JP7448488B2 - メッセンジャーrnaの皮下送達 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年5月15日に出願された米国仮出願第62/671,820号に対する優先権を主張するものであり、当該出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書は、(「MRT-1252WO_ST25」という名称のテキスト(.txt)ファイルとして2019年5月13日に電子的に提出された)配列表を参照する。当該テキストファイルは、2019年5月13日に作成されたものであり、サイズは26,169バイトである。配列表の全内容が、参照によって本明細書に援用される。
本発明をより容易に理解するために、特定の用語を最初に以下に定義する。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して定められている。
様々なヒアルロニダーゼ酵素を使用して、本発明を実施してもよい。例えば、ヒアルロニダーゼには作用機序に基づく三つの群がある。それらの群のうちの二つはエンド-β-N-アセチル-ヘキソサミニダーゼ類である。一つの群には、基質の加水分解を利用する脊椎動物酵素類が含まれる。脊椎動物のヒアルロニダーゼ類(EC 3.2.1.35)は、触媒として基質の加水分解を利用するエンド-β-N-アセチル-ヘキソサミニダーゼ類である。脊椎動物のヒアルロナン類はまた、トランスグリコシダーゼ活性を有し、HA鎖を架橋する能力と、HA鎖とChSまたはChとを架橋し得る能力を持つ。脊椎動物のヒアルロニダーゼ類は、非進行性のエンド分解(endolytic)プロセスを通してHAを分解し、多くの場合、四糖類を生成する。哺乳類のヒアルロニダーゼ類は、グリコシダーゼファミリー56と呼ばれる炭水化物活性酵素(CAZy)群のメンバーであり、β1,4グリコシド結合においてHAの触媒作用で加水分解を利用するエンド-β-アセチル-ヘキソサミニダーゼ類として定義される。
ヒアルロニダーゼ
ヒアルロン酸----------------->二糖類と単糖類+小ヒアルロン酸断片
したがって、ヒアルロニダーゼ活性の一単位は、2.0mlの反応混合物において、pH5.3にて37℃で毎分0.330のA600の変化を引き起こす(45分アッセイ)。%透過率は600nmで算出され、光経路は1cmである。
例示的なウシヒアルロニダーゼmRNA配列を以下に示す。
GGTTTATCTCTGTTCTTGGTGAGGAGACAGACAGAATTGACTGCTGTGCTCATCCGC GAGGGTAAATGTG CTCAGCTCTT TATGGAGTAGTGGAGACGGGCAGAGATGACAAGATGAAGCAACTTGCAAAACATTCCTAAATACGAAGGAAGAAGAATATTTAAATGAAATCATCATTATTCATTTTTATCCATCAAAGTGGCTTCATTCTGTGTTCATATCTTGCATCAAATATTAGGTACACCAAAGCGTGTAGGAGAAAAAAGTGCCTTTCACAGTCATCGCTCTTTGTGATGAGAATGCTGAGGCGCCACCATATCTCCTTTCGGAGCTTTGCTGGGTCTAGCGGAACACCCCAGGCAGTGTTCACCTTCCTTCTGCTTCCGTGTTGTTTGGCTCTGGACTTCAGAGCACCCCCTCTTATTTCAAACACTTCTTTCCTCTGGGCCTGGAATGCCCCAGTTGAACGTTGTGTTAACAGAAGATTTCAACTACCTCCAGATCTGAGACTCTTCTCTGTAAAAGGAAGCCCCCAGAAAAGTGCTACCGGACAATTTATTACATTATTTTATGCTGATAGACTTGGCTACTATCCTCATATAGATGAAAAAACAGGCAAAACCGTATTCGGAGGAATTCCCCAGTTGGGAAACTTAAAAAGTCATATGGAGAAAGCAAAAAATGACATTGCCTATTACATACCAAATGACAGCGTGGGCTTGGCGGTCATTGACTGGGAAAACTGGAGGCCTACCTGGGCAAGAAACTGGAAACCTAAAGATGTTTACAGGGATGAGTCAGTTGAGTTGGTTCTGCAAAAAAATCCGCAACTCAGTTTCCCAGAGGCTTCCAAGATTGCAAAAGTGGATTTTGAGACAGCAGGAAAGAGTTTCATGCAAGAGACTTTAAAACTGGGAAAATTACTTCGGCCAAATCACTTATGGGGTTATTATCTTTTTCCTGATTGTTACAATCATAATCATAACCAACCTACTTACAATGGAAATTGCCCTGATGTGAAAAAAGGAGAAATGATGATCTCGAGTGGTTGTGGAAGGAAAGCACTGCCCTTTTCCCTTCTGTTTATTTGAATATCAGGTTAAAATCTACTCAAAATGCTGCCTTGTATGTTCGTAATCGTGTCCAGGAAGCCATTCGGTTGTCTAAAATAGCGAGTGTCGAAAGTCCACTTCCGGTTTTTGTATATGCCCGTCCAGTTTTTACTGATGGGTCTTCAACATATCTTTCTCAGGGTGACCTTGTGAATTCGGTTGGTGAGATCGTTTCTCTAGGTGCCTCTGGGATTATAATGTGGGGCAGTCTCAATCTAAGCTTATCTATGCAATCTTGCATGAACCTAGGCACT
TACTTGAACACTACACTGAATCCTTACATAATCAACGTCACCCTAGCCGCCAAAATGTGCAGCCAAGTGCTTTGCCACAATGAAGGAGTGTGTACAAGGAAACACTGGAATTCAAGCGACTATCTTCACCTGAACCCAATGAATTTTGCTATTCAAACTGGGGAAGGTGGAAAATACACAGTACCTGGGACAGTCACACTTGAAGACTTGCAAAAGTTTTCTGATACATTTTATTGCAGTTGTTATGCCAACATCCACTGTAAGAAGAGAGTTGATATAAAAAATGTTCATAGTGTTAACGTGTGTATGGCAGAAGACATTTGTATAGACAGCCCTGTGAAGTTACAACCCAGTGATCATTCCTCCAGCCAGGAGGCATCTACTACCACCTTCAGCAGTATCTCACCCTCCACTACAACTGCCACAGTATCTCCATGTACTCCTGAGAAACACTCCCCTGAGTGCCTCAAAGTCAGGTGTTCGGAAGTCATCCCCAACGTCACCCAAAAGGCGTGTCAAAGTGTTAAATTGAAGAACATTTCCTATCAGTCACCTATTCAAAATATTAAAAATCAAACAACCTATTAAAATTAAATTCAGTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAAAAAAAAAAAAAAA(配列番号9)
ウシヒアルロニダーゼmRNA配列の別の例は以下の通り。
ATGAGAATGCTGAGGCGCCACCATATCTCCTTTCGGAGCTTTGCTGGGTCTAGCGGAACACCCCAGGCAGTGTTCACCTTCCTTCTGCTTCCGTGTTGTTTGGCTCTGGACTTCAGAGCACCCCCTCTTATTTCAAACACTTCTTTCCTCTGGGCCTGGAATGCCCCAGTTGAACGTTGTGTTAACAGAAGATTTCAACTACCTCCAGATCTGAGACTCTTCTCTGTAAAAGGAAGCCCCCAGAAAAGTGCTACCGGACAATTTATTACATTATTTTATGCTGATAGACTTGGCTACTATCCTCATATAGATGAAAAAACAGGCAAAACCGTATTCGGAGGAATTCCCCAGTTGGGAAACTTAAAAAGTCATATGGAGAAAGCAAAAAATGACATTGCCTATTACATACCAAATGACAGCGTGGGCTTGGCGGTCATTGACTGGGAAAACTGGAGGCCTACCTGGGCAAGAAACTGGAAACCTAAAGATGTTTACAGGGATGAGTCAGTTGAGTTGGTTCTGCAAAAAAATCCGCAACTCAGTTTCCCAGAGGCTTCCAAGATTGCAAAAGTGGATTTTGAGACAGCAGGAAAGAGTTTCATGCAAGAGACTTTAAAACTGGGAAAATTACTTCGGCCAAATCACTTATGGGGTTATTATCTTTTTCCTGATTGTT
ACAATCATAATCATAACCAACCTACTTACAATGGAAATTGCCCTGATGTAGAAAAAAGGAGAAATGATGATCTCGAGTGGTTGTGGAAGGAAAGCACTGCCCTTTTCCCTTCTGTTTATTTGAATATCAGGTTAAAATCTACTCAAAATGCTGCCTTGTATGTTCGTAATCGTGTCCAGGAAGCCATTCGGTTGTCTAAAATAGCGAGTGTCGAAAGTCCACTTCCGGTTTTTGTATATGCCCGTCCAGTTTTTACTGATGGGTCTTCAACATATCTTTCTCAGGGTGACCTTGTGAATTCGGTTGGTGAGATCGTTTCTCTAGGTGCCTCTGGGATTATAATGTGGGGCAGTCTCAATCTAAGCTTATCTATGCAATCTTGCATGAACCTAGGCACTTACTTGAACACTACACTGAATCCTTACATAATCAACGTCACCCTAGCCGCCAAAATGTGCAGCCAAGTGCTTTGCCACAATGAAGGAGTGTGTACAAGGAAACACTGGAATTCAAGCGACTATCTTCACCTGAACCCAATGAATTTTGCTATTCAAACTGGGGAAGGTGGAAAATACACAGTACCTGGGACAGTCACACTTGAAGACTTGCAAAAGTTTTCTGATACATTTTATTGCAGTTGTTATGCCAACATCCACTGTAAGAAGAGAGTTGATATAAAAAATGTTCATAGTGTTAACGTGTGTATGGCAGAAGACATTTGTATAGACAGCCCTGTGAAGTTACAACCCAGTGATCATTCCTCCAGCCAGGAGGCATCTACTACCACCTTCAGCAGTATCTCACCCTCCACTACAACTGCCACAGTATCTCCATGTACTCCTGAGAAACACTCCCCTGAGTGCCTCAAAGTCAGGTGTTCGGAAGTCATCCCCAACGTCACCCAAAAGGCGTGTCAAAGTGTTAAATTGAAGAACATTTCCTATCAGTCACCTATTCAAAATATTAAAAATCAAACAACCTATTA(配列番号10)
例示的な翻訳されたタンパク質配列は以下の通り:
MRMLRRHHISFRSFAGSSGTPQAVFTFLLLPCCLALDFRAPPLISNTSFLWAWNAPVERCVNRRFQLPPDLRLFSVKGSPQKSATGQFITLFYADRLGYYPHIDEKTGKTVFGGIPQLGNLKSHMEKAKNDIAYYIPNDSVGLAVIDWENWRPTWARNWKPKDVYRDESVELVLQKNPQLSFPEASKIAKVDFETAGKSFMQETLKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHNHNQPTYNGNCPDVEKRRNDDLEWLWKESTALFPSVYLNIRLKSTQNAALYVRNRVQEAIRLSKIASVESPLPVFVYARPVFTDGSSTYLSQGDLVNSVGEIVSLGASGIIMWGSLNLSLSMQSCMNLGTYLNTTLNPYIINVTLAAKMCSQVLCHNEGVCTRKHWNSSDYLHLNPMNFAIQTGEGGKYTVPGTVTLEDLQKFSDTFYCSCYANIHCKKRVDIKNVHSVNVCMAEDICIDSPVKLQPSDHSSSQEASTTTFSSISPSTTTATVSPCTPEKHSPECLKVRCSEVIPNVTQKACQSVKLKNISYQSPIQNIKNQTTY(配列番号11)。
例示的なヒトヒアルロニダーゼmRNA配列を以下に示す。
ATGACCACGCAACTGGGCCCAGCCCTGGTGCTGGGGGTGGCCCTGTGCCTGGGTTGTGGCCAGCCCCTACCACAGGTCCCTGAACGCCCCTTCTCTGTGCTGTGGAATGTACCCTCAGCACACTGTGAGGCCCGCTTTGGTGTGCACCTGCCACTCAATGCTCTGGGCATCATAGCCAACCGTGGCCAGCATTTTCACGGTCAGAACATGACCATTTTCTACAAGAACCAACTCGGCCTCTATCCCTACTTTGGACCCAGGGGCACAGCTCACAATGGGGGCATCCCCCAGGCTTTGCCCCTTGACCGCCACCTGGCACTGGCTGCCTACCAGATCCACCACAGCCTGAGACCTGGCTTTGCTGGCCCAGCAGTGCTGGATTGGGAGGAGTGGTGTCCACTCTGGGCTGGGAACTGGGGCCGCCGCCGAGCTTATCAGGCAGCCTCTTGGGCTTGGGCACAGCAGGTATTCCCTGACCTGGACCCTCAGGAGCAGCTCTACAAGGCCTATACTGGCTTTGAGCAGGCGGCCCGTGCACTGATGGAGGATACGCTGCGGGTGGCCCAGGCACTACGGCCCCATGGACTCTGGGGCTTCTATCACTACCCAGCCTGTGGCAATGGCTGGCATAGTATGGCTTCCAACTATACCGGCCGCTGCCATGCAGCCACCCTTGCCCGCAACACTCAACTGCATTGGCTCTGGGCCGCCTCCAGTGCCCTCTTCCCCAGCATCTACCTCCCACCCAGGCTGCCACCTGCCCACCACCAGGCCTTTGTCCGACATCGCCTGGAGGAGGCCTTCCGTGTGGCCCTTGTTGGGCACCGACATCCCCTGCCTGTCCTGGCCTATGTCCGCCTCACACACCGGAGATCTGGGAGGTTCCTGTCCCAGGATGACCTTGTGCAGTCCATTGGTGTGAGTGCAGCACTAGGGGCAGCCGGCGTGGTGCTCTGGGGGGACCTGAGCCTCTCCAGCTCTGAGGAGGAGTGCTGGCATCTCCATGACTACCTGGTGGACACCTTGGGCCCCTATGTGATCAATGTGACCAGGGCAGCGATGGCCTGCAGTCACCAGCGGTGCCATGGCCACGGGCGCTGTGCCCGGCGAGATCCAGGACAGATGGAAGCCTTTCTACACCTGTGGCCAGACGGCAGCCTTGGAGATTGGAAGTCCTTCAGCTGCCACTGTTACTGGGGCTGGGCTGGCCCCACCTGCCAGGAGCCCAGCCTGGGCCTAAAGAAGCAGTATAAAGCCAGGGCCCCTGCCACTGCCTCTTCTTTTCCCTGCTGCCACTTTTCCAGTCCTGGAACTACTCTGTCCCACTCTTGCTCTATTCAGTTTACAGTCAACCCTCCCAAGCACACACCCCGCTTCCCTTGGAATCCCTGA(配列番号12)
例示的なヒトヒアルロニダーゼタンパク質配列を以下に示す。
MTTQLGPALVLGVALCLGCGQPLPQVPERPFSVLWNVPSAHCEARFGVHLPLNALGIIANRGQHFHGQNMTIFYKNQLGLYPYFGPRGTAHNGGIPQALPLDRHLALAAYQIHHSLRPGFAGPAVLDWEEWCPLWAGNWGRRRAYQAASWAWAQQVFPDLDPQEQLYKAYTGFEQAARALMEDTLRVAQALRPHGLWGFYHYPACGNGWHSMASNYTGRCHAATLARNTQLHWLWAASSALFPSIYLPPRLPPAHHQAFVRHRLEEAFRVALVGHRHPLPVLAYVRLTHRRSGRFLSQDDLVQSIGVSAALGAAGVVLWGDLSLSSSEEECWHLHDYLVDTLGPYVINVTRAAMACSHQRCHGHGRCARRDPGQMEAFLHLWPDGSLGDWKSFSCHCYWGWAGPTCQEPSLGLKKQYKARAPATASSFPCCHFSSPGTTLSHSCSIQFTVNPPKHTPRFPWNP(配列番号13)
本発明を使用して、任意のmRNAを送達することができる。本明細書で使用される場合、mRNAは、コードされるタンパク質を翻訳するためにDNAからリボソームに情報を伝えるタイプのRNAである。mRNAは様々な公知の方法のいずれかにより合成され得る。たとえば本発明に従うmRNAは、in vitro転写(IVT)を介して合成することができる。簡潔に述べると、IVTは多くの場合、プロモーターを含む直線状または環状のDNA鋳型、一群のリボヌクレオチド三リン酸塩、DTTおよびマグネシウムイオンを含み得る緩衝系、ならびに適切なRNAポリメラーゼ(たとえば、T3、T7、またはSP6 RNAポリメラーゼ)、DNAseI、ピロホスファターゼ、ならびに/またはRNAse阻害剤を用いて行われる。厳密な条件は具体的なアプリケーションに従い変化するであろう。
一部の実施形態では、mRNAは、5’キャップ構造を含む。5’キャップは、典型的には次のように付加される:最初に、RNA末端ホスファターゼが5’ヌクレオチドから末端リン酸基のうちの一つを除去して二つの末端リン酸を残し、次に、グアノシン三リン酸(GTP)がグアニリルトランスフェラーゼを介して末端リン酸に付加されて5’-5’逆三リン酸結合を生成し、次いで、グアニンの7-窒素がメチルトランスフェラーゼによりメチル化される。キャップ構造の例としては、m7G(5’)ppp(5’)A、G(5’)ppp(5’)A、及びG(5’)ppp(5’)Gが挙げられるが、これらに限定されない。
多くの場合、「テール」の存在はエキソヌクレアーゼ分解からmRNAを保護するという役割を果たす。ポリAテールは、天然のメッセンジャーセンスRNAおよび合成センスRNAを安定させると考えられている。したがって、ある実施形態では、長いポリAテールをmRNA分子に付加することにより、そのRNAをさらに安定化することができる。ポリAテールは、当該技術分野において認識されている様々な技術を使用して付加することができる。例えば、長いポリAテールは、ポリAポリメラーゼを使用して合成RNAまたはin vitro転写RNAに付加することができる(Yokoe,et al.Nature Biotechnology.1996;14:1252-1256)。転写ベクターが、長いポリAテールをコードすることもできる。加えて、ポリAテールは、PCR産物から直接転写することによって付加することができる。ポリAは、RNAリガーゼを用いてセンスRNAの3’末端にライゲーションすることもできる(例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press:1991 edition)を参照のこと)。
一部の実施形態では、mRNAは、5’および/または3’非翻訳領域を含む。一部の実施形態では、5’非翻訳領域には、mRNAの安定性または翻訳に影響を及ぼす一つ以上の要素、例えば、鉄応答要素が含まれる。一部の実施形態では、5’非翻訳領域は、長さ約50~500のヌクレオチドであり得る。
一部の実施形態では、本発明は、標的タンパク質欠損の治療を目的に、標的タンパク質をコードするmRNAを対象に送達するための方法および組成物を提供する。例示的なmRNA配列を以下に示す。
コンストラクト設計:
X-mRNAコード配列-Y
5’および3’のUTR配列
X(5’UTR配列)=
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACG(配列番号1)
Y(3’UTR配列)=
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU(配列番号2)
または
GGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号3)
コドン最適化されたヒトオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)メッセンジャーRNA配列の全長の例を以下に示す:
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGCUGUUCAACCUUCGGAUCUUGCUGAACAACGCUGCGUUCCGGAAUGGUCACAACUUCAUGGUCCGGAACUUCAGAUGCGGCCAGCCGCUCCAGAACAAGGUGCAGCUCAAGGGGAGGGACCUCCUCACCCUGAAAAACUUCACCGGAGAAGAGAUCAAGUACAUGCUGUGGCUGUCAGCCGACCUCAAAUUCCGGAUCAAGCAGAAGGGCGAAUACCUUCCUUUGCUGCAGGGAAAGUCCCUGGGGAUGAUCUUCGAGAAGCGCAGCACUCGCACUAGACUGUCAACUGAAACCGGCUUCGCGCUGCUGGGAGGACACCCCUGCUUCCUGACCACCCAAGAUAUCCAUCUGGGUGUGAACGAAUCCCUCACCGACACAGCGCGGGUGCUGUCGUCCAUGGCAGACGCGGUCCUCGCCCGCGUGUACAAGCAGUCUGAUCUGGACACUCUGGCCAAGGAAGCCUCCAUUCCUAUCAUUAAUGGAUUGUCCGACCUCUACCAUCCCAUCCAGAUUCUGGCCGAUUAUCUGACUCUGCAAGAACAUUACAGCUCCCUGAAGGGGCUUACCCUUUCGUGGAUCGGCGACGGCAACAACAUUCUGCACAGCAUUAUGAUGAGCGCUGCCAAGUUUGGAAUGCACCUCCAAGCAGCGACCCCGAAGGGAUACGAGCCAGACGCCUCCGUGACGAAGCUGGCUGAGCAGUACGCCAAGGAGAACGGCACUAAGCUGCUGCUCACCAACGACCCUCUCGAAGCCGCCCACGGUGGCAACGUGCUGAUCACCGAUACCUGGAUCUCCAUGGGACAGGAGGAGGAAAAGAAGAAGCGCCUGCAAGCAUUUCAGGGGUACCAGGUGACUAUGAAAACCGCCAAGGUCGCCGCCUCGGACUGGACCUUCUUGCACUGUCUGCCCAGAAAGCCCGAAGAGGUGGACGACGAGGUGUUCUACAGCCCGCGGUCGCUGGUCUUUCCGGAGGCCGAAAACAGGAAGUGGACUAUCAUGGCCGUGAUGGUGUCCCUGCUGACCGAUUACUCCCCGCAGCUGCAGAAACCAAAGUUCUGACGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU(配列番号4)。
コドン最適化されたヒトオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)メッセンジャーRNA配列の全長の例を以下に示す:
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGCUGUUCAACCUUCGGAUCUUGCUGAACAACGCUGCGUUCCGGAAUGGUCACAACUUCAUGGUCCGGAACUUCAGAUGCGGCCAGCCGCUCCAGAACAAGGUGCAGCUCAAGGGGAGGGACCUCCUCACCCUGAAAAACUUCACCGGAGAAGAGAUCAAGUACAUGCUGUGGCUGUCAGCCGACCUCAAAUUCCGGAUCAAGCAGAAGGGCGAAUACCUUCCUUUGCUGCAGGGAAAGUCCCUGGGGAUGAUCUUCGAGAAGCGCAGCACUCGCACUAGACUGUCAACUGAAACCGGCUUCGCGCUGCUGGGAGGACACCCCUGCUUCCUGACCACCCAAGAUAUCCAUCUGGGUGUGAACGAAUCCCUCACCGACACAGCGCGGGUGCUGUCGUCCAUGGCAGACGCGGUCCUCGCCCGCGUGUACAAGCAGUCUGAUCUGGACACUCUGGCCAAGGAAGCCUCCAUUCCUAUCAUUAAUGGAUUGUCCGACCUCUACCAUCCCAUCCAGAUUCUGGCCGAUUAUCUGACUCUGCAAGAACAUUACAGCUCCCUGAAGGGGCUUACCCUUUCGUGGAUCGGCGACGGCAACAACAUUCUGCACAGCAUUAUGAUGAGCGCUGCCAAGUUUGGAAUGCACCUCCAAGCAGCGACCCCGAAGGGAUACGAGCCAGACGCCUCCGUGACGAAGCUGGCUGAGCAGUACGCCAAGGAGAACGGCACUAAGCUGCUGCUCACCAACGACCCUCUCGAAGCCGCCCACGGUGGCAACGUGCUGAUCACCGAUACCUGGAUCUCCAUGGGACAGGAGGAGGAAAAGAAGAAGCGCCUGCAAGCAUUUCAGGGGUACCAGGUGACUAUGAAAACCGCCAAGGUCGCCGCCUCGGACUGGACCUUCUUGCACUGUCUGCCCAGAAAGCCCGAAGAGGUGGACGACGAGGUGUUCUACAGCCCGCGGUCGCUGGUCUUUCCGGAGGCCGAAAACAGGAAGUGGACUAUCAUGGCCGUGAUGGUGUCCCUGCUGACCGAUUACUCCCCGCAGCUGCAGAAACCAAAGUUCUGAGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAAGCU(配列番号5)。
コドン最適化されたヒトオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)メッセンジャーRNA配列全長の別の例を以下に示す:
GGACAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACGAUGCUGUUUAACCUGAGAAUUCUGCUGAACAACGCCGCGUUCAGGAACGGCCACAAUUUCAUGGUCCGCAACUUUAGAUGCGGACAGCCUCUCCAAAACAAGGUCCAGCUCAAGGGGCGGGACUUGCUGACCCUUAAGAACUUUACCGGCGAAGAGAUCAAGUACAUGCUGUGGUUGUCAGCGGACCUGAAGUUCCGCAUCAAGCAGAAAGGGGAGUAUCUGCCGCUGCUCCAAGGAAAGUCGCUCGGCAUGAUCUUCGAGAAGCGCUCGACCAGAACCCGGCUGUCCACUGAAACUGGUUUCGCCCUUCUGGGUGGACACCCUUGUUUCCUGACAACCCAGGACAUCCAUCUGGGCGUGAACGAAAGCCUCACUGACACCGCCAGGGUGCUGAGCUCCAUGGCCGACGCUGUCCUUGCCCGGGUGUACAAGCAGUCCGAUCUGGACACUCUGGCCAAGGAAGCGUCCAUCCCGAUCAUUAACGGACUGUCCGACCUGUACCACCCGAUCCAGAUUCUGGCCGACUACCUGACCUUGCAAGAGCACUACAGCUCACUGAAGGGCUUGACCCUGAGCUGGAUCGGCGACGGAAACAACAUUCUGCAUUCGAUCAUGAUGUCCGCGGCCAAGUUCGGAAUGCAUCUGCAGGCCGCAACUCCCAAGGGAUACGAACCUGAUGCGUCCGUGACUAAGCUGGCCGAGCAGUACGCAAAGGAAAACGGCACCAAGCUGCUGCUGACCAACGACCCGCUCGAAGCUGCCCACGGAGGGAACGUGCUCAUUACCGACACUUGGAUCUCCAUGGGGCAGGAAGAAGAGAAGAAGAAGCGGCUCCAGGCAUUCCAGGGUUACCAGGUCACCAUGAAAACGGCCAAAGUGGCCGCUUCGGAUUGGACUUUCCUCCACUGCCUUCCCCGCAAACCUGAGGAAGUGGAUGAUGAAGUGUUCUACUCCCCACGCUCCCUCGUGUUCCCCGAGGCCGAGAAUCGGAAGUGGACCAUUAUGGCCGUGAUGGUGUCACUGCUGACCGACUACAGCCCCCAACUGCAAAAGCCGAAGUUCUGACGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUCAAGCU(配列番号6)
コドン最適化ヒトASS1(CO-hASS1)コード配列の例
AUGAGCAGCAAGGGCAGCGUGGUGCUGGCCUACAGCGGCGGCCUGGACACCAGCUGCAUCCUGGUGUGGCUGAAGGAGCAGGGCUACGACGUGAUCGCCUACCUGGCCAACAUCGGCCAGAAGGAGGACUUCGAGGAGGCCCGCAAGAAGGCCCUGAAGCUGGGCGCCAAGAAGGUGUUCAUCGAGGACGUGAGCCGCGAGUUCGUGGAGGAGUUCAUCUGGCCCGCCAUCCAGAGCAGCGCCCUGUACGAGGACCGCUACCUGCUGGGCACCAGCCUGGCCCGCCCCUGCAUCGCCCGCAAGCAGGUGGAGAUCGCCCAGCGCGAGGGCGCCAAGUACGUGAGCCACGGCGCCACCGGCAAGGGCAACGACCAGGUGCGCUUCGAGCUGAGCUGCUACAGCCUGGCCCCCCAGAUCAAGGUGAUCGCCCCCUGGCGCAUGCCCGAGUUCUACAACCGCUUCAAGGGCCGCAACGACCUGAUGGAGUACGCCAAGCAGCACGGCAUCCCCAUCCCCGUGACCCCCAAGAACCCCUGGAGCAUGGACGAGAACCUGAUGCACAUCAGCUACGAGGCCGGCAUCCUGGAGAACCCCAAGAACCAGGCCCCCCCCGGCCUGUACACCAAGACCCAGGACCCCGCCAAGGCCCCCAACACCCCCGACAUCCUGGAGAUCGAGUUCAAGAAGGGCGUGCCCGUGAAGGUGACCAACGUGAAGGACGGCACCACCCACCAGACCAGCCUGGAGCUGUUCAUGUACCUGAACGAGGUGGCCGGCAAGCACGGCGUGGGCCGCAUCGACAUCGUGGAGAACCGCUUCAUCGGCAUGAAGAGCCGCGGCAUCUACGAGACCCCCGCCGGCACCAUCCUGUACCACGCCCACCUGGACAUCGAGGCCUUCACCAUGGACCGCGAGGUGCGCAAGAUCAAGCAGGGCCUGGGCCUGAAGUUCGCCGAGCUGGUGUACACCGGCUUCUGGCACAGCCCCGAGUGCGAGUUCGUGCGCCACUGCAUCGCCAAGAGCCAGGAGCGCGUGGAGGGCAAGGUGCAGGUGAGCGUGCUGAAGGGCCAGGUGUACAUCCUGGGCCGCGAGAGCCCCCUGAGCCUGUACAACGAGGAGCUGGUGAGCAUGAACGUGCAGGGCGACUACGAGCCCACCGACGCCACCGGCUUCAUCAACAUCAACAGCCUGCGCCUGAAGGAGUACCACCGCCUGCAGAGCAAGGUGACCGCCAAGUGA(配列番号7)
コドン最適化ヒトPAH(CO-hPAH)コード配列の例
AUGAGCACCGCCGUGCUGGAGAACCCCGGCCUGGGCCGCAAGCUGAGCGACUUCGGCCAGGAGACCAGCUACAUCGAGGACAACUGCAACCAGAACGGCGCCAUCAGCCUGAUCUUCAGCCUGAAGGAGGAGGUGGGCGCCCUGGCCAAGGUGCUGCGCCUGUUCGAGGAGAACGACGUGAACCUGACCCACAUCGAGAGCCGCCCCAGCCGCCUGAAGAAGGACGAGUACGAGUUCUUCACCCACCUGGACAAGCGCAGCCUGCCCGCCCUGACCAACAUCAUCAAGAUCCUGCGCCACGACAUCGGCGCCACCGUGCACGAGCUGAGCCGCGACAAGAAGAAGGACACCGUGCCCUGGUUCCCCCGCACCAUCCAGGAGCUGGACCGCUUCGCCAACCAGAUCCUGAGCUACGGCGCCGAGCUGGACGCCGACCACCCCGGCUUCAAGGACCCCGUGUACCGCGCCCGCCGCAAGCAGUUCGCCGACAUCGCCUACAACUACCGCCACGGCCAGCCCAUCCCCCGCGUGGAGUACAUGGAGGAGGAGAAGAAGACCUGGGGCACCGUGUUCAAGACCCUGAAGAGCCUGUACAAGACCCACGCCUGCUACGAGUACAACCACAUCUUCCCCCUGCUGGAGAAGUACUGCGGCUUCCACGAGGACAACAUCCCCCAGCUGGAGGACGUGAGCCAGUUCCUGCAGACCUGCACCGGCUUCCGCCUGCGCCCCGUGGCCGGCCUGCUGAGCAGCCGCGACUUCCUGGGCGGCCUGGCCUUCCGCGUGUUCCACUGCACCCAGUACAUCCGCCACGGCAGCAAGCCCAUGUACACCCCCGAGCCCGACAUCUGCCACGAGCUGCUGGGCCACGUGCCCCUGUUCAGCGACCGCAGCUUCGCCCAGUUCAGCCAGGAGAUCGGCCUGGCCAGCCUGGGCGCCCCCGACGAGUACAUCGAGAAGCUGGCCACCAUCUACUGGUUCACCGUGGAGUUCGGCCUGUGCAAGCAGGGCGACAGCAUCAAGGCCUACGGCGCCGGCCUGCUGAGCAGCUUCGGCGAGCUGCAGUACUGCCUGAGCGAGAAGCCCAAGCUGCUGCCCCUGGAGCUGGAGAAGACCGCCAUCCAGAACUACACCGUGACCGAGUUCCAGCCCCUGUACUACGUGGCCGAGAGCUUCAACGACGCCAAGGAGAAGGUGCGCAACUUCGCCGCCACCAUCCCCCGCCCCUUCAGCGUGCGCUACGACCCCUACACCCAGCGCAUCGAGGUGCUGGACAACACCCAGCAGCUGAAGAUCCUGGCCGACAGCAUCAACAGCGAGAUCGGCAUCCUGUGCAGCGCCCUGCAGAAGAUCAAGUAA(配列番号8)
本発明によると、mRNAはナノ粒子に封入されるかまたは複合体化され得る。一部の実施形態では、ナノ粒子は、「送達ビヒクル」、「移送ビヒクル」、またはそれらの文法的等価物とも称される。
一部の実施形態では、適切な脂質溶液は、一種以上のPEG化脂質を含む。例えば、ポリエチレングリコール(PEG)修飾リン脂質およびN-オクタノイル-スフィンゴシン-l-[スクシニル(メトキシポリエチレングリコール)-2000](C8 PEG-2000セラミド)を含めた誘導体化されたセラミド(PEG-CER)などの誘導体化脂質も、本発明により企図される。企図されるPEG修飾脂質は、長さがC6~C20のアルキル鎖を有する脂質に共有結合された長さ最大5kDaのポリエチレングリコール鎖を含むが、これに限定されない。一部の実施形態では、PEG修飾またはPEG化脂質は、PEG化コレステロールまたはPEG-2Kである。一部の実施形態では、特定の有用な交換可能な脂質は、より短いアシル鎖(例えば、C14またはC18)を有するPEGセラミドである。
本明細書で使用される場合、語句「カチオン性脂質」は、生理学的pHなどの選択されたpHで正味の正電荷を有する多数の脂質種のいずれかを指す。いくつかのカチオン性脂質は文献に記載されており、その多くは市販されている。本発明の組成物及び方法で使用するのに特に好適なカチオン性脂質は、国際特許公開第2010/053572号(具体的には、段落[00225]に記載されているC12-200)及び国際公開第2012/170930号に記載されているものを含み、その両方の文献は、参照により本明細書に援用される。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法に適したカチオン性脂質は、例えば、(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-l-イル)テトラコサ-15,18-ジエン-1-アミン(HGT5000)、(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-4,15,18-トリエン-l-アミン(HGT5001)、及び(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-5,15,18-トリエン-1-アミン(HGT5002)などの、2012年3月29日に出願された米国仮特許出願第61/617,468号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたイオン化可能なカチオン性脂質を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。
またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、任意で置換された、可変飽和または不飽和C1-C20アルキル、および任意で置換された、可変飽和または不飽和C6-C20アシルからなる群から選択され、式中、L1およびL2は、それぞれ独立して水素、任意で置換されたC1-C30アルキル、任意で置換された可変不飽和C1-C30アルケニル、および任意で置換されたC1-C30アルキニルからなる群から選択され、式中、mおよびoはそれぞれ独立して、ゼロおよび任意の正の整数(例えば、mは3)であり、式中、nはゼロまたは任意の正の整数(例えば、nは1)である。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有する、カチオン性脂質(15Z、18Z)-N,N-ジメチル-6-(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-l-イル)テトラコサ-15,18-ジエン-1-アミン(「HGT5000」):
(HGT-5000)
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有する、カチオン性脂質(15Z、18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-4,15,18-トリエン-l-アミン(「HGT5001」):
(HGT-5001)
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有する、カチオン性脂質および(15Z、18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-5,15,18-トリエン-1-アミン(「HGT5002」):
(HGT-5002)
およびその薬学的に許容される塩を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。
またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、RLは独立して任意で置換されたC6-C40アルケニルである。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。
またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、各Xは独立してOまたはSであり;各Yは独立してOまたはSであり;各mは独立して0~20であり;各nは独立して1~6であり;各RAは独立して水素、任意で置換されるC1-50アルキル、任意で置換されるC2-50アルケニル、任意で置換されるC2-50アルキニル、任意で置換されるC3-10カルボシクリル、任意で置換される3~14員のヘテロシクリル、任意で置換されるC6-14アリール、任意で置換される5~14員のヘテロアリールまたはハロゲンであり、各RBは独立して水素、任意で置換されるC1-50アルキルと、任意で置換されるC2-50アルケニル、任意で置換されるC2-50アルキニル、任意で置換されるC3-10カルボシクリル、任意で置換される3~14員のヘテロシクリル、任意で置換されるC6-14アリール、任意選択的に置換される5~14員のヘテロアリールまたはハロゲンである。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「ターゲット23」:
(ターゲット23)
またはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
またはその薬学的に許容可能な塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。
またはその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、L1またはL2のうちの一つは、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x、-S-S-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、NRaC(=O)NRa-、-OC(=O)NRa-、または-NRaC(=O)O-であり;もう一つのL1またはL2は、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O) x、-S-S-、-C(=O)S-、SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、NRaC(=O)NRa-、-OC(=O)NRa-または-NRaC(=O)O-または直接結合であり; G1およびG2は、それぞれ独立して非置換C1-C12アルキレンまたはC1-C12 アルケニレンであり;G3はC1-C24アルキレン、C1-C24アルケニレン、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニレンであり;RaはHまたはC1-C12アルキルであり;R1およびR2はそれぞれ独立してC6-C24アルキルまたはC6-C24アルケニルであり;R3はH、OR5、CN、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4または-NR5 C(=O)R4であり、R4はC1-C12アルキルであり;R5はHまたはC1-C6アルキルであり;xは0、1または2である。
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。これら四つの式のうちのいずれか一つについて、R4は、-(CH2)nQおよび-(CH2) nCHQRから独立して選択され、Qは、-OR、-OH、-O(CH2)nN(R)2、-OC(O)R、-CX3、-CN、-N(R)C(O)R、-N(H)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(H)(R)、-N(R)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(H)(R)、および複素環からなる群から選択され、nは1、2または3である。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質:
およびその薬学的に許容される塩を含む。
(ICE)
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を含み、式中、R1は、イミダゾール、グアニジン、アミノ、イミン、エナミン、任意で置換されるアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノなどのアルキルアミノ)およびピリジルからなる群から選択され、R2は、以下の二つの式のうちの一つからなる群から選択され:
式中、R3およびR4は、それぞれ独立して、任意で置換される可変飽和または不飽和C6-C20アルキルおよび任意で置換される可変飽和または不飽和C6-C20アシルからなる群から選択され、式中、nは、0または任意の正の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20またはそれ以上)である。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4001」:
(HGT4001)
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4002」:
(HGT4002)
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4003」:
(HGT4003)
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4004」:
(HGT4004)
およびその薬学的に許容される塩を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、以下の化合物構造を有するカチオン性脂質「HGT4005」:
(HGT4005)
およびその薬学的に許容される塩を含む。
本明細書で使用される場合、語句「非カチオン性脂質」は、任意の中性脂質、双性イオン性脂質、または陰イオン性脂質を意味する。本明細書で使用される場合、語句「カチオン性脂質」は、生理学的pHなどの選択されたpHで正味の負電荷を運ぶ多数の脂質種のいずれかを指す。非カチオン性脂質として、以下に限定されないが、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-l-カルボキシレート(DOPE-mal)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、16-O-モノメチルPE、16-O-ジメチルPE、18-1-トランスPE、l-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジエタノールアミン(SOPE)、またはこれらの混合物が挙げられる。
一部の実施形態では、適切な脂質溶液は、一種以上のコレステロール系脂質を含む。例として、好適なコレステロール系カチオン性脂質として、例えば、DC-Choi(N,N-ジメチル-N-エチルカルボキサミドコレステロール)、1,4-ビス(3-N-オレイルアミノ-プロピル)ピペラジン(Gao,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991);Wolf et al.BioTechniques 23,139(1997);米国特許第5,744,335号)、またはICEが挙げられる。一部の実施形態では、コレステロール系脂質は、重量またはモルで、適切な脂質溶液中の総脂質の少なくとも約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、または70%を構成する。一部の実施形態では、コレステロール系脂質は、重量またはモルで、適切な脂質溶液中の総脂質の約30~50%(例えば、約30~45%、約30~40%、約35~50%、約35~45%、または約35~40%)を構成する。
任意の望ましい脂質は、mRNAの封入に適した任意の比で混合されうる。一部の実施形態では、適切な脂質溶液は、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール、および/またはPEG化脂質を含む所望の脂質の混合物を含有する。
in vivoでのmRNAの発現を促進するために、リポソームを含めた脂質ナノ粒子などの送達ビヒクルは、一つ以上の追加の核酸、担体、標的化リガンドまたは安定化試薬と組み合わせて製剤化されても、好適な賦形剤と混合されている薬理学的組成物に製剤化されてもよい。一部の実施形態では、mRNAを封入している脂質ナノ粒子は、ヒアルロニダーゼと同時に投与される。薬物の製剤化及び投与の技術は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,latest editionで知ることができる。
本発明を使用して、様々な疾患、障害、および症状を治療することができる。特に、単一遺伝子障害および、タンパク質をコードするmRNAを投与することにより、一つ以上の疾患関連症状を低減、または疾患症状を改善させる障害が、本発明を用いた治療用途の候補となる。本出願開示に詳述される皮下投与用の例示的な治療用メッセンジャーRNAは、関連する機能を有する、又は記載される疾患または状態に関与する、表1、2、3、4、5または6に列挙される対応する例示的な遺伝子のいずれかから選択され得る。
以下の実施例に記載される製剤は、特に記載しない限り、種々の核酸材料を封入するように設計された、一種以上のカチオン性脂質、ヘルパー脂質(例えば非カチオン性脂質および/またはコレステロール系脂質)、およびPEG化脂質を用いた様々な比率の多成分脂質混合物を含む。プロセス用のカチオン性脂質としては、以下に限定されないが、cKK-E12(3,6-ビス(4-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)ブチル)ピペラジン-2,5-ジオン)、OF-02、Target23、Target24、ICE、HGT5000、HGT5001、HGT4003、DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DODAP(1,2-ジオレイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA(Heyes,J.;Palmer,L.;Bremner,K.;MacLachlan,I.“Cationic lipid saturation influences intracellular delivery of encapsulated nucleic acids” J.Contr.Rel.2005,107,276-287)、DLin-KC2-DMA(Semple,S.C.et al.“Rational Design of Cationic Lipids for siRNA Delivery” Nature Biotech.2010,28,172-176)、C12-200(Love,K.T.et al.“Lipid-like materials for low-dose in vivo gene silencing” PNAS 2010,107,1864-1869)、ジアルキルアミノ系、イミダゾール系、グアニジニウム系などが挙げられ得る。ヘルパー脂質としては、以下に限定されないが、DSPC(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DPPC(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)、DOPE(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DPPE(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン)、DOPG(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))、DOPC(1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホチジルコリン)、コレステロールなどが挙げられ得る。PEG化脂質は、限定するものではないが、C6-C20の長さのアルキル鎖を有する脂質に共有結合された、長さが最大5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含み得る。
一部の実施形態では、標的タンパク質をコードするコドン最適化されたメッセンジャーRNAを、遺伝子をコードするプラスミドDNA鋳型からのin vitro転写により合成し、次いで、5’キャップ構造(Cap1)(FFechter,P.; Brownlee,G.G.“Recognition of mRNA cap structures by viral and cellular proteins” J.Gen.Virology 2005,86,1239-1249)および3’ポリ(A)を付加した。各mRNA生成物に存在する5’および3’非翻訳領域はそれぞれXおよびYとして表され、上述の通り定義される。
本実施例は、ホタルルシフェラーゼ(FFL)mRNA担持LNPを投与する例示的な方法、および標的組織におけるホタルルシフェラーゼをin vivoで分析するための方法を示す。20mg/kgのヒアルロニダーゼmRNAと共に製剤化された20mg/kgのFFLをコードするmRNA封入LNPで、野生型マウスを皮下送達により処置した。FFLタンパク質によって産生された発光が、皮下投与3、24、48時間後に観察された。
これらのマウスの肝臓における活性FFLタンパク質が首尾よく産生したことを表す顕著な発光が観察された。さらに、持続的FFL活性が少なくとも24時間維持され、強度の減少はわずかか、または全くなかった。
本実施例は、OTC KO spfashマウスにおける、ヒトOTC(hOTC)mRNA担持脂質ナノ粒子を用いた、ヒアルロニダーゼ無しの静脈内投与とヒアルロニダーゼをコードするmRNA有り・無しでの皮下投与の比較を示す。この実施例では、hOTCおよびヒアルロニダーゼmRNAは同じ製剤中に存在し、したがって同時に投与される。カスタムex vivo活性アッセイを使用したシトルリン産生レベルの測定から決定される通り、hOTCタンパク質は酵素的に活性であることが示される。一般的に、シトルリンの産生を使用して、発現したhOTCタンパク質の活性を評価することができる。hOTC mRNAを封入した脂質ナノ粒子の20mg/kgでの単回用量を、ヒアルロニダーゼ有り・無しで皮下送達(20mg/kg)した24時間後に、マウスの肝臓抽出物におけるhOTCタンパク質のシトルリン活性を測定した。生理食塩水で処理したOTC KOマウスの肝臓におけるシトルリン活性も測定した。ヒアルロニダーゼmRNA共製剤なしのhOTC mRNAの皮下投与後には、有意なhOTCタンパク質活性が観察されなかった。これらの動物におけるhOTCタンパク質活性は、生理食塩水で処理された動物に見られる活性と同様であった。対照的に、hOTCタンパク質活性(シトルリンタンパク質レベルによって証明される)は、hOTC mRNA LNP組成物を静脈内投与したマウスの肝臓と、ヒアルロニダーゼをコードするmRNAと共製剤化されたhOTC mRNA LNP組成物を皮下投与したマウスの肝臓において同様であった。OTC mRNA発現の頑健性に対するヒアルロニダーゼmRNA用量依存性は、様々な用量の製剤中のヒアルロニダーゼmRNAを使用して試験しうる。
本実施例は、OTC KO spfashマウスにおいて、CO-hOTC(コドン最適化されたヒトOTC)mRNA担持脂質ナノ粒子を用いた、ヒアルロニダーゼ無しの静脈内投与対、ヒアルロニダーゼをコードするmRNA有り・無しでの皮下投与の比較を示す。皮下送達された、ヒアルロニダーゼmRNAと共製剤化されたCO-hOTC mRNA脂質ナノ粒子は、皮下送達されたヒアルロニダーゼをコードするmRNA無しのmRNA脂質ナノ粒子よりも効果的である。
本実施例は、開示された方法を用いて、mRNAをコードするhEPOの皮下投与後のヒトエリスロポエチン(hEPO)タンパク質発現の例示的な時間経過を、同一のものを静脈内投与した場合と比較して示す。
当業者は、日常的な実験作業を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認できるものとなる。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることは意図されず、むしろ以下の特許請求の範囲に記述されるとおりである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
メッセンジャーRNA(mRNA)をそれを必要とする対象に皮下送達するための方法であって、前記方法が、前記対象に、
タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAと、
ヒアルロニダーゼをコードするmRNAと、を含む組成物を皮下投与することを含む、方法。
(項目2)
タンパク質またはポリペプチドをコードする前記mRNAが治療用mRNAである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ヒアルロニダーゼが哺乳類ヒアルロニダーゼである、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記哺乳類ヒアルロニダーゼがウシヒアルロニダーゼである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記哺乳類ヒアルロニダーゼがヒトヒアルロニダーゼである、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記ヒアルロニダーゼmRNAが、配列番号9、10、および12のいずれか一つから選択される配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を有する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記治療用mRNAまたはヒアルロニダーゼmRNAが、一つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、項目1~6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記治療用mRNAまたは前記ヒアルロニダーゼmRNAが、個別にキャップされ、テールされる、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記治療用mRNAおよび前記ヒアルロニダーゼmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記一つ以上の脂質ナノ粒子がカチオン性脂質を含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記カチオン性脂質が、cKK-E12(3,6-ビス(4-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)ブチル)ピペラジン-2,5-ジオン)、OF-02、ターゲット23、ターゲット24、ICE、HGT5000、HGT5001、HGT4003、DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DODAP(1,2-ジオレイニル-3-ジメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA、DLin-KC2-DMA、ジアルキルアミノ系、イミダゾール系、およびグアニジニウム系カチオン性脂質からなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記一つ以上の脂質ナノ粒子がPEG修飾脂質を含む、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記PEG修飾脂質が、前記脂質内の総脂質ナノ粒子の総脂質の少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、または少なくとも10%を構成する、項目9に記載の組成物。
(項目14)
前記脂質ナノ粒子がリポソームを含む、項目1~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記治療用mRNAおよび前記ヒアルロニダーゼmRNAが、単一のリポソームに封入される、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記治療用mRNAが、前記ヒアルロニダーゼmRNA組成物とは別の組成物で投与される、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記治療用mRNAおよび前記ヒアルロニダーゼmRNAが、単一の製剤で投与される、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記治療用mRNAおよび前記ヒアルロニダーゼmRNAが、個別の製剤で投与される、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記治療用mRNAおよび前記ヒアルロニダーゼmRNAが、個別に投与される、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記ヒアルロニダーゼmRNA mRNAが、前記治療用mRNA組成物の投与前に投与される、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAは、前記治療用mRNA組成物の投与の0.1時間、0.2時間、0.3時間、0.4時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、または6時間前に投与される、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAは、第一のmRNA組成物の投与の1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、または6時間前に投与される、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記治療用mRNAが、肝臓で発現される、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記治療用mRNAが、肺で発現される、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記治療用mRNAが、腎臓で発現される、項目1に記載の方法。
(項目26)
前記治療用mRNAが、皮下組織で発現される、項目1に記載の方法。
(項目27)
前記治療用mRNAが、血清で発現される、項目1に記載の方法。
(項目28)
前記mRNAを皮下投与することが、皮下注射を含む、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記ヒアルロニダーゼmRNAを皮下投与することが、局所投与を含む、項目1に記載の方法。
(項目30)
in vivoタンパク質発現のためのメッセンジャーRNA(mRNA)送達方法であって、
対象に皮下注射を介して
a)タンパク質をコードするmRNAと、
b)ヒアルロニダーゼ酵素をコードするmRNAと、を投与することを含む、方法。
(項目31)
対象における疾患、障害、または症状を治療するための方法であって、タンパク質またはポリペプチドをコードする治療用mRNA、およびヒアルロニダーゼをコードするヘルパーmRNAを前記対象に皮下送達することを含み、前記治療用mRNAをコードするタンパク質またはポリペプチドが前記対象において欠損している、方法。
(項目32)
前記治療用mRNAが、肝臓で発現される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記治療用mRNAが、肺で発現される、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記疾患、障害、または症状が、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)欠損症(フェニルケトン尿症、PKU)、アルギニノコハク酸シンターゼ1(ASS1)欠損症、エリスロポエチン(EPO)欠損症、ファブリー病;血友病性疾患(例えば、血友病B(FIX)、血友病A(FVIII));SMN1関連脊髄性筋萎縮症(SMA);筋萎縮性側方硬化症(ALS);GALT関連ガラクトース血症;アルポート症候群を含むCOL4A5関連障害;ガラクトセレブロシダーゼ欠損症;X連鎖副腎白質ジストロフィー;フリートライヒ運動失調症;ペリツェウス・メルツバッハ病;TSC1およびTSC2関連結節性(脳)硬化症;サンフィリポB症候群(MPS IIIB);脆弱X症候群、脆弱X関連振戦/失調症候群、および脆弱X早期卵巣不全症候群を含むFMR1関連障害;プラダー・ウィリー症候群;遺伝性出血性毛細管拡張症(AT);ニーマン・ピック病タイプC1;若年型神経セロイドリポフスチノーシス(JNCL)、若年バッテン病、サンタヴォリ・ハルティア病、ヤンスキー・ビールショースキー病、ならびにPTT-1およびTPP1欠損症を含む、神経セロイドリポフスチン症関連疾患;中枢神経系ミエリン形成不全/白質消失病を伴うEIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4、およびEIF2B5関連小児期運動失調;CACNA1AおよびCACNB4関連一過性運動失調症2型;古典的レット症候群、MECP2関連重度新生児脳症、およびPPM-X症候群を含むMECP2関連障害;CDKL5関連非定型レット症候群;ケネディ病(SBMA);皮質下梗塞および白質脳症(CADASIL)を伴うノッチ-3関連常染色体優性脳動脈症;SCN1AおよびSCN1B関連の発作障害;アルパーズ・フッテンロッハー症候群、POLG関連感覚性運動失調型ニューロパチー、構音障害、および眼麻痺、ならびにミトコンドリアDNA欠失を伴う常染色体優性および劣性の進行性外眼筋麻痺を含む、ポリメラーゼG関連障害;X連鎖副腎低形成;X連鎖無ガンマグロブリン血症;ウィルソン病から選択される、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記疾患がオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症である、項目31に記載の方法。
(項目36)
前記治療用mRNAが、ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)をコードする、項目1または31に記載の方法。
Claims (41)
- メッセンジャーRNA(mRNA)をそれを必要とする対象に皮下送達するための組み合わせ物であって、
タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAと、
ヒアルロニダーゼをコードするmRNAと
を含み、前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入され、前記組み合わせ物は、前記対象に皮下投与される、組み合わせ物。 - タンパク質またはポリペプチドをコードする前記mRNAが治療用mRNAである、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記ヒアルロニダーゼが哺乳類ヒアルロニダーゼである、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記哺乳類ヒアルロニダーゼがウシヒアルロニダーゼである、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 前記哺乳類ヒアルロニダーゼがヒトヒアルロニダーゼである、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、配列番号9、10、および12のいずれか一つから選択される配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を有する、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAまたは前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAまたは前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、個別にキャップされ、テールされる、請求項1~7のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記一つ以上の脂質ナノ粒子がカチオン性脂質を含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記カチオン性脂質が、cKK-E12(3,6-ビス(4-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)ブチル)ピペラジン-2,5-ジオン)、OF-02、ターゲット23、ターゲット24、ICE、HGT5000、HGT5001、HGT4003、DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DODAP(1,2-ジオレイニル-3-ジメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA、DLin-KC2-DMA、ジアルキルアミノ系、イミダゾール系、およびグアニジニウム系カチオン性脂質からなる群から選択される、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記一つ以上の脂質ナノ粒子がPEG修飾脂質を含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記PEG修飾脂質が、前記脂質内の総脂質ナノ粒子の総脂質の少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、または少なくとも10%を構成する、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記脂質ナノ粒子がリポソームを含む、請求項1および9~12のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAおよび前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、単一のリポソームに封入される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNA組成物とは別の組成物で投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAおよび前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、単一の製剤で投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAおよび前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、個別の製剤で投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAおよび前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、個別に投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAの投与前に投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAは、前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAの投与の0.1時間、0.2時間、0.3時間、0.4時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、または6時間前に投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAは、前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAの投与の1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、または6時間前に投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、肝臓で発現される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、肺で発現される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、腎臓で発現される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、皮下組織で発現される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、血清で発現される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAの前記皮下投与が、皮下注射を含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAの前記皮下投与が、局所投与を含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- in vivoタンパク質発現のためのメッセンジャーRNA(mRNA)送達のための組み合わせ物であって、
a)タンパク質をコードするmRNAと、
b)ヒアルロニダーゼ酵素をコードするmRNAと、
を含み、前記タンパク質をコードするmRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入され、前記組み合わせ物が対象に皮下投与される、組み合わせ物。 - 対象における疾患、障害、または症状を治療するための組み合わせ物であって、タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNA、およびヒアルロニダーゼをコードするmRNAを含み、前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入され、前記mRNAがコードするタンパク質またはポリペプチドが前記対象において欠損しており、前記組み合わせ物が前記対象に皮下送達される、組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、肝臓で発現される、請求項30に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、肺で発現される、請求項30に記載の組み合わせ物。
- 前記疾患、障害、または症状が、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)欠損症(フェニルケトン尿症、PKU)、アルギニノコハク酸シンターゼ1(ASS1)欠損症、エリスロポエチン(EPO)欠損症、ファブリー病;血友病性疾患(例えば、血友病B(FIX)、血友病A(FVIII));SMN1関連脊髄性筋萎縮症(SMA);筋萎縮性側方硬化症(ALS);GALT関連ガラクトース血症;アルポート症候群を含むCOL4A5関連障害;ガラクトセレブロシダーゼ欠損症;X連鎖副腎白質ジストロフィー;フリートライヒ運動失調症;ペリツェウス・メルツバッハ病;TSC1およびTSC2関連結節性(脳)硬化症;サンフィリポB症候群(MPS IIIB);脆弱X症候群、脆弱X関連振戦/失調症候群、および脆弱X早期卵巣不全症候群を含むFMR1関連障害;プラダー・ウィリー症候群;遺伝性出血性毛細管拡張症(AT);ニーマン・ピック病タイプC1;若年型神経セロイドリポフスチノーシス(JNCL)、若年バッテン病、サンタヴォリ・ハルティア病、ヤンスキー・ビールショースキー病、ならびにPTT-1およびTPP1欠損症を含む、神経セロイドリポフスチン症関連疾患;中枢神経系ミエリン形成不全/白質消失病を伴うEIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4、およびEIF2B5関連小児期運動失調;CACNA1AおよびCACNB4関連一過性運動失調症2型;古典的レット症候群、MECP2関連重度新生児脳症、およびPPM-X症候群を含むMECP2関連障害;CDKL5関連非定型レット症候群;ケネディ病(SBMA);皮質下梗塞および白質脳症(CADASIL)を伴うノッチ-3関連常染色体優性脳動脈症;SCN1Aお
よびSCN1B関連の発作障害;アルパーズ・フッテンロッハー症候群、POLG関連感覚性運動失調型ニューロパチー、構音障害、および眼麻痺、ならびにミトコンドリアDNA欠失を伴う常染色体優性および劣性の進行性外眼筋麻痺を含む、ポリメラーゼG関連障害;X連鎖副腎低形成;X連鎖無ガンマグロブリン血症;ウィルソン病から選択される、請求項30に記載の組み合わせ物。 - 前記疾患がオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症である、請求項30に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAが、ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)をコードする、請求項1または30に記載の組み合わせ物。
- メッセンジャーRNA(mRNA)をそれを必要とする対象に皮下送達するための組成物であって、タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAを含み、前記組成物が、ヒアルロニダーゼをコードするmRNAと組み合わせて前記対象に皮下投与され、前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入される、組成物。
- メッセンジャーRNA(mRNA)をそれを必要とする対象に皮下送達するための組成物であって、ヒアルロニダーゼをコードするmRNAを含み、前記組成物が、タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAと組み合わせて前記対象に皮下投与され、前記タンパク質またはポリペプチドをコードするmRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入される、組成物。
- in vivoタンパク質発現のためのメッセンジャーRNA(mRNA)送達のための組成物であって、タンパク質をコードするmRNAを含み、前記組成物が、ヒアルロニダーゼ酵素をコードするmRNAと組み合わせて対象に皮下投与され、前記タンパク質をコードするmRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入される、組成物。
- in vivoタンパク質発現のためのメッセンジャーRNA(mRNA)送達のための組成物であって、ヒアルロニダーゼ酵素をコードするmRNAを含み、前記組成物が、タンパク質をコードするmRNAと組み合わせて対象に皮下投与され、前記タンパク質をコードするmRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入される、組成物。
- 対象における疾患、障害、または症状を治療するための組成物であって、タンパク質またはポリペプチドをコードする治療用mRNAを含み、前記組成物が、ヒアルロニダーゼをコードするmRNAと組み合わせて前記対象に皮下送達され、前記治療用mRNAがコードするタンパク質またはポリペプチドが前記対象において欠損しており、前記タンパク質またはポリペプチドをコードする治療用mRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入される、組成物。
- 対象における疾患、障害、または症状を治療するための組成物であって、ヒアルロニダーゼをコードするmRNAを含み、前記組成物が、タンパク質またはポリペプチドをコードする治療用mRNAを組み合わせて前記対象に皮下送達され、前記治療用mRNAがコードするタンパク質またはポリペプチドが前記対象において欠損しており、前記タンパク質またはポリペプチドをコードする治療用mRNAと前記ヒアルロニダーゼをコードするmRNAが、一つ以上の脂質ナノ粒子に封入される、組成物。
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