DK170233B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glyceroler - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glyceroler Download PDF

Info

Publication number
DK170233B1
DK170233B1 DK038493A DK38493A DK170233B1 DK 170233 B1 DK170233 B1 DK 170233B1 DK 038493 A DK038493 A DK 038493A DK 38493 A DK38493 A DK 38493A DK 170233 B1 DK170233 B1 DK 170233B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
optionally substituted
compound
lower alkyl
alkyl
Prior art date
Application number
DK038493A
Other languages
English (en)
Other versions
DK38493A (da
DK38493D0 (da
Inventor
Jr David John Morgans
Harlan Hanford Chapman
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of DK38493A publication Critical patent/DK38493A/da
Publication of DK38493D0 publication Critical patent/DK38493D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170233B1 publication Critical patent/DK170233B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/24—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or derivatives thereof with a carbon-to-oxygen ether bond, e.g. acetal, tetrahydrofuran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/30—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 170233 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylethere og alkoxymethylestere af glyceroler. Nærmere betegnet angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter til anvendelse ved frem-5 stillingen ifølge stamansøgningen (ansøgning nr. 5740/85) af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin samt estere og ethere deraf.
9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin (i det følgende benævnt DHPG) samt estere deraf er kraftigt antivirale midler, og har være fremstillet ved fremgangsmåder omhandlet i US patentskrift nr. 4.355.032 og 10 europæiske patentansøgninger nr. 49.072, 72.027 og 74.306. Tilsvarende forbindelser med lignende sidekæder omhandles i US patentskrifter nr. 4.347.360 og 4.199.574.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles hidtil ukendte DHPG-ether- eller -estersidekædemellemprodukter i færre trin end ved 15 andre for tiden anvendte fremgangsmåder under frembringelse af færre uønskede biprodukter.
Sidekædemellemprodukterne til fremstilling af DHPG og estere og ethere deraf har hidtil været fremstillet ved at omsætte epichlorhydrin med en benzyl al kohol til opnåelse af en symmetrisk substitueret 1,3-20 di benzyl glycerol, som derpå chlormethyleres. Chlormethylforbindel sen omdannes til eddikesyre- eller myresyreesteren, der så kobles til guanin i 9-stillingen deraf. Se US patentskrift nr. 4.355.032.
En alternativ syntese omhandles i US patentskrift nr. 4.347.360, hvor l,3-dichlor-2-propanol omsættes med natriumbenzylat til dannelse af 25 chlormethoxyderivatet, som yderligere omsættes med en purinbase.
En tredie metode omhandles i europæisk patentansøgning nr. 74.306. Ifølge denne ansøgning fremstilles sidekæden ud fra glycerol formal, en blanding af l,3-dioxan-5-ol og l,3-dioxolan-4-methanol. Nævnte glycerolformal acyleres og blandingen separeres. Den acylerede forbindelse om-30 sættes så med eddikesyreanhydrid i nærværelse af ZnClg til dannelse af en forbindelse, som kan omsættes med en purin.
Disse synteser er alle flertrinsmetoder, som medfører komplicerede separations- og rensningsmetoder.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde 35 til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 0 -o-R1 2 DK 170233 B1 ή R -C-CT 0-
3 Formel A
-0--R
5 1 3 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, eventuelt * substitueret lavere al kyl, acyl i form af eventuelt substitueret al kyl -C(0)- indeholdende 4-20 carbonatomer i al kyl kæden, eventuelt substitueret phenyl-C(O)- eller al kyl-(eventuelt substitueret)-phenyl-C(0)-, 10 1-adamantanoyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitue- 4 ret phenyl-lavere al kyl, og R er eventuelt substitueret lavere al kyl, hvor nævnte substituenter er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, 1 3 lavere al kyl og phenyl, forudsat at mindst én af R og R ikke er acetyl, lavere al kyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt sub- 4 13 15 stitueret phenyl-lavere alkyl, når R er methyl, og R og R ikke kan være samme lavere al kylgruppe, når R er ethyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel o
a 11 Formel B
20 (R —C—)20 4 hvor hvert R uafhængigt er udvalgt fra den ovenfor anførte gruppe, med en forbindelse med den almene formel 25 · · __R1
R60'^V^0-- Formel C
_ _r3 13 6 30 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner eventuelt substitueret lavere al kyl, hvor arten af substituenter er som ovenfor angivet, i nærvær af en katalytisk mængde af en Lewis-syre i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til dannelse af forbindelsen med formel A.
35 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen 5 I-0-R 1 3 DK 170233 B1
R -0-- Formel C
-0-R1 2 3 i o hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, eventuelt substitueret lavere alkyl, acyl, i form af eventuelt substitueret alkyl-C(0)- indeholdende 4-20 carbonatomer i al kyl kæden, eventuelt substitue-10 ret phenyl-C(O)- eller al kyl-(eventuelt substitueret)-phenyl-C(0)-, 1-adamantanoyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret phenyl-lavere al kyl, og R^ betegner R^CfOJOCl^ eller R^OCl·^, hvor R4 5 og R6 betegner eventuelt substitueret lavere al kyl, hvor nævnte substi- tuenter er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere al kyl og 1 3 15 phenyl, forudsat at mindst én af R og R ikke er acetyl, lavere al kyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret phenyl-lavere 4 13
alkyl, når R er methyl, og R og R ikke kan være samme lavere al kyl-gruppe, når R4 er ethyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formel D
20 0
/, 11 < Formel D
R4-c-tr^OR6 25 4 6
hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formel E
30 ' R \ / R
\-j-/ Formel E
OH
3 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, i nærvær af en proton- 3 35 syre.
4
Nedennævnte udtryk har i det foreliggende, med mindre andet er an 5 ført, følgende betydninger.
6 "Lavere alkyl" betegner enhver uforgrenet eller forgrenet carbon- DK 170233 B1 4 hydridgruppe med 1-4 carbonatomer f.eks. methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl og lignende.
"Eventuelt substitueret" henfører til substituenter i form af halogen, lavere al kyl eller phenyl på al kyl- eller phenyl grupper.
5 "Acyl" betegner eventuelt substitueret alkyl-C(O) indeholdende 4-20 carbonatomer i al kyl kæden, eventuelt substitueret phenyl-C(0) eller % eventuelt substitueret alkyl- phenyl-C(0), hvor nævnte substituenter er bundet til phenylringen. Eksempler omfatter n-hexanoyl, n-heptanoyl, palmitoyl, steracanoyl, arachidoyl, pivaloyl, 1-methyl-1-cyclohexan- 10 carboxoyl, 2-octyl-decanoyl, benzoyl, p-chlorbenzoyl, toluoyl, phenyl -acetyl, 3-phenylpropanoyl og 4-phenylbutanoyl.
"Pivalinsyre" er 2,2-dimethylpropionsyre.
"1-adamantanoyl" betegner gruppen med den nedenfor anførte strukturformel 15 t*° Λ 20 1-adamantanoyl
Phenyl er en seks-ledet carbonring som indeholder 3 dobbeltbindin ger.
25 Alkylphenyl betegner en phenylgruppe, hvortil er bundet en substituent i form af en al kyl kæde, hvor al kyl har den ovenfor angivne betydning.
"Hydrogendonor" betegner ethvert stof, som kan tjene som kilde for aktivt hydrogen. Eksempler på hydrogendonorer er gasformigt hydrogen, 30 cyclohexen, 1,4-cyclohexadien og lignende. I nogle tilfælde kan katalysatorer anvendes sammen med hydrogendonorer, således kan f.eks. ædelmetaller, såsom platin, palladium og rhodium, anvendes på findelt metallisk form eller som metal på en konventionel katalysatorbærer, f.eks.
carbon, aluminiumoxid eller siliciumoxid.
7 » 35 "Syre" vil i det foreliggende normalt være en specifikt benævnt syre, såsom pivalinsyre, eller vil være benævnt som protonsyre eller Lewis-syre.
"Lewis-syre" betegner enhver syre, som ikke indeholder en fraspal- 5 DK 170233 B1 tel ig proton. Som eksempler kan nævnes Be(CH3)2, BF,, B(0-alkyl)3, A1(CH3), A1(C1)3> Fe3+, Mg2+, Ca2+, Cu+, TiCl,, HgZi, Co2+, Fe2+, Zn2+ og så videre. En udtømmende opregning af Lewis-syrer kan findes i Chem. Rev., 75, 1, (1975) på side 2.
5 "Protonsyre" betegner enhver Brønsted-syre med en pK -værdi på mindre end 2,0 og fortrinsvis mindre end 1,0 og indeholdende en fraspaltelig proton. Eksempler herpå omfatter mineral syrer, f.eks. salpetersyre, svovlsyre, phosforsyre, halogenbrinter, f.eks. saltsyre, organiske syrer, f.eks. trifluoreddikesyre, organiske sulfonsyrer, 10 f.eks. phenyl sul fonsyre, og specielt foretrukkent para-toluensulfonsyre og sure har-pikser f.eks. Amberlyst® (Rohm and Haas).
"Beskyttende grupper" betegner sådanne grupper, der kan beskytte funktionelle grupper i en forbindelse og kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenering. Eksempler på beskyttende grupper, der er nyttige ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sterisk hindrede grupper (hvor sterisk hindrede betegner en særlig atomgruppering, som hindrer eller modvirker en forventet kemisk reaktion som følge af gruppens omfang), benzyl eller eventuelt substitueret benzyl eller al kyl samt sterisk hindret silyl med den almene formel R^Si(R2)-.
20 "Alkoxymethylether" betegner en forbindelse med formlen a-o-ch2-o-b hvor Α og B betegner eventuelt substitueret lavere al kyl.
25 En fremgangsmåde ifølge opfindelsen afbildes i reaktionsskema I.
DK 170233 B1 6 REAKTIONSSKEHA I 5
O O
II II * CH2(OR6)2 + ^"O^^R4
Formel F Formel G
A
0 v
II
R^ ’'''O'^^'OR6 ♦ R1-Q 0-R3
Formel D ‘u
B 0H
Formel E
Ψ CH^OR1 I 2 7
CH 0-R Formel C
ch2or3 _1_ 0 7 4 11 7
Hvis R = R —CO—CH2 Hvis r' = CH20R6 j, er dette en omsæt med forbindelse med jj formel A (RAC)20 v
Formel A ° fHOR1 r—ccr^o—c diHOR3 1 3 7 DK 170233 B1 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen eventuelt substitueret med lavere alkyl, 1-adamantanoyl, acyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret phenyl-lavere al kyl, og R7 er R4C(0)0CH2 eller R6OCH2, hvor R4 og R6 uafhængigt er valgt blandt even-5 tuelt substitueret lavere al kyl.
I reaktionssekvens A omsættes en dialkyloxymethan med formel F med et anhydrid med formel G i nærvær af en protonsyrekatalysator. De to reaktanter er til stede i et ca. ækvimolært forhold i nærvær af en katalytisk mængde af en protonsyre, f.eks. organiske sulfonsyrer, såsom 10 para-toluensulfonsyre, eller katalytiske mængder af en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre. Omsætningen kan udføres i et aprot carbonhydridopløsningsmiddel, f.eks. benzen, eller uden opløsningsmiddel typisk ved opløsningens tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen omsættes i 1 til 12 timer, idet ca. 6 timer er typisk. Der henvises til frem-15 gangsmåden i J. Am. Cem. Soc., 76, side 5161 (1954).
Det foretrækkes, at anhydrid og dialkyloxymethan er symmetriske fordi antallet af mulige produkter reduceres dramatisk ved anvendelse af symmetriske reagenser. Asymmetriske anhydrider eller asymmetriske al kyl-oxymethaner kan naturligvis omsættes ved fremgangsmåden ifølge opfindel-20 sen. I visse tilfælde kan asymmetriske anhydrider være selektive ved fremstilling af et af de mulige produkter.
1,3-dialkanoylglycerolen med formel E kan fremstilles ad to veje. Behandling af glycerol med lidt mere end to ækvivalenter syrechlorid eller syreanhydrid i aprote opløsningsmidler i nærvær af organisk base, 25 f.eks. tri al kyl aminer, og en nukleofil katalysator, f.eks. pyridin kan give 1,3-dialkanoylglycerol med formel E.
Alternativt kan disse forbindelser opnås ud fra dihydroxyacetoner under anvendelse af den i J. Org. Chem., 35, 2082, (1970) omhandlede fremgangsmåde. Behandling af dihydroxyacetone i pyridin med en ækviva-30 lent af det hensigtsmæssige fede syrechlorid fulgt af reduktion af den centrale ketogruppe med borhydrid i tetrahydrofuran kan give 1,3-di-alkanoylglycerol med formel E.
I reaktionssekvens B omsættes forbindelsen med formel D med forbindelsen med formel E i nærvær af en protonsyrekatalysator, f.eks. orga-35 niske sulfonsyrer, såsom para-toluensulfonsyre, eller katalytiske mængder af en mineral syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, til dannelse af en blanding (formel C), Denne blanding er sammensat af forbindelsen med formel A og forbindelsen med formel C'. Forbindelser med formel D og 8 DK 170233 B1 formel E blandes i fravær af opløsningsmiddel med en katalytisk mængde af en protonsyrekatalysator. Det foretrækkes, at anvende et overskud af forbindelsen med formel D, idet overskuddet er nyttigt som opløsningsmiddel ved omsætningen. Reaktanterne kan sammenblandes uden behov for 5 ekstern opvarmning, skønt anvendelse af opvarmning vil forøge reaktionshastigheden. Reaktion B kan være eksoterm, og når temperaturen falder til omgivel sestemperatur er reaktionen afsluttet. Det tager mellem 1 og ’ 6 timer, typisk ca. 2 timer, før omsætningen er løbet til ende.
Blandingen (formel C) varierer i afhængighed af udgangsmaterialer- 10 ne. Hvis f.eks. R og R er benzyl giver reaktionssekvens B hovedsaglig 1 3 en forbindelse med formel A, men hvis R og R er pivaloyl giver reaktionssekvens B hovedsaglig en forbindelse med formel C7. Reaktionssekvens C kan udelades, hvis produktet fra reaktionssekvens B er en forbindelse med formel A. Ellers omsættes forbindelserne i overensstemmel-15 se med reaktionssekvens C.
I reaktionssekvens C omsættes blandingen af forbindelser med formel C derpå yderligere i nærvær af et alkylanhydrid og en Lewis-syrekatalysator. Det foretrækkes, at det ved omsætningen anvendte anhydrid er et symmetrisk anhydrid for at reducere det mulige antal dannede produkter, 20 skønt dette ikke er et krav til omsætningen.
Den katalytiske syre er fortrinsvis en ikke-proton afgivende Lewis-syrekatalysator, f.eks. bortrifluorid eller aluminiumtrichlorid. Reaktionstemperaturen stiger fra omgivelsestemperatur til ca. 50°C, på hvilket punkt temperaturkontrol bringes i anvendelse. Reaktionstemperaturen 25 haldes i almindelighed mellem ca. 45°C og 65°C, fortrinsvis imellem ca.
50°C og ca. 60°C.
Reaktionsforløbet følges typisk ved tyndt!agskromatografi (TLC) for at angive i hvilket omfang reaktionen er løbet til ende. Efter imellem 60 og 180 minutter vil omsætningen normalt være løbet til ende. Reak-30 ti onsblandingen ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel som vaskes med natriumcarbonat og vand. Det organiske lag tørres så og produktet med formel A opnås ved afdampning af opløsningsmidlet. ;
Opfindelsen belyses nærmere ved eksempler.
35 9 DK 170233 B1
Eksempel 1 l,3-di(l-adamantanoyl)qlycerol 1,053 g glycerol opløstes 1 en kolbe under nitrogen i 4 ml pyridin og 6 ml methylenchlorid og afkøledes til ca. -10°C. Derpå tilsattes 5 5,0 g (l-adamantanoyl)chlorid (Aldrich Chemical Co.) på en gang, og der fortsattes med omrøring i ca. \ time under afkøling og derpå i yderligere to timer ved omgivelsestemperatur. Det dannede faststof frafiltre-res og vaskes med methylenchlorid. De forenede organiske lag vaskedes to gange med fortyndet vandig HC1 og derpå en gang med vand og tørredes 10 over magnesiumsulfat. l,3-di-(l-adamantanoyl)glycerol isoleredes som en olie.
Proton NMR, CDC13 1,5-2,2 (m, 30H); 2,3-2,7 (br. s, IH); 4,1-4,3 (m, 5H).
På tilsvarende måde og ved passende erstatning af (1-adamantanoyl)-15 chlorid fremstilledes følgende forbindelser: 1.3- dibenzoylglycerol; 1.3- dipivaloylglycerol; 1.3- dibutanoylglycerol; 1.3- di-s-butanoylglycerol; 20 1,3-di-t-butanoylglycerol; 1.3- dipropanoylglycerol; 1.3- dihexanoylglycerol; 1.3- diheptanoylglycerol; 1.3- dioctanoylglycerol; 25 1,3-dinonanoylglycerol; 1.3- didecanoylglycerol; 1.3- diundecanoylglycerol; 1.3- didodecanoylglycerol; 1.3- ditridecanoylglycerol; 30 1,3-ditetradecanoylglycerol; 1.3- dipentadecanoylglycerol; 1.3- dihexadecanoylglycerol; 1.3- di heptadecanoylglycerol; 1.3- dioctadecanoylglycerol; 35 1,3-dinonadecanoylglycerol; 1.3- dieicosanoylglycerol; 1.3- di-p-chlorbenzoylglycerol; 1.3- di-o-chlorbenzoylglycerol; 10 DK 170233 B1 1.3- di-m-chlorbenzoylglycerol; 1.3- di-p-brombenzoylglycerol; 1.3- di-o-brombenzoylglycerol; 1.3- di-m-brombenzoylglycerol; 5 1,3-di-p-fluorbenzoylglycerol; 1.3- di-o-fluorbenzoylglycerol; 1.3- di-m-fluorbenzoylglycerol; 1.3- di-p-jodbenzoylglycerol; 1.3- di-o-jodbenzoylglycerol; 10 1,3-di-m-jodbenzoylglycerol; 1.3- ditoluoylglycerol; 1.3- diphenyl acetylglycerol; 1.3- di-3-phenylpropanoylglycerol; 1.3- di-4-phenylbutanoylglycerol.
15 1,3-di al kyl glycerol erne kan fremstilles i overensstemmelse med den i US patentskrift nr. 4.355.032 omhandlede fremgangsmåde.
Eksempel 2 1,3-di i sopropyl-2-propanoyloxymethylglycerol 20 154 g 1,3-diisopropylglycerol og 616 ml methoxymethylpropionat plus 9,98 g para-toluensulfonsyre blandedes i en 2-liter rundbundet kolbe forsynet med magnetomrøring og indvendigt termometer. I løbet af 10 minutter forekom en temperaturstigning på 6°. Dette fulgtes af et stadigt temperaturfald til omgivelsestemperatur. Undersøgelse ved hjælp af TLC 25 (25% ethylacetat/75% hexan, rf=0,69, kiselsyreanhydrid) viste efter reaktion i 45 minutter et næstent fuldstændigt forbrug af udgangsalkoholen.
Reaktionsblandingen overførtes til en skilletragt med 500 ml hexan som organisk fase efterfulgt af vask af det organiske lag med 500 ml 30 vand, to gange 500 ml mættet vandig natriumbicarbonat og til slut 500 ml vand. Det organiske lag tørredes så over vandfrit magnesiumsulfat, inddampedes på en rotationsinddamper og 1,3-di i sopropyl-2-propanoyl oxy-methylglycerol isoleredes.
Proton NMR, CDC13, 1,1 (kompleks, 9H); 2,3 (q, 2H); 3,4-4,0 35 (kompleks, 7H); 5,2 (s, 2H).
På tilsvarende måde fremstilledes følgende forbindelser: 1.3- dimethyl-2-propanoyloxymethylglycerol; 1.3- diethyl-2-propanoyloxymethylglycerol; 11 DK 170233 B1 1.3- dipropyl-2-propanoyloxymethylglycerol; 1.3- dibutyl-2-propanoyloxymethylglycerol; 1.3- di-s-butyl-2-propanoyloxymethylgiycerol; 1.3- di-t-butyl-2-propanoyloxymethylglycerol; 5 1,3-diphenyl-2-propanoyloxymethylglycerol; 1.3- di benzyl-2-propanoyloxymethylgiycerol.
På tilsvarende vis kan methoxymethylbutanoat eller methoxymethyl-pentanoat anvendes til fremstilling af passende 1,3-dial kyl-2-alkanoyl-oxymethylgiycerol.
10
Eksempel 3 1,3-dipropanoyl-2-propanoyloxymethylglycerol 339 g propionsyreanhydrid og 185 g af den urene olie tilvejebragt ved omsætningen i eksempel 2 (1,3-diisopropyl-2-propanoyloxymethyl- 15 glycerol) overførtes til en 2-liters, 3-halset rundbundet kolbe forsynet med magnetomrører, tilbagesvalingskondensator, indvendigt termometer og nitrogenti Hedning, hvilken kolbe var indrettet således, at opvarmning eller afkøling hurtigt kunne finde sted. 17,9 g bortrifluorid,etherat tilsattes på en gang. Reaktionstemperaturen steg øjeblikkeligt fra ca.
20 20°C (omgivelse) til ca. 50°C, hvor afkøling bragtes til anvendelse. Reaktionstemperaturen blev omhyggeligt holdt mellem 50°C og 60°C ved opvarmning eller afkøling efter behov. Reaktionsforløbet fulgtes ved TLC (25% ethylacetat/75% hexan, rf-0,31, kiselsyreanhydrid) af reaktionsblandingen.
25 Efter 100 minutter overførtes reaktionsblandingen til en skilletragt med 500 ml toluen. Det organiske lag vaskedes med 500 ml mættet vandigt natriumcarbonat og to gange med 500 ml vand. Det organiske lag tørredes så over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og inddampedes på en rotationsinddamper under et vakuum på 660,4 mm kviksølv. En uren sort 30 olie opnåedes og rensedes så ved passage to gange gennem et såkaldt wiped-film destillationsapparat. Den rensede olie var l,3-dipropanoyl-2-propanoy1oxymethylgiycerol.
Proton NMR, CDCl^, 1,1 (t, 9H); 2,3 (q, 6H); 4,1 (kompleks, 5H); 5,2 (s, 2H).
35 På tilsvarende måde kan passende 1,3-dial kyl-2-propanoyloxymethyl-glyceroler ifølge eksempel 2 omsættes til fremstilling af 1,3-dipropa-noyl-2-propanoyloxymethylglycerol.
På lignende vis kan passende l,3-dialkyl-2-acetyloxymethylglyce- 12 DK 170233 B1 rol, l,3-dialkyl-2-butanoyloxymethylglycerol eller l,3-dialkyl-2-pen-tanoyloxymethylglycerol omsættes til dannelse af de tilsvarende 1,3-di-acylforbindel ser.
5 Eksempel 4 1.3- dibenzyl-2-acetoxymethylglycerol 75 g dibenzylgiycerol, 5,25 g para-toluensulfonsyre, 300 ml hexan og 300 ml methoxymethylacetat sattes til en 2-1 iters rundbundet kolbe forsynet med magnetomrøring, indvendigt termometer og tørrerør. Reak-10 ti onsblandingens temperaturer blev holdt på 60-65°C i 90 minutter efterfulgt af TLC (20% ethylacetat/80% hexan, rf=0,31, kiselsyreanhydrid), hvorefter blandingen afkøledes, overførtes til en skilletragt, vaskedes en gang med 700 ml vand og en gang med 700 ml mættet vandig natrium-carbonatopløsning. 150 ml CHgClg tilsattes så, hvorefter der slutteligt 15 vaskedes med 700 ml HgO. Det organiske lag tørredes over natriumsulfat, filtreredes og inddampedes ved højvakuum, hvilket gav l,3-dibenzyl-2-acetoxymethylgiycerol som en klar olie.
Proton NMR, CDClg, 1,9 (s, 3H); 3,6 (kompleks, 4H); 4,0 (m, IH); 4,5 (s, 4H); 5,2 (s, 2H); 7,2 (kompleks, 10H).
20 Under anvendelse af passende 1,3-disubstitueret glycerol fra eksempel 1, fremstilledes tilsvarende følgende forbindelser: 1.3- dimethyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- diethyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di propyl-2-acetoxymethylglycerol; 25 1,3-diisopropyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- dibutyl-2-acetoxymethylgiycerol; 1.3- di-s-butyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-t-butyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- diphenyl-2-acetoxymethylglycerol.
30
Eksempel 5 1.3- d i p i valoyl-2-methoxymethylgiycerol ? 50,45 g 1,3-dipivaloylgiycerol opløstes i 200 ml methoxymethyl-acetat. Efter tilsætning af 2,5 g p-toluensulfonsyre,monohydrat omrør- s 35 tes blandingen i 1 time, fortyndedes så med 200 ml hexan og vaskedes to gange med 200 ml mættet vandigt natriumcarbonat, en gang med vandig NaCl-opløsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum, hvilket gav l,3-dipivaloyl-2-methoxymethylglycerol som en 13 DK 170233 B1 farveløs olie.
Proton NMR, CDC13, 1,2 (s, 18H); 3,4 (s, 3H); 4,1 (m, IH); 4,2 (m, 4H); 4,7 (s, 2H).
Under anvendelse af passende 1,3-disubstitueret glycerol er fra 5 eksempel 1 fremstilledes tilsvarende følgende forbindelser: 1,3 -d i(1-adamantanoy1)-2-methoxymethy1glycerol Proton NMR, CDC13, 1,6-2,1 (kompleks, 30H); 3,4 (s, 3H); 4,1 (kompleks, IH); 4,2 (kompleks, 4H); 4,8 (s, 2H).
1.3- dibenzoyl -2-methoxymethylglycerol; 10 l,3-dipivaloyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di butanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-s-butanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-t-butanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- dipropanoyl-2-methoxymethylglycerol; 15 l,3-dihexanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di heptanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- dioctanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- dinonanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- d i decanoy1-2-methoxymethylgiycerol; 20 1,3-diundecanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di dodecanoy1 -2-methoxymethylgiycerol; 1.3- di tri decanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- ditetradecanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- dipentadecanoyl-2-methoxymethylglycerol; 25 1,3-dihexadecanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- diheptadecanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- dioctadecanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di nonadecanoyl-2-methoxymethylgiycerol; 1.3- dieicosanoyl-2-methoxymethylglycerol; 30 1,3-di-p-chlorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-o-chlorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-m-chlorbenzoyl-2-methoxymethylgiycerol; 1.3- di-p-brombenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-o-brombenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 35 1,3-di-m-brombenzoyl-2-methoxymethylgiycerol; 1.3- di-p-fluorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-o-fluorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-m-fluorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 14 DK 170233 B1 1.3- di-p-j odbenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-o-jodbenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-m-jodbenzoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-toluoyl-2-methoxymethylglycerol; , 5 1,3-di-phenylacetyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-3-phenylpropanoyl-2-methoxymethylglycerol; 1.3- di-4-phenylbutanoyl-2-methoxymethylglycerol.
På tilsvarende vis kan ethoxymethyl acetat, propoxymethylacetat eller butoxymethylacetat substitueres til fremstilling af de tilsvarende 10 1,3-di-acyl-2-alkoxymethylglycerol er.
Eksempel 6 1,3-dipivaloyl-2-acetoxymethylglycerol 50 g l,3-dipivaloyl-2-methoxymethylglycerol, 150 ml methylenchlorid 15 og 17 ml eddikesyreanhydrid afkøledes til ca. -5°C. Derpå tilsattes 0,3 ml bortriflourid, etherat og blandingen omrørtes i endnu 1 time ved ca.
0°C og fik derpå lov at antage en temperatur på 25°C i løbet af yderligere 1½ time. Herefter sattes 100 ml mættet vandigt NagCOg til blandingen efterfulgt af 100 ml CHgClEfter kraftig omrøring i 5 minutter 20 frasepareredes det organiske lag og vaskedes en gang med 100 ml HgO, en gang med vandigt NaCl, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum, hvilket gav 1,3-dipivaloyl-2-acetoxymethylglycerol som en svagt farvet olie.
Proton NMR, CDC13, 1,2 (s, 18H); 2,1 (s, 3H); 4,1-4,3 (m, 5H); 5,3 25 (s, 2H); 4,7 (s, 2H).
Til svarende fremstilledes 1,3-di-(1-adamantanoyl)-2-acetoxymethyl-glycerol.
Proton NMR, CDC13, 1,6-2,1 (kompleks, 30H); 2,1 (s, 3H); 4,1 (kompleks, 5H); 5,3 (s, 2H).
30 1,3-dibenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- dipivaloyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- dibutanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-s-butanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-t-butanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 35 l,3-dipropanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- dihexanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di heptanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- dioctanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 15 DK 170233 B1 1.3- dinonanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- didecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- diundecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- didodecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 5 1,3-ditridecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- ditetradecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- dipentadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di hexadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- diheptadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 10 l,3-dioctadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- dinonadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di ei cosanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-p-chlorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-o-chlorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 15 l,3-di-m-chlorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 15 3-di-p-brombenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-o-brombenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-m-brombenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-p-fluorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 20 1,3-di-o-f1 uorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-m-fluorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-p-jodbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-o-jodbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-m-jodbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol; 25 l,3-ditoluoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- diphenyl acetyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-3-phenylpropanoyl-2-acetoxymethylglycerol; 1.3- di-4-phenylbutanoyl-2-acetoxymethylglycerol; På tilsvarende måde kan ethoxymethylacetat, propoxymethylacetat 30 eller butoxymethylacetat substitueres til fremstilling af de tilsvarende 1,3-diacyl-2-acyloxymethylglycerol er.
Eksempel 7
Ethere og estere af DHPG 35 Diplvaloyl DHPG
8,00 g guanin, 40 ml hexamethyldisilazan, 80 ml xylen og 0,64 g ammoniumsulfat til bagesval edes i ca. 20 timer. 80 ml flygtige stoffer afdestilieredes så fra den resulterende klare opløsning og kasseredes.
16 DK 170233 B1 23,1 g 1,3-dipivaloyl-2-acetoxymethylglycerol sattes så til den resterende opløsning, og blandingen til bagesval edes i ca. 20 timer. Efter afkøling fjernedes de flygtige stoffer i vakuum. Remanensen tilbagesva-ledes med 40 ml isopropanol, inddampedes i vakuum til fjernelse af flyg-5 tige stoffer og kromatograferedes så over silicagel, hvilket gav dipi -valoyl DHPG.
Proton NMR, DMS0-dg 1,1 (s, 18H); 3,9-4,3 (m, 5H); 5,4 (s, 2H); 6,4 (s, 2H); 7,8 (s, IH); 10,68 (s, IH).
Tilsvarende fremstilledes 1,3-dibenzyl DHPG ved anvendelse af 1,3-10 di benzyl-2-acetoxymethylglycerol som udgangsmateriale.
Proton NMR, DMS0-dg 3,5 (m, 4H); 4,1 (m, IH); 4,4 (s, 4H); 5,5 (s, 2H); 6,7 (s, 2H); 7,3 (kompleks, 10H); 7,9 (s, IH); 10,9 (s, IH).
Under anvendelse af passende 1,3-dial kyl- eller 1,3-diacyl-2-alkanoyloxymethylglycerol kan følgende ethere og estere af DHPG frem-15 stilles: 9-(1,3-dimethyloxy-2-propoxymethyl)guani n; 9-(1,3-di ethyloxy-2-propoxymethyl)guani n; 9-(1,3-di propyloxy-2-propoxymethyl)guani n; 9-(1,3-di i sopropyloxy-2-propoxymethyl)guani n; 20 9-(1,3-di butyloxy-2-propoxymethyl)guanin; 9-(l,3-di-s-butyloxy-2-propoxymethyl)guanin; 9-(l,3-di-t-butyloxy-2-propoxymethyl)guanin; 9-(1,3-d i phenyloxy-2-propoxymethyl)guan i n; 9-(1,3-d i benzoyl -2-propoxymethyl)guan i n; 25 9-(1,3-di butanoyl-2-propoxymethyl)guani n; 9-(1,3-di-s-butanoyl-2-propoxymethyl)guan i n; 9-(1,3-di-t-butanoyl-2-propoxymethyl)guanin; 9-(l,3-dipropanoyl-2-propoxymethylJguanin; 9-(1,3-d i hexanoyl-2-propoxymethyl)guan i n; 30 9-(1,3-di heptanoyl-2-propoxymethyl)guani n; 9-(1,3 -d i octanoyl-2-propoxymethyl)guan i n; 9-(1,3-dinonanoyl-2-propoxymethyl)guanin; v 9-(1,3-d i decanoyl-2-propoxymethyl)guani n; 9-(l,3-diundecanoyl-2-propoxymethyl)guanin; * 35 9- (1,3-di dodecanoyl - 2-propoxymethyl) guan i n; 9-(l,3-ditri decanoyl-2-propoxymethyl)guan i n; 9-(l,3-ditetradecanoyl-2-propoxymethyl)guanin; 9-(1,3-di pentadecanoyl-2-propoxymethyl)guan i n; 17 DK 170233 B1 9-(1,3-di hexadecanoyl-2-propoxymethyl)guani n; 9-(l,3-diheptadecanoyl-2-propoxymethylJguanin; 9-(1,3-dioctadecanoyl-2-propoxymethyl)guanin; 9-(l,3-dinonadecanoyl-2-propoxymethyl)guanin; 5 9-(l,3-dieicosanoyl-2-propoxymethyl)guanin; 9-(l,3-di-p-chlorbenzoyl-2-propoxymethyl)guanin; 9-(1,3-di-o-chlorbenzoyl-2-propoxymethyl)guani n; 9-(1,3-di-m-chlorbenzoyl-2-propoxymethyl)guanin; 9-(1,3-di-p-brombenzoyl-2-propoxymethylJguanin; 10 9-(1,3-di-o-brombenzoyl-2-propoxymethylJguanin; 9-(1,3-di-m-brombenzoyl-2-propoxymethyl)guani n; 9-(1,3-di-p-fluorbenzoyl-2-propoxymethyl)guani n; 9-(1,3-di-o-fluorbenzoyl-2-propoxymethylJguanin; 9-(1,3-di-m-fluorbenzoyl-2-propoxymethylJguanin; 15 9-(1,3-di-p-jodbenzoyl-2-propoxymethylJguanin; 9-(1,3-di-o-jodbenzoyl-2-propoxymethylJguani n; 9-(1,3-di-m-jodbenzoyl-2-propoxymethylJguanin; 9-(1,3-ditoluoyl-2-propoxymethylJguani n; 9-(1,3-di phenyl acetyl -2-propoxymethylJguanin; 20 9-(1,3-diphenylpropanoyl-2-propoxymethylJguanin; 9-(1,3-diphenylbutanoyl-2-propoxymethylJguanin.

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxy-methylesterderivater af glycerol er med den almene formel - R -G-- „3 Formel A -O-R 10 1 3 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, eventuelt substitueret lavere al kyl, acyl i form af eventuelt substitueret al kyl -C(0)- indeholdende 4-20 carbonatomer i al kyl kæden, eventuelt substitue-15 ret phenyl-C(0)- eller al kyl-(eventuelt substitueret)-phenyl-C(O)-, 1-adamantanoyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitue- 4 ret phenyl-lavere alkyl, og R er eventuelt substitueret lavere alkyl, hvor navnte substituenter er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, 1 3 lavere alkyl og phenyl, forudsat at mindst én af R og R ikke er ace- 20 tyl, lavere al kyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substi- 4 13 tueret phenyl-lavere al kyl, når R er methyl, og R og R ikke kan vare 4 samme lavere alkylgruppe, når R er ethyl, KENDETEGNET ved, at man omsatter en forbindelse med den almene formel o 25 /" _ η _ (R4—O—)20 FOrmel B 4 hvor hvert R uafhangigt er udvalgt fra den ovenfor anførte gruppe, med en forbindelse med den almene formel 30 «—O-R1 , R6cr^^o-
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R* og i for-5 bindeisen med formel C' begge er benzyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R^ i forbindelsen med formel B er methyl.
3 Formel C -O-R 35 13 6 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner eventuelt substitueret lavere al kyl, hvor arten af substituenter er som ovenfor angivet, i narvær af en katalytisk mængde af en Lewis-syre i et 19 DK 170233 B1 tidsrum, som er tilstrækkeligt til dannelse af forbindelsen med formel A.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der som Lewis- syre anvendes bortriflourid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelserne med formel B og C' omsættes i ca. 60-180 minutter ved en temperatur på 15 mellem 45°C og 65°C.
5 18 DK 170233 B1
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen 1 3 med formel C' er en forbindelse, hvor R og R begge er (1-adamanta-noyl), og forbindelsen med formel B er eddikesyreanhydrid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen 1 3 med formel C' er en forbindelse, hvor R og R begge er pivaloyl, og forbindelsen med formel B er eddikesyreanhydrid.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxy- methylesterderivater af glyceroler med formlen -0-R1 2 3 4 5 6 ,30 R7-0- ——O——Formel C o 2 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, eventuelt 3 35 substitueret lavere alkyl, acyl, i form af eventuelt substitueret al kyl- 4 C(0)- indeholdende 4-20 carbonatomer i alkylkæden, eventuelt substitue 5 ret phenyl-C(0)- eller al kyl-(eventuelt substitueret)-phenyl-C(0)-, 6 1-adamantanoyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitue- DK 170233 B1 20 ret phenyl-lavere alkyl, og betegner R4C(0)0CH2 eller R^OCHg, hvor R4 og R^ betegner eventuelt substitueret lavere al kyl, hvor nævnte substi-tuenter er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere al kyl og phenyl, forudsat at mindst én af R og R ikke er acetyl, lavere al kyl, 5 eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret phenyl-lavere m i o al kyl, når R* er methyl, og R1 og RJ ikke kan være samme lavere al kyl-gruppe, når R4 er ethyl, KENDETEGNET ved, at man omsætter en forbindelse med formel D 10 0 ^4 1_q-^^oR6 Formel D hvor R4 og R6 har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med 15 formel E R1-yo-R3 Formel E OH 20 1 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, i nærvær af en protonsyre.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at der som proton-25 syre anvendes p-toluensulfonsyre.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at reaktionsblandingen opvarmes uden tilførsel af ekstern varme. 30 * 35
DK038493A 1984-12-12 1993-03-31 Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glyceroler DK170233B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68103784A 1984-12-12 1984-12-12
US68103784 1984-12-12
US79538185A 1985-11-12 1985-11-12
US79538185 1985-11-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK38493A DK38493A (da) 1993-03-31
DK38493D0 DK38493D0 (da) 1993-03-31
DK170233B1 true DK170233B1 (da) 1995-07-10

Family

ID=27102577

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK574085A DK168213B1 (da) 1984-12-12 1985-12-11 Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf
DK038493A DK170233B1 (da) 1984-12-12 1993-03-31 Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glyceroler
DK199300385A DK173252B1 (da) 1984-12-12 1993-03-31 Alkoxymethylethere af glyceroler

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK574085A DK168213B1 (da) 1984-12-12 1985-12-11 Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199300385A DK173252B1 (da) 1984-12-12 1993-03-31 Alkoxymethylethere af glyceroler

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0187297B1 (da)
JP (2) JPH075595B2 (da)
KR (1) KR910000198B1 (da)
AU (1) AU598185B2 (da)
CA (1) CA1330797C (da)
DE (1) DE3583858D1 (da)
DK (3) DK168213B1 (da)
ES (4) ES8705889A1 (da)
FI (1) FI91959C (da)
HK (1) HK167996A (da)
HU (1) HUT39145A (da)
IE (1) IE58569B1 (da)
IL (1) IL77298A (da)
NO (1) NO172183C (da)
NZ (1) NZ214520A (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY101126A (en) * 1985-12-13 1991-07-31 Beecham Group Plc Novel compounds
JPS63150245A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Idemitsu Kosan Co Ltd カルボン酸エステルの製造方法
GB8724765D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Beecham Group Plc Process
US4855239A (en) * 1987-12-28 1989-08-08 Environmental Test Systems, Inc. Test composition and device for the determination of cyanuric acid in water
US5068119A (en) * 1990-09-28 1991-11-26 Nabisco Brands, Inc. Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5840891A (en) * 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5852208A (en) * 1996-08-30 1998-12-22 Dixie Chemical Company, Inc. Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols
US10087043B2 (en) 2014-09-10 2018-10-02 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Moving media in reverse duplex direction along media duplex path

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0187297B1 (en) 1991-08-21
ES8801274A1 (es) 1988-01-01
NO854968L (no) 1986-06-13
KR910000198B1 (ko) 1991-01-23
HK167996A (en) 1996-09-13
JP2559565B2 (ja) 1996-12-04
DK38493A (da) 1993-03-31
FI854879A (fi) 1986-06-13
ES555508A0 (es) 1987-07-01
ES8706603A1 (es) 1987-07-01
IE853127L (en) 1986-06-12
DE3583858D1 (de) 1991-09-26
NZ214520A (en) 1989-08-29
IE58569B1 (en) 1993-10-06
AU5118785A (en) 1986-07-17
KR860004831A (ko) 1986-07-14
AU598185B2 (en) 1990-06-21
DK38593A (da) 1993-03-31
FI854879A0 (fi) 1985-12-11
HUT39145A (en) 1986-08-28
CA1330797C (en) 1994-07-19
JPH075595B2 (ja) 1995-01-25
DK574085D0 (da) 1985-12-11
DK173252B1 (da) 2000-05-22
ES549840A0 (es) 1987-06-01
NO172183B (no) 1993-03-08
ES8706602A1 (es) 1987-07-01
DK38493D0 (da) 1993-03-31
JPS61155346A (ja) 1986-07-15
DK38593D0 (da) 1993-03-31
FI91959C (fi) 1994-09-12
EP0187297A2 (en) 1986-07-16
DK168213B1 (da) 1994-02-28
EP0187297A3 (en) 1987-07-01
ES8705889A1 (es) 1987-06-01
FI91959B (fi) 1994-05-31
JPH0753463A (ja) 1995-02-28
DK574085A (da) 1986-06-13
IL77298A (en) 1999-11-30
ES555507A0 (es) 1987-07-01
ES555509A0 (es) 1988-01-01
NO172183C (no) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1339818C (en) Antiviral purine derivatives
AU2013334122B2 (en) Process for preparing bile acid derivatives
DK170233B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glyceroler
SU533336A3 (ru) Способ получени аминопропанолов,их солей или оптически-активных антиподов
US5008405A (en) Selective etherification
PT88143B (pt) Processo para a preparacao de derivados de purina
CA2708141A1 (en) Intermediates and methods for making zearalenone macrolide analogs
US5081268A (en) Process for the preparation of oxetanes from 1,3-glycol monosulfates
JP3989997B2 (ja) 放射線増感剤の製造方法
US2870164A (en) Process for making d, l-methysticin and d, l-dihydromethysticin
US5225590A (en) Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives
WO2004007418A1 (en) A process for the preparation of 2-acetoxymethyl-4 halo-but-1-yl acetates
FI97970C (fi) Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi
US4447609A (en) Method of preparing 2-alkoxy-4-aminopyrimidines
US5166397A (en) Process for producing optically active cyclobutylamines
Kaiser et al. Alcoholysis of Esters with Aluminum Alcoholates1
NO174582B (no) Glyseroletere og fremgangsmaate ved fremstilling av glyseroletere
CA1333070C (en) Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives
JPH027583B2 (da)
SU1154274A1 (ru) Способ получени алкил(арил)оксиметилзамещенных диэфиров тиоэтиленгликол
JPH06228107A (ja) ２−アシロキシメトキシ−１，３，４−トリアシロキシブタン類の製造法
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
JPS6121623B2 (da)
HU196736B (en) Process for producing alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives
PL58673B1 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
A0 Application filed
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired