FI91746C - Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetterijohdoksia - Google Patents

Description

91746

Menetelmå valmistaa alkoksimetyylieetterijohdoksia Forfarande for framstållning av alkoximetyleterderivat Tåmå keksinto koskee menetelmåå, jolla valmistetaan våli-5 tuotteita 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin ja sen estereiden ja eettereiden valmistamiseen.

9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guaniini (jåljempånå DHPG) ja sen esterit ovat tehokkaita antiviraalisia ainei-10 ta, ja niitå on valmistettu US-patentissa 4.355.032 ja eurooppalaisissa patenttihakemuksissa 49.072; 72.027 ja 74.306 esitetyillå menetelmillå. Samankaltaisia yhdisteitå, joissa on samankaltaisia sivuketjuja, on esitetty US-paten-teissa 4.347.360 ja 4.199.574. Esillå oleva keksinto koskee 15 uusia vålituotteita ja entistå parempaa menetelmåå, jonka avulla uusi DHPG-eetteri tai -esteri-sivuketjullinen våli-tuote valmistetaan kåyttåmållå våhemmån vaiheita kuin muissa tållå hetkellå kåytetyisså menetelmisså ja joka tuottaa våhemmån ei-toivottuja sivutuotteita.

20

Sivuketju-vålituotteet DHPG:n ja sen eettereiden ja estereiden valmistusta vårten on aikaisemmin valmistettu saat-tamalla epikloorihydriini reagoimaan bentsyylialkoholin kanssa, jolloin saadaan symmetrisesti substituoitu 1,3-di-25 bentsyyliglyseroli, joka sen jålkeen kloorimetyloidaan.

Kloorimetyyliyhdiste muunnetaan asetaatti- tai formaatti-esteriksi, joka sen jålkeen saatetaan reagoimaan guaniinin kanssa, jolloin se liittyy quaniinin 9-asemaan. Kts. US-pa-tentti 4.355.032.

30

Vaihtoehtoinen synteesi on esitetty US-patentissa « 4.347.360, jossa 1,3-dikloori-2-propanoli saatetaan reagoimaan natriumbentsylaatin kanssa, jolloin muodostuu kloori-metoksijohdos, joka saatetaan edelleen reagoimaan puriini-35 emåksen kanssa.

2 91746

Kolmas menetelmå on esitetty eurooppalaisessa patentti-hakemuksessa 74.306, julkaistu 3.3.1983. Tåsså hakemuksessa sivuketju valmistetaan låhtemållå glyseroliformaalista, joka on 1,3-dioksaani-5-olin ja 1,3-dioksolaani-4-metanolin 5 seos. Glyseroliformaali asyloidaan ja seos erotetaan. Asy-loitu yhdiste saatetaan sen jålkeen reagoimaan etikkahappo-anhydridin kanssa ZnCl2:n låsnåollessa, jolloin saadaan yhdiste, joka voidaan saattaa reagoimaan puriinin kanssa.

10 Kaikki nåmå synteesit ovat monivaiheisia menetelmiå, joihin liittyy monimutkaisia erotus- ja puhdistustekniikoita ja joissa ei kåytetå tåmån keksinnon mukaisia vålituotteita.

Sellainen menetelmå olisi edullinen, joka olisi suoravii-15 vainen (tarvitaan våhemmån vaiheita), jossa kåytettåisiin helposti saatavissa olevia låhtoaineita, jossa ei muodos-tuisi ei-toivottuja isomeerejå ja jossa voitaisiin termi-naaliset esterit substituoida helposti. Kohteena olevalla keksinnollå on kaikki nåmå ominaisuudet. Kåyttåmållå tåmån 20 keksinnon mukaisia vålituotteita ja menetelmåå voidaan erityisesti valmistaa helposti DHPG:tå ja DPHG:n hyvin erilaisia 1,3-di-estereitå ja 1,3-dieettereitå.

Tiivistelmåstå Chemical Abstracts vol 68, (1968), 12384v 25 tunnetaan yksivaiheinen menetelmå 1,3-dipropoksi-2-propa- » · nolien alkoksimetyylieettereiden valmistamiseksi låhtien 1,3-dipropoksi-2-propanolista ja kloorimetyylialkyylieet-tereistå.

30 Tunnetussa menetelmåsså kåytetåån reaktiokomponenttina kloorimetyylieetteriå, reaktio suoritetaan korotetussa låmpotilassa ja N,N-dimetyylianiliinin ja bentseenin låsnåollessa. Bentseeniå kåytetåån myos lopputuotteen uuttami-seen. Tåsså menetelmåsså on siis kåytettåvå lisålåmmitystå 35 ja lisåksi vaaditaan erikoislaitteita ympåristolle haital-listen reagenssikomponenttien talteenottamiseksi ja kåsit-telemiseksi. 1 3 91746

Menetelmåssåmme ei kåytetå klooria sisåltåviå låhtoaineita, eikå prosessi vaadi ulkoista låmpolåhdettå reaktion lop-puunviemiseksi. Tåmån lisåksi menetelmåssåmme ei kåytetå liuotinta, kuten bentseeniå, eikå myoskåån aniliinityyppi-5 siå yhdisteitå.

Keksinnollå aikaansaadaan menetelmå, jonka energian kulutus on pienempi kuin tunnetun menetelmån ja jossa menetelmåsså ei kåytetå karsinogeenisia liuottimia, kuten bentseeniå.

10 Koska menetelmåsså ei kåytetå dialkyylianiliineja, vålte-tåån ympåristoå haittaavat hajuongelmat samalla kun menetelmån kokonaissaanto on korkea.

Tåmå keksinto tuo esiin menetelmån, kaavan C' mukaisen 15 yhdisteen valmistamiseksi - 0 - R1 r6och2-o- - 0 - R3 Kaava C' 20 jossa R1 ja R3 on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat vety, halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai fenyylillå mahdol-lisesti substituoitu alempi alkyyli, asyyli, 1-adamantano-yyli, halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai fenyylillå t 25 mahdollisesti substituoitu fenyyli tai halogeenilla, alem-• malla alkyylillå tai fenyylillå mahdollisesti substituoitu fenyyli-alempi alkyyli ja R6 tarkoittaa halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai fenyylillå mahdollisesti substitu-oitua alempaa alkyyliå.

30 Tåsså selityksesså ja patenttivaatimuksissa seuraavilla ni-*’ mityksillå on annettu merkitys, ellei toisin ole mainittu.

"Alempi alkyyli" tarkoittaa mitå tahansa suoraketjuista tai 35 haarautunutta hiilivetyryhmåå, jossa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, i-propyyli, butyyli, t-butyyli ja vastaavat.

4 91746 "Asyyli" on tåsså yhteydesså valinnaisesti substituoitu alkyyli-C(0) , jossa on 4 - 20 hiiliatomia alkyyliketjussa, valinnaisesti substituoitu fenyyli-C(O) tai valinnaisesti substituoitu alkyylifenyyli-C(0), jossa valinnainen substi-5 tuutio on fenyylirenkaassa. Esimerkkejå ovat n-heksanoyyli, n-heptanoyyli, palmitoyyli, sterakanoyyli, arakidoyyli, pivaloyyli, 1-metyyli-l-sykloheksaani-karboksoyyli, 2-ok-tyyli-dekanoyyli, bentsoyyli, p-klooribentsoyyli, toluoyy-li, fenyyliasetyyli, 3-fenyylipropanoyyli ja 4-fenyylibu-10 tanoyyli.

"1-adamantanoyyli" tarkoittaa radikaalia, jolla on seuraava rakenne 15 C = 0 20 1-adamant anoyy1i . 25 "Proottinen happo tarkoittaa mitå tahansa Bronsted'in hap-poa, jonka pKa on alle 2,0 ja parhaiten alle 1,0 ja jossa on poistuva protoni. Esimerkkejå ovat mineraalihapot, esi-merkiksi typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, vetyhaloge-30 nidit, esimerkiksi suolahappo; orgaaniset hapot, esimer-kiksi trifluorietikkahappo, orgaaniset sulfonihapot, esimerkiksi fenyylisulfonihappo, ja erityisen hyvånå pidetty para-tolueenisulfonihappo; ja happamet hartsit, esimerkiksi Amberlyst(R) (Rohm and Haas).

35

Erås esillå olevan keksinnon mukainen menetelmå on esitetty • reaktiokaaviolla I.

li 5 91746

REAKTIOKAAVIO I

0 O

II II

5 c c CH2(OR6)2 + R4^ NR4

Kaava F Kaava G

A

0 I

io || i R V X o OR6 + R1 - O O - R3

15 Kaava D OH

B

Kaava E

C^OR1

20 I

CH-O-R7 ch2or3 25 jos R7 = CH2OR6 1 saatetaan reagoimaan yhdisteen O kanssa ·: ii (R4C)90 30 1

Kaava A

O CHOR1

35 II I

R4 — CO O — C

CHOR3 40 joissa R1 ja R3 on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat vety, valinnaisesti substituoitu alempi alkyyli, 1-adamantanoyy- 6 91746 li, asyyli, valinnaisesti substituoitu fenyyli tai valin-naisesti substituoitu fenyyli-alempi alkyyli, ja R7 on R4C(0)0CH2 tai R6OCH2, joissa R4 ja R6 on toisistaan riip-pumatta valittu valinnaisesti substituoiduista alemmista 5 alkyyleistå.

Reaktiosarjassa A saatetaan kaavan F mukainen dialkyyliok-simetaani reagoimaan kaavan G mukaisen anhydridin kanssa proottisen happokatalyytin låsnåollessa. Nåitå kahta reak-10 tiokomponenttia on mukana moolisuhteessa noin 1:1, kun mukana on katalyyttinen måårå proottista happoa, esimerkiksi orgaa-nisia sulfonihappoja, esimerkiksi paratolueenisulfonihappoa, tai katalyyttisiå mååriå mineraalihappoa, esimerkiksi suola-happoa tai rikkihappoa. Reaktio voidaan suorittaa proottises-15 sa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi bentseenisså tai sel-laisenaan, tyypillisesti liuoksen refluksointilåmpotilassa. Liuoksen annetaan reagoida 1-12 tuntia, jolloin melko tyypillinen pituus on 6 tuntia. Kts. menetelmå julkaisussa: J. Am. Chem. Soc.. 76. sivu 5161 (1954).

20

Suositeltavaa on, ettå anhydridi ja dialkyylioksimetaani ovat symmetrisiå, koska symmetrisiå reagensseja kåyttåmållå mahdollisten tuotteiden lukumåårå pienenee dramaattisesti. Tåmån keksinnon mukaisessa menetelmåsså voidaan luonnolli-25 sesti saattaa reagoimaan keskenåån myos asymmetrisiå anhyd-• ** ridejå tai asymmetrisiå alkyylioksimetaaneja. Eråisså tapa- uksissa asymmetriset anhydridit voivat olla selektiivisiå jonkin mahdollisen tuotteen suhteen.

30 Kaavan E mukainen 1,3-dialkanoyyliglyseroli voidaan valmis-taa jommalla kummalla kahdesta tavasta. Glyserolin kåsit-tely hieman yli kahdella ekvivalentilla happokloridia tai happoanhydridiå aproottisissa liuottimissa orgaanisen emåksen, esimerkiksi trialkyyliamiinien ja nukleofiilisen 35 katalyytin, esimerkiksi pyridiinin låsnåollessa voi tuottaa kaavan E mukaisen 1,3-dialkanoyyliglyserolin.

7 91746 Nåitå yhdisteitå voidaan vaihtoehtoisesti saada dihydroksi-asetonista J. Orcr. Chem. . 35. 2082, (1970), menetelmållå.

Dihydroksiasetonin kåsittely pyridiinisså ekvivalentilla kyseeseen tulevaa rasvahappokloridia ja sen jålkeen keskel-5 lå sijaitsevan ketoryhmån pelkiståminen boorihydridillå tetrahydrofuraanissa voi tuottaa kaavan E mukaisen 1,3-dialkanoyyliglyserolin.

Reaktiosarjassa B yhdiste D ja E saatetaan reagoimaan 10 yhdesså proottisen happokatalyytin, esimerkiksi orgaanisten sulfonihappojen, esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon lås-nåollessa tai kun mukana on katalyyttisiå mååriå mineraali-happoa, esimerkiksi suolahappoa tai rikkihappoa, jolloin saadaan seos (kaava C). Tåmå seos muodostuu kaavan A mukai-15 sesta yhdisteestå ja kaavan C' mukaisesta yhdisteestå. Kaavan D ja kaavan E mukaiset yhdisteet sekoitetaan sellaise-naan yhteen yhdesså katalyyttisen måårån kanssa proottista happokatalyyttiå. Suositeltavaa on, ettå kaavan D mukaista yhdistettå kåytetåån ylimåårå, sillå ylimåårå on hyodylli-20 nen reaktion liuottimena. Reaktiokomponentteja voidaan se-koittaa yhteen tarvitsematta ulkoista låmpolåhdettå, vaik-kakin låmmon kåyttåminen nopeuttaa reaktiota. Reaktio B voi olla eksoterminen. Reaktio on tapahtunut, kun låmpotila laskee ympåriston låmpotilaan. Reaktion tapahtuminen lop-25 puun keståå 1 6 tuntia, tyypillisesti noin 2 tuntia.

Seos (kaava C) vaihtelee riippuen låhtoaineesta. Esimerkiksi, jos R1 ja R3 tarkoittavat bentsyyliå, reaktiosarja B tuottaa pååasiallisesti kaavan A mukaista yhdistettå, mutta 30 jos R1 ja R3 tarkoittavat pivaloyyliå, reaktiosarja B tuottaa pååasiallisesti kaavan C' yhdistettå. Reaktiosarja C voidaan jåttåå pois, jos reaktiosarjan 8 tuote on kaavan A mukainen yhdiste. Muuten yhdisteet saatetaan reagoimaan reaktiosarjan C mukaisesti.

Reaktiosarjassa C kaavan C mukaisten yhdisteiden seos saatetaan sen jålkeen edelleen reagoimaan alkyylianhydridin ja 35 91746 8

Lewis'in happo-katalyytin låsnåollessa. Suositeltavaa on, ettå tåsså reaktiossa kåytetty anhydridi on symmetrinen anhydridi, jotta pienennettåisiin muodostuneiden tuotteiden mahdollista lukumååråå, vaikkakaan tåmå ei ole edellytys 5 tålle reaktiolle.

Katalyyttihappo on parhaiten ei-proottinen Levis'in happo-katalyytti, esimerkiksi booritrifluoridi tai alumiinitri-kloridi. Reaktiolåmpotila nousee ympåriston låmpotilasta 10 noin 50°C:een, jossa kohdin låmpotilaa aletaan sååtåå.

Reaktion låmpotila pidetåån yleenså vålillå noin 45 ja 65°C, parhaiten vålillå noin 50°C ja noin 60°C.

Reaktion kulkua seurataan tyypillisesti ohutlevykromato-15 grafialla (TLC) tapahtuneen reaktion måårån selvittåmisek-si. Reaktio on tavallisesti tapahtunut loppuun noin 60 - 180 minuutin kuluttua. Reaktioseos uutetaan orgaani-sella liuottimella, joka peståån natriumkarbonaatilla ja vedellå. Orgaaninen kerros kuivataan sen jålkeen ja kaftvan 20 A mukainen tuote saadaan haihduttamalla liuotin.

Kun yhdiste A on saatu, voidaan DPHG:n esterit tai eetterit tai itse DPHG saada sen jålkeen haluttaessa helposti. Tåmå menetelmå on esitetty reaktiokaavioissa II ja III.

25

REAKTIOKAAVIO II

o g κ....λ . τΎ>^ fYN> r5 I 5 < -0 —R1 R5 1)- 3

1_0-R

Kaava H Kaava J

i.

35 91746 9

Kaavan A mukainen yhdiste voidaan muuntaa 2-halogeenial-kyyli-1,3-diasyyliglyseroliksi kåyttåmållå yhdistettå HX, jossa X on fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, mety-leenikloridissa.

5

Kaavan H mukainen suojattu guaniniini, joka on valmistettu esimerkiksi Shido'n et al. menetelmillå, Bull. Chem. Soc. Japan. 37. 1389 (1964), saatetaan reagoimaan reaktiokaaviossa I eristetyn yhdisteen A kanssa. R5 on asyyli tai vety ja jos 10 se on asyyli, se muodostaa yhdesså guaniniinin typen kanssa, jota R5 suojaa, parhaiten alemman alkaanihapon monoamidin, esimerkiksi asetamidin tai propioniamidin. Reaktio suorite-taan korotetussa låmpotilassa tyhjosså happamen katalyytin, esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon låsnåollessa. Tålloin 15 muodostuu kaavan J mukainen DHPG-johdos, jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellå. Jos esteri- tai eetterijohdos on suoraan hyodyllinen, esimerkiksi dipivaloyyli-DPHGtai di-adamantanoyyli-DHPG, niin jatkoreaktioita ei tarvita, jos R5 oli vety. Jos R5 oli asyyli, niin DHPG:n esteri tai eetteri 20 voidaan valmistaa saattamalla kaavan J mukainen yhdiste regoimaan, esimerkiksi metanolipitoisen ammoniakin kanssa.

Jos halutaan saada DHPG: tå, niin kaavan J mukaisesta yhdis-teestå voidaan poistaa suojaus (ryhmån R1, R3 ja R5 poistami-nen), jolloin muodostuu DHPG:tå, saattamalla yhdiste reagoi-. 25 maan esimerkiksi ammoniumhydroksidin ja veden seoksen kanssa.

REAKTIOKAAVIO III

0 ♦ 30 Kaava A Z^alempi alkyyli) Si /

K aa va K

Ύ 0 35 OHPG 4- I I / ^ u HN /

'*> <\-r0_R

Lo-R

K a a va J

10 91746

Kaavan A mukainen yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti saattaa reagoimaan suoraan trialkyylisilyylilla suojatun guaniinin kanssa, jolloin saadaan DHPG-esteri tai -eetteri. Guaniinia tai valinnaisesti substituoitua guaniinijohdosta kuumenne-5 taan aproottisessa hiilivetyliuottimessa, esimerkiksi tolu-eenissa tai ksyleeneisså ja vastaavissa, yli 3 mooliekviva-lentin kanssa heksa-alempi-alkyyli-silatsaania, esimerkiksi heksametyylisilatsaanin, heksaetyylisilatsaanin ja vastaa-vien ja katalyytin kanssa. Katalyytti valitaan ryhmåstå, 10 johon kuuluvat trialkyylisilyylisulfaatit, kloorisilaanit, ammoniumsulfaatti ja pyridiinit. Saadusta liuoksesta pois-tetaan tyhjotislaamalla yhtå suuri tilavuus haihtuvia aineksia kuin hiilivetyliuottimen tilavuus. Sen jålkeen lisåtåån kaavan A mukaista yhdistettå ja seosta kuumenne-15 taan ympåriston låmpotilaa korkeammassa lampotilassa, kun-nes seoksen TLC-analyysi osoittaa kaavan A mukaisen yhdis-teen kuluneen ja DHPG-esterin tai -eetterin (kaava J) muo-dostuneen. Kun tålloin reaktioseoksesta poistetaan kaikki trimetyylisilyyliryhmat, esimerkiksi kuumentamalla alempien 20 alkyylialkoholien, esimerkiksi metanolin, etanolin tai iso-propanolin kanssa, saadaan DHPG-esteri tai -eetteri, joka voidaan puhdistaa normaalilla menetelmilla. Jos R5 on asyyli, niin R5 voidaan poistaa esimerkiksi metanolipitoi-sella ammoniakilla, jolloin saadaan DHPG-esteri tai -eette-25 ri. Jos halutaan saada DHPG:ta, kaavan J mukaisesta yhdis- • - teestå voidaan poistaa suojaus (R1, R3 ja R5) saattamalla reagoimaan esimerkiksi ammoniumhydroksidin ja veden seoksen kanssa.

30 ESIMERKIT

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat tåmån keksinnon eri puolia.

I; 11 91746 ESIMERKKI 1 1.3- di (1-adamantanowli) alvseroli 5 1,053 g glyserolia liuotetaan pullossa typen alla seokseen, jossa on 4 ml pyridiiniå ja 6 ml metyleenikloridia, ja jååhdytetåån noin -10°C:een. Sen jålkeen lisåtåån yhdellå kertaa 5,00 g (1-adamantanoyyli)-kloridia (Aldrich Chemical 10 Co.) ja sekoittamista jatketaan noin puoli tuntia jååhdyt-tåen ja sen jålkeen vielå 2 tuntia ympåriston låmpotilassa. Saatu kiinteå aine suodatetaan ja peståån metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset peståån kaksi kertaa laimealla vesipitoisella suolahapolla ja sen jålkeen kerran 15 vedellå ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. 1,3-di(1-adamantanoyyli) glyseroli eristetåån oljynå, saanto 67 %.

Protoni-NMR, CDC13 l,5-2,2(m, 30H); 2,3-2,7(lev. s, IH); 4,1-4,3(m, 5H).

20 Kåyttåmållå samanlaista menetelmåå mutta korvaamalla (1-adamantanoyyli)kloridi vastaavalla yhdisteellå valmis-tettiin seuraavat yhdisteet: 25 1,3-di-bentsoyyliglyseroli; saanto 50 %; nmr: 4,5 pp, (kompleksi, 5H); 7,5 (kompleksi, 6H); 8,0 (multipletti, 4H) 1.3- di-pivaloyyliglyseroli; saanto 70 %; nmr: 1,7 ppm (5,18η); 3,2 (s, IH), 4,1 (kompleksi, 5H) 30 1,3-di-butanoyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyliglyseroli,· 1.3- di-t-butanoyyliglyseroli,-Ι, 3-di-propanoyyliglyseroli ; 1.3- di-heksanoyyliglyseroli; 35 1,3-di-heptanoyyliglyseroli; 1.3- di-oktanoyyliglyseroli; 1.3- di-nonaoyyliglyseroli; 12 91746 1.3- di-dekanoyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyliglyseroli; 1.3- di-dodekanoyyliglyseroli; 1.3- di-tridekanoyyliglyseroli; 5 1,3-di-tetradekanoyyliglyseroli; 1.3- di-pentadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-heksadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-heptadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-oktadekanoyyliglyseroli; 10 1,3-di-nonadekanoyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanoyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-klooribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-klooribentsoyyliglyseroli; 15 1,3-di-p-bromibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsyyliglyseroli; 1.3- di-p-fluoribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-fluoribentsoyyliglyseroli; 20 1,3-di-m-fluoribentsoyyliglyseroli; 1.3- di-p-j odibentsoyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentosyyliglyseroli; 1.3- dira-jodibentosyyliglyseroli; 1.3- di-toluoyyliglyseroli; 25 1,3-di-fenyyliasetyyliglyseroli; 1.3- di-3-fenyylipropanoyyliglyseroli; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyliglyseroli.

1.3- di-alkyyligyserolit voidaan valmistaa US-patentissa 30 4,355,032 kuvatulla menetelmållå.

ESIMERKKI 2 1.2-di-isopropanowli-2-propanowlioksimetwlicrlvseroli 35 154 g 1,3-di-isopropyyliglyserolia ja 616 ral metoksimetyy-lipropionaattia ja 9,98 g para-tolueenisulfonihappoa sekoi- 13 91746 tettiin 2-litran py5reåpohjaisessa kolvissa, joka oli varustettu magneettisella sekoittimella ja sisåisellå låmpomittarilla. 10 minuutin aikana tapahtui 6°C låmpotilan nousu. Tåtå seurasi låmpotilan tasainen lasku takaisin 5 ympåriston låmpotilaan. 45 minuutin reaktion jålkeen suori-tettu TLC-tarkistus (25% etyyliasetaatti/75% heksaani rf=0,69, silika) osoitti låhtoalkoholin kuluneen låhes tåydellisesti.

10 Reaktioseos lisåttiin erotussuppiloon orgaanisena faasina toimivan 500 ml:n kanssa heksaania, minkå jålkeen orgaa-ninen kerros pestiin 500 ml :11a vettå ja kaksi kertaa 500 ml :11a kyllåstettyå vesipitoista natriumbikarbonaattia ja lopuksi 500 ml :11a vettå. Orgaaninen kerros kuivattiin 15 sen jålkeen vedettomållå magnesiumsulfaatilla ja stripat- tiin pyorohaihduttimessa ja eristettiin 1,3-di-isopropyyli-2-propanoyylioksimetyyli-glyseroli.

Protoni-NMR, CDCl3, 1,1 (kompleksi, 9H); 2,3(q, 2H); 20 3,4-4,0(kompleksi, 7H); 5,2(s, 2H).

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet korvaamal-la kyseeseen tuleva esimerkin 1 yhdiste: 25 1,3-di-metyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-etyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1,3 -di-propyy1i-2-propanoyy1ioksimetyyliglyseroli,- 1.3- di-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-t-butyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyli-2.propanoyylioksimetyyliglyseroli; 1.3- di-bentsyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli, saanto 74 %; nmr; 1,05 ppm(t, 3H); 2,2 (kvartetti, 2H); 3,6 (d, 4H), 4,5 (s, 4H); 5,4 (s, 2H), 7,7 (s, 10H) 35 14 91746

Samalla tavoin voidaan kåyttåå metoksimetyylibutanoaattia tai metoksimetyylipentanoaattia vastaavan 1,3-di-alkyyli-2-alkanoyylioksimetyyliglyserolin valmiståmiseen.

5 ESIMERKKI 3 1.3 -diproDanowli-2 -propanowlioksimetwliolvseroli 339 g propionihappoanhydridiå ja 185 g esimerkin 2 reak-10 tiosta saatua puhdistamatonta oljyå (1,3-di-isopropyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli) lisåttiin 2-litran 3-kaulaiseen pyoreåpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, palautusjååhdyttåjållå, sisåisellå låmpomittarilla ja typen syotollå ja joka oli koottu niin, 15 ettå sitå voitiin nopeasti kuumentaa tai jååhdyttåå. Sen jålkeen lisåttiin yhtenå erånå 17,9 g booritrifluoridi-eteraattia. Reaktioseoksen låmpotila nousi vålittomåsti noin 20°C:sta (ympåriston låmpotila) noin 50°C:een, jossa kohden alettiin jååhdyttåå. Reaktiolåmpotila pidettiin 20 huolellisesti vålillå 50 ja 60°C tarpeen mukaan kuumenta-malla tai jååhdyttåmållå. Reaktion kulkua seurattiin ana-lysoimalla reaktioseos TLC:n avulla (25% etyyliasetaat-ti/75% heksaani rf=0,31, silika).

25 100 minuutin kuluttua reaktioseos lisåttiin erotussuppiloon ·' yhdesså 500 ml:n kanssa tolueenia. Orgaaninen kerros pes- tiin 500 ml :11a kyllåstettyå vesipitoista natriumkarbo-naattia ja kaksi kertaa 500 ml :11a vettå. Sen jålkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatil-30 la, suodatettiin ja stripattiin pyorohaihduttimessa 76 mmHg tyhjosså. Puhdistamaton musta oljy otettiin talteen ja puhdistettiin sen jålkeen johtamalla kaksi kertaa tislaus-laitteen låpi (wiped film). Puhdistettu oljy oli 1,3-dipro-panoyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyseroli.

Protoni-NMR, CDC13 l,l(t, 9H); 2,3(q, 6H); 4,1(kompleksi, 5H); 5,2(s, 2H).

• · 35 15 91746

Samalla tavoin voidaan saattaa reagoimaan vastaavat esimer-kin 2 1,3-di-alkyyli-2-propanyylioksimetyyliglyserolit 1,3-di-propanoyyli-2-propanoyylioksimetyyliglyserolin valmista-miseksi.

5

Samalla tavoin voidaan saattaa reagoimaan vastaava 1,3-di-alkyyli-2-asetyylioksmetyyliglyseroli, 1,3-di-alkyyli-2-butanoyylioksimetyyliglyseroli tai 1,3-di-alkyyli-2-penta-noyylioksimetyyliglyseroli niin, ettå muodostuu vastaava 10 1,3-di-asyyliyhdiste.

ESIMERKKI 4 1.3- dibentswli-2-asetoksimetwlialvseroli 15 75 g di-bentsyyliglyserolia, 5,25 g paratolueenisulfoni-happoa, 300 ml heksaania ja 300 ml metoksimetyyliasetaattia lisåttiin 2 litran pyoreåpohjaiseen kolviin, joka oli va-rustettu magneettisekoittimella, sisåisellå låmpomittarilla 20 ja kuivausputkella. Reaktioseos låmmitettiin 60-65°C:een 90 minuutiksi, reaktiota seurattiin TLC:n avulla (20% etyy-liasetaatti/80% heksaani rf=0,31, silika), minkå jålkeen jååhdytettiin, siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kerran 700 ml :11a vettå ja kerran 700 ml :11a natriumkarbonaatin .25 kyllåstettyå vesiliuosta. Sen jålkeen lisåttiin 150 ml * metyleenikloridia ja pestiin lopuksi 700 ml :11a vettå.

Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatet-tiin ja stripattiin suurtyhjdsså, jolloin saatiin 1,3-di-bentsyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli kirkkaana oljynå.

30

Protoni-NMR CDCl3 l,9(s, 3H); 3,6(kompleksi, 4H); 4,0(m, IH); 4,5(s, 4H); 5,2 (s, 2H) ; 7,2(kompleksi, 10H)

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet kåyttåmål-35 lå vastaavia esimerkin 1 1,3-di-substituoituja glyseroleja: 1,3 -di-metyyli-2-asetoks imetyyliglyseroli; 1.3- di-etyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 16 91746 1.3- di-propyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-isopropyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; saanto kvan-titatiivinen; nmr: 1,1 ppm (d, 12H), 2,05 (s, 3H), 3,4 - 4,0 (kompleksi, 7H), 4,8 (s, 2H), 5,3 (s, 2H) 5 1,3-di-butyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- s-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-adamantoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; saanto 62%, 10 nmr: 1,7 - 2,1 (mult, 3OH), 2,1 (s, 3H), 4,1 (komplek si, 5H) , 5,3 (s, 2H) .

ESIMERKKI 5 15 1,3-dipivalowli-2-metoksimetwlicrlvseroli 50,45 g 1,3-dipivaloyyliglyserolia liuotettiin 200 ml:aan metoksimetyyliasetaattia. Lisåttiin 2,5 g p-tolueenisul-fonihappo-monohydraattia, minkå jålkeen seosta sekoitettiin 20 1 tunti, sen jålkeen laimennettiin 200 ml :11a heksaania ja pestiin kaksi kertaa 200 ml :11a kyllåstettyå vesipitoista natriumkarbonaattia ja kerran vesipitoisella NaCl-liuok-sella. Tåmån jålkeen kuivattiin vedettomållå magnesiumsul-faatilla ja våkevoitiin tyhjosså, jolloin saatiin 1,3-dipi-25 valoyyli-2-metoksimetyyli-glyseroli vårittomånå oljynå.

Protoni-NMR, CDC13, 1,2(s, 18H) ; 3,4 (s, 3H) ; 4,l(m, IH) ; 4,2(m, 4H) ; 4,7 (s, 2H) .

30 Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet kåyttåmål-lå vastaavia 1,3-di-substituoituja glyseroleja esimerkistå 1: 1.3- di(1-adamantanoyyli)-2-metoksimetyyliglyseroli 35

Protoni-NMR, CDCl3, 1,6-2,1(kompleksi, 30H); 3,4(s, 3H); 4,1(kompleksi, 1H); 4,2 (kompleksi, 4H); 4,8(s, 2H).

I · » l· 17 91746 1.3- di-bentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli, saanto 51%, nmr: 3,4 ppm (s, 3H), 4,2 - 4,9 (kompleksi, 7H), 7,5 (mult., 6H), 8,0 (mult., 4H); 1.3- di-pivaloyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 5 1,3-di-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-propanoyyli -2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3 -di-heptanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 10 1,3-di-oktanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dodekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 15 1,3-di-tridekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tetradekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-pentadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heptadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 20 1,3-di-oktadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonadekanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 25 1,3-di-m-klooribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-o-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-fluoribentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-j odibentsoyy1i-2-metoks imetyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-jodibentsoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 3 5 1,3 -di-toluoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyliasetyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; • 1,3-di-3-fenyylipropanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 18 91746 1.3- di-4-fenyylibutanoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-adamantoyyli-2-metoksimetyyliglyseroli; saanto kvan-titatiivinen, nmr: 1,7 - 2,1 ppm (mult., 30H), 3,5 (s, 3H), 3,8 - 4,4 (kompleksi, 5H), 4,8 (s, 2H).

5

Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaavasta 1,3-diasyyli-2-alkoksimetyyliglyserolista etoksimetyyliasetaatti, prop-oksimetyyliasetaatti tai butoksimetyyliasetaatti.

10 ESIMERKKI 6 1.3- dipivalowli-2-asetoksimetwlicrlvseroli 50 g 1,3-dipivaloyyli-2-metoksimetyyliglyserolia, 150 ml 15 metyleenikloridia ja 17 ml etikkahappoanhydridiå jååhdytet-tiin noin -5°C:een. Sen jålkeen lisåttiin 0,3 ml booritri-fluoridi-eteraattia ja seosta sekoitettiin vielå 1 tunti noin 0°C:ssa ja annettiin sen jålkeen låmmetå 25°C:een vielå 1,5 tunnin aikana. Tåmån jakson jålkeen seokseen 20 lisåttiin 100 ml kyllåstettyå vesipitoista Na2C03 ja tåmån jålkeen 100 ml metyleenikloridia. Sekoitettiin 5 minuuttia voimakkaasti, minkå jålkeen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kerran 100 ml :11a vettå, kerran vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaa-25 tilla ja våkevoitiin tyhjosså, jolloin saatiin 1,3-dipiva-loyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli heikosti vårillisenå 61jynå.

Protoni-NMR, CDC13, 1,6-2,1 (kompleksi, 30H) ; 2,l(s, 3H) ,-30 4,1 (kompleksi, 5H) ; 5,3(s, 2H) .

Samalla tavoin valmistettiin 1,3-di(1-adamantanoyyli)-2-asetoksi-metyyliglyseroli.

35 Protoni-NMR, CDC13, 1,6-2,1(kompleksi, 30H); 2,12(s,3H); 4,1(kompleksi, 5H); 5,3(s, 2H).

I: 19 91746 1.3- di-bentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli, saanto 65 %; nmr: 2,0 ppm (s, 3H); 4,5 (kompleksi, 5H), 5,4 (s, 2H); 7,5 (mult. 6H), 8,0 (mult., 4H); 1.3- di-pivaloyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 5 1,3-di-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-s-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-t-butanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-propanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 10 1,3-di-heptanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-oktanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonaoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-dekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-undekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 15 1,3-di-dodedekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tridekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-tetradekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-pentadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-heksadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 20 1,3-di-heptadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-oktadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-nonadekanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-eikosanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 25 1,3-di-o-klooribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1,3 -di-m-klooribentsoyy1i-2-asetoks imetyyliglyseroli; 1.3- di-p-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-bromibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 30 1,3-di-p-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-m-fluoribentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-p-jodibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-o-jodibentosyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 35 1,3-di-m-jodibentsoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-toluoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-fenyyliasetyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 20 91746 1.3- di-3-fenyylipropanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli; 1.3- di-4-fenyylibutanoyyli-2-asetoksimetyyliglyseroli.

Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaava 1,3-diasyyli-2-5 asyylioksimetyyli-glyseroli korvaamalla etoksimetyyliase-taatti, propoksimetyyliasetaatti tai butoksimetyyliasetaat-ti.

ESIMERKKI 7

10 DHPG:N EETTERIT JA ESTERIT

Dipivalowli-DHPG

8,00 g quaniinia, 40 ml heksametyylidisilatsaania, 80 ml ksyleeniå ja 0,64 g ammoniumsulfaattia refluksoiden noin 15 20 tuntia. Sen jålkeen tislataan 80 ml naihtuvaa ainesta saadusta kirkkaasta liuoksesta ja heitetåån pois. Tåmån jålkeen lisåtåån saatuun liuokseen 23,1 g 1,3-dipivaloyyli-2-asetoksimetyyliglyserolia ja seosta refluksoidaan noin 20 tuntia. Jååhdyttåmisen jålkeen haihtuvat ainekset pois-20 tetaan tyhjosså. Jåånnostå refluksoidaan 40 ml:n kanssa isopropanolia ja sen jålkeen haihtuvat aineet stripataan pois tyhjosså ja tåmån jålkeen kromatografoidaan silika-geelillå, jolloin saadaan dipivaloyyli-DHPG.

25 Protoni-NMR, DMSO-dg 1,1 (s, 18H) ; 3,9-4,3(m, 5H) ; 5,4(s, 2H) ; 6,4(s, 2H) ; 7,8 (s, IH); 10,68(s, IH).

Samalla tavoin 1,3-dibentsyyli-DHPG

30 Protoni-NMR, DMSO-dg 3,5(m, 4H) ; 4,l(m, IH); 4,4(s, 4H) ; 5,5(s, 2H) ; 6,7(S , 2H) ; 7,3(kompleksi, 10H) ; 7,9 (s, IH); 10,9(s, IH) valmistettiin kåyttåmållå låhtoaineena 1,3-dibentsyyli-2-asetoksimetyyli-35 glyserolia.

21 91746

Samalla tavoin voidaan valmistaa seuraavat DHPG:n eetterit ja esterit kåyttåraållå vastaavia 1,3-dialkyyli- tai 1,3-diasyyli-2-alkanoyylioksimetyyliglyserolej a: 5 9-(1,3-dimetyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dietyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dipropyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-isopropyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dibutyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 10 9-(1,3-di-s-butyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-t-butyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-difenyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dibentsoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-dibutanoyyli-2-propoksimetyyl)-guaniini, saanto 53%; 15 sp. 205 - 207°C, nmr: 0,8 - 0,4 ppm(t, 6H) , 1,5(mult., 4H) , 2,2 (t, 4H), 4,0 - 4,2 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H) , 6,4(2, 2H) , 7,8(2, IH); 9-(1,3-di-s-butanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-t-butanoyyli-2-propoksimetyyl)-guaniini; 20 9-(1,3-di-propanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 25%, sp. 190 - 192° C, nmr: 0,9 - l,0(t, 6H) , 2,15 - 2,25 (kvartetti, 4H), 3,4 - 4,2 (kompleksi, 5H), 5.4 (s, 2H), 7,8(s, IH), 6,5(s, IH); 9-(1,3-di-heksanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, 25 saanto 30%, sp. 184 - 186°C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H) , 1,15-1,35 (mult, 8H), 1,4 - 1,5 (mult., 4H) 2,1 - 2,2 (t, 4H), 3,0 - 4,1(kompelksi, 5H), 5,4 (s, 2H) , 6.5 (s, 2H) , 7,8(s, IH), 10,6(s, IH); 9-(1,3-di-heptanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 30 9-(1,3-di-oktanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 61%, sp. 165 - 166°C, nmr: 1,15 - 1,3 (kompleksi, 16H) , 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H) , 2,1 - 2,2(t, 4H) , 3,9 - 4,2 (kompleksi, 5H) , 5,4 .(s, 2H) , 6,5(s, 2H) , 7,8(s, IH), 10,7(s, 2H) ; 35 9-(1,3-di-nonanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-dekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 58%, sp. 158 - 160°C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H) , 22 91746 1.1 - 1,3 (kompleksi, 28H), 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H), 2.1 - 2,2 (t, 4H) , 3,4 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H) , 6,5(s, 2H) , 7,8 (s, IH), 10,6(s, IH) ; 9-(1,3-di-undekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 5 9-(1,3-di-dodekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto: 51%, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H), 1,2 - 1,4 (kompleksi, 32H) , 1,4 - 1,5(kompleksi, 4H) , 2,1 - 2,2(t, 4H) , 3,9 - 4,1(kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H), 6,5(s, 2H), 7,8 (s, IH) , 10,6 (s, IH) ; 10 9-(1,3-di-tridekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-tetradekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 66%, sp. 137 - 140°C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H), 1.2 - 1,4 (kompleksi, 40H), 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H), 2.1 - 2,2(t, 4H), 3,9 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H), 15 6,5(s, 2H) , 7,8 (s, IH), 10,6(s, 2H) 9-(1,3-di-pentadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-heksadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 85%, sp. 154 - 158° C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H) , 1.1 - 1,3 (kompleksi, 48H), 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H), 20 2,1 - 2,2(t, 4H), 3,9 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H), 6,5 (s, 2H) , 7,8(s, IH), 10,6(s, IH) ; 9-(1,3-di-heptadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-oktadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-nonadekanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 25 9-(1,3-di-eikosanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; "· 9-(1,3-di-p-klooribentsoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-o-klooribentsoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-m-klooribentsoyyli-2-propoksimetyyl)-guaniini; 9-(1,3-di-p-bromibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 30 9-(1,3-di-o-bromibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-m-bromibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-p-fluoribentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-o-fluoribentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9 -(1,3-di-m-fluoribentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 35 9-(1,3-di-p-jodibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-o-jodibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; .. 9-(1,3-di-m-jodibentsoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 23 91746 9-(1,3-di-toluoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini; 9-(1,3-di-fenyyliasetyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3 -di-fenyylipropanoyyli -2-propoksimetyyli)guani ini; 9-(1,3-di-fenyylibutanoyyli-2-propoksimetyyli)guaniini; 5 9-(1,3-di-adamantoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 65%, sp. 283 - 285°C; 9-(1,3-di-asetyylioksi-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 65%, sp. 234 - 237°C, nmr: 1,9 (s, 6H) , 3,9 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(S, 2H) , 6,5(s, 2H) , 10 7,8 (s, IH), 10,6 (s, IH); 9-(1,3-dipentanoyyli-2-propoksimetyyli)-guaniini, saanto 70%, sp. 198 - 203°C, nmr: 0,8 - 0,9(t, 6H) , 1,2 - 1,3 (kompleksi, 4H), 1,4 - 1,5 (kompleksi, 4H), 2,1 - 2,2 (t, 4H), 3,9 - 4,1 (kompleksi, 5H), 5,4(s, 2H), 15 6,5(s, 2H) , 7,8 (s, IH), 10,6(s, IH).

• ·

Claims (3)

24 91746

1. Menetelmå kaavan C' mukaisen yhdisteen valmistamiseksi

5 I- 0 - R1 r6och2-o - *- 0 - R3 Kaava C' jossa R1 ja R3 on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat vety, 10 halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai fenyylillå mahdol-lisesti substituoitu alempi alkyyli, asyyli, 1-adamantano-yyli, halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai fenyylillå mahdollisesti substituoitu fenyyli tai halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai fenyylillå mahdollisesti substituoitu 15 fenyyli-alempi alkyyli ja R6 tarkoittaa halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai fenyylillå mahdollisesti substitu-oitua alempaa alkyyliå, tunnettu siitå, ettå kaavan D mukainen yhdiste: 20 0 R4 - C - O^^^OR6 Kaava D jossa R4 on halogeenilla, alemmalla alkyylillå tai fenyy-25 lillå mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli ja R6 : tarkoittaa samaa kuin edellå, saatetaan reagoimaan prootti- sen hapon låsnåollessa kaavan E mukaisen yhdisteen kanssa R1 - 0 0 - R3 3 0 \-j_/ Kaava E OH jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellå. 35

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå proottinen happo on p-tolueenisulfonihap- • po. 25 91746

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå reaktioseoksen annetaan låmmetå ilman ul-koista kuumentamista. « · 26 91746