TW202126647A - Ｈｐｋ１拮抗劑及其用途 - Google Patents

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伊恩 林尼
史都華 沃德
格蘭特 維夏
本 威塔克
亞力山德雷 寇特
傑若米 羅伯 葛林沃
雅芭 勒福樂
史蒂芬 Ｋ 奧巴尼塞
丹尼爾 Ｌ 西弗蘭斯
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Abstract

本發明提供用於抑制HPK1及治療HPK1介導之病症的化合物、其組合物及使用其之方法。

Description

HPK1拮抗劑及其用途
本發明係關於適用於拮抗造血祖細胞激酶1 (HPK1)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
造血祖細胞激酶1 (HPK1)，另外稱為有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1)，為Ste20絲胺酸/蘇胺酸激酶超家族之造血細胞受限成員。MAP4K家族包括MAP4Kl/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS及MAP4K6/MINK。HPK1為MEKK/JNK/SAPK信號傳導路徑之組織特異性上游活化子。
HPKl為特別感興趣的，因為其主要表現於造血細胞，諸如T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性白血球及肥大細胞中(Hu, M.C.等人，, Genes Dev, 1996. 10(18): 第2251-64頁；Kiefer, F.等人, EMBO J, 1996. 15(24): 第7013-25頁)。已展示在以下各者活化時誘導HPKl激酶活性：T細胞受體(TCR) (Liou, J.等人，, Immunity, 2000. 12(4): 第399-408頁)、B細胞受體(BCR) (Liou, J.等人, Immunity, 2000. 12(4): 第399-408頁)、轉型生長因子受體(TGF-PR) (Wang, W.等人, J Biol Chem, 1997. 272(36): 第22771-5頁；Zhou, G.等人, J Biol Chem, 1999. 274(19): 第13133-8頁)或Gs偶聯PGE2受體(EP2及EP4) (Ikegami, R.等人, J Immunol, 2001. 166(7): 第4689-96頁)。因此，HPKl調節各種免疫細胞之多種多樣的功能。HPK1亦為樹突狀細胞活化之負調節劑，且可經靶向以增強抗腫瘤免疫之T細胞及B細胞反應的實例。HPK1主要由造血細胞(包括早期祖細胞)表現。在T細胞中，咸信HPK1藉助於磷酸化Ser376處之SLP76 (Di Bartolo等人 (2007) JEM 204:681-691)及Thr254處之Gads，藉由降低信號傳導微叢集之持久性來負調節T細胞活化，其引起結合於磷酸化SLP76及Gads之14-3-3蛋白之募集，從而自含有LAT之微叢集釋放SLP76-Gads-14-3-3複合物(Lasserre等人 (2011) J Cell Biol 195(5):839-853)。HPK1亦可回應於通常由腫瘤分泌之前列腺素E2而變得活化，促進腫瘤細胞躲避免疫系統。
HPKl在調節各種免疫細胞之功能中重要，且其已涉及自體免疫疾病及抗腫瘤免疫(Shui, J.W.等人, Nat Immunol, 2007. 8(1): 第84-91頁；Wang, X.等人, J Biol Chem, 2012. 287(14): 第11037-48頁)。
現已發現本發明化合物，及其醫藥學上可接受之組合物作為HPK1之拮抗劑有效。在某些實施例中，本發明提供本文呈現之式的化合物。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與涉及HPK1激酶之信號傳導路徑之調節相關的多種疾病、病症或病況。該等疾病、病症或病況包括本文所述之彼等疾病、病症或病況。
本發明提供之化合物亦適用於研究生物學及病理學現象中之HPK1酶；研究身體組織中出現的細胞內信號轉導路徑；及比較性評估新穎HPK1抑制劑或其他激酶調節因子、信號傳導路徑及活體外或活體內細胞激素位準。
相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2019年9月13日申請之美國臨時申請案第62/900,152號及2020年5月29日申請之美國臨時申請案第63/032,070號之權益，該等申請案之內容各自以全文引用的方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例的整體描述：
在某些態樣中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Z、R1 、R2 、R3 及m中之每一者如下文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療HPK1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之患者投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 化合物及定義：
本發明化合物包括在本文中一般描述，且藉由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.，及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容特此以引用之方式併入。
如本文所用，術語「脂族基(aliphatic/aliphatic group)」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，未分支)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族基之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族基」或「環烷基」)，其具有與分子其餘部分之單一連接點。除非另外指定，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族基之單環C3 -C6 烴，其具有與分子其餘部分之單一連接點。適合之脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所使用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵的任何飽和或部分不飽和雙環系統，亦即，碳環或雜環。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之非分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為鍵結至三個或三個以上骨架原子(除氫以外)之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團為此項技術中所熟知，且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子之其餘部分連接。除非另外說明，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基闡述之取代基取代。或者或另外，橋聯雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
術語「低碳數烷基」係指C1-4 直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4 直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括：氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可經取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所使用，術語「二價C1-8 (或C1-6 )飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代伸烷基鏈為聚亞甲基，其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基所述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基基團。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基所述之彼等取代基。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分的一部分，如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環或雙環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文中所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環稠合至一或多個非芳族環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨或作為較大部分，例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環陣列中共用之π電子；且除碳原子以外，具有1至5個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式；及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲吊基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳基環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中除非另外指定，否則基團或連接點處於雜芳基環上或雜芳基環所稠合之環中的一者上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H -喹吊基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定5至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+ NR (如在N -取代吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處附接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷及
Figure 109131550-A0101-12-0018-1
啶基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」及「雜環基(heterocyclic radical)」可在本文中互換使用，且亦包括雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，諸如二氫吲哚基、3H-吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文中所使用之術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可含有「視情況經取代」的部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合之取代基替換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每個可取代位置處具有適合取代基，且當任何給定結構中之多個位置可經多個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。由本發明設想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。
「視情況經取代」之基團的可取代碳原子上之適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro 、-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-N(R°)C(NR°)N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR°；-SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；- (CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；-SiR°3 ；-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中各R°可如下文所定義地經取代且獨立地為氫、C1 - 6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、-CH2 -(5-6員雜芳基環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管以上定義，兩個獨立出現之R°與其一或多個插入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義地經取代。
R°(或由兩個獨立出現之R°與其插入原子連在一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2 )0-2 R● 、-(鹵基R● )、-(CH2 )0- 2 OH、-(CH2 )0-2 OR● 、-(CH2 )0-2 CH(OR● )2 ；-O(鹵基R● )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)R● 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)OR● 、-(CH2 )0-2 SR● 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHR● 、-(CH2 )0-2 NR● 2 、-NO2 、-SiR● 3 、-OSiR● 3 、-C(O)SR● 、-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR● 或-SSR● ，其中各R● 未經取代或當前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1 - 4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳環。R°之飽和碳原子上之適合之二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上之適合之二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2 - 3 O-或-S(C(R* 2 ))2 - 3 S-，其中各單獨出現之R* 選自氫；可如下文所定義地經取代之C1 - 6 脂族基；及具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳環。結合至「視情況經取代」基團之鄰接可取代碳之適合之二價取代基包括：-O(CR* 2 )2 - 3 O-，其中各單獨出現之R* 係選自氫、可如下所定義地經取代之C1 - 6 脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代5-6員飽和、部分不飽和或芳環。
R* 之脂族基上之適合取代基包括鹵素、-R● 、-(鹵基R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵基R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中各R● 未經取代或在前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上之適合取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、 -S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫；可如下文所定義地經取代之C1 - 6 脂族基；未經取代之-OPh；或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管以上定義，兩個獨立出現之R† 與其一或多個插入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R† 之脂族基上之適合取代基獨立地為鹵素、-R● 、-(鹵基R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵基R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中各R● 未經取代或在前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳環。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1 - 4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
除非另外說明，否則本文描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；舉例而言，各不對稱中心R及S組態、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物屬於本發明之範疇內。除非另外說明，否則本發明之化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另外說明，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由13 C或14 C增濃之碳置換、具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。在某些實施例中，所提供之化合物的彈頭部分R1 包含一或多個氘原子。在某些實施例中，所提供之化合物的環B可經一或多個氘原子取代。
繪製之結構表示相對組態，除非標記為絕對組態。本發明涵蓋個別對映異構體及外消旋混合物。
如本文所用，「HPK1拮抗劑」或「HPK1抑制劑」為降低、抑制或以其他方式減少HPK1之一或多種生物活性(例如絲胺酸/蘇胺酸激酶活性、在TCR活化時募集至TCR複合物、與蛋白質結合搭配物(諸如SLP76)相互相用)之分子。使用HPK1拮抗劑之拮抗作用未必指示完全消除HPK1活性。替代地，與適當對照物相比，活性可降低統計顯著量，包括例如HPK1活性降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、95%或100%。在一些實施例中，HPK1拮抗劑降低、抑制或以其他方式減少HPK1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。在一些此等實施例中，HPK1拮抗劑降低、抑制或以其他方式減少HPK1介導之SLP76及/或Gads之磷酸化。本發明所揭示之化合物直接結合至HPK1且抑制其激酶活性。
「特異性拮抗劑」意欲為比不相關目標在更大程度上降低、抑制或以其他方式減少既定目標之活性的試劑。舉例而言，HPK1特異性拮抗劑使HPK1之至少一種生物活性降低達以統計方式大於該拮抗劑對任何其他蛋白質(例如其他絲胺酸/蘇胺酸激酶)之抑制作用之量。在一些實施例中，拮抗劑針對目標之IC50 為拮抗劑針對非目標之IC50 的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、1%、0.1%、0.01%、0.001%或更小。本發明所揭示之化合物可為或可不為特異性HPK1拮抗劑。特異性HPK1拮抗劑使HPK1之生物活性降低達以統計方式大於該拮抗劑對任何其他蛋白質(例如其他絲胺酸/蘇胺酸激酶)之抑制作用之量。在某些實施例中，HPK1拮抗劑特異性抑制HPK1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。在一些此等實施例中，HPK1拮抗劑針對HPK1之IC50 為HPK1拮抗劑針對另一絲胺酸/蘇胺酸激酶或另一類型之激酶(例如酪胺酸激酶)之IC50 的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、0.1%、0.01%、0.001%或更小。
本發明化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，該等化合物適用作顯影劑。一般熟習此項技術者將認識到可偵測部分可經由適合的取代基連接至所提供之化合物。如本文所使用，術語「適合之取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。此類部分為一般熟習此項技術者所熟知，且包括含有例如羧酸根部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分(僅舉數例)之基團。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供之化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，該等部分可經由疊氮化合物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41 , 2596-99及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006,17 , 52-57描述之彼等方法。
如本文所使用，術語「可偵測部分」與術語「標記」可互換使用且係關於任何能夠被偵測到的部分(例如一級標記及二級標記)。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、32 P、33 P、35 S或14 C)、質量標籤及螢光標記為可在不進一步修飾之情況下偵測到的信號產生報導基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所使用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間體以產生可偵測信號之部分，諸如生物素及各種蛋白抗原。就生物素而言，二級中間體可包括抗生蛋白鏈菌素-酶共軛物。就抗原標記而言，二級中間體可包括抗體-酶共軛物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且第二基團產生偵測信號。
如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括但不限於：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基、Dapoxyl、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所使用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜(MS)偵測技術藉助於其質量被特別偵測到的部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括但不限於具有改變長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸、具有改變長度及單體組成之寡肽、寡醣及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100道爾頓至2000道爾頓)之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
如本文所使用之術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂在包含本發明化合物或其組合物及HPK1蛋白質激酶之樣品與包含HPK1蛋白質激酶、在不存在該化合物或其組合物之情況下之等效樣品之間的HPK1蛋白質激酶活性之可量測改變。 3. 例示性實施例之描述：
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為CR或N； X為共價鍵、-O-、-S-、-NR-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR-、-S(O)-、-S(O)NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(O)N(R)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2 -；或X為C1 - 4 二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下各者置換：-C(R)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -； R1 選自C1 - 6 脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員飽和或部分不飽和雙環雜環；其各自經q次出現之RC 取代； R2 為具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和、部分不飽和或不飽和稠合、橋連或螺雙環；其各自經q次出現之RC 取代； R3 在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 6 脂族基； RC 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 ；或RC 在各情況下獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；其各自經r次出現之R及s次出現之RD 取代； RD 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 ； 各R獨立地為氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或： 相同氮上之兩個R基團與氮一起形成除氮以外具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； m為0、1或2； 各q獨立地為0、1、2、3或4； 各r獨立地為0、1、2、3或4；且 各s獨立地為0、1、2、3或4。
如上文一般所定義，Z為CR或N。
在一些實施例中，Z為CR。在一些實施例中，Z為N。
在一些實施例中，Z為CH。在一些實施例中，Z為CCl。在一些實施例中，Z為CF。在一些實施例中，Z為CCH3 。
在一些實施例中，Z選自下表 1 中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，X為共價鍵、-O-、-S-、-NR-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR-、-S(O)-、-S(O)NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(O)N(R)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2 -；或X為C1 - 4 二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下各者置換：-C(R)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -。
在某些實施例中，X為-O-、-S-、-NR-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR-、-S(O)-、-S(O)NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(O)N(R)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)NR-、-N(R)C(NR)NR-、-N(R)NR-、-N(R)S(O)2 NR-或-N(R)S(O)2 -。
在一些實施例中，X為C1 - 4 二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下各者置換：-C(R)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -。
在某些實施例中，X為-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(O)N(R)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)NR-、-N(R)C(NR)NR-或-N(R)NR-。
在某些實施例中，X為-NR-。在某些實施例中，X為-NH-。
在一些實施例中，X選自下表 1 中描繪之彼等。
如上文一般所定義，R1 選自C1 - 6 脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員飽和或部分不飽和雙環雜環；其各自經q次出現之RC 取代。
在一些實施例中，R1 為經q次出現之RC 取代之C1 - 6 脂族基；經q次出現之RC 取代之苯基；經q次出現之RC 取代之3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；經q次出現之RC 取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；經q次出現之RC 取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或經q次出現之RC 取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，R1 為苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環，其各自經q次出現之RC 取代。
在某些實施例中，R1 為苯基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H , 6H -1,5,2-二噻𠯤基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲吊基、吲哚基、3H -吲哚基、異吲哚啉基、異亞吲哚基、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、嗎啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基；-1,2,5㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、㗁唑啶基、氧雜環丁基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁 𠯤基、酞𠯤基、哌𠯤基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠𠯤基、吡啶并㗁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹吊基、喹喏啉基、
Figure 109131550-A0101-12-0018-1
啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁基、氮雜環丁基或𠮿基；其各自經q次出現之RC 取代。
在某些實施例中，R1 為苯基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、異噻唑基、異㗁唑基、嗎啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基；-1,2,5㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、㗁唑啶基、氧雜環丁基、嘧啶基、哌𠯤基、哌啶基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠𠯤基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、噻吩基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁基、氮雜環丁基或𠮿基；其各自經q次出現之RC 取代。
在某些實施例中，R1 為呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、異噻唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基；-1,2,5㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、㗁唑啶基、氧雜環丁基、嘧啶基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠𠯤基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基；其各自經q次出現之RC 取代。
在某些實施例中，R1 為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基；其各自經q次出現之RC 取代。
在某些實施例中，R1 為吡唑基或吡啶基；其各自經q次出現之RC 取代。
在某些實施例中，R1 為吡唑基或吡啶基；其各自經q次出現之RC 取代；其中各RC 獨立地為鹵素、-CN、-OR、-S(O)2 R、-C(O)NR2 ，或RC 在每次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-12員飽和或部分不飽和螺環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或兩個RC 基團與各自所連接之原子一起形成橋連、稠合或螺5-6員芳環、3-7員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；其中RC 在每次出現時獨立地視情況經R及RD 取代。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image011
Figure 02_image013
。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image015
。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image017
Figure 02_image019
； 其中RC 在每次出現時獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；其各自經r次出現之R及s次出現之RD 取代。
在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image021
； 其中RC 在每次出現時獨立地為-Me、-Et、-CN、-F、-OMe、-S(O)2 Me，
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
。
在某些實施例中，R1 與其RC 取代基一起為
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
。
在某些實施例中，R1 與其RC 取代基一起為
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
。
在某些實施例中，R1 與其RC 取代基一起為
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
。
在一些實施例中，R1 選自下表 1 中描繪之彼等。
如上文一般所定義，R2 為具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和、部分不飽和或不飽和稠合、橋連或螺雙環；其各自經q次出現之RC 取代。
在一些實施例中，R2 為具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和、部分不飽和或不飽和稠合、橋連或螺雙環；經q次出現之RC 取代。
在某些實施例中，R2 為具有1-3氮原子之7-10員稠合雙環；其各自經q次出現之RC 取代。
在某些實施例中，R2 為具有1-3氮原子之9員稠合雙環；其各自經q次出現之RC 取代；其中各RC 獨立地為鹵素、-CN、-OR、-C(O)NR2 、-NR2 ；或RC 在每次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺雙環雜環；其中RC 在每次出現時獨立地視情況經r次出現之R及s次出現之RD 取代。
在某些實施例中，R2 為
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
。
在某些實施例中，R2 為
Figure 02_image097
Figure 02_image099
。
在某些實施例中，R2 為
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
。
在某些實施例中，R2 與其RC 取代基一起為
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
。
在某些實施例中，R2 與其RC 取代基一起為
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，R2 選自下表 1 中描繪之彼等。
如上文一般所定義，R3 在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 6 脂族基。
在一些實施例中，R3 為氫。在一些實施例中，R3 為視情況經取代之C1 - 6 脂族基。
在一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R3 為
Figure 02_image123
。在一些實施例中，R3 為
Figure 02_image125
。
在一些實施例中，R3 選自下表 1 中描繪之彼等。
如上文一般所定義，RC 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 ；或RC 在每次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；其各自經r次出現之R及s次出現之RD 取代。
在一些實施例中，RC 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 ；或RC 在每次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，RC 在每次出現時為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 。
在一些實施例中，RC 在每次出現時為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，RC 為具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺環，其經r次出現之R及s次出現之RD 取代。
在一些實施例中，RC 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環，其經r次出現之R及s次出現之RD 取代。
在一些實施例中，RC 為甲基、側氧基、氟或甲氧基。
在一些實施例中，RC 為
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
。
在一些實施例中，RC 為-CHF2 或氯。
在一些實施例中，RC 為
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
Figure 02_image151
Figure 02_image153
。
在一些實施例中，RC 為
Figure 02_image155
Figure 02_image157
Figure 02_image159
。
在一些實施例中，RC 在每次出現時選自下表 1 中描繪之彼等。
如上文一般所定義，RD 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 。
在一些實施例中，RD 為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 。
在一些實施例中，RD 為羥基、氟或甲氧基。
在一些實施例中，RD 為
Figure 02_image161
Figure 02_image163
。
在一些實施例中，RD 為側氧基。
在一些實施例中，RD 為
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
。
在一些實施例中，RD 選自下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或： 相同氮上之兩個R基團與氮一起形成除氮以外具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，R為甲基。在一些實施例中，R為
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
。
在一些實施例中，R為乙基。
在一些實施例中，R為
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
。
在一些實施例中，R係選自下表 1 中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，結合至碳之各氫可視情況且獨立地經氘置換。
在一些實施例中，結合至碳之氫經氘置換。
如上文一般所定義，m為0、1或2。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，m係選自下表 1 中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，q為0、1、2、3或4。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1、2、3或4。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q為1、2或3。在一些實施例中，q為1或2。
在一些實施例中，q係選自下表 1 中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，r為0、1、2、3或4。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1、2、3或4。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。
在一些實施例中，r為1或2。在一些實施例中，r為2或3。在一些實施例中，r為2、3或4。
在一些實施例中，R係選自下表 1 中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，s為0、1、2、3或4。在一些實施例中，s為0。在一些實施例中，s為1、2、3或4。在一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。在一些實施例中，s為3。在一些實施例中，s為4。
在一些實施例中，s為1或2。在一些實施例中，s為2或3。在一些實施例中，s為2、3或4。
在一些實施例中，s選自下表 1 中描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式II 化合物：
Figure 02_image187
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R2 中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式III 化合物：
Figure 02_image189
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R2 中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV 化合物：
Figure 02_image191
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及RC 中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式V 化合物：
Figure 02_image193
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 及X中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI 化合物：
Figure 02_image195
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R2 中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII 化合物：
Figure 02_image197
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 及RC 中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XI - a 或XI - b 之化合物：
Figure 02_image199
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XII - a 或XII - b 之化合物：
Figure 02_image201
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XIII - a 或XIII - b 之化合物：
Figure 02_image203
或其醫藥學上可接受之鹽，其中RC 及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XIV - a 或XIV - b 之化合物：
Figure 02_image205
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XV - a 或XV - b 之化合物：
Figure 02_image207
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XVI - a 或XVI - b 之化合物：
Figure 02_image209
或其醫藥學上可接受之鹽，其中RC 及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XVII - a 或XVII - b 之化合物：
Figure 02_image211
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XVIII - a 或XVIII - b 之化合物：
Figure 02_image213
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XIX - a 或XIX - b 之化合物：
Figure 02_image215
或其醫藥學上可接受之鹽，其中RC 及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XX - a 或XX - b 之化合物：
Figure 02_image217
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXI - a 或XXI - b 之化合物：
Figure 02_image219
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXII - a 或XXII - b 之化合物：
Figure 02_image221
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXIII - a 或XXIII - b 之化合物：
Figure 02_image223
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXIV - a 或XXIV - b 之化合物：
Figure 02_image225
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXV - a 或XXV - b 之化合物：
Figure 02_image227
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXVI - a 或XXVI - b 之化合物：
Figure 02_image229
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXVII - a 或XXVII - b 之化合物：
Figure 02_image231
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXVIII - a 或XXVIII - b 之化合物：
Figure 02_image233
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXIX - a 或XXIX - b 之化合物：
Figure 02_image235
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXX - a 或XXX - b 之化合物：
Figure 02_image237
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式XXXI - a 或XXXI - b 之化合物：
Figure 02_image239
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、RC 、X及q中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
本發明之例示性化合物闡述於下表 1 中。表 1 . 選擇之化合物
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在一些實施例中，本發明提供一種上表 1 中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明提供上表 1 中所闡述之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含上表 1 中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供如上文所定義之式I 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包含如上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物，用作藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物，用於如本文所述之抑制HPK1的方法中、用於如本文所述之增強有需要之個體之免疫反應的方法中及/或用於如本文所述之治療HPK1依賴性病症的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物，其用於如本文所述之抑制HPK1的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物，其用於如本文所述之增強有需要之個體之免疫反應的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物，其用於如本文所述之治療HPK1依賴性病症的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制HPK1之藥劑、用於增強有需要之個體之免疫反應之藥劑及/或用於治療HPK1依賴性病症之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制HPK1之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於製造用於增強有需要之個體之免疫反應之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療HPK1依賴性病症之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於如本文所述之抑制HPK1的方法中、用於如本文所述之增強有需要之個體之免疫反應的方法中及/或用於如本文所述之治療HPK1依賴性病症的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於如本文所述之抑制HPK1的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於如本文所述之增強有需要之個體之免疫反應的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式I 化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其用於如本文所述之治療HPK1依賴性病症的方法中。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。 5. 用途、調配物及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量為使得能夠有效地以可量測方式抑制生物樣品或患者中之HPK1或其突變。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量為使得有效地以可量測方式抑制生物樣品或患者中之HPK1或其突變體。在某些實施例中，本發明組合物經調配以向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，調配本發明組合物以用於向患者經口投與。
如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳哺乳動物且最佳人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂在向接受者投與時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物的本發明化合物之任何無毒的鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂亦為HPK1或其突變體之抑制劑之其代謝物或殘餘物。
本文中揭示之主題包括本發明化合物之前藥、代謝物、衍生物及醫藥學上可接受之鹽。代謝物包括由包含以下之方法產生的化合物：使本發明化合物與哺乳動物持續足以產生其代謝產物的時間段接觸。若本發明化合物為鹼，則可藉由此項技術中可用的任何適合之方法來製備所需醫藥學上可接受之鹽，舉例而言，用以下各者處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及其類似物，或有機酸，諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷基酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)，或其類似酸。若本發明化合物為酸，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合之方法製備，例如用無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或其類似物來處理游離酸。適合鹽之說明性實例包括但不限於來源於胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺以及環胺(諸如哌啶、嗎啉及哌𠯤)之有機鹽，及來源於鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
本發明化合物可呈「前藥」形式，其包括具有可活體內代謝之部分的化合物。通常，前藥藉由酯酶或藉由其他可活化藥物之機制在活體內代謝。前藥及其用途之實例為此項技術中熟知的(參見例如Berge等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66:1-19)。前藥可在化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由分開使經純化之化合物以其游離酸形式或羥基與適合酯化劑反應。羥基可經由用羧酸處理而轉化成酯。前藥部分之實例包括經取代及未經取代、分支或未分支之低碳數烷基酯部分(例如丙酸酯)、低碳數烯基酯、二-低碳數烷基-胺基低碳數烷基酯(例如二甲胺基乙酯)、醯胺基低碳數烷基酯(例如乙醯氧基甲酯)、醯氧基低碳數烷基酯(例如特戊醯氧基甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低碳數烷基酯(例如苯甲酯)、經取代之(例如經甲基、鹵基或甲氧基取代基)芳基及芳基-低碳數烷基酯、醯胺、低碳數烷基醯胺、二-低碳數烷基醯胺及羥基醯胺。亦包括經由其他機制在活體內轉化成活性形式之前藥。在各態樣中，本發明化合物為本文中之任何式之前藥。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉助於植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。組合物較佳經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於口服使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當口服使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑合併。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組成物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將試劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之各者的適合之局部調配物易於製備。
用於低位腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸調配物形式實現。亦可使用體表經皮貼片。
對於體表施用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合軟膏。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組成物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合之洗劑或乳膏形式調配。適合載劑包括但不限於礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻用氣溶膠或吸入劑來投藥。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苄醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可在存在或不存在食物之情況下投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型的組合物的本發明化合物的量將視所治療的宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與在0.01-100毫克/公斤體重/天之間的劑量之抑制劑。
亦應瞭解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所述之化合物及組合物一般適用於抑制一或多種酶之激酶活性。在一些實施例中，本發明之化合物及方法所抑制之激酶為HPK1。
本發明所揭示之化合物可用於抑制HPK1酶之活性。HPK1為Ste20相關絲胺酸/蘇胺酸激酶之生發中心激酶子族的成員。HPK1藉由磷酸化及活化MAP3K蛋白(包括MEKK1、MLK3及TAK1)，引起MAPK Jnk之活化來發揮MAP4K之功能。
在一個實施例中，本文揭示之主題涉及一種抑制HPK1之方法，該方法包含使HPK1與有效量的本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物接觸。
在某些實施例中，本文揭示之主題涉及一種用於增強有需要之個體之免疫反應的方法，其中該方法包含向個體投與有效量的本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物。在此實施例之某些態樣中，個體之T細胞與投與化合物或醫藥組合物之前相比具有以下中之至少一者：激活增強、活化增強、遷移增強、增殖增強、存活率增強及溶胞活性增強。在此實施例之某些態樣中，T細胞活化之特徵在於相對於投與化合物或醫藥組合物之前，γ-IFN+ CD8 T細胞之出現率升高或藉由T細胞的IL-2或顆粒酶B之生產量增強。在此實施例之某些態樣中，與投與化合物或醫藥組合物之前相比，T細胞之數目增加。在此實施例之某些態樣中，T細胞為抗原特異性CD8 T細胞。在此實施例之某些態樣中，個體之抗原呈遞細胞與投與化合物或醫藥組合物之前相比具有增強之成熟及活化。在此實施例之某些態樣中，抗原呈遞細胞為樹突狀細胞。在此實施例之某些態樣中，抗原呈遞細胞成熟之特徵在於CD83+樹突狀細胞之出現率增加。在此實施例之某些態樣中，抗原呈遞細胞活化之特徵在於樹突狀細胞上之CD80及CD86之表現增加。
本發明所揭示之化合物直接結合至HPK1且抑制其激酶活性。在一些實施例中，本發明所揭示之化合物降低、抑制或以其他方式減少HPK1介導之SLP76及/或Gads之磷酸化。
本發明所揭示之化合物可為或可不為特異性HPK1拮抗劑。特異性HPK1拮抗劑使HPK1之生物活性降低達以統計方式大於該拮抗劑對任何其他蛋白質(例如其他絲胺酸/蘇胺酸激酶)之抑制作用之量。在某些實施例中，本發明所揭示之化合物特異性抑制HPK1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。在一些此等實施例中，HPK1拮抗劑針對HPK1之IC50 為HPK1拮抗劑針對另一絲胺酸/蘇胺酸激酶或另一類型之激酶(例如酪胺酸激酶)之IC50 的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、0.1%、0.01%、0.001%或更小。
本發明所揭示之化合物可用於抑制HPK1之方法中。此類方法包含使HPK1與有效量之本發明化合物接觸。「接觸」意欲使化合物與經分離之HPK1酶或表現HPK1之細胞(例如T細胞、B細胞、樹突狀細胞)足夠鄰近，以使得化合物能夠結合於HPK1且抑制其活性。可經由向個體投與化合物來活體外或活體內使化合物與HPK1接觸。
可使用此項技術中已知之任何用於量測HPK1之激酶活性之方法來測定是否已抑制HPK1，包括活體外激酶分析法、用對HPK1之磷酸化目標(諸如SLP76及Gads)具有特異性之抗體進行之免疫墨點法，或HPK1激酶活性之下游生物作用之量測，諸如14-3-3蛋白質募集至磷酸化SLP7及Gads、SLP76-Gads-14-3-3複合物自含有LAT之微叢集之釋放，或T或B細胞活化。
本發明所揭示之化合物可用於治療HPK1依賴性病症。如本文中所使用，「HPK1依賴性病症」為其中HPK1活性為病理學病況之成因或維持所需之病理學病況。在一些實施例中，HPK1依賴性病症為癌症。
本發明所揭示之化合物亦可用於增強有需要之個體之免疫反應。此類方法包含投與有效量的本發明化合物。
如本文所用，「增強免疫反應」係指對抗原之任何免疫原性反應之改良。對抗原之免疫原性反應之改良的非限制性實例包括增強的樹突狀細胞成熟或遷移、增強的T細胞(例如CD4 T細胞、CD8 T細胞)活化、增強的T細胞(例如CD4 T細胞、CD8 T細胞)增殖、增強的B細胞增殖、增加的T細胞及/或B細胞存活率、改良的藉由抗原呈遞細胞(例如樹突狀細胞)之抗原呈遞、改良的抗原清除率、增加的藉由T細胞產生細胞介素(例如介白素-2)、增加的對前列腺素E2誘導之免疫抑制的抗性及增強的CD8 T細胞之激活及/或溶胞活性。
在一些實施例中，相對於投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之前，個體之CD8 T細胞具有增強之激活、增殖及/或溶胞活性。在一些實施例中，CD8 T細胞激活之特徵在於CD8 T細胞中之CD44表現增加及/或溶胞活性增強。在一些實施例中，CD8 T細胞活化之特徵在於γ-IFN+ CD8 T細胞之出現率升高。在一些實施例中，CD8 T細胞為抗原特異性T細胞。
在一些實施例中，相對於投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之前，個體之抗原呈遞細胞具有增強之成熟及活化。在一些實施例中，抗原呈遞細胞為樹突狀細胞。在一些實施例中，抗原呈遞細胞成熟之特徵在於CD83+ 樹突狀細胞之出現率增加。在一些實施例中，抗原呈遞細胞活化之特徵為樹突狀細胞上CD80及CD86之表現增加。
在一些實施例中，相對於投與式I或Ia之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之前，個體之細胞介素IL-10及/或趨化因子IL-8 (鼠類KC之人類同源物)的血清含量降低。
TCR之接合可引起HPK1活化，其充當TCR誘導之AP-1反應路徑之負調節劑。咸信HPK1藉助於磷酸化Ser376處之SLP76 (Di Bartolo等人 (2007) JEM 204:681-691)及Thr254處之Gads，藉由降低信號傳導微叢集之持久性來負調節T細胞活化，其引起結合於磷酸化SLP76及Gads之14-3-3蛋白質之募集，自含有LAT之微叢集釋放SLP76-Gads -14-3-3複合物，其引起T細胞功能障礙，包括能力缺失及耗竭(Lasserre等人 (2011) J Cell Biol 195(5):839-853)。
在一些實施例中，向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物使得T細胞功能增強。
因此，本發明所揭示之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物適用於治療T細胞功能障礙性病症。「T細胞功能障礙性病症」為特徵在於對抗原刺激之反應降低的T細胞病症或病況。在一特定實施例中，T細胞功能障礙性病症係與HPK1之激酶活性增加特定相關之病症。在另一實施例中，T細胞功能障礙性病症為其中T細胞能力缺失或分泌細胞介素、增殖或進行溶胞活性之能力降低的病症。在一特定態樣中，反應降低可引起對表現免疫原之病原體或腫瘤之控制無效。特徵為T細胞功能障礙之T細胞功能障礙性病症之實例包括起因不明的急性感染、慢性感染及腫瘤免疫性。
因此，本發明所揭示之化合物可用於治療其中需要增強免疫原性之病況，諸如提高腫瘤免疫原性以用於治療癌症。
術語「功能障礙」在免疫功能障礙之情形下係指對抗原刺激之免疫反應降低的狀態。該術語包括其中可發生抗原識別之耗竭及/或能力缺失之共同成分，但隨後的免疫反應對控制感染或腫瘤生長無效。
如本文所用，術語「功能障礙性」亦包括對抗原識別具有頑抗性或不起反應，特定言之，將抗原識別轉譯成下游T細胞效應功能(諸如增生、細胞介素產生(例如IL-2、γ-IFN)及/或目標細胞殺傷)之能力減弱。
術語「能力缺失」係指由經由T細胞受體遞送之信號不完全或不充分引起的對抗原刺激不起反應之狀態(例如在不存在ras活化之情況下細胞內Ca+ 2 升高)。在不存在共刺激之情況下，T細胞能力缺失亦可由抗原刺激引起，引起細胞變成即使在共刺激情形下仍對後續抗原活化具有抗性。無反應狀態可通常由存在介白素-2解決。能力缺失T細胞不經歷純系擴增及/或獲得效應功能。
術語「耗竭」係指T細胞耗竭，如在多種慢性感染及癌症期間發生之由持續TCR信號傳導引起之T細胞功能障礙之狀態。其與能力缺失之區別在於其並非由信號傳導不完全或不足引起，而係由持續信號傳導引起。其由不良效應功能、抑制性受體之持續表現及與功能性效應子或記憶體T細胞不同之轉錄狀態定義。耗竭阻止感染及腫瘤之最佳控制。耗竭可由外源性陰性調節路徑(例如免疫調節細胞激素)以及細胞內源性陰性調節(共刺激)路徑(PD-1、B7-H3、B7-H4等)引起。
「免疫原性」係指特定物質引起免疫反應之能力。在藉由免疫反應清除腫瘤細胞中，腫瘤為免疫原性的且增強腫瘤免疫原性輔助物。
「增強T細胞功能」意謂誘導、引起或刺激T細胞以具有持續或擴增之生物功能，或更新或再活化耗竭或非活性T細胞。增強T細胞功能之實例包括：增加的細胞介素(例如γ-干擾素、IL-2、IL-12及TNFα)分泌、增加的增殖、相對於干預之前的此類水準增加的抗原反應性(例如病毒、病原體或腫瘤清除率)及增加的藉由CD8 T細胞之效應顆粒生產，諸如顆粒酶B。在一個實施例中，增強水準為至少50%，或者60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%。量測此增強之方式為一般技術者已知。
「腫瘤免疫性」係指其中腫瘤躲避免疫識別及清除之過程。因此，作為治療概念，腫瘤免疫性在該躲避作用減弱且腫瘤由免疫系統識別及攻擊時被「治療」。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤縮小及腫瘤清除。
本發明提供調節(例如抑制) HPKl活性之方法，該方法包含向患者投與本文提供之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物。
在本文所述之方法中，本發明化合物或其醫藥組合物係向患有癌症之個體投與。
在某些實施例中，本文揭示之主題涉及一種用於治療HPK1依賴性病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物。在此實施例之某些態樣中，HPK1依賴性病症為癌症。在此實施例之某些態樣中，癌症包含至少一種選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、胰臟癌、惡性血液病及腎細胞癌。在此實施例之某些態樣中，癌症具有升高之T細胞浸潤量。在此實施例之某些態樣中，與投與化合物或組合物之前相比，個體之癌細胞選擇性地具有升高的I類MHC抗原表現之表現。
在一些實施例中，本文揭示之主題涉及一種用於治療慢性病毒感染之方法。在一些實施例中，本文揭示之主題涉及使用HPK1抑制劑作為輔助治療以增加疫苗接種功效。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥，及醫藥學上可接受之載劑。
在某些態樣中，本發明提供治療細胞增殖病症之方法，該等病症包括癌症、良性乳頭狀瘤症、妊娠滋養細胞疾病及良性贅生性疾病，諸如皮膚乳頭狀瘤(疣)及生殖器乳頭狀瘤。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體之細胞增殖病症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
在某些實施例中，細胞增殖病症為癌症。
可使用本發明化合物治療之癌症之實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium/endometrial cancer)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陽莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括石棉誘發之癌症)，及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症包括但不限於實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌、(例如淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在某些實施例中，癌症為腦癌、白血病、皮膚癌、前列腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌或肉瘤。在另一實施例中，癌症選自由以下組成之群：神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、副神經節瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、急性骨髓白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、中心性軟骨肉瘤、中心性及骨膜軟骨瘤、纖維肉瘤及膽管癌。
在某些實施例中，癌症係選自腦癌及脊髓癌、頭頸癌、白血病及血液癌、皮膚癌、生殖系統癌、胃腸道系統癌、肝癌及膽管癌、腎癌及膀胱癌、骨癌、肺癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌(類癌)腫瘤、中線束癌及未知原發性癌(其中發現轉移癌但未知原始癌症部位的癌症)。在特定實施例中，癌症存在於成年患者中；在其他實施例中，癌症存在於小兒患者中。在特定實施例中，癌症為AIDS相關的。
在另一實施例中，癌症係選自腦癌及脊髓癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：多形性星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤及敏感性神經胚細胞瘤(嗅覺母細胞瘤)。在特定實施例中，腦癌選自由以下組成之群：星形膠質細胞腫瘤(例如，毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、多形態黃星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、星形細胞瘤、巨細胞神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、繼發性神經膠母細胞瘤、原發性成年神經膠母細胞瘤及原發性小兒神經膠母細胞瘤)、少突膠質細胞腫瘤(例如，少突神經膠質瘤及退行性少突神經膠質瘤)、少突星形細胞腫瘤(例如，少突星形細胞瘤及退行性少突星形細胞瘤)、室管膜瘤(例如，黏液乳頭型室管膜瘤及退行性室管膜瘤)；神經管胚細胞瘤、原始神經外胚層瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、非典型腦膜瘤、間變性腦膜瘤、垂體腺瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、視覺途徑及下丘腦神經膠質瘤以及原發性中樞神經系統淋巴瘤。在此等實施例之特定實例中，腦癌選自由以下組成之群：神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、副神經節瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤(suprantentorial primordial neuroectodermal tumor；sPNET)。
在特定實施例中，癌症係選自頭頸癌，包括鼻咽癌、鼻腔及鼻副竇癌、下咽癌、口腔癌症(例如，鱗狀細胞癌、淋巴瘤及肉瘤)、唇癌、口咽癌、唾液腺腫瘤、喉癌(例如，喉部鱗狀細胞癌、橫紋肌肉瘤)及眼癌或眼部癌症。在特定實施例中，眼部癌症選自由眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤組成之群。
在特定實施例中，癌症係選自白血病及血液癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、急性骨髓白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、MPN後AML、MDS後AML、del(5q)相關之高危MDS或AML、囊胚期慢性骨髓性白血病、血管免疫母細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞白血病、朗格漢斯細胞組織細胞增多病(Langerans cell histiocytosis)、毛細胞白血病及包括漿細胞瘤及多發性骨髓瘤之漿細胞贅瘤。本文中提及之白血病可為急性或慢性的。
在特定實施例中，癌症係選自皮膚癌。在特定實施例中，皮膚癌選自由以下組成之群：黑素瘤、鱗狀細胞癌及基底細胞癌。
在特定實施例中，癌症係選自生殖系統癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：乳癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、前列腺癌、陰莖癌及睾丸癌。在此等實施例之特定實例中，癌症為選自由導管癌及葉狀腫瘤組成之群的乳癌。在此等實施例之特定實例中，乳癌可為男性乳癌或女性乳癌。在此等實施例之特定實例中，癌症為選自由鱗狀細胞癌及腺癌組成之群的子宮頸癌。在此等實施例之特定實例中，癌症為選自由上皮癌組成之群的卵巢癌。
在特定實施例中，癌症係選自胃腸道系統癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：食管癌、胃癌(gastric cancer，亦稱為stomach cancer)、胃腸道類癌、胰臟癌、膽囊癌、結腸直腸癌及肛門癌。在此等實施例之實例中，癌症選自由以下組成之群：食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、胃腺癌、胃腸道類癌、胃腸道基質瘤、胃淋巴瘤、胃腸道淋巴瘤、實體假乳頭狀胰臟腫瘤、胰胚細胞瘤、胰島細胞瘤、胰臟癌(包括腺泡細胞癌及導管腺癌)、膽囊腺癌、結腸直腸腺癌及肛門鱗狀細胞癌。
在特定實施例中，癌症係選自肝癌及膽管癌。在特定實施例中，癌症為肝癌(肝細胞癌)。在特定實施例中，癌症為膽管癌(bile duct cancer/cholangiocarcinoma)；在此等實施例之實例中，膽管癌選自由肝內膽管癌及肝外膽管癌組成之群。
在特定實施例中，癌症係選自腎癌及膀胱癌。在特定實施例中，癌症為選自由以下組成之群的腎癌：腎細胞癌、威姆氏腫瘤(Wilms tumor)及移行細胞癌。在特定實施例中，癌症為選自由以下組成之群的膀胱癌：尿道上皮癌(移行細胞癌)、鱗狀細胞癌及腺癌。
在特定實施例中，癌症係選自骨癌。在特定實施例中，骨癌選自由以下組成之群：骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及脊索瘤。
在特定實施例中，癌症係選自肺癌。在特定實施例中，肺癌選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、支氣管腫瘤及胸膜肺母細胞瘤。
在特定實施例中，癌症係選自惡性間皮瘤。在特定實施例中，癌症選自由上皮間皮瘤及肉瘤樣癌組成之群。
在特定實施例中，癌症係選自肉瘤。在特定實施例中，肉瘤選自由以下組成之群：中心性軟骨肉瘤、中心性及骨膜軟骨瘤、纖維肉瘤、腱鞘透明細胞肉瘤及卡波西氏肉瘤。
在特定實施例中，癌症係選自淋巴瘤。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：霍奇金淋巴瘤(例如里德-斯騰伯格細胞(Reed-Sternberg cell))、非霍奇金淋巴瘤(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、蕈樣黴菌病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、原發性中樞神經系統淋巴瘤)、皮膚T細胞淋巴瘤及原發性中樞神經系統淋巴瘤。
在特定實施例中，癌症係選自腺癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：腎上腺皮質癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、垂體腫瘤、胸腺瘤及胸腺癌。
在特定實施例中，癌症係選自甲狀腺癌。在特定實施例中，甲狀腺癌選自由以下組成之群：甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌及濾泡性甲狀腺癌。
在特定實施例中，癌症係選自生殖細胞腫瘤。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：惡性顱外生殖細胞腫瘤及惡性性腺外生殖細胞腫瘤。在此等實施例之特定實例中，惡性性腺外生殖細胞腫瘤係選自由非精原細胞瘤及精原細胞瘤組成之群。
在特定實施例中，癌症係選自心臟腫瘤。在特定實施例中，心臟腫瘤選自由以下組成之群：惡性畸胎瘤、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、軟骨肉瘤、嬰兒型纖維肉瘤及滑膜肉瘤。
在特定實施例中，細胞增殖病症選自良性乳頭狀瘤、良性贅生性疾病及妊娠期滋養細胞疾病。在特定實施例中，良性贅生性疾病選自皮膚乳頭狀瘤(疣)及生殖器乳頭狀瘤。在特定實施例中，妊娠期滋養細胞疾病選自由以下組成之群：水囊狀胎塊及妊娠期滋養細胞瘤形成(例如侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤位點滋養細胞腫瘤及上皮狀滋養細胞腫瘤)。
在一些實施例中，個體患有黑素瘤。黑素瘤可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有結腸直腸癌。結腸直腸癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有非小細胞肺癌。非小細胞肺癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有胰臟癌。胰臟癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有惡性血液病。惡性血液病可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有卵巢癌。卵巢癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有乳癌。乳癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有腎細胞癌。腎細胞癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，癌症具有升高之T細胞浸潤量。
在一些實施例中，可用本發明化合物治療之癌症包括黑素瘤(例如轉移性惡性黑素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺)、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)。另外，本發明包括可使用本發明化合物抑制其生長之難治性或復發性惡性病。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌及皮膚癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET))、脊髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括以下各者之癌症：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及大腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌包括以下各者之癌症：腎(腺癌、威姆氏腫瘤[腎胚細胞瘤])、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌症包括以下各者之癌症：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠質瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓(神經纖維瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)，以及神經母細胞瘤及萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌包括以下各者之癌症：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、類別不明癌)、濾泡膜細胞瘤、塞特利-雷迪格細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞疾病(例如鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睾丸癌、膽管癌、食道癌及尿道上皮癌。
例示性頭頸癌包括神經膠母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻副竇癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌。
在一些實施例中，HPKl抑制劑可用於治療產生PGE2之腫瘤 (例如過度表現Cox-2之腫瘤)及/或產生腺苷之腫瘤(過度表現CD73及CD39之腫瘤)。已在多種腫瘤中偵測到Cox-2之過度表現，諸如結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌及肺癌，其中其與不良預後相關。已在血液癌模型，諸如RAJI (伯基特氏淋巴瘤)及U937 (急性原單核白血病)中以及患者之胚細胞中報導COX-2之過度表現。CD73在各種人類癌瘤，包括結腸癌、肺癌、胰臟癌及卵巢癌中上調。重要的是，CD73之較高表現量與腫瘤血管新生、侵襲性及癌轉移相關，且與在乳癌中之較短患者存活時間相關。
在一些實施例中，本發明化合物適用於預防患上本文所提及疾病中之任一者或降低其風險；例如預防可能易患上某種疾病、病況或病症但尚未經歷或顯現該疾病之病理學或症候學的個體患上該疾病、病況或病症或降低其風險。
本發明所揭示之化合物可以此項技術中已知的任何適合的方式投與。在一些實施例中，靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、腦室內、瘤內或鼻內投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物。
在一些實施例中，連續地投與HPK1拮抗劑。在其他實施例中，間歇地投與HPK1拮抗劑。此外，用有效量之HPK1拮抗劑治療個體可包括單一治療或可包括一系列治療。
應理解，活性化合物之適合的劑量取決於在一般熟練醫師或獸醫之知識範圍內的多種因素。活性化合物之劑量將例如取決於個體之年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投與時間、投與途徑、排泄率及任何藥物組合而變化。
亦應理解，用於治療之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之有效劑量可在特定治療時程內增加或減少。劑量之變化可由診斷分析法之結果引起及變得顯而易見。
在一些實施例中，HPK1拮抗劑係以如下劑量向個體投與：約0.001 μg/kg至約1000 mg/kg，包括但不限於約0.001 μg/kg、0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg、0.5 μg/kg、1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、100 μg/kg、250 μg/kg、500 μg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg及200 mg/kg。
在本文所述之方法中，該方法可進一步包含向個體投與化學治療劑。在此實施例之某些態樣中，同時向個體投與化學治療劑及化合物或組合物。在此實施例之某些態樣中，在投與化合物或組合物之前向個體投與化學治療劑。在此實施例之某些態樣中，在投與化合物或組合物之後向個體投與化學治療劑。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所描述之疾病或病症或其一種或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在一或多種症狀已出現之後投與療法。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體投與治療(例如根據症狀史及/或根據遺傳或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
術語「投與(administration/administering)」包括將化合物引入至個體中以發揮其預期功能之途徑。可使用之投與途徑之實例包括注射(皮下、靜脈內、非經腸、腹膜內、鞘內)、局部、經口、吸入、經直腸及經皮。
術語「有效量」包括在所需劑量及時段下有效達成期望結果之量。化合物之有效量可根據諸如以下因素改變：個體疾病病況、年齡及體重以及化合物在個體中引起所需反應之能力。可調節劑量方案以提供最優治療反應。
如本文所用，片語「全身投藥」、「全身性投與」、「外周投藥」及「外周投與」意謂投與化合物、藥物或其他物質，以使其進入患者之系統，且因此經歷代謝及其他類似過程。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂本發明化合物實現以下作用之量：(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病況、或病症之一或多種症狀發作。在癌症之情況下，治療有效量之藥物可減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即，在一定程度上減緩及較佳停止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(亦即，在一定程度上減緩及較佳停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上緩解與癌症相關之一或多種症狀。對於藥物可阻止現有癌細胞生長及/或殺滅現有癌細胞的程度，其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測功效。
術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在某些實施例中，個體為人類。 組合療法
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療該病況之額外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑係稱為「適於所治療之疾病或病況」。
在某些實施例中，與另一治療劑組合投與提供之組合，或其組合物。
亦可與本發明之組合組合之藥劑之實例包括但不限於：用於阿茲海默氏病之治療，諸如Aricept® 及Excelon® ；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病(Parkinson's Disease)之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex® 及Rebif® )、Copaxone® 及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇及Singulair® ；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及士他汀(statins)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(即代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如ketokenozole及利托那韋)，用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，與單株抗體或siRNA治療劑組合投與本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物。
彼等額外藥劑可與所提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明組合物中之其他治療劑的量將不超過通常將在包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物中投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式I 化合物及一或多種額外治療劑之組合物。治療劑可與式I化合物一起投與，或可在投與式I 化合物之前或之後投與。在下文中進一步詳細描述適合之治療劑。在某些實施例中，可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I 化合物。在其他實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I 化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之患者投與式I化合物及一或多種額外治療劑來治療發炎性疾病、病症或病況之方法。此類額外治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括例如乙醯胺苯酚、非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac) (Lodine®)及塞內昔布(celecoxib)、秋水仙鹼(colchicine) (Colcrys®)；皮質類固醇，諸如潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、氫化可體松(hydrocortisone)及其類似物、丙磺舒(probenecid)、別嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat) (Uloric®)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(hydroxychloroquine) (Plaquenil®)及氯奎寧(chloroquine)(Aralen®)、甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如硫代葡萄糖金(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環孢靈(Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)；及「抗TNF」藥劑，諸如依那西普(etanercept) (Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®)；「抗IL-1」藥劑，諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)及利納西普(rilonacept) (Arcalyst®)、康納單抗(canakinumab) (Ilaris®)；抗Jak抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗T細胞」藥劑，諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia®)；「抗IL-6」藥劑，諸如托西利單抗(tocilizumab) (Actemra®)、雙氯芬酸(diclofenac)、可體松(cortisone)、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；單株抗體，諸如他尼珠單抗(tanezumab)；抗凝血劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin) (Coumadin®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺、阿洛司瓊(alosetron) (Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone) (Amitiza®)；輕瀉劑(laxatives)，諸如氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(dicyclomine) (Bentyl®)、Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol) (Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol) (Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol) (Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate) (Maxair®)、硫酸間羥叔丁腎上腺素(terbutaline sulfate) (Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate) (Serevent®)及福莫特羅(formoterol) (Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide) (Atrovent®)及噻托銨(tiotropium) (Spiriva®)；吸入型皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate) (Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide) (Azmacort®)、糠酸莫米松(mometasone) (Asthmanex®)、布地奈德(budesonide) (Pulmocort®)及氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®、Dulera®、色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(zidovudine) (Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir) (Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(abacavir/lamivudine) (Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(abacavir/lamivudine/zidovudine) (Trizivir®)、地達諾新(didanosine) (Videx®)、安卓西他賓(emtricitabine) (Emtriva®)、拉米夫定(lamivudine) (Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(lamivudine/zidovudine) (Combivir®)、司他夫定(stavudine) (Zerit®)及紮西他濱(zalcitabine) (Hivid®)；非核苷類逆轉錄酶抑制劑，諸如地拉韋啶(delavirdine) (Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz) (Sustiva®)、奈韋拉平(nevirapine) (Viramune®)及依曲韋林(etravirine) (Intelence®)；核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如田諾弗(tenofovir) (Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir) (Reyataz®)、地瑞那韋(darunavir) (Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir) (Lexiva®)、茚地那韋(indinavir) (Crixivan®)、咯匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir) (Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir) (Viracept®)、利托那韋(ritonavir) (Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide) (Fuzeon®)及馬拉維若(maraviroc) (Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如雷特格韋(raltegravir) (Isentress®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)及地塞米松 (Decadron®)與來那度胺(Revlimid®)之組合；或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可體松及其類似物；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎寧(Plaquenil®)及氯奎寧(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)及「抗-TNF」劑；諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)；「抗-IL-1」劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗-T細胞」劑，諸如阿巴西普(Orencia®)及「抗-IL-6」劑，諸如托西利單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；可體松；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體，諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療皮膚型紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種額外治療劑，該一或多種額外治療劑選自乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可體松及其類似物；抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；及抗凝血劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病的方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：美沙拉嗪(mesalamine)(Asacol®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(Lotronex®)；魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(Bentyl®)；抗TNF治療劑；類固醇；及抗生素，諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼能劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；及IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA，Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼能劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；吸入性皮質類固醇，諸如潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®。
在另一實施例中，本發明提供一種治療惡性血液病之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療惡性血液病之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及刺蝟(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，惡性血液病為DLBCL (Ramirez等人 「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公佈，且以全文引用之方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、潑尼松、刺蝟信號傳導抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑以及來那度胺(Revlimid®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕疾病嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及BTK抑制劑，其中該疾病選自發炎性腸病、關節炎、皮膚性紅斑狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾氏病(Still's disease)、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、自體免疫甲狀腺炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化症、全身性硬化症、神經萊姆病(Lyme neuroborreliosis)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎病、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、普禿、白塞氏病(Behcet's disease)、慢性疲勞、自主神經失調、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、大皰性類天疱瘡、神經肌強直、硬皮病、外陰疼痛、過度增生性疾病、移植器官或組織排斥反應、後天免疫缺乏症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、輸血、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型過敏、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮炎、哮喘、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、亨諾-許蘭氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增生性病症，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病、乳癌、前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、大腸直腸癌、胰臟癌、骨頭及關節疾病，包括但不限於類風濕性關節炎、血清反應陰性之脊椎關節病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病)、白塞氏病、休格連氏症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆、骨癌、骨轉移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈繞道後再閉塞、主動脈冠狀動脈繞道後再狹窄、中風、暫時性缺血、周圍動脈閉塞性病症、肺栓塞、深靜脈栓塞)、發炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、局部肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、休格連氏病、組織移植排斥反應、超急性移植器官排斥反應、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫多腺疾病(亦稱為自體免疫多腺症候群)、自體免疫禿髮、惡性貧血、絲球體腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫溶血性及血小板減少性病況古巴士德氏症候群、動脈粥樣硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、糖尿病、敗血性休克、皮膚性紅斑狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮炎、退化性關節疾病、白斑病、自體免疫垂體機能減退症、格-巴二氏症候群、白塞氏病、硬皮病、蕈樣黴菌病、急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷)及格雷夫氏病。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕疾病嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自大腦、腎臟(例如腎細胞癌(RCC))、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺之良性或惡性腫瘤、癌瘤或實體腫瘤、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤或頭頸部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳癌、濾泡癌、未分化性癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤或白血病；包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病及潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病；或其中PI3K/PKB途徑異常活化之疾病；任何類型或成因之哮喘，包含內因性(非過敏性)哮喘及外因性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘；急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺部、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療、尤其其他吸入藥物治療所致之氣道過度反應之惡化；任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或成因之肺塵埃沉著病(發炎性、一般職業性肺疾病，通常伴隨慢性或急性氣道阻塞，且藉由重複吸入粉塵引起)，包括例如鋁質沉著病、炭末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、駝鳥毛塵肺、鐵末沉著病、矽粉沉著病、煙末沉著病及棉屑沉著病；呂氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅血球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅血球增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包含徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣道之嗜伊紅血球相關病症、牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、過敏血管炎、風疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包含過敏性鼻炎；及涉及自體免疫性反應或具有自體免疫性組分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫性血液病(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少)；皮膚性紅斑狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)、內分泌眼病變、格雷氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前及後)、乾眼症及春季角膜結膜炎、肺間質纖維化、牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎(有或無腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變、再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及充血性心臟衰竭、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病及大腦缺血；及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧所導致之神經退化性疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與式I 化合物及Bcl-2抑制劑，其中該疾病為發炎性病症、自體免疫病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關的病症。在一些實施例中，該病症為增生性病症、狼瘡或狼瘡腎炎。在一些實施例中，該增生性病症為慢性淋巴細胞性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤、血液腫瘤或實體腫瘤。
在一些實施例中，該疾病為自體免疫病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症。在一些實施例中，JH2結合化合物為式I 化合物。其他適合之JH2域結合化合物包括WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所述之彼等，該等公開案各自以全文引用之方式併入本文中。適合之JH1域結合化合物包括WO2015131080A1中所述之彼等化合物，該公開案以全文引用之方式併入本文中。
可使用治療自體免疫病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關的病症或減輕其嚴重程度之任何有效投與量及任何有效投與途徑，投與根據本發明方法之化合物及組合物。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定。較佳以單位劑型調配本發明之化合物以實現投與便利性及劑量均一性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物之特定有效劑量含量將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重強度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所用特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及如醫學技術中熟知之因素。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳哺乳動物且最佳人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰，作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可以約0.01 mg/kg至約50 mg/kg及較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天之劑量含量經口或非經腸投與，一日投與一或多次，以獲得所需治療效果。
經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。另外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化合物之效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶形物質的液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由於可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或擴充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物，g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物混合。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。如正常實務，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑在本發明之範疇內。另外，本發明預期使用經皮貼片，其具有向身體提供可控制遞送化合物之附加優勢。藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增強化合物穿越皮膚之流動。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
根據一個實施例，本發明係關於抑制生物樣品中之蛋白質激酶活性之方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於抑制HPK1或其突變體於生物樣品中之活性的方法，該方法包含使生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發明係關於不可逆地抑制HPK1或其突變體於生物樣品中之活性的方法，該方法包含使生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所用之術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；由哺乳動物所獲得之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
抑制HPK1 (或其突變體)於生物樣品中之活性適用於熟習此項技術者已知之多種目的。該等目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物標本儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於一種抑制患者中之蛋白激酶活性之方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物之步驟。
根據另一實施例，本發明係關於抑制HPK1或其突變體於患者中之活性的方法，該方法包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，本發明係關於可逆或不可逆地抑制HPK1或其突變體於患者中之活性的方法，該方法包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供治療有需要之患者的由HPK1或其突變體介導之病症之方法，該方法包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症在本文中詳細描述。
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療該病況之額外治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑係稱為「適於所治療之疾病或病況」。
本發明之化合物亦可與其他治療性化合物組合使用以處於有利地位。在一些實施例中，另一治療性化合物為抗增生化合物。該等抗增生性化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘發細胞分化製程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、減小或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化合物；靶向、減小或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma療法之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal® )；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸。如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係關於一種抑制雌激素產生，例如基質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名Aromasin™銷售。福美司坦以商標名Lentaron™銷售。法屈唑以商標名Afema™銷售。阿那曲唑以商標名Arimidex™銷售。來曲唑以商標名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特以商標名Orimeten™銷售。包含芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所使用之術語「抗雌激素」係關於在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及鹽酸雷諾昔酚。他莫昔芬以商標名Nolvadex™銷售。鹽酸雷諾昔酚以商標名Evista™銷售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用，術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質，且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所用之術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標Camptosar™投與。拓朴替康以商標名Hycamptin™銷售。
如本文所使用之術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素，諸如小紅莓(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷以商標名Etopophos™銷售。替尼泊甙以商標名VM 26-Bristol銷售。小紅莓以商標名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星以商標名Farmorubicin™銷售。艾達黴素以商標名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商品名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商標名Taxol™銷售。多烯紫杉醇以商標名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼以商標名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼以商標名Farmistin™銷售。
如本文所用之術語「烷基化劑」包括但不限於環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商標名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺以商標名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括但不限於辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱以商標名Xeloda™銷售。吉西他濱以商標名Gemzar™銷售。
如本文所使用之術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式，例如以商標Carboplat™投與。奧賽力鉑可例如以其銷售形式，例如以商標Eloxatin™投與。
如本文所使用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物或其他抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子-受體(PDGFR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子-受體(FGFR)活性之化合物；c)靶向、降低或抑制似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域之抗體的激酶活性之化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物或肝配蛋白(ephrin) B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶(其為PDGFR家族之一部分)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成員及其基因融合產物之活性之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白質激酶C(PKC)及Raf家族成員；MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族成員及/或週期素依賴性激酶(CDK)家族成員之活性之化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin)1 、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44 (+)對映異構體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin) (4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶(呈均二聚體或雜二聚體形式之EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體之表皮生長因子家族之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性之化合物，尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或與EGF或EGF相關配位體結合之化合物、蛋白質或抗體；CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin™)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux™)、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性之化合物或靶向c-Met之細胞外域或與HGF結合之抗體；n)靶向、降低或抑制一或多種JAK家庭成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)之激酶活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼及蘆可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性之化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白質(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導作用之化合物，包括但不限於環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括但不限於具有針對磷脂醯環己六醇-3-激酶家族中之一或多種酶之抑制活性之化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括但不限於具有針對布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)之抑制活性的化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼(ibrutinib)。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
如本文所使用之術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白質(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO2008118802)、納維克拉(navitoclax)(及其類似物，參見US7390799)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴拉西(obatoclax)(及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ. of Michigan)及凡托克拉(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物例如為磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，例如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，魯米昔布。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商標名Didronel™銷售。氯膦酸以商標名Bonefos™銷售。替魯羅酸以商標名Skelid™銷售。帕米膦酸以商標名Aredia™銷售。阿侖膦酸以商標名Fosamax™銷售。伊班膦酸以商標名Bondranat™銷售。利塞膦酸以商標名Actonel™銷售。唑來膦酸以商標名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)標靶(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)(Rapamune®)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM )、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向硫酸肝素、減少或抑制其降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所使用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴激素或干擾素。
如本文所使用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (ZarnestraTM )。如本文所用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶之活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文所用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普啉司他(prinomastat) (AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，術語「用於治療血液科惡性病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物；及Bcl-2抑制劑。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用，術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生性抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan® )、PRO64553 (抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明之化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾達黴素(Idarubicin)、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412組合投與。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療與ITD及/或D835Y突變相關之AML的方法，其包含將本發明化合物與一或多種FLT3抑制劑一起投與。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自喹雜替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或來他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非達替尼(fedratinib)、陶紮色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自喹雜替尼、米哚妥林、來他替尼、索拉非尼及舒尼替尼。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為脫氧胞苷之2' -α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)之組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、減小或抑制其活性之化合物抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (以前的FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射於但不限於輻射療法中提供且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita等人編, 第4版, 第1卷, 第248-275頁(1993)。
亦包括EDG黏合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用，術語「EDG黏合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括(但不限於)氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抵抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞𠯤或其醫藥學上可接受之鹽、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞𠯤丁二酸鹽、Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗(bevacizumab)；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab，VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些被稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括藉由諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物之治療。
如本文所使用，血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕鬆(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明化合物亦適用作輔助治療化合物用於與諸如消炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物組合，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等阻塞性或發炎性氣管疾病，例如作為該等藥物之治療活性增效劑或作為減少該等藥物之所需劑量或潛在副作用的方法。本發明化合物可與其他原料藥以固定醫藥組合物形式混合或其可單獨、於其他原料藥之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述之本發明化合物與消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組胺藥物或止咳原料藥之組合，本發明之該化合物及該原料藥之醫藥組成相同或不同。
適合之消炎藥包括類固醇，特定言之糖皮質類固醇，諸如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(羥甲叔丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，尤其異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合之抗組胺原料藥包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明化合物與消炎藥之其他有用組合係與趨化因子受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗劑，諸如先靈-葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist) SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗劑(Takeda antagonist)，諸如氯化N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-銨(TAK-770)之組合。
以編碼序號、類屬或商標名識別之活性化合物之結構可自正版標準概要「默克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫-腫瘤學藥劑之實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一些實施例中，抗體係單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii)T細胞上抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
刺激及抑制分子中之某些為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合於共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的另一家族為結合於同源TNF受體家族成員之分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)，或刺激T細胞活化以刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質的拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質的促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自連接陽性協同刺激受體之促效劑；減弱經由抑制受體、拮抗劑及系統地增加抗腫瘤T細胞頻率之一或多種試劑進行信號傳導的阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制性受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Tregs (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗盡)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/預防T細胞能量或耗竭)的藥劑；及觸發先天免疫活化及/或腫瘤位點處之發炎的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗性CTLA-4抗體為YERVOY (伊派利單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於計劃性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分融合構成之重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑選自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919(Genentech/Roche)；PF-06840003(Pfizer)；BMS:F001287(Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108(Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Ikena Oncology，先前稱為Kyn治療劑)；以及NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效性CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗性CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫-腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、艾維路單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾帕斯塔(epacadostat)、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、伊薩土西單抗(isatuximab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉他單抗(olatatumab)、派立珠單抗、皮立珠單抗(pidilizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中顯示誘導耐久的抗腫瘤反應，增加腫瘤組織結構之數目，包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人 (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人 (2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo® ，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示提高在事先抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總存活率之潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (PICATO®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (PROVENGE®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (IMLYGIC®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，額外治療劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594，SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF的用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑素瘤(NCT00429312)的胸苷激酶-(TK-)缺乏牛痘病毒；派拉瑞普(pelareorep) (REOLYSIN®，Oncolytics Biotech)，一種在包括結腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)之多種癌症中於未經RAS活化之細胞中不複製的呼吸性腸孤兒病毒(呼腸孤病毒)之變體；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤(諸如結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌) (NCT02636036)中的經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒；ONCOS-102 (Targovax/formerly Oncos)，一種黑素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、結腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的經工程改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類鈉碘同向運輸蛋白(human sodium iodide symporter；hNIS)的牛痘病毒；或CG0070 (Cold Genesys)，一種在膀胱癌(NCT02365818)中經工程改造以表現GM-CSF的腺病毒。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自JX-929 (SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及牛痘生長因子之牛痘病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/原稱Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8+ T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配位體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域、諸如能夠在T淋巴細胞中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑，且產生類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為美國專利8,906,682 (June等人；以全文引用之方式併入本文中)中所述之彼等中之一者，該專利揭示如下之CAR-T細胞：經工程化以包含具有抗原結合域(諸如結合至CD19之域)之細胞外域，與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3 ζ)之胞內信號傳導域融合。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。就CD19而言，抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγ)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前其正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為toll樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。合適之TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正對其進行研究以供用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化因子包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正對其進行研究以供用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中的其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(lirilumab) (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫利珠單抗(monalizumab) (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安利西單抗(andecaliximab) (GS-5745, Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small molecules in immuno-oncology」, Cancer Therapy2015 , 第14卷, 第603-622頁中所述之腫瘤免疫治療劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之靶向免疫腫瘤學標靶之小分子的靶向免疫腫瘤學標靶之小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列小分子藥劑的小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2018 , 第28卷, 第319-329頁中所述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BITE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BITE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤性T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為如本文所描述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所使用之術語「檢查點抑制劑」係關於適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制之一稱為「T細胞耗竭」，其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制性受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1以及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調節因子。其充當使細胞外資訊指示細胞週期進程及其他胞內信號傳導過程是否應該進行之分子「守門因子」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗PD-1之抗體。PD-1結合至計劃性細胞死亡1受體(PD-1)以防止受體結合至抑制性配位體PDL-1，由此壓制腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在一些實施例中，檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、全人類抗體、融合蛋白或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配位體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體疫苗或其組合。在一些實施例中，介白素為IL-7或IL-15。在一些實施例中，介白素為糖基化IL-7。在一額外態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合至及阻斷或抑制免疫檢查點受體或抗體之抗體或其抗原結合片段，該等受體或抗體結合至及阻斷或抑制免疫檢查點受體配位體。可作為阻斷或抑制之目標的說明性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於CD2家族分子且在所有NK、γδ及記憶CD8+ (αβ) T細胞上表現)、CD160 (亦稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配位體。B7家族配位體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子，其結合且阻斷或抑制以下中之一或多者之活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括(但不限於)曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011(抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224(抗PDLl抗體)、BMS-936559(抗PDLl抗體)、MPLDL3280A(抗PDLl抗體)、MSB0010718C(抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配位體包括但不限於PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(OPDIVO®)、伊匹單抗(YERVOY®)及派立珠單抗(KEYTRUDA®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自納武單抗(抗PD-1抗體，OPDIVO®，Bristol-Myers Squibb)；派立珠單抗(抗PD-1抗體，KEYTRUDA®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，YERVOY®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，IMFINZI®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，TECENTRIQ®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭利珠單抗(lambrolizumab) (MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、帕博利珠單抗(KEYTRUDA®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，又稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合至PD-1之抗體；阿維魯單抗(avelumab) (BAVENCIO®，Pfizer/Merck KGaA)，又稱為MSB0010718C)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾氏細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1 抗PD-L1抗體；或PDR001 (Novartis)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合至PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌、轉移性多形性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白之抑制劑(TIM-3)。本發明中可用之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體的抑制劑，或TIGIT，一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；以及TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體係在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中進行研究。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白，在黑素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中進行研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有結腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中的促效性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱作4-1BB)促效劑。正在臨床試驗中進行研究之CD137促效劑包括烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566，Pfizer)，一種針對彌漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)以及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)之促效性抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種針對黑素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)之促效性抗CD137抗體；以及CTX-471(Compass Therapeutics)，一種針對轉移性或局部晚期惡性病(NCT03881488)的促效性抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127, Celldex Therapeutics)，頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌瘤、結腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中進行研究之GITR促效劑包括：TRX518 (Leap Therapeutics)，一種惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效性抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效性抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效性抗GITR抗體；MK-4166 (Merck)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效性抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚GITR-配位體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中進行研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效性抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck)，一種1期(NCT02723955)中之促效性抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效性抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺傷IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma)；以及IPH4102 (Innate Pharma)，淋巴瘤(NCT02593045)中之與長胞質尾區之三個域結合的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中結合於CD47且防止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變異體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」信號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (Celgene)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；以及結腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。臨床試驗中研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；以及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因刺激蛋白(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中進行研究之STING之促效劑包括：MK-1454 (Merck)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效性合成環狀二核苷酸；及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397, Plexxikon)，結腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；以及IMC-CS4 (LY3022855, Lilly)，胰臟癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，Novartis)，晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R之經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中研究之NKG2A受體包括莫納珠單抗(monalizumab) (IPH2201, Innate Pharma)，頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、帕博利珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。
本發明化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不佳敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用的形式為本發明化合物及一或多種其他治療化合物的固定組合或交錯或彼此獨立的投與，或固定組合與一或多種其他治療化合物的組合投與。此外或另外，本發明化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或其組合進行組合，尤其用於腫瘤療法。如上文所述，在其他治療策略之背景下，長期療法同樣可能，輔助療法亦可能。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物個別投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以個別單位劑型同時或依次投與或以單一單位劑型一起投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與劑量介於0.01-100毫克/公斤體重/天之間的本發明化合物。
在包含另一種治療劑之彼等組合物中，該另一種治療劑及本發明化合物可協同地起作用。因此，此類組合物中額外治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單藥療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的其他治療劑。
存在於本發明組合物中之其他治療劑的量將不超過通常將在包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物中投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫學裝置(諸如假肢、人工瓣膜、血管移植物、血管內支架及導管)的組合物中。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等非所需效應。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本本發明之另一實施例。實例
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。本發明之其他化合物係藉由與本文在實例中所述之方法基本上類似的方法及熟習此項技術者已知之方法製備。合成中間物 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA1) 。
Figure 02_image469
步驟 -1 合成 4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA1-1)
在室溫下向5-溴-2-硝基吡啶(3.0 g，14.76 mmol，1.0當量)及哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(4.2 g，22.58 mmol，1.5當量)於無水DMSO (10.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.25 g，22.27 mmol，1.5當量)及氯化鋰(0.63 g，14.76 mmol，1.0當量)。將反應混合物在70℃下加熱20小時。反應完成後，將反應混合物倒入冰水中且藉由過濾收集固體產物。用正戊烷濕磨固體，獲得中間物 AA1 - 1 (3.0 g，65.84%) MS (ES)m/z 309.33(M+H)+ 。步驟 -2 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA1) 。 在氮氣氛圍下向10% Pd/C (2.2 g)於甲醇(50 mL)中之懸浮液中添加中間物 AA1 - 1 (4.0 g，12.98 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液。將H2 (氣體)鼓泡至反應混合物中後維持3小時。在反應完成之後，反應混合物通過矽藻土過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以得到中間物 AA1 (2.4 g，55.39%)。MS(ES):m/z 279.24 [M+H]+ 。合成 5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA2) 。
Figure 02_image471
步驟 -1 合成 5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA2) 。
5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA2 ) 係由5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA1 - 1 ) 及1-甲基哌𠯤以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程 中間物 AA1) 中所述之方式製備(1.0 g，70.84%) MS (ES)m/z 193.2(M+H)+ 。合成 5-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA3) 。
Figure 02_image473
步驟 -1 合成 5-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA3) 。
5-(N-嗎啉基)吡啶-2-胺( 中間物 AA3 ) 係由5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA3 - 1 ) 及嗎啉以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1) 中所述之方式製備。 (1.0 g，64.84%) MS (ES)m/z 180.33(M+H)+ 。合成 3-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA6) 。
Figure 02_image475
步驟 -1 合成 3-(6- 硝基哌啶 -3- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯 (中間物 AA6-1) 。
在室溫下向5-溴-2-硝基吡啶(中間物 AA1 - 1 ) (1.0 g，4.9 mmol，1.0當量)於1,4-二㗁烷(13.0 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.05 g，4.9 mmol，1.0當量)及磷酸三鉀(2.03 g，14.7 mmol，3.0當量)。在用氬氣脫氣20分鐘之後，將Pd2 dba3 (0.45 g，0.49 mmol，0.1當量)及氧雜蒽膦(0.57 g，.98 mmol，0.2當量)添加至反應混合物。在120℃下加熱3小時之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-40%梯度溶離，EtOAc/己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物( 中間物 AA6 - 1 ) (0.500 g，30.35%)。MS (ES):m/z 334.3 (M+H)+ 。步驟 -2 合成 3-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA6) 。
3-(6-胺基吡啶-3-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯( 中間物 AA6 ) 以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式(0.430 g，94.4%)。MS (ES):m/z 304 (M+H)+ 。合成 1-(6- 胺基 -5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA7) 。
Figure 02_image477
步驟 -1 合成 1-(5- 甲氧基 -6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA7-2)
在室溫下向5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶( 中間物 AA7 - 1 ) (0.5g 2.1 mmol，1.0當量)於無水DMSO (6 mL)中之溶液中添加哌啶-4-醇(0.35 g，2.6 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(1.7 g，12.0 mmol，6.0當量)及碘化四丁銨(0.22 g，0.6 mmol，0.3 當量)。在90℃下加熱2小時之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-40%梯度溶離，EtOAc/己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物( 中間物 AA7 - 1 ) (0.3 g，56.24%)。MS (ES):m/z 254.2 (M+H)+ 。步驟 -2 合成 1-(6- 胺基 -5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA7)
1-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-醇( 中間物 AA7 ) 係以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備(0.2 g，74.73%)。MS (ES):m/z 224.2 (M+H)+ 。合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA9)
Figure 02_image479
步驟 -1 合成 (E)-3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 氰基丁 -2- 烯酸乙酯 ( 中間物 AA9-2) 。
向1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮(10.0 g，64.51 mmol，1.0當量)及2-氰基乙酸乙酯(7.2 g，64.51 mmol，1.0當量)於甲苯(35mL)中之溶液中添加乙酸銨(1.0 g，12.90 mmol，0.2當量)及乙酸(4mL)。在140℃下於迪恩斯塔克(dean stark)總成中攪拌6小時之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮以獲得粗物質。此物質不經純化即用於下一步驟中。中間物 AA9-2 (15.0 g，96.09%) MS (ES)m/z 251.05 (M+H)+ 步驟 -2 合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -2,6- 二側氧基哌啶 -3,5- 二甲腈 ( 中間物 AA9-3) 。
向中間物 AA9 - 2 (14.9 g，59.6 mmol)及2-氰基乙醯胺(6.0 g，71.52 mmol，1.2當量)於乙醇(130mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.86 g，71.52 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將1 M硫酸氫鉀溶液添加至反應混合物中。在10℃下攪拌之後，自溶液沈澱固體。固體經過濾且在高真空中乾燥，獲得中間物 AA9 - 3 ，其不經純化即用於下一步驟中。(20.0 g，98.12%)。MS(ES):m/z 289.04 [M+H]+ 步驟 -3 合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-4- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 AA9-4) 。
在10℃下向中間物 AA9 - 3 (20.0g，69.44 mmol)於水(12 mL)中之溶液中逐滴添加硫酸(12 mL)。在110℃下攪拌7小時之後，在0℃下添加固體氫氧化鈉。反應混合物經過濾且用含10%甲醇之DCM洗滌。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得液態物質。將脲(40 g)添加至此粗物質中且在140℃下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(1 L)及飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL)稀釋。有機層經收集，用鹽水溶液(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 AA9 - 4 ，其不經純化即用於下一步驟。(2.2 g，13.31%)。MS(ES):m/z 239.05 [M+H]+ 步驟 -4 合成 1- 苯甲基 -4-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-4- 甲基哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 AA9-5) 。
向中間物 AA9 - 4 (1.2 g，5.02 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.38 g，10.04 mmol，2.0當量)且在0℃下攪拌。將苯甲基溴(0.94 g，5.52 mmol，1.1當量)添加至反應混合物中且接著在70℃下攪拌2小時。反應完成後，蒸餾反應混合物以移除丙酮。殘餘物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用25%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA9 - 5 (1.5 g，90.74%)。MS(ES):m/z 329.10 [M+H]+ 步驟 -5 合成 5-(1- 苯甲基 -4- 甲基哌啶 -4- 基 )-2- 氯吡啶 ( 中間物 AA9-6) 。
在-5℃下向中間物 AA9 - 5 (1.2 g，3.65 mmol)於無水THF (20mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(1.0M於THF中) (14 mL，14.06 mmol，4.0當量)。在70℃下攪拌1小時之後，濃縮反應混合物。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質。將此物質藉由管柱層析純化，用1.2%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA9 - 6 (0.4 g，36.43%)。MS(ES):m/z 301.2 [M+H]+ 步驟 -6 合成 N-(5-(1- 苯甲基 -4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA9-7) .
將中間物 AA9 - 6 (1.6 g，5.33 mmol)、環丙烷甲醯胺 (0.679 g，7.99 mmol，1.5當量)及碳酸銫(5.1 g，15.99 mmol，3.0當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液在N2 流下脫氣。在15分鐘之後，添加Xantphos (0.308 g，0.53 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.487 g，0.53 mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2.5%梯度之甲醇/DCM溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 AA9 - 7 (1.6 g，69.94%)。MS(ES): m/z = 350.2 [M+H]+ 步驟 -7 合成 N-(5-(4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA9-8) 。
在室溫下向中間物 AA9 - 7 (0.5 g，1.43 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.250 g，在大氣壓下氫化6小時。在反應完成之後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得粗物質，其不經純化即用於下一步驟。中間物 AA9 - 8 (0.450 g，94.32%)。MS(ES):m/z 260.1 [M+H]+ ,步驟 -8 合成 4-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA9-9) 。
向中間物 AA9 - 8 (0.450 g，1.73 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三甲胺(0.524, 5.19 mmol，3.0當量)及DMAP (0.021 g，0.173 mmol，0.1當量)。接著將二碳酸二-第三丁酯(0.754, 3.46 mmol，2.0當量)逐滴添加至反應混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物濃縮，用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用含2.5%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 AA9 - 9 (0.450 g，72.15%)。MS(ES):m/z 360.2 [M+H]+ 步驟 -9 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA9).
向中間物 AA9 - 9 (0.450 g，1.25 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.5 g，12.5 mmol，10.0當量)。在50℃下攪拌16小時之後，將反應混合物倒入水(70 mL)中且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用含4.0%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 - AA9 (0.210 g，57.57%)。MS(ES):m/z 292.2 [M+H]+ 合成 2-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA13) 。
Figure 02_image481
步驟 -1 合成 1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 甲酸乙酯 ( 中間物 AA13-2)
1-(6-硝基哌啶-3-基)哌啶-3-甲酸乙酯( 中間物 AA13 - 2 ) 係由 5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA2 - 1 ) 及哌啶-3-甲酸1-乙酯以類似於4-(6-硝基哌啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備。(1.5 g，36.34%) MS (ES):m/z 280.14 [M+H]+ 步驟 -2 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 甲酸乙酯 ( 中間物 AA13-3) 。
1-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-3-甲酸乙酯( 中間物 AA13 - 3 ) 係由1-(6-硝基哌啶-3-基)哌啶-3-甲酸乙酯( 中間物 AA13 - 2 ) 以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備(1.2 g，89.62%)。MS(ES):m/z 250.15 [M+H]+ 步驟 -3 合成 2-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA13) 。
在0℃下向1-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-3-甲酸乙酯( 中間物 AA13 - 3 ) (2.0 g，8.03 mmol)於THF (15mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(3N於THF中)之3N溶液(20mL)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用冰冷水(100 mL)淬滅且在矽藻土床上過濾。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且減壓濃縮。粗化合物藉由管柱層析(0-80%梯度溶離，EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物( 中間物 AA13 ) (0.200 g，10.60%)。MS(ES):m/z 236.17 [M+H]+ 合成 5-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA14).
Figure 02_image483
步驟 -1 合成 5-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA14) 。
5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA14 ) 係由5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA1 - 1 ) 及(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷以類似於4-(6-硝基哌啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備(0.330 g，定量產率)。MS(ES):m/z 192.5 [M+H]+ 。合成 1-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-4-((N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA15) 。
Figure 02_image485
步驟 -1 合成 1-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-4-((N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA15) 。
向2-溴-5-碘吡啶(0.6 g，2.0 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加4-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-4-醇(0.64 g，3.0 mmol，1.5當量)及碳酸銫(2.1, 6.0 mmol，3.0當量)。在用氮氣脫氣10分鐘之後，在氮氣氛圍下添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.125 g，0.02 mmol，0.1當量)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.2 g，0.2 mmol，0.1當量)。將反應混合物加熱至120℃後維持3小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，以獲得粗物質，其使用combi-flash矽膠純化，用4%甲醇/DCM溶離，獲得中間物 AA15 (0.2 g，26.56%) MS (ES):m / z 357.26 [M+H]+ 合成 1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA18) 。
Figure 02_image487
步驟 -1 合成 6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 胺 ( 中間物 AA18-2) 。
向2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶( 中間物 AA18 - 1 ) (2.0 g，10.6 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加SnCl2 .2H2 O (9.6 g，63.8 mmol，6.0當量)。在90℃下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用3M NaOH溶液(100 mL)淬滅且用DCM (100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，以獲得粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用15-20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA18 - 2 。 LCMS純度100%, MS (ES):m/z 159.03 [M+H]+ 步驟 -2 合成 1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( 中間物 AA18-3)
向碳酸鈉(1.51 g，14 mmol，1.5當量)於MeOH (8 mL)中之回流漿液中添加中間物 AA18 - 2 (1.5 g，9.5 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液及1,5-二氯戊-3-酮(1.6 g，9.5 mmol ,1.0當量)。在50℃下攪拌16小時之後，在真空中濃縮反應混合物以得到粗物質，其藉由管柱層析純化，用20-25%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA18 - 3 (1.2 g，80.01 %) MS (ES): 241.07 m/z [M+H]+ 。步驟 -3 合成 1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA18)
向中間物 AA18 - 3 (1.2 g，5 mmol)於MeOH (12mL)中之溶液中添加NaBH4 (0.228 g，6 mmol，1.2當量)。在攪拌30分鐘後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，以獲得粗物質，其使用combi-flash矽膠純化，用15-20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA18 。 MS (ES): 243 m/z [M+H]+。合成 2-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 醇 ( 中間物 AA19) 。
Figure 02_image489
步驟 -1 合成
Figure 02_image491
2-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 醇 ( 中間物 AA19)
2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇( 中間物 AA19 ) 係由5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA1 - 1 ) 及2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇以類似於4-(6-硝基哌啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備。0.600 g，98.23%)。MS(ES):m/z 206.12 [M+H]+ 。合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA20) 。
Figure 02_image493
步驟 -1 合成
Figure 02_image491
1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA20) 。
1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇( 中間物 AA20 ) 係由5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA1 - 1 ) 及4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備。(0.600g，96.54%)。MS(ES):m/z 238.12 [M+H]+ 合成 5-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA21) 。
Figure 02_image495
5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA21 ) 係由5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA1 - 1 ) 及2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備(0.3 g，75.76%)。MS (ES):m/z 220.2 (M+H)+ 。合成 5-(1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA22) 。
Figure 02_image497
5-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA22 ) 係由5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA1 - 1 ) 及1,4-氧氮雜環庚烷以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備(0.300 g，57.76%)。MS(ES):m/z 194.15 [M+H]+ 合成 (1R,3r,5S)-8-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 醇 ( 中間物 AA23) 。
Figure 02_image499
(1R,3r,5S)-8-(6-胺基吡啶-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇( 中間物 AA23 ) 係由5-溴-2-硝基吡啶( 中間物 AA1 - 1 ) 及(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備(1.8 g，94.7%)。MS (ES):m/z 219.2 (M+H)+ 。合成 5-( 氮雜環丁烷 -1- 基磺醯基 )-2- 氯吡啶 ( 中間物 AA25) 。
Figure 02_image501
步驟 -1 合成中間物 AA25-2
如WO2020 / 89026 中所描述地製備。步驟 -2 合成 5-( 氮雜環丁烷 -1- 基磺醯基 )-2- 氯吡啶 ( 中間物 AA25) 。
將5-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氯吡啶( 中間物 AA25 - 2 ) (400 mg，1.51mol)於氨水溶液(3000 mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。反應完成後，在真空中濃縮反應物，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 中間物 AA25 ) (200 mg，78.74%)。MS(ES):m/z 214.59[M+H]+ 合成 5-((3aR,6aS)- 四氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA30) 。
Figure 02_image503
步驟 -1 ： 合成 (3aR,6aS)-5-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 六氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 ( 中間物 AA30-2) 。
在室溫下向5-氟-2-硝基吡啶 (1.0 g，7.04 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(13.0 mL)中之溶液中添加(3aR,6aS)-rel-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽(1.05 g，7.04 mmol,1.0當量)及N,N-二異丙基乙胺(10當量，70.4 mmol)。在120℃下攪拌1小時之後，將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×3)溶液洗滌有機層。在45℃下減壓濃縮合併之有機層，獲得中間物 AA30 - 2 (2 g，172.5%)。MS (ES):m/z 236.33 (M+H)+ 。步驟 -2
Figure 02_image491
合成 5-((3aR,6aS)- 四氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA30) 。
合成5-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA30 ) 係由( 3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 中間物 AA30 - 2 ) 以類似於4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA1 ) 中所述之方式製備(0.600 g，96.54%)。MS(ES):m/z 238.12 [M+H]+ 合成 5-(( 環丁基甲基 ) 磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA32) 。
Figure 02_image505
步驟 -1 合成 2- 氯 -5-(( 環丁基甲基 ) 磺醯基 ) 吡啶 ( 中間物 AA32-2) 。
向6-氯吡啶-3-磺醯氯(2.0 g，9.43 mmol)於水(40 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(1.73 g，9.43 mmol)及亞硫酸鈉(1.18 g，9.43mmo)。在40℃下攪拌1小時之後，藉由高真空濃縮反應混合物以得到固體。向固體於N'N-DMF (20 mL)中之溶液中添加(溴甲基)環丁烷 (1.68 g，11.3 mmol，1.2當量)及吡啶(0.679 g，11.3 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物濃縮，用水稀釋，且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮以獲得粗物質，其使用管柱層析純化，用15%乙酸乙酯/己烷溶離，以獲得中間物 AA32 - 2 (0.900 g，27.29%) MS (ES):m / z 246.03 [M+H]+ 步驟 -2 合成 5-(( 環丁基甲基 ) 磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA32) 。
向甲醇氨之溶液(5 mL)中添加2-氯-5-((環丁基甲基)磺醯基)吡啶(0.900 g，3.65 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物稀釋於水中且用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮合併之有機溶液，以得到粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷溶離，得到中間物 AA32 (0.100 g，12.06%)。MS(ES): m/z 227.12[M+H]+ 。合成 1-(2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA34) 。
Figure 02_image507
1 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 醇 ( 中間物 AA34 ) 係由4-氯-2-硝基吡啶( 中間物 AA34 - 1 ) 及哌啶-4-醇以類似於1-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-醇( 一般製程中間物 AA7 ) 中所述之方式製備。1.37 g，83.29%)。MS(ES):m/z 194.12 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 氮雜環庚 -4- 醇 ( 中間物 AA37) 。
Figure 02_image509
1-(6-胺基吡啶-3-基)氮雜環庚-4-醇( 中間物 AA37 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及氮雜環庚-4-醇以類似於5-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-2-胺( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備(0.500 g，81.76%)。MS(ES):m/z 208.14[M+H]+ 合成 5-(2-( 甲氧基甲基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA39) 。
Figure 02_image511
5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-胺( 中間物 AA37 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及2-(甲氧基甲基)嗎啉以類似於5-( 3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.700 g，79.4%)。MS(ES):m/z 224.14[M+H]+ 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇 ( 中間物 AA43) 。
Figure 02_image513
4-(6-胺基吡啶-3-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇( 中間物 AA43 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.7 g，61.56%)。MS(ES):m/z 210.26 [M+H]+ 合成 (S)-2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA48)
Figure 02_image515
(S)-2-(4-(6-胺基吡啶-3-基)嗎啉-2-基)丙-2-醇( 中間物 AA43 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及(S)-2-(嗎啉-2-基)丙-2-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.7 g，61.56%)。(4 g，75%)。MS(ES):m/z 237.15 [M+H]+ 合成 ((3R,4R)-1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA49)
Figure 02_image517
((3R,4R)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-氟哌啶-3-醇( 中間物 AA49 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及(3R,4R)-4-氟哌啶-3-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.500 g，63.44%)。MS(ES):m/z 212.11 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-2- 甲基哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA50)
Figure 02_image519
1-(6-胺基吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-4-醇( 中間物 AA50 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及2-甲基哌啶-4-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.900 g，93.75 %) MS (ES):m/z 207 [M+H]+ 合成 (1R,2S)-2-((6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環戊 -1- 醇 ( 中間物 AA51)
Figure 02_image521
步驟 -1 合成 (1R,2S)-2-((6- 硝基哌啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環戊 -1- 醇 ( 中間物 AA51-2)
在室溫下向2-氯-6-硝基吡啶(3.0 g，18.98 mmol，1.0當量)及(1R,2S)-環戊烷-1,2-二醇(2.3 g，22.77 mmol，1.2當量)於無水DMF(36 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.8 g，56.94 mmol，3.0當量)。在120℃下攪拌16小時之後，將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯(2×120 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮以獲得粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用3.0%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，以獲得中間物 AA51 - 2 (0.330 g，8.0%) MS (ES)m / z 225.08 (M+H)+ 。步驟 -2 合成 (1R,2S)-2-((6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環戊 -1- 醇 ( 中間物 AA51)
在室溫下向中間物 AA51 - 2 (0.3 g，1.33 mmol)於甲醇(10 mL)中之懸浮液中添加10% Pd/C (0.250 g)，在大氣壓下氫化6小時。在反應完成之後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得粗物質，其不經純化即用於下一步驟。中間物 AA51 (0.268 g，98.12%)。MS(ES):m/z 195.1 [M+H]+ ,合成 1-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇 ( 中間物 AA52)
Figure 02_image523
1-(1-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙-1-醇( 中間物 AA52 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及2-甲基哌啶-4-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(1.1 g，78.6 %) MS (ES):m/z 222.1 [M+H]+ 合成 (3R,4S)-1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA54)
Figure 02_image525
((3R,4S)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-氟哌啶-3-醇( 中間物 AA54 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及(3R,4S)-4-氟哌啶-3-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(1.0 g，76.13%)。MS(ES):m/z 212.11 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA55)
Figure 02_image527
1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-4-醇( 中間物 AA55 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-4-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.8 g，87.75%)。MS(ES):m/z 306.2 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA56)
Figure 02_image529
1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-醇( 中間物 AA56 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.85 g，86.53%)。MS(ES):m/z 251.4 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-(N- 嗎啉基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA58)
Figure 02_image531
1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(N-嗎啉基)哌啶-4-醇( 中間物 AA58 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及4-(N-嗎啉基)哌啶-4-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.40 g，44.34%)。MS(ES):m/z 277.4 [M+H]+ 合成 5-(( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA59)
Figure 02_image533
5-((氧雜環丁烷-3-基甲基)磺醯基)吡啶-2-胺( 中間物 AA59 ) 係由6-氯吡啶-3-磺醯氯( 中間物 AA32 - 1 ) 及3-(溴甲基)氧雜環丁烷以類似於5 -(( 環丁基甲基 ) 磺醯基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 一般製程中間物 AA32 ) 中所述之方式製備。(0.19 g，89.94%)。MS(ES):m/z 277.4 [M+H]+ 合成 5-(2-(( 二甲胺基 ) 甲基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA63)
Figure 02_image535
5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-胺( 中間物 AA63 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及N,N-二甲基-1-(嗎啉-2-基)甲胺以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 之方式製備。(0.60 g，74.34%)。MS(ES):m/z 237.4 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA64)
Figure 02_image537
1-(6-胺基吡啶-3-基)-3-((二甲胺基)甲基)哌啶-3-醇( 中間物 AA64 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及3-((二甲胺基)甲基)哌啶-3-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.60 g，78%)。MS(ES):m/z 251.4 [M+H]+ 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 哌啶 -2- 酮 ( 中間物 AA65)
Figure 02_image539
步驟 -1 合成 4- 溴 -1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 中間物 AA65-1)
如WO2009 / 74812 A1 中所描述地製備。步驟 -2 、 3 、 4 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 哌啶 -2- 酮 ( 中間物 AA65)
4-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-2-酮( 中間物 AA65 ) 係由4-溴-1-(2-(二甲胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮( 中間物 AA65 - 1 ) 及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶以類似於4 -( 6 - 胺基吡啶 - 3 - 基 )- 1 - 甲基哌啶 - 2 - 酮 ( 中間物 AA8 ) 中所述之方式製備(1 g，65.65%)。MS(ES):m/z 266.4 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA66) 。
Figure 02_image541
1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-4-醇( 中間物 AA66 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-4-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(1.5 g，90.90 %) MS (ES):m/z 277.3 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA67) 。
Figure 02_image543
1-(6-胺基吡啶-3-基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-3-醇( 中間物 AA67 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-3-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.80 g，79%)。MS(ES):m/z 306.4 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA69)
Figure 02_image545
1-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌啶-3-醇( 中間物 AA69 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及3-(甲氧基甲基)哌啶-3-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.9 g，84%)。MS(ES):m/z 238.4 [M+H]+ 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 醇 ( 中間物 AA70)
Figure 02_image547
4-(6-胺基吡啶-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛-6-醇( 中間物 AA70 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及4-氮雜螺[2.5]辛-6-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.17 g，94%)。MS(ES):m/z 220.4 [M+H]+ 合成 (3S,4S)-1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3- 氟哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA72)
Figure 02_image549
(3S,4S)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-3-氟哌啶-4-醇( 中間物 AA72 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及(3S,4S)-3-氟哌啶-4-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(2.5 g，52%) MS(ES):m/z 212.2 [M+H]+ 合成 ((1R,5S)-3-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 醇 ( 中間物 AA73)
Figure 02_image551
(1R,5S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-醇( 中間物 AA73 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 之方式製備(0.9 g，93%)。MS(ES):m/z 220.2 [M+H]+ 合成 4-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA74)
Figure 02_image553
步驟 -1 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-1- 甲基哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA74-2) 。
在-78℃下向溶解於THF (25 mL)中之中間物 AA74 - 1 (7.5 g，31.77 mmol)中添加正丁基鋰(19 mL，1.59 mmol，1.5當量)於二乙醚(35 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌30分鐘之後，添加1-甲基哌啶-4-酮(3.6 g，31.77 mmol)。在-78℃下攪拌45分鐘之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由用乙醚濕磨來純化，獲得中間物 AA74 - 2 (3 g，34.91%) MS (ES)m / z 272.2 (M+H)+ 步驟 -2 合成 N-(6-(4- 羥基 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA74-3) 。
向中間物 AA74 - 2 (1.7 g，6.29 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加環丙烷甲醯胺(0.641 g，7.54 mmol，1.2當量)及CS2 CO3 (6.1 g，18.87 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.363 g，0.62 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.567 g，0.62 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(90 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用含2.0%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 AA74 - 3 ( 1.7 g，98.48%)，MS(ES):m/z = 276.2 (M+H)+ 步驟 -3 合成 4-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA74) 。
向中間物 AA74 - 3 (1.7 g，6.18 mmol)於甲醇:水(30 mL:5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.47 g，61.8 mmol，10當量)。在80℃下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物在10℃下用水(30 mL)稀釋且用1N鹽酸酸化，將pH調節為約6-6.5。用DCM (3×30 mL)萃取溶液。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，以獲得粗物質，其不經純化即用於下一步驟。中間物 AA74 ( 0.750 g，58.61%) MS(ES): m/z = 208.2 (M+H)+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA77)
Figure 02_image555
步驟 -1 合成 3-( 羥甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA77-1)
3-(羥甲基)-1-(6-硝基哌啶-3-基)哌啶-4-醇( 中間物 AA77 - 1 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及3-(羥甲基)哌啶-4-醇以類似於(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 中間物 AA30 - 2 ) 中所述之方式製備。(2.1 g，59%)。MS(ES):m/z 254.2 [M+H]+ 步驟 -2 合成 3-( 甲氧基甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA77-2)
在0℃下向3-(羥甲基)-1-(6-硝基哌啶-3-基)哌啶-4-醇( 中間物 AA77 - 1 ) (1.0 g，3.9 mmol)於THF (25mL)中之溶液及氫化鈉(60%)(0.189 g，7.9 mmol，2當量)中添加MeI (0.2 mL，4.6 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，將反應混合物用冰冷水(50 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(100 mL×3)中。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物使用管柱層析純化，用50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA77 - 2 (0.600 g，55%) MS (ES):m / z 267.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA77)
1-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(中間物 AA77 )係由3-(甲氧基甲基)-1-(6-硝基哌啶-3-基)哌啶-4-醇(中間物 AA77 - 2 )以類似於(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(中間物AA30-2)中所述之方式製備。(0.9 g，92%)。MS(ES):m/z 238.2 [M+H]+ 合成 3-(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA78) 。
Figure 02_image557
步驟 -1 合成 3-(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA78)
在室溫下在N2 氛圍下向Zn粉(0.830 g，12.72 mmol，1.2當量)於無水THF (25 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(0.298 g，1.59 mmol，0.15當量)。在80℃下攪拌10分鐘之後，反應混合物經冷卻且添加溶解於THF中之氯化三甲基矽烷(0.16 g，1.48 mmol，0.14當量)。在室溫下攪拌45分鐘之後，添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，10.60 mmol)於THF中之溶液。在室溫下攪拌2小時之後，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.096g，0.106 mmol，0.01當量)、三(2-呋喃基)膦(0.123 g，0.53 mmol，0.05當量)及中間物 AA78 - 1 (2.76 g，11.55 mmol，1.09當量)於THF中之溶液。在60℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA78 (1.2 g，42.14%) MS (ES)m / z 269.2 (M+H)+ 合成 6-(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA80)
Figure 02_image559
步驟 -1 合成 6- 硝基 -5',6'- 二氫 -[2,3'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA80-1)
向100 mL密封管中裝入2-氯-6-硝基吡啶( 中間物 AA51 - 1 ) (2 g，12.61 mmol,1.0 當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4.67 g，15.13 mmol,1.2當量)、K2 CO3 (5.26 g，37.8 mmol)、1,4-二㗁烷(32 mL)及水(8 mL)。將混合物脫氣且用氬氣吹掃10分鐘。將反應混合物用Pdcl2(dppf)DCM (0.51 g，0.635 mmol，0.05當量)處理，用氬氣吹掃5分鐘，且在100℃下加熱3小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)及水(200 mL)稀釋。收集有機層且用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取水相，合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗物質，其使用管柱層析純化，用50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA80 - 1 ) (2.4 g，62%) MS (ES):m / z 306.2 [M+H]+ 步驟 -2 合成 6- 硝基 -1',2',5',6'- 四氫 -2,3'- 聯吡啶 ( 中間物 AA80-2)
在室溫下向0℃下之6-硝基-5,6-二氫-[2,3-聯吡啶]-1'(2H)'-甲酸第三丁酯(AA80 - 1 ) (2.4 g，7.86 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(8 mL)。在攪拌1小時之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉(200 mL)溶液淬滅且在DCM (100 mL×3)中萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗物質，其使用管柱層析純化，用50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA80 - 2 ) (1.6 g，99%)。MS(ES): m/z 206.10 [M+H]+ 步驟 -3 合成 1'- 甲基 -6- 硝基 -1',2',5',6'- 四氫 -2,3'- 聯吡啶 ( 中間物 AA80-3)
在室溫下向6-硝基-1',2',5',6'-四氫-2',3'-聯吡啶(中間物 AA80 - 2 ) (1.6g,7.84 mmol,1.0 當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.24 g，23.52 mmol，3.0當量)及碘甲烷(3.3 g，23.52 mmol，3.0當量)。在攪拌4小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)及水(200 mL)稀釋。收集有機層，且用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗物質，其使用管柱層析純化，用40%乙酸乙酯/己烷溶離，以獲得物質( 中間物 AA80 - 3 ) (1.4 g，81%)。MS(ES): m/z 220.19[M+H]+步驟 -4 合成 6-(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA80) 。
6-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA80 ) 係由1'-甲基-6-硝基-1',2',5',6'-四氫-2,3'-聯吡啶( 中間物 AA80 - 3 ) 以類似於(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 - 2 ) 之方式製備。(1 g，90%)。MS(ES):m/z 192.2 [M+H]+ 合成 5-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA81)
Figure 02_image561
步驟 -1 合成 5-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA81)
5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA81 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.9 g，93%)。MS(ES):m/z 206.2 [M+H]+ 合成 6-([1,3'- 二吡咯啶 ]-1'- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA83) 。
Figure 02_image563
5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA83 ) 係由2-氯-6-硝基吡啶( 中間物 AA51 - 1 ) 及1,3'-二吡咯啶以類似於3-(6-胺基吡啶-3-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA6 ) 中所述之方式製備。(0.6 g，93%)。MS(ES):m/z 233.2 [M+H]+ 合成 5-(4- 甲基 -4-(N- 嗎啉基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA84)
Figure 02_image565
5-(4-甲基-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA84 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及4-(4-甲基哌啶-4-基)嗎啉以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.7 g，91%)。MS(ES):m/z 277.3 [M+H]+ 合成 (1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA85) 。
Figure 02_image567
(1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲醇( 中間物 AA85 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及4-(4-甲基哌啶-4-基)嗎啉以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.5 g，92%)。MS(ES):m/z 222.3 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA86) 。
Figure 02_image569
1-(6-胺基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸第三丁酯( 中間物 AA86 ) 係由2-氯-6-硝基吡啶( 中間物 AA51 - 1 ) 及六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸第三丁酯以類似於3-(6-胺基吡啶-3-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 AA6 ) 中所述之方式製備。(1.1 g，89%)。MS(ES):m/z 305.2 [M+H]+ 合成 7-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 酮 ( 中間物 AA86)
Figure 02_image571
7-(6-硝基哌啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮( 中間物 AA87 - 1 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(1.0 g，89%)。MS(ES):m/z 347.3 [M+H]+ 。 合成 1-(6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA88)
Figure 02_image573
步驟 -1 合成 8-(6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 )-1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 ( 中間物 AA88-2) 。
在N2 流下將中間物 AA88 - 1 (1.0 g，4.80 mmol)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.755 g，5.28 mmol，1.1當量)及K2 CO3 (2.0 g，14.4 mmol，3.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液脫氣。在15分鐘之後，添加Xantphos (0.552 g，0.96 mmol，0.2當量)及Pd2 (dba)3 (0.439 g，0.48 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(80 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用15%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA88 - 2 ( 0.7 g，54.01%) MS(ES): m/z = 273.2 (M+H)+ 步驟 -2 合成 1-(6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( 中間物 AA88-3) 。
將中間物 AA88 - 2 (0.7 g，2.57 mmol)於50% HCl (35mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。反應完成後，將反應混合物用水(70 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物不經純化即用於下一步驟中。中間物 AA88-3 ( 0.6 g，95.41%)。MS(ES): m/z = 229.05 (M+H)+ 步驟 -3 合成 1-(6- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA88)
在室溫下向中間物 AA88 - 3 (0.6 g，2.63 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.150 g，3.94 mmol，1.5當量)。在室溫下且持續30分鐘攪拌之後，將反應混合物於水(40 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用40%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA88 ( 0.5 g，82.61%) MS(ES): m/z = 231.2 (M+H)+ 合成 5-(4-((N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA89)
Figure 02_image575
5-(4-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺( 中間物 AA89 ) 係由5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及4-(哌啶-4-基甲基)嗎啉以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.5 g，92%)。MS(ES):m/z 277.3 [M+H]+ 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA90)
Figure 02_image577
4-(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁酯 )4- 甲酯 ( 中間物 AA90-1) 如CA 2988721 A1 中所述地合成步驟 -1 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA90-2)
在0℃下向中間物 AA90 - 1 (1.2 g，3.00 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(2M於THF中) (4.5 mL，9.0 mmol，3.0當量)。在70℃下攪拌1小時之後，將反應混合物於水(120 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，使用10%乙酸乙酯/己烷純化，獲得中間物 AA90 - 2 ( 1.0 g，89.62%) MS(ES): m/z = 371.2 (M+H)+ 步驟 -2 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4-((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA90-3) 。
向中間物AA90-2 (1.0 g，2.70 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三甲胺(0.5 mL，4.05 mmol，1.5當量)及DMAP (10 mg)。在0℃下將甲磺醯氯(0.22 mL，2.97 mmol，1.1當量)逐滴添加至反應混合物中，且將其在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物於水(90 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(2×70 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物不經純化即用於下一步驟中。中間物 AA90-6 ( 1.0 g，82.62%) MS(ES): m/z = 450.2 (M+H)+ 步驟 -3 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA90) 。
向中間物 AA90 - 3 (1.0 g，2.22 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加碘化鈉(0.661 g，4.44 mmol，2.0當量)及鋅粉(0.725 g，11.1 mmol，5.0當量)。在110℃下攪拌40小時之後，過濾反應混合物。將濾液用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併之有機溶液經乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，使用10%乙酸乙酯/DCM純化，獲得中間物 AA90 ( 0.2 g，25.30%) MS(ES): m/z = 355.2 (M+H)+ 合成 2-(1-(4- 胺基苯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA91) 。
Figure 02_image579
2-(1-(4-胺基苯基)哌啶-3-基)丙-2-醇( 中間物 AA91 ) 係由1-氟-4-硝基苯( 中間物 AA91 - 1 ) 及2-(哌啶-3-基)丙-2-醇以類似於5-(3aR,6aS)-5-(6-硝基哌啶-3-基)六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備。(0.6 g，92%)。MS(ES):m/z 2235.3 [M+H]+ 合成 2- 氯 -6-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 ( 中間物 AA92) 。
Figure 02_image581
步驟 -1 合成 3-(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA92-1)
在N2 氛圍下向Zn粉(407 mg，6.2 mmol，1.2當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(146 mg，0.78 mmol，0.15當量)。在80℃下攪拌10分鐘之後，在室溫下冷卻反應物且添加TMS-Cl (79 mg，0.72，0.14當量)及含3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.38 g，5.7 mmol，1當量)之THF (5mL)。在室溫下攪拌2小時之後，添加中間物 - AA78 - 1 (1.5 g，5.2 mmol，1當量)、Pd2 (dba)3 (47 mg，0.052 mmol，0.01當量)及三(2-呋喃基)膦(60 mg，0.26 mmol，0.05當量)。在55℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗產物，其藉由矽膠層析純化，用10%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA92 - 1 ( 390 mg，29.62%) MS(ES): m/z = 269.26 (M+H)+ 步驟 -2 合成 2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-6- 氯吡啶 ( 中間物 AA92-2)
2-(氮雜環丁烷-3-基)-6-氯吡啶( 中間物 AA92 - 2 ) 係由3-(6-氯吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯( 中間物 AA92 - 1 ) 以類似於中間物 AA80 - 2 之步驟-2中所述之方式製備(155 g，88%)。MS(ES):m/z 169.7 [M+H]+ 步驟 -3 合成 2- 氯 -6-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 ( 中間物 AA92)
2-氯-6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)吡啶( 中間物 AA92 ) 係由2-(氮雜環丁烷-3-基)-6-氯吡啶( 中間物 AA92 - 1 ) 以類似於中間物 AA80 - 3 之步驟-3中所述之方式製備(120 mg，78%)。MS(ES):m/z 184.5 [M+H]+ 。合成 5-(2-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA93)
Figure 02_image583
步驟 -1 合成 2-(4- 苯甲基嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 胺 ( 中間物 -AA93-2)
將Ce(VI)Cl (36.6 g，148.51 mmol，2.0當量)於無水THF (150 mL)中之溶液在45℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加中間物 - AA93 - 1 (15.0，74.25 mmol)。接著將反應混合物冷卻至-10℃且添加甲基鋰(3M) (61.0 mL，185.62 mmol，2.5當量)。在攪拌30分鐘之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾，用水(100 mL)稀釋，且用DCM (3×70 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗物質，其不經進一步純化即用於下一步驟。( 中間物 -AA93-2) (10.0 g，57.54%)，呈棕色固體狀。MS(ES): m/z = 235.18[M+H]+ 步驟 -2 合成 2-(4- 苯甲基嗎啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙 -2- 胺 ( 中間物 -AA93-3)
向中間物 - AA93 - 2 (10.0 g，42.73 mmol)及甲醛(2.56 g，85.46 mmol，2.0當量)於二氯乙烷(100mL)中之溶液中添加三甲胺(12 mL，85.46 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(18.1 g，85.46 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(200 mL)及碳酸氫鈉溶液(100 mL)稀釋且用DCM (3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3.2%甲醇/DCM梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA93 - 3 (4.0 g，35.72%)。MS(ES): m/z = 263.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 N,N- 二甲基 -2-( 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 胺 ( 中間物 -AA93-4)
向20%氫氧化鈀/碳(2.0g)於甲醇(20 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA93 - 3 (4.0 g，15.26 mmol)。在室溫下在大氣壓下氫化16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA93 - 4 (1.8 g，定量)。MS (ES):m/z 173.16 [M+H]+ 步驟 -4 合成 N, N- 二甲基 -2-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 胺 ( 中間物 -AA93-5)
向中間物 - AA93 - 4 (1.8 g，10.46 mmol)及中間物 - AA30 - 1 (0.890 g，6.27 mmol，0.6當量)於DMSO (20mL)中之溶液中逐滴添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(7.1 mL，41.84 mmol，3.0當量)。在120℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2.3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA93 - 5 (1.4 g，45.52%)。MS(ES): m/z = 295.17 [M+H]+ 步驟 -5 合成 N,N- 二甲基 -2-( 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 胺 ( 中間物 -AA93)
向10%鈀/碳(0.7 g)於甲醇(15 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA93 - 5 (1.4 g，4.76 mmol)。在室溫下在大氣壓下氫化4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得粗物質，其不經進一步純化即用於下一步驟( 中間物 - AA93 ) (1.2 g，定量)。MS (ES):m/z 265.2 [M+H]+ 合成 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA94)
Figure 02_image585
步驟 -1 合成 1- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲酸第三丁酯 (AA95-2)
向中間物 - AA94 - 1 (1 g，10.3 mmol，1當量)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加己烷-2,5-二酮(1.17 g，10.3 mmol，1當量)及乙酸(0.7 mL，3.0 mmol，0.3當量)。在125℃下攪拌12小時後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，減壓濃縮，獲得中間物 - AA94 - 2 (1 g)。MS (ES): m/z 175.11 [M +H]+ 步驟 -2 合成 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-3- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA94-3)
在-78℃下向中間物 - AA94 - 2 (5 g，28.5 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加n-BuLi (34 mL，85.7 mmol，3當量)。在攪拌30分鐘之後，添加四氫-4H-哌喃-4-酮(5.71 g，57.1 mmol，1當量)。在-78℃下攪拌20分鐘且接著在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(35 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機溶液減壓濃縮，以獲得中間物 - AA94 - 3 (420 mg，44%)。MS (ES): m/z 275.16 [M +H]+ 。步驟 -3 合成 4-(3- 胺基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 AA94)
向中間物 - AA94 - 3 (2 g，7.2 mmol，1當量)於乙醇(30 mL)及水(15 mL)中之攪拌溶液中添加NH2 OH HCl (2.4 g，33.4 mmol，4.6當量)及KOH (1.2 g，21.2, 3當量)。在室溫下攪拌2小時之後，減壓濃縮反應混合物，以獲得中間物 - AA94 (2 g，定量)。MS (ES): m/z 197.12 [M +H]+ 合成 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA95)
Figure 02_image587
步驟 -1 1- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA95-2)
向第三丁醇鉀(7.2 g，65.4 mmol，1當量)於DMSO (70 mL)中之懸浮液中逐滴添加三甲基碘化鋶(14.4 g，65.4 mmol，1當量)。在攪拌1.5小時之後，在室溫下添加中間物 - AA95 - 1 (9.1 g，45.8 mmol，1當量及DME (15 mL)。在攪拌1小時後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌且減壓濃縮，獲得中間物 - AA95 - 2 (7.4 g，75%)。MS (ES): m/z 213.14 [M +H]+ 步驟 -2 合成 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-3- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA95-3)
向中間物 - AA95 - 2 (7.5 g，35.2 mmol，1當量)之懸浮液中添加二甲胺(75 mL，10V). 在室溫下攪拌2小時之後，將反應物用水(120 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併之有機溶液減壓濃縮，以獲得中間物 - AA95 - 3 (7 g，77%)。MS (ES): m/z 258.19 [M +H]+ 。步驟 -3 合成 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA95-4)
向中間物 - AA95 - 4 (5 g，19.3 mmol，1當量)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (12 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，減壓濃縮反應混合物，以獲得中間物 - AA95 - 4 (2.9 g)。MS (ES): m/z 158.25 [M +H]+ 步驟 -4 合成 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA95-5)
向中間物 - AA95 - 4 (2.8 g，17.7 mmol，1當量)於DMSO (21 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (21.1 mL，123 mmol，7當量)及5-氟-2-硝基吡啶 (2 g，14.1 mmol，1.5當量)。在120℃下攪拌4小時後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA95 - 5 (1.5 g，40%)。MS (ES): m/z 159.31 [M +H]+ 步驟 -5 合成 5-(2-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) (N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA95)
向10% Pd/C (1.0 g)於甲醇中之懸浮液中添加中間物 - AA95 - 5 (2 g)。在大氣壓下氫化2小時之後，將反應物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，以獲得中間物 - AA95 (1.6 g，89.58%)。MS (ES): m/z 250.35 [M +H]+ .合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 環丙基哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA96)
Figure 02_image589
步驟 -1 合成 4- 環丙基 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA96-2)
向中間物 - AA96 - 1 (500 mg，3.5 mmol，1當量)於DMF (7mL)中之攪拌溶液中K2 CO3 (1.46 g，10.5 mmol，3當量)、中間物 - AA30 - 1 (500 mg，3.5 mmol，1當量)及TBAI (260 mg，0.7 mmol，0.2當量)。在110℃下攪拌2小時後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA96 - 2 (0.600 g，64.36%)。MS (ES): m/z 263.30 [M +H]+ 步驟 -2 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 環丙基哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA96)
向10% Pd/C (0.440 g)於甲醇(10 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA96 - ) (0.9 g，9.4 mmol，1當量)。在大氣壓下氫化2小時之後，將反應物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，獲得中間物 - AA96 (600 mg，75.23%)。MS (ES): m/z 233.32 [M +H]+ 合成 5-(2-(2- 甲氧基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA97)
Figure 02_image591
步驟 -1 合成 2-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 . 中間物 ( 中間物 -AA97-2)
在0℃下向中間物 - AA178 - 2 (1 g，4.08 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(423 mg，4.2 mmol，1.2當量)。在攪拌15分鐘之後，添加CH3 I (1.76 g，12.24 mmol，3當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用含2至3%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 - AA97 - 2 (0.600 mg，56.75%)。MS(ES): m/z 259.12 [M +H]+ 步驟 -2 合成 2-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 嗎啉 ( 中間物 AA97-3)
向中間物 - AA97 - 2 (3 g，11.53 mmol，1當量)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (4 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，減壓濃縮反應混合物，以獲得中間物 - AA57 - 3 (2.5 g)。MS (ES): m/z 159.31 [M +H]+ 步驟 -3 合成 2-(2- 甲氧基丙 -2- 基 )-4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 ( 中間物 -AA97-4)
向中間物 - AA97 - 3 (2.1 g，13.18 mmol，1當量)於DMSO (21 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (20.2 mL，118.2 mmol，8當量)及5-氟-2-硝基吡啶 (3.5 g，19.78 mmol，1.5當量)。在120℃下攪拌3小時後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA97 - 4 (1.5 g，40%)。MS (ES): m/z 159.31 [M +H]+ 步驟 -4 合成 5-(2-(2- 甲氧基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA97)
向10% Pd/C (0.8 g)於甲醇中之懸浮液中添加中間物 - AA97 - 4 (0.8 g)。在大氣壓下氫化2小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，獲得中間物 - AA97 (1.5 g，40%)。MS (ES): m/z 159.31 [M +H]+ 合成 (1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA98)
Figure 02_image593
步驟 -1 合成 (5- 甲氧基哌啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA98-2)
向中間物 - AA98 - 1 (1.5 g，1.79 mmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Rh/Al2O3 (2 g，1.29 mmol，0.12當量)。在室溫下於50psi下氫化24小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用10%甲醇/DCM洗滌。減壓濃縮濾液以獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟( 中間物 - AA98 - 2 ) 。(1g，63%)。MS(ES): m/z = 145.6 [M+H]+ 步驟 -2 合成 (5- 甲氧基 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA98-3)
向中間物 - AA98 - 2 (1 g，7.04 mmol，1當量)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (4.54 g，35.21 mmol，5當量)及5-氟-2-硝基吡啶 (1.22 g，8.45 mmol，1.2當量)。在110℃下攪拌4小時之後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得中間物 - AA98 - 3 。 (1.5 g，81.49%) MS(ES): m/z = 268.1 [M+H]+ 步驟 -3 合成 (1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-5- 甲氧基哌啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA98)
向10%鈀/碳(0.800 g)於甲醇(20 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA98 - 3 (1.4 g)。在大氣壓下氫化3小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得產物，其不經進一步純化即用於下一步驟( 中間物 - AA98 ) 。(0.900 g，72.6%)。MS(ES): m/z = 237 [M+H]+ 合成 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )THF-3- 醇 ( 中間物 -AA99)
Figure 02_image595
步驟 -1 合成 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )THF-3- 醇 ( 中間物 -AA99)
在-78℃下向中間物 - AA99 - 1 (10 g，52.63 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加n-BuLi (1.6M) (65 mL，105.2 mmol，2當量)。在攪拌1小時之後，添加中間物 AA99 - 2 (6.78 g，105.26 mmol，2當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-15%梯度溶離，EtOAc/己烷)純化，獲得中間物 - AA99 (7 g，67.40%)。MS (ES): m/z = 304 [M+1]+。合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA100) 。
Figure 02_image597
步驟 -1 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4- 氰基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (AA100-2)
在0℃下向4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.38 g，25.05 mmol，2當量)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加LiHMDS (3.07 g，19.02 mmol，1.5當量)。接著添加中間物 - AA74 - 1 (3 g，12.8 mmol，1當量)及Pd2 (dba)3 (0.117 g，0.12 mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用NaHCO3水溶液(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 - AA100 - 2 。 (4.2 g，90%) MS(ES): m/z = 366 [M+H]+ 步驟 -2 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸 ( 中間物 -AA100-3)
在0℃下向中間物 - AA100 - 2 (4 g，10.95, 1當量)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加NaOH (2.191 g，54.79 mmol，5當量)。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 - AA100 - 2 。 (2.5 g，69.42%) MS(ES): m/z = 385.3 [M+H]+ 步驟 -3 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁酯 )4- 甲酯 ( 中間物 -AA100-4)
向中間物 - AA100 - 3 (2 g，10.95, 1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.43 g，10.38 mmol，2當量)及MeI (0.878 g，6.22 mmol，1.2當量)。在攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，以10-40%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得中間物 - AA100 - 4 。 (1.8 g，86.84%) MS(ES): m/z = 399.3 [M+H]+ 步驟 -4 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA100-5)
在0℃下向中間物 - AA100 - 4 (1.5 g，3.759, 1當量)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH4 (0.278 g，7.51 mmol，2當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物減壓濃縮，用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 - AA100 - 5 。 (1.1 g，91%) MS(ES): m/z = 371.28 [M+H]+ 步驟 -5 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4-((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA100-6)
在0℃下向中間物 - AA100 -5 (1 g，3.759, 1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (12.145 g，9.41 mmol，3.5當量)且添加甲磺醯氯(0.460 g，4.04 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得中間物 - AA100 - 6 。 (1.2 g，99%) MS(ES): m/z = 449.5 [M+H]+ 步驟 -6 合成 4-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA100)
向中間物 AA100 - 6 (0.500 g，1.1 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中NaI (0.829 g，5.56 mmol，2當量)及Zn粉(0.144，2.22 mmol，5當量)。在100℃下攪拌24小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾器且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-10%梯度溶離MeOH/DCM溶離，獲得中間物 - AA100 。 (0.140g，35.41%) MS (ES): m/z = 355 [M+H]+ 合成 (1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA101)
Figure 02_image599
步驟 -1 合成 (4- 甲氧基 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA101-2)
向中間物 AA101 - 1 (3 g，1.93 mmol，1當量)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加中間物 - AA30 - 1 (2.7 g，1.93 mmol，1當量)及DIPEA (16 mL，9.6 mmol，5當量)。在110℃下攪拌3小時之後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-10% MeOH/DCM溶離，以獲得中間物 - AA101 - 2 。 (3.1 g，54%), MS(ES): m/z = 267.1 [M+H]+ 步驟 -2 (1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA101)
向10%鈀/碳(1.5 g)於甲醇(30 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA54 - 5 (3 g)。在大氣壓下氫化3小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟( 中間物 - AA101 ) 。(2.2 g，82%)。MS(ES): m/z = 237 [M+H]+ 合成 6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 - AA102)
Figure 02_image601
步驟 -1 合成 5-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA102-1)
將中間物 AA156 - 5 (1.5，6.14 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.5 g，12.28 mmol，2.0當量)、磷酸三鉀(3.9 g，18.42 mmol , 3.0當量)於1,4-二㗁烷:水(15 mL:4 mL)中之溶液脫氣且用N2 吹掃15分鐘。接著添加X-Phos Pd G3 (0.519 g，0.61 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌20分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(80 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3.7%甲醇/DCM梯度溶離，以獲得中間物 AA102 - 1 (2.0 g，98.70%)，MS(ES): m/z 248.17 [M+H]+ 步驟 -2 合成 6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA102)
向中間物 AA102 - 1 (2.0 g，8.09 mmol)於甲醇(20 mL)及THF (10mL)中之溶液中添加甲酸銨(2.0 g，32.36 mmol，4.0當量)、乙酸(1.4 mL，0.7V)及20%濕氫氧化鈀/碳(1g)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌24小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。濾液經減壓濃縮，用飽和NaHCO3 溶液稀釋且用DCM萃取。有機溶液經濃縮，以獲得中間物 AA102 (1.3 g，64.47%)。MS(ES): m/z 250.1 [M +H]+ 合成 5-(3-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA103)
Figure 02_image603
步驟 -1 合成 3-(2- 胺基丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA103-2)
在室溫下向在45℃下攪拌2小時之CeCl3 (12.2 g，47.6 mmol，2.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加中間物 AA103 - 1 (5 g，23.8 mmol)。在冷卻至-10℃後，逐滴添加CH3 Li (20 mL，60 mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用DCM (300 mL)及水(500 mL)稀釋。收集有機層，且用DCM (2×300 mL)萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得中間物 AA103 - 2 (3.5 g，60%) MS (ES):m / z =243.36[M+H]+ 步驟 -2 合成 3-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA103-3)
向中間物 - AA103 - 2 (8.0 g，32.8 mmol)及甲醛(1.5 g，49.2 mmol，1.5當量)於甲醇(100mL)中之溶液中添加乙酸(0.4 g，8.2 mmol，0.25當量)。在室溫下攪拌1小時之後，逐份添加氰基硼氫化鈉(2.0 g，39.36 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌45分鐘之後，濃縮反應混合物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且藉由過濾收集所得固體。將固體藉由管柱層析純化，用5.0%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA103 - 3 ) (2.6 g，29.74%)。MS(ES): m/z = 271.1 [M+H]+ 步驟 -3 合成 N,N- 二甲基 -2-( 哌啶 -3- 基 ) 丙 -2- 胺 ( 中間物 -AA103-4) 。
在0℃下向( 中間物 - AA103 - 3 ) (3g)於DCM (30mL)中之溶液中添加TFA (12mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。減壓濃縮反應混合物以獲得粗物質，得到標題化合物中間物 - AA103 - 4 (1.5 g，79.8%)。MS (ES): m/z=171.3(M+H)。步驟 -4 合成 N,N- 二甲基 -2-(1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 丙 -2- 胺 (AA103-5)
向( 中間物 - AA103 - 4 ) (1.4 g，8.2 mmol，1當量)及5-氟-2-硝基吡啶 (0.8 g，9.84 mmol，1.2當量)、DIPEA (5.2 mL，41 mmol，5當量)於DMSO (15 mL)中之溶液中且將反應物在90℃下加熱1小時。將反應混合物在室溫下冷卻且接著用水(50 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋。收集有機層，且用乙酸乙酯(300 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱純化殘餘物，以獲得標題化合物( 中間物 - AA103 - 5 ) (1.5 g，62.19%)。MS(ES): m/z = 293.38 [M+1]+步驟 -5 合成 5-(3-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA103) 。 向10% Pd/c (500 mg)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加(AA111 - 3 ) (1 g)且將反應混合物在室溫下在既定H2氣體大氣壓下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且在真空中蒸發有機層，以獲得粗物質( 中間物 - AA103 ) (600 mg，66%)，其不經純化即用於下一步驟中MS (ES):m / z =263.40 [M+H]+ 。合成 4-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 (AA104)
Figure 02_image605
步驟 -1 4-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA104)
向中間物 - AA104 - 1 (1.0g,6017 mmol,1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加中間物 - AA104 - 2 (1.58g,7.4 mmol,1.2當量)及K2CO3 (2.55g,18.5 mmol,3.0當量)。將反應混合物加熱至80℃後維持2小時。反應完成後，將反應混合物用水(50 mL)洗滌且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮以獲得粗物質。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。( 中間物 -AA104) (1.5 g，71.50%)，MS(ES): m/z = 340.17[M+H]+ 合成 6- 甲基 -5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA105)
Figure 02_image607
步驟 -1 合成 (5- 溴 -4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA105-2)
將( 中間物 - AA105 - 1 ) (4.0 g，19.41 mmol)及1-甲基哌𠯤(1.7 g，17.08 mmol，0.88當量)、第三丁醇鈉(3.7 g，38.82 mmol，2.0當量)於甲苯(40 mL)中之溶液在N2 流下脫氣。在15分鐘之後，添加Xantphos (2.2 g，3.88 mmol，0.2當量)及Pd2 (dba)3 (1.7 g，1.94 mmol，0.1當量)，且將反應物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA105 - 2 (2.0 g，45.74%)。MS(ES): m/z = 226.1 [M+H]+ 步驟 -2 合成 N-(6- 甲基 -5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 -AA105-3)
將中間物 - AA105 - 2 (2.0 g，8.88 mmol)、1-環丙烷甲醯胺 (1.5 g，17.76 mmol，2.0當量)及CS2 CO3 (8.6 g，26.64 mmol，3.0當量)於1,4-二㗁烷(20mL)中之溶液在N2 流下脫氣。在15分鐘之後，添加Xantphos (0.5 g，0.88 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.8 g，0.88 mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2.5-3.0%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA105 - 3 (1.3 g，53.47%) MS(ES): m/z = 275.18 [M+H]+ 步驟 -3 合成 6- 甲基 -5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA105)
向中間物 - AA105 - 3 (1.2 g，4.37 mmol)於甲醇(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.7 g，43.7 mmol，10.0當量)。在70-80°下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物用10%甲醇/DCM (3×70 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟( 中間物 - AA105 ) (8.0g，定量%), MS(ES): m/z 207.16 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3,6- 二甲基哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA106) ：
Figure 02_image609
步驟 -1 合成 3,6- 二甲基哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA106-2)
在0℃下向中間物 - AA106 - 1 (2 g)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (6 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，減壓濃縮反應混合物，以獲得標題化合物中間物 - AA106 - 2 (1 g，88.74%)。MS (ES): m/z=130.2(M+1)+步驟 -2 合成 3,6- 二甲基 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 醇 (AA106-3)
向中間物 - AA106 - 2 (1.4 g，10.7 mmol，1當量)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加5-氟-2-硝基吡啶(1 g，12.84 mmol，1.2當量)及DIPEA (6 mL，53.5 mmol，5當量)。在90℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且用水(50 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋。收集有機層，且用乙酸乙酯(300 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱純化殘餘物，以獲得標題化合物( 中間物 - AA106 - 2 ) (1.4 g，55%)。MS(ES): m/z = 252.29 [M+1]+步驟 -3 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3,6- 二甲基哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA106) 向10% Pd/c (2.5 g)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加中間物 AA156 - 3 (5 g)。在室溫下在大氣壓下與H2 氣體一起攪拌1小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且在真空中蒸發濾液，以獲得中間物 - AA106 (4 g，90.74%)，其不經純化即用於下一步驟中 MS (ES):m / z =221.30 [M+H]+ 。合成 1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 ( 中間物 -AA108)
Figure 02_image611
步驟 -1 合成 1-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 ( 中間物 -AA108)
向中間物 - AA104 - 1 (2 g，12.5 mmol，1當量)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加1-甲基哌𠯤 (1.5 g，15 mmol，1.2當量)及K2 CO3 (5.17 g，37.5 mmol，3當量)。在90℃下攪拌4小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻，用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。收集有機層，且用乙酸乙酯(200 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱純化殘餘物，以獲得標題化合物( 中間物 - AA108 ) (1.4 g，50.24%)。MS(ES): m/z = 226.72 [M+1]+。合成 5-(3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA109)
Figure 02_image613
步驟 -1 合成 1-(3- 甲氧基 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA109-1)
在0℃下向中間物 - AA102 - 5 (1 g，3.5 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (0.257 g，10.7 mmol，3當量)。在攪拌30分鐘之後，添加CH3 I (0.294 g，7 mmol，2當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA109 - 1 (600 mg，57%)。MS (ES): m/z = 294.17 [M+1]+步驟 -2 合成 5-(3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- ( 中間物 -AA109)
向10%鈀/木炭(0.385 g)於甲醇(10 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA109 - 1 (0.600 g，2.04 mmol)。在大氣壓下氫化3小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA109 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(500mg，92%)。MS (ES):m/z 264.37 [M+H]+ 。合成 6-(1- 甲基 -1,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA110)
Figure 02_image615
步驟 -1 合成 1- 甲基 -6-(6- 硝基哌啶 -2- 基 )-1,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 ( 中間物 -AA110-2)
向中間物 - AA110 - 1 (0.100 g，0.793 mmol)於二㗁烷中之溶液中添加1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷(0.150 g，0.952 mmol，1.2當量)及K3 PO4 (0.336 g，1.58 mmol，2當量)。在N2 流下脫氣20分鐘之後，添加Pd2 (dba)3 (0.072 g，0.079 mmol，0.1當量)及Xantphos (0.045 g，0.079 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且經由矽藻土床過濾。將濾液用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-2%梯度溶離，MeOH/DCM)純化，獲得中間物 - AA110 - 2 (0.130 g，83%)。MS (ES): m/z = 248.13 [M+H]+ 步驟 -2 合成 6-(1- 甲基 -1,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA110)
向鈀/木炭(0.300 g)於甲醇(5 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA110 - 2 (0.300g)。在氫化2小時之後，將反應物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA110 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(0.210 g，79%)。MS (ES): m/z = 218.15 [M+H]+ 。合成 1-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 乙 -1- 醇 ( 中間物 -AA111)
Figure 02_image617
步驟 -1 合成 1-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 乙 -1- 醇 ( 中間物 AA111-2)
向中間物 - AA111 - 1 (1.4 g，11.1 mmol，2.0當量)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加中間物 - AA30 - 1 (0.8 g，5.5 mmol)及DIPEA (4.8 mL，27.7 mmol，5當量)。在90℃下攪拌1小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用水(50 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋。收集有機層，且用乙酸乙酯(300 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(1%梯度溶離，MeOH/DCM)。純化固體用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物( 中間物 - AA111 - 2 ) (1.8 g，66.5%)。MS(ES): m/z = 253.2 [M+H]+步驟 -2 合成 1-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 乙 -1- 醇 ( 中間物 -AA111) 。
向10% Pd/c (1.8 g)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加中間物 AA111 - 2 (1.8 g)。在氫化1小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且在真空中蒸發有機層，以獲得中間物 - AA111 (1.7 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中 MS (ES):m / z =223.2[M+H]+ 。合成 2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 -AA112)
Figure 02_image619
步驟 -1 合成 4- 甲基哌 𠯤 -1,3- 二甲酸 1-( 第三丁酯 )3- 甲酯 ( 中間物中間物 -AA112-2)
向中間物 - AA112 - 1 (5 g，20.4 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.2 g，24.5 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加MeI (5.8 g，41.0 mmol，2當量)。在60℃下攪拌4小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且在乙酸乙酯(3×40 mL)中萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且在真空中蒸發。殘餘物藉由管柱層析純化，用25至50%乙酸乙酯/己烷溶離，得到標題化合物中間物 - AA112 - 2 (2.5 g，47.2%)。MS(ES): m/z 258.3[M +1]+ 步驟 -2 合成 3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA112-3)
在-78℃下向中間物 - AA112 - 2 (9 g，68 mmol)於氯仿(100 mL)中之溶液中添加MeMgBr (13.3 g，74 mmol，1.1當量)。在經4小時於-78℃至0℃下攪拌之後，將反應物用HCl淬滅至約pH-7，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且在真空中蒸發。殘餘物藉由管柱層析純化，用25至30%乙酸乙酯/己烷溶離，得到標題化合物中間物 - AA112 - 3 (1 g，40%)。MS(ES): m/z 258.3[M +1]+
步驟 -3 合成 2-(1- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 -AA112-4)
在0℃下向中間物 - AA112 - 3 (1 g，3.9 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(10 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物減壓濃縮，獲得標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。中間物 -AA112-4 (0.500 g，81.63%)。MS (ES): m/z 158.2[M +1]+ 步驟 -4 合成 2-(1- 甲基 -4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 -AA112-5)
向中間物 - AA112 - 4 (0.8 g，5.6 mmol)及5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) (1.0 g，6.7 mmol，1.2當量)於DMSO (8mL)中之溶液中添加TBAI (0.21gm, 0.5 mmol，0.1當量)及K2 CO3 (1.5 g，11.6 mmol，0.2當量)。在100℃下攪拌3小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻，用水稀釋，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，得到標題化合物中間物 - AA112 - 5 (0.8 g，56.4%)。MS(ES): m/z 283.3[M +1]+ 步驟 -5 合成 2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 -AA112)
向10% Pd/C (0.6 g)於甲醇(25 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA112 (0.8 g)。在大氣壓下氫化2小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。在真空中蒸發濾液以獲得中間物 - AA112 (0.8 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS (ES):m/z 250[M+H]+ 。合成 2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 -AA113)
Figure 02_image621
步驟 -1 合成 1,4- 氧氮雜環庚烷 -4,6- 二甲酸 4-( 第三丁酯 )6- 甲酯 ( 中間物 -AA113-3)
向中間物 - AA113 - 1 (1 g，6.2 mmol)於丙酮中之溶液中添加K2 CO3 (2.57 g，18.6 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌5分鐘後，逐滴添加中間物 - AA113 - 2 (1.6 mL，6.2 mmol)。在回流下攪拌1小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 - AA113 - 3 (0.7 g，43.52%)，MS(ES): m/z =259[M+H]+ 步驟 -2 合成 6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA113-4)
在0℃下向中間物 - AA113 - 3 (0.5 g，26.7 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgCl (4 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且在乙酸乙酯(3×40 mL)中萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且在真空中蒸發，以獲得中間物 - AA113 - 4 (0.5 g，79.88%)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z=259[M +1]+ 步驟 -3 合成 2-(1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 -AA113-5)
在0℃下向中間物 - AA113 - 4 (0.5 g)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (3.5 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，減壓濃縮反應混合物以獲得標題化合物中間物 - AA113 - 5 (0.30 g，97.73%)。MS (ES): m/z=159(M+H)。步驟 -4 合成 2-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ) 丙 -2- 醇 (AA113-6)
在室溫下向中間物 - AA113 - 5 (1.6 g，5.6 mmol)於含DIPEA (1.4 g，6.7 mmol，1.2當量)之DMSO (40 mL)中之溶液中逐滴添加5-氟-2-硝基吡啶(1.6 g，5.6 mmol)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(20 mL)及水(15 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0.5%甲醇/DCM梯度溶離，得到標題化合物( 中間物 - AA113 - 6 ) (0.3 g，57%)，MS(ES): m/z =281[M+H]+ 步驟 -5 合成 2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 -AA113)
向10% Pd/c (0.150 g)於MeOH (6 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA113 - 6 (0.3 g)。在室溫下在H2 氣體大氣壓下攪拌之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空中蒸發有機溶液以獲得中間物-AA113 (0.256 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z= 251[M +1]+合成 1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA114)
Figure 02_image623
步驟 -1 合成 1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA114-2)
向中間物 - AA114 - 1 (1 g，6.3 mmol，1當量)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸第三丁酯(1.6 g，7.5 mmol，1.2當量)及K2 CO3 (1.7 g，12.6 mmol，2當量)。在N2流下脫氣20分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (0.57 g，0.63 mmol，0.1當量)及Xantphos (0.36 g，0.63 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且經由矽藻土床過濾。將濾液用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-15%梯度溶離EtOAc/己烷溶離，獲得中間物 - AA114 - 2 (1.8 g，93.85%)。MS (ES): m/z = 304 [M+1]+步驟 -2 合成 1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 ( 中間物 -AA114-3)
向中間物 - AA114 - 2 (1.3 g，3.88 mmol，1當量)於DCM中之溶液中添加TFA (6.5mL)。在室溫下攪拌1小時之後，使用飽和碳酸氫鈉溶液將反應物中和。用DCM (3×40 mL)萃取溶液且減壓濃縮合併之有機層，獲得中間物 - AA114 - 3 (0.750 g，94.85%)。MS (ES): m/z = 204 [M+1]+步驟 -3 合成 5- 甲基 -1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 ( 中間物 -AA114-4)
在0℃下向中間物 - AA114 - 3 (0.485 g，2.07 mmol，1當量)於THF中之溶液中添加NaH (0.033 g，4.14 mmol，2當量)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加MeI (0.440 g，3.10 mmol，1.5當量)。在攪拌2小時之後，將反應物用乙酸乙酯(200 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得中間物 - AA114 - 4 (0.510 g，86.52%)。MS (ES): m/z = 248 [M+1]+。步驟 -4 合成 6-(5- 甲基六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA114) 向10%鈀/木炭(0.385 g)於甲醇(10 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA114 - 4 (0.770 g，3.101 mmol)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌3小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA114 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(0.250 g，36%). MS (ES):m/z 218.2 [M+H]+ 。合成 4-(6- 胺基 -4-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 -AA115)
Figure 02_image625
步驟 -1 合成 (5- 溴 -4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA115-2)
在0℃下向中間物 - AA115 - 1 (25.0 g，126.26 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液中添加DMAP (3.0 g，25.25 mmol，0.2當量)及三乙胺(53 mL，378.78 mmol，3.0當量)。在20分鐘之後，逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(35 mL，151.51 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物倒入冰冷水中，從而使固體沈澱。固體經收集且藉由管柱層析純化，用10%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 - AA115 - 2 (15.0 g，39.85%)，MS(ES): m/z 298.01 [M+H]+ 步驟 -2 合成 (4-( 胺甲基 )-5- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA115-3)
向阮尼鎳(用甲醇預洗滌) (5 g)於甲醇氨(13% w/w於甲醇中) (100 ml)中之懸浮液中添加含中間物 - AA115 - 2 (15.0 g，50.33 mmol，1.0當量)之THF (50mL)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，用25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA115 - 3 (10.0 g，65.78%)，MS(ES): m/z 303.04 [M+H]+ 步驟 -3 合成 (5- 溴 -4-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA115-4)
向中間物 - AA115 - 3 (10.0 g，33.11 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加甲醛(1.8 mL，49.66 mmol，1.5當量)及乙酸(0.4 mL，8.27 mmol，0.25當量)。在30分鐘之後，逐份添加氰基硼氫化鈉(2.4 g，39.73 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌1小時之後，減壓濃縮反應混合物以移除甲醇，得到固體沈澱物，其藉由管柱層析純化，用10%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA115 - 4 (8.0 g，73.20%)，MS(ES): m/z 330.08 [M+H]+ 步驟 -4 合成 (4-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(4- 羥基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA115-5)
在-76℃下向中間物 - AA115 - 4 (8.0 g，24.24 mmol)於無水THF (80 mL)中之溶液中緩慢逐滴添加正丁基鋰，2.5M於己烷中(24mL g，60.6 mmol，2.5當量)。在-76℃下攪拌1小時之後，添加四氫-4H-哌喃-4-酮(4.1 g，41.20 mmol，1.7當量)。在攪拌1小時之後，將反應混合物轉移至冰冷水(200 mL)中且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用1%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA115 - 5 (0.8 g，10.40%)，MS(ES): m/z 352.2 [M+H]+ 步驟 -5 合成 4-(6- 胺基 -4-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 -AA115)
在0℃下向中間物 - AA115 - 4 (0.8 g，2.27 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(3 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，反應混合物經飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×30 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層。殘餘物藉由管柱層析純化，用100% DCM溶離，獲得中間物 - AA115 (0.450 g，78.66%)，MS(ES): m/z 252.17 [M+H]+ 合成 1-(4- 胺基苯基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA116)
Figure 02_image627
步驟 -1 合成 1-(4- 硝基苯基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA116-2)
向哌啶-4-醇-HCl鹽(1.07 g，10.63 mmol，1.5當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.93 g，21.27 mmol，3.0當量)。在攪拌30分鐘之後，添加1-氟-4-硝基苯(1 g，7.09 mmol)。在80℃下攪拌1小時後，將反應混合物用水(70 mL)稀釋且用DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得中間物 - AA116 - 2 (700 mg，44.44%)。MS (ES):m/z 222 [M+H]+ 步驟 -2 合成 1-(4- 胺基苯基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA116)
向Pd/C (350 mg)於甲醇(5 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA16 - 3 (700 mg)。在室溫下在大氣壓下氫化4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，以獲得中間物 - AA116 (450 mg，69.36%)。MS(ES): m/z = 192 [M+H]+ 合成 5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA118)
Figure 02_image629
步驟 -1 合成 4-(1-(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 嗎啉 ( 中間物 -AA118-2)
向中間物 - AA118 - 1 (1.0 g，5.0 mmol)、嗎啉(0.783 g，9.0 mmol，1.8當量)及三乙胺(1.0 mL，7.5 mmol，1.5當量)於二氯乙烷(10 mL)中之溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.6 g，8.0 mmol，1.6當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且萃取至DCM (3×40 mL)中。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，25%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA118 - 2 (0.7 g，51.64%)。MS(ES): m/z 272.03 [M +H]+ 步驟 -2 合成 N-(5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 -AA118-3)
向中間物 - AA118 - 2 (0.7 g，2.58 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加環丙烷甲醯胺 (0.263 g，3.0 mmol，1.2當量)及Cs2 CO3 (2.0 g，6.45 mmol，2.5當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.149 g，0.258 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.118 g，0.129 mmol , 0.05當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用4% MeOH/DCM梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA118 - 3 (0.6 g，84.81%)。MS(ES): m/z = 276.17 [M+H]+ 步驟 -3 合成 5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA118)
向中間物 - AA118 - 3 (0.6 g，2.17 mmol)於1:1甲醇:水(8 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.868 g，21.7 mmol，10當量)。在回流下攪拌6小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用含5%甲醇之DCM溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA118 (0.280 g，61.99%)。MS(ES): m/z = 208.14 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA119)
Figure 02_image631
步驟 -1 合成 N-(6- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 -AA119-2)
在0℃下向中間物 AA119 - 1 (2 g，10.8 mmol)於具有三甲胺(3.27 g，32.43 mmol，3.0當量)之DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加環丙烷甲醯氯(3.67 g，43.2 mmol，4當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA119 - 2 (1 g，73%)。MS(ES): m/z 255.2 [M +H]+ 步驟 -2 合成 1-(6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA119-3)
向中間物 - AA119 - 2 (1.5 g，5.9 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加中間物 AA119 - 4 (1.5 g，7.08 mmol , 1.2當量)及碳酸鉀(2.44 g，17.7 mmol，3.0當量)。在用氮氣脫氣20分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (538 mg，0.59 mmol，0.1當量)及Xantphos (341 mg，0.59 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌4小時後，將反應物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA119 - 3 (1 g，44%)。MS(ES): m/z 387.23 [M +H]+ 步驟 -3 合成 1-(6- 胺基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA119)
向中間物 - AA119 - 3 (0.850 g，2.1 mmol)於甲醇(10 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.878 g，21 mmol，10.0當量)。在60°下攪拌16小時之後，將反應混合物減壓濃縮且用含10%甲醇之DCM (3×90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，以獲得中間物 - AA119 ，其不經進一步純化即用於下一步驟(0.6 g，85%), MS(ES): m/z 318.20 [M+H]+ 。合成 4-(6- 胺基 -4-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 -AA122)
Figure 02_image633
步驟 -1 合成 2- 胺基 -5- 溴異菸鹼腈 ( 中間物 -AA122-2)
將中間物 - AA122 - 1 (20.0 g，167.8 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(結晶) (29.9 g，167.8 mmol)於乙腈(400 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物用硫代硫酸鈉溶液(1.0 L)稀釋且用乙酸乙酯(1 L×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得呈黃色固體狀之中間物 - AA122 - 2 (20.0 g，60.16%)。MS(ES): m/z = 196.96[M+H]+ 步驟 -2 合成 (5- 溴 -4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA122-3)
在0℃下向中間物 - AA122 - 2 (16.5 g，82.9 mmol)及DMAP (2.0 g，16.0 mmol，0.2當量)於THF (200 mL)及三乙胺(33 mL，248.0 mmol，3.0當量)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(21.6 g，99.4 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用10%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得呈白色固體狀之中間物 - AA122 - 3 (10.0 g，40.25%)。MS(ES): m/z = 297.1 [M+H]+ 步驟 -3 合成 (4-( 胺甲基 )-5- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA122-4)
向阮尼鎳(4 mL)於THF (150 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA122 - 3 (10.0 g，33.55 mmol)，接著添加氨溶液(18 mL)。在大氣壓下氫化4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，以獲得中間物 - AA122 - 4 (8.0 g，78.93%)。MS (ES):m/z 303.04 [M+H]+ 步驟 -4 合成 (5- 溴 -4-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA122-5)
向中間物 - AA122 - 4 (8.0 g，26.57 mmol)及甲醛(3.0 g，99.0 mmol，1.5當量)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加乙酸(0.398 g，6.64 mmol，0.25當量)。在室溫下攪拌1小時之後，逐份添加氰基硼氫化鈉(2.0 g，318.2 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌45分鐘之後，濃縮反應混合物，且將殘餘物懸浮於水(100 mL)中。藉由過濾收集所得固體且藉由管柱層析進一步純化，用5%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA122 - 5 (2.6 g，29.74%)。MS(ES): m/z = 331.07 [M+H]+ 步驟 -5 合成 (4-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(4- 羥基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA122-6)
在-78℃下在氬氣下向中間物 - AA122 - 5 (0.5 g，1.51 mmol)於THF (5 mL)中之懸浮液中添加正丁基鋰(1.6 M) (1.51 mL，3.78 mmol，2.5當量)。在-78℃下攪拌1小時之後，添加四氫-4H-哌喃-4-酮(0.257 g，2.57 mmol，1.7當量)。在-78℃下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用1% MeOH/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA129 - 6 ， ( 0.15 g，28.19%)。MS (ES):m/z 352.22 [M+H]+ 步驟 -6 合成 4-(6- 胺基 -4-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 -AA122) ： 在室溫下向中間物 - AA122 - 6 (0.3 g，0.85 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(3.0 mL)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用水(30 mL)稀釋，經NaHCO3 中和，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得中間物 - AA122 (0.15 g，69.92%): m/z = 252.17 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-((N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA123)
Figure 02_image635
步驟 -1 合成 3- 羥基 -3-((N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA123-2)
向中間物 - AA123 - 1 (1.7g,7098 mmol,1.0當量)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加嗎啉(1.38 g,15.9 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 - AA123 - 2 (1.7 g，71.1%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z = 301.5[M+H]+ 步驟 -2 合成 2,2,2- 三氟 -1-(3- 羥基 -3-((N- 嗎啉基 ) 甲基 )-1l4- 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 中間物 -AA123-3)
在0℃下向中間物 - AA123 - 2 (5.0 g，16.66 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (15 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，反應混合物用水(80 mL)及碳酸氫鈉溶液(50 mL)稀釋且用DCM (3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物用醚及甲醇濕磨，以獲得中間物 - AA123 - 3 (6.0 g，89%)。MS(ES): m/z = 298.3 [M+H]+ 步驟 -3 合成 3-((N- 嗎啉基 ) 甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA123-4)
向中間物 - AA123 - 3 (1.7 g，52.28 mmol，3.0當量)於DMSO中之溶液中添加中間物 - AA30 - 1 (2.5 g，17.6 mmol)及DIPEA (22.0 ML，211 mmol，7.0當量)。在110℃下攪拌4小時之後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2至3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA123 - 6 (4.0 g，70.22%)。MS(ES): m/z = 323.1[M+H]+ 步驟 -4 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-((N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA123)
向10%鈀/碳(0.7 g)於甲醇(15 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA123 - 4 (1.4 g，4.76 mmol)。在氫氣下於大氣壓下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA123 (1.2 g，86.76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ES):m/z 293.19[M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡 𠯤 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA124)
Figure 02_image637
步驟 -1 合成 N-(6- 氯吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 (AA124-2)
向中間物 - AA124 - 1 (2 g，1.54 mmol)於DCM (16 mL)及三甲胺(6.43 mL，4.620 mmol，3當量)中之溶液中添加環丙烷甲醯氯(6.4 g，6.17 mmol，4當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得中間物 - AA124 - 2 ，其按原樣用於下一步驟。(1.5 g，49.16%) MS (ES): m/z = 197 [M+H]+ 步驟 -2 合成 1-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA124-3)
向六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸第三丁酯(1 g)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.93 g，21.02 mmol，3當量)，接著添加TBAI (0.387 g，2.12 mmol，0.3當量)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加中間物 - AA124 - 2 (1.4 g，7.08 mmol，1當量)。在100℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA124 - 3 (850 mg，44.98%)。MS(ES): m/z = 373.4 [M+H]+ 步驟 -3 合成 1-(6- 胺基吡 𠯤 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA124)
向中間物 - AA124 - 3 (0.500 g，1.33 mmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (1.07 g，26.70 mmol，20當量)於水(4 mL)中之溶液。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA124 (320 mg，78%)。MS (ES): m/z = 305.4 [M+H]+。合成 1-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 環丙 -1- 醇 ( 中間物 -AA125)
Figure 02_image639
步驟 -1 合成 2-(1- 羥基環丙基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA125-2)
在室溫下向中間物 - AA125 - 1 (10 g，38.61 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加異丙醇鈦(IV) (16 mL，54.05 mmol，1.4當量)及EtMgBr (3M) (39 mL，2.8當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用0-14%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA125 - 2 (1.2 g) MS(ES): m/z = 243 [M+H]+ 步驟 -2 合成 1-( 嗎啉 -2- 基 ) 環丙 -1- 醇 ( 中間物 -AA125-3) 向中間物 - AA125 - 2 (2.5 g，10.28 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (3.9 mL，51.44 mmol，5當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，濃縮反應物以獲得中間物 - AA125 - 3 ，其按原樣用於下一步驟。(2.1g) MS(ES): m/z = 143 [M+H]+ 步驟 -3 合成 1-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 環丙 -1- 醇 ( 中間物 -AA125-4)
向中間物 - AA125 - 3 (2 g，13.98 mmol，1當量)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加5-氟-2-硝基吡啶 (2.9 g，20.97 mmol，1.5當量)及DIPEA (9.416 mL，69.9 mmol，5當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-4%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA125 - 4 (1.7 g)。MS(ES): m/z = 265 [M+H]+ 步驟 -4 合成 1-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 環丙 -1- 醇 ( 中間物 -AA125)
向10%鈀/碳(0.9 g)於甲醇(10 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA125 - 4 (1.8 g，6.79 mmol)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌3小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA125 (1.9 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z = 235.2 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA126)
Figure 02_image641
(1-(6-胺基吡啶-3-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲醇( 中間物 AA126 ) 係由商業5-氟-2-硝基吡啶( 中間物 AA30 - 1 ) 及(4-甲氧基哌啶-4-基)甲醇以類似於5-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-2-胺(中間物 AA30 )( 一般製程中間物 AA30 ) 中所述之方式製備(0.300 g，67%)。MS(ES):m/z 239.23 [M+H]+ 合成 3-((6- 胺基 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA128)
Figure 02_image643
步驟 -1 合成 3-((6- 氯 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA128-2)
向中間物 - AA128 - 1 (0.5 g，2.42 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.417 g，2.42 mmol，1當量)及Cs2 CO3 (1.56 g，4.84mol, 3.0當量)。在N2 流下脫氣20分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (0.111 g，0.121 mmol，0.05當量)及Xantphos (0.140 g，0.242 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(100 mL)及水(50 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(0-50%梯度溶離，EtOAc/己烷)。經分離固體用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物中間物 - AA128 - 2 (240 mg，34.5%)。MS (ES): m/z = 297.12 [M+1]+步驟 -2 合成 3-((6- 氯 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 )( 中間物 -AA128-3)
向中間物 - AA128 - 2 (0.2 g，0.67 mmol，1當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(77 mg，3.3 mmol，5當量)。在攪拌1小時之後，經30分鐘時段逐滴添加碘甲烷(113 mg，0.80 mmol，1.2 當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應物用水(30 mL)淬滅且萃取至DCM (3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓蒸發。殘餘物藉由矽膠層析，使用30% EtOAc:己烷純化，獲得中間物 - AA128 - 3 (120 mg，47%)。MS(ES): m/z 311.1 [M +H]+ 。步驟 -3 及步驟 -4. 合成 3-((6- 胺基 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA128)
向中間物 - AA128 - 3 (200 mg，0.60 mmol)於二㗁烷中之溶液中添加環丙烷甲醯胺 (102 mg，10.3 mmol，2當量)及Cs2 CO3 (580 mg，1.8 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣20分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (54 mg，0.06 mmol，0.1當量)及Xantphos (35 mg，0.06 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌12小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用DCM (100 mL)及水(50 mL)稀釋。收集有機層，且用DCM (2×80 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(10%梯度溶離，DCM/MeOH)。獲得之殘餘物接著用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得化合物3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(200 mg)。向3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.55 mmol，1當量)於甲醇:H2 O (2:1 mL)中之溶液中添加NaOH (111 mg，2.77 mmol，5 當量)之溶液。在70℃下攪拌2.5小時之後，將反應混合物蒸發，用水稀釋，且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層蒸發，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 中間物 - AA128 ) ，其按原樣使用。(650 mg，59%)。MS (ES): m/z 265.3[M +H]+合成 5-(4-(2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA129)
Figure 02_image645
步驟 -1 合成 2-((4-(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 ( 中間物 -AA129-1)
向中間物 AA57 - 2 (4 g，15 mmol，1 當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.86 g,75 mmol，5 當量)。在室溫下攪拌1小時之後，經30分鐘時段逐滴添加2-氯-N, N-二甲基乙-1-胺(4.32 g,30 mmol，2 當量)。在室溫下攪拌12小時之後，將反應物用水(300 mL)淬滅且萃取至DCM (3×400 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且在真空中蒸發。殘餘物藉由矽膠層析，使用10% MeOH:DCM純化，獲得中間物 - AA129 - 1 (1.1 g，19.6%)。MS(ES): m/z 328.03 [M +H]+ 步驟 -2 合成 N-(5-(4-(2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 -AA129-2)
向中間物 - AA129 - 1 (1.4 g，4.2 mmol)於二㗁烷中之溶液中添加環丙烷甲醯胺 (0.72 g，8.4 mmol，2當量)及Cs2 CO3 (3 g，7.5mol, 3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (0.380 g，0.42 mmol，3當量)及Xantphos (0.242 g，0.42 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌12小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且用DCM (100 mL)及水(50 mL)稀釋。收集有機層，且用DCM (2×80 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(10%梯度溶離，DCM/MeOH)。獲得之殘餘物接著用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物中間物 - AA129 - 2 (1.4 g，98.74%)。MS(ES): m/z 333.43[M +H]+ 步驟 -3 合成 5-(4-(2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA129)
向中間物 - AA129 - 2 (1.4 g，4.2 mmol，1 當量)於甲醇:H2 O (20:10 mL)中之溶液中添加NaOH (3.3 g，80 mmol，20 當量)之溶液。在70℃下攪拌2.5小時之後，將反應溶劑蒸發，用水(100 mL)稀釋且用DCM (100 mL×3)萃取。將有機相蒸發且經Na2 SO4 乾燥，獲得呈白色固體狀之中間物 - AA129 (650 mg，59%)。MS(ES): m/z 265.3[M +H]+ 合成 (2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA130)
Figure 02_image647
步驟 -1 合成 (2-(4- 苯甲基嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA130-1) 。
向中間物 - AA93 - 2 (8 g，34mol)於THF:MeOH (80:20mL)中之溶液中逐份添加三乙胺(5.1 g，51mol, 1.5 當量)及Boc-酸酐(8.1 g，37.4mol, 1.1當量)。在室溫下攪拌12小時之後，將反應物用水(300 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×400 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且在真空中蒸發。殘餘物藉由矽膠層析，使用1% EtOAc:己烷純化，獲得中間物 - AA130 - 1 (2.2 g，19.6%)。MS(ES): m/z334.23 [M +H]+ 步驟 -2 合成 (2-( 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA130-2)
向氫氧化鈀(2.1 g)於甲醇(30 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA130 - 1 (2.1 g，6 mol)。在70℃下在氫氣氛圍下於20 psi之高壓釜中攪拌10小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻，使用矽藻土床過濾且濃縮。殘餘物不經純化即用於下一步驟，獲得中間物 - AA130 - 2 (1.2 g，78 %)，MS(ES): m/z 244.3[M+H]+步驟 -3 合成 (2-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA130-3)
向中間物 - AA130 - 2 (1.2 g，4.8 mmol)於DMSO:DIPEA (10:5 mL)中之溶液中添加5-氟-2-硝基吡啶(0.69 g，4.8 mmol，1 當量)。在120℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(100 mL)及水(50 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(50%梯度之EtOAc己烷)。獲得之殘餘物接著用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物( 中間物 - AA130 - 3 ) (1.1 g，61%)。MS(ES): m/z = 366.42 [M+1]+步驟 -4 (2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA130)
向Pd(C) (1.1 g)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加中間物 - AA130 - 3 (1.1 g，29 mmol)。在室溫下在H2 氣體大氣壓中於大氣壓下攪拌12小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。在真空中蒸發有機層，獲得中間物 - AA130 (900 mg，88%)，其按原樣使用，MS(ES): m/z = 336.42 [M+1]+合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-((N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA132)
Figure 02_image649
步驟 -1 合成 N,N- 二甲基 -1-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲胺 ( 中間物 -AA132-1)
向3-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-3-醇(500 mg，3.47 mmol，1當量)於DMSO (6 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (5 mL，27.7 mmol，8當量)及5-氟-2-硝基吡啶(0.739 g，5.2 mmol，1.5當量)。在120℃下攪拌4小時後，將反應物用水(35 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA132 - 1 ) (500 mg，54.16%)。MS (ES): m/z 322.20 [M +H]+ 步驟 -2 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-((N- 嗎啉基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA132)
向10% Pd/C (0.3 g)於甲醇中之懸浮液中添加中間物 - AA132 - 1 (0.5 g)。在氫氣下於大氣壓下攪拌2小時之後，將反應物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮溶劑，獲得中間物 - AA132 (300 mg，67%)。MS (ES): m/z 293.38 [M +H]+ 。合成 (2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA133)
Figure 02_image651
步驟 -1 合成 (2-(4- 苯甲基嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA133-1)
向中間物 - AA130 - 1 (10.0 g)及甲醛(2.56 g，2.0當量)於二氯乙烷(100 mL)中之溶液中添加三甲胺(12 mL，85.46 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(18.1 g，85.46 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(200 mL)及碳酸氫鈉溶液(100 mL)稀釋且用DCM (3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA133 - 1 ) (4.0 g，35.72%) MS(ES): m/z = 349.5 [M+H]+ 步驟 -2 合成甲基 (2-( 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA133-2)
向20%氫氧化鈀/碳(2.0 g)於甲醇(20 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA133 - 1 (4.0 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA133 - 2 (1.8 g，定量)。MS (ES):m/z 258.36 [M+H]+ 步驟 -3 合成甲基 (2-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA133-3)
向中間物 - AA133 - 2 (1.8 g，10.46 mmol)及5-氟-2-硝基吡啶(0.890 g，6.27 mmol，0.6當量)於DMSO (20 mL)中之溶液中逐滴添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(7.1 mL，41.84 mmol，3.0當量)。在120℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用含2%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 - AA133 - 3 (1.4 g，45.52%)。MS(ES): m/z = 381.2 [M+H]+ 步驟 -4 合成 (2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA133)
向10%鈀/碳(0.7 g)於甲醇(15 mL)中之懸浮液中添加中間物 - AA133 - 3 (1.4 g，4.76 mmol)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA133 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(1.2g，定量產率)。MS (ES):m/z 351.2 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA134)
Figure 02_image653
步驟 -1 合成 4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間物 AA134-3)
向哌啶-4-酮(25.0 g，185.18 mmol)及氯甲酸苯甲酯(35 mL，222.22 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(46.6 g，555.54 mmol，3.0當量)及水(170 mL)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物用水(1000 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取/ 將合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用40%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA134 - 3 (20.0 g，34.00%)，MS(ES): m/z 234.1 [M+H]+ 步驟 -2 合成 4-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間物 AA134-5)
在-78℃下向吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12.0 g，70.17 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加第二丁基鋰(1.3M於環己烷中) (65 mL，84.20 mmol，1.2當量)。在-78℃下攪拌3小時之後，在-78℃下將含中間物 AA143 - 3 (16.3 g，70.17 mmol)之THF逐滴添加至反應混合物中。在-78℃下攪拌2小時且在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(700 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA134 - 5 (6.7 g，23.64%)，MS(ES): m/z 405.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 4- 羥基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間物 AA134-6)
在0℃下向中間物 - AA134 - 5 ) (6.7 g，16.58 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(35 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，反應物經飽和碳酸氫鈉溶液中和且用DCM (3×150 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層。殘餘物藉由管柱層析純化，用6%梯度溶離於DCM中進行溶離，獲得中間物 - AA134 - 6 (1.09 g，19.83%)，MS(ES): m/z 305.1 [M+H]+ 步驟 -4 合成 4- 羥基 -4-(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間物 AA134-8)
向中間物 - AA134 - 6 (1.0 g，3.28 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加甲醛(10 mL)及乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，添加氰基硼氫化鈉(0.247 g，3.93 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物減壓濃縮，用水(80 mL)稀釋，且用含10%甲醇之DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA134 - 8 (0.7 g，66.92%)，MS(ES): m/z 319.2 [M+H]+ 步驟 -5 合成 4-(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA134-9)
向中間物 - AA134 - 8 (0.630 g，2.20 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(0.3 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA134 - 9 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(0.450 g，定量)。MS (ES):m/z 185.1 [M+H]+ 。步驟 -6 合成 4-(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA134-10)
向5-氟-2-硝基吡啶(0.6 g，4.22 mmol)及中間物 - AA134 - 9 (0.78 g，4.22 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.7 g，12.66 mmol，3.0當量)及碘化四丁銨(0.155 g，0.422 mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌3小時之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA134 - 10 (0.3 g，38.65%)，MS(ES): m/z 307.1 [M+H]+
步驟 -7 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA134)
向中間物 AA134 - 10 (0.3 g，0.98 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(0.15 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA134 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(0.250 g，定量)。MS (ES):m/z 277.2 [M+H]+ 。合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA135) ：
Figure 02_image655
步驟 -1 合成 6- 氯 -3-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 吡啶甲醛 ( 中間物 AA135-2)
向中間物 AA135 - 1 (0.9 g，5.66 mmol)及4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷(0.843 g，5.66 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.3 g，16.98 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，以獲得中間物 AA135 - 2 (1.0 g，70.15%)，MS(ES): m/z 253.07 [M+H]+ 步驟 -2 合成 1-(6- 氯 -3-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 AA135-3)
在室溫下向中間物 AA135 - 2 (1.0 g，3.96 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中逐滴添加二甲胺(2M於THF中) (38.5 mL)及乙酸(3.5 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至0℃且逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.67 g，7.92 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌20分鐘之後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM (3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA135 - 3 (0.710 g，63.67%)，MS(ES): m/z 282.13 [M+H]+ 步驟 -3 合成 N-(6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA135-4)
向中間物 AA135 - 3 (0.5 g，1.77 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.732 g，5.31 mmol，3.0當量)及環丙烷甲醯胺(0.453 g，5.33 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.098 g，0.17 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.155 g，0.17 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用7%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA135 - 4 (0.350 g，59.69%)，m/z =331.2 [M+1]+ 步驟 -4 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA135)
向中間物 AA135 - 4 (0.350 g，1.06 mmol)於甲醇(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.424 g，10.6 mmol，10.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用DCM (4×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA135 (0.170 g，61.17%)，m/z =263.1[M+1]+ 合成 3-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 -AA136)
Figure 02_image657
步驟 -1 及步驟 -2 合成 3- 羥基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA136-3)
向加熱2分鐘之含鎂金屬(1.5 g，63.29 mmol，5當量)之THF (8 mL)中逐滴添加1,2二溴乙烷(0.5 mL)，且接著添加中間物 - AA136 - 1 (2 g，12.65 mmol)。在冷卻至室溫之後，添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.861 g，5.06 mmol，0.4當量)。在攪拌2小時之後，將反應物用水(100 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取，且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得中間物 - AA136 - 3 (1.3 g，41%)，MS (ES):m / z 250.30 [M+H]+ 。步驟 -3 合成 3-( 吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 AA136-4)
在0℃下向中間物 - AA136 - 3 (3.8 g，15.18 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加4M二㗁烷HCl (15 mL，4 當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將殘餘物在碳酸氫鈉(100 mL)中淬滅且用DCM (3×100 mL)萃取，以獲得中間物 - AA136 - 4 (2 g，87.72%)，其按原樣使用，MS (ES):m / z 250.30 [M+H]+ 步驟 -4 合成 1- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 AA136-5)
向中間物 - AA136 - 4 (3 g，2.1 mmol，1當量)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加甲醛(2 mL，3.9 mmol，1.9當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加乙酸(3 mL，1 V)及NaCN(BH)3 (2.5 g，4.2 mmol，2當量)。在50℃下攪拌2小時之後，蒸發溶劑。殘餘物藉由管柱層析純化，用含7%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 - AA136 - 5 (2.1 g，60.97%)，MS (ES):m / z 165.21 [M+H]+ 步驟 -5 合成 1- 甲基 -3-( 哌啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 AA136-6) 。
向PtO2 (1 g)於乙酸(10 mL)中之懸浮液中添加中間物 AA136 - 5 (2.1 g，12.71 mmol，1當量)。在室溫下在20 psi氫氣壓之高壓釜中攪拌24小時之後，經由矽藻土過濾反應物且用EtOAc洗滌該床。在減壓下蒸發濾液，獲得中間物 - AA136 - 6 (1.6 g，73.48%)，其按原樣使用，MS (ES):m / z 170.14 [M+H]+ 步驟 -6 合成 1- 甲基 -3-(1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 AA136-7) 。
向5-溴-2-硝基吡啶(1 g，4.9 mmol，1當量)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加中間物 - AA136 - 6 (837 mg，4.9 mmol，1當量)及Cs2 CO3 (4.79 g，14.76 mmol，3當量)。在用N2 流脫氣20分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (0.450mg ,0.4 mmol，0.1當量)及xantphos (0.560 mg，0.9 mmol，0.2當量)。在110℃下攪拌2小時之後，將反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用含10%甲醇之DCM溶離，獲得呈黃色固體狀之中間物 - AA136 - 7 ) (360 mg，25%)。MS (ES): m/z 292.34 [M +H]+ 步驟 -7 合成 3-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 -AA136)
向中間物 - AA136 - 7 (0.270 g，0.923 mmol，1.0當量)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(130 mg)。在室溫下在大氣壓下與氫氣一起攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA136 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(200 mg，定量)。MS (ES):m/z 262.36 [M+H]+ 。合成 6-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-1,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA137)
Figure 02_image659
步驟 -1 合成 6-(6- 硝基哌啶 -2- 基 )-1,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA137-1)
向2-氯-6-硝基吡啶(500 mg，2.5 mmol，1當量)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-甲酸第三丁酯草酸鹽(480 mg，3 mmol,1.2當量)及NaOtBu (0.726 g，7.5 mmol，3當量)。在用N2 氣體脫氣20分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (0.230mg ,0.25 mmol，0.1當量)及Ruphose (0.117 mg，0.25 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌2小時之後，將反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經收集且經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用含2%甲醇之DCM溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA137 - 1 (0.360 g，35.20%)。MS (ES): m/z 320.35 [M +H]+ 步驟 -2 合成 6-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-1,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA137)
向中間物 - AA37 - 1 (0.080 g，0.25 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(30 mg)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA137 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(60 mg，定量)。MS (ES):m/z 290.37 [M+H]+ 。合成 1-(6- 胺基吡 𠯤 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA138)
Figure 02_image661
步驟 -1 合成 N-(6- 溴 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺中間物 ( 中間物 -AA138-2)
在0℃下向中間物 - AA138 - 1 (4.0 g，31.00 mmol)於DCM (40 mL)及三甲胺(13 mL，93 mmol，3.0當量)中之溶液中逐滴添加環丙烷甲醯氯(12.8 g，124 mmol，4當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用10%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA138 - 2 (3.5 g，57.36%)。MS(ES): m/z 271 [M +H]+ 步驟 -2 合成 1-(6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA138-4)
向中間物 - AA138 - 3 (1.5 g，7.10 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加四丁基碘化銨(0.785 g，2.13 mmol，0.3當量)及碳酸鉀(2.9 g，21.3 mmol，3.0當量)。在15分鐘之後，添加中間物 - AA139 - 2 (1.4 g，7.10 mmol，1.0 當量)。在100℃下攪拌16小時後，將反應物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA138 - 4 (0.850 g，32.13%)。MS(ES): m/z 402.23 [M +H]+ 步驟 -3 合成 1-(6- 胺基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA138)
向中間物 - AA138 - 4 (0.850 g，2.27 mmol)於甲醇(10 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.9 g，22.7 mmol，10.0當量)。在60°下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物以移除甲醇且用含10%甲醇之DCM (3×70 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 - AA138 ， 其按原樣使用(0.6 g)，MS(ES): m/z 306.19 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡 𠯤 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA139)
Figure 02_image663
步驟 -1 合成 N-(6- 氯吡 𠯤 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 -AA139-2)
在0℃下向中間物 - AA139 - 1 (4.0 g，31.00 mmol)於DCM (40mL)及三甲胺(13 mL，93.0 mmol，3.0當量)中之溶液中逐滴添加環丙烷甲醯氯(12.8 g，124 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，10%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA139 - 1 (3.5 g，57.36%)。MS(ES): m/z 198.04 [M +H]+ 步驟 -2 合成 1-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA139-4)
向中間物 - AA139 - 3 (1.5 g，7.10 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加四丁基碘化銨(0.785 g，2.13 mmol，0.3當量)及碳酸鉀(2.9 g，21.3 mmol，3.0當量)。在15分鐘之後，添加中間物 - AA139 - 2 (1.4 g，7.10 mmol)。在100℃下攪拌16小時後，將反應物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，50%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA139 - 4 ) (0.850 g，32.13%)。MS(ES): m/z 374.2 [M +H]+ 步驟 -3 合成 1-(6- 胺基吡 𠯤 -2- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA139)
向中間物 - AA139 - 4 (0.850 g，2.27 mmol)於甲醇(10 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.9 g，22.7 mmol，10.0當量)。在60°下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物以移除甲醇且用含10%甲醇之DCM (3×70 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 - AA139 (0.6 g)，其按原樣使用。MS(ES): m/z 306.19 [M+H]+ 合成 5-(2-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA140)
Figure 02_image665
步驟 -1 2-( 二甲基胺甲醯基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 . 中間物 (AA140-2)
向中間物 - AA125 - 1 (10.0 g，38.61 mmol)及無水THF (100 mL)之溶液中添加二甲胺(2M於THF中) (23mL g，46.33 mmol，1.2當量)及三甲基鋁(2M於THF中) (28 mg，57.91 mmol，1.5當量)。在70℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA140 - 2 (6.5 g，65.25%)。MS(ES): m/z = 259.16 [M+H]+ 步驟 -2 合成 2-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA140-3)
在-78℃下向溴化乙基鎂溶液(1.0M於THF中) (62 mL，62.98 mmol，2.5當量)於THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加異丙醇鈦(7.6 mL，25.19 mmol)。在5分鐘之後，添加中間物 - AA140 - 2 (6.5 g，25.19 mmol)/ 在70℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(80 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 - AA140 - 3 (1.5 g，22.05%) MS(ES): m/z = 271.2[M+H]+ 步驟 -3 合成 N,N- 二甲基 -1-( 嗎啉 -2- 基 ) 環丙 -1- 胺 ( 中間物 AA140-4)
在0℃下向中間物 - AA140 - 3 (1.5 g，5.55 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(10 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應物用水(30 mL)稀釋且用含30%丙烷2-醇之氯仿(4×30 mL)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 - AA140 - 4 (0.8g): m/z = 171.15 [M+H]+ 步驟 -4 合成 N,N- 二甲基 -1-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 環丙 -1- 胺 ( 中間物 AA140-5)
向中間物 - AA140 - 4 (0.8 g，4.70 mmol)及5-氟-2-硝基吡啶 (0.668 g，4.70 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.4 mL，14.1 mmol，3.0當量)及碘化四丁銨(0.173, 0.47 mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷水稀釋，藉此將固體材料自溶液沈澱。固體經過濾且在高真空中乾燥，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA140 - 5 (0.630 g，45.86%)。MS(ES): m/z = 293.16 [M+H]+ 步驟 -5 合成 5-(2-(1-( 二甲胺基 ) 環丙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA140)
向中間物 - AA140 - 5 (0.630 g，2.15 mmol)於甲醇(7 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(0.3 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA140 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(0.520 g)。MS (ES):m/z 263.18 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-5-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 哌啶 -2- 酮 ( 中間物 -AA141)
Figure 02_image667
步驟 -1 合成 5-( 羥甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 ) 哌啶 -2- 酮 ( 中間物 AA141-1)
向中間物 - AA51 - 1 (500 mg，1.76 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加5-(羥甲基)哌啶-2-酮(334 mg，2.1 mmol，1.2當量)及K2 CO3 (729 mg，5.2 mmol，3當量)。在N2 流下脫氣20分鐘之後，添加Xantphos (0.090 g，0.17 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.161 g，0.17 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(80 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA141 - 1 (0.300 g，37.23%)。MS(ES): m/z = 251.09 [M+H]+ 步驟 -2 合成 4- 甲基苯磺酸 1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 )-6- 側氧基哌啶 -3- 基 ) 甲酯 ( 中間物 AA141-2)
向中間物 - AA141 - 2 (400 mg，1.58 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.66 mL，4.76 mmol，3當量)及4-甲苯磺醯氯 (0.904m, 4.76 mmol，3當量)。在室溫下攪拌5小時之後，將反應物用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得中間物 - AA141 - 2 (300 mg，46%)。MS(ES): m/z 405.43 [M +H]+ 步驟 -3 合成 5-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 ) 哌啶 -2- 酮 ( 中間物 AA141-3)
向中間物 - AA141 - 2 (200 mg，49.2 mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加K2 CO3 (271 mg，1.9 mmol，4.0當量)及氮雜環丁烷(56 mg，98.5 mmol，2當量)。在90℃下攪拌2小時後，將反應物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA141 - 3 (200 mg，50%)。MS(ES): m/z 290.14 [M +H]+ 步驟 -4 合成 1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-5-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 哌啶 -2- 酮 ( 中間物 -AA141)
向10%鈀/木炭(0.300 g)之懸浮液中添加中間物 - AA141 - 3 ) (600 mg)。在室溫下在大氣壓下與氫氣一起攪拌2小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA141 (200 mg，74.34%)。MS (ES):m/z 260.34 [M+H]+ 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁 𠯤 -6(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA142)
Figure 02_image669
步驟 -1 合成 3- 溴 -4-(2- 羥基乙氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA142-2)
向中間物 - AA - 141 (3.0 g，17.75 mmol)於乙二醇(30 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(3.2 g，18.28 mmol，1.03當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，1%甲醇/DCM之梯度純化，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA142 - 1 (4.9 g，89.11%)。MS(ES): m/z 310.19 [M +H]+ 步驟 -2 合成 3- 溴 -4-(2-( 甲苯磺醯氧基 ) 乙氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA142-3)
在0℃下向中間物 - AA142 - 2 (4.9 g，15.80 mmol)於具有三乙胺(2.6 mL，18.96 mmol，1.2當量)及DMAP (0.038 g，0.316 mmol，0.02當量)之甲苯(30 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲苯磺醯氯(2.78 mL，18.96 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA142 - 3 (5.5 g，74.98%)。MS(ES): m/z 465.06 [M +H]+ 步驟 -3 合成 4- 苯甲基六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁 𠯤 -6(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA142-4)
向中間物 - AA142 - 3 (5.5 g，11.82 mmol)於二甲苯(60 mL)中之溶液中添加苯甲胺(3.7 g，35.46 mmol，3.0當量)。在140℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，20%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得呈黃色油狀之中間物 - AA142 - 4 (4.1 g，95.46%)。MS(ES): m/z 319.20 [M +H]+ 步驟 -4 合成六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁 𠯤 -6(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA142-5)
向中間物 - AA142 - 4 (4.0 g，12.57 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(2.0 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，用5%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 - AA142 - 5 (1.7 g，59.28%)。MS (ES):m/z 229.15 [M+H]+ 。步驟 -5 合成 4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁 𠯤 -6(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA142-6)
向5-溴-2-硝基吡啶(1.6 g，7.88 mmol)及中間物 - AA142 - 5 (2.1 g，9.45 mmol，1.2當量)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (5.1 g，15.76 mmol，2.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.45 g，0.78 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.360 g，0.394 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(80 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA142 - 6 (1.7 g，69.23%)。MS(ES): m/z = 351.16 [M+H]+ 步驟 -6 合成 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁 𠯤 -6(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA142)
向中間物 - AA142 - 6 (1.7 g，4.85 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(0.8 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌2小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。藉由用乙醚濕磨來純化殘餘物，獲得中間物 - AA142 (1.3 g，83.63%)。MS (ES):m/z 321.19 [M+H]+ (1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA143)
Figure 02_image671
步驟 -1 合成 (1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 )-5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA143-2)
向中間物 AA51 - 1 (4 g，25.31 mmol)及中間物 AA143 - 1 (6.0 g，30.37 mmol，1.2當量)於DMF (40mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(16.0 g，75.93 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Brett Phos (1.3 g，2.53 mmol，0.1當量)及Brett Phos Pd G3 (1.8 g，2.02 mmol，0.08當量)。在110℃下且持續1小時攪拌之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20-25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 - AA143 - 2 (6.0 g，73.78%)。MS(ES): m/z = 323.1 [M+H]+ 步驟 -2 合成 (1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA143)
向中間物 - AA143 - 2 (2.0 g，6.21 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(1.0 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 - AA143 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。(1.9 g，定量)。MS (ES):m/z 293.1 [M+H]+ 。合成 1-(6- 氯 -3-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA144)
Figure 02_image673
步驟 -1 合成 6- 氯 -3-(N- 嗎啉基 ) 吡啶甲醛 ( 中間物 AA144-1)
在-78℃下向中間物 - AA135 - 1 (7.5g 31.77 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(19 mL，1.59 mmol，1.5當量)於二乙醚(35 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌30分鐘之後，添加1-甲基哌啶-4-酮(3.6 g，31.77 mmol)。在-78℃下攪拌45分鐘之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由用乙醚濕磨來純化殘餘物，以獲得中間物 AA144 - 1 (3 g，34.91%) MS (ES)m / z 227.66 (M+H)+ 步驟 -2 合成 1-(6- 氯 -3-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA144)
在0℃下向中間物 - AA144 - 1 (1 g)於具有乙酸(0.1 mL)之甲醇(10 mL)中之溶液中添加NaCN(BH3) (0.5 g，4當量)。在攪拌2小時之後，將反應物用水(90 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到中間物 AA144 ( 600 mg，53%)。MS(ES): m/z = 256.3 (M+H)+。合成 5- 環戊基 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA145)
Figure 02_image675
步驟 -1 合成 6- 胺基 -3- 溴吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 -AA145-2) ：
在室溫下經30分鐘向中間物 - AA145 - 1 (500 g，3289.4 mmol)於乙腈(12.5 L)中之溶液中逐份添加N-溴丁二醯亞胺(644 g，3618.4 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用10% Na2 S2 O3 水溶液(3.0 L)淬滅且蒸發反應混合物以移除ACN。殘餘物用10% Na2 S2 O3 水溶液(20 L)稀釋且用含50%乙酸乙酯之己烷(10 L×5)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將粗物質用含25%乙酸乙酯之己烷濕磨，獲得中間物 - AA145 。MS (ES):m / z 231-233 [M+2]+ ，¹H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 7.66 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.68 (S, 2H), 3.98 (s, 3H)。亦形成另一區位異構體(6-胺基-5-溴吡啶甲酸甲酯)且經由二氧化矽純化將其分離。藉由1 H NMR及NOE分析來確認所需區位異構體。步驟 -2 合成 3- 溴 -6-( 雙 ( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 -AA145-3)
向中間物 - AA145 - 2 (1100 g，4782.6 mmol)於THF (20 L)中之溶液中添加DMAP (116.7 g , 956.5 mmol，0.2當量)及Boc酸酐(2502 g，11478.2 mmol，2.4當量)。在75℃下攪拌1.5小時之後，蒸發溶劑且接著將殘餘物稀釋於鹽水溶液中且用乙酸乙酯(2×10 L)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用5%乙酸乙酯/己烷溶離。藉由用己烷(4 L)濕磨來進一步純化所需物質，獲得呈白色固體狀之中間物 - AA145 - 3 (1700 g，82.79%)。MS (ES):m/z 431-433 [M+2]+ 。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.32 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (s, 18H)。步驟 -3 合成 6-( 雙 ( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶甲酸甲酯中間物 -AA145-4
向中間物 - AA145 - 3 (730 g，1693.7 mmol)及呋喃
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸3 (379 g，3387.4 mmol，2當量)於1-4二㗁烷(5.85 L)及水(1.46 L)中之溶液中添加磷酸三鉀(Sigma，1078.3 g，5086.2 mmol，3.0當量)。在用氮氣流脫氣20分鐘之後，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (59.5 g，84.8 mmol，0.05當量) (附註：觀測到放熱)。在120℃下攪拌15分鐘之後，將反應物冷卻至室溫且將水層自反應混合物分離。將有機層經由矽藻土床過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用6至10%乙酸乙酯/己烷溶離。將收集之物質用正戊烷濕磨，獲得呈奶黃色固體狀之中間物 - AA145 - 4 。MS(ES): m/z 418 [M +1]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.12(d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.70 (S, 1H), 3.83(S, 3H), 1.41(s, 18H)。步驟 -4 合成 6-( 雙 ( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶甲酸甲酯中間物 -AA145-5
向中間物 - AA145 - 4 (191 g，456.9 mmol)於甲醇(1140 mL)及THF (955 mL)中之溶液中添加甲酸銨(115.1 g，182.5 mmol，4.0當量)、乙酸(133.7 mL，0.7V)及20%濕氫氧化鈀/碳(133.7 g，1:0.7W/W)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌24小時之後，將反應混合物與藉由相同方法製備之6個其他批次以相同規模合併。接著將反應混合物經由矽藻土床過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物經飽和NaHCO3 (10 L)溶液中和且用DCM (10 L×3)萃取，獲得中間物 - AA145 - 5 (1251 g，及92.6%)。MS(ES): m/z 423 [M +1]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.01 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.87 (S, 3H), 3.71(m, 2H) , 3.60(m, 1H), 2.31(m, 1H)1.91(d, 1H), 1.4(S,18H)。步驟 -5 合成化合物 (6-( 羥甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA145-6)
將中間物 - AA145 - 5 (250 g，592.4 mmol)於乙醇(2500 mL)中之溶液用硼氫化鈉(135 g，355.4 mmol，6 當量)逐份處理。在60℃下攪拌2小時之後，將反應物在減壓下蒸發，用水(10 L)稀釋，且用DCM (4×10 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 L)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，獲得中間物 - AA145 - 6 。將產物與藉由相同方法製備之4個其他批次以相同規模合併。(640 g，73.49%)，呈無色膠質液體狀，其在室溫下2天之後變為白色固體。MS(ES): m/z 295.0 [M +1]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.81 (d, 1H), 7.67 (d, 1H),7.2 (d, 1H), 5.22(d, 1H), 4.55(t, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.28 (d, 2H), 1.87(d, 1H), 1.41(s, 9H)步驟 -6 、 7 合成 (6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA145-7)
在0℃下向中間物 - AA145 - 6 (440 g，149.6 mmol)於DCM (6.5 L)中之溶液中逐滴添加DIPEA (581.4 g，448.9 mmol，3.0當量)。在攪拌20分鐘之後，在0℃下逐滴添加甲磺醯氯(257.04 g，2244 mmol，1.5當量)。在0℃至室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(1 L)淬滅且用DCM (3×2 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 L)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，獲得甲磺酸化中間物。將此產物與藉由相同方法製備之1個其他批次以200 g規模合併。(700 g-粗物質，86.44%)，呈淺黃色液體狀。MS(ES): m/z 373.35 [M +1]+ 。在室溫下向以上甲磺酸化產物(350 g，940.0 mmol)於MeCN (3.5 L)中之溶液中逐滴添加DIPEA (529.23 g，423.0 mmol，4.5當量)，接著添加二甲胺鹽酸鹽(152.41 g，1880.0 mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌3小時之後，反應混合物經蒸發以移除ACN。將殘餘物於水(1500 mL)中淬滅且用DCM(3×3 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 - AA145 - 7 。將產物與藉由相同方法製備之1個其他批次以相同規模合併。(700 g，定量產率)，呈棕色半固體狀。MS(ES): m/z 322.39 [M +1]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.61 (S, 1H), 7.67 (S, 2H),3.96-3.94 (t, 2H, J=7.6), 3.78-3.77(d, 2H, J=4HZ), 3.57(S, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.26-2.25 (t, 1H), 2.1 (S, 6H), 1.86 (S, 1H), 1.45 (s, 9H)步驟 -8 合成化合物 5- 環戊基 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA145)
在0℃下向中間物 - AA145 - 7 (700 g，2180.7 mmol)於DCM (5.0 L)中之溶液中添加TFA (2.1L, 3v)。在70℃下攪拌2小時之後，蒸發反應混合物。將殘餘物稀釋於水(2 L)中且用庚烷萃取。丟棄庚烷層。水層經10% NaOH溶液中和且用15% MeOH/DCM (4×3 L)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將殘餘物用20%乙酸乙酯/己烷且接著用二乙醚濕磨，獲得呈淺棕色固體狀之中間物 - AA145 。(330 g，68.47%)。MS (ES):m/z 222.30 [M+1]+ , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.72 (dq, J = 31.0, 7.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.30 (d, J = 11.9 Hz, 0H), 2.19 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 0H), 2.14 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H)。合成 1-(2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 -AA146)
Figure 02_image677
步驟 1 合成 1-((2-(4- 苯甲基嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氯丙 -2- 醇 ( 中間物 AA146-1)
向中間物 AA93 - 2 (5 g，26.7 mmol，1.0 當量) 於IPA中之溶液中添加2-(氯甲基)環氧乙烷(3.5 g，26.7 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(3.5%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA146 - 1 (0.4 g，6%)，MS(ES): m/z =326 [M+H]+ 步驟 2 合成 1-(2-(4- 苯甲基嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 AA146-2)
向中間物 AA146 - 1 (1.9 g，5.5 mmol)於乙腈中之溶液中添加TEA (1.2 mL，8.2 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得標題化合物( 中間物 AA146 - 2 ) (1.30 g，77%)。MS (ES): m/z=290 (M+H)。步驟 -3 合成 2-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA146-3)
向中間物 AA146 - 2 (2.5 g)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.50 g)及(0.5 g) Pd(OH)2 。在H2 氣體下在大氣壓下於高壓釜中攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。在真空中蒸發有機層以獲得中間物 AA146 - 3 (1.8 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z= 200 [M +1]+步驟 -4 合成 1-(2-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 AA146-4)
向中間物 AA146 - 3 (1.8 g，9 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (10 mL)，且接著逐滴添加5-氟-2-硝基吡啶(1.9 g，13 mmol，1.5當量)。在120℃下攪拌45分鐘之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(20 mL)及水(15 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(3.5%甲醇/DCM梯度)純化，獲得標題化合物中間物 AA146 - 4 (0.8 g，27%)，MS(ES): m/z =322[M+H]+ 步驟 -5 合成 1-(2-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 AA146)
將中間物 AA146 - 4 (0.8 g)於MeOH (10 mL)中之溶液用10% Pd/c (0.150 g)處理。在室溫下在大氣壓下與H2 氣體一起攪拌2小時之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空中蒸發有機溶液以獲得中間物 AA146 (0.7 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z= 292[M +1]+ 合成 1-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA147)
Figure 02_image679
步驟 -1 合成 1-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 AA147)
向中間物 AA147 - 1 (0.700 g，0.3 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8 g)於DCE (6 mL)中之溶液中添加冰乙酸(0.8 mL)。在使用氮氣脫氣20分鐘之後，添加二甲胺(10 mL)。在攪拌隔夜之後，將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠純化，用2-4% MeOH/DCM溶離，獲得中間物 AA147 (0.189 g，25.43%)，LCMS: 95%，MS (ES):m / z 215.2 [M+H]+ 合成 3R,4R)-1-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA148)
Figure 02_image681
步驟 -1 合成 3R,4R)-4- 氟哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA148-2)
在室溫下向中間物 AA148 - 1 (2.2 g，10.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加含4 M HCl之二㗁烷(20 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，減壓濃縮反應混合物。藉由用乙醚濕磨來純化殘餘物，獲得中間物 AA148 - 2 (1.7 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中，MS (ES):m / z =120.2 [M+H]+ 。步驟 -2 合成 6- 氯 -3-((3R,4R)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶甲醛 ( 中間物 AA148-3)
向6-氯-3-氟吡啶甲醛(1.7 g，10.69 mmol)及中間物 AA148 - 2 (2.5 g，21.38 mmol，2.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加無水碳酸鉀(7.3 g，53.45 mmol，5.0當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用水(150 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA148 - 3 (1.3 g，47.16%)，MS(ES): m/z =259.3 [M+H]+ 步驟 -3 合成 3R,4R)-1-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 氟哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA148)
向中間物 AA148 - 3 (1.3 g，5.03 mmol)於甲醇:DCM (10 mL:10 mL)中之溶液中添加二甲胺溶液(2 M於THF中) (3.7 mL，7.54 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加乙酸(0.3mL)及氰基硼氫化鈉(0.63 g，10.06 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(100 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0.5%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA148 (0.9 g，62.23%)，MS(ES): m/z = 288.2 [M+H]+ 合成 ((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA149)
Figure 02_image683
步驟 -1 合成 3- 溴 -6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA149-1)
在0℃下向中間物 AA145 - 2 (4.0 g，17.46 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加三乙胺(7.3 mL，52.38 mmol，3.0當量)及環丙烷碳醯氯(7.2 g，69.84 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用DCM (3×70 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(18%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA149 - 1 (4.8 g，92.69%) MS (ES):m / z =299.2 [M+H]+ 。步驟 -2 合成 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA149-2)
向中間物 AA149 - 1 (4.0 g，13.37 mmol)於二㗁烷(35 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸(1.8 g，16.04 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(8.5 g，40.11 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.463 g，0.66 mmol，0.05當量)。在110℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA149 - 2 (3.5 g，91.42%)，MS(ES): m/z 287.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-(THF-3- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA149-3)
在高壓釜中，向中間物 AA149 - 2 (3.5 g，12.23 mmol)於甲醇(35 mL)中之溶液中添加甲酸銨(1.5 g，24.46 mmol，2.0當量)、乙酸(3 mL)及氫氧化鈀/碳(20%) (2.2 g)。在20 psi氫氣氛圍下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土過濾床且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，用25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA149 - 3 (2.5 g，70.44%)。MS (ES):m/z 291.2 [M+H]+ 步驟 -4 合成 N-(6-( 羥甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA149-4)
在0℃下向中間物 AA149 - 3 (2.5 g，8.62 mmol)於乙醇(25 mL)中之冷卻溶液中逐份添加硼氫化鈉(1.3 g，34.48 mmol，4.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮反應混合物，用水(70 mL)稀釋，且用DCM (3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA149 - 4 (1.4 g，61.98%)，MS(ES): m/z 263.2 [M+H]+ 步驟 -5 、 6 合成 N-(6-( 疊氮基甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA149-5)
在0℃下向中間物 AA149 - 4 (1.3 g，4.96 mmol)於具有三乙胺(1.7 mL，11.70 mmol，2.36當量)之DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.7 mL，9.92 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(80 mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，且用DCM (3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮(2 g)。向殘餘物(2.0 g，5.88 mmol)中添加疊氮化鈉(0.764 g，11.76 mmol，2.0當量)及18-冠醚-6 (0.062 g，0.23 mmol，0.04當量)於乙腈(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。減壓濃縮濾液，獲得中間物 AA149 - 5 (0.8 g，56.18%)，MS(ES): m/z 288.1 [M+H]+ 步驟 -7 、 8 合成 ((6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA149-6)
向中間物 AA149 - 5 (0.8 g，2.78 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加鈀/木炭(0.4 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液(0.68 g)。將殘餘物(0.68 g，2.60 mmol)溶解於具有三甲胺(1.8 mL，7.8 mmol，3.0當量)之DCM (6 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，且添加二碳酸二第三丁酯(0.68 g，7.8 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。減壓濃縮濾液，獲得中間物 AA149 - 6 (0.7 g，69.56%)，MS(ES): m/z 362.2 [M+H]+ 步驟 9. ((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA149)
向中間物 AA149 - 6 (0.7 g，1.93 mmol)於甲醇(7 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.9 g，23.16 mmol，12.0當量)。在40℃下攪拌10小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用水(70 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA149 (0.5 g，88.00%)，MS(ES): m/z 294.2 [M+H]+ 。合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 胺 ( 中間物 -AA150)
Figure 02_image685
步驟 -1 合成 2-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 ( 中間物 AA150-2)
在室溫下向中間物 AA150 - 1 (2.5 g，14.61 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加濃硫酸(1 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，反應混合物經碳酸氫鈉溶液中和且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得中間物 AA150 - 2 (2.4 g，88.74%)，其不經純化即用於下一步驟中。MS (ES):m / z =186.2 [M+H]+ 。步驟 -2 合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲酸甲酯 ( 中間物 AA150-3)
在0℃下在N2 氛圍下向中間物 AA150 - 2 (2.4 g，12.97 mmol)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.8 g，7.78 mmol，0.6當量)於THF (80 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M於THF中) (9.5 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(9.5 mL)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用鹽水溶液(80 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA150 - 3 (2.4 g，72.59%)，其不經純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z =256.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲酸 ( 中間物 AA150-4)
向中間物 AA150 - 3 (2.4 g，9.41 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加6N NaOH溶液(10 mL)。在70℃下攪拌2小時之後，添加含4 M HCl之二㗁烷。在攪拌10分鐘之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(7%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA150 - 4 (2.0 g，88.17%) MS (ES):m / z =242.2 [M+H]+ 步驟 -4 合成 (4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA150-5)
在N2 氣體氛圍下向具有4 å分子篩之中間物 AA150 - 4 (2.0 g，8.29 mmol)於第三丁醇(20 mL)中之溶液中逐滴添加疊氮磷酸二苯酯(2.5 mL)及三乙胺(2.5 mL)至反應混合物。在室溫下攪拌1小時，接著在70℃下攪拌16小時之後，反應混合物經過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析(25%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA150 - 5 (1.4 g，54.08%) MS (ES):m / z =313.2 [M+H]+ 步驟 -5 合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 胺 ( 中間物 AA150-6)
在0℃下向中間物 AA150 - 5 (1.4 g，4.48 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加含4N鹽酸之二㗁烷(15 mL)。在室溫下攪拌3小時之後，反應混合物經碳酸氫鈉溶液中和且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA150 - 6 (1.0 g，94.55%)。MS(ES):m/z 213.07 [M+H]+ 步驟 -6 合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 胺 ( 中間物 AA150)
向中間物 AA150 - 6 (1.0 g，4.71 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加甲醛(0.282 g，9.42 mmol，2.0當量)，且將反應混合物攪拌30分鐘。接著在0℃下添加乙酸(3.3 mL)且逐份添加氰基硼氫化鈉(0.741 g，11.77 mmol，2.5當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(3.0%甲醇/DCM梯度)純化，中間物 AA150 (0.9 g，79.51%)，MS(ES): m/z =241.3 [M+H]+ 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲氧基甲基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA151)
Figure 02_image687
步驟 -1 合成 2-( 羥甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA151-2)
在0℃下向中間物 AA125 - 1 (10 g，38.6 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (4 g，115.8 mmol，3當量)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且在真空中蒸發，以獲得中間物 AA151 - 2 (8 g，95.48%)，其不經純化即用於下一步驟中，MS (ES):m / z 218.1[M+H]+ 。步驟 -2 合成 2-( 甲氧基甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA151-3)
向中間物 - AA151 - 2 (8 g，36.6, 1當量)於DMF (80 mL)中之溶液中添加NaH (2.93 g，73.3 mmol，2當量)及MeI (4.1 g，43.92 mmol，1.2當量)。在攪拌4小時之後，將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得中間物 - AA151 - 3 ) (7.5 g，88.06%) MS(ES): m/z = 232.29 [M+H]+ 步驟 -3 合成 2-( 甲氧基甲基 ) 嗎啉 ( 中間物 -AA151-4) 。
在0℃下向中間物 AA151 - 3 (7.5 g)於DCM (75 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(32 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和且用DCM萃取，得到純標題化合物( 中間物 AA151 - 3 ) (4 g，94.05%) MS (ES): m/z 132.6 (M+H)+。步驟 -4 合成 6- 氯 -3-(2-( 甲氧基甲基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶甲醛 ( 中間物 -AA151-5)
向中間物 - AA151 - 4 (7.5 g，57.2 mmol)於DMF (75 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (23.7 g，171.7 mmol，3當量)及6-氯-3-氟吡啶甲醛(11.74 g，74.36 mmol，1.3當量)。在100℃下攪拌4小時之後，將反應混合物在水(100 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。有機層經合併且經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得中間物 - AA151 - 5 (6 g，38.21%)。MS (ES):m / z 271.71 [M+H]+ 。步驟 -5 合成 1-(6- 氯 -3-(2-( 甲氧基甲基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA151-6)
在0℃下向中間物中間物 - AA151 - 4 (5 g，18.4 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加乙酸(5 mL)及二甲胺(1.3 g，27.6 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌45分鐘之後，添加NaCN(BH3) (73.6 mmol，4當量)。在攪拌2小時之後，將反應物用水(90 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，獲得中間物 AA151 - 6 ( 3.5 g，61%)。MS (ES): m/z = 300.8 (M+H)+。步驟 -6 合成 N-(6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲氧基甲基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA151-7)
向中間物 AA151 - 6 (1 g，3.3 mmol)及1-環丙烷甲醯胺(0.5 g，6.0 mmol，1.8當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.3 g，9.9 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.382 g，1.59 mmol，0.66當量)及Pd2 (dba)3 (0.274 g，0.3 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(70 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得中間物 AA1151 - 7 (0.800 g，68%) MS(ES): m/z = 349.45 [M+H]+ 步驟 -7 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲氧基甲基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA151)
向中間物 AA151 - 7 (0.800 g，2.2 mmol)於甲醇:水(20 mL:5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.91 g，22 mmol，10當量)。在室溫下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物在10℃下用水(50 mL)稀釋且經1 N鹽酸中和至pH約6-6.5。用DCM (3×40 mL)萃取產物。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，獲得中間物 AA151 (0.4 g，62%)。MS(ES):m/z 281.37 [M+H]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA152)
Figure 02_image689
步驟 -1 合成 1- 苯甲基 -3-(( 三甲基矽烷基 ) 氧基 ) 哌啶 -3- 甲腈 ( 中間物 AA152-2)
向中間物 AA152 - 1 (15.0 g，79.36 mmol)於無水DCM中之溶液中添加三甲基矽烷基氰化物(12.95 mL，103.16 mmol，1.3當量)及碘化鋅(2.5 g，7.93 mmol，0.1當量) (25 mL)。在回流下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×120 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10-15%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA152 - 2 (14.4 g，62.98%) MS (ES):m / z =289.1 [M+H]+ 。步驟 -2 合成 3-(2- 胺基丙 -2- 基 )-1- 苯甲基哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA152-3) ：
在將氯化鈰(III) (17.11 g，69.44 mmol，2.0當量)於THF (100 mL) 中之溶液在45℃下攪拌2小時之後，在0℃下逐滴添加中間物 AA152 - 2 (10.0 g，34.72 mmol)及甲基鋰溶液(1.6 M於二乙醚中) (54 mL，86.8 mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用冷水(500 mL)淬滅且用含10%甲醇之DCM (3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(400 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA152 - 3 (2.0 g，23.23%) MS (ES):m / z =249.1 [M+H]+ 步驟 -3 合成 1- 苯甲基 -3-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA152-4)
向中間物 AA152 - 3 (1.2 g，4.83 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加甲醛(1.2 g)及三甲胺(1.0 mL，7.24 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌1小時之後，添加氰基硼氫化鈉(0.6 g，9.66 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(3%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA152 - 4 (1.0 g，74.88%) MS (ES):m / z =277.2[M+H]+ 步驟 -4 合成 3-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA152-5)
在N2 氛圍下向中間物 AA152 - 4 (1.1 g，3.97 mmol)於甲醇(15 mL)及濃HCl (0.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(20%，0.5 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌2小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，獲得中間物 AA152 - 5 (0.8 g，定量產率) MS (ES):m / z =187.1 [M+H]+ 步驟 -5 合成 3-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA152-6)
向中間物 AA30 - 1 (0.5 g，3.52 mmol)及中間物 AA152 - 5 (0.98 g，5.28 mmol，1.5當量)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.4 mL，14.08 mmol，4.0當量)。在110℃下攪拌4小時之後，將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用DCM (3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA152 - 6 (0.350 g，32.25%) MS (ES):m / z =309.2 [M+H]+ 步驟 6 合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-(2-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AA152)
向中間物 AA152 - 6 (0.350 g，1.13 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加鈀/木炭(0.170 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 AA152 (0.240 g，75.96%)，其不經純化即用於下一步驟。MS (ES):m/z 279.2 [M+H]+ 合成 6-((3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA153)
Figure 02_image691
6 -(( 3 , 3 - 二氟吡咯啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 AA153 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及3,3-二氟吡咯啶以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.8 g，90.22%)。m/z 284.15 [M+H]+ 合成 4-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 -AA154)
Figure 02_image693
步驟 -1 合成 3- 溴 -6- 氯吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA154-2)
在0℃下向中間物 AA154 - 1 (8.0 g，34.18 mmol)於添加有碳酸鉀(18.86 g，136.72 mmol，4.0當量)之DMF (80 mL)中之溶液中逐滴添加碘甲烷(8.5 mL，136.72 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用冰冷水(400mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(2×200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(35%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA154 - 2 (3.5 g，41.30%) MS (ES):m / z =250.9 [M+H]+ 步驟 -2 合成 3- 溴 -6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA154-3)
在0℃下向中間物 AA154 - 2 (8.0 g，32.00 mmol)於乙醇(80 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(4.8 g，128 mmol，4.0當量)。反應完成後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0.7%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA154 - 3 (3.5 g，49.26%) MS (ES):m / z =222.9[M+H]+ 步驟 -3 合成 3- 溴 -2-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6- 氯吡啶 ( 中間物 AA154-4)
向中間物 AA154 - 3 (7.0 g，31.53 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中逐份添加DMAP (0.769 g，6.30 mmol，0.2當量)、咪唑(2.7 g，40.67 mmol，1.29當量 ) 及第三丁基二甲基矽烷基氯(5.6 g，37.83 mmol，1.2當量 ) 。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(400 mL)稀釋且用DCM (3×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA154 - 4 (4.0 g，37.75%) MS (ES):m / z =336.2 [M+H]+ 步驟 -4 合成 4-(2-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 AA154-5)
在-78℃下向中間物 AA154 - 4 (8.0 g，23.88 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中) (11.5 mL，28.65 mmol，1.2當量)。在攪拌30分鐘之後，添加四氫-4H-哌喃-4-酮(4.7 g，47.76 mmol，2.0 當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用DCM (3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA154 - 5 (5.0 g，58.79%) MS (ES):m / z =358.2 [M+H]+ 步驟 -5 合成 4-(6- 氯 -2-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 AA154-6)
在0℃下向中間物 AA154 - 5 (5.0 g，13.96 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加氟化四正丁基銨(20 mL，69.8 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(40%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA154 - 6 (2.5 g，73.44%) MS (ES):m / z =244.07 [M+H]+ 步驟 -6 、 7 合成 4-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ( 中間物 AA154)
在0℃下向中間物 AA154 - 6 (2.5 g，10.28 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.3 mL，30.84 mmol，3.0當量)及甲磺醯氯(1.6 mL，20.56 mmol，2.0當量)。反應完成後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮(6 g)。向甲磺酸鹽中間物(6.0 g，18.69 mmol)於具有碳酸鉀(10.3 g，74.76 mmol，4.0當量)之乙腈(30 mL) 中之溶液中逐份添加二甲胺鹽酸鹽(15 g，186.9 mmol，10當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(25%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA154 (1.0 g，36.00%) MS (ES):m / z =271.2 [M+H]+ 合成 6-((N- 嗎啉基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA155)
Figure 02_image695
6 -(( N - 嗎啉基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA155 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及嗎啉以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺( 中間物 AA145 ) 中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(定量%)。m/z 264.1 [M+H]+ 合成 6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA156)
Figure 02_image697
步驟 -1 合成 5,6- 二溴吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA156-2)
向中間物 AA156 - 1 (10.0 g，57.80 mmol)於DMF (50 mL)中之冷卻溶液中緩慢添加N-溴丁二醯亞胺(11.3 g，63.58 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×90 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用5-8%溶離乙酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物中間物 AA156 - 2 (7.0 g，48.08%) MS(ES): m/z = 251.8 [M+H]+ 步驟 -2 合成 5- 溴 -6-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA156-3)
向中間物 AA156 - 2 (7.0 g，27.88 mmol)及乙炔基甲基矽烷(3.2 g，33.45 mmol，1.2當量)於甲苯(70 mL)中之溶液中添加三乙胺(11.7 mL，83.64 mmol，3.0當量)。在用氮氣吹掃10-15分鐘之後，添加碘化銅(I) (0.530 g，2.78 mmol，0.1當量)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (1.9 g，2.78 mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(350 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(270 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用22%溶離乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA156 - 3 (2.5 g，33.42%) MS(ES): m/z = 270.0 [M+H]+ 步驟 -3 合成 5- 溴 -6- 乙炔基吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA156-4) 。
向中間物 AA156 - 3 (4.0 g，14.81 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中緩慢添加2N氫氧化鉀水溶液(40 mL)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物用冰冷水(200 mL)稀釋且用DCM (3×90 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用17%溶離乙酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物中間物 AA156 - 4 (1.6 g，54.65%) MS(ES): m/z =197.04 [M+H]+ 步驟 -4 合成 5- 溴 -6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA156-5)
向中間物 AA156 - 4 (4.5 g，22.84 mmol)及二甲胺(9.0 g，114.2 mmol，5.0當量)於乙醇(45 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(2.1 g，34.26 mmol，1.5當量)。在110℃下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物以獲得殘餘物，將其用DCM及水稀釋。水層用氫氧化鈉溶液鹼化且用含20%甲醇之DCM (3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA156 - 5 (4.0 g，71.74%) MS(ES): m/z = 245.04 [M+H]+ 步驟 -5 合成 6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA156)
向中間物 AA156 - 5 (2.0 g，8.19 mmol)及嗎啉(1.0 g，12.29 mmol，1.5當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(4.7 mL，24.57 mmol，3.0當量)。在用氮氣吹掃10分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (0.150 g，0.16 mmol，0.02當量)及Xantphos (0.378 g，0.655 mmol，0.08當量)。在70℃下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，用10%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物中間物 AA156 (0.9 g，43.88%) MS(ES): m/z = 251.9 [M+H]+ 合成 ((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA157)
Figure 02_image699
步驟 -1 合成 N-(5- 溴 -6-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA157-1)
在0℃下向中間物 AA149 - 1 (8 g，26.7 mmol)於乙醇(60 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (3 g，80.2 mmol，3當量)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且在真空中蒸發，以獲得中間物 AA157 - 1 (3.4 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z 271.1[M +1]+ 步驟 -2 合成 N-(5- 溴 -6-(( 甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA157-2)
在0℃下向中間物 AA157 - 1 (3.4 g，12.5 mmol)及N-N二異丙基乙胺(7.5 mL，43.9 mmol，3.5當量)於乙腈(40 mL)中之溶液中甲磺醯氯(1.7 mL，21.2 mmol，1.7當量)。在0℃下攪拌20分鐘且接著升溫至室溫後維持40分鐘之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且萃取至DCM (3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮。將溶解於乙腈(40 mL)中之殘餘物用單甲基鹽酸胺(66 mL，133 mmol，10.0當量)及碳酸鉀(18 g，133 mmol，10.0當量)處理。在80℃下攪拌2小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且萃取至DCM (3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且在真空中蒸發。殘餘物藉由矽膠層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA157 - 2 (2.0 g，56.12%)。MS(ES): m/z 284.1[M +H]+ 步驟 -3 合成 ((3- 溴 -6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA157-3)
在0℃下將中間物 AA157 - 2 (1.6 g，5.6 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液用二碳酸二-第三丁酯(1.4gm, 6.7 mmol , 1.2當量)及DMAP (0.14 g，1.1 mmol，0.2當量)處理。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)及水(15 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA157 - 3 (2.2 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z 384.2[M+H]+ 步驟 -4 合成 ((6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA157-4)
向中間物 AA157 - 3 (2.2 g，5.7 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸(0.766 g，6.8 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(3.6 g，17.1 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos Pd G2 (0.45 g，0.57 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用35%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA157 - 4 (2 g，94%)，MS(ES): m/z 371.4[M+H]+ 步驟 -5 合成 ((6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA157-5)
在室溫下向中間物 AA157 - 4 (2 g，5.31 mmol)於MeOH:THF (15:15 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 (1.5 g)、甲酸銨(1.4g ,21.5 mmol,4.0當量)及乙酸(0.5 mL)。在室溫下在大氣壓下與H2 氣體一起攪拌3小時之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空中蒸發有機層以獲得中間物 AA157 - 5 (3 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z 375.4[M +1]+步驟 -6 合成 ((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA157)
向中間物 AA157 - 5 (3 g，8 mmol)於MeOH (15 mL)及H2 O (15 mL)中之溶液中添加NaOH (3.2 g，8 mmol)。在70℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在真空中蒸發，用水(30 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。在真空中蒸發合併之有機層以獲得中間物 AA157 (1.5 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z 307.19[M +1]+ 合成 1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 中間物 AA158)
Figure 02_image701
步驟 -1 合成 4- 羥基 -1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 中間物 AA158-2)
向中間物 AA158 - 1 (4 g，39.5 mmol)及中間物 - AA51 - 1 (6.3 g，39.5 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (19.4 g，59.3 mmol，1.5當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Pd2(dba)3 (1.8 g，1.9 mmol，0.05當量)及Xantphos (2.3 g，3.9 mmol，0.1當量)。在100℃下且持續4小時攪拌之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用水(50 mL)及10% MeOH/DCM (100 mL)稀釋。收集有機層，且用10% MeOH/DCM (300 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(70%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物。獲得之殘餘物接著用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物中間物 AA158 - 2 (1 g，11%)。MS(ES): m/z = 223.1 [M+2]+步驟 -2 合成 4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 中間物 AA158-3)
在0℃下向中間物 AA158 - 2 (1 g，4.5 mmol)及N-N二異丙基乙胺(0.59 g，5.8 mmol，1.3當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.67 g，5.6 mmol , 1.3當量)。在室溫下攪拌4小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且萃取至DCM (3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮。接著將殘餘物溶解於DMF (6 mL)中，且用氮雜環丁烷(0.4 g，6.9 mmol，1.5當量)處理。在130℃下於微波中攪拌4小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，使用30%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得中間物 AA158 - 3 (0.180 g，12%)。MS(ES): m/z 262 [M +H]+ 步驟 -3 合成 1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 )-4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮 ( 中間物 AA158)
向中間物 AA158 - 3 (0.18 g)於THF (8 mL)中之溶液中添加10%Pd/c (0.05 g)。在室溫下大氣壓下與H2 氣體一起攪拌16小時之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空中蒸發有機層以獲得中間物 AA158 (0.18 g，定量)，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES): m/z 232 [M +1]+ 合成 5-(2-(2-( 環丙胺基 ) 丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA159)
Figure 02_image703
步驟 -1 合成 2-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 胺 ( 中間物 AA159-1)
向中間物 AA130 - 3 (2.5 g，6.62 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(2 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用冰水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由用乙醚及戊烷濕磨來純化，獲得中間物 AA159 - 1 (1.5 g，82%)。MS(ES):m/z 267.1 [M+H]+ 步驟 -2 合成 N-(2-(4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 環丙胺 ( 中間物 AA159-2)
在0℃下向中間物 AA159 - 1 (1.4 g，5.26 mmol)於具有乙酸(0.28 mL)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.1 mL，5.78 mmol，1.1當量)之甲醇(20 mL)中之溶液中逐份添加氰基硼氫化鈉(1.65 g，26.3 mmol，5.0當量)。在60℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用含1.5%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 AA159 - 2 (1.2 g，74.51%)。MS (ES):m/z 307.1 [M+H]+ 步驟 -3. 5-(2-(2-( 環丙胺基 ) 丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA159)
向中間物 AA159 - 2 (1.4 g，3.92 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加10% Pd/c (0.7 g)。在室溫下在大氣壓下與H2 氣體一起攪拌1小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用10%甲醇DCM洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 AA159 (1.0 g，92.37%)。MS (ES):m/z 277.2 [M+H]+ 合成 6-(((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA160)
Figure 02_image705
6 -((( 2 - 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA160 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.550 g，定量%)。m/z 266.1 [M+H]+ 合成 6-(( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA161)
Figure 02_image707
6 -(( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA161 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及N-甲基丙-2-胺以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺( 中間物 AA145 ) 中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.550 g，定量%)。m/z 250.1 [M+H]+ 合成 2-(((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇 ( 中間物 -AA162)
Figure 02_image709
2 -((( 6 - 胺基 - 3 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙 - 1 - 醇 ( 中間物 - AA162 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及2-(甲胺基)乙-1-醇以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.8 g，定量%)。m/z 252.1 [M+H]+ 合成 6-(((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA163)
Figure 02_image711
6 -((( S )- 3 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA163 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及(S)-3-氟吡咯啶以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.8 g，定量%)。m/z 265.3 [M+H]+ 合成 6-(( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA164)
Figure 02_image713
6 -(( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA164 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及N-甲基環丙胺以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺( 中間物 AA145 ) 中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.75 g，78.42%)。m/z 248.1 [M+H]+ 合成 ((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA165)
Figure 02_image715
步驟 -1 、 2 合成 N-(6-(((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA165-1)
在0℃下向中間物 AA149 - 4 (4 g，15.2 mmol)及N-N二異丙基乙胺(7.8 mL，45.78 mmol，3.0當量)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯 (1.7 mL，22.89 mmol ,1.5當量)。在攪拌20分鐘、升溫至室溫且接著攪拌40分鐘之後，將反應物用水(300 mL)淬滅且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮。向溶解於乙腈(40 mL)中之殘餘物中添加2,2-二氟乙-1-胺(6.1 g，76.3 mmol，5.0當量)及碳酸鉀(16.8 g，122.08 mmol，8.0當量)。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化，用15%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得呈黃色油狀之中間物 AA165 - 1 (2.2 g，44.34%)。MS(ES): m/z 326.2 [M +H]+ 步驟 -3 合成 ((6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA165-2)
在0℃下向中間物 AA165 - 1 (2.4 g，6.76 mmol)於具有三乙胺(2.8 g，20.3 mmol，3.0當量)之DCM (25 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(4.4 g，20.28 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌5小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)及水(50 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得呈棕色固體狀之標題化合物中間物 AA165 - 2 (1.5 g，52.14%)。MS(ES): m/z = 426.2 [M+H]+ 步驟 -4 合成 ((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA165)
向中間物 AA165 - 2 (1.5 g，3.52 mmol)於甲醇:水(20 mL:5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.6 g，42.25 mmol，12當量)。在室溫下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用水(30 mL)處理，在10℃下經1N鹽酸中和至pH約6-6.5且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 AA165 (1.2 g，定量)。MS(ES):m/z 358.3 [M+H]+ 合成 6-(((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA166)
Figure 02_image717
6 -((( R )- 3 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA166 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及(R)-3-氟吡咯啶以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.75 g，定量%)。m/z 266.1 [M+H]+ 合成 6-(( 甲基 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA167)
Figure 02_image719
6 -(( 甲基 ( 氧雜環丁烷 - 3 - 基 ) 胺基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA167 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及N-甲基氧雜環丁烷-3-胺以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.650 g，定量%)。m/z 264.1 [M+H]+ 合成 2-(1-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA168)
Figure 02_image721
步驟 -1 合成 3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA168-2)
在0℃下向中間物 AA168 - 1 (5.0 g，20.57 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂於二乙醚(50 mL)中之3M溶液。在0℃下攪拌15-20分鐘之後，將反應混合物在水(200 mL)中緩慢淬滅且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA168 - 2 (5.0 g，99.98%)。MS(ES):m/z 244.1 [M+H]+ 步驟 -2 合成 2-( 哌啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA168-3) ：
向中間物 AA168 - 2 (5.0 g，20.57 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液稀釋，且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 AA168 - 3 (5.0 g，定量%)。MS(ES):m/z 144.1 [M+H]+ 步驟 -3 合成 5- 氯 -2-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯甲醛 ( 中間物 AA168-4)
向6-氯-3-氟吡啶甲醛(1.0 g，6.28 mmol)及中間物 AA168 - 3 (2.6 g，18.84 mmol，3.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.3 g，31.4 mmol，5.0當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA168 - 4 (1.5 g，84.63%)。MS(ES):m/z 282.1 [M+H]+ 步驟 -4 合成 2-(1-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA168)
在0℃下向中間物 AA168 - 4 (1.5 g，5.33 mmol)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之溶液中添加乙酸(2 mL)。將二甲胺氣體在反應混合物中吹掃1小時。接著將三乙醯氧基硼氫化鈉(10.0 g)逐份添加至反應混合物中。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用6%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA168 (0.9 g，54.40%)。MS(ES):m/z 312.2 [M+H]+ 合成 4-(2-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 嗎啉 ( 中間物 AA169)
Figure 02_image723
步驟 -1 合成 2-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 胺 ( 中間物 AA169-2)
在室溫下在氬氣下向新近乾燥之氯化鈰(III) (35.6 g) (在140℃下於真空中乾燥4小時)中添加無水THF (450 mL)。在室溫下攪拌16小時後，將反應混合物在-78℃下冷卻且逐滴添加MeLi (120 mL)。在-78℃下攪拌2小時之後，在-78℃下添加含6-氯菸鹼腈(2 g)之THF。在-78℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(50 mL)及10% MeOH/DCM (100 mL)稀釋。收集有機層，且用10% MeOH/DCM (300 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2% MeOH/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA169 - 2 (1.5 g，61 %)。MS(ES): m/z = 170.6 [M+2]+ 步驟 -2 合成 4-(2-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ) 嗎啉 ( 中間物 AA169)
向中間物 AA169 - 2 (1.5 g，8.7 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.5 g，14.9 mmol，1.7當量)及N-N二異丙基乙胺(3.4 g，26.3 mmol，3當量)。在120℃下攪拌16小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析使用100% DCM純化，獲得中間物 AA169 (1.2 g，56 %)。MS(ES): m/z 240.7 [M +H]+ 合成 ((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA171)
Figure 02_image725
步驟 -1, 2 合成 N-(5-(THF-3- 基 )-6-(((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA171-1)
在0℃下向中間物 AA145 - 6 (4 g，15.2 mmol)及N-N二異丙基乙胺(7.8 mL，45.78 mmol，3.0當量)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯 (1.7 mL，22.89 mmol ,1.5當量)。在攪拌20分鐘、升溫至室溫且在室溫下攪拌40分鐘之後，將反應物用水(300 mL)淬滅且萃取至DCM (3×100 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮。接著將殘餘物溶解於乙腈(40 mL)中且用2,2,2-三氟乙-1-胺(7.5 g，76.3 mmol，5.0當量)及碳酸鉀(16.8 g，122.08 mmol，8.0當量)處理。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析使用15%乙酸乙酯/己烷純化，獲得呈黃色油狀之中間物 AA171 - 1 (2.4 g，45.84%)。MS(ES): m/z 344.2 [M +H]+ 步驟 -3 合成 ((6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA171-2)
在0℃下向中間物 AA171 - 1 (2.4 g，6.97 mmol)於具有三乙胺(2.9 g，20.91 mmol，3.0當量)之DCM (25 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(4.5 g，20.9 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌5小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)及水(50 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用25%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得呈棕色固體狀之標題化合物中間物 AA171 - 2 (1.5 g，48.39%)。MS(ES): m/z = 444.3 [M+H]+ 步驟 -4 合成 ((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA171)
向中間物 AA171 - 2 (1.2 g，2.70 mmol)於甲醇:水(20 mL:5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.3 g，32.50 mmol，12當量)。在室溫下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水(30 mL)中，經1N鹽酸中和至pH約6.5且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 AA171 (1.3 g，定量%) MS(ES):m/z 376.4 [M+H]+ 合成 6-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA173)
Figure 02_image727
步驟 -1 合成 (5- 溴 -6-( 溴甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA173-2).
向中間物 - AA173 - 1 (12 g，31.08 mmol)於四氯化碳(20 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(6.6 g，37.29 mmol，1.2當量)及過氧化苯甲醯(0.752 g，3.10 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌3小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(500 mL)稀釋，且萃取至DCM (4×100 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色油狀之中間物 AA173 - 2 (5 g，定量%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z 367.94 [M +H]+ 步驟 -2 合成 (6-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 )-5- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA173-3).
向中間物 AA173 - 2 (5.0 g，8.19 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(1.1 g，20.47 mmol，2.5當量)及碳酸鉀(3.3 g，24.57 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(250 mL)稀釋且萃取至DCM (3×100 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3%溶離甲醇/DCM溶離，獲得中間物 AA173 - 3 (3.5 g，73.77%) MS (ES):m / z 341.07 [M+H]+ 。步驟 -3 合成 (6-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 )-5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA173-4)
向中間物 AA173 - 3 (3.5 g，7.91 mmol)於1,4-二㗁烷:水(35 mL:7 mL)中之溶液中添加呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸(1.3 g，11.86 mmol，1.5當量)、Cs2 CO3 (1.5 g，4.74 mmol，3.0當量)及磷酸三鉀(5.0 g，23.73 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xphose PdG2 (0.621g，0.791 mmol，0.1當量)。在100℃下微波攪拌30分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL)萃取。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用含7%甲醇之DCM溶離，獲得呈棕色固體狀之標題化合物中間物 AA173 - 4 (2.2 g，64.74%)。MS(ES): m/z = 430.23 [M+2]+ 步驟 -4 、 5 合成 6-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA173)
向中間物 AA173 - 4 (2.2 g，5.12 mmol)於甲醇(15 mL)及THF (7 mL)中之溶液中添加甲酸銨(1.2 g，20.48 mmol，4.0當量)、乙酸(1.1 mL，0.5v)及10%氫氧化鈀/碳(2.2 g)。在60℃下在氫化器中以20 psi壓力攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由combi-flash管柱層析純化，用7%甲醇/DCM溶離，獲得中間物。
向溶解於DCM (20 mL)中之此中間物中添加三氟乙酸(10 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 (15 mL)稀釋，且用10%甲醇/具有氨之DCM (3×50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 AA173 (0.8 g，66.99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z 234.1 [M +1]+ 合成 6-(( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA174)
Figure 02_image729
步驟 -1 及步驟 -2 合成 N-(6-(( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA174-1)
在0℃下向中間物 AA149 - 4 (1.8 g，6.87 mmol)於具有三乙胺(2.3 mL，16.48 mmol，2.4當量)之DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.0 mL，13.74 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮(2.3 g)。向含甲磺酸鹽中間物(2.3 g，6.76 mmol)之乙腈(20 mL)中添加碳酸鉀(9.3 g，67.6 mmol，10.0當量)及甲基乙胺(2.0 g，33.8 mmol，5.0當量)。在室溫下在70℃下攪拌10小時之後，將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA174 - 1 ， 其不經純化即用於下一步驟。(1.5 g，93.49%)，MS(ES): m/z 304.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 6-(( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA174)
向中間物 AA174 (1.5 g，4.95 mmol)於甲醇(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.0 g，49.5 mmol，10.0當量)。在50℃下攪拌12小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮以移除甲醇，稀釋於水(50 mL)中，且用含5%甲醇之DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA174 (1.2 g，定量%)，MS(ES): m/z 236.1 [M+H]+ 。合成 6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA175)
Figure 02_image731
步驟 -1 合成 6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA175-1)
向中間物 AA156 - 5 (2.0 g，8.1 mmol)於二㗁烷(30 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸(0.766 g，9.8 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(5.5 g，26 mmol，3.2當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加PdCl2 (dppf)DCM (0.66 g，0.81 mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌1小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得中間物 AA175 - 1 (1 g，52.7 %)，MS(ES): m/z 231.3 [M+H]+步驟 -2 合成 6-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA175)
向中間物 AA175 - 1 (2 g，43 mmol)於甲醇:THF (30 mL:10 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 (1.0 g)、甲酸銨(1.1 g)及乙酸(1 mL)。在室溫下在大氣壓下與H2 氣體一起攪拌12小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾，且在真空中蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化，用10% Et3 N/乙酸乙酯溶離，獲得中間物 AA175 (0.8 g，78%) MS (ES):m / z 235.3 [M+H]+ 合成 6-((3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA176)
Figure 02_image733
6 -(( 3 - 氟氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA176 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及3-氟氮雜環丁烷以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.750 g，定量%)。m/z 251.2 [M+H]+ 合成 1-((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 ( 中間物 -AA177)
Figure 02_image735
1 -(( 6 - 胺基 - 3 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 醇 ( 中間物 - AA176 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及氮雜環丁烷-3-醇以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.750 g，定量%)。m/z 249.2 [M+H]+ 合成 2-(4-(6- 胺基 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 -AA178)
Figure 02_image737
步驟 -1 合成 2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA178-2)
在0℃下向中間物 AA125 - 1 (10 g，38.61 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂溶液(3.0M於二乙醚中) (100 mL)至反應混合物中(在0℃下)，且隨後將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物在水(500 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA178 - 2 (12.0 g，定量%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z 245.3 [M +H]+ 步驟 -2 合成 2-( 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA178-3)
在0℃下向中間物 AA178 - 2 (10.0 g，40.81 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (35 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物減壓濃縮且接著用DCM (250 mL)萃取。減壓濃縮有機層以獲得中間物 AA178 - 3 (13 g，定量%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z 146.1 [M +H]+ 步驟 -3 合成 6- 氯 -3-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶甲醛 ( 中間物 AA178-4)
向中間物 AA178 - 3 (9.0 g，61.64 mmol)及6-氯-3-氟吡啶甲醛(10.78 g，67.80 mmol，1.3當量)於DMF (90 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(25.51 g，184.92 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌4小時之後，將反應混合物用水(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用1.2%溶離甲醇/DCM溶離，獲得中間物 AA178 - 4 (8.0 g，45.33 %) MS(ES): m/z 285.1 [M +H]+ 步驟 -4 合成 2-(4-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA178-5)
在室溫下向中間物 AA178 - 4 (3.1 g，10.95 mmol)於1,2-二氯乙烷(35 mL)中之溶液中添加乙酸(2 mL)。在將二甲胺氣體於反應混合物中鼓泡45分鐘之後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16.1 g，76.65 mmol，7.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物在水(100 mL)中淬滅且用DCM (3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA178 - 5 (2.5 g，73.17%) MS(ES): m/z 314.1 [M +H]+ 步驟 -5 合成 N-(6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA178-6)
向中間物 AA178 - 5 (2.5 g，7.98 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加1-環丙烷甲醯胺(1.2 g，14.37 mmol，1.8當量)及碳酸鉀(3.3 g，23.94 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.922 g，1.59 mmol，0.2當量)及Pd2 (dba)3 (0.730 g，0.79 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(70 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA178 - 6 (2.0 g，69.26%) MS(ES): m/z = 363.2 [M+H]+ 步驟 -6 合成 2-(4-(6- 胺基 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA178)
向中間物 AA178 - 6 (1.9 g，5.24 mmol)於甲醇:水(20 mL:5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.0 g，52.4 mmol，10當量)。在室溫下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用水(30 mL)稀釋，經1N鹽酸中和至pH約6.5且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 AA178 (1.2 g，定量%)。MS(ES):m/z 295.2 [M+H]+ 合成 2- 氯 -N,N- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫喹啉 -8- 胺 ( 中間物 -AA179)
Figure 02_image739
步驟 -1 合成 2- 氯 -5,6,7,8- 四氫喹啉 -8- 醇 ( 中間物 AA179-2) 。
向中間物 AA179 - 1 (1.0 g，5.52 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.626 g，16.56 mmol，3.0當量)。在60℃下攪拌30分鐘之後，將反應物用冰冷水(80 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(3×35 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物AA179 - 2 (0.8 g，79.12%)。MS(ES): m/z 184.05 [M +H]+ 步驟 -2 合成 2- 氯 -N,N- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫喹啉 -8- 胺 ( 中間物 AA179)
在0℃下向中間物 AA179 (0.8 g，4.37 mmol)於具有N,N-二異丙基乙胺(2.6 mL，15.29 mmol，3.5當量)之DCM (8 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯 (0.5 mL，6.55 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(40 mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮(0.65 g)。向溶解於乙腈(7 mL)中之甲磺酸鹽中間物(0.65 g，2.49 mmol)中添加N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL，7.47 mmol，3.0當量)及N-甲基乙胺(1.0 g，12.45 mmol，5.0當量)。在室溫下在90℃下攪拌6小時之後，將反應混合物用冰冷水(10 mL)稀釋且用DCM (3×25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用含4%甲醇之DCM溶離，獲得呈黃色油狀之中間物 AA179 (1.0 gg，92.05%)。MS(ES): m/z 211.1 [M +H]+ 合成 6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA180)
Figure 02_image741
步驟 -1 合成 6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA180)
在0℃下向中間物 AA145 - 6 (1.0 g，5.15 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (8 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，在真空中蒸發反應混合物以獲得中間物 AA180 (0.750 g，定量)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z 194 [M +1]+ 合成 4-(6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA181)
Figure 02_image743
步驟 -1 合成 N- 苯甲基 -5- 溴 -6- 氯吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA181-2)
向中間物 AA181 - 1 (15 g，72.3 mmol)之溶液中添加含苯甲醛 (11.5g,10.84 mmol,1.5當量)之乙酸(15 mL)及DCE (300 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(61.3 g，139.5 mmol，6.0當量)。在攪拌隔夜之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(用乙酸乙酯/己烷進行5-10%梯度溶離)，獲得中間物 - AA181 - 2 (15 g，98%)，MS(ES): m/z 297[M +1]+ 步驟 -2 合成 N- 苯甲基 -6- 氯 -5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA181-3)
向中間物 AA181 - 2 (5 g，16.80 mmol)及呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸(11.5g,10.84 mmol,1.5當量)於二㗁烷(80 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (8.9 g，43.0 mmol，2.5當量)。在氬氣氛圍下脫氣10分鐘之後，添加Pd(dppf)Cl2 (1.37 g，16.82 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA181 - 3 (2.1 g，90%)，MS(ES): m/z 284 [M +1]+ 步驟 -3 合成 4-(6-( 苯甲基胺基 )-3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧基哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA181-4)
向中間物 AA181 - 3 (0.520 g，18.30 mmol)及3-側氧基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.733 g，36.55 mmol，2當量)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.758 g，35.44 mmol，3當量)。在氬氣氛圍下攪拌10分鐘之後，添加CuI (0.697 g，36.55 mmol，0.1當量)及DMEDA (0.4 mL)。在120℃下攪拌48小時之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(23%梯度溶離乙酸乙酯/己烷)，獲得中間物 - AA181 - 4 (0.140 g粗物質，95%)，MS(ES): m/z 448[M +1]+ 步驟 -4 合成 4-(6-( 苯甲基胺基 )-3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA181-5)
向中間物AA181-4 (0.578 g，12.70 mmol,1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加DMS-硼烷複合物(0.965 g，12.70 mmol，10.0當量)。將反應混合物在20-25℃下攪拌3小時。反應完成後，用碳酸氫鈉溶液稀釋，緩慢添加放熱性化合物且萃取至乙酸乙酯中，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA181 - 5 (0.580 g，98%)，MS(ES): m/z 434 [M +1]+ 步驟 -5 合成 4-(6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA181)
在20 psi下向中間物 AA181 - 5 (0.580 g，13.30 mmol)於具有乙酸(0.4 mL)及甲酸銨(0.169 g，26.7 mmol，2.0當量)之THF (5.8 mL)中之溶液中添加含氫氧化鈀(1.0 g)之高壓釜反應物。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。將濾液濃縮且藉由管柱層析(2%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA181 (0.120 g，94%)。MS(ES): m/z =348 [M+H]+ 合成 1-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA182)
Figure 02_image745
步驟 -1 合成 6- 氯 -3-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶甲醛 ( 中間物 AA182-1)
向中間物 AA135 - 1 (1.0 g，6.28 mmol)及哌啶-4-醇(1.0 g，10.04 mmol，1.6當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.6 g，18.84 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，30%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得中間物 AA182 - 1 (1.2 g，79.54%)，MS(ES): m/z 241.07 [M+H]+ 步驟 -2 合成 1-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA182)
在0℃下向中間物 AA182 - 1 (1.2 g，5.00 mmol)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之冷卻溶液中添加乙酸(2.4 mL)。在鼓泡二甲胺氣體30分鐘之後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.4 g，35 mmol，7.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用冰冷水(100 mL)稀釋且用DCM (4×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，3%甲醇/DCM梯度純化，獲得中間物 AA182 (0.450 g，33.46%)，MS(ES): m/z 270.2 [M+H]+ 合成 S)-1-((6- 胺基 -3-((R)-THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA183)
Figure 02_image747
( S )- 1 -(( 6 - 胺基 - 3 -(( R )- THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 3 - 醇 ( 中間物 - AA183 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及( S )- 吡咯啶 - 3 - 醇 以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺( 中間物 AA145 ) 中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.5 g)。m/z 278.1 [M+H]+ 合成 6-(((R)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA184)
Figure 02_image749
6 -((( R )- 3 - 甲氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA184 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及(R)-3-甲氧基吡咯啶以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.6 g，定量%)。m/z 278.1 [M+H]+ 合成 1-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 -AA185)
Figure 02_image751
步驟 -1 合成 6- 氯 -3-(4- 羥基 -4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶甲醛 ( 中間物 AA185-1)
向中間物 AA135 - 1 (2.5 g，15.72 mmol)及4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(3.2 g，22.01 mmol，1.4當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.3 g，31.44 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(180 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用35%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA185 - 1 ) (3.0 g，67.24%)，MS(ES): m/z 285.1 [M+H]+ 步驟 -2 合成 1-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -4- 醇 ( 中間物 AA185)
在0℃下向中間物 AA185 - 1 (3.0 g，10.56 mmol)於1,2-二氯乙烷(30 mL)中之溶液中添加乙酸(6 mL)。在鼓泡二甲胺氣體30分鐘之後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15.6 g，73.92 mmol，7.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用冰冷水(250 mL)稀釋且用DCM (4×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，27%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得中間物 AA185 (2.4 g，72.59%)，MS(ES): m/z 314.1 [M+H]+ 合成 N-((6- 氯 -3-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N- 乙基乙胺 ( 中間物 -AA186)
Figure 02_image753
步驟 -1 合成 6- 氯 -3-(N- 嗎啉基 ) 吡啶甲醛 ( 中間物 AA186-1) 。
向中間物 AA135 - 1 (1.0 g，6.28 mmol)及嗎啉(1.0 g，12.56 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.6 g，18.84 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，30%乙酸乙酯/己烷梯度純化，獲得中間物 AA186 - 1 (1.3 g，91.51%)，MS(ES): m/z 227.05 [M+H]+ 步驟 -2 合成 N-((6- 氯 -3-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N- 乙基乙胺 ( 中間物 AA186)
向中間物AA186 - 1 (1.3 g，5.75 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加二乙胺(0.841 g，11.5 mmol，2.0當量)及乙酸(3.3 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，在0℃下逐份添加氰基硼氫化鈉(0.903 g，14.37 mmol，2.5當量)。在60℃下攪拌3小時之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(3.0%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA186 (1.5 g，92.15%)，MS(ES): m/z =284.1 [M+H]+ 合成 6-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA187)
Figure 02_image755
步驟 -1 合成 (6-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA187-1)
向中間物 AA186 - 3 (0.350 g，1.19 mmol)及N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺(0.32 g，2.38 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.1 g，3.57 mmol，2.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.068 g，0.119 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.1 g，0.119 mmol，0.1當量) 在100℃下攪拌5小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用45%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 AA187 - 1 (0.440 g，24.12%)。MS(ES): m/z = 359.20 [M+H]+ 步驟 -2 合成 (6-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA187-2)
向中間物 AA187 - 1 (0.440 g，1.22 mmol)於甲醇: THF (6 mL:2 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 (0.4 g)、甲酸銨(0.3 g，4.88 mmol，4.0當量)及乙酸(0.4 mL)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物經碳酸氫鈉溶液中和且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，2.5%甲醇/DCM梯度純化，獲得中間物 AA187 - 7 (0.3 g，67.42%)。MS (ES):m/z 363.24 [M+H]+ 步驟 -3 合成 6-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA187) 。
在0℃下向中間物 AA187 - 2 (0.3 g，0.82 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物轉移至冷水中，使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層經減壓濃縮，獲得中間物 AA187 (0.270 g，定量%)。MS(ES): m/z 263.18 [M +H]+ 合成 5- 環丁基 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA188)
Figure 02_image757
步驟 -1 合成 (5- 溴 -6-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA188-1)
將中間物 AA146 - 3 (50 g，116.27 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液用硼氫化鈉(26.3 g，697.6 mmol，6 當量)逐份處理。在70℃下攪拌2小時之後，將反應混合物減壓濃縮，用水(200 mL)逐滴淬滅且萃取至DCM (3×150 mL)中。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮，以獲得呈白色固體狀之中間物 - AA188 - 1 (27 g，79%)。MS(ES): m/z 395 [M +1]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.81 (d, 1H), 7.67 (d, 1H),7.2 (d, 1H), 5.22(d, 1H), 4.55(t, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.28 (d, 2H), 1.87(d, 1H), 1.41(s, 19H)步驟 -2 、 3 合成 (5- 溴 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 -AA188-2)
在0℃下向中間物 - AA188 - 1 (22.2 g，73.2 mmol)及N-N二異丙基乙胺(33.3 g，256.3 mmol，3.5當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(12.5 g，109.8 mmol , 1.5當量)。在攪拌30分鐘後，將反應物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮。向溶解於乙腈(200 mL)中之殘餘物中添加二甲胺(15 g，183.0 mmol，2.5當量)及N-N二異丙基乙胺(33.3 g，256.3 mmol，3.5當量)。在70℃下攪拌1小時之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 - AA188 - 2 (17.0 g，94.3%)。MS(ES): m/z 330 [M +H]+ 步驟 -4 合成 (6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(1- 羥基環丁基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA188-3)
在-78℃下向中間物 - AA188 - 2 (1.0 g，3.02 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.6 mL，9.0 mmol ,3當量)。在-78℃下攪拌1小時之後，逐滴添加環丁酮(0.420 g，6.0 mmol，2.0當量)。在完成添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後，將反應混合物與四個其他批次以相同規模合併，用NaHCO3 淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA188 - 3 (1.8 g，29%)。MS(ES): m/z =321.1 [M+1]+ 步驟 -5 合成 5- 環丁基 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA188)
向中間物 AA188 - 3 (1.3 g，4.0 mmol)於DCE (15 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(6.5 mL，40.85 mmol，10 當量)。在室溫下攪拌15分鐘之後，在室溫下逐滴添加三氟乙酸(6.5 mL，5體積)。在60℃下攪拌1小時之後，將反應混合物用NaHCO3淬滅且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(7%甲醇/DCM梯度)及逆相製備型HPLC純化進行純化，獲得中間物 AA188 (175 mg，21%)。MS(ES): m/z =206.2 [M+1]+ 合成 6-(((S)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA189)
Figure 02_image759
6 -((( S )- 3 - 甲氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 胺 ( 中間物 - AA189 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及(S)-3-甲氧基吡咯啶以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(1.2 g，定量%)。m/z 278.1 [M+H]+ 合成 6- 胺基 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N- 乙基菸鹼醯胺 ( 中間物 - AA190)
Figure 02_image761
步驟 -1 合成 6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 菸鹼酸甲酯 ( 中間物 AA190-4)
向中間物 AA188 - 2 (2.0 g，6.04 mmol,1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.5 mL，18.12 mmol，3.0當量)。在用一氧化碳吹掃15分鐘之後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與DCM之複合物 (2.5 mL，0.5 mmol，0.1當量)。在90℃下攪拌3小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋，且萃取至DCM (3×40 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2.5%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA190 - 1 (1.2 g，64.05%)，MS(ES): m/z 310.1 [M +1]+ 步驟 -2 合成 (6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 乙基胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA190-2)
向中間物 AA190 - 1 (1.1 g，3.55 mmol)於甲苯(11 mL)中之溶液中逐滴添加乙胺(0.48 g，10.65 mmol，3.0當量)及三氮雜雙環癸烯 (0.740 g，5.32 mmol，1.5當量)。在110℃下攪拌4小時之後，將反應物用水(200 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×80 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA190 - 2 (0.445 g，38.82%)。MS(ES): m/z =323.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 6- 胺基 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-N- 乙基菸鹼醯胺 ( 中間物 AA190)
向中間物 AA190 - 2 (0.445 g，1.38 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和且萃取至DCM (3×20 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA190 (0.250 g，定量)。MS(ES): m/z =223.1 [M+H]+ 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA191)
Figure 02_image763
步驟 -1 合成 (5-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA191-1)
向中間物 AA188 - 2 (50 g，151.5 mmol)於1,4-二㗁烷:水(400 mL:100 mL)中之溶液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(47.7 g，227.2 mmol，1.5當量)及磷酸三鉀(96.3 g，454.5 mmol , 3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-phosPdG2 (11.9 g，15.1 mmol，0.1當量)。在140℃下攪拌4小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(1 L)稀釋，且用乙酸乙酯(2×2 L)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(1 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物中間物 AA191 - 1 (40 g，79%)，MS(ES): m/z 334.2 [M+H]+ 步驟 -2 合成 (6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA191-2)
向氫氧化鈀(130 g)於甲醇(600 mL)及THF (40 mL)中之懸浮液中添加中間物 AA191 - 1 (130 g)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌4小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液以獲得中間物 AA191 - 2 (120 g，91.75%)。MS (ES):m/z 336.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA191) 。
向中間物 AA191 - 2 (120 g，356.9 mmol,1.0當量)於DCM (1.2 L)中之溶液中逐滴添加TFA (360 mL)。在55℃下攪拌2小時之後，將反應混合物使用飽和氫氧化鈉溶液中和且用含10%甲醇之DCM (4×10 L)萃取。合併之有機層經減壓濃縮，獲得中間物 AA191 (66 g，78.40%)。MS(ES): m/z 236.1 [M +H]+ 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3- 甲氧基環戊基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA192)
Figure 02_image765
步驟 -1 合成 3- 溴環戊 -2- 烯 -1- 酮 ( 中間物 AA192-2)
將中間物 AA192 - 1 (10 g，10.19 mmol)於DCM (240 mL)中之溶液用三苯膦(29.1 g，11.11 mmol)逐份處理。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加三乙胺(17 mL，14.12 mmol，2.0當量)且接著添加(5.7 mL，11.11 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌20分鐘之後，將反應物減壓濃縮，用水(500 mL)稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA192 - 2 (10 g，96.88%)，MS(ES): m/z 303 [M +1]+ 步驟 -2 合成 3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 環戊 -2- 烯 -1- 酮 ( 中間物 AA192-3)
向中間物 AA192 - 2 (1.5 g，46.55 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(2.6 g，39.65 mmol，4當量)，接著逐滴添加頻哪酮二硼烷(2.98 g，40.55 mmol，3.0當量)。在用氬氣脫氣10分鐘之後，添加PdCl2 (dppf)2 (0.702 g，32.74 mmol，0.07當量)。在120℃下攪拌30分鐘之後，將反應物用水(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA192 - 3 (1.2 g，96%)，MS(ES): m/z 299[M +1]+步驟 -3 合成 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-(3- 側氧基環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA192-4)
向中間物 AA149 - 1 (1 g，12.94 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(2.2 g，39.65 mmol，3當量)，接著逐滴添加中間物 AA192 - 3 (0.900 g，40.55 mmol，2.0當量)。在用氬氣脫氣10分鐘之後，添加X-phose PdG2 (0.302 g，32.74 mmol，0.05當量)。在80℃下攪拌1小時之後，將反應物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(12-15%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA192 - 4 (0.820 g，95%)，MS(ES): m/z 300[M +1]+ 步驟 -4 合成 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-(3- 羥基環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA192-5)
將中間物 AA192 - 4 (1 g，33.89 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液用硼氫化鈉(0.380 g，16.9 mmol，3.0當量)且接著用氯化銫(0.5 mL)逐份處理。在室溫下攪拌1小時之後，將反應物用水(200 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×80 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20-30%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA192 - 5 (0.700 g，100%)。MS(ES): m/z =302 [M+H]+ 。步驟 -5 合成 4-(6-( 苯甲基胺基 )-3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA192-6)
向中間物 AA192 - 5 (0.700 g，12.70 mmol,1.0當量)於THF (20 mL)及甲醇(3 mL)中之溶液中添加TMS-重氮甲烷複合物(0.965 g，12.70 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應物用碳酸氫鈉溶液緩慢稀釋且萃取至乙酸乙酯中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA192 - 6 (0.580 g，98%)，MS(ES): m/z 316 [M +1]+ 步驟 -6 合成 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-(3- 甲氧基環戊基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA192-7)
向高壓釜中之中間物 AA192 - 6 (0.580 g，13.30 mmol)於具有乙酸(0.4 mL)及甲酸銨(0.169 g，26.7 mmol，2.0 當量)之THF (5.8 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(1.0 g)。在室溫下與20 psi氫氣一起攪拌隔夜之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析(2%甲醇/DCM梯度)純化殘餘物，獲得中間物 AA192 - 7 (0.410 g，94%)。MS(ES): m/z =318 [M+H]+ 步驟 -7 合成 N-(6-( 羥甲基 )-5-(3- 甲氧基環戊基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA192-8)
將中間物 AA192 - 7 (0.580 g，37.27 mmol)於乙醇(7 mL)中之溶液用硼氫化鈉(0.320 g，23.62 mmol，6.0當量)逐份處理。在70℃下攪拌30分鐘之後，將反應物減壓濃縮，用水(500 mL)稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA192 - 8 (0.400 g，96.88%)，MS(ES): m/z 290 [M +1]+ 步驟 -8 及 9 合成 N-(6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3- 甲氧基環戊基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA192-9)
在0℃下向中間物 AA192 - 8 (0.450 g，37.02 mmol)於具有二異丙基乙胺(0.240 g，20.55 mmol，1.5當量)之DCM (5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.530 g，11.06 mmol，3.0當量)。在0℃至室溫下攪拌15分鐘之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。(0.420 g，74%)，MS(ES): m/z 482 [M +1]+
向甲磺酸化中間物(0.420 g，17.22 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中逐份添加碳酸鉀(0.780 g，33.22 mmol，6.0當量)及二甲胺鹽酸鹽(0.362 g，51.66 mmol，3.0當量)。在70℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(5%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA212 - 9 (0.290 g，81.92%)，MS(ES): m/z 317 [M +1]+ 步驟 -10 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3- 甲氧基環戊基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA192)
將中間物 AA192 - 9 (0.290 g，33.89 mmol)於甲醇(5 mL)及水(1 mL)中之溶液用氫化鈉(0.320 g，16.9 mmol，3.0當量)逐份處理。在室溫下攪拌1小時之後，將反應物用水(200 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×80 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20-30%梯度溶離，乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA192 (0.120 g，93%)。MS(ES): m/z =249 [M+H]+ 。合成 4-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 ( 中間物 AA193)
Figure 02_image767
步驟 -1 合成 6- 氯 -3-(4- 甲基 -3- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 -AA193-2)
向中間物 - AA193 - 1 (1.2 g，6.36 mmol)於DMF (12.5 L)中之溶液中添加K2 CO3 (2.6 g，18.9 mmol，3當量)及1-甲基哌𠯤-2-酮(0.935 g，6.8 mmol，1.3當量)。在80℃下攪拌12小時之後，將反應混合物在水(100 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得中間物 - AA193 - 2 (0.815 g，47.33%)。MS (ES):m / z 283.71 [M+H]+ 。步驟 -2 合成 4-(6- 氯 -2-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 ( 中間物 -AA193-3)
將中間物 - AA193 - 2 (0.700 g，2.4 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液用硼氫化鈉(0.289 g，12.04 mmol，5當量)逐份處理。在60℃下攪拌2小時之後，將反應物減壓濃縮，用水(80 mL)緩慢淬滅，且用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，獲得中間物 - AA193 - 3 (400 mg，63.40%)。MS(ES): m/z 256.70[M +1]+ 步驟 -3 合成 4-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 ( 中間物 AA193)
在0℃下向中間物 - AA193 - 3 (0.480 g，1.8 mmol)於具有TEA (0.570 g，56.4 mmol，3.0當量)之DCM (5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.429 g，3.76 mmol，2當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(70 mL)淬滅且用DCM (3×30 ML)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，獲得甲磺酸化中間物。(665mg-粗物質)。
在室溫下向上述甲磺酸化產物(0.665 g，1.99 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.10 g，8.5 mmol，4.3當量)及二甲胺鹽酸鹽(0.501 g，6.19 mmol，3.1當量)。在90℃下攪拌3小時之後，將反應混合物蒸發，於水(70 mL)中淬滅，且用DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用1-5% MeOH/DCM溶離，獲得中間物 - AA193 (0.370 g，定量產率)。MS(ES): m/z 282.12 [M +1]+ 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA194)
Figure 02_image769
步驟 -1 合成 4-(6- 氯 -2-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 ( 中間物 -AA194-1)
向中間物 - AA154 - 2 (1 g)於THF (10 mL)中之溶液中添加甲硫胺酸鈉(0.418 g，5當量)。在60℃下攪拌12小時之後，在減壓下蒸發溶劑且藉由管柱層析純化，獲得硫醚中間物(400 mg)。
向硫醚中間物(400 mg)於DCM (5 mL)中之溶液中添加mCPBA (1 g，5當量)。在攪拌隔夜之後，移除溶劑，藉由管柱層析純化殘餘物，獲得中間物 - AA194 - 1 (300 mg，30%)，MS (ES):m / z 250.67 [M+1]+ 。步驟 -2 合成 6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-( 甲磺醯基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA194-2)
向中間物 AA194 - 1 ) (0.6 g) 於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加環丙基甲醯胺(0.3 g，1.2當量)及Cs2 CO3 (0.71 g，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.2 g，0.2當量)及Pd2 (dba)3 (0.157, 0.1當量)。在110℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 AA194 - 2 (0.4 g，55%)。MS(ES): m/z = 299.31 [M+H]+ 步驟 -3 合成 N-(6-( 羥甲基 )-5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA194-3) 。
將中間物 AA194 - 2 (1.5 g)於乙醇(15 mL)中之溶液用硼氫化鈉(6 當量)逐份處理。在60℃下攪拌2小時之後，將反應物減壓濃縮，用水(100 mL)緩慢稀釋，且用DCM (4×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，以獲得中間物 AA194 - 3 (800g)，MS(ES): m/z = 270.31 [M+H]+ 步驟 -4 及步驟 -5 合成 N-(6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA194-4)
在0℃下向中間物 AA194 - 3 (1 g，3.7 mmol)於具有二異丙基乙胺(1.8 mL，11.11 mmol，3.0當量)之DCM (15 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.446 g，5.55 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用DCM (2×100)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，獲得甲磺酸化中間物(1 g)，MS(ES): m/z 349 [M +1]+
在室溫下向甲磺酸化中間物(1 g，2.8 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基乙胺(1.2, 9.8 mmol，3.5當量)。在加熱至100℃之後，在100℃下添加二甲胺(0.4 g，5.6 mmol，2當量)。在相同溫度下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅且用含10%甲醇之DCM (2×500)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA194 - 4 (0.5 g)，MS(ES): m/z 297.3 [M +1]+ 步驟 -6 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA194)
向中間物 AA194 - 4 (0.5 g，1.6 mmol)於甲醇:水(20 mL:5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.673 g，16.8 mmol，10當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物減壓濃縮，用水(30 mL)稀釋，經1N鹽酸中和至pH約6.5且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 AA194 (03 g，64%)。MS(ES):m/z 229.3 [M+H]+ 。合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 胺 ( 中間物 -AA195)
Figure 02_image771
合成 6 -(( 二甲胺基 ) 甲基 )- 5 -( THF - 3 - 基 ) 吡 𠯤 - 2 - 胺 ( 中間物 AA195 ) 係由3-氯-6-(環丙烷甲醯胺基)吡𠯤-2-甲酸甲酯( 中間物 AA195 - 2 ) 以類似於合成((6-胺基-3-(THF-3-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 AA149 )中所述之程序的方式製備(1.2 g，87%)。MS(ES)m / z 223.1 [M+H]+ 且中間物AA195-2係根據與中間物AA138-2類似之方法合成。合成 6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA196)
Figure 02_image773
步驟 -1 合成 N-(5- 溴 -6- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA196-2)
在0℃下向中間物 AA196 - 1 (5.0 g，26.17 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(11.0 mL，78.51 mmol，3.0當量)及環丙烷碳醯氯(10.8 g，104.68 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用DCM (3×70 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(15-20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，獲得中間物 AA196 - 2 (8.0 g，95.84%) MS (ES):m / z =259.9 [M+H]+ 。步驟 -2 合成 N-(6- 氟 -5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA196-3)
向中間物 AA196 -2 (4.0 g，15.44 mmol)於二㗁烷(86 mL)及水(22 mL)中之溶液中添加呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸(2.5 g，23.16 mmol，1.5當量)及磷酸三鉀(8.1 g，38.6 mmol，2.5當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與DCM之複合物(1.2 g，1.54 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用34-37%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA196 - 3 (3.1 g，81.54%)，MS(ES): m/z 247.08 [M+H]+步驟 -3 合成 N-(6- 氟 -5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA196-4)
向中間物 AA196 - 3 (3.1 g，12.60 mmol)於甲醇(30 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加甲酸銨(1.5 g，25.2 mmol，2.0當量)、乙酸(2.1 mL，0.7V)及20%濕氫氧化鈀/碳(2.5 g)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌24小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾，且減壓濃縮濾液。將殘餘物用飽和NaHCO3 溶液稀釋且用DCM萃取。有機溶液經濃縮，以獲得中間物 AA196 - 4 (2.6 g，82.52%)。MS(ES): m/z 251.1 [M +H]+ 步驟 -4 合成 N-(6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA196-5)
在0℃下向中間物 AA196 - 4 (2.5 g，10.00 mmol)於THF (50 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.6M於己烷中) (12.5 mL，20 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加溶解於THF (10 mL)中之1-甲基哌𠯤(2.0 g，20 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2.5%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA196 - 5 (1.5 g，45.44%)，MS(ES): m/z 331.2 [M +H]+ 步驟 -5 合成 6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA196)
向中間物 AA196 - 5 (0.350 g，4.54 mmol)於甲醇(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.8 g，45.4 mmol，10.0當量)。在70℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用DCM (4×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA196 (0.9 g，75.57%)，m/z =263.1 [M+H]+ 合成 3-(6- 胺基 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )THF-3- 醇 ( 中間物 -AA197)
Figure 02_image775
步驟 -1 合成 (6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3- 羥基 THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA197-1)
在-78℃下向中間物 AA188 - 2 (7.0 g，21.21 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加正丁基鋰。在-78℃下攪拌1小時之後，緩慢添加溶解於THF (10 mL)中之二氫呋喃-3(2H)-酮(3.64 g，42.42 mmol，2.0當量)。在78℃下攪拌2小時，升溫至室溫之後，將反應混合物用冰冷水(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA197 - 1 (3.7 g，51.73%)，MS(ES): m/z 338.2 [M+H]+ 步驟 -2 合成 3-(6- 胺基 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )THF-3- 醇 ( 中間物 AA197)
向含中間物 AA197 - 1 (1.5 g，4.45 mmol)之DCM (20 mL)中添加三氟乙酸(3 mL)。在50℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鹽溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由用乙醚濕磨來純化殘餘物，獲得中間物 AA197 (0.75 g，71.09%)。MS(ES): m/z 238.1 [M +H]+ 合成 R)-6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-((THF-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA198)
Figure 02_image777
步驟 -1 合成 4- 甲基苯磺酸 S)-THF-3- 酯 ( 中間物 AA198-2)
在0℃下向中間物 AA198 - 1 (4.0 g，45.45 mmol,1.0當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加三甲胺(6.3 mL，45.45 mmol)及DMAP (1.6 g，13.63 mmol,0.3當量)。在0℃下攪拌10分鐘後，逐滴添加4-甲苯磺醯氯(6.4 mL，45.45 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘且在55℃下攪拌1小時之後，將反應物用1N HCl (80 mL)稀釋且萃取至DCM (3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得呈黃色油狀之中間物 AA198 - 2 (3.5 g，31.82%)。MS(ES): m/z 243.06 [M +H]+ 步驟 -2 合成 6- 溴 -3- 羥基吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA198-4)
在0℃下向中間物 AA198 - 3 (5.0 g，32.67 mmol)於水(50 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加溴(2.0 mL，39.20 mmol，1.2當量)。在攪拌2小時之後，將反應混合物用DCM (3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA198 - 4 (4.0 g，52.80%)，MS(ES): m/z 232.9 [M+H]+ 步驟 -3 合成 (R)-6- 溴 -3-((THF-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA198-5)
向中間物 AA198 - 4 (4.0 g，17.24 mmol)及中間物 AA198 - 2 (5.4 g，22.41 mmol，1.5當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.1 g，51.72 mmol，3.0當量)。在90℃下攪拌16小時之後，將反應物用冰冷水(250 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(3×80 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用17%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得呈黃色油狀之中間物AA198 - 5 (3.5 g，67.20%)。MS(ES): m/z 302.9[M +H]+ 步驟 -4 合成 R)-(6- 溴 -3-((THF-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA198-6)
向中間物 AA198 - 5 (3.5 g，11.58 mmol)於乙醇(35 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.717 g，23.16 mmol，2.0當量)。在60℃下攪拌30分鐘之後，將反應物用冰冷水(200 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(3×60 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用35%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA198 - 6 (2.2 g，69.28%)。MS(ES): m/z 275.0[M +H]+ 步驟 -5 、 6 合成 R)-1-(6- 溴 -3-((THF-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 AA198-7)
在0℃下向中間物 AA198 - 6 (3.0 g，10.98 mmol)於具有N,N-二異丙基乙胺(6.7 mL，38.43 mmol，3.5當量)之DCM (20 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.28 mL，16.47 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮(1.61 g)。
在室溫下向甲磺酸化中間物(1.9 g，5.39)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.8 mL，16.17 mmol，3.0當量)及N-甲基乙胺(2.1 g，26.95 mmol，5.0當量)。在90℃下攪拌6小時之後，將反應混合物用冰冷水(150 mL)稀釋且用DCM (3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用含4.5%甲醇之DCM溶離，獲得呈黃色油狀之中間物 AA198 - 7 (1.8 g，74.46%)。MS(ES): m/z 302.05 [M +H]+ 步驟 -7 合成 R)-N-(6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-((THF-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA198-8)
向中間物 AA198 - 7 (2.0 g，6.64 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加環丙烷甲醯胺 (1.24 g，14.61 mmol，2.2當量)及K2 CO3 (2.74 g，19.92 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.383 g，0.66 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.603 g，0.66 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2-4%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA198 - 8 (1.8 g，88.76%)，m/z = 306.18 [M+H]+ 步驟 -8 合成 R)-6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-((THF-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA198)
向中間物 AA198 - 8 (1.8 g，5.90 mmol)於甲醇(20 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.3 g，59.0 mmol，10.0當量)。在90℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用水(100 mL)稀釋，且用DCM (3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由用己烷濕磨來純化殘餘物，獲得中間物 AA198 (0.9 g，57.19%)，MS(ES): m/z 238.1 [M+H]+ 合成 R)-1-((6- 胺基 -3-((R)-THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇 ( 中間物 -AA199)
Figure 02_image779
( R )- 1 -(( 6 - 胺基 - 3 -(( R )- THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 3 - 醇 ( 中間物 - AA199 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及(R)-吡咯啶-3-醇以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.8 g，定量%)。m/z 264.1 [M+H]+ 合成 6-((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA200)
Figure 02_image781
步驟 -1 合成 3-((3- 溴 -6- 氯吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA200-2)
向中間物 AA200 - 1 (15.0 g，66.37 mmol)及3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(17.22 g，99.55 mmol，1.5當量)於乙腈(150 mL)中之溶液中添加碳酸銫(43.1 g，132.74 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用1-3%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA200 - 2 (14.0 g，58.23%)，MS(ES): m/z 364.00 [M+H]+ 步驟 -2 合成 3-((6- 氯 -3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA200-3)
向中間物 AA200 - 2 (14.0 g，38.56 mmol)於1,4-二㗁烷:水(140 mL:30 mL)中之溶液中添加呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸(8.63 g，77.12 mmol，2.0當量)及碳酸鈉(8.1 g，77.12 mmol，2.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與DCM之複合物(3.1 g，3.85 mmol，0.1當量)。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾。濾液用水(400 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之中間物 AA200 - 3 (9.0 g，66.64%)。MS(ES): m/z = 351.1 [M+H]+ 步驟 -3 合成 3-((6-( 環丙烷甲醯胺基 )-3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA200-4)
向中間物 AA200 - 3 (9.0 g，25.71 mmol)於1,4-二㗁烷(90 mL)中之溶液中添加環丙烷甲醯胺 (4.37 g，51.42 mmol，2.0當量)及K2 CO3 (10.64 g，77.13 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (1.48 g，2.57 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (2.3 g，2.57 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用25-30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA200 - 4 (6.5 g，63.43%)，m/z = 400.18 [M+H]+ 步驟 -4 合成 3-((6- 胺基 -3-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA200-5)
向中間物 AA200 - 4 (6.5 g，16.29 mmol)於甲醇(70 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(6.51 g，162.9 mmol，10.0當量)。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用冰冷水淬滅，經2N HCl溶液中和，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20-30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA200 - 5 (2.8 g，51.93%)，MS(ES): m/z 332.16 [M+H]+ 步驟 -5 合成 5-( 呋喃 -3- 基 )-6-((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA200-6)
在-10℃下向中間物 AA200 - 5 (2.8 g，8.45 mmol)於THF (30 mL)中之冷卻溶液中添加氫化鋰鋁(1.0 mL，25.35 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用冰冷水及乙酸乙酯淬滅且經由矽藻土床過濾。用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-10%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA200 - 6 (1.2 g，57.90%)，MS(ES): m/z 246.1 [M+H]+ 。步驟 -6 合成 6-((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA200)
向中間物 AA200 - 6 (1.2 g，4.89 mmol)於甲醇:THF (10 mL:2 mL)中之溶液中添加乙酸(0.8 mL)、氫氧化鈀/碳(0.6 g)及甲酸銨(1.2 g，19.56 mmol，4.0當量)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。藉由用正戊烷濕磨來純化殘餘物，獲得中間物 AA200 (0.9 g，73.79%)。MS (ES):m/z 250.15 [M+H]+ 合成 6-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA201)
Figure 02_image783
步驟 -1 合成 3- 溴 -6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸 ( 中間物 AA201-1)
向中間物 AA145 - 3 (20.0 g，46.51 mmol)於THF:甲醇:水(200 mL:200 mL:30 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(9.3 g，232.55 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物經檸檬酸溶液中和，藉此將固體自溶液沈澱。固體經過濾且在高真空中乾燥，獲得中間物 AA201 - 1 (13.6 g，70.29%)，MS(ES): m/z 418.06 [M+H]+ 步驟 -2 合成 (5- 溴 -6-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA201-2)
向中間物 AA201 - 1 (5.0 g，11.96 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.4 g，14.35 mmol，1.2當量)、羥基苯并三唑(2.4 g，17.94 mmol，1.5當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.7 g，29.9 mmol，2.5當量)及三乙胺(5.0 mL，35.88 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌8小時之後，將反應混合物轉移至水(200 mL)中且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA201 - 2 (4.6 g，83.39%)。MS(ES):m/z 461.1 [M+H]+ 步驟 -3 合成 (6- 乙醯基 -5- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA201-3)
在0℃下向中間物 AA201 - 2 (4.6 g，10.00 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加3M甲基溴化鎂溶液(1.48 g，2.57 mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌6小時之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(80 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取且經由矽藻土床過濾。減壓濃縮合併之有機萃取物。將殘餘物藉由管柱層析純化，用20-25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA201 - 3 (3.1 g，98.43%)，m/z = 316.02 [M+H]+ 步驟 -4 合成 (5- 溴 -6-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA201-4)
向中間物 AA201 - 3 (2.8 g，9.84 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加乙酸(2.8 mL)及二甲胺溶液(2M於THF中)。在室溫下攪拌1小時之後，逐份添加氰基硼氫化鈉(3.0 g，49.2 mmol，5.0當量)。在70℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用1-5%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA201 - 4 (1.9 g，56.11%)，MS(ES): m/z 345.09[M+H]+ 步驟 -5 合成 (6-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA201-5)
向中間物 AA201 - 4 (1.9 g，5.53 mmol)及呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸(0.93 g，8.29 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷:水(20 mL:4 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(3.5 g，16.59 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xphose PdG2 (0.434 g，0.55 mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌20分鐘之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA201 - 5 (1.1 g，60.14%)，MS(ES): m/z 332.1 [M+H]+ 步驟 -6 合成 (6-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA201-6)
向中間物 AA201 - 5 (1.1 g，3.32 mmol)於甲醇:THF (10 mL:2 mL)中之溶液中添加乙酸(0.8 mL)、氫氧化鈀/碳(0.6 g)及甲酸銨(1.2 g，19.92 mmol，6.0當量)。在室溫下在氫氣下於大氣壓下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。藉由用正戊烷濕磨來純化殘餘物，獲得中間物 AA201 - 6 (1.0 g，89.82%)。MS (ES):m/z 336.22 [M+H]+
步驟 -7 合成 6-(1-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA201)
向化合物中間物 AA201 - 6 (1.5 g，2.98 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用水(30 mL)及DCM(15 mL)稀釋。水層經收集，用1N NaOH溶液中和且用含10%甲醇之DCM (3×25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮以獲得中間物 AA201 (0.560 g，79.82%)。MS(ES): m/z 236.1 [M +H]+ 合成 4-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇 ( 中間物 -AA202)
Figure 02_image785
步驟 -1 合成 6- 氯 -3- 氟吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA202-1) 。
在0℃下向中間物 AA202 - 1 (4.0 g，22.85 mmol)於具有碳酸鉀(15.7 g，114.25 mmol，5.0當量)之DMF (40 mL)中之溶液中逐滴添加碘甲烷(4.2 mL，68.55 mmol，3.0當量)。在0-室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(250 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(120 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA202 - 1 (2.58 g，59.73%)，MS(ES): m/z 190.0 [M+H]+ 步驟 -2 合成 6- 氯 -3-(6- 羥基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA202-2)
向中間物 AA202 - 1 (2.5 g，13.22 mmol)及1,4-氧氮雜環庚烷-6-醇(3.0 g，26.45 mmol，2.0當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(11.5 mL，66.1 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用40-45%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA202 - 2 (1.5 g，39.67%)，MS(ES): m/z 287.08 [M+H]+ 步驟 -3 合成 3-(6-( 苯甲氧基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 )-6- 氯吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA202-4)
在0℃下向中間物 AA202 - 2 (0.9 g，3.14 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加60%氫化鈉(0.376 g，9.42 mmol，3.0當量)。在0℃下攪拌30分鐘之後，逐滴添加苯甲基溴(0.5 mL，4.71 mmol，1.5當量)。在攪拌1小時之後，將反應混合物用冰冷水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2%甲醇/DCM梯度溶離，獲得中間物 AA202 - 4 (0.750 g，63.40%)，m/z = 377.1 [M+H]+ 步驟 -4 合成 3-(6-( 苯甲氧基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 )-6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA202-5)
在0℃下向中間物 AA202 - 4 (0.750 g，1.99 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.376 g，9.95 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物用冰冷水(80 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯(3×30 mL)中。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA202 - 5 (0.5 g，72.02%)。MS(ES): m/z 349.13[M +H]+ 步驟 -5 、 6 合成 1-(3-(6-( 苯甲氧基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 )-6- 氯吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 AA202)
在0℃下向中間物 AA202 - 5 (0.5 g，1.43 mmol)於具有三乙胺(1.0 mL，7.15 mmol，5.0當量)之DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯 (0.33 mL，4.29 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得甲磺酸鹽中間物(0.39 g)。
在室溫下向含甲磺酸鹽中間物(0.39 g，0.91 mmol)之乙腈(5 mL)中添加N,N-二異丙基乙胺(1.56 mL，9.1 mmol，10當量)及N-甲基乙胺(0.773 g，9.1 mmol，10.0當量)。在90℃下攪拌6小時之後，將反應混合物用冰冷水(150 mL)稀釋且用DCM (3×40 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用含4.5%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 AA202 (1.8 g，63.10%)。MS(ES): m/z 376.17 [M +H]+ 合成 1-(6- 氯 -3-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 AA203)
Figure 02_image787
中間物-AA203-1係使用WO2008/110611之程序合成。步驟 -1 合成 2- 氯 -5-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 ( 中間物 -AA203-2)
在0℃下向中間物 - AA203 - 1 (1.5 g，3.09 mmol，1當量)於THF中之溶液中添加NaH (0.123 g，6.1 mmol，2當量)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加MeI (0.5 g，4.6 mmol，1.5當量)。在攪拌2小時之後，將反應物用乙酸乙酯(70 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得中間物 - AA203 - 1 (1.2 g，73.5%)。MS (ES): m/z = 183.64 [M+1]+。步驟 -2 合成 2- 氯 -5-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 中間物 -AA203-3) 及步驟 -3 合成 1-(6- 氯 -3-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA203)
2-氯-5-(1-甲氧基環丙基)吡啶1-氧化物( 中間物 - AA203 - 3 ) 及1-(6-氯-3-(1-甲氧基環丙基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺 (中間物 AA202 )係由中間物 AA203 - 2 以類似於合成6 - 氯 - 3 -( 4 -( 甲氧基甲基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 (中間物 AA208 )中所述之步驟-4、步驟-5之程序的方式製備(150 mg，33%總共兩個步驟)。MS(ES): m/z = 241.73 (M+H)+。合成 4-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲腈 ( 中間物 AA204)
Figure 02_image789
中間物-AA204-1係使用WO2015/94912，2015，A1之程序合成步驟 -1 合成 6- 氯 -3-(4- 氰基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 -AA204-2)
在0℃下向中間物 - AA204 - 1 ) (1 g，4.7 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加NAH (0.571 g，14.2 mmol，3當量)。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.15 g，9.4 mmol，2當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得中間物 - AA204 - 2 (600 mg，45%)。MS (ES): m/z = 280.71 [M+1]+步驟 -2 合成 4-(6- 氯 -2-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲腈 ( 中間物 -AA204-3)
在0℃下向中間物 - AA204 - 2 (1.5 g，5.3 mmol，1當量)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH4 (0.5 g，10.6 mmol，2當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應物濃縮，用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 - AA204 - 2 。 (1.1 g，81%) MS(ES): m/z = 253.5 [M+H]+ 步驟 -3 及步驟 -4 合成 4-(6- 氯 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲腈 ( 中間物 -AA204)
在0℃下向中間物 - AA204 -2 (1 g，4.7, 1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.12 g，16.45 mmol，3.5當量)及甲磺醯氯 (0.4 g，7.05 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得甲磺酸鹽中間物(1.2 g) MS(ES): m/z = 331.5 [M+H]+ 。
在室溫下向甲磺酸化中間物(1.2 g，3.6 mmol)於MeCN (12 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (2.1 g，16.3 mmol，4.5當量)及二甲胺鹽酸鹽(0.8 g，7.2 mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌3小時之後，將反應混合物濃縮，在水(55 mL)中淬滅，且用DCM (3×30 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，獲得呈棕色半固體狀之中間物 - AA204 (600 mg，定量產率)。MS(ES): m/z 280.39 [M +1]+ 。合成 (2R)-1-((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA205)
Figure 02_image791
(( 2R )- 1 -(( 6 - 胺基 - 3 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲醇 ( 中間物 - AA205 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及(R)-吡咯啶-2-基甲醇以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.85 g，定量%)。m/z 278.1[M+H]+ 合成 (2S)-1-((6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -AA206)
Figure 02_image793
(( 2S )- 1 -(( 6 - 胺基 - 3 -( THF - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲醇 ( 中間物 - AA206 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AA145 - 6 ) 及(S)-吡咯啶-2-基甲醇以類似於合成5-環戊基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-胺(中間物 AA145 )中所述之步驟-6、步驟-7及步驟-8之程序的方式製備(0.85 g，定量%)。m/z 278.1[M+H]+ 合成 1-(6- 氯 -3-(4- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA207)
Figure 02_image795
步驟 -1 合成 1-(6- 氯 -3-(4- 甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 AA207) 。
在0℃下向中間物 AA154 (0.5 g，1.85 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%) (0.22 g，5.55 mmol，3.0當量)且接著添加碘甲烷(0.315 g，2.22 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物用冷水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA207 (0.220 g，41.83%) MS(ES): m/z = 285.1 [M+H]+ 合成 6- 氯 -3-(4-( 甲氧基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶甲腈 ( 中間物 -AA208)
Figure 02_image797
步驟 -1 合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲酸甲酯 ( 中間物 AA208-1)
在0℃下向中間物 AA150 - 2 (3 g，16.21 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.6 g，40.52 mmol，2.5當量)。在15分鐘之後，添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(7.5 g，32.42 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物在冰冷水(100 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA208 - 2 (2.1 g，50.81%) MS(ES): m/z 256.07[M +H]+ 步驟 -2 合成 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA208-2)
在0℃下向中間物 AA208 - 1 (2.1 g，8.23 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(1.8 g，49.38 mmol，6.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物減壓濃縮且用乙酸乙酯(80 mL)萃取。減壓濃縮有機層，獲得中間物 AA208 - 2 (1.5 g，80.22%) MS(ES): m/z 228.07 [M +H]+ 步驟 -3 合成 2- 氯 -5-(4-( 甲氧基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 ( 中間物 AA208-3)
在0℃下向中間物 AA208 - 2 (0.5 g，2.20 mmol)於DMF (5 mL)中之冷卻溶液中添加氫化鈉(0.220 g，5.5 mmol，2.5當量)。在15分鐘之後，添加碘甲烷(0.27 mL，4.4 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物在冰冷水(50 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA208 - 3 (0.450 g，84.78%) MS(ES): m/z 242.09 [M +H]+ 步驟 -4 合成 2- 氯 -5-(4-( 甲氧基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 中間物 AA208-4)
在0℃下向中間物 AA208 - 4 (0.485 g，1.86 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加脲H2 O2 (0.524 g，5.58 mmol，3.0當量，cas編號124-43-6)。在0℃下攪拌15分鐘之後，在0℃下添加三氟乙酸酐(1.1 g，5.58 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物在水(60 mL)中淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2%溶離甲醇/DCM溶離，獲得中間物 AA208 - 4 (0.420 g，87.54%) MS(ES): m/z 258.09 [M +H]+ 步驟 -5 合成 6- 氯 -3-(4-( 甲氧基甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶甲腈 ( 中間物 AA208)
向中間物 AA208 - 4 (0.420 g，1.63 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加三甲胺(0.6mL g，4.89 mmol，3.0當量)及三甲基矽烷基氰化物(0.6 mL，4.89 mmol，3.0當量)。在120℃下攪拌16小時之後，將反應混合物在水(50 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用1%溶離甲醇/DCM溶離，獲得中間物 AA208 (0.250 g，57.51%) MS(ES): m/z 267.02 [M +H]+ 合成 N-(2-(6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 乙醯胺 ( 中間物 -AA209)
Figure 02_image799
步驟 -1 合成 2-(3- 溴 -6- 氯吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 ( 中間物 AA209-2)
在0℃下向中間物 AA154 - 2 (10 g，40.32 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂溶液(3.0M於二乙醚中) (100 mL)。在0℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌15分鐘之後，將反應混合物在水(500 mL)中淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA209 - 2 (7.0 g，定量%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z 250.9 [M +H]+ 步驟 -2 合成 N-(2-(3- 溴 -6- 氯吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 乙醯胺 ( 中間物 AA209-3)
在0℃下向硫酸(100 mL)於乙腈(25 mL)中之溶液中逐滴添加中間物 AA209 - 2 (5.5 g，22.00 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液。在55℃下攪拌4小時之後，將反應混合物在冰冷水及碳酸氫鈉溶液中淬滅且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用30%溶離乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 AA209 - 3 (2.5 g，39.05%) MS(ES): m/z = 291.1 [M+H]+ 步驟 -3 合成 N-(6-(2- 乙醯胺基丙 -2- 基 )-5- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA209-4)
向中間物 AA209 - 3 (3.6 g，12.37 mmol)及環丙烷甲醯胺 (3.1 g，37.11 mmol，3.0當量)於1,4-二㗁烷(36 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (5.1 g，37.11 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (1.4 g，2.47 mmol，0.2當量)及Pd2 (dba)3 (1.1 g，1.23 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌5小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(70 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用40-45%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA209 - 4 (2.5 g，59.51%)，m/z =341.06 [M+2]+ 步驟 -4 合成 N-(6-(2- 乙醯胺基丙 -2- 基 )-5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA209-5)
向中間物 AA209 - 4 (2.5 g，7.30 mmol)於1,4-二㗁烷:水(25 mL:5 mL)中之溶液中添加呋喃-3-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸 (2.0 g，18.27 mmol，2.5當量)及磷酸三鉀(4.64 g，21.9 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos pd G2 (0.573 g，0.73 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(120 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(130 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用40-45%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA209 - 5 (1.7 g，70.67%)，MS(ES): m/z 328.1 [M+H]+ 步驟 -5 合成 N-(6-(2- 乙醯胺基丙 -2- 基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 AA209-6)
向中間物 AA209 - 5 (0.9 g，2.75 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加銠/氧化鋁(0.9 g)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾且用含10%甲醇之DCM洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，用60%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 AA209 - 6 (0.6 g，65.86%)，m/z =332.1 [M+H]+ 步驟 -6 合成 N-(2-(6- 胺基 -3-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 乙醯胺 ( 中間物 AA209)
向中間物 AA209 - 6 (0.6 g，1.81 mmol)於甲醇(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.868 g，21.72 mmol，12.0當量)。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (4×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA209 (0.400 g，83.90%)，MS(ES) m/z = 264.1 [M+H]+ 合成 1-(6- 氯 -3-(4- 氟四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA210)
Figure 02_image801
步驟 -1 合成 1-(6- 氯 -3-(4- 氟四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 AA210)
在-15℃下向中間物 AA154 (0.250 g，0.92 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加稀釋於DCM中之三氟化二乙基胺基硫(0.296 g，1.84 mmol，2.0當量)。在-15℃下攪拌15分鐘之後，將反應混合物用冷水(30 mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得中間物 AA210 (0.150 g，59.56%) MS(ES): m/z = 273.1 [M+H]+ 合成 1-(6- 溴 -3-(2,2- 二氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 -AA211)
Figure 02_image803
步驟 -1 合成 4- 甲基苯磺酸 2,2- 二氟乙酯 6- 溴 -3-(2,2- 二氟乙氧基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA211-2)
在室溫下向中間物 AA211 - 1 (3.1 g，37.80 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺(3.81g/5.2 mL，37.80 mmol，1 當量)、DMAP (1.38 g，11.3 mmol，0.3當量)及甲苯磺醯氯(7.18 g，37.80 mmol，1當量)。在60℃下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用EtOAc (2×100)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(用乙酸乙酯/己烷之5-10%梯度)純化，獲得中間物 - AA211 - 2 。(7.4 g，100%) MS(ES): m/z 236[M +1]+ 步驟 -2 合成 6- 溴 -3-(2,2- 二氟乙氧基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AA211-3)
向中間物 AA198 - 4 (1.5 g，46.55 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.6 g，39.65 mmol，3當量)且逐滴添加中間物 - AA211 - 2 (1.98 g，40.55 mmol，0.3當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用EtOAc (2×100)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(用乙酸乙酯/己烷之5-10%梯度)純化，獲得中間物 AA211 - 3 (1.2 g，98%)，MS(ES): m/z 295[M +1]+ 。步驟 -3 合成 6- 溴 -3-(2,2- 二氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA211-4)
將中間物 AA211 - 3 (1 g，33.89 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液用硼氫化鈉(0.380 g，16.9 mmol，3.0當量)逐份處理。在80℃下攪拌1小時之後，將反應物用水(200 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(3×80 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(用乙酸乙酯/己烷之20-30%梯度)純化，獲得中間物 AA211 - 4 (0.700 g，100%)。MS(ES): m/z =268 [M+H]+ .步驟 -4 合成 1-(6- 溴 -3-(2,2- 二氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N 二甲基甲胺 ( 中間物 AA211) 。
在0℃下向中間物 AA211 - 4 (0.700 g，26.11 mmol)於具有二異丙基乙胺(1.0 mL，35.73 mmol，3.0當量)之DCM (15 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.446 g，39.17 mmol，1.5當量)。在0℃至室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，獲得甲磺酸鹽中間物。(0.6 g，定量%)，MS(ES): m/z 346 [M +1]+
向甲磺酸鹽中間物(0.600 g，73.4 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基乙胺(0.7 mL，69.3 mmol，3.5當量)。在100℃下攪拌2小時之後，添加二甲胺(0.280 g，34.68 mmol，2當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用含10%甲醇之DCM (2×100)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，以獲得中間物 AA21l (035 g，96%)，其按原樣使用，MS(ES): m/z 294 [M +1]+ 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA212)
Figure 02_image805
步驟 -1 合成苯甲基 (6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-5- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA212-2)
在0℃下將中間物 AA188 - 1 (10 g，33.00 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液用氫化鈉(1.98 g，25.08 mmol，2.5當量)逐份處理。在0℃下攪拌20分鐘之後，逐滴添加甲磺醯氯(2.75mL g，35.64 mmol，1.5當量)。在0℃至室溫下攪拌10分鐘之後，添加苯甲基溴(16.9 g，99.00 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1-2%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA212 - 2 (9.3 g，88%)，MS(ES): m/z 483.41 [M +1]+ 步驟 -2 合成苯甲基 (6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-5-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA212-3)
向中間物 AA212 - 2 (5 g，68.60 mmol,1.0當量)於二㗁烷(100 mL)及水(50 mL)中之溶液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(4.7g,27.54 mmol,1.1當量)及添加K3 PO4 (13.15g,58.90 mmol,3.0當量)。在用氬氣脫氣10分鐘之後，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (1.45 g，20.58 mmol，0.1當量)。在80℃下攪拌1小時之後，將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(12%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA212 - 3 (9.0 g，99.38%)，MS(ES): m/z 486 [M +1]+ 步驟 -3 合成苯甲基 (6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-5-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA212-4)
將中間物 AA212 - 3 (10 g，57.61 mmol)於DCM (125 mL)中之溶液用間氯過苯甲酸(8.89 g，40.20 mmol，2.5當量)逐份處理。在室溫下攪拌48小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3 溶液稀釋，且萃取至DCM (3×40 mL)中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10%梯度之EtOAc/己烷)純化，獲得中間物 AA212 - 4 (5 g，89.73%)，MS(ES): m/z 502 [M +1]+ 步驟 -4 合成苯甲基 (6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-5-(3- 甲醯基 THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA212-5)
將中間物 AA212 - 4 (10 g，20.33 mmol)於二㗁烷(25 mL)中之溶液用三氟甲磺酸鈧(III) (0.980 g，19.92 mmol，0.1當量)逐份處理。在80℃下攪拌10分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3 溶液稀釋，且萃取至乙酸乙酯中。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(12%梯度之EtOAc/己烷)純化，獲得中間物 AA212 - 5 (4.6 g，80%)，MS(ES): m/z 502 [M +1]+ 步驟 -5 合成苯甲基 (6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-5-(3-( 羥甲基 ) THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA212-6)
在0℃下將中間物 AA212 - 5 (6 g，19.52 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液用硼氫化鈉(1.36 g，58.56 mmol，3.0當量)逐份處理。在攪拌10分鐘之後，將反應物減壓濃縮，用水(500 mL)緩慢淬滅，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(18%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA212 - 6 (3 g，95%)，MS(ES): m/z 504 [M +1]+ 步驟 -6 合成苯甲基 (6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA212-7)
在0℃下向中間物 AA212 - 6 (1 g，19.81 mmol)於THF (10 mL)及甲醇(0.4 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.143g,59.94 mmol,3.0當量)。在攪拌15分鐘之後，添加碘甲烷(0.42 g，2.97 mmol，1.5當量)。在攪拌6小時之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10%梯度之EtOAc/己烷)純化，獲得中間物 AA212 - 7 (0.900 g，90%)，MS(ES): m/z 515.65 [M +1]+ 步驟 -7 合成 6-( 苯甲基胺基 )-3-(3-( 甲氧基甲基 )THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA212-8)
在0℃下向中間物 AA212 - 7 (0.500 g，9.64 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(0.3 mL)。在攪拌1小時之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(300 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(3%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA212 - 8 (0.450 g，81.92%)，MS(ES): m/z 328.41 [M +1]+ 步驟 -8 及 9 合成 N- 苯甲基 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA212-9)
在0℃下向中間物 AA211-8 (0.450 g，37.02 mmol)於具有二異丙基乙胺(0.240 g，20.55 mmol，1.5當量)之DCM (5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.530 g，11.06 mmol，3.0當量)。在0℃至室溫下攪拌15分鐘之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用DCM (2×100)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，獲得甲磺酸化中間物。(0.700 g，74%)，MS(ES): m/z 906.5 [M +1]+
向甲磺酸化中間物(0.7 g，17.22 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基乙胺(1.33 g，33.22 mmol，6.0當量)及二甲胺鹽酸鹽(0.420 g，51.66 mmol，3.0當量)。在70℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(300 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(5%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA212 - 9 (0.450 g，81.92%)，MS(ES): m/z 365.47 [M +1]+ 步驟 -10 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA212)
在0℃下向中間物 AA212 - 9 (0.400 g，9.64 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(0.1 mL)。在攪拌20分鐘之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(300 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(3-4%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA212 (0.190 g，92%)，MS(ES): m/z 265.36 [M +1]+ 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基 THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 -AA213)
Figure 02_image807
步驟 -1 及 2 合成 苯甲基 (6-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基 THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AA213-1)
在0℃下向中間物 AA212 - 6 (1.2 g，20.68 mmol)於具有二異丙基乙胺(0.767 g，59.52 mmol，1.5當量)之DCM (10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.339 g，29.76 mmol，3當量)。在0℃至室溫下攪拌15分鐘之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用DCM (2×100)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 且減壓濃縮，獲得甲磺酸化中間物。(1.2g，80%)，MS(ES): m/z 582 [M +1]+ ，其直接用於下一步驟。
向甲磺酸鹽中間物(1.2 g，20.68 mmol)於DMF (14 mL)中之溶液中逐份添加碘化鈉(1.53 g，30.99 mmol，5.0當量)及逐份添加鋅粉(2.0 g，30.92 mmol，15當量)。在130℃下攪拌隔夜之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(300 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(6.4%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化，獲得中間物 AA213 - 1 (0.300 g，81%)，MS(ES): m/z 488 [M +1]+ 步驟 -3 合成 6-( 苯甲基胺基 )-3-(3- 甲基 THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 ( 中間物 AA213-2)
在0℃下向中間物 AA213 - 1 (0.500 g，9.64 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(0.3 mL)。在攪拌1小時之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(300 mL)淬滅且用DCM (2×100)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(3%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA213 - 2 (0.270 g，81.92%)，MS(ES): m/z 298 [M +1]+ 步驟 -4 及 5 合成 N- 苯甲基 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA213-3)
在0℃下向中間物 AA213 - 2 (0.270 g，37.02 mmol)於具有二異丙基乙胺(0.350 g，20.55 mmol，1.5當量)之DCM (5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.154 g，11.06 mmol，3.0當量)。在0℃至室溫下攪拌15分鐘之後，將反應混合物用水(300 mL)淬滅且用DCM (2×100)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮，獲得甲磺酸鹽中間物(0.334 g，72%)，MS(ES): m/z 377 [M +1]+
向甲磺酸鹽中間物(0.334 g，17.22 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基乙胺(0.685 g，33.22 mmol，6.0當量)及逐滴添加二甲胺鹽酸鹽(0.216 g，51.66 mmol，3.0當量)。在70℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(300 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，穿過Na2 SO4 ，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(5%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA213 - 3 (0.260 g，81%)，MS(ES): m/z 325 [M +1]+ 步驟 -6 合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3- 甲基 THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AA213)
在0℃下向中間物 AA213 - 3 (0.400 g，9.64 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(2 mL)。在攪拌20分鐘之後，將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(300 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(3-4%甲醇/DCM梯度)純化，獲得中間物 AA213 (0.190 g，95%)，MS(ES): m/z 235 [M +1]+ 表 2 中之以下中間物為市售的或藉由已知文獻途徑製備。表 2 .藉由已知文獻途徑製備或市售之中間物。
Figure 02_image809
Figure 02_image811
合成 (R )-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB1) ( 方法 A1)
Figure 02_image813
步驟 1 ： (R )- 甲基 (1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB1-3)
將甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸R )-第三丁酯( 中間物 AB1 - 1 ) (1.00 g，4.67 mmol)、5-氟-2-硝基-吡啶( 中間物 AB1 - 2 ) (660 mg，4.67 mmol)及N , N -二異丙基乙胺(8.1 mL，46.66 mmol)於DMSO (12 mL)中之混合物劇烈攪拌且在120℃下加熱1.5小時。將冷卻之混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc萃取。用相分離器將有機相乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-100%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物中間物 AB1 - 3 (1.35 g，86%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 3.1, 9.3 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.97-3.74 (m, 2 H), 3.16 (dd, J = 12.1, 12.1 Hz, 1 H), 3.01-2.92 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 1.88-1.77 (m, 3 H), 1.62-1.55 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H)。步驟 2 ： (R )-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (AB1)
將(R )-甲基(1-(6-硝基哌啶-3-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AB1 - 3 ) (1.35 g，4.01 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液用10%鈀/活性碳(140 mg，0.13 mmol)處理。在氫氣氛圍下攪拌18小時之後，將混合物經由Celite® 過濾，用甲醇洗滌且真空濃縮，用DCM/Et2 O (1:1)共沸，獲得呈橙色玻璃固體狀之標題化合物( 中間物 AB1 ) (1.29 g，定量)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 3.97-3.97 (m, 1 H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.17 (s, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.71-2.57 (m, 1 H), 2.49-2.41 (m, 1 H), 1.79-1.54 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H)。合成甲基 (4- 甲基 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB2)- 方法 B1
Figure 02_image815
步驟 1 ：甲基 (4- 甲基 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB2-3)
用2.2當量碳酸鉀替換N , N -二異丙基乙胺，與製備中間物 AB1 - 3 類似地進行反應。中間物 AB2-3 ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1 H), 3.62-3.54 (m, 2 H), 3.30-3.22 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 1.86-1.78 (m, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H)。步驟 2 ：甲基 (4- 甲基 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (AB2)
遵循中間物 AB1 - 方法 A1 ， 步驟 2 中所述之代表性程序進行步驟2。中間物 AB2 ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.17-4.11 (m, 2 H), 3.11-3.04 (m, 2 H), 2.98-2.90 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.49-2.41 (m, 2 H), 1.93-1.85 (m, 2 H), 1.30 (s, 3 H)。合成 S )-1-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 ( 中間物 AB3) 方法 C1
Figure 02_image817
步驟 1 ： (S)-1-(1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 ( 中間物 AB3-3)
將S)-1-(哌啶-4-基)乙-1-醇鹽酸鹽(中間物 AB3 - 1 ) (0.82 g，4.9 mmol) mmol)、5-溴-2-硝基-吡啶( 中間物 AB3 - 2 ) (1.0 g，4.9 mmol)、碘化四丁銨(0.36 g，9.8 mmol)及碳酸鉀(2.0 g，14.7 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物在120℃下加熱1小時。將冷卻之混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-100%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化，獲得呈橙色固體狀之標題化合物( 中間物 AB3 - 3 ) (0.91 g，73%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.23 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.3 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.16-4.11 (m, 2 H), 3.39 (dd, J = 7.1, 11.4 Hz, 1 H), 3.00-2.89 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.65 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 1.53-1.42 (m, 1 H), 1.35-1.17 (m, 2 H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3 H)。步驟 2 ： (S )-1-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 (AB3)
遵循中間物 AB1 ， 步驟 2 中所述之代表性程序進行步驟2。AB3 ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.36 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.42-3.35 (m, 3 H), 2.48-2.39 (m, 2 H), 1.86-1.80 (m, 1 H), 1.64-1.57 (m, 1 H), 1.39-1.18 (m, 3 H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3 H)。合成 2-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-N - 乙基 -2- 甲基丙醯胺 ( 中間物 AB4)- 方法 D1
Figure 02_image819
步驟 1 ： 2- 甲基 -2-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 丙酸乙酯 ( 中間物 AB4-2)
在0℃下將2-(6-硝基哌啶-3-基)乙酸乙酯(中間物 AB4 - 1 ) (980 mg，4.6 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液用氫化鈉(60%分散液於礦物油中，196 mg，4.8 mmol)處理。攪拌混合物5分鐘，且接著逐滴添加碘甲烷(0.316 mL，5.0 mmol)。2小時後，添加額外部分之氫化鈉(60%分散液於礦物油中，196 mg，4.8 mmol)，接著在5分鐘後添加碘甲烷(0.316 mL，5.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，用水(30 mL)淬滅且萃取至EtOAc (2×30 mL)中。將合併之萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-50%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(中間物 AB4 - 2 ) (758 mg，68%)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)步驟 2 ： 2- 甲基 -2-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 丙酸 ( 中間物 AB4-3)
將2-甲基-2-(6-硝基哌啶-3-基)丙酸乙酯(中間物 AB4 - 2 ) (750 mg，3.1 mmol)於甲醇:水(14 mL，1:1)中之溶液用單水合氫氧化鋰(198 mg，4.7 mmol)處理。在室溫下攪拌隔夜之後，使用1M HCl水溶液將pH調節至約5且用9:1 DCM-MeOH (3×25 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈粗灰白色固體狀之標題化合物(中間物 AB4 - 2 ) (423 mg，63%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.87 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 1.59 (s, 6 H)。步驟 3 ： N- 乙基 -2- 甲基 -2-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 中間物 AB4-4)
向2-甲基-2-(6-硝基哌啶-3-基)丙酸(中間物 AB4 - 3 ) (430 mg，2.0 mmol)於THF (5 mL)中之懸浮液中添加1-羥基苯并三唑(359 mg，2.6 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(510 mg，2.6 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加DIPEA (1.069 mL，6.1 mmol)及乙胺(2M溶液於THF中，2.04 mL，4.0 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應物用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機相用水(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-100%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(中間物 AB4 - 4 ) (375 mg，77%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 6.2, 6.2 Hz, 1 H), 3.11-3.03 (m, 2 H), 1.53 (s, 6 H), 0.97 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 3 H)。步驟 4 ： 2-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-N- 乙基 -2- 甲基丙醯胺 (AB4)
遵循中間物 AB1 ， 步驟 2 中所述之代表性程序進行步驟 4 。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 2 H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.74 (s, 2 H), 3.05-3.01 (m, 2 H), 1.36 (s, 6 H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。合成 (1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB5) 方法 E1
Figure 02_image821
步驟 1 ： (1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB5)
將甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AB31 - 1 ) (3.33 g，15.56 mmol)及6-氯-2-胺基-吡啶( 中間物 AB5 - 2 ) (1.00 g，7.78 mmol)之混合物在140℃下淨加熱18小時。將冷卻之混合物用EtOAc稀釋且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-10%梯度溶離MeOH/DCM)純化，獲得呈紅色油狀之標題化合物( 中間物 AB5 ) (612 mg，26%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ , 7.25-7.23 (m, 1 H), 6.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.35 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 4.18 (d, J = 16.2 Hz, 2 H), 2.81-2.76 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 1.69 (s, 9 H), 1.57 (s, 4 H)。合成 (S )-(1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB6)- 方法 F1
Figure 02_image823
步驟 1 ： (S )- 甲基 (1-(6- 硝基哌啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB6-3)
將2-溴-6-硝基-吡啶( 中間物 AB6 - 2 ) (1.00 g，4.93 mmol)、(S )-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AB6 - 1 ) ( 1.09 g，5.42 mmol)、XantPhos (0.29 g，0.493 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.36 g，0.394 mmol)及碳酸銫(3.21 g，9.85 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物經氮氣脫氣且在95℃下加熱4小時。將冷卻之反應混合物真空濃縮且將殘餘物分配於EtOAc與水之間。進一步用EtOAc (2×)萃取水層。合併之萃取物經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-75%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 AB6 - 3 ) (523 mg，33%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.75 (t, J = 10.2 Hz, 2 H), 3.50 (dd, J = 8.2, 19.3 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 8.5, 10.8 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.27-2.14 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。步驟 2 ： (S )-(1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB6)
遵循中間物 AB1 - 方法 A1 ， 步驟 2 中所述之代表性程序進行步驟 2 。AB6 ： ¹H NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 3.64-3.55 (m, 2 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 3.33-3.27 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.19-2.09 (m, 1 H), 2.07-1.98 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H)。合成 N 2 -(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N 2 - 甲基吡啶 -2,6- 二胺 ( 中間物 AB7)
Figure 02_image825
步驟 1 ： N 2 -(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-N 2 - 甲基吡啶 -2,6- 二胺 (AB7)
使用微波輻射(Biotage Initiator® )將6-溴-2-胺基-吡啶( 中間物 AB7 - 2 ) (500 mg，2.89 mmol)、N , N , N ' -三甲基乙二胺( 中間物 AB7 - 1 ) (591 mg，5.78 mmol)及碳酸銫(1.41 g，4.33 mmol)於NMP (10 mL)中之混合物在200℃下加熱20分鐘。將混合物倒入水中且萃取至EtOAc (3×)中。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(用MeOH/DCM，接著用1:1 7N甲醇氨/DCM進行0-20%梯度溶離)，獲得呈紅色/橙色殘餘物狀之標題化合物( 中間物 AB7 ) (581 mg，定量)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H)合成 (1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB48)- 方法 H1
Figure 02_image827
步驟 1 ： (3,3- 二氟 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB48-2)
遵循中間物 AB1 - 方法 A1 ， 步驟 1 中所述之代表性程序，使用4-(Boc-胺基)-3,3-二氟哌啶( 中間物 AB48 - 1 ) 進行步驟1，獲得呈黃色固體狀之標題化合物( 中間物 AB48 - 2 ) 。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.20-8.16 (m, 2 H), 7.28 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.23-4.16 (m, 1 H), 4.02 (dd, J = 2.3, 13.7 Hz, 1 H), 3.39-3.27 (m, 1 H), 3.24-3.16 (m, 1 H), 2.22-2.14 (m, 1 H), 1.79 (ddt, J = 4.1, 12.7, 12.5 Hz, 1 H)。步驟 2 ： (3,3- 二氟 -1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB48-3)
將(3,3-二氟-1-(6-硝基哌啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯( 中間物 AB48 - 2 ) (370 mg，1.03 mmol)及碘甲烷(161 mg，1.14 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液用氫化鈉(60%分散液於礦物油中，45 mg，1.14 mmol)處理。在攪拌及在室溫下攪拌1.5小時之後，將反應物用飽和NaHCO3 溶液淬滅且萃取至EtOAc (2×)中。合併之萃取物經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10-70%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物( 中間物 AB48 - 3 ) (274 mg，71%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.20-8.17 (m, 2 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 4.78-4.77 (m, 1 H), 3.36-3.19 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.23-2.16 (m, 1 H), 1.94-1.93 (m, 1 H), 1.59 (s, 1 H)。步驟 3 ： (1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3,3- 二氟哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (AB48) 遵循中間物 AB1 - 方法A，步驟2中所述之代表性程序進行步驟3，獲得呈黃色殘餘物狀之標題化合物(AB48 ) (258 mg)，其以粗物質形式用於後續反應。合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AB50)- 方法 I1
Figure 02_image829
步驟 1 ： 6-( 雙 ( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 溴吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AB50-2)
將6-胺基-3-溴吡啶甲酸甲酯( 中間物 AB50 - 1 ) (2.00 g，8.7 mmol)及DMAP (0.21 g，1.7 mmol)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至0℃，用二碳酸二-第三丁酯(2.27 g，10.4 mmol)逐份處理，且接著在60℃下加熱16小時。將反應物冷卻至室溫，接著用另外的二碳酸二-第三丁酯(2.27 g，10.4 mmol)逐份處理且在60℃下加熱5小時。在冷卻至室溫之後，在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於EtOAc (3×30 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)之間。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，穿過疏水過濾器且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-30%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化，獲得呈無色油狀之標題化合物( 中間物 AB50 - 2 ) (3.37 g，7.8 mmol，90%)，其在靜置時固化為白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 1.46 (s, 18 H)。步驟 2 ： (5- 溴 -6-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 )( 第三丁氧基羰基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB50-3) 及 (5- 溴 -6-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB50-3 ' )
將中間物 AB50 - 2 ) (3.37 g，7.8 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液用硼氫化鈉(0.89 g，23.4 mmol)逐份處理。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用水(10 mL)逐滴淬滅，且在真空中移除乙醇。將殘餘物萃取至EtOAc (3×20 mL)中。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，穿過疏水過濾器，且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-50%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化，獲得呈油性白色固體狀之中間物 AB50 - 3 ) 及(中間物 AB50 - 3 ' )之1:1不可分離混合物(1.86 g)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.82-7.76 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 1.53 (s, 9 H), 1.48 (s, 18 H) -二-Boc及單-Boc之1:1混合物步驟 3 ： (5- 溴 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB50-4)
在0℃下向中間物 AB50 - 3 及中間物 AB50 - 3 ' 混合物(1.77 g，4.9 mmol)於乙腈(35 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.1 mL，17.6 mmol)及甲磺醯氯 (0.68 mL，8.8 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘，接著升溫至室溫後維持1.5小時之後，將反應物用水(40 mL)淬滅且萃取至DCM (3×40 mL)中。將合併之有機相用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且真空濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(35 mL)中，用二甲胺鹽酸鹽(4.29 g，52.7 mmol)及碳酸鉀(7.28 g，52.7 mmol)處理且在回流下加熱16小時。將反應混合物過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(0-100%梯度溶離EtOAc/環己烷，接著為0-10% 7N甲醇氨/EtOAc)，獲得呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 AB50 - 4 ) (1.16 g，71%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.33 (s, 6 H), 1.51 (s, 9 H)。步驟 4 ： (5-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB50-5)
將中間物 AB50 - 4 (1.16 g，3.5 mmol)、2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.76 g，3.9 mmol)、XPhos-Pd-Gen4 (0.30 g，0.35 mmol)、XPhos (0.17 g，0.35 mmol)及磷酸三鉀(1.49 g，7.0 mmol)之混合物懸浮於1,4-二㗁烷(17 mL)及水(2 mL)中，經氮氣脫氣。在110℃下使用微波輻射(Biotage Initiator® )加熱1小時之後，將冷卻之混合物用水(30 mL)稀釋且萃取至EtOAc (3×50 mL)中。將合併之萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，穿過疏水過濾器且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-20%梯度溶離7N甲醇氨/EtOAc)純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 AB50 - 5 ) (737 mg，66%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.88 (s, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.51 (s, 9 H)。步驟 5: 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (AB50)
將中間物 AB50 - 5 ) (470 mg，1.5 mmol)於甲醇(5 mL)及乙醇(15 mL)中之溶液用10%鈀/碳(157 mg，10 mol%)處理。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌36小時之後，將反應混合物經由Celite® 過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於DCM (5 mL)中，用三氟乙酸(3.0 mL，39.2 mmol)逐滴處理且在室溫下攪拌3小時。在真空中移除溶劑且藉由Isolute® SCX-2濾筒純化殘餘物，用0-10%甲醇/DCM，接著用10% 7N甲醇氨/DCM溶離，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物( AB50 ) (276 mg，85%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.08 - 4.00 (m, 2 H), 3.90 (td, J=7.6, 8.6 Hz, 1 H), 3.81 - 3.73 (m, 1 H), 3.62 (dd, J=6.6, 8.3 Hz, 1 H), 3.51 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.42 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 2.36 - 2.26 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H), 1.91 - 1.81 (m, 1 H).合成 (S )-((4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲基 )( 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB53)- 方法 J1
Figure 02_image831
中間物 AB45 - 2 係遵循與中間物 AB1 - 方法 A1 ， 步驟 1 類似之程序，使用(S )-嗎啉-2-基甲醇製備。步驟 1 ：甲磺酸 (S )-(4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲酯 ( 中間物 AB53-1)
在0℃下將S )-(4-(6-硝基哌啶-3-基)嗎啉-2-基)甲醇( 中間物 AB44 - 2 ) (600 mg，2.51 mmol)及N , N - 二異丙基乙胺(2.2 mL，12.54 mmol)於乙腈(25 mL)中之溶液用甲磺醯氯 (0.58 mL，7.52 mmol)逐滴處理。1.5小時後，將反應物用水淬滅且萃取至EtOAc (3×)中。合併之萃取物經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得呈橙色固體狀之標題化合物( 中間物 AB53 - 1 ) (700 mg，88%)，其按原樣用於後續反應。步驟 2 ： (R )-N -((4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙胺 ( 中間物 AB53-2)
甲磺酸S )-(4-(6-硝基哌啶-3-基)嗎啉-2-基)甲酯( 中間物 AB53 - 1 ) (700 mg，2.21 mmol)、環丙胺(0.76 mL，11.03 mmol)及碳酸鉀(915 mg，6.62 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物。在80℃下攪拌16小時之後，將冷卻之反應混合物過濾，真空濃縮且藉由管柱層析(0-20%甲醇/DCM梯度)純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 AB53 - 2 ) (720 mg，定量)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.32 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 3.4, 9.2 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.70-3.63 (m, 2 H), 3.06 (ddd, J = 12.2, 12.2, 4.2 Hz, 1 H), 2.82-2.76 (m, 3 H), 2.17 (ddd, J = 3.5, 6.5, 10.0 Hz, 1 H), 0.42 (ddd, J = 6.4, 6.4, 4.4 Hz, 2 H), 0.28 (ddd, J = 3.6, 3.6, 6.2 Hz, 2 H)。步驟 3 ： (S )- 環丙基 ((4-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB53-3)
將R )-N -((4-(6-硝基哌啶-3-基)嗎啉-2-基)甲基)環丙胺( 中間物 AB53 - 2 ) (800 mg，2.87 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(721 mg，3.31 mmol)、DMAP (35 mg，0.287 mmol)及三乙胺(0.76 mL，8.62 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將混合物用飽和NaHCO3 溶液洗滌，有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由Isolute® SCX-2濾筒純化，用DCM溶離，獲得呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 AB53 - 3 ) (907 mg，定量)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 3.2, 9.5 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 12.1, 20.8 Hz, 2 H), 3.96-3.91 (m, 2 H), 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.67 (t, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.82 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1 H), 2.66-2.61 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.75 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 0.70-0.67 (m, 1 H), 0.62-0.59 (m, 1 H)。步驟 4 ： (S )-((4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲基 )( 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (AB53)
遵循中間物 AB1 - 方法 A1 ， 步驟 2 中所述之代表性程序進行步驟4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 3.97-3.91 (m, 3 H), 3.83-3.78 (m, 1 H), 3.71-3.61 (m, 2 H), 3.33-3.28 (m, 2 H), 2.64 (ddd, J = 11.4, 11.4, 3.7 Hz, 1 H), 2.37 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.74 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 0.67-0.63 (m, 1 H), 0.60-0.57 (m, 1 H)。合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-((3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AB59)- 方法 K1
Figure 02_image833
步驟 1 ： 3-((3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-3- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB59-2)
向1-氧雜-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯(1.0 g，4.6 mmol)及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.05 g，9.3 mmol)於乙醇(15 mL)及水(1.7 mL)中之溶液中添加三乙胺(2 mL，14.0 mmol)。在100℃下使用微波輻射(Biotage Initiator® )加熱3小時之後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-10%梯度溶離7N甲醇氨於EtOAc/環己烷中)純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物( 中間物 AB59 - 2 ) (1.08 g，80%)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.22-5.00 (m, 1 H), 3.86-3.72 (m, 2 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 3.33 (ddd, J = 4.1, 6.7, 9.7 Hz, 2 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 3.11 (s, 2 H), 2.60 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.46 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.77-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.54 (m, 2 H)。步驟 2 ： 3-((3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AB59-3)
在0℃下向3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 AB59 - 2 ) (1.28 g，4.4 mmol)於DCM (11 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。在攪拌4小時，使其升溫至室溫之後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由Isolute® SCX-2濾筒純化，用20% 7N甲醇氨/DCM溶離，獲得呈黃色油狀之標題化合物(中間物 AB59 - 3 ) (790 mg，94%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.21-5.00 (m, 1 H), 3.79-3.69 (m, 2 H), 3.48 (s, 1 H), 3.38-3.25 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.77 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.60-2.51 (m, 2 H), 2.50 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 1.79 (ddd, J = 7.9, 3.7, 25.1 Hz, 1 H), 1.63-1.55 (m, 1 H), 1.54-1.46 (m, 1 H), 1.39-1.30 (m, 1 H)。步驟 3 ： 3-((3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-1-(6- 硝基哌啶 -3- 基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AB59-4)
遵循中間物 AB2 - 方法 B1 ， 步驟 1 中所述之代表性程序進行步驟3。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.14 (dd, J = 3.0, 6.1 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 5.25-5.05 (m, 1 H), 3.85-3.74 (m, 2 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.50-3.35 (m, 3 H), 3.26-3.14 (m, 2 H), 2.89 (s, 1 H), 2.65 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.55 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.03-1.92 (m, 1 H), 1.73-1.66 (m, 2 H)。步驟 4 ：合成 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3-((3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 醇 (AB59)
遵循中間物 AB1 - 方法 A1 ， 步驟 2 中所述之代表性程序進行步驟 4 。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.16-8.12 (m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 5.26-5.07 (m, 1 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 3.54 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.28-3.21 (m, 2 H), 3.11-2.94 (m, 4 H), 2.74-2.69 (m, 2 H), 2.59 (dd, J = 1.5, 13.6 Hz, 1 H), 2.18-1.96 (m, 3 H), 1.80-1.61 (m, 3 H)。合成 3S )-1-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AB71)- 方法 L1
Figure 02_image835
如US20200038378中所描述來製備甲磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙酯( 中間物 AB71 - 1 ) 。步驟 1 ： (3S )-1-(1-(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 中間物 AB71-2)
根據中間物 AB53 - 方法 J1 ， 步驟 2 中所述之程序，使用(S )-哌啶-3-醇進行步驟 1 。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.31 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 2.6, 8.0 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 5.1, 9.5 Hz, 1 H), 3.60 (ddd, J = 6.7, 13.6, 18.7 Hz, 1 H), 3.47-3.36 (m, 1 H), 2.76 (ddd, J = 11.9, 11.9, 4.0 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J = 3.7, 10.0 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 1.85-1.71 (m, 1 H), 1.66-1.58 (m, 1 H), 1.38 (td, J = 3.1, 11.2 Hz, 1 H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.05-0.91 (m, 1 H)。步驟 2 ： (5-(1-((S )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 AB71-3)
根據中間物 AB6 - 方法 F1 ， 步驟 1 中所述之程序，使用胺基甲酸第三丁酯進行步驟 2 。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.68 (s, 1 H), 8.12 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.63 (td, J = 2.1, 8.9 Hz, 1 H), 4.56-4.49 (m, 1 H), 3.56-3.49 (m, 1 H), 3.44-3.37 (m, 1 H), 2.77-2.67 (m, 2 H), 2.59 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.79-1.73 (m, 2 H), 1.63-1.56 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6 H)。步驟 3 ： (3S )-1-(1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -3- 醇 (AB71)
根據中間物 AB50 - 方法 I1 ， 步驟 5 中所述之程序[僅進行TFA/DCM處理]進行步驟 3 ，獲得呈黃色殘餘物狀之標題化合物(AB71 )，其以粗物質形式用於後續反應。合成 (R )-1-(6- 溴 -3-((THF-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-N ,N - 二甲基甲胺 ( 中間物 AB84)- 方法 M1
Figure 02_image837
步驟 1 ： 6- 溴 -3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 吡啶甲酸甲酯 ( 中間物 AB84-2)
將6-溴-3-羥基吡啶-2-甲酸甲酯( 中間物 AB84 - 1 ) (2.50 g，10 77 mmol)、TBDMSCl (2.44 g，16.16 mmol)及咪唑(1.10 g，16.16 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。將反應物用DCM稀釋且用水洗滌。將有機溶液用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，以留下呈淡黃色油狀之標題化合物( 中間物 AB84 - 2 ) (3.21 g，9.27 mmol)，其以粗物質形式用於後續反應。步驟 2 ： 6- 溴 -3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 吡啶甲醛 ( 中間物 AB84-3)
在-78℃下在氮氣氛圍下將6-溴-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡啶甲酸甲酯( 中間物 AB84 - 2 ) (3.20 g，9.24 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液用DIBAL-H (1.5M溶液於甲苯中，13.6 mL，20.33 mmol)逐滴處理。在冷攪拌3小時之後，將反應物用羅謝爾鹽(Rochelle's salt) (飽和溶液)淬滅，用DCM稀釋且在室溫下攪拌20分鐘。藉由經Celite® 過濾移除凝膠且分離濾液。有機相經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，以留下呈所需產物及一些產物之混合物形式之標題化合物( 中間物 AB84 - 3 ) ，其中失去TBS-保護基(3.01 g)。以混合物形式前進至下一步驟。步驟 3 ： 6- 溴 -2-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 醇 ( 中間物 AB84-4)
將6-溴-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡啶甲醛( 中間物 AB84 - 3 ) (3.00 g，9.49 mmol)及二甲胺(2M溶液於THF中，9.5 mL，18.97 mmol)於DCM/MeOH (6:1，35 mL)中之溶液(添加有MgSO4 乾燥劑)用三乙醯氧基硼氫化鈉(3.02 g，14.23 mmol)處理。在室溫下攪拌18小時之後，將反應混合物乾式負載至ISOLUTE® HM-N拋棄式液-液萃取管柱上且藉由管柱純化(梯度溶離：0-10% 7N甲醇氨/DCM)，獲得呈橙色油狀之標題化合物( 中間物 AB84 - 4 ) (1.14 g，4.94 mmol)。¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 2.38 (s, 6 H)。步驟 4 ： (R )-1-(6- 溴 -3-((THF-3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 (AB84)
在氮氣氛圍下將6-溴-2-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-醇( 中間物 AB84 - 4 ) (350 mg，1.51 mmol)及(R )-(-)-3-羥基-THF (200 mg，2.27 mmol)於THF (10 mL)中之溶液用三苯基膦(675 mg，2.57 mmol)，接著用偶氮二甲酸二乙酯(528 mg，3.03 mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌4小時之後，添加2N氫氧化鈉之溶液。在攪拌30分鐘之後，將混合物用水稀釋且萃取至EtOAc (2×)中。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(梯度溶離：0-10% 7N甲醇氨/DCM)，獲得橙色油，且接著用Isolute® SCX-2濾筒純化，用MeOH繼之以7N甲醇氨/DCM (1:1)溶離，獲得呈黃色油狀之標題化合物( AB84 ) (370 mg，1.23 mmol)。¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.93 (ddd, J = 2.0, 4.2, 8.2 Hz, 1 H), 4.04-3.92 (m, 4 H), 3.59 (s, 2 H), 2.34 (s, 6 H), 2.32-2.10 (m, 2 H)。合成 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-4-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間物 AB85)
Figure 02_image839
步驟 1 ： 6-( 雙 ( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4- 溴吡啶甲酸甲酯 (Int-AB85.2)
在0℃下向6-胺基-4-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(2.00 g，8.66 mmol，1.00 當量) -(Int - AB85 . 1 )於THF (60.00 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.0 mL，21.6 mmol，2.50 當量)、二碳酸二-第三丁酯(4.0 mL，17.3 mmol，2.00 當量)及DMAP (0.21 g，1.73 mmol，0.200 當量)。在0℃下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌4小時之後，在真空中移除溶劑且藉由管柱層析(0-5%梯度，用7N甲醇氨/DCM溶離)純化粗殘餘物，獲得呈灰白色固體之標題化合物( Int - AB85 . 2 ) (3.51 g，8.13 mmol，94%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 1.46 (s, 18 H)。步驟 2 ： (4- 溴 -6-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (Int-AB85.3)
將Int - AB85 . 2 (3.51 g，8.13 mmol)於乙醇(80 mL)中之溶液用硼氫化鈉(1.22 g，32.5 mmol)逐份處理。在攪拌15分鐘且接著在70℃下攪拌2小時之後，將冷卻之反應混合物用逐滴添加之水(30 mL)淬滅，且在真空中移除乙醇。將殘餘物萃取至EtOAc (3×40 mL)中。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(Int - AB85 . 3 ) (2.34 g，7.71 mmol，95%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.10 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.56 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.51 (s, 9 H)。步驟 3 ： (4- 溴 -6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (Int-AB85.4)
在0℃下向Int - AB85 . 3 (2.34 g，7.72 mmol)及DIPEA (5.4 mL，30.9 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯 (1.2 mL，15.4 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘且接著在室溫下攪拌1.5小時之後，將反應物用水(40 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，穿過疏水過濾器，且真空濃縮。
向溶解於乙腈(60 mL)中之殘餘物中添加二甲胺(2M溶液於THF中，11.5 mL，23.157 mmol)及碳酸鉀(3.2 g，23.157 mmol)。在回流下攪拌3小時之後，將反應物冷卻，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-20%梯度溶離，7N甲醇氨/DCM純化，獲得呈棕色固體狀之標題化合物Int - AB85 . 4 (1.37 g，54%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.12 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 1.51 (s, 9 H).步驟 4 ： (4-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (Int-AB85.5)
向Int - AB85 . 4 (1.37 g，4.15 mmol)於1,4-二㗁烷(25.0 mL)及水(4 mL)中之混合物中添加2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.89 g，4.56 mmol)、XPhos-Pd-Gen2 (0.32 g，0.415 mmol)、XPhos (0.20 g，0.415 mmol)及磷酸三鉀(2.64 g，12.4 mmol)。在用氮氣脫氣且在80℃下攪拌3小時之後，將冷卻之混合物用水(30 mL)稀釋且萃取至EtOAc (3×40 mL)中。將合併之萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(0-100%梯度溶離，EtOAc/環己烷，接著為0-10% 7N甲醇氨/EtOAc)，獲得呈橙色油狀之標題化合物Int - AB85 . 5 (1.12 g，3.51 mmol，85%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.81 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.77 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.97-4.92 (m, 2 H), 4.83-4.77 (m, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.51 (s, 9 H)。步驟 5 ： 6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-4-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (AB85)
向Int - AB85 . 5 (1.12 g，3.51 mmol)於甲醇(5 mL)及乙醇(15 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(373 mg，10 mol%)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時之後，將反應混合物經由Celite® 過濾且真空濃縮。
向還原產物於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(2.7 mL，35.1 mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，在真空中移除溶劑且將粗殘餘物藉由Isolute® SCX-2濾筒純化，用0-10%甲醇/DCM，接著用10% 7N甲醇氨/DCM溶離。殘餘物藉由管柱層析(0-10%梯度溶離7N甲醇氨/DCM)進一步純化，獲得呈橙色油狀之標題化合物( AB85 ) (354 mg，1.59 mmol，45%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.50 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.98-3.92 (m, 1 H), 3.84-3.77 (m, 1 H), 3.57 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.28 (s, 2 H), 3.25-3.22 (m, 1 H), 2.35-2.27 (m, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 1.94-1.87 (m, 1 H)。 以下中間物為市售的或藉由已知文獻途徑製備。表 3 . 市售或藉由已知文獻途徑製備之額外中間物。
Figure 02_image841
以下中間物係根據如上文所述之中間物 方法 A1 至M1 製備。表 4 .根據中間物 方法 A1 至M1 製備之中間物。
# 結構 方法 # 結構 方法
AC1
Figure 02_image843
 方法 A1 ，使用甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸(R )-第三丁酯 AC2
Figure 02_image845
 方法 B1 ，使用甲基(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
AC3
Figure 02_image847
 方法 C1 ，使用(R )-1-(哌啶-4-基)乙醇 AC4
Figure 02_image849
 方法 D1 ，使用乙胺
AC5
Figure 02_image851
 方法 E1 ，使用甲基(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯 AC6
Figure 02_image853
 方法 F1 ，使用(S )-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
AC7
Figure 02_image855
 方法 G1 ，使用N, N, N ' -三甲基乙二胺 AC13
Figure 02_image857
 方法 A1 ，使用甲基(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯
AC20
Figure 02_image859
 方法 A1 ，使用甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸(S )-第三丁酯 AC28
Figure 02_image861
 方法 E1 ，使用4-羥基-哌啶
AC29
Figure 02_image863
 方法 C1 ，使用(R )-2-(哌啶-3-基)丙-2-醇 AC30
Figure 02_image865
 方法 C1 ，使用(S )-2-(哌啶-3-基)丙-2-醇
AC31
Figure 02_image867
 方法 C1 ，使用哌啶-4-甲酸第三丁酯 AC33
Figure 02_image869
 方法 C1 ，使用2-(哌啶-4-基)丙-2-醇
AC34
Figure 02_image871
 方法 D1 ，使用N ,N -二甲基乙二胺 AC36
Figure 02_image873
 方法 E1 ，使用(R )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
AC37
Figure 02_image875
 方法 E1 ，使用(R )-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 AC39
Figure 02_image877
 方法 A1 ，使用2-甲氧基-N -甲基乙-1-胺
AC40
Figure 02_image879
 方法 E1 ，使用(R )-甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯 AC41
Figure 02_image881
 方法 F1 ，使用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
AC42
Figure 02_image883
 合成中間物 AA49 ，使用反-4-氟-3-羥基哌啶 AC43
Figure 02_image885
 方法 F1 ，使用氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽
AC45
Figure 02_image887
 方法 A1 ，使用(S )-嗎啉-2-基甲醇 AC46
Figure 02_image889
 方法 A1 ，使用(R )-2-(嗎啉-2-基)丙-2-醇
AC47
Figure 02_image891
 方法 A1 ，使用(S )-2-(嗎啉-2-基)丙-2-醇 AC48
Figure 02_image893
 方法 H1 ，使用4-(Boc-胺基)-3,3-二氟哌啶
AC50
Figure 02_image895
 方法 I1 使用二甲胺 AC51
Figure 02_image897
 方法 F1 ，使用第三丁基六氫吡咯并[3,4-
AC52
Figure 02_image899
 方法 A1 ，使用4-(哌啶-3-基)嗎啉 AC53
Figure 02_image901
 方法 J1 ，使用環丙胺
AC54
Figure 02_image903
 方法 F1 ，使用六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸(3aR ,6aR )-第三丁酯 AC55
Figure 02_image905
 方法 J1 ，使用3-氟氮雜環丁烷
AC56
Figure 02_image907
 方法 A1 ，使用4-(哌啶-4-基)嗎啉 AC57
Figure 02_image909
 方法 K1 ，使用(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽
AC58
Figure 02_image911
 方法 K1 ，使用N-甲基環丙胺 AC59
Figure 02_image913
 方法 K1 ，使用3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽
AC60
Figure 02_image915
 方法 J1 ，使用N -甲基環丙胺 AC61
Figure 02_image917
 方法 J1 ，使用環丙胺
AC62
Figure 02_image919
 方法 F1 ，使用六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸(3aS ,6aS )-第三丁酯 AC63
Figure 02_image921
 方法 A1 ，使用4-甲基-1-氧雜-4 8-二氮雜螺[5.5]十一烷
AC64
Figure 02_image923
 方法 J1 ，使用N -甲基環丙胺 AC65
Figure 02_image925
 方法 A1 ，使用4-Boc-1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一烷
AC66
Figure 02_image927
 方法 I1 ，使用二乙胺 AC67
Figure 02_image929
 方法 I1 ，使用吡咯啶
AC68
Figure 02_image931
 方法 A1 ，使用N ,N -二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-6-胺 AC69
Figure 02_image933
 方法 A1 使用N, N -二甲基(3-嗎啉基)甲胺
AC70
Figure 02_image935
 方法 J1 ，使用咪唑 AC71
Figure 02_image937
 方法 L1 ，使用(S )-哌啶-3-醇
AC72
Figure 02_image939
 方法 A1 ，步驟 1 ，使用(3-氟哌啶-3-基)甲醇，接著為方法 J1 ，使用二甲胺 AC73
Figure 02_image941
 方法 L1 ，使用二甲胺
AC74
Figure 02_image943
 方法 L1 ，使用(S )-2-甲基嗎啉 AC75
Figure 02_image945
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用(R)-哌啶-3-醇
AC76
Figure 02_image947
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷 AC77
Figure 02_image949
 方法 L1 ，使用4-羥基哌啶
AC78
Figure 02_image951
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用(R)-3-甲基嗎啉 AC79
Figure 02_image953
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用(S)-2-甲基嗎啉
AC80
Figure 02_image955
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷 AC81
Figure 02_image957
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用(S)-3-甲基嗎啉
AC82
Figure 02_image959
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用(S)-哌啶-3-醇 AC83
Figure 02_image961
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用4-甲基-1,4-二氮雜環庚-5-酮
AC84
Figure 02_image963
 方法 M1 ，使用(R )-(-)-3-羥基-THF AC85
Figure 02_image965
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用4-甲基哌啶-4-醇
AC86
Figure 02_image967
 方法 I1 ，步驟 3 ，使用2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇 AC87
Figure 02_image969
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用(R)-2-甲基嗎啉
AC88
Figure 02_image971
 方法 M1 ，使用(S )-(-)-3-羥基-THF AC89
Figure 02_image973
 方法 I1 ，使用3-甲氧基氮雜環丁烷
AC90
Figure 02_image975
 方法 I1 ，使用2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦 AC91
Figure 02_image977
 方法 M1 ，使用四氫-2H-哌喃-4-醇
AC92
Figure 02_image979
 方法 I1 ，使用三丁基(4,5-二氫呋喃-2-基)錫烷(遵循WO2013086397中所述之方案進行步驟4) AC93
Figure 02_image981
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用(S)-吡咯啶-3-醇
AC94
Figure 02_image983
 方法 I1 ，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-2-酮 AC95
Figure 02_image985
 參見中間物 AA157 之合成程序，使用丙-2-胺
AC96
Figure 02_image987
 參見中間物 AA157 之合成程序，使用丙-2-胺及3,4-二氫-2H-哌喃-5-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸, 頻哪醇酯		 AC97
Figure 02_image989
 方法 I1 ，使用3,4-二氫-2H-哌喃-5-基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸, 頻哪醇酯
AC98
Figure 02_image991
 參見中間物 AA157 之合成程序，使用2-甲基丙-2-胺 AC99
Figure 02_image993
 參見中間物 AA157 之合成程序，使用環丙基甲胺
AC100
Figure 02_image995
 參見中間物 AA144 之合成程序，使用4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇   
合成 2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB11) 。
Figure 02_image997
步驟 -1 合成 3- 溴 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB11-2)
在室溫下向中間物 BB11 - 1 (1.5 g，7.11 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三甲胺 (2.154 g，21.32 mmol，3.0當量)、N,N-DMAP (0.086 g，0.71 mmol，0.1當量)及Boc-酸酐(2.324 g，10.66 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物倒入冰冷水(200 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用15%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB11 - 2 (1.6 g，72.35%)。MS (ES):m/z 312.15[M+H]+ 步驟 -2 合成 2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB11) 。
在室溫下向中間物 BB11 - 2 (1.0 g，3.21 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-(1,3,2-二氧硼㖦) (1.8 g，7.06 mmol，2.2當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.63 g，6.42 mmol，2.0當量)。在使用氬氣脫氣20分鐘之後，將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.147 g，0.16 mmol，0.05當量)及三環己基膦(0.1 g，0.38 mmol，0.12當量)添加至反應混合物。在110℃下攪拌16小時之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB11 (1.0 g，定量產率)。MS (ES):m/z 359.39[M+H]+ 。合成 6- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB12) 。
Figure 02_image999
步驟 -1 合成 3- 溴 -6- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 中間物 BB12-2)
在室溫下向中間物 BB12 - 2 (1.0 g，7.57 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(2.021 g，11.35 mmol，1.5當量)且接著添加鹽酸。在室溫下攪拌2天之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉(100 mL)中和且用乙酸乙酯(100×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用35%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB12 - 2 (1.5 g，93.93%)，MS(ES):m / z 211.75[M+H]+ 。步驟 -2 、 3 合成 6- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB12) 。
6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 中間物 BB12 ) 係由3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶( 中間物 BB12 - 2 ) 以類似於2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 BB11 ) 中所述之方式製備。(0.750 g，定量產率)。MS (ES):m/z 359.74[M+H]+ 合成 2,6- 二甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB13) 。
Figure 02_image1001
步驟 -1 合成 3- 溴 -2,6- 二甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 中間物 BB13-2) 。
在室溫下向中間物 BB13 - 1 (5.0 g，34.240 mmol)於第三丁醇(200 mL)中之溶液中添加三溴吡錠(12.0 g，37.670 mmol，1.1當量)。在攪拌4小時之後，將反應混合物用水(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯(250 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用50%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB13 - 2 (6.7 g，87.63%) MS (ES):m / z 227 [M+2]+ 步驟 -2 、 3 合成 2,6- 二甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB13) 。
2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 中間物 BB13 ) 係由2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶( 中間物 BB13 - 1 ) 以類似於6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 BB12 ) 中所述之方式製備。(0.16 g，46.59%)。MS (ES):71%m/z 191.5[M-100]+ (
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸酯) + 25%m/z 317.7 [M-56]+ (
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸)。合成 1- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 中間物 BB14) 。
Figure 02_image1003
步驟 1 合成 4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 中間物 BB14-2)
在0℃下在氮氣下向60%氫化鈉(8.12 g，0.2030mol, 2.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加中間物 BB14 - 1 (20.0 g，0.0473mol)於DMF (50 mL)中之溶液。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加碘甲烷(7.58 mL，0.121 mol，1.2當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物倒入冰冷水中且用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 BB14 - 2 (20 g，定量產率)。MS (ES):m/z 211.50 [M+H]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.15 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38(d, 1H),6.45(d,1H),3.90(s,3H)。步驟 2 合成 1- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 中間物 BB14)
在室溫下向中間物 BB14 - 2 (10.0 g，0.047mol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-(1,3,2-二氧硼㖦) (11.99 g，0.0473mol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(13.09 g，0.141mol, 3.0當量)。在用氬氣脫氣20分鐘之後，添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM複合物(3.85 g，3.85 mol，0.1當量)。在90℃下攪拌2.5小時之後，將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯(250 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質。殘餘物經由管柱層析來純化，用15%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB14 (10.5 g，82%)。m/z 258.5 (M+H)+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.32 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.39(m,12H)。合成 3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB15) 。
Figure 02_image1005
3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 中間物 BB15 ) 係由4-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶( 中間物 BB15 - 1 ) 以類似於2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 中間物 BB11 ) 中所述之方式製備。(0.165 g，19.85%)。MS (ES):m/z 359.4[M+H]+ 。合成 3-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB38) 。
Figure 02_image1007
步驟 -1 合成 3- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB38-2) 。
3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 中間物 BB38 - 2 ) 係由3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶( 中間物 BB38 - 1 ) 以類似於3-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 BB11 - 2 ) 中所述之方式製備。(0.7g，61.56%)。(4 g，75%). MS(ES):m/z 237.15 [M+H]+ 步驟 -2 合成 3-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB38) 。
在-78℃下在氬氣下向中間物 BB38 - 2 (0.5 g，1.79 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加正丁基鋰溶液(0.8 mL，1.97 mmol，1.1當量)。在攪拌20分鐘之後，添加三丁基氯化錫(0.58 g，1.79 mmol)。在-78℃下攪拌10分鐘之後，將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2-5%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB38 (0.25 g，29.29%)。MS (ES):m/z 507.9[M+H]+ 。合成 3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB44) 。
Figure 02_image1009
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 中間物 BB44 ) 係由2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶( 中間物 BB44 - 1 ) 以類似於2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 BB13 ) 中所述之方式製備。(0.16g，46.59%)。MS (ES):71%m/z 191.5[M-100]+ (
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸酯) + 25%m/z 317.7 [M-56]+ (
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸)。合成 6-( 苯甲氧基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB50) 。
Figure 02_image1011
步驟 -1 合成 6-( 苯甲氧基 )-3- 溴 -1H- 吲哚 ( 中間物 BB50-2) 。
在0℃下向中間物 BB50 - 1 (3.0g 13.4 mmol，1.0當量)於DMF (25.0 mL)中之溶液中添加溴(2.57 g，16.1 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。在25℃下將合併之有機層用鹽水(100 mL)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，獲得中間物 BB50 - 2 (2 g，49.2%)。MS (ES):m/z 302 (M+H)+ 步驟 -2 、 3 合成 6-( 苯甲氧基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB50).
6-(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯( 中間物 BB50 ) 係由6 -( 苯甲氧基 )- 3 - 溴 - 1H - 吲哚 ( 中間物 BB50 - 2 ) 以類似於2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 一般製程中間物 BB13 ) 中所述之方式製備。(0.450 g，49.2%)。MS (ES):m/z 449 (M+H)+ 。合成 2-(4- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙醯胺 ( 中間物 BB55) 。
Figure 02_image1013
步驟 -1 合成 2-(4- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙腈 ( 中間物 BB55-2) 。
在0℃下向中間物 BB55 - 1 (2.0 g，10.1 mmol，1.0當量)於DMF (15.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.49 g，20.3 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌20分鐘之後，添加2-碘乙腈(2.3 g，12.1 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 BB55 - 2 (1.7 g，70.9%)。MS (ES):m/z 236 (M+H)+ 。步驟 -2 合成 2-(4- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙醯胺 ( 中間物 BB55) 。
向中間物 BB55 - 2 (1.5 g，6.3 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(15.0 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.6 g，19.0 mmol，3.0當量)。在60℃下攪拌20分鐘之後，添加過氧化氫(1.08 g，31.7 mmol，5.0當量)。在60℃下攪拌20分鐘之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 BB55 (1.7 g，105.30%)。MS (ES):m/z 254 (M+H)+ 。合成 7- 溴㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 ( 中間物 BB56) 。
Figure 02_image1015
步驟 -1 合成㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -7- 醇 ( 中間物 BB56-2) 。
如WO2016106106 中所描述來製備。步驟 -2 合成 7- 溴㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 ( 中間物 BB56) 。 在0℃下向中間物 BB56 - 2 (0.130 g，0.95 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加磷醯溴(0.320 g，1.14 mmol，1.2當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用碳酸氫鈉於水(100 mL)中之溶液淬滅且萃取至乙酸乙酯(100 mL×3)中。將合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物使用combi-flash矽膠純化，用含1-2%甲醇之DCM溶離，獲得中間物 BB56 (0.150 g，78.92%) MS (ES):m / z 199.94 [M+H]+ 合成 3- 碘 -7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB62) 。
Figure 02_image1017
步驟 -1 合成 3- 碘 -7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB62)
向中間物 BB62 - 1 (1.8 g，1.32 mmol,1當量)於乙腈中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(3.8 g，41.8 mmol，5當量)。在室溫下攪拌90分鐘之後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，以獲得中間物 BB62 。(0.700 g，20.21%):m / z263 . 03 [M+H]+ 。合成 7- 氟 -3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB63)
Figure 02_image1019
步驟 -1 合成 7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB63-2) 。
向4-氟吡啶-2-胺(50 g，0.44mol)於乙醇(450 mL)中之溶液中添加氯乙醛(50%於水中) (300 mL，6 vol)及碳酸氫鈉(74.9 g，0.89mol, 2.0當量)。在60℃下攪拌4小時之後，將反應混合物在真空中濃縮。將粗物質經由管柱層析來純化，用35%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB63 - 2 (50 g，82.35%) MS (ES):m / z 137.16 [M+H]+ , 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62(t, 1H), 7.93(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.39(d, 1H), 6.96(t, 1H)。步驟 -2 合成 7- 氟 -3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB63) 。
向7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶 (28 g，0.20mol)於氯仿(300 mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(50.65. g，0.22mol, 1.1當量)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物用硫代硫酸鈉溶液(1000 mL)淬滅且用乙酸乙酯(600 mL×3)萃取。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將粗物質經由管柱層析來純化，用18%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB63 。 (30 g，56.6%) MS (ES):m / z 262.94 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.11(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.69(s, 1H), 8.36-8.39(t, 1H)。合成 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 中間物 BB68) 。
Figure 02_image1021
向4溴吡唑并[1,5-a]吡啶 中間物(BB68 - 1 ) (0.25 g，1.27 mmol)於1-4二㗁烷(580 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.991 g，3.83 mmol，3.0當量)及乙酸鉀(0.375 g，3.83 mmol，3.0當量)。在用氬氣流脫氣20分鐘之後，添加XPhos Pd G2 (0.05 g，0.063 mmol，0.05當量)且再次脫氣10分鐘。在100℃下攪拌2小時之後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且用乙酸乙酯(50 mL×3)洗滌。合併之有機層用水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用2.0% MeOH/DCM溶離，獲得中間物 BB68 (0.2 g，64%)。MS(ES): m/z 245.3 [M +H]+ 。合成 5- 碘 -7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 噠 𠯤 ( 中間物 BB69) 、 5- 碘 -7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 噠 𠯤 ( 中間物 BB70) 及 5- 碘 -2- 甲基 -2H- 吡咯并 [2,3-c] 噠 𠯤 (( 中間物 BB78).
Figure 02_image1023
5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]噠𠯤( 中間物 BB69 ) 及5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]噠𠯤( 中間物 BB70 ) 係由7H-吡咯并[2,3-c]噠𠯤以類似於3-碘-6-甲基-6H-吡咯并[2,3-d]噠𠯤( 中間物 BB43 ) 中所述之方式製備。中間物 BB69 (0.1 g，20%)。MS (ES):m/z 260.1 (M+H)+ 。中間物 BB70 (0.05 g，10%)。MS (ES):m/z 260.1 (M+H)+ 。中間物 BB78 (0.1 g，20%)。MS (ES):m/z 260.1 (M+H)+ 。合成 7-((3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB71)
Figure 02_image1025
步驟 -1 合成咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲醛 ( 中間物 BB71-2) 。
在0℃下向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(1 g，6.84 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(2.3 g，20.5 mmol，3.0當量)、三甲胺 (2 mL，13.6mol, 2.0當量)且攪拌15分鐘。逐份添加氰基硼氫化鈉(5.8 g，27.3 mol，4.0當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將粗物質經由管柱層析純化，用40%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB71 - 2 (1.1 g，78%) MS (ES):m / z 206.16 [M+H]+ 。步驟 -2 合成 7-((3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB71) 。
7-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶( 中間物 BB71 ) 係由7 -(( 3 - 氟氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 以類似於7 - 氟 - 3 - 碘咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 ( 一般製程中間物 BB63 ) 中所述之方式製備。(0.8 g，60%)。MS (ES):m/z 332 (M+H)+ 。合成 1-(3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 ( 中間物 BB72)
Figure 02_image1027
1-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲胺( 中間物 BB72 ) 係由咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛以類似於7 -(( 3 - 氟氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 甲基 )- 3 - 碘咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 ( 中間物 BB71 ) ( 一般製程中間物 BB71 ) 中所述之方式製備。(0.7 g，60%)。MS (ES):m/z 302.6(M+H)+ 。 合成 3- 碘 -7-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 -BB75)
Figure 02_image1029
步驟 -1 合成 3-(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB75-2) 。
向Zn粉(9.5 g，147.03 mmol，3.5當量)於二甲基乙醯胺 (50 mL)中之脫氣溶液中逐滴添加三甲基矽烷基氯(1.3 mL，10.50 mmol，0.25當量)及1,2二溴乙烷(1.57 g，8.40 mmol，0.2當量)。在獨立燒瓶中，向[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與DCM之複合物(6.8 g，8.40 mmol，0.2當量)及碘化銅(I) (1.6 g，8.40 mmol，0.2當量)之脫氣混合物中添加中間物 BB75 - 1 (10 g，42.01 mmol)於二甲基乙醯胺 (50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌15分鐘之後，將兩種反應混合物混合。在80℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻，用水(500 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用10%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 BB75 - 2 (6.0 g，53.46%)，MS(ES): m/z =269.2 [M+H]步驟 -2 合成 3-(2-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB75-3) 。
將中間物 BB75 - 2 (6.0 g，22.38 mmol)及環丙烷甲醯胺 (2.2 g，26.85 mmol，1.2當量)、Cs2 CO3 (14.5 g，44.76 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之溶液在N2 流下脫氣。在15分鐘之後，添加Xantphos (1.3 g，2.23 mmol，0.1當量)及Pd2 (dba)3 (1.0 g，1.11 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用30%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得中間物 BB75 - 3 (5.0 g，70.56%)。MS(ES): m/z = 318.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 3-(2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB75-4) 。
向中間物 BB75 - 3 (5.0 g，15.77 mmol)於甲醇(50 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(6.3 g，157.7 mmol，10.0當量)。在80℃下攪拌4小時之後，將反應混合物用冰冷水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗物質，其不經純化即用於下一步驟。中間物 BB75-4 (5.0 g，定量%)，MS(ES): m/z = 250.3 [M+H]+ 步驟 -4 合成 3-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BB75-5) 。
向中間物 BB75 - 4 (5.0 g，20.08 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉水溶液(3.4 g，40.16 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，將氯乙醛(55%水溶液)(2.0 g，26.10 mmol，1.3當量)添加至反應混合物中。在80℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用冰冷水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗物質，其不經純化即用於下一步驟。中間物 BB75-5 (2.5 g，45.61%)，MS(ES): m/z = 274.1 [M+H]+ 步驟 -5 合成 7-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB75-6) 。
在0℃下向中間物 BB75 - 5 (2.5 g，9.15 mmol,1.0當量)於DCM:甲醇(25 mL:8 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(25 mL)。在室溫下攪拌12小時之後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用碳酸鈉溶液(20 mL)稀釋且在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮有機層以獲得粗物質，其不經純化即用於下一步驟。中間物 BB75-6 (1.9 g，定量%)，MS(ES): m/z = 174.2 [M+H]+ 步驟 -6 合成 7-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB75-7) 。
向中間物 BB75 - 6 (1.9 g，10.98 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加甲醛(0.4 g，13.17 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將乙酸(0.15 mL，2.74 mmol，0.25當量)及硼氰基氫化鈉(0.827 g，13.17 mmol，1.2當量)添加至反應混合物中。在50℃下攪拌16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，經NaHCO3溶液中和，且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗物質，其不經純化即用於下一步驟。中間物 BB75-7 (1.2g，58.43%)，MS(ES): m/z = 188.2 [M+H]+ 步驟 -7 合成 3- 碘 -7-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB75) 。
向中間物 BB75 - 7 (1.2 g，6.41 mmol)於氯仿(60 mL)中之溶液中逐份添加N-碘丁二醯亞胺(1.7 g，7.69 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌1小時之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析純化，用10%甲醇/DCM (1.0%羥胺)梯度溶離，獲得呈黃色結晶固體狀之中間物 BB75 (0.7 g，34.88%)。MS(ES): m/z = 314.2 [M+H]+ 合成 3- 碘 -6- 甲基 -6H- 吡咯并 [2,3-d] 噠 𠯤 ( 中間物 BB43) 、 3- 碘 -5- 甲基 -5H- 吡咯并 [2,3-d] 噠 𠯤 ( 中間物 BB76) 及 3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 噠 𠯤 ( 中間物 BB77) 。
Figure 02_image1031
步驟 -1 合成合成 3- 碘 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 噠 𠯤 ( 中間物 BB43-2)
在0℃下向中間物 BB43 - 1 (0.98g 8.22 mmol，1.0當量)於DMF (13.0 mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(2.3 g，9.04 mmol,1.1當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)溶液洗滌且在45℃下減壓濃縮，獲得中間物 - BB43 - 2 (1.8 g，48.15%)，MS (ES):m / z 246.3.[M+H]+ ，LCMS純度95%。步驟 -2 合成 3- 碘 -6- 甲基 -6H- 吡咯并 [2,3-d] 噠 𠯤 ( 中間物 BB43) 、 3- 碘 -5- 甲基 -5H- 吡咯并 [2,3-d] 噠 𠯤 ( 中間物 BB76) 及 3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 噠 𠯤 ( 中間物 BB77) 。
向中間物 BB43 - 2 (0.8g 3.2 mmol，1.0當量)及CS2 CO3 (3.1 g，9.72 mmol，3當量)於DMF (13.0 mL)中之溶液中逐滴添加含碘甲烷(0.92 g，6.53 mmol，2當量)之DMF (1 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物倒入水(60 mL)中且使用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(40 mL)溶液洗滌且在45℃下減壓濃縮，獲得粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用7% MeOH/DCM溶離，獲得中間物 BB43 。 (110 mg，LCMS: 95%，MS (ES): m/z 259.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H)。中間物 BB76 (80 mg，LCMS: 97%，MS (ES): m/z 259.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H)。中間物 BB77 (70 mg，LCMS: 95%，MS (ES): m/z 259.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 3H)。合成 7- 氟 -3- 碘 -8- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB80)
Figure 02_image1033
7-氟-3-碘-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶( 中間物 BB80 ) 係由4-氟-3-甲基吡啶-2-胺以類似於7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶( 一般製程中間物 BB63 ) 中所述之方式製備。(0.7 g，60%)。MS (ES):m/z 276.6(M+H)+ 。 合成 8- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB81)
Figure 02_image1035
步驟 -1 合成 7- 氟 -3- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB63-1)
向7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(20 g，0.147mol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(28.7. g，0.161mol, 1.1當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物用硫代硫酸鈉溶液(1000 mL)淬滅且用DCM (600 mL×3)萃取。合併之有機洗液經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物經由管柱層析來純化，用15%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得中間物 BB81 - 1 。 (15 g，48%) MS (ES):m / z 215.5 217.3 [M]+ , [M+2]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.11(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.69(s, 1H), 8.36-8.39(t, 1H)。步驟 -2 合成 7- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB81)
在0℃下向3-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(0.5 g，2.32 mmol)及異丙氧基
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯(1.3 g，6.97 mmol，3.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(3.4 mL，4.65 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌2小時後，將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 BB81 (0.25 g，59.75%)。MS (ES):m/z 180 [M+1]+ ，其不經進一步純化即用於下一步驟。合成 8- 溴 -6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠 𠯤 ( 中間物 BB82)
Figure 02_image1037
步驟 -1 合成 8- 溴 -6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠 𠯤 ( 中間物 BB82)
在室溫下向中間物 - BB82 - 1 (1.2g 5.7 mmol，1.0當量)於異丙醇(13.0 mL)中之溶液中添加2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(1.05 g，6.9 mmol,1.2當量)及對甲苯磺酸(1.3g,6.9 mmol,1.2當量)。在80℃下攪拌16小時之後，將反應混合物倒入至飽和NaHCO3 (50 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用70%乙酸乙酯/己烷(700 mg)溶離。化合物藉由製備型HPLC方法，使用(a) 0.1%甲酸水溶液及(b) 100%乙腈作為移動相溶劑進一步純化，以獲得中間物 - BB82 (200 mg，產率：15%)，MS (ES):m / z 233.9.[M+H]+ ，LCMS純度100%。合成 7-( 二氟甲基 )-3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB84)
Figure 02_image1039
步驟 -1 合成 7-( 二氟甲基 )-3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 -BB84)
在0℃下向3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(2 g，7.35 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(3.5 g，22.05 mmol，3當量)。在升溫至室溫且攪拌45分鐘之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得7-(二氟甲基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶( 中間物 - BB84 ) (0.6 g，27.76%) MS(ES):m / z 295.1 [M+H]+ 合成 8- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB87)
Figure 02_image1041
步驟 -1 合成 8- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB87)
在室溫下向3-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(中間物 BB87 - 1 ) (1.0g 4.67 mmol，1.0當量)及
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸異丙酯(4.3g 23.0 mmol，5當量)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加MgCl.LiCl (Turbo Grignard) (10.1 mL，2.2當量) 。在室溫下攪拌20分鐘之後，將中間物 BB87 之反應混合物不經水處理及純化即按原樣使用。MS (ES):m/z 263.4 (M+H)+ 。合成 8- 溴咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 ( 中間物 BB88)
Figure 02_image1043
步驟 -1. 合成 8- 溴咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 ( 中間物 BB88)
向中間物 BB88 - 1 (0.350 g，2 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加KHSO4 (685 mg，5.02 mmol，2.5當量)及溴乙醛二乙醇縮乙醛(0.4 g，5.02 mmol，2.5當量)。在100℃下攪拌16小時之後，將反應混合物倒入水中且用10% MeOH/DCM萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮(0.3.5 g)。殘餘物藉由矽膠層析純化，用2.5% MeOH/DCM溶離，獲得中間物 - BB88 (0.180 g，7.1%)。MS (ES):m/z 199.5 (M+H)+ 。合成 7-( 二氟甲基 )-8- 氟 -3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BB89)
Figure 02_image1045
步驟 -1 合成 (8- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇 ( 中間物 -BB89-2)
在0℃下向8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(5 g，25.75 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加LAH (1.7 g，51.4 mmol，2當量)。在升溫至室溫且攪拌90分鐘之後，將反應混合物倒入至十水合硫酸鈉中且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。有機層經過濾且減壓濃縮，獲得中間物 - BB89 - 2 (4 g，93%) MS(ES):m / z 167.1 [M+H]+ 步驟 -2 合成 8- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲醛 ( 中間物 -BB89-3) 在0℃下向中間物 - BB89 - 2 (4 g，24.07 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中逐份添加戴斯馬丁高碘烷(30 g，72.21 mmol，3 當量)。在升溫至室溫且攪拌45分鐘之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(250 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得中間物 - BB89 - 3 (3.2 g，80%) MS(ES):m / z 165.2 [M+H]+ 步驟 -3 合成 8- 氟 -3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲醛 ( 中間物 -BB89-4)
8-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(中間物-BB89-4)係遵循中間物 - BB81 之步驟-1中所述之代表性程序進行(1.5 g，60.6%) MS(ES):m / z 313.6 [M+H]+ 步驟 -4 合成 7-( 二氟甲基 )-8- 氟 -3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 -BB89)
7-(二氟甲基)-8-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(中間物-BB89 )係遵循中間物 - BB84 中所述之代表性程序進行(0.5 g，30.98%) MS(ES):m / z 313.6 [M+H]+ 合成 3- 溴 -7- 甲基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 中間物 BB90)
Figure 02_image1047
步驟 -1 合成 3- 溴 -7- 甲基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 中間物 BB90)
向中間物 BB90 - 1 (0.500 g，2.8 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (715 mg，8.51 mmol，3當量)及NBS (0.498 g，2.8 mmol，1當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物倒入水中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用5% EtOAc/己烷溶離，獲得中間物 BB90 (0.470 g，74.5%)。MS (ES):m/z 211.3 (M+H)+ 。合成 3- 溴 -6- 甲基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 中間物 BB91)
Figure 02_image1049
中間物 BB91 係使用與中間物 - BB90 相同的方法，以中間物BB91-1為起始物質而合成合成 4- 甲基苯磺酸吡咯并 [1,2-b] 噠 𠯤 -4- 酯 ( 中間物 BB92)
Figure 02_image1051
步驟 -1 合成 4- 甲基苯磺酸吡咯并 [1,2-b] 噠 𠯤 -4- 酯 ( 中間物 BB92)
在0℃下向中間物 - BB92 - 1 (0.600 g，4.46 mmol)於具有TEA (1.9 mL，13.43 mmol，3當量)之DCM (10 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺醯氯(1.56 g，5.35 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌1.5小時之後，將反應混合物倒入水中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用8% EtOAc/己烷溶離，獲得中間物 - BB92 (0.6 g，46.5%)。MS (ES):m/z 289.6 (M+H)+ 。 以下中間物為市售的或藉由已知文獻途徑製備。表 5 . 市售中間物或藉由已知文獻途徑製備之中間物。
Figure 02_image1053
Figure 02_image1055
合成 3- 溴 -2- 乙基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BC1)- 方法 A2
Figure 02_image1057
步驟 1 ： 3- 溴 -2- 乙基 -1H- 吲哚 ( 中間物 BC1-2)
將N -溴丁二醯亞胺(613 mg，3.44 mmol)逐份添加至2-乙基-1H-吲哚(500 mg，4.33 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用飽和NaHCO3 溶液淬滅且萃取至EtOAc (3×)中。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮，獲得呈紫色油狀之標題化合物(中間物 BC1 - 2 ) (927 mg，定量)。¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.03 (s, 1 H), 7.51-7.46 (m, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.15 (t, J = 3.7 Hz, 2 H), 2.82 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.8 Hz, 3 H)。步驟 2 ： 3- 溴 -2- 乙基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (BC1)
將3-溴-2-乙基-1H-吲哚 (中間物 BC1 - 2 ) (772 mg，3.44 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液用三乙胺(0.53 mL，3.79 mmol)、4-(二甲胺基)吡啶(63 mg，0.517 mmol)及碳酸二-第三丁酯(902 mg，4.13 mmol)處理。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用飽和NaHCO3 溶液淬滅。將有機相用鹽水洗滌，用相分離器乾燥，且真空濃縮，獲得呈紫色油狀之標題化合物(中間物 BC1 ) (1.14 g，定量)。¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 1.24 (t, J = 7.7 Hz, 3 H)。合成 3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BC2)- 方法 B2
Figure 02_image1059
步驟 1 ： 3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 BC2)
向3-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 中間物 BC2 - 1 ) (300 mg，1.01 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之脫氣溶液中添加KOAc (297 mg，3.03 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(282 mg，1.11 mmol)。將溶液用N2 流吹掃30分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2 (37 mg，0.051 mmol)。在125℃下於密封管中攪拌隔夜之後，將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(25 mL)及水(20 mL)稀釋。分離有機相，且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，穿過疏水性玻璃料且真空濃縮。粗化合物(BC2 )不經進一步純化即前進至下一步驟。合成 1-(2- 甲氧基乙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3- 二氧戊環 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 中間物 BC3)- 方法 C2
Figure 02_image1061
步驟 1 ： 1-(2- 甲氧基乙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3- 二氧戊環 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ( 中間物 BC2)
在0℃下將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中間物 BC3 - 1 ) (200 mg，0.819 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液用氫化鈉(60%分散液於礦物油中，72 mg，1.64 mmol)處理。在0℃下30分鐘之後，添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(228 mg，1.64 mmol)。在反應完成之後，將混合物倒入至冰/水上且萃取至EtOAc (5×)中。將有機相用相分離器乾燥且真空濃縮，得到呈粗殘餘物狀之標題化合物(中間物 BC3 )，其按原樣使用。合成 7- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BC4)- 方法 D2
Figure 02_image1063
步驟 1 ： 7- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BC4)
在-15℃下在氮氣氛圍下將3-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶 (中間物 BC4 - 1 ) (530 mg，2.51 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(748 mg，4.02 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液用異丙基氯化鎂氯化鋰複合溶液(1.3 M於THF中，2.5 mL，3.26 mmol)逐滴處理。在-15℃下攪拌1.5小時後，將反應物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且萃取至EtOAc (2×)中。將將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，以留下呈灰白色固體狀之標題化合物(BC4 ) (731 mg，定量)，其按原樣使用。合成 3- 碘 -7,8- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BC5)- 方法 E2
Figure 02_image1065
步驟 1 ： 7,8- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BC5-2)
將3,4-二甲基吡啶-2-胺(500 mg，4.09 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，用氯乙醛(50%於水中，1.0 mL，8.19 mmol)處理。在100℃下於密封管中攪拌18小時之後，在真空中移除溶劑且藉由管柱層析(0-10%梯度溶離，7N甲醇氨/DCM)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物( 中間物 BC5 - 2 ) (487 mg，81%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)。步驟 2 ： 3- 碘 -7,8- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 (BC5)
將7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(中間物 BC5 - 2 ) (486 mg，3.65 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液用N -碘丁二醯亞胺(936 mg，4.16 mmol)處理。在室溫下攪拌18小時之後，在真空中移除溶劑且藉由管柱層析(0-100%梯度溶離EtOAc/環己烷)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物( 中間物 BC5 ) (178 mg，19%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H)。合成 N- 環丙基 -3- 碘 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 ( 中間物 BC6)- 方法 F2
Figure 02_image1067
步驟 1 ： N - 環丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 ( 中間物 BC6-2)
將4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(中間物 BC6 - 1 ) (410 mg，2.47 mmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液用乙二醯氯(0.25 mL，2.96 mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌30分鐘直至均質之後，在真空中移除溶劑。在0℃下將殘餘物再懸浮於DCM (10 mL)中，且用三乙胺(1.2 mL，8.61 mmol)繼之以環丙胺(0.21 mL，2.96 mmol)處理。在升溫至室溫且攪拌16小時之後，將反應物用水淬滅。有機相用飽和NaHCO3 溶液洗滌，用相分離器乾燥，且真空濃縮，獲得呈灰色固體狀之標題化合物(中間物 BC6 - 2 ) (286 mg，57%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.81 (t, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 5.2, 12.7 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 10.1, 12.6 Hz, 1 H), 2.72-2.65 (m, 2 H), 2.51-2.47 (m, 2 H), 1.90-1.81 (m, 1 H), 1.67-1.55 (m, 1 H), 0.49-0.44 (m, 2 H), 0.28-0.23 (m, 2 H)。步驟 2 ： N- 環丙基 -3- 碘 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 (BC6)
遵循中間物 BC5 - 方法 E2 ， 步驟 2 中所述之代表性程序，使用DMF作為溶劑來進行步驟2。粗產物直接用於後續反應。合成 N - 環丙基 -3- 碘 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲醯胺 ( 中間物 BC7)- 方法 G2
Figure 02_image1069
步驟 1 ： N - 乙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲醯胺 ( 中間物 BC7-2)
將咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸鹽酸鹽(中間物 BC7 - 1 ) (500 mg，2.52 mmol)於乙腈(5.0 mL)及THF (1.5 mL)中之懸浮液用乙胺 (2M於THF中，1.5 mL，3.02 mmol)、1-甲基咪唑 (723 mg，8.81 mmol)，接著用氯-N , N , N ' , N ' - 四甲基甲脒六氟磷酸鹽(848 mg，3.02 mmol)處理。在室溫下攪拌18小時之後，在真空中移除溶劑且藉由管柱層析(0-10%甲醇/DCM梯度)純化殘餘物。用乙腈濕磨獲得呈灰白色固體狀之標題化合物( 中間物 BC7 - 2 ) (132 mg，28%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J = 0.9, 7.0 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 1.9, 7.4 Hz, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。步驟 2 ： N - 環丙基 -3- 碘 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲醯胺 (BC7)
遵循中間物 BC5 - 方法 E2 ， 步驟 2 中所述之代表性程序進行步驟2，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物(中間物 BC7 ) (220 mg，88%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.77 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 0.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 0.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。合成 3- 碘 -N -(2- 甲氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 胺 ( 中間物 BC8)- 方法 H2
Figure 02_image1071
步驟 1 ： N -(2- 甲氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 胺 ( 中間物 BC8-2)
將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(中間物 BC8 - 1 ) (800 mg，4.06 mmol)、2-甲氧基乙胺(335 mg，4.47 mmol)、t -BuXPhos (122 mg，0.812 mmol)、Pd2 (dba)3 (372 mg，0.406 mmol)及第三丁醇鈉(975 mg，10.15 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物脫氣，用氮氣吹掃且在110℃下加熱18小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析(0-10%甲醇/DCM梯度)純化殘餘物，獲得呈棕色油狀之標題化合物( 中間物 BC8 - 2 ) (407 mg，52%)，其直接用於後續反應。步驟 2 ： 3- 碘 -N -(2- 甲氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 胺 (BC8)
遵循中間物 BC5 - 方法 E2 ， 步驟 2 中所述之代表性程序進行步驟2，獲得呈淺棕色殘餘物狀之標題化合物(中間物 BC8 ) (610 mg，92%)，其以粗物質形式用於後續反應。合成 7- 氟 -3-( 三丁基錫烷基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 ( 中間物 BC9)- 方法 I2
Figure 02_image1073
在-15℃下在氮氣氛圍下將3-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(中間物 BC9 - 1 ) (400 mg，1.86 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液用異丙基氯化鎂氯化鋰複合溶液(1.3 M於THF中，1.5 mL，2.05 mmol)逐滴處理。在攪拌15分鐘之後，添加三丁基氯化錫(0.53 mL，1.95 mmol)。在升溫至室溫且攪拌1小時之後，將反應物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且萃取至EtOAc (2×)中。將合併之萃取物經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(中間物 BC9 ) (617 mg，78%)，其以粗物質形式用於後續反應。
以下BC中間物係根據如上文所述之中間物方法 A2 - I2 中之任一者製備。表 6 .根據中間物方法 A2 - I2 中之任一者製備之BC中間物。
# 結構 方法 # 結構 方法
BC22
Figure 02_image1075
 方法A2 ( 步驟2) 及中間物BC1- 方法A2 ( 步驟1) ，以3-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶為起始物 BC29
Figure 02_image1077
 方法A2 ，步驟2 ，以3-溴-6-甲基-5-氮雜吲哚為起始物
BC37
Figure 02_image1079
 方法C2 ，使用異丙碘 BC38
Figure 02_image1081
 方法C2 ，使用溴乙烷
BC44
Figure 02_image1083
 方法 B2 ，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 BC48
Figure 02_image1085
 方法C2 繼之以中間物BC2- 方法B2 ，使用4-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及碘甲烷
BC53
Figure 02_image1087
 方法 A2, 步驟 2 ，使用4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 BC54
Figure 02_image1089
 方法 A2 ，步驟 2 ，使用 4-溴-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
BC55
Figure 02_image1091
 方法D2 ，使用3-溴-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶 BC57
Figure 02_image1093
 方法C2 ，使用4-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及碘甲烷
BC65
Figure 02_image1095
 方法 C2 ，使用4-溴-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及碘甲烷 BC67
Figure 02_image1097
 方法 C2 ，使用4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及碘甲烷
BC68
Figure 02_image1099
 方法C2 ，使用8-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤及碘甲烷 BC73
Figure 02_image1101
 方法D ，使用7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
BC74
Figure 02_image1103
 方法C2 ，使用5-溴-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶及碘甲烷 BC75
Figure 02_image1105
 方法C2 ，使用4-溴-7-氮雜-吲哚及溴-二氟-乙酸鈉
BC87
Figure 02_image1107
 方法 E2 ，使用3-甲基-吡𠯤-2-胺 BC91
Figure 02_image1109
 方法D2 ，使用7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶
BC97
Figure 02_image1111
 方法E2 ，以5-甲基-噠𠯤-3-胺為起始物 BC98
Figure 02_image1113
 方法E2 ，使用2-胺基-3-氟異菸鹼腈
BC100
Figure 02_image1115
 方法D2 ，使用7-氰基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶 BC102
Figure 02_image1117
 方法I2 ，使用3-溴咪唑并[1,2-b]噠𠯤
BC103
Figure 02_image1119
 方法B2 ，使用BC75 BC104
Figure 02_image1121
 方法I2 ，使用3-溴咪唑并[1,2-a]吡𠯤
BC105
Figure 02_image1123
 方法 E2 ，使用3-氟-4-甲基吡啶-2-胺 BC107
Figure 02_image1125
 方法B2 ，使用8-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
BC110
Figure 02_image1127
 方法 B2 ，使用4-溴-1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 BC111
Figure 02_image1129
 方法I2 ，使用3-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶
BC112
Figure 02_image1131
 方法I2 ，使用3-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 BC113
Figure 02_image1133
 方法I2 ，使用3-溴-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
BC114
Figure 02_image1135
 方法I2 ，使用3-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶 BC115
Figure 02_image1137
 方法E2 ，步驟2 ，使用2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-N,N -二甲基乙-1-胺
BC116
Figure 02_image1139
 方法 E2 ，使用4-氟-3-甲氧基吡啶-2-胺 BC117
Figure 02_image1141
 方法 E2 ，使用4-氟-3-甲基吡啶-2-胺
BC118
Figure 02_image1143
 方法D2 ，使用3-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶 BC119
Figure 02_image1145
 方法 E2 ，使用3-(二氟甲基)吡啶-2-胺
BC120
Figure 02_image1147
 方法I2 使用8-(二氟甲基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶 BC123
Figure 02_image1149
 方法I2 使用BC117
BC124
Figure 02_image1151
 方法D2 ，使用8-甲氧基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶 BC125
Figure 02_image1153
 方法 A2 ，使用2-苯基-1H-吲哚
BC126
Figure 02_image1155
 方法I2 ，使用3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶 BC127
Figure 02_image1157
 方法D2 ，使用8-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶
以下中間物為市售的或藉由已知文獻途徑製備。表 7 .市售或藉由已知文獻途徑製備之中間物。
Figure 02_image1159
Figure 02_image1161
Figure 02_image1163
Figure 02_image1165
實例 1. 方法 A 合成 7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-6) 。
Figure 02_image1167
步驟 1. 5- 溴 -2- 氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基菸鹼醯胺 (1.2)
將5-溴-2-氯菸鹼酸( 1 . 1 ) (4.00 g，16.92 mmol)於亞硫醯氯(20 mL)中之混合物在80℃下加熱2小時。真空濃縮且與甲苯(2×10 mL)共沸。將殘餘物溶解於DCM中且冷卻至0℃。混合物用N , O -二甲基羥胺鹽酸鹽(2.06 g，21.15 mmol)，接著用三甲胺(7.1 mL，50.75 mmol)處理且攪拌1小時。混合物用DCM稀釋，用10%檸檬酸溶液、飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，以留下呈淡橙色固體狀之標題化合物( 1 . 2 ) (3.81 g，81%)。m/z = 280.9 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.83-7.78 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H)。步驟 2. 5- 溴 -2- 氯菸鹼醛 (1.3)
在-10℃下在氮氣氛圍下將5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺( 1 . 2 ) (3.80 g，13.59 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液用LiAlH4 (1M溶液於THF中，5.4 mL，5.44 mmol)逐滴處理。在添加之後，使混合物升溫至室溫且攪拌18小時。將反應物冷卻回0℃，用小心添加之1M KHSO4 溶液淬滅，且萃取至EtOAc (3×20 mL)中。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-25%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，以留下呈白色固體狀之標題化合物( 1 . 3 ) (2.31 g，77%)。m/z = 220.9 [M+H]+ ，¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.37 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。步驟 3. 5- 溴 -2- 氯 -3-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶 (1.4)
將5-溴-2-氯菸鹼醛( 1 . 3 ) (18.66 g，84.6 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液用對甲苯磺酸(1.61 g，0.85 mmol)，接著用原甲酸三甲酯(37 mL，338.4 mmol)處理。將所得混合物加熱至回流後維持2小時。隨後真空移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用NaHCO3 飽和水溶液(2×100 mL)、水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空移除溶劑，得到呈透明油狀之標題化合物( 1 . 4 ) (16 g，70%)。m/z = 267.5 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.41 (s, 6H)。步驟 4. 5- 溴 -2- 氯 -3-( 二甲氧基甲基 ) 異菸鹼酸乙酯 (1.5)
將LDA (2 M於THF/庚烷/乙苯中，5.16 mL，10.32 mmol)於無水THF (25 mL)中之脫氣溶液冷卻至-78℃，隨後逐滴添加5-溴-2-氯-3-(二甲氧基甲基)吡啶( 1 . 4 ) (2.5 g，9.38 mmol)於無水及脫氣之THF (10 mL)中之溶液。在30分鐘之後，逐滴添加氯甲酸乙酯(2.68 mL，28.14 mmol)且將反應物在-50℃下攪拌40分鐘。將反應物用NaHCO3 飽和水溶液(25 mL)淬滅且升溫至室溫。將混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且接著真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-50%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物( 1 . 5 ) (2.01 g，63%)。m/z = 339.7 [M+H]+ ，¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.41 (s, 6H), 1.41 (t, 3H)步驟 5. 5- 溴 -2- 氯 -3- 甲醯基異菸鹼酸乙酯 (1.6)
將5-溴-2-氯-3-(二甲氧基甲基)異菸鹼酸乙酯( 5 ) (6.9 g，20.4 mmol)於MeCN (200 mL)及H2 O (4 mL)中之溶液用四氟硼酸鋰(1M於MeCN中，20.4 mL，20.4 mmol)處理且在90℃下攪拌16小時。此後，消除揮發物，將殘餘物溶解於DCM中且用H2 O (2×30 mL)洗滌。在真空中移除溶劑，獲得呈橙色油狀之標題化合物( 1 . 6 ) (5.8 g，97%)。m/z = 293.6 [M+H]+ ，¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 4.53 (q, 2H), 3.41 (s, 6H), 1.44 (t, 3H)。步驟 6. 7- 溴 -4- 氯 -2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (1.7)
將5-溴-2-氯-3-(二甲氧基甲基)異菸鹼酸乙酯( 1 . 6 ) (5.8 g，19.83 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液用乙酸(3.4 mL，59.48 mmol)處理且在室溫下攪拌幾分鐘，隨後逐滴添加2,4-二甲氧基苯甲胺(3.28 mL，21.81 mmol)。在3小時之後，逐份添加氰基硼氫化鈉(1.87 g，29.74 mmol)且在室溫下攪拌反應物。接著將混合物經由矽藻土墊過濾，在真空中移除溶劑且藉由管柱層析(0-60%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之所需化合物( 1 . 7 ) (3.5 g，44%)。m/z = 366.5 [M+H]+ ，¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.42 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
Figure 02_image1169
Figure 02_image1171
步驟 7. 4- 氯 -2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (1.8)
向7-溴-4-氯-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮( 1 . 7 ) (2 g，5.03 mmol)於無水1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (3.27 g，10.06 mmol)，接著添加5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-胺(AA2 ) (WO2015131080中所述地製備，1.06 g，5.54 mmol)。將混合物用N2 流吹掃10分鐘，隨後添加Xantphos (350 mg，0.604 mmol)及Pd2 (dba)3 (461 mg，0.503 mmol)。將混合物再脫氣10分鐘。接著將反應物在120℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入NH4 Cl飽和水溶液(30 mL)中且經由矽藻土墊過濾。將混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(0-100%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得呈暗橙色固體狀之所需化合物( 1 . 8 ) (1.6 g，62%)。m/z = 478.1 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.41-9.38 (m, 1H), 8.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。步驟 8. 3-(2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (1.9)
將4-氯-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮( 1 . 8 ) (250 mg，0.491 mmol)、1-BOC-7-氮雜吲哚-3-
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸頻哪醇酯(203 mg，0.589 mmol)、Pd(dppf)Cl2 1:1 DCM複合物(20 mg，5mol%)及Cs2 CO3 (2M溶液，614 µL, 1.23 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣，用氮氣吹掃且在100℃下加熱6小時。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，用水(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-10%梯度溶離MeOH/DCM)純化，以留下呈橙色殘餘物狀之標題化合物( 1 . 9 ) (290 mg，85%)，其直接用於下一步驟。步驟 9. 7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-6)
向5 mL微波小瓶中裝入3-(2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 1 . 9 ) (289 mg，0.418 mmol)及TFA (5 mL)，且在160℃下在Biotage Initiator®微波中加熱10分鐘。將混合物在真空中濃縮且用NH4 OH濕磨。藉由過濾收集沈澱物，用用水洗滌且風乾。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈橙色固體狀之標題化合物( I - 6 ) (92 mg，50%)。m/z = 441.2 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.11-12.06 (m, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 4.5, 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.21 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4 H), 2.70-2.63 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H)。實例 2. 方法 C. 合成 4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-56) 。
Figure 02_image1173
步驟 1. 2- 溴 -5- 氯菸鹼醛 (2.2)
將2,3-二溴-5-氯吡啶( 2 . 1 ) (25.29 g，93.21 mmol)於THF (200 mL)中之溶液在-40℃下在氮氣氛圍下用異丙基氯化鎂(2M於THF中，50.8 mL，101.59 mmol)逐滴處理且攪拌1小時。逐滴添加DMF (21.1 mL，272.20 mmol)且將混合物經30分鐘升溫至室溫。將反應物用1M HCl淬滅且萃取至第三丁基甲基醚(3×)中。將合併之萃取物用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈米色固體狀之標題化合物( 2 . 2 ) (20.35 g，99%)。m/z = 221.2 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。步驟 2. 2- 溴 -5- 氯菸鹼醛 (2.3)
將2-溴-5-氯菸鹼醛( 2 . 2 ) (25.40 g，115.22 mmol)、原甲酸三乙酯(37.8 mL，345.66 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(2.19 g，11.52 mmol)於甲醇(300 mL)中之混合物在回流下加熱18小時。將冷卻之混合物真空濃縮且穿過矽膠墊，用20% EtOAc/異己烷溶離，以留下呈黃色油狀之標題化合物( 2 . 3 ) (28.61 g，93%)。m/z = 267.2 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.41 (s, 6H)。步驟 3. 2- 溴 -5- 氯 -3-( 二甲氧基甲基 ) 異菸鹼酸乙酯 (2.4)
將LDA (2M於THF/庚烷/乙苯中，69.8 mL，139.5 mmol)於THF (130 mL)中之溶液在-50℃下在氮氣氛圍下用2-溴-5-氯-3-(二甲氧基甲基)吡啶( 2 . 3 ) (28.60 g，107.31 mmol)於無水THF (70 mL)中之溶液經40分鐘逐滴處理。在添加之後，將混合物再攪拌40分鐘。逐滴添加氯甲酸乙酯(30.7 mL，321.93 mmol)且在-50℃下繼續攪拌40分鐘。將反應物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且萃取至EtOAc (3×)中。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-30%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物( 2 . 4 ) (26.51 g，73%)。m/z = 339.6 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.38 (s, 1H), 5.50-5.49 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43-3.42 (m, 6H), 1.40 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 3H)。步驟 4. 2- 溴 -5- 氯 -3- 甲醯基異菸鹼酸乙酯 (2.5)
將2-溴-5-氯-3-(二甲氧基甲基)異菸鹼酸乙酯( 2 . 4 ) (26.50 g，78.27 mmol)及四氟硼酸鋰(10.27 g，109.57 mmol) 乙腈(250 mL)及水(15 mL)之混合物在75℃下加熱18小時。將冷卻之混合物真空濃縮、溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-30%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物( 15 ) (13.94 g，61%)。m/z = 293.5 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H)。步驟 5. 4- 溴 -7- 氯 -2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (2.6)
向2-溴-5-氯-3-甲醯基異菸鹼酸乙酯( 2 . 5 ) (13.93 g，47.62 mmol)及乙酸(8.18 mL，142.87 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加MgSO4 ，接著添加2,4-二甲氧基苯甲胺(7.87 mL，52.38 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌18小時。逐份添加硼氫化鈉(2.70 g，71.43 mmol)且將反應物攪拌2小時。混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-50%梯度溶離，EtOAc/DCM)純化。將獲得之黃色殘餘物用二乙醚濕磨，以留下呈白色固體狀之標題化合物( 2 . 6 ) (7.12 g，38%)。m/z = 398.6 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)。
Figure 02_image1175
步驟 6 ： 7- 氯 -2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (2.7)
將4-溴-7-氯-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮( 2 . 6 ) (300 mg，0.756 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(369 mg，1.51 mmol)、Pd(dppf)Cl2 1:1 DCM複合物(62 mg，10mol%)及Cs2 CO3 (2M溶液，950 µL, 1.89 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣，用氮氣吹掃且在100℃下加熱4小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-100%梯度溶離EtOAc/DCM)純化，以留下呈淺棕色固體狀之標題化合物( 2 . 7 ) (168 mg，51%)。
或者，使用下文所述之程序進行步驟6：
將4-溴-7-氯-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮( 2 . 6 ) (500 mg，1.26 mmol)、3-(三丁基錫烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶(399 mg，1.64 mmol)及Pd(PPh3 )4 (73 mg，0.063 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣，用氮氣吹掃且在90℃下加熱4小時。自冷卻之反應混合物收集沈澱物，用二乙醚洗滌，且經乾燥以留下呈灰白色固體狀之標題化合物( 2 . 7 ) (298 mg，54%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.79 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。
步驟7及8係遵循實例 1 中所述之代表性程序進行，且I - 56 之表徵係提供於實例 21 中。實例 3. 方法 D. 合成 7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-26) 。
Figure 02_image1177
步驟 -1 合成 3- 氯 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (3.0a)
向3-氯-2-甲基苯甲酸(300 g 1.75 mol)及碳酸鉀(606 g，4.39 mol)於DMF (2500 mL)中之混合物中添加碘甲烷(275 g，1.93 mol)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，獲得呈淺棕色液體狀之標題化合物( 3 . 0a ) (320 g，產率：98.16%)。MS (ES): m/z 185.7 [M +1]+ 步驟 -2 合成 2-( 溴甲基 )-3- 氯苯甲酸甲酯 (3.0)
在室溫下向3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯( 3 . 0a ) (320 g，1.72 mol)於四氯化碳(3000 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺336.2 g，1.88 mol)及過氧化苯甲醯(0.798 g，0.0032mol)。在90℃下攪拌4小時之後，將反應物倒入冰/水(約5000 mL)水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，獲得呈淺棕色液體狀之標題化合物(3 . 0 ) (400 g，產率：87.71%)。MS (ES): m/z 263.5, 265.6 [M]+ ，[M +2]+ 步驟 -3 合成 4- 氯異吲哚啉 -1- 酮 (3.1)
在0℃下向2-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯( 3 . 0 ) (400 g，1.51mol)於甲醇(3000 mL)中之溶液中鼓泡NH3 持續1小時。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物在真空中濃縮且用水稀釋。將所得固體化合物過濾且在真空下乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 3 . 1 ) (200 g，78.74%)。MS (ES): m/z 168.6 [M +1]+ 步驟 -4 合成 4- 氯 -7- 硝基異吲哚啉 -1- 酮 (3.2)
在-10℃下向4-氯-異吲哚啉-1-酮( 3 . 1 ) (200 g，1.19 mol)於c.H2 SO4 (1200 mL)中之溶液中逐滴添加HNO3 (69-72%水溶液) (120 mL)。在冷攪拌2小時，接著升溫至環境溫度後維持2小時之後，將反應物倒入至冰水(約4000 mL)上。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，獲得淡黃色固體( 3 . 2 ) (245 g，96.84%)。m/z = 213.5 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.17 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 4.47-4.46 (m, 2H)。步驟 -5 合成 7- 胺基 -4- 氯異吲哚啉 -1- 酮 (3.3)
向4-氯-7-硝基異吲哚啉-1-酮2( 3 . 2 ) (245 g，1.15 mol)於EtOH (2500 mL)及水(500 mL)中之溶液中添加鐵粉(322 g，5.75mol)及氯化銨(372.67 g，6.90 mol)。在回流下機械攪拌2小時之後，將混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc及DCM (約5 L)洗滌濾餅。將濾液在真空中濃縮至低量，藉此將固體自溶液沈澱。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，且在真空下乾燥，獲得呈棕色固體之標題化合物( 3 . 3 ) (200 g，95.23%)。m/z = 183.2 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.38 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.23 (s, 2H)。步驟 -6 合成 4- 氯 -7- 溴異吲哚啉 -1- 酮 (3.4)
在-10℃下向7-胺基-4-氯異吲哚啉-1-酮( 3 . 3 ) (100 g，0.547 mol)於HBr (47%, 500 mL)中之懸浮液中添加亞硝酸鈉(75.5 g,1.09 mol)於水(500 mL)中之溶液。在冷攪拌60分鐘之後，添加溴化銅(I) (86.04 g，0.60 mol)。在80℃下攪拌40分鐘之後，將反應混合物倒入至冰水上。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，且在真空下乾燥，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物( 3 . 4 ) (120 g，89.55%)。m/z = 247.5 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.02-8.96 (m,1 H), 7.76-7.71 (m,1 H), 7.66-7.62 (m,1 H), 4.39-4.37 (m, 2H)。步驟 -7 合成 7- 溴 -4- 氯 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (3.5)
在0℃下向4-氯-7-溴異吲哚啉-1-酮( 3 . 4 ) (120 g，0.487 mol)於THF (1500 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(159 g，0.731mol)及DMAP (74 g,0.60 mol)。在室溫下攪拌4小時之後，將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(梯度：0-2% EtOAc/DCM)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物( 3 . 5 ) (130 g，77.38%)。MS (ES): m/z 346.6, 348.6 [M]+ ,[ M +2]+ , ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.16 (s, 9H)。
Figure 02_image1179
Figure 02_image1181
步驟 5. 4- 氯 -7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (3.6)
將7-溴-4-氯-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 3 . 5 ) (2 g，5.77 mmol)、4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(WO2015131080中所述地製備，1.39 g，7.21 mmol)、Cs2 CO3 (5.64 g，17.31 mmol)及Xantphos (0.40 g，0.692 mmol)之混合物在無水1,4-二㗁烷(8 mL)中攪拌且在N2 流下脫氣。在15分鐘之後，添加Pd2 (dba)3 (0.53 g，0.577 mmol)，且將反應物在110℃下加熱且攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯(25 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(0-20%梯度溶離，MeOH/DCM)。獲得之殘餘物接著用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得呈米色固體狀之標題化合物( 3 . 6 ) (2.09 g，79%)。m/z = 458.2 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.41-9.38 (m, 1H), 8.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。步驟 6. 3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (3.8)
向3-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 3 . 7 ) (300 mg，1.01 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之脫氣溶液中添加KOAc (297 mg，3.03 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(282 mg，1.11 mmol)。將溶液用N2 流吹掃30分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2 (37 mg，0.051 mmol)，且接著將反應物在125℃下於密封管中攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯(25 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，接著穿過疏水性玻璃料且減壓濃縮。粗化合物( 3 . 8 ) 不經純化即前進至下一步驟。步驟 7. 3-(2-( 第三丁氧基羰基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (3.9)
向微波小瓶中裝入4-氯-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 3 . 6 ) (100 mg，0.218 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 3 . 8 ) (113 mg，0.328 mmol)及1,4-二㗁烷/水(3 mL，5:1溶液)。添加K3 PO4 . H2 O (185 mg，0.873 mmol)且將混合物在室溫下攪拌且用N2 吹掃15分鐘，隨後添加催化劑XPhos Pd G2 (3.4 mg，10% mmol)。將反應物在150℃下在Biotage Initiator®微波中加熱15分鐘。混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且用水(10 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗化合物( 3 . 9 ) 不經純化即前進至下一步驟。步驟 8. 7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-26)
將殘餘物( 3 . 9 ) 溶解於DCM (3 mL)中且用TFA (100當量，1.5 mL)處理。將反應物攪拌在室溫下30分鐘，且接著在真空中濃縮且用7N甲醇氨(2×3 mL)濕磨。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之所需化合物( I - 26 ) (10 mg，15%)。m/z = 440.5 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.49-8.41 (m, 3 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.91-7.84 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 4.5, 8.2 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.20-3.14 (m, 4 H), 2.71-2.68 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H)。實例 4. 方法 E 合成 7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-24) 。
Figure 02_image1183
步驟 1 ： 3-(2-( 第三丁氧基羰基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (4.1)
3-(2-(第三丁氧基羰基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯( 4 . 1 ) 係由4-氯-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 3 . 6 ) 及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯以類似於針對7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮( I - 26 ) 所描述之方式製備。步驟 2 ： 7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-24)
將化合物4 . 1 用DCM稀釋且用TFA (100當量)處理。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，隨後將混合物在真空中濃縮且用甲醇氨濕磨。藉由製備型HPLC純化以獲得所需化合物I - 24 。m/z = 440 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.16-12.08 (m, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.57-8.54 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 4.56-4.54 (m, 2 H), 3.20-3.14 (m, 4 H), 2.71-2.68 (m, 4 H), 2.62 (s, 3 H)。實例 5. 方法 F 合成 4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-39) 。
Figure 02_image1185
步驟 1 ： 4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (5.1)
向20 mL微波小瓶中裝入3 . 6 (150 mg，0.328 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(108 mg，0.426 mmol)、XPhos Pd G2 (2.6 mg，0.003 mmol)、XPhos (1.55 mg，0.003 mmol)、固體K3 PO4 (190 mg，0.893 mmol)及EtOH (12 mL)。將混合物脫氣，用N2 吹掃，且在室溫下攪拌隔夜。添加3-溴咪唑并[1,2-1]吡啶、3M K3 PO4 (330 mL，0.983 mmol)及一部分XPhos Pd G2 (2.6 mg，0.003 mmol)及XPhos (1.55 mg，0.003 mmol)。將混合物脫氣，用N2 吹掃，且在40℃下加熱隔夜。負載至Biotage-ISOLUTE® HM-N上且藉由矽膠層析(0-25%梯度溶離MeOH/DCM)純化，獲得呈黃色固體狀之5 . 1 ，其不經分析即用於下一反應。步驟 2 ： 4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-39)
將4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 5 . 1 ) 用DCM (5 mL)稀釋且用TFA (100 當量, 1.8mL)處理。將反應物攪拌在室溫下30分鐘，且接著在真空中濃縮且用7N甲醇氨(2×3 mL)濕磨。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物( I - 39 ) (41.3 mg，89%)。m/z = 440.2 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.8, 15.1 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 6.99-6.92 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.12 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.48 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。實例 6. 方法 G 合成 7-[[5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 胺基 ]-4-(2- 苯基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2,3- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-141) 。
Figure 02_image1187
步驟 1 ： 2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 苯基乙炔基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (6.1)
將1 . 6 (350 mg，0.69 mmol)、雙((三苯基膦)氯化鈀(II) (48 mg，0.07 mmol)及碘化銅(I) (13 mg，0.07 mmol)置於氮氣氛圍下，接著懸浮於THF (1 mL)及乙腈(2 mL)中。將混合物用苯基乙炔(0.17 mL，1.6 mmol)及三甲胺(0.24 mL，1.8 mmol)處理，且在90℃下加熱16小時。將反應物冷卻至室溫，饋入苯基乙炔(0.17 mL，1.6 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (48 mg，0.07 mmol)及碘化銅(I) (13 mg，0.07 mmol)，且經氮氣脫氣。接著將反應物在90℃下加熱6.5小時，接著冷卻至室溫，用水(15 mL)淬滅，且萃取至DCM (4×20 mL)中。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，穿過疏水性玻璃料，且減壓濃縮。將粗物質藉由矽膠層析純化，用0-20% 7N NH3 於MeOH/EtOAc中溶離，獲得6 . 1 (280 mg)。步驟 2 ： 2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(2- 苯基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (6.2) 及 2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(3- 苯基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (6.3)
將2-碘苯胺(71 mg，0.33 mmol)、6 . 1 (280 mg，0.49 mmol)、乙酸鈀(II) (7 mg，0.03 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(27 mg，0.05 mmol)、乙酸鉀(159 mg，1.6 mmol)及氯化鋰(14 mg，0.33 mmol)之混合物置於氮氣氛圍下。將混合物溶解於N -甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中，且在140℃下加熱。2小時之後，向反應物中饋入2-碘苯胺(71 mg，0.33 mmol)且繼續在140℃下加熱。1.5小時之後，向反應物中饋入乙酸鈀(II) (7 mg，0.03 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(27 mg，0.05 mmol)且繼續在140℃下加熱。45分鐘之後，將反應物冷卻至室溫，且將反應混合物經由Celite®過濾，用5% MeOH/EtOAc洗滌，且將濾液分配於4%水性氯化鋰(100 mL)與5% MeOH/EtOAc (3×75 mL)之間。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，穿過疏水過濾器且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用0-100% EtOAc/己烷，接著用0-20% (7N NH3 於MeOH中)/EtOAc溶離，獲得呈不可分離區位異構體之1:1混合物形式的6 . 2 及6 . 3 。步驟 3 ： 7-((5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(2- 苯基 -1H - 吲哚 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 吡咯并 [3,4-c ] 吡啶 -1- 酮 (I-141)
將6 . 1 及6 . 2 之混合物(181 mg，0.14 mmol)於TFA (3 mL)中之溶液在150℃下微波加熱15分鐘。減壓移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化粗物質，獲得呈固體狀之I - 141 (5 mg，8%)。m/z 516.4 [M+H]+ 。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.67 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 7H), 7.33 (tt, J=1.9, 7.0 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.81 - 2.72 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。實例 7. 方法 H 合成 5- 氯 -7-[[5-(4- 羥基 -1- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ] 胺基 ]-4-(1- 甲基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-190) 。
Figure 02_image1189
步驟 1 ： 3- 羥基 -4- 硝基異吲哚啉 -1- 酮 (7.2)
將3-硝基鄰苯二甲醯亞胺( 7 . 1 ) (5.00 g，26 mmol)於甲醇(50 mL)及DCM (50 mL)中之溶液用硼氫化鈉(0.98 g，26 mmol)逐份處理，且將反應物在室溫下攪拌4小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)淬滅，攪拌20分鐘，接著分離有機相。用EtOAc(2×50 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之7 . 2 (3.51 g，70 %)。物質不經純化即用於下一步驟。步驟 2 ： 4- 硝基異吲哚啉 -1- 酮 (7.3)
將7 . 2 (3.51 g，18 mmol)於DCM (60 mL)中之懸浮液用TFA (12.5 mL，163 mmol)處理，且將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘，接著逐滴添加三乙基矽烷(4.3 mL，27 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌4小時。減壓移除溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH中，用7N NH3 /MeOH鹼化，且再次減壓移除溶劑。粗物質藉由矽膠層析純化，用0-100% EtOAc/己烷，且接著用0-25% MeOH/EtOAc溶離，獲得7 . 3 (5.46 g)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.05 (s, 1H), 8.49 (dd, J=0.8, 8.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=0.7, 7.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 0H)。步驟 3 ： 4- 胺基異吲哚啉 -1- 酮 (7.4)
將7 . 3 (5.46 g，31 mmol)於脫氣乙醇(100 mL)中之溶液用10% Pd/C (33 mg，0.31 mmol)處理，置於氫氣氛圍下，且在室溫下攪拌4小時。接著將反應混合物經Celite®過濾且減壓濃縮濾液。粗物質藉由矽膠層析純化，用0-20% (7N NH3於MeOH中)/EtOAc溶離，獲得呈黃色固體狀之7 . 4 (1.57 g，35%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.35 (s, 1H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.13 (s, 2H)。步驟 4 ： 4- 胺基 -7- 溴異吲哚啉 -1- 酮 (7.5)
將7 . 4 (1.57 g，11 mmol)於甲醇(25 mL)及THF (30 mL)中之溶液用N -溴丁二醯亞胺(1.89 g，11 mmol)逐份處理，且將反應物在室溫下攪拌1.5小時。將反應物用水(50 mL)淬滅，接著減壓移除有機溶劑。藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌，接著與甲苯(20 mL)共沸。粗物質藉由逆相層析，使用0-50%乙腈/(10 mM水性碳酸氫銨純化，獲得呈灰白色固體狀之7 . 5 (735 mg，31%)。步驟 5 ： 4- 胺基 -7- 溴 -5- 氯異吲哚啉 -1- 酮 (7.6) 將7 . 5 (735 mg，3.2 mmol)於甲醇(8 mL)及THF (9 mL)中之溶液用N -氯丁二醯亞胺(454 mg，3.4 mmol)逐份處理，且將反應物在室溫下攪拌1小時，接著在回流下加熱1.5小時。將反應物冷卻至室溫，且用水(10 mL)淬滅，接著減壓移除有機溶劑。藉由過濾收集固體，用水洗滌，接著溶解於25% MeOH/EtOAc中，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得呈黑色固體之7 . 6 (966 mg)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.18 (s, 2H)。步驟 6 ： 7- 溴 -5- 氯 -4- 碘異吲哚啉 -1- 酮 (7.7)
將7 . 6 (966 mg，3.7 mmol)於濃鹽酸(0.4 mL，13 mmol)及水(10 mL)中之混合物冷卻至0℃，且用硫酸(5 mL，94 mmol)小心地處理。將所得漿液在0℃下攪拌且用亞硝酸鈉(280 mg，4.1 mmol)於水(5 mL)中之溶液經10分鐘逐滴處理。將反應物在0℃下攪拌1小時，接著用碘化鉀(1230 mg，7.4 mmol)於水(5 mL)中之溶液逐滴處理。反應物經攪拌且升溫至室溫後維持1.5小時，接著將反應混合物倒入至冰/水混合物上，且藉由過濾收集固體。將固體溶解於25% MeOH/EtOAc中，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得呈黑色固體之7 . 7 (600 mg，43%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.23 (s, 2H)。步驟 7 ： 7- 溴 -5- 氯 -4- 碘 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (7.8)
將7 . 7 (600 mg，1.6 mmol)及DMAP (256 mg，2.1 mmol)於THF (10 mL)中之混合物用二碳酸二-第三丁酯(0.4 mL，1.7 mmol)處理且在室溫下攪拌4小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅且萃取至EtOAc (3×40 mL)中。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，穿過疏水過濾器且減壓濃縮。將粗物質溶解於最少MeOH中，用二乙醚濕磨，且藉由過濾收集固體，獲得呈黑色固體之7 . 8 (389 mg，51%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.06 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.59 (s, 9H)。
Figure 02_image1191
步驟8、9及10係遵循實例 2 及實例 3 中所述之代表性程序進行，獲得呈灰白色固體狀之I - 190 (4 mg，16%)。m/z 489.3 (35 Cl), 491.4 (37 Cl) [M+H]+ 。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.78 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=3.1, 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.21 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.50 (td, J=4.4, 12.2 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J=2.8, 10.0, 12.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 2H)。實例 8. 方法 I 合成 5- 氟 -7-[[5-(4- 羥基 -1- 哌啶基 )-2- 吡啶基 ] 胺基 ]-4-(1- 甲基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-197) 。
Figure 02_image1193
步驟 1 ： 2- 溴 -6-( 溴甲基 )-4- 氟苯甲酸甲酯 (8.2)
將2-溴-4-氟-6-甲基苯甲酸甲酯8 . 1 (1.00 g，4.05 mmol)、NBS (0.94 g，5.26 mmol及過氧化苯甲醯(98 mg，0.405 mmol)於CCl4 (5 mL)中之混合物在75℃下於密封管中加熱隔夜。將混合物經由矽藻土過濾，用DCM洗滌且在真空下濃縮。藉由矽膠層析純化，用0-25% EtOAc/環己烷溶離，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物8 . 2 (1.32 g，定量)。步驟 2 ： 7- 溴 -5- 氟異吲哚啉 -1- 酮 (8.3) 將2-溴-6-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯8 . 2 (1.32 g，4.05 mmol)於7N NH3 /MeOH (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。將混合物真空濃縮且用Et2 O濕磨殘餘物，以留下呈白色固體狀之標題化合物8 . 3 (711 mg，75%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.74 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 4.35 (s, 2H)。步驟 3 ： 7- 溴 -5- 氟 -4- 硝基異吲哚啉 -1- 酮 (8.4)
在0℃下將7-溴-5-氟異吲哚啉-1-酮8 . 3 (460 mg，2.00 mmol)於c.H2 SO4 (3 mL)中之溶液用硝酸鉀(138 mg，3.00 mmol)處理。冷攪拌1小時，接著升溫至室溫後維持隔夜。將混合物倒入至冰/水上且藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，以留下呈淡黃色固體之標題化合物8 . 4 (438 mg，80%)。步驟 4 ： 4- 胺基 -7- 溴 -5- 氟異吲哚啉 -1- 酮 (8.5) 將7-溴-5-氟-4-硝基異吲哚啉-1-酮8 . 4 (530 mg，1.93 mmol)、鐵粉(323 mg，5.78 mmol)及氯化銨(515 mg，9.64 mmol)於EtOH (10 mL)及水(2 mL)中之混合物在回流下加熱2小時。將熱混合物經由矽藻土過濾，用25% MeOH/DCM洗滌。將濾液在真空中濃縮且用水濕磨。藉由過濾收集，用水洗滌。將殘餘物負載至HMN上且藉由矽膠層析純化，用50-100% EtOAc/DCM溶離，獲得呈乳白色固體狀之標題化合物8 . 5 (176 mg，37%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 - 8.55 (m, 2H), 7.35 (d, J=11.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 4H), 4.13 - 4.12 (m, 4H), 3.18 (d, J=5.3 Hz, 1H)。步驟 5 ： 4- 碘 -7- 溴 -5- 氟異吲哚啉 -1- 酮 (8.6) 將4-胺基-7-溴-5-氟異吲哚啉-1-酮8 . 5 (300 mg，1.22 mmol)於20%硫酸(5 mL)中之溶液冷卻至0℃，用亞硝酸鈉(169 mg，2.45 mmol)於水(1 mL)中之溶液逐滴處理且冷攪拌1小時。逐滴添加碘化鉀(406 mg，2.45 mmol)於水(1 mL)中之溶液。添加後，將混合物在室溫下攪拌1小時。倒入至冰/水上且藉由過濾收集沈澱物。用水洗滌且乾燥，以留下呈橙色固體狀之標題化合物8 . 6 (137 mg，31%)。水相用EtOAc (3×)萃取，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，以留下呈橙色固體狀之額外標題化合物8 . 6 (207 mg，47%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.93 (s, 1 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 4.19 (s, 2 H)步驟 6 ： 7- 溴 -5- 氟 -4- 碘 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (8.7) 將4-碘-7-溴-5-氟異吲哚啉-1-酮8 . 6 (340 mg，0.955 mmol)於THF (10 mL)中之溶液用二碳酸二-第三丁酯(240 mg，1.10 mmol)及DMAP (140 mg，1.15 mmol)處理，在室溫下攪拌18小時。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(梯度：0-80% EtOAc/環己烷)純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物8 . 7 (344 mg，79%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 1.62 (s, 9 H)。
Figure 02_image1195
步驟7、8及9係遵循實例 2 及實例 3 中所述之代表性程序進行，獲得呈淡黃色固體之I - 197 (40 mg，71%)。m/z = 473 [M+H]+ 。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J=14.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 8.05 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.29 (dd, J=2.5, 3.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。實例 9. 方法 J 合成 S)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-344) 及 (R)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-345) 。
Figure 02_image1197
步驟 1 ： 4- 氯 -7-((5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (9.2)
4-氯-7-((5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 9 . 2 ) 係由7-溴-4-氯-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 3 . 5 ) 及2-(4-(6-胺基吡啶-3-基)嗎啉-2-基)丙-2-醇( 9 . 1 ) 以類似於4-氯-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 3 . 6 ) 中所述之方式製備。步驟 2. 7-((5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (9.3)
向30 mL微波小瓶中裝入9 . 2 (800 mg，1.38 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼 (1.4 g，5.54 mmol)、XPhos Pd G2 (120 mg，0.13 mmol)、XPhos (80 mg，0.13 mmol)、固體K3 PO4 (587 mg，2.6 mmol)及二㗁烷(12 mL)。將混合物脫氣，用N2 吹掃，且在100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(0-20%梯度溶離，MeOH/DCM)。獲得之殘餘物接著用戊烷濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物9 . 3 (700 mg，74%)。步驟 3. 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (9.5)
向30 mL微波小瓶中裝入9 . 3 (500 mg，0.84 mmol)、7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶 (9 . 4 ) (330 mg，1.26 mmol)、XPhos Pd G2 (40 mg，0.08 mmol)、XPhos (66 mg，0.08 mmol)、固體K3 PO4 (356 mg，1.6 mmol)、二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)。將混合物脫氣，用N2 吹掃，且在100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(0-5%梯度溶離，MeOH/DCM)。獲得之殘餘物接著用戊烷濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物( 9 . 5 ) (240 mg，47%)。步驟 4. 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (9.6)
4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 9 . 5 ) (250 mg，0.41 mmol)係用DCM (5 mL)稀釋且用TFA (100當量，3.3mL)處理。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，且將反應混合物轉移至飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)中，用DCM (2×50 mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且接著真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物( 9 . 6 ) (100 mg，48%)。m/z = 440.2 [M+H]+ 。步驟 5. S)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-344) 及 (R)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-345)
9.6係在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上分離。使用之管柱為CHIRALPAK IBN-5 ( 250×21.0) mm，5微米，管柱流量為18.0 mL /min。使用之移動相為(A) 0.1% DEA/乙腈，(B) 0.1% DEA/甲醇。藉由對掌性SFC在308 nm Lambda max處記錄UV光譜，以獲得化合物I - 344 (23 mg)及I - 345 (24 mg)。I-344 ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.58- 8.55 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.81 -7.86 (m, 1 H), 7.70 -7.67 (m, 1 H), 7.53 -7.43 (m, 2 H), 6.99 -6.96 (m, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.00 -3.98 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.67 -3.57 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.39 -3.33 (m, 3 H), 1.21-1.09 (m, 6 H)I-345 ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.58- 8.56 (d, J=8.8Hz, 1 H), 8.44 -8.40 (t, J=16, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.70-7.68 (d, J=8.8, 1 H), 7.54-7.51 (d, J=9.6Hz, 1 H), 7.46 -7.44 (m, 1 H), 6.99 -6.95 (m, 2 H), 4.51 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.00-3.98 (d, J=10.8Hz, 1 H), 3.67 -3.57 (m, 2 H), 3.46-3.44 (m, 2 H), 3.34-3.19 (m, 3 H), 1.23-1.06 (m, 6 H)。實例 10. 方法 K 合成 3,3- 二甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-7-((5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-273) 。
Figure 02_image1199
Figure 02_image1201
步驟 1. 2- 溴 -3- 氯苯甲酸甲酯 (10.2)
向2-溴-3-氯苯甲酸( 10 . 1 ) (10.0 g，42.9 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (11.8 g，85.8 mmol)及CH3 I (3.96 mL，63.0 mmol)且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物轉移至水(500 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取，且將合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且接著真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-50%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得標題化合物10 . 2 (10 g，95.14%)。m/z 247.1 [M+H]+ 。步驟 2. 3- 氯 -2- 氰基苯甲酸甲酯 (10.3)
向2-溴-3-氯苯甲酸甲酯( 10 . 2 ) (0.5 g，2.008 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加CuCN (0.197 g，2.2 mmol)且將反應混合物在90℃溫度下加熱1.2小時。將反應混合物轉移至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取，且將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且接著真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-50%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得標題化合物10 . 3 (0.25 g，63.61%)。m/z 195 [M+H]+ 。步驟 3. 4- 氯 -3,3- 二甲基異吲哚啉 -1- 酮 (10.4)
在-78℃下在氮氣氛圍下將3-氯-2-氰基苯甲酸甲酯( 10 . 3 ) (0.60 g，3.07 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液用CH3 Li (1M溶液於THF中，12.3 mL，12.3 mmol)逐滴處理。在添加之後，使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將反應混合物轉移至水(100 mL)中，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，且接著真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-70%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得標題化合物10 . 4 (0.5 g，83.33%)。m/z 196 [M+H]+ 。步驟 4. 4- 氯 -3,3- 二甲基 -7- 硝基異吲哚啉 -1- 酮 (10.5)
4-氯-3,3-二甲基-7-硝基異吲哚啉-1-酮( 10 . 5 ) 係由4-氯-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮( 10 . 4 ) 以類似於4-氯-7-硝基異吲哚啉-1-酮( 3 . 2 ) 中所述之方式製備(400 mg，59.17%)。m/z 241 [M+H]+ 。步驟 5. 7- 氯 -1,1- 二甲基 -4- 硝基 -3- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (10.6)
在0℃下向4-氯-3,3-二甲基-7-硝基異吲哚啉-1-酮( 10 . 5 ) (0.5 g，2.08 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(681 mg，3.1 mmol)及DMAP (254 mg，2.08 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將溶液用乙酸乙酯(50 mL)及水(25 mL)稀釋。有機相經收集，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-50%梯度溶離，EtOAc/異己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物10 . 6 (49 mg，69.20%)。m/z 341 [M+H]+ .步驟 6. 4- 胺基 -7- 氯 -1,1- 二甲基 -3- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (10.7)
在氫氣氛圍下將7-氯-1,1-二甲基-4-硝基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 10 . 6 ) (0.5 g，1.46 mmol)於THF (5 mL)中之溶液用阮尼鎳(100 mg)處理且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物質經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌。在真空中移除合併之有機溶劑，獲得標題化合物( 10 . 7 ) (400 mg，87.91%)。m/z 310 [M+H]+ 。步驟 7. 4-((5-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 氯 -1,1- 二甲基 -3- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (10.8)
向4-胺基-7-氯-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 10 . 7 ) (462 mg，1.49 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加4-(6-溴吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(509 mg，1.49 mmol)及CS2 CO3 (971 mg，2.98 mmol)。將反應混合物在氬氣下脫氣20分鐘，且添加Pd2 (dba)3 (136 mg，0.14 mmol)及Xanthphos (172 mg，0.29 mmol)，且接著在100℃下加熱2小時。將溶液用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋。有機相經收集，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-70%梯度溶離，EtOAc/異己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物10 . 8 (210 mg，38.57%)。m/z 572.3[M+H]+ 。步驟 8. 4-((5-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1,1- 二甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (10.9)
向4-((5-(4-(第三丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7-氯-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 10 . 8 ) (60 mg , 0.10 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35 mg ,0.136 mmol)及添加K3 PO4 (44 mg，0.21 mmol)。將反應混合物在氬氣下脫氣20分鐘，且添加Xphos (8 mg,0.015 mmol)及XphosPdG2 (13 mg，0.0157 mmol)，且接著在110℃下加熱1小時。將溶液用乙酸乙酯(25 mL)及水(25 mL)稀釋。有機相經收集，且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-70%梯度溶離，EtOAc/異己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物10 . 9 (36 mg，51.42%)，m/z 668.4[M+H]+ 。步驟 9. 3,3- 二甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-7-((5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-273)
將4-((5-(4-(第三丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1,1-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 10 . 9 ) (36 mg，0.41 mmol)用DCM (5 mL)稀釋且用TFA (100當量，3.3 mL)處理。將反應物攪拌在室溫下30分鐘，且接著在真空中濃縮且用7N甲醇氨(2×3 mL)濕磨。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物( I - 273 ) (20 mg，79%)，m/z 468.2 [M+H]+ ]+, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.44-8.42 (d, J=8Hz, 1 H), 8.31-8.27 (m, 2 H), 7.98 -7.97 (s, 1 H), 7.51 -7.50 (m, 1 H), 7.44 -7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.22-7.20 (d, J=8Hz,1 H), 7.01-7.00 (d, J =4 Hz, 1 H), 6.95 -6.93 (d, J =8Hz, 1 H), 6.05 -6.04 (m, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 3.098 (s, 1 H), 2.97 (s, 1 H), 1.14 (s, 6 H)。實例 11. 方法 L 合成 S)-7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-286) 及 ((R)-7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-287) 。
Figure 02_image1203
步驟 1. 4- 氯 -2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (11.2)
在0℃下向2-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯( 11 . 1 ) (10 g，37.1 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(7.6 g，45.53 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(14.6 g，113.84 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶液用乙酸乙酯(500 mL)及水(500 mL)稀釋。有機相經收集，且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-20%梯度溶離，EtOAc/異己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物11 . 2 (11. g，91.22%)，m / z 318.7 [M+H]+ 。步驟 2. 4- 氯 -2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-3- 甲基異吲哚啉 -1- 酮 (11.3) 在0℃下向4-氯-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)異吲哚啉-1-酮( 11 . 2 ) (8 g，25.2 mmol)於N, N'-DMF (100 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，1.2 g，30.28 mmol)，且在相同溫度下攪拌15分鐘。接著經15分鐘逐滴添加碘甲烷(3.9 g，27.76 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶液倒入至冰冷水(500 mL)中且藉由過濾收集沈澱物。固體用水洗滌且真空乾燥，獲得標題化合物11 . 3 (8.0 g，95.77%)。m/z 332.8 [M+H]+ 。步驟 3. 4- 氯 -3- 甲基異吲哚啉 -1- 酮 (11.4)
將化合物4-氯-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲基異吲哚啉-1-酮( 11 . 3 ) (8.0 g，24.11 mmol)及三氟乙酸(80 mL)之溶液在60℃下加熱1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，且將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-60%梯度溶離，EtOAc/異己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物11 . 4 (4 g，91.34%)。m/z 182.5 [M+H]+ 。步驟 4. 4- 氯 -3- 甲基 -7- 硝基異吲哚啉 -1- 酮 (11.5)
4-氯-3-甲基-7-硝基異吲哚啉-1-酮( 11 . 5 ) 係由4-氯-3-甲基異吲哚啉-1-酮( 11 . 4 ) 以類似於4-氯-7-硝基異吲哚啉-1-酮( 3 . 2 ) 中所述之方式製備。(3.4 g，68.12%)。m/z 227.5 [M+H]+ 。步驟 5. 4- 氯 -3- 甲基 -7- 硝基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (11.6)
4-氯-3-甲基-7-硝基-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 11 . 6 ) 係由4-氯-3-甲基-7-硝基異吲哚啉-1-酮( 11 . 5 ) 以類似於7-氯-1,1-二甲基-4-硝基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 10 . 6 ) 中所述之方式製備(3.2 g，65.28%)。m/z 327.6 [M+H]+ 。步驟 6. 4- 胺基 -7- 氯 -1- 甲基 -3- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (11.7)
4-胺基-7-氯-1-甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 11 . 7 ) 係由4-氯-3-甲基-7-硝基-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 11 . 6 ) 以類似於4-胺基-7-氯-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 10 . 7 ) 中所述之方式製備(2.3g 79.14%)。m/z 297.6 [M+H]+ 。步驟 7. 4- 氯 -7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (11.8)
4-氯-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 11 . 8 ) 係由4-胺基-7-氯-1-甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 11 . 7 ) 及1-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-醇以類似於4-((5-(4-(第三丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7-氯-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 10 . 9 ) 中所述之方式製備(1.5 g，47%)。m/z 473.4 [M+H]+ 。步驟 8. 4-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (11.9)
4-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 11 . 9 ) 係由4-氯-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 11 . 8 ) 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶以類似於4-((5-(4-(第三丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1,1-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 10 . 11 ) 中所述之方式製備(0.3 g，產率：55.45%)。m/z 569.5 [M+H]+ 。步驟 9. 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (11.10)
7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮(11 . 10 )係由4-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 11 . 9 ) 以類似於3,3-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮( I - 273 ) 中所述之方式製備(0.13g，產率：65.74%)。m/z 469.7 [M+H]+ 。步驟 10. (S)-7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-286) 及 ((R)-7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-287) 。
11 . 10 係在Waters SFC 200及UV偵測器上分離。使用之管柱為CHIRALCEL OJ-H(250×21.0) mm，5微米，管柱流量為80.0 mL/min且ABPR為100巴。使用之移動相為(A)液態二氧化碳(Liq. CO2)及(B) 含0.1% DEA之丙醇:乙腈(50:50)，得到化合物I - 286 (35 mg)及I - 287 (35 mg)。I-286 ：m/z 469.7 [M+H]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.905 (s, 1 H), 8.809 (s, 1 H), 8.51 -8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 -8.30 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.60 -7.57 (m, 2 H), 7.45 -7.43 (m, 1 H), 7.25 -7.24 (m, 1 H), 6.95-6.93 (d, J=8, 1 H), 6.42-6.41 (m, 1 H), 5.05-5.04 (m, 1 H), 4.724 (s, 1 H), 3.882 (s, 3H), 3.628 (s, 1H), 3.47-3.44 (m, 3H), 2.84-2.79 (t, J=20, 2 H), 1.86-1.83 (m, 2 H), 1.55-1.51 (m, 2 H), 0.80-0.78 (m, 3 H)I-287 ： m/z 469.7 [M+H]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.51 -8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 -8.31 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.60 -7.57 (m, 2 H), 7.45 -7.43 (m, 1 H), 7.25 -7.24 (m, 1 H), 6.95 -6.93 (d, J=8, 1H), 6.42 -6.41 (m, 1 H), 5.05 -5.04 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.47 -3.44 (m, 3H), 2.84 -2.79 (t, J=20, 2 H), 1.86 -1.84 (m, 2 H), 1.53 -1.51 (m, 2 H), 0.80-0.79 (m, 3 H)。實例 12. 方法 M 合成 -((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮： (I-292) 。
Figure 02_image1205
Figure 02_image1207
步驟 1. 3- 氯 -2,4- 二甲基苯甲酸 (12.2)
向2,4-二甲基苯甲酸( 12 . 1 ) (20 g，133.17 mmol)於TFA (400 mL)中之溶液中添加NCS (26.67 g，199.73 mmol，1.5當量)，且在50℃下攪拌16小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1000 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-60%梯度溶離，EtOAc/異己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物( 12 . 2 ) (7 g，48.37%)。m/z 185.2 [M+H]+ 。步驟 2. 3- 氯 -2,4- 二甲基苯甲酸甲酯 (12.3) 向3-氯-2,4-二甲基苯甲酸( 12 . 2 ) (12 g，65.21 mmol)於DMF (120 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (22.4 g，163.0 mmol)及碘甲烷(13.8 g，163.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。將溶液用乙酸乙酯(500 mL)及水(500 mL)稀釋。有機相經收集，且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(0-20%梯度溶離，EtOAc/異己烷)純化粗化合物，獲得標題化合物12 . 3 (11 g，85.27%)。m/z 199.7 [M+H]+ 步驟 3. 2-( 溴甲基 )-3- 氯 -4- 甲基苯甲酸甲酯 (12.4) 向3-氯-2,4-二甲基苯甲酸甲酯( 12 . 3 ) (11 g，55.55 mmol)於CCl4 (110 mL)中之溶液中添加NBS (9.88 g，55.5 mmol)及DPPO (124 mg，0.55 mmol)。將反應物在90℃下攪拌5小時。將溶液用乙酸乙酯(500 mL)及水(500 mL)稀釋。有機相經收集，且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得標題化合物12 . 4 (14 g)。粗化合物按原樣用於下一步驟。步驟 4. 4- 氯 -5- 甲基異吲哚啉 -1- 酮 (12.5) 在0℃下向2-(溴甲基)-3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯( 12 . 4 ) (14 g，50.73 mmol)於甲醇中之溶液中添加氨(7N於甲醇中，500 mL)，且將反應物在室溫下攪拌16小時。反應完成後，於真空中蒸發溶劑，獲得粗物質。藉由使用戊烷及己烷濕磨來純化粗物質，得到化合物4-氯-5-甲基異吲哚啉-1-酮( 12 . 5 ) (8 g)m / z 182 [M+H]+ 。
步驟6至步驟10係遵循實例 5 中所述之代表性程序進行。I-292 (40mg) m/z 467.6 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.55 (s, 1 H), 8.35 -8.34 (d, J=4.8Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.03 -8.03 (s, 1 H), 7.49 -7.49 (d, J=3.2Hz, 1 H), 7.43 -7.40 (m, 1 H), 7.04-7.03 (m, 1 H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.12-6.11 (m, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 4.10 -4.06 (d, J=18Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.67 (s, 1 H), 3.48-3.45 (m, 2 H), 2.90 -2.86 (t, J=19.2, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87 (s, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H)。實例 14. 方法 O 合成 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-7-((5-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-293) 。
Figure 02_image1209
步驟 1. 4- 氯 -7- 硝基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (14.1)
在室溫下向4-氯-7-硝基異吲哚啉-1-酮( 3 . 2 ) (5.00 g，23.53 mmol)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之混合物中添加Boc-酸酐(7.69 g，35.29 mmol)、TEA (7.1 g，約9.8mL，70.58 mmol)及DMAP (0.28 g，2.35 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用水(300 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×250 mL)萃取且將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且接著真空濃縮。將殘餘物用己烷及正戊烷濕磨，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物( 14 . 1 ) (7.3 g，99.2%)。m/z = 313.5 [M+H]+ ,步驟 2. 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-7- 硝基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (14.2)
向4-氯-7-硝基-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 14 . 1 ) (1.0 g，3.2 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.9 g，3.52 mmol)於1,4-二㗁烷:水(9:1) (25 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(2.0 g，9.60 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。將X-phos Pd G2 (0.13 g，0.16 mmol)添加至反應混合物中，將反應物在110℃下攪拌30分鐘。用水(80 mL)稀釋反應混合物。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取且將合併之有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且接著真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-10%梯度溶離EtOAc/己烷)純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物14 . 2 (0.91 g，68.9%)。m/z = 409.3 [M+H]+ ,步驟 3. 7- 胺基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (14.3)
向4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-硝基-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 14 . 2 ) (0.8 g，1.96 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(0.4 g，50%w/w)。將反應物用H2 氣體吹掃2小時。將漿液於真空過濾中濾出且用甲醇(80 mL)洗滌矽藻土床。在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體之標題化合物( 14 . 3 ) (0.7 g，94.43%)。m/z = 379.2 [M+H]+
Figure 02_image1211
步驟 4. 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-7-((5-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (14.4)
向7-胺基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 14 . 3 ) (0.5 g，1.32 mmol)於無水1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (0.85 g，2.64 mmol)，接著添加2-氯-5-((甲磺醯基)甲基)吡啶(0.27 g，1.32 mmol)。將混合物用氬氣流吹掃10分鐘，隨後添加Xantphos (76 mg，0.132 mmol)及Pd2 (dba)3 (121 mg，0.132 mmol)。將混合物再脫氣10分鐘。接著將反應物在120℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入至飽和水(80 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(0-25%梯度溶離EtOAc/己烷)純化，獲得呈黃色固體狀之所需化合物14 . 4 (0.22 g，30.4%)。m/z = 548.5 [M+H]+ 步驟 5. 合成 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-7-((5-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-293)
在氮氣氛圍下將4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-((甲磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 14 . 4 ) (0.135 g，0.2 mmol)溶解於DCM (2.0 mL)中之溶液且添加含4 M HCl之二㗁烷(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應完成後，將反應混合物用水稀釋且使用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，接著用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質。殘餘物藉由管柱層析純化，用3-4% MeOH/DCM溶離，獲得I - 293 (0.045 g，33.33%)。MS (ES): 448 m/z [M+H]+, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.298 (s, 1 H), 8.872 (s, 1 H), 8.74 -8.72 (d, J=8.6Hz, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 7.80 -7.73 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 -7.28 (m, 1 H), 7.10 -7.07 (d, J=8.6Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 3.8 8(s, 1 H), 2.96 (s, 3 H)。實例 16. 方法 Q 合成 7- 溴 -4- 氯 -2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4c] 吡啶 -1- 酮 (I-289) 。
Figure 02_image1213
步驟 1. 5- 溴 -2- 氯 -3- 甲基異菸鹼酸 (16.2)
將5-溴-2-氯-3-甲基吡啶( 16 . 1 ) (2.5 g，12.135 mmol)於THF (20 mL)中之溶液在-78℃下在氮氣氛圍下冷卻，且用二異丙胺基鋰(2M溶液於THF中，6.6 mL，13.34 mmol)逐滴處理。在添加之後，攪拌混合物30分鐘，接著用CO2 氣體吹掃30分鐘。將混合物升溫至室溫且攪拌45分鐘。將反應混合物與藉由相同方法製備之48個其他批次以相同規模合併。將混合物用飽和NaHCO3 溶液(25 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將水層洗液用鹽酸中和直至PH-4且用30%異丙醇/氯仿萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，以留下呈白色固體物質狀之標題化合物16 . 2 (79.87 g，53.7%)。m/z 250.5 [M+H]+ 步驟 2. 5- 溴 -2- 氯 -3- 甲基異菸鹼酸甲酯 (16.3)
在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-2-氯-3-甲基異菸鹼酸( 16 . 2 ) (20 g，80.0 mmol)於無水DMF (200 mL)中之溶液中逐滴添加碳酸鉀(22.08 g，160.0 mmol)及碘甲烷(17.02 g，120.0 mmol)。添加後，將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物與藉由相同方法製備之3個其他批次以相同規模合併。將混合物用水淬滅且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，且將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且接著真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-2%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得呈無色油狀之標題化合物16 . 3 (65 g，76.94%)。m/z 265.5 [M+H]+ 步驟 3. 5- 溴 -3-( 溴甲基 )-2- 氯異菸鹼酸甲酯 (16.4)
將5-溴-2-氯-3-甲基異菸鹼酸甲酯( 16 . 3 ) (10 g，37.87 mmol)於四氯化碳(90 mL)中之溶液用N -溴丁二醯亞胺(13.4 g，75.75 mmol)，接著用偶氮二異丁腈(0.62 g，3.787 mmol)處理。將所得混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物與藉由相同方法製備之5個其他批次以相同規模合併。反應完成後，於真空中消除溶劑且藉由管柱層析(0-2%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物16 . 4 (75 g，96.28%)。m/z 344 [M+H]+ 。步驟 4. 7- 溴 -4- 氯 -2-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮合成化合物 (1.7)
向5-溴-3-(溴甲基)-2-氯異菸鹼酸甲酯16 . 4 (18 g，61.64 mmol)於甲醇(70 mL)中之溶液中添加N, N-二異丙基乙胺(35.2 g，272.7 mmol)及2,4-二甲氧基苯甲基胺(12 g，74.99 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物與藉由相同方法製備之3個其他批次以相同規模合併。過濾反應物，且將殘餘物用甲醇洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物1 . 7 (80 g，95.95%)。m/z 397 [M +1]+ 。
Figure 02_image1215
合成 7-((5-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-289) 。 步驟5、6及7係遵循實例 1 中所述之代表性程序進行。(45 mg)，m/z 453.5,1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 9.42(s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.36 -8.34 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.57-7.56 (m, 1 H), 7.38-7.37 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.07-7.05 (d, J=8Hz, 1 H), 6.92-6.92 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.64-4.61 (d, J=12Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.77-3.70 (dd, J=22.5Hz, 2 H), 3.57-3.55 (d, J=8Hz, 1 H), 3.00-2.98 (d, J=8Hz, 1 H), 1.97-1.94 (d, J=12Hz, 1 H), 1.88-1.86 (d, J=8Hz, 1 H)。實例 17. 方法 R 合成 7-((5-((1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-309) 。
Figure 02_image1217
步驟 1. 7- 溴 -4- 氯 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (17.1)
在0℃下向5-溴-3-(溴甲基)-2-氯異菸鹼酸甲酯( 16 . 4 ) (18 g，61.64 mmol)於甲醇(70 mL)中之攪拌溶液中吹掃氨氣。在1小時之後，在反應混合物中觀測到固體沈澱物。將反應混合物與藉由相同方法製備之3個其他批次以相同規模合併。過濾反應混合物。將殘餘物用甲醇洗滌且在真空中乾燥，獲得呈棕色固體狀之17 . 1 (36 g，69.38%)。MS(ES) m/z 247-249 [M +2]+ 步驟 2. 7- 溴 -4- 氯 -1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (17.2)
在室溫下向7-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮( 17 . 1 ) (5 g，20.24 mmol)於二㗁烷(250 mL)中之溶液中添加二甲基胺基吡啶(0.24 g，2.024 mmol)及Boc酸酐(5.0 g，23.27 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將固體沈澱物溶解於反應混合物中。將反應混合物與藉由相同方法製備之13個其他批次以相同規模合併。將反應物用水(750 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，以獲得殘餘物，其藉由管柱層析(0-5%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物17 . 2 (40 g，79.11%) MS(ES): m/z 347-349 [M +2]+ 。
Figure 02_image1219
步驟3及4係遵循實例 1 中所述之代表性程序進行，以獲得17 . 4 。步驟 5. 7-((5-((1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-309)
在0℃下向7-((5-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯17 . 4 (0.120 g，0.2 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物以獲得粗物質，其藉由管柱層析純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 309 (0.056 g，56.98%)。MS (ES):m/z 454.52 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.34-8.33 (m, 1 H), 7.83 -7.82 (m, 1 H), 7.56-7.55 (m, 1 H), 7.37-7.35 (m, 1 H), 7.19-7.16 (m, 1 H), 7.05-7.03 (d, J=8Hz, 1 H), 6.91-6.90 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.62-4.59 (d, J=12Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.76-3.74 (d, J=8Hz, 1 H), 3.70-3.68 (d, J=8Hz, 1 H), 3.55-3.53 (d, J=8Hz, 1 H), 2.98-2.96 (d, J=8Hz, 1 H), 1.95-1.93 (d, J=8Hz, 1 H) 1.87-1.84 (d, J=12Hz, 1H)。實例 18. 方法 S 合成 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-376) 。
Figure 02_image1221
步驟 1. 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -5- 基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (18.2)
在室溫下向4-氯-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 18 . 1 ) (根據實例 1 製備) (0.500 g，1.0 mmol)及5-溴咪唑并[1,2-a]吡𠯤(0.256 g，1.3 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加六甲基二錫(0.534 g，1.6 mmol，1.5 當量)。使用氮氣將反應混合物脫氣20分鐘。將肆(三苯基膦)-鈀(0) (0.062 g，0.05 mmol，0.05當量)添加至反應混合物中且在100℃下攪拌48小時。用水(60 mL)稀釋反應混合物。將混合物用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取且將合併之有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且接著真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-4%甲醇梯度/DCM)純化，且接著藉由製備型HPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物( 18 . 2 ) (0.04 g，6.78%)。LCMS: 100% m/z = 542 [M+H]+ 步驟 2. 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-376)
向7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-5-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 18 . 2 ) ( 0.040 g，0.07 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。在室溫下攪拌反應物1小時。反應完成後，將反應混合物用水稀釋且使用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，接著用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。經由製備型HPLC (0.1% TFA之水溶液及100%乙腈)純化殘餘物，獲得I - 376 (0.015 g，31.79%) MS (ES): 442 m/z [M+H]+,1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 9.76 -9.75 (m, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.04-7.02 (d, J=8Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.72 -4.70 (m, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.46 -3.38 (m, 2 H), 2.86-2.81 (t, J=8Hz, 2 H), 1.84 (s, 2 H), 1.53-1.51 (m, 2 H)。實例 19. 方法 T 合成 7-((5-((3R,4R)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-434) 及 7-((5-((3S,4S)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-435) 。
Figure 02_image1223
外消旋 7-((5-((3,4)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (19.1)
以類似於實例 9 中所述之方式合成化合物19 . 1 。步驟 1 合成 7-((5-((3r,4r)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (19.2) 及 7-((5-((3s,4s)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (19.3)
19 . 1 (250 mg)係由對掌性SFC-Shimadzu LC-20AP及UV偵測器分離。使用之管柱為CHIRALPAK IC (250×21.0) 毫米，5微米，管柱流量為20 mL/min。使用之移動相：(A) 0.1% DEA/正己烷，(B) 0.1% DEA/丙醇:乙腈(70:30)，得到化合物19 . 2 (100 mg)及19 . 3 (110 mg)。步驟 2 ： 7-((5-((3R,4R)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-434)
在0℃下向7-((5-((3R,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 19 . 2 ) (0.100 g，0.1 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，接著用含10%甲醇之DCM (3×30 mL)萃取，且將合併之有機層減壓濃縮以獲得粗物質，其藉由管柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物I - 434 (0.030 g，36.54%)。MS (ES):m/z 460.52 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 9.15 - 9.15 (m, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.60- 8.58 (d, J=8Hz, 1 H), 8.48- 8.46 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.04- 8.03 (d, J=4Hz, 1 H), 7.93-7.91 (d, J=8Hz, 1 H),7.78-7.76 (d, J=8Hz, 1 H), 7.49 - 7.46 (dd, J= 8.8Hz, 12Hz, 1 H), 6.99 - 6.97 (d, J=8Hz, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 4.53- 4.34 (m, 3 H), 3.71- 3.64 (m, 1 H), 3.61- 3.52 (m, 2H), 2.86- 2.81 (m, 1 H), 2.69- 2.63 (m, 1 H), 2.16 - 2.10 (m, 1 H) 1.78- 1.74 (m, 1H).步驟 2a ： 7-((5-((3S,4S)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-435)
在0℃下向7-((5-((3S,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(19 . 3 ) (0.100 g，0.1 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，接著用DCM (3×30 mL)萃取，且將合併之有機層減壓濃縮以獲得粗物質，其藉由管柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物I - 435 (0.042 g，產率-5154%)。MS (ES):m/z 460.52 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.60- 8.58 (d, J=8Hz, 1 H), 8.48- 8.46 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.12- 8.10 (d, J=8Hz, 1 H), 8.04-8.03 (d, J=4Hz, 1 H), 7.93-7.91 (d, J=8Hz, 1 H), 7.78- 7.76 (d, J=8Hz, 1 H), 7.49-7.46 (dd ,J=8Hz, 8Hz, 1H), 4.51 (s, 1 H), 4.510- 4.35 (m, 3 H), 3.71- 3.64 (m, 1 H), 3.60- 3.53 (m ,2 H), 2.86- 2.81(m, 1 H), 2.68- 2.63 (m, 1 H), 2.15 - 2.09 (m, 1 H) 1.78- 1.74 (m, 1H)。實例 20. 方法 U 合成 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-7-((7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-418) 。
Figure 02_image1225
步驟 1. 7-( 苯甲基胺基 )-4- 氯 -1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (20.1)
向7-溴-4-氯-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 17 . 2 ) (3 g，8.6 mmol)於無水甲苯(40 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.7 g，26.06 mmol)，接著添加苯甲胺(1.02 g，9.54 mmol)。將混合物用N2 流吹掃10分鐘，隨後添加Xantphos (1.0 g，1.704 mmol)及Pd2 (dba)3 (0.794 g，0.86 mmol)。將混合物再脫氣10分鐘。接著將反應物在120℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入NH4 Cl飽和水溶液(30 mL)中且經由矽藻土墊過濾。將混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(0-10%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得呈白色固體狀之所需化合物( 20 . 1 ) (1.8 g，46.49%)。m/z = 374.1 [M+H]+ ,步驟 2. 7-( 苯甲基胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (20.2)
向7-(苯甲基胺基)-4-氯-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 20 . 1 ) (1.8 g，4.9 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.9 g，7.4 mmol)於1,4-二㗁烷:水(9:1) (25 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(3.14 g，14.80 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。將X-phos Pd G2 (0.194 g，0.26 mmol)添加至反應混合物中。將反應物在110℃下攪拌30分鐘。用水(80 mL)稀釋反應混合物。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取且將合併之有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且接著真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-10%甲醇/DCM梯度)純化，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物20 . 2 (1.5 g，66.7%)。m/z = 470.3 [M+H]+ ,步驟 3. 7- 胺基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (20.3)
在0℃下添加化合物7-(苯甲基胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 20 . 2 ) (1.5 g，3.11 mmol)於DCM (10 mL)及三氟乙酸(5 mL) 中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)淬滅且藉由過濾收集沈澱物。固體用水洗滌且真空乾燥，獲得標題化合物20 . 3 (0.6 g，67.54%)。m/z 280.30 [M+H]+ 。
Figure 02_image1227
步驟 4. 2-((4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -7- 基 ) 胺基 )-5,8- 二氫 -1,7- 㖠啶 -7(6H)- 甲酸第三丁酯 (20.4)
向7-胺基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮( 20 . 3 ) (0.6 g,2.15 mmol)於無水DMF (18 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (1.3 g，6.40 mmol)，接著添加2-氯-5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-甲酸第三丁酯(0.690 g，2.54 mmol)。將混合物用N2 流吹掃10分鐘，接著將BrettPhos Pd G3 (0.136 g，0.150 mmol)添加至反應混合物中。將混合物再脫氣10分鐘。接著將反應物在120℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入NH4 Cl飽和水溶液(30 mL)中且經由矽藻土墊過濾。將混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(0-10%梯度溶離EtOAc/異己烷)純化，獲得呈白色固體狀之所需化合物20 . 4 (0.25 g，22.7%)。m/z = 512.1 [M+H]+ ,步驟 5. 2-((4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -7- 基 ) 胺基 )-5,8- 二氫 -1,7- 㖠啶 -7(6H)- 甲酸第三丁酯 (I-413)
在0℃下向2-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-基)胺基)-5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-甲酸第三丁酯(20 . 4 ) (0.250 g，0.48 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(3 mL) 。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)淬滅且藉由過濾收集沈澱物。將固體用水洗滌且真空乾燥以獲得殘餘物，其藉由管柱層析(0-2%甲醇/DCM梯度)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 413 (0.125g，產率-62.54%)。MS (ES):m/z 460.52 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.38 -8.24 (m, 3 H), 7.59 -7.54 (m, 2 H), 7.33 -7.32 (d, J=4Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.87- 3.81 (m, 5 H), 2.95 (s, 2 H), 2.70 (s, 2 H)。步驟 6. 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-7-((7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-418)
向2-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-基)胺基)-5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-甲酸第三丁酯( I - 413 ) (0.1 g，3.11 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加甲醛(3.7 g，26.06 mmol)。攪拌混合物30分鐘。添加乙酸(1.0 g，1.704 mmol)及氰基硼氫化鈉(0.794 g，0.86 mmol)。接著將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，接著用DCM (3×30 mL)萃取，且將合併之有機層減壓濃縮以獲得殘餘物，其藉由管柱層析(0-2%甲醇/DCM梯度)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 418 (0.03 g，30.1%)。m/z = 426.3 [M+H]+ ,1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.39-8.38 (d, J=4Hz, 1 H), 8.32-8.30 (m, 2 H), 7.67-7.65 (d, J=8Hz, 1 H), 7.56 -7.55 (d, J=4Hz, 1 H), 7.33 -7.32 (d, J=4Hz, 1 H), 6.81 -6.80 (d, J=4Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.64(s, 2 H), 2.85-2.84 (m, 2 H), 2.77 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H)。實例 21. 方法 Sp 合成 R)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-478) 及 (S)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-479) 。
Figure 02_image1229
步驟 -1 合成化合物 4- 氯 -7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (21.1)
在室溫下向7-溴-4-氯-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(3 . 5 ) (100 g，289.0 mmol)於1-4二㗁烷(1000mL)中之溶液中添加中間物 AA145 (63.95 g，289.0 mmol)及碳酸銫(281 g，867.0 mmol，3.0 當量)。在用氮氣流脫氣20分鐘之後，添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(33.46 g，57.0 mmol，0.2當量)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (26.44 g，28.0 mmol，0.1當量)。在90℃下攪拌2小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(700 mL)洗滌。有機層用水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用1.5%至2.7% MeOH/DCM溶離，獲得呈橙色固體狀之21 . 1 (69 g，49.03%)。MS (ES): m/z 487.52 [M +1]+ ,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37-6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.76-367 (m,2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.12 (s, 8H), 1.83-1.74 (m, 1H)。步驟 -2 合成化合物 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 21.2
向21 . 1 (58 g，119.0 mmol)懸浮於1-4二㗁烷(580 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(60.50 g，238.0 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(35.01 g，357.0 mmol，3.0當量)。在用氮氣流脫氣20分鐘之後，添加XPhos PdG2 (9.36 g，11.0 mmol，0.1當量)。在90℃下攪拌2小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(2 L)洗滌矽藻土床。合併之有機層用水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用3.0%至15% MeOH/DCM溶離。接著用己烷濕磨該物質，獲得呈棕色固體狀之21 . 2 (54 g，78.37%)。MS(ES): m/z 579.54 [M +1]+ .步驟 -3 合成化合物 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 21.3
向21 . 2 (45 g，77.0 mmol)及7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶中間物 BB63 (24.47 g，93.0 mmol，1.2當量)於1-4二㗁烷(360 mL)及水(90 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(49.51 g，233.0 mmol，3.0當量)。在用氮氣流脫氣20分鐘之後，添加XPhos PdG2 (6.11 g，7.7 mmol，0.1當量)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.85 g，3.8 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌3小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(300 mL)洗滌矽藻土床。分離有機層且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用2%至3% MeOH/DCM溶離。接著用二乙醚濕磨經分離物質，獲得呈淡黃色固體狀之21 . 3 (26.66 g，58.42%)。MS(ES): m/z 587.20 [M +1]+ , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (S, 1H), 8.83-8.81 (d, J =8.4Hz, 1H), 8.42-8.39 (t, J=12.8Hz, 1H), 7.83-7.80 (d, J=12Hz, 2H), 7.70-7.68 (d,J=8.8Hz,1H), 7.08-7.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00-6.98 (t, J=8Hz, 1H), 4.73 (S, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.82-3.80 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.17-3.16 (d, J=5.2Hz, 2H), 2.3 (S, 6H), 1.92-1.87(m,1H), 1.51(S, 9H)。步驟 -4 對掌性分離
21 . 3 (30 g外消旋)係在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上使用Chiralpak IC (250×21.0)mm，5微米，以20.0 mL/min分離。移動相為(A) 0.1%二乙胺/正己烷，(B) 0.1%二乙胺/丙烷-2-醇:乙腈(70:30)，以獲得化合物21 . 4 (10 g)及21 . 5 (9 g)。立體化學任意指定。步驟 -5 a 合成 R)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-478)
在室溫下向21 . 4 (10 g，17.15 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加含4M鹽酸之1-4二㗁烷(40 mL)。在50℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在真空中蒸發且用NaHCO3溶液將pH調節至中性。用15% MeOH/DCM萃取水層。在減壓下蒸發溶劑且將物質用二乙醚濕磨，獲得呈淡黃色固體狀之I - 478 (7.3 g，88.02%)。MS(ES): m/z 486.55. [M +1]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (S, 1H), 8.77-8.75 (d, J =8.8Hz, 2H), 8.47-8.43 (t, J=13.2Hz, 1H), 7.82 (S, 1H), 7.74-7.72 (dd, J=28Hz 2H), 6.99-6.93 (dd, J=8Hz 2H), 4.39 (S, 2H), 4.01-3.97 (m,2H), 3.83-3.78(m, 2H), 3.64(S, 3H), 3.54-3.50(m, 4H), 2.29 (S, 6H), 1.91-1.86(m,1H)。步驟 -5b 合成 S)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-479)
在室溫下向21 . 5 (1 g，17.15 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加含4M鹽酸之1-4二㗁烷(4 mL)。在50℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在真空中蒸發且使用NaHCO3溶液將pH調節至中性。用15% MeOH/DCM萃取水層。在減壓下蒸發有機萃取物且將殘餘物用二乙醚濕磨，獲得呈淡黃色固體狀之I - 479 (500 mg，60.29%)。MS (ES): m/z 486.55. [M +1]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (S, 1H), 8.85(S, 1H), 8.78-8.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J=13.2Hz, 1H), 7.83 (S, 1H), 7.74-7.65 (dd, J=28Hz 2H), 7.55-7.52(dd, J=12Hz,1H),6.99-6.93(m, 2H), 4.39 (S, 2H), 4.01-3.94 (m,2H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.67-3.64(m, 1H), 3.55-3.50(m, 2H),2.33-2.26(m, 1H) 2.22 (S, 6H), 1.93-1.84(m,1H)。實例 22. 方法 Up 合成 S)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮， (I-707) 及 (R)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮， (I-708) 。
Figure 02_image1231
步驟 -1 合成化合物 4- 氯 -7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (22.1)
向7-溴-4-氯-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 17 . 2 ) (48 g，138 mmol)於甲苯(480 mL)中之溶液中添加中間物 AA145 (30.57 g，138 mmol)及碳酸鉀(57.26 g，414 mmol，3.0當量)。在用氮氣脫氣20分鐘之後，添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.99 g，13.8 mmol，0.1當量)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (6.33 g，6 mmol，0.05當量)。在90℃下攪拌2小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(500 mL)洗滌。有機層用水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用1.5%至2.1% MeOH/DCM溶離，獲得呈橙色固體狀之22 . 1 (24 g，36.03%)。MS (ES): m/z 487.52 [M +1]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (S, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.84-3.77 (m,2H), 3.62 (d, J = 12.1Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)。步驟 -2 合成化合物 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (22.2)
向22 . 1 (24 g，49.0 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19.4 g，74 mmol，1.5當量)於1-4二㗁烷(192 mL)、水(48 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(31.40 g，148 mmol，3.0當量)。在用氮氣脫氣20分鐘之後，添加XPhos pdG2 (3.88 g，4.9 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌3小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(250 mL)洗滌矽藻土床。有機層經收集且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用2.0%至3.5% MeOH/DCM溶離。產物接著用己烷濕磨，獲得呈淡黃色固體狀之22 . 2 (21 g，73%)。MS(ES): m/z 587.20 [M +1]+ 步驟 -3 對掌性分離
22 . 2 (22 g外消旋)係在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上使用Chiralcel OX-H (250×21.0) mm，5微米，以20.0 mL/min分離，其中移動相為(A) 0.1%二乙胺/正己烷，(B) 0.1%二乙胺/丙烷-2-醇:乙腈(70:30)，以獲得22 . 3 (8.5 g)及22 . 4 (7 g)。立體化學任意指定。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)_ 異構體 -1-(22.3) ： δ 10.17 (S, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.56 (t, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)_ 異構體 -2 (22.4) ： δ 10.16 (S, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.56 (t, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)。步驟 -4a 合成 S)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮， (I-707)
在室溫下向22 . 3 ( 8.5 g，17.56 mmol)於DCM (90 mL)中之溶液中添加含4M鹽酸之1,4二㗁烷(50 mL)。在55℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在真空中蒸發。將粗產物倒入至飽和NaHCO3 溶液中且用15% MeOH/DCM萃取。有機層經分離，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，且用二乙醚濕磨，獲得I - 707 (5.7 g，81%)MS (ES):m/z 487 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (S, 1H), 9.7 (s, 1H), 9.22 (S, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J=3.6Hz,1H), 7.39-7.38 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.90-6.89 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.85-3.84 (d, J = 2 Hz, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.65 (S, J=1H, 2H), 2.52-2.51 (t, J=3.6Hz, 2H), 2.23 (s, 5H), 1.93 - 1.88 (m, 1H)。步驟 -4b 合成 R)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 - 3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮， (I-708)
在室溫下向22 . 4 (1 g，17.12 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加含4M鹽酸之1-4二㗁烷(4 mL)。在55℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在真空中蒸發。將粗產物倒入至飽和NaHCO3 溶液中且用15% MeOH/DCM萃取。有機層經分離，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，且用二乙醚濕磨，獲得I - 708 (550 mg，66.39%) MS (ES):m/z 487 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11(S, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.22 (S, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (S, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.05-7.03 (d, J = 8Hz, 1H), 6.88 (S, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00-3.98 (d, J = 8Hz, 2H), 3.87 (S, 3H), 3.84-3.80 (s, J=16Hz, 2H), 3.67 (S, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.92 - 1.91 (d, J=6.8Hz, 1H)。實例 23. 方法 Vp 合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((6-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-778) 及 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((6-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-779) 。
Figure 02_image1233
步驟 -1 合成 (6- 胺基 -3-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 (23.1)
在0℃下向中間物 - AA145 - 6 (1.0 g，5.15 mmol)於DCM (5.0 L)中之溶液中添加TFA (2.1 L)。在70℃下攪拌2小時之後，將反應混合物蒸發，稀釋於水(2 L)中，且用庚烷萃取。水層經10% NaOH溶液中和且用15% MeOH/DCM (4×3 L)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將殘餘物用20%乙酸乙酯/己烷且接著用二乙醚濕磨，獲得呈淺棕色固體狀之23 . 1 。(330g，68.47%)。MS (ES):m/z 222.30 [M+1]+ , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.72 (dq, J = 31.0, 7.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.30 (d, J = 11.9 Hz, 0H), 2.19 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 0H), 2.14 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H)。步驟 -2 合成 4- 氯 -7-((6-( 羥甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (23.2) 4-氯-7-((6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯23 . 2 係由(6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 23 . 1 ) 以類似於4-氯-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(21 . 1 ) 中所述之方式製備( 0.930 g，41.3%)m/z 460.16 [M+H]+ 步驟 -3 合成 (S)-7-((6-( 羥甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (23.3)
(S)-7-((6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(23 . 3 ) 係由4-氯-7-((6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 23 . 2 ) 以類似於7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 19 . 2 ) 中所述之方式合成(0.700 g，62.7%)，m / z 552.4 [M+H]+ 。步驟 -4 合成 (S)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((6-( 羥甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (23.4)
(S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(羥甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 23 . 4 ) 係由(S)-7-((6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(23 . 3 ) 以類似於7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(21 . 3 ) 中所述之方式合成(0.4 g，56.3%)。m/z 559.6 [M+H]+ 。
Figure 02_image1235
步驟 -5 及步驟 -6 合成 (S)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((6-((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (23.6)
(S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 23 . 6 ) 係由23 . 4 及23 . 5 以類似於(步驟-2、3) (R)-(6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(20 . 2 ) 中所述之方式合成。(0.170 g，37.8%)。m/z 628.7 [M+H]+ 。步驟 -7 對掌性分離
23 . 6 (0.17 g)係在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上使用CHIRALPAK IC (250×21.0)mm，5微米，以20.0 mL/min分離，其中移動相為(A) 0.1% DEA/正己烷，(B) 0.1% DEA/丙烷-2-醇:乙腈(70:30)，以獲得23 . 6a (58 mg)及23 . 6b (65 mg)。立體化學任意指定。步驟 -8a 合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((6-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-778)
4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮( I - 778 ) 係由23 . 6a 以類似於實例 21 中之步驟-5a (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮(I - 478 )中所述之方式合成。 (30 mg，61.52%)。MS (ES):m/z 529 [M+1]+ ,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.83 - 8.80 (d, J=4Hz 2H), 8.46-8.43 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 33.0, 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.19 (tt, J = 7.7, 3.8 Hz, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.76 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.54 (s, 1H)。步驟 -8b 合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((6-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-779)
4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮( I - 779 ) 係由23 . 6b 以類似於實例 21 中之步驟-5b (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮( I - 479 ) 中所述之方式合成。 (30 mg，61.52%)。MS (ES):m/z 529 [M+1]+ ,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.83 - 8.80 (d, J=12Hz, 2H), 8.47-8.43 (t, J =12Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.71 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 4.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.39 (dd, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.6, 8.4, 4.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H)實例 24. 方法 Wp 合成 ( S)-7-((6-( 胺甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-836) 及 (R)-7-((6-( 胺甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-829) 。
Figure 02_image1237
步驟 -1 合成 4- 氯 -7-((6-( 羥甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (24.1)
4-氯-7-((6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 24 . 1 ) 係由(6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯( 23 . 1 ) 及7-溴-4-氯-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 17 . 2 ) 以類似於4-氯-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(21 . 1 ) 中所述之方式製備(10 g，35%)。m/z 460.15 [M+H]+ 。步驟 -2 合成 (S)-7-((6-( 羥甲基 )-5-(THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (24.2)
(S)-7-((6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 24 . 2 ) 係由4-氯-7-((6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯24 . 1 及中間物 BB14 以類似於步驟-2 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 22 . 2 ) 中所述之方式製備。(3.5 g，72.21%).m/z 557.24 [M+H]+ 。
Figure 02_image1239
步驟3至步驟6a、6b係遵循實例 22 中所述之代表性程序進行，以獲得I - 829 及I - 836 。
I-829 (35mg) m/z = 456.0 [M+H]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.46 (bs, 3H), 8.40-8.39 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.44-7.43 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.18-7.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.97-6.96 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.75 (bs, 2H), 4.36-4.35 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.99-3.95 (m, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H)。
I-836 (9mg) m/z = 456.0 [M+H]+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (bs, 1H), 9.67 (bs, 2H), 9.23 (bs, 1H), 8.36-8.35 (d, J= 5.2Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.40-7.37 (t, J = 5.2Hz,1H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.90 (d, J = 2.8Hz, 2H), 4.72 (bs, 2H), 4.34 (bs, 1H), 3.95-3.87 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.87 (bs, 1H)。實例 25. 方法 Xp 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-792) 。
Figure 02_image1241
步驟 -1 合成 4- 氯 -7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (25.1)
向3 . 5 (75 g，216.7 mmol)於1-4二㗁烷(750 mL)中之溶液中添加中間物 AA191 (51.14 g，216.7 mmol)及碳酸銫(211.28 g，650.1 mmol，3.0當量)。在用氮氣脫氣20分鐘之後，添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(25.09 g，43.34 mmol，0.2當量)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (19.82 g，21.67 mmol，0.1當量)。在90℃下攪拌2小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(2.5 L)洗滌矽藻土床。將合併之有機層用水(2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用1-6%甲醇/DCM溶離，獲得呈橙色固體狀之25 . 1 (60 g，56%)。MS (ES): m/z 502.02 [M +1]+ 步驟 -2 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (25.2)
向25 . 1 (60 g，119.0 mmol)於1-4二㗁烷(600 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(60.50 g，239.0 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(35.01 g，357.0 mmol，3.0當量)。在用氮氣脫氣20分鐘之後，添加XPhos Pd G2 (9.36 g，11.9 mmol，0.1當量)。在90℃下攪拌2小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(1.5 L)洗滌矽藻土床。合併之有機層用水(1 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之25 . 2 (43 g，60%)。MS(ES): m/z 593.54 [M +1]+ 。步驟 -3 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (25.3)
向25 . 2 (45 g，76.01 mmol)於1-4二㗁烷(360 mL)及水(90 mL)中之溶液中添加7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶( 中間物 BB63 ) (24.47 g，91.21 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(48.33 g，2.0 mmol，3.0當量)。在用氮氣脫氣20分鐘之後，添加XPhos pdG2 (5.97 g，7.6 mmol，0.1當量)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.85 g，3.8 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌3小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(1 L)洗滌矽藻土床。將合併之有機層用水(1.5 L)洗滌且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用含2-5%甲醇之DCM溶離，獲得25 . 3 (21 g，48.17%)。MS(ES): m/z 601.29 [M +1]+ 。步驟 -4 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-792)
在室溫下向25 . 3 (21 g，34.92 mmol)於DCM (210 mL)中之溶液中添加含4M鹽酸之1,4二㗁烷(84 mL)。在50℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在真空中蒸發且使用NaHCO3 溶液將pH調節至中性。用15% MeOH/DCM萃取水層。在減壓下蒸發有機溶液且將殘餘物用二乙醚濕磨，獲得I - 792 (10 g，57.14%)。MS(ES): m/z 501.55. [M +1]+ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, J = 8Hz, 1H), 7.47-7.44 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 6.96-6.94 (t, J = 2Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.99-3.96 (dq, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47-3.42 (t, J = 10.4Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.20 (bs, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.70-1.65 (m, 3H)。實例 26. 方法 Yp 合成 (R)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-639) 及 (S)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-640) 。
Figure 02_image1243
步驟 -1 合成 4- 氯 -7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (26.1)
向3 . 5 (0.350 g，1.01 mmol)及中間物 AA118 (0.252 g，1.21 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.278 g，2.02 mmol，2.0當量)及Xantphos (0.058 g，0.10 mmol，0.1當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Pd2 (dba)3 (0.046 g，0.05 mmol , 0.05當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2%甲醇/DCM梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之26 . 1 (0.250 g，52.34%)。MS(ES): m/z = 474.18 [M+2]+ 步驟 -2 合成 7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (26.2)
向26 . 1 (0.250 g，0.52 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.336 g，1.32 mmol，2.5當量)及乙酸鉀(0.155 g，1.58 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos Pd G3 (0.021 g，0.026 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(40 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得26 . 2 (0.3 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z 565.32 [M+H]+ 步驟 -3 合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (26.3)
向26 . 2 (0.3 g，0.53 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加中間物 BB63 (0.13 g，0.63 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(0.337 g，1.59 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos Pd G2 (0.041 g，0.053 mmol，0.1當量)。在110℃下微波攪拌20分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3.0%甲醇/DCM梯度溶離，獲得26 . 3 (0.2 g，78%)，MS(ES): m/z 573.26 [M+H]+ 步驟 -4 合成 (R)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (25.4) 及 (S)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (25.5)
26 . 3 (110 mg)係在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上使用CHIRALPAK IB-N (250×21.0)mm，5微米以20.0 mL/min分離，其中移動相為(A) 0.1% DEA/正己烷，及(B) 0.1% DEA/丙醇:甲醇(50:50)，以獲得26 . 4 (45 mg)及26 . 5 (44 mg)。立體化學經任意指定。步驟 -5a 合成 R)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-639)
在0℃下向(R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(1-(N-嗎啉基)乙基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 26 . 4 ) (0.045 g，0.07 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(0.4 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×10 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 639 (0.030 g，80.79%)。MS (ES): m/z 473.23 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.22-8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67-7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.58-3.56 (t, J = 4.6 Hz,3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H), 2.34-2.30 (m, 3H), 1.34-1.32 (dd, J = 6.8Hz, 3H)。步驟 -5b 合成 S)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(1-(N- 嗎啉基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-640)
在0℃下向(S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(1-(N-嗎啉基)乙基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 26 . 5 ) (0.045 g，0.07 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(0.4 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×10 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 640 (0.025 g，67.33%)。MS (ES): m/z 473.21 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.22-8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67-7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.58-3.56 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H), 2.34-2.30 (m, 3H), 1.34-1.32 (dd, J = 6.8Hz, 3H)。實例 27. 方法 Zp 合成 7-((6-((3aS,6aS)- 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-660) 及 7-((6-((3aR,6aR)- 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-661) 。
Figure 02_image1245
步驟 -1 合成 7-((6-(5-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-4- 氯 -1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (27.1)
向中間物 AA124 (0.6 g，1.72 mmol)及14 . 2 (0.527 g，1.72 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.71 g，5.16 mmol，3.0當量)。在N2 流下脫氣15分鐘之後，添加Xantphos (0.2 g，0.34 mmol，0.2當量)及Pd2 (dba)3 (0.157 g，0.17 mmol , 0.1當量)。在110℃下攪拌5小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得呈棕色固體狀之27 . 1 (0.5 g，50.63%)。MS(ES): m/z = 573.2 [M+H]+ 步驟 -2 合成 7-((6-(5-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (27.2)
向27 . 1 (0.490 g，0.85 mmol)及中間物 BB14 (0.442 g，1.71 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷:水(5 mL:1 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(0.540 g，2.55 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos Pd G2 (0.066 g，0.085 mmol，0.1當量)。在110℃下微波攪拌20分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(70 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用2%甲醇/DCM梯度溶離，獲得27 . 2 (0.360 g，62.94%)，MS(ES): m/z 668.3 [M+H]+ 步驟 -3 分離 7-((6-((3aS,6aS)- 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (27.3) 及 7-((6-((3aR,6aR)- 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (27.4)
27 . 2 (360 mg)係如下地分離：藉由對掌性SFC，在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器中，使用CHIRALPAK IH (250×4.6mm)5u 5微米，以20 mL/min，用移動相(A) 0.1 % DEA/正己烷及(B) 0.1% DEA/丙醇:乙腈(70:30)，以獲得27 . 3 ( 140 mg)及27 . 4 ( 130 mg)。立體化學任意指定。步驟 -4 合成 7-((6-((3aS,6aS)- 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-660)
在0℃下向7-((6-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡𠯤-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 27 . 3 ) (0.140 g，0.246 mmol,1.0當量)於DCM (2mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×20 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物( I - 660 ) (0.030 g，26.02%)。MS (ES):m/z 468.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 2.18-2.13 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.94-1.90 (dt, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H)。步驟 -5 合成 7-((6-((3aR,6aR)- 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-661)
在0℃下向7-((6-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡𠯤-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 27 . 4 ) (0.130 g，0.19 mmol,1.0當量)於DCM (2mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.5mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×20 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物( I - 661 ) (0.025 g，23.25%)。MS (ES):m/z 468.2 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H)。實例 28. 方法 AAp 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )THF-3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-837) 。
Figure 02_image1247
步驟 -1 合成 3- 溴 -2- 甲基苯甲酸 (28.2)
向28 . 1 (1 g，4.3 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加NaOH (873 mg，21.82 mmol，5當量)。在60℃下攪拌1小時之後，將反應混合物用稀HCl (100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析，使用中性氧化鋁純化，用含5-10%甲醇之DCM溶離，獲得28 . 2 (730 mg，77%)。MS (ES):m / z 216.05 [M+2]+ 。步驟 -2 合成 3- 溴 -6- 氯 -2- 甲基苯甲酸 (28.3)
向27 . 2 (9.3 g，43.2 mmol)於DMF (90 mL)中之溶液中添加NCS (6.93 g，51.9 mmol，1.2當量)及Pd(OAc)2 (4.85 g，224.5 mmol，0.5當量)。在110℃下攪拌16小時後，將反應物用水(1.5 L)稀釋且用乙酸乙酯(2×2 L)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得28 . 3 (9 g，83.41%)。MS (ES):m/z 247.92 [M+2]+ .步驟 -3 合成 3- 溴 -6- 氯 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (28.4)
向28 . 3 (9 g，36.07 mmol)於DMF (90 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (12.4 g，90.18 mmol，2.5 當量)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加碘甲烷(5.6 g，39.68 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應物用稀HCl (300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中乾燥。殘餘物藉由管柱層析純化，以獲得28 . 4 (8 g，84.16%)。MS (ES):m/z 264.52 [M+2]+ 。步驟 -4 合成 3- 溴 -2-( 溴甲基 )-6- 氯苯甲酸甲酯 (28.5 )
向28 . 4 (8 g，30.36 mmol)於CCl4 (80 mL)中之溶液中添加NBS (5.9 g，33.39 mmol，1.1當量)及DBPO (14.7 mg，0.06 mmol，0.002當量)。在110℃下攪拌16小時後，將反應物用水(300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮以獲得粗物質，其藉由管柱層析純化，獲得28 . 5 (8 g，76.96%)。MS (ES):m/z 342.41 [M+2]+ 。步驟 -5 合成 4- 溴 -7- 氯異吲哚啉 -1- 酮 ( 中間物 28.6)
在室溫下持續16小時向28 . 5 (9.5 g，27.7 mmol)於甲醇(95 mL)中之溶液中吹掃氨氣。反應完成後，將反應物用水(300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中乾燥。藉由用乙醚濕磨來純化殘餘物，獲得28 . 6 (4 g，61.74%)。MS (ES):m/z 247.69 [M+2]+ 。步驟 -6 4- 溴 -7- 氯 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (28.7)
向28 . 6 (3.8 g，15.41 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中添加(BOC)2 O (5.04 g，23.12 mmol，1.5當量)及DMAP (2.3 g，18.49 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌4小時之後，將反應物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得28 . 7 (3.8 g，80.51%)。MS (ES):m/z 345.61 [M+2]+ 。步驟 -7 合成 7- 氯 -1- 側氧基 -4-( 三甲基錫烷基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 28.8)
向28 . 7 (900 mg，2.6 mmol)於甲苯(9 mL)中之溶液中添加六甲基二錫(1.2 g，3.9 mmol，1.5當量)。在用氮氣流脫氣20分鐘之後，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (182 mg，0.026 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌2小時後，將反應物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (3×60 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，獲得28 . 8 (480 mg，55.71%)。MS (ES): m/z 401.09 [M +1]+ 步驟 -8 合成 7- 氯 -4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (28.9)
向28 . 8 (900 mg，76.01 mmol)於1-4二㗁烷(9 mL)中之溶液中添加3-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(658 mg，2.5 mmol，1.2當量)。在用氮氣流脫氣20分鐘之後，添加CuI (39 mg，0.2 mmol，0.1當量)及肆(三苯基膦)-鈀(0) (237 mg，0.20 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌1小時後，將反應物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (3×60 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，獲得28 . 9 (480 mg，23%)。MS (ES): m/z 401.09 [M +1]+
Figure 02_image1249
步驟 -1 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (28.10)
在室溫下向28 . 9 (290 mg，0.7 mmol，1.2當量)於1-4二㗁烷(750 mL)中之溶液中添加中間物 AA212 (160 mg，0.6 mmol)及碳酸銫(590 mg，1.8 mmol，3.0當量)。在用氮氣流脫氣20分鐘之後，添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(70 mg，0.12 mmol，0.2當量)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (55 g，0.06 mmol，0.1當量)。在90℃下攪拌2小時後，將反應物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，獲得27 . 10 (170 mg，67%)。MS (ES): m/z 631.2 [M +1]+ 步驟 -2 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-837)
在室溫下向28 . 10 (120 mg，0.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加含4M鹽酸之1-4二㗁烷(2 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物在真空中蒸發，使用NaHCO3 溶液中和pH且用15% MeOH/DCM萃取。將有機萃取物在減壓下蒸發且用二乙醚濕磨，獲得I - 837 (30 mg，30%)。MS(ES): m/z 531.34 [M +1]+ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 8.85 (bs, 2H), 8.46-8.42 (d, J = 6Hz,1H), 7.95 (s, 1 H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz,1H), 7.55-7.54 (d, J = 2.4Hz,1H), 7.45-7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 2.4Hz 1H), 6.81 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.26-4.23 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.23 (s, 1H)。實例 29. 方法 ABp 合成 (R)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(6- 羥基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-819) 及 (S)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(6- 羥基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-820) 。
Figure 02_image1251
步驟 -1 合成 7- 胺基 -4- 氯 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (29.1)
在0℃下向4-氯-7-硝基-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(14 . 1 ) (170 g，0.801mol)於乙酸乙酯(1360 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸(340 mL)且逐份添加鋅(367 g，5.61mol)。在攪拌隔夜之後，將反應混合物冷卻，經碳酸氫鈉溶液中和，經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(1.2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得29 . 1 (135 g，88.13%)，MS (ES): m/z =282.6 [M+H]步驟 -2 合成 7- 胺基 -2-( 第三丁氧基羰基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 )
Figure 109131550-A0101-12-0030-1
酸 (29.2)
向29 . 1 (7 g，24.8 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加四羥基二硼烷(8.83 g，99.0 mmol，4當量)、乙二醇(4.46 g，72.2 mmol，3當量)及乙酸鉀(7.05 g，72.1 mmol , 3當量)。在用氬氣脫氣10分鐘之後，添加X-Phos Pd G2 (943 mg，1.2 mmol，0.05當量)及X-Phos (571 mg，1.2 mmol，0.05當量)。在80℃下攪拌1小時之後，將反應混合物倒入水中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由用乙醚:戊烷(1:1)濕磨來純化，獲得29 . 2 (5.4 g，77.5%)。MS (ES):m/z 293.1 (M+H)+ 。步驟 -3 合成 7- 胺基 -4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (29.3)
向29 . 2 (5.4 g，18.4 mmol)於二㗁烷:H2 O (50:10 mL)中之溶液中添加7-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(5.81 g，22.0 mmol)及磷酸三鉀(11.7 g，55.2 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos Pd G2 (1.44 g，1.84 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物倒入水中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用0-100%梯度溶離EtOAc/己烷溶離，獲得29 . 3 (4.5 g，63.3%)。MS (ES):m/z 383.3 (M+H)+ 。
Figure 02_image1253
步驟 -1 合成 7-((5-(6-( 苯甲氧基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 )-6-(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (29.4)
向7-胺基-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 29 . 3 ) (0.300 g，0.799 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加1-(3-(6-(苯甲氧基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-6-氯吡啶-2-基)-N , N -二甲基甲胺( 中間物 - AA202 ) (0.225 g，0.588 mmol，0.75當量)及碳酸鉀(0.275 g，1.99 mmol)。在室溫下在氬氣下攪拌5分鐘之後，添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.2當量)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.1當量)。在110℃溫度下攪拌1.5小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻，用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(3%甲醇/DCM梯度)純化，獲得29 . 4 (0.330 g，58.30%)，MS (ES): m/z =721.2 [M+H]步驟 -2 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(6- 羥基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (29.5)
在0℃下向29 . 4 (300 mg，0.416 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(1 mL)。在攪拌10分鐘之後，將反應混合物經1N氫氧化鈉溶液中和且用DCM萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由用乙醚濕磨來純化，獲得呈外消旋混合物形式之29 . 5 (123 mg，產率：75.34%)。步驟 -3 對掌性分離： (R)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(6- 羥基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-819) 及 (S)-7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(6- 羥基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-820)
29 . 5 (123 mg)係如下地分離：藉由對掌性化合物，使用Shimadzu LC-20AP及UV偵測器，用CHIRALPAK IC (250×21.0) mm，5微米，以18.0 mL/min，用移動相(A) 0.1% DEA/正己烷及(B) 0.1% DEA/丙烷-2-醇:乙腈(70:30)，以獲得化合物I - 819 (17.5 mg)及I - 820 (12 mg)。立體化學經任意指定。I-819 ： MS (ES): m/z = 532.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)_異構體-1-(I-522): δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77-8.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.66 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J = 8Hz 1H), 6.99-6.97 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 3H), 3.74-3.73 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.08 (bs, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)。I-820 ： MS (ES): m/z = 532.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)_異構體-2 (I-523)：δ 10.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.45-8.42 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.66 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J = 8Hz 1H), 6.99-6.97 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 3H), 3.74-3.73 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.08 (bs, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)。實例 30. 方法 ACp 合成 (R)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(3- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-573) 及 (S)-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(3- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-574) 。
Figure 02_image1255
步驟 -1 合成 4- 氯 -7-((5-(3- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (30.1)
在室溫下向29 . 1 (700 mg，4.1 mmol)於1-4二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加中間物 - AA99 (400 mg，4.1 mmol)及碳酸鉀(1.6 g，12 mmol，3.0當量)。在用氮氣脫氣20分鐘之後，添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(120 mg，0.41 mmol，0.1當量)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (187 mg，0.41 mmol，0.1當量)。在90℃下攪拌2小時後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(60 mL)洗滌矽藻土床。將合併之有機層用水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得呈橙色固體狀之30 . 1 (590 mg，53%)。MS (ES): m/z 446.3 [M +1]+
步驟2、3、4及5係遵循實例 27 中所述之代表性程序進行，以獲得I - 573 及 I - 574 。I-573: (28mg), MS (ES) m/z 446.8,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 2H), 7.89 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 12.7, 9.1 Hz, 1H)。I-574: (28mg), MS (ES) m/z 446.8, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 2H), 7.89 - 7.69 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H)。實例 31. 方法 ADp 合成 (R)-7-((6-(((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-739) 、 (S)-7-((6-(((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-740) 、 (R)-7-((6-(((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-748) 、 (S)-7-((6-(((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-749) 。
Figure 02_image1257
步驟 -1 合成 7-((6-((( 第三丁氧基羰基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4- 氯 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (31.1)
向3 . 5 (1.2 g，3.46 mmol)及中間物 AA165 (1.2 g，3.46 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (3.3 g，10.38 mmol，3.0當量)及Xantphos (0.4 g，0.69 mmol，0.2當量)。在N2 下脫氣15分鐘之後，添加Pd2 (dba)3 (0.316 g，0.34 mmol , 0.1當量)。在110℃下攪拌1.5小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(2-8%甲醇/DCM梯度)純化。殘餘物接著用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得呈棕色固體狀之標題化合物31 . 1 (1.6 g，76.48%)。MS(ES): m/z = 623.5 [M+2]+ 步驟 -2 合成 7-((6-((( 第三丁氧基羰基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (31.2)
向39 . 1 (0.970 g，2.57 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.9 g，7.71 mmol，3.0當量)及乙酸鉀(0.755 g，7.71 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos pd G2 (0.202 g，0.25 mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50 mL)及水(30 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得31 . 2 (1.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES): m/z 715.36 [M+H]+ 步驟 -3 合成 7-((6-((( 第三丁氧基羰基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (31.3)
向31 . 2 (1.2 g，1.67 mmol)於二㗁烷(12 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加中間物 BB63 (0.87 g，3.35 mmol，2.0當量)及磷酸三鉀(1.0 g，5.01 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos Pd G2 (0.125 g，0.16 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用3.8%甲醇/DCM梯度溶離，以獲得31 . 3 (0.6 g，49.44%)，MS(ES): m/z 723.5[M+H]+ 步驟 -4 合成 (S)-7-((6-((( 第三丁氧基羰基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (31.4) 及 (R)-7-((6-((( 第三丁氧基羰基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (31.5)
31 . 3 (600 mg)係如下地分離：在Waters SFC 200及UV偵測器上，使用CHIRALPAK IC (250×21.0) mm，5微米，以80.0 mL/min，在100巴ABPR下，使用移動相(A)液態二氧化碳(Liq. CO2)及(B)含0.1% DEA之丙醇:乙腈(50:50)，以獲得化合物31 . 4 (200 mg)及31 . 5 (250 mg)。立體化學經任意指定。步驟 -5b 合成 R)-7-((6-(((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-739)
在0℃下向31 . 5 (0.250 g，0.34 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1.5 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層減壓濃縮且藉由用正戊烷濕磨來純化，以獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 739 (0.110 g，60.86%)。MS (ES):m/z 523.20 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.71-8.69 (d , J=8.8Hz, 1H), 8.44-8.42 (t, J=2.6Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8.8Hz 1H), 7.67-7.65 (d , J=8.4Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.02-7.01 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.99-2.98 (d, J=3.6Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.26 (bs, 1H)。步驟 -6b 合成 R)-7-((6-(((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-748)
在0℃下向I - 739 (0.090 g，0.172 mmol,1.0當量)於二氯乙烷(3 mL)中之溶液中添加甲醛(0.020 g，0.688 mmol，4.0當量)及乙酸(0.1 mL)。在20分鐘之後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.182 g，0.86 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相管柱層析純化，用含1.8%甲醇之DCM溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 748 (0.035 g，37.87%)。MS (ES):m/z 537.28 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.77-8.75 (d , J=8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.83 (s,1H), 7.74-7.71 (d , J=8.4Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J=10Hz, 1H), 6.99-6.95 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.54-3.50 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.87-2.86 (t, J=3.6Hz, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.23 (bs, 2H)。步驟 -5a 合成 S)-7-((6-(((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-740)
在0℃下向31 . 5 (0.2 g，0.27 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1.4 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層減壓濃縮且藉由用正戊烷濕磨來純化，以獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 740 (0.1 g，69.16%)。MS (ES):m/z 523.20 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.70-8.69 (d , J=8.8Hz, 1H), 8.44-8.42 (t, J=2.6Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8.8Hz 1H), 7.67-7.65 (d , J=8.4Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.02-7.01 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.99-2.98 (d, J=3.6Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.23 (bs, 1H)。步驟 -6a 合成 S)-7-((6-(((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-749)
在0℃下向I - 740 (0.080 g，0.153 mmol,1.0當量)於二氯乙烷(3 mL)中之溶液中添加甲醛(0.018 g，0.612 mmol，4.0當量)及乙酸(0.5 mL)。在20分鐘之後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.162 g，0.765 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相管柱層析純化，用含2%甲醇之DCM溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物I - 749 (0.025 g，30.43%)。MS (ES):m/z 537.56 [M+H]+1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.77-8.75 (d , J=8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.83 (s,1H), 7.74-7.71 (d , J=8.4Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J=10Hz, 1H), 6.99-6.95 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.54-3.50 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.87-2.86 (t, J=3.6Hz, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.23 (bs, 2H)。實例 32. 方法 AEp 合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((R)-2-((R)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-619) ， 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((S)-2-((S)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-620) ， 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((R)-2-((S)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-634) 及 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((S)-2-((R)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-635) 。
Figure 02_image1259
步驟 -1 合成 4- 氯 -7-((5-(2-(1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (32.1) 及 4- 氯 -7-((5-(2-(1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (32.2)
向3 . 5 (2.25 g，6.4 mmol)及中間物 AA111 (1.7 mg，7.7 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.7 g，19.4 mmol，3當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加Pd2 (dba)3 (0.594 g，0.64 mmol，0.05當量)及Xantphos (0.748 g，1.2 mmol，0.2當量)。在110℃下攪拌1.5小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用水(50 mL)及乙酸乙酯(300 mL)稀釋。收集有機層，且用乙酸乙酯(30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1%-2.5%梯度溶離MeOH/DCM)純化，獲得作為32 . 1 之非對映異構體-1及作為32 . 2 之非對映異構體-2。
32 . 1 用二乙醚進一步濕磨以獲得32 . 1 (2.2 g，45.6%)。MS (ES): m/z = 489.9 [M+1]+
32 . 2 用二乙醚進一步濕磨以獲得32 . 2 (1.8 g，66.5%)。MS(ES): m/z = 489.8 [M+1]+
Figure 02_image1261
步驟 -2 合成外消旋混合物 7-((5-(2-(1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (32.2)
向32 . 1 (0.97 g，1.9 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(2 g，7.9 mmol，4當量)及乙酸鉀(0.586 g，5.9 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos Pd G2 (0.072 g，0.078 mmol，0.05當量)。在110℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(20 mL)及水(15 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-1%梯度溶離MeOH/DCM)純化，獲得32 . 3 (0.900 g)，MS(ES): m/z= 580.4[M+H]+ 步驟 -3 合成外消旋混合物 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(2-(1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (32.4)
向32 . 3 (0.9 g，1.5 mmol)於二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加中間物 BB63 (0.48 g，1.8 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(0.98 g，4.6 mmol，3.0當量)。在用N2 脫氣15分鐘之後，添加X-Phos Pd G2 (0.061 g，0.07 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌2小時之後，將反應混合物在室溫下冷卻且用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。有機層經收集，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用1.8%甲醇/DCM梯度溶離，以獲得32 . 4 (0.420 g，46%)，MS (ES): m/z=588.6[M+H]+步驟 -4 合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((R)-2-((R)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (32.5) 及 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((S)-2-((S)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (32.6)
32 . 4 ( 420 mg)係如下地分離：在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上，使用CHIRALPAK IC (250×21.0) mm管柱，5微米，以18.0 mL/min，使用移動相(A) 0.1% DEA/正己烷，及(B) 0.1% DEA/丙醇:乙腈(70:30)，以獲得32 . 5 (200 mg)及32 . 6 (190 mg)。立體化學經任意指定。步驟 -5a 合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((R)-2-((R)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-619)
在0℃下向32 . 5 (0.200 g，0.3 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×20 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈灰白色固體之標題化合物I - 619 (0.12 g，72%)。MS (ES): m/z 488.5(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 31.9, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 23.8, 9.3 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 9.9, 7.1, 2.4 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 3H)。步驟 -5b 合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((S)-2-((S)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-620)
在0℃下向32 . 6 (0.200 g，0.3 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (3×20 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈灰白色固體之標題化合物I - 620 (0.115 g，72%)。MS (ES): m/z 488.5(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 32.0, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 1H), 3.44 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (ddd, J = 9.8, 6.9, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
Figure 02_image1263
合成 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((R)-2-((S)-1- 羥乙基 )(N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-634) 及 4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-((S)-2-((R)-1- 羥乙基 ) (N- 嗎啉基 )) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-635) 。
遵循如針對另一非對映異構體32 . 1 在上文所述之步驟2、步驟-3、步驟-4及步驟-5a、步驟-5b，由32 . 2 製備I - 634 及I - 635 。
I-634: (106mg), MS (ES) m/z 489.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02-8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (ddd, J = 24.0, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 6.99-6.96 (t, J = 8.8Hz, 2H), 4.67-4.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99-3.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.12-1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
I-635: (117mg), MS (ES) m/z 489.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02-8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (ddd, J = 24.0, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 6.99-6.96 (t, J = 8.8Hz, 2H), 4.67-4.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99-3.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.12-1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 34. 方法 AHp 合成 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-823) 。
Figure 02_image1265
步驟 -1 7-((6- 氰基 -5-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (34.1)
7-((6-氰基-5-(1-甲氧基環丙基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯34 . 1 係由7-胺基-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯( 29 . 3 ) 及6-氯-5-(1-甲氧基環丙基)吡啶甲腈( 中間物 AA203 ) 以類似於步驟-1 7-((5-(6-(苯甲氧基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(29 . 4 )中所述之方式製備(800 mg，50%)。m/z 559.61[M+H]+ 。步驟 -2 7-((6-( 胺甲基 )-5-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (34.2)
向阮尼鎳(400 mg)於甲醇中之懸浮液中添加34 . 1 (800 mg，1.4 mmol，1當量)。在60℃及20 psi下在高壓釜中與氫氣一起攪拌12小時之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用甲醇(200 mL)洗滌。真空濃縮濾液，以獲得34 . 2 (100 mg，24.82%)。MS (ES): m/z 183.5 [M +1]+ 步驟 -3 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (34.3)
在0℃下向中間物 34 . 2 (90 mg，185.1 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(450 mg，2當量)及乙酸(催化劑)。在攪拌30分鐘之後，添加NaCN(BH)3 (35 mg，555 mmol，3當量)。在室溫下攪拌4小時之後，將反應物用碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌且用DCM (2×20 mL)萃取。將殘餘物濃縮且藉由矽膠層析純化，獲得呈橙色固體狀之34 . 3 (78 mg，82%)。MS (ES): m/z 587.67 [M +1]+ 步驟 -4 7-((6-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(1- 甲氧基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (I-823) 向34 . 3 (78 mg，190.08 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物在真空中蒸發且使用NaHCO3 溶液將pH調節至中性。用15% MeOH/DCM萃取水層。減壓蒸發溶劑且藉由用乙醚濕磨來純化殘餘物，獲得I - 823 (27 mg，41.74%)。MS (ES): m/z 487.55. [M +1]+ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.47-8.43 (t, J = 6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.95-0.92 (m, 2H)。實例 35. 方法 AIp 合成 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-b] 噠 𠯤 -8- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-565) 。
Figure 02_image1267
步驟 -1 合成 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-( 三甲基錫烷基 )-1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (35.1)
在室溫下向18 . 1 (0.500 g，1.08 mmol，1.0當量)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加六甲基二錫(0.534 g，1.6 mmol，1.5當量)。在用氬氣脫氣20分鐘之後，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.076 g，0.1 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌8小時之後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(使用鹼性氧化鋁作為固定相)純化，用含0.5%甲醇之DCM溶離，獲得35 . 1 (450 mg，LCMS: 85%, MS (ES): m/z 588.5 (M+H) +步驟 -2 合成 4-(6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠 𠯤 -8- 基 )-7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (35.2)
在室溫下向35 . 1 (0.450 g，0.76 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加中間物 BB82 (0.212 g，0.91 mmol，1.2當量)、三鄰甲苯基膦(0.046g,0.15 mmol，0.2當量)及三甲胺 (0.32mL g，2.2 mmol，3當量)。在用氬氣脫氣20分鐘之後，添加Pd2 (dba)3 (0.070 g，0.076 mmol，0.1當量)。在110℃下攪拌3小時之後，將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水(50 mL×3)溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用2.5% MeOH/DCM溶離，獲得35 . 2 (0.140 g，27.81%)。MS (ES):m/z 578.6 (M+H)+ 。步驟 -3 合成 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-b] 噠 𠯤 -8- 基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (35.3)
在高壓釜中向35 . 2 (0.140 g，0.243 mmol)於甲醇中之溶液中添加10% Pd/C。在60℃下在20 psi氫氣壓下加熱16小時之後，將反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌矽藻土床。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，用含3%甲醇之DCM溶離，獲得35 . 3 (0.070 g)。MS (ES):m/z 543.5 (M+H)+ 。步驟 -4 合成 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 咪唑并 [1,2-b] 噠 𠯤 -8- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-565)
向35 . 3 (0.07 g，0.129 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(1 mL)。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液中和，藉此將固體自溶液沈澱。藉由過濾收集固體且在高真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之I - 565 (0.030 g，46.08%)。MS (ES): m/z 443.18 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.47 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.08-7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.72-4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.65-3.64 (dq, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 3H), 2.88-2.83 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)。實例 36. 方法 AJp 合成 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 吡咯并 [1,2-b] 噠 𠯤 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-588) 。
Figure 02_image1269
步驟 -1 合成 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -4-( 吡咯并 [1,2-b] 噠 𠯤 -4- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (36.1)
在室溫下向35 . 1 (0.4 g，01.38 mmol，1.0當量)及中間物 BB91 (0.98 g，1.66 mmol，1.2當量)於第三丁醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加氟化銫(0.464 g，3.05 mmol，2.2當量)。在用氬氣脫氣20分鐘之後，添加Pd(OAc)2 (0.062 g,0.27 mmol，0.2當量)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphose) (0.284 g，0.55 mmol，0.4 當量)。在110℃下攪拌16小時之後，將反應混合物倒入水(80 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由combi flash層析純化，用1.5% MeOH/DCM溶離，獲得36 . 1 (0.220 g，59.6%)。MS (ES):m/z 562.7 (M+H)+ 。步驟 -2 7-((5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 吡咯并 [1,2-b] 噠 𠯤 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-588)
I - 588 係以與實例 35 之步驟-4中所述之合成類似的方式由36 . 1 製備(0.025 g，21%)，呈白色固體狀。MS (ES): m/z 442.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08-8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.46 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 3H), 3.65 (dt, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 1.86 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H)。實例 37. 方法 Hc 合成 (R )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-226) 。
Figure 02_image1271
步驟 -1 合成 (R)-4- 氯 -7-((5-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (37.1)
將7-溴-4-氯-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯( 17 . 2 ) (430 mg，1.23 mmol，1當量)、(R)-2-(1-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-3-基)丙-2-醇( AC29 ) (320 mg，1.36 mmol，1.1當量)、Cs2 CO3 (805 mg，12.47 mmol，2當量)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos) (71 mg，0.12 mmol，0.1當量)之混合物在無水1,4-二㗁烷(10 mL)中攪拌且在N2 流下脫氣。15分鐘後，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)-Pd2 (dba)3 (113 mg，0.12 mmol，0.1當量)，且將反應物在110℃下加熱及攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯(50 mL)及水(100 mL)稀釋。收集有機層且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(0-4%梯度溶離，MeOH/DCM)。獲得之殘餘物接著用二乙醚濕磨且藉由過濾收集所得固體，獲得呈米色固體狀之標題化合物37 . 1 (150 mg，26%)。m/z = 502.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： (R )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 -2H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 (37.2)
將(R )-4-氯-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯(37 . 1 ) (200 mg，0.398 mmol)、7-氟-3-(三丁基錫烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶(中間物 BC9 ) (254 mg，0.598 mmol)及Pd(PPh3 )4 (46 mg，0.04 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之混合物脫氣，用氮氣吹掃且使用微波輻射(Biotage Initiator® )在150℃下加熱20分鐘。將反應混合物經由Celite® 過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(梯度：0-20%甲醇/DCM)純化，獲得呈淡紅色固體狀之標題化合物(37 . 2 ) (182 mg，76%)。將此直接用於下一步驟。步驟 3 ： (R )-4-(7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-7-((5-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -1- 酮 (I-226)
將(R )-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯(37 . 2 ) (238 mg，0.395 mmol)於甲醇(6 mL)中之溶液用氯化氫溶液(4N於1,4-二㗁烷中5.5 mL，21.82)處理且在環境溫度下攪拌1.5小時。將混合物真空濃縮且溶解於EtOAc (20 mL)中。藉由過濾收集形成之沈澱物且藉由製備型HPLC純化，以獲得呈淡黃色固體之標題化合物( I - 226 ) (18 mg，9%)。m/z = 502 [M+H]+ , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J = 7.4, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.57 (ddd, J = 12.6, 12.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.45 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 1.86 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 1.77 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 1.62-1.54 (m, 2 H), 1.21-1.16 (m, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H)。實例 38. 額外本發明化合物
以下化合物係根據如上文實例1-20中所述之實驗方法A至U中之任一者製得。表 8 . 表徵資料 ( LCMS 及 1 H NMR ) 。
# 結構 名稱 LCMS 1 H NMR 方法 試劑 AA BB
I-1
Figure 02_image1273
  		 4-(1H-吲哚-3-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法10cm_甲酸_AQ, m/z = 426 [M+H]+, 滯留時間 = 2.31分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.97-11.95 (m, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 9.53-9.49 (m, 1 H), 9.15 (s, 2 H), 8.37-8.35 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.19 (m, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.45-3.39 (m, 4 H), 3.31 (d, J = 1.0 Hz, 4 H)。 A AC8 BC10
I-2
Figure 02_image1275
  		 4-(1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法10cm_甲酸_AQ, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 2.3分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.80 (s, 1 H), 9.22-9.22 (m, 1 H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.55 (m, 6 H), 3.11 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 A AC9 BC10
I-3
Figure 02_image1277
 4-(1H-吲哚-3-基)-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 3.14分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.51-11.49 (m, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.21-7.16 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.80-3.76 (m, 4 H), 3.11 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4 H)。 C AC10 BC10
I-4
Figure 02_image1279
 4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 470 [M+H]+, 滯留時間 = 2.3分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.29 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.12 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.48 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 C AC9 BC11
I-5
Figure 02_image1281
 4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.46分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.44 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.05-6.96 (m, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 3.13 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.55-2.52 (m, 3 H), 2.50-2.46 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 C AC9 BC12
I-6
Figure 02_image1283
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.06分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.11-12.06 (m, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 4.5, 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.21 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4 H), 2.70-2.63 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H)。 A AC9 BC13
I-7
Figure 02_image1285
 4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 470 [M+H]+, 滯留時間 = 2.36分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.62 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.07-6.98 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.12 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 C AC9 BC14
I-8
Figure 02_image1287
 4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.46分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.38 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.6, 13.4 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.16 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 4 H), 2.54 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 4 H), 2.49 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)。 C AC9 BC15
I-9
Figure 02_image1289
 4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 470 [M+H]+, 滯留時間 = 2.27分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.12 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 C AC9 BC16
I-10
Figure 02_image1291
 4-(1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 453 [M+H]+, 滯留時間 = 3.45分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.41 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.30 (d, J = 10.4 Hz, 3 H), 3.10 (s, 2 H), 2.75 (dd, J = 2.2, 11.2 Hz, 2 H), 1.83-1.79 (m, 1 H)。 C AC11 BC10
I-11
Figure 02_image1293
 4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 3.51分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.27 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 3.3, 8.0 Hz, 2 H), 7.09-6.96 (m, 3 H), 4.26 (s, 2 H), 3.13 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。 A AC9 BC17
I-12
Figure 02_image1295
 7-[[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吲哚-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 461 [M+H]+, 滯留時間 = 3.95分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.54 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.33 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 4 H), 2.21-2.11 (m, 4 H)。 C AC5 BC10
I-13
Figure 02_image1297
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 1.85分鐘。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 10.06 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.03 (s, 3H)。 A AC9 BB9
I-14
Figure 02_image1299
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.42分鐘。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.93 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)。 A AC9 BB10
I-15
Figure 02_image1301
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.99分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 2H), 4.27 (S,2H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。 A AC9 BB11
I-16
Figure 02_image1303
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.11分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.88 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.18-3.17 (m, 8 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)。 A AC9 BB12
I-17
Figure 02_image1305
 4-(2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 469 [M+H]+, 滯留時間 = 1.88分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.52 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.05 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H), 2.47-2.38 (m, 4 H), 2.34 (m, 6 H), 2.18 (s, 3 H)。 A AC9 BB13
I-18
Figure 02_image1307
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.29分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H)。 A AC9 BB14
I-19
Figure 02_image1309
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 1.98分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.48 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.19-3.18 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.09-2.02 (m, 4 H), 1.88 (s, 3 H)。 A AC9 BB15
I-20
Figure 02_image1311
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 1.97分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。 A AC9 BB16
I-21
Figure 02_image1313
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 2.17分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.92-11.90 (m, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1 H), 8.19-8.16 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.79-7.74 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.11 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 E AC9 BC13
I-22
Figure 02_image1315
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.5分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.15 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 4 H), 2.52 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 4 H),2.28 (s, 3 H)。 E AC9 BC18
I-23
Figure 02_image1317
 4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 453 [M+H]+, 滯留時間 = 3.05分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.72-8.70 (m, 1 H), 8.49-8.45 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.64-7.55 (m, 2 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.13-3.08 (m, 4 H), 2.53-2.50 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。 E AC9 BC15
I-24
Figure 02_image1319
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 1.74分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.16-12.08 (m, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.57-8.54 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 4.56-4.54 (m, 2 H), 3.20-3.14 (m, 4 H), 2.71-2.68 (m, 4 H), 2.62 (s, 3 H)。 E AC9 BC20
I-25
Figure 02_image1321
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 3.33分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94-9.92 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.58-8.55 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.76-7.73 (m, 1 H), 7.67-7.59 (m, 3 H), 7.46 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 7.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 3.20-3.14 (m, 4 H), 2.71-2.68 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 E AC9 BC21
I-26
Figure 02_image1323
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 1.76分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.49-8.41 (m, 3 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.91-7.84 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 4.5, 8.2 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.20-3.14 (m, 4 H), 2.71-2.68 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H)。 D AC9 BC2
I-27
Figure 02_image1325
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 3.54分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.70 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.02 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.11 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.48 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。 D AC9 BC22
I-28
Figure 02_image1327
 4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 469 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.15 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 6.96-6.91 (m, 2 H), 6.74 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.11 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 E AC9 BC11
I-29
Figure 02_image1329
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.15分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.71 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.11 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.48 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 D AC9 BC19
I-30
Figure 02_image1331
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.28分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.80 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 (s, 2 H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 3.15 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.53 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)。 D AC9 BC23
I-31
Figure 02_image1333
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 3.45分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.78 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 3.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.13 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 E AC9 BC25
I-32
Figure 02_image1335
 4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 457 [M+H]+, 滯留時間 = 2.94分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.43 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.74-7.69 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1 H), 6.97-6.92 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.11 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.26 (s, 3 H)。 F AC9 BC24
I-33
Figure 02_image1337
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 3.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.12 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 E AC9 BC26
I-34
Figure 02_image1339
 4-(2-乙基-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 467.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.11分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.20 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 5.6, 8.1 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 4.24-4.19 (m, 1 H), 4.06-4.00 (m, 1 H), 3.15 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 4 H), 2.76-2.69 (m, 2 H), 2.53-2.48 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 1.27 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 3 H)。 F AC9 BC1
I-35
Figure 02_image1341
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 1.81分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.12 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.48 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 E AC9 BC27
I-36
Figure 02_image1343
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.24分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.57-8.54 (m, 2 H), 8.05-8.02 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.49-7.45 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.24-3.19 (m, 4 H), 2.78-2.68 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H)。 E AC9 BC28
I-37
Figure 02_image1345
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 1.87分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.15-12.15 (m, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.87-7.81 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.25-3.21 (m, 3 H), 2.59-2.54 (m, 4 H), 2.96-2.88 (m, 4 H), 2.64 (s, 3 H)。 F AC9 BC29
I-38
Figure 02_image1347
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.22分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.59 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.17-8.13 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.14 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.54 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H)。 F AC9 BC30
I-39
Figure 02_image1349
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 1.73分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.8, 15.1 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 6.99-6.92 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.12 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.48 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 F AC9 BC31
I-40
Figure 02_image1351
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 515 [M+H]+, 滯留時間 = 5分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.67 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.56-7.46 (m, 6 H), 7.45-7.31 (m, 4 H), 7.22 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.94-3.92 (m, 1 H), 3.16 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4 H), 3.61-2.57 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H)。 F AC9 BC125
I-41
Figure 02_image1353
 4-(1H-吲哚-4-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 439 [M+H]+, 滯留時間 = 2.73分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.25 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.46-7.38 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 2.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.11 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.48 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 E AC9 BC32
I-42
Figure 02_image1355
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.12分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.47-7.42 (m, 2 H), 7.25-7.25 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 3.11 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H)。 F AC9 BC33
I-43
Figure 02_image1357
 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 2.44分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 2.96 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H), 2.80 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H), 2.03 (s, 2 H)。 E AC8 BC26
I-44
Figure 02_image1359
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.65分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.66-7.61 (m, 2 H), 7.48 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.36 3.30 (m, 4 H), 3.19-3.12 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H)。 E AC9 BC34
I-45
Figure 02_image1361
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 2.34分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.76 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.15 (dd, J = 4.5, 4.5 Hz, 4 H), 2.53-2.50 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H)。 E AC9 BC36
I-46
Figure 02_image1363
 4-(1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 439 [M+H]+, 滯留時間 = 2.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.42-11.38 (m, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.81-7.74 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.21 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.19 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 4 H), 2.66 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 4 H), 2.38 (s, 3 H)。 E AC9 BC10
I-47
Figure 02_image1365
 4-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 498 [M+H]+, 滯留時間 = 2.62分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 4 H), 3.79 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.16 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H), 2.34 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H), 2.28 (s, 3 H)。 D AC9 BC3
I-48
Figure 02_image1367
 4-(1-異丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 482 [M+H]+, 滯留時間 = 2.93分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.24-5.15 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.16 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H), 2.48 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。 D AC9 BC37
I-49
Figure 02_image1369
 4-(1-乙基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 468 [M+H]+, 滯留時間 = 2.71分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.16 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4 H), 2.53-2.52 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.47 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 3 H)。 D AC9 BC38
I-50
Figure 02_image1371
 4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 3.48分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.77 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.19-7.14 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 5.8, 6.7 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.03 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 4 H), 2.46 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 4 H), 2.18 (d, J = 17.6 Hz, 6 H)。 F AC9 BC39
I-51
Figure 02_image1373
 4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 1.87分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.77 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 1.5, 9.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.04 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.44-2.42 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。 F AC9 BC40
I-52
Figure 02_image1375
 4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 1.85分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.76 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.03 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.47 (m, 3 H), 2.40 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.16 (s, 3 H)。 F AC9 BC41
I-53
Figure 02_image1377
 4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 458 [M+H]+, 滯留時間 = 2.5分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 9.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.18 (s, 4H)。 A AC9 BB20
I-54
Figure 02_image1379
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 1.76分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.03-12.00 (m, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.18 (dd, J = 4.2, 4.2 Hz, 4 H), 2.48 (dd, J = 4.2, 4.2 Hz, 4 H), 2.29 (s, 3 H)。 A AC9 BB38
I-55
Figure 02_image1381
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.03分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.55-11.54 (m, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.15 (s, 6 H), 2.43 (s, 4 H), 2.25 (s, 4 H)。 A AC9 BB25
I-56
Figure 02_image1383
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 1.84分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.82-9.78 (m, 2 H), 9.33 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 7.03-6.99 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.05 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4 H), 2.42-2.38 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H)。 C AC9 BC42
I-57
Figure 02_image1385
 7-[[5-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.13分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.78 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.9, 2.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.58-3.54 (m, 2 H), 2.77-2.68 (m, 3 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.93-1.90 (m, 2 H), 1.43-1.33 (m, 2 H)。 E AC13 BC25
I-58
Figure 02_image1387
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-7-[[5-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 1.77分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.76 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.8, 13.8 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 6.89-6.85 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.34-3.25 (m, 3 H), 2.69-2.60 (m, 2 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.87-1.81 (m, 2 H), 1.35-1.23 (m, 2 H)。 E AC13 BC42
I-59
Figure 02_image1389
 4-咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.01分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.62 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 1.6, 9.3 Hz, 1 H), 8.14-8.10 (m, 2 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 4.4, 9.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.12 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 F AC9 BC43
I-60
Figure 02_image1391
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 426 [M+H]+, 滯留時間 = 1.7分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.8, 17.8 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.24-3.09 (m, 9 H)。 E AC8 BC42
I-61
Figure 02_image1393
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.49分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.62-8.58 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.49 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 D AC9 BC44
I-62
Figure 02_image1395
 7-[[5-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 468 [M+H]+, 滯留時間 = 2.49分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.60-3.55 (m, 2 H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.76-2.68 (m, 2 H), 2.56-2.54 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.94-1.90 (m, 2 H), 1.45-1.35 (m, 2 H)。 E AC13 BC26
I-63
Figure 02_image1397
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 1.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 9.88 (td, J = 1.4, 7.0 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.73 (td, J = 1.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.46-7.39 (m, 2 H), 7.10 (ddd, J = 7.0, 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.04 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4 H)。 C AC8 BC42
I-64
Figure 02_image1399
 4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 1.87分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.13 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 2.48 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。 F AC9 BC45
I-65
Figure 02_image1401
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.75分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.60 - 8.58 (m,1 H), 8.52 - 8.49 (m,1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.00 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 1 H), 7.68 - 7.65 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=1.3, 9.2 Hz, 1 H), 6.96 - 6.92 (m, 1 H), 4.52 - 4.49 (m, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.61 (s, 4 H), 2.34 (d, J=0.7 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H)。 F AC9 BC46
I-66
Figure 02_image1403
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 1.76分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.53-8.50 (m, 1 H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.61-7.59 (1H, m), 7.51-7.43 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 17.9 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.12 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.48 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H)。 F AC9 BC47
I-67
Figure 02_image1405
 4-(5-氟-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 472 [M+H]+, 滯留時間 = 2.87分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.17 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.63 (s, 4 H), 2.31 (s, 3 H)。 D AC9 BC48
I-68
Figure 02_image1407
 4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 1.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88-9.87 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.48-8.45 (m, 1 H), 8.15 (s, 0.4 H), 8.02-8.00 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.53-7.44 (m, 2 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 6.60-6.58 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.41-4.39 (m, 2 H), 3.49-3.42 (m, 2 H), 3.18-3.14 (m, 4 H), 3.03-2.96 (m, 2 H), 2.73 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H)。 F AC9 BC49
I-69
Figure 02_image1409
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1 H), 8.77-8.75 (m, 1 H), 8.52-8.49 (m, 1 H), 8.38-8.37 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.76-7.65 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1 H), 6.96-6.90 (m, 2 H), 4.52-4.50 (m, 2 H), 3.12 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 2.73 (s, 3 H), 2.54-2.50 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H)。 F AC9 BC50
I-70
Figure 02_image1411
 7-[[5-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 466 [M+H]+, 滯留時間 = 2.61分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 3.43 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 2.82 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 1.83-1.74 (m, 4 H)。 E AC14 BC26
I-71
Figure 02_image1413
 7-[[5-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 468 [M+H]+, 滯留時間 = 1.89分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.55 (ddd, J = 3.8, 3.8, 12.8 Hz, 2 H), 2.73 (ddd, J = 11.7, 11.7, 2.3 Hz, 2 H), 2.44-2.41 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.91 (dd, J = 3.4, 12.4 Hz, 2 H), 1.43-1.32 (m, 2 H)。 F AC13 BC4
I-72
Figure 02_image1415
 4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 1.83分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.86 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 2.40 (s, 3 H)。 F AC8 BC4
I-73
Figure 02_image1417
 4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 1.95分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.90 (1H, s), 9.78 (1H, d, J = 7.1 Hz), 9.45 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 7.55-7.51 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 1.9, 7.4 Hz), 4.74 (2H, s), 3.40 (4H, s), 3.28 (4H, s), 2.81 (3H, s), 2.43 (3H, s)。 F AC9 BC4
I-74
Figure 02_image1419
 3-[7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈 方法AcHSSC18, m/z = 465 [M+H]+, 滯留時間 = 2.34分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.72 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09-8.05 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.24 (s, 4 H), 2.70 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H)。 F AC9 BC51
I-75
Figure 02_image1421
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.70-3.64 (m, 1 H), 3.54-3.47 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 2.5, 10.3, 12.3 Hz, 2 H), 1.89 (dd, J = 3.9, 12.8 Hz, 2 H), 1.62-1.52 (m, 2 H)。 E AC15 BC26
I-76
Figure 02_image1423
 4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.04分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.14 (t, J = 5.0 Hz, 5 H), 2.49 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 F AC9 BC52
I-77
Figure 02_image1425
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.04分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 11.56 (1H, s), 9.94 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 3.1, 8.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.5, 3.4 Hz), 7.10 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.37 (1H, ddd, J = 1.8, 1.8, 1.8 Hz), 4.46 (2H, s), 3.20 (4H, s), 2.78 (4H, s), 2.57 (3H, s), 2.47 (3H, s) F AC9 BC53
I-78
Figure 02_image1427
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.12分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.62 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 3.2, 8.9 Hz, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 18.1 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 3.22 (s, 4 H), 2.75 (s, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H)。 F AC9 BC54
I-79
Figure 02_image1429
 7-[[5-(1,4-二氮雜環庚-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.46分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.78 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.90 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 3.0, 9.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.50 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.92 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.7 Hz), 1.85 (2H, tt, J = 5.8, 6.0 Hz) E AC16 BC26
I-80
Figure 02_image1431
 7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 430 [M+H]+, 滯留時間 = 1.74分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.76 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 2.85 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.81 (s, 2 H), 1.88 (s, 4 H)。 D AC9 BC55
I-81
Figure 02_image1433
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 1.79分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.28-11.25 (m, 1 H), 9.93-9.91 (m, 1 H), 8.75-8.73 (m, 1 H), 8.60-8.57 (m, 1 H), 8.38-8.37 (m, 1 H), 8.03-8.01 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.48-7.44 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.65 (dd, J = 1.8, 3.1 Hz, 1 H), 4.36-4.34 (m, 2 H), 3.16-3.10 (m, 4 H), 2.54-2.50 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H)。 F AC9 BC56
I-82
Figure 02_image1435
 4-咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 1.99分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.62 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 1.4, 9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 4.3, 9.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.03 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H)。 F AC9 BC57
I-83
Figure 02_image1437
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.46分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1 H), 8.85-8.82 (m, 2 H), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.32-8.27 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H), 2.53-2.46 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 F AC9 BC57
I-84
Figure 02_image1439
 4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 2.73分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.78 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 6.8, 9.1 Hz, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.02 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.88 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 2.73 (s, 3 H)。 F AC8 BC50
I-85
Figure 02_image1441
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.09分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.63-8.59 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.87 (td, J = 1.1, 9.2 Hz, 1 H), 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.04 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.13 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.49 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 F AC9 BC58
I-86
Figure 02_image1443
 4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 1.83分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 1.5, 9.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.19 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.87 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.30 (s, 3 H)。 F AC8 BC40
I-87
Figure 02_image1445
 4-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 1.69分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 8.89 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.64 (dd, J = 2.2, 4.2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 3.9, 6.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.08 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 2.93 (t, J = 4.7 Hz, 4 H)。 F AC8 BB59
I-88
Figure 02_image1447
 4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 444 [M+H]+, 滯留時間 = 2分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.78 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 7.5, 11.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.84 (ddd, J = 7.0, 7.0, 4.8 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 2.95 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.79 (t, J = 5.1 Hz, 4 H)。 F AC1 BC60
I-89
Figure 02_image1449
 4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 2.69分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.77 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 1.2, 9.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.19 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.02 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 2.87 (t, J = 5.0 Hz, 4 H)。 F AC8 BC46
I-90
Figure 02_image1451
 7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 426 [M+H]+, 滯留時間 = 2.47分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.79 (s, 1 H), 8.76-8.74 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.83 (td, J = 1.1, 9.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.2, 8.9 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J = 1.2, 6.8, 9.1 Hz, 1 H), 6.97 (ddd, J = 6.9, 6.9, 1.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.03 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.88 (t, J = 4.8 Hz, 4 H)。 F AC8 BC61
I-91
Figure 02_image1453
 4-咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基-7-[[5-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.06分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.66 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 1.7, 9.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.3, 9.3 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 4.2, 9.3 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.60 (ddd, J = 3.8, 3.8, 12.5 Hz, 2 H), 2.77 (ddd, J = 11.8, 11.8, 2.0 Hz, 2 H), 2.49 (ddd, J = 3.8, 10.5, 14.4 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.95 (dd, J = 2.9, 13.3 Hz, 2 H), 1.48-1.38 (m, 2 H)。 F AC13 BC43
I-92
Figure 02_image1455
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 445 [M+H]+, 滯留時間 = 1.48分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.78 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.76 (s, 1 H), 2.48 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 F AC8 BC62
I-93
Figure 02_image1457
 4-(1-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 1.8分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.40 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.03-2.99 (m, 4 H), 2.94 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 2.87-2.83 (m, 7 H), 2.24 (s, 1 H)。 H AC8 BC63
I-94
Figure 02_image1459
 7-[[5-[(3S)-3-胺基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.61分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.55-3.41 (m, 2 H), 2.83-2.75 (m, 1 H), 2.67-2.58 (m, 1 H), 2.37 (dd, J = 9.4, 11.4 Hz, 1 H), 1.88-1.72 (m, 2 H), 1.67-1.53 (m, 3 H), 1.18-1.07 (m, 1 H)。 F AC17 BC26
I-95
Figure 02_image1461
 7-[[5-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.61分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.55-3.42 (m, 2 H), 2.83-2.75 (m, 1 H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.37 (dd, J = 9.4, 11.5 Hz, 1 H), 1.88-1.72 (m, 2 H), 1.64-1.53 (m, 3 H), 1.18-1.07 (m, 1 H)。 E AC18 BC26
I-96
Figure 02_image1463
 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[5-(4-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 439.252 [M+H]+, 滯留時間 = 2.55分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.15 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.22 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.72 (s, 1 H), 1.83 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.70 (ddd, J = 12.6, 12.6, 4.1 Hz, 2 H)。 E AC19 BC26
I-97
Figure 02_image1465
 7-[[5-[(3S)-3-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 468 [M+H]+, 滯留時間 = 2.69分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1 H), 8.76-8.74 (m, 1 H), 8.56-8.53 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.74-7.71 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.47-4.45 (m, 2 H), 3.88-3.87 (m, 3 H), 3.60 (dd, J = 3.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.48-3.40 (m, 1 H), 2.73-2.64 (m, 1 H), 2.60-2.54 (m, 1 H), 2.48-2.42 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.96-1.88 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 1 H), 1.65-1.53 (m, 1 H), 1.23-1.11 (m, 1 H)。 E AC20 BC26
I-98
Figure 02_image1467
 4-(1,3-二甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.54分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.05 (s, 4 H), 2.92 (s, 4 H), 1.84 (s, 3 H) F AC8 BC64
I-99
Figure 02_image1469
 4-(1,5-二甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.52分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 6.05 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 4 H), 2.91 (s, 4 H), 2.25 (s, 3 H)。 F AC8 BC65
I-100
Figure 02_image1471
 7-[[5-[(3R)-3-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 468 [M+H]+, 滯留時間 = 2.67分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1 H), 8.76-8.74 (m, 1 H), 8.56-8.53 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.74-7.71 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.47-4.45 (m, 2 H), 3.88-3.87 (m, 3 H), 3.60 (dd, J = 3.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.48-3.40 (m, 1 H), 2.73-2.64 (m, 1 H), 2.60-2.54 (m, 1 H), 2.48-2.42 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.96-1.88 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 1 H), 1.65-1.53 (m, 1 H), 1.23-1.11 (m, 1 H)。 E AC1 BC26
I-101
Figure 02_image1473
 7-[[5-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 452 [M+H]+, 滯留時間 = 1.88分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.76 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 2 H), 7.33-7.27 (m, 2 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.38-3.34 (m, 2 H), 2.73 (dd, J = 1.8, 10.4 Hz, 2 H), 1.75-1.66 (m, 4 H), 1.23 (s, 1 H)。 D AC14 BC42
I-102
Figure 02_image1475
 4-(1-甲基吲哚-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 439 [M+H]+, 滯留時間 = 3.1分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.52-8.48 (m, 1 H), 8.01-7.99 (m, 1 H), 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.47-7.37 (m, 3 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.35-4.33 (m, 2 H), 3.85-3.84 (m, 3 H), 3.13-3.07 (m, 4 H), 3.00-2.94 (m, 4 H)。 F AC8 BC66
I-103
Figure 02_image1477
 4-(1,6-二甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.42分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 3.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.90 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 2.65 (s, 3 H)。 F AC8 BC67
I-104
Figure 02_image1479
 7-[[5-(1,4-二氮雜環庚-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 1.79分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.34 (ddd, J = 1.2, 6.7, 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.51 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.88-1.81 (m, 2 H)。 D AC16 BC42
I-105
Figure 02_image1481
 4-(4-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]㗁 𠯤-8-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 458 [M+H]+, 滯留時間 = 1.8分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.91 (t, J = 4.8 Hz, 4 H)。 F AC8 BC68
I-106
Figure 02_image1483
 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 434 [M+H]+, 滯留時間 = 3.67分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.66 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H)。 E AC21 BC26
I-107
Figure 02_image1485
 7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-4-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 443 [M+H]+, 滯留時間 = 2.27分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 3.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.14 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.00 (t, J = 5.3 Hz, 4 H)。 F AC8 BC69
I-108
Figure 02_image1487
 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(5-THF-3-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 426 [M+H]+, 滯留時間 = 4.23分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.18 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 4.0, 4.0, 12.1 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 7.8, 15.4 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.47-3.39 (m, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.03-1.96 (m, 1 H)。 E AC22 BC26
I-109
Figure 02_image1489
 N-乙基-6-[[7-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 3.52分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.43 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.34-3.27 (m, 2 H), 1.14 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 3 H)。 E AC23 BC26
I-110
Figure 02_image1491
 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 4.04分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78-3.74 (m, 4 H), 3.09 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 4 H)。 E AC10 BC26
I-111
Figure 02_image1493
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 3.68分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.82 (s, 1 H), 9.04 (dd, J = 1.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.1, 8.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.11 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.49 (s, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H)。 F AC9 BC70
I-112
Figure 02_image1495
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.25分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 9.20 (dd, J = 2.3, 7.3 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.67 (dd, J = 1.6, 4.1 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 3.7, 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 3.8, 6.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 3.17 (s, 4 H), 2.72 (s, 3 H)。 F AC9 BC71
I-113
Figure 02_image1497
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.25分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 9.33 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.28 (s, 4 H), 2.99 (s, 4 H), 2.61 (s, 3 H)。 F AC9 BC72
I-114
Figure 02_image1499
 4-(1-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.11分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.11 (s, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.23 (s, 4 H), 3.13 (s, 4 H)。 D AC8 BC73
I-115
Figure 02_image1501
 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[3-(4-哌啶基)-1H-吡唑-5-基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 428 [M+H]+, 滯留時間 = 2.34分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.18 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.29-3.27 (m, 2 H), 2.96-2.90 (m, 3 H), 2.11-2.07 (m, 2 H), 1.79-1.73 (m, 2 H)。 E AC24 BC26
I-116
Figure 02_image1503
 7-[[5-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 3.78分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.73-3.65 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 3.7, 11.7 Hz, 1 H), 3.44 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.70 (ddd, J = 10.2, 10.2, 3.4 Hz, 1 H), 1.94 (dd, J = 4.9, 12.3 Hz, 1 H), 1.84 (ddd, J = 8.6, 8.6, 5.2 Hz, 1 H), 1.67-1.58 (m, 1 H), 1.37-1.27 (m, 2 H)。 E AC25 BC26
I-117
Figure 02_image1505
 7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 2.19分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.82 (s, 1 H), 9.20 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.66 (dd, J = 1.8, 3.9 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 3.9, 7.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 2.87 (t, J = 5.0 Hz, 4 H)。 F AC8 BC71
I-118
Figure 02_image1507
 4-(8-甲基-6,7-二氫-5H-1,8-㖠啶-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 1.84分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.77 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.90 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.50 (s, 2 H), 1.83 (t, J = 5.1 Hz, 2 H)。 F AC8 BC74
I-119
Figure 02_image1509
 4-[1-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 476 [M+H]+, 滯留時間 = 2.98分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.25 (t, J = 59.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.07 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.92 (t, J = 4.9 Hz, 4 H)。 F AC8 BC74
I-120
Figure 02_image1511
 3-[1-側氧基-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈 方法AcHSSC18, m/z = 451 [M+H]+, 滯留時間 = 2.21分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 0.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 1.7, 7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.08 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.91 (t, J = 4.9 Hz, 4 H)。 F AC8 BC76
I-121
Figure 02_image1513
 7-[[5-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 3.02分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.73-3.65 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 3.7, 11.7 Hz, 1 H), 3.44 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.70 (ddd, J = 10.2, 10.2, 3.4 Hz, 1 H), 1.94 (dd, J = 4.9, 12.3 Hz, 1 H), 1.84 (ddd, J = 8.6, 8.6, 5.2 Hz, 1 H), 1.67-1.58 (m, 1 H), 1.37-1.27 (m, 2 H)。 E AC26 BC26
I-122
Figure 02_image1515
 4-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 440 [M+H]+, 滯留時間 = 2.12分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.15 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.02 (t, J = 4.4 Hz, 4 H)。 D AC8 BC77
I-123
Figure 02_image1517
 4-(7-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.39分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1 H), 8.83 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 8.61-8.57 (m, 1 H), 8.30-8.27 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 4.84-4.81 (m, 2 H), 3.88-3.87 (m, 3 H), 3.11-3.05 (m, 4 H), 2.91 (t, J = 4.6 Hz, 4 H)。 F AC8 BC57
I-124
Figure 02_image1519
 4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 1.97分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1 H), 9.93 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.32 (s, 4 H), 3.22 (s, 4 H), 2.58 (s, 3 H)。 A AC8 BC4
I-125
Figure 02_image1521
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.01分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.39 (td, J = 1.0, 7.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.67 (td, J = 1.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.2 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J = 1.3, 6.8, 9.0 Hz, 1 H), 6.97-6.92 (m, 2 H), 4.72 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 3.47 (td, J = 4.7, 12.5 Hz, 2 H), 2.88-2.79 (m, 2 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 D AC15 BC42
I-126
Figure 02_image1523
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.13分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.51-7.48 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.54-3.46 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 2.7, 9.9, 12.5 Hz, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.93-1.86 (m, 2 H), 1.62-1.53 (m, 2 H)。 D AC15 BC4
I-127
Figure 02_image1525
 7-[(5-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 2.32分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.10 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.91 (t, J = 5.1 Hz, 4 H)。 F AC8 BC78
I-128
Figure 02_image1527
 4-(5-氟-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 473 [M+H]+, 滯留時間 = 2.57分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.34 (s, 4 H), 2.95 (s, 4 H), 2.59 (s, 3 H)。 A AC9 BC48
I-129
Figure 02_image1529
 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(1-甲基-5-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 443 [M+H]+, 滯留時間 = 3.73分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.40 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.96-3.90 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51-3.43 (m, 2 H), 3.01-2.91 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 2 H), 1.68-1.56 (m, 2 H)。 E AC27 BC26
I-130
Figure 02_image1531
 4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 459 [M+H]+, 滯留時間 = 3.54分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 1.2, 7.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1 H), 7.22 (ddd, J = 0.6, 7.6, 11.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.92 (dt, J = 4.7, 7.3 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.51-3.43 (m, 2 H), 2.87-2.80 (m, 2 H), 1.89-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 F AC15 BC60
I-131
Figure 02_image1533
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1 H), 8.69-8.66 (m, 2 H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.75 (td, J = 1.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 3.1, 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (ddd, J = 1.5, 6.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.89 (dt, J = 1.3, 6.9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.59-3.51 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 2 H), 2.78-2.69 (m, 2 H), 1.82-1.73 (m, 2 H), 1.50-1.40 (m, 2 H)。 F AC15 BC61
I-132
Figure 02_image1535
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 509 [M+H]+, 滯留時間 = 2.78分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 1.8, 9.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.66-3.61 (m, 1 H), 3.49-3.44 (m, 2 H), 2.87-2.79 (m, 2 H), 1.85 (dd, J = 3.9, 12.8 Hz, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 F AC15 BC79
I-133
Figure 02_image1537
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 2.23分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1 H), 9.07 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 3.7, 9.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.60-3.51 (m, 1 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 2.79-2.71 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 2 H), 1.50-1.39 (m, 2 H)。 F AC15 BC52
I-134
Figure 02_image1539
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.13分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 2.0, 9.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.68-3.60 (m, 1 H), 3.51-3.42 (m, 2 H), 2.87-2.80 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.56-1.49 (m, 2 H)。 F AC15 BC40
I-135
Figure 02_image1541
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.11分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.9, 9.1 Hz, 1 H), 7.12 (td, J = 1.1, 6.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.86 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.67-3.59 (m, 1 H), 3.46 (td, J = 5.3, 11.5 Hz, 2 H), 2.87-2.79 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.89-1.82 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC41
I-136
Figure 02_image1543
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 3.08分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 6.9, 9.3 Hz, 1 H), 6.93-6.89 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.68-3.58 (m, 1 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 2.85-2.77 (m, 2 H), 2.74 (s, 2 H), 1.89-1.82 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 F AC15 BC50
I-137
Figure 02_image1545
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 3.13分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.60-8.58 (m, 1 H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 1.7, 9.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.67-3.59 (m, 1 H), 3.49-3.42 (m, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.87-1.81 (m, 2 H), 1.59-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC46
I-138
Figure 02_image1547
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 459 [M+H]+, 滯留時間 = 2.09分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=5.4, 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.7, 9.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dt, J=2.5, 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H)。 F AC15 BC80
I-139
Figure 02_image1549
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.57分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.91 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 2.84 (ddd, J=3.5, 9.5, 12.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H)。 A AC15 BC26
I-140
Figure 02_image1551
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 509 [M+H]+, 滯留時間 = 3.84分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 1.9, 7.4 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.51-3.43 (m, 2 H), 2.88-2.79 (m, 2 H), 1.89-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC81
I-141
Figure 02_image1553
 7-[[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 516 [M+H]+, 滯留時間 = 2.61分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.60-7.44 (m, 7 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.28-3.25 (m, 4 H), 2.83 (s, 4 H), 2.51 (s, 3 H)。 G AC15 BC82
I-142
Figure 02_image1555
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 471 [M+H]+, 滯留時間 = 2.19分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 3.50-3.43 (m, 2 H), 2.87-2.79 (m, 2 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC82
I-143
Figure 02_image1557
 4-(6,8-二氫-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 447 [M+H]+, 滯留時間 = 1.87分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 1.89-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC57
I-144
Figure 02_image1559
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.99-6.96 (m, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 4.74-4.71 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.64 (s, 1 H), 3.53-3.45 (m, 2 H), 2.89-2.81 (m, 2 H), 1.90-1.82 (m, 2 H), 1.59-1.48 (m, 2 H)。 F AC15 BC57
I-145
Figure 02_image1561
 4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.66分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.52-7.48 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 1.6, 6.4 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.15 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.44 (s, 3 H)。 F AC4 BC26
I-146
Figure 02_image1563
 N-乙基-2-甲基-2-[6-[[7-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-3-吡啶基]丙醯胺 方法AcHSSC18, m/z = 469 [M+H]+, 滯留時間 = 3.61分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.12 (dq, J = 5.7, 7.1 Hz, 2 H), 1.53 (s, 6 H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。 F AC4 BC26
I-147
Figure 02_image1565
 7-[[6-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 3.97分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.08 (dt, J = 4.8, 8.9 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.81-3.74 (m, 1 H), 3.24-3.14 (m, 2 H), 1.92-1.84 (m, 2 H), 1.52-1.42 (m, 2 H)。 F AC28 BC26
I-148
Figure 02_image1567
 4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 434 [M+H]+, 滯留時間 = 2.58分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H)。 F AC21 BC45
I-149
Figure 02_image1569
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-[8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 509 [M+H]+, 滯留時間 = 2.95分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.72-3.64 (m, 1 H), 3.55-3.49 (m, 2 H), 2.93-2.87 (m, 2 H), 1.93-1.88 (m, 2 H), 1.62-1.52 (m, 2 H)。 F AC15 BB85
I-150
Figure 02_image1571
 N-環丙基-3-[7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.43分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.42 (td, J = 1.4, 9.1 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 5.8, 12.5 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 10.1, 12.7 Hz, 1 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 3.46-3.40 (m, 2 H), 2.12-2.06 (m, 1 H), 1.87-1.78 (m, 3 H), 1.57-1.49 (m, 2 H), 0.68-0.63 (m, 2 H), 0.48-0.42 (m, 2 H)。 F AC15 BC6
I-151
Figure 02_image1573
 4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 473 [M+H]+, 滯留時間 = 2.29分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.68-3.60 (m, 1 H), 3.46 (dt, J = 4.1, 8.2 Hz, 2 H), 2.83 (ddd, J = 11.2, 11.2, 3.9 Hz, 2 H), 2.34 (d, J = 2.2 Hz, 3 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC86
I-152
Figure 02_image1575
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 3.04分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.71-3.64 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 2 H), 2.92-2.83 (m, 2 H), 1.93-1.86 (m, 2 H), 1.62-1.52 (m, 2 H)。 F AC15 BC86
I-153
Figure 02_image1577
 4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 428 [M+H]+, 滯留時間 = 2.8分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1 H), 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 3.3, 9.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.15 (t, J = 4.4 Hz, 4 H)。 F AC10 BC52
I-154
Figure 02_image1579
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.31分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1 H), 9.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.73 (s, 3 H), 3.68-3.60 (m, 1 H), 3.47 (td, J = 4.6, 12.3 Hz, 2 H), 2.87-2.80 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.90-1.82 (m, 2 H), 1.59-1.48 (m, 2 H)。 A AC15 BC4
I-155
Figure 02_image1581
 4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-THF-3-基-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 426 [M+H]+, 滯留時間 = 2.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.9, 8.2 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.08 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.02 (dt, J = 4.7, 8.2 Hz, 1 H), 3.87 (q, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.47-3.39 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.41-2.32 (m, 1 H), 1.98 (dq, J = 12.2, 8.0 Hz, 1 H)。 F AC22 BC45
I-156
Figure 02_image1583
 4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 445 [M+H]+, 滯留時間 = 2.9分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 3.7, 9.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 7.9, 11.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.99-6.93 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.15 (t, J = 5.1 Hz, 4 H)。 F AC10 BC60
I-157
Figure 02_image1585
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 2.52分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1 H), 9.20 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.67 (dd, J = 1.8, 4.0 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.72-4.71 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.66-3.60 (m, 1 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 2.86-2.77 (m, 2 H), 1.89-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC71
I-158
Figure 02_image1587
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.27分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.47 (dt, J = 3.7, 9.0 Hz, 2 H), 2.87-2.79 (m, 5 H), 1.87-1.81 (m, 2 H), 1.57-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC87
I-159
Figure 02_image1589
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 445 [M+H]+, 滯留時間 = 2.53分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 5.8, 7.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 2.5, 10.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.12 (dt, J = 2.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 4 H)。 F AC10 BC80
I-160
Figure 02_image1591
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 2.11分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1 H), 9.88 (td, J = 1.1, 7.0 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.74 (td, J = 1.1, 9.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 1.3, 6.7, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (dt, J = 1.3, 6.9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.73 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.49 (td, J = 4.6, 12.5 Hz, 2 H), 2.88-2.81 (m, 2 H), 1.90-1.84 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 A AC15 BC42
I-161
Figure 02_image1593
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吲哚-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 3.45分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.04 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 2.36 (s, 3 H)。 F AC15 BC66
I-162
Figure 02_image1595
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 2.29分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.04 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 2.36 (s, 3 H)。 F AC15 BC43
I-163
Figure 02_image1597
 4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 2.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.04 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 2.36 (s, 3 H)。 C AC10 BC4
I-164
Figure 02_image1599
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 471 [M+H]+, 滯留時間 = 2.19分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67-3.60 (m, 1 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 2.87-2.78 (m, 2 H), 1.89-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC88
I-165
Figure 02_image1601
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.87分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.54-8.50 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.67-3.61 (m, 1 H), 3.52-3.46 (m, 2 H), 2.89-2.80 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.89-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC89
I-166
Figure 02_image1603
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 471 [M+H]+, 滯留時間 = 2.1分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.73-4.70 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.67-3.61 (m, 1 H), 3.50-3.43 (m, 2 H), 2.87-2.79 (m, 2 H), 1.89-1.81 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 F AC15 BC90
I-167
Figure 02_image1605
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 460 [M+H]+, 滯留時間 = 2.28分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (dd, J = 6.5, 7.4 Hz, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.7, 10.3 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.13 (td, J = 3.9, 10.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.73-4.68 (m, 3 H), 3.62 (dq, J = 4.4, 8.6 Hz, 1 H), 3.50-3.41 (m, 2 H), 2.82 (ddd, J = 3.2, 9.7, 12.4 Hz, 2 H), 1.88-1.80 (m, 2 H), 1.57-1.46 (m, 2 H)。 A AC15 BC91
I-168
Figure 02_image1607
 3-[7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-酮 方法AcHSSC18, m/z = 472 [M+H]+, 滯留時間 = 2.24分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (dd, J = 6.5, 7.4 Hz, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.7, 10.3 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.13 (td, J = 3.9, 10.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.73-4.68 (m, 3 H), 3.62 (dq, J = 4.4, 8.6 Hz, 1 H), 3.50-3.41 (m, 2 H), 2.82 (ddd, J = 3.2, 9.7, 12.4 Hz, 2 H), 1.88-1.80 (m, 2 H), 1.57-1.46 (m, 2 H)。 F AC15 BC92
I-169
Figure 02_image1609
 7-[[5-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 3.03分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 9.14 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.85-4.83 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.65-3.60 (m, 1 H), 3.50 (dd, J = 3.9, 11.4 Hz, 1 H), 3.41-3.37 (m, 1 H), 2.69-2.61 (m, 1 H), 2.55-2.47 (m, 1 H), 2.50 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 1.91-1.86 (m, 1 H), 1.80-1.74 (m, 1 H), 1.62-1.50 (m, 1 H), 1.32-1.21 (m, 1 H)。 F AC25 BC52
I-170
Figure 02_image1611
 7-[[5-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.36分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1 H), 4.83-4.83 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.63 (s, 1 H), 3.49 (dd, J = 3.9, 11.5 Hz, 1 H), 2.68-2.60 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.91-1.86 (m, 1 H), 1.81-1.74 (m, 1 H), 1.62-1.50 (m, 1 H), 1.32-1.21 (m, 1 H)。 F AC25 BC45
I-171
Figure 02_image1613
 7-[[5-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 2.47分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.87 (s, 1H), 9.14 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=3.1, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (dd, J=4.0, 11.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H)。 F AC26 BC52
I-172
Figure 02_image1615
 7-[[5-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.35分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.63 (s, 1 H), 3.49 (dd, J = 4.0, 11.3 Hz, 1 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.17 (s, 1 H), 2.68-2.60 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.92-1.86 (m, 1 H), 1.81-1.74 (m, 1 H), 1.61-1.50 (m, 1 H), 1.32-1.21 (m, 1 H)。 F AC26 BC45
I-173
Figure 02_image1617
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基苯并咪唑-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 3.5分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.67-3.60 (m, 1 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 1.89-1.82 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 F AC15 BC93
I-174
Figure 02_image1619
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 459 [M+H]+, 滯留時間 = 2.28分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 5.7, 7.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 2.5, 9.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 7.3, 7.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.51 (dd, J = 3.7, 11.8 Hz, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.40-3.37 (m, 1 H), 2.67 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.5 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 4.5, 12.2 Hz, 1 H), 1.79 (dt, J = 3.6, 8.5 Hz, 1 H), 1.62-1.54 (m, 1 H), 1.34-1.23 (m, 1 H)。 F AC26 BC80
I-175
Figure 02_image1621
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 459 [M+H]+, 滯留時間 = 3.53分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 5.7, 7.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 2.5, 9.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 7.3, 7.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.51 (dd, J = 3.7, 11.8 Hz, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.40-3.37 (m, 1 H), 2.67 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.5 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 4.5, 12.2 Hz, 1 H), 1.79 (dt, J = 3.6, 8.5 Hz, 1 H), 1.62-1.54 (m, 1 H), 1.34-1.23 (m, 1 H)。 F AC25 BC80
I-176
Figure 02_image1623
 4-(7,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 469 [M+H]+, 滯留時間 = 3.62分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.71-3.64 (m, 1 H), 3.54-3.46 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 2.6, 10.0, 12.4 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.88 (d, J = 14.9 Hz, 2 H), 1.57 (ddt, J = 3.2, 10.5, 11.0 Hz, 2 H)。 F AC15 BC5
I-177
Figure 02_image1625
 4-[7-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 471 [M+H]+, 滯留時間 = 2.77分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.81 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 9.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1 H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.66-3.58 (m, 1 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 2.81 (ddd, J = 2.8, 9.7, 12.4 Hz, 2 H), 1.84 (dd, J = 4.4, 13.4 Hz, 2 H), 1.57-1.46 (m, 2 H)。 F AC15 BC94
I-178
Figure 02_image1627
 7-[[5-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.78分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93-9.92 (m, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 9.17-9.15 (m, 1 H), 8.37-8.35 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71-3.62 (m, 1 H), 3.54 (dd, J = 4.0, 11.4 Hz, 1 H), 3.45-3.39 (m, 1 H), 2.73-2.64 (m, 1 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 1.94-1.88 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.64-1.53 (m, 1 H), 1.35-1.24 (m, 1 H)。 C AC26 BC26
I-179
Figure 02_image1629
 7-[[5-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.77分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93-9.92 (m, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 9.18-9.16 (m, 1 H), 8.37-8.35 (m, 1 H), 8.06-8.04 (m, 1 H), 7.58-7.57 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71-3.62 (m, 1 H), 3.54 (dd, J = 4.0, 11.4 Hz, 1 H), 3.46-3.41 (m, 1 H), 2.72-2.64 (m, 1 H), 2.57-2.53 (m, 1 H), 1.94-1.87 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 1 H), 1.65-1.52 (m, 1 H), 1.35-1.24 (m, 1 H)。 H AC25 BC26
I-180
Figure 02_image1631
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.1分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.79 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.71-3.64 (m, 1 H), 3.53-3.48 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 2.6, 10.1, 12.3 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 1.90 (dd, J = 3.9, 12.8 Hz, 2 H), 1.62-1.52 (m, 2 H)。 F AC15 BC95
I-181
Figure 02_image1633
 4-(7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 481 [M+H]+, 滯留時間 = 2.36分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.71-3.64 (m, 1 H), 3.54-3.46 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 2.8, 9.4, 12.5 Hz, 2 H), 2.09 (ddd, J = 5.2, 8.2, 13.5 Hz, 1 H), 1.89 (dd, J = 4.1, 12.7 Hz, 2 H), 1.62-1.51 (m, 2 H), 1.07 (ddd, J = 4.3, 6.5, 8.1 Hz, 2 H), 0.85 (ddd, J = 4.7, 4.7, 6.8 Hz, 2 H)。 F AC15 BC96
I-182
Figure 02_image1635
 3-[7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈 方法AcHSSC18, m/z = 466 [M+H]+, 滯留時間 = 2.53分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.57-8.51 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.74-7.71 (m, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 1.7, 7.2 Hz, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.64-3.60 (m, 1 H), 3.49-3.43 (m, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 1.86-1.81 (m, 2 H), 1.56-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC76
I-183
Figure 02_image1637
 3-[7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈 方法AcHSSC18, m/z = 452 [M+H]+, 滯留時間 = 3.23分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 0.9, 7.2 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 1.0, 1.7 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 1.7, 7.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.78 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.11 (t, J = 4.5 Hz, 4 H)。 F AC10 BC76
I-184
Figure 02_image1639
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.3分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.02-7.99 (m, 3 H), 7.44 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.67-3.59 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 2 H), 2.88-2.79 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.88-1.80 (m, 2 H), 1.57-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC97
I-185
Figure 02_image1641
 8-乙氧基-3-[7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈 方法BicarbBEHC18, m/z = 510 [M+H]+, 滯留時間 = 4.16分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.07 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 1.87-1.80 (m, 2 H), 1.56-1.46 (m, 2 H), 1.42 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 3 H)。 F AC15 BC98 By-product from 合成I-188 (SnAr of 8-F with ethanol)
I-186
Figure 02_image1643
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1 H), 9.04 (dd, J = 1.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.44 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 8.18-8.15 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 4.70 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.64-4.62 (m, 2 H), 3.66-3.60 (m, 1 H), 3.53-3.42 (m, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 2.39-2.38 (m, 3 H), 1.88-1.82 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 F AC15 BC70
I-187
Figure 02_image1645
 4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 475 [M+H]+, 滯留時間 = 2.34分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 3.2, 8.9 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 2.1, 7.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 3.61-3.53 (m, 2 H), 2.94 (ddd, J = 2.9, 9.9, 12.6 Hz, 2 H), 1.99-1.93 (m, 2 H), 1.68-1.58 (m, 2 H)。 F AC15 BC99
I-188
Figure 02_image1647
 8-氟-3-[7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.94分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 5.8, 7.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.65-3.58 (m, 1 H), 3.49-3.42 (m, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 1.87-1.81 (m, 2 H), 1.56-1.46 (m, 2 H)。 F AC15 BC98
I-189
Figure 02_image1649
 3-[7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈 方法BicarbBEHC18, m/z = 453 [M+H]+, 滯留時間 = 3.85分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (dd, J = 0.9, 7.4 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.51 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4 H)。 A AC10 BC10
I-190
Figure 02_image1651
 5-氯-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 489 [M+H]+, 滯留時間 = 3.84分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.79 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.36 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.0, 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.67-3.60 (m, 1 H), 3.50 (td, J = 4.5, 11.8 Hz, 2 H), 2.85 (ddd, J = 2.9, 9.7, 12.1 Hz, 2 H), 1.84 (dd, J = 3.8, 13.0 Hz, 2 H), 1.52 (tdd, J = 4.7, 12.1, 12.1 Hz, 2 H)。 H AC15 BC26
I-191
Figure 02_image1653
   異構體1-由單一對映異構體AC22製得		 (R)-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 426 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.13 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.09 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 8.2, 8.2, 4.5 Hz, 1 H), 3.87 (ddd, J = 7.7, 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.49-3.45 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.42-2.31 (m, 1 H), 2.03-1.94 (m, 1 H)。 F AC22 BC45
I-192
Figure 02_image1655
   異構體2-由單一對映異構體AC22製得		 (S)-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 426 [M+H]+, 滯留時間 = 2.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.13 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.09 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 8.2, 8.2, 4.5 Hz, 1 H), 3.87 (ddd, J = 7.7, 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.49-3.45 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.42-2.31 (m, 1 H), 2.03-1.94 (m, 1 H)。 F AC22 BC45
I-193
Figure 02_image1657
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 2.16分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74-11.70 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 9.50-9.49 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.53-7.45 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.91 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1 H), 4.73-4.71 (m, 3 H), 3.67-3.61 (m, 1 H), 3.53-3.47 (m, 2 H), 2.89-2.81 (m, 2 H), 1.89-1.82 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 2 H)。 A SC15 BC25
I-194
Figure 02_image1659
 4-[7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 491 [M+H]+, 滯留時間 = 2.32分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 55.3 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.37 (s, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.48 (m, 2 H), 2.99-2.94 (m, 2 H), 1.92-1.87 (m, 2 H), 1.63-1.53 (m, 2 H)。 F AC15 BC101
I-195
Figure 02_image1661
 N-乙基-3-[7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺 方法BicarbBEHC18, m/z = 512 [M+H]+, 滯留時間 = 2.99分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.65-3.59 (m, 1 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 3.37-3.28 (m, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 1.87-1.80 (m, 2 H), 1.56-1.46 (m, 2 H), 1.16 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 3 H)。 F SV15 BC7
I-196
Figure 02_image1663
 4-[7-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 457 [M+H]+, 滯留時間 = 2.38分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 5.46 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.1((t, J = 4.6 Hz, 4 H) F AC10 BC94
I-197
Figure 02_image1665
 5-氟-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 473 [M+H]+, 滯留時間 = 4.07分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 2.5, 3.6 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.52-3.44 (m, 2 H), 2.84 (ddd, J = 2.7, 10.1, 12.6 Hz, 2 H), 1.85 (dd, J = 4.0, 13.3 Hz, 2 H), 1.52 (ddt, J = 3.7, 10.6, 11.0 Hz, 2 H)。 I AC15 BC26
I-198
Figure 02_image1667
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 428 [M+H]+, 滯留時間 = 2.68分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.14-8.05 (m, 3 H), 7.66-7.62 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.19 (t, J = 4.4 Hz, 4 H)。 Hc AC10 BC11
I-199
Figure 02_image1669
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 443 [M+H]+, 滯留時間 = 2.14分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.63 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 1.9, 9.6 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 4.3, 9.5 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 3.68-3.60 (m, 1 H), 3.49 (td, J = 4.3, 12.4 Hz, 2 H), 2.85 (ddd, J = 3.1, 9.9, 12.9 Hz, 2 H), 1.86 (dd, J = 3.8, 13.3 Hz, 2 H), 1.53 (ddt, J = 3.7, 10.6, 11.1 Hz, 2 H)。 Hc AC15 BC102
I-200
Figure 02_image1671
 4-[1-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 492 [M+H]+, 滯留時間 = 3.7分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.99 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.25 (t, J = 60.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.75 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.73-3.65 (m, 1 H), 3.58-3.50 (m, 2 H), 2.90 (ddd, J = 2.7, 10.0, 12.6 Hz, 2 H), 1.90 (dd, J = 3.3, 13.2 Hz, 2 H), 1.62-1.52 (m, 2 H)。 A AC15 BC103
I-201
Figure 02_image1673
 4-[7-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 2.43分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.85-3.80 (m, 6 H), 3.14 (t, J = 4.9 Hz, 4 H)。 F AC10 BC106
I-202
Figure 02_image1675
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 501 [M+H]+, 滯留時間 = 2.48分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 5.7, 7.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.9, 9.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.33 (s, 1 H), 3.79 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.63-2.59 (m, 1 H), 2.48 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.67-1.58 (m, 2 H), 1.24-1.19 (m, 1 H), 1.17 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H)。 F AC29 BC80
I-203
Figure 02_image1677
 1-[6-[[7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-3-吡啶基]哌啶-4-甲酸 方法BicarbBEHC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 2.57分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5.4, 7.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.56 (td, J = 3.7, 12.2 Hz, 2 H), 2.75 (ddd, J = 11.7, 11.7, 2.5 Hz, 2 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 1.93 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 2 H), 1.74-1.69 (m, 2 H)。 F AC31 BC80
I-204
Figure 02_image1679
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 473 [M+H]+, 滯留時間 = 3.48分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 5.7, 7.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 3.1, 9.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.09 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.64 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.65 (ddd, J = 12.1, 12.1, 2.3 Hz, 2 H), 1.79 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 1.56-1.49 (m, 1 H), 1.32 (dd, J = 3.7, 12.5 Hz, 1 H), 1.26 (dd, J = 4.1, 12.1 Hz, 1 H)。 F AC32 BC80
I-205
Figure 02_image1681
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-[7-(2-甲氧基乙基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 514 [M+H]+, 滯留時間 = 2.25分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.83 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 2.8, 7.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.34 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.58 (1H, s), 3.71-3.64 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.53-3.47 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.31 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.86 (2H, ddd, J = 2.8, 10.0, 12.5 Hz), 1.89 (2H, dd, J = 3.7, 13.0 Hz), 1.62-1.52 (2H, m) F AC15 BC8
I-206
Figure 02_image1683
 4-[7-(2-甲氧基乙基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 500 [M+H]+, 滯留時間 = 2.7分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.36-6.33 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.27 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 2.56 (s, 1 H)。 F AC10 BC8
I-207
Figure 02_image1685
 N-乙基-3-[7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺 方法BicarbBEHC18, m/z = 498 [M+H]+, 滯留時間 = 3.68分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.75 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 3.3, 9.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.41-3.37 (m, 2 H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。 F AC10 BC7
I-208
Figure 02_image1687
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 443 [M+H]+, 滯留時間 = 2.43分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 9.76 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.21 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.53-3.44 (m, 2 H), 2.85 (ddd, J = 2.8, 9.9, 12.4 Hz, 2 H), 1.86 (dd, J = 4.7, 12.6 Hz, 2 H), 1.59-1.48 (m, 2 H)。 Hc AC15 BC104
I-209
Figure 02_image1689
 4-(7-氟-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 473 [M+H]+, 滯留時間 = 2.18分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.31 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 4.74 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.72-3.63 (m, 1 H), 3.53-3.46 (m, 2 H), 2.87 (ddd, J = 3.1, 9.9, 12.8 Hz, 2 H), 2.49 (d, J = 1.7 Hz, 3 H), 1.89 (dd, J = 4.2, 12.8 Hz, 2 H), 1.62-1.52 (m, 2 H)。 F AC15 BC105
I-210
Figure 02_image1691
 7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.54分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 9.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.42-7.35 (m, 2 H), 7.05 (ddd, J = 7.0, 7.0, 1.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 3.72 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 2.54 (ddd, J = 12.3, 12.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.41 (t, J = 11.8 Hz, 1 H), 1.81 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 1.73 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 1.59-1.50 (m, 2 H), 1.17-1.12 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H)。 R AC30 BC42
I-211
Figure 02_image1693
 7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 498 [M+H]+, 滯留時間 = 4.27分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.94 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J=12.2, 12.2, 2.7 Hz, 1H), 2.46 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.86 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.77 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。 R AC30 BC26
I-212
Figure 02_image1695
 7-[[5-[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 498 [M+H]+, 滯留時間 = 2.96分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.31-4.29 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.63-2.55 (m, 1 H), 2.45 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1 H), 1.82 (dd, J = 12.7, 34.6 Hz, 2 H), 1.63-1.55 (m, 2 H), 1.22-1.17 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 10.2 Hz, 6 H)。 R AC29 BC26
I-213
Figure 02_image1697
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 501 [M+H]+, 滯留時間 = 2.51分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 6.0, 7.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.28 (s, 1 H), 3.75 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.64-3.59 (m, 1 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.44 (t, J = 11.9 Hz, 1 H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.77 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 1.63-1.51 (m, 2 H), 1.20-1.15 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H)。 F AC25 BC80
I-214
Figure 02_image1699
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[4-[(1S)-1-羥乙基]-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 2.19分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 5.9, 7.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.98 (ddd, J = 7.4, 7.4, 2.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.43 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 2.63-2.57 (m, 2 H), 1.88 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 1.66 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 1.40-1.32 (m, 3 H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3 H)。 F AC3 BC80
I-215
Figure 02_image1701
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.1分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 0.7, 6.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 1.1, 7.1 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.67-3.60 (m, 1 H), 3.46 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.85 (dd, J = 3.9, 12.2 Hz, 2 H), 1.53 (ddt, J = 3.0, 10.4, 10.9 Hz, 2 H)。 D AC8 BC107
I-216
Figure 02_image1703
 7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吲哚-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 497 [M+H]+, 滯留時間 = 3.19分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.05-8.03 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.05-7.02 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.28-4.28 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.78-3.75 (m, 1 H), 3.67-3.61 (m, 1 H), 2.61-2.41 (m, 2 H), 1.88-1.75 (m, 2 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 1.21-1.09 (m, 7 H)。 R AC30 BC108
I-217
Figure 02_image1705
   異構體1		 (R)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 3.57分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.56 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H)。 R AC22 BC26
I-218
Figure 02_image1707
   異構體2		 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 430 [M+H]+, 滯留時間 = 2.65分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.07 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 6.2, 7.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.98 (ddd, J = 8.3, 8.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.43-3.39 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 1 H)。 F AC22 BC80
I-219   
Figure 02_image1709
異構體2		 (S)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 427 [M+H]+, 滯留時間 = 3.43分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.99 (ddd, J = 8.5, 8.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.83 (dd, J = 8.1, 15.7 Hz, 1 H), 3.57 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.46-3.38 (m, 1 H), 2.39-2.30 (m, 1 H), 2.01-1.91 (m, 1 H)。 R AC22 BC26
I-220
Figure 02_image1711
 7-[[5-[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.58分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 9.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.42-7.35 (m, 2 H), 7.05 (ddd, J = 7.0, 7.0, 1.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 3.72 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 2.54 (ddd, J = 12.3, 12.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.41 (t, J = 11.8 Hz, 1 H), 1.81 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 1.73 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 1.59-1.50 (m, 2 H), 1.17-1.12 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H)。 R AC29 BC42
I-221
Figure 02_image1713
 4-(1-甲基吲哚-4-基)-7-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 3.3分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88-9.87 (m, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.52 (s, 0.25 H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.39-7.24 (m, 3 H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 6.75-6.74 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.86-3.85 (m, 3 H), 3.80-3.76 (m, 4 H), 3.14-3.09 (m, 4 H)。 A AC10 BC108
I-222
Figure 02_image1715
異構體1		 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 430 [M+H]+, 滯留時間 = 4.19分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.07 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 6.2, 7.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.98 (ddd, J = 8.3, 8.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.43-3.39 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 1 H)。 F AC22 BC80
I-223
Figure 02_image1717
 7-[[5-[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吲哚-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 497 [M+H]+, 滯留時間 = 3.2分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.86-3.84 (m, 3 H), 3.76 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.62-2.41 (m, 2 H), 1.88-1.73 (m, 2 H), 1.64-1.54 (m, 2 H), 1.15-1.10 (m, 7 H)。 R AC29 BC108
I-224
Figure 02_image1719
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 501 [M+H]+, 滯留時間 = 2.35分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.82 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 6.2, 7.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 6.99-6.92 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.13 (s, 1 H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 2.59-2.53 (m, 2 H), 1.79 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 1.42-1.28 (m, 3 H), 1.07 (s, 6 H)。 F AC33 BC80
I-225
Figure 02_image1721
 7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 498 [M+H]+, 滯留時間 = 2.42分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.74 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.58 (m, 4 H), 2.44 (t, J = 11.8 Hz, 1 H), 1.84 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 1.63-1.53 (m, 2 H), 1.20-1.16 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H)。 F AC30 BC109
I-226
Figure 02_image1723
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 502 [M+H]+, 滯留時間 = 2.72分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J = 7.4, 7.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.57 (ddd, J = 12.6, 12.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.45 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 1.86 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 1.77 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 1.62-1.54 (m, 2 H), 1.21-1.16 (m, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H)。 Hc AC29 BC9
I-227
Figure 02_image1725
 N-[2-(二甲胺基)乙基]-2-[6-[[7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-3-吡啶基]-2-甲基-丙醯胺 方法AcHSSC18, m/z = 516 [M+H]+, 滯留時間 = 2.12分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.10 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 5.5, 7.3 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.15 (dd, J = 6.5, 13.2 Hz, 2 H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 1.48 (s, 6 H)。 F AC34 BC80
I-228
Figure 02_image1727
 7-[[6-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 469 [M+H]+, 滯留時間 = 2.67分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.29 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.93-2.91 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.03 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 1.48-1.39 (m, 2 H)。 R AC5 BC26
I-229
Figure 02_image1729
 4-(1,2-二甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 512 [M+H]+, 滯留時間 = 3.08分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.27-4.27 (m, 1 H), 3.79-3.74 (m, 4 H), 3.63 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 2.47 (s, 4 H), 1.86-1.74 (m, 2 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 1.20-1.16 (m, 1 H), 1.11 (d, J = 10.2 Hz, 6 H)。 R AC30 BC110
I-230
Figure 02_image1731
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 458 [M+H]+, 滯留時間 = 1.99分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 6.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 2.45 (t, J = 5.7 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 F AC35 BC80
I-231
Figure 02_image1733
 7-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.73分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.45 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 4 H), 3.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H)。 R AC36 BC26
I-232
Figure 02_image1735
 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[(6-哌𠯤-1-基-2-吡啶基)胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.48分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.45 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 4 H), 3.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 4 H) R AC37 BC26
I-233
Figure 02_image1737
 7-[[5-[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 498 [M+H]+, 滯留時間 = 2.42分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.28 (s, 1 H), 3.74 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.58 (m, 4 H), 2.44 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 1.85 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 1.78-1.73 (m, 1 H), 1.63-1.51 (m, 2 H), 1.20-1.16 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H)。 F AC29 BC109
I-234
Figure 02_image1739
 4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-7-[[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.33分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.97 (s, 1 H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 2.48 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 2.27 (s, 3 H)。 F AC35 BC52
I-235
Figure 02_image1741
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 447 [M+H]+, 滯留時間 = 4.06分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.75 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.54 (dd, J = 6.4, 7.7 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 3.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.19 (dt, J = 2.6, 7.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.52-3.48 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H)。 F AC39 BC80
I-236
Figure 02_image1743
 4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 474 [M+H]+, 滯留時間 = 2.22分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 2.2, 7.3 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.53-3.53 (m, 4 H), 3.31 (s, 1 H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.56 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H)。 F AC35 BC99
I-237
Figure 02_image1745
 4-(1,2-二甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[5-[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 512 [M+H]+, 滯留時間 = 4.17分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.77 (s, 1 H), 3.66 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.58 (ddd, J = 12.3, 12.3, 2.4 Hz, 1 H), 2.45 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 1.86 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 1.77 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.64-1.56 (m, 2 H), 1.18 (ddd, J = 5.4, 5.4, 15.9 Hz, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H)。 R AC29 BC110
I-238
Figure 02_image1747
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 459 [M+H]+, 滯留時間 = 1.78分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.16 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 5.9, 7.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.07-7.02 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.65 (s, 4 H), 3.49 (s, 2 H), 2.44 (s, 4 H)。 F AC38 BC80
I-239
Figure 02_image1749
 7-[[6-[(3R)-3-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 469 [M+H]+, 滯留時間 = 2.8分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.43-6.39 (m, 1 H), 6.26 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.75-4.71 (m, 2 H), 4.49 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.08-4.02 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 3.03-2.95 (m, 1 H), 2.76-2.68 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.99-1.92 (m, 1 H), 1.79-1.75 (m, 1 H), 1.58-1.48 (m, 1 H), 1.37-1.25 (m, 1 H)。 R AC40 BC26
I-240
Figure 02_image1751
 7-[[6-(1,4-二氮雜環庚-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.65分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.94-1.85 (m, 2 H)。 R AC41 BC26
I-241
Figure 02_image1753
 7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 498 [M+H]+, 滯留時間 = 2.71分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 9.72 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.76 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.62-2.60 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.45 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.86 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 1.77 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 1.63-1.56 (m, 2 H), 1.22-1.15 (m, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H)。 Hc AC30 BC113
I-242
Figure 02_image1755
 4-(7-氟-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 489 [M+H]+, 滯留時間 = 2.19分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.6, 9.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.25 (s, 3 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.50-3.44 (m, 2 H), 2.83 (ddd, J = 2.9, 10.1, 12.7 Hz, 2 H), 1.85 (dd, J = 4.1, 13.0 Hz, 2 H), 1.57-1.47 (m, 2 H)。 F AC15 BC116
I-243
Figure 02_image1757
 4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 502 [M+H]+, 滯留時間 = 4.24分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1 H), 9.69 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 7.9, 11.1 Hz, 1 H), 7.10-7.04 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.75 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.58 (ddd, J = 12.5, 12.5, 3.0 Hz, 1 H), 2.45 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.86 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.77 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 1.61-1.54 (m, 2 H), 1.22-1.16 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H)。 Hc AC30 BC114
I-244
Figure 02_image1759
 7-[[5-[4-甲基-4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 483 [M+H]+, 滯留時間 = 2.39分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 3.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 10.9 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.95-1.81 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H)。 R AC2 BC26
I-245
Figure 02_image1761
 7-[[6-[(3S)-3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.58分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.75-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.60 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 3.39 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.26-2.16 (m, 1 H), 2.02-1.94 (m, 1 H)。 R AC6 BC26
I-246
Figure 02_image1763
 7-[[6-[2-(二甲胺基)乙基-甲基-胺基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 457 [M+H]+, 滯留時間 = 2.77分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.27-6.20 (m, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.62-2.59 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H)。 R AC35 BC26
I-247
Figure 02_image1765
 7-[[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 454 [M+H]+, 滯留時間 = 2.71分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.45 (t, J = 3.9 Hz, 4 H), 2.24 (s, 3 H)。 E AC35 BC26
I-248
Figure 02_image1767
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 456 [M+H]+, 滯留時間 = 1.91分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 3.6, 8.5 Hz, 1 H), 7.33 (ddd, J = 1.5, 6.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.91 (dt, J = 1.3, 6.8 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 3.57-3.50 (m, 2 H), 2.89 (ddd, J = 2.7, 10.2, 12.5 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.90 (dd, J = 4.3, 14.0 Hz, 2 H), 1.54 (ddd, J = 4.9, 4.9, 4.9 Hz, 2 H)。 Hc AC15 BC112
I-249
Figure 02_image1769
未知反式異構體		 4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-7-[[5-(4-氟-3-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮, 反式異構體 方法AcHSSC18, m/z = 546 [M+H]+, 滯留時間 = 1.97分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 2.6, 7.6 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.53-4.40 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.74-3.63 (m, 1 H), 3.59-3.51 (m, 2 H), 2.85-2.76 (m, 3 H), 2.65 (dd, J = 9.0, 12.1 Hz, 1 H), 2.34 (s, 6 H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 1.81-1.69 (m, 1 H)。 F AC42 BC115
I-250
Figure 02_image1771
 4-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 456.52 [M+H]+, 滯留時間 = 1.27分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.24 (s, 5H), 2.76 (s, 3H), 1.21 (dt, J = 22.9, 7.5 Hz, 4H)。 A AA2 BB50
I-251
Figure 02_image1773
 4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C 方法C m/z = 454.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.30分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.12 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。 A AA2 BB41
I-252
Figure 02_image1775
 4-(1H-吲哚-4-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法C m/z = 440.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.26分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.82 (s, 3H)。 A AA2 BB42
I-253
Figure 02_image1777
 7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 509.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.38分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.39 - 9.02 (m, 2H), 8.08 (d, J = 37.9 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.24 (s, 4H)。 A AA2 BB4
I-254
Figure 02_image1779
 4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 431.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.23分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.13 (s,1 H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.62 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。 A AA2 BB45
I-255
Figure 02_image1781
 7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 445.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.25分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。 A AA2 BB46
I-256
Figure 02_image1783
 7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(吡咯并[1,2-b]噠𠯤-5-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 440.57 [M+H]+, 滯留時間 = 1.37分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 7.97 (q, J = 3.4, 3.0 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 2.23 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。 F AA2 BB47
I-257
Figure 02_image1785
 4-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 530.44 [M+H]+, 滯留時間 = 1.45分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (h, J = 7.3, 6.8 Hz, 6H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 (s, 5H), 2.24 (s, 3H)。 A AA2 BB48
I-258
Figure 02_image1787
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 441.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.91分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 2.98 (t, J = 4.9 Hz, 4H)。 A AA1 BB14
I-259
Figure 02_image1789
 (R)-4-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁 𠯤-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 460.36 [M+H]+, 滯留時間 = 1.26分鐘 對掌性HPLC方法X1 = 滯留時間=15.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 12.1, 4.5 Hz, 3H), 4.22 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 F AA2 BB50
I-260
Figure 02_image1791
 4-(6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 546.46[M+H]+, 滯留時間 = 1.37分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (q, J = 8.5, 7.5 Hz, 3H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.10 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H)。 A AA2 BB50
I-261
Figure 02_image1793
 (S)-4-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁 𠯤-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 460.53 [M+H]+, 滯留時間 = 1.30分鐘 對掌性HPLC方法X2: 滯留時間=8.09 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 3H), 4.24 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.48 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 F AA2 BB51
I-262
Figure 02_image1795
 7-((5-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-Fone LCMS 方法J m/z = 467.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.01分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.83 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 9.6 Hz, 4H)。 A AA6 BB14
I-263
Figure 02_image1797
 (FR)-4-(5-甲基-4,5A,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法H m/z = 446.1 [M+H]+, 滯留時間 = 3.20分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=11.97 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 4.05 (td, J = 12.4, 11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.89 (dd, J = 16.2, 4.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 4H)。 F AA2 BB52
I-264
Figure 02_image1799
 (S)-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 458.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.30分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=14.44 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 4.05 (td, J = 12.4, 11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.89 (dd, J = 16.2, 4.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 4H)。 F AA2 BB52
I-265
Figure 02_image1801
 4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 480.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.34分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (dq, J = 7.1, 4.1, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.49 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.08 (ddd, J = 11.1, 5.6, 2.8 Hz, 4H)。 F AA2 BB53
I-266
Figure 02_image1803
 4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-7-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 440. 2[M+H]+, 滯留時間 = 3.14分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 14.9, 9.2 Hz, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.10 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.97 (s, 4H)。 A AA1 BB41
I-267
Figure 02_image1805
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 485.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.36分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 18.3, 3.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (td, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H)。 D AA7 BB14
I-268
Figure 02_image1807
 4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z =431.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.20分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.5, 6.6 Hz, 4H), 2.26 (s, 4H) 1.24 (s, 2H)。 A AA2 BB54
I-269
Figure 02_image1809
 2-(4-(7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙醯胺 LCMS 方法C m/z = 497.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.25分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.12 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.53 (s 4H), 2.25 (s, 3H)。 F AA2 BB55
I-270
Figure 02_image1811
 7-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(㗁唑并[5,4-b]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 442.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.32分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.23 (s, 3H)。 F AA2 BB56
I-271
Figure 02_image1813
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 467.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.42分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 18.7, 6.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.50 - 2.38 (m, 5H), 2.01 (s, 2H)。 E AA8 BB14
I-272
Figure 02_image1815
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(4-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 453.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.31分鐘 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)。 E AA9 BB14
I-273
Figure 02_image1817
 3,3-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 468.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.59分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.44-8.42 (d, J=8Hz, 1 H), 8.31-8.27 (m, 2 H), 7.98 -7.97 (s, 1 H), 7.51 -7.50 (m, 1 H), 7.44 -7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.22-7.20 (d, J=8Hz,1 H), 7.01-7.00 (d, J =4 Hz, 1 H), 6.95 -6.93 (d, J =8Hz, 1 H), 6.05 -6.04 (m, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 3.098(s,1 H), 2.97(s,1 H), 1.14(s,6 H) K AA1 BB14
I-274
Figure 02_image1819
 7-((5-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 469.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.36分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.7 Hz, 2H)。 E AA82 BB14
I-275
Figure 02_image1821
 7-((5-(1,4-二甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 467.8 [M+H]+, 滯留時間 = 1.40分鐘 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 15.0, 3.8 Hz, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.39 (s, 3H)。 E AA10 BB14
I-276
Figure 02_image1823
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 280 [M+H]+, 滯留時間 = 2.57分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.54 (s, 1 H), 8.350 -8.297 (m, 2 H), 7.59 -7.58 (m, 1 H), 7.22 -7.21 (d, J=4.8Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 6.49-6.48 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H) E AA10 BB14
I-278
Figure 02_image1825
 (R)-7-((5-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =441.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.36分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.44 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 17.2, 6.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H)。 E AA11 BB14
I-279
Figure 02_image1827
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 455.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.38分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.56 (d, J = 11.5 Hz, 2H)。 Q AA12 BB41
I-280
Figure 02_image1829
 rel-(R)-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 497.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.69分鐘 對掌性HPLC方法X2: 滯留時間=25.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 35.4, 12.7 Hz, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.12 (d, J = 10.1 Hz, 6H)。 E AA13 BB14
I-281
Figure 02_image1831
 rel-(R)-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 497.4 [M+H]+, 滯留時間 = 3.31分鐘 對掌性HPLC方法X2: 滯留時間=33.37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 35.2, 12.7 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 10.1 Hz, 6H)。 E AA13 BB14
I-282
Figure 02_image1833
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-3,3-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 483.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.63分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H)。 K AA12 BB14
I-283
Figure 02_image1835
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]氮呯-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 459.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.34分鐘 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (dq, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 4H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.93 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (ddt, J = 13.2, 9.3, 4.7 Hz, 2H)。 F AA12 BB57
I-284
Figure 02_image1837
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 445.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.33分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.92 (t, J = 8.6 Hz, 1H)。 F 12 BB46
I-285
Figure 02_image1839
 (S)-7-((5-(3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 441.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.90分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.905 (s, 1 H), 8.809 (s, 1 H), 8.51 -8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 -8.30 (m, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.60 -7.57 (m, 2 H), 7.45 -7.43 (m, 1 H), 7.25 -7.24 (m, 1 H), 6.95-6.93(d, J=8,1H), 6.42-6.41 (m,1 H), 5.05-5.04 (m,1 H), 4.724 (s,1 H), 3.882 (s,3H), 3.628 (s,1H), 3.47-3.44 (m,3H), 2.84-2.79(t, J=20,2 H), 1.86-1.83 (m,2 H), 1.55-1.51 (m,2 H), 0.80-0.78 (m,3 H) E AA11BB14
I-286
Figure 02_image1841
 rel-(R)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 469.7 [M+H]+, 滯留時間 = 2.95分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=5.7 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.905 (s, 1 H), 8.809 (s, 1 H), 8.51 -8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 -8.30 (m, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.60 -7.57 (m, 2 H), 7.45 -7.43 (m, 1 H), 7.25 -7.24 (m, 1 H), 6.95-6.93(d, J=8,1H), 6.42-6.41(m,1 H), 5.05-5.04(m,1 H), 4.724(s,1 H), 3.882(s,3H), 3.628(s,1H), 3.47-3.44(m,3H), 2.84-2.79(t, J=20,2 H), 1.86-1.83(m,2 H), 1.55-1.51(m,2 H), 0.80-0.78(m,3 H) L AA12 BB14
I-287
Figure 02_image1843
 rel-(R)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 469.7 [M+H]+, 滯留時間 = 2.94分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=6.04 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.51 -8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 -8.31 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.60 -7.57 (m, 2 H), 7.45 -7.43 (m, 1 H), 7.25 -7.24 (m, 1 H), 6.95 -6.93 (d, J=8,1H), 6.42 -6.41 (m,1 H), 5.05 -5.04 (m,1 H), 4.72 (s,1 H), 3.88 (s,3H), 3.63 (s,1H), 3.47 -3.44 (m,3H), 2.84 -2.79 (t, J=20,2 H), 1.86 -1.84 (m,2 H), 1.53 -1.51 (m,2 H), 0.80-0.79(m,3 H) L AA12 BB14
I-288
Figure 02_image1845
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 459.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.72 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.45 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 1.83 (s, 4H), 1.66 (d, J = 23.9 Hz, 4H), 1.53 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 2H)。 F AA12 BB58
I-289
Figure 02_image1847
 7-((5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 454.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.37分鐘 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 9.42(s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.36 -8.34 (m,1 H), 7.84 (s,1 H), 7.57-7.56 (m, 1 H), 7.38-7.37 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.07-7.05 (d, J=8Hz,1 H), 6.92-6.92(m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.64-4.61 (d, J=12Hz,2 H), 3.88 (s,3 H), 3.77-3.70 (dd, J=22.5Hz,22.5Hz,2 H), 3.57-3.55(d, J=8Hz,1 H),3.00-2.98 (d, J=8Hz,1 H), 1.97-1.94 (d, J=12Hz,1 H), 1.88-1.86(d, J=8Hz,1 H)。 Q AA14 BB14
I-290
Figure 02_image1849
 2-(7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-6-甲基-5,6-二氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-7(8H)-酮 LCMS 方法J m/z = 488.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.13分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.45 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.14 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 10.3 Hz, 4H)。 F AA12 BB59
I-291
Figure 02_image1851
 7-((5-(4-羥基-4-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 554.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.32分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H)。 E AA15 BB14
I-292
Figure 02_image1853
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 469.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.33分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.55 (s, 1 H), 8.35 -8.34 (d, J=4.8Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.03 -8.03 (s, 1 H), 7.49 -7.49 (d, J=3.2Hz,1 H), 7.43 -7.40 (m, 1 H), 7.04-7.03 (m, 1 H), 6.96-6.94 (m,1H), 6.12-6.11 (m,1 H), 4.44 (s,1 H), 4.10 -4.06 (d, J=18Hz,1 H), 3.89 (s,3H), 3.63 (s,1H), 3.84 (s,1H), 3.67 (s,1 H), 3.48-3.45 (m,2 H), 2.90 -2.86 (t, J=19.2,2 H), 2.15 (s,3 H), 1.87(s,2H), 1.57-1.55(m,2H) M AA12 BB41
I-293
Figure 02_image1855
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-((甲磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 448.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.41分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.298 (s, 1 H), 8.872 (s, 1 H), 8.74 -8.72 (d, J=8.6Hz,1 H), 8.33 (s,2 H), 7.80 -7.73 (m,2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.29 -7.28 (m, 1 H), 7.10 -7.07 (d, J=8.6Hz, 1 H), 6.49(s,1 H), 4.49(s,1 H), 3.88(s,1 H), 2.96(S,3 H) O AA16 BB14
I-294
Figure 02_image1857
 6-甲基-2-((7-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-5,6-二氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-7(8H)-酮 LCMS 方法J m/z = 442.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.59分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.86 (d, J = 9.3 Hz, 5H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。 O AA17 BB14
I-295
Figure 02_image1859
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 486.7 [M+H]+, 滯留時間 = 1.33分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 3.60 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。 E AA18 BB14
I-296
Figure 02_image1861
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 445.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.74分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.45 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 4H), 1.86 (d, J = 16.7 Hz, 6H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.25 (s, 1H)。 F AA12 BB60
I-297
Figure 02_image1863
 7-((5-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 467.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.51分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 2.46 (s, 5H), 2.04 (d, J = 10.0 Hz, 2H)。 E AA19 BB14
I-298
Figure 02_image1865
 7-((5-(4-羥基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 499.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.42分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 1.72 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。 E AA20 BB14
I-299
Figure 02_image1867
 7-((5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法H m/z = 481.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.72分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 - 8.63 (m, 2H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 5H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.90 (s, 2H)。 E AA21 BB14
I-300
Figure 02_image1869
 7-((5-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 442.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.28分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 - 8.39 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.3, 4.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H)。 F AA22 BB61
I-301
Figure 02_image1871
 7-((5-(4-羥基氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 456.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.07分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.53 (s, 2H)。 F AA37 BB61
I-302
Figure 02_image1873
 rel-(R)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 459.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.31分鐘 對掌性HPLC方法X4: 滯留時間=12.55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。 J AA12 BB62
I-303
Figure 02_image1875
 (S)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 459.7 [M+H]+, 滯留時間 = 1.26分鐘 對掌性HPLC方法X4: 滯留時間=13.67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.94 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 J AA12 BB62
I-304
Figure 02_image1877
 7-((5-((1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCM S 方法J m/z = 468.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.16分鐘 對掌性HPLC方法X2: 滯留時間=12.73 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.51 (d, J = 14.4 Hz, 3H)。 F AA23 BB61
I-305
Figure 02_image1879
 rel-(R)-7-(3-(3-羥基-3-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 443.0 [M+H]+, 滯留時間 = 4.02分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=11.07 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 2H), 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 33.0 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 1.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 1H)。 J AA24 BB14
I-306
Figure 02_image1881
 rel-(R)-7-(3-(3-羥基-3-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 443.2 [M+H]+, 滯留時間 = 4.02分鐘 對掌性HPLC方法X1 : 滯留時間=11.15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 2H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.18 (s, 4H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。 J AA24 BB14
I-307
Figure 02_image1883
 7-((5-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 462.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.67分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。 F AA25 BB61
I-308
Figure 02_image1885
 7-(3-(4-羥基哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 429.4 [M+H]+, 滯留時間 = 3.52分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.73 (m, 2H), 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.82 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H)。 E AA26 BB14
I-309
Figure 02_image1887
 7-((5-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 454.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.39分鐘 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85(s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.34-8.33 (m,1 H), 7.83 -7.82 (m,1 H), 7.56-7.55 (m, 1 H), 7.37-7.35 (m, 1 H), 7.19-7.16 (m, 1 H), 7.05-7.03 (d, J=8Hz,1 H), 6.91-6.90 (m, 1 H), 4.70(s, 2 H), 4.62-4.59 (d, J=12Hz,2 H), 3.86 (s,3 H), 3.76-3.74 (d, J=8Hz,1 H), 3.70-3.68 (d, J=8Hz,1 H), 3.55-3.53 (d, J=8Hz,1 H), 2.98-2.96 (d, J=8Hz,1 H), 1.95-1.93 (d, J=8Hz,1 H) 1.87-1.84(d, J=12Hz,1H) R AA14 BB14
I-310
Figure 02_image1889
 (S)-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 484.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.25分鐘 對掌性HPLC方法X2: 滯留時間=26.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 35.7, 12.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.37 - 0.99 (m, 6H)。 J AA13 BB61
I-311
Figure 02_image1891
 (R)-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 484.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.28分鐘 對掌性HPLC方法X2: 滯留時間=20.95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 35.7, 12.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.37 - 0.99 (m, 6H)。 J AA13 BB61
I-312
Figure 02_image1893
 7-((5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 440.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.26分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 22.6, 6.4 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (s, 4H)。 F AA47 BB61
I-313
Figure 02_image1895
 7-((5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 456.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.99分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.23 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 1.16 (s, 3H)。 F AA27 BB61
I-314
Figure 02_image1897
 (S)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 442.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.43分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 27.5, 16.1 Hz, 4H), 3.08 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 F AA28 BB61
I-315
Figure 02_image1899
 7-((5-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 414.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.28分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H)。 F AA29 BB61
I-316
Figure 02_image1901
 (S)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 455.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 31.6, 8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.51 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 L AA12 BB26
I-317
Figure 02_image1903
 (R)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 455.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 L AA12 BB26
I-318
Figure 02_image1905
 4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 454.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.39分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=5.11 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (s, 2H)。 F AA30 BB61
I-319
Figure 02_image1907
 7-((5-(4-異丙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 483.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.14分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.06 (s, 6H)。 E AA31 BB14
I-320
Figure 02_image1909
 7-((5-((1R,3s,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 468.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.22分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.25 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 1.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 11.9 Hz, 3H)。 F AA23 BB61
I-321
Figure 02_image1911
 7-((5-((環丁基甲基)磺醯基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 492.0 [M+H]+, 滯留時間 = 1.72分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (t, J = 6.8 Hz 1H), 8.02 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (d, J = 10 Hz 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (m 1H), 4.45 (s, 1H), 3.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H)。 F AA32 BB63
I-322
Figure 02_image1913
 (R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 442.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.42分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 32.1, 10.8 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 F AA28 BB61
I-323
Figure 02_image1915
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 431.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.29分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 2H), 2.0 (s, 1H)。 F AA33 BB63
I-324
Figure 02_image1917
 7-((4-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法G m/z = 442.2 [M+H]+, 滯留時間 = 7.96分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.73 (dt, J = 13.8, 4.6 Hz, 3H), 3.05 (ddd, J = 13.2, 9.9, 3.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.39 (dtd, J = 12.9, 9.4, 3.7 Hz, 2H)。 F AA34 BB61
I-325
Figure 02_image1919
 (R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 445.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.21分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=5.56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.24 (d, J = 9.6 Hz, 2H)。 J AA35 BB61
I-325
Figure 02_image1921
 (S)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 454.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.80分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=6.37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。 J AA35 BB61
I-327
Figure 02_image1923
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 455.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.32分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 7.1, 6.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 32.6, 8.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。 R AA36 BB14
I-328
Figure 02_image1925
 (S)-7-((5-(4-羥基氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 456.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.26分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=6.85 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.64 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.53 (s, 2H)。 T AA37 BB61
I-329
Figure 02_image1927
 (R)-7-((5-(4-羥基氮雜環庚-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 456.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.25分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=4.67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H) ,1.25 (m, 1H)。 T AA37 BB61
I-330
Figure 02_image1929
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 446.7 [M+H]+, 滯留時間 = 2.70分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.52 (s, 2H), 1.22 (s, 1H)。 R AA12 BB46
I-331
Figure 02_image1931
 (S)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 440.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.32分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=14.60 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 1.23 (s, 5H), 0.85 (s, 2H)。 J AA38 BB61
I-332
Figure 02_image1933
 (R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 440.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.32分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=13.17 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 1.98 (s, 1H)。 J AA38 BB61
I-333
Figure 02_image1935
 (S)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 472.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.29分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=24.11 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 5H), 3.29 (s, 4H)。 F AA39 BB61
I-334
Figure 02_image1937
 (R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 472.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.32分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=26.69 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.66 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 32.3, 8.2 Hz, 5H), 3.29 (s, 5H), 1.23 (s, 10H), 0.86 (d, J = 8.1 Hz, 4H)。 F AA39 BB61
I-335
Figure 02_image1939
 7-((5-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 471.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.33分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.59 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.90 (s, 2H), 0.72 (s, 2H)。 F AA40 BB63
I-336
Figure 02_image1941
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 457.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.95分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=4.05 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 7.12 - 6.87 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.63 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.43 (dt, J = 16.1, 9.1 Hz, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.91 (s, 1H)。 F AA41 BB63
I-338
Figure 02_image1943
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 475.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=16.94 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.94 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.45-8.43 (m, 2 H), 8.32 -8.30 (m,1 H), 7.98-7.96 (m,1 H), 7.59 -7.58 (d, J=4Hz, 1 H), 7.25-7.24 (m, 1 H), 6.88-6.86 (d, J=8.6Hz, 1 H), 6.52 -6.51 (d, J=4Hz,1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.98 -3.97 (m,2 H), 3.95-3.81 (m,3 H), 3.67-3.65(d, J=8Hz,1H), 3.06 -2.99(m,2 H), 1.79-1.77(m,2 H), 1.41-1.33(m,2 H)。 J AA43 BB63
I-339
Figure 02_image1945
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 475.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=18.82 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (q, J = 9.0, 8.6 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H)。 J AA43 BB63
I-340
Figure 02_image1947
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 443.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.41分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.10 (p, J = 7.6 Hz, 2H)。 F AA44 BB63
I-341
Figure 02_image1949
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 444.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.33分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.69 (s, 5H)。 F AA45 BB63
I-342
Figure 02_image1951
 4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 455.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.29分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.45 (ddt, J = 14.0, 9.4, 5.1 Hz, 7H), 2.91 (d, J = 4.1 Hz, 3H)。 F AA46 BB61
I-343
Figure 02_image1953
 7-((5-(4-羥基-4-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 555.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.93分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.30 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.68 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。 R AA15 BB14
I-344
Figure 02_image1955
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 503.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=13.59 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.58- 8.55 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.00 (s , 1 H), 7.81 -7.86 (m, 1 H), 7.70 -7.67 (m, 1 H), 7.53 -7.43 (m, 2 H), 6.99 -6.96 (m, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.00 -3.98 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.67 -3.57 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.39 -3.33 (m, 3 H), 1.21-1.09 (m, 6 H) J AA48 BB63
I-345
Figure 02_image1957
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 503.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.89分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=16.64 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.87 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.58- 8.56 (d, J=8.8Hz,1 H), 8.44 -8.40 (t, J=16, 1 H), 8.01 (s , 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.70-7.68 (d, J=8.8, 1 H), 7.54-7.51 (d, J=9.6Hz, 1 H), 7.46 -7.44 (m, 1 H), 6.99 -6.95 (m, 2 H), 4.51 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.00-3.98 (d, J=10.8Hz, 1 H), 3.67 -3.57 (m, 2 H), 3.46-3.44 (m, 2 H), 3.34-3.19(m,3 H), 1.23-1.06 (m, 6 H) J AA48 BB63
I-346
Figure 02_image1959
 7-((5-((3S,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 477.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.31分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=8.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.54 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.73 (s, 1H)。 F AA49 BB63
I-347
Figure 02_image1961
 7-((5-((3R,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 477.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.02分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=8.28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 27.0, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.54 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.73 (s, 1H)。 F AA49 BB63
I-348
Figure 02_image1963
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 558.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.52分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 36.9, 9.6, 2.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.03 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。 F AA15 BB63
I-349
Figure 02_image1965
 7-((5-((2S,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 456.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.85分鐘 對掌性HPLC方法X6: 滯留時間=20.19 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 27.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 F AA50 BB61
I-350
Figure 02_image1967
 7-((5-((2R,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 456.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.85分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 27.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.82 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.52 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 F AA50 BB61
I-351
Figure 02_image1969
 7-((5-((2R,4S)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 456.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.92分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=10.60 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 21.2, 3.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.90 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 F AA50 BB61
I-352
Figure 02_image1971
 7-((5-((2S,4R)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 456.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.90分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=11.48 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.43 (s, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 F AA50 BB61
I-353
Figure 02_image1973
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((1S,2R)-2-羥基環戊基)氧基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 460.7 [M+H]+, 滯留時間 = 1.40分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=5.57 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.64 (s, 1H), 1.54 (s, 1H)。 F AA51 BB63
I-354
Figure 02_image1975
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((1R,2S)-2-羥基環戊基)氧基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 460.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.35分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間= 5.35 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.80 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.55 (s, 1H)。 F AA51 BB63
I-355
Figure 02_image1977
 (S)-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 488.8 [M+H]+, 滯留時間 = 1.38分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=5.89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 35.8 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.10 (d, J = 10.5 Hz, 6H)。 R AA13 BB46
I-356
Figure 02_image1979
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((R)-3-((R)-1-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 487.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.95分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=16.66 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 2H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 4.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.85 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.19 (d, J = 31.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 F AA52 BB63
I-357
Figure 02_image1981
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((S)-3-((S)-1-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 487.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.96分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=18.39 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.43 (d, J = 43.4 Hz, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 1.80 (dd, J = 38.6, 13.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.30 - 0.96 (m, 6H), F AA52 BB63
I-358
Figure 02_image1983
 7-((5-(2-(羥甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 458.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.11分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.40 (m, 7H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 1.23 (s, 2H)。 F AA53 BB61
I-359
Figure 02_image1985
 7-((5-((3R,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 477.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.56分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=6.35 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64 - 8.27 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 25.7, 9.4 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.76 (d, J = 27.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 3H), 2.94 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.13 - 1.75 (m, 3H)。 T AA54 BB63
I-360
Figure 02_image1987
 7-((5-((3R,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 477.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.51分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間= 6.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 27.0, 9.6, 2.9 Hz, 2H), 6.97 (td, J = 8.6, 8.0, 3.1 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.73 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.73 (t, J = 27.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.95 (q, J = 9.6, 9.1 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 35.7, 11.9 Hz, 1H)。 T AA54 BB63
I-361
Figure 02_image1989
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 472.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.98分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.46 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H)。 E AA12 BB64
I-362
Figure 02_image1991
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(6-甲基-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 455.7 [M+H]+, 滯留時間 = 1.24分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 - 8.30 (m, 2H), 7.95 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 2.79 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 4H), 1.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H)。 F AA12 BB65
I-363
Figure 02_image1993
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((S)-3-((R)-1-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 487.4 [M+H]+, 滯留時間 = 3.05分鐘 對掌性HPLC方法X4: 滯留時間=8.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.0, 8.2, 3.5 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 4H)。 T AA52 BB63
I-364
Figure 02_image1995
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((R)-3-((S)-1-羥乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 487.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.60分鐘 對掌性HPLC方法X4: 滯留時間=9.52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 - 8.34 (m, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.9, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.52 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 4H)。 T AA52 BB63
I-365
Figure 02_image1997
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 571.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.70分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (d, J = 12.6 Hz, 6H), 3.02 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 10H), 2.13 (s, 4H), 1.67 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 3H)。 F AA55 BB63
I-366
Figure 02_image1999
 7-((5-(4-((二甲胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.55分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 36.7, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.27 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.76 - 1.47 (m, 4H)。 F AA56 BB63
I-367
Figure 02_image2001
 7-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 432.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.41分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.18 - 3.00 (m, 6H), 1.99 (s, 2H), 1.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.85 (s, 1H)。 R AA3 BB46
I-368
Figure 02_image2003
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 442.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 27.2, 7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.51 (d, J = 10.8 Hz, 2H)。 R AA12 BB66
I-369
Figure 02_image2005
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 441.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.23分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 20.9, 6.6 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H)。 F AA12 BB67
I-370
Figure 02_image2007
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 442.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.08分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3H), 4.76 - 4.55 (m, 3H), 3.62 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.84 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.51 (td, J = 9.6, 5.9 Hz, 2H)。 R AA12 BB68
I-371
Figure 02_image2009
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 460.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.26分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.93 - 8.57 (m, 2H), 8.43 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.98 - 7.65 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 25.6, 14.5 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 13.5 Hz, 2H)。 F AA57 BB63
I-372
Figure 02_image2011
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 489.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.20分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.83 - 8.65 (m, 2H), 8.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.61 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.18 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 10.7 Hz, 7H), 1.81 (s, 2H), 1.52 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。 F AA58 BB63
I-373
Figure 02_image2013
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 473.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.35分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.84 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)。 R AA12 BB64
I-374
Figure 02_image2015
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-c]噠𠯤-5-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 456.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.20分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.55 (s, 4H), 3.61 (s, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.79 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 2.46 (s, 4H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 11.6 Hz, 2H)。 F AA12 BB69
I-375
Figure 02_image2017
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]噠𠯤-5-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 456.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.23分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.05 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.61 (s, 4H), 1.83 (s, 2H), 1.51 (s, 2H)。 F AA12 BB70
I-376
Figure 02_image2019
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 443.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.24分鐘 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 9.76 -9.75 (m, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 9.30 (s,1 H), 9.21 (s,1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.04-7.02 (d, J=8Hz,1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.72 -4.70 (m, 1 H), 3.63 (s,1 H), 3.46 -3.38 (m,2 H), 2.86-2.81 (t, J=8Hz,2 H), 1.84 (s,2 H), 1.53-1.51 (m,2 H) S AA12 BB40
I-377
Figure 02_image2021
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((氧雜環丁烷-3-基甲基)磺醯基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 494.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.28分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H)。 F AA59 BB63
I-378
Figure 02_image2023
 4-(7-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 528.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.18分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (dt, J = 14.6, 7.2 Hz, 3H), 3.44 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.52 (s, 2H)。 F AA12 BB71
I-379
Figure 02_image2025
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z= 433.7 [M+H]+, 滯留時間 =2.651分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 4H)。 F AA60 BB63
I-380
Figure 02_image2027
 4-(7-((二甲胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =498.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.521分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 5H), 2.82 (s, 1H), 2.82 (dd, J = 22.5, 2.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.53 (dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 2H)。 F AA12 BB72
I-381
Figure 02_image2029
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =433.2 [M+H]+, 滯留時間 =3.043分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.89 (tt, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 14.1, 3.7 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H)。 F AA61 BB63
I-382
Figure 02_image2031
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =433.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.673分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.44 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H)。 F AA62 BB63
I-383
Figure 02_image2033
 7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =502.7 [M+H]+, 滯留時間 =2.39分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 30.1, 9.6, 2.9 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.46 (dt, J = 28.5, 14.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 23.8, 13.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.23 (s, 1H)。 F AA63 BB63
I-384
Figure 02_image2035
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z =442.4 [M+H]+, 滯留時間 =1.256分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 1.84 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 11.0 Hz, 2H)。 S AA12 BB72
I-385
Figure 02_image2037
 7-((5-(3-((二甲胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.72分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.75 (dd, J = 28.2, 11.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.42 (t, J = 9.9 Hz, 1H)。 F AA64 BB63
I-386
Figure 02_image2039
 7-((5-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z =525.9 [M+H]+, 滯留時間 =1.301分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 24.4, 3.7 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (dq, J = 19.5, 7.1 Hz, 8H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.42 (q, J = 8.6, 6.7 Hz, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.00 (s, 2H)。 R AA65 BB14
I-387
Figure 02_image2041
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =542.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.635分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 28.9, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 6.97 (dt, J = 13.5, 5.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 6H), 1.60 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。 F AA66 BB63
I-388
Figure 02_image2043
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =571.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.772分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.34 (m, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.9, 8.2, 3.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.11 (dd, J = 18.2, 9.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 34.8 Hz, 6H), 2.14 (s, 4H), 1.72 (d, J = 28.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.39 (s, 1H)。 F AA67 BB63
I-389
Figure 02_image2045
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲基異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =473.2 [M+H]+, 滯留時間 =2.81分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 38.1, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 2H)。 M AA12 BB63
I-390
Figure 02_image2047
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =440.2 [M+H]+, 滯留時間 =4.735分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 23.3, 12.6 Hz, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 4H)。 R AA68 BB14
I-391
Figure 02_image2049
 7-((5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =440.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.194分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 1.16 (s, 5H)。 R AA27 BB14
I-392
Figure 02_image2051
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z =446.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.398分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.32 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 7.74 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.88 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H)。 R AA8 BB14
I-393
Figure 02_image2053
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =503.8 [M+H]+, 滯留時間 =2.305分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間= 8.19 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.6, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.16 - 2.89 (m, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.66 (ddd, J = 12.0, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.43 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H)。 J AA69 BB63
I-394
Figure 02_image2055
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =503.8 [M+H]+, 滯留時間 =2.805分鐘 對掌性HPLC方法X5: 滯留時間=11.02 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.5, 8.8, 6.5 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.01 (ddd, J = 39.0, 24.1, 9.4 Hz, 5H), 2.46 (s, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H)。 J AA69 BB63
I-395
Figure 02_image2057
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(6-羥基-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =485.8 [M+H]+, 滯留時間 = 1.385分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 4.99 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 16.0 Hz, 8H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 11.2 Hz, 1H)。 F AA70 BB63
I-396
Figure 02_image2059
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =447.2 [M+H]+, 滯留時間 =2.982分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (s, 0H), 7.50 (td, J = 7.6, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 0H), 6.95 (td, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 1.91 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。 F AA71 BB63
I-397
Figure 02_image2061
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =473.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.842分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 0H), 8.77 (s, 0H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 0H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 0H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 0H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.53 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 0H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.2, 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 3.10 (dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 4H), 1.25 (s, 1H), 1.18 (s, 3H)。 F AA27 BB63
I-398
Figure 02_image2063
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =442.3 [M+H]+, 滯留時間 = 1.259分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 3H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.39 (s, 4H), 2.84 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.53 (d, J = 9.9 Hz, 2H)。 F AA12 BB73
I-399
Figure 02_image2065
 7-((5-((3R,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =477.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.371分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=19.03 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 5H), 2.87 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 2H)。 T AA72 BB63
I-400
Figure 02_image2067
 7-((5-((3S,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =477.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.368分鐘 對掌性HPLC方法X1: 滯留時間=22.79 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 16.0, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 2.89 (ddd, J = 24.4, 15.4, 8.7 Hz, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 10.1 Hz, 1H)。 T AA72 BB63
I-401
Figure 02_image2069
 7-((5-(4-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =568.4 [M+H]+, 滯留時間 =2.879分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.07 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.32 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.70 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。 R AA55 BB14
I-402
Figure 02_image2071
 7-((5-(4-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =567.3 [M+H]+, 滯留時間 =2.620分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 3H), 3.04 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.30 (d, J = 9.9 Hz, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)。 F AA55 BB37
I-403
Figure 02_image2073
 7-((5-(4-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =553.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.522分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 13.8, 8.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 5H), 3.29 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)。 F AA55 BB74
I-404
Figure 02_image2075
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((1R,5S)-8-羥基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =485.2 [M+H]+, 滯留時間 =3.183分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=7.37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 5.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 5H), 2.57 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.19 (s, 1H), 0.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。 F AA73 BB63
I-405
Figure 02_image2077
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(8-羥基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =485.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.263分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.47 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 2.77 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H)。 F AA73 BB63
I-406
Figure 02_image2079
 7-((5-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z 528.2= [M+H]+, 滯留時間 =2.687分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 5H), 3.08 (s, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 2.19 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 2.00 (s, 1H), 1.25 (s, 1H)。 AA65 BB63
I-407
Figure 02_image2081
 7-((6-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z =470.8 [M+H]+, 滯留時間 = 1.303分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.65 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 3H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.61 (d, J = 12.5 Hz, 2H)。 R AA74 BB14
I-408
Figure 02_image2083
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =447.2 [M+H]+, 滯留時間 =3.238分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 6.97 (td, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H)。 F AA75 BB63
I-411
Figure 02_image2085
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =510.4 [M+H]+, 滯留時間 =1.197分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 2H), 8.77 (s, 2H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 3H), 3.63 (p, J = 7.0 Hz, 8H), 3.51 - 3.42 (m, 5H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 2.29 (s, 5H), 1.86 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 1.59 - 1.52 (m, 3H)。 F AA12 BB75
I-412
Figure 02_image2087
 7-((5-(4-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =554.2 [M+H]+, 滯留時間 =2.658分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.28 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.03 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.29 (d, J = 11.0 Hz, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H)。 F AA55 BB61
I-413
Figure 02_image2089
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =412.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.023分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.19 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 14.5, 6.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.85 (d, J = 23.4 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H)。 U AA76 BB14
I-414
Figure 02_image2091
 7-((5-((3R,4S)-4-羥基-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =500.2 [M+H]+, 滯留時間 =3.397分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (s, 1H)。 R AA77 BB14
I-415
Figure 02_image2093
 7-((6-(氮雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z =412.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.374分鐘 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 10.31 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 1.32 (s, 1H)。 R AA78 BB14
I-416
Figure 02_image2095
 7-((5-((3R,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z =474.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.509分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.51 (td, J = 8.6, 7.5, 5.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 2.86 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 12.1, 9.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。 R AA49 BB14
I-417
Figure 02_image2097
 7-((5-((3S,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =474.2 [M+H]+, 滯留時間 =3.511分鐘 對掌性HPLC方法X4: 滯留時間=13.11 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.45 (d, J = 49.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 - 3.53 (m, 3H), 2.85 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.75 (s, 1H)。 R AA49 BB14
I-418
Figure 02_image2099
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =426.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.046分鐘 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.39-8.38 (d, J=4Hz,1 H), 8.32-8.30 (m, 2 H), 7.67-7.65 (d, J=8Hz,1 H), 7.56 -7.55 (d, J=4Hz,1 H), 7.33 -7.32 (d, J=4Hz,1 H), 6.81 -6.80 (d, J=4Hz,1 H), 6.69 (s,2 H), 5.17 (s,2 H), 3.88 (s,3 H), 3.64(s,2 H), 2.85-2.84(m,2 H), 2.77(s,2 H), 2.47(s,3 H) U AA79 BB14
I-419
Figure 02_image2101
 (S)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =454.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.913分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=5.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.77 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.96 (ddd, J = 44.0, 33.0, 10.8 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.63 (s, 2H)。 R AA80 BB14
I-420
Figure 02_image2103
 (R)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =454.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.913分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=6.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.22 - 2.93 (m, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.24 - 1.98 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.25 (s, 1H)。 R AA80 BB14
I-421
Figure 02_image2105
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =489.2 [M+H]+, 滯留時間 =3.263分鐘 對掌性HPLC方法X6: 滯留時間= 14.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 28.0, 9.6, 2.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 3H), 3.31 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H)。 J AA39 BB63
I-422
Figure 02_image2107
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]噠𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =456.7 [M+H]+, 滯留時間 = 1.244分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.23 - 14.05 (m, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.70 - 8.49 (m, 2H), 8.06 - 7.82 (m, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.57 (d, J = 18.9 Hz, 4H), 3.64 (s, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.87 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)。 F AA12 BB76
I-423
Figure 02_image2109
 7-((5-((3R,4R)-4-羥基-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =500.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.351分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 3H), 3.88 (s, 4H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。 R AA77 BB14
I-424
Figure 02_image2111
 7-((3-氟-5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =473.8 [M+H]+, 滯留時間 =3.479分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (tt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 12.7, 9.9, 3.1 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H)。 O AA88 BB14
I-425
Figure 02_image2113
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]噠𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =456.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.202分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 2H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.63 (tt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 15.5, 7.7, 4.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H)。 F AA12 BB77
I-426
Figure 02_image2115
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(2-甲基-2H-吡咯并[2,3-c]噠𠯤-5-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z =456.4 [M+H]+, 滯留時間 = 1.307分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.80 (d, J = 27.5 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.13 (m, 2H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 3.64 (dq, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 12.6, 10.0, 3.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.85 (dt, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H)。 F AA12 BB78
I-427
Figure 02_image2117
 7-((5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =457.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.798分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.00 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。 R AA57 BB14
I-428
Figure 02_image2119
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =542.2 [M+H]+, 滯留時間 =2.682分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 2.66 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.35 (s, 5H), 2.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.25 (s, 5H)。 F AA89 BB63
I-429
Figure 02_image2121
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-甲基-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =542.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.736分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.59 - 8.40 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 4.38 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.16 (dt, J = 19.7, 5.5 Hz, 4H), 2.48 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 2H), 1.56 (ddd, J = 13.4, 9.0, 4.1 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H)。 F AA84 BB63
I-430
Figure 02_image2123
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-(4-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =454.2 [M+H]+, 滯留時間 =3.493分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.74 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H)。 U AA90 BB14
I-431
Figure 02_image2125
 (R)-7-((6-([1,3'-二吡咯啶]-1'-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =495.8 [M+H]+, 滯留時間 = 3.015分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 28.2, 8.3 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.25 (s, 1H)。 T AA83 BB14
I-432
Figure 02_image2127
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z =426.6 [M+H]+, 滯留時間 =1.350分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.31 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 2.35 (s, 3H)。 R AA92 BB14
I-433
Figure 02_image2129
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-(羥甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =487.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.611分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.53 - 8.32 (m, 2H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 14.6, 5.6 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 4H), 2.94 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.34 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.91 (s, 3H)。 F AA85 BB63
I-434
Figure 02_image2131
 7-((5-((3R,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =460.7 [M+H]+, 滯留時間 =2.906分鐘 對掌性HPLC方法X4: 滯留時間= 16.74 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 9.15 - 9.15 (m, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.60- 8.58 (d, J=8Hz,1 H), 8.48- 8.46 (m,1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.04- 8.03 (d, J=4Hz,1 H), 7.93-7.91(d, J=8Hz,1 H),7.78-7.76(d, J=8Hz,1 H), 7.49 - 7.46 (dd, J=8.8Hz,12Hz, 1 H), 6.99 - 6.97 (d, J=8Hz 1 H), 5.43 (s,1 H), 4.53- 4.34 (m,3 H), 3.71- 3.64 (m,1 H), 3.61- 3.52 (m,2H), 2.86- 2.81(m,1 H), 2.69- 2.63 (m,1 H), 2.16 - 2.10(m, 1 H) 1.78- 1.74 (m,1H) T AA49 BB61
I-435
Figure 02_image2133
 7-((5-((3S,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =460.7 [M+H]+, 滯留時間 =2.906分鐘 對掌性HPLC方法X4: 滯留時間=17.28 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.60- 8.58 (d, J=8Hz,1 H), 8.48- 8.46 (m,1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.12- 8.10 (d, J=8Hz,1 H), 8.04-8.03(d, J=4Hz,1 H), 7.93-7.91 (d, J=8Hz,1 H), 7.78- 7.76(d, J=8Hz, 1 H), 7.49-7.46(dd,J=8Hz,8Hz,1H) 4.51 (s,1 H), 4.510- 4.35 (m,3 H), 3.71- 3.64 (m,1 H), 3.60- 3.53 (m,2 H), 2.86- 2.81(m,1 H), 2.68- 2.63 (m,1 H), 2.15 - 2.09(m, 1 H) 1.78- 1.74 (m,1H) T AA49 BB61
I-436
Figure 02_image2135
 7-((5-((3S,4S)-4-羥基-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =500.2 [M+H]+, 滯留時間 =3.345分鐘 對掌性HPLC方法X4: 滯留時間=8.03 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 25.4 Hz, 3H), 3.88 (s, 4H), 3.45 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 5H), 3.14 (td, J = 10.4, 2.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 11.8, 10.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H)。 R AA77 BB14
I-437
Figure 02_image2137
 4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =587.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.738分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.04 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.57 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)。 F AA55 BB79
I-438
Figure 02_image2139
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =502.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.931分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 33.7, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 4.41 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 3.37 (d, J = 3.7 Hz, 5H), 3.20 (s, 2H), 3.03 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 2H), 1.73 (td, J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。 F AA20 BB63
I-439
Figure 02_image2141
 4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =572.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.836分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.13 - 2.98 (m, 4H), 2.35 - 2.27 (m, 5H), 1.78 - 1.50 (m, 4H)。 F AA15 BB80
I-440
Figure 02_image2143
 7-((6-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =467.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.964分鐘 對掌性HPLC方法X6: 滯留時間=13.85 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s 1H), 9.58 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64- 3.44 (m, 4H), 2.99-2.66 (m, 4H), 1.99 (m 1H), 1.83 (m, 1H)。 R AA86 BB14
I-441
Figure 02_image2145
 7-((6-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z =467.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.967分鐘 對掌性HPLC方法X6, 滯留時間:15.77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (dt, J = 9.9, 6.9 Hz, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 20.2, 15.8, 9.7 Hz, 3H), 2.89 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H)。 R AA86 BB14
I-442
Figure 02_image2147
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =489.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.262分鐘 對掌性HPLC方法x6: 滯留時間=15.77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.7, 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 27.5, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (dtd, J = 10.4, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 1.25 (s, 2H)。 J AA39 BB63
I-443
Figure 02_image2149
 (S)-7-((6-([1,3'-二吡咯啶]-1'-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法J m/z =495.8 [M+H]+, 滯留時間 = 3.02分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.96 (dq, J = 11.8, 8.7 Hz, 1H), 1.74 (p, J = 3.2 Hz, 4H)。 T AA83 BB14
I-444
Figure 02_image2151
 4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =585.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.761分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.12 (m, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.29 (dt, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.69 (ddd, J = 13.0, 11.0, 4.3 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 13.2 Hz, 2H)。 F AA55 BB80
I-445
Figure 02_image2153
 (R)-7-(6-((3-側氧基-7-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮 LCMS 方法J m/z =498.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.60分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=7.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 3H)。 J AA87 BB46
I-446
Figure 02_image2155
 (S)-7-(6-((3-側氧基-7-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮 LCMS 方法J m/z =498.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.60分鐘 對掌性HPLC方法X3: 滯留時間=8.36 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.23 (dtd, J = 33.3, 9.2, 8.8, 5.5 Hz, 3H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.22 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H)。 J AA87 BB46
I-447
Figure 02_image2157
 4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =574.53 [M+H]+, 滯留時間 = 2.365分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 3.29 (dt, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 3.05 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。 F AA15 BB79
I-448
Figure 02_image2159
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(6-甲基-6H-吡咯并[2,3-d]噠𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =456.7  [M+H]+, 滯留時間 = 2.39分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.21 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.87 (d, J = 34.9 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 2.89 (s, 2H), 1.88 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.9 Hz, 2H)。 F AA12 BB43
I-449
Figure 02_image2161
 7-[[6-[3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 2.45分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.37 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.59 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.29-6.26 (m, 1 H), 5.99-5.96 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.22-4.17 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.80-3.67 (m, 3 H), 2.33 (s, 3 H)。 O AC43 BC26
I-450
Figure 02_image2163
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2R)-2- (羥甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 475 [M+H]+, 滯留時間 = 2.21分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.62 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J=6.2, 7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=2.4, 10.2 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 4.83-4.81 (m, 1 H), 4.45-4.42 (m, 2 H), 4.04-3.99 (m, 1 H), 3.77-3.48 (m, 6 H), 2.80-2.72 (m, 1 H), 1.31-1.29 (m, 1 H)。 H AC44 BC80
I-451
Figure 02_image2165
 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-7-[[6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 雙甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 441 [M+H]+, 滯留時間 = 1.96分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.82 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.64 (s, 4 H), 2.74 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H)。 O AC35 BC42
I-452
Figure 02_image2167
 7-[[5-[(2S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 472 [M+H]+, 滯留時間 = 2.16分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.76 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.05-7.01 (m, 2 H), 4.82 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.01 (dd, J=1.9, 11.2 Hz, 1 H), 3.76-3.45 (m, 6H), 2.78-2.71 (m, 1 H), 2.62 (s, 1 H)。 C AC45 BC109
I-453
Figure 02_image2169
 7-[[5-[3,3-二氟-4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 505.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.98分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.59-7.51 (m, 2 H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.92 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.77-3.68 (m, 1 H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.25-3.19 (m, 1 H), 3.03 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 2.92-2.83 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.02-1.99 (m, 1 H), 1.78-1.64 (m, 1 H)。 O AC48 BC26
I-454
Figure 02_image2171
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 475.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.22分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=6.1, 7.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.59-7.48 (m, 2 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 4.82 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 3.76-3.46 (m, 6 H), 2.79-2.70 (m, 1 H), 2.53-2.46 (m, 1 H)。 C AC45 BC80
I-455
Figure 02_image2173
 4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 474.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.40分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1 H), 9.75 - 9.73 (m, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=7.2, 11.5 Hz, 1 H), 7.14-7.06 (m, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.53-3.45 (m, 2 H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 2 H), 2.06-1.96 (m, 2 H), 1.67-1.58 (m, 2 H)。 Hc AC49 BC114
I-456
Figure 02_image2175
 N-[2-(二甲胺基)乙基]-2-[6-[[7-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-3-吡啶基]-2-甲基-丙醯胺 方法AcHSSC18, m/z = 530 [M+H]+, 滯留時間 = 2.40分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.10 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.85 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 2.35 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 2.29 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 1.49 (s, 6 H)。 C AC34 BC117
I-457
Figure 02_image2177
 7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 486 [M+H]+, 滯留時間 = 2.87分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.01 (dd, J = 2.7, 11.4 Hz, 1 H), 3.67 (dt, J = 2.7, 11.4 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.34-3.30 (m, 1 H), 2.67 (dt, J = 4.2, 12.0 Hz, 1 H), 2.58-2.54 (m, 1 H) 1.18 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H)。 F AC47 BC52
I-458
Figure 02_image2179
 4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2R)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 504 [M+H]+, 滯留時間 = 3.40分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 9.69 (dd, J=0.9, 7.2 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.06 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=6.8, 11.1 Hz, 1 H), 7.11-7.05 (m, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.02 (dd, J=2.6, 11.0 Hz, 1 H), 3.72-3.60 (m, 2 H), 3.50 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 2.72-2.65 (m, 1 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 1.19 (s, 3 H), 1.14-1.13 (m, 3 H)。 Hc AC46 BC114
I-459
Figure 02_image2181
 7-[[5-[(2R)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 500 [M+H]+, 滯留時間 = 3.20分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.36 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.02 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.72-3.60 (m, 2 H), 3.53-3.46 (m, 1 H), 2.73-2.64 (m, 1 H), 2.58-2.53 (m, 1 H), 1.19 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H)。 O AC46 BC26
I-460
Figure 02_image2183
 4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 489 [M+H]+, 滯留時間 = 2.40分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.79 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.96 (dd, J = 1.9, 11.5 Hz, 1 H), 3.68 (ddd, J = 11.3, 11.3, 2.7 Hz, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.58-3.53 (m, 2 H), 3.50-3.43 (m, 2 H), 2.74-2.69 (m, 1 H), 2.45 (dd, J = 10.5, 11.6 Hz, 1 H), 2.35 (d, J = 2.1 Hz, 3 H)。 F AC44 BC117
I-461
Figure 02_image2185
 7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 514 [M+H]+, 滯留時間 = 2.66分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.93 (s, 1 H), 9.49 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.33 (s, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.61 (ddd, J = 12.4, 12.4, 2.3 Hz, 1 H), 2.50 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.91 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 1.81 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.63 (ddd, J = 4.1, 10.4, 15.9 Hz, 2 H), 1.25-1.20 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 10.4 Hz, 6 H)。 O AC30 BC124
I-462
Figure 02_image2187
 4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2R)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 520 [M+H]+, 滯留時間 = 3.50分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 9.74 (dd, J = 0.9, 7.2 Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 1.1, 7.4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 3.1, 9.1 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.41 (s, 1 H), 3.94 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1 H), 3.59 (ddd, J = 11.5, 11.5, 2.6 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.27-3.25 (m, 1 H), 2.60 (ddd, J = 6.9, 6.9, 17.2 Hz, 1 H), 2.49-2.45 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H)。 O AC46 BC127
I-463
Figure 02_image2189
 4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 517.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.89分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.05 (dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1 H), 3.71 (ddd, J = 11.7, 11.7, 3.1 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.37-3.33 (m, 1 H), 2.71 (ddd, J = 11.9, 11.9, 3.6 Hz, 1 H), 2.55-2.54 (m, 1 H), 2.39 (d, J = 2.1 Hz, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H)。 F AC47 BC117
I-464
Figure 02_image2191
 7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 442 [M+H]+, 滯留時間 = 2.60分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.83 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.71 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.47 (ddd, J = 4.4, 4.4, 11.7 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 9.8 Hz, 2 H), 1.86 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.60-1.51 (m, 2 H)。 O AC15 BC121
I-465
Figure 02_image2193
 4-(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 459.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.96分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.70 (s, 1 H), 8.98 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 5.7, 9.7 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37-7.29 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.59-3.50 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 2 H), 2.73 (ddd, J = 2.6, 9.9, 12.4 Hz, 2 H), 1.77 (dd, J = 4.5, 12.5 Hz, 2 H), 1.44 (ddt, J = 3.2, 10.6, 11.3 Hz, 2 H)。 F AC15 BC122
I-467
Figure 02_image2195
 4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2R)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 518 [M+H]+, 滯留時間 = 3.37分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1 H), 9.62 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 7.48 (dd, J = 3.1, 9.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.02 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1 H), 3.68 (ddd, J = 11.9, 11.9, 3.1 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.49 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J = 2.2, 10.6 Hz, 1 H), 2.68 (ddd, J = 12.2, 12.2, 3.5 Hz, 1 H), 2.57-2.53 (m, 1 H), 2.38 (d, J = 2.3 Hz, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H)。 Hc AC46 BC123
I-468
Figure 02_image2197
 4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 473 [M+H]+, 滯留時間 = 3.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.16 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.64 (t, J = 4.1 Hz, 4 H), 3.49 (s, 2 H), 2.43 (t, J = 3.7 Hz, 4 H), 2.39 (d, J = 2.1 Hz, 3 H)。 F AC38 BC117
I-469
Figure 02_image2199
 4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-[[5-((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 455 [M+H]+, 滯留時間 = 2.92分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 2.38 (s, 3 H)。 F AC38 BC46
I-470
Figure 02_image2201
 7-[[5-[(2R)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 486 [M+H]+, 滯留時間 = 2.70分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 2.38 (s, 3 H)。 O AC46 BC42
I-471
Figure 02_image2203
 7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 500.6 [M+H]+, 滯留時間 = 3.20分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.11-7.08 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.52-4.49 (m, 1 H), 4.02 (dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71-3.60 (m, 2 H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 2.73-2.64 (m, 1 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 1.19 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H)。 O AC47 BC26
I-472
Figure 02_image2205
 7-[[6-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 467 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 3.57-3.52 (m, 1 H), 3.45-3.41 (m, 1 H), 3.35-3.27 (m, 2 H), 3.20-3.15 (m, 1 H), 3.11-3.07 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H)。 O AC51 BC26
I-473
Figure 02_image2207
 4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 518 [M+H]+, 滯留時間 = 3.37分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.91 (s, 1 H), 9.61 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.02 (dd, J = 2.6, 11.7 Hz, 1 H), 3.68 (ddd, J = 11.6, 11.6, 3.1 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.33-3.32 (m, 1 H), 2.68 (ddd, J = 11.8, 11.8, 3.5 Hz, 1 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 2.37 (d, J = 2.3 Hz, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H)。 Hc AC47 BC123
I-474
Figure 02_image2209
 7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 486 [M+H]+, 滯留時間 = 2.92分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 1.5, 9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.53 (s, 1 H), 4.03 (dd, J = 3.2, 11.1 Hz, 1 H), 3.69 (ddd, J = 11.5, 11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3.35-3.34 (m, 1 H), 2.69 (dt, J = 3.9, 11.8 Hz, 1 H), 2.53-2.51 (m, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H)。 F AC47 BC43
I-475
Figure 02_image2211
 4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 536.5 [M+H]+, 滯留時間 = 3.62分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (dd, J = 1.0, 7.2 Hz, 1 H), 9.93 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 1.0, 7.1 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 108.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.02 (dd, J = 2.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J = 11.6, 11.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.33-3.30 (m, 1 H), 2.69 (dt, J = 3.1, 11.7 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 11.1 Hz, 1 H)。 Hc AC47 BC120
I-476
Figure 02_image2213
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(3-(N-嗎啉基)-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.04分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.78 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 5.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 6.90 (ddd, J = 6.7, 6.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.66-3.58 (m, 5 H), 3.44 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 2.67-2.54 (m, 6 H), 1.91 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.75 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 1.67-1.47 (m, 1 H), 1.32-1.29 (m, 1 H)。 F AC52 BC80
I-477
Figure 02_image2215
 7-[[5-[(2R)-2-[(環丙胺基)甲基]嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 514 [M+H]+, 滯留時間 = 1.96分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.78 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 5.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 6.90 (ddd, J = 6.7, 6.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.66-3.58 (m, 5 H), 3.44 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 2.67-2.54 (m, 6 H), 1.91 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.75 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 1.67-1.47 (m, 1 H), 1.32-1.29 (m, 1 H)。 F AC53 BC80
I-478
Figure 02_image2217
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.98分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 5.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.7, 10.3 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 4.3, 4.3, 10.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.07-3.99 (m, 2 H), 3.92-3.82 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.63-3.54 (m, 2 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 2.27 (s, 6 H), 1.98-1.90 (m, 1 H)。 Sp AC50 BC80
I-479
Figure 02_image2219
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.99分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 5.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.7, 10.3 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 4.3, 4.3, 10.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.07-3.99 (m, 2 H), 3.92-3.82 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.63-3.54 (m, 2 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 2.27 (s, 6 H), 1.98-1.90 (m, 1 H)。 Sp AC50 BC80
I-480
Figure 02_image2221
 7-[[6-[(3aR,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 485 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 9.53 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.43 (s, 1 H), 3.25-3.20 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.03-2.98 (m, 2 H), 2.90 (dd, J = 2.3, 10.6 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.19-2.11 (m, 1 H), 1.95-1.87 (m, 1 H)。 Hc AC54 BC123
I-481
Figure 02_image2223
外消旋		 7-[[6-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 485 [M+H]+, 滯留時間 = 2.82分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 9.53 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.43 (s, 1 H), 3.25-3.20 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.03-2.98 (m, 2 H), 2.90 (dd, J = 2.3, 10.6 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.19-2.11 (m, 1 H), 1.95-1.87 (m, 1 H)。 Hc AC51 BC123
I-482
Figure 02_image2225
 7-[[5-[(2R)-2-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 532 [M+H]+, 滯留時間 = 2.03分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.79 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 5.8, 7.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.7, 10.1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1 H), 6.92-6.87 (m, 2 H), 5.17-4.96 (m, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.85 (td, J = 1.5, 10.3 Hz, 1 H), 3.60-3.47 (m, 4 H), 3.43-3.33 (m, 2 H), 3.15-3.03 (m, 2 H), 2.60 (dt, J = 3.9, 11.9 Hz, 1 H), 2.52 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.36 (t, J = 11.0 Hz, 1 H)。 F AC55 BC80
I-483
Figure 02_image2227
 4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 504 [M+H]+, 滯留時間 = 3.38分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.97 (s, 1 H), 9.73 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 4.53 (s, 1 H), 4.06 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.75-3.65 (m, 2 H), 3.53 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.64 (d, J = 19.4 Hz, 1 H), 1.24 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H)。 Hc AC47 BC118
I-484
Figure 02_image2229
 7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吲哚-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 499 [M+H]+, 滯留時間 = 3.32分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.80 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 3.9, 9.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.41 (s, 1 H), 3.94 (dd, J = 3.6, 11.8 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.60 (dt, J = 2.6, 11.5 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.61 (dt, J = 3.1, 11.8 Hz, 1 H), 2.48 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H)。 O AC47 BC108
I-485
Figure 02_image2231
 7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 486 [M+H]+, 滯留時間 = 2.80分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1 H), 9.86 (td, J = 1.3, 7.1 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.72 (td, J = 1.1, 9.1 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.41 (ddt, J = 1.4, 5.2, 4.5 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 2.1, 7.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 4.03 (M, 1 H), 3.99 (dd, J = 2.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.66 (ddd, J = 11.7, 11.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.46 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.68 (ddd, J = 11.8, 11.8, 2.9 Hz, 1 H), 2.56-2.52 (m, 1 H), 1.17 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H)。 O AC47 BC42
I-486
Figure 02_image2233
 7-[[5-[(2R)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 486 [M+H]+, 滯留時間 = 2.85分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.96 (s, 1 H), 9.19 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.05 (dd, J = 2.8, 11.1 Hz, 1 H), 3.71 (dt, J = 2.3, 11.6 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 2.72 (ddd, J = 12.2, 12.2, 3.6 Hz, 1 H), 2.61-2.59 (m, 1 H), 1.23 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H)。 F AC46 BC52
I-487
Figure 02_image2235
 4-(8-氟-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2R)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 517 [M+H]+, 滯留時間 = 2.91分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.05 (dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1 H), 3.71 (ddd, J = 11.7, 11.7, 3.1 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.37-3.33 (m, 1 H), 2.71 (ddd, J = 11.9, 11.9, 3.6 Hz, 1 H), 2.55-2.54 (m, 1 H), 2.39 (d, J = 2.1 Hz, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H)。 F AC46 BC117
I-488
Figure 02_image2237
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-(N-嗎啉基)-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 4.08分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 5.9, 7.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 3.2, 10.5 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 3.3, 9.4 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.09 (d, J= 12 Hz, 2 H), 3.86 (d, J =12 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H) F AC56 BC80
I-489
Figure 02_image2239
 7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 499.7 [M+H]+, 滯留時間 = 3.76分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.74 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 1.6, 9.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.39 (s, 1 H), 3.93 (dd, J = 2.5, 11.1 Hz, 1 H), 3.59 (ddd, J = 11.6, 11.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J = 11.8, 15.1 Hz, 1 H), 2.47-2.45 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H)。 F AC47 BC46
I-490
Figure 02_image2241
 7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 499 [M+H]+, 滯留時間 = 2.69分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.01 (dd, J = 3.4, 11.0 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.5 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.33-3.31 (m, 1 H), 2.67 (dt, J = 3.5, 12.0 Hz, 1 H), 2.51-2.50 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H)。 F AC47 BC45
I-491
Figure 02_image2243
 7-[[5-[3-[[環丙基(甲基)胺基]甲基]-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 542 [M+H]+, 滯留時間 = 2.02分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 6.3, 7.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.8, 10.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.11 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.92 (s, 2 H), 2.72 (s, 2 H), 1.81 (s, 2 H), 1.66 (s, 1 H), 1.58 (s, 1 H), 1.42 (s, 1 H), 0.41 (s, 4 H)。 F AC58 BC80
I-492
Figure 02_image2245
 4-[7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-7-[[5-[(2S)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 535 [M+H]+, 滯留時間 = 3.07分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.94 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 3.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 55.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.05 (dd, J = 2.9, 10.6 Hz, 1 H), 3.71 (ddd, J = 6.4, 6.4, 11.8 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 2.72 (ddd, J = 11.7, 11.7, 4.0 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 1.22 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H)。 F AC47 BC101
I-493
Figure 02_image2247
 7-[[6-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 470 [M+H]+, 滯留時間 = 2.32分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73-8.70 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.33 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (m, 2 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1 H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.34-6.32 (m, 1 H), 6.18-6.15 (m, 1 H), 4.41-4.38 (m, 2 H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 3.64-3.46 (m, 6 H), 3.32-3.26 (m, 2 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.96 (m, 1 H)。 F AC51 BC80
I-494
Figure 02_image2249
 7-[[5-[(2R)-2-[[環丙基(甲基)胺基]甲基]嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.09分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 6.5, 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.6, 10.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.95 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.79-3.73 (m, 1 H), 3.66 (ddd, J = 11.6, 11.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.70 (ddd, J = 11.8, 11.8, 3.3 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 4.3, 5.3 Hz, 2 H), 2.39 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.78-1.71 (m, 1 H), 0.48-0.43 (m, 2 H), 0.36-0.32 (m, 2 H)。 F AC60 BC80
I-495
Figure 02_image2251
 7-[[5-[(2S)-2-[(環丙胺基)甲基]嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 514 [M+H]+, 滯留時間 = 2.01分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.62 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 5.9, 7.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1 H), 6.76-6.71 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.71 (dd, J = 1.8, 11.5 Hz, 1 H), 3.46-3.38 (m, 2 H), 3.34 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.52-2.42 (m, 3 H), 2.16 (dd, J = 10.6, 11.3 Hz, 1 H), 1.91-1.85 (m, 1 H), 0.16-0.13 (m, 2 H), 0.02--0.02 (m, 2 H)。 F AC61 BC80
I-496
Figure 02_image2253
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(4-甲基-1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.09分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 5.9, 7.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.76 (ddd, J = 3.3, 8.5, 11.8 Hz, 1 H), 3.67 (td, J = 4.4, 12.0 Hz, 1 H), 3.32 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.19 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.48 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.22 (s, 4 H), 2.12 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 1.88-1.79 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 1 H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2 H)。 F AC63 BC80
I-497
Figure 02_image2255
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 470 [M+H]+, 滯留時間 = 2.25分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 6.1, 7.5 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 3.1, 10.4 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.37 (s, 1 H), 3.64-3.57 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.15-3.10 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 3 H), 2.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.17-2.08 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 1 H)。 F AC51 BC80
I-498
Figure 02_image2257
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 470 [M+H]+, 滯留時間 = 2.25分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 6.1, 7.5 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 3.1, 10.4 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.37 (s, 1 H), 3.64-3.57 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.15-3.10 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 3 H), 2.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.17-2.08 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 1 H)。 F AC51 BC80
I-499
Figure 02_image2259
 7-[[5-[(2S)-2-[[環丙基(甲基)胺基]甲基]嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.05分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 6.5, 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.6, 10.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.95 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.79-3.73 (m, 1 H), 3.66 (ddd, J = 11.6, 11.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.70 (ddd, J = 11.8, 11.8, 3.3 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 4.3, 5.3 Hz, 2 H), 2.39 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.78-1.71 (m, 1 H), 0.48-0.43 (m, 2 H), 0.36-0.32 (m, 2 H)。 F AC64 BC80
I-500
Figure 02_image2261
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-(1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基)-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 514 [M+H]+, 滯留時間 = 2.09分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5.5, 7.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.6, 9.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.2, 7.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.38 (s, 3 H), 3.63 (ddd, J = 4.9, 4.9, 14.5 Hz, 1 H), 3.52 (ddd, J = 4.0, 4.0, 11.8 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.11-3.06 (m, 2 H), 2.81 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2 H), 2.57 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.81-1.76 (m, 1 H), 1.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.55 (d, J = 12.3 Hz, 2 H)。 F AC65 BC80
I-501
Figure 02_image2263
   異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 1.98分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 6.3, 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1 H), 7.05-6.97 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.73 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.58 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.67-2.59 (m, 6 H), 2.53-2.45 (m, 1 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.86 (td, J = 3.2, 13.5 Hz, 1 H), 1.69-1.56 (m, 1 H), 1.39 (dd, J = 3.6, 11.5 Hz, 1 H), 1.33 (dd, J = 4.1, 12.7 Hz, 1 H)。 F AC52 BC80
I-502
Figure 02_image2265
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 1.99分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 6.3, 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1 H), 7.05-6.97 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.73 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.58 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.67-2.59 (m, 6 H), 2.53-2.45 (m, 1 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.86 (td, J = 3.2, 13.5 Hz, 1 H), 1.69-1.56 (m, 1 H), 1.39 (dd, J = 3.6, 11.5 Hz, 1 H), 1.33 (dd, J = 4.1, 12.7 Hz, 1 H)。 F AC52 BC80
I-503
Figure 02_image2267
 7-[[5-[3-[(二甲胺基)甲基]-3-氟-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 518 [M+H]+, 滯留時間 = 2.03分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 6.0, 7.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.32-3.09 (m, 3 H), 3.05-2.96 (m, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.55 (s, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 1.86-1.73 (m, 3 H), 1.64-1.59 (m, 1 H)。 F AC72 BC80
I-504
Figure 02_image2269
 7-[[6-(二乙胺基甲基)-5-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 515 [M+H]+, 滯留時間 = 2.15分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.46-8.41 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1 H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.02-3.66 (m, 7 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 2.56-2.52 (m, 2 H), 2.33-2.24 (m, 1 H), 1.93-1.83 (m, 1 H), 1.23 (s, 1 H), 0.99 (t, J = 7.1, 7.1 Hz, 6 H)。 F AC66 BC80
I-505
Figure 02_image2271
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[6-(吡咯啶-1-基甲基)-5-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 513 [M+H]+, 滯留時間 = 2.17分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.53-8.39 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J = 2.6, 10.6 Hz, 1 H), 7.13-7.03 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.08-4.00 (m, 2 H), 3.87-3.77 (m, 3 H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.34-3.25 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.38-2.35 (m, 2 H), 1.97-1.88 (m, 8 H)。 F AC67 BC80
I-506a
Figure 02_image2273
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-甲基-1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.02分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 5.9, 7.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.76 (ddd, J = 3.3, 8.5, 11.8 Hz, 1 H), 3.67 (td, J = 4.4, 12.0 Hz, 1 H), 3.32 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.19 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.48 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.22 (s, 4 H), 2.12 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 1.88-1.79 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 1 H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2 H)。 F AC63 BC80
I-506
Figure 02_image2275
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-甲基-1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.01分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 5.9, 7.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.76 (ddd, J = 3.3, 8.5, 11.8 Hz, 1 H), 3.67 (td, J = 4.4, 12.0 Hz, 1 H), 3.32 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.19 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.48 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.22 (s, 4 H), 2.12 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 1.88-1.79 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 1 H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2 H)。 F AC63 BC80
I-507
Figure 02_image2277
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((5-(1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 514.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.07分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5.5, 7.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.6, 9.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.2, 7.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.38 (s, 3 H), 3.63 (ddd, J = 4.9, 4.9, 14.5 Hz, 1 H), 3.52 (ddd, J = 4.0, 4.0, 11.8 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.11-3.06 (m, 2 H), 2.81 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2 H), 2.57 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.81-1.76 (m, 1 H), 1.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.55 (d, J = 12.3 Hz, 2 H)。 F AC65 BC80
I-508
Figure 02_image2279
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((5-(1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一-8-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 514 [M+H]+, 滯留時間 = 2.02分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.84 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5.5, 7.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.6, 9.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.2, 7.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.38 (s, 3 H), 3.63 (ddd, J = 4.9, 4.9, 14.5 Hz, 1 H), 3.52 (ddd, J = 4.0, 4.0, 11.8 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.11-3.06 (m, 2 H), 2.81 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2 H), 2.57 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.81-1.76 (m, 1 H), 1.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.55 (d, J = 12.3 Hz, 2 H)。 F AC65 BC80
I-509
Figure 02_image2281
 7-[[5-[6-(二甲胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 502 [M+H]+, 滯留時間 = 1.94分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.51-8.48 (m, 1 H), 8.40 (dd, J = 5.7, 7.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 4.38-4.36 (m, 2 H), 4.03-3.82 (m, 4 H), 3.67-3.60 (m, 1 H), 3.34 (s, 4 H), 2.43 (s, 6 H)。 F AC68 BC80
I-510
Figure 02_image2283
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二乙胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 515 [M+H]+, 滯留時間 = 2.22分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.46-8.41 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1 H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.02-3.66 (m, 7 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 2.56-2.52 (m, 2 H), 2.33-2.24 (m, 1 H), 1.93-1.83 (m, 1 H), 1.23 (s, 1 H), 0.99 (t, J = 7.1, 7.1 Hz, 6 H)。 F AC66 BC80
I-511
Figure 02_image2285
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二乙胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 515 [M+H]+, 滯留時間 = 2.23分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.46-8.41 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1 H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.02-3.66 (m, 7 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 2.56-2.52 (m, 2 H), 2.33-2.24 (m, 1 H), 1.93-1.83 (m, 1 H), 1.23 (s, 1 H), 0.99 (t, J = 7.1, 7.1 Hz, 6 H)。 F AC66 BC80
I-512
Figure 02_image2287
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[5-[(2S)-2-(咪唑-1-基甲基)嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 525 [M+H]+, 滯留時間 = 2.01分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.89 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.9, 10.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.02-6.96 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.20 (dd, J = 4.0, 13.7 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 7.4, 13.9 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.90 (ddd, J = 5.8, 5.8, 10.8 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.46 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.15 (t, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.93 (ddd, J = 12.3, 12.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.42 (t, J = 11.5 Hz, 1 H)。 F AC70 BC80
I-513
Figure 02_image2289
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((S)-1-((S)-3-羥基哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 1.93分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.14 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 6.1, 7.6 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 7.4, 7.4, 3.0 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.60 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.50-3.48 (m, 1 H), 2.87 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.92-1.83 (m, 3 H), 1.67 (t, J = 10.3 Hz, 2 H), 1.51-1.45 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.08 (dd, J = 4.1, 12.2 Hz, 1 H), 1.02 (dd, J = 5.8, 13.7 Hz, 1 H)。 F AC71 BC80
I-514
Figure 02_image2291
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((R)-1-((S)-3-羥基哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 1.93分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.14 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 6.1, 7.6 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 7.4, 7.4, 3.0 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.60 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.50-3.48 (m, 1 H), 2.87 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.92-1.83 (m, 3 H), 1.67 (t, J = 10.3 Hz, 2 H), 1.51-1.45 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.08 (dd, J = 4.1, 12.2 Hz, 1 H), 1.02 (dd, J = 5.8, 13.7 Hz, 1 H)。 F AC70 BC80
I-515
Figure 02_image2293
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(吡咯啶-1-基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 513 [M+H]+, 滯留時間 = 2.10分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.53-8.39 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J = 2.6, 10.6 Hz, 1 H), 7.13-7.03 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.08-4.00 (m, 2 H), 3.87-3.77 (m, 3 H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.34-3.25 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.38-2.35 (m, 2 H), 1.97-1.88 (m, 8 H)。 F AC67 BC80
I-516
Figure 02_image2295
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(吡咯啶-1-基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 513 [M+H]+, 滯留時間 = 2.17分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.53-8.39 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J = 2.6, 10.6 Hz, 1 H), 7.13-7.03 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.08-4.00 (m, 2 H), 3.87-3.77 (m, 3 H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.34-3.25 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.38-2.35 (m, 2 H), 1.97-1.88 (m, 8 H)。 F AC67 BC80
I-517
Figure 02_image2297
 7-[[5-[3-[(二甲胺基)甲基]嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 502 [M+H]+, 滯留時間 = 2.01分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 6.2, 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.7, 9.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1 H), 3.60 (ddd, J = 10.9, 10.9, 3.0 Hz, 1 H), 3.14 (td, J = 2.4, 12.6 Hz, 1 H), 3.04 (ddd, J = 11.4, 11.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.75 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 1.85 (d, J = 13.3 Hz, 2 H)。 F AC69 BC80
I-518
Figure 02_image2299
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((5-(6-(二甲胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 502 [M+H]+, 滯留時間 = 1.88分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=6.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=3.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.01-6.94 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.97-3.80 (m, 4 H), 3.67-3.59 (m, 1 H), 3.38-3.27 (m, 3 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.30-2.28 (m, 6 H)。 F AC68 BC80
I-519
Figure 02_image2301
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((5-(6-(二甲胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 502 [M+H]+, 滯留時間 = 1.88分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=5.9, 7.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=2.3, 10.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=3.1, 9.0 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.97-3.75 (m, 4 H), 3.67-3.59 (m, 1 H), 3.38-3.25 (m, 3 H), 3.12 - 3.05 (m, 1 H), 2.30 - 2.28 (m, 6 H)。 F AC68 BC80
I-520
Figure 02_image2303
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((5-(1-(二甲胺基)乙基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 431 [M+H]+, 滯留時間 = 1.83分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.13 (s, 1 H), 8.78 - 8.76 (m, 1 H), 8.48 (dd, J=5.8, 7.6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1 H), 7.05-7.00 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.19-3.16 (m, 1 H), 2.17 (s, 6 H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3 H)。 F AC73 BC80
I-521
Figure 02_image2305
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((5-(1-(二甲胺基)乙基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 431 [M+H]+, 滯留時間 = 1.83分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.13 (s, 1 H), 8.77 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J=5.7, 7.6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.19-3.16 (m, 1 H), 2.17 (s, 6H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 3 H)。 F AC73 BC80
I-522
Figure 02_image2307
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((S)-1-((S)-2-甲基(N-嗎啉基))乙基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 2.02分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=5.9, 7.5 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1 H), 7.04-6.97 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 3.57-3.39 (m, 3 H), 2.84-2.78 (m, 1 H), 2.62-2.56 (m, 1 H), 2.09-2.00 (m, 1 H), 1.66-1.61 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。 F AC74 BC80
I-523
Figure 02_image2309
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((R)-1-((S)-2-甲基(N-嗎啉基))乙基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 1.95分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=6.0, 7.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.57-3.50 (m, 1 H), 3.49-3.40 (m, 1 H), 3.15-3.13 (m, 2 H), 2.89-2.84 (m, 1 H), 1.98-1.91 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3 H) F AC74 BC80
I-524
Figure 02_image2311
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 516.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.18分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=5.9, 7.5 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=2.7, 10.1 Hz, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.91-3.83 (m, 2 H), 3.75-3.70 (m, 1 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 3.02-2.99 (m, 1 H), 2.70-2.67 (m, 2 H), 2.54 (s, 6 H), 1.87-1.80 (m, 2 H), 1.66-1.59 (m, 1 H), 1.37-1.30 (m, 1 H)。 ACp AC75 BC80
I-525
Figure 02_image2313
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.24分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=5.9, 7.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.46-7.43 (m, 2 H), 6.93-6.87 (m, 1 H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2 H), 3.57-3.45 (m, 4 H), 3.23-3.15 (m, 2 H), 2.27 (s, 6H), 0.53-0.47 (m, 2 H), 0.27-0.21 (m, 2 H)。 ACp AC76 BC80
I-526
Figure 02_image2315
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(1-(4-羥基哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 1.91分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.13 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J=5.8, 7.6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=2.3, 10.1 Hz, 1 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 4.55 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.58 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 2.80-2.70 (m, 3 H), 2.15-2.01 (m, 2 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.48-1.33 (m, 5 H)。 F AC77 BC80
I-527
Figure 02_image2317
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(1-(4-羥基哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 1.91分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.13 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J=5.8, 7.6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=2.3, 10.1 Hz, 1 H), 7.06-7.01 (m, 2 H), 4.55 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.58 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 2.80-2.70 (m, 3 H), 2.15-2.01 (m, 2 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.48-1.33 (m, 5 H)。 F AC77 BC80
I-528
Figure 02_image2319
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 516 [M+H]+, 滯留時間 = 2.24分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=5.8, 7.6 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=8.7, 17.7 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 6.59 (br s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.98 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.86-3.78 (m, 2 H), 3.70-3.63 (m, 1 H), 3.30-3.17 (m, 1 H), 3.09-3.05 (m, 2 H), 2.74-2.61 (m, 1 H), 2.32 (s, 6 H), 0.71 (d, J=5.7 Hz, 3 H)。 ACp AC78 BC80
I-529
Figure 02_image2321
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 雙甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 516 [M+H]+, 滯留時間 = 2.27分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.63-8.58 (m, 1 H), 8.41 (dd, J=5.8, 7.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=2.6, 10.0 Hz, 1 H), 7.07-6.98 (m, 2 H), 5.74 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 3.79-3.68 (m, 2 H), 3.06-2.92 (m, 2 H), 2.83-2.74 (m, 1 H), 2.58 (s, 6 H), 1.12 (d, J=6.9 Hz, 3 H)。 ACp AC79 BC80
I-530
Figure 02_image2323
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.34分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.76 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=5.9, 7.5 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=2.8, 10.6 Hz, 1 H), 7.01-6.94 (m, 2 H), 6.68 (br s, 1 H), 4.40-4.38 (m, 2 H), 3.83-3.79 (m, 2 H), 3.62-3.58 (m, 2 H), 3.06-3.02 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 0.77-0.74 (m, 2 H), 0.62-0.58 (m, 2 `1H)。 Acp AC80 BC80
I-531
Figure 02_image2325
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 516 [M+H]+, 滯留時間 = 2.23分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.78-8.76 (m, 1 H), 8.44 (dd, J=5.9, 7.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.71 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J=2.4, 10.2 Hz, 1 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.12-3.96 (m, 1 H), 3.86-3.79 (m, 2 H), 3.70-3.64 (m, 1 H), 3.30-3.15 (m, 3 H), 3.06-3.00 (m, 1 H), 2.74-2.67 (m, 1 H), 2.38-2.33 (m, 6 H), 0.70 (d, J=5.9 Hz, 3 H)。 ACp AC81 BC80
I-532
Figure 02_image2327
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 516 [M+H]+, 滯留時間 = 2.18分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.02 (s, 1 H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=5.9, 7.5 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 2 H), 7.01-6.93 (m, 2 H), 4.87-4.78 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.73-3.63 (m, 3 H), 3.18-3.10 (m, 1 H), 3.09-3.01 (m, 1 H), 2.64-2.55 (m, 1 H), 2.43-2.29 (m, 6 H), 1.94-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.73 (m, H), 1.66-1.57 (m, 1 H), 1.34-1.21 (m, 1 H)。 ACp AC82 BC80
I-533
Figure 02_image2329
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 503 [M+H]+, 滯留時間 = 2.05分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.66 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=6.0, 7.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=2.9, 10.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 5.06-5.02 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.92-3.77 (m, 4 H), 3.55-3.52 (m, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.23-2.12 (m, 1 H), 2.07-1.99 (m, 1 H)。 ACp AC84 BC80
I-534
Figure 02_image2331
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-(4-甲基-5-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 543 [M+H]+, 滯留時間 = 2.00分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.75 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=5.8, 7.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=2.6, 10.0 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.64-3.58 (m, 4 H), 3.11-3.02 (m, 4 H), 2.93-2.92 (m, 3 H), 2.74-2.67 (m, 2 H), 2.35 (s, 6H)。 Acp AC83 BC80
I-535
Figure 02_image2333
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 530 [M+H]+, 滯留時間 = 2.13分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.01 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1 H), 6.98 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.04-2.95 (m, 2 H), 2.92-2.85 (m, 2 H), 2.35 (s, 6 H), 1.68-1.61 (m, 4 H), 1.21 (s, 3 H)。 ACp AC85 BC80
I-536
Figure 02_image2335
 7-[[8-(二甲胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 457 [M+H]+, 滯留時間 = 2.21分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.99 (dt, J = 3.0, 7.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2 H), 2.33 (s, 6 H), 1.86-1.76 (m, 2 H), 1.69-1.61 (m, 2 H)。 ACp AC86 BC80
I-537
Figure 02_image2337
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.36分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.01-3.94 (m, 2 H), 3.87-3.78 (m, 2 H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.56-3.51 (m, 2 H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.31-2.27 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 1.95-1.85 (m, 1 H)。 F AC50 BC97
I-538
Figure 02_image2339
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.36分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.01-3.94 (m, 2 H), 3.87-3.78 (m, 2 H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.56-3.51 (m, 2 H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.31-2.27 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 1.95-1.85 (m, 1 H)。 F AC50 BC97
I-539
Figure 02_image2341
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺基]-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.16分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.04-3.98 (m, 2 H), 3.87-3.82 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.58-3.53 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.42 (s, 6 H), 2.35-2.28 (m, 1 H), 1.96-1.86 (m, 1 H)。 Hc AC50 BC113
I-540
Figure 02_image2343
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 483 [M+H]+, 滯留時間 = 2.89分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 2 H), 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.59-3.53 (m, 2 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 1.96-1.87 (m, 1 H)。 O AC50 BC108
I-541
Figure 02_image2345
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 516 [M+H]+, 滯留時間 = 2.19分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5.9, 7.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.88 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.78-3.69 (m, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.17-3.12 (m, 1 H), 3.08-3.04 (m, 1 H), 2.77 (ddd, J = 11.5, 11.5, 4.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3 H)。 ACp AC87 BC80
I-542
Figure 02_image2347
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 3.14分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1 H), 9.09-9.06 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 5.5, 9.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 2.2, 8.0, 10.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.85-3.78 (m, 2 H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.55-3.50 (m, 2 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 1.95-1.85 (m, 1 H)。 F AC50 BC122
I-543
Figure 02_image2349
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 3.14分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1 H), 9.09-9.06 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 5.5, 9.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 2.2, 8.0, 10.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.85-3.78 (m, 2 H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.55-3.50 (m, 2 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 1.95-1.85 (m, 1 H)。 F AC50 BC122
I-544
Figure 02_image2351
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 503 [M+H]+, 滯留時間 = 2.06分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 6.2, 7.7 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 5.07-5.02 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.92-3.86 (m, 2 H), 3.85-3.79 (m, 2 H), 3.59-3.50 (m, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.22-2.13 (m, 1 H), 2.05-1.98 (m, 1 H)。 ACp AC88 BC80
I-545
Figure 02_image2353
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 483 [M+H]+, 滯留時間 = 2.85分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.86-3.78 (m, 2 H), 3.65 (d, J = 39.8 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.43 (d, J = 22.1 Hz, 1 H), 2.35-2.30 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 1.96-1.85 (m, 1 H)。 D AC50 BC26
I-546
Figure 02_image2355
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 483 [M+H]+, 滯留時間 = 2.89分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.86-3.78 (m, 2 H), 3.65 (d, J = 39.8 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.43 (d, J = 22.1 Hz, 1 H), 2.35-2.30 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 1.96-1.85 (m, 1 H)。 D AC50 BC26
I-547
Figure 02_image2357
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 483 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 2 H), 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.59-3.53 (m, 2 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 1.96-1.87 (m, 1 H)。 O AC50 BC108
I-548
Figure 02_image2359
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 529 [M+H]+, 滯留時間 = 2.15分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.51 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.4, 10.1 Hz, 1 H), 7.03 (dt, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.07-3.99 (m, 2 H), 3.90-3.83 (m, 2 H), 3.81-3.72 (m, 2 H), 3.62-3.53 (m, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.00-1.91 (m, 1 H)。 F AC89 BC80
I-549
Figure 02_image2361
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 529 [M+H]+, 滯留時間 = 2.17分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.51 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.4, 10.1 Hz, 1 H), 7.03 (dt, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.07-3.99 (m, 2 H), 3.90-3.83 (m, 2 H), 3.81-3.72 (m, 2 H), 3.62-3.53 (m, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.00-1.91 (m, 1 H)。 F AC89 BC80
I-550
Figure 02_image2363
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 501 [M+H]+, 滯留時間 = 2.26分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.46 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 1 H), 6.98 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.45-3.39 (m, 1 H), 3.26-3.19 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.77-1.66 (m, 4 H)。 D AC90 BC91
I-551
Figure 02_image2365
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫-2H-哌喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 501 [M+H]+, 滯留時間 = 2.26分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.46 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 1 H), 6.98 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.45-3.39 (m, 1 H), 3.26-3.19 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.77-1.66 (m, 4 H)。 D AC90 BC91
I-552
Figure 02_image2367
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-[[6-(吡咯啶-1-基甲基)-5-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺基]-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 510 [M+H]+, 滯留時間 = 2.7分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.17 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85-3.75 (m, 3 H), 3.56 (dd, J = 6.8, 8.0 Hz, 1 H), 2.57-2.54 (m, 4 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.74 (s, 4 H)。 O AC67 BC26
I-553
Figure 02_image2369
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-四氫哌喃-4-基氧基-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 517 [M+H]+, 滯留時間 = 2.13分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.95 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 6.2, 7.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 6.98 (ddd, J = 7.5, 7.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.58-4.51 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.91-3.84 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.50 (ddd, J = 3.1, 8.6, 11.5 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 1.98-1.93 (m, 2 H), 1.69-1.59 (m, 2 H)。 ACp AC91 BC80
I-554
Figure 02_image2371
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 2.22分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.10 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.2, 8.6 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1 H), 6.98 (ddd, J = 7.4, 7.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.19 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 7.4, 14.5 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J = 6.9, 14.3 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.63 (m, J = 4.1, 4.7, 4.4 Hz, 2 H)。 C AC92 BC91
I-555
Figure 02_image2373
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 502 [M+H]+, 滯留時間 = 2.01分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.02 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.59 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.54 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.63 (dd, J = 4.9, 9.7 Hz, 1 H), 3.55-3.52 (m, 1 H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 3.28 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1 H), 2.46 (s, 6 H), 2.23 (dt, J = 7.3, 13.3 Hz, 1 H), 2.00-1.94 (m, 1 H)。 ACp AC93 BC80
I-556
Figure 02_image2375
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 2.0分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 5.8, 7.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.4, 7.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.60 (dd, J = 12.9, 20.5 Hz, 1 H), 3.51-3.42 (m, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.45-2.34 (m, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.02-1.92 (m, 2 H)。 D AC94 BC91
I-557
Figure 02_image2377
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 528 [M+H]+, 滯留時間 = 1.99分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 5.8, 7.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.4, 7.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.60 (dd, J = 12.9, 20.5 Hz, 1 H), 3.51-3.42 (m, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.45-2.34 (m, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.02-1.92 (m, 2 H)。 D AC94 BC91
I-558
Figure 02_image2379
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((異丙胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 501 [M+H]+, 滯留時間 = 2.16分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1 H), 7.00 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.04-3.94 (m, 4 H), 3.83 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.71-3.62 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.95-1.87 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 5.7 Hz, 6 H)。 F AC95 BC80
I-559
Figure 02_image2381
異構體2 藉由對掌性SFC分離		 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((異丙胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 501 [M+H]+, 滯留時間 = 2.16分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.3, 10.1 Hz, 1 H), 7.00 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.04-3.94 (m, 4 H), 3.83 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.71-3.62 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.95-1.87 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 5.7 Hz, 6 H)。 F AC95 BC80
I-560
Figure 02_image2383
異構體1 藉由對掌性SFC分離		 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 487 [M+H]+, 滯留時間 = 3.78分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.10 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.2, 8.6 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1 H), 6.98 (ddd, J = 7.4, 7.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.19 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 7.4, 14.5 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J = 6.9, 14.3 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.63 (m, J = 4.1, 4.7, 4.4 Hz, 2 H)。 D AC90 BC91
I-561
Figure 02_image2385
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.04分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.82 (q, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.33-2.28 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 1.96-1.86 (m, 1 H)。 D AC50 BC109
I-562
Figure 02_image2387
 (R)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 469.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.46分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=6.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.37-8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 15.4, 4.4 Hz, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H)。 Zp AA8 BB14
I-563
Figure 02_image2389
 (S)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((5-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 469.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.46分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=7.05 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.12 (tt, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.02-1.98 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H)。 Zp AA8 BB14
I-564
Figure 02_image2391
 7-((5-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 530.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.46分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 17.5, 11.5 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.05 (d, J = 18.2 Hz, 6H)。 Xp AA93 BB63
I-565
Figure 02_image2393
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-b]噠𠯤-8-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 443.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.46分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.47 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.08-7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.72-4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.65-3.64 (dq, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 3H), 2.88-2.83 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)。 AIp AA12 BB82
I-566
Figure 02_image2395
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 463.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.98分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43-8.39 (t, J = 7.6, 1H), 8.02-8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.51 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 6.97-6.95 (td, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.70 (dt, J = 11.2, 3.4 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 14.4, 10.1 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。 Xp AA94 BB63
I-567
Figure 02_image2397
 (R)-7-((5-(3-((二甲胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.75分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=7.51 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.42 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 8.9, 8.2, 3.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J = 11.9, 8.2, 3.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 2H)。 Yp AA95 BB63
I-568
Figure 02_image2399
 (S)-7-((5-(3-((二甲胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.76分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=9.01 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 9.0, 8.2, 2.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.95 (ddd, J = 11.7, 8.2, 3.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.43 (td, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 1.25 (m, 2H)。 Yp AA95 BB63
I-569
Figure 02_image2401
 (R)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(2-(2-甲氧基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.9 [M+H]+, 滯留時間 = 3.46分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=14.02 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.67 (td, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.69 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 18.9 Hz, 6H)。 G AA97 BB61
I-570
Figure 02_image2403
 (S)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)-7-((5-(2-(2-甲氧基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.9 [M+H]+, 滯留時間 = 3.45分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=16.95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.67 (td, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.69 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 18.9 Hz, 6H)。 G AA97 BB61
I-571
Figure 02_image2405
 7-((5-((2R,5S)-2-(羥甲基)-5-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 489.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.44分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=6.37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 26.0 Hz, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H)。 G AA98 BB46
I-572
Figure 02_image2407
 7-((5-((2R,5R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 489.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.51分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=6.78 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 9.1, 1.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.55 (ddd, J = 13.9, 10.3, 3.7 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 3H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 11.8, 9.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 11.4, 8.0, 5.4 Hz, 2H), 1.66 (ddd, J = 14.3, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.44 (dt, J = 12.9, 9.6 Hz, 1H)。 G AA98 BB46
I-573
Figure 02_image2409
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 446.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.53分鐘 對掌性HPLC方法 X11: 滯留時間=18.66 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 2H), 7.89 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 12.7, 9.1 Hz, 1H)。 ACp AA99 BB63
I-574
Figure 02_image2411
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 446.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.53分鐘 對掌性HPLC方法 X11: 滯留時間=16.71 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 2H), 7.89 - 7.69 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H)。 ACp AA99 BB63
I-575
Figure 02_image2413
 7-((6-(1,4-二甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 468.8 [M+H]+, 滯留時間 = 3.13分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (s, 3H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.30 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.52-2.51 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.8 Hz, 4H)。 O AA100 BB14
I-576
Figure 02_image2415
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-(羥甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 503.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.49分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.93 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.63 (td, J = 13.6, 12.7, 4.3 Hz, 2H)。 Xp AA101 BB63
I-577
Figure 02_image2417
 (R)-7-((5-(3-((二甲胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.0 [M+1]+, 滯留時間 = 2.62分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=7.58 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.43 - 2.18 (m, 9H), 1.80 (s, 2H), 1.44 (d, J = 9.3 Hz, 2H)。 Yp AA95 BB80
I-578
Figure 02_image2419
 (S)-7-((5-(3-((二甲胺基)甲基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.0 [M+1]+, 滯留時間 = 2.63分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=20.19 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 9H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.44 (d, J = 10.8 Hz, 2H)。 Yp AA95 BB80
I-579
Figure 02_image2421
 (S)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 503.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.52分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=7.14 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.76 (dtd, J = 10.4, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.45 (h, J = 5.4 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.71 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。 G AA39 BB80
I-580
Figure 02_image2423
 (R)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 503.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.53分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=7.08 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (td, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 10.5, 5.0 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.71 (td, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。 G AA39 BB80
I-581
Figure 02_image2425
 7-((5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 443.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.63分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.92-9.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)。 O AA57 BB26
I-582
Figure 02_image2427
 7-((5-(3-(2-(二甲胺基)丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 528.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.94分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.41 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99-7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 8.9, 8.2, 3.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 6H),1.86-1.77 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.18-1.10 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。 G AA103 BB63
I-583
Figure 02_image2429
 7-((5-((3R,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 491.8 [M+H]+, 滯留時間 = 3.00分鐘 對掌性HPLC方法 X8: 滯留時間=21.07 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17-8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48-7.45 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85-6.82 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.45-5.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.62 (d, J = 48.9 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 12.1, 9.4 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H)。 Q AA49 BB80
I-584
Figure 02_image2431
 7-((5-((3S,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 491.8 [M+H]+, 滯留時間 = 3.00分鐘 對掌性HPLC方法 X8: 滯留時間=22.47 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16-8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85-6.82 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.44-5.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.85-2.80 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.34-2.33 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.15-2.10 (s, 1H), 1.56 (s, 1H)。 Q AA49 BB80
I-585
Figure 02_image2433
 (R)-7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 499.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.75分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=6.86 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07-8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58-7.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.50-7.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92-6.91 (d, J = 3.5Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)。 Zp AA63 BB14
I-586
Figure 02_image2435
 (S)-7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 499.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.76分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=6.83 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10-8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61-7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53-7.50 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13-7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95-6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)。 Zp AA63 BB14
I-587
Figure 02_image2437
 4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 474.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.15分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75-8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18-8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.75-7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 4H), 2.35 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.00 (td, J = 12.8, 5.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。 ACp AA57 BB80
I-588
Figure 02_image2439
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(吡咯并[1,2-b]噠𠯤-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 442.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.48分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08-8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.46 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 3H), 3.65 (dt, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 1.86 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H)。 AJp AA12 BB92
I-589
Figure 02_image2441
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-甲基-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 469.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.75分鐘 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 10.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.96 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 O AA105 BB14
I-590
Figure 02_image2443
 (R)-7-((5-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 530.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.48分鐘 對掌性HPLC方法 X8: 滯留時間=16.89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60-8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.41 (dd, J = 7.7, 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.04 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)。 G AA93 BB63
I-591
Figure 02_image2445
 (S)-7-((5-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 530.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.38分鐘 對掌性HPLC方法 X8: 滯留時間=21.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60-8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44-8.40 (dd, J = 7.7, 5.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 25.2, 11.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.15 (s, 6H)。 G AA93 BB63
I-592
Figure 02_image2447
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1,7-㖠啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 454.2 [M+H]+, 滯留時間 = 8.16分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 2H), 9.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)。 AIp AA12 BB83
I-593
Figure 02_image2449
 (R)-4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 518.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.56分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.91 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41-8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.72-7.70 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.47-7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00-6.98 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H)。 G AA63 BB79
I-594
Figure 02_image2451
 (S)-4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 518.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.56分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=9.07 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41-8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.72-7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.44 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 28.9, 11.6 Hz, 2H), 2.70 (td, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H)。 G AA63 BB79
I-595
Figure 02_image2453
 (S)-4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 491.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.04分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=11.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.39-8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.68-7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 14.9, 5.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 3H), 3.26 (s, 1H)。 G AA43 BB79
I-596
Figure 02_image2455
 (R)-4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 491.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.05分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=11.87 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.49-8.46 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.40-8.38 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.95-7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.68-7.66 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.30 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H)。 G AA43 BB79
I-597
Figure 02_image2457
 7-((5-((2S,5S)-5-羥基-2,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 473.8 [M+H]+, 滯留時間 = 3.04分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=5.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 8.0, 7.0, 4.3 Hz, 2H), 1.79 (ddt, J = 16.8, 9.2, 3.9 Hz, 3H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 G AA106 BB46
I-598
Figure 02_image2459
 7-((5-((2R,5R)-5-羥基-2,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 473.9 [M+H]+, 滯留時間 = 3.04分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=5.74 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 3H), 2.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.62 (d, J = 34.6 Hz, 3H), 1.48 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 G AA106 BB46
I-599
Figure 02_image2461
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 528.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.78分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 1H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.82 (dt, J = 20.7, 10.9 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.39 - 1.06 (m, 2H)。 Xp AA136 BB63
I-600
Figure 02_image2463
 7-((5-((3R,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 460.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘 對掌性HPLC方法 X2: 滯留時間=10.96 + 15.96 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 - 9.79 (m, 2H), 9.42 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.08-8.05 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.74-7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 7.16 - 6.92 (m, 2H), 5.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.44 (d, J = 51.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 46.9 Hz, 3H), 2.86-2.81 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.75 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。 AIp & Q AA49 BB26
I-601
Figure 02_image2465
 (S)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 460.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.74分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=10.05 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.18-8.17 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.86-6.83 (t, J = 6.4Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.85-3.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.77-3.75 (d, J = 8.8Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H)。 ACp AA99 BB80
I-602
Figure 02_image2467
 (R)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 460.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.74分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=7.52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18-8.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.75-7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.86-6.83 (t, J = 6.4Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.85-3.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.77-3.75 (d, J = 8.8Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H)。 ACp AA99 BB80
I-603
Figure 02_image2469
 (R)-7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 502.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.43分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=6.74 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43-8.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (ddd, J = 29.7, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H),  4.39 (s, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (dddd, J = 19.4, 14.1, 9.9, 4.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (td, J = 6.5, 6.0, 3.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.25 (s, 1H)。 G AA63 BB63
I-604
Figure 02_image2471
 (S)-7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 502.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.43分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=6.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45-8.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (ddd, J = 29.7, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H),  4.39 (s, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (dddd, J = 19.4, 14.1, 9.9, 4.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (td, J = 6.5, 6.0, 3.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.25 (s, 1H)。 G AA63 BB63
I-605
Figure 02_image2473
 4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 486.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.49分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.73-8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.12 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64-7.63 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.83 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.37 (bs, 4H), 2.42 (bs, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.24 (bs, 1H)。 ACp AA108 BB80
I-606
Figure 02_image2475
 (R)-7-((5-(3-(2-(二甲胺基)丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 528.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.96分鐘 對掌性HPLC方法 X1: 滯留時間=18.93 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44-8.40 (dd, J = 7.7, 5.7 Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.40-7.37 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.8, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.75-3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.83-1.77 (dt, J = 17.2, 12.1 Hz, 3H), 1.62 (bs, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.14-1.12 (d, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。 G AA103 BB63
I-607
Figure 02_image2477
 (S)-7-((5-(3-(2-(二甲胺基)丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 528.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.55分鐘 對掌性HPLC方法 X1: 滯留時間=20.97 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44-8.40 (dd, J = 7.7, 5.7 Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.40-7.37 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.8, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.75-3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.83-1.77 (dt, J = 17.2, 12.1 Hz, 3H), 1.62 (bs, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.14-1.12 (d, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。 G AA103 BB63
I-608
Figure 02_image2479
 4-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 492.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.85分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54-8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.81 (td, J = 11.4, 2.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 3H), 2.00 (td, J = 12.8, 5.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H)。 ACp AA57 BB84
I-609
Figure 02_image2481
 (R)-4-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 478.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.81分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.12 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 2H), 7.19 - 6.96 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.00-4.04 (dq, J = 9.6, 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.17 (s, 1H)。 ACp AA99 BB84
I-610
Figure 02_image2483
 (S)-4-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 478.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.21分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.71 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76-8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54-8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.44-8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.14-7.08 (s, 1H), 7.03-7.01 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.00-4.04 (dq, J = 9.6, 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.17 (s, 1H)。 ACp AA99 BB84
I-611
Figure 02_image2485
 (R)-7-((5-(3-((二甲胺基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 530.8 [M+H]+, 滯留時間 = 2.57分鐘 對掌性HPLC方法 X1: 滯留時間=17.47 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.44-8.41 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 6.97-6.95 (t, J = 9.2Hz, 2H), 4.38 (bs, 2H), 3.23 (bs, 3H), 3.04 (bs, 3H), 2.85-2.82 (m, 4H), 1.78 (bs, 3H), 1.57 (bs, 4H), 1.24 (bs, 2H)。 G AA109 BB63
I-612
Figure 02_image2487
 (S)-7-((5-(3-((二甲胺基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 530.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.57分鐘 對掌性HPLC方法 X1: 滯留時間=20.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.44-8.41 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 6.97-6.95 (t, J = 9.2Hz, 2H), 4.38 (bs, 2H), 3.23 (bs, 3H), 3.04 (bs, 3H), 2.85-2.82 (m, 4H), 1.78 (bs, 3H), 1.57 (bs, 4H), 1.24 (bs, 2H)。 G AA109 BB63
I-613
Figure 02_image2489
 (S)-7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.94分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=8.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.34 (bs, 3H), 2.23 (s, 6H)。 G AA63 BB80
I-614
Figure 02_image2491
 (R)-7-((5-(2-((二甲胺基)甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.93分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=11.07 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16-8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.44 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.34 (bs, 3H), 2.23 (s, 6H)。 G AA63 BB80
I-615
Figure 02_image2493
 (R)-7-((6-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 481.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.35分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=11.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47- 7.43 (t, J = 8Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J = 4.8Hz, 1H), 6.85-6.84 (d, J = 2.8Hz 1H), 6.19-6.17 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.03-6.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.63-3.60 (d, J = 25.0 Hz, 2H), 3.47-3.44 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.22 (s, 4H), 2.09 (s, 3H)。 Zp AA110 BB14
I-616
Figure 02_image2495
 (S)-7-((6-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 481.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.35分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=13.73 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.47- 7.43 (t, J = 8Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J = 4.8Hz, 1H), 6.85-6.84 (d, J = 2.8Hz 1H), 6.19-6.17 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.03-6.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.63-3.60 (d, J = 25.0 Hz, 2H), 3.47-3.44 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.22 (s, 4H), 2.09 (s, 3H)。 Zp AA110 BB14
I-617
Figure 02_image2497
 (S)-7-((5-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 513.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.58分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=15.73 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47-8.46 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78-7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.43 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.03-4.01 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.58 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.70-2.67 (t, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.01 (d, J = 18.6 Hz, 6H)。 G AA93 BB61
I-618
Figure 02_image2499
 (R)-7-((5-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 513.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.57分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=16.06 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47-8.46 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78-7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.43 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.03-4.01 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.58 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.70-2.67 (t, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.03-0.98 (d, J = 18.6 Hz, 6H)。 G AA93 BB61
I-619
Figure 02_image2501
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((R)-2-((R)-1-羥乙基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 489.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.65分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.35 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45-8.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.54 (dd, J = 31.9, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 7.01-6.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.66 (td, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 3.57 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 9.8, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 AEp AA111 BB63
I-620
Figure 02_image2503
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((S)-2-((S)-1-羥乙基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 489.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.65分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.11 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45-8.41 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.01-8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.44 (ddd, J = 31.9, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 7.01-6.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.66 (td, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 3.57 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 9.8, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 AEp AA111 BB63
I-621
Figure 02_image2505
 (R)-4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 517.5 [M+H]+, 滯留時間 = 1.31分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=7.44 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.67-9.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 2H), 7.41-7.39 (t, J = 2.8Hz, 1H), 7.28-7.23 (t, J = 8Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), , 3.42 2.98 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.82-2.77 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65-2.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 1.19 (s, 6H)。 Zp AA112 BB87
I-622
Figure 02_image2507
 (S)-4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 517.02 [M+H]+, 滯留時間 = 1.29分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=12.14 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.70-9.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.45-7.42 (t, J = 2.8Hz, 1H), 7.35-7.31 (t, J = 8Hz, 1H), 7.04-7.06-7.04 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), , 3.42 2.98 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.82-2.77 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65-2.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 1.19 (s, 6H)。 Zp AA112 BB87
I-623
Figure 02_image2509
 (S)-7-((5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.2 [M+1]+, 滯留時間 = 3.36分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=7.32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.62-8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29-8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05-8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70-7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49-7.46 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.61 (dt, J = 14.8, 10.4 Hz, 2H), 3.50-3.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68-2.65 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。 G AA48 BB86
I-624
Figure 02_image2511
 (R)-7-((5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.99分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=99.23 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.60-8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29-8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05-8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69-7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49-7.46 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.61 (dt, J = 14.8, 10.4 Hz, 2H), 3.50-3.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68-2.65 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。 G AA48 BB86
I-626
Figure 02_image2513
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(6-(2-羥基丙-2-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 517.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=8.49 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 - 8.37 (m, 2H), 7.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 14.8, 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.14 (s, 6H)。 G AA113 BB63
I-627
Figure 02_image2515
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(6-(2-羥基丙-2-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 517.4 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=11.02 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 - 8.28 (m, 2H), 7.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 14.8, 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.14 (s, 6H)。 G AA113 BB63
I-628
Figure 02_image2517
 (R)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 486.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.19分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=4.45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (td, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 3H), 3.31 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.70 (td, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。 G AA39 BB85
I-629
Figure 02_image2519
 (S)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 486.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.19分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=4.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 10.4, 4.7 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。 G AA39 BB85
I-630
Figure 02_image2521
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-((3aS,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 481.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.41分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=5.89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.37-8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48-7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91-6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.22-6.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08-6.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.25 (s, 1H)。 ADp AA114 BB14
I-631
Figure 02_image2523
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-((3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 481.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.42分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.97 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.37-8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48-7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91-6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.22-6.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08-6.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.25 (s, 1H)。 ADp AA114 BB14
I-632
Figure 02_image2525
 7-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 443.7 [M+H]+, 滯留時間 = 2.33分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.21-8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06-8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.46 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.06-7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.25 (d, J = 3.6 Hz, 2H)。 AIp AA12 BB88
I-633
Figure 02_image2527
 4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((4-((二甲胺基)甲基)-5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 533.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.99分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43-8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J = 2Hz, 1H), 7.78-7.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 - 6.94 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.89-3.84 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.82-1.80 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.12-1.08 (t, J = 6.8Hz, 1H)。 Xp AA115 BB79
I-634
Figure 02_image2529
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((R)-2-((S)-1-羥乙基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 489.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.06分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=14.37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02-8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (ddd, J = 24.0, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 6.99-6.96 (t, J = 8.8Hz, 2H), 4.67-4.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99-3.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.12-1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 AEp AA111 BB63
I-635
Figure 02_image2531
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((S)-2-((R)-1-羥乙基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 489.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.01分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=16.47 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02-8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (ddd, J = 24.0, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 6.99-6.96 (t, J = 8.8Hz, 2H), 4.67-4.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99-3.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.12-1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 AEp AA111 BB63
I-639
Figure 02_image2533
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(1-(N-嗎啉基)乙基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z =473.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.71分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.82 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.22-8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67-7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.58-3.56 (t, J = 4.6 Hz,3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H), 2.34-2.30 (m, 3H), 1.34-1.32 (dd, J = 6.8Hz, 3H)。 Yp AA118 BB63
I-640
Figure 02_image2535
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(1-(N-嗎啉基)乙基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 473.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.69分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.65 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.22-8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67-7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.58-3.56 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H), 2.34-2.30 (m, 3H), 1.34-1.32 (dd, J = 6.8Hz, 3H)。 Yp AA118 BB63
I-641
Figure 02_image2537
 7-((6-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 481.8 [M+H]+, 滯留時間 = 3.25分鐘 對掌性HPLC方法 X13: 滯留時間=7.59 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87-6.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (dq, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 1.83 (dq, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.24 (bs, 1H)。 Zp AA119 BB14
I-642
Figure 02_image2539
 7-((6-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 481.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.57分鐘 對掌性HPLC方法 X13: 滯留時間=9.73 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87-6.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (dq, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 1.83 (dq, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.24 (bs, 1H)。 Zp AA119 BB14
I-643
Figure 02_image2541
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((4-甲基-6-((3aS,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 495.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.60分鐘 對掌性HPLC方法 X13: 滯留時間=5.42 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90-6.89 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.44 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (bs, 2H), 2.94 (bs, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.58 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.92-1.88 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H)。 Zp&ADp AA119 BB14
I-644
Figure 02_image2543
 4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((4-甲基-6-((3aR,6aR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 495.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.60分鐘 對掌性HPLC方法 X13: 滯留時間=5.47 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90-6.89 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.43 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (bs, 2H), 2.94 (bs, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.58 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.92-1.88 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H)。 Zp &ADp AA119 BB14
I-645
Figure 02_image2545
 (S)-7-((5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.21分鐘 對掌性HPLC方法 X8: 滯留時間=31.93 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 2.66 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。 G AA48 BB85
I-646
Figure 02_image2547
 (R)-7-((5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.22分鐘 對掌性HPLC方法 X8: 滯留時間=37.50 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 2.66 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。 G AA48 BB85
I-648
Figure 02_image2549
 7-((5-(4-羥基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 554.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.66分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.05-4.03 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.35 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 3.12 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 1.70-1.69 (d, J = 9.8 Hz, 4H)。 O AA55 BB26
I-649
Figure 02_image2551
 (R)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 486.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.91分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=7.57 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (td, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.52 (bs, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (td, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H)。 G AA39 BB86
I-650
Figure 02_image2553
 (S)-7-((5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 486.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.91分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=7.51 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.71 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H)。 G AA39 BB86
I-651
Figure 02_image2555
 7-((4-((二甲胺基)甲基)-5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 517.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.50分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (td, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.04 (td, J = 12.2, 11.7, 4.6 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.6 Hz, 2H)。 Xp AA122 BB63
I-652
Figure 02_image2557
 7-((5-((3R,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 478.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.69分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=16.21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 5.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.58 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H)。 Zp AA49 BB87
I-653
Figure 02_image2559
 7-((5-((3S,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 478.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.68分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=14.71 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.44 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.56 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 11.9, 9.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.76 (t, J = 11.3 Hz, 1H)。 Zp AA49 BB87
I-654
Figure 02_image2561
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基-3-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 559.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.99分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (dd, J = 7.8, 6.1 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 3H), 2.96-2.92 (ddd, J = 11.8, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.77 (td, J = 15.5, 14.8, 7.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H)。 O AA15 BB63
I-655
Figure 02_image2563
 4-(7-(二氟甲基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((2,2-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 536.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.52分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 - 6.92 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.12 (s, 6H)。 ACp AA104 BB89
I-656
Figure 02_image2565
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基-3-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 558.3 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.16 (dd, J = 19.9, 12.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.24 (s, 2H)。 Yp AA123 BB63
I-657
Figure 02_image2567
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-羥基-3-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 558.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.82分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=9.95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.7, 8.1, 3.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 20.1, 12.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.24 (s, 2H)。 Yp AA123 BB63
I-658
Figure 02_image2569
 7-((5-((3R,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 478.7 [M+H]+, 滯留時間 = 3.18分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50-7.47 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (td, J = 10.7, 9.1, 6.3 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.82 - 3.81 (d, J = 3.6Hz, 1H), 2.75 (bs, 1H), 1.24 (bs, 3H), 1.10 (s, 2H), 0.86 (s, 1H)。 Zp AA54 BB87
I-659
Figure 02_image2571
 7-((5-((3S,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 478.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.62分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 2H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (s, 2H), 0.86 (s, 1H)。 Zp AA54 BB87
I-660
Figure 02_image2573
 7-((6-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡𠯤-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 468.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.19分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 2.18-2.13 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.94-1.90 (dt, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H)。 Zp AA124 BB14
I-661
Figure 02_image2575
 7-((6-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)吡𠯤-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 468.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.20分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=9.04 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H)。 Zp AA124 BB14
I-662
Figure 02_image2577
 rel-(R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(1-羥基環丙基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.23分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=6.77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 8.44 (q, J = 6.1, 5.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.39 (m, 2H), 6.99 (dt, J = 7.4, 3.7 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 0.73 - 0.46 (m, 4H)。 Yp AA125 BB63
I-663
Figure 02_image2579
 rel-(R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(1-羥基環丙基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.23分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=6.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 22.9, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.39 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 0.73 - 0.46 (m, 4H)。 Yp AA125 BB63
I-667
Figure 02_image2581
 7-((6-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 455.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.82分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (d, J = 12.5, 9.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.5, 7.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H)。 O AA128 BB14
I-668
Figure 02_image2583
 7-((5-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 527.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.28分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.24 (s, 1H), 1.02 (d, J = 19.3 Hz, 6H)。 O AA93 BB14
I-669
Figure 02_image2585
 7-((5-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 531.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.47分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.90 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.98 (dt, J = 8.9, 4.1 Hz, 4H)。 Xp AA129 BB63
I-670
Figure 02_image2587
 rel-(R)-7-((5-(2-(2-胺基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 502.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 15.4, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 Yp AA130 BB63
I-671
Figure 02_image2589
 rel-(R)-7-((5-(2-(2-胺基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 498.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.87分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 15.3, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 13.7, 10.1 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 Yp AA130 BB63
I-672
Figure 02_image2591
 4-(7-(二氟甲基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((2,2,4-三甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 550.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.72分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37-8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.36 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.24 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。 ACp & ADp AA104 BB89
I-673
Figure 02_image2593
 rel-(R)-7-((5-(3-羥基-3-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 555.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.21分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=14.37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.18 (dd, J = 24.2, 9.0 Hz, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H)。 Zp AA132 BB14
I-674
Figure 02_image2595
 rel-(R)-7-((5-(3-羥基-3-((N-嗎啉基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 555.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.21分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=17.55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.19 (dd, J = 20.4, 11.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H)。 Zp AA132 BB14
I-675
Figure 02_image2597
 rel-(R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(2-(甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.46分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=12.13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 20.0, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.66 (td, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.04 (d, J = 11.3 Hz, 6H)。 Yp AA133 BB63
I-676
Figure 02_image2599
 rel-(R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(2-(甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.9 [M+H]+, 滯留時間 = 2.46分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=11.71 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 16.7, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.07 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。 Yp AA133 BB63
I-677
Figure 02_image2601
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基-4-(1-甲基吡咯啶-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 542.9 [M+H]+, 滯留時間 = 1.25分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.96 (dtt, J = 12.2, 6.6, 3.0 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 1.75 (td, J = 8.7, 4.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 3H)。 Xp AA134 BB63
I-678
Figure 02_image2603
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 528.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.24分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=11.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 27.8, 7.3 Hz, 4H), 2.88 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.81 (td, J = 16.2, 12.0, 7.0 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 2H)。 Yp AA135 BB63
I-679
Figure 02_image2605
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(3-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 528.6 [M+H]+, 滯留時間 = 1.22分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=12.86 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 10.8, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.92 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 21.0, 10.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 1H), Yp AA136 BB63
I-680
Figure 02_image2607
 7-((6-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 453.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.54分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。 O AA137 BB14
I-681
Figure 02_image2609
 7-((6-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 497.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.57分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=6.05 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.42 - 8.24 (m, 2H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.89 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 2H), 2.13 (dq, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H)。 Zp AA138 BB14
I-682
Figure 02_image2611
 7-((6-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 497.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.56分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=5.99 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.44 - 8.21 (m, 2H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.89 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 2H), 2.13 (dq, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H)。 Zp AA138 BB14
I-683
Figure 02_image2613
 4-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 461.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.55分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.66 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.98 - 3.69 (m, 6H), 1.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H)。 O AA57 BB87
I-684
Figure 02_image2615
 7-((2-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 468.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=13.77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.43 - 8.22 (m, 2H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 3.00 (dq, J = 8.1, 4.7, 4.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.89 (s, 1H)。 Zp AA139 BB14
I-685
Figure 02_image2617
 7-((2-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 468.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.22 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 19.5 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 32.7 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 85.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.89 (s, 1H)。 Zp AA139 BB14
I-686
Figure 02_image2619
 (R)-7-((5-(2-(1-(二甲胺基)環丙基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 528.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.99分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=7.30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 21.0, 9.5, 2.9 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.62 (td, J = 11.6, 3.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 0.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.53 (s, 2H)。 Yp AA140 BB63
I-687
Figure 02_image2621
 (S)-7-((5-(2-(1-(二甲胺基)環丙基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 528.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.98分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=7.45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 20.8, 9.5, 2.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.62 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 0.80 - 0.66 (m, 2H), 0.53 (d, J = 3.0 Hz, 2H)。 Yp AA140 BB63
I-688
Figure 02_image2623
 (R)-7-((6-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-2-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 523.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.13分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.90 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 12.4, 9.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.51 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.92 (dp, J = 17.6, 5.8, 5.0 Hz, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.24 (s, 1H)。 Zp AA141 BB14
I-689
Figure 02_image2625
 (S)-7-((6-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-2-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 523.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.13分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 12.4, 9.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.51 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.92 (dp, J = 17.6, 5.8, 5.0 Hz, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.24 (s, 1H)。 Zp AA141 BB14
I-690
Figure 02_image2627
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((4aS,7aR)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁 𠯤-4(4aH)-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 486.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.87分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=8.87 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.99 (dt, J = 16.1, 10.0 Hz, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H)。 Yp AA142 BB63
I-691
Figure 02_image2629
 (R)-7-((6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 455.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.23分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=10.17 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (tt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H)。 Zp AA143 BB14
I-692
Figure 02_image2631
 (S)-7-((6-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 455.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.23分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=10.06 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 3H), 3.70 (dt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 16.6, 3.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H)。 Zp AA143 BB14
I-693
Figure 02_image2633
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 502.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 2H), 6.98 (dt, J = 13.9, 5.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.98 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 2.32 (s, 6H), 1.24 (s, 1H)。 Xp AA144 BB63
I-694
Figure 02_image2635
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-((4aR,7aS)-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁 𠯤-4(4aH)-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 486.7 [M+H]+, 滯留時間 = 2.40分鐘 對掌性HPLC方法 X3: 滯留時間=10.32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 2H), 7.00 (q, J = 8.1, 7.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.12 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 13.6, 12.4 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 2H)。 Yp AA142 BB63
I-695
Figure 02_image2637
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 483.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.96分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.83 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 19.8, 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.98 (dt, J = 13.1, 7.8 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.91 (dt, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H)。 Sp AA145 BB37
I-696
Figure 02_image2639
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 483.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.97分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.94 - 8.71 (m, 2H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 19.6, 9.5, 4.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.74 (m, 2H), 4.40 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.98 (ddt, J = 13.1, 8.3, 4.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 2.55 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 6H), 1.90 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H)。 Sp AA145 BB37
I-697
Figure 02_image2641
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 558.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.93分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=10.45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.66 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.95 (d, J = 33.4 Hz, 6H)。 Yp AA146 BB63
I-698
Figure 02_image2643
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 558.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.94分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=11.32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.24 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.80 (dq, J = 7.5, 3.0 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.95 (dq, J = 10.4, 5.8, 5.2 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 12.4, 9.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.76 (d, J = 28.7 Hz, 6H)。 Yp AA146 BB63
I-699
Figure 02_image2645
 7-((6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 417.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.57分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.49-8.46 (t, J = 6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.67 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 8.56-7.53 (m, 1H), 7.00-6.96 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 2H), 6.89-6.87 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.27 (s, 6H)。 ACp AA147 BB63
I-700
Figure 02_image2647
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-((3R,4R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 534.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.55-7.53 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.59 (bs, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.26 (bs, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.13 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), Sp AA148 BB63
I-701
Figure 02_image2649
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-((3S,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 534.3[M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.55-7.53 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.94-6.94 (m, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.59 (bs, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.26 (bs, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.13 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), Sp AA148 BB63
I-702
Figure 02_image2651
 (S)-7-((6-(胺甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 459.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.65分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.64 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.42-8.39 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.67 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.56-7.53 (d, J = 9.6Hz, 1H),  7.01-6.99 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.81 (bs, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.89 (bs, 2H)。 Sp AA149 BB63
I-703
Figure 02_image2653
 (R)-7-((6-(胺甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 459.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.64分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=8.62 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.44-8.40 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.68 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.57-7.54 (d, J = 9.6Hz, 1H),  7.04-7.00 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.81 (bs, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.89 (bs, 2H)。 Sp AAA149 BB63
I-704
Figure 02_image2655
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.2[M+H]+, 滯留時間 = 3.15分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=14.65 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77-8.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.18-8.16 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72-7.68 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 6.96-6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H),  6.85-6.81 (t, J = 6.8Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.82-3.81 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.64 (bs, 1H), 3.55-3.53 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.90 (bs, 1H), 1.24 (s, 1H)。 Sp AA145 BB80
I-705
Figure 02_image2657
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(8-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.99分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.43 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.19-8.18 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.68 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 6.96-6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H),  6.85-6.84 (t, J = 6.8Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.82-3.81 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.64 (bs, 1H), 3.55-3.53 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.90 (bs, 1H), 1.24 (s, 1H)。 Sp AA145 BB80
I-706
Figure 02_image2659
 7-((5-(4-(二甲胺基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 488.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.58分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.78-8.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.42 (t, J = 6.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.8Hz, 1H),  7.68-7.66 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 10Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.00-6.97 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H), 2.06 (bs, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.24 (s, 2H)。 Xp AA150 BB63
I-707
Figure 02_image2661
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 484.2[M+H]+, 滯留時間 = 3.09分鐘 對掌性HPLC方法 X14: 滯留時間=10.12 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 4.8Hz, 1H),  7.05-7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.88-6.87 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.55-3.51 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。 Up AA145 BB14
I-708
Figure 02_image2663
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 484.2[M+H]+, 滯留時間 = 3.09分鐘 對掌性HPLC方法 X14: 滯留時間=10.02 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 4.8Hz, 1H),  7.05-7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.88-6.87 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.55-3.51 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。 Up AA145 BB14
I-709
Figure 02_image2665
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 483.2[M+H]+, 滯留時間 = 3.66分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.05 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70-7.66 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.29-7.25 (d, J = 7.2Hz, 1H),  6.92-6.91 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), .83-3.78 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.53-3.50 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。 Sp AA145 BB90
I-710
Figure 02_image2667
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 483.2[M+H]+, 滯留時間 = 3.65分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.03 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70-7.66 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.29-7.25 (d, J = 7.2Hz, 1H),  6.92-6.91 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), .83-3.78 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.53-3.50 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。 Sp AA145 BB90
I-711
Figure 02_image2669
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 546.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.19 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.45-8.44 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.58-7.52 (t, J = 11.6Hz, 1H),  6.98 (bs, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.72-3.67 (t, J = 9.2Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.17-3.15 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.09-3.06 (d, J = 11.2Hz, 1H), 2.80-2.78 (t, J = 10Hz, 1H), 2.67 (bs, 2H), 2.37 (s, 6H)。 Sp AA151 BB63
I-712
Figure 02_image2671
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 546.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.45-8.42 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.55-7.52 (t, J = 11.6Hz, 1H),  6.98 (bs, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.72-3.67 (t, J = 9.2Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.17-3.15 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.09-3.06 (d, J = 11.2Hz, 1H), 2.80-2.78 (t, J = 10Hz, 1H), 2.67 (bs, 2H), 2.35 (s, 6H)。 Sp AA151 BB63
I-713
Figure 02_image2673
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 470.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.94分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=17.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.82-8.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.50-7.49 (dd, J = 1.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.92-8.91 (d, J = 4.4Hz, 1H),  7.82-7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.68-766 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.63 (bs, 1H), 3.54-3.50 (t, J = 8Hz, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 1H)。 Sp AA145 BB61
I-714
Figure 02_image2675
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 470.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.94分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=15.28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.82-8.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.50-7.49 (dd, J = 1.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.92-8.91 (d, J = 4.4Hz, 1H),  7.82-7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.63 (bs, 1H), 3.54-3.50 (t, J = 8Hz, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 1H)。 Sp AA145 BB61
I-715
Figure 02_image2677
 (S)-7-((5-(3-(2-(二甲胺基)丙-2-基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 544.3[M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=10.85 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58-8.55 (d, J = 8.8Hz,  1H), 8.43-8.40 (t, J = 6Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.8Hz, 1H),  7.54-7.52 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.00 (bs, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.69 (bs, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.05 (s, 6H)。 Yp AA152 BB63
I-716
Figure 02_image2679
 (R)-7-((5-(3-(2-(二甲胺基)丙-2-基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 544.3[M+H]+, 滯留時間 = 2.81分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=11.41 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.8Hz,  1H), 8.43-8.40 (t, J = 6Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.8Hz, 1H),  7.54-7.52 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 8Hz, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.00 (bs, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.69 (bs, 1H), 1.56 (bs, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.05 (s, 6H)。 Yp AA152 BB63
I-717
Figure 02_image2681
 (R)-7-((6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 549.2[M+H]+, 滯留時間 = 3.03分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82-8.79 (d, J = 8.4Hz,  1H), 8.46-8.44 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.68 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.52 (d, J = 10Hz, 1H), 6.98-6.94 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 3H), 3.57-3.53 (t, J = 7.6Hz,  1H), 2.96-2.94 (d, J = 8.4Hz,  2H), 2.78-2.77 (d, J = 5.6Hz,  2H), 2.28-2.25 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H)。 Sp AA153 BB63
I-718
Figure 02_image2683
 (S)-7-((6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 549.2[M+H]+, 滯留時間 = 3.00分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=5.73 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82-8.79 (d, J = 8.4Hz,  1H), 8.46-8.44 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.68 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.52 (d, J = 10Hz, 1H), 6.98-6.94 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 3H), 3.57-3.53 (t, J = 7.6Hz,  1H), 2.96-2.94 (d, J = 8.4Hz,  2H), 2.78-2.77 (d, J = 5.6Hz,  2H), 2.28-2.25 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H)。 Sp AA153 BB63
I-719
Figure 02_image2685
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 517.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.65分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, J = 8.4Hz,  1H), 8.49-8.45 (t, J = 6.8Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.73 (t, J = 8Hz, 2H), 7.55-7.53 (d, J = 10Hz, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 8.4Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H)。 Xp AA154 BB63
I-720
Figure 02_image2687
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((N-嗎啉基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.71分鐘 對掌性HPLC方法 X16: 滯留時間=8.42 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J = 8Hz,  1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.99-6.94 (t, J = 8.4Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.58 (s, 6H), 2.44 (bs, 3H), 2.34 (s, 1H), 1.93 (bs, 1H)。 Sp AA155 BB63
I-721
Figure 02_image2689
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((N-嗎啉基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.70分鐘 對掌性HPLC方法 X16: 滯留時間=8.57 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J = 8Hz,  1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.99-6.94 (t, J = 8.4Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.83-3.80 (m, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.58 (s, 6H), 2.44 (bs, 3H), 2.34 (s, 1H), 1.91 (bs, 1H)。 Sp AA155 BB63
I-722
Figure 02_image2691
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 473.2[M+H]+, 滯留時間 = 2.65分鐘 對掌性HPLC方法 X16: 滯留時間=6.36 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72-8.70 (d, J = 8Hz,  1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94-6.92 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.67 (d, J = 6.8Hz, 1H),3.56 (bs, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H), 1.90 (s, 1H)。 Sp AA157 BB63
I-723
Figure 02_image2693
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 473.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.67分鐘 對掌性HPLC方法 X16: 滯留時間=6.34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, J = 8.4Hz,  1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 8Hz, 1H), 7.56-7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.67 (d, J = 6.8Hz, 1H),3.56 (bs, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H), 1.90 (s, 1H)。 Sp AA157 BB63
I-724
Figure 02_image2695
 (R)-7-((6-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 495.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.03分鐘 對掌性HPLC方法 X16: 滯留時間=6.77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.37-8.35 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.82-7.80 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J = 8Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.40-7.39 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84-6.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.72-4.70 (d, J = 7.6Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.17-3.16 (d, J = 5.2Hz, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.96-1.92 (t, J = 6.4Hz, 2H)。 Zp AA158 BB14
I-725
Figure 02_image2697
 (S)-7-((6-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 495.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.03分鐘 對掌性HPLC方法 X16: 滯留時間=6.77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.37-8.35 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.82-7.80 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76-7.72 (t, J = 8Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.40-7.39 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84-6.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.72-4.70 (d, J = 7.6Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.17-3.16 (d, J = 5.2Hz, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.96-1.92 (t, J = 6.4Hz, 2H)。 Zp AA158 BB14
I-726
Figure 02_image2699
 7-((5-(2-(2-(環丙胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60-8.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.44-8.41 (t, J = 6.8Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.55-7.48 (dd, J = 10Hz, 2H), 7.00-6.98 (d, J = 6.8Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.04-4.01 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.69-3.64 (t, J = 11.2Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.38 (s, 4H), 2.12 (bs, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.12-1.11 (d, J = 4.4Hz, 6H), 0.42-0.41 (d, J = 4.8Hz, 2H), 0.23 (s, 2H)。 Xp AA159 BB63
I-727
Figure 02_image2701
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.81分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=12.24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (bs, 2H), 2.28 (bs, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.23 (s, 2H)。 Sp AA160 BB63
I-728
Figure 02_image2703
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.81分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.71 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8Hz, 1H), 7.67-7.66 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (bs, 2H), 2.28 (bs, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.23 (s, 2H)。 Sp AA160 BB63
I-729
Figure 02_image2705
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((異丙基(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=7.65 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J = 8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.99-6.96 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.54-3.50 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.89-2.85 (t, J = 6.4Hz, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.86 (dq, 1H), 1.04-1.02 (d, J = 6.4Hz, 6H)。 Sp AA161 BB63
I-730
Figure 02_image2707
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((異丙基(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=7.74 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J = 8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.99-6.96 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.54-3.50 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.89-2.86 (t, J = 6.4Hz, 1H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.86 (dq, 1H), 1.04-1.03 (d, J = 6.4Hz, 6H)。 Sp AA161 BB63
I-731
Figure 02_image2709
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 483.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.63分鐘 對掌性HPLC方法 X13: 滯留時間=10.32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80-7.77 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.70-7.63 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.19-7.17 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.91-6.89 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.00-3.95 (dq, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.53-3.51 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.91-.86 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。 Sp AA145 BB91
I-732
Figure 02_image2711
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 483.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.63分鐘 對掌性HPLC方法 X13: 滯留時間=12.43 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80-7.77 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.70-7.63 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.19-7.17 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.91-6.89 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.00-3.95 (dq, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.53-3.51 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.91-.86 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。 Sp AA145 BB91
I-733
Figure 02_image2713
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 517.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.68分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.86 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.51 (bs, 4H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。 Sp AA162 BB63
I-734
Figure 02_image2715
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 517.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.67分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.99 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.51 (bs, 4H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。 Sp AA162 BB63
I-735
Figure 02_image2717
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.77分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=16.45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82-8.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.43 (t, J = 6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.65 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.52 (d, J = 10Hz, 1H), 6.99-6.95 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.79-3.71 (s, 3H), 3.53-3.50 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 192-1.89 (dq, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.23 (s, 1H)。 Sp AA163 BB63
I-736
Figure 02_image2719
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.77分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=17.48 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82-8.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.43 (t, J = 6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.65 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.52 (d, J = 10Hz, 1H), 6.99-6.93 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.79-3.71 (s, 3H), 3.53-3.50 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 192-1.89 (dq, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.23 (s, 1H)。 Sp AA163 BB63
I-737
Figure 02_image2721
 (R)-7-((6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 513.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=7.87 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82-8.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.71-3.67 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.51-4.42 (dq, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 0.44-0.42 (d, J = 6.4Hz, 2H), 0.32-0.30 (m, 2H)。 Sp AA164 BB63
I-738
Figure 02_image2723
 (S)-7-((6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 513.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=8.04 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82-8.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.71-3.67 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.51-4.42 (dq, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 0.44-0.42 (d, J = 6.4Hz, 2H), 0.32-0.30 (m, 2H)。 Sp AA164 BB63
I-739
Figure 02_image2725
 (R)-7-((6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 523.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.73分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=12.59 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.44-8.42 (t, J = 6Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.65 (dd, J = 8.8Hz, 2H), 7.57-7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.02-7.00 (t, J = 2.4Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.84-3.79 (dq, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.58-3.54 (t, J = 8Hz, 1H), 2.99-2.98 (d, J = 3.6Hz, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.94-1.85 (t, J = 6Hz, 1H), 1.24 (s, 2H)。 ADp AA165 BB63
I-740
Figure 02_image2727
 (S)-7-((6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 523.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.73分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=12.63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 8Hz, 1H), 8.44-8.40 (t, J = 6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.67 (dd, J = 8.8Hz, 2H), 7.57-7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.03-7.00 (t, J = 2.4Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.84-3.79 (dq, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.58-3.54 (t, J = 8Hz, 1H), 2.99-2.98 (d, J = 3.6Hz, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.94-1.85 (t, J = 6Hz, 1H), 1.24 (s, 2H)。 ADp AA165 BB63
I-741
Figure 02_image2729
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.80分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=7.84 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82-8.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.43 (t, J = 6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.65 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.53 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 3H), 3.55-3.51 (t, J = 8Hz, 1H), 2.88-2.81 (dq, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.24 (s, 1H)。 Sp AA166 BB63
I-742
Figure 02_image2731
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=7.96 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.83-8.81 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 6Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.66 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.56-7.53 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 3H), 3.55-3.51 (t, J = 8Hz, 1H), 2.88-2.81 (dq, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.24 (s, 1H)。 Sp AA166 BB63
I-743
Figure 02_image2733
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.72分鐘 對掌性HPLC方法 X11: 滯留時間=18.81 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77-8.76 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.73 (dd, J = 3.6Hz, 1H), 7.69-7.66 (dd, J = 3.6Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.97-6.95 (t, J = 3.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.47 (bs, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35-4.34 (d, J = 3.2Hz, 2H), 4.05-4.03 (t, J = 4Hz, 1H), 3.99-3.97 (t, J = 4Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.58-3.52 (t, J = 6.8Hz, 3H), 3.35-3.34 (d, J = 3.6Hz, 1H), 2.35-2.33 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H)。 Sp AA167 BB63
I-744
Figure 02_image2735
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.73分鐘 對掌性HPLC方法 X11: 滯留時間=13.49 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.73 (dd, J = 3.6Hz, 1H), 7.68-7.66 (dd, J = 3.6Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.97-6.95 (t, J = 3.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.47 (bs, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35-4.34 (d, J = 3.2Hz, 2H), 4.05-4.03 (t, J = 4Hz, 1H), 3.99-3.97 (t, J = 4Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.58-3.52 (t, J = 6.8Hz, 3H), 3.35-3.34 (d, J = 3.6Hz, 1H), 2.35-2.33 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H)。 Sp AA167 BB63
I-745
Figure 02_image2737
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 558.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.16分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=11.05 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.45-8.42 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.70 (dd, J = 8Hz, 1H), 7.59-7.54 (dd, J = 6.8Hz, 2H), 7.01-6.98 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.39 (bs, 6H), 1.88-1.86 (d, J = 10.4Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.62 (bs, 2H), 1.10-1.08 (d, J = 7.2Hz 6H), 0.07-0.06 (d, J = 3.6Hz, 3H)。 Sp AA168 BB63
I-746
Figure 02_image2739
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 558.3 [M+H]+, 滯留時間 = 3.15分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=11.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.44-8.40 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.65 (dd, J = 8Hz, 1H), 7.57-7.54 (dd, J = 6.8Hz, 2H), 7.02-6.99 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.39 (bs, 6H), 1.88-1.86 (d, J = 10.4Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.62 (bs, 2H), 1.10-1.08 (d, J = 7.2Hz 6H), 0.07-0.06 (d, J = 3.6Hz, 3H)。 Sp AA168 BB63
I-747
Figure 02_image2741
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(2-(N-嗎啉基)丙-2-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 487.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.93分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75-8.73 (d, J = 8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J = 6.4Hz 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.73 (dd, J = 8Hz, 2H), 7.24-7.19 (t, J =8Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J =8Hz, 1H), 6.91 (bs, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.56 (bs, 4H), 2.39 (bs, 4H), 1.33 (s, 6H)。 ACp AA169 BB63
I-748
Figure 02_image2743
 (R)-7-((6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 537.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.96分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77-8.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.4Hz 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.67 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.52 (d, J =10Hz, 1H), 6.99-6.95 (t, J =7.2Hz, 2H), 6.12 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.97 (dq, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.54-3.50 (t, J =7.2Hz, 1H), 2.87-2.86 (td, J =3.6Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。 ADp AA170 BB63
I-749
Figure 02_image2745
 (S)-7-((6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 537.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.96分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=10.85 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77-8.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.4Hz 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.67 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.52 (d, J =10Hz, 1H), 6.99-6.95 (t, J =7.2Hz, 2H), 6.12 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.97 (dq, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.54-3.50 (t, J =7.2Hz, 1H), 2.87-2.86 (td, J =3.6Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.23 (s, 1H)。 ADp AA170 BB63
I-750
Figure 02_image2747
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(四氫呋喃-3-基)-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 541.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.29分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=10.97 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.43-8.42 (d, J = 1.6Hz 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.65 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.56-7.53 (dd, J =2.4Hz, 1H), 7.02-6.98 (dt, J =2.8Hz, 1H), 6.94 (bs, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 3H), 3.84-3.78 (dq, 1H), 3.68-3.64 (t, J =7.2Hz, 1H), 3.58-3.55 (t, J =7.6Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.93-2.90 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。 ADp AA171 BB63
I-751
Figure 02_image2749
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((5-(四氫呋喃-3-基)-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 541.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.30分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=10.89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.44-8.41 (d, J = 1.6Hz 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.65 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.56-7.54 (dd, J =2.4Hz, 1H), 7.02-6.98 (dt, J =2.8Hz, 1H), 6.94 (bs, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 3H), 3.84-3.78 (dq, 1H), 3.68-3.64 (t, J =7.2Hz, 1H), 3.58-3.55 (t, J =7.6Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.93-2.90 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。 ADp AA171 BB63
I-752
Figure 02_image2751
 (S)-4-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 519.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.04分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=10.70 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.81-8.79 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.55-8.53 (d, J = 7.2Hz 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.69-7.66 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.09-7.07 (d, J =6.4Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.84-3.79 (dq, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.55-3.51 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.24 (s, 2H)。 Sp AA145 BB84
I-753
Figure 02_image2753
 (R)-4-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 519.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.06分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=10.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77-8.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.54-8.52 (d, J = 7.2Hz 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.69-7.66 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.09-7.07 (d, J =6.4Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.84-3.79 (dq, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.55-3.51 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.24 (s, 2H)。 Sp AA145 BB84
I-754
Figure 02_image2755
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 555.2 [M+H]+, 滯留時間 = 4.03分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77-8.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.45-8.43 (t, J = 5.6Hz 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.68 (dd, J=8.8Hz, 2H), 7.56-7.55 (d, J =2Hz, 1H), 6.99-6.97 (t, J =2.4Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.87-3.81 (dq, 2H), 3.78-3.72 (s, 2H), 3.55-3.52 (t, J =8Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 1H)。 ADp AA171 BB63
I-755
Figure 02_image2757
 (R)-7-((6-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 499.7 [M+H]+, 滯留時間 = 1.23分鐘 對掌性HPLC方法 X5: 滯留時間=11.52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.85-8.83 (m, 2H), 8.48-8.44 (t, J = 6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J =2.4Hz, 1H), 6.99-6.98 (td, J =2.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96-3.93 (dq, 2H), 3.77-3.72 (m, 3H), 3.55-3.52 (t, J = 8Hz, 2H), 3.24-3.18 (m, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.03-2.00 (t, J=6.4Hz, 3H), 1.24 (s, 1H)。 Sp AA173 BB63
I-756
Figure 02_image2759
 (R)-7-((6-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 499.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.78分鐘 對掌性HPLC方法 X5: 滯留時間=13.55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.85-8.83 (m, 2H), 8.48-8.44 (t, J = 6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J =2.4Hz, 1H), 6.99-6.98 (td, J =2.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96-3.93 (dq, 2H), 3.77-3.72 (m, 3H), 3.55-3.52 (t, J = 8Hz, 2H), 3.24-3.18 (m, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.03-2.00 (t, J=6.4Hz, 3H), 1.24 (s, 1H)。 Sp AA173 BB63
I-757
Figure 02_image2761
 (S)-7-((6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=7.97 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, J = 6Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J =2.4Hz, 1H), 6.99-6.97 (t, J =2.4Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.85-3.77 (dq, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.54-3.50 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.33-2.30 (s, 2H), 1.91-1.86 (dq, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.05-1.02 (t, J = 6.4Hz, 3H)。 Sp AA174 BB63
I-758
Figure 02_image2763
 (R)-7-((6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=8.18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, J = 6Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J =2.4Hz, 1H), 6.99-6.97 (t, J =2.4Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.85-3.77 (dq, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.54-3.50 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.33-2.30 (s, 2H), 1.91-1.86 (dq, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.05-1.02 (t, J = 6.4Hz, 3H)。 Sp AA174 BB63
I-759
Figure 02_image2765
 (S)-7-((6-(2-(二甲胺基)乙基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.87分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 1H), 7.0-6.9(m, J = 7.6, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.85-379 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.57-3.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68-2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.90-1.83 (m, 1H)。 Sp AA175 BB63
I-760
Figure 02_image2767
 (R)-7-((6-(2-(二甲胺基)乙基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.45-8.42 (d, J = 7.7, Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (d, 2H), 7.54-7.51 (d, J = 7.5, Hz, 1H), 7.0-6.95 (m, 1H),6.86-6.84(d, J=8Hz, 1H) 4.39 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.98-2.94 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 2H), 2.68-2.64 (t, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J =4.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, J = 14.7, 1H)。 Sp AA175 BB63
I-761
Figure 02_image2769
 (S)-7-((6-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.81分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=7.72 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.84 - 8.81 (t, J=12Hz, 2H), 8.47-8.44 (t, J=12Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.56 (d, J =4 Hz, 1H), 7.53-7.52 (d, J =4 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 3H), 5.28 - 5.27 (d, 1H),5.14-5.13(d, J=4Hz, 1H) 4.40 (s, 1H), 4.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 3H), 3.57 (dt, J = 21.0, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.24 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H)1.24 (S, 1H)。 Sp AA176 BB63
I-762
Figure 02_image2771
 (R)-7-((6-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.7 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=7.62 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.84 - 8.80 (t, J=16Hz, 2H), 8.47-8.43 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.54 (d, J=4Hz 1H), 7.52-751(d, J=4Hz 1H), 6.98 - 6.97 (d, J=4Hz, 2H), 5.27-5.25 (t, J=8Hz, 2H),  4.39 (s, 2H), 4.04 - 3.75 (m, 4H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J =4.0 Hz, 1H)。 Sp AA176 BB63
I-763
Figure 02_image2773
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 514.5 [M+H]+, 滯留時間 = 2.79分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.84 - 8.81 (t, J=12Hz, 2H), 8.47 - 8.44 (t, J=12Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64-7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.52 (t, J =12Hz, 2H), 7.03 - 6.88 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (q, J = 6.6, 5.5 Hz, 2H), 3.51 (m, 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.93-2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-2.25(t, J=16Hz, 2H) 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.85 (s, 1H) Sp AA177 BB63
I-764
Figure 02_image2775
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 514.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.80分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.12 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.84 - 8.82 (d, J=8Hz, 2H), 8.47 - 8.44 (t, J=8Hz 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64-7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 2H), 6.99-6.96 (Q ,J=16Hz 1H), 6.92-6.90(d, J=8Hz, 1H) 5.30 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (q, J = 6.5, 5.3 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 18.2, 6.8 Hz, 2H), 2.93-2.90 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.30-2.29 (dt, J = 8.0Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.24 (s, 4H), 0.89-085 (dq, J =16Hz, 2H) Sp AA177 BB63
I-765
Figure 02_image2777
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 555.2 [M+H]+, 滯留時間 = 4.03分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.81 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (S, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.77-8.75 (d , J=8.4Hz, 1H), 8.47-8.43 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.84 (s,1H), 7.71-7.70 (d , J=2.8Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.91(m, 1H)1.24 (bs, 1H)。 ADp AA171 BB63
I-766
Figure 02_image2779
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 470.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.12 (s, 1H), 9.69 (s, 2H), 9.222(S, 1H), 8.31-8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (S, 1H), 7.36-7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.99 (q, J = 9.2, 8.6 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (s, 1H)。 Up AA145 BB16
I-767
Figure 02_image2781
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 470.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.90分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.52 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87-6.86 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.83 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.91 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H)。 Up AA145 BB16
I-768
Figure 02_image2783
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 499.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.14分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (S, 1H), 9.68(S, 1H), 9.21(S, 1H), 8.36-8.35(d, J=4Hz, 1H), 7.63-7.51(m, 2H), 7.39-7.38(d, J=4Hz, 1H), 7.08-7.06(d, J=8Hz, 1H), 6.88-6.87(d, J=4Hz, 1h), 4.71(S, 1H), 3.82(S, 3H), 3.77(S, 6H), 2.96(S, 5H), 2.41(S, 6H) Up AA144 BB14
I-769
Figure 02_image2785
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 557.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.21分鐘 對掌性HPLC方法 X17: 滯留時間=6.42 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (S, 1H), 9.68(S, 1H), 9.21(S, 1H), 8.36-8.35(d,J =8Hz, 1H), 7.64-7.58(m, 2h), 7.39-7.38(d, J= 4Hz, 1H), 7.08-7.06 (d, J=8Hz, 1H), 4.71(S, 1H), 4.39(S, 1H), 3.98-3.95(d, J=12Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.74-3.69(t, J=15Hz, 2H), 3.41-3.38(m, 2H),3.29-3.24(m, 2H), 3.11-3.08(d, J=12Hz, 2h), 2.77-2.72(t, J=15Hz, 1H), 2.65-2.59(t, J=18Hz, 1H), 2.39(S, 6H), 1.18-1.08(m, 8H), 0.86(S, 2H) Up AA178 BB14
I-770
Figure 02_image2787
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 557.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.22分鐘 對掌性HPLC方法 X17: 滯留時間=6.48 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (S, 1H), 9.69(S, 1H), 9.22(S, 1H), 8.37-8.35(d, J =8Hz 1H), 7.66-7.58(m, 2h), 7.39-7.38(d, J= 4Hz, 1H), 7.10-7.08 (d, J=8Hz, 1H), 6.88-6.87(d, J=8Hz,1H), 4.71(S, 1H), 4.40(S, 1H), 3.98-3.95(d, J=12Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.74-3.69(t, J=15Hz, 2H), 3.41-3.38(m, 2H),3.29-3.24(m, 2H), 3.11-3.08(d, J=12Hz, 2h), 2.77-2.72(t, J=15Hz, 1H), 2.65-2.59(t, J=18Hz, 1H), 2.34(S, 6H), 1.15-1.08(m, 8H)。 Up AA178 BB14
I-771
Figure 02_image2789
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(羥甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 460.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.00分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48-8.44 (t, J = 7.7, 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.73 (dd, J = 24.7, 8.5 Hz, 2H), 7.56-7.52 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.7, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 5.23 (S, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.77 (dq, J = 38.3, 7.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.31 (ddq, J = 12.5, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dq, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H)。 V AA180 BB63
I-772
Figure 02_image2791
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(哌𠯤-1-基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 514.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 對掌性HPLC方法 X8: 滯留時間=14.94 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(S, 1H), 8.86(S, 1H), 8.70-8.63(dd, 1H), 8.45(S, 1H), 7.84(S, 1H), 7.74-7.72(d, J=8Hz, 1H), 7.62-7.60(d, J=8Hz, 1H), 7.55-7.53(d, J=8Hz, 1H), 6.99(S, 1H), 6.69-6.67(d, J=8.3Hz,2H), 4.40(s, 2H), 4.06-4.02(t, J=12.3Hz, 2H), 3.82-3.80(d, J=8.5Hz, 2H), 3.62-3.60(d, |J=7.8HZp, 2H), 3.51-3.49(d, J=12.3Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 2.99(S, 3H), 2.36-2.34(d, J=8.6Hz, 1H), 1.87-1.86(d, J=4.3Hz,1H) Sp AA181 BB63
I-773
Figure 02_image2793
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(哌𠯤-1-基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 514.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.90分鐘 對掌性HPLC方法 X8: 滯留時間=14.65 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(S, 1H), 8.86(S, 1H), 8.69-8.67(dd, 1H), 8.45(S, 1H), 7.83(S, 1H), 7.74-7.72(d, J=8Hz, 1H), 7.62-7.60(d, J=8Hz, 1H), 7.55-7.53(d, J=8Hz, 1H), 6.99(S, 1H), 6.69-6.67(d, J=8.3Hz,2H), 4.39(s, 2H), 4.06-4.02(t, J=12.3Hz, 2H), 3.82-3.80(d, J=8.5Hz, 2H), 3.62-3.60(d, |J=7.8HZp, 2H), 3.51-3.49(d, J=12.3Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 2.99(S, 3H), 2.36-2.34(d, J=8.6Hz, 1H), 1.87-1.85(d, J=8.1Hz,1H) Sp AA181 BB63
I-774
Figure 02_image2795
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 560.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.93分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04(S, 1H), 8.84(S, 1H), 8.73-8.72(d, J=4.3Hz, 1H), 8.46-8.42(t, J=16Hz, 1H), 7.83(S, 1H), 7.72-7.70(d, J=8.2Hz, 1H), 7.62-7.59(d, |J=12Hz, 1H), 7.53-7.52(d, J=4.3Hz, 2H), 6.99-6.97(t, J=8.3Hz, 2H), 4.39(S, 3H), 3.98-3.95(d, J=12.5Hz, 2H), 3.73-3.68(m, 2H),3.25(s, 1H), 2.77-2.72(m, 1H), 2.61-2.59(d, J=12Hz, 1H), 2.38(S, 6H), 1.24(S, 2H), 1.14-1.03(dd, 6H), ,Sp AA178 BB63
I-775
Figure 02_image2797
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(2-(2-羥基丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 560.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.96分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04(S, 1H), 8.84(S, 1H), 8.75-8.73(d, J=4.3Hz, 1H), 8.46-8.43(t, J=12.3Hz, 1H), 7.83(S, 1H), 7.72-7.70(d, J=8.2Hz, 1H), 7.62-7.59(d, |J=12Hz, 1H), 7.53-7.52(d, J=4.3Hz, 2H), 6.98-6.96(t, J=8.3Hz, 2H), 4.39(S, 3H), 3.98-3.95(d, J=12.5Hz, 2H), 3.73-3.68(m, 2H),3.25(s, 1H), 2.77-2.72(m, 1H), 2.61-2.59(d, J=12Hz, 1H), 2.38(S, 6H), 1.24(S, 2H), 1.14-1.03(d, 6H) Sp AA178 BB63
I-776
Figure 02_image2799
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 512.8 [M+H]+, 滯留時間 = 3.17分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10(s, 1H), 9.65(S, 1H), 9.20(S, 1H), 8.36-8.33(d, J=12, 1H), 7.59-7.58(d, J=4.6Hz, 1H), 7.39-7.38(d, J=4.2Hz, 1H), 7.02-6.99(d, J=12.8Hz, 1H), 6.88-6.87(d, J=4.6Hz, 1H), 4.71(S, 3H), 4.13-4.12(d, J=4.6Hz, 1H), 3.88(S, 3H), 3.59(s, 3H), 3.18(s, 6H), 2.76-2.71(t, J= 18.3Hz, 2H), 2.34(s, 6H), 1.89-1.86(d, J= 12Hz, 2H), 1.60-1.58(d, J=8Hz, 2H) Sp AA182 BB14
I-777
Figure 02_image2801
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.71分鐘 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J=8Hz, 1H), 8.45-8.42 (t, J=6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54-7.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.99-6.97 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.56 (bs, 3H), 2.68-2.67 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.85 (s, 2H), 1.58-1.56 (m, 3H), 1.24 (s, 1H) Xp AA182 BB63
I-778
Figure 02_image2803
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.91分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=14.76 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.83 - 8.80 (d, J=4Hz 2H), 8.46-8.43 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 33.0, 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.19 (tt, J = 7.7, 3.8 Hz, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.76 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.54 (s, 1H)。 Vp AA185 BB63
I-779
Figure 02_image2805
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.75分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.83 - 8.80 (d, J=12Hz, 2H), 8.47-8.43 (t, J =12Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.71 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 4.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.39 (dd, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.6, 8.4, 4.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H) Vp AA183 BB63
I-780
Figure 02_image2807
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.1 [M+H]+, 滯留時間 = 3.01分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.81 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.83(S, 2H), 8.47-8.43 (t, J=16Hz, 1H), 7.74-7.65 (dd, 3H), 7.55-7.52 (d, 2H), 6.99-6.92 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.12-3.62 (m, 8H), 3.55-3.51(t, J=12.6Hz, 1H), 3.19-3.17(d, J=8Hz, 3H), 2.77-2.73(q, 1H), 2.34-2.27(m, 1H), 2.01-1.87(m, 2H), 1.65(S, 1H) Sp AA184 BB63
I-781
Figure 02_image2809
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.00分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=12.43 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.83(S, 2H), 8.45 (S, 1H), 7.74-7.65 (dd, 3H), 7.55-7.52 (d, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.12-3.62 (m, 8H), 3.55-3.51(t, J=12.6Hz, 1H), 3.19-3.17(d, J=8Hz, 3H), 2.77-2.73(q, 1H), 2.34-2.27(m, 1H), 2.01-1.87(m, 2H), 1.65(S, 1H) Sp AA184 BB63
I-782
Figure 02_image2811
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-羥基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 560.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (S, 1H), 8.81(s, 2H), 8.75-8.73 (d, J=8Hz, 2H), 8.45-8.42(t, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71-7.69(d, J=8Hz, 1H), 7.56-7.52(t, J= 16.3Hz, 2H), 6.96-6.91(m, 2H), 4.38(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.19-3.17(d, J=8Hz, 2H), 2.97-2.96(d, J=4.6Hz, 3H), 2.32(s, 6H), 1.81-1.74(m, 2H), 1.55-1.52(d, J=12.3Hz, 2H) Sp AA185 BB63
I-783
Figure 02_image2813
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.91分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=14.64 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.83-8.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.46-8.43 (t, J = 7.6, 5.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.63 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.51 (dd, J = 4 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.66 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.24 (s, 1H) Sp AA199 BB63
I-784
Figure 02_image2815
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.44分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=14.89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.65 (dd, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.52 (d, J =12Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.1-3.6 (m, 8H), 3.91 - 3.52 (m, 1H), 2.9-2.6 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.56 (s, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.87 (s, 1H)。 Sp AA199 BB63
I-785
Figure 02_image2817
 7-((6-((二乙胺基)甲基)-5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 530.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.19分鐘 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.12 (s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.68-8.65(q, J= 12Hz, 1H), 8.42-8.40(d, J =8.3Jz, 2H), 8.09-8.07(t,J= 8.2Hz, 1H), 7.84-7.76(dd, 2H), 7.58-7.54 (q, J=12Hz, 1H), 7.29-7.27(d, J=8Hz, 1H), 4.51-4.50(d, J=4Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 3.78(S, 4H), 3.33-3.30(t, J=12.6Hz, 4H), 1.34-1.30(t, J=16.3Hz, 6H) Sp AA186 BB63
I-786
Figure 02_image2819
 (S)-7-((6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 528.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.27分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.61 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.67 (d , J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.41 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.4Hz 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.36-6.34 (d, J=8Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.57-3.53 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.90-1.83 (s, 1H) Sp AA187 BB63
I-787
Figure 02_image2821
 (R)-7-((6-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 528.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.28分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.20 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.67 (d , J=8.4Hz, 1H), 8.44-8.41 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.4Hz 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.36-6.34 (d, J=8Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.57-3.53 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.90-1.83 (s, 1H) Sp AA187 BB63
I-788
Figure 02_image2823
 7-((5-環丁基-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 471.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.15分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (t, J=12Hz 2H), 8.39-8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 4H), 2.95-2.94 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.86 (q, J = 10.3, 9.5 Hz, 1H) Xp AA188 BB63
I-789
Figure 02_image2825
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=9.97 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.85-8.81 (m, 2H), 8.47-8.44 (q, J =12 Hz, 1H), 7.84 (S, 1H), 7.74-7.65 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.93 - 3.69 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.75 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H) Sp AA189 BB63
I-790
Figure 02_image2827
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 544.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.87分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=10.81 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.85 - 8.81 (t,J=12Hz, 2H), 8.47-8.44 (t, J =12Hz, 1H), 7.74-7.65 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.25 (s, 1H) Sp AA189 BB63
I-791
Figure 02_image2829
 2-((二甲胺基)甲基)-N-乙基-6-((7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)菸鹼醯胺 LCMS 方法J m/z = 488.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.40分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.84-8.82(d, J= 8Hz, 2H), 8.50-8.47(q, J=12.9Hz,1H), 8.00-7.97(d, J=12Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.81-7.79(d, 1H), 7.56-7.53(dd, 1H), 7.04-6.97(m, 2H), 4.43,(s, 1H), 3.68(s, 1H), 3.43-3.36(m, 3H), 2.3(s, 6H), 1.20-1.17(t, J=12Hz, 4H) Xp AA190 BB63
I-792
Figure 02_image2831
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, J = 8Hz, 1H), 7.47-7.44 (t, J = 6.4Hz, 1H),   7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H),  7.68-7.66 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 6.96-6.94 (t, J = 2Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.99-3.96 (dq, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47-3.42 (t, J = 10.4Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.20 (bs, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.70-1.65 (m, 3H)。 Xp AA191 BB63
I-793
Figure 02_image2833
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.76分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=7.75 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73-8.71 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.45-7.42 (t, J = 6.4Hz, 1H),   7.82 (s, 1H), 7.73-7.69 (t, J = 8.4Hz, 2H),  7.54-7.52 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 6.98-6.96 (t, J = 8Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (bs, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.44-3.42 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.96-1.91 (dq, 1H), 1.83 (bs, 1H), 1.70 (bs, 1H), 1.63 (bs, 1H), 1.49-1.46 (dq, 1H), 1.23 (s, 1H)。 Yp AA192 BB63
I-794
Figure 02_image2835
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.73分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=7.85 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73-8.71 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.46-7.42 (t, J = 6.4Hz, 1H),   7.88 (s, 1H), 7.73-7.69 (t, J = 8.4Hz, 2H),  7.54-7.52 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 8Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.89 (bs, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.44-3.42 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.96-1.91 (dq, 1H), 1.83 (bs, 1H), 1.70 (bs, 1H), 1.63 (bs, 1H), 1.49-1.46 (dq, 1H), 1.24 (s, 1H)。 Yp AA192 BB63
I-795
Figure 02_image2837
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 529.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.63分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77-8.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.45-8.42 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.82 (s, 1H),  7.72-7.70 (d, J = 8.4Hz, 1H),  7.59-7.51 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 6.98-6.96 (t, J = 8Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.41 (bs, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.23 (s, 2H)。 Xp AA193 BB63
I-796
Figure 02_image2839
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法H m/z = 495.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.81分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.01 (s, 1H), 8.84-8.82 (d, J = 8Hz, 1H), 8.51-8.48 (t, J = 6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J = 8.8Hz, 1H),  7.88 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.57-7.53 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 8.8Hz 1H), 7.02-6.99 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.27 (s, 6H)。 Xp AA194 BB63
I-797
Figure 02_image2841
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.22分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=6.70 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (s, 1H), 9.67 (s,1H), 9.20 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.60 (s, 1H),  7.59-7.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J = 4.8Hz,1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.87-6.86 (d, J = 3.2Hz 1H), 4.70 (s, 2H), 3.92-3.80 (dq, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.73-3.71 (t, J = 3.2Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23-3.21 (d, J = 8Hz, 1H), 3.12-3.09 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.79-2.76 (t, J = 1.6Hz, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.11-1.07 (t, J = 7.2Hz, 1H)。 Sp AA151 BB14
I-798
Figure 02_image2843
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(2-(甲氧基甲基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.22分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=6.99 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1H), 9.69 (s,1H), 9.22 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.60 (s, 1H),  7.59-7.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 4.8Hz,1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.87-6.86 (d, J = 3.2Hz 1H), 4.71 (s, 2H), 3.92-3.80 (dq, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.73-3.71 (t, J = 3.2Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23-3.21 (d, J = 8Hz, 1H), 3.12-3.09 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.79-2.76 (t, J = 1.6Hz, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.11-1.07 (t, J = 7.2Hz, 1H)。 Sp AA151 BB14
I-799
Figure 02_image2845
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡𠯤-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 488.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.59分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=8.58 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.25 (s, 1H), 8.93 (s,1H), 8.72-8.70 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.49-8.46 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 10Hz 1H), 6.99-6.96 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09-4.05 (t, J = 8Hz, 1H), 3.96-36.87 (m, 2H), 3.85-3.82 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.67-3.62 (dq, 2H), 3.60 (s, 1H),  2.22 (s, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.11-1.07 (t, J = 6.8Hz 1H)。 Sp AA195 BB63
I-800
Figure 02_image2847
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡𠯤-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 488.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.58分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=8.52 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.25 (s, 1H), 8.93 (s,1H), 8.72-8.69 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.49-8.46 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 10Hz 1H), 6.99-6.96 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.12-4.07 (t, J = 8Hz, 1H), 3.96-36.87 (m, 2H), 3.85-3.82 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.67-3.62 (dq, 2H), 3.60 (s, 1H),  2.22 (s, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.11-1.07 (t, J = 6.8Hz 1H)。 Sp AA195 BB63
I-801
Figure 02_image2849
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 528.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=11.83 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (s,1H), 8.72-8.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.54-7.51 (d, J = 2.0Hz 1H), 6.97-6.95 (t, J = 4.8Hz 1H), 6.67-6.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.83-3.77 (dq, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.52-3.48 (t, J =7.6Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.11-1.07 (t, J = 7.2Hz, 1H)。 Sp AA196 BB63
I-802
Figure 02_image2851
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 528.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.87分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=6.02 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (s,1H), 8.71-8.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 2.0Hz 1H), 6.99-6.96 (t, J = 4.8Hz 1H), 6.68-6.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.83-3.77 (dq, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.52-3.48 (t, J =7.6Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.11-1.07 (t, J = 7.2Hz, 1H)。 Sp AA196 BB63
I-803
Figure 02_image2853
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(3-羥基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 503.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.59分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=11.01 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.145 (s, 1H), 8.898 (s,1H), 8.760 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.475 (t, J = 6Hz, 1H), 7.850 (s, 1H), 7.754 (dd, J = 8.8Hz, 3H), 7.558 (dd, J = 2.8Hz, 1H), 7.013-6.946 (m, 2H), 4.417(s, 2H), 4.086 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.978- 3.845 (m, 4H), 3.694 (d, J = 12.4Hz, 1H), 2.337-2.292 (m, 1H), 2.251 (s, 6H)。 Sp AA197 BB63
I-804
Figure 02_image2855
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(3-羥基四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 503.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.60分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=17.22 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.145 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.760 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.475 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.851 (s, 1H), 7.719 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.697 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.558 (dd, J = 2.4 Hz, 1H)_ 7.013-6.946 (m, 2H), 4.417 (s, 1H), 4.086 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.978-3.876 (m, 4H), 3.694 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.337-2.314 (m,1H), 2.250 (s,6H)。 Sp AA197 BB63
I-805
Figure 02_image2857
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.83分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=9.27 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.030 (s, 1H), 9.605 (s, 1H), 9.185 (s, 1H), 8.363 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.590 (d, J = 2.8 Hz, 1H),7.520 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.388 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.060 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.880 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.065 (s, 1H), 4.713 (s, 2H), 3.846-3.821 (m, 6H), 3.573 (s, 2H), 2.288 (s, 6H), Up AA198 BB14
I-806
Figure 02_image2859
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 500.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.15分鐘 對掌性HPLC方法 X15: 滯留時間=9.18 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.030 (s, 1H), 9.605 (s, 1H), 9.185 (s, 1H), 8.363 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.590 (d, J = 2.8 Hz, 1H),7.520 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.388 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.060 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.880 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.065 (s, 1H), 4.713 (s, 2H), 3.846-3.821 (m, 6H), 3.573-3.565 (s, 2H), 2.288 (s, 6H), Up AA198 BB14
I-807
Figure 02_image2861
 (R)-7-((6-(2-(二甲胺基)乙基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 498.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.24分鐘 對掌性HPLC方法 X14: 滯留時間=11.85 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.078 (s, 1H), 9.647 (s, 1H), 9.215 (s, 1H), 8.360 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.618 (dd, J = 8.8 Hz 2H), 7.390 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.898, (dd, J = 3.2 Hz, 2H), 4.716 (s, 2H), 3.972-3.965 (m, 2H), 3.820-3.812, (m, 3H), 3.575-3.564 (m, 2H), 3.010 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.719 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.335 (m, 6H), 1.895 (m, 1H)。 Up AA175 BB14
I-808
Figure 02_image2863
 (S)-7-((6-(2-(二甲胺基)乙基)-5-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 498.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.24分鐘 對掌性HPLC方法 X14: 滯留時間=14.48 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.078 (s, 1H), 9.647 (s, 1H), 9.215 (s, 1H), 8.360 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.618 (dd, J = 8.8 Hz 2H), 7.390 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.898, (dd, J = 3.2 Hz, 2H), 4.716 (s, 2H), 3.972-3.963 (m, 2H), 3.820-3.812, (m, 4H), 3.575-3.561 (m, 2H), 3.010 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.719 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.335-2.329 (m, 7H), 1.895-1.883 (m, 1H)。 Up AA175 BB14
I-809
Figure 02_image2865
 7-((6-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 526.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.18分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=10.24 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.163(s, 1H), 9.710 (s, 1H), 9.232 (s, 1H), 8.370 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.693 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.596 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.402 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.030 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.900 (d, J = 3.6 Hz 1H), 4.682 (s, 3H), ), 4.225 (s, 1 H), 3.991-3.985 (m, 2H), 3.857 (s 2H), 3.819-3.811 (m, 7H), 3.549 (q J = 7.2 Hz, 1H), 2.788-2.881 (m 1H), 2.559-2.551 (m, 1H), 2.537-2.527 (m,1H), 2.394(q, J = 4.1 Hz 1H), 2.329-2.325 (m,1H), 2.004-1.995 (m, 1H)。 Up AA183 BB14
I-810
Figure 02_image2867
 7-((6-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 526.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.19分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=10.43 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.163(s, 1H), 9.710 (s, 1H), 9.232 (s, 1H), 8.370 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.693 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.596 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.402 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.030 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.900 (d, J = 3.6 Hz 1H),5.779 (s, 1H), 4.721 (s, 3H), 4.225 (s, 1 H), 3.991-3.989 (m, 2H), 3.857 (s 4H), 3.819-3.825 (m, 2H), 3.549-3.535 (m, 2H), 2.81 (d, J =7.6 Hz,1H), 2.689 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.337-2.325(m, 2H), 1.986-1.975 (m, 2H)。 Up AA183 BB14
I-811
Figure 02_image2869
 7-((6-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 526.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.14分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.57 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.15 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.36-9.35 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.69-7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.89-6.88 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.70 (s, 3H), 4.20 (bs, 1H), 3.99-3.93 (m, 3H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.55-3.51 (t, J = 7.6Hz, 1H), 2.82-2.78 (t, J = 9.2Hz 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.54 (bs, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.19-1.16 (m, 2H)。 Wp AA199 BB14
I-812
Figure 02_image2871
 7-((6-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 526.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.13分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.62 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.15 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.36-9.35 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.69-7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.89-6.88 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.70 (s, 3H), 4.20 (bs, 1H), 3.99-3.93 (m, 3H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.55-3.51 (t, J = 7.6Hz, 1H), 2.82-2.78 (t, J = 9.2Hz 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.54 (bs, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.19-1.16 (m, 2H)。 Wp AA199 BB14
I-813
Figure 02_image2873
 rel-(R)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-((甲胺基)甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 470.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.13分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.46 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.36-9.35 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60-7.59 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.91-6.90 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.72-3.69 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.24 (s, 2H)。 Wp AA157 BB14
I-814
Figure 02_image2875
 rel-(R)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((6-((甲胺基)甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 470.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.13分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=9.99 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.37-9.36 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60-7.59 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.91-6.90 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.72-3.69 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.24 (s, 2H)。 Wp AA157 BB14
I-815
Figure 02_image2877
 (R)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.00分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=7.45 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.46-8.42 (d, J = 5.6Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.59-6.57 (d, J = 8Hz, 1H), 5.27-5.24 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04-4.00 (t, J = 7.6Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.13 (bs, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H)。 Sp AA200 BB63
I-816
Figure 02_image2879
 (S)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.99分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=7.71 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.46-8.42 (d, J = 5.6Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.59-6.57 (d, J = 8Hz, 1H), 5.27-5.24 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04-4.00 (t, J = 7.6Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.13 (bs, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H)。 Sp AA200 BB63
I-817
Figure 02_image2881
 7-((6-((R)-1-(二甲胺基)乙基)-5-((R)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法C m/z = 501.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.63分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=10.78 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.72 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J = 8Hz 1H), 6.90-6.88 (t, J = 8.4Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.25 (bs, 6H), 1.86-1.81 (m, 1H),1.40-1.38 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23 (s, 2H)。 AEp AA201 BB63
I-818
Figure 02_image2883
 7-((6-((S)-1-(二甲胺基)乙基)-5-((R)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.1 [M+H]+, 滯留時間 = 2.62分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=12.63 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.72 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J = 8Hz 1H), 6.99-6.97 (t, J = 8.4Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.25 (bs, 6H), 1.86-1.81 (m, 1H),1.40-1.38 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23 (s, 2H)。 AEp AA201 BB63
I-819
Figure 02_image2885
 (R)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 532.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.76分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=13.97 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77-8.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.66 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J = 8Hz 1H), 6.99-6.97 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 3H), 3.74-3.73 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.08 (bs, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)。 ABp AA202 BB63
I-820
Figure 02_image2887
 (S)-7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(6-羥基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 532.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.77分鐘 對掌性HPLC方法 X6: 滯留時間=17.83 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.45-8.42 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.66 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J = 8Hz 1H), 6.99-6.97 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 3H), 3.74-3.73 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.08 (bs, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)。 ABp AA202 BB63
I-821
Figure 02_image2889
 7-((6-((R)-1-(二甲胺基)乙基)-5-((R)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 對掌性HPLC方法 X18: 滯留時間=10.87 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.73 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 2Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.39-1.36 (d, J =11.2Hz, 3H), 1.24 (s, 2H)。 AEp AA201 BB63
I-822
Figure 02_image2891
 7-((6-((S)-1-(二甲胺基)乙基)-5-((R)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 對掌性HPLC方法 X18: 滯留時間=12.29 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.73 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 2Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.39-1.36 (d, J =11.2Hz, 3H), 1.24 (s, 2H)。 AEp AA201 BB63
I-823
Figure 02_image2893
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(1-甲氧基環丙基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 487.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.95分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.47-8.43 (t, J = 6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.95-0.92 (m, 2H)。 AHp AA203 BB63
I-824
Figure 02_image2895
 4-(2-((二甲胺基)甲基)-6-((7-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)吡啶-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈 LCMS 方法J m/z = 526.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.85分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.82-8.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.49-8.45 (t, J = 6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.79-7.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.56-7.53 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (bs, 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.78-3.72 (t, J = 11.6Hz, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.29 (s, 6H)。 ACp AA204 BB63
I-825
Figure 02_image2897
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.78分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=10.33 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.53 (bs, 3H), 2.68 (bs, 1H), 2.34 (bs, 3H), 1.93-1.87 (m, 3H), 1.62 (bs, 3H), 1.24 (s, 2H)。 Sp AA205 BB63
I-826
Figure 02_image2899
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.80分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=10.43 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 7.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.00-6.98 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.53 (bs, 3H), 2.68 (bs, 1H), 2.34 (bs, 3H), 1.93-1.87 (m, 3H), 1.62 (bs, 3H), 1.24 (s, 2H)。 Sp AA205 BB63
I-827
Figure 02_image2901
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-5-((R)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.51分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.59 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.47-8.44 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 8Hz,1H), 7.55-7.53 (d, J = 8.4Hz,1H), 6.99-6.94 (d, J = 7.6Hz, 2H), 4.49 (bs, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.89 (bs, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.40 (bs, 1H), 3.26 (bs, 1H), 2.77 (bs, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.88 (bs, 2H), 1.58 (s, 2H)。 SP AA206 BB63
I-828
Figure 02_image2903
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-((6-(((S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-5-((S)-THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 543.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.51分鐘 對掌性HPLC方法 X4: 滯留時間=9.59 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.47-8.44 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 8Hz,1H), 7.55-7.53 (d, J = 8.4Hz,1H), 6.99-6.94 (d, J = 7.6Hz, 2H), 4.49 (bs, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.89 (bs, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.40 (bs, 1H), 3.26 (bs, 1H), 2.77 (bs, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.88 (bs, 2H), 1.58 (s, 2H)。 Sp AA206 BB63
I-829
Figure 02_image2905
 (R)-7-((6-(胺甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 456.0 [M+H]+, 滯留時間 = 3.02分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=9.21 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.46 (bs, 3H), 8.40-8.39 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.44-7.43 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.18-7.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.97-6.96 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.75 (bs, 2H), 4.36-4.35 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.99-3.95 (m, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H)。 Wp AA149 BB14
I-830
Figure 02_image2907
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 531.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.14 (s, 1H), 8.93-8.91 (d, J= 8.8Hz,1H), 8.87 (s, 1H), 8.46-8.43 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.94-6.92 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (s, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.01-1.96 (m, 3H), 1.25 (s, 2H)。 Xp AA207 BB63
I-831
Figure 02_image2909
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 545.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.92分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.82-8.80 (d, J= 8.8Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J= 6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.69 (dd, J = 8.4Hz, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 2.4Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.71 (bs, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.40 (d, J= 9.6Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.93-1.88 (t, J = 9.6Hz, 2H)。 Xp AA208 BB63
I-832
Figure 02_image2911
 (R)-7-((6-(2-(二甲胺基)丙-2-基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.88分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=8.07 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, J= 8.8Hz, 1H), 8.46-8.42 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.68 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.98-6.96 (t, J= 2.4Hz 1H), 6.90-6.87 (d, J= 8.4Hz 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.46-1.44 (d, J = 7.6Hz, 6H), 1.04-1.03 (d, J = 6Hz, 3H)。 Sp AA209 BB63
I-833
Figure 02_image2913
 (S)-7-((6-(2-(二甲胺基)丙-2-基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.2 [M+H]+, 滯留時間 = 2.89分鐘 對掌性HPLC方法 X12: 滯留時間=9.43 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, J= 8.8Hz, 1H), 8.46-8.42 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.68 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.98-6.96 (t, J= 2.4Hz 1H), 6.90-6.87 (d, J= 8.4Hz 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.46-1.44 (d, J = 7.6Hz, 6H), 1.04-1.03 (d, J = 6Hz, 3H)。 Sp AA209 BB63
I-834
Figure 02_image2915
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 519.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.84分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.84-8.82 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.47-8.44 (t, J= 6.4Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.74 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.55-7.53 (d, J = 8Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.25 (s, 2H)。 Xp AA210 BB63
I-835
Figure 02_image2917
 7-((5-(2,2-二氟乙氧基)-6-((二甲胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 495.6 [M-H]+, 滯留時間 = 2.51分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.46-8.42 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.66-7.82 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.41-6.39 (t, J = 3.6Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.27 (s, 6H)。 Xp AA211 BB63
I-836
Figure 02_image2919
 (S)-7-((6-(胺甲基)-5-(THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法C m/z = 456.2 [M+H]+, 滯留時間 = 1.35分鐘 對掌性HPLC方法 X9: 滯留時間=9.09 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.09 (bs, 1H), 9.67 (bs, 2H), 9.23 (bs, 1H), 8.36-8.35 (d, J= 5.2Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.40-7.37 (t, J = 5.2Hz,1H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.90 (d, J = 2.8Hz, 2H), 4.72 (bs, 2H), 4.34 (bs, 1H), 3.95-3.87 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.87 (bs, 1H)。 Wp AA149 BB14
I-837
Figure 02_image2921
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(3-(甲氧基甲基)THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 530.8 [M-H]+, 滯留時間 = 2.71分鐘 滯留時間=6.32, 6.82 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 8.85 (bs, 2H), 8.46-8.42 (d, J = 6Hz,1H), 7.95 (s, 1 H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz,1H), 7.55-7.54 (d, J = 2.4Hz,1H), 7.45-7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.99-6.97 (t, J = 2.4Hz 1H), 6.81 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.26-4.23 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.23 (s, 1H)。 AAp AA212 BB63
I-838
Figure 02_image2923
 7-((6-(2-(二甲胺基)乙基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 515.2 [M-H]+, 滯留時間 = 2.43分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74- 8.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.00-6.97 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.52-3.47 (t, J = 11.6Hz, 3H), 2.99-2.95 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.70-2.67 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.60 (bs, 2H)。 Xp AA102 BB63
I-839
Figure 02_image2925
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 525.2 [M-H]+, 滯留時間 = 2.38分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.11 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58-7.57 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.38-7.37 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.05-7.02 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.87-6.86 (d, J = 3.2Hz,1H), 4.96 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.18-3.16 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.04 (bs, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.23 (bs, 2H), 0.75 (bs, 1H), 0.60 (bs, 1H)。 Op AA135 BB14
I-840
Figure 02_image2927
 7-((6-(2-(二甲胺基)乙基)-5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 516.2 [M-H]+, 滯留時間 = 2.86分鐘 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70- 8.68 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.46-8.43 (t, J = 6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 6.98-6.96 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.88-6.85 (d, J = 8.8Hz,1H), 4.39 (s, 2H), 3.77-3.75 (d, J = 4Hz, 4H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.83-2.81 (d, J = 4Hz, 4H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.23 (s, 6H)。 Xp AA156 BB63
I-841
Figure 02_image2929
 (S)-7-((8-(二甲胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 457.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.92分鐘 對掌性HPLC方法 X14: 滯留時間=17.92 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1H), 8.84-8.82 (d, J = 8Hz, 2H), 8.45- 8.42 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1 H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.55-7.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.00-6.97 (t, J = 7.2Hz,1H), 6.85-6.83 (d, J = 8.4Hz,1H), 4.39 (s, 2H), 3.54 (bs, 1 H), 2.75-2.69 (bs, 1 H), 2.32 (s, 6 H), 1.97 (bs, 2 H), 1.81 (bs, 1H), 1.65 (bs, 1H), 1.25 (s, 1 H)。 ABp AA179 BB63
I-842
Figure 02_image2931
 (R)-7-((8-(二甲胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 457.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.91分鐘 對掌性HPLC方法 X14: 滯留時間=12.33 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.00 (s, 1H), 8.84-8.82 (d, J = 8Hz, 2H), 8.45- 8.42 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1 H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.55-7.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.00-6.97 (t, J = 7.2Hz,1H), 6.85-6.83 (d, J = 8.4Hz,1H), 4.39 (s, 2H), 3.54 (bs, 1 H), 2.75-2.69 (bs, 1 H), 2.32 (s, 6 H), 1.97 (bs, 2 H), 1.81 (bs, 1H), 1.65 (bs, 1H), 1.25 (s, 1 H)。 ABp AA179 BB63
I-843
Figure 02_image2933
 7-((6-((二甲胺基)甲基)-5-(3-甲基THF-3-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 LCMS 方法J m/z = 501.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.85分鐘 對掌性HPLC方法 X10: 滯留時間=6.28, 6.89 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1 H), 8.87 (bs, 1H), 8.58- 8.42 (bs, 1H), 7.84 (s, 1 H), 7.55-7.52 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.60 (bs, 1H), 7.56-7.53 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.00 (bs, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.74 (bs, 1H), 3.17-3.16 (d, J = 5.2Hz, 3H), 2.30 (bs, 1H), 2.18 (s, 1 H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.85 (bs, 2 H)。 AAp AA213 BB63
I-844
Figure 02_image2935
 7-[[6-[(異丙胺基)甲基]-5-四氫哌喃-4-基-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 512 [M+H]+, 滯留時間 = 2.75分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.01 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.98 (dd, J = 3.1, 10.3 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.52-3.48 (m, 2 H), 3.12-3.01 (m, 2 H), 1.78-1.65 (m, 4 H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。 O AC96 BC26
I-845
Figure 02_image2937
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-四氫哌喃-4-基-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 甲酸鹽 方法BicarbBEHC18, m/z = 498 [M+H]+, 滯留時間 = 3.49分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.14 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.98 (dd, J = 3.5, 11.0 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 3.46 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.9 Hz, 2 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 1.76-1.63 (m, 4 H)。 O AC97 BC26
I-846
Figure 02_image2939
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺基]-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.04分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.82 (q, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.33-2.28 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 1.96-1.86 (m, 1 H)。 F AC50 BC109
I-847
Figure 02_image2941
 4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-[[6-[(異丙胺基)甲基]-5-四氫哌喃-4-基-2-吡啶基]胺基]異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法BicarbBEHC18, m/z = 515 [M+H]+, 滯留時間 = 3.54分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.01 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5.5, 7.3 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 7.5, 7.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.98 (dd, J = 2.9, 10.7 Hz, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.49 (ddd, J = 11.1, 11.1, 2.7 Hz, 2 H), 3.09 (ddd, J = 11.1, 11.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.94-2.85 (m, 1 H), 1.76-1.63 (m, 4 H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。 F AC96 BC80
I-848
Figure 02_image2943
 7-[[6-[(第三丁胺基)甲基]-5-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 方法BicarbBEHC18, m/z = 515 [M+H]+, 滯留時間 = 3.71分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.04 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 6.0, 7.1 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.9, 10.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J = 8.5, 8.5, 5.1 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 7.5, 15.4 Hz, 1 H), 3.69-3.62 (m, 1 H), 3.61 (ddd, J = 8.1, 8.1, 8.1 Hz, 1 H), 2.41-2.35 (m, 1 H), 1.95-1.85 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H)。 F AC98 BC80
I-849
Figure 02_image2945
 7-[[6-[(環丙基甲胺基)甲基]-5-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺基]-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法BicarbBEHC18, m/z = 513 [M+H]+, 滯留時間 = 3.62分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.85 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 6.0, 7.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.8, 10.4 Hz, 1 H), 6.83-6.77 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.81 (dd, J = 7.0, 7.9 Hz, 1 H), 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 7.6, 15.8 Hz, 1 H), 3.48-3.40 (m, 1 H), 3.38 (dd, J = 5.9, 13.4 Hz, 1 H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 0.87-0.81 (m, 1 H), 0.30-0.25 (m, 2 H), 0.01 (ddd, J = 5.4, 5.4, 3.8 Hz, 2 H)。 F AC99 BC80
I-850
Figure 02_image2947
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-四氫哌喃-4-基-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基-異吲哚啉-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 484 [M+H]+, 滯留時間 = 2.48分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.12 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.02 (dd, J = 2.8, 11.2 Hz, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.49 (ddd, J = 11.5, 11.5, 2.6 Hz, 2 H), 3.25 (dt, J = 4.1, 11.4 Hz, 1 H), 2.28 (s, 6 H), 1.77-1.66 (m, 4 H)。 F AC97 BC80
I-851
Figure 02_image2949
 7-[[6-[(二甲胺基)甲基]-5-[4-羥基-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 557 [M+H]+, 滯留時間 = 2.62分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.10 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.37 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.01-2.95 (m, 4 H), 2.35 (s, 6 H), 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.55 (d, J = 13.7 Hz, 2 H)。 O AC100 BC26
I-852
Figure 02_image2951
  		 7-((6-((二甲胺基)甲基)-4-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)胺基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異吲哚啉-1-酮 甲酸鹽 方法AcHSSC18, m/z = 487.0 [M+H]+, 滯留時間 = 2.09分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.17 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.52 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.02 (dt, J = 4.9, 8.0 Hz, 1 H), 3.85 (q, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.69 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.50-3.45 (m, 1 H), 2.43-2.37 (m, 1 H), 2.32 (s, 6 H), 2.04-2.00 (m, 1 H)。 A AB85 BC91
I-853
Figure 02_image2953
 7-[[5-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-4-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基-2,3-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 方法AcHSSC18, m/z = 485 [M+H]+, 滯留時間 = 2.67分鐘。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.21 (dd, J=2.1, 7.0 Hz, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.67 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=4.1, 7.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.32-4.24 (m, 1 H), 3.76 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 1.87-1.74 (m, 2 H), 1.62-1.51 (m, 2 H), 1.12 (d, J=10.3 Hz, 6H)。 Hc AC30 BC126
I-854
Figure 02_image2955
 rel-(R)-7-((5-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 527.6 [M+H]+, 滯留時間 = 2.64分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=5.81 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (d, J = 19.0 Hz, 6H)。 Zp AA93 BB37
I-855
Figure 02_image2957
 rel-(R)-7-((5-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)(N-嗎啉基))吡啶-2-基)胺基)-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 LCMS 方法J m/z = 527.2 [M+H]+, 滯留時間 = 3.04分鐘 對掌性HPLC方法 X7: 滯留時間=7.92 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (d, J = 19.2 Hz, 6H)。 Zp AA93 BB37
表 9 . LC MS 分析方法方案
方法 儀器 管柱 流動速率 移動相 A 移動相 B 梯度
AcHSSC18 UPLC + Waters DAD + Waters SQD2，單四極UPLC-MS Acquity UPLC HSS C18 1.8μm 100×2.1mm. (加保護筒) 0.4 mL/min 含0.1%甲酸之水(高純度，經由PureLab Option裝置) 含0.1% (V/V)甲酸之乙腈(遠UV級) 95% A至5% A經6分鐘
Bicarb BEHC18 UPLC + Waters DAD + Waters SQD2，單四極UPLC-MS Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mm. 0.4 mL/min UPLC + Waters DAD + Waters SQD2，單四極UPLC-MS 乙腈 95% A至5% A經6分鐘
對掌性HPLC分析方法X1 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IB-N (250×4.6)mm，5微米或Chiralcel OX-H (250×4.6 mm)，5微米 1.0 ml /min 含0.1% DEA之正己烷 含0.1% DEA之丙2-醇:甲醇 Isocratic，10% A持續30分鐘。
對掌性HPLC分析方法X2 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak AD-H (250×4.6 mm)，5微米 1.0 ml /min 甲醇 乙腈 Isocratic，50% A持續50分鐘
對掌性SFC分析方法X3 Waters SFC Investigator及PDA偵測器 Chiralcel OJ-H (250×4.6 mm)，5微米 4.0 ml /min ABPR於100巴下 Liq. CO2 含0.1% DEA之甲醇 Isocratic，50% A持續50分鐘
對掌性HPLC分析方法X4 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IB-N (250×4.6 mm)，5微米 1.0 ml /min 含0.1% DEA之正己烷 含0.1% DEA之丙2-醇:乙腈(70:30) 80% A至45% A經5分鐘，接著至30% A經5分鐘，且在30% A處等度持續10分鐘
對掌性HPLC分析方法X5 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IC (250×4.6 mm)，5微米 1.0 ml /min 含0.1% DEA之正己烷 含0.1% DEA之丙-2-醇:乙腈(70:30) Isocratic，65% A持續20分鐘
對掌性HPLC分析方法X6 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IC (250×4.6 mm)，5微米 1.0 ml /min 含0.1% DEA之正己烷 含0.1% DEA之丙-2-醇:乙腈(70:30) 80% A至45% A經5分鐘，接著至30% A經5分鐘，且在30% A處等度持續10分鐘
對掌性HPLC分析方法X7 Waters SFC Investigator及PDA偵測器 Chiralcel OJ-H (250×4.6) mm，5微米，管柱流量 4.0 ml /min ABPR於100巴下 Liq. CO2 含0.1%二乙胺之丙-2-醇: 乙腈(50:50)或含0.1% DEA之IPA:ACN (30:70) Isocratic，50% A持續50分鐘
對掌性HPLC分析方法X8 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IB-N (250×4.6)mm，5微米 1.0 ml /min 含0.1%二乙胺之丙-2-醇 含0.1%二乙胺之甲醇或IPA-ACN (70-30) Isocratic，30% A持續40分鐘
對掌性HPLC分析方法X9 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IH (250×4.6 mm)，5微米 1.0 ml /min 含0.1% DEA之正己烷 含0.1% DEA之丙-2-醇:乙腈(70:30) 用以下各者溶離：80% A至45% A經5分鐘，接著至30% A經5分鐘，且在30% A處等度持續10分鐘
對掌性HPLC分析方法X10 Waters SFC Investigator及PDA偵測器 CHIRALPAK IH (250×4.6mm) 5微米 4.0 ml /min，ABPR為100巴 Liq. CO2 含0.1%二乙胺之MeOH或(B)含0.1% DEA之IPA:ACN (50:50) Isocratic，50% A持續50分鐘
對掌性HPLC分析方法X11 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IC (250×4.6)mm，5微米 1.0 ml /min 含0.1%二乙胺之正己烷 含0.1%二乙胺之丙-2-醇 Isocratic，30% A持續40分鐘
對掌性HPLC分析方法X12 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IB-N (250×4.6 mm)，5微米 1.0 ml /min 含0.1%二乙胺之正己烷 含0.1% DEA之丙2-醇:MeOH (50:50) 80% A至45% A經5分鐘，接著至30% A經5分鐘，且在30% A處等度持續10分鐘
對掌性HPLC分析方法X13 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IC (250×4.6)mm，5微米 1.0 ml /min 含0.1%二乙胺之正己烷 含0.1% DEA之丙-2-醇:乙腈 (70:30) Isocratic，於65% A處
對掌性HPLC分析方法X14 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralcel OX-H (250×4.6)mm，5微米 1.0 ml /min 含0.1%二乙胺之正己烷 含0.1% DEA之丙-2-醇:乙腈 (70:30) 80% A至45% A經5分鐘，接著至30% A經5分鐘，且在30% A處等度持續10分鐘
對掌性HPLC分析方法X15 Waters SFC Investigator及PDA偵測器 CHIRALPAK IB-N (250×4.6mm) 5微米 4.0 ml /min，ABPR為100巴 Liq. CO2 含0.1% DEA之IPA:ACN (50:50) Isocratic，50% A持續50分鐘
對掌性HPLC分析方法X16 Waters SFC Investigator及PDA偵測器 CHIRALPAK IH (250×4.6mm) 5微米 4.0 ml /min，ABPR為100巴 Liq. CO2 含0.1% DEA之MeOH:ACN (50:50) Isocratic，50% A持續50分鐘
對掌性HPLC分析 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak OX-H (250×4.6)mm，5微米 1.0 ml /min 含0.1% DEA之正己烷 含0.1% DEA之丙-2-醇: 乙腈 (70:30). Isocratic，65% A持續25分鐘
對掌性HPLC分析方法X18 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IH (250×4.6 mm)，5微米 1.0 ml /min 含0.1% DEA之正己烷 含0.1% DEA之丙-2-醇: MeOH(50:50). Isocratic，75% A持續20分鐘
對掌性HPLC分析方法-X19 Agilent 1260 Series HPLC及PDA偵測器 Chiralpak IB-N (250×4.6)mm，5微米 1.0 ml /min 含0.1% DEA之正己烷 含0.1% DEA之丙-2-醇: 乙腈 (70:30). Isocratic，50% A持續30分鐘
實例 39. 對掌性超臨界流體層析 ( SFC ) 分離方案
化合物之非對映異構/對映異構分離係藉由超臨界流體層析(SFC)，使用Waters Thar Prep100製備型SFC系統(P200 CO2泵、2545調節泵、2998 UV/VIS偵測器、具有堆疊注射模組之2767液體處理器)來達成。適當管柱係選自LUX Cellulose-4 21.2×250mm，5μm；YMC Amylose-C 4.6×250mm，5μm；YMC Cellulose-C 4.6×250mm，5μm；或YMC Cellulose-SC 4.6×250mm，5μm。適當等度方法係基於甲醇、乙醇或異丙醇溶劑系統，在未經調節或鹼性條件下選擇。使用之標準SFC方法為調節劑，CO2 ，100 mL/min，120巴反壓，40℃管柱溫度。在鹼性條件下使用之調節劑為二乙胺(0.1% V/V)。在酸性條件下使用之調節劑為甲酸(0.1% V/V)或三氟乙酸(0.1% V/V)。SFC純化由Waters Fractionlynx軟體經由在210-400 nm處監測進行控制，且在臨限值收集值(通常260 nm)處觸發。藉由SFC(具有Waters SQD之Waters/Thar SFC系統)分析所收集之溶離份。藉由真空離心濃縮含有所需產物之溶離份。實例 40. HPK1 生物化學酶分析。
HPK1生物化學酶分析：使用微流體遷移率變動分析來量測HPK1酶抑制。在分析緩衝液(Carna Biosciences；pH 7.4)中含有1.5 nM HPK1 (Invitrogen)的384孔盤中進行反應。測試化合物係在十點曲線中滴定(頂部最終分析濃度3 µM)，且與酶/受質混合物一起預培育30分鐘，隨後藉由添加在補充有MgCl2 (最終分析濃度5 mM)之分析緩衝液中稀釋的ATP (1 mM最終濃度)及受質(1 µM最終濃度；Carna Biosciences)來起始反應。在室溫下培育60分鐘之後，藉由添加60微升/孔之終止緩衝液(Carna Biosciences)來終止反應，且使用Caliper EZ Reader (Perkin Elmer，UK)來測定信號。
表 10 展示所選本發明化合物於HPK1生物化學酶分析中之活性。化合物編號對應於表 1 中之化合物編號。具有指示為「A」之活性之化合物提供≤100 nM之IC50 ；具有指示為「B」之活性之化合物提供＞100 nM且≤1,000 nM之IC50 ；具有指示為「C」之活性之化合物提供＞1,000 nM之IC50 。表 10. HPK1 分析結果。
化合物 HPK1 1000UMATP 卡尺IC50 (nM)
I-1 B
I-2 B
I-3 B
I-4 B
I-5 B
I-6 A
I-7 B
I-8 B
I-9 B
I-10 C
I-11 B
I-12 C
I-13 B
I-14 C
I-15 B
I-17 C
I-18 A
I-19 A
I-20 A
I-21 A
I-22 B
I-23 B
I-24 A
I-25 B
I-26 B
I-27 B
I-28 A
I-29 A
I-30 B
I-31 A
I-32 A
I-33 A
I-34 A
I-35 B
I-36 B
I-37 A
I-38 A
I-39 A
I-40 A
I-41 A
I-42 A
I-43 A
I-44 B
I-45 A
I-46 A
I-47 A
I-48 B
I-49 A
I-50 B
I-51 A
I-52 A
I-53 B
I-55 A
I-56 A
I-57 A
I-58 A
I-59 A
I-60 A
I-61 B
I-62 A
I-63 A
I-64 A
I-65 A
I-66 B
I-67 A
I-68 A
I-69 A
I-70 A
I-71 A
I-72 A
I-73 A
I-74 A
I-75 A
I-76 A
I-77 B
I-78 B
I-79 A
I-80 A
I-81 A
I-82 A
I-83 A
I-84 A
I-85 A
I-86 A
I-87 A
I-88 A
I-89 A
I-90 A
I-91 A
I-92 A
I-93 A
I-94 A
I-95 A
I-96 A
I-97 A
I-98 A
I-99 B
I-100 A
I-101 A
I-102 A
I-103 B
I-104 A
I-105 A
I-106 A
I-107 A
I-108 A
I-109 A
I-110 A
I-111 A
I-112 A
I-113 A
I-114 C
I-115 A
I-116 A
I-117 A
I-118 B
I-119 A
I-120 A
I-121 A
I-122 A
I-123 A
I-124 A
I-125 A
I-126 A
I-127 C
I-128 A
I-129 A
I-130 A
I-131 A
I-132 C
I-133 A
I-134 A
I-135 A
I-136 A
I-137 A
I-138 A
I-139 A
I-140 A
I-141 A
I-142 A
I-143 A
I-144 A
I-145 A
I-146 A
I-147 B
I-148 A
I-149 A
I-150 B
I-151 A
I-152 A
I-153 A
I-154 A
I-155 A
I-156 A
I-157 A
I-158 A
I-159 A
I-160 A
I-161 A
I-162 A
I-163 B
I-164 A
I-165 C
I-166 A
I-167 A
I-168 A
I-169 A
I-170 A
I-171 A
I-172 A
I-173 A
I-174 A
I-175 A
I-176 A
I-177 A
I-178 A
I-179 A
I-180 B
I-181 A
I-182 A
I-183 A
I-184 A
I-185 B
I-186 A
I-187 A
I-188 A
I-189 B
I-190 A
I-191 A
I-192 A
I-193 A
I-194 A
I-195 B
I-196 A
I-197 A
I-198 B
I-199 B
I-200 A
I-201 A
I-202 A
I-203 A
I-204 A
I-205 B
I-206 B
I-207 B
I-208 B
I-209 A
I-210 A
I-211 A
I-212 A
I-213 A
I-214 A
I-215 B
I-216 A
I-217 A
I-218 A
I-219 A
I-220 A
I-221 A
I-222 A
I-223 A
I-224 A
I-225 A
I-226 B
I-227 A
I-228 B
I-229 A
I-230 A
I-231 A
I-232 A
I-233 A
I-234 B
I-235 A
I-236 A
I-237 B
I-238 A
I-239 B
I-240 B
I-241 A
I-242 A
I-243 A
I-244 A
I-245 A
I-246 A
I-247 A
I-248 C
I-249 B
I-250 B
I-251 A
I-252 B
I-253 C
I-254 B
I-255 A
I-256 A
I-257 B
I-258 A
I-259 B
I-260 C
I-261 A
I-262 A
I-263 A
I-264 A
I-265 A
I-266 A
I-267 C
I-268 B
I-269 A
I-270 B
I-271 A
I-272 A
I-273 C
I-274 A
I-275 A
I-276 A
I-278 A
I-279 A
I-280 A
I-281 A
I-282 C
I-283 B
I-284 A
I-285 A
I-286 C
I-287 A
I-288 B
I-289 A
I-290 C
I-291 A
I-292 A
I-293 A
I-294 A
I-295 A
I-296 B
I-297 A
I-298 A
I-299 A
I-300 A
I-301 A
I-302 B
I-303 A
I-304 A
I-305 C
I-306 C
I-307 B
I-308 C
I-309 A
I-310 A
I-311 A
I-312 A
I-313 A
I-314 A
I-315 A
I-316 C
I-317 A
I-318 A
I-319 A
I-320 A
I-321 A
I-322 A
I-323 C
I-324 C
I-325 A
I-326 A
I-327 A
I-328 A
I-329 A
I-330 B
I-331 A
I-332 A
I-333 A
I-334 A
I-335 A
I-336 A
I-338 A
I-339 A
I-340 C
I-341 A
I-343 A
I-344 A
I-345 A
I-346 A
I-347 A
I-348 A
I-349 A
I-350 A
I-351 A
I-352 A
I-353 B
I-354 C
I-355 A
I-356 A
I-357 A
I-358 A
I-359 A
I-360 A
I-361 A
I-362 A
I-363 A
I-364 A
I-365 A
I-366 A
I-367 A
I-368 C
I-369 A
I-370 B
I-371 A
I-372 A
I-373 A
I-374 A
I-375 C
I-376 B
I-377 B
I-378 B
I-379 B
I-380 B
I-381 A
I-382 C
I-383 A
I-384 C
I-385 A
I-386 A
I-387 A
I-388 A
I-389 A
I-390 B
I-391 A
I-392 A
I-393 A
I-394 A
I-395 A
I-396 C
I-397 A
I-398 B
I-399 A
I-400 A
I-401 A
I-402 A
I-403 A
I-404 A
I-405 A
I-406 A
I-407 A
I-408 A
I-411 A
I-412 A
I-413 C
I-414 A
I-415 A
I-416 A
I-417 A
I-418 C
I-419 C
I-420 A
I-421 A
I-422 B
I-423 A
I-424 A
I-425 A
I-426 A
I-427 A
I-428 A
I-429 A
I-430 C
I-431 A
I-432 C
I-433 A
I-434 A
I-435 A
I-436 A
I-437 A
I-438 A
I-439 A
I-440 A
I-441 B
I-442 A
I-443 A
I-444 A
I-445 B
I-446 A
I-447 A
I-448 B
I-449 A
I-450 A
I-451 A
I-452 A
I-453 A
I-454 A
I-455 B
I-456 A
I-457 A
I-458 A
I-459 A
I-460 A
I-461 A
I-462 A
I-463 A
I-464 A
I-465 A
I-467 A
I-468 A
I-469 A
I-470 C
I-471 A
I-472 A
I-473 A
I-474 A
I-475 A
I-476 A
I-477 A
I-478 A
I-479 A
I-480 B
I-481 A
I-482 A
I-483 A
I-484 A
I-485 A
I-486 A
I-487 A
I-488 A
I-489 A
I-490 A
I-491 A
I-492 A
I-493 A
I-494 A
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I-496 A
I-497 A
I-498 A
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I-500 A
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I-504 A
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I-506a A
I-506 A
I-507 A
I-508 A
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I-510 A
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I-512 A
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I-517 A
I-518 A
I-519 A
I-520 A
I-521 A
I-522 A
I-523 A
I-524 A
I-525 A
I-526 A
I-527 A
I-528 A
I-529 A
I-530 A
I-531 A
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I-533 A
I-534 A
I-535 A
I-536 A
I-537 A
I-538 A
I-539 A
I-540 A
I-541 A
I-542 A
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I-544 A
I-545 A
I-546 A
I-547 A
I-548 A
I-549 A
I-550 A
I-551 A
I-552 A
I-553 A
I-554 A
I-555 A
I-556 A
I-557 A
I-558 A
I-559 A
I-560 A
I-561 A
I-562 A
I-563 A
I-564 A
I-565 C
I-566 A
I-567 A
I-568 A
I-569 A
I-570 A
I-571 A
I-572 A
I-573 A
I-574 A
I-575 B
I-576 A
I-577 A
I-578 A
I-579 A
I-580 A
I-581 A
I-582 A
I-583 A
I-584 A
I-585 A
I-586 A
I-587 A
I-588 C
I-589 A
I-590 A
I-591 A
I-592 C
I-593 A
I-594 A
I-595 A
I-596 A
I-597 A
I-598 A
I-599 A
I-600 A
I-601 A
I-602 A
I-603 A
I-604 A
I-605 A
I-606 A
I-607 A
I-608 A
I-609 A
I-610 A
I-611 A
I-612 A
I-613 A
I-614 A
I-615 B
I-616 A
I-617 A
I-618 A
I-619 A
I-620 A
I-621 A
I-622 A
I-623 A
I-624 A
I-626 A
I-627 A
I-628 A
I-629 A
I-630 A
I-631 C
I-632 C
I-633 A
I-634 A
I-635 A
I-639 A
I-640 A
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I-642 B
I-643 A
I-644 B
I-645 A
I-646 A
I-648 A
I-649 A
I-650 A
I-651 B
I-652 A
I-653 A
I-654 A
I-655 A
I-656 A
I-657 A
I-658 A
I-659 A
I-660 A
I-661 B
I-662 A
I-663 A
I-667 C
I-668 A
I-669 A
I-670 A
I-671 A
I-672 A
I-673 A
I-674 A
I-675 A
I-676 A
I-677 A
I-678 A
I-679 A
I-680 B
I-681 A
I-682 B
I-683 A
I-684 A
I-685 B
I-686 A
I-687 A
I-688 C
I-689 B
I-690 A
I-691 A
I-692 A
I-693 A
I-694 A
I-695 A
I-696 A
I-697 A
I-698 A
I-699 A
I-700 A
I-701 A
I-702 A
I-703 A
I-704 A
I-705 A
I-706 A
I-707 A
I-708 A
I-709 A
I-710 A
I-711 A
I-712 A
I-713 A
I-714 A
I-715 A
I-716 A
I-717 A
I-718 A
I-719 A
I-720 A
I-721 A
I-722 A
I-723 A
I-724 B
I-725 A
I-726 A
I-727 A
I-728 A
I-729 A
I-730 A
I-731 A
I-732 A
I-733 A
I-734 A
I-735 A
I-736 A
I-737 A
I-738 A
I-739 A
I-740 A
I-741 A
I-742 A
I-743 A
I-744 A
I-745 A
I-746 A
I-747 A
I-748 A
I-749 A
I-750 A
I-751 A
I-752 A
I-753 A
I-754 A
I-755 A
I-756 A
I-757 A
I-758 A
I-759 A
I-760 A
I-761 A
I-762 A
I-763 A
I-764 A
I-765 A
I-766 A
I-767 A
I-768 A
I-769 A
I-770 A
I-771 A
I-772 A
I-773 B
I-774 A
I-775 A
I-776 A
I-777 A
I-778 A
I-779 A
I-780 A
I-781 A
I-782 A
I-783 A
I-784 A
I-785 A
I-786 A
I-787 A
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I-790 A
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I-793 A
I-794 A
I-795 A
I-796 A
I-797 A
I-798 A
I-799 A
I-800 A
I-801 A
I-802 A
I-803 A
I-804 A
I-805 A
I-806 A
I-807 A
I-808 A
I-809 A
I-810 A
I-811 A
I-812 A
I-813 A
I-814 A
I-815 A
I-816 A
I-817 A
I-818 B
I-819 A
I-820 A
I-821 A
I-822 A
I-823 A
I-824 A
I-825 A
I-826 A
I-827 A
I-828 A
I-829 A
I-830 A
I-831 A
I-832 B
I-833 B
I-834 A
I-835 A
I-836 A
I-837 A
I-838 A
I-839 A
I-840 A
I-841 B
I-842 A
I-843 A
I-844 A
I-845 A
I-846 A
I-847 A
I-848 A
I-849 A
I-850 A
I-851 A
I-852 A
儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易見，可改變吾等基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇應由隨附申請專利範圍而非作為實例之特定實施例界定。
Figure 109131550-A0101-11-0001-1

Claims (34)

  1. 一種式I 化合物，
    Figure 03_image2959
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為CR或N； X為共價鍵、-O-、-S-、-NR-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR-、-S(O)-、-S(O)NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(O)N(R)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR-、-N(R)C(O)O-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2 -；或X為C1 - 4 二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下各者置換：-C(R)2 -、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -； R1 選自C1 - 6 脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員飽和或部分不飽和雙環雜環；其各自經q次出現之RC 取代； R2 為具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和、部分不飽和或不飽和稠合、橋連或螺雙環；其各自經q次出現之RC 取代； R3 在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 6 脂族基； RC 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 ；或RC 在各情況下獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和螺環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雙環雜環；其各自經r次出現之R及s次出現之RD 取代； RD 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-S(O)NR2 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)C(NR)NR2 、-N(R)NR2 、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N=S(O)R2 、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2 、-P(O)(R)OR或-P(O)R2 ； 各R獨立地為氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；苯基；萘基；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員飽和或部分不飽和螺環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或： 相同氮上之兩個R基團與該氮一起形成除該氮以外具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； m為0、1或2； 各q獨立地為0、1、2、3或4； 各r獨立地為0、1、2、3或4；且 各s獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式II ：
    Figure 03_image2961
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式V ：
    Figure 03_image2963
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式IV ：
    Figure 03_image2965
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項3之化合物，其中該化合物具有式VII ：
    Figure 03_image2967
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式XI - a 或XI - b 中之任一者：
    Figure 03_image2969
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式XIV - a 或XIV - b 中之任一者：
    Figure 03_image2971
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式XVII - a 或XVII - b 中之任一者：
    Figure 03_image2973
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式XX - a 或XX - b 中之任一者：
    Figure 03_image2975
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式XXIII - a 或XXIII - b 中之任一者：
    Figure 03_image2977
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式XXVI - a 或XXVI - b 中之任一者：
    Figure 03_image2979
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式XXIX - a 或XXIX - b 中之任一者：
    Figure 03_image2981
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至3或6至12之化合物，其中X為-NR-。
  14. 如請求項1至3或6至13中任一項之化合物，其中R1 為經q次出現之RC 取代之C1 - 6 脂族基；經q次出現之RC 取代之苯基；經q次出現之RC 取代之3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；經q次出現之RC 取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或經q次出現之RC 取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。
  15. 如請求項1至3或6至14中任一項之化合物，其中R1 為苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環，其各自經q次出現之RC 取代。
  16. 如請求項1至3或6至15中任一項之化合物，其中R1 為苯基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、異噻唑基、異㗁唑基、嗎啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基；-1,2,5㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、㗁唑啶基、氧雜環丁基、嘧啶基、哌𠯤基、哌啶基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠𠯤基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、噻吩基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁基、氮雜環丁基或𠮿基；其各自經q次出現之RC 取代。
  17. 如請求項1至3或6至16中任一項之化合物，其中R1 為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基；其各自經q次出現之RC 取代。
  18. 如請求項1至3或6至13中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image2983
    Figure 03_image2985
    。
  19. 如請求項1至7或11至16中任一項之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image2987
    Figure 03_image2989
    Figure 03_image2991
    Figure 03_image2993
    Figure 03_image2995
    Figure 03_image2997
    Figure 03_image2999
    Figure 03_image3001
    Figure 03_image3003
    Figure 03_image3005
    Figure 03_image3007
    Figure 03_image3009
    Figure 03_image3011
    Figure 03_image3013
    Figure 03_image3015
    Figure 03_image3017
    Figure 03_image3019
    Figure 03_image3021
    Figure 03_image3023
    Figure 03_image3025
    Figure 03_image3027
    Figure 03_image3029
    Figure 03_image3031
    Figure 03_image3033
    Figure 03_image3035
    Figure 03_image3037
    。
  20. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2 為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-11員飽和、部分不飽和或不飽和稠合、橋連或螺雙環；其各自經q次出現之RC 取代；其中RC 在每次出現時獨立地視情況經r次出現之R及s次出現之RD 取代。
  21. 如請求項20之化合物，其中R2 為具有1-3個氮原子之7-10員稠合雙環；其各自經q次出現之RC 取代。
  22. 如請求項20之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image3039
    Figure 03_image3041
    Figure 03_image3043
    Figure 03_image3045
    。
  23. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image3047
    Figure 03_image3049
    Figure 03_image3051
    Figure 03_image3053
    Figure 03_image3055
    。
  24. 如請求項1至5或20中任一項之化合物，其中R2 為
    Figure 03_image3057
    Figure 03_image3059
    Figure 03_image3061
    Figure 03_image3063
    。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中該化合物係選自表 1 中所描繪之彼等物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物，或如請求項26之醫藥組合物，其用作藥劑。
  28. 一種抑制生物樣品中之HPK1之方法，其包含使該樣品與如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項26之醫藥組合物接觸。
  29. 一種治療患者之HPK1介導之病症、疾病或病況之方法，其包含向該患者投與如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項26之醫藥組合物。
  30. 如請求項29之方法，其中該病症為增生性病症。
  31. 如請求項30之方法，其中該增生性病症為癌症。
  32. 如請求項30之方法，其中該增生性病症與HPK1中之一或多個活化突變相關。
  33. 如請求項29之方法，其中該疾病為慢性病毒感染。
  34. 一種增加患者中之疫苗接種功效之方法，其包含向該患者投與作為佐劑之如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項26之醫藥組合物。
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