KR20220101076A - 치료 제제의 세포내 전달을 위한 카르보네이트 함유 지질 화합물 및 조성물 - Google Patents

치료 제제의 세포내 전달을 위한 카르보네이트 함유 지질 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR20220101076A
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케리 이. 베네나토
수빅 비스워스
마크 코네비스
에드워드 헤네시
엘라라헤와게 에스. 쿠마라신게
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모더나티엑스, 인크.
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Abstract

본 출원은 2개의 곁사슬 중 적어도 하나가 카르보네이트 작용기(M 및/또는 M'는 -OC(=O)O-임)를 함유하는 일반 화학식 (A)의 지질 및 이러한 지질 뿐만 아니라 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질과 같은 추가적인 지질을 포함하는 비어있는 또는 채워진 지질 나노입자(LNP)에 관한 것이다. RNA와 같은 치료제 및/또는 예방제를 추가 포함하는 지질 나노입자는, 예를 들어, 폴리펩티드, 단백질, 또는 유전자 발현을 조절하기 위한 포유동물 세포 또는 기관으로의 치료제 및/또는 예방제의 전달에 유용하다.

Description

치료 제제의 세포내 전달을 위한 카르보네이트 함유 지질 화합물 및 조성물
관련 출원
본 출원은 2019년 9월 19일자로 출원된 미국 가출원 제62/902,929호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 신규 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 포유동물 세포 또는 기관에 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제를 전달하고/하거나 폴리펩티드를 생성하기 위해 지질 나노입자 조성물을 수반하는 방법을 제공한다. 신규 지질 외에, 본 개시내용의 지질 나노입자 조성물은 하나 이상의 양이온성 및/또는 이온화가능한 아미노 지질, 다중불포화 지질을 포함하는 인지질, PEG 지질, 구조적 지질, 및/또는 치료제 및/또는 예방제를 특정 분율로 포함할 수 있다.
배경
저분자 약물, 단백질, 및 핵산과 같은 생물학적 활성 물질의 효과적인 표적화 전달은 지속적인 의학적 과제를 나타낸다. 특히, 세포로의 핵산의 전달은 이러한 종의 상대적인 불안정성 및 낮은 세포 투과성으로 인해 어렵다. 따라서, 세포로의 핵산과 같은 치료제 및/또는 예방제의 전달을 촉진하는 방법 및 조성물을 개발할 필요성이 존재한다.
지질-함유 나노입자 조성물, 리포솜, 및 리포플렉스(lipoplex)는 저분자 약물, 단백질, 및 핵산과 같은 생물학적 활성 물질을 위한 세포 및/또는 세포내 구획으로의 수송 비히클로서 효과적인 것으로 입증되었다. 이러한 조성물은 일반적으로 하나 이상의 "양이온성" 및/또는 아미노(이온화가능한) 지질, 다중불포화 지질을 포함하는 인지질, 구조적 지질(예를 들어, 스테롤), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 지질(PEG 지질)을 포함한다. 양이온성 및/또는 이온화가능한 지질은, 예를 들어, 쉽게 양성자화될 수 있는 아민-함유 지질을 포함한다. 다양한 이러한 지질-함유 나노입자 조성물이 입증되었으나, 안전성, 효능, 및 특이성에서의 개선은 여전히 결여되어 있다.
본 개시내용은 신규 화합물 및 이를 수반하는 조성물 및 방법을 제공한다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
Figure pct00001
(A),
여기에서 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 -(CH2)nOH로부터 선택되며, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 및
Figure pct00002
여기에서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 및 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
M 및 M'는 -OC(O)O- 및 -C(O)O-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기에서 M 및 M' 중 적어도 하나는 -OC(O)O-이고;
R'a는 C1-18 알킬 또는 C2-18 알케닐이고; 및
R"는 OH로 선택적으로 치환된 C3-C13 알킬이다.
본 개시내용은 신규 지질 및 신규 지질을 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP(empty LNP) 또는 채워진 LNP(loaded LNP))에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 포유동물 세포에 치료제 및/또는 예방제를 전달하고, 포유동물 기관에 치료제 및/또는 예방제를 특이적으로 전달하고, 포유동물 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하고, 다른 지질을 포함하는 LNP와 비교하여 포유동물 세포에서 생성되는 단백질의 수준을 개선하고, 및 이를 필요로 하는 포유동물의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법은 mRNA를 포함하는 나노입자를 포유동물 세포와 접촉시키는 것을 수반하며, 이에 의해 상기 mRNA가 번역되어 관심 폴리펩티드를 생성할 수 있다. 포유동물 세포 또는 기관에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 방법은 대상체로의 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 나노입자 조성물의 투여를 수반할 수 있으며, 여기에서 상기 투여는 상기 세포 또는 기관을 상기 조성물과 접촉시키는 것을 수반하고, 이에 의해 상기 치료제 및/또는 예방제가 상기 세포 또는 기관에 전달된다. 이러한 전달 방법은 시험관내 또는 생체내일 수 있다.
본 개시내용은 중심 아민 모이어티 및 적어도 하나의 생분해성 기를 포함하는 지질을 제공한다. 본원에 기재된 지질은 포유동물 세포 또는 기관으로의 치료제 및/또는 예방제의 전달을 위한 지질 나노입자 조성물에서 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 지질은 면역원성을 거의 또는 전혀 갖지 않는다. 예를 들어, 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 지질 화합물은 참조 지질(예를 들어, MC3, KC2, 또는 DLinDMA)과 비교하여 더 낮은 면역원성을 갖는다. 예를 들어, 본원에 개시된 지질 및 치료 제제 또는 예방 제제를 포함하는 제형은 참조 지질(예를 들어, MC3, KC2, 또는 DLinDMA) 및 동일한 치료 제제 또는 예방 제제를 포함하는 상응하는 제형과 비교하여 증가된 치료 지수(therapeutic index)를 갖는다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (B)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00003
(B),
여기에서 R4는 -(CH2)nOH로부터 선택되며, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 및
Figure pct00004
여기에서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 및 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Raα, Raβ, 및 Raγ는 H, C1-12 알킬, 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기에서 Raα, Raβ, 및 Raγ 중 적어도 하나는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R'는 C1-12 알킬 또는 C2-12 알케닐이다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A1), (A2), 또는 (A3)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00005
(A1),
Figure pct00006
(A2),
Figure pct00007
(A3),
여기에서
m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 -(CH2)nOH로부터 선택되며, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 및
Figure pct00008
,
여기에서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 및 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R'a는
Figure pct00009
이고;
Raα, Raβ, 및 Raγ는 H, C1-12 알킬, 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기에서 Raα, Raβ, 및 Raγ 중 적어도 하나는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R"는 OH로 선택적으로 치환된 C3-C13 알킬이고; 및
R'는 C1-12 알킬 또는 C2-12 알케닐이다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
Figure pct00010
(I),
여기에서 R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R"M'R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R*OR*"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성하고;
R4는 -(CH2)nOH로부터 선택되며, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고,
Figure pct00011
,
여기에서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 및 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 -OC(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M"-O-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, SO-, -OS-, -S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 여기서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬, C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되고;
M'는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)-M"-C(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M”-O-, -C(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)-, -OC(O)N(RM)-, - N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(ORM)O-, -S(O)2-, -S-S-, -SO-, -OS-, S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기, 여기에서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬, C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되고;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R은 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR*", -YR*", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
및 각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RM은 H, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*"는 C1-15 알킬 및 C2-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R**는 H, OH, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, (CH2)qOR*, 및 (CH2)qOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카르보사이클이고; 및
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
Figure pct00012
(I'),
여기에서,
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R"M'R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R*OR*"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성하고;
R4는 -(CH2)nOH로부터 선택되며, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 및
Figure pct00013
,
여기에서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 및 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)-M”-C(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M”-O-, -C(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(ORM)O-, -S(O)2-, -S-S-, -SO-, -OS-, S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기, 여기에서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)- , C1-13 알킬, C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
M'는 -OC(O)O-,-OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M”-O-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, SO-, -OS-, -S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 여기에서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬, C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR*", -YR*", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
및 각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RM은 H, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*"는 C1-15 알킬 및 C2-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R**는 H, OH, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, (CH2)qOR*, 및 (CH2)qOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카르보사이클이고;
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I-X)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체에 관한 것이며,:
Figure pct00014
(I-X),
여기에서,
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R"M'R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R*OR*"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성하고;
R4는 -(CH2)nOH로부터 선택되며, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 및
Figure pct00015
,
여기에서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 및 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M'는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)-M”-C(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M”-O-, -C(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(ORM)O-, -S(O)2-, -S-S-, -SO-, -OS-, S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기, 여기에서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬, C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR*", -YR*", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
및 각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RM은 H, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*"는 C1-15 알킬 및 C2-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R**는 H, OH, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, (CH2)qOR*, 및 (CH2)qOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카르보사이클이고; 및
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00016
(IA),
여기에서 l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고; m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되며; 및 R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00017
(II),
여기에서 l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고; 및 R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (II)의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00018
(IIa),
여기에서
l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
M1은 M'이고; 및
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (II)의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (IIb)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00019
(IIb),
여기에서
l은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
M1은 M'이고; 및
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00020
(Ia),
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00021
(Ib),
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00022
(Ic),
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00023
(Id),
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00024
(Ie),
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00025
(If),
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (Ig)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00026
(Ig),
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I-Y)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
Figure pct00027
(I-Y),
여기에서:
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R"M'R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R*OR*"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성하고;
R4는 -(CH2)nOH로부터 선택되며, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 및
Figure pct00028
,
여기에서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 및 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M'는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)-M”-C(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M”-O-, -C(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(ORM)O-, -S(O)2-, -S-S-, -SO-, -OS-, S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기, 여기에서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬, C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR*", -YR*", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
및 각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RM은 H, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*"는 C1-15 알킬 및 C2-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R**는 H, OH, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, (CH2)qOR*, 및 (CH2)qOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카르보사이클이고; 및
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 화학식 (I-Y)의 화합물들의 서브세트는 하기 화학식 (I-Ya)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체를 포함하며,
Figure pct00029
(I-Ya),
여기에서 각각의 R"는 독립적으로 H, OH, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, l은 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되며, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택된다.
화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb) 중 어느 하나의 화합물은 적용가능한 경우 하기 특징들 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, R'a는,
Figure pct00030
이며;
여기에서
Figure pct00031
는 부착 지점(point of attachment)을 나타내고;
Raα, Raβ, 및 Raγ는 H, C1-12 알킬, 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기에서 Raα, Raβ, 및 Raγ 중 적어도 하나는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R'는 C1-12 알킬 또는 C2-12 알케닐이다.
일부 구현예들에 있어서, M 및 M'는 각각 -OC(O)O-이다. 일부 구현예들에 있어서, M은 -C(O)O-이고 M'는 -OC(O)O-이다. 일부 구현예들에 있어서, M은 -OC(O)O-이고 M'는 -C(O)O-이다.
일부 구현예들에 있어서, l은 1, 3, 또는 5이다. 일부 구현예들에 있어서, l은 1, 3, 또는 4이다. 일부 구현예들에 있어서, l은 5이다.
일부 구현예들에 있어서, R4는
Figure pct00032
이다.
일부 구현예들에 있어서, R4는 -(CH2)2OH이다.
일부 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 C3-14 알킬 또는 C3-14 알케닐이다.
일부 구현예들에 있어서, R'a는 C4 알킬, C4 알케닐, C5 알킬, C5 알케닐, C6 알킬, C6 알케닐, C7 알킬, C7 알케닐, C9 알킬, C9 알케닐, C11 알킬, C11 알케닐, C17 알킬, C17 알케닐, C18 알킬, 및 C18 알케닐로부터 선택되며, 이들의 각각은 선형 또는 분지형이다.
일부 구현예들에 있어서, R'는 C4 알킬 또는 C4 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R'는 C5 알킬 또는 C5 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R'는 C6 알킬 또는 C6 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R'는 C7 알킬 또는 C7 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R'는 C8 알킬 또는 C8 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R'는 C9 알킬 또는 C9 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R'는 C10 알킬 또는 C10 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R'는 C11 알킬 또는 C11 알케닐이다.
특정 구현예들에 있어서, R'a는 분지형 C1-18 알킬이다. 예를 들어, R'a는
Figure pct00033
이다.
일부 구현예들에 있어서, R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, R"는 C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬, C7 알킬, 또는 C8 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R"는 C9 알킬, C10 알킬, C11 알킬, C12 알킬, C13 알킬, C14 알킬, 또는 C15 알킬이다.
일부 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 C5-14 알킬 또는 C5-14 알케닐이다.
일부 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 동일하다. 일부 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 C8 알킬이다. 특정 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 C2 알킬이다. 다른 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 C3 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 C4 알킬이다. 특정 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 C5 알킬이다. 다른 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 C6 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 C7 알킬이다.
다른 구현예들에 있어서, R2 및 R3은 상이하다. 특정 구현예들에 있어서, R2는 C8 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C1-7(예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, 또는 C7 알킬) 또는 C9 알킬이다.
일부 구현예들에 있어서, R3은 C1 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C2 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C3 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C4 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C5 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C6 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C7 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C9 알킬이다.
일부 구현예들에 있어서, m은 5, 6, 7, 8, 또는 9이다. 일부 구현예들에 있어서, m은 5, 7, 또는 9이다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, m은 5이다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, m은 7이다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, m은 9이다.
일부 구현예들에 있어서, n은 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예들에 있어서, n은 2이다. 일부 구현예들에 있어서, n은 4이다. 일부 구현예들에 있어서, n은 3이 아니다.
일부 구현예들에 있어서, n2는 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예들에 있어서, n2는 2이다. 일부 구현예들에 있어서, n2는 4이다. 일부 구현예들에 있어서, n2는 3이 아니다.
일부 구현예들에 있어서, 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물은 하기 표 1로부터 선택된다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 지질의 중심 아민 모이어티는 생리학적 pH에서 양성자화되어야 한다. 따라서, 지질은 생리학적 pH에서 양전하 또는 부분 양전하를 가질 수 있다. 이러한 지질은 양이온성 또는 이온화가능한 (아미노)지질로서 지칭될 수 있다. 지질은 또한 양쪽이온성(zwitterionic), 즉 양전하와 음전하 모두를 갖는 중성 분자일 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 선택적으로 치환된, 하나 이상의 탄소 원자(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 또는 그 이상의 탄소 원자)를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 표기 "C1-14 알킬"은 1-14개의 탄소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 알킬 기는 비치환 및 치환된 알킬 기 모두를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐" 또는 "알케닐 기"는 선택적으로 치환된, 2개 이상의 탄소 원자(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 또는 그 이상의 탄소 원자) 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 표기 "C2-14 알케닐"은 2-14개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알케닐 기는 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, C18 알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 2개의 이중 결합을 포함하는 C18 알케닐 기는 리놀레일 기일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 알케닐 기는 비치환 및 치환된 알케닐 기 모두를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐" 또는 "알키닐 기"는 선택적으로 치환된, 2개 이상의 탄소 원자(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 또는 그 이상의 탄소 원자) 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 표기 "C2-14 알키닐"은 2-14개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알키닐 기는 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, C18 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 알키닐 기는 비치환 및 치환된 알키닐 기 모두를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릭 기"는 하나 이상의 탄소 원자들의 고리를 포함하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 멀티-사이클릭 시스템을 의미한다. 고리는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원, 13원, 14원, 15원, 16원, 17원, 18원, 19원, 또는 20원 고리일 수 있다. 표기 "C3-6 카르보사이클"은 3-6개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리를 포함하는 카르보사이클을 의미한다. 카르보사이클은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있으며 비방향족 또는 방향족(예를 들어, 사이클로알킬 또는 아릴 기)일 수 있다. 카르보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 및 1,2-디하이드로나프틸 기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 비방향족 카르보사이클을 의미하며 임의의 이중 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 카르보사이클은 비치환 및 치환된 카르보사이클 기, 즉, 선택적으로 치환된 카르보사이클 모두를 지칭한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 카르보사이클은 C3-8 사이클로알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 카르보사이클은 C3-6 사이클로알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 카르보사이클은 C6-10 아릴이다.
"아릴"은 "접합된(conjugated)" 것 포함하는 방향족성을 갖는 기, 또는 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 멀티사이클릭 시스템을 포함하며 고리 구조에 임의의 헤테로원자를 함유하지 않는다. 예는 페닐, 벤질, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, "아릴"은 방향족성을 갖는 C6-10 카르보사이클이다(예를 들어, "아릴"은 C6-10 아릴임).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 기"는 하나 이상의 고리를 포함하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 멀티-사이클릭 시스템을 의미하며, 여기에서 적어도 하나의 고리는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로원자는, 예를 들어, 질소, 산소, 또는 황 원자일 수 있다. 고리는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원, 13원, 또는 14원 고리일 수 있다. 헤테로사이클은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있으며 비방향족 또는 방향족(예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기)일 수 있다. 헤테로사이클의 예는 이미다졸릴(imidazolyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 푸릴(furyl), 테트라하이드로푸릴(tetrahydrofuryl), 티오페닐(thiophenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 및 이소퀴놀릴(isoquinolyl) 기를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족 헤테로사이클을 의미하며 임의의 이중 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 헤테로사이클은 비치환 및 치환된 헤테로사이클 기, 즉, 선택적으로 치환된 헤테로사이클 모두를 지칭한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 헤테로사이클은 4원 내지 12원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 헤테로사이클은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴" 기는 고리 구조에 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이며, 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 황, 및 붕소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 또는 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함하도록 의도된다. 상기 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR이며, 여기에서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 상기 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기에서 p = 1 또는 2임). 상기 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하임을 유의해야 한다.
헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어, 트리사이클릭, 바이사이클릭, 예를 들어, 나프탈렌, 벤조옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘(naphthrydine), 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "생분해성 기"는 포유동물 개체에서 지질의 대사를 더 빠르게 촉진할 수 있는 기이다. 생분해성 기는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(OR')O-, -S(O)2-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은, "아릴 기"는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 선택적으로 치환된 카르보사이클릭 기이다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸 기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴 기"는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 및 티아졸릴을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 기 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, M 및 M'는 선택적으로 치환된 페닐, 옥사졸, 및 티아졸로 이루어진 비제한적인 군으로부터 선택될 수 있다. 본원의 화학식에서, M 및 M'는 상기 생분해성 기의 목록으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환 및 치환된 기, 즉, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기 모두를 지칭한다.
알킬, 알케닐, 및 사이클릴(예를 들어, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴) 기는 달리 명시되지 않는 한 선택적으로 치환될 수 있다. 선택적인 치환기는 할로겐 원자(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 또는 아이오다이드 기), 카르복실산(예를 들어, -C(O)OH), 알코올(예를 들어, 하이드록실, -OH), 에스테르(예를 들어, -C(O)OR 또는 -OC(O)R), 알데히드(예를 들어, -C(O)H), 카르보닐(예를 들어, - C(O)R, 대안적으로 C=O로 표시됨), 아실 할라이드(예를 들어, -C(O)X, 여기에서 X는 브로마이드, 플루오라이드, 클로라이드, 및 아이오다이드로부터 선택되는 할라이드임), 카르보네이트(예를 들어, -OC(O)OR), 알콕시(예를 들어, -OR), 아세탈(예를 들어, -C(OR)2R"", 여기에서 각각의 OR은 동일하거나 상이할 수 있는 알콕시 기이고 R""는 알킬 또는 알케닐 기임), 포스페이트(예를 들어, P(O)4 3-), 티올(예를 들어, -SH), 설폭사이드(예를 들어, -S(O)R), 설핀산(예를 들어, -S(O)OH), 설폰산(예를 들어, - S(O)2OH), 티알(예를 들어, -C(S)H), 설페이트(예를 들어, S(O)4 2-), 설포닐(예를 들어, -S(O)2-), 아미드(예를 들어, -C(O)NR2, 또는 -N(R)C(O)R), 아지도(예를 들어, -N3), 나이트로(예를 들어, -NO2), 사이아노(예를 들어, -CN), 이소사이아노(예를 들어, -NC), 아실옥시(예를 들어, -OC(O)R), 아미노(예를 들어, -NR2, -NRH, 또는 -NH2), 카바모일(예를 들어, -OC(O)NR2, -OC(O)NRH, 또는 -OC(O)NH2), 설폰아미드(예를 들어, -S(O)2NR2, -S(O)2NRH, -S(O)2NH2, -N(R)S(O)2R, -N(H)S(O)2R, -N(R)S(O)2H, 또는 -N(H)S(O)2H), 알킬 기, 알케닐 기, 및 사이클릴(예를 들어, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴) 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 전술한 것 중 임의의 것에서, R은 본원에 정의된 바와 같은, 알킬 또는 알케닐 기이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 치환 기 자체는, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 치환기로 추가 치환될 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
질소를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 산화 제제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥사이드로 전환되어 본 개시내용의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 표시 및 청구된 모든 질소-함유 화합물은, 원자가 및 구조에 따라 허용되는 경우, 표시된 화합물과 이의 N-옥사이드 유도체(N→O 또는 N+-O-로서 지정될 수 있음) 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 다른 경우들에서, 본 개시내용의 화합물에서 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화 제제에 의한 모체 아민(parent amine)의 산화에 의해 제조될 수 있다. 표시 및 청구된 모든 질소-함유 화합물은 또한, 원자가 및 구조에 따라 허용되는 경우, 표시된 화합물과 이의 N-하이드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기에서 R은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14원 카르보사이클 또는 3-14원 헤테로사이클) 유도체 모두를 포함하는 것으로 간주된다.
약, 대략: 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 관심 값에 적용되는 바와 같은, 용어 "대략" 및 "약"은 언급된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예들에 있어서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한 언급된 참조 값의 어느 한 방향으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 이내에 속하는 범위의 값(초과 또는 미만)을 지칭한다(해당 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우 제외). 예를 들어, 나노입자 조성물의 지질 성분에서의 주어진 화합물의 양의 문맥에서 사용될 때, "약"은 인용된 값의 +/- 10%를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 40%의 주어진 화합물을 갖는 지질 성분을 포함하는 나노입자 조성물은 30-50%의 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. "동위원소"는 원자 번호는 같지만 핵의 중성자 수가 상이하기 때문에 질량수가 상이한 원자를 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 본 개시내용의 화합물, 염, 또는 착물은 용매 또는 물 분자와 조합되어 제조되어 통상적인 방법에 의해 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "접촉시키는"은 둘 이상의 개체 사이에 물리적 연결을 확립하는 것을 의미한다. 예를 들어, 포유동물 세포를 나노입자 조성물과 접촉시킨다는 것은 상기 포유동물 세포와 나노입자가 물리적인 연결을 공유하도록 하는 것을 의미한다. 생체내 및 생체외 모두에서 세포를 외부 개체와 접촉시키는 방법은 생물학 분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 나노입자 조성물과 포유동물 내에 배치된 포유동물 세포를 접촉시키는 것은 다양한 투여 경로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내, 및 피하)에 의해 수행될 수 있고 다양한 양의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 수반할 수 있다. 또한, 하나 초과의 포유동물 세포가 나노입자 조성물에 의해 접촉될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "전달하는"은 목적지에 개체를 제공하는 것을 의미한다. 예를 들어, 대상체에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 것은 상기 대상체에 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 나노입자 조성물을 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내, 또는 피하 경로에 의해) 투여하는 것을 수반할 수 있다. 포유동물 또는 포유동물 세포로의 나노입자 조성물의 투여는 하나 이상의 세포를 나노입자 조성물과 접촉시키는 것을 수반할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "향상된 전달"은 관심 표적 조직으로의 대조군 나노입자에 의한 치료제 및/또는 예방제의 전달 수준과 비교하여(예를 들어, MC3, KC2, 또한 DLinDMA) 관심 표적 조직(예를 들어, 포유동물 간)으로의 나노입자에 의한 치료제 및/또는 예방제의 보다 많은(예를 들어, 적어도 1.5배 이상, 적어도 2배 이상, 적어도 3배 이상, 적어도 4배 이상, 적어도 5배 이상, 적어도 6배 이상, 적어도 7배 이상, 적어도 8배 이상, 적어도 9배 이상, 적어도 10배 이상) 전달을 의미한다. 특정 조직으로의 나노입자의 전달 수준은 조직에서 생성되는 단백질의 양을 상기 조직의 중량과 비교하거나, 조직에서의 치료제 및/또는 예방제의 양을 상기 조직의 중량과 비교하거나, 조직에서 생성되는 단백질의 양을 상기 조직에서의 총 단백질의 양과 비교하거나, 또는 조직에서의 치료제 및/또는 예방제의 양을 상기 조직에서의 총 치료제 및/또는 예방제의 양과 비교하여 측정될 수 있다. 표적 조직으로의 나노입자의 향상된 전달은 치료되는 대상체에서 결정될 필요는 없으며, 동물 모델(예를 들어, 랫트 모델)과 같은 대리체(surrogate)에서 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 화합물을 포함하는 나노입자 조성물은 투여 경로에 관계없이 실질적으로 동일한 수준의 전달 향상을 갖는다. 예를 들어, 본원에 개시된 특정 화합물은 정맥내 또는 근육내로 치료제 및/또는 예방제를 전달하기 위해 사용될 때 유사한 전달 향상을 나타낸다. 다른 구현예들에 있어서, 본원에 개시된 특정 화합물은 정맥내보다 근육내로 치료제 및/또는 예방제를 전달하기 위해 사용될 때 더 높은 수준의 전달 향상을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "특이적 전달", "특이적으로 전달하다", 또는 "특이적으로 전달하는"은 비표적(off-target) 조직(예를 들어, 포유동물 비장)과 비교하여 관심 표적 조직(예를 들어, 포유동물 간)으로의 나노입자에 의한 치료제 및/또는 예방제의 보다 많은 전달(예를 들어, 적어도 1.5배 이상, 적어도 2배 이상, 적어도 3배 이상, 적어도 4배 이상, 적어도 5배 이상, 적어도 6배 이상, 적어도 7배, 적어도 8배 이상, 적어도 9배 이상, 적어도 10배 이상)을 의미한다. 특정 조직으로의 나노입자의 전달 수준은 조직에서 생성되는 단백질의 양을 상기 조직의 중량과 비교하거나, 조직에서의 치료제 및/또는 예방제의 양을 상기 조직의 중량과 비교하거나, 조직에서 생성되는 단백질의 양을 상기 조직의 총 단백질의 양과 비교하거나, 또는 조직에서의 치료제 및/또는 예방제의 양을 상기 조직의 총 치료제 및/또는 예방제의 양과 비교하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 신혈관 표적화의 경우, 치료제 및/또는 예방제의 전신 투여 후 간 또는 비장으로 전달되는 것과 비교하여 신장으로 조직 1g당 1.5, 2배, 3배, 5배, 10배, 15배, 또는 20배 이상의 치료제 및/또는 예방제가 전달되는 경우 간 또는 비장과 비교하여 포유동물 신장으로 치료제 및/또는 예방제가 특이적으로 제공되는 것이다. 표적 조직으로 특이적으로 전달하는 나노입자의 능력은 치료되는 대상체에서 결정될 필요는 없으며, 동물 모델(예를 들어, 랫트 모델)과 같은 대리체에서 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "캡슐화 효율(encapsulation efficiency)"은 나노입자 조성물의 제조에 사용되는 치료제 및/또는 예방제의 초기 총량에 대한, 나노입자 조성물의 일부가 되는 치료제 및/또는 예방제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 조성물에 초기에 제공되는 총 100 mg의 치료제 및/또는 예방제 중 97 mg의 치료제 및/또는 예방제가 나노입자 조성물에 캡슐화되는 경우, 캡슐화 효율은 97%로 주어질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "캡슐화"는 완전, 실질적, 또는 부분적인 인클로저(enclosure), 봉입(confinement), 둘러쌈(surrounding), 또는 인케이싱(encasement)을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "캡슐화", "캡슐화된", "채워진(loaded)", 및 "회합된(associated)"은 완전, 실질적, 또는 부분적인 인클로저, 봉입, 둘러쌈, 또는 인케이싱을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "캡슐화" 또는 "회합"은 개별 핵산 분자를 나노입자 내에 봉입하는 과정 및/또는 개별 핵산 분자와 나노입자 사이의 생리화학적 관계를 확립하는 과정을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "비어있는(empty) 나노입자"는 치료 제제 또는 예방 제제가 실질적으로 존재하지 않는 나노입자를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "비어있는 나노입자" 또는 "비어있는 지질 나노입자"는 핵산이 실질적으로 존재하지 않는 나노입자를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "비어있는 나노입자" 또는 "비어있는 지질 나노입자"는 뉴클레오티드 또는 폴리펩티드가 실질적으로 존재하지 않는 나노입자를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "비어있는 나노입자" 또는 "비어있는 지질 나노입자"는 실질적으로 지질 성분만으로 이루어진 나노입자를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "채워진 나노입자" 또는 "채워진 지질 나노입자"("완전 나노입자" 또는 "완전 지질 나노입자"로도 지칭됨)는 비어있는 나노입자의 성분들, 및 치료 제제 또는 예방 제제를 포함하는 나노입자를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "채워진 나노입자" 또는 "채워진 지질 나노입자"("완전 나노입자" 또는 "완전 지질 나노입자"로도 지칭됨)는 비어있는 나노입자의 성분들, 및 뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 나노입자를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "채워진 나노입자" 또는 "채워진 지질 나노입자"("완전 나노입자" 또는 "완전 지질 나노입자"로도 지칭됨)는 비어있는 나노입자의 성분들, 및 핵산을 포함하는 나노입자를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 핵산 서열의 "발현"은 폴리펩티드 또는 단백질로의 mRNA의 번역 및/또는 폴리펩티드 또는 단백질의 번역후 변형을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "시험관내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물, 또는 미생물) 내보다는 인공 환경, 예를 들어, 시험관(test tube) 또는 반응 용기 내, 세포 배양물 내, 페트리 접시 내 등에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "생체내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물, 또는 미생물 또는 이들의 세포 또는 조직) 내에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "생체외"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물, 또는 미생물 또는 이들의 세포 또는 조직) 외부에서 발생하는 이벤트를 지칭한다. 생체외 이벤트는 자연(예를 들어, 생체내) 환경으로부터 최소한으로 변경된 환경에서 일어날 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이성질체"는 화합물의 임의의 기하 이성질체, 호변이성질체, 양쪽성이온, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체를 의미한다. 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며 이에 따라 입체이성질체, 예컨대, 이중-결합 이성질체(즉, 기하 E/Z 이성질체) 또는 부분입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체(즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트랜스 이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수, 거울상이성질체적으로 순수, 또는 부분입체이성질체적으로 순수함) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물, 예를 들어, 라세미체를 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 임의의 모든 이성질체를 포괄한다. 화합물의 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물 및 이를 이의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해하는(resolving) 수단은 공지되어 있다.
"호변이성질체"는 평형 상태로 존재하며 한 이성질체 형태에서 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 하나이다. 상기 전환은 인접한 접합된 이중 결합의 변환(switch)이 동반되는 수소 원자의 형태적 이동을 초래한다. 호변이성질체는 용액에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학적 평형에 도달할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매, 및 pH를 포함하는, 여러 요인에 따라 달라진다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념을 호변이성질 현상(tautomerism)이라고 한다.
가능한 다양한 유형의 호변이성질 현상 중, 2가지가 일반적으로 관찰된다. 케토-에놀(keto-enol) 호변이성질 현상에서 전자와 수소 원자의 동시 이동(shift)이 발생한다. 고리-사슬 호변이성질 현상은 당 사슬 분자의 알데히드 기(-CHO)가 동일한 분자의 하이드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하기 때문에 발생하여 글루코스로 나타나는 사이클릭(고리-형상) 형태를 제공한다.
일반적인 호변이성질체 쌍은, 헤테로사이클릭 고리 내(예를 들어, 핵염기, 예컨대, 구아닌, 티민 및 시토신 내) 케톤-엔올, 아미드-나이트릴, 락탐-락팀, 아미드산-이미드산 호변이성질 현상, 이민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 이치환된 구아니딘의 호변이성질 현상의 예는 하기에 나타나 있다.
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본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 화합물이 호변이성질체 형태를 가질 경우, 모든 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범위에 포함되도록 의도되며, 화합물의 명칭이 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 바와 같은, "지질 성분"은 하나 이상의 지질을 포함하는 나노입자 조성물의 성분이다. 예를 들어, 상기 지질 성분은 하나 이상의 양이온성/이온화가능, PEG화(PEGylated), 구조적, 또는 기타 지질, 예컨대, 인지질을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "링커"는 2개의 모이어티를 연결하는 모이어티, 예를 들어, 캡 종(cap species)의 2개의 뉴클레오시드 사이의 연결이다. 링커는 포스페이트 기(예를 들어, 포스페이트, 보라노포스페이트, 티오포스페이트, 셀레노포스페이트, 및 포스포네이트), 알킬 기, 아미데이트, 또는 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 캡 유사체(cap analog)의 2개의 뉴클레오시드는 그들의 5' 위치에서 트리포스페이트 기에 의해 또는 2개의 포스페이트 모이어티 및 보라노포스페이트 모이어티를 포함하는 사슬에 의해 결합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "투여 방법"은 대상체에게 조성물을 전달하는 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 또는 기타 방법을 포함할 수 있다. 투여 방법은 신체의 특정 영역 또는 시스템으로 전달을 표적화(예를 들어, 특이적으로 전달)하도록 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "변형된"은 비천연을 의미한다. 예를 들어, RNA는 변형된 RNA일 수 있다. 즉, RNA는 비천연적으로 발생하는 하나 이상의 핵염기, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 또는 링커를 포함할 수 있다. "변형된" 종은 또한 본원에서 "변경된(altered)" 종으로서 지칭될 수 있다. 종은 화학적, 구조적, 또는 기능적으로 변형되거나 변경될 수 있다. 예를 들어, 변형된 핵염기 종은 천연적으로 발생하지 않는 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "N:P 비"는, 예를 들어, 지질 성분 및 RNA를 포함하는 나노입자 조성물에서의 RNA 내 포스페이트 기에 대한 지질 내 (생리학적 pH 범위에서) 이온화가능한 질소 원자의 몰 비이다.
본원에 사용된 바와 같은, "나노입자 조성물"은 하나 이상의 지질을 포함하는 조성물이다. 나노입자 조성물은 전형적으로 대략 마이크로미터 또는 그 이하의 크기이며 지질 이중층(lipid bilayer)을 포함할 수 있다. 나노입자 조성물은 지질 나노입자(lipid nanoparticle; LNP), 리포솜(예를 들어, 지질 소포(lipid vesicle)), 및 리포플렉스를 포함한다. 예를 들어, 나노입자 조성물은 직경이 500 nm 또는 그 미만인 지질 이중층을 갖는 리포솜일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "천연적으로 발생하는"은 인공적인 도움 없이 천연에 존재하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "환자"는 치료를 추구하거나 치료를 필요로 하거나, 치료를 요구하거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 대상체, 또는 특정 질환 또는 병태에 대해 숙련된 전문가의 보살핌을 받는 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "PEG 지질" 또는 "PEG화 지질"은 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함하는 지질을 지칭한다.
문구 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, 문구 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 본원에 기재된 화합물 이외의 임의의 성분(예를 들어, 활성 화합물을 현탁, 착화, 또는 용해할 수 있는 비히클)을 지칭하며 환자에게 실질적으로 무독성 및 비염증성인 특성을 갖는다. 부형제는, 예를 들어, 하기를 포함할 수 있다: 유착-방지제(anti-adherent), 산화방지제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제(emollient), 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향료, 방향제, 활택제(유동 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미료, 및 수화수(waters of hydration). 예시적인 부형제는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분(pregelatinized starch), 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화 규소, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 시트레이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화 티타늄, 비타민 A, 비타민 E(알파-토코페롤), 비타민 C, 자일리톨, 및 본원에 개시된 기타 종.
본 명세서에 있어서, 상기 화합물의 구조식은 편의상 특정한 이성질체를 나타내는 경우가 있으나, 본 개시내용은 모든 이성질체, 예컨대, 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 기반으로 하는 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수는 없는 것으로 이해된다. 또한, 화학식으로 표시되는 화합물에 대해 결정 다형(crystal polymorphism)이 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 이들의 무수물 또는 수화물이 본 개시내용의 범위에 포함됨을 주목한다.
용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정형"은 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물) 모두가 동일한 원소 조성믈을 갖는, 상이한 결정 패킹 배열로 결정화할 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정형은 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도, 및 기타 요인으로 인해 하나의 결정형이 우세할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서 결정화하여 제조할 수 있다.
조성물은 또한 하나 이상의 화합물의 염을 포함할 수 있다. 염은 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용가능한 염"은 모체 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시켜(예를 들어, 유리 염기 기를 적합한 유기산과 반응시켜) 변경되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 염 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포르설포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트(tartrate), 티오사이아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 모체 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토나이트릴과 같은 비수성 매질이 바람직한 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "인지질"은 포스페이트 모이어티 및 불포화 지방산 사슬과 같은 하나 이상의 탄소 사슬을 포함하는 지질이다. 인지질은 하나 이상의 다중(예를 들어, 이중 또는 삼중) 결합(예를 들어, 하나 이상의 불포화)을 포함할 수 있다. 특정 인지질은 막에 대한 융합을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 양이온성 인지질은 막(예를 들어, 세포 또는 세포내 막)의 하나 이상의 음으로 하전된 인지질과 상호작용할 수 있다. 막에 대한 인지질의 융합은 지질-함유 조성물의 하나 이상의 요소가 막을 통과하여, 예를 들어, 세포에 하나 이상의 요소를 전달하도록 할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "다분산 지수(polydispersity index)", 또는 "PDI"는 시스템의 입자 크기 분포의 균질성을 기재하는 비율이다. 작은 값, 예를 들어, 0.3 미만은 좁은 입자 크기 분포를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "폴리펩티드" 또는 "관심 폴리펩티그"는 천연적(예를 들어, 단리 또는 정제됨) 또는 합성적으로 생성될 수 있는 펩티드 결합에 의해 전형적으로 이어진 아미노산 잔기의 중합체를 지칭한다. 용어 "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 상기 중합체는 변형된 아미노산을 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 천연적으로 또는 개입; 예를 들어, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 표지 성분(labeling component)과의 접합과 같은 임의의 다른 조작 또는 변형에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산 유사체를 함유하는 폴리펩티드(예를 들어, 호모시스테인, 오르니틴, p-아세틸페닐알라닌, D-아미노산, 및 크레아틴과 같은 비천연 아미노산 포함)뿐만 아니라 기술분야에 공지된 다른 변형 또한 정의 내에 또한 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어는 임의의 크기, 구조, 또는 기능의 단백질, 폴리펩티드, 및 펩티드를 지칭한다. 폴리펩티드는 암호화된 폴리뉴클레오티드 생성물, 천연 발생 폴리펩티드, 합성 폴리펩티드, 상동체(homologs), 이종상동체(orthologs), 동종상동체(paralogs), 전술한 것의 단편 및 기타 등가물, 변이체, 및 유사체를 포함한다. 폴리펩티드는 단량체일 수 있거나 이량체, 삼량체 또는 사량체와 같은 다중-분자 복합체일 수 있다. 이들은 또한 단일 사슬 또는 다중사슬 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 가장 일반적으로 디설파이드 결합(disulfide linkage)은 다중사슬 폴리펩티드에서 발견된다. 용어 폴리펩티드는 또한 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 발생 아미노산의 인공적인 화학적 유사체인 아미노산 중합체에 적용될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, "펩티드"는 50개의 아미노산 길이 이하, 예를 들어, 약 5개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 또는 50개의 아미노산 길이일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "RNA"는 천연 또는 비천연 발생일 수 있는 리보핵산을 지칭한다. 예를 들어, RNA는 하나 이상의 핵염기, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 또는 링커와 같은 변형된 및/또는 비천연 발생 성분을 포함할 수 있다. RNA는 캡 구조, 사슬 종결 뉴클레오시드, 스템 루프(stem loop), 폴리A 서열, 및/또는 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. RNA는 관심 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "DNA"는 천연 또는 비천연 발생일 수 있는 데옥시리보핵산(desoxyribonucleic acid)을 지칭한다. 예를 들어, DNA는 합성 분자, 예를 들어, 시험관내에서 생성되는 합성 DNA 분자일 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 분자는 재조합 분자이다. 본원에 사용된 바와 같은, "재조합 DNA 분자"는 천연물로서 존재하지는 않지만, 분자 생물학 기술을 사용하여 생성되는 DNA 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "단일 단위 용량"은 1회 용량/한번에(at one time)/단일 경로/단일 접촉 포인트, 즉, 단일 투여 이벤트로 투여되는 임의의 치료제의 용량이다.
본원에 사용된 바와 같은, "분할 용량(split dose)"은 단일 단위 용량 또는 총 1일 용량을 2회 이상의 용량으로 나눈 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "총 1일 용량"은 24시간의 기간 동안 제공되거나 처방된 양이다. 이는 단일 단위 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 문맥에서 "크기" 또는 "평균 크기"는 나노입자 조성물의 평균 직경을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체" 또는 "환자"는, 예를 들어, 실험, 진단, 예방, 및/또는 치료 목적을 위해 본 개시내용에 따른 조성물을 투여할 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 비인간 영장류, 및 인간과 같은 포유동물) 및/또는 식물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "표적화된 세포"는 임의의 하나 이상의 관심 세포를 지칭한다. 상기 세포는 시험관내, 생체내, 제자리(in situ), 또는 유기체의 조직 또는 기관에서 발견될 수 있다. 상기 유기체는 동물, 바람직하게 포유동물, 보다 바람직하게 인간 및 가장 바람직하게 환자일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "표적 조직"은 치료제 및/또는 예방제의 전달이 바람직한 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 초래하는 임의의 하나 이상의 관심 조직 유형을 지칭한다. 관심 표적 조직의 예는 특정 조직, 기관, 및 시스템 또는 이들의 군을 포함한다. 특정 적용에서, 표적 조직은 신장, 폐, 비장, 혈관 내의 혈관 내피(vascular endothelium)(예를 들어, 관상동맥내(intra-coronary) 또는 대퇴골내(intra-femoral)), 또는 종양 조직(예를 들어, 종양내 주사(intratumoral injection)를 통함)일 수 있다. "비표적 조직"은 암호화된 단백질의 발현이 바람직한 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 초래하지 않는 임의의 하나 이상의 조직 유형을 지칭한다. 특정 적용에서, 비표적 조직은 간 및 비장을 포함할 수 있다.
용어 "치료 제제" 또는 "예방 제제"는 대상체에 투여될 때, 치료, 진단, 및/또는 예방 효과를 갖고/갖거나 바람직한 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유발하는 임의의 제제를 지칭한다. 치료 제제는 "활성제" 또는 "활성 제제"라고도 지칭된다. 이러한 제제는 세포독소, 방사성 이온, 화학요법 제제, 저분자 약물, 단백질, 및 핵산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료학적 유효량"은 감염, 질환, 장애, 및/또는 병태의 치료, 증상 개선, 진단, 예방, 및/또는 발병 지연을 위해 감염, 질환, 장애, 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 대상체에 투여될 때, 충분한 것인 전달되는 제제(예를 들어, 핵산, 약물, 조성물, 치료제, 진단제, 예방제 등)의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "형질감염"은 세포로의 종(예를 들어, RNA)의 도입을 지칭한다. 형질감염은, 예를 들어, 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는"은 특정 감염, 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 부분적 또는 완전한 완화(alleviating), 호전(ameliorating), 개선(improving), 경감(relieving), 발병 지연, 진행 억제, 중증도 감소, 및/또는 발병 감소를 지칭한다. 예를 들어, 암을 "치료하는"은 종양의 생존, 성장, 및/또는 확산을 억제하는 것을 지칭할 수 있다. 치료는 질환, 장애, 및/또는 병태와 연관된 병리 발달 위험을 감소시킬 목적으로 질환, 장애, 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애, 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "제타 전위(zeta potential)"는, 예를 들어, 입자 조성물에서 지질의 계면 동전위(electrokinetic potential)이다.
나노입자 조성물
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 화합물을 포함하는 지질 나노입자를 특징으로 한다.
일부 구현예들에 있어서, 나노입자 조성물의 최대 치수는, 예를 들어, 동적 광산란(dynamic light scattering; DLS), 투과 전자 현미경, 주사 전자 현미경, 또는 또 다른 방법으로 측정 시, 1 μm 이하(예를 들어, 1 μm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm, 175 nm, 150 nm, 125 nm, 100 nm, 75 nm, 50 nm, 또는 그 이하)이다. 나노입자 조성물은, 예를 들어, 지질 나노입자(LNP; 예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP), 리포솜, 지질 소포, 및 리포플렉스를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 나노입자 조성물은 하나 이상의 지질 이중층을 포함하는 소포이다. 특정 구현예들에 있어서, 나노입자 조성물은 수성 구획(aqueous compartment)에 의해 분리된 둘 이상의 동심(concentric) 이중층을 포함한다. 지질 이중층은 기능화되고/되거나 서로 가교될 수 있다. 지질 이중층은 하나 이상의 리간드, 단백질, 또는 채널을 포함할 수 있다.
나노입자 조성물은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 지질 성분을 포함한다. 예를 들어, 상기 나노입자 조성물의 지질 성분은 표 1의 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 나노입자 조성물은 또한 다양한 기타 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 나노입자 조성물의 지질 성분은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 지질 외에 하나 이상의 다른 지질을 포함할 수 있다.
양이온성 /이온화가능한 지질
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 지질 외에 하나 이상의 양이온성 및/또는 이온화가능한 지질(예를 들어, 생리학적 pH에서 양전하 또는 부분 양전하를 가질 수 있는 지질)을 포함할 수 있다. 양이온성 및/또는 이온화가능한 지질은 3-(디도데실아미노)-N1,N1,4-트리도데실-1-피페라진에탄아민 (KL10), N1-[2-(디도데실아미노)에틸]-N1,N4,N4-트리도데실-1,4-피페라진디에탄아민 (KL22), 14,25-디트리데실-15,18,21,24-테트라아자-옥타트리아콘탄 (KL25), 1,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLin-DMA), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란 (DLin-K-DMA), 헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트 (DLin-MC3-DMA), 2,2-디리놀레일-4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,3]-디옥솔란 (DLin-KC2-DMA), 1,2-디올레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DODMA), 2-({8-[(3β)-콜레스트-5-엔-3-일옥시]옥틸}옥시)-N,N-디메틸-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로판-1-아민 (Octyl-CLinDMA), (2R)-2-({8-[(3β)-콜레스트-5-엔-3-일옥시]옥틸}옥시)-N,N-디메틸-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로판-1-아민 (Octyl-CLinDMA(2R)), 및 (2S)-2-({8-[(3β)-콜레스트-5-엔-3-일옥시]옥틸}옥시)-N,N-디메틸-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로판-1-아민 (Octyl-CLinDMA (2S))로 이루어진 비제한적인 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 외에, 양이온성 지질은 또한 사이클릭 아민 기를 포함하는 지질일 수도 있다.
구조적 지질
상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 구조적 지질을 포함할 수 있다. 구조적 지질은 콜레스테롤, 페코스테롤, 시토스테롤, 에르고스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤, 토마티딘, 토마틴, 우르솔산, 알파-토코페롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤 및 코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니손, 및 하이드로코르티손), 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 구조적 지질은:
Figure pct00039
(SL-1)이다.
인지질
상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 (폴리)불포화 지질과 같은 하나 이상의 인지질을 포함할 수 있다. 인지질은 하나 이상의 지질 이중층으로 조립될(assemble) 수 있다. 일반적으로, 인지질은 인지질 모이어티 및 하나 이상의 지방산 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 인지질은 하기 화학식 (IV)에 따른 지질일 수 있으며,
Figure pct00040
(IV)
여기에서 Rp는 인지질 모이어티를 나타내고 RA 및 RB는 동일하거나 상이할 수 있는 불포화를 갖거나 갖지 않는 지방산 모이어티를 나타낸다. 인지질 모이어티는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 포스파티드산, 2-리소포스파티딜 콜린, 및 스핑고미엘린으로 이루어진 비제한적인 군으로부터 선택될 수 있다. 지방산 모이어티는 라우르산, 미리스트산, 미리스톨레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 에루크산, 피탄산, 아라키드산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 베헨산, 도코사펜타엔산, 및 도코사헥사엔산으로 이루어진 비제한적인 군으로부터 선택될 수 있다. 분지화, 산화, 고리화(cyclization), 및 알킨을 포함하는 변형 및 치환을 갖는 천연 종을 포함하는 비천연 종 또한 고려된다. 예를 들어, 인지질은 하나 이상의 알킨(예를 들어, 하나 이상의 이중 결합이 삼중 결합으로 대체된 알케닐 기)으로 기능화되거나 이에 가교될 수 있다. 적절한 반응 조건 하에서, 알킨 기는 아지드에 노출 시 구리-촉매화된 고리화첨가(cycloaddition)를 경험할 수 있다. 이러한 반응은 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 지질 이중층을 기능화하여 막 투과 또는 세포 인식(cellular recognition)을 촉진하거나 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 표적화 또는 영상화 모이어티(예를 들어, 염료)와 같은 유용한 성분에 접합하는 데 유용할 수 있다.
상기 조성물 및 방법에 유용한 인지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE), 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-포스포콜린(DMPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-포스포콜린(DUPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC), 1,2-디-O-옥타데세닐-sn-글리세로-3-포스포콜린(18:0 Diether PC), 1-올레오일-2-콜레스테릴헤미숙시노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(OChemsPC), 1-헥사데실-sn-글리세로-3-포스포콜린(C16 Lyso PC), 1,2-디리놀레노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디피타노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(ME 16.0 PE), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디리놀올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디리놀레노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디올레오일-sn-글리세롤-3-포스포-rac-(1-글리세롤) 소듐 염(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE), 1-스테아로일-2-올레오일-포스파티디에탄올아민(SOPE), 1-스테아로일-2-올레오일-포스파티딜콜린(SOPC), 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 팔미토일올레오일 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민((LPE), 및 이들의 혼합물로 이루어진 비제한적인 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 DSPC를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 DOPE를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 DSPC 및 DOPE 모두를 포함한다.
PEG 지질
상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 PEG 또는 PEG-변형된 지질을 포함할 수 있다. 이러한 종은 대안적으로 PEG화 지질로서 지칭될 수 있다. PEG 지질은 폴리에틸렌 글리콜로 변형된 지질이다. PEG 지질은 PEG-변형된 포스파티딜에탄올아민, PEG-변형된 포스파티드산, PEG-변형된 세라미드(PEG-CER), PEG-변형된 디알킬아민, PEG-변형된 디아실글리세롤(PEG-DEG), PEG-변형된 디알킬글리세롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 비제한적인 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, PEG 지질은 PEG-c-DOMG, PEG-DMG, PEG-DLPE, PEG-DMPE, PEG-DPPC, 또는 PEG-DSPE 지질일 수 있다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 PEG-변형된 포스파티딜에탄올아민, PEG-변형된 포스파티드산, PEG-변형된 세라미드, PEG-변형된 디알킬아민, PEG-변형된 디아실글리세롤, 및 PEG-변형된 디알킬글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예들에 있어서, PEG 지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세롤 메톡시폴리에틸렌 글리콜(PEG-DMG), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[아미노(폴리에틸렌 글리콜)](PEG-DSPE), PEG-디스테릴 글리세롤(PEG-DSG), PEG-디팔미톨레일, PEG-디올레일, PEG-디스테아릴, PEG-디아실글리카미드(PEG-DAG), PEG-디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(PEG-DPPE), 또는 PEG-1,2-디미리스틸옥실프로필-3-아민(PEG-c-DMA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 PEG-DMG이다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식 (PL-I)의 화합물 또는 이의 염이며,
Figure pct00041
(PL-I),
여기에서:
R3PL1은 -OROPL1이고;
ROPL1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이고;
rPL1은 포괄적으로, 1 내지 100의 정수이고;
L1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이며, 여기에서 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌 중 적어도 하나의 메틸렌은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌, O, N(RNPL1), S, C(O), C(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O), -C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O)O, 또는 NRNPL1C(O)N(RNPL1)으로 독립적으로 치환되고;
D는 클릭 화학(click chemistry)에 의해 수득되는 모이어티 또는 생리학적 조건 하의 절단가능한 모이어티이고;
mPL1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
A는 하기 화학식이며,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
;
L2의 각각의 경우는 독립적으로 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌 중 하나의 메틸렌 단위는 O, N(RNPL1), S, C(O), C(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O), C(O)O, OC(O), OC(O)O, -OC(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O)O, 또는 NRNPL1C(O)N(RNPL1)으로 선택적으로 치환되고;
R2SL의 각각의 경우는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 선택적으로 치환된 C1-30 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C1-30 알키닐이며; 선택적으로 여기에서 R2SL 중 하나 이상의 메틸렌 단위는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌, N(RNPL1), O, S, C(O), C(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O), -NRNPL1C(O)N(RNPL1), C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O)O, C(O)S, -SC(O), C(=NRNPL1), C(=NRNPL1)N(RNPL1), NRNPL1C(=NRNPL1), -NRNPL1C(=NRNPL1)N(RNPL1), C(S), C(S)N(RNPL1), NRNPL1C(S), NRNPL1C(S)N(RNPL1), S(O), OS(O), S(O)O, OS(O)O, OS(O)2, S(O)2O, OS(O)2O, N(RNPL1)S(O), S(O)N(RNPL1), -N(RNPL1)S(O)N(RNPL1), OS(O)N(RNPL1), N(RNPL1)S(O)O, S(O)2, N(RNPL1)S(O)2, -S(O)2N(RNPL1), N(RNPL1)S(O)2N(RNPL1), OS(O)2N(RNPL1), 또는 N(RNPL1)S(O)2O로 독립적으로 치환되고;
RNPL1의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
고리 B는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
pSL은 1 또는 2이다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식 (PL-I-OH)의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00044
(PL-I-OH).
특정 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식 (PL-II-OH)의 화합물 또는 염 또는 이성질체이며,
Figure pct00045
(PL-II-OH),
여기에서:
R3PEG는 -ORO이고;
RO는 수소, C1-6 알킬 또는 산소 보호기이고;
rPEG는 1 내지 100의 정수이고;
R5PEG는 C10-40 알킬, C10-40 알케닐, 또는 C10-40 알키닐이고; 및 선택적으로 R5PEG 중 하나 이상의 메틸렌 기는 C3-10 카르보사이클릴렌, 4 내지 10원 헤테로사이클릴렌, C6-10 아릴렌, 4 내지 10원 헤테로아릴렌, -N(RNPEG)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RNPEG)-, -NRNPEGC(O)-, -NRNPEGC(O)N(RNPEG)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(RNPEG)-, -NRNPEGC(O)O-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(=NRNPEG)-, -C(=NRNPEG)N(RNPEG)-, -NRNPEGC(=NRNPEG)-, -NRNPEGC(=NRNPEG)N(RNPEG)-, -C(S)-, -C(S)N(RNPEG)-, -NRNPEGC(S)-, -NRNPEGC(S)N(RNPEG)-, -S(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -OS(O)O-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -OS(O)2O-, -N(RNPEG)S(O)-, -S(O)N(RNPEG)-, -N(RNPEG)S(O)N(RNPEG)-, -OS(O)N(RNPEG)-, -N(RNPEG)S(O)O-, -S(O)2-, -N(RNPEG)S(O)2-, -S(O)2N(RNPEG)-, -N(RNPEG)S(O)2N(RNPEG)-, -OS(O)2N(RNPEG)-, 또는 -N(RNPEG)S(O)2O-로 독립적으로 치환되고; 및
RNPEG의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 화학식 (PL-II-OH)의 PEG 지질에서, r은 40 내지 50의 정수이다. 예를 들어, r은 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, r은 45이다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 화학식 (PL-II-OH)의 PEG 지질에서, R5는 C17 알킬이다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식 (PL-II)의 화합물이며,
Figure pct00046
(PL-II),
여기에서 rPEG는 1 내지 100의 정수이다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식 (PEG-1)의 화합물이다:
Figure pct00047
(PEG-1).
특정 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식 (PL-III)의 화합물또는 염 또는 이성질체이며,
Figure pct00048
(PL-III),
여기에서 sPL1은 1 내지 100의 정수이다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00049
(PEG2k-DMG).
특정 구현예들에 있어서, 상기 나노입자 제형에서 화학식 (PL-I), PL-I-OH), (PL-II), (PL-II-OH), (PL-III), PEG2k-DMG, 또는 PEG-1 중 하나의 지질의 포함은 상기 지질 나노입자 제형의 약동학 및/또는 생체분포를 개선할 수 있다. 예를 들어, 상기 나노입자 제형에서 화학식 (PL-II-OH), (PL-IIa-OH), (PL-II), 또는 PEG-1 중 하나의 지질의 포함은 가속화된 혈중 청소율(accelerated blood clearance; ABC) 효과를 감소시킬 수 있다.
애주번트 (Adjuvant)
일부 구현예들에 있어서, 본원에 기재된 하나 이상의 지질을 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 애주번트, 예를 들어, 글루코피라노실 지질 애주번트(Glucopyranosyl Lipid Adjuvant; GLA), CpG 올리고데옥시뉴클레오티드(예를 들어, 클래스 A 또는 B), 폴리(I:C), 알루미늄 하이드록사이드, 및 Pam3CSK4를 추가 포함할 수 있다.
치료제
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제를 포함할 수 있다. 본 개시내용은 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 포유동물에 투여하고/하거나 포유동물 세포를 이와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포 또는 기관에 치료제 및/또는 예방제를 전달하고, 포유동물 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하고, 및 필요로 하는 포유동물의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
치료제 및/또는 예방제는 생물학적 활성 물질을 포함하며 대안적으로 "활성 제제"로 지칭된다. 치료제 및/또는 예방제는 세포 또는 기관에 일단 전달되면, 상기 세포, 기관, 또는 기타 신체 조직 또는 시스템에 바람직한 변화를 일으키는 물질일 수 있다. 이러한 종은 하나 이상의 질환, 장애, 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 치료제 및/또는 예방제는 특정 질환, 장애, 또는 병태의 치료에 유용한 저분자 약물이다.
일부 구현예들에 있어서, 치료제 및/또는 예방제는 면역 반응을 유발하는 백신, 화합물(예를 들어, 단백질 또는 폴리펩티드 또는 펩티드 또는 단백질 또는 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자), 및/또는 또 다른 치료제 및/또는 예방제이다. 백신은 감염성 질환과 관련된 하나 이상의 병태에 대해 면역성을 제공할 수 있는 화합물 및 조합제(preparations)를 포함하며 감염성 질환 유래 항원 및/또는 에피토프(epitopes)를 암호화하는 mRNA를 포함할 수 있다. 백신은 또한 암 세포에 대해 면역 반응을 지시하는 화합물 및 조합제를 포함하며 종양 세포 유래 항원, 에피토프, 및/또는 네오에피토프(neoepitopes)를 암호화하는 mRNA를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 면역 반응을 유발할 수 있는 백신 및/또는 화합물은 본 개시내용의 조성물을 통해 근육내 투여된다.
다른 구현예들에 있어서, 치료제 및/또는 예방제는 단백질, 예를 들어, 관심 천연-발생 단백질을 증가시키거나 대체하는 데 필요한 단백질이다. 이러한 단백질 또는 폴리펩티드는 천연 발생적일 수 있거나, 예를 들어, 반감기를 증가시키기 위해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 변형될 수 있다. 예시적인 단백질은 세포내, 막관통(transmembrane), 또는 분비된다.
폴리뉴클레오티드 및 핵산
일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제는 단백질 발현을 향상(즉, 증가, 자극, 상향조절)시키는 제제이다. 단백질 발현을 향상시키기 위해 사용할 수 있는 치료제 유형의 비제한적 예는 RNA, mRNA, dsRNA, CRISPR/Cas9 기술, ssDNA 및 DNA(예를 들어, 발현 벡터)를 포함한다. 상기 단백질 발현을 상향조절하는 제제는 천연 발생 또는 비천연 발생 단백질(예를 들어, 반감기를 개선하기 위해 변형된 키메라 단백질, 또는 바람직한 아미노산 변화를 포함하는 키메라 단백질)의 발현을 상향조절할 수 있다. 예시적인 단백질은 세포내, 막관통, 또는 분비된 단백질, 펩티드, 또는 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제는 DNA 치료제이다. 상기 DNA 분자는 이중-가닥 DNA, 단일-가닥 DNA(ssDNA), 또는 부분적 이중-가닥 DNA, 즉, 이중-가닥인 부분과 단일-가닥인 부분을 갖는 분자일 수 있다. 일부 경우에서 상기 DNA 분자는 삼중-가닥이거나 부분적으로 삼중-가닥, 즉, 삼중 가닥인 부분과 이중 가닥인 부분을 갖는다. 상기 DNA 분자는 환형(circular) DNA 분자 또는 선형 DNA 분자일 수 있다.
DNA 치료제는 세포 내로 유전자를 이송할 수 있는, 예를 들어, 전사물(transcript)을 암호화하고 발현할 수 있는 DNA 분자일 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 DNA 분자는 합성 분자, 예를 들어, 시험관내에서 생성되는 합성 DNA 분자이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA 분자는 재조합 분자이다. 비제한적인 예시 DNA 치료제는 플라스미드 발현 벡터 및 바이러스 발현 벡터를 포함한다.
본원에 기재된 DNA 치료제, 예를 들어, DNA 벡터는 다양한 상이한 특징들을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 DNA 치료제, 예를 들어, DNA 벡터는 비코딩 DNA 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, DNA 서열은 유전자에 대한 적어도 하나의 조절 요소, 예를 들어, 프로모터, 향상제, 종결 요소, 폴리아데닐화 신호 요소, 스플라이싱 신호(splicing signal) 요소 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비코딩 DNA 서열은 인트론(intron)이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비코딩 DNA 서열은 트랜스포존(transposon)이다. 일부 구현예들에 있어서, 본원에 기재된 DNA 서열은 전사적으로 활성인 유전자에 작동가능하게 결합된 비코딩 DNA 서열을 가질 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 본원에 기재된 DNA 서열은 유전자에 결합되지 않은 비코딩 DNA 서열을 가질 수 있으며, 즉, 상기 비코딩 DNA는 상기 DNA 서열 상의 유전자를 조절하지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 채워진 LNP에서, 상기 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제는 핵산이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제는 리보핵산(RNA) 및 데옥시리보핵산(DNA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제 및/또는 예방제가 DNA인 경우, 상기 DNA는 이중-가닥 DNA, 단일-가닥 DNA(ssDNA), 부분적 이중-가닥 DNA, 삼중 가닥 DNA, 및 부분적 삼중-가닥 DNA로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 DNA는 환형 DNA, 선형 DNA, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 채워진 LNP에서, 상기 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제는 플라스미드 발현 벡터, 바이러스 발현 벡터, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제 및/또는 예방제가 RNA인 경우, 상기 RNA는 단일-가닥 RNA, 이중-가닥 RNA(dsRNA), 부분적 이중-가닥 RNA, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 RNA는 환형 RNA, 선형 RNA, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제 및/또는 예방제가 RNA인 경우, 상기 RNA는 짧은 간섭 RNA(short interfering RNA)(siRNA), 비대칭 간섭 RNA(asymmetrical interfering RNA)(aiRNA), RNA 간섭(RNAi) 분자, 마이크로 RNA(miRNA), 안타고미르(antagomir), 안티센스 RNA, 리보자임, 다이서-기질 RNA(Dicer-substrate RNA)(dsRNA), 소형 헤어핀 RNA(small hairpin RNA)(shRNA), 메신저 RNA(messenger RNA)(mRNA), 잠금 핵산(locked nucleic acid)(LNA) 및 CRISPR/Cas9 기술, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제 및/또는 예방제가 RNA인 경우, 상기 RNA는 소형 간섭 RNA(siRNA), 비대칭 간섭 RNA(aiRNA), 마이크로RNA(miRNA), 다이서-기질 RNA(dsRNA), 소형 헤어핀 RNA(shRNA), 메신저 RNA(mRNA), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제는 mRNA이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제는 변형된 mRNA(mmRNA)이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제는 마이크로-RNA 결합 부위(miR 결합 부위)를 포함하는 mRNA이다. 또한, 일부 구현예들에 있어서, mRNA는 스템 루프, 사슬 종결 뉴클레오시드, 폴리A 서열, 폴리아데닐화 신호, 및/또는 5' 캡 구조 중 하나 이상을 포함한다.
mRNA는 천연 또는 비천연 발생 mRNA일 수 있다. mRNA는 하기에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 변형된 핵염기, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 이 경우 이는 "변형된 mRNA" 또는 "mmRNA"로서 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 "뉴클레오시드"는 유기 염기(예를 들어, 퓨린 또는 피리미딘) 또는 이의 유도체(본원에서 “핵염기”로도 지칭됨)와 조합된 당 분자(예를 들어, 펜토스(pentose) 또는 리보스) 또는 이의 유도체를 함유하는 화합물로서 정의된다. 본원에 기재된 바와 같이, "뉴클레오티드"는 포스페이트 기를 포함하는 뉴클레오시드로서 정의된다.
mRNA는 5' 비번역 영역(untranslated region)(5'-UTR), 3' 비번역 영역(3'-UTR), 및/또는 코딩 영역(예를 들어, 오픈 리딩 프레임(open reading frame))을 포함할 수 있다. mRNA는 수십(예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100), 수백(예를 들어, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 또는 900) 또는 수천 (예를 들어, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10,000)의 염기 쌍을 포함하는, 임의의 적합한 수의 염기 쌍을 포함할 수 있다. 핵염기, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오티드의 임의의 수(예를 들어, 전부, 일부, 또는 없음)는 표준 종(canonical species)의 유사체일 수 있으며, 치환되거나, 변형되거나, 그렇지 않으면 비천연 발생일 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 특정 핵염기 유형 전부가 변형될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 모든 우라실 또는 우리딘이 변형된다. 모든 핵염기, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오티드가 변형될 때, 예를 들어, 모든 우라실 또는 우리딘의 경우, 상기 mRNA는, 예를 들어, 우라실 또는 우리딘의 경우 "완전히 변형된" 것으로서 지칭될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 mRNA는 5' 캡 구조, 사슬 종결 뉴클레오티드, 선택적으로 코작(Kozak) 서열(코작 공통 서열로도 공지됨), 스템 루프, 폴리A 서열, 및/또는 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다.
5' 캡 구조 또는 캡 종은 링커에 의해 이어진 2개의 뉴클레오시드 모이어티를 포함하는 화합물이며 천연 발생 캡, 비천연 발생 캡 또는 캡 유사체, 또는 항-역전 캡 유사체(anti-reverse cap analog; ARCA)로부터 선택될 수 있다. 캡 종은 하나 이상의 변형된 뉴클레오시드 및/또는 링커 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 천연 mRNA 캡은 구아닌 뉴클레오티드 및 그것의 5' 위치에서 트리포스페이트 결합에 의해 이어진 7 위치에서 메틸화된 구아닌(G) 뉴클레오티드, 예를 들어, 통상적으로 m7GpppG로 표기되는 m7G(5')ppp(5')G를 포함할 수 있다. 캡 종은 또한 항-역전 캡 유사체일 수 있다. 가능한 캡 종의 비제한적 목록은 m7GpppG, m7Gpppm7G, m73′dGpppG, m27,O3′GpppG, m27,O3′GppppG, m27,O2′GppppG, m7Gpppm7G, m73′dGpppG, m27,O3′GpppG, m27,O3′GppppG, 및 m27,O2′GppppG를 포함한다.
mRNA는 대신에 또는 추가적으로 사슬 종결 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사슬 종결 뉴클레오시드는 그것의 당 기(sugar group)의 2' 및/또는 3' 위치에서 탈산소화된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 이러한 종은 3' 데옥시아데노신(코르디세핀(cordycepin)), 3' 데옥시우리딘, 3' 데옥시시토신, 3' 데옥시구아노신, 3' 데옥시티민, 및 2',3' 디데옥시뉴클레오시드, 예컨대, 2',3' 디데옥시아데노신, 2',3' 디데옥시우리딘, 2',3' 디데옥시시토신, 2',3' 디데옥시구아노신, 및 2',3' 디데옥시티민을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 예를 들어, 3'-말단에서 mRNA로의 사슬 종결 뉴클레오티드의 포함은 mRNA의 안정화를 초래할 수 있다.
mRNA는 대신에 또는 추가적으로 히스톤(histone) 스템 루프와 같은 스템 루프를 포함할 수 있다. 스템 루프는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드 염기 쌍을 포함할 수 있다. 예를 들어, 스템 루프는 4개, 5개, 6개, 7개, 또는 8개의 뉴클레오티드 염기 쌍을 포함할 수 있다. 스템 루프는 mRNA의 임의의 영역에 위치할 수 있다. 예를 들어, 스템 루프는 비번역 영역(5' 비번역 영역 또는 3' 비번역 영역), 코딩 영역, 또는 폴리A 서열 또는 테일(tail) 이내, 이전, 또는 이후에 위치할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 스템 루프는 번역의 개시, 번역 효율, 및/또는 전사 종결과 같은, mRNA의 하나 이상의 기능(들)에 영향을 미칠 수 있다.
mRNA는 대신에 또는 추가적으로 폴리A 서열 및/또는 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. 폴리A 서열은 전체 또는 대부분이 아데닌 뉴클레오티드 또는 이의 유사체 또는 유도체로 구성될 수 있다. 폴리 A 서열은 또한 안정화 뉴클레오티드 또는 유사체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리 A 서열은 안정화 뉴클레오티드 또는 유사체로서, 데옥시티미딘, 예를 들어, 역상(inverted)(또는 역결합(reverse linkage)) 데옥시티미딘(dT)을 포함할 수 있다. 역상 dT 및 기타 안정화 폴리 A 서열 변형의 사용에 대한 세부 사항은, 예를 들어, WO2017/049275 A2에서 찾을 수 있으며, 그 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 폴리A 서열은 mRNA의 3' 비번역 영역에 인접하여 위치하는 테일일 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 폴리A 서열은 mRNA의 핵 외수송(nuclear export), 번역, 및/또는 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
mRNA는 대신에 또는 추가적으로 마이크로RNA 결합 부위를 포함할 수 있다. 마이크로RNA 결합 부위(또는 miR 결합 부위)는 다양한 조직 또는 세포 유형에서 mRNA 발현을 조절하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 구현예들에 있어서, miR 결합 부위는 mRNA의 3' UTR 서열로 조작되어 조절, 예를 들어, 동족 miR을 발현하는 세포 또는 조직에서 mRNA의 분해를 향상시킨다. 이러한 조절은 ir mRNA "비표적" 발현, 즉 생체내 바람직하지 않은 세포 또는 조직에서의 발현을 조절하거나 제어하는 데 유용하다. mir 결합 부위 사용에 대한 세부 사항은, 예를 들어, WO 2017/062513 A2에서 찾을 수 있으며, 그 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
일부 구현예들에 있어서, mRNA는 제1 코딩 영역 및 제2 코딩 영역 사이의 내부 번역 개시를 허용하는 내부 리보솜 진입 부위(internal ribosome entry site; IRES) 서열을 포함하는 개재 서열(intervening sequence), 또는 2A 펩티드와 같은 자가-절단 펩티드를 암호화하는 개재 서열을 갖는 제1 코딩 영역 및 제2 코딩 영역을 포함하는 바이시스트론 mRNA(bicistronic mRNA)이다. IRES 서열 및 2A 펩티드는 전형적으로 동일한 벡터로부터 여러 단백질의 발현을 향상시키는 데 사용된다. 다양한 IRES 서열은 공지되어 있고 기술분야에서 이용가능하며, 예를 들어, 뇌심근염(encephalomyocarditis) 바이러스 IRES를 포함하여 사용될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 하나 이상의 변형된 핵염기, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오티드("변형된 mRNA" 또는 "mmRNA"로 지칭됨)를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 변형된 mRNA는 참조 비변형된 mRNA와 비교하여, 향상된 안정성, 세포내 잔류(intracellular retention), 향상된 번역, 및/또는 mRNA가 도입되는 세포의 선천성 면역 반응(innate immune response)의 실질적인 유도의 결여를 포함하는 유용한 특성을 가질 수 있다. 따라서, 변형된 mRNA의 사용은 단백질 생성의 효율성, 핵산의 세포내 잔류를 향상시킬 뿐만 아니라 감소된 면역원성을 가질 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, mRNA는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 상이한 변형된 핵염기, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, mRNA는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 20개, 30개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 또는 그 이상)의 상이한 변형된 핵염기, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 mRNA는 상응하는 비변형된 mRNA에 비해, mRNA가 도입되는 세포에서 분해가 감소될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 변형된 우라실이다. 변형된 우라실을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 슈도우리딘(pseudouridine)(ψ), 피리딘-4-원 리보뉴클레오시드, 5-아자-우리딘, 6-아자-우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오-우리딘(s2U), 4-티오-우리딘(s4U), 4-티오-슈도우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 5-하이드록시-우리딘(ho5U), 5-아미노알릴-우리딘, 5-할로-우리딘(예를 들어, 5-아이오도-우리딘 또는 5-브로모-우리딘), 3-메틸-우리딘(m3U), 5-메톡시-우리딘(mo5U), 우리딘 5-옥시아세트산(cmo5U), 우리딘 5-옥시아세트산 메틸 에스테르(mcmo5U), 5-카르복시메틸-우리딘(cm5U), 1-카르복시메틸-슈도우리딘, 5-카르복시하이드록시메틸-우리딘(chm5U), 5-카르복시하이드록시메틸-우리딘 메틸 에스테르(mchm5U), 5-메톡시카르보닐메틸-우리딘(mcm5U), 5-메톡시카르보닐메틸-2-티오-우리딘(mcm5s2U), 5-아미노메틸-2-티오-우리딘(nm5s2U), 5-메틸아미노메틸-우리딘(mnm5U), 5-메틸아미노메틸-2-티오-우리딘(mnm5s2U), 5-메틸아미노메틸-2-셀레노-우리딘(mnm5se2U) , 5-카바모일메틸-우리딘(ncm5U), 5-카르복시메틸아미노메틸-우리딘(cmnm5U), 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오-우리딘(cmnm5s2U), 5-프로피닐-우리딘, 1-프로피닐-슈도우리딘, 5-타우리노메틸-우리딘(τm5U), 1-타우리노메틸-슈도우리딘, 5-타우리노메틸-2-티오-우리딘(τm5s2U), 1-타우리노메틸-4-티오-슈도우리딘, 5-메틸-우리딘(m5U, 즉, 핵염기 데옥시티민을 가짐), 1-메틸-슈도우리딘(m1ψ), 5-메틸-2-티오-우리딘(m5s2U), 1-메틸-4-티오-슈도우리딘(m1s4ψ), 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 3-메틸-슈도우리딘(m3ψ), 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 디하이드로우리딘(D), 디하이드로슈도우리딘, 5,6-디하이드로우리딘, 5-메틸-디하이드로우리딘(m5D), 2-티오-디하이드로우리딘, 2-티오-디하이드로슈도우리딘, 2-메톡시-우리딘, 2-메톡시-4-티오-우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘, N1-메틸-슈도우리딘, 3-(3-아미노-3-카르복시프로필)우리딘(acp3U), 1-메틸-3-(3-아미노-3-카르복시프로필)슈도우리딘(acp3ψ), 5-(이소펜테닐아미노메틸)우리딘(inm5U), 5-(이소펜테닐아미노메틸)-2-티오-우리딘(inm5s2U), α-티오-우리딘, 2'-O-메틸-우리딘(Um), 5,2'-O-디메틸-우리딘(m5Um), 2'-O-메틸-슈도우리딘(ψm), 2-티오-2'-O-메틸-우리딘(s2Um), 5-메톡시카르보닐메틸-2'-O-메틸-우리딘(mcm5Um), 5-카바모일메틸-2'-O-메틸-우리딘(ncm5Um), 5-카르복시메틸아미노메틸-2'-O-메틸-우리딘(cmnm5Um), 3,2'-O-디메틸-우리딘(m3Um), 및 5-(이소펜테닐아미노메틸)-2'-O-메틸-우리딘(inm5Um), 1-티오-우리딘, 데옥시티미딘, 2'-F-아라-우리딘, 2'-F-우리딘, 2'-OH-아라-우리딘, 5-(2-카르보메톡시비닐) 우리딘, 및 5-[3-(1-E-프로페닐아미노)]우리딘을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 변형된 시토신이다. 변형된 시토신을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 5-아자-시티딘, 6-아자-시티딘, 슈도이소시티딘, 3-메틸-시티딘(m3C), N4-아세틸-시티딘(ac4C), 5-포르밀-시티딘(f5C), N4-메틸-시티딘(m4C), 5-메틸-시티딘(m5C), 5-할로-시티딘(예를 들어, 5-아이오도-시티딘), 5-하이드록시메틸-시티딘(hm5C), 1-메틸-슈도이소시티딘, 피롤로-시티딘, 피롤로-슈도이소시티딘, 2-티오-시티딘(s2C), 2-티오-5-메틸-시티딘, 4-티오-슈도이소시티딘, 4-티오-1-메틸-슈도이소시티딘, 4-티오-1-메틸-1-데아자-슈도이소시티딘, 1-메틸-1-데아자-슈도이소시티딘, 제불라린(zebularine), 5-아자-제불라린, 5-메틸-제불라린, 5-아자-2-티오-제불라린, 2-티오-제불라린, 2-메톡시-시티딘, 2-메톡시-5-메틸-시티딘, 4-메톡시-슈도이소시티딘, 4-메톡시-1-메틸-슈도이소시티딘, 리시딘(lysidine)(k2C), α-티오-시티딘, 2'-O-메틸-시티딘(Cm), 5,2'-O-디메틸-시티딘(m5Cm), N4-아세틸-2'-O-메틸-시티딘(ac4Cm), N4,2'-O-디메틸-시티딘(m4Cm), 5-포르밀-2'-O-메틸-시티딘(f5Cm), N4,N4,2'-O-트리메틸-시티딘(m42Cm), 1-티오-시티딘, 2'-F-아라-시티딘, 2'-F-시티딘, 및 2'-OH-아라-시티딘을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 변형된 아데닌이다. 변형된 아데닌을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 a-티오-아데노신, 2-아미노-퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노-6-할로-퓨린(예를 들어, 2-아미노-6-클로로-퓨린), 6-할로-퓨린(예를 들어, 6-클로로-퓨린), 2-아미노-6-메틸-퓨린, 8-아지도-아데노신, 7-데아자-아데닌, 7-데아자-8-아자-아데닌, 7-데아자-2-아미노-퓨린, 7-데아자-8-아자-2-아미노-퓨린, 7-데아자-2,6-디아미노퓨린, 7-데아자-8-아자-2,6-디아미노퓨린, 1-메틸-아데노신(m1A), 2-메틸-아데닌(m2A), N6-메틸-아데노신(m6A), 2-메틸티오-N6-메틸-아데노신(ms2m6A), N6-이소펜테닐-아데노신(i6A), 2-메틸티오-N6-이소펜테닐-아데노신(ms2i6A), N6-(시스-하이드록시이소펜테닐)아데노신(io6A), 2-메틸티오-N6-(시스-하이드록시이소펜테닐)아데노신(ms2io6A), N6-글리시닐카바모일-아데노신(g6A), N6-트레오닐카바모일-아데노신(t6A), N6-메틸-N6-트레오닐카바모일-아데노신(m6t6A), 2-메틸티오-N6-트레오닐카바모일-아데노신(ms2g6A), N6,N6-디메틸-아데노신(m62A), N6-하이드록시노르발릴카바모일-아데노신(hn6A), 2-메틸티오-N6-하이드록시노르발릴카바모일-아데노신(ms2hn6A), N6-아세틸-아데노신(ac6A), 7-메틸-아데닌, 2-메틸티오-아데닌, 2-메톡시-아데닌, α-티오-아데노신, 2'-O-메틸-아데노신(Am), N6,2'-O-디메틸-아데노신(m6Am), N6,N6,2'-O-트리메틸-아데노신(m62Am), 1,2'-O-디메틸-아데노신(m1Am), 2'-O-리보실아데노신 (포스페이트)(Ar(p)), 2-아미노-N6-메틸-퓨린, 1-티오-아데노신, 8-아지도-아데노신, 2'-F-아라-아데노신, 2'-F-아데노신, 2'-OH-아라-아데노신, 및 N6-(19-아미노-펜타옥사노나데실)-아데노신을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 변형된 구아닌이다. 변형된 구아닌을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 a-티오-구아노신, 이노신(I), 1-메틸-이노신(m1I), 와이오신(wyosine)(imG), 메틸와이오신(mimG), 4-데메틸-와이오신(imG-14), 이소와이오신(imG2), 와이부토신(wybutosine)(yW), 퍼옥시와이부토신(o2yW), 하이드록시와이부토신(OhyW), 미완성변형(undermodified)의 하이드록시와이부토신(OhyW*), 7-데아자-구아노신, 케오신(queuosine)(Q),에폭시케오신(oQ), 갈락토실-케오신(galQ), 만노실-케오신(manQ), 7-사이아노-7-데아자-구아노신(preQ0), 7-아미노메틸-7-데아자-구아노신(preQ1), 아르케오신(archaeosine)(G+), 7-데아자-8-아자-구아노신, 6-티오-구아노신, 6-티오-7-데아자-구아노신, 6-티오-7-데아자-8-아자-구아노신, 7-메틸-구아노신(m7G), 6-티오-7-메틸-구아노신, 7-메틸-이노신, 6-메톡시-구아노신, 1-메틸-구아노신(m1G), N2-메틸-구아노신(m2G), N2,N2-디메틸-구아노신(m22G), N2,7-디메틸-구아노신(m2,7G), N2,N2,7-디메틸-구아노신(m2,2,7G), 8-옥소-구아노신, 7-메틸-8-옥소-구아노신, 1-메틸-6-티오-구아노신, N2-메틸-6-티오-구아노신, N2,N2-디메틸-6-티오-구아노신, α-티오-구아노신, 2'-O-메틸-구아노신(Gm), N2-메틸-2'-O-메틸-구아노신(m2Gm), N2,N2-디메틸-2'-O-메틸-구아노신(m22Gm), 1-메틸-2'-O-메틸-구아노신(m1Gm), N2,7-디메틸-2'-O-메틸-구아노신(m2,7Gm), 2'-O-메틸-이노신(Im), 1,2'-O-디메틸-이노신(m1Im), 2'-O-리보실구아노신 (포스페이트)(Gr(p)), 1-티오-구아노신, O6-메틸-구아노신, 2'-F-아라-구아노신, 및 2'-F-구아노신을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 전술한 변형된 핵염기 중 하나 이상의 조합(예를 들어, 전술한 변형된 핵염기 중 2개, 3개 또는 4개의 조합)을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 슈도우리딘(ψ), N1-메틸슈도우리딘(m1ψ), 2-티오우리딘, 4'-티오우리딘, 5-메틸시토신, 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오-디하이드로슈도우리딘, 2-티오-디하이드로우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 4-티오-슈도우리딘, 5-아자-우리딘, 디하이드로슈도우리딘, 5-메톡시우리딘, 또는 2'-O-메틸 우리딘이다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 전술한 변형된 핵염기 중 하나 이상의 조합(예를 들어, 전술한 변형된 핵염기 중 2개, 3개 또는 4개의 조합)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 N1-메틸슈도우리딘(m1ψ)이고 본 개시내용의 mRNA는 N1-메틸슈도우리딘(m1ψ)으로 완전히 변형된다. 일부 구현예들에 있어서, N1-메틸슈도우리딘(m1ψ)은 상기 mRNA에서 75-100%의 우라실을 나타낸다. 일부 구현예들에 있어서, N1-메틸슈도우리딘(m1ψ)은 상기 mRNA에서 100%의 우라실을 나타낸다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 변형된 시토신이다. 변형된 시토신을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 N4-아세틸-시티딘(ac4C), 5-메틸-시티딘(m5C), 5-할로-시티딘(예를 들어, 5-아이오도-시티딘), 5-하이드록시메틸-시티딘(hm5C), 1-메틸-슈도이소시티딘, 2-티오-시티딘(s2C), 2-티오-5-메틸-시티딘을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 전술한 변형된 핵염기 중 하나 이상의 조합(예를 들어, 전술한 변형된 핵염기 중 2개, 3개 또는 4개의 조합)을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 변형된 아데닌이다. 변형된 아데닌을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 7-데아자-아데닌, 1-메틸-아데노신(m1A), 2-메틸-아데닌(m2A), N6-메틸-아데노신(m6A)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 전술한 변형된 핵염기 중 하나 이상의 조합(예를 들어, 전술한 변형된 핵염기 중 2개, 3개 또는 4개의 조합)을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 변형된 구아닌이다. 변형된 구아닌을 갖는 예시적인 핵염기 및 뉴클레오시드는 이노신(I), 1-메틸-이노신(m1I), 와이오신(imG), 메틸와이오신(mimG), 7-데아자-구아노신, 7-사이아노-7-데아자-구아노신(preQ0), 7-아미노메틸-7-데아자-구아노신(preQ1), 7-메틸-구아노신(m7G), 1-메틸-구아노신(m1G), 8-옥소-구아노신, 7-메틸-8-옥소-구아노신을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 전술한 변형된 핵염기 중 하나 이상의 조합(예를 들어, 전술한 변형된 핵염기 중 2개, 3개 또는 4개의 조합)을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 1-메틸-슈도우리딘(m1ψ), 5-메톡시-우리딘(mo5U), 5-메틸-시티딘(m5C), 슈도우리딘(ψ), α-티오-구아노신, 또는 α-티오-아데노신이다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 전술한 변형된 핵염기 중 하나 이상의 조합(예를 들어, 전술한 변형된 핵염기 중 2개, 3개 또는 4개의 조합)을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 슈도우리딘(ψ)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 슈도우리딘(ψ) 및 5-메틸-시티딘(m5C)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 1-메틸-슈도우리딘(m1ψ)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 1-메틸-슈도우리딘(m1ψ) 및 5-메틸-시티딘(m5C)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 2-티오우리딘(s2U)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 2-티오우리딘 및 5-메틸-시티딘(m5C)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 5-메톡시-우리딘(mo5U)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 5-메톡시-우리딘(mo5U) 및 5-메틸-시티딘(m5C)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 2'-O-메틸 우리딘을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 2'-O-메틸 우리딘 및 5-메틸-시티딘(m5C)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 N6-메틸-아데노신(m6A)을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA는 N6-메틸-아데노신(m6A) 및 5-메틸-시티딘(m5C)을 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 특정 변형에 대해 균일하게 변형된다(즉, 전체 서열에 걸쳐 완전히 변형, 변형됨). 예를 들어, mRNA는 N1-메틸슈도우리딘(m1ψ) 또는 5-메틸-시티딘(m5C)으로 균일하게 변형될 수 있으며, 이는 상기 mRNA 서열의 모든 우리딘 또는 모든 시토신 뉴클레오시드가 N1-메틸슈도우리딘(m1ψ) 또는 5-메틸-시티딘(m5C)으로 대체됨을 의미한다. 유사하게, 본 개시내용의 mRNA는 상기 기술된 것과 같은 변형된 잔기로 대체함으로써 서열에 존재하는 임의의 유형의 뉴클레오시드 잔기에 대해 균일하게 변형될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 mRNA는 코딩 영역(예를 들어, 폴리펩티드를 암호화하는 오픈 리딩 프레임)에서 변형될 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, mRNA는 코딩 영역 이외의 영역에서 변형될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 5'-UTR 및/또는 3'-UTR이 제공되며, 여기에서 어느 하나 또는 둘 모두는 독립적으로 하나 이상의 상이한 뉴클레오시드 변형을 함유할 수 있다. 이러한 구현예들에 있어서, 뉴클레오시드 변형은 또한 상기 코딩 영역 내에 존재할 수 있다.
본 개시내용의 mmRNA는 당, 핵염기, 및/또는 뉴클레오시드간 결합에 대해 변형의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 조합은 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다.
단일 변형이 열거된 경우, 열거된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드는 100%의 변형된 해당 A, U, G 또는 C 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드를 나타낸다. 백분율이 열거된 경우, 이는 존재하는 A, U, G, 또는 C 트리포스페이트의 총량에 대한 해당 특정 A, U, G 또는 C 핵염기 트리포스페이트의 백분율을 나타낸다. 예를 들어, 하기 조합: 25% 5-아미노알릴-CTP + 75% CTP/25% 5-메톡시-UTP + 75% UTP는 25%의 시토신 트리포스페이트가 5-아미노알릴-CTP이고 75%의 시토신이 CTP인 반면; 25%의 우라실이 5-메톡시 UTP이고 75%의 우라실이 UTP인 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 변형된 UTP가 열거되지 않은 경우 천연 발생 ATP, UTP, GTP 및/또는 CTP는 폴리뉴클레오티드에서 발견되는 해당 뉴클레오티드의 부위의 100%에서 사용된다. 상기 예에서 모든 GTP 및 ATP 뉴클레오티드는 변형되지 않은 상태로 남아 있게 된다.
본 개시내용의 mRNA, 또는 이의 영역은 코돈 최적화될 수 있다. 코돈 최적화 방법은 기술분야에 공지되어 있으며 하기의 다양한 목적에 유용할 수 있다: 숙주 유기체에서 코돈 빈도를 매칭시켜 적절한 폴딩(folding) 보장, GC 함량을 편향시켜(bias) mRNA 안정성 증가 또는 2차 구조 감소, 유전자 구성 또는 발현을 손상시킬 수 있는 탠덤 반복(tandem repeat) 코돈 또는 염기 런(base run) 최소화, 전사 및 번역 제어 영역 맞춤화, 단백질 트래픽킹(trafficking) 서열 삽입 또는 제거, 암호화된 단백질의 번역 후 변형 부위(예를 들어, 글리코실화 부위) 제거/추가, 단백질 도메인 추가, 제거 또는 셔플링(shuffle), 제한 부위(restriction site) 삽입 또는 결실, 리보솜 결합 부위 및 mRNA 분해 부위 변형, 단백질의 다양한 도메인이 적절하게 폴딩될 수 있도록 번역 속도 조정, 또는 폴리뉴클레오티드 내의 문제가 되는 이차 구조 감소 또는 제거. 코돈 최적화 도구, 알고리즘 및 서비스는 기술분야에 공지되어 있으며; 비제한적 예는 GeneArt(Life Technologies), DNA2.0(Menlo Park, CA) 및/또는 전매 방법(proprietary method)으로부터의 서비스를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 mRNA 서열은 최적화 알고리즘을 사용하여 최적화되어, 예를 들어, 포유동물 세포에서의 발현을 최적화하거나 mRNA 안정성을 향상시킨다.
특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 개시내용의 mRNA는 시험관내 전사(in vitro transcription; IVT) 및 합성 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는, 기술분야에서 이용가능한 수단에 의해 생성될 수 있다. 효소적(IVT), 고체상, 액체상, 조합된 합성 방법, 소영역 합성, 및 결찰(ligation) 방법이 이용될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, mRNA는 IVT 효소적 합성 방법을 사용하여 제조된다. 따라서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 mRNA를 시험관내 전사하는 데 사용될 수 있는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, DNA, 구조체(constructs) 및 벡터를 포함한다.
비천연 변형된 핵염기는 합성 동안 또는 합성 후, 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, mRNA 내로 도입될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 변형은 뉴클레오시드간 결합, 퓨린 또는 피리미딘 염기, 또는 당류 상에 존재할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 변형은 화학적 합성 또는 폴리머라제 효소에 의해 폴리뉴클레오티드 사슬의 말단 또는 폴리뉴클레오티드 사슬의 임의의 다른 곳에서 도입될 수 있다.
효소적 또는 화학적 결찰 방법을 사용하여 표적화 제제 또는 전달 제제, 형광 표지, 액체, 나노입자 등과 같은 상이한 기능적 모이어티를 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 그 영역을 접합할 수 있다. 단백질 발현 감소시키기 위한 치료제.
일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제는 단백질 발현을 감소(즉, 저하, 억제, 하향조절)시키는 치료 제제이다. 단백질 발현을 감소시키기 위해 사용할 수 있는 치료 제제 유형의 비제한적 예는 마이크로-RNA 결합 부위(들)(miR 결합 부위), 마이크로RNA(miRNA), 안타고미르, 소형(짧은) 간섭 RNA(siRNA)(쇼트머(shortmer) 및 다이서-기질 RNA 포함), RNA 간섭(RNAi) 분자, 안티센스 RNA, 리보자임, 소형 헤어핀 RNA(shRNA), 잠금 핵산(LNA) 및 CRISPR/Cas9 기술을 포함한다.
펩티드/폴리펩티드 치료제
일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제는 펩티드 치료제이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 치료제는 폴리펩티드 치료제이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 천연-유래, 예를 들어, 천연 공급원으로부터 단리된다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 합성 분자, 예를 들어, 시험관내에서 생성되는 합성 펩티드 또는 폴리펩티드이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 재조합 분자이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 키메라 분자이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 펩티드 또는 폴리펩티드는 융합 분자이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 조성물의 펩티드 또는 폴리펩티드 치료제는 천연 발생 펩티드 또는 폴리펩티드이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 조성물의 펩티드 또는 폴리펩티드 치료제는 천연 발생 펩티드 또는 폴리펩티드의 변형된 버전이다(예를 들어, 그것의 야생형(wild type), 천연 발생 펩티드 또는 폴리펩티드 대응물(counterpart)과 비교하여 3개 미만, 5개 미만, 10개 미만, 15개 미만, 20개 미만, 또는 25개 미만의 아미노 치환, 결실, 또는 부가를 함유함).
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 채워진 LNP에서, 상기 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드이다.
기타 성분
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 이전 섹션에서 기재된 것들 외에 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 비타민(예를 들어, 비타민 A 또는 비타민 E) 또는 스테롤과 같은 하나 이상의 소형 소수성 분자를 포함할 수 있다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 또한 하나 이상의 투과성 향상제 분자(permeability enhancer molecule), 탄수화물, 중합체, 표면 변경 제제, 또는 기타 성분을 포함할 수 있다. 탄수화물은 단순 당류(simple sugar)(예를 들어, 글루코스) 및 다당류(예를 들어, 글리코겐 및 이의 유도체 및 유사체)를 포함할 수 있다.
중합체는 나노입자 조성물을 캡슐화하거나 부분적으로 캡슐화하기 위해 포함되고/되거나 사용될 수 있다. 중합체는 생분해성 및/또는 생체적합성일 수 있다. 중합체는 폴리아민, 폴리에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리카바메이트, 폴리우레아, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리이미드, 폴리설폰, 폴리우레탄, 폴리아세틸렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌이민, 폴리이소시아네이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴로나이트릴, 및 폴리아릴레이트로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 중합체는 폴리(카프로락톤)(PCL), 에틸렌 비닐 아세테이트 중합체(EVA), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(L-락트산)(PLLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(L-락트산-co-글리콜산)(PLLGA), 폴리(D,L-락타이드)(PDLA), 폴리(L-락타이드)(PLLA), 폴리(D,L-락타이드-co-카프로락톤), 폴리(D,L-락타이드-co-카프로락톤-co-글리콜라이드), 폴리(D,L-락타이드-co-PEO-co-D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-co-PPO-co-D,L-락타이드), 폴리알킬 사이아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리-L-라이신(PLL), 하이드록시프로필 메타크릴레이트(HPMA), 폴리에틸렌글리콜, 폴리-L-글루탐산, 폴리(하이드록시산), 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리(에스테르 아미드), 폴리아미드, 폴리(에스테르 에테르), 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 예컨대, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리알킬렌 옥사이드(PEO), 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 예컨대, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 예컨대, 폴리(비닐 아세테이트), 폴리비닐 할라이드, 예컨대, 폴리(비닐 클로라이드)(PVC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리실록산, 폴리스티렌(PS), 폴리우레탄, 유도체화된 셀룰로스, 예컨대, 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 나이트로 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴산의 중합체, 예컨대, 폴리(메틸(메트)아크릴레이트)(PMMA), 폴리(에틸(메트)아크릴레이트), 폴리(부틸(메트)아크릴레이트), 폴리(이소부틸(메트)아크릴레이트), 폴리(헥실(메트)아크릴레이트), 폴리(이소데실(메트)아크릴레이트), 폴리(라우릴(메트)아크릴레이트), 폴리(페닐(메트)아크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트) 및 이들의 공중합체 및 혼합물, 폴리디옥사논 및 이의 공중합체, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리프로필렌 푸마레이트, 폴리옥시메틸렌, 폴록사머(poloxamer), 폴리옥사민, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락타이드-co-카프로락톤), 트리메틸렌 카르보네이트, 폴리(N-아크릴로일모르폴린)(PAcM), 폴리(2-메틸-2-옥사졸린)(PMOX), 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)(PEOZ), 및 폴리글리세롤을 포함할 수 있다.
표면 변경 제제는 음이온성 단백질(예를 들어, 소 혈청 알부민), 계면활성제(예를 들어, 디메틸디옥타데실-암모늄 브로마이드와 같은 양이온성 계면활성제), 당류 또는 당 유도체(예를 들어, 사이클로덱스트린), 핵산, 중합체(예를 들어, 헤파린, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머), 점액용해 제제(예를 들어, 아세틸시스테인, 쑥(mugwort), 브로멜라인(bromelain), 파파인(papain), 클레로덴드룸(clerodendrum), 브롬헥신, 카르보시스테인, 에프라지논(eprazinone), 메스나(mesna), 암브록솔(ambroxol), 소브레롤(sobrerol), 도미오돌(domiodol), 레토스테인(letosteine), 스테프로닌(stepronin), 티오프로닌(tiopronin), 겔솔린(gelsolin), 티모신 β4(thymosin β4), 도르나제 알파(dornase alfa), 넬테넥신(neltenexine), 및 에르도스테인(erdosteine)), 및 DNase(예를 들어, rhDNase)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 표면 변경 제제는 나노입자 내 및/또는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 표면 상에 (예를 들어, 코팅, 흡착, 공유 결합, 또는 기타 공정에 의해) 배치될 수 있다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 또한 하나 이상의 기능화된 지질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 지질은 적절한 반응 조건 하에서 아지드에 노출될 경우, 고리화첨가 반응을 경험할 수 있는, 알킨 기로 기능화될 수 있다. 특히, 지질 이중층은 이러한 방식으로 막 투과, 세포 인식, 또는 영상화를 촉진하는 데 유용한 하나 이상의 기로 기능화될 수 있다. 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 표면은 또한 하나 이상의 유용한 항체와 접합될 수 있다. 표적화된 세포 전달, 영상화, 및 막 투과에 유용한 작용기 및 접합체는 기술분야에 공지되어 있다.
이들 성분 외에, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 약제학적 조성물에 유용한 임의의 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 용매, 분산 매질, 희석제, 분산 보조제, 현탁 보조제, 과립 보조제, 붕해제, 충전제, 활택제, 액체 소포, 결합제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 완충제, 윤활제, 오일, 보존제, 및 기타 종과 같으나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 보조 성분을 포함할 수 있다. 왁스, 버터, 착색 제제, 코팅제, 향료, 및 방향제와 같은 부형제 또한 포함될 수 있다.
희석제의 예는 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 소듐 포스페이트 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 건식 전분, 옥수수전분, 분당(powdered sugar), 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 과립화 제제 및 분산 제제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 클레이, 알긴산, 구아 검(guar gum), 감귤류 펄프(citrus pulp), 한천(agar), 벤토나이트(bentonite), 셀룰로스 및 목제품, 천연 스펀지, 양이온-교환 수지, 칼슘 카르보네이트, 실리케이트, 소듐 카르보네이트, 가교 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분(소듐 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화 전분(starch 1500), 미정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(VEEGUM®), 소듐 라우릴 설페이트, 4차 암모늄 화합물, 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다.
표면 활성 제제 및/또는 유화제는 천연 유화제(예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 소듐 알기네이트, 트래거캔스(tragacanth), 콘드룩스(chondrux), 콜레스테롤, 잔탄(xanthan), 펙틴(pectin), 젤라틴, 난황(egg yolk), 카제인, 양모지(wool fat), 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴(lecithin)), 콜로이드 클레이(예를 들어, 벤토나이트[알루미늄 실리케이트] 및 VEEGUM®[마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 긴 사슬 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예를 들어, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카르보머(예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난(carrageenan), 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트[TWEEN®20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄[TWEEN® 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트[TWEEN®80], 소르비탄 모노팔미테이트[SPAN®40], 소르비탄 모노스테아레이트[SPAN®60], 소르비탄 트리스테아레이트[SPAN®65], 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트[SPAN®80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트[MYRJ® 45], 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 SOLUTOL®), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들어, CREMOPHOR®), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르[BRIJ® 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 소듐 올레에이트, 포타슘 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, PLURONIC®F 68, POLOXAMER® 188, 세트리모늄 브로마이드(cetrimonium bromide), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 도큐세이트 소듐, 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
결합제는 전분(예를 들어, 옥수수전분 및 전분 페이스트); 젤라틴; 당류(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀(molasses), 락토스, 락티톨, 만니톨); 천연 및 합성 검(예를 들어, 아카시아, 소듐 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss) 추출물, 판와 검(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사폴 허스크(isapol husk)의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(VEEGUM®), 및 라치 아라보갈락탄((larch arabogalactan)); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘 염; 규산; 폴리메타크릴레이트; 왁스; 물; 알코올; 및 이들의 조합, 또는 임의의 다른 적합한 결합 제제일 수 있다.
보존제의 예는 산화방지제, 킬레이트 제제, 항균성 보존제, 항진균성 보조제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및/또는 기타 보존제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 항산화제의 예는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르브베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 및/또는 소듐 설파이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 킬레이트 제제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA), 시트르산 모노하이드레이트, 디소듐 에데테이트, 디포타슘 에데테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 소듐 에데테이트, 타르타르산, 및/또는 트리소듐 에데테이트를 포함한다. 항균성 보존제의 예는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤질 알코올, 브로노폴(bronopol), 세트리미드(cetrimide), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 나이트레이트, 프로필렌 글리콜, 및/또는 티메로살(thimerosal)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항진균성 보존제의 예는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트, 및/또는 소르브산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알코올 보존제의 예는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트, 및/또는 페닐에틸 알코올을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 산성 보존제의 예는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아스코르브산, 아스코르브산, 소르브산, 및/또는 피틴산(phytic acid)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트(deteroxime mesylate), 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, GLYDANT PLUS®, PHENONIP®, 메틸파라벤, GERMALL® 115, GERMABEN®II, NEOLONE™, KATHON™, 및/또는 EUXYL®을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
완충제의 예는 시트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, d-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 락토비오네이트, 프로판산, 칼슘 레불리네이트(calcium levulinate), 펜탄산, 이염기성 칼슘 포스페이트, 인산, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이트 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 혼합물, 이염기성 포타슘 포스페이트, 일염기성 포타슘 포스페이트, 포타슘 포스페이트 혼합물, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 락테이트, 이염기성 소듐 포스페이트, 일염기성 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 아미노-설포네이트 완충제(예를 들어, HEPES), 마그네슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알긴산, 발열원-불포함 수(pyrogen-free water), 등장성 식염수, 링거 용액(Ringer's solution), 에틸 알코올, 및/또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아(malt), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 류신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 비제한적인 군으로부터 선택될 수 있다.
오일의 예는 아몬드, 살구 핵(apricot kernel), 아보카도, 바바수(babassu), 베르가못(bergamot), 블랙 커런트 씨(black current seed), 보리지(borage), 케이드(cade), 카밀레(camomile), 카놀라(canola), 캐러웨이(caraway), 브라질납야자(carnauba), 피마자(castor), 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간(cod liver), 커피, 옥수수, 목화 씨, 에뮤(emu), 유칼립투스, 달맞이꽃(evening primrose), 물고기, 아마씨(flaxseed), 게라니올(geraniol), 조롱박(gourd), 포도 씨, 헤이즐넛, 우슬초(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바(jojoba), 쿠쿠이넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 릿시 쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아 넛(macademia nut), 당아욱속(mallow), 망고 씨, 메도폼 씨(meadowfoam seed), 밍크(mink), 육두구(nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜(palm), 팜 핵(palm kernel), 복숭아 핵(peach kernel), 땅콩, 양귀비 씨(poppy seed), 호박 씨, 평지씨(rapeseed), 쌀겨(rice bran), 로즈마리, 홍화(safflower), 백단(sandalwood), 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 쉐어 버터(shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차 나무(tea tree), 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 및 밀 배아(wheat germ) 오일뿐만 아니라 부틸 스테아레이트, 카프릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 시메티콘, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및/또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제형
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 지질 성분 및 치료제 및/또는 예방제와 같은 하나 이상의 추가적인 성분을 포함할 수 있다. 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 특정 적용 또는 표적을 위해 고안될 수 있다. 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 요소는 특정 적용 또는 표적을 기반으로 하고/하거나, 효능, 독성, 비용, 사용 용이성, 이용가능성, 또는 다른 특징의 하나 이상의 요소를 기반으로 하여 선택될 수 있다. 유사하게, 나노입자 조성물의 특정 제형은, 예를 들어, 특정 조합의 요소의 효능 및 독성에 따라 특정 적용 또는 표적을 위해 선택될 수 있다.
나노입자 조성물의 상기 지질 성분은, 예를 들어, 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 지질, 인지질(예컨대, 불포화 지질, 예를 들어, DOPE 또는 DSPC), PEG 지질, 및 구조적 지질을 포함할 수 있다. 상기 지질 성분의 요소는 특정 분율로 제공될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 나노입자 조성물의 상기 지질 성분은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 지질, 인지질, PEG 지질, 및 구조적 지질을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 나노입자 조성물의 지질 성분은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물 약 30 mol% 내지 약 60 mol%, 인지질 약 0 mol% 내지 약 30 mol% , 구조적 지질 약 18.5 mol% 내지 약 48.5 mol%, 및 PEG 지질 약 0 mol% 내지 약 10 mol%를 포함하되, 단, 총 mol%는 100%를 초과하지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 나노입자 조성물의 지질 성분은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물 약 35 mol% 내지 약 55 mol%, 인지질 약 5 mol% 내지 약 25 mol%, 구조적 지질 약 30 mol% 내지 약 40 mol%, 및 PEG 지질 약 0 mol% 내지 약 10 mol%를 포함한다. 특정 구현예에 있어서, 상기 지질 성분은 상기 화합물 약 50 mol%, 인지질 약 10 mol%, 구조적 지질 약 38.5 mol%, 및 PEG 지질 약 1.5 mol%를 포함한다. 또 다른 특정 구현예에 있어서, 상기 지질 성분은 상기 화합물 약 40 mol%, 인지질 약 20 mol%, 구조적 지질 약 38.5 mol%, 및 PEG 지질 약 1.5 mol%를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 인지질은 DOPE 또는 DSPC일 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 PEG 지질은 PEG-1, 또는 PEG2k-DMG일 수 있고/있거나 상기 구조적 지질은 콜레스테롤일 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 공 지질 나노입자(비어있는 LNP)는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP)는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물을 약 40% 내지 약 60%의 양으로 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 상기 인지질을 약 0% 내지 약 20%의 양으로 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 DSPC를 약 0% 내지 약 20%의 양으로 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 상기 구조적 지질을 약 30% 내지 약 50%의 양으로 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 콜레스테롤을 약 30% 내지 약 50%의 양으로 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 상기 PEG 지질을 약 0% 내지 약 5%의 양으로 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 PEG-1 또는 PEG2k-DMG를 약 0% 내지 약 5%의 양으로 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, 인지질 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 구조적 지질 약 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG 지질 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, DSPC 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 콜레스테롤 약 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG2k-DMG 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, DSPC 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 콜레스테롤 약 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG2k-DMG 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, DSPC 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 콜레스테롤 약 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG-1 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, DSPC 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 콜레스테롤 약 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG-1 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이고 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이고 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하되, 여기에서 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이고 상기 PEG 지질은 PEG-1이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하되, 여기에서 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이고 상기 PEG 지질은 PEG-1이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고 상기 PEG 지질은 PEG-1이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고 상기 PEG 지질은 PEG-1이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화학식, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG-1이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 화학식 (A)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG-1이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP는 표 1의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하며, 여기에서 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG-1이다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 특이적 적용 또는 표적을 위해 고안될 수 있다. 예를 들어, 나노입자 조성물은 포유동물 신체의 특정 세포, 조직, 기관, 또는 시스템 또는 이들의 군에 RNA와 같은 치료제 및/또는 예방제를 전달하도록 고안될 수 있다. 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 생리화학적 특성은 특정 신체 표적에 대한 선택성을 증가시키기 위해 변경될 수 있다. 예를 들어, 입자 크기는 상이한 기관의 천공부(fenestration) 크기에 따라 조정될 수 있다. 나노입자 조성물에 포함되는 치료제 및/또는 예방제는 또한 바람직한 전달 표적 또는 표적들을 기반으로 하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 치료제 및/또는 예방제는 특정 적응증, 병태, 질환, 또는 장애 및/또는 특정 세포, 조직, 기관, 또는 시스템 또는 이들의 군으로의 전달(예를 들어, 국소적 또는 특이적 전달)을 위해 선택될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 나노입자 조성물은 세포 내에서 번역되어 관심 폴리펩티드를 생성할 수 있는 관심 폴리펩티드를 암호화하는 mRNA를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 특정 기관에 특이적으로 전달되도록 고안될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 조성물은 포유동물 간에 특이적으로 전달되도록 고안될 수 있다.
나노입자 조성물에서 치료제 및/또는 예방제의 양은 나노입자 조성물의 크기, 조성, 바람직한 표적 및/또는 적용, 또는 기타 특성뿐만 아니라 상기 치료제 및/또는 예방제의 특성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 나노입자 조성물에 유용한 RNA의 양은 RNA의 크기, 서열, 및 기타 특징에 따라 달라질 수 있다. 나노입자 조성물에서 치료제 및/또는 예방제 및 기타 요소(예를 들어, 지질)의 상대적인 양 또한 변화할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 나노입자 조성물에서 치료제 및/또는 예방제에 대한 상기 지질 성분의 wt/wt 비는 약 5:1 내지 약 60:1, 예컨대, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1, 및 60:1일 수 있다. 예를 들어, 치료제 및/또는 예방제에 대한 상기 지질 성분의 wt/wt 비는 약 10:1 내지 약 40:1일 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 wt/wt 비는 약 20:1이다.
나노입자 조성물에서 치료제 및/또는 예방제의 양은, 예를 들어, 흡수 분광법(예를 들어, 자외선-가시광선 분광법)을 사용하여 측정될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 나노입자 조성물은 하나 이상의 RNA를 포함하며, 상기 하나 이상의 RNA, 지질, 및 이들의 양은 특이적인 N:P 비를 제공하도록 선택될 수 있다. 상기 조성물의 N:P 비는 RNA에서의 포스페이트 기의 수에 대한 하나 이상의 지질에서의 질소 원자의 몰 비를 지칭한다. 일반적으로, N:P 비가 낮은 것이 선호된다. 상기 하나 이상의 RNA, 지질, 및 이들의 양은 약 2:1 내지 약 30:1, 예컨대, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 22:1, 24:1, 26:1, 28:1, 또는 30:1의 N:P 비를 제공하도록 선택될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 N:P 비는 약 2:1 내지 약 8:1일 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 N:P 비는 약 5:1 내지 약 8:1이다. 예를 들어, 상기 N:P 비는 약 5.0:1, 약 5.5:1, 약 5.67:1, 약 6.0:1, 약 6.5:1, 또는 약 7.0:1일 수 있다. 예를 들어, 상기 N:P 비는 약 5.67:1일 수 있다.
물리적 특성
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 특징은 이의 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 구조적 지질로서 콜레스테롤을 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 상이한 구조적 지질을 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)와 상이한 특징을 가질 수 있다. 유사하게, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 특징은 이의 성분의 절대적 또는 상대적인 양에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 더 큰 몰 분율의 인지질을 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 더 작은 몰 분율의 인지질을 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)와 상이한 특징을 가질 수 있다. 특징은 또한 상기 나노입자 조성물의 제조 방법 및 조건에 따라 달라질 수 있다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 다양한 방법에 의해 특징 규명될 수 있다. 예를 들어, 현미경(예를 들어, 투과 전자 현미경 또는 주사 전자 현미경)을 사용하여 나노입자 조성물의 형태 및 크기 분포를 조사할 수 있다. 동적 광 산란법 또는 전위차분석법(예를 들어, 전위차 적정법)을 사용하여 제타 전위를 측정할 수 있다. 동적 광 산란법을 또한 이용하여 입자 크기를 결정할 수도 있다. Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments Ltd, Malvern, Worcestershire, UK)와 같은 기기를 또한 사용하여 입자 크기, 다분산 지수, 및 제타 전위와 같은 나노입자 조성물의 여러 특징을 측정할 수도 있다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 평균 크기는, 예를 들어, 동적 광 산란법(dynamic light scattering; DLS)에 의해 측정된 수십 nm 내지 수백 nm일 수 있다. 예를 들어, 상기 평균 크기는 약 40 nm 내지 약 150 nm, 예컨대, 약 40 nm, 45 nm, 50 nm, 55 nm, 60 nm, 65 nm, 70 nm, 75 nm, 80 nm, 85 nm, 90 nm, 95 nm, 100 nm, 105 nm, 110 nm, 115 nm, 120 nm, 125 nm, 130 nm, 135 nm, 140 nm, 145 nm, 또는 150 nm일 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 평균 크기는 약 50 nm 내지 약 100 nm, 약 50 nm 내지 약 90 nm, 약 50 nm 내지 약 80 nm, 약 50 nm 내지 약 70 nm, 약 50 nm 내지 약 60 nm, 약 60 nm 내지 약 100 nm, 약 60 nm 내지 약 90 nm, 약 60 nm 내지 약 80 nm, 약 60 nm 내지 약 70 nm, 약 70 nm 내지 약 150 nm, 약 70 nm 내지 약 130 nm, 약 70 nm 내지 약 100 nm, 약 70 nm 내지 약 90 nm, 약 70 nm 내지 약 80 nm, 약 80 nm 내지 약 150 nm, 약 80 nm 내지 약 130 nm, 약 80 nm 내지 약 100 nm, 약 80 nm 내지 약 90 nm, 약 90 nm 내지 약 150 nm, 약 90 nm 내지 약 130 nm, 또는 약 90 nm 내지 약 100 nm일 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 평균 크기는 약 70 nm 내지 약 130 nm 또는 약 70 nm 내지 약 100 nm일 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 상기 평균 크기는 약 80 nm일 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 평균 크기는 약 100 nm일 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 평균 크기는 약 120 nm일 수 있다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 비교적 균질할 수 있다. 다분산 지수는 나노입자 조성물의 균질성, 예를 들어, 상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 입자 크기 분포를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 작은(예를 들어, 0.3 미만) 다분산 지수는 일반적으로 좁은 입자 크기 분포를 나타낸다. 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 약 0 내지 약 0.25, 예컨대, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 또는 0.25의 다분산 지수를 가질 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 다분산 지수는 약 0.10 내지 약 0.20일 수 있다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 제타 전위는 상기 조성물의 계면 동전위를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제타 전위는 나노입자 조성물의 표면 전하를 기재할 수 있다. 더 높은 전하를 띤 종은 신체의 세포, 조직, 및 기타 요소와 바람직하지 않게 상호작용할 수 있기 때문에, 상대적으로 낮은 전하인 양전하 또는 음전하를 갖는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)가 일반적으로 바람직하다. 일부 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 제타 전위는 약 -10 mV 내지 약 +20 mV, 약 -10 mV 내지 약 +15 mV, 약 -10 mV 내지 약 +10 mV, 약 -10 mV 내지 약 +5 mV, 약 -10 mV 내지 약 0 mV, 약 -10 mV 내지 약 -5 mV, 약 -5 mV 내지 약 +20 mV, 약 -5 mV 내지 약 +15 mV, 약 -5 mV 내지 약 +10 mV, 약 -5 mV 내지 약 +5 mV, 약 -5 mV 내지 약 0 mV, 약 0 mV 내지 약 +20 mV, 약 0 mV 내지 약 +15 mV, 약 0 mV 내지 약 +10 mV, 약 0 mV 내지 약 +5 mV, 약 +5 mV 내지 약 +20 mV, 약 +5 mV 내지 약 +15 mV, 또는 약 +5 mV 내지 약 +10 mV일 수 있다.
치료제 및/또는 예방제의 캡슐화 효율은 제공되는 초기 양에 비해, 제조 후 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)와 회합되거나 또는 캡슐화된 치료제 및/또는 예방제의 양을 기재한다. 상기 캡슐화 효율은 높은(예를 들어, 100%에 가까운) 것이 바람직하다. 상기 캡슐화 효율은, 예를 들어, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 하나 이상의 유기 용매 또는 세제로 분해(breaking up)하기 전과 후에 상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 함유하는 용액에서 치료제 및/또는 예방제의 양을 비교함으로써 측정될 수 있다. 형광은 용액에서 자유 치료제 및/또는 예방제(예를 들어, RNA)의 양을 측정하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 경우, 치료제 및/또는 예방제의 캡슐화 효율은 적어도 50%, 예를 들어, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%일 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 캡슐화 효율은 적어도 80%일 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 캡슐화 효율은 적어도 90%일 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 치료 제제 및/또는 예방 제제의 캡슐화 효율은 80% 내지 100%이다.
약제학적 조성물
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 전체 또는 부분적으로 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 모집단을 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 하나 이상의 상이한 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 하나 이상의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 보조 성분(ingredients)을 추가 포함할 수 있다. 약제학적 조성물 및 제제의 제형화 및 제조에 대한 일반적인 지침은, 예를 들어, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro; Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006에서 이용가능하다. 임의의 통상적인 부형제 또는 보조 성분이 나노입자 조성물의 하나 이상의 성분과 호환될 수 없는 경우를 제외하고, 통상적인 부형제 및 보조 성분은 임의의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 부형제 또는 보조 성분은 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 성분(component)과의 조합이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과 또는 그렇지 않으면 해로운 효과를 초래할 수 있는 경우 상기 성분과 호환될 수 없다.
일부 구현예들에 있어서, 하나 이상의 부형제 또는 보조 성분은 나노입자 조성물을 포함하는 약제학적 조성물의 총 질량 또는 부피의 50% 초과를 구성할 수 있다. 예를 들어, 상기 하나 이상의 부형제 또는 보조 성분은 약제학적 컨벤션(convention)의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 이상을 구성할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 순수하다. 일부 구현예들에 있어서, 부형제는 인간에서의 사용 및 수의학적 사용을 위해 승인되었다. 일부 구현예들에 있어서, 부형제는 미국 식품의약관리국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된다. 일부 구현예들에 있어서, 부형제는 약제학적 등급이다. 일부 구현예들에 있어서, 부형제는 미국 약전(United States Pharmacopoeia; USP), 유럽 약전(European Pharmacopoeia; EP), 영국 약전, 및/또는 국제 약전의 표준을 충족한다.
본 개시내용에 따른 약제학적 조성물에서 하나 이상의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP), 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 임의의 추가적인 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 정체성(identity), 크기, 및/또는 병태에 따라 달라질 것이며 추가로 상기 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라진다. 그 예로서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 0.1% 내지 100%(wt/wt)를 포함할 수 있다.
특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및/또는 약제학적 조성물은 보관 및/또는 수송을 위해 냉장 또는 냉동된다(예를 들어, 4℃ 이하의 온도, 예컨대, 약 -150℃ 내지 약 0℃ 또는 약 -80℃ 내지 약 -20℃(예를 들어, 약 -5℃, -10℃, -15℃, -20℃, -25℃, -30℃, -40℃, -50℃, -60℃, -70℃, -80℃, -90℃, -130℃ 또는 -150℃에서 보관됨). 예를 들어, 임의의 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 -20℃, -30℃, -40℃, -50℃, -60℃, -70℃, 또는 -80℃에서 보관 및/또는 수송을 위해 냉장된 용액이다. 특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 또한 상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및/또는 약제학적 조성물을 4℃ 이하의 온도, 예컨대, 약 -150℃ 내지 약 0℃ 또는 약 -80℃ 내지 약 -20℃, 예를 들어, 약 -5℃, -10℃, -15℃, -20℃, -25℃, -30℃, -40℃, -50℃, -60℃, -70℃, -80℃, -90℃, -130℃ 또는 -150℃)의 온도에서 보관함으로써 상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및/또는 임의의 화학식 (1-1), (2-1), (I-a), (A), (B), (A-1), (A-2), (A-3), (IA), (IB), (B-1), (B-2), (B-3), (A-a), (A-a1), (A-a2), (A-a3), (A-b), (A-b1), (A-b2), (A-b3), (A-c), 및 (B-c)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본원에 개시된 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및/또는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 4℃ 이하(예를 들어, 약 4℃ 내지 -20℃)의 온도에서 약 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월, 적어도 20개월, 적어도 22개월, 또는 적어도 24개월 동안 안정하다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 제형은 약 4℃에서 적어도 4주 동안 안정화된다. 특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본원에 개시된 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및 트리스(Tris), 아세테이트(예를 들어, 소듐 아세테이트), 시트레이트(예를 들어, 소듐 시트레이트), 식염수, PBS, 및 수크로스 중 하나 이상으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 약 7 내지 8(예를 들어, 6.8 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 또는 8.0, 또는 7.5 내지 8 또는 7 내지 7.8)의 pH 값을 갖는다. 예를 들어, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본원에 개시된 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP), 트리스, 식염수 및 수크로스를 포함하고, 예를 들어, 약 -20℃에서 보관 및/또는 수송에 적합한 약 7.5-8의 pH를 갖는다. 예를 들어, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본원에 개시된 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및 PBS를 포함하고, 예를 들어, 약 4℃ 이하에서 보관 및/또는 수송에 적합한 약 7-7.8의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 문맥에서 "안정성", "안정화된", 및 "안정한"은, 예를 들어, 전단력(shear force), 동결/해동 스트레스 등과 같은 스트레스가 가해질 때 주어진 생산, 제조, 운송, 보관 및/또는 사용 조건 하에서 화학적 또는 물리적 변화(예를 들어, 분해, 입자 크기 변화, 응집, 캡슐화에서의 변화 등)에 대한 본원에 개시된 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및/또는 약제학적 조성물의 저항성을 지칭한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP, 동결보호제, 완충제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 동결보호제는 하나 이상의 동결보호 제제를 포함하며, 각각의 하나 이상의 동결보호 제제는 독립적으로 폴리올(예를 들어, 디올 또는 트리올, 예컨대, 프로필렌 글리콜(즉, 1,2-프로판디올), 1,3-프로판디올, 글리세롤, (+/-)-2-메틸-2,4-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,2-부탄디올, 2,3-부탄디올, 에틸렌 글리콜, 또는 디에틸렌 글리콜), 무세제 설포베타인(nondetergent sulfobetaine)(예를 들어, NDSB-201(3-(1-피리디노)-1-프로판 설포네이트), 오스모라이트(osmolyte)(예를 들어, L-프롤린 또는 트리메틸아민 N-옥사이드 디하이드레이트), 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG 200), PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG2k-DMG, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, PEG 10000, PEG 20000, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 550(mPEG 550), mPEG 600, mPEG 2000, mPEG 3350, mPEG 4000, mPEG 5000, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K 15), 펜타에리트리톨 프로폭실레이트, 또는 폴리프로필렌 글리콜 P 400), 유기 용매(예를 들어, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 에탄올), 당류(예를 들어, D-(+)-수크로스, D-소르비톨, 트레할로스, D-(+)-말토스 모노하이드레이트, 메조-에리트리톨, 자일리톨, 미오-이노시톨, D-(+)-라피노스 펜타하이드레이트, D-(+)-트레할로스 디하이드레이트, 또는 D-(+)-글루코스 모노하이드레이트), 또는 염(예를 들어, 리튬 아세테이트, 리튬 클로라이드, 리튬 포르메이트, 리튬 나이트레이트, 리튬 설페이트, 마그네슘 아세테이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 소듐 포르메이트, 소듐 말로네이트, 소듐 나이트레이트, 소듐 설페이트, 또는 이들의 임의의 하이드레이트), 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 동결보호제는 수크로스를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 동결보호제 및/또는 부형제는 수크로스이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 동결보호제는 소듐 아세테이트를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 동결보호제 및/또는 부형제는 소듐 아세테이트이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 동결보호제는 수크로스 및 소듐 아세테이트를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 트리스 완충제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및/또는 하나 이상의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 특정 세포, 조직, 기관, 또는 시스템 또는 이들의 군으로의 치료제 및/또는 예방제의 전달에 의해 제공되는 치료학적 효과로부터 이점을 얻을 수 있는 환자 또는 대상체를 포함하는, 임의의 환자 또는 대상체에 투여될 수 있다. 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 포함하는 약제학적 조성물에 대하여 본원에 제공된 설명은 주로 인간에게 투여하기에 적합한 조성물에 관한 것이지만, 통상의 기술자는 이러한 조성물이 일반적으로 임의의 다른 포유동물에 투여하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 조성물을 제공하기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 조성물의 변형은 잘 이해되며, 통상의 숙련된 가축 약리학자(veterinary pharmacologist)는, 존재하는 경우, 보통의 일반적인 실험을 통해 이러한 변형을 고안 및/또는 수행할 수 있다. 상기 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 인간, 기타 영장류, 및 상업적으로 관련된 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 호스(hoses), 양, 고양이, 개, 마우스, 및/또는 랫트를 포함하는 기타 포유동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대상체 지질 나노입자는 또한 시험관내 및 생체외 사용을 위해 이용될 수 있다.
하나 이상의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 포함하는 약제학적 조성물은 약리학 분야에서 공지되었거나 이후 개발되는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합시킨 후, 바람직하거나 필요한 경우, 생성물을 바람직한 단일-용량 또는 다중-용량 단위로 분할, 성형, 및/또는 포장하는 것을 포함한다.
본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 단일 단위 용량, 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서, 대량으로 제조, 포장, 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "단위 용량"은 사전결정된 양의 활성 성분(예를 들어, 나노입자 조성물)을 포함하는 약제학적 조성물의 개별적인(discrete) 양이다. 상기 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 적정 분율(convenient fraction), 예를 들어, 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
약제학적 조성물은 다양한 투여 경로 및 투여 방법에 적합한 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 액체 투여 형태(예를 들어, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서(elixirs)), 주사가능한 형태, 고체 투여 형태(예를 들어, 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립), 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태(예를 들어, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제, 및 패치), 현탁액, 분말, 및 기타 형태로 제조될 수 있다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및/또는 엘릭서를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 외에, 액체 투여 형태는, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화 제제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실(cottonseed), 땅콩(groundnut), 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 추가적인 치료제 및/또는 예방제, 습윤 제제, 유화 제제 및 현탁화 제제, 감미제, 향료, 및/또는 방향 제제와 같은 추가적인 제제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 구현예들에 있어서, 조성물은 Cremophor®, 알코올, 오일, 변형된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 중합체, 및/또는 이들의 조합과 같은 가용화 제제와 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액은 적합한 분산 제제, 습윤 제제, 및/또는 현탁 제제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 및/또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액, 및/또는 에멀젼일 수 있다. 이용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P., 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 존재한다. 멸균 고정유(fixed oil)는 일반적으로 용매 또는 현탁화 매질(suspending medium)로서 이용된다. 상기 목적을 위해 합성 모노-글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유(bland fixed oil)를 이용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제의 제조에 사용할 수 있다.
주사가능한 제형은, 예를 들어, 세균-거름 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과, 및/또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균 제제를 포함함으로써 멸균될 수 있다.
활성 성분의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 활성 성분의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그것의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정형에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 상기 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능한 데포 형태(depot forms)는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 약물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 약물을 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 포획하여(entrapping) 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 전형적으로 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제와 조성물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이며, 이는 주변 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장이나 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 필름, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 충전제 또는 증량제(extender)(예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산), 결합제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아), 습윤제(humectant)(예를 들어, 글리세롤), 붕해 제제(예를 들어, 한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트), 용액 지연 제제(retarding agents)(예를 들어, 파라핀), 흡수 촉진제(예를 들어, 4차 암모늄 화합물), 습윤 제제(예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), 흡수제(예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 클레이, 실리케이트), 및 윤활제(예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여 형태는 완충 제제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당(milk sugar)뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질(soft-filled) 및 경질(hard-filled) 젤라틴 캡슐의 충전제로서 이용할 수 있다. 정제, 당제(dragee), 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅제 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅제 및 약제학적 제형화 분야에 공지된 기타 코팅제로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화 제제를 포함할 수 있고 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관(intestinal tract)의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 충전제로서 이용할 수 있다.
조성물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제, 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 추가적으로, 본 개시내용은 종종 신체에 대한 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 적절한 매질에 화합물을 용해 및/또는 분배하여 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/하거나 중합체 매트릭스 및/또는 겔에 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.
본원에 기재된 피내 약제학적 조성물을 전달하는 데 사용하기에 적합한 장치는 짧은 니들 장치(short needle device)를 포함한다. 피내 조성물은 피부에 침투하기 효과적인 니들의 길이를 제한하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 각질층(stratum corneum)을 관통하여 진피(dermis)에 도달하는 제트(jet)를 생성하는 액체 제트 주사기(jet injector)를 통해 및/또는 니들을 통해 진피에 액체 조성물을 전달하는 제트 주입 장치가 적합하다. 피부의 외층을 통과하여 진피까지 분말 형태의 백신을 가속화하기 위해 압축 가스를 사용하는 발사형 분말(ballistic powder)/입자 전달 장치가 적합하다. 대안적 또는 추가적으로, 기존의 시린지(syringe)는 피내 투여의 고전적인 망투(Mantoux) 방법에서 사용될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제형은 액체 및/또는 반액체 제제, 예컨대, 도찰제(liniment), 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼, 예컨대, 크림, 연고 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 국소적으로-투여가능한 제형은, 예를 들어, 활성 성분을 약 1% 내지 약 10%(wt/wt) 포함할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 중 상기 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 본원에 기재된 추가적인 성분(ingredients) 중 하나 이상을 추가 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 구강(buccal cavity)을 통한 폐 투여에 적합한 제형으로 제조, 포장, 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은 상기 활성 성분(ingredient)을 포함하는 건식 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 분말을 분산시키기 위해 분사제(propellant) 스트림을 유도할 수 있는 건식 분말 저장소(reservoir)를 포함하는 장치를 사용하고/하거나 밀봉된 용기 내의 저비점 분사제에 용해 및/또는 현탁되는 활성 성분을 포함하는 장치와 같은 자체-분사 용매/분말 분배 용기를 사용하여 투여를 위한 건식 분말 형태로 편리하게 존재한다. 건식 분말 조성물은 당류와 같은 고체 미세 분말 희석제를 포함할 수 있으며 단위 용량 형태로 편리하게 제공된다.
저비점 분사제는 일반적으로 대기압에서 65℉ 미만의 비점을 갖는 액체 분사제를 포함한다. 일반적으로 상기 분사제는 상기 조성물의 50% 내지 99.9%(wt/wt)를 구성할 수 있으며, 활성 성분은 상기 조성물의 0.1% 내지 20%(wt/wt)를 구성할 수 있다. 분사제는 액체 비이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제(상기 활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 차수의 입자 크기를 가질 수 있음)와 같은 추가적인 성분을 추가 포함할 수 있다.
폐 전달를 위해 제형화된 약제학적 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 제형은 활성 성분을 포함하는, 선택적으로 멸균성인, 수성 및/또는 희석된 알코올성 용액 및/또는 현탁액으로 제조, 포장, 및/또는 판매될 수 있으며, 임의의 분무(nebulization) 및/또는 무화(atomization) 장치를 사용하여 편리하게 투여될 수 있다. 이러한 제형은 사카린 소듐과 같은 향료 제제, 휘발성 오일, 완충 제제, 표면 활성 제제, 및/또는 메틸하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 추가적인 성분을 추가 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로에 의해 제공되는 액적은 약 1 nm 내지 약 200 nm 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달에 유용한 것으로 본원에 기재된 제형은 약제학적 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 또 다른 제형은 상기 활성 성분을 포함하고 약 0.2 μm 내지 500 μm의 평균 입자를 갖는 조분말(coarse powder)이다. 이러한 제형은 스너프(snuff)가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 위치하는 분말 용기로부터 비도(nasal passage)를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다.
비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들어, 활성 성분을 약 적게는 0.1%(wt/wt)만큼 및 많게는 100%(wt/wt)만큼 포함할 수 있으며, 본원에 기재된 추가적인 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 협측 투여에 적합한 제형으로 제조, 포장, 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어, 통상적인 방법을 사용하여 제조되는 정제 및/또는 로젠지(lozenge)의 형태일 수 있고, 예를 들어, 0.1% 내지 20%(wt/wt)의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 나머지는 경구 용해성 및/또는 분해성 조성물 및, 선택적으로, 본원에 기재된 추가적인 성분 중 하나 이상을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화된 용액 및/또는 무화된 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화, 및/또는 에어로졸화된 제형은, 분산 시, 약 0.1 nm 내지 약 200 nm 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있으며, 본원에 기재된 임의의 추가적인 성분 중 하나 이상을 추가 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 점안 투여(ophthalmic administration)에 적합한 제형으로 제조, 포장, 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어, 수성 또는 유성 액체 부형제 중 0.1/1.0%(wt/wt)의 활성 성분의 용액 및/또는 현탁액을 포함하는 점안제(eye drop)의 형태일 수 있다. 이러한 점안제는 완충 제제, 염, 및/또는 본원에 기재된 임의의 추가적인 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 다른 안과적으로-투여가능한 제형은 상기 활성 성분을 미세결정질 형태 및/또는 리포솜 제제로 포함하는 제형을 포함한다. 점이제(ear drop) 및/또는 점안제는 본 개시내용의 범위 내에 존재하는 것으로 고려된다.
mRNA 치료법
약물 양식(drug modality)으로서 mRNA는 분비 단백질(secreted protein)뿐만 아니라 세포내 단백질 및 막관통 단백질을 전달할 가능성을 갖는다. 약물 양식으로서 mRNA는 막관통 및 세포내 단백질, 즉, 단백질 형태로 전달 시 세포막을 통과할 수 없기 때문에 표준 생물제제(biologic)가 접근할 수 없는 표적을 전달할 가능성을 갖는다. mRNA 기반 치료법을 현실로 만드는 데 있어 한 가지 주요한 과제는 최적의 전달 비히클을 확인하는 것이다. 그것의 큰 크기, 화학적 불안정성 및 잠재적인 면역원성으로 인해, mRNA는 엔도-뉴클레아제 및 엑소-뉴클레아제로부터의 보호를 제공할 뿐만 아니라 면역 센티넬(immune sentinel)으로부터 카고(cargo)를 쉴딩(shield)할 수 있는 전달 비히클을 필요로 한다. 지질 나노입자(LNP)는 이와 관련하여 선도적인 옵션으로 확인되었다.
지질 나노입자 전달 시스템에 대한 주요 성능 기준은 세포 흡수(cellular uptake)를 최대화하고 엔도솜으로부터 mRNA의 효율적인 방출을 가능하게 하는 것이다. 일 구현예에 있어서, 본원에 개시된 신규 지질을 포함하는 대상 LNP는 세포 흡수 및 엔도솜 방출 중 적어도 하나의 개선을 입증한다. 동시에 상기 LNP는 안정한 의약품을 제공해야 하며 치료 관련 수준에서 안전하게 투여될 수 있어야 한다. LNP는 전형적으로 아미노 지질, 인지질, 콜레스테롤, 및 PEG-지질로 이루어진 다중-성분 시스템이다. 각각의 성분은 핵산 카고의 효율적인 전달 및 입자의 안정성 측면에 대해 요구된다. 세포 흡수, 엔도솜 탈출(escape), 및 내약성(tolerability)을 유도하는 것으로 고려되는 핵심 성분은 아미노 지질이다. 콜레스테롤 및 상기 PEG-지질은 생체내 및 선반 보관상태(on the shelf) 모두에서 의약품의 안정성에 기여하는 반면, 상기 인지질은 상기 LNP에 추가적인 융합능력(fusogenicity)을 제공하여, 엔도솜 탈출을 유도하고 세포의 세포질(cytosol)에서 핵산을 생물학적으로 이용가능하도록 한다.
아미노 지질 MC3(DLin-MC3-DMA)을 포함하여, 지난 수십 년에 걸쳐 올리고뉴클레오티드 전달을 위해 여러 아미노 지질 계열(series)이 개발되었다. MC3-기반 LNP는 mRNA를 전달하는 데 효과적인 것으로 나타났다. 이 부류의 LNP는 정맥내 전달 시 아포지단백질 E(apolipoprotein E; ApoE)에 의해 빠르게 옵소닌화되어(opsonized) 저밀도 지단백질 수용체(low density lipoprotein receptor; LDLr)에 의한 세포 흡수를 가능하도록 한다. 그러나, MC3의 긴 조직 반감기는 만성 치료법에 대한 이의 사용을 방해하는 불리한 부작용에 기여할 수 있다는 우려가 잔존한다. 또한, 광범위한 문헌 증거는 지질 나노입자의 만성적 투여가 보체 활성화-관련 슈도 알레르기(complement activation-related pseudo allergy; CARPA) 및 간 손상을 포함하는 여러 독성 부작용을 일으킬 수 있음을 암시한다. 따라서, 인간을 위한 mRNA 및 기타 핵산, 뉴클레오티드 또는 펩티드 기반 치료법의 잠재력을 발휘하려면, 인간에서의 만성적 투여를 가능하게 하는 대사 및 독성 프로파일과 함께 전달 효율이 증가된 LNP의 부류가 필요하다.
광범위한 질환을 치료할 수 있는 능력은 다양한 용량 수준에서 만성적으로 안전하게 투여할 수 있는 유연성을 필요로 한다. 아미노 지질 구조의 체계적인 최적화를 통해, 본 개시내용의 화합물은 화학적 안정성, 개선된 엔도솜 탈출로 인한 개선된 전달 효율, 신속한 생체내 대사, 및 깨끗한 독성 프로파일의 균형을 유지하는 화합물로 확인되었다. 이러한 특징들의 조합은 면역 시스템의 활성화 없이 만성적으로 투여될 수 있는 약물 후보물질(drug candidate)을 제공한다. 초기 설치류 스크린(rodent screen)은 전달 효율 및 약동학이 우수한 리드 지질(lead lipid)의 확인으로 이어졌다. 리드 LNP는 단일 및 반복 투여 후 전달 효율성을 위해 비인간 영장류에서 추가 프로파일링 되었다. 마지막으로, 상기 최적화된 LNP를 랫트 및 비인간 영장류에 대한 1개월의 반복 투여 독성 연구에서 평가하였다. 이론에 구속되는 것을 바라지 않으면서, 본 개시내용의 신규 이온화가능한 지질은 본 발명의 지질이 결여된 LNP와 비교하여 2배, 5배, 10배, 15배, 또는 20배 초과의 세포에서의 mRNA 발현의 증가로 이어질 수 있는 개선된 세포 전달, 개선된 단백질 발현, 및 개선된 생분해성 특성을 갖는다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 지질을 포함하는 LNP는 다른 세포 유형과 비교하여 특정 세포 유형 또는 유형들에 대해 특이적(예를 들어, 우선적) 전달을 초래할 수 있으며, 이에 의해 본 발명의 지질이 결여된 LNP와 비교하여 2배, 5배, 10배, 15배, 또는 20배 초과의 특정 세포 또는 조직에서의 mRNA 발현의 증가를 초래한다. 기술분야에서의 이러한 개선은 급성 및 만성 질환에서 mRNA-기반 치료법의 안전하고 효과적인 사용을 가능하게 한다.
방법
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 세포(예를 들어, 포유동물 세포)에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 세포를 본 개시내용의 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 치료제 및/또는 예방제가 상기 세포에 전달된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 세포는 대상체에 존재하며 상기 접촉은 상기 대상체에 상기 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 치료제 및/또는 예방제가 상기 세포에 전달된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체 내의 세포에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체 내의 세포에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체 내의 세포에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체 내의 세포에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 포유동물 기관 또는 조직(예를 들어, 간, 신장, 비장, 또는 폐)에 치료제 및/또는 예방제를 전달(예를 들어, 특이적으로 전달)하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 세포를 본 개시내용의 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 치료제 및/또는 예방제가 표적 기관 또는 조직에 전달된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 치료제 및/또는 예방제가 표적 기관 또는 조직에 전달된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 기관에 치료제 및/또는 예방제를 특이적으로 전달하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 기관에 치료제 및/또는 예방제를 특이적으로 전달하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 기관에 치료제 및/또는 예방제를 특이적으로 전달하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 기관에 치료제 및/또는 예방제를 특이적으로 전달하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 표적 조직(예를 들어, 간, 비장, 또는 폐)으로의 치료제 및/또는 예방제(예를 들어, mRNA)의 향상된 전달을 위한 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 세포를 본 개시내용의 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 치료제 및/또는 예방제가 상기 표적 조직(예를 들어, 간, 신장, 비장, 또는 폐)에 전달된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 치료제 및/또는 예방제가 상기 표적 조직(예를 들어, 간, 신장, 비장, 또는 폐)에 전달된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달을 위한 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달을 위한 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달을 위한 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달을 위한 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 세포(예를 들어, 포유동물 세포)에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 세포를 본 개시내용의 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물은 mRNA를 포함하며, 이에 의해 상기 mRNA는 상기 세포에서 번역되어 폴리펩티드를 생성할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 세포는 대상체에 존재하며 상기 접촉은 상기 대상체에 상기 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, PEG 지질, 및 mRNA를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 mRNA는 세포에서 번역되어 폴리펩티드를 생성할 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 mRNA를 포함하는 지질 나노입자를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 표 1의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 mRNA를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 mRNA를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 mRNA를 포함하는 지질 나노입자를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 mRNA를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 표 1의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 mRNA를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태들에 있어서, 본 개시내용은 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 개시내용의 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 치료제 및/또는 예방제가 세포에 전달된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 기능장애성(dysfunctional) 또는 비정상적(aberrant) 단백질 또는 폴리펩티드 활성을 특징으로 한다. 예를 들어, 상기 질환 또는 장애는 희귀 질환, 감염성 질환, 암 및 증식성 질환, 유전성 질환, 자가면역 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 심혈관 및 신혈관 질환, 및 대사성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 표 1의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 표 1의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 개시내용은 세포 내로 본 개시내용의 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물을 도입하는 것을 포함하는 면역원성을 저하시키는 방법을 특징으로 하며, 여기에서 상기 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물은 참조 조성물에 의해 유도된 세포에서의 세포 면역 반응의 유도와 비교하여, 상기 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물에 대해 세포의 세포 면역 반응의 유도를 감소시킨다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 세포는 대상체 내에 존재하며 상기 접촉은 상기 대상체에 상기 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 인지질, 구조적 지질, PEG 지질, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya), (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물을 포함하는 지질 나노입자는 참조 조성물에 의해 유도된 세포에서의 세포 면역 반응의 유도와 비교하여, 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물을 포함하는 지질 나노입자에 대해 세포의 세포 면역 반응의 유도를 감소시킨다. 예를 들어, 상기 세포 면역 반응은 선천성 면역 반응, 후천성(adaptive) 면역 반응, 또는 둘 모두이다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 면역원성을 저하시키는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 면역원성을 저하시키는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 면역원성을 저하시키는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 표 1의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG2k-DMG, 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 면역원성을 저하시키는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 면역원성을 저하시키는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 화학식 (A)의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 대상체의 면역원성을 저하시키는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 표 1의 화합물, DSPC, 콜레스테롤, 및 PEG-1, 및 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 핵산(예를 들어, RNA)으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya), (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물을 합성하는 방법, 및 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물을 포함하는 지질 성분을 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 제조하는 방법을 포함한다.
세포에서 폴리펩티드를 생성하는 방법
본 개시내용은 포유동물 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법을 제공한다. 폴리펩티드를 생성하는 방법은 세포와 관심 폴리펩티드를 암호화하는 mRNA를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 접촉시키는 것을 수반한다. 상기 세포를 상기 나노입자 조성물과 접촉 시, 상기 mRNA는 상기 세포에서 흡수되고(taken up) 번역되어 관심 폴리펩티드를 생성할 수 있다.
일반적으로, 포유동물 세포와 관심 폴리펩티드를 암호화하는 mRNA를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 접촉시키는 단계는 생체 내, 생체외, 배양물내, 또는 시험관내에서 수행될 수 있다. 세포와 접촉하는 상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 양, 및/또는 그 내부의 mRNA의 양은 접촉되는 세포 또는 조직의 유형, 투여 수단, 상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및 그 내부의 mRNA의 생리화학적 특징(예를 들어, 크기, 전하, 및 화학적 조성), 및 기타 요인에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 상기 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 유효량은 상기 세포에서 효율적인 폴리펩티드 생성을 가능하게 할 것이다. 효율성에 대한 메트릭은 폴리펩티드 번역(폴리펩티드 발현으로 표시됨), mRNA 분해 수준, 및 면역 반응 지표를 포함할 수 있다.
mRNA를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 세포와 접촉시키는 단계는 형질감염을 수반하거나 유발할 수 있다. 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 지질 성분을 포함하는 인지질은, 예를 들어, 세포 또는 세포내 막과 상호작용하고/하거나 융합하여 형질감염을 촉진하고/하거나 형질감염 효율을 증가시킬 수 있다. 형질감염은 상기 세포 내에서 mRNA의 번역을 허용할 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 본원에 기재된 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 치료학적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)에 포함되는 mRNA는 (예를 들어, 번역가능한 영역에서) 치료학적 폴리펩티드를 암호화하고 세포 내로 접촉 및/또는 진입(예를 들어, 형질감염) 시 상기 치료학적 폴리펩티드를 생성할 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)에 포함되는 mRNA는 대상체의 면역성을 개선하거나 증가시킬 수 있는 폴리펩티드를 암호화할 수 있다. 예를 들어, mRNA는 과립구-콜로니 자극 인자(granulocyte-colony stimulating factor) 또는 트라스투주맙(trastuzumab)을 암호화할 수 있다.
특정 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)에 포함되는 mRNA는 나노입자 조성물과 접촉하는 세포에 실질적으로 부재할 수 있는 하나 이상의 폴리펩티드를 대체할 수 있는 재조합 폴리펩티드를 암호화할 수 있다. 상기 하나 이상의 실질적으로 부재하는 폴리펩티드는 암호화 유전자의 유전적 돌연변이 또는 이의 조절 경로로 인해 결여될 수 있다. 대안적으로, 상기 mRNA의 번역에 의해 생성되는 재조합 폴리펩티드는 세포 내에 존재하거나, 세포의 표면 상에 존재하거나, 세포로부터 분비되는 내인성 단백질의 활성을 길항할 수 있다. 길항성 재조합 폴리펩티드는 돌연변이에 의해 야기되는 변경된 활성 또는 국소화(localization)와 같은, 내인성 단백질의 활성에 의해 야기되는 유해한 효과를 방지하기 위해 바람직할 수 있다. 또 다른 대안에 있어서, 상기 mRNA의 번역에 의해 생성되는 재조합 폴리펩티드는 세포 내에 존재하거나, 세포의 표면 상에 존재하거나, 세포로부터 분비되는 생물학적 모이어티의 활성을 간접적으로 또는 직접적으로 길항할 수 있다. 길항되는 생물학적 모이어티는 지질(예를 들어, 콜레스테롤), 지단백질(예를 들어, 저밀도 지단백질), 핵산, 탄수화물, 및 저분자 독소를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 mRNA의 번역에 의해 생성되는 재조합 폴리펩티드는 세포핵(nucleus)과 같은 특정 구획 내와 같은, 세포 내 국소화를 위해 조작될 수 있거나, 상기 세포로부터의 분비 또는 상기 세포의 원형질막(plasma membrane)으로의 전위(translocation)를 위해 조작될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 세포와 mRNA를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 접촉시키는 것은 외인성 핵산에 대한 세포의 선천성 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 세포는 번역가능한 영역을 포함하는 제1 양(amount)의 제1 외인성 mRNA를 포함하는 제1 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)와 접촉될 수 있고 상기 제1 외인성 mRNA에 대한 상기 세포의 선천성 면역 반응의 수준이 결정될 수 있다. 후속적으로, 상기 세포는 제2 양의 상기 제1 외인성 mRNA를 포함하는 제2 조성물과 접촉될 수 있고, 상기 제2 양은 상기 제1 양과 비교하여 더 적은 양의 상기 제1 외인성 mRNA이다. 대안적으로, 상기 제2 조성물은 상기 제1 외인성 mRNA와 상이한 제1 양의 제2 외인성 mRNA를 포함할 수 있다. 상기 세포를 상기 제1 및 제2 조성물과 접촉시키는 단계는 1회 이상 반복될 수 있다. 추가적으로, 상기 세포에서 폴리펩티드 생성(예를 들어, 번역)의 효율이 선택적으로 결정될 수 있고, 표적 단백질 생성 효율이 달성될 때까지 상기 세포는 상기 제1 및/또는 제2 조성물과 반복적으로 재접촉될 수 있다.
세포 및 기관에 치료학적 제제를 전달하는 방법
본 개시내용은 포유동물 세포 또는 기관에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 방법을 제공한다. 세포로의 치료제 및/또는 예방제의 전달은 대상체에 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 투여하는 것을 수반하며, 여기에서 상기 조성물의 투여는 상기 세포를 상기 조성물과 접촉시키는 것을 수반한다. 예를 들어, 단백질, 세포독성 제제, 방사성 이온, 화학요법 제제, 또는 핵산(예컨대, RNA, 예를 들어, mRNA)은 세포 또는 기관에 전달될 수 있다. 치료제 및/또는 예방제가 mRNA인 경우, 세포를 나노입자 조성물과 접촉 시, 번역가능한 mRNA가 상기 세포에서 번역되어 관심 폴리펩티드를 생성할 수 있다. 그러나, 실질적으로 번역 불가능한 mRNA 또한 세포에 전달될 수 있다. 실질적으로 번역-불가능한 mRNA는 백신으로서 유용할 수 있고/있거나 세포의 번역성 성분을 고립시켜(sequester) 상기 세포에서 다른 종의 발현을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 특정 유형 또는 부류의 세포(예를 들어, 특정 기관 또는 이의 시스템의 세포)를 표적화 할 수 있다. 예를 들어, 관심 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 포유동물의 간, 신장, 비장, 또는 폐에 특이적으로 전달될 수 있다. 특정 부류의 세포, 기관, 또는 이들의 시스템 또는 군으로의 특이적 전달은 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 더 큰 비율의 지질 나노입자(예를 들어, 채워진 LNP)가 다른 목적지에 비해 관심 목적지(예를 들어, 조직)에 전달됨을 의미한다. 일부 구현예들에 있어서, mRNA를 포함하는 채워진 LNP의 특이적 전달은 또 다른 목적지(예를 들어, 비장)의 세포와 비교하여 표적화된 목적지(예를 들어, 관심 조직, 예컨대, 간)의 세포에서 2배, 5배, 10배, 15배, 또는 20배 초과의 mRNA 발현의 증가를 초래할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 관심 조직은 간, 신장, 폐, 비장, 및 종양 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된다(예를 들어, 종양내 주사를 통해).
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 채워진 LNP(즉, 본 개시내용의 화합물로 제형화된 지질 나노입자)에 포함되는 mRNA의 특이적 전달은 또 다른 지질(즉, 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 지질 중 어느 것도 포함하지 않음)로 제형화된 LNP에 포함되는 mRNA의 전달과 비교하여 2배, 5배, 10배, 15배, 또는 20배 초과의 mRNA 발현의 증가를 초래할 수 있다.
표적화된 또는 특이적 전달의 또 다른 예로서, 세포 표면 상의 단백질-결합 파트너(protein-binding partner)(예를 들어, 항체 또는 이의 기능성 단편, 스캐폴드 단백질, 또는 펩티드) 또는 수용체를 암호화하는 mRNA가 나노입자 조성물에 포함될 수 있다. mRNA는 지질, 탄수화물, 또는 기타 생물학적 모이어티의 합성 및 세포외 국소화를 유도하기 위해 추가적으로 또는 대신 사용될 수 있다. 대안적으로, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 다른 치료제 및/또는 예방제 또는 요소(예를 들어, 지질 또는 리간드)는 특정 수용체(예를 들어, 저밀도 지단백질 수용체)에 대한 이들의 친화도를 기반으로 선택되어 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)가 수용체를 포함하는 표적 세포 모집단과 보다 쉽게 상호작용할 수 있도록 할 수 있다. 예를 들어, 리간드는 특이적 결합 쌍의 구성원, 항체, 단일클론 항체(monoclonal antibody), Fv 단편, 단일 사슬 Fv(scFv) 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, 단일 도메인 항체, 카멜화 항체(camelized antibody) 및 이의 단편, 인간화 항체 및 이의 단편, 및 이들의 다가 버전(multivalent version); 디설파이드 안정화된 Fv 단편, scFv 탠덤, 디아바디(diabody), 트리바디(tribody), 또는 테트라바디(tetrabody)와 같은 단일-특이적 또는 이중-특이적 항체를 포함하는 다가 결합 시약; 및 압타머(aptamer), 수용체, 및 융합 단백질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, 리간드는 세포 표적화 특이성의 조정(tuning)을 허용할 수 있는 표면-결합 항체일 수 있다. 이는 바람직한 표적화 부위에 대한 관심 에피토프에 대해 고도로 특이적인 항체가 발생할 수 있기 때문에 특히 유용하다. 일부 구현예들에 있어서, 다중 항체는 세포의 표면 상에서 발현되며, 각각의 항체는 바람직한 표적에 대해 상이한 특이성을 가질 수 있다. 이러한 접근 방식은 표적화 상호작용의 결합력(avidity) 및 특이성을 증가시킬 수 있다.
리간드는 세포의 바람직한 국소화 또는 기능을 기반으로 하여, 예를 들어, 생물학 분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
표적화 세포는 간세포(hepatocytes), 상피 세포(epithelial cells), 조혈 세포(hematopoietic cells), 상피 세포(epithelial cells), 내피 세포(endothelial cells), 폐 세포(lung cells), 골 세포(bone cells), 줄기 세포(stem cells), 중간엽 세포(mesenchymal cells), 신경 세포(neural cells), 심장 세포(cardiac cells), 지방세포(adipocytes), 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cells), 심근세포(cardiomyocytes), 골격근 세포(skeletal muscle cells), 베타 세포(beta cells), 뇌하수체 세포(pituitary cells), 활액막 세포(synovial lining cells), 난소 세포(ovarian cells), 고환 세포(testicular cells), 섬유아세포(fibroblasts), B 세포(B cells), T 세포(T cells), 망상적혈구(reticulocytes), 백혈구(leukocytes), 과립구(granulocytes), 및 종양 세포(tumor cells)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 간세포를 표적화 할 수 있다. 아포지단백질 E(apoE)와 같은 아포지단백질은 신체에서 중성 또는 중성에 가까운 지질-함유 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)와 회합하는 것으로 나타났으며, 간세포의 표면 상에서 발견되는 저밀도 지단백질 수용체(LDLR)와 같은 수용체와 회합하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 대상체에 투여되는 중성 또는 중성에 가까운 전하를 갖는 지질 성분을 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 대상체의 신체에서 apoE를 획득할 수 있고 후속적으로 치료제 및/또는 예방제(예를 들어, RNA)를 표적화된 방식으로 LDLR을 포함하는 간세포에 전달할 수 있다.
질환 및 장애를 치료하는 방법
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 특히, 이러한 조성물은 미확인(missing) 또는 비정상적인 단백질 또는 폴리펩티드 활성을 특징으로 하는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 미확인 또는 비정상적인 폴리펩티드를 암호화하는 mRNA를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 세포에 투여되거나 전달될 수 있다. mRNA의 후속적인 번역은 폴리펩티드를 생성할 수 있으며, 이에 의해 상기 폴리펩티드에 의해 야기되는 활성의 부재 또는 비정상적인 활성으로 인해 야기되는 문제를 감소시키거나 제거할 수 있다. 번역이 신속하게 발생할 수 있기 때문에, 상기 방법 및 조성물은 패혈증(sepsis), 뇌졸중(stroke), 및 심근경색(myocardial infarction)과 같은 급성 질환, 장애, 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다. 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)에 포함되는 치료제 및/또는 예방제는 또한 주어진 종의 전사 속도를 변경할 수 있으며, 이에 의해 유전자 발현에 영향을 미친다.
조성물이 투여될 수 있는 기능장애성 또는 비정상적인 단백질 또는 폴리펩티드 활성을 특징으로 하는 질환, 장애, 및/또는 병태는 희귀 질환, 감염성 질환(백신 및 치료제 모두로서), 암 및 증식성 질환, 유전성 질환, 자가면역 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 심혈관 및 신혈관 질환, 및 대사성 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는 것에 투여될 수 있다. 여러 질환, 장애, 및/또는 병태는 미확인(또는 적절한 단백질 기능이 발생하지 않도록 실질적으로 감소됨) 단백질 활성을 특징으로 할 수 있다. 이러한 단백질은 존재하지 않거나, 본질적으로 비기능성일 수 있다. 본 개시내용은 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 지질, 인지질(선택적으로로 불포화됨), PEG 지질, 및 구조적 지질을 포함하는 지질 성분 및 RNA를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)를 투여하여 대상체의 이러한 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 RNA는 상기 대상체의 세포에 존재하는 비정상적인 단백질 활성을 길항하거나 또는 그렇지 않으면 극복하는(overcome) 폴리펩티드를 암호화하는 mRNA일 수 있다.
본 개시내용은 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP) 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 수반하는 방법을 제공한다. 용어 치료제 및 예방제는 본 개시내용의 특징들 및 구현예들과 관련하여 본원에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 치료학적 조성물, 또는 이의 영상화, 진단학적, 또는 예방학적 조성물은 질환, 장애, 및/또는 병태 및/또는 임의의 기타 목적을 예방, 치료, 진단, 또는 영상화하는 데 효과적인 임의의 합리적인 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 대상체에 투여될 수 있다. 주어진 대상체에 투여되는 특정 양은 상기 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 병태; 투여 목적; 특정 조성물; 투여 방식; 등에 따라 변화할 수 있다. 본 개시내용에 따른 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화될 수 있다. 그러나, 본 개시내용의 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료학적 효과, 예방학적 효과, 또는 그렇지 않으면 적절한 용량 수준(예를 들어, 영상화용)은, 존재하는 경우, 치료되는 장애의 중증도 및 정체성; 이용되는 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식단; 이용되는 특정 약제학적 조성물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 약제학적 조성물과 조합되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 공지된 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
채워진 LNP는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 본원에 기재된 하나 이상의 채워진 LNP를 포함하는 예방학적, 진단학적, 또는 영상화 조성물을 포함하는 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피하, 경피 또는 진피내(intra-dermal), 피내(interdermal), 복강내(intraperitoneal), 점막, 비강, 종양내, 비강내를 포함하는 다양한 경로 중 하나 이상에 의해; 경구 스프레이 및/또는 분말, 비강 스프레이, 및/또는 에어로졸로서 흡입에 의해; 및/또는 간문맥 카테터(portal vein catheter)를 통해 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 조성물은 정맥내, 근육내, 진피내, 동맥내, 종양내, 피하, 또는 임의의 다른 비경구 투여 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 본 개시내용은 약물 전달 과학의 가능한(likely) 발전을 고려하여 임의의 적절한 경로에 의한 본원에 기재된 조성물의 전달 또는 투여를 포함한다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 하나 이상의 치료제 및/또는 예방제(예를 들어, 혈류 및 위장관과 같은 다양한 신체 환경에서의 이의 안정성)를 포함하는 채워진 LNP의 성질, 환자의 병태(예를 들어, 환자가 특정 투여 경로를 견딜 수 있는지 여부) 등을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용에 따른 조성물은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.0001 mg/kg 약 2.5 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 0.0001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.0001 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg의 치료제 및/또는 예방제(예를 들어, mRNA)를 주어진 용량으로 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 투여될 수 있으며, 여기에서 1 mg/kg(mpk)의 용량은 1 kg의 대상체 체중당 1 mg의 치료제 및/또는 예방제를 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량의 채워진 LNP의 치료제 및/또는 예방제가 투여될 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 약 0.005 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg의 용량의 치료제 및/또는 예방제가 투여될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 용량이 투여될 수 있다. 다른 구현예들에 있어서, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg의 용량이 투여될 수 있다. 용량은 동일하거나 상이한 양으로 하루에 1회 이상 투여되어 바람직한 수준의 mRNA 발현 및/또는 치료학적, 진단학적, 예방학적, 또는 영상화 효과를 수득할 수 있다. 바람직한 투여량은, 예를 들어, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일로, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 바람직한 투여량은 다중 투여(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 단일 용량은, 예를 들어, 외과적 처치 전 또는 후 또는 급성 질환, 장애, 또는 병태의 경우에 투여될 수 있다.
하나 이상의 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 하나 이상의 다른 치료 제제, 예방 제제, 진단 제제, 또는 영상화 제제와 조합되어 사용될 수 있다. "~와 조합되어"는, 비록 이러한 전달 방법이 본 개시내용의 범위 내에 존재하나, 상기 제제들이 동시에 투여되어야 하고/하거나 함께 전달되기 위해 제형화되어야 함을 의미하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 상이한 치료제 및/또는 예방제를 포함하는 하나 이상의 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 조합되어 투여될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 치료제 또는 의료적 처치와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 제제는 해당 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 일정에 따라 투여될 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 그것의 생체이용률을 개선하고, 그것의 대사를 감소 및/또는 변형시키고, 그것의 배설을 억제하고/하거나 신체 내 그것의 분포를 변형시키는 제제와 조합된 조성물, 또는 이의 영상화, 진단학적, 또는 예방학적 조성물의 전달을 포함한다.
조합되어 이용되는 치료학적, 예방학적, 진단학적, 또는 영상화 활성 제제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있다는 것이 추가 이해될 것이다. 일반적으로, 조합되어 이용되는 제제는 개별적으로 이용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 이용될 것으로 예상된다. 일부 구현예들에 있어서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 낮을 수 있다.
조합 요법(combination regimen)에서 이용하기 위한 특정 조합의 치료법(치료제 또는 처치)은 바람직한 치료제 및/또는 처치의 호환성 및 달성하고자 하는 바람직한 치료학적 효과를 고려할 것이다. 이용되는 치료법이 동일한 장애에 대해 바람직한 효과를 달성할 수 있거나(예를 들어, 암을 치료하는 데 유용한 조성물이 화학요법 제제와 동시에 투여될 수 있음), 상이한 효과를 달성할 수 있음(예를 들어, 주입(infusion) 관련 반응과 같은 임의의 부작용의 제어)이 또한 이해될 것이다.
지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 조성물의 유효성 및/또는 치료학적 범위(therapeutic window)를 증가시키기 위한 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어, 항염증 화합물, 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드), 스타틴, 에스트라디올, BTK 억제제, S1P1 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 조절제(glucocorticoid receptor modulator; GRM), 또는 항히스타민일 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)는 덱사메타손(dexamethasone), 메토트렉세이트(methotrexate), 아세트아미노펜(acetaminophen), H1 수용체 차단제, 또는 H2 수용체 차단제와 조합되어 사용될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 필요로 하는 대상체를 치료하거나 대상체(예를 들어, 포유동물)에 치료제 및/또는 예방제를 전달하는 방법은 나노입자 조성물을 투여하기 전에 상기 대상체를 하나 이상의 제제로 사전-치료하는 것을 수반할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 유용한 양(예를 들어, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 또는 임의의 다른 유용한 양)의 덱사메타손, 메토트렉세이트, 아세트아미노펜, H1 수용체 차단제, 또는 H2 수용체 차단제로 사전-치료될 수 있다. 사전-치료는 지질 나노입자(예를 들어, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP)의 투여 24시간 이하(예를 들어, 24시간, 20시간, 16시간, 12시간, 8시간, 4시간, 2시간, 1시간, 50분, 40분, 30분, 20분, 또는 10분) 전에 발생할 수 있으며, 예를 들어, 증가하는 투여량으로 1회, 2회, 또는 그 이상으로 발생할 수 있다.
통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 개시내용에 따른 특정 구현예들에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 본 개시내용의 범위는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기술된 바와 같다.
청구범위에서, "a", "an", 및 "the"와 같은 관사는 상반되게 나타나거나 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 상반되게 나타나거나 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 군 구성원 중 하나, 하나 이상, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 이용되거나, 또는 관련되는 경우 충족된 것으로 간주한다. 본 개시내용은 군의 정확히 한 구성원이 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 이용되거나, 또는 관련되는 구현예들을 포함한다. 본 개시내용은 군 구성원 중 하나 이상, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 이용되거나, 또는 관련되는 구현예들을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 표현 "A, B, 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 또는 C", "A, B, 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 및 C", "A, B, 및 C로부터 선택되는", "A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되는" 등은 상호교환 가능하게 사용되며 달리 명시되지 않는 한, 모두 A, B, 및/또는 C로 이루어진 군으로부터의 선택, 즉, 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다.
용어 "포함하는(comprising)"은 개방형이며 추가적인 요소 또는 단계를 허용하는 것으로 의도되지만 이의 포함을 필요로 하지는 않는다는 점에 유의한다. 용어 "포함하는(comprising)"이 본원에 사용될 때, 용어 "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 또한 이에 따라 포함되고 개시된다. 설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나(including), 포함하는(comprising) 것으로 기재되는 경우, 해당 조성물은 또한 인용된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 이루어진 것으로 고려된다. 유사하게, 방법 또는 과정이 특정 과정 단계를 갖거나, 포함하거나(including), 또는 포함하는(comprising) 것으로 기재되는 경우, 상기 과정은 또한 인용된 과정 단계로 본질적으로 이루어지거나, 이루어진다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하는 순서는 본 발명이 실시가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한, 둘 이상의 단계 또는 행위를 동시에 시행할 수 있다.
범위가 제공되는 경우, 엔드포인트가 포함된다. 또한, 달리 나타나거나 또는 문맥 및 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 개시내용의 상이한 구현예들에서 언급된 범위 내에서 임의의 특정 값 또는 하위-범위를 상기 범위의 하한 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시내용의 합성 과정은 매우 다양한 작용기를 허용할(tolerate) 수 있으므로 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 상기 과정은 일반적으로 전체 과정의 종결 시점 또는 그 부근에서 바람직한 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에는 상기 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하여, 또는 용이하게 제조되는 중간체로부터, 통상의 기술자에게 공지되었거나 본원의 교시에 비추어 통상의 기술자에게 명백할 표준 합성 방법과 절차를 이용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법과 절차 및 작용기 변형과 조작은 해당 분야의 관련 과학 문헌 또는 표준 교과서로부터 수득할 수 있다. 하나 또는 여러 출처에 제한되는 것은 아니지만, 본원에 참조로서 포함되는 Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)와 같은 고전적인 텍스트는 통상의 기술자에게 공지된 유용하고 인정되는 유기 합성 참조 교과서이다. 합성 방법에 대한 하기 설명은 본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차를 예시하기 위해 고안되었으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 임의의 화학식을 갖는 본 개시내용의 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질 또는 문헌 절차를 사용하여 제조할 수 있는 출발 물질로부터 하기 스킴(schemes) 1, 2, 및 3에 예시된 절차에 따라 제조할 수 있다. 상기 스킴의 가변 치환기(variable)(예를 들어, R1, R2, 및 R3 등은 본원에 정의된 바와 같다). 통상의 기술자는 본원에 기재된 반응 순서 및 합성 스킴 동안, 보호기의 도입 및 제거와 같은 특정 단계의 순서가 변화될 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 특정 기가 보호기의 사용을 통한 반응 조건으로부터의 보호를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자에서 유사한 작용기를 구별하는 데 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이러한 기를 도입 및 제거하는 방법은 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999에서 찾을 수 있다.
바람직한 보호기는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
하이드록실 모이어티의 경우: TBS, 벤질, THP, Ac;
카르복실산의 경우: 벤질 에스테르, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 알릴 에스테르;
아민의 경우: Fmoc, Cbz, BOC, DMB, Ac, Bn, Tr, Ts, 트리플루오로아세틸, 프탈이미드, 벤질리덴아민;
디올의 경우: Ac(x2) TBS(x2), 또는 아세토나이드와 함께 취해지는 경우;
티올의 경우: Ac;
벤즈이미다졸의 경우: SEM, 벤질, PMB, DMB;
알데히드의 경우: 디메톡시 아세탈 또는 디에틸 아세틸과 같은 디-알킬 아세탈.
본원에 기재된 반응 스킴에서, 다중 입체이성질체가 생성될 수 있다. 특정 입체이성질체를 나타내지 않는 경우, 반응으로부터 생성될 수 있는 모든 가능한 입체이성질체를 의미하는 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 하나의 이성질체를 우선적으로 제공하기 위해 반응이 최적화되거나, 단일 이성질체를 생성하기 위해 새로운 스킴이 고안될 수 있음을 인식할 것이다. 혼합물이 생성되는 경우, 분취형 박막 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography), 분취형 HPLC, 분취형 키랄 HPLC, 또는 분취형 SFC와 같은 기술을 사용하여 이성질체를 분리할 수 있다.
스킴 1
Figure pct00050
상기 스킴 1에 예시된 바와 같이, 8-브로모옥탄산은 알코올 a1(예를 들어, 헵타데칸-9-올)과 반응하여 에스테르 b1(예를 들어, 헵타데칸-9-일 8-브로모옥타노에이트)을 제공한다. 단계 1은, 예를 들어, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민 및 DMAP의 존재 하에 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에서 수행될 수 있다. 단계 1은 실온에서 18시간 동안 수행될 수 있다. 다음으로, 에스테르 b1은 2-아미노에탄-1-올과 반응하여 아민 c1(예를 들어, 헵타데칸-9-일 8-((2-하이드록시에틸)아미노)옥타노에이트)을 제공한다. 단계 2는, 예를 들어, 약 60℃의 온도에서 에탄올에서 수행될 수 있다. 그 후, 아민 c1은 브로모알킬 R1-Br(예를 들어, 1-브로모테트라데칸)과 반응하여 화합물 d1(예를 들어, 헵타데칸-9-일 8-((2-하이드록시에틸)(테트라데실)아미노)옥타노에이트)을 제공한다. 단계 3은 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 에탄올에서 수행될 수 있다.
스킴 2
Figure pct00051
상기 스킴 2에 예시된 바와 같이, 산 a2(x3은 1 내지 7의 정수; 예를 들어, 8-브로모옥탄산)는 알코올 b2(예를 들어, 노난-1-올)와 반응하여 에스테르 c2(예를 들어, 노닐-8-브로모옥타노에이트)를 제공한다. 단계 1은, 예를 들어, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민 및 DMAP의 존재 하에 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에서 수행될 수 있다. 알코올 e2(예를 들어, 헵타데칸-9-올)는 단계 2를 통해 알데히드 d2(예를 들어, 노나날(nonanal))를 그리냐르 시약 R3-MgX(예를 들어, n-C8H17MgBr)와 반응시켜 수득할 수 있다. 다음으로, 8-브로모옥탄산은 알코올 e2(예를 들어, 헵타데칸-9-올)와 반응하여 에스테르 f2(예를 들어, 헵타데칸-9-일 8-브로모옥타노에이트)를 제공한다. 단계 3은, 예를 들어, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민 및 DMAP의 존재 하에 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에서 수행될 수 있다. 다음으로, 에스테르 f2는 2-아미노에탄-1-올과 반응하여 아민 g2(예를 들어, 헵타데칸-9-일 8-((2-하이드록시에틸)아미노)옥타노에이트)를 제공한다. 단계 4는 i-Pr2EtN의 존재 하에 에탄올에서 수행될 수 있다. 그 후 아민 g2는 에스테르 c2(예를 들어, 노닐-8-브로모옥타노에이트)와 반응하여 화합물 h2(예를 들어, 헵타데칸-9-일 8-((2-하이드록시에틸)(8-(노닐옥시)-8-옥소옥틸)아미노)옥타노에이트)를 제공한다. 단계 5는, 예를 들어, 승온(예컨대, 약 70-90℃, 예를 들어, 약 80℃에서)에서 염기(예컨대, 무기 염기(예를 들어, K2CO3) 또는 비친핵성 유기 염기(예를 들어, i-Pr2EtN)) 및 촉매(예를 들어, KI 또는 NaI와 같은 아이오다이드)의 존재 하에 유기 용매(예를 들어, CPME 및 MeCN의 혼합물)에서 수행될 수 있다.
스킴 3
Figure pct00052
상기 스킴 3에 예시된 바와 같이, 할로알칸올(x3은 1 내지 12의 정수, 예를 들어, 6-브로모헥산-1-올)은 출발 물질 a3(x2는 1 내지 6의 정수, 예를 들어, 4-(헥실옥시)-4-옥소부탄산)과 반응되어 할로겐화 디에스테르 b3(예를 들어, 6-브로모헥실 헥실 숙시네이트)을 제공한다. 화합물 a3은 알코올(예를 들어, 헥산-1-올)과 산 무수물(예를 들어, 숙신산 무수물, 디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온, 3-(tert-부톡시)-3-옥소프로판산, 4-(tert-부톡시)-3-메틸-4-옥소부탄산, 또는 4-(tert-부톡시)-2-메틸-4-옥소부탄산)의 반응에 의해 수득할 수 있다. 단계 1은, 예를 들어, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민 및 DMAP의 존재 하에 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에서 수행될 수 있다. 다음으로, 할로겐화 디에스테르 b3은 아민 c3(x4는 5 내지 13의 정수, x5는 1 내지 5의 정수, 예를 들어, 헵타데칸-9-일 8-((2-하이드록시에틸)아미노)옥타노에이트)과 반응하여 생성물 d3를 제공한다. 단계 2는 승온(예를 들어, 약 90℃)에서 염기(예컨대, 무기 염기(예를 들어, K2CO3) 및 촉매(예를 들어, KI와 같은 아이오다이드) 및 에테르 용매(예를 들어, 사이클로펜틸 메틸 에테르)의 존재 하에 유기 용매(예를 들어, CPME 및 MeCN의 혼합물)에서 수행될 수 있다.
통상의 기술자는 상기 스킴들에서 특정 단계의 순서가 상호교환 가능함을 인식할 것이다.
특정 양태들에 있어서, 본 개시내용은 또한 임의의 화학식 (1-1), (2-1), (I-a), (A), (B), (A-1), (A-2), (A-3), (IA), (IB), (B-1), (B-2), (B-3), (A-a), (A-a1), (A-a2), (A-a3), (A-b), (A-b1), (A-b2), (A-b3), (A-c), 및 (B-c)의 화합물 및 상기 화합물을 합성하기 위한 중간체(들)를 합성하는 방법을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 화합물을 합성하는 방법은,
Figure pct00053
(X2),
상기 화학식 (X2)의 화합물을 R1-Br과 반응시켜 본 개시내용의 화합물을 제공하는 것을 포함하며, 여기에서 각각의 가변 치환기는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, m은 5, 6, 7, 8, 또는 9, 바람직하게 5, 7, 또는 9이다. 예를 들어, 각각의 R5, R6, 및 R7은 H이다. 예를 들어, M은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-이다. 예를 들어, R4는 비치환된 C1-3 알킬, 또는 -(CH2)nQ이며, 여기에서 n은 2, 3, 또는 4이고 Q는 OH, -NHC(S)N(R)2, -NHC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 예를 들어, 상기 화학식 (X2)의 화합물과 R1-Br의 반응은 염기(예컨대, 무기 염기(예를 들어, K2CO3) 또는 비친핵성 유기 염기(예를 들어, i-Pr2EtN))의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 상기 반응은 무기 염기(예를 들어, K2CO3) 및 촉매(예를 들어, KI 또는 NaI와 같은 아이오다이드)의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 상기 반응은 승온, 예를 들어, 약 50-100℃, 70-90℃, 또는 약 80℃)에서 수행된다.
상기 방법은,
Figure pct00054
(X1),
상기 화학식 (X1)의 화합물을 R4NH2와 반응시켜 화학식 (X2)의 화합물을 제공하는 것을 또한 포함할 수 있으며, 여기에서 각각의 가변 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 중간체(들)는
Figure pct00055
(X1) 또는
Figure pct00056
(X2),
상기 화학식 (X1) 및 (X2)중 임의의 것을 갖는 것을 포함하며, 여기에서 각각의 가변 치환기는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 상기 중간체는 헵타데칸-9-일 8-브로모옥타노에이트, 및 헵타데칸-9-일 8-((2-하이드록시에틸)아미노)옥타노에이트, 및 이들의 형체 형태(morphic form)(예를 들어, 결정형)를 포함한다.
또한, 선행 기술에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정 구현예는 하나 이상의 청구범위로부터 명시적으로 제외될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 구현예들은 본 기술분야에서 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되므로, 본원에서 제외가 명시적으로 기술되지 않더라도 제외될 수 있다.
인용된 모든 출처, 예를 들어, 본원에 인용된 참조문헌, 간행물, 데이터베이스, 데이터베이스 항목, 및 기술은 상기 인용에서 명시적으로 언급되지 않더라도 본 출원에 참조로서 포함된다. 인용된 출처와 본 출원의 설명이 상충하는 경우, 본 출원의 설명이 우선한다.
실시예
실시예 1: 표 1의 화합물의 합성
A. 일반적인 고려사항
사용된 모든 용매 및 시약은 달리 명시되지 않는 한 상업적으로 수득하였고 그대로 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Ultrashield 300 MHz 기기를 사용하여 CDCl3에서 300 K로 기록되었다. 화학적 이동은 1H의 경우 TMS(0.00)에 대해 백만분율(ppm)로 보고된다. ISCO RediSep Rf Gold Flash Cartridge(입자 크기: 20-40 마이크론)를 사용하여 ISCO CombiFlash Rf+ Lumen Instrument 상에서 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하였다. RediSep Rf Gold C18 고성능 컬럼을 사용하여 ISCO CombiFlash Rf+ Lumen Instrument 상에서 역상 크로마토그래피를 수행하였다. 모든 최종 화합물은 DAD 및 ELSD가 구비된 Waters Acquity UPLC 기기 및 ZORBAX Rapid Resolution High Definition(RRHD) SB-C18 LC 컬럼, 2.1 ㎜, 50 ㎜, 1.8 μm, 및 1.2 mL/분에서 5분에 걸친 0.1% TFA를 포함하는 물 중 65 내지 100%의 아세토나이트릴의 구배를 사용하여 역상 UPLC-MS(체류시간, RT, 분 단위)에 의한 분석을 통해 85% 초과의 순도인 것으로 결정되었다. 주입 체적은 5 μL였고 상기 컬럼 온도는 80℃였다. 검출은 Waters SQD 질량 분석기(Milford, MA, USA) 및 증발 광 산란 검출기를 사용하여 양성 모드의 전자분무 이온화(electrospray ionization; ESI)를 기반으로 하였다
하기 기재된 절차는 표 1의 화합물의 합성에 유용하다.
하기 약어가 본원에서 이용된다:
THF: 테트라하이드로푸란
MeCN: 아세토나이트릴
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
DCM: 디클로로메탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
rt: 실온
DME: 1,2-디메톡시에탄
n-BuLi: n-부틸리튬
CPME: 사이클로펜틸 메틸 에테르
i-Pr2EtN: N,N-디이소프로필에틸아민
AA. 화합물 6: 헵타데칸 -9-일 8-((2-하이드록시에틸)(6-((( 노닐옥시 )카르보닐) 옥시 )헥실)아미노)옥타노에이트
Figure pct00057
화학식: C43H85NO6
분자량: 712.15
UPLC/ELSD: RT = 3.12분. MS(ES): C43H85NO6의 경우 m/z(MH+) 713.191
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.89(p, 1H); 4.17(t, 4H); 3.56(bm, 2H); 2.75-2.36(m, 6H); 2.30(t, 2H); 1.77-1.20(m, 61H); 0.90(m, 9H).
AB. 화합물 25: 헵타데칸 -9-일 8-((3-((2-( 메틸아미노 )-3,4- 디옥소사이클로부트 -1-엔-1-일)아미노)프로필)(6-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트 6-브로모헥실(4-나이트로페닐)카르보네이트
Figure pct00058
4-나이트로페닐 클로로포르메이트(9.35 g, 46.39 mmol)를 실온에서 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 DCM(100 mL) 중 6-브로모-1-헥산올(7 g, 38.658 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 상기 반응을 N2 하에서 유지하고 피리딘(4.69 mL, 57.988 mmol)을 10분에 걸쳐 적가한 후 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 조합된 유기물을 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-브로모헥실 (4-나이트로페닐) 카르보네이트(10.3 g, 38.7 mmol, 77%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.29(d, 2H); 7.43(d, 2H); 4.33(t, 2H); 3.43(t, 2H); 2.02-1.69(m, 4H); 1.53(m, 4H).
6- 브로모헥실 노닐 카르보네이트
Figure pct00059
노난-1-올(8.334 g, 57.774 mmol)을 N2 하의 실온에서 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 DCM(15 mL) 중 6-브로모헥실 4-나이트로페닐 카르보네이트의 용액(5 g, 14.443 mmol)에 적가하였다. 상기 반응을 N2 하에서 유지하고 피리딘(1.46 mL, 18.054 mmol)을 10분에 걸쳐 적가한 후 4-디메틸아미노피리딘(0.353 g, 2.889 mmol)을 한 번에 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-브로모헥실 노닐 카르보네이트(1.3 g, 3.7 mmol, 26%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.15(m, 4H); 3.43(t, 2H); 1.89(m, 2H); 1.71(m, 4H); 1.58-1.18(m, 16H); 0.90(m, 3H).
헵타데칸 -9-일 8-((3-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)프로필)아미노) 옥타노에이트
Figure pct00060
500 mL의 에탄올 중 헵타데칸-9-일 8-브로모옥타노에이트(69.2 g, 0.15 mole) 및 tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트(130.6 g, 0.75 mole)의 용액을 65℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조물질(crude)을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2: 메탄올/디클로로메탄 0-20%)에 의해 정제하여 헵타데칸-9-일 8-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)옥타노에이트(62 g, 74%)를 밝은 황색 오일로서 입수하였다. MS(CI): C33H66N2O4의 경우 m/z(MH+) 555.5. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ ppm 5.15(bs, 1H); 4.85(quint, 1H, J = 6.0 Hz); 3.17(m, 2H); 2.65(t, 2H, J = 6.6 Hz); 2.56(t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.26(t, 2H, J = 7.6 Hz); 1.68-1.56(m, 6H); 1.46(m, 5H); 1.43(s, 9H); 1.24(m, 30H); 0.86(t, 6H, J = 6.6Hz).
헵타데칸 -9-일 8-((3-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)프로필)(6-((( 노닐옥시 )카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트
Figure pct00061
40 mL의 사이클로펜틸 메틸 에테르 및 아세토나이트릴의 1:1 혼합물 중 6-브로모헥실 노닐 카르보네이트(0.633 g, 1.802 mmol) 및 헵타데칸-9-일 8-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)옥타노에이트(1 g, 1.802 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(0.996 g, 7.208 mmol) 및 포타슘 아이오다이드(0.329 g, 1.982 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 77℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 여과하고 및 휘발물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-100%의 (20% MeOH, 80% DCM, 1% NH4OH의 용액))에 의해 정제하여 헵타데칸-9-일 8-((3-((-부톡시카르보닐)아미노)프로필)(6-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트(0.32 g, 0.39 mmol, 22%)를 수득하였다. UPLC/ELSD: RT = 3.02분. MS(ES): C49H96N2O7의 경우 m/z(MH+) 826.300. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.65(bm, 1H); 4.88(m, 1H); 4.14(t, 4H); 3.19(bm, 2H); 3.00(bm, 1H); 2.52-2.22(m, 7H); 1.76-1.17(m, 71H); 0.90(m, 9H).
헵타데칸 -9-일 8-((3-아미노프로필)(6-((( 노닐옥시 )카르보닐) 옥시 ) 헥실 )아미노) 옥타노에이트
Figure pct00062
3 mL DCM 중 헵타데칸-9-일 8-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)(6-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트(320 mg, 0.39 m㏖)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.6 mL, 7.8 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 소듐 바이카르보네이트 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다(quenched). 유기 층을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하여 헵타데칸-9-일 8-((3-아미노프로필)(6-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트(283 mg, quant)를 수득하였다. UPLC/ELSD: RT = 2.39분. MS(ES): C44H88N2O5의 경우 m/z(MH+) 726.142. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.87(m, 1H); 4.14(m, 4H); 3.21-2.97(m, 4H); 2.78(m, 4H); 2.30(m, 2H); 2.04(m, 2H); 1.80-1.17(m, 60H); 0.90(m,9H).
3- 메톡시 -4-( 메틸아미노 ) 사이클로부트 -엔-1,2- 디온
Figure pct00063
100 mL의 디에틸 에테르 중 3,4-디메톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(1 g, 7 mmol)의 용액에 THF(3.8 mL, 7.6 mmol) 중 2M 메틸아민 용액을 첨가하여 ppt.가 거의 즉시 형성되었다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 여과하고, 필터 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 공기-건조시켰다. 상기 필터 고체를 고온의 EtOAc에 용해시키고, 여과하고, 여과액을 실온으로 냉각되도록 한 후, 0℃로 냉각하여 ppt를 수득하였다. 여과를 통해 이를 분리하고, 저온의 EtOAc로 세척하고, 공기-건조시킨 후, 진공 하에서 건조시켜 3-메톡시-4-(메틸아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온(0.70 g, 5 mmol, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 8.50(br. d, 1H, J = 69 Hz); 4.27(s, 3H); 3.02(sdd, 3H, J = 42 Hz, 4.5 Hz).
헵타데칸 -9-일 8-((3-((2-( 메틸아미노 )-3,4- 디옥소사이클로부트 -1-엔-1-일)아미노)프로필)(6-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트
Figure pct00064
THF(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중 헵타데칸-9-일 8-((3-아미노프로필)(6-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트(0.2 g, 0.28 mmol)의 용액에 3-메톡시-4-(메틸아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온(0.06 g, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응물을 67℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 투명한 용액이 혼탁한 혼합물이 되는 동안 상기 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 무수 MgSO4를 첨가하고, 상기 반응물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-100%의 (20% MeOH, 80% DCM, 1% NH4OH의 용액))에 의해 정제하여 헵타데칸-9-일 8-((3-((2-(메틸아미노)-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)프로필)(6-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트(120 mg, 0.14 mmol, 50%)를 수득하였다. UPLC/ELSD: RT = 2.81분. MS(ES): C49H91N3O7의 경우 m/z(MH+) 835.058. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.88(p, 1H); 4.14(m, 4H); 3.74(m, 2H); 3.40-2.90(m, 9H); 2.31(m, 2H); 2.12(m, 2H); 1.80-1.20(m, 62H); 0.90(m, 9H).
AC. 화합물 64: 헵타데칸 -9-일 8-((2-하이드록시에틸)(6-((((3- 펜틸옥틸 ) 옥시 )카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트
Figure pct00065
화학식: C47H93NO6
분자량: 768.26
UPLC/ELSD: RT = 3.04분. MS (ES): C47H93NO6의 경우 m/z (MH+) 769.313
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.89(p, 1H); 4.14(m, 4H); 3.54(bm, 2H); 2.66-2.37(m, 6H); 2.30(m, 2H); 1.77-1.17(m, 66H); 0.91(m, 12H).
AD. 화합물 65: 헵타데칸 -9-일 8-((6-((((3-헥실노닐)옥시)카르보닐)옥시)헥실)(3-((2-(메틸아미노)-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)프로필)아미노)옥타노에이트 에틸 3-헥실논-2-에노에이트
Figure pct00066
트리에틸 포스포노아세테이트(26.33 g, 117.4 mmol)를 THF(294 mL) 중 소듐 하이드라이드(4.697 g, 117.4 mmol)의 현탁액에 20분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 기체 발생이 중단될 때까지 실온에서 교반하였다(대략 30분). 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고(chilled) 7-트리데카논(10 g, 58.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온한(warmed) 후, 환류 가열하고 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 소듐 바이카르보네이트로 켄칭하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0-20%의 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 에틸 3-헥실논-2-에노에이트(6.7 g, 27.9 mmol, 47.5%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.63(s, 1H); 4.15(q, 2H); 2.61(t, 2H); 2.15(t, 2H); 1.53-1.20(m, 19H); 0.91(m, 6H).
에틸 3- 헥실노나노에이트
Figure pct00067
N2 하에서 에탄올(20 mL) 중 펄맨 촉매(Pearlmans catalyst)(0.73 g, 5.2 mmol)의 슬러리를 함유하는 플라스크에 에탄올(5 mL) 중 에틸-3-헥실논-2-에노에이트(6.975 g, 25.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 H2(벌룬) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트 플러그(plug of Celite)를 통해 여과하고 여과액을 진공 하에서 증발시켜 에틸 3-헥실노나노에이트(6.7 g, 24.7 mmol, 95%)를 수득하였다. 추가 정제 없이 잔류물에 다음 단계를 실행하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.16(q, 2H); 2.23(d, 2H); 1.86(bs, 1H); 1.28(m, 23H); 0.90(m, 6H).
3- 헥실노난 -1-올
Figure pct00068
THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(49.5 mL의 THF 중 1M 용액, 49.5 mmol)의 용액에 THF(20 mL) 중 에틸 3-헥실노나노에이트(6.7 g, 24.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 소듐 설페이트 데카하이드레이트(sodium sulfate decahydrate)의 포화 용액으로 켄칭하였다. 셀라이트 플러그를 통한 여과에 의해 백색 고체를 제거하고 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100%의 에틸 아세테이트에 의한 플래쉬 크로마토그래피(ISCO)에 의해 정제하여 3-헥실노난-1-올(5.62 g, 24.6 mmol, 99%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.69(t, 2H); 1.61-1.19(m, 24H); 0.91(m, 6H).
헵타데칸 -9-일 8-((6-((((3- 헥실노닐 ) 옥시 )카르보닐) 옥시 ) 헥실 )(3-((2-( 메틸아미노 )-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)프로필)아미노)옥타노에이트
Figure pct00069
화합물 65는 노난-1-올 대신 3-헥실노난-1-올을 사용하여 화합물 25와 유사하게 제조하였다. UPLC/ELSD: RT = 3.13분. MS(ES): C55H103N3O7의 경우 m/z(MH+) 919.429. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.87(p, 1H); 4.17(m, 4H); 3.68(bm, 2H); 3.30(m, 3H); 2.65-2.41(m, 6H); 2.31(m, 2H); 1.87-1.19(m, 73H); 0.90(m, 12H).
AE . 화합물 66: 헵타데칸 -9-일 8-((6-((((3- 헥실노닐 ) 옥시 )카르보닐) 옥시 ) 헥실 )(2-하이드록시에틸)아미노)옥타노에이트
Figure pct00070
화학식: C49H97NO6
분자량: 796.32
UPLC/ELSD: RT = 3.16분. MS(ES): C49H97NO6의 경우 m/z(MH+) 797.683
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.89(p, 1H); 4.14(m, 4H); 3.54(bm, 2H); 2.68-2.38(m, 6H); 2.30(m, 2H); 1.77-1.17(m, 70H), 0.90(m, 12H).
AF . 화합물 67: 헵타데칸 -9-일 8-((3-((2-(메틸아미노)-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)프로필)(6-((((3-펜틸옥틸)옥시)카르보닐)옥시)헥실)아미노)옥타노에이트
Figure pct00071
화합물 67은 7-트리데카논 대신 6-운데카논을 사용하여 화합물 65와 유사하게 제조하였다. UPLC/ELSD: RT = 3.04분. MS(ES): C53H99N3O7의 경우 m/z(MH+) 891.552. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.87(p, 1H); 4.17(m, 4H); 3.67(bm, 2H); 3.28(m, 3H); 2.68-2.38(m, 6H); 2.31(m, 2H); 1.86-1.18(m, 69H); 0.90(m, 12H).
실시예 2: 마우스에서 샘플 제형에 의해 유도되는 hEPO의 발현 및 간에서의 잔류 지질 수준
본 개시내용의 발현의 역가(potency) 및 지질의 대사 안정성을 평가하기 위해 본 개시내용의 나노입자(예를 들어, 채워진 LNP)를 마우스에 투여한 후 간세포 단백질 발현(hEPO)을 측정하였다.
인지질로서 DSPC, 구조적 지질로서 콜레스테롤, PEG 지질로서 PEG-1, 화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (B), (I), (I'), (I-X), (I-Y), (I-Ya) (IA), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II), (IIa), 또는 (IIb)에 따른 화합물, 및 hEPO를 암호화하는 mRNA를 포함하는 지질 나노입자(LNP)를 CD-1 마우스에 정맥내 투여하였다. 혈청 내 hEPO의 농도는 주사 6시간 후에 테스트하였다. 테스트한 입자는 약 0.1-0.4의 PDI, 약 82-99%의 캡슐화 효율, 및 약 56-145 nm의 입자 직경을 가졌다. 테스트한 모든 LNP는 24시간 후 마우스의 간에 잔존하는 다양한 양의 지질로 간세포에 대한 mRNA의 효과적인 전달을 입증하였다.
Figure pct00072
열거된 구현예들
구현예 1. 하기 화학식 (I1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 염 또는 이성질체로서,
Figure pct00073
(I1),
여기에서:
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R"M'R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R*OR*"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 함께 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성하고;
R4는 수소, C3-6 카르보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, -C(O)NQR 및 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 Q는 카르보사이클, 헤테로사이클, -OR, -O(CH2)nN(R)2, -C(O)OR, -OC(O)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R)R8, -N(R)S(O)2R8, -O(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(OR)C(O)R, -N(OR)S(O)2R, -N(OR)C(O)OR, -N(OR)C(O)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(O)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2, -C(R)N(R)2C(O)OR, NC(R)=R11, N(C=NR15)R11, NRC(C(O)NR14R14')2, -NRC(O)(CH2)pC(O)NR14R14', 및 하기 식으로부터 선택되고,
Figure pct00074
,
여기에서 A는 C6-10 아릴 또는 헤테로사이클이며; 그리고
각각의 o는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; q는 1, 2, 3, 또는 4이고; 및 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R4는 하기 식이며,
Figure pct00075
,
여기에서
Xa 및 Xb는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
R10은 H, 할로, -OH, R, -N(R)2, -CN, -N3, -C(O)OH, -C(O)OR, -OC(O)R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -NO2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NH(CH2)t1N(R)2, -NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2, -NH(CH2)s1OR, -N((CH2)s1OR)2, -N(R)-카르보사이클, -N(R)-헤테로사이클, -N(R)-아릴, -N(R)-헤테로아릴, -N(R)(CH2)t1-카르보사이클, -N(R)(CH2)t1-헤테로사이클, -N(R)(CH2)t1-아릴, -N(R)(CH2)t1-헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되고;
r은 0 또는 1이고;
t1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
p1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고; 그리고
s1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 -OC(O)O-,-OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M"-O-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, SO-, -OS-, -S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 여기에서 M"는 결합,-(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬,C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
M'는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)-M"-C(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M"-O-, -C(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(ORM)O-, -S(O)2-, -S-S-, -SO-, -OS-, S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기, 여기에서 M"는 결합,-(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬,C2 -13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클은 각각 하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환되고;
R12는 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 OH, 옥소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C2-6 알케닐, C1-6 알킬아미노, 디-(C1-6 알킬) 아미노, 아미노, 아미도, 사이아노, 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14'는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN은 H, 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR*", -YR*", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
그리고 각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RM은 H, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*"는 C1-15 알킬 및 C2-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R**는 H, OH, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, (CH2)qOR*, 및 (CH2)qOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카르보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 2. 화학식 (I'1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 염 또는 이성질체로서,
Figure pct00076
(I'1),
여기에서:
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R"M'R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R*OR*"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성하고;
R4는 수소, C3-6 카르보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, -C(O)NQR 및 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 Q는 카르보사이클, 헤테로사이클, -OR, -O(CH2)nN(R)2, -C(O)OR, -OC(O)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R)R8, -N(R)S(O)2R8, -O(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(OR)C(O)R, -N(OR)S(O)2R, -N(OR)C(O)OR, -N(OR)C(O)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(O)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2, -C(R)N(R)2C(O)OR, NC(R)=R11, N(C=NR15)R11, NRC(C(O)N R14R14')2, -NRC(O)(CH2)pC(O)N R14R14', 및 하기 식으로부터 선택되고,
Figure pct00077
여기에서 A는 C6-10 아릴 또는 헤테로사이클이며; 그리고
각각의 o는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; q는 1, 2, 3, 또는 4이고; 및 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R4는 하기 식이며,
Figure pct00078
여기에서
Xa 및 Xb는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
R10은 H, 할로, -OH, R, -N(R)2, -CN, -N3, -C(O)OH, -C(O)OR, -OC(O)R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -NO2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NH(CH2)t1N(R)2, -NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2, -NH(CH2)s1OR, -N((CH2)s1OR)2, -N(R)-카르보사이클, -N(R)-헤테로사이클, -N(R)-아릴, -N(R)-헤테로아릴, -N(R)(CH2)t1-카르보사이클, -N(R)(CH2)t1-헤테로사이클, -N(R)(CH2)t1-아릴, -N(R)(CH2)t1-헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되고;
r은 0 또는 1이고;
t1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
p1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고; 그리고
s1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)-M"-C(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M"-O-, -C(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(ORM)O-, -S(O)2-, -S-S-, -SO-, -OS-, S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기, 여기에서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬, C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
M'는 -OC(O)O-,-OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M"-O-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, SO-, -OS-, -S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 여기에서 M"는 결합이고,-(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬,C2-13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클은 각각 하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환되고;
R12는 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 OH, 옥소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C2-6 알케닐, C1-6 알킬아미노, 디-(C1-6 알킬) 아미노, 아미노, 아미도, 사이아노, 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14'는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN은 H, 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR*", -YR*", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
그리고 각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RM은 H, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*"는 C1-15 알킬 및 C2-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R**는 H, OH, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, (CH2)qOR*, 및 (CH2)qOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카르보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 3. 화학식 (IX1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체로서,
Figure pct00079
(IX1),
여기에서:
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R"M'R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R*OR*"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성하고;
R4는 수소, C3-6 카르보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n - oQ, -CHQR, -CQ(R)2, -C(O)NQR 및 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 Q는 카르보사이클, 헤테로사이클, -OR, -O(CH2)nN(R)2, -C(O)OR, -OC(O)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R)R8, -N(R)S(O)2R8, -O(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(OR)C(O)R, -N(OR)S(O)2R, -N(OR)C(O)OR, -N(OR)C(O)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(O)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2, -C(R)N(R)2C(O)OR, NC(R)=R11, N(C=NR15)R11, NRC(C(O)N R14R14')2, -NRC(O)(CH2)pC(O)N R14R14', 및 하기 식으로부터 선택되고,
Figure pct00080
,
여기에서 A는 C6-10 아릴 또는 헤테로사이클이며; 그리고
각각의 o는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; q는 1, 2, 3, 또는 4이고; 및 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R4는 하기 식이며,
Figure pct00081
,
여기에서
Xa 및 Xb는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
R10은 H, 할로, -OH, R, -N(R)2, -CN, -N3, -C(O)OH, -C(O)OR, -OC(O)R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -NO2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NH(CH2)t1N(R)2, -NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2, -NH(CH2)s1OR, -N((CH2)s1OR)2, -N(R)-카르보사이클, -N(R)-헤테로사이클, -N(R)-아릴, -N(R)-헤테로아릴, -N(R)(CH2)t1-카르보사이클, -N(R)(CH2)t1-헤테로사이클, -N(R)(CH2)t1-아릴, -N(R)(CH2)t1-헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되고;
r은 0 또는 1이고;
t1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
p1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고; 그리고
s1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M'는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)-M"-C(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M"-O-, -C(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(ORM)O-, -S(O)2-, -S-S-, -SO-, -OS-, S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기, 여기에서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬,C2 -13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클은 각각 하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환되고;
R12는 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 OH, 옥소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C2-6 알케닐, C1-6 알킬아미노, 디-(C1-6 알킬) 아미노, 아미노, 아미도, 사이아노, 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14'는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN은 H, 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR*", -YR*", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
그리고 각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RM은 H, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*"는 C1-15 알킬 및 C2-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R**는 H, OH, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, (CH2)qOR*, 및 (CH2)qOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카르보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 4. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -OC(O)O-인, 화합물.
구현예 5. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -OC(O)N(RM)-, 또는 -N(RM)C(O)O-인, 화합물.
구현예 6. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -NRMC(O)NRM-인, 화합물.
구현예 7. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -O-N=C(RM)-인, 화합물.
구현예 8. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -O-M"-O-이며, 여기에서 각각의 M"는 C1-13 알킬, C2-13 알케닐, -B(R**)-, 및 -Si(R**)2-로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
구현예 9. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -O-M"-O-이고, 및 M"는 C1-3 알킬인, 화합물.
구현예 10. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M"는 메틸인, 화합물.
구현예 11. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M"는 분지형 C1-3 알킬인, 화합물.
구현예 12. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -O-M"-O-이고, 및 M"는 -(CH2)zC(O)-인, 화합물.
구현예 13. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, z는 3인, 화합물.
구현예 14. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는
Figure pct00082
인, 화합물.
구현예 15. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는
Figure pct00083
인, 화합물.
구현예 16. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 적어도 하나는 -O-M"-O-이며, 여기에서 각각의 M"는 -B(R**)- 및 -Si(R**)2-로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
구현예 17. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R**는 C1-3 알킬인, 화합물.
구현예 18. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R**는 메틸인, 화합물.
구현예 19. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, M 및 M' 중 하나는 -NRMC(O)NRM-인, 화합물.
구현예 20. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 RM은 H인, 화합물.
구현예 21. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R1은 R"M'R'이고 R'는 분지형 알킬인, 화합물.
구현예 22. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R1은 R"M'R'이고 R'는 알케닐인, 화합물.
구현예 23. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R1은 R"M'R'이고 R"는 분지형 알킬인, 화합물.
구현예 24. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R1은 R"M'R'이고 R"는 OH로 치환된 알킬인, 화합물.
구현예 25. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R'는 R*YR*"이고 Y는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인, 화합물.
구현예 26. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R'는 R*YR*"이고 R*"는 C2 알킬, C3-알킬, 또는 C4 알킬인, 화합물.
구현예 27. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure pct00084
,
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 그리고 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 28. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure pct00085
,
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 그리고 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 29. 선행하는 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조조를 가지며,
Figure pct00086
여기에서, R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고,그리고 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 30. 선행하는 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure pct00087
,
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 그리고 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 31. 선행하는 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure pct00088
,
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 그리고 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 32. 선행하는 구현예 1 또는 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure pct00089
,
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 그리고 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 33. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure pct00090
,
여기에서 R"는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C3-C13 알킬이고, 그리고 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 34. 화학식 (I-Y1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체로서,
Figure pct00091
(I-Y1),
여기에서:
R1은 C5-30 알킬, C5-20 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R"M'R'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, C2-14 알케닐, -R*YR*", -YR*", 및 -R*OR*"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성하고;
R4는 수소, C3-6 카르보사이클, -(CH2)nQ, -(CH2)nCHQR, -(CH2)oC(R12)2(CH2)n-oQ, -CHQR, -CQ(R)2, -C(O)NQR 및 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 Q는 카르보사이클, 헤테로사이클, -O(CH2)nN(R)2, -C(O)OR, -OC(O)R, -CX3, -CX2H, -CXH2, -CN, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(R) R8, -N(R)S(O)2R8, -O(CH2)nOR, -N(R)C(=NR9)N(R)2, -N(R)C(=CHR9)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(OR)C(O)R, -N(OR)S(O)2R, -N(OR)C(O)OR, -N(OR)C(O)N(R)2, -N(OR)C(S)N(R)2, -N(OR)C(=NR9)N(R)2, -N(OR)C(=CHR9)N(R)2, -C(=NR9)N(R)2, -C(=NR9)R, -C(O)N(R)OR, -(CH2)nN(R)2, -C(R)N(R)2C(O)OR, NC(R)=R11, N(C=NR15)R11, NRC(C(O)N R14R14')2, -NRC(O)(CH2)pC(O)N R14R14', 및 하기 식으로부터 선택되고,
Figure pct00092
,
여기에서 A는 C6-10 아릴 또는 헤테로사이클이며; 및
각각의 o는 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; q는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R4는 하기 식이며,
Figure pct00093
,
여기에서
Xa 및 Xb는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
R10은 H, 할로, -OH, R, -N(R)2, -CN, -N3, -C(O)OH, -C(O)OR, -OC(O)R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)2OR, -NO2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NH(CH2)t1N(R)2, -NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2, -NH(CH2)s1OR, -N((CH2)s1OR)2, -N(R)-카르보사이클, -N(R)-헤테로사이클, -N(R)-아릴, -N(R)-헤테로아릴, -N(R)(CH2)t1-카르보사이클, -N(R)(CH2)t1-헤테로사이클, -N(R)(CH2)t1-아릴, -N(R)(CH2)t1-헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되고;
r은 0 또는 1이고;
t1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
p1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고; 및
s1은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고;
각각의 R5는 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 OH, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M'는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)-M"-C(O)O-, -OC(O)-NRM-C(O)O-, -O-M"-O-, -C(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)-, -OC(O)N(RM)-, -N(RM)C(O)O-, -NRMC(O)NRM-, -O-N=C(RM)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(ORM)O-, -S(O)2-, -S-S-, -SO-, -OS-, S(RM)2O-, -O-S(RM)2-, -S(O)O-, -OS(O)-, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기, 여기에서 M"는 결합이고, -(CH2)zC(O)-, C1-13 알킬,C2 -13 알케닐, -B(R**)-, -Si(R**)2-, -S(R**)2-, 또는 -S(O)-, 여기에서 z는 1, 2, 3, 또는 4인 것으로부터 선택되며;
R7은 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, CN, NO2, C1-6 알킬, -OR, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, C2-6 알케닐, C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-6 카르보사이클 및 헤테로사이클은 각각 하나 이상의 R13으로 선택적으로 치환되고;
R12는 H, OH, C1-3 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 OH, 옥소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C2-6 알케닐, C1-6 알킬아미노, 디-(C1-6 알킬) 아미노, 아미노, 아미도, 사이아노, 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14'는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H, OH, C1-6 알킬, 및 C2-3 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 C1-6 알킬, C1-3 알킬-아릴, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RN은 H, 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R'는 C1-18 알킬, C2-18 알케닐, -R*YR*", -YR*", (CH2)qOR*, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
그리고 각각의 q는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RM은 H, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R"는 C3-15 알킬 및 C3-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R*"는 C1-15 알킬 및 C2-15 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R*는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R**는 H, OH, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, (CH2)qOR*, 및 (CH2)qOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 C3-6 카르보사이클이고;
각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13으로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 35. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 가지며,
Figure pct00094
,
여기에서 각각의 R"는 H, OH, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, l은 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되며, 및 m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 36. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R4는 -(CH2)nOH, 및 하기 식으로부터 선택되며,
Figure pct00095
,
여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 및 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 그리고 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
구현예 37. 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체로서,
Figure pct00096
(A),
여기에서
m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 -(CH2)nOH, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, 및 하기 식으로부터 선택되며,
Figure pct00097
,
여기서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 그리고 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
M 및 M'는 -OC(O)O- 및 -C(O)O-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기에서 M 및 M' 중 적어도 하나는 -OC(O)O-이고;
R'a는 C1-18 알킬 또는 C2-18 알케닐이고; 그리고
R"는 OH로 선택적으로 치환된 C3-C13 알킬인, 화합물.
구현예 38. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R"는 하기로부터 선택되며,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
, 및
Figure pct00101
,
여기에서
Figure pct00102
는 N과의 부착 지점을 나타내고, 그리고
Figure pct00103
는 M과의 부착 지점을 나타내는 것인, 화합물.
구현예 39. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조들 중 하나를 갖는 것인, 화합물:
Figure pct00104
(A1),
Figure pct00105
(A2),
Figure pct00106
(A3).
구현예 40. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R'a는 하기 식이며,
Figure pct00107
,
여기에서
Figure pct00108
는 부착 지점을 나타내고;
Raα, Raβ, 및 Raγ는 H, C1-12 알킬, 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기에서 Raα, Raβ, 및 Raγ 중 적어도 하나는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R'는 C1-12 알킬 또는 C2-12 알케닐인, 화합물.
구현예 41. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, Raβ 및 Raγ는 각각 H이고 Raα는 C1-6 알킬인, 화합물.
구현예 42. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, Raα 및 Raγ는 각각 H이고 Raβ는 C1-6 알킬인, 화합물.
구현예 43. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, Raβ는 C2 알킬인, 화합물.
구현예 44. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, Raα 및 Raβ는 각각 H이고 Raγ는 C1-6 알킬인, 화합물.
구현예 45. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, Raγ는 C5 또는 C6 알킬인, 화합물.
구현예 46. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R'는 C5 또는 C6 알킬인, 화합물.
구현예 47. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 것인, 화합물:
Figure pct00109
(B).
구현예 48. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R4는 -(CH2)nOH인, 화합물.
구현예 49. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R4는 -(CH2)2OH인, 화합물.
구현예 50. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R4는 하기 구조인, 화합물:
Figure pct00110
.
구현예 51. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, R4는 하기 구조인, 화합물:
Figure pct00111
.
구현예 52. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, n2는 2 또는 4인, 화합물.
구현예 53. 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
구현예 54. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
구현예 55. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
구현예 56. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물을 약 40% 내지 약 60%의 양으로 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 57. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 인지질을 약 0% 내지 약 20%의 양으로 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 58. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 구조적 지질을 약 30% 내지 약 50%의 양으로 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 59. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질을 약 0% 내지 약 5%의 양으로 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 60. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, 인지질 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 구조적 지질 약 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG 지질 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 61. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물 약 30 mol% 내지 약 60 mol%, 인지질 약 0 mol% 내지 약 30 mol%, 구조적 지질 약 18.5 mol% 내지 약 48.5 mol%, 및 PEG 지질 약 0 mol% 내지 약 10 mol%를 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 62. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드인, 채워진 LNP.
구현예 63. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제는 핵산인, 채워진 LNP.
구현예 64. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제는 리보핵산(RNA) 및 데옥시리보핵산(DNA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 채워진 LNP.
구현예 65. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 DNA는 이중-가닥 DNA, 단일-가닥 DNA(ssDNA), 부분적 이중-가닥 DNA, 삼중 가닥 DNA, 및 부분적 삼중-가닥 DNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 채워진 LNP.
구현예 66. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 DNA는 환형 DNA, 선형 DNA, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 채워진 LNP.
구현예 67. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제는 플라스미드 발현 벡터, 바이러스 발현 벡터, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 채워진 LNP.
구현예 68. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제는 RNA인, 채워진 LNP.
구현예 69. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 RNA는 단일-가닥 RNA, 이중-가닥 RNA(dsRNA), 부분적 이중-가닥 RNA, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 채워진 LNP.
구현예 70. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 RNA는 환형 RNA, 선형 RNA, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 채워진 LNP.
구현예 71. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 RNA는 짧은 간섭 RNA(siRNA), 비대칭 간섭 RNA(aiRNA), RNA 간섭(RNAi) 분자, 마이크로RNA(miRNA), 안타고미르, 안티센스 RNA, 리보자임, 다이서-기질 RNA(dsRNA), 소형 헤어핀 RNA(shRNA), 메신저 RNA(mRNA), 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 채워진 LNP.
구현예 72. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 RNA는 mRNA인, 채워진 LNP.
구현예 73. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 mRNA는 변형된 mRNA(mmRNA)인, 채워진 LNP.
구현예 74. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 mRNA는 마이크로-RNA 결합 부위(miR 결합 부위)를 포함하는 것인, 채워진 LNP.
구현예 75. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 mRNA는 스템 루프, 사슬 종결 뉴클레오시드, 폴리A 서열, 폴리아데닐화 신호, 및/또는 5' 캡 구조 중 하나 이상을 포함하는 것인, 채워진 LNP.
구현예 76. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 인지질은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP:
1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC),
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-포스포콜린(DMPC),
1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC),
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC),
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC),
1,2-디운데카노일-sn-글리세로-포스포콜린(DUPC),
1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC),
1,2-디-O-옥타데세닐-sn-글리세로-3-포스포콜린(18:0 Diether PC),
1-올레오일-2-콜레스테릴헤미숙시노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(OChemsPC),
1-헥사데실-sn-글리세로-3-포스포콜린(C16 Lyso PC),
1,2-디리놀레노일-sn-글리세로-3-포스포콜린,
1,2-디아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린,
1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE), 1,2-디피타노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(ME 16.0 PE),
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
1,2-디리놀레노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
1,2-디아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-rac-(1-글리세롤) 소듐 염(DOPG), 스핑고미엘린, 및 이들의 혼합물.
구현예 77. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 인지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC)인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 78. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤, 페코스테롤, 시토스테롤, 에르고스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤, 토마티딘, 우르솔산, 알파-토코페롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 79. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 구조적 지질은 하기 구조(SL-1) 또는 이의 염인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP:
Figure pct00116
(SL-1).
구현예 80. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤 또는 이의 염인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP:
Figure pct00117
(콜레스테롤).
구현예 81. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 PEG-변형된 포스파티딜에탄올아민, PEG-변형된 포스파티드산, PEG-변형된 세라미드, PEG-변형된 디알킬아민, PEG-변형된 디아실글리세롤, 및 PEG-변형된 디알킬글리세롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 82. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세롤 메톡시폴리에틸렌 글리콜(PEG-DMG), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[아미노(폴리에틸렌 글리콜)](PEG-DSPE), PEG-디스테릴 글리세롤(PEG-DSG), PEG-디팔미톨레일, PEG-디올레일, PEG-디스테아릴, PEG-디아실글리카미드(PEG-DAG), PEG-디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(PEG-DPPE), 또는 PEG-1,2-디미리스틸옥실프로필-3-아민(PEG-c-DMA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 83. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 PEG-DMG인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 84. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 화학식 (PL-I)의 화합물 또는 이의 염이며,
Figure pct00118
(PL-I),
여기에서:
R3PL1은 -OROPL1이고;
ROPL1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 산소 보호기이고;
rPL1은 포괄적으로 1 내지 100의 정수이고;
L1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이며, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌 중 적어도 하나의 메틸렌은 선택적으로 치환된 카르보사이클릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌, O, N(RNPL1), S, C(O), C(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O), -C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O)O, 또는 NRNPL1C(O)N(RNPL1)로 독립적으로 대체되고;
D는 클릭 화학에 의해 수득되는 모이어티 또는 생리학적 조건 하의 절단가능한 모이어티이고;
mPL1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
A는 하기 화학식이며,
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
;
각각의 경우의 L2는 독립적으로 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이며, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌의 하나의 메틸렌 단위는 O, N(RNPL1), S, C(O), C(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O), C(O)O, OC(O), OC(O)O, -OC(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O)O, 또는 NRNPL1C(O)N(RNPL1)으로 선택적으로 대체되고;
각각의 경우의 R2SL은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 선택적으로 치환된 C1-30 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C1-30 알키닐이며; 선택적으로 여기에서 R2SL의 하나 이상의 메틸렌 단위는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌, N(RNPL1), O, S, C(O), C(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O), -NRNPL1C(O)N(RNPL1), C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)N(RNPL1), NRNPL1C(O)O, C(O)S, -SC(O)- C(=NRNPL1), C(=NRNPL1)N(RNPL1), NRNPL1C(=NRNPL1), -NRNPL1C(=NRNPL1)N(RNPL1), C(S), C(S)N(RNPL1), NRNPL1C(S), NRNPL1C(S)N(RNPL1), S(O), OS(O), S(O)O, OS(O)O, OS(O)2, S(O)2O, OS(O)2O, N(RNPL1)S(O), S(O)N(RNPL1), -N(RNPL1)S(O)N(RNPL1), OS(O)N(RNPL1), N(RNPL1)S(O)O, S(O)2, N(RNPL1)S(O)2, -S(O)2N(RNPL1), N(RNPL1)S(O)2N(RNPL1), OS(O)2N(RNPL1), 또는 N(RNPL1)S(O)2O로 독립적으로 대체되고;
각각의 경우의 RNPL1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
고리 B는 선택적으로 치환된 카르보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 및
pSL은 1 또는 2인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 85. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 화학식 (PL-I-OH)의 화합물 또는 이의 염인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP:
Figure pct00121
(PL-I-OH).
구현예 86. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 화학식 (PL-II-OH)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이성질체이며,
Figure pct00122
(PL-II-OH),
여기에서:
R3PEG는 -ORO이고;
RO는 수소, C1-6 알킬 또는 산소 보호기이고;
rPEG는 1 내지 100의 정수이고;
R5PEG는 C10-40 알킬, C10-40 알케닐, 또는 C10-40 알키닐이고; 및 선택적으로 R5PEG의 하나 이상의 메틸렌 기는 독립적으로 C3-10 카르보사이클릴렌, 4 내지 10원 헤테로사이클릴렌, C6-10 아릴렌, 4 내지 10원 헤테로아릴렌, -N(RNPEG)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)N(RNPEG)-, -NRNPEGC(O)-, -NRNPEGC(O)N(RNPEG)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(RNPEG)-, -NRNPEGC(O)O-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(=NRNPEG)-, -C(=NRNPEG)N(RNPEG)-, -NRNPEGC(=NRNPEG)-, -NRNPEGC(=NRNPEG)N(RNPEG)-, -C(S)-, -C(S)N(RNPEG)-, -NRNPEGC(S)-, -NRNPEGC(S)N(RNPEG)-, -S(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -OS(O)O-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -OS(O)2O-, -N(RNPEG)S(O)-, -S(O)N(RNPEG)-, -N(RNPEG)S(O)N(RNPEG)-, -OS(O)N(RNPEG)-, -N(RNPEG)S(O)O-, -S(O)2-, -N(RNPEG)S(O)2-, -S(O)2N(RNPEG)-, -N(RNPEG)S(O)2N(RNPEG)-, -OS(O)2N(RNPEG)-, 또는 -N(RNPEG)S(O)2O-로 독립적으로 대체되고; 그리고
각각의 경우의 RNPEG는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 질소 보호기인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 87. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (PL-II-OH)의 PEG 지질에서, r은 40 내지 50의 정수인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 88. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (PL-II-OH)의 PEG 지질에서, r은 45인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 89. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (PL-II-OH)의 PEG 지질에서, R5는 C17 알킬인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 90. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식 (PL-II)의 화합물이고,
Figure pct00123
(PL-II),
여기에서 rPEG는 1 내지 100의 정수인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 91. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식 (PEG-1)의 화합물인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP:
Figure pct00124
(PEG-1).
구현예 92. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 화학식 (PL-III)의 화합물 또는 이의 염 또는 이성질체이며,
Figure pct00125
(PL-III),
여기에서 sPL1은 1 내지 100의 정수인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 93. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 PEG 지질은 하기 화학식의 화합물인, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP:
Figure pct00126
(PEG2k-DMG).
구현예 94. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고 상기 구조적 지질은 콜레스테롤인, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
구현예 95. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP)로서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이고 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG인, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
구현예 96. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP)로서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이고 상기 PEG 지질은 PEG-1인, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
구현예 97. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG인, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
구현예 98. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고 상기 PEG 지질은 PEG-1인, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
구현예 99. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG인, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
구현예 100. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG-1인, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
구현예 101. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고 상기 구조적 지질은 콜레스테롤인, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
구현예 102. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP)로서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이고 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG인, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
구현예 103. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP)로서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이고 상기 PEG 지질은 PEG-1인, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
구현예 104. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG인, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
구현예 105. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고 상기 PEG 지질은 PEG-1인, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
구현예 106. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG인, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
구현예 107. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질, 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP)로서, 상기 인지질은 DSPC이고, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤이며, 및 상기 PEG 지질은 PEG-1인, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
구현예 108. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, DSPC를 약 0% 내지 약 20%의 양으로 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 109. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 콜레스테롤을 약 30% 내지 약 50% 양으로 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 110. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, PEG2k-DMG를 약 0% 내지 약 5%의 양으로 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 111. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, PEG-1을 약 0% 내지 약 5%의 양으로 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 112. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, DSPC 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 콜레스테롤 약 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG2k-DMG 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 113. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, DSPC 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 콜레스테롤 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG-1 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함하는, 비어있는 LNP 또는 채워진 LNP.
구현예 114. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 제제 및/또는 예방 제제의 캡슐화 효율은 80% 내지 100%인, 채워진 LNP.
구현예 115. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 mRNA에 대한 상기 지질 성분의 wt/wt 비는 약 10:1 내지 약 60:1인, 채워진 LNP.
구현예 116. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 mRNA에 대한 상기 지질 성분의 wt/wt 비는 약 20:1인, 채워진 LNP.
실시형태 117. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 N:P 비는 약 5:1 내지 약 8:1인, 채워진 LNP.
구현예 118. 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 119. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 동결방지제, 완충제, 또는 이들의 조합을 추가 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 120. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 동결보호제는 수크로스를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 121. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 동결보호제는 소듐 아세테이트를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 122. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 동결보호제는 수크로스 및 소듐 아세테이트를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 123. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 및 트리스 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 124. 대상체 내의 세포에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 125. 대상체의 기관에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 특이적으로 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 126. 대상체의 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달을 위한 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 127. 대상체 내의 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 128. 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 129. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체 내의 세포에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 전달하기 위한 약제의 제조에서의 채워진 LNP의 용도.
구현예 130. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 기관에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 특이적으로 전달하기 위한 약제의 제조에서의 채워진 LNP의 용도.
구현예 131. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달을 위한 약제의 제조에서의 채워진 LNP의 용도.
구현예 132. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체 내의 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하기 위한 약제의 제조에서의 채워진 LNP의 용도.
구현예 133. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 채워진 LNP의 용도.
구현예 134. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체 내의 세포에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 전달하는 데 사용하기 위한 채워진 LNP로서, 상기 전달은 상기 대상체에 상기 채워진 LNP의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인, 채워진 LNP.
구현예 135. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 기관에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 특이적으로 전달하는 데 사용하기 위한 채워진 LNP로서, 상기 전달은 상기 대상체에 상기 채워진 LNP의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인, 채워진 LNP.
구현예 136. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달에 사용하기 위한 채워진 LNP로서, 상기 사용은 이전 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 것인, 채워진 LNP.
구현예 137. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체 내의 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 데 사용하기 위한 채워진 LNP로서, 상기 사용은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 것인, 채워진 LNP.
구현예 138. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 채워진 LNP로서, 상기 치료는 대상체에 상기 채워진 LNP의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인, 채워진 LNP.
구현예 139. 대상체 내의 세포에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 140. 대상체의 기관에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 특이적으로 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 141. 대상체의 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달을 위한 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 142. 대상체 내의 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 143. 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 144. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체 내의 세포에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 전달하기 위한 약제의 제조에서의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 145. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 기관에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 특이적으로 전달하기 위한 약제의 제조에서의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 146. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달을 위한 약제의 제조에서의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 방법은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물의 용도.
구현예 147. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체 내의 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하기 위한 약제의 제조에서의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 148. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 149. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체 내의 세포에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 전달하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 전달은 상기 대상체에 상기 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 150. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 기관에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 특이적으로 전달하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 전달은 상기 대상체에 상기 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 151. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 표적 조직으로의 치료제 및/또는 예방제의 향상된 전달에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 사용은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 152. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 대상체 내의 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 사용은 선행하는 구현예들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 153. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 치료는 대상체에 상기 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
구현예 154. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 기관은 간, 신장, 폐, 및 비장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 방법, 용도, 또는 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물.
구현예 155. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 조직은 간, 신장, 폐, 및 비장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 방법, 용도, 또는 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물.
구현예 156. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 비경구적으로 수행되는 것인, 사용하기 위한 방법 또는 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물.
구현예 157. 상기 투여는 근육내, 피내, 피하, 및/또는 정맥내로 수행되는 것인, 사용하기 위한 방법 또는 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물.
구현예 158. 선행하는 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 비경구 투여를 위한 것인, 용도.
구현예 159. 선행하는 항들 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 근육내, 피내, 피하, 및/또는 정맥내 투여를 위한 것인, 용도.
구현예 160. 선행하는 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 사용하기 위한 방법, 용도, 채워진 LNP 또는 약제학적 조성물.
등가물
본 개시내용이 그 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 개시내용의 범위를 제한하지 않고 예시하기 위한 것임을 이해해야 한다. 기타 양태들, 이점들, 및 변경사항들은 하기 청구범위의 범위 내에 존재한다.

Claims (32)

  1. 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 염 또는 이성질체로서,
    Figure pct00127
    (A),
    여기에서
    m은 5, 6, 7, 8, 및 9로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 H, C1-14 알킬, 및 C2-14 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 -(CH2)nOH, 여기에서 n은 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택되고, ㄱ그로부터 그리고 하기 구조로 선택되며,
    Figure pct00128
    ,
    여기서 n2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되며; 그리고 R10은 -N(R)2이고, 여기에서 각각의 R은 C1-6 알킬, C2-3 알케닐, 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    M 및 M'는 각각 -OC(O)O- 및 -C(O)O-로부터 독립적으로 선택되고;
    여기에서 M 및 M' 중 적어도 하나는 -OC(O)O-이고;
    R'a는 C1-18 알킬 또는 C2-18 알케닐이고; 그리고
    R"는 OH로 선택적으로 치환된 C3-C13 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R"는 하기 구조로부터 선택되며,
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    ,
    Figure pct00131
    , 및
    Figure pct00132
    ;
    여기에서
    Figure pct00133
    는 N과의 부착 지점을 나타내고, 그리고
    Figure pct00134
    는 M과의 부착 지점을 나타내는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조들 중 하나를 갖는 것인, 화합물:
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R'a는:
    Figure pct00138
    이며;
    여기에서
    Figure pct00139
    는 부착 지점을 나타내고;
    Raα, Raβ, 및 Raγ는 각각 H, C1-12 알킬, 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 Raα, Raβ, 및 Raγ 중 적어도 하나는 C1-12 알킬 및 C2-12 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R'는 C1-12 알킬 또는 C2-12 알케닐인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Raβ 및 Raγ는 각각 H이고 Raα는 C1-6 알킬인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Raα 및 Raγ는 각각 H이고 Raβ는 C1-6 알킬인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Raβ는 C2 알킬인, 화합물.
  8. 제4항에 있어서, Raα 및 Raβ는 각각 H이고 Raγ는 C1-6 알킬인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Raγ는 C5 또는 C6 알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R'는 C5 또는 C6 알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 것인, 화합물:
    Figure pct00140
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(CH2)nOH인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -(CH2)2OH인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00141
    인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00142
    인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n2는 2 또는 4인, 화합물.
  17. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 인지질, 구조적 지질, 및 PEG 지질을 포함하는, 비어있는 지질 나노입자(비어있는 LNP).
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 약 40 mol% 내지 약 60 mol%, 인지질 약 0 mol% 내지 약 20 mol%, 구조적 지질 약 30 mol% 내지 약 50 mol%, 및 PEG 지질 약 0 mol% 내지 약 5 mol%를 포함하는, 비어있는 LNP.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지질은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비어있는 LNP:
    1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC),
    1,2-디미리스토일-sn-글리세로-포스포콜린(DMPC),
    1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC),
    1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC),
    1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC),
    1,2-디운데카노일-sn-글리세로-포스포콜린(DUPC),
    1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC),
    1,2-디-O-옥타데세닐-sn-글리세로-3-포스포콜린(18:0 Diether PC),
    1-올레오일-2-콜레스테릴헤미숙시노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(OChemsPC),
    1-헥사데실-sn-글리세로-3-포스포콜린(C16 Lyso PC),
    1,2-디리놀레노일-sn-글리세로-3-포스포콜린,
    1,2-디아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린,
    1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE), 1,2-디피타노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(ME 16.0 PE),
    1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
    1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
    1,2-디리놀레노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
    1,2-디아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
    1,2-디도코사헥사에노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민,
    1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-rac-(1-글리세롤) 소듐 염(DOPG), 스핑고미엘린, 및 이들의 혼합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조적 지질은 콜레스테롤, 페코스테롤, 시토스테롤, 에르고스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비어있는 LNP.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG 지질은 PEG-변형된 포스파티딜에탄올아민, PEG-변형된 포스파티드산, PEG-변형된 세라미드, PEG-변형된 디알킬아민, PEG-변형된 디아실글리세롤, PEG-변형된 디알킬글리세롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비어있는 LNP.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG 지질은 PEG2k-DMG 및 PEG-1 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 비어있는 LNP:
    Figure pct00146
    (PEG2k-DMG),
    Figure pct00147
    (PEG-1).
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 비어있는 LNP 및 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제를 포함하는, 채워진 지질 나노입자(채워진 LNP).
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 제제 및/또는 예방 제제는 핵산인, 채워진 LNP.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은 RNA이고, 및 상기 RNA는 짧은 간섭 RNA(siRNA), 비대칭 간섭 RNA(aiRNA), RNA 간섭(RNAi) 분자, 마이크로RNA(miRNA), 안타고미르, 안티센스 RNA, 리보자임, 다이서-기질 RNA(dsRNA), 소형 헤어핀 RNA(shRNA), 메신저 RNA(mRNA), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 채워진 LNP.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RNA는 mRNA인, 채워진 LNP.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 채워진 LNP 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 대상체 내의 세포에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  30. 대상체의 기관에 치료 제제 및/또는 예방 제제를 특이적으로 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  31. 대상체 내의 세포에서 관심 폴리펩티드를 생성하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 채워진 LNP를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 채워진 LNP의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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