CN114874104A - 阳离子脂质体sm-102及其类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阳离子脂质体SM‑102及其类似物的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明创造性的采用了酯交换法合成了关键中间体仲醇酯8‑溴辛酸‑9‑十七醇酯，无溶剂减压脱水法合成了6‑溴己酸‑十一醇酯和8‑溴辛酸‑壬醇酯,烷烃类溶剂或芳烃类溶剂直接萃取法合成了6‑乙醇胺‑己酸‑十一醇酯和8‑乙醇胺‑辛酸‑壬醇酯，特定有机酸成盐结晶法合成提纯分离了SM‑102和Lipid 5。解决了传统合成反应中难以控制、时间长、选择性差、操作繁琐困难、收率低和污染大的问题。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法。
背景技术
脂质体（Liposome）最早在1961年由科学家Alec Douglas. Bangham 和 R. W.Horne在显微镜下发现。脂质体是由脂质分子组成的囊泡结构，其脂质双分子层形成疏水外壳和内部的水相空腔，兼具亲水和疏水特性。
这种特性使脂质体成为药物递送的理想载体。1995年，美国FDA批准了第一款脂质体药物Doxil。Doxil通过HSPC/DMG-PEG双组分脂质体包裹药物阿黴素(doxorubicin)用于卵巢癌与乳腺癌化疗，以减低游离药物对其他器官的毒性。
在包裹核酸的脂质纳米粒配方中，起关键作用的是可电离脂质或阳离子脂质体，其pKa值一般在6.3-6.5 之间，这个特性让它在血清的环境中表面电荷基本为中性，有利于细胞将带有核酸片段的脂质纳米粒整个吞进细胞内，形成胞内体（endosome）。一旦进入细胞后，胞内体的酸性环境使电离脂质的头部质子化并带正电荷，从而与胞内体的内膜融合，释放目标核酸到细胞中发挥作用。正是得益于前期关于mRNA的优化和脂质纳米粒的大量基础研究和测试，使得针对Covid-19新型冠状病毒的mRNA疫苗开发，从病毒序列到成功上市只用了短短一年不到的时间。这在从前是无法想象和实现的。在针对Covid-19新型冠状病毒的mRNA疫苗上，莫德纳(Moderna)采用了自主开发的可电离脂质SM-102。
SM-102化学cas号为2089251-47-6，其结构如下所示
其它类似物也展示了良好的结构，如Lipid 5，cas号为2089251-33-0，其结构如下所示：
欧洲专利WO2017049245A2和 WO2018081480A公开了SM-102的合成方法，每一步都需要柱层析分离提纯，操作繁琐收率低，基本无法实现百克级别以上合成。
发明内容
为了解决前述问题，本发明实施例提供了一种阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，本发明创造性的采用了酯交换法合成了关键中间体仲醇酯8-溴辛酸-9-十七醇酯，无溶剂减压脱水法合成了6-溴己酸-十一醇酯和8-溴辛酸-壬醇酯,烷烃类溶剂或芳烃类溶剂直接萃取法合成了6-乙醇胺-己酸-十一醇酯和8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯，特定有机酸成盐（特定盐在重结晶溶剂中的溶解性较低，本实施例的产品为液体，生成的盐相当于表面活性剂，在大多数溶剂中均具有较高的溶解性，不好分离）结晶法合成提纯分离了SM-102和Lipid 5。解决了传统合成反应中难以控制、时间长、选择性差、操作繁琐困难、收率低和污染大的问题。
本发明实施例提供了一种阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，包括：
(1)8-溴辛酸酯化得8-溴辛酸甲酯。
(2)于有机溶剂A中，8-溴辛酸甲酯与9-十七醇在催化剂B的作用下进行酯交换反应得到8-溴辛酸-9-十七醇酯。其中，反应温度为70-100（优选为80-90℃），8-溴辛酸甲酯与9-十七醇的摩尔比为1：1-3（优选为1：1.05-2）。
现有技术中，有机酸与醇可以直接反应，但是在本专利中，9-十七醇为仲醇，具有较大的位阻，如果直接进行酯化反应，收率小于10%。另外，在步骤(2)中，针对反应物的特殊结构，采用了特殊的催化剂，以提升反应收率（本专利采用常规的酯交换催化剂的收率小于20%，常规缩合剂缩合法的收率约在40-50%）；另外，步骤(2)采用80-90℃进行反应是为了让副产物刚好能从反应物中脱离，促进平衡移动。
(3)化合物A与化合物B，在催化剂C的作用下反应得到化合物C。其中，化合物A选自十一醇或壬醇的较高分子量的醇，化合物B选自6-溴己酸或8-溴辛酸等Omega-溴代脂肪酸，化合物C选自6-溴己酸-十一醇酯或8-溴辛酸壬醇酯等对应的酯，反应温度为60-100℃，反应压力为10-20mmHg，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1-3（优选为1：1.05-2）。具体地，6-溴己酸-十一醇酯由6-溴己酸与十一醇反应得到，8-溴辛酸壬醇酯由8-溴辛酸与壬醇反应得到，化合物A既作为反应物，也作为反应溶剂。
该步骤的有机酸和醇则可以直接采用常规的酯化反应，反应简单。
(4)于有机溶剂B中，化合物C与乙醇胺反应得到化合物D。其中，化合物D选自6-乙醇胺-己酸-十一醇酯或8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯，反应温度为20-70℃（优选为20-50℃），化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：3-15（优选为1：5-15）。具体地，6-溴己酸-十一醇酯与乙醇胺反应得到6-乙醇胺-己酸-十一醇酯，8-溴辛酸壬醇酯与乙醇胺反应得到8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯。
在该过程中，乙醇胺要过量非常多，作用至少有三个：一是保证乙醇胺上仅一个氢原子被取代，二是与反应副产物氢溴酸进行反应，三是相当于催化剂促进反应进行。
(5)于有机溶剂C中，化合物D和8-溴辛酸-9-十七醇酯在催化剂D的作用下胺化得到化合物E粗品。其中，化合物E选自SM-102、Lipid 5或其类似物，反应温度为50-100℃（优选为60-85℃），化合物D和8-溴辛酸-9-十七醇酯的摩尔比为1：1-3（优选为1：1.05-2.5）；具体地，6-乙醇胺-己酸-十一醇酯与8-溴辛酸-9-十七醇酯反应得到SM-102，8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯与8-溴辛酸-9-十七醇酯反应得到Lipid 5。
在步骤(4)和(5)，乙醇胺必须先与化合物C进行反应，得到的产物再与8-溴辛酸-9-十七醇酯反应。原因为：化合物D在萃取剂中可结晶为固体，便于分离；而8-溴辛酸-9-十七醇酯与乙醇胺反应得到的产物为液体，难以分离纯化。在步骤(5)中，乙醇胺必须去除以避免副反应。另外，由于乙醇胺的用量非常大，本专利的方法也可便于乙醇胺的回收再利用。
(6)化合物E粗品与有机酸反应得到盐，重结晶，再与碱B反应得到化合物E精品。
其中，步骤(1)具体包括：8-溴辛酸与甲醇在催化剂A的作用下进行酯化反应，反应温度为20-70℃，反应完成后加碱A调整至碱性，过滤、浓缩得到8-溴辛酸甲酯。其中，催化剂A选自硫酸氢钾、硫酸氢钠、浓硫酸或氯化亚砜等，优选为浓硫酸；碱A选自碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钠；甲醇的用量为8-溴辛酸的质量比为1-10：1，催化剂A的用量为8-溴辛酸质量的0.1-5%。在本步骤中甲醇既作为反应物，也作为反应溶剂。
其中，在步骤(2)中，有机溶剂A选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯等，优选为正庚烷或正己烷。催化剂B选自环氧丙醇、环氧丙醇甲醚、环氧丙醇苯醚或2-乙烯-丙酸-环氧丙醇酯等，优选为环氧丙醇；催化剂B的用量为8-溴辛酸甲酯质量的0.1-3%。
其中，在步骤(3)中，催化剂C选自硫酸氢钾或硫酸氢钠等，优选为硫酸氢钾。催化剂C的用量为化合物A质量的0.1-10%。
其中，在步骤(4)中，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙腈等，优选为乙醇。
其中，在步骤(4)中，反应完成后降温，加入萃取剂进行萃取，萃取液降温结晶，过滤得到化合物D，萃取剂选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯等，优选为正庚烷。
其中，在步骤(5)中，有机溶剂C选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等，优选为乙腈；催化剂D选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钾或无水碳酸氢钠等，优选为无水碳酸钾；催化剂D与化合物D的质量比为10-60：100。
其中，在步骤(6)中，有机酸选自酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、草酸、丁二酸或苯甲酸等，优选为富马酸；化合物E粗品与有机酸的摩尔比为1：1-2（优选为1：1.05-2）；重结晶溶剂选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯等，优选为正己烷或正庚烷。碱B优选为氨水，尤其优选高浓度的氨水。
具体地，本发明实施例提供的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法包括：
(1)8-溴辛酸与甲醇在浓硫酸的作用下进行酯化反应，反应温度为20-70℃，反应完成后加碳酸钠调整至碱性，过滤，回收甲醇得到8-溴辛酸甲酯，甲醇与8-溴辛酸的质量比为1-10：1，浓硫酸的用量为8-溴辛酸质量的0.1-5%。
(2)于正庚烷中，8-溴辛酸甲酯与9-十七醇在环氧丙醇的作用下进行酯交换反应，反应温度为80-90℃，反应完成后，回收正庚烷得到8-溴辛酸-9-十七醇酯，8-溴辛酸甲酯与9-十七醇的摩尔比为1：1.05-2，环氧丙醇的用量为8-溴辛酸甲酯质量的0.1-3%。
(3)化合物A与化合物B，在硫酸氢钾的作用下反应，反应温度为60-100℃，反应压力为10-20mmHg，反应完成后过滤得到化合物C，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1.05-2，硫酸氢钾的用量为化合物A质量的0.1-10%。
(4)于乙醇中，化合物C与乙醇胺反应，反应温度为20-50℃，反应完成后降温，正庚烷萃取，萃取液于-10—5℃结晶，过滤得到化合物D，化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：5-15。
(5)于乙腈中，化合物D和8-溴辛酸-9-十七醇酯在无水碳酸钾的作用下和氮气保护下进行胺化反应，反应温度为60-85℃，反应完成后过滤，正己烷或正庚烷淋洗，在滤液（含有化合物E粗品）中加入富马酸，降温结晶，过滤，固体于正己烷或正庚烷中重结晶，再加入氨水调整pH值至碱性，加入无水硫酸钠干燥至溶液清亮，过滤后回收正己烷或正庚烷，得化合物E，化合物D和8-溴辛酸-9-十七醇酯的摩尔比为1：1.05-2.5，无水碳酸钾与化合物D的质量比为10-60：100，化合物E粗品与富马酸的摩尔比为1：1.05-2。在该过程中，富马酸与化合物D的产物在正庚烷中的溶解性较低，可实现重结晶。另外，本专利中最好加入氨水调整pH，无水硫酸钠干燥吸收多余的水分，避免反应液出现起泡（中间产物相当于表面活性剂，水分及强碱下容易大量起泡）等问题。
附图说明
图1是中间体2的核磁图谱；
图2是中间体3的核磁图谱；
图3是中间体4的核磁图谱；
图4是SM-102的核磁图谱；
图5是采用本发明的方法合成的8-溴辛酸壬醇酯的核磁图谱；
图6是采用本发明的方法合成的8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯的核磁图谱；
图7是Lipid-5的核磁图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例一到五为SM-102的合成过程，其反应路线如下所示：
实施例一 8-溴辛酸甲酯（中间体1）的制备
3000mL反应瓶内加入8-溴辛酸600g，加入甲醇2000ml，加入浓硫酸10g，加热50-65℃至反应完成，降至室温，加入碳酸钠调至碱性，过滤除去不溶固体，回收甲醇得到8-溴辛酸甲酯605g,收率95%。
实施例二 8-溴辛酸-9-十七醇酯（中间体2）的制备
5000mL反应瓶内加入8-溴辛酸甲酯600g，加入9-十七醇650g，加入溶剂正庚烷2000ml，加入催化剂环氧丙醇10g，加热至80-90℃搅拌反应8h，反应完成后回收正庚烷，得到无色透明液体1165g，收率96%。
HNMR(300MHz,CDC1)δ:ppm4.89(m,1H);3.42(m,2H);2.31(m,2H);1.89(m,2H);1.73-1.18(m,36H);0.88(m,6H)。
实施例三 6-溴己酸-十一醇酯（中间体3）的制备
3000L反应瓶内加入 6-溴己酸1000g，十一醇885g，加入催化剂硫酸氢钾30g，水泵减压至反应压力10-20mmHg，同时加热至内温80-85℃，可见有水分蒸出，反应约5-6小时后，基本无水分蒸出，反应瓶恒重，降温至室温，在布氏漏斗中铺约100g硅胶，过滤反应液，可得淡黄色透明液体1718g,收率96%。
HNMR (300 MHz, CDC1 ) δ: ppm 4.06 (t, 2H); 3.40 (t, 2H); 2.29 (t,2H); 1.85 (m,
2H); 1.72-0.97 (m, 22H); 0.88 (m, 3H)。
实施例四 6-乙醇胺-己酸-十一醇酯（中间体4）的制备
5000L反应瓶内加入6-溴己酸-十一醇酯1700g，加入乙醇胺3000g，乙醇170g，加热至45-50℃，搅拌反应12-16小时，反应完成后降至室温，1000ml*2正庚烷萃取两次，萃取溶液于-10—0℃结晶，过滤可得白色固体1390g，收率87%。
HNMR (300 MHz, CDC1 ) δ: ppm 4.07 (t, 2H); 3.65 (t, 2H); 2.78 (t,2H); 2.63 (t,
2H); 2.32-2.19 (m, 4H); 1.73-1.20 (m, 24H); 0.89 (m, 3H) 。
实施例五 SM-102的制备
5000L反应釜内加入8-溴辛酸-9-十七醇酯1160g，乙腈80ml，6-乙醇胺-己酸-十一醇酯1000g，无水碳酸钾400g，氮气保护，加热至75-80℃，搅拌10-16小时反应完成，过滤除去无机盐，正庚烷1000ml*2淋洗两次至溶液中无产品，在滤液中加入富马酸，-10℃结晶过夜，过滤所得固体，将固体加正庚烷3000ml，加入氨水调溶液至碱性，加入无水硫酸钠干燥至溶液清亮，过滤后回收正庚烷，得淡黄色透明液体SM-102，产品质量1508g，收率84%。
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实施例六 Lipid 5的制备
5000L反应釜内加入8-溴辛酸-9-十七醇酯1160g，乙腈80ml，8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯（其合成过程可以参见实施例三和实施例四，8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯的用量与6-乙醇胺-己酸-十一醇酯相同，其他条件一样，8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯的核磁图谱如图6所示）1000g，无水碳酸钾400g，氮气保护，加热至75-80℃，搅拌10-16小时反应完成，过滤除去无机盐，正庚烷1000ml*2淋洗两次至溶液中无产品，在滤液中加入富马酸，-10℃结晶过夜，过滤所得固体，将固体加正庚烷3000ml，加入氨水调溶液至碱性，加入无水硫酸钠干燥至溶液清亮，过滤后回收正庚烷，得淡黄色透明液体Lipid 5，产品质量1448g，收率81%。
H NMR (300 MHz, CDCI 3) δ: ppm 4.86 (m, 1H); 4.05 (t, 2H); 3.53 ( m,2H); 2.83-2.36 (m, 5H); 2.29 (m, 4H); 0.96-1.71 (m, 64H); 0.88 (m, 9H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)8-溴辛酸酯化得8-溴辛酸甲酯；
(2)于有机溶剂A中，8-溴辛酸甲酯与9-十七醇在催化剂B的作用下进行酯交换反应得到8-溴辛酸-9-十七醇酯，反应温度为70-100℃，8-溴辛酸甲酯与9-十七醇的摩尔比为1：1-3；
(3)化合物A与化合物B，在催化剂C的作用下反应得到化合物C，化合物A选自十一醇或壬醇，化合物B选自6-溴己酸或8-溴辛酸，化合物C选自6-溴己酸-十一醇酯或8-溴辛酸壬醇酯，反应温度为60-100℃，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1-3；
(4)于有机溶剂B中，化合物C与乙醇胺反应得到化合物D，化合物D选自6-乙醇胺-己酸-十一醇酯或8-乙醇胺-辛酸-壬醇酯，反应温度为20-70℃，化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：3-15；
(5)于有机溶剂C中，化合物D和8-溴辛酸-9-十七醇酯在催化剂D的作用下胺化得到化合物E粗品，化合物E选自SM-102或Lipid 5，反应温度为50-100℃，化合物D和8-溴辛酸-9-十七醇酯的摩尔比为1：1-3；
(6)化合物E粗品与有机酸反应得到盐，重结晶，再与碱B反应得到化合物E精品。
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体包括：8-溴辛酸与甲醇在催化剂A的作用下进行酯化反应，反应温度为20-70℃，反应完成后加碱A调整至碱性，过滤、浓缩得到8-溴辛酸甲酯，催化剂A选自硫酸氢钾、硫酸氢钠、浓硫酸或氯化亚砜，碱A选自碳酸钾或碳酸钠，甲醇与8-溴辛酸的质量比为1-10：1，催化剂A的用量为8-溴辛酸质量的0.1-5%。
3.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，有机溶剂A选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯，催化剂B选自环氧丙醇、环氧丙醇甲醚、环氧丙醇苯醚或2-乙烯-丙酸-环氧丙醇酯，催化剂B的用量为8-溴辛酸甲酯质量的0.1-3%。
4.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，催化剂C选自硫酸氢钾或硫酸氢钠，催化剂C的用量为化合物A质量的0.1-10%。
5.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙腈。
6.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应完成后降温，加入萃取剂进行萃取，萃取液降温结晶，过滤得到化合物D，萃取剂选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯。
7.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，有机溶剂C选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；催化剂D选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钾或无水碳酸氢钠，催化剂D与化合物D的质量比为10-60：100。
8.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(6)中，有机酸选自酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、草酸、丁二酸或苯甲酸，化合物E粗品与有机酸的摩尔比为1：1-2；重结晶溶剂选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯；碱B为氨水。
9.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，有机酸为富马酸。
10.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)8-溴辛酸与甲醇在浓硫酸的作用下进行酯化反应，反应温度为20-70℃，反应完成后加碳酸钠调整至碱性，过滤，回收甲醇得到8-溴辛酸甲酯，甲醇与8-溴辛酸的质量比为1-10：1，浓硫酸的用量为8-溴辛酸质量的0.1-5%；
(2)于正庚烷中，8-溴辛酸甲酯与9-十七醇在环氧丙醇的作用下进行酯交换反应，反应温度为80-90℃，反应完成后，回收正庚烷得到8-溴辛酸-9-十七醇酯，8-溴辛酸甲酯与9-十七醇的摩尔比为1：1.05-2，环氧丙醇的用量为8-溴辛酸甲酯质量的0.1-3%；
(3)化合物A与化合物B，在硫酸氢钾的作用下反应，反应温度为60-100℃，反应压力为10-20mmHg，反应完成后过滤得到化合物C，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1.05-2，硫酸氢钾的用量为化合物A质量的0.1-10%；
(4)于乙醇中，化合物C与乙醇胺反应，反应温度为20-50℃，反应完成后降温，正庚烷萃取，萃取液于-10—5℃结晶，过滤得到化合物D，化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：5-15；
(5)于乙腈中，化合物D和8-溴辛酸-9-十七醇酯在无水碳酸钾的作用下和氮气保护下进行胺化反应，反应温度为60-85℃，反应完成后过滤，正己烷或正庚烷淋洗，在滤液中加入富马酸，降温结晶，过滤，固体于正己烷或正庚烷中重结晶，再加入氨水调整pH值至碱性，加入无水硫酸钠干燥至溶液清亮，过滤后回收正己烷或正庚烷，得化合物E，化合物D和8-溴辛酸-9-十七醇酯的摩尔比为1：1.05-2.5，无水碳酸钾与化合物D的质量比为10-60：100，化合物E粗品与富马酸的摩尔比为1：1.05-2。
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| US20180369374A1 (en) * | 2016-05-18 | 2018-12-27 | Modernatx, Inc. | Mrna combination therapy for the treatment of cancer |
| CN113039174A (zh) * | 2018-10-02 | 2021-06-25 | 英特利亚治疗股份有限公司 | 可电离的胺脂质 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180369374A1 (en) * | 2016-05-18 | 2018-12-27 | Modernatx, Inc. | Mrna combination therapy for the treatment of cancer |
| CN113039174A (zh) * | 2018-10-02 | 2021-06-25 | 英特利亚治疗股份有限公司 | 可电离的胺脂质 |
| WO2022060871A1 (en) * | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Verve Therapeutics, Inc. | Lipid formulations for gene editing |
| CN113387825A (zh) * | 2021-06-10 | 2021-09-14 | 福州大学 | 长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物及其公斤级制备方法 |
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