FI97970C - Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97970C FI97970C FI921177A FI921177A FI97970C FI 97970 C FI97970 C FI 97970C FI 921177 A FI921177 A FI 921177A FI 921177 A FI921177 A FI 921177A FI 97970 C FI97970 C FI 97970C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- guanine
- phenyl
- propoxymethyl
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
97970
Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä hakemus on jakamalla erotettu patenttihakemuksesta nro 5 854879 (patenttijulkaisu 91959).
Tämä keksintö koskee menetelmää 9-(1,3-dihydroksi-2-propok-simetyyli)guaniinijohdannaisten valmistamiseksi.
10 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniini (jäljempänä DHPG) ja sen esterit ovat tehokkaita antiviraalisia aineita, ja niitä on valmistettu US-patentissa 4,355,032 ja eurooppalaisissa patenttihakemuksissa 49,072,- 72,027 ja 74,306 esitetyillä menetelmillä. Samankaltaisia yhdisteitä, 15 joissa on samankaltaisia sivuketjuja, on esitetty US-paten-teissa 4,347,360 ja 4,199,574. Esillä oleva keksintö koskee entistä parempaa menetelmää, jonka avulla uusi DHPG-eetteri tai -esteri-sivuketjullinen välituote valmistetaan käyttämällä vähemmän vaiheita kuin muissa tällä hetkellä käyte-20 tyissä menetelmissä ja joka tuottaa vähemmän ei-toivottuja sivutuotteita.
Sivuketju-välituotteet DHPG:n ja sen eettereiden ja este-reiden valmistusta varten on aikaisemmin valmistettu saat-25 tamalla epikloorihydriini reagoimaan bentsyylialkoholin kanssa, jolloin saadaan symmetrisesti substituoitu 1,3-dibentsyyliglyseroli, joka sen jälkeen kloorimetyloidaan. Kloorimetyyliyhdiste muunnetaan asetaatti- tai formaatties-teriksi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan guaniinin 30 kanssa, jolloin se liittyy guaniinin 9-asemaan. Ks. US- patentti 4,355,032. Vaihtoehtoinen synteesi on esitetty US-patentissa 4,347,360, jossa 1,3-dikloori-2-propanoli saatetaan reagoimaan natriumbentsylaatin kanssa, jolloin muodostuu kloorimetoksijohdos, joka saatetaan edelleen reagoimaan 35 puriiniemäksen kanssa.
Nämä synteesit ovat monivaiheisia menetelmiä, joihin liittyy monimutkaisia erotus- ja puhdistustekniikoita ja joissa ei käytetä tämän keksinnön mukaisia välituotteita.
- 97970 2 EP-patentti 74,306 ja erityisesti sen esimerkki 7 edustavat lähimpänä olevaa tekniikan tasoa. Siinä substituoimaton guaniini ja heksametyylidisilatsaani saatetaan katalysaattorin läsnäollessa reagoimaan keskenään, lisäten myöhemmäs-5 sä vaiheessa asetoksimetyyli-1,3-diasetoksi-2-propyylieet-teriä. Keksintömme eroaa kuitenkin tässä esimerkissä esitetystä menetelmästä siinä, että reaktio suoritetaan aproot-tisen liuottimen läsnäollessa. Liuottimen ansiosta ei muodostu viskoottista ainetta, tarvitaan vähemmän heksametyy-10 lidisilatsaania, reaktioaika lyhenee ja saannot paranevat.
FI-patenttiin 79851 liittyvän tekniikan tason mukaisessa menetelmässä guaniini muutetaan ensin diasetyloiduksi yhdisteeksi, joka on eristettävä ennen reaktiota 2-0-asetok-15 simetyyli-1,3-di-0-bentsyyliglyserolin kanssa. Keksinnön mukainen menetelmä on yksi-astia-menetelmä, jossa käytetään silyylisuojausta.
FI-patenttihakemuksessa 823195 kuvatussa menetelmässä gua-20 niini reagoi ensimmäisessä vaiheessa heksametyylidisilat-saanin kanssa ilman lisäliuotinta ja toisessa vaiheessa silyloitu guaniini reagoi 2-kloorimetoksipropaani-johdannaisen kanssa. Menetelmä eroaa keksinnön mukaisesta menetelmästä lähtöaineiden osalta ja saannot ovat huonompia.
25
Keksinnön mukainen menetelmä on suoraviivainen (tarvitaan vähemmän vaiheita), siinä käytetään helposti saatavissa olevia lähtöaineita, siinä ei muodostu ei-toivottuja isomeerejä ja terminaaliset esterit voidaan substituoida hel-30 posti. Käyttämällä tämän keksinnön mukaista menetelmää voidaan erityisesti valmistaa helposti DPHG:n hyvin erilaisia 1,3-di-estereitä ja 1,3-dieettereitä.
Tämä keksintö koskee menetelmää 9-(1,3-dihydroksi-2-pro-35 poksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (I) on . 97970 3
O
II
HN "V"V m
2 H2<:\_r0~R
Lo-R 3 jossa R1 ja R3 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, Cx.4-al-10 kyyli, C4_20-alkyyli-CO-, fenyyli-CO-, 1-adamant anoyyli, fenyyli tai fenyyli-Cj^-alkyyli, joissa kaikki alkyyli- ja fenyyliryhmät voivat olla substituoituja halogeeniatomeil-la, C1_4-alkyyliryhmillä ja fenyyliryhmillä, jossa menetelmässä 15 (a) guaniiniyhdiste, jonka kaava (II) on ” XX> H2N^N h saatetaan reagoimaan aproottisessa hiilivetyliuottimessa katalysaattorin läsnäollessa heksa-C^-alkyyli-disilatsaa-25 nin kanssa, ja sen jälkeen kaavan A mukaisen yhdisteen kanssa
O
Il —o - Rl R4 - C - O O - (A) 30 - O - R3 j ossa R1 ja R3 on edellä määritelty, ja R4 on C1.4-alkyyli, joka voi olla substituoitu halogeeniato-meilla, C1.4-alkyyliryhmillä tai fenyyliryhmillä, 35 (b) käsitellään saatu seos C^-alkyylialkoholilla; minkä jälkeen valinnaisesti 4 97970 (c) jos R1 ja R3 eivät ole vetyjä, käsitellään saatu seos ammoniumhydroksidilla ja vedellä.
Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa seuraavilla 5 nimityksillä on annettu merkitys, ellei toisin ole mainittu.
"Alempi alkyyli" tarkoittaa mitä tahansa suoraketjuista tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 10 esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, i-propyyli, butyyli, t-butyyli ja vastaavat.
"Valinnaisesti substituoitu" tarkoittaa substituutiota alkyyli- tai fenyyliryhmässä halogeeniatomeilla, alemmilla 15 alkyyliryhmillä ja fenyyliryhmillä.
"Valinnaisesti substituoitu guaniini" tarkoittaa guaniini-molekyyliä, joka on valinnaisesti substituoitu asyyli-ja/tai (alkyyli)3Si-ryhmillä 2-aseman aminoryhmässä ja 20 9-aseman typessä.
"Asyyli" on tässä yhteydessä valinnaisesti substituoitu alkyyli-C (0), jossa on 4 - 20 hiiliatomia alkyyliketjussa, valinnaisesti substituoitu fenyyli-C(O) tai valinnaisesti 25 substituoitu alkyylifenyyli-C(0), jossa valinnainen substituutio on fenyylirenkaassa. Esimerkkejä ovat n-heksanoyyli, n-heptanoyyli, palmitoyyli, sterakanoyyli, arakidoyyli, pivaloyyli, 1-metyyli-1-sykloheksaani-karboksoyyli, 2-ok-tyyli-dekanoyyli, bentsoyyli, p-klooribentsoyyli, toluoyy-30 li, fenyyliasetyyli, 3-fenyylipropanoyyli ja 4-fenyylibu-tanoyyli.
"Pivaliinihappo" on 2,2-dimetyylipropionihappo.
35 "1-adamantanoyyli" tarkoittaa radikaalia, jolla on seuraava rakenne 5 97970 t*° ζΧ 1-adamantanoyyli "Fenyyli" on kuusijäseninen hiilirengas, joka sisältää kolme kaksoissidosta.
10 "Alkyylifenyyli" on fenyyliryhmä, joka on substituoitu alkyyliketjulla, jolloin alkyyli tarkoittaa samaa kuin edellä.
15 "Vetydonori" tarkoittaa mitä tahansa ainetta, joka voi toimia aktiivisen vedyn lähteenä. Eräitä esimerkkejä vety-donoreista ovat vetykaasu, syklohekseeni, 1,4-sykloheksa-dieeni ja vastaavat. Eräissä tapauksissa vetydonorien kanssa voidaan käyttää katalyyttejä, esimerkiksi jalometalleja, 20 esimerkiksi platinaa, palladiumia ja rodiumia voidaan käyttää hienojakoisena metallina tai jollekin tavanomaiselle katalyytin tukiaineelle tuettua metallia, esimerkiksi tuettuna hiilelle, alumiinioksidille tai piidioksidille.
25 "Happo" tässä selityksessä käytettynä liittyy tavallisesti joko spesifisesti nimettyyn happoon, esimerkiksi pivaliini-happo, tai on modifioitu, kuten proottinen happo tai Lewi s'in happo.
30 "Lewis'in happo" tarkoittaa mitä tahansa happoa, jolla ei ole poistuvaa protonia. Esimerkkejä ovat Be(CH3)2, BF3, B (O-alkyyli) 3, Ai (CH3) , A1(C1)3, Fe3+, Mg2*, Ca2*, Cu*, TiCl4, Hg2*, Cn2*, Fe2*, Zn2* ja vastaavat. Kattava luettelo Lewis'in hapoista on julkaisussa Chem. Rev. , 75., 1, (1975) , sivulla 35 2 .
6 97970 "Proottinen happo" tarkoittaa mitä tahansa Bronsted'in happoa, jonka pKa on alle 2,0 ja parhaiten alle 1,0 ja jossa on poistuva protoni. Esimerkkejä ovat mineraalihapot, esimerkiksi typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, vetyhalo-5 genidit, esimerkiksi suolahappo; orgaaniset hapot, esimerkiksi trifluorietikkahappo, orgaaniset sulfonihapot, esimerkiksi fenyylisulfonihappo, ja erityisen hyvänä pidetty para-tolueenisulfonihappo,- ja happamet hartsit, esimerkiksi Amberlyst(B) (Rohm and Haas) .
10 "Suojaryhmä" tarkoittaa mitä tahansa ryhmää, joka voi suojata yhdisteen funktionaalisuuden ja joka voidaan poistaa hydrolysoimalla tai hydraamalla. Esimerkkejä tässä keksinnössä hyödyllisistä suojaryhmistä ovat steerisesti estyneet 15 ryhmät (jossa "steerisesti estyneet" -termi tarkoittaa tiettyä atomiryhmittymää, joka estää tai inhiboi odotetun kemiallisen reaktion kokonsa vuoksi), kuten bentsyyli tai valinnaisesti substituoitu bentsyyli tai a1kyyliryhmät, ja yleiskaavan R3Si (R2) - mukaiset steerisesti estyneet silyy-20 liryhmät.
"Alkoksimetyylieetteri" tarkoittaa yhdistettä, jonka kaava on
A-0-CH2-0-B
25 jossa A ja B ovat valinnaisesti substituoituja alempia alkyyliryhmiä.
Kaavan A mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavalla 30 reaktiokaaviolla I.
II
35 7 97970
REAKTIOKAAVTO T
0 0
Il II
, C h
5 CH2(0R6)? + R ^"Cr R
K aa v a G
Kaava F
A
10 0
II
R^ '^'0'^^DR6 + R1-q 0-R3 \ /
Kaava D ^
15 K a a v a E
V
CH OR1 Ϊη-O-R7 iH OR 3
20 I Z
0 7 A 11 7
Ijos R = R ^0-^H2 jos R = CH20R6 J, saatetaan reagoimaan yhdisteen niin tämä on kaavan A ^ 25 '(R^c) 0 kanssa i i'
Kaava A
0 1 „ CHOR1
A " I
30 R -CCT ^0-C
t^HOR 3 joissa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R7 on 35 R4C(0)0CH2 tai R6OCH2, joissa R4 ja R6 on toisistaan riippu matta valittu valinnaisesti substituoiduista alemmista alkyyleistä.
8 97970
Reaktiosarjassa A saatetaan kaavan F mukainen dialkyyli-oksimetaani reagoimaan kaavan G mukaisen anhydridin kanssa proottisen happokatalyytin läsnäollessa. Näitä kahta reak-tiokomponenttia on mukana moolisuhteessa noin 1:1, kun 5 mukana on katalyyttinen määrä proottista happoa, esimerkiksi orgaanisia sulfonihappoja, esimerkiksi para-tolueenisul-fonihappoa, tai katalyyttisiä määriä mineraalihappoa, esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa. Reaktio voidaan suorittaa proottisessa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi 10 bentseenissä tai sellaisenaan, tyypillisesti liuoksen ref-luksointilämpötilassa. Liuoksen annetaan reagoida 1-12 tuntia, jolloin melko tyypillinen pituus on 6 tuntia. Kts. menetelmä julkaisussa: J. Am. Chem. Soc.. 76. sivu 5161 (1954) .
15
Suositeltavaa on, että anhydridi ja dialkyylioksimetaani ovat symmetrisiä, koska symmetrisiä reagensseja käyttämällä mahdollisten tuotteiden lukumäärä pienenee dramaattisesti. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan luonnolli-20 sesti saattaa reagoimaan keskenään myös asymmetrisiä anhyd-ridejä tai asymmetrisiä alkyylioksimetaaneja. Eräissä tapauksissa asymmetriset anhydridit voivat olla selektiivisiä jonkin mahdollisen tuotteen suhteen.
25 Kaavan E mukainen 1,3-dialkanoyyliglyseroli voidaan valmistaa jommalla kummalla kahdesta tavasta. Glyserolin käsittely hieman yli kahdella ekvivalentilla happokloridia tai happoanhydridiä aproottisissä liuottimissa orgaanisen emäksen, esimerkiksi trialkyyliamiinien ja nukleofiilisen kata-30 lyytin, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa voi tuottaa kaavan E mukaisen 1,3-dialkanoyyliglyserolin.
Näitä yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti saada dihydroksi-asetonista julkaisussa J. Orq. Chem. , 35., 2082, (1970), 35 kuvatulla menetelmällä. Dihydroksiasetonin käsittely pyri-diinissä ekvivalentilla kyseeseen tulevaa rasvahappoklori-dia ja sen jälkeen keskellä sijaitsevan ketoryhmän pelkis-
II
9 97970 täminen boorihydridillä tetrahydrofuraanissa voi tuottaa kaavan E mukaisen 1,3-dialkanoyyliglyserolin.
Reaktiosarjassa B yhdiste D ja E saatetaan reagoimaan yh-5 dessä proottisen happokatalyytin, esimerkiksi orgaanisten sulfonihappojen, esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon läsnäollessa tai kun mukana on katalyyttisiä määriä mine-raalihappoa, esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa, jolloin saadaan seos (kaava C). Tämä seos muodostuu kaavan A 10 mukaisesta yhdisteestä ja kaavan C' mukaisesta yhdisteestä. Kaavan D ja kaavan E mukaiset yhdisteet sekoitetaan sellaisenaan yhteen yhdessä katalyyttisen määrän kanssa proot-tista happokatalyyttiä. Suositeltavaa on, että kaavan D mukaista yhdistettä käytetään ylimäärä, sillä ylimäärä on 15 hyödyllinen reaktion liuottimena. Reaktiokomponentteja voidaan sekoittaa yhteen tarvitsematta ulkoista lämpölähdettä, vaikkakin lämmön käyttäminen nopeuttaa reaktiota. Reaktio B voi olla eksoterminen. Reaktio on tapahtunut, kun lämpötila laskee ympäristön lämpötilaan. Reaktion tapahtuminen lop-20 puun kestää 1-6 tuntia, tyypillisesti noin 2 tuntia.
Seos (kaava C) vaihtelee riippuen lähtöaineesta. Esimerkiksi, jos R1 ja R3 tarkoittavat bentsyyliä, reaktiosarja B tuottaa pääasiallisesti kaavan A mukaista yhdistettä,mutta 25 jos R1 ja R2 tarkoittavat pivaloyyliä, reaktiosarja B tuottaa pääasiallisesti kaavan C' yhdistettä. Reaktiosarja C voidaan jättää pois, jos reaktiosarjän B tuote on kaavan A mukainen yhdiste. Muuten yhdisteet saatetaan reagoimaan reaktiosarjan C mukaisesti.
30
Reaktiosarjassa C kaavan C mukaisten yhdisteiden seos saatetaan sen jälkeen edelleen reagoimaan alkyylianhydridin ja Lewis'in happo-katalyytin läsnäollessa. Suositeltavaa on, että tässä reaktiossa käytetty anhydridi on symmetrinen 35 anhydridi, jotta pienennettäisiin muodostuneiden tuotteiden mahdollista lukumäärää, vaikkakaan tämä ei ole edellytys tälle reaktiolle.
10 97970
Katalyyttiihappo on parhaiten ei-proottinen Lewis'in happo-katalyytti, esimerkiksi booritrifluoridi tai alumiini-tri-kloridi. Reaktiolämpötila nousee ympäristön lämpötilasta noin 50°C:een, jossa kohdin lämpötilaa aletaan säätää.
5 Reaktion lämpötila pidetään yleensä välillä noin 45 ja 65°C, parhaiten välillä noin 50°C ja noin 60°C.
Reaktion kulkua seurataan tyypillisesti ohutlevykromatogra-fiällä (TLC) tapahtuneen reaktion määrän selvittämiseksi.
10 Reaktio on tavallisesti tapahtunut loppuun noin 60 - 180 minuutin kuluttua. Reaktioseos uutetaan orgaanisella liuottimena, joka pestään natriumkarbonaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan sen jälkeen ja kaavan A mukainen tuote saadaan haihduttamalla liuotin.
15
Kun yhdiste A on saatu, voidaan DPHG-.n esterit tai eetterit tai itse DPHG saada sen jälkeen haluttaessa helposti.
Keksinnön mukaisesti 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-20 guaniinijohdannaiset voidaan valmistaa seuraavassa esitetyllä tavalla.
REAKTIOKAAVIO
0 O n 25 H - O - R1 + ΗΝ'ΛΛ R4 - C - O O - I I / - 0 - R3 H^N' N' "
H
(A) (II) 30 + [ (alempialkyyli) 3Si] 2 0
II
-.r· HN _v
35 I A (I) -7 DHPG
N^ H,N / 2 h2c/ j-0 —H1
Lo-R ’ li 11 97970
Kaavan A mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan suoraan trialkyylisilyylillä suojatun guaniinin kanssa, jolloin saadaan DHPG-esteri tai -eetteri. Guaniinia kuumennetaan aproottisessa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi tolu-5 eenissa tai ksyleeneissä ja vastaavissa, yli 3 mooliekvi-valentin kanssa heksa-alempi-alkyyli-silatsaania, esimerkiksi heksametyylisilatsaanin, heksaetyylisilatsaanin ja vastaavien ja katalyytin kanssa. Katalyytti valitaan ryhmästä, johon kuuluvat trialkyylisilyylisulfaatit, kloo-10 risilaanit ammoniumsulfaatti ja pyridiinit. Saadusta liuoksesta poistetaan tyhjötislaamalla yhtä suuri tilavuus haihtuvia aineksia kuin hiilivetyliuottimen tilavuus. Sen jälkeen lisätään kaavan A mukaista yhdistettä ja seosta kuumennetaan ympäristön lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa, 15 kunnes seoksen TLC-analyysi osoittaa kaavan A mukaisen yhdisteen kuluneen ja DHPG-esterin tai -eetterin (kaava I) muodostuneen. Kun tällöin reaktioseoksesta poistetaan kaikki trimetyylisilyyliryhmät esimerkiksi kuumentamalla alempien alkyylialkoholien, esimerkiksi metanolin, etanolin tai 20 isopropanolin kanssa, saadaan DHPG-esteri tai -eetteri, joka voidaan puhdistaa normaaleilla menetelmillä. Jos halutaan saada DHPG:ta, kaavan I mukaisesta yhdisteestä voidaan poistaa suojaus (R1 ja R3) saattamalla se reagoimaan esimerkiksi ammoniumhydroksidin ja veden seoksen kanssa.
25
ESIMERKIT
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön eri puolia.
30 Lähtöaineiden valmistus 1 12 97970
ESIMERKKI A
1.3- di (l-adamantanowli) glyseroli 5 1,053 g glyserolia liuotetaan pullossa typen alla seokseen, jossa on 4 ml pyridiiniä ja 6 ml metyleenikloridia, ja jäähdytetään noin -10°C:seen. Sen jälkeen lisätään yhdellä kertaa 5,00 g (1-adamantanoyyli)-kloridia (Aldrich Chemical Co.) ja sekoittamista jatketaan noin puoli tuntia jäähdyt-10 täen ja sen jälkeen vielä 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Saatu kiinteä aine suodatetaan ja pestään metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kaksi kertaa laimealla vesipitoisella suolahapolla ja sen jälkeen kerran vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. 1,3-di(1-adaman-15 tanoyyli)glyseroli eristetään öljynä.
Protoni-NMR, CDC13 1,5-2,2(m 30H); 2,3-2,7(lev. s, 1H); 4,1-4,3(m, 5H).
20 Käyttämällä samanlaista menetelmää mutta korvaamalla (1-adamantanoyyli)kloridi vastaavalla yhdisteellä valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1.3- di-bentsoyyliglyseroli; 25 1,3-di-pivaloyyliglyseroli; 1.3- di-butanoyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyliglyseroli; 1.3- di-t-butanoyyliglyseroli; 1.3- di-propanoyyliglyseroli; 30 1,3-di-heksanoyyliglyseroli; 1,3 -di-heptanoyyliglyseroli ,-ΐ, 3-di-oktanoyyliglyseroli ; 1.3- di-nonaoyyliglyseroli; 1.3- di-dekanoyyliglyseroli; 35 1,3-di-undekanoyyliglyseroli; 1.3- di-dodekanoyyliglyseroli; 1.3- di-tridekanoyyliglyseroli;
II
13 97970 1.3 -di-1etradekanoyyliglyseroli; 1.3- di-pentadekanoyyliglyseroli; 1.3 -di-heksadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-heptadekanoyyliglyseroli; 5 1,3-di-oktadekanoyyliglyseroli; 1.3 -di-nonadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanoyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-klooribentsoyyliglyseroli; 10 1,3-di-m-klooribentsoyyliglyseroli; 1.3 -di-p-bromibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsyyliglyseroli; 1.3- di-p-fluoribentsoyyliglyseroli; 15 l, 3-di-o-fluoribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-fluoribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-p-jodibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-j odibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-jodibentsoyyliglyseroli; 20 1,3-di-toluoyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyliasetyyliglyseroli; 1.3- di - 3 - fenyylipropanoyyliglyseroli; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyliglyseroli.
25 1,3-di-alkyyliglyserolit voidaan valmistaa US-patentissa 4,355,032 kuvatulla menetelmällä.
ESIMERKKI B
1, S-di-isopropwli^-propanowlioksimetwliglvseroli 30 154 g 1,3-di-isopropyyliglyserolia ja 616 ml metoksimetyy-lipropionaattia ja 9,98 g para-tolueenisulfonihappoa sekoitettiin 2 litran pyöreäpohjaisessa kolvissa, joka oli varustettu magneettisella sekoittimella ja sisäisellä lämpö-35 mittarilla. 10 minuutin aikana tapahtui 6°C lämpötilan nousu. Tätä seurasi lämpötilan tasainen lasku takaisin ympäristön lämpötilaan. 45 minuutin reaktion jälkeen suori- 14 97970 tettu TLC-tarkistus (25% etyyliasetaatti/75% heksaani rf=0,69, silika) osoitti lähtöalkoholin kuluneen lähes täydellisesti.
5 Reaktioseos lisättiin erotussuppiloon orgaanisena faasina toimivan 500 ml:n kanssa heksaania, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin 500 ml :11a vettä ja kaksi kertaa 500 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia ja lopuksi 500 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin sen 10 jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja stripattiin pyöröhaihduttimessa ja eristettiin 1,3-di-isopropyyli-2-propanoyylioksimetyyli-glyseroli.
Protoni-NMR, CDC13, 1,1(kompleksi, 9H); 2,3(q, 2H); 15 3,4-4,0(kompleksi, 7H); 5,2 (s, 2H) .
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet korvaamalla kyseeseen tuleva esimerkin A yhdiste: 20 1,3-di-metyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-etyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-propyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 25 1,3-di -1-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-bentsyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli.
Samalla tavoin voidaan käyttää metoksimetyylibutanoaattia 30 tai metoksimetyylipentanoaattia vastaavan 1,3-di-alkyyli-2-alkanoyylioksimetyyliglyserolin valmistamiseen.
ESIMERKKI C
1.3- dipropanowli-2-propanowlioksimetwliqlvseroli 35 339 g propionihappoanhydridiä ja 185 g esimerkin 2 reaktiosta saatua puhdistamatonta öljyä (1,3-di-isopropyyli-2- li - 97970 15 propanoyylioksimetyyliglyseroli) lisättiin 2 litran 3-kau-laiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu mag-neettisekoittimella, palautusjäähdyttäjällä, sisäisellä lämpömittarilla ja typen syötöllä ja joka oli koottu niin, 5 että sitä voitiin nopeasti kuumentaa tai jäähdyttää. Sen jälkeen lisättiin yhtenä eränä 17,9 g booritrifluoridi-eteraattia. Reaktioseoksen lämpötila nousi välittömästi noin 20°C:sta (ympäristön lämpötila) noin 50°C:seen,jossa kohden alettiin jäähdyttää. Reaktiolämpötila pidettiin 10 huolellisesti välillä 50 ja 60°C tarpeen mukaan kuumentamalla tai jäähdyttämällä. Reaktion kulkua seurattiin analysoimalla reaktioseos TLC:n avulla (25% etyyliasetaat-ti/75% heksaani rf=0,31, silika).
15 100 minuutin kuluttua reaktioseos lisättiin erotussuppiloon yhdessä 500 ml:n kanssa tolueenia. Orgaaninen kerros pestiin 500 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattia ja kaksi kertaa 500 ml :11a vettä. Sen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, 20 suodatettiin ja stripattiin pyöröhaihduttimessa 76 mmHg tyhjössä. Puhdistamaton musta öljy otettiin talteen ja puhdistettiin sen jälkeen johtamalla kaksi kertaa tislaus-laitteen läpi (wiped film). Puhdistettu öljy oli 1,3-dipro-panoyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli.
25
Protoni-NMR, CDCl3, 1,1 (t, 9H) ; 2,3(q, 6H) ; 4,1(kompleksi 5H) ; 5,2 (s, 2H) .
Samalla tavoin voidaan saattaa reagoimaan vastaavat esimer-30 kin B 1,3-di-alkyyli-2-propanyylioksimetyyliglyserolit 1,3-di-propanoyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyserolin valmistamiseksi.
Samalla tavoin voidaan saattaa reagoimaan vastaava 1,3-di-35 alkyyli-2-asetyylioksmetyyliglyseroli, 1,3-di-alkyyli-2-butanoyylioksimetyyliglyseroli tai 1,3-di-alkyyli-2-pen- 16 97970 tanoyylioksimetyyliglyseroli niin, että muodostuu vastaava 1.3- di-asyyliyhdiste.
ESIMERKKI D
5 1,3-dibentswli-2-asetoksimetwliglvseroli 75 g di-bentsyyliglyserolia, 5,25 g paratolueenisulfonihap-poa, 300 ml heksaania ja 300 ml metoksimetyyliasetaattia lisättiin 2 litran pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli va-10 rustettu magneettisekoittimella, sisäisellä lämpömittarilla ja kuivausputkella. Reaktioseos lämmitettiin 60-65°C:seen 90 minuutiksi, reaktiota seurattiin TLC:n avulla (20% etyy-liasetaatti/80% heksaani rf=0,31, silika), minkä jälkeen jäähdytettiin, siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kerran 15 700 ml :11a vettä ja kerran 700 ml :11a natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Sen jälkeen lisättiin 150 ml metyleenikloridia ja pestiin lopuksi 700 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja stripattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 1,3-di-20 bentsyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli kirkkaana öljynä.
Protoni-NMR CDC13 l,9(s, 3H); 3,6(kompleksi, 4H); 4,0(m, 1H) : 4,5(s, 4H) ; 5,2(s, 2H) ; 7,2(kompleksi, 10H) .
25 Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä vastaavia esimerkin A 1,3-disubstituoituja glyseroleja: 1.3- di-metyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-etyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-propyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-isopropyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- s-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1 ,3-di-fenyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli.
35
II
17 97970
ESIMERKKI E
1.3- dipivalowli-2-metoksimetwliqlvseroli 50,45 g 1,3-dipivaloyyliglyserolia liuotettiin 200 ml:aan 5 metoksimetyyliasetaattia. Lisättiin 2,5 g p-tolueenisul- fonihappo-monohydraattia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti, sen jälkeen laimennettiin 200 ml :11a heksaania ja pestiin kaksi kertaa 200 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattia ja kerran vesipitoisella NaCl-liuoksel-10 la. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,3-dipi-valoyyli-2-metoksimetyyli-glyseroli värittömänä öljynä.
Protoni-NMR, CDC13, l,2(s, 18H) ; 3,4(s, 3H) ; 4,l(m, 1H) ; 15 4,2(m, 4H); 4,7(s, 2H).
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä vastaavia 1,3-di-substituoituja glyseroleja esimerkistä A: 20 1.3- di(1-adamantanoyyli)-2-metoksimetyyliglyseroli
Protoni-NMR, CDC13, 1,6-2,1(kompleksi, 30H); 3,4(s, 3H); 4,1(kompleksi, 1H); 4,2(kompleksi, 4H); 4,8(s, 2H) .
25 1.3- di-bentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-pivaloyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; L,3-di-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-t-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1,3 - di-propanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli ,- 1.3- di-heptanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-oktanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 35 1,3-dl-dekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli,- 1.3- di-undekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dodekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 18 97970 1.3- di-tridekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di - tetradekanoyyli -2 -metoksimetyyliglyseroli 1.3- di-pentadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 5 1,3-di-heptadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-oktadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli ,-Ι, 3-di-nonadekanoyyli - 2-metoksimetyyliglyseroli ; 1.3- di-eikosantyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1(3-di-p-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli 10 1,3-di-o-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli 1.3- di-m-klooribentsoyyli-2_metoksimetyyliglyseroli 1.3- di-p-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 15 1,3-di-p-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli 1.3- di-o-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli 1.3- di-m-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-j odibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 20 1,3-di-m-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-toluoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyliasetyyli-2-metoksimetyyliglyseroli ; 1.3 -di-3 - fenyylipropanoyy1i- 2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-4 - fenyylibutanoyyli- 2-metoksimetyyliglyseroli.
25
Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaavasta 1,3-di-asyy-li-2-alkoksimetyyliglyserolista etoksimetyyliasetaatti, propoksimetyyliasetaatti tai butoksimetyyliasetaatti.
30 ESIMERKKI F
1.3- dipivalowli-2-asetoksimetwlialvseroli 50 g 1,3-dipivaloyyli-2-metoksimetyyliglyserolia, 150 ml metyleenikloridia ja 17 ml etikkahappoanhydridiä jäähdytet-35 tiin noin -5°C:seen. Sen jälkeen lisättiin 0,3 ml booritri-fluoridieteraattia ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti noin 0°C:ssa ja annettiin sen jälkeen lämmetä 25°C:seen
II
19 97970 vielä 1,5 tunnin aikana. Tämän jakson jälkeen seokseen lisättiin 100 ml kyllästettyä vesipitoista Na2C03:a ja tämän jälkeen 100 ml metyleenikloridia. Sekoitettiin 5 minuuttia voimakkaasti, minkä jälkeen orgaaninen kerros ero-5 tettiin ja pestiin kerran 100 ml :11a vettä, kerran vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1.3- dipivaloyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli heikosti värillisenä öljynä.
10
Protoni-NMR, CDC13, 1,2 (s, 18H); 2,1 (s, 3H); 4,1-4,3 (m, 5H); 5,3 (S, 2H); 4,7 (s, 2H).
Samalla tavoin valmistettiin 1,3-di(1-adamantanoyyli)-15 2-asetoksi-metyyliglyseroli.
Protoni-NMR, CDC13, 1,6-2,1(kompleksi, 30H); 2,1 (s, 3H); 4.1(kompleksi, 5H); 5,3(s, 2H).
20 1,3-di-bentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-pivaloyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di -t-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 25 1,3-di-propanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heptanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-oktanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonaoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-dekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dodekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tridekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tetradekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 35 1,3-di-pentadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heptadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 20 97970 1.3- di-oktadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 5 1,3-di-o-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli,- 1.3- di-p-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 10 1,3-di-p-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1,3 - di-p-jodibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli,- 1.3- di-o-jodibentosyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 15 1,3 -di-m-j odibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-toluoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyliasetyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-3-fenyylipropanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli.
20
Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaava 1,3-di-asyyli-2-asyylioksimetyyli-glyseroli korvaamalla etoksi-metyyliasetaatti, propoksimetyyliasetaatti tai butoksi-metyyliasetaatti.
25
ESIMERKKI I
DHPG:N EETTERIT JA ESTERIT
Dipivalowli-DHPG 9- (1,3-dipivalowlioksi-2-propoksimetvv-li)quaniini) 30 8,00 g guaniinia, 40 ml heksametyylidisilatsaania, 80 ml ksyleeniä ja 0,64 g ammoniumsulfaattia refluksoidaan noin 20 tuntia. Sen jälkeen tislataan 80 ml haihtuvaa ainesta saadusta kirkkaasta liuoksesta ja heitetään pois. Tämän 35 jälkeen lisätään saatuun liuokseen 23,1 g 1,3-dipivaloyy- li-2-asetoksimetyyliglyserolia ja seosta refluksoidaan noin 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen haihtuvat ainekset pois- 21 97970 tetaan tyhjössä. Jäännöstä refluksoidaan 40 ml:n kanssa isopropanolia ja sen jälkeen haihtuvat aineet stripataan pois tyhjössä ja tämän jälkeen kromatografoidaan silikagee-lillä, jolloin saadaan 14,9 g dipivaloyyli-DHPG, saanto 66 5 %.
Protoni-NMR, DMSO-d6 l,l(s, 18H) ; 3,9-4,3(m, 5H) ; 5,4(s, 2H) : 6,4 (S, 2H) 7,8(s, 1H) ; 10,68(s, H).
Samalla tavoin valmistettiin 1,3-dibentsyyli-DHPG, (9-(1,3-10 dibentsyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini).
Protoni-NMR, DMSO-d6 3,5(m, 4H) ; 4,1(m, 1H) ; 4,4 (s, 4H) ; 5,5 (s, 2H) ; 6,7 (s, 2H) ; 7,3(kompleksi , 10H) ; 7,9(s, 1H) ; 10,9(s, 1H) käyttämällä lähtöaineena 1,3-dibentsyyli-15 2-asetoksimetyyli-glyserolia. Saanto 60-70 %.
Samalla tavoin voidaan valmistaa seuraavat DHPG:n eetterit ja esterit käyttämällä vastaavia 1,3-dialkyyli- tai 1,3-diasyyli-2-alkanoyylioksimetyyliglyseroleja: 20 9-(1,3-dimetyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dietyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dipropyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-isopropyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 25 9-(1,3-dibutyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-s-butyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-t-butyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-difenyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 30 9-(1,3-di-heksanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-heptanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-oktanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-nonanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-dekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 35 22 97970 9-(1,3-di-undekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-dodekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-tridekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-tetradekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 5 9-(1,3-di-pentadekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-heksadekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-heptadekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-oktadekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-nonadekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 10 9-(1,3-di-eikosanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-p-klooribentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-o-klooribentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 15 9-(1,3-di-m-klooribentsoyylioksi-2-propoksimetyyli-guanii- ni; 9-(1,3-di-p-bromibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-o-bromibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guanii-20 ni ; 9-(1,3-di-m-bromibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-p-fluoribentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 25 9-(1,3-di-o-fluoribentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guanii ni; 9-(1,3-di-m-flooribentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-p-jodibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 30 9-(1,3-di-o-jodibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-m-jodibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9- (1,3-di-toluoyylioksi-2-propoltsimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-fenyyliasetyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-fenyylipropanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guanii-35 ni; 9-(1,3-di-fenyylibutanoyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini, 23 97970 9-(1,3 -diasetyylioksi -2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 66 %, sp. 234-247°C, nmr: 1,9 (s, 6H), 3,9-4,1 (kompleksi, 5H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (s, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) (vertailuyhdiste, ks. EP-74,306, esim. 7). 5
Claims (4)
- 97970 Patenttivaatimus Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (I) on 5 0 II HN |^\\ (1) Η-,Ν / ,
- 10. H2C<C —0 R Lo-R 3 jossa R1 ja R3 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, C^-al-15 kyyli, C4_20-alkyyli-CO-, fenyyli-CO-, 1 - adamant anoyyl i , fenyyli tai fenyyli-Cj^-alkyyli, joissa kaikki alkyyli- ja fenyyliryhmät voivat olla substituoituja halogeeniatomeil-la, C1_4-alkyyliryhmillä ja fenyyli ryhmillä, tunnettu siitä, että 20 (a) guaniini, jonka kaava (II) on 0 II X)-) ""
- 25 H2N N H saatetaan reagoimaan aproottisessa hiilivetyliuottimessa katalysaattorin läsnäollessa heksa-C^-alkyyli-disilatsaa-nin kanssa, ja sen jälkeen kaavan A mukaisen yhdisteen 30 kanssa O Il I—o - R1 R4 - C - O O - (A) - O - R3 35 jossa R1 ja R3 on edellä määritelty, ja II 97970 R4 on Cj^-alkyyli, joka voi olla substituoitu halogeeniato-meilla, C^-alkyyliryhmillä tai fenyyliryhmillä, (b) käsitellään saatu seos C^-alkyylialkoholilla; minkä jälkeen valinnaisesti 5 (c) jos R1 ja R3 eivät ole vetyjä, käsitellään saatu seos ammoniumhydroksidilla ja vedellä. 10 Förfarande för framställning av 9-(1,3-dihydroxi-2-propoxi-metyl)-guanin-derivat med formeln (I) 0 il 15 / Hf [ \ (I) LI/ 2 h2c<^ o- Lo —n 3 20 i vilken R1 och R3 är valda ur gruppen som omfattar väte, C^-alkyl, C4.20-alkyl-CO-, fenyl-CO-, 1-adamantanoyl, fenyl eller fe-nyl-C^-alkyl, i vilka alla alkyl- och fenylgrupper kan 25 vara substituerade med halogenatomer, C^-alkylgrupper och fenylgrupper, kännetecknat därav, att (a) guanin med formeln (II) 0
- 30 II ΗΝΛΛ I ^ (II) A Av H2N" N/ g 1 omsättes i ett aprotiskt kolvätelösningsmedel i närvaro av en katalysator med en hexa-C^-alkyl-disilazan, och däref-ter med en förening med formeln A O 97970 Il — O - R1 R4 - C - O O - (A) - O - R3 5. vilken R1 och R3 betecknar detsamma som ovan, och R4 är C1_4-alkyl, som kan vara substituerad med halogenato- mer, C^-alkylgrupper eller fenylgrupper, (b) behandlar den erhällna blandningen med en C1.4-alkylal-10 kohol; därefter valbart (c) om R1 och R3 inte är väte, behandlar den erhällna blandningen med ammoniumhydroxid och vatten. Il
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI943984A FI943984A (fi) | 1984-12-12 | 1994-08-31 | Alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdokset |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68103784A | 1984-12-12 | 1984-12-12 | |
US68103784 | 1984-12-12 | ||
US79538185A | 1985-11-12 | 1985-11-12 | |
US79538185 | 1985-11-12 | ||
FI854879A FI91959C (fi) | 1984-12-12 | 1985-12-11 | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia |
FI854879 | 1985-12-11 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI921177A0 FI921177A0 (fi) | 1992-03-19 |
FI921177A FI921177A (fi) | 1992-03-19 |
FI97970B FI97970B (fi) | 1996-12-13 |
FI97970C true FI97970C (fi) | 1997-03-25 |
Family
ID=27241164
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI911162A FI91746C (fi) | 1984-12-12 | 1991-03-08 | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetterijohdoksia |
FI921177A FI97970C (fi) | 1984-12-12 | 1992-03-19 | Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI911162A FI91746C (fi) | 1984-12-12 | 1991-03-08 | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetterijohdoksia |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI91746C (fi) |
-
1991
- 1991-03-08 FI FI911162A patent/FI91746C/fi active
-
1992
- 1992-03-19 FI FI921177A patent/FI97970C/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI911162A0 (fi) | 1991-03-08 |
FI91746B (fi) | 1994-04-29 |
FI97970B (fi) | 1996-12-13 |
FI921177A0 (fi) | 1992-03-19 |
FI91746C (fi) | 1994-08-10 |
FI921177A (fi) | 1992-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9416140B2 (en) | Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives and intermediates useful thereof | |
DE69811530T2 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten der taxoid-klasse | |
EP0503630B1 (en) | Cyclohexanetriol derivatives | |
CN106687206B (zh) | 单脱水己糖醇的单烷基醚的组合物、其制造方法及其用途 | |
DK168213B1 (da) | Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf | |
FI97970C (fi) | Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi | |
RU2127267C1 (ru) | Способ энантиоселективного получения оптически активных замещенных производных 5,6-дигидро-2н-пиран-2-она | |
US5225590A (en) | Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives | |
DE69917765T2 (de) | Verfahren zur herstellung von purin-derivaten | |
CN114805168B (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
JPH10251183A (ja) | ビタミンd誘導体のa環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法およびその使用方法 | |
IL43478A (en) | Process for the production of history 9, 01 - Sco - Astran and 9, 01 - Suk - New astrans | |
Maslov et al. | Convenient synthesis of cationic glycerolipids via methylthiomethyl ethers | |
Mootoo et al. | Synthesis of Carbohydrate Analogues of the THF-Acetogenin 4-Deoxyannomontacin and Their Cytotoxicity Against Human Prostate Cancer Cell Lines | |
CA1330659C (en) | Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives | |
KR800000384B1 (ko) | 3-이속사졸릴 요소 유도체의 제조방법 | |
KR20210037385A (ko) | 할로겐이 치환된 다이메틸칼콘 유도체 및 이의 제조방법 | |
US20110207947A1 (en) | Method for obtaining zaragozic acid and derivatives thereof | |
JPH02108647A (ja) | 2(z)−ペンテニル置換シクロペンタン類およびその新規中間体 | |
HU199782B (en) | Process for producing 3beta-square brackets open 3alpha-hydroxy-4-phenoxy-1/e/-buten-1-yl-cyclopent-2alpha-yl square brackets closed-1-but-3-in-2-ol derivatives | |
JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
SI8810247A (sl) | Postopek za pripravo derivatov purina in novi derivati purina | |
JPH0251544B2 (fi) | ||
NO174582B (no) | Glyseroletere og fremgangsmaate ved fremstilling av glyseroletere | |
IL100956A (en) | Glycerol ester and ether compounds and their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC | Application refused | ||
BB | Publication of examined application |