NO174582B - Glyseroletere og fremgangsmaate ved fremstilling av glyseroletere - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel:

hvori R<1> og R3 er valgt fra gruppen hydrogen, lavere-alkyl unntatt metyl, lavere alkanoyl, 1-adamantanoyl, fenyl-lavere-

alkyl unntatt benzyl; og R<7> er definert som R<4>C(0)OCH2 eller R<6>OCH2, hvor R4 og R<6> er lavere-alkyl, og en forbindelse med

formel A

9-(1,3-dihydroksy-2-propoksymetyl)guanin (heretter DHPG)

og dens estere er sterke antivirusmidler og er fremstilt ved fremgangsmåter beskrevet i U.S. patent nr. 4.355.032 og de europeiske patentsøknader 49.072, 72.027 og 74.306. Lignende forbindelser med lignende sidekjeder er beskrevet i U.S.

patent nr. 4.347.360 og 4.199.574. Den foreliggende oppfin-

nelse vedrører nye mellomprodukter og en forbedret fremgangs-

måte, hvorved de nye DHPG-etere eller estersidekjedemellom-

produkter fremstilles i færre trinn enn andre nåværende brukte fremgangsmåter og gir færre uønskede biprodukter.

Sidekjedemellomproduktene for fremstillingen av HDPG og

dens etere og estere er tidligere blitt fremstilt ved å omset-

te epiklorhydrin med benzylalkohol for å oppnå en symmetrisk substituert 1,3-dibenzylglyserol som deretter klormetyleres. Klormetylforbindelsen overføres i acetat eller formatesteren,

som deretter omsettes med guanin under addisjon til guaninets 9-stilling. Se U.S. patent nr. 4.355.032.

En alternativ syntese er beskrevet i U.S. patent nr.

4.347.360, hvor 1,3-diklor-2-propanol omsettes med natrium-

benzylat under dannelse av klormetoksyderivatet, som videre omsettes med en purinbase.

En tredje metode er beskrevet i europeisk patentsøknad

74.306 publisert 3. mars 1983. I denne søknad fremstilles sidekjeden ved å starte med glyserolformal, en blanding av 1,3-dioksan-5-ol og 1,3-dioksolan-4-metanol. Glyserolformalet acyleres og blandingen separeres. Den acylerte forbindelse omsettes så med eddiksyreanhydrid i nærvær av ZnCl2 og gir en forbindelse som kan omsettes med et purin.

Disse synteser er alle flertrinnsmetoder som medfører kompliserte separasjons- og renseteknikker og ikke omfatter mellomproduktene i foreliggende oppfinnelse.

Det ville være fordelaktaig å ha en prosess som var mer direkte (krevde færre trinn), anvendte lett tilgjengelige utgangsmaterialer, ikke ga uønskede isomerer, og tillot lett substitusjon av de terminale estere. Den krevede oppfinnelse gir alle disse trekk. Spesielt kan DHPG og en rekke 1,3-di-estere og 1,3-di-etere av DHPG lett fremstilles fra å bruke mellomproduktene og fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse.

Denne oppfinnelsen gir en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art, hvori man:

a) omsetter en forbindelse med formel D:

hvori R<*> og R<6> er som forut definert med en forbindelse med

formel E:

hvori R<1> og R<3> er som forut definert i nærvær av en protisk syre, eller

b) omsetter en forbindelse med formel B

hvori hver R<4> uavhengig er valgt fra gruppen som er definert ovenfor, med en forbindelse med formelen

hvori R<1> og R<3> er som forut definert, og R6 er definert som eventuelt sugstituert lavere alkyl i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre i tilstrekkelig tid til å danne en forbindelse med formel A.

De fremstilte produkter kan anvendes videre i en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formelen:

hvori R<1> og R3 er som forut angitt, og

R<5> er acyl eller hydrogen, hvori man:

(a) omsetter eventuelt substituert guanin med en forbindelse med formelen: hvori R<1>, R<3>og RA er som forut definert, hvoretter man eventuelt (b) behandler den resulterende blanding med en lavere alkylalkohol.

Videre tillveiebringer oppfinnelsen en klasse forbindelser som er innledningsvis nevnt, med formelen:

hvori R<1> og R3 er valgt fra gruppen hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl unntatt metyl, 1-adamantanoyl, lavere alkanoyl, fenyl-lavere-alkyl unntatt benzyl, og R<4> er lavere alkyl.

Brukt i beskrivelsen og de medfølgende krav har de føl-gende uttrykk den angitte mening med mindre annet er angitt: "Lavere alkyl" er definert som enhver rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe med 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl o.l.. "Eventuelt substituert guanin" viser til et guaninmolekyl som eventuelt er substituert med acyl og/eller (alkyl) 3Si-grupper på aminogruppen i 2-stilling og på nitrgogenet i 9-stilling. "Pivalinsyre" er 2,2-dimetylpropionsyre. "1-adamantanoyl" betyr resten med den nedenfor angitte struktur.

1-adamantanoyl.

"Hydrogendonator" betyr enhver substans som kan tjene som en kilde for aktivt hydrogen. Noen eksempler på hydrogen-donatorer er hydrogengass, cykloheksen, 1,4-cykloheksadien o.l.. I noen tilfelelr kan katalysatorer brukes i forbindelse med hydrogendonaterer, f.eks. edelmetallene, f.eks. platina, palladium og rhodium kan brukes som finfordelt metall eller som metall båret med enhver vanlig katalysatorbærer, f.eks. karbon, aluminiumoksyd eller silisiumoksyd.

"Syre" brukt i denne beskrivelse vil normalt være modifisert med enten spesifisert navngitt syre, f.eks. pivalinsyre eller vil være modifisert som en protisk syre eller en Lewis-syre.

"Lewis-syre" betyr enhver syre som ikke har et abstraher-bart proton. Eksempler er Be(CH3)2, BF3, B(0-alkyl)3, A1(CH3), A1(C1)3, Fe<3+>, Mg2<+>, Ca2+, Cu+, TiCl4, Hg2+, C02+, Fe2+, Zn2+, o.l.. En omfattende liste over Lewis.syrer kan finnes i Chem. Rev., 75, 1, (1975) på side 2.

"Protisk syre" betyr alle Bronsted-syrer med en pKa mindre enn 2,0, og fortrinnsvis mindre enn 1,0 som har et abstraher-bart proton, Eksempler er mineralsyrer, f.eks. salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrogenhalogenider, f.eks. saltsyre; organiske syrer, f.eks. trifluoreddiksyre, organiske sulfonsyrer, f.eks. fenylsulfonsyre, og spesielt foretrukket para-toluensulfonsyre; og sure harpikser, f.eks. "Amberlyst<R>" (Rohm and Haas).

"Beskyttelsesgrupper" betyr alle grupper som kan beskytte funksjonelle grupper i en forbindelse og kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenering. Eksempler på beskyttelsesgrupper som er anvendelige i foreliggende oppfinnelse er sterisk hindrede grupper (hvor sterisk hindret betyr en spesi-ell atomgruppering som hindrer eller inhiberer en forventet kjemisk reaksjon p.g.a. sitt volum), benzyl eller eventuelt substituert benzyl eller alkylgrupper, og sterisk hindrede silylgrupper med den generelle formel R3Si(R2)-.

"Alkoksymetyleter" betyr en forbindelse med formelen

hvor A og B er eventuelt substituerte lavere alkylgrupper.

Foreliggende oppfinnelse er anskueliggjort i reaksjons-skj erna I.

hvori R<1> og R<3> er som forut beskrevet.

I reaksjonsrekken A omsettes et dialkyloksymetan med formel F med et anhydrid med formel G i nærvær av en protisk syrekatalysator. De to reaktanter foreligger i ca. en til en molarforhold i nærvær av en katalytisk mengde av en protisk syre, f.eks. organiske sulfonsyrer, f.eks. para-toluensulfonsyre eller katalytiske mengder av en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre. Reaksjonen kan foretas i et aprotisk hydrokarbonløsningsmiddel- f.eks.benzen- eller uten, typisk ved løsningens tilbakeløpstemperatur. Løsningen omsettes i 1 til 12 timer, idet ca. 6 timer er typisk. Se fremgangsmåten fra J. Am. Chem. Soc., 76, side 5161 (1954).

Det foretrekkes at anhydridet og dialkyloksymetanet er symmetrisk, fordi antallet mulige produkter reduseres sterkt ved å bruke symmetriske reagenser. Asymmetriske anhydrider eller asymmetriske alkyloksymetaner kan selvfølgelig omsettes sammen i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. I visse tilfel-ler kan asymmetriske anhydrider være selektive for ett av de mulige produkter.

1,3-dialkanoylglyserolen med formel E kan fremstilles

på én av to måter. Behandling av glyserol med litt mer enn to ekvivalenter av et syreklorid eller et syreanhydrid i apro-tiske løsningsmidler i nærvær av organiske baser, f.eks. tri-alkylaminer, og en nukleofil katalysator, f.eks. pyridin, kan gi 1,3-dialkanoylglyserolen med formel E.

Alternativt er disse forbindelser tilgjengelige utfra dihydroksyaceton ved bruk av fremgangsmåten fra J. Org. Chem., 35, 2082, (1970). Behandling av dihydroksyaceton i pyridin med en ekvivalent mengde av det tilsvarende fettsyreklorid etterfulgt av reduksjon av den sentrale ketogruppe med borhyd-rid i tetrahydrofuran kan gi 1,3-dialkanoylglyserolen med formel E.

I reaksjonsrekkefølgen B omsettes forbindelsen med formel D og forbindelsen med formel E sammen i nærvær av en protisk syrekatalysator, f.eks. organiske sulfonsyrer, f.eks. para-toluen-sulfonsyre eller katalytiske mengder av en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre og gir en blanding (formel C). Denne blanding består av forbindelsen med formel A og forbindelsen med formel C. Forbindelser med formel D og formel E blandes sammen rene med en katalytisk mengde av en protisk syrekatalysator. Det foretrekkes å bruke et overskudd av forbindelsen med formel D, idet overskuddet virker som et løs-ningsmiddel for reaksjonen. Reaktantene kan blandes sammen uten at det er nødvendig å tilføre varme utenfra, selv om varmetilførsel vil påskynde reaksjonen. Reaksjon B kan være eksoterm, og når temperaturen faller til omgivelsestemperatur, er reaksjonen over. Reaksjonen tar mellom 1 og 6 timer, gjerne ferdig etter ca. 2 timer.

Blandingen (formel C) vil variere avhengig av utgangs-

1 3

materialene. Hvis f.eks. R og R er benzyl, gir reaksjons-rekkefølgen B hovedsakelig formel A, men hvis R og R^ er pivaloyl, gir reaksjonsrekkefølgen B for det meste formel C<*>. Reaksjonsrekkefølgen C kan utelates, hvis produktet fra reaksjonsrekkefølgen B er en forbindelse med formel A. Ellers omsettes forbindelsene ifølge reaksjonsrekkefølge C.

I reaksjonsrekkefølgen C omsettes blandingen av forbindelser med formel C videre i nærvær av et alkylanhydrid og en Lewis-syrekatalysator. Det foretrekkes at anhydridet som brukes i denne reaksjonen er et symmetrisk anhydrid for å re-dusere det mulige antall produkter som dannes, selv om dette ikke er et krav til denne reaksjonen.

Den katalytiske syre er fortrinnsvis en ikke-protisk Lewis-syrekatalysator, f.eks. bortrifluorid eller aluminium-triklorid. Reaksjonstemperaturen stiger fra omgivelsestemperatur til ca. 50°C, hvoretter man begynner å kontrollere temperaturen. Reaksjonens temperatur holdes generelt mellom ca. 45° og 65°C, fortrinnsvis mellom ca. 50°C og ca. 60°C.

Reaksjonsforløpet følges gjerne ved tynnsjiktskromatografi (TLC) for å vise hvor langt reaksjonen har gått. Etter mellom 60 og 180 min. vil reaksjonen normalt være fullstendig. Reaksjonsblandingen ekstraheres med et organisk løsningsmiddel som er vasket med natriumkarbonat og vann. Det organiske sjiktet tørkes deretter og produktet med formel A oppnås ved for-dampning av løsningsmidlet.

Når forbindelsen med formel A er oppnådd, kan estere eller etere av DHPG eller DHPG selv lett fremstilles som ønsket. Reaksjonsskjemaer II og- III viser denne prosessen.

Forbindelse med formel A kan overføres i en 2-halogen-alkyl-1,3-diacylglyserol ved bruk av HX hvor X er et fluor, klor, brom eller jodatom i metylenklorid.

Beskyttet guanin med formel H fremstilt f.eks. ved me-todene til Tshido et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 37, 1389

(1956) omsettes med forbindelse med formel A, som er isolert fra reaksjonsskjerna I. R 5 er acyl eller hydrogen, og hvis den er acyl, danner den sammen med guaninets nitrogen som R^ beskytter fortrinnsvis et monoamid av en lavere alkan-syre, f.eks. acetamid eller propionsyreamid. Reaksjonen ut-føres ved høyere temperatur under vakuum i nærvær av en syrekatalysator, f.eks. para-toluen-sulfonsyre. DHPG-derivatet med formel J dannes deretter hvor R^" og R"* er som forut definert. Hvis ester- eller eterderivatet er direkte anvende-lig, f.eks. dipivaloyl DHPG eller di-adamantanoyl DHPG, er ingen ytterligere reaksjoner nødvendig hvis R^ var hydrogen. Hvis R var acyl, kan esteren eller eteren av DHPG fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel J med f.eks. metanolisk ammoniakk. Hvis DHPG er ønsket, kan formel J blottlegges (fjerning av R^", R^ og R"*) under dannelse av DHPG ved å omsette forbindelsen med blandingen av f.eks. ammoniumhydroksyd og vann. Alternativt kan formel A omsettes direkte med et trial-kylsilylbeskyttet guanin og gi DHPG-esteren eller eteren. Guanin eller et eventuelt substituert guaninderivat oppvarmes i et aprotisk hydrokarbonløsningsmiddel, f.eks. toluen eller xylener o.l. med mer enn 3 mol-ekvivalenter heksa-lavere-alkyl-silazan, f.eks. heksametylsilazan, heksaetylsilazen o.l. og en katalysator. Katalysatoren velges fra gruppen trialkyl-silylsulfater, klorsilaner, ammoniumsulfat og pyridin. Et volum av flyktige bestanddeler lik volumet av hydrokarbon-løsningsmiddel fjernes ved vakuumdestillasjon fra den resulterende løsning. Så tilsettes forbindelsen med formel A og blandingen oppvarmes ved en høyere temperatur enn omgivelsestemperatur, inntil analyse av blandingen med TLC viser forbruk av formel A og dannelsen av DHPG-esteren eller eteren (formel J). Behandling av reaksjonsblandingen på dette tids-punkt for å fjerne alle trimetylsilylgrupper, f.eks. ved å opp-varme med lavere alkylalkoholer, f.eks. metanol, etanol eller iso-propanol gir DHPG-esteren' eller eteren som kan ren-5 5 ses ved standardmetoder. Hvis R er acyl, kan R fjernes med f.eks. metanolisk ammoniakk og gi DHPG-esteren eller eteren. 13 5 Hvis. DHPG ønskes, kan formel J blottlegges (R , R og R ) ved omsetning med en-blanding av f.eks. ammoniumhydroksyd og vann. De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten og fremstilling av produkter ifølge denne oppfinnelse, fremstilling av utgangsmaterialer og mellomprodukter, samt anvendelse av produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de farmasøytisk verdifulle sluttprodukter.

Eksempel 1

1;3- di( 1- adamantanoyl)- glyserol

I en kolbe under nitrogen oppløses 1,053 g glyserol i

4 ml pyridin og 6 ml metylenklorid og kjøles til ca. -10°C. Deretter tilsettes 5,00 g (1-adamantanoyl)-klorid (Aldrich Chemical Co.) i én porsjon og røres fortsatt i ca. 1/2 time under kjøling og deretter ytterligere to timer ved romtemperatur. Det resulterende faste stoff filtreres og vaskes med metylenklorid. De kombinerte organiske sjikt vaskes to ganger med fortynnet vandig HCl og deretter en gang med vann og tørkes over magensiumsulfat. 1,3-di(1-adamantanoyl)-glyserol isoleressom en olje.

Proton NMR, CDC13 1,5-2,2 (m, 30H);

2,3-2,7 (br. s, 1H); 4,1-4,3 (m, 5H)

1/3-di-alkylglyserolene kan fremstilles ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.355.032.

Eksempel 2

1, 3- di- isopropyl- 2- propanoyloksymetylglyserol

154 g 1,3-di-isopropylglyserol og 616 ml metoksymetyl-propionat pluss 9,98 g para-toluensulfonsyre ble blandet i en 2-liters rund kolbe utstyrt med magnetrøring og et innvendig termometer. Temperaturen steg 6°C i løpet av 10 min.. Dette ble etterfulgt av et jevnt temperaturfall tilbake til romtemperatur. En TLC (25% etylacetat / 75% heksan rf = 0,69, kiselgel) kontroll etter 45 min. reaksjon viste et nesten fullstendig forbruk av utgangsalkoholen.

Reaksjonsblandingen ble satt til en skilletrakt med 500 ml heksan som en organisk fase, etterfulgt av vask av det organiske sjikt med 500 ml vann og to gangers vask med 500 ml mettet vandig natriumbikarbonat og en sluttvask med 500 ml vann. Det organiske sjiktet ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet på en rotasjonsfordamper og 1,3-di-isopropyl-2-propanoyloksymetylglyserol isolert.

Proton NMR, CDC13, 1,1 (kompleks, 9H) ;

2,3 (q, 2H); 3,4-4,0 (kompleks, 7H); 5,2 (s, 2H).

På en lignende måte kan metoksymetylbutanoat eller metoksymetylpentanoat brukes til å fremstille den tilsvarende 1,3-di-alkyl-2-alkanoyloksymetylglyserol.

Eksempel 3

1, 3- dipropanoyl- 2- propanoyloksymetylglyserol

339 g propionsyreanhydrid og 185 g av den rå olje som ble fremstilt fra reaksjonen i eksempel 2 (1,3-di-isopropyl-2- propanoyloksymetylglyserol) og ble satt til en 2-liters, 3- halset rundkolbe utstyrt med magnetrører, tilbakeløpskjøler, innvendig termometer og nitrogeninntak slik oppsatt at man kunne varme eller kjøle raskt. 17,9 g bortrifluorideterat ble så tilsatt i én porsjon. Reaksjonstemperaturen steg øyeblik-kelig fra ca. 20°C (omgivelsestemperatur) til ca. 50°C, hvoretter man kjølte. Reaksjonstemperaturen ble omhyggelig holdt mellom 50°C og 60°C ved oppvarming eller kjøling etter behov. Reaskjonsforløpet ble fulgt med TLC (25% etylacetat / 75%

heksan rf = 0,31, kiselgel) for reaksjonsblandingen.

Etter 100 min ble reaksjonsblandingen satt til en skilletrakt med 500 ml toluen. Det organiske sjiktet ble vasket med 500 ml mettet vandig natriumkarbonat og to ganger med 500 ml vann. Det organiske sjiktet ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet på en rotasjonsfordamper under en 66 cm kvikksølvvakuum. En rå svart olje ble oppnådd og deretter renset ved 2 gjennomløp gjennom en

tynnfilmdestillasjonsapparatur. Den rensede olje var 1,3-dipropanoyl-2-propanoyloksymetylglyserol.

Proton NMR, CDC13, 1,1 (t, 9H); 2,3 (q, 6H);

4,1 (kompleks, 5H); 5,2 (s, 2H).

På lignende måte kan de tilsvarende 1,3-di-alkyl-2-propanoyloksymetylglyseroler fra eksempel 2 omsettes for å fremstille 1,3-di-prpanoyl-2-propanoyloksymetylglyserol.

Eksempel 4

1/ 3- dibenzyl- 2- acetoksymetylglyserol

75 g di-benzylglyserol, 5,25 g paratoluensulfonsyre,

300 ml heksan og 300 ml metoksymetylacetat ble satt til en

2 liters rundkolbe med magnetrøring, innvendig termometer og tørkerør. Reaksjonsblandingen ble brakt til 60 - 65°C i

90 min., etterfulgt av TLC (20% etylacetat / 80% heksan

rf = 0,31, kiselgel) etterfulgt av kjøling, overføring til en skilletrakt, vask en gang med 700 ml H20 og en gang med 700 ml mettet vandig natriumkarbonatløsning. 150 ml Cr^C^ ble så tilsatt, etterfulgt av en sluttvask med 700 ml H20. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i høyvakuum og ga 1,3-dibenzyl-2-acetoksymetylglyserol som en klar olje.

Proton NMR, CDC13 1,9 (s, 3H);

3,6 (kompleks, 4H); 4,0 (m, 1H); 4,5 (s, 4H); 5,2 (s, 2H);

7,2 (kompleks, 10H)

Eksempel 5

1, 3- dipivaloyl- 2- metoksymetylglyserol

50,45 g 1,3-dipivaloylglyserol ble oppløst i 200 ml metoksymetylacetat. Etter tilsetning av 2,5 g p-toluensul-fonsyremonohydrat ble blandingen rørt i 1 time, deretter fortynnet med 200 ml heksan og vasket to ganger med 200 ml mettet vandig natriumkarbonat, en gang med vandigeNaCl-løsninger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1,3-dipivaloyl-2-metoksymetylglyserol som en fargeløs olje.

Proton NMR, CDC13, 1,2 (s, 18H); 3,4 (s, 3H);

4,1 (m, 1H) ; 4,2 (m, 4H) ; 4,7 (s, 2H) .

Ved på lignende måte å bruke de tilsvarende 1,3-di-substituerte glyseroler fra eksempel 1, ble denfølgende forbindelse fremstilt:

1,3-di(1-adamantanoyl)-2-metoksymetylglyserol

Proton NMR, CDC13, 1,6-2,1 (kompleks, 30H);

3,4 (s, 3H); 4,1 (kompleks, 1H); 4,2 (kompleks, 4H);

4,8 (s, 2H).

På lignende måte kan man erstatte etoksymetylacetat, propoksymetylacetat eller butoksymetylacetat for å fremstille den tilsvarende 1,3-di-acyl-2-alkoksymetylglyserol.

Eksempel 6

1, 3- dipivalovl- 2-ac etoksymetvlglyserol

50 g l,3-dipivaloyl-2-metoksymetylglyserol, 150 ml metylenklorid og 17 ml eddiksyreanhydrid ble avkjølt til ca. -5°C. Deretter ble 0,3 ml bortrifluorideterat tilsatt, og blandingen ble rørt en ytterligere time ved ca. 0°C, fikk så oppvarmes til 25°C i løpet av ytterligere 1/2 time. Etter dette tidsrom tilsattes 100 ml mettet vandig Na2C03 til blandingen etterfulgt av 100 ml CH2C12. Etter kraftig røring i 5 min. ble det organiske sjikt skilt fra og vasket en gang med 100 ml H20, en gang med vandig NaCl, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og ga 1,3-dipivaloyl-2-acetoksymetylglyserol som en svakt farget olje.

Proton NMR, CDCl3, 1,2 (s, 18H)T~2,1 (s, 3H) ;

4,1-4,3 (m, 5H); 5,3 (s, 2H); 4,7 (s, 2H) .

På lignende måte ble 1,3-di(1-adamantanoyl)-2-acetoksymetylglyserol fremstilt.

Proton NMR, CDC13, 1,6-2,1 (kompleks, 30H);

2,1 (s, 3H); 4,1 (kompleks, 5H); 5,3 (s, 2H).

Eksempel 7

Etere og estere av DHPG

Dipivaloyl DHPG

8,00 g guanin, 40 ml heksametyldisilazan, 80 ml xylen og 0,64 g ammoniumsulfat tilbakeløpskokes i ca. 20 timer. 80 ml flyktige bestanddeler destilleres så ut av den resulterende klare løsning og kastes. 23,1 g 1,3-dipivaloyl-2-acetoksymetylglyserol tilsettes deretter den gjenværende løsning, og blandingen tilbakeløpskokes i ca. 20 timer. Etter avkjøling fjernes de flyktige bestanddeler i vakuum. Resten tilbakeløps-kokes med 40 ml isopropanol og deretter avdestilleres flyktige bestanddeler i vakuum, og man kromatograferer resten over kiselgel og får dipivaloyl DHPG.

Proton NMR, DMS0-dg 1,1 (s, 18H); 3,9-4,3(m, 5H);

5,4 (s, 2H) ; 6,4 (s, 2H) ; 7,8 (s, 1H) ;

10,68 (s, 1H).

Lignende ble 1,3-dibenzyl DHPG

Proton NMR, DMS0-dg 3,5 (m, 4H); 4,1 (m, 1H);

4,4 (s, 4H); 5,5 (s, 2H); 6,7 (s, 2H);

7,3 (kompleks, 10H); 7,9 (s, 1H); 10,9 (s, 1H)

fremstilt ved å bruke 1,3-dibenzyl-2-acetoksymetyl-glyserol som utgangsmaterialet.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse med formel: hvori R<1> og R<3> er valgt fra gruppen hydrogen, lavere-alkyl unntatt metyl, lavere alkanoyl, 1-adamantanoyl, fenyl-lavere-alkyl unntatt benzyl, og R<7> er definert som R<4>C(0)OCH2 eller R<6>OCH2, hvor R4 og R<6> er lavere-alkyl, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel D: hvori R<4> og R6 er som forut definert med en forbindelse med formel E: hvori R<1> og R3 er som forut definert i nærvær av en protisk syre, eller b) omsetter en forbindelse med formel B: hvor R<4> uavhengig er valgt fra gruppen som er definert ovenfor, med en forbindelse med formelen C: hvor R<1> og R<3> er som forut definert, og R<6> er definert som lavere-alkyl i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre i tilstrekkelig tid til å danne en forbindelse med formel A.

2. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at det som protisk syre anvendes t>-toluensulfonsyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at reaksjonsblandingen får oppvarmes uten utvendig varme.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel B hvori R<*> er metyl.;

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som Lewis-syre anvendes bortrifluorid.;

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formel B og C omsettes i 60 til 180 min. ved en temperatur mellom 45° og 65°C.;

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som forbindelse med formel C anvendes en forbindelse hvor R<1> og R<3> begge er (1-adamantanoyl)- og som forbindelse med formel B eddiksyreanhydrid.;

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som forbindelse med formel C anvendes en forbindelse hvori R<1> og R<3> begge er pivaloyl og som forbindelse med formel B eddiksyreanhydrid.;

9. Forbindelse med formel A: karakterisert ved at R<1> og R3 er valgt fra gruppen hydrogen, lavere-alkyl unntatt metyl, lavere alkanoyl, 1-adamantanoyl, fenyl-lavere-alkyl unntatt benzyl og R<*> er lavere-alkyl.

10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er 1,3-dipivaloyl-2-acetoksymetoksyglyserol.

11. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er 1,3-di-(1-adamantanoyl)-2-acetoksymetoksyglyserol.

12. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er 1,3-dipivaloyl-2-propanoyloksymetylglyserol.

13. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er 1,3-di-(1-adamantanoyl)-2-propanyloksymetylglyserol.