ES2953752T3 - Síntesis mejorada del intermedio clave del compuesto inhibidor de G12C de KRAS - Google Patents

Síntesis mejorada del intermedio clave del compuesto inhibidor de G12C de KRAS Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso mejorado, eficiente y escalable para preparar compuestos intermedios, como el compuesto 5M, que tiene la estructura (I), útil para la síntesis de compuestos que se dirigen a mutaciones de KRAS G12C, como (II). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis mejorada del intermedio clave del compuesto inhibidor de G12C de KRAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un proceso escalable, eficaz, mejorado para preparar compuestos, tal como un compuesto 5M, que tiene la estructura
Figure imgf000002_0001
útil para la síntesis de compuestos que inhiben las mutaciones de G12C de KRAS.
ANTECEDENTES
Las mutaciones del gen KRAS son usuales en cáncer pancreático, adenocarcinoma pulmonar, cáncer colorrectal, cáncer de vesícula biliar, cáncer tiroideo y cáncer de las vías biliares. También se observan mutaciones de KRAS en alrededor de 25 % de los pacientes con NSCLC y algunos estudios han indicado que las mutaciones de KRAS son un factor de prognosis negativa en pacientes con NSCLC. Recientemente, se ha descubierto que las mutaciones homólogas en el oncogén vírico del sarcoma de rata Kirsten V-Ki-ras2 (KRAS) transmiten resistencia a las terapias dirigidas contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer colorrectal; por consiguiente, el estado mutacional de KRAS puede proporcionar información importante antes de la prescripción de la terapia TKI. Son necesarios tratamientos médicos nuevos para pacientes con cáncer pancreático, adenocarcinoma pulmonar o cáncer colorrectal, especialmente aquellos sin diagnóstico de dichos cánceres caracterizados por una mutación de KRAS e incluso aquellos que no evolucionaron luego de quimioterapia.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra la disposición cristalina de la composición 4a.
La Figura 2-1 muestra la superposición XRPD del racemato de diona de Tipo A~E.
La Figura 2-2 muestra la superposición XRPD del cocristal del ácido (1S)-(-)-canfánico.
La Figura 2-3 muestra la superposición XRPD del cocristal del ácido (+)-2, 3-dibenzoil-D-tartárico.
La Figura 2-4 muestra la superposición XRPD del cocristal de D-(+)-ácido málico.
La Figura 2-5 muestra la superposición XRPD del cocristal de M-diona a diferentes temperaturas.
La Figura 2-6 muestra la superposición XRPD del cocristal de P-diona a diferentes temperaturas.
La Figura 2-7 muestra la superposición XRPD del cocristal de M-diona y la mezcla de cocristales de P-diona a diferentes temperaturas.
La Figura 2-8 muestra la superposición XRPD del racemato de diona a diferentes temperaturas (I/II).
La Figura 2-9 muestra la superposición XRPD del racemato de diona a diferentes temperaturas (II/II).
La Figura 2-10 muestra el Diagrama de fase ternaria de los cocristales de M/P-diona.
La Figura 2-11 muestra el diagrama de fase ternaria de M/P-diona.
La Figura 3-1 muestra la XRPD del racemato de diona de Tipo A.
La Figura 3-2 muestra la superposición TGNDSC del racemato de diona de Tipo A.
La Figura 3-3 muestra el espectro de RMN 1H del racemato de diona de Tipo A.
La Figura 3-4 muestra la imagen PLM del racemato de diona de Tipo A.
La Figura 3-5 muestra la XRPD del racemato de diona de Tipo B.
La Figura 3-6 muestra la superposición TGADSC del racemato de diona de Tipo B.
La Figura 3-7 muestra el espectro de RMN 1H del racemato de diona de Tipo B.
La Figura 3-8 muestra la XRPD del racemato de diona de Tipo C.
La Figura 3-9 muestra la superposición TGADSC del racemato de diona de Tipo C.
La Figura 3-10 muestra el espectro de RMN 1H del racemato de diona de Tipo C.
La Figura 3-11 muestra la XRPD del racemato de diona de Tipo D.
La Figura 3-12 muestra la superposición TGADSC del racemato de diona de Tipo D.
La Figura 3-13 muestra el espectro de RMN 1H del racemato de diona de Tipo D.
La Figura 3-14 muestra la XRPD del racemato de diona de Tipo E.
La Figura 3-15 muestra la superposición TGADSC del racemato de diona de Tipo E.
La Figura 3-16 muestra el espectro de RMN 1H del racemato de diona de Tipo E.
La Figura 3-17 muestra la XRPD del cocristal de M-diona de Tipo A.
La Figura 3-18 muestra la superposición TGADSC del cocristal de M-diona de Tipo A.
Figure 3-19 muestra el espectro de RMN 1H NMR del cocristal de M-diona de Tipo A.
La Figura 3-20 muestra la XRPD del cocristal de P-diona de Tipo A.
La Figura 3-21 muestra la superposición TGADSC del cocristal de P-diona de Tipo A.
La Figura 3-22 muestra el espectro de RMN 1H del cocristal de P-diona de Tipo A.
La Figura 3-23 muestra la superposición XRPD de las formas del racemato de diona.
La Figura 3-24 muestra la XRPD de las muestras de suspensión competitivas.
La Figura 3-25 muestra la superposición XRPD del cocristal de P-diona preparado.
La Figura 3-26 muestra la superposición del espectro de RMN 1H de cocristales de M/P-diona.
La Figura 3-27 muestra la superposición XRPD del cocristal de P-diona preparado.
La Figura 4-1 muestra el diagrama de interconversión de las formas cristalinas del cocristal de M-diona DBTA.
La Figura 5-1 muestra la superposición XRPD de las formas cristalinas del cocristal de M-diona DBTA (Tipo A ~ E). La Figura 5-2 muestra la superposición XRPD de las formas cristalinas del cocristal de M-diona DBTA (Tipo F ~ K). La Figura 5-3 muestra la superposición XRPD de las formas cristalinas del cocristal de M-diona DBTA (Tipo L ~ Q). La Figura 5-4 muestra el modelo XRPD de Tipo A.
La Figura 5-5 muestra las curvas TGADSC de Tipo A.
La Figura 5-6 muestra la RMN 1H de Tipo A.
La Figura 5-7 muestra la superposición XRPD de Tipo B.
La Figura 5-8 muestra las curvas TGADSC de Tipo B.
La Figura 5-9 muestra la RMN 1H de Tipo B.
La Figura 5-10 muestra el modelo XRPD de Tipo C.
La Figura 5-11 muestra las curvas TGADSC de Tipo C.
La Figura 5-12 muestra la RMN 1H de Tipo C.
La Figura 5-13 muestra el modelo XRPD de Tipo D.
La Figura 5-14 muestra las curvas TGADSC de Tipo D.
La Figura 5-15 muestra la RMN 1H de Tipo D.
La Figura 5-16 muestra el modelo XRPD de Tipo E.
La Figura 5-17 muestra las curvas TGADSC de Tipo E.
La Figura 5-18 muestra la RMN 1H de Tipo E.
La Figura 5-19 muestra el modelo XRPD de Tipo F.
La Figura 5-20 muestra las curvas TGADSC de Tipo F.
La Figura 5-21 muestra la RMN 1H de Tipo F.
La Figura 5-22 muestra el modelo XRPD de Tipo G.
La Figura 5-23 muestra las curvas TGADSC de Tipo G.
La Figura 5-24 muestra la RMN 1H de Tipo G.
La Figura 5-25 muestra el modelo XRPD de Tipo H.
La Figura 5-26 muestra las curvas TGADSC de Tipo H.
La Figura 5-27 muestra la RMN 1H de Tipo H.
La Figura 5-28 muestra el modelo XRPD de Tipo I.
La Figura 5-29 muestra las curvas TGADSC de Tipo I.
La Figura 5-30 muestra la RMN 1H de Tipo I.
La Figura 5-31 muestra el modelo XRPD de Tipo J.
La Figura 5-32 muestra las curvas TGADSC de Tipo J.
La Figura 5-33 muestra la RMN 1H de Tipo J.
La Figura 5-34 muestra el modelo XRPD de Tipo K.
La Figura 5-35 muestra las curvas TGADSC de Tipo K.
La Figura 5-36 muestra la RMN 1H de Tipo K.
La Figura 5-37 muestra el modelo XRPD de Tipo L.
La Figura 5-38 muestra las curvas TGADSC de Tipo L.
La Figura 5-39 muestra la RMN 1H de Tipo L.
La Figura 5-40 muestra el modelo XRPD de Tipo M.
La Figura 5-41 muestra las curvas TGADSC de Tipo M.
La Figura 5-42 muestra la RMN 1H de Tipo M.
La Figura 5-43 muestra el modelo XRPD de Tipo N.
La Figura 5-44 muestra las curvas TGADSC de Tipo N.
La Figura 5-45 muestra la RMN 1H de Tipo N.
La Figura 5-46 muestra el modelo XRPD de Tipo O.
La Figura 5-47 muestra las curvas TGADSC de Tipo O.
La Figura 5-48 muestra la RMN 1H de Tipo O.
La Figura 5-49 muestra el modelo XRPD de Tipo P.
La Figura 5-50 muestra las curvas TG DSC de Tipo P.
La Figura 5-51 muestra la RMN 1H de Tipo P.
La Figura 5-52 muestra el modelo XRPD de Tipo Q.
La Figura 5-53 muestra las curvas TGADSC de Tipo Q.
La Figura 5-54 muestra la RMN 1H de Tipo Q.
La Figura 6-1 muestra el HPLC de M-5 procedente de la resolución con ácido 1,3-difenil-3-oxopropanosulfónico. La Figura 6-2 muestra el HPLC de 5 (exceso P-atropisomérico) procedente de la resolución de ácido 1,3-difenil-3-oxopropanosulfónico.
COMPENDIO
La presente invención se refiere a una preparación mejorada de un compuesto que tiene la siguiente estructura química:
Figure imgf000005_0001
y los intermedios claves del mismo, es decir, las composiciones y compuestos que comprenden las siguientes estructuras químicas:
Figure imgf000005_0002
La presente invención se refiere de manera adicional a un método para preparar el compuesto 5M que tiene la siguiente estructura química
Figure imgf000005_0003
La presente invención se refiere de manera adicional a una composición que comprende una estructura
Figure imgf000005_0004
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
Abreviaturas: En la presente se pueden usar las siguientes abreviaturas:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
El uso de los términos "un", "uno", "el", y referentes similares en el contexto para describir la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) debe considerarse inclusivo tanto del plural como del singular, salvo que se indique otra cosa. Se pretende que la enumeración de los intervalos de valores en la presente sirva como método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra comprendido en el intervalo, salvo que se indique otra cosa, y cada valor se parado se incorpora a la memoria descriptiva como si se hubiera citado individualmente en la presente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento, pretende ilustrar mejor la invención y no constituye una limitación en el alcance de la invención salvo que se reivindique otra cosa. Ninguna redacción de la memoria descriptiva debe tomarse como una indicación de que cualquier elemento no reivindicado sea esencial para la práctica de la invención.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo C1-C8 de cadena lineal y ramificada, que incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. El término Cm-n significa que el grupo alquilo tiene de "m" a "n" átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Un alquilo (por ejemplo, metilo) o un alquilen o (por ejemplo, -CH2-), puede estar sustituido por uno o más, y de forma típica de uno a tres, grupos seleccionados independientemente, por ejemplo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -NC, amino, -CO2H, -CO2 alquilo C1-C8, -OCOalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo C5-C10, y heteroarilo C5-C10. El término "haloalquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo en el que al menos uno, por ejemplo, de uno a seis, o todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo están sustituidos por átomos de halógeno.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" indican un grupo alquilo que incluye además un doble enlace o un triple enlace, respectivamente.
Como se usa en la presente, el término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alcoxi" se define como -OR, en donde R es alquilo.
Como se usa en la presente, el término "amino" o "amina" indistintamente se refiere a un grupo -NR2 , en donde cada R es, por ejemplo, H o un sustituyente. En algunas modalidades, el grupo amino está adicionalmente sustituido para forma un ion amonio, por ejemplo, NR3+. Los restos amonio están específicamente incluidos en la definición de "amino" o "amina". Los sustituyentes pueden ser, por ejemplo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amida o carboxilato. Un grupo R también se puede sustituir, por ejemplo, con uno o más, por ejemplo, uno a cuatro, grupos seleccionados de halo, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, urea, carbonilo, carboxilato, amina y amida. Un grupo "amida" o "amido" indistintamente se refiere a un grupo similar a un grupo amina o amino que incluye además un C(O), por ejemplo, -C(O)NR2.
Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático C6-14 monocíclico o policíclico, preferentemente un grupo aromático C6-10 monocíclico o bicíclico, o un grupo C10-14 policíclico aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen, de modo no taxativo, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos de carbono C10-14 bicíclicos y tricíclicos, donde un anillo es aromático y el resto están saturados, parcialmente insaturados o son aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). Salvo que se indique otra cosa, un grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más y, en particular, de uno a cuatro, grupos seleccionados independientemente entre, por ejemplo, halo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, -CO2H, -CO2 alquilo C1-C8, -OCOalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo C5-C10, y heteroarilo C5-C10.
Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático monocíclico o policíclico, donde el anillo policíclico puede estar condensado, en forma de puente, o ser de tipo espiro. El anillo carbocíclico puede tener de 3 a 10 átomos anulares de carbono. Los anillos carbocíclicos contemplados incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) saturado o parcialmente insaturado que contiene 3 o más (por ejemplo, 3 a 12, 4 a 10, 4 a 8, o 5 a 7) átomos totales, de los que de uno a cinco (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, o 5) de los átomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropirrolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidropiridinilo, oxacicloheptilo, dioxacicloheptilo, tiacicloheptilo y diazacicloheptilo.
A menos que se indique claramente lo contrario, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más grupos, particularmente, uno a cuatro. Algunos sustituyentes considerados incluyen halo, alquilo C1-8, alquenilo C 2 -8 , alquinilo C2-8, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, -CO 2 H, -CO2 alquilo C1-C8, -OCOalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo C5-C10, y heteroarilo C5-C10.
Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o policíclico (por ejemplo bicíclico) que contiene de uno a tres anillos aromáticos y que contienen de uno a cuatro (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. En determinadas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, de 5 a 10 o de 5 a 7 átomos. Heteroarilo también se refiere a anillos C10-14 bicíclicos y tricíclicos, donde un anillo es aromático y el resto están saturados, parcialmente insaturados o son aromáticos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque no de forma limitativa, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo, triazolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quiazolinilo, tiadiazolopirimidilo, y tienopiridilo. Salvo que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más y, en particular, de uno a cuatro o uno o dos, sustituyentes. Los sustituyentes considerados incluyen halo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, -CO2H, -CO2 alquilo C1-C8, -OCOalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo C5-C10, y heteroarilo C5-C10.
Como se usa en la presente, el término Boc se refiere a la estructura
Figure imgf000009_0001
REALIZACIONES
Realización 1
En una realización de la invención, la presente invención comprende una composición, comprendiendo la composición un compuesto de Fórmula 4
Figure imgf000009_0002
Realización 2
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 1, en donde el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto de Fórmula 5M:
Figure imgf000010_0001
Realización 3
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 1, en donde el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto de Fórmula 5P:
Figure imgf000010_0002
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 1-3 en donde el compuesto de Fórmula B es un compuesto de fórmula B1
Ph
} - o co2h
0 h o 2c M o — j>^
Ph B1.
Realización 5
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 1-3 en donde el compuesto de Fórmula B es un compuesto de fórmula B2.
Figure imgf000010_0003
Realización 6
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 1-5, en donde la composición comprende una relación 2 a 1 del compuesto de Fórmula 4 al compuesto de Fórmula B.
Realización 7
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 1-6 en donde la composición comprende además 2-metiltetrahidrofurano que tiene la fórmula
Figure imgf000011_0001
Realización 8
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 1-7, en donde la relación del 2-metiltetrahidrofurano al compuesto B es 2 a 1.
Realización 9
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 1, en donde la composición tiene la fórmula
Figure imgf000011_0002
Realización 10
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 9, en donde la composición tiene la fórmula
Figure imgf000011_0003
Realización 11
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 9, en donde la composición tiene la fórmula
Figure imgf000011_0004
Realización 12
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 9, en donde la composición tiene la fórmula
Figure imgf000012_0001
Realización 13
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 9, en donde la composición tiene la fórmula
Figure imgf000012_0002
Realización 14
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 1-13, en donde la composición está en un estado cristalino.
Realización 15
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende un método para preparar una composición de fórmula 4a, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto 4 que tiene la siguiente estructura química
Figure imgf000012_0003
en presencia de 2-metiltetrahidrofurano para formar la composición de fórmula 4a, que tiene la estructura:
Figure imgf000013_0001
Realización 16
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende un método para obtener un compuestos de fórmula 5M que tiene la siguiente estructura química
Figure imgf000013_0002
comprendiendo el método:
a) hacer reaccionar un compuesto 4, que tiene la siguiente estructura química
Figure imgf000013_0003
en presencia de 2-metiltetrahidrofurano para formar una composición de fórmula 4a, que tiene la estructura:
Figure imgf000013_0004
como cristales;
b) aislando la composición 4a, y
c) tratando la composición aislada 4a con una base para producir el compuesto de fórmula 5M.
Realización 17
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende el método de acuerdo con la Realización 16, en donde la base is Na2HPÜ4.
Realización 18
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende el método de acuerdo con la realización 16, en donde la base es NaHCÜ3.
Realización 19
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición, comprendiendo la composición un compuesto de Fórmula 4
Figure imgf000014_0001
11
Realización 20
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 19, en donde el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto de Fórmula 5M:
Figure imgf000014_0002
Realización 21
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 19, en donde el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto de Fórmula 5P:
Figure imgf000014_0003
Realización 22
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 19-21 en donde el compuesto de Fórmula 11 es un compuesto de fórmula 11a
Figure imgf000015_0001
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 19-21 en donde el compuesto de Fórmula 11 es un compuesto de fórmula 11b.
Figure imgf000015_0002
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 19, en donde la composición tiene la fórmula:
Figure imgf000015_0003
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 19, en donde la composición tiene la fórmula:
Figure imgf000015_0004
Realización 26
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 19, en donde la composición tiene la fórmula:
Figure imgf000016_0001
Realización 27
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de la realización 19, en donde la composición tiene la fórmula:
Figure imgf000016_0002
Realización 28
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende la composición de una cualquiera de las realizaciones 19-27, en donde la composición comprende una relación 1 a 1 del compuesto de Fórmula 4 al compuesto de Fórmula 11.
Realización 29
En otra realización de la presente invención, la presente invención comprende el método de la realización 16, en donde el compuesto de Fórmula 5M se usa para generar un compuesto que tiene la fórmula 9:
Figure imgf000016_0003
Realización 30
El método de la reivindicación 29, en donde el método comprende además mezclar el compuesto de fórmula 9 con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica.
Compuestos de la divulgación
Se proporcionan en el presente documento inhibidores de KRAS que tienen las estructuras descritas de forma más detallada a continuación.
Los compuestos descritos en la presente incluyen todos los compuestos isotópicamente marcados y farmacéuticamente aceptables, en los que uno o más átomos de los compuestos descritos en la presente se reemplazan con átomos con el mismo número atómico, pero con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que usualmente se observan en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos divulgados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, y 125I, respectivamente. Estos compuestos marcados isotópicamente podrían útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o el modo de acción, o la afinidad de unión con el sitio de acción farmacológicamente importante. Algunos compuestos de la divulgación marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de la distribución en tejidos del fármaco o sustrato. Los isótopos de tritio radioactivo, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito a la vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos de estructura (I) marcados de forma isotópica se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en las Preparaciones y los Ejemplos, tal como se establece a continuación, mediante un reactivo adecuado marcado de forma isotópica en lugar del reactivo no marcado utilizado anteriormente.
Los compuestos marcados isotópicamente descritos en la presente se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y esquemas adjuntos con un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado utilizado anteriormente.
Determinados compuestos descritos en la presente pueden existir como estereoisómeros (es decir, isómeros que difieren únicamente en cuanto al arreglo espacial de átomos), lo que incluye isómeros ópticos e isómeros conformacionales (o confórmeros). Los compuestos descritos en la presente incluyen todos los estereoisómeros, tanto como preparaciones de estereoisómeros individuales como preparaciones enriquecidas de cada uno, y tanto las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros como los diasterómeros y enantiómeros individuales que se puede separar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. De manera adicional, los compuestos descritos en la presente incluyen todas las formas tautoméricas de los compuestos.
Determinados compuestos descritos en la presente pueden existir en forma de atropisómeros, los que son estereoisómeros conformacionales que se producen cuando se evita o se enlentece en gran medida la rotación alrededor de un enlace sencillo en la molécula como consecuencia de interacciones estéricas con otras partes de la molécula. Los compuestos descritos en la presente incluyen todos los atropisómeros, tanto como preparaciones de atropisómeros individuales puros, preparaciones enriquecidas de cada uno de estos o una mezcla no específica de cada uno de estos. En el caso de que la barrera rotacional alrededor del enlace simple sea lo suficientemente elevada y la interconversión entre conformaciones sea lo suficientemente lenta, pueden ser posibles la separación y el aislamiento de las es ecies isoméricas. Por eem lo, ru os tales como, aunque no de manera limitativa, los
siguientes grupos
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pueden presentar rotación restringida. El término “monohidrato” significa una sal del Compuesto 9 que tiene aproximadamente una molécula de agua asociada. Los expertos en la materia apreciarán que el número exacto de moléculas de agua asociadas puede variar ligeramente en cualquier momento con la temperatura, presión, y otras influencias ambientales variables. Se contempla que todas las ligeras variaciones del número de moléculas de agua asociadas estén comprendidas en el alcance de la presente invención.
El término “dihidrato” significa una sal del Compuesto 9 que tiene aproximadamente dos moléculas de agua asociadas. Los expertos en la materia apreciarán que el número exacto de moléculas de agua asociadas puede variar ligeramente en cualquier momento con la temperatura, presión, y otras influencias ambientales variables. Se contempla que todas las ligeras variaciones del número de moléculas de agua asociadas estén comprendidas en el alcance de la presente invención.
El término “cocristal” significa un material cristalino que comprende dos o más compuestos a temperatura ambiente (20 °C a 25 °C., preferentemente 20 °C.), de los cuales al menos dos se mantienen juntos mediante una interacción débil, en donde al menos uno de los compuestos es un cocristal iniciador y el otro es el Compuesto 5. La interacción débil se ha definido como una interacción que no es ni iónica ni covalente e incluye, por ejemplo: enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, e interacciones n-n.
La expresión “forma amorfa” o “amorfo” significa un material que carece de un orden de largo alcance y que no muestra picos de difracción de rayos X distintos, es decir, un pico de difracción de Bragg. El modelo XRPd de un material amorfo se caracteriza por uno o más halos amorfos.
La expresión “halo amorfo” es un máximo aproximadamente en forma de cinturón en el modelo de rayos X en polvo de una sustancia amorfa.
La expresión “sustancialmente pura” se refiere a una forma sólida del Compuesto 9 que tiene una pureza mayor de aproximadamente 95%, específicamente mayor de aproximadamente 99.5%, más específicamente mayor de aproximadamente 99.8%, y todavía más específicamente mayor de aproximadamente 99.9%.
El término «paciente» significa animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y humanos. Los pacientes concretos son mamíferos. El término paciente incluye machos y hembras.
Los términos «tratar» o «tratamiento» y similares, incluyen el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
El término «excipiente» significa cualquier aditivo, portador, diluyente, adyuvante u otro ingrediente farmacéuticamente aceptable, que no sea el ingrediente farmacéutico activo (API), que normalmente se incluye para la formulación y/o administración a un paciente.
Composiciones farmacéuticas, dosificación y vías de administración
También se proveen en la presente composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto tal como se describe en la presente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, un diluyente o un portador. Los compuestos y composiciones farmacéuticas adecuados para uso en la presente invención incluyen aquellos en los que es posible administrar el compuesto en una cantidad eficaz para lograr el fin deseado. La administración del compuesto se describe en más detalle más adelante.
El experto en la técnica puede determinar las formulaciones farmacéuticas adecuadas de acuerdo con la vía de administración y la dosis deseada. Véase, por ejemplo , Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18a ed., Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvania, 1990). Las formulaciones pueden alterar el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de aclaramiento in vivo de los agentes administrados. De acuerdo con la vía de administración, se puede calcular una dosis adecuada conforme al peso corporal, el área superficial del cuerpo o el tamaño del órgano. Los expertos en la técnica llevan a cabo de forma rutinaria el refinamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis apropiada de tratamiento adecuada sin experimentación indebida y especialmente tienen en cuenta la información de dosificación y los ensayos descritos en la presente, así como los datos farmacocinéticos que se pueden obtener mediante ensayos clínicos en animales o seres humanos. Las expresiones "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas, u otras reacciones perjudiciales cuando se administran a un animal o a un ser humano. Tal como se usa en la presente, «farmacéuticamente aceptable» incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que retardan la absorción y similares. Se conoce en la técnica el uso de tales excipientes para sustancias farmacéuticamente activas. Salvo en la medida en que algún agente o medio convencional sea incompatible con las composiciones terapéuticas, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Pueden incorporarse también principios activos suplementarios en las composiciones. En realizaciones ilustrativas, la formulación puede comprender sólidos de jarabe de maíz, aceite de cártamo alto oleico, aceite de coco, aceite de soja, L-leucina, fosfato de calcio tribásico, L-tirosina, L-prolina, L-acetato de lisina, DATEM (un emulsionante), L-glutamina, L-valina, fosfato de potasio dibásico, L-isoleucina, L-argininas, L-alanina, glicina, monohidrato L-asparagina, L-serina, citrato de potasio, L-treonina, citrato de sodio, cloruro de magnesio, L-histidina, L-metionina, ácido ascórbico, carbonato de calcio, ácido L-glutámico, diclorhidrato de L-cistina, L-triptófano, ácido L-aspártico, cloruro de colina, taurina, m-inositol, sulfato ferroso, palmitato de ascorbilo, sulfato de zinc, L-carnitina, acetato de alfa-tocoferilo, cloruro sódico, niacinamida, tocoferoles mezclados, pantotenato de calcio, sulfato cúprico, clorhidrato de cloruro de tiamina, palmitato de vitamina A, sulfato de manganeso, riboflavina, clorhidrato de piridoxina, ácido fólico, beta-caroteno, yoduro de potasio, filoquinona, biotina, selenato de sodio, cloruro de cromo, molibdato de sodio, vitamina D3 y cianocobalamina.
El compuesto se puede encontrar presente en una composición farmacéutica como una sal farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales de adición de bases y sales de adición de ácidos.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos también se pueden preparar con un catión farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica conocen cationes farmacéuticamente aceptables adecuados, los que incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos y de amonio cuaternario. También son posibles carbonatos o carbonatos ácidos. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, amonio, calcio o férricos, y similares. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen isopropilamina, trimetilamina, histidina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen los clorhidratos, formiatos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, fosfatos. Los expertos en la técnica conocen otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, las que incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, acético, cítrico, oxálico, tartárico o mandélico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; con fosfoácidos, sulfoácidos, ácido sulfónico o ácido carboxílico orgánico o ácido sulfámico N sustituido, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético (TFA), ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico o ácido isonicotínico; y con aminoácidos, tales como los 20 aminoácidos alfa involucrados en la síntesis de proteínas en la naturaleza, por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico, y también con ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano 1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido naftaleno 2-sulfónico, ácido naftaleno 1,5-disulfónico, 2-fosfoglicerato o 3-fosfoglicerato, 6-fosfato de glucosa, ácido N-ciclohexilsulfámico (con formación de ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos ácidos, tales como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos en la presente se pueden producir de forma convencional, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, producción de grageas, levigado, emulsión, encapsulamiento, captura o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida.
En el caso de administración oral, es posible formular composiciones adecuadas fácilmente mediante la combinación de un compuesto descrito en la presente con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como portadores, conocidos en la técnica. Tales excipientes y portadores hacen posible la formulación de los compuestos de la presente como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares para ingestión oral por parte del paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la adición de un compuesto como se describe en la presente con un excipiente sólido, opcionalmente mediante la molienda de la mezcla resultante y el procesamiento de la mezcla de gránulos, luego de la adición de auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o centros de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, preparaciones de celulosa y rellenos. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes. Se conocen ingredientes farmacéuticamente aceptables para los diversos tipos de formulación y pueden ser, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, polímeros naturales o sintéticos), lubricantes, tensioactivos, agentes edulcorantes y saborizantes, materiales de revestimiento, conservantes, tintes, espesantes, adyuvantes, agentes microbianos, antioxidantes y portadores para los diversos tipos de formulación.
Cuando se administra oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente, la composición se suele encontrar en forma de una formulación sólida (por ejemplo, comprimidos, cápsula, píldoras, polvo o pastilla) o una formulación líquida (por ejemplo, jarabe, elixires, solución o suspensión acuosa).
Cuando se administra en forma de comprimido, la composición también puede contener un sólido funcional y/o un portador sólido, tal como una gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo puede contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 95% de compuesto y, preferentemente, de aproximadamente 15 a aproximadamente 90% de compuesto.
Cuando se administra en forma líquida o de suspensión, se puede agregar un líquido funcional y/o un portador líquido, tal como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición también puede contener solución salina fisiológica, soluciones de alcoholes de azúcares, dextrosa u otras soluciones de sacarosa, o glicoles. Cuando se administra en forma líquida o de suspensión, la composición puede contener alrededor de 0.5 a alrededor de 90 % en peso de un compuesto descrito en la presente y preferentemente, alrededor de 1 a alrededor de 50 % de un compuesto descrito en la presente. En una modalidad contemplada, el portador líquido es no acuoso o sustancialmente no acuoso. Para su administración en forma líquida, la composición se puede suministrar como una formulación de disolución rápida para su disolución o suspensión inmediatamente antes de la administración.
Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la siguiente mediante inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la composición se encuentra en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable libre de pirógenos. Los expertos en la técnica podrán preparar dichas soluciones parenteralmente aceptables con debida atención a pH, isotonicidad, estabilidad y similares. Una composición preferida para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener, además de un compuesto descrito en la presente, un vehículo isotónico. Tales composiciones se pueden preparar para administración como soluciones de bases libres o sales farmacéuticamente aceptables en agua que se mezclan de forma adecuada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos, y en aceites. En condiciones de almacenamiento y uso normales, estas preparaciones pueden contener opcionalmente un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las composiciones inyectables pueden incluir soluciones acuosas, suspensiones o dispersiones estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones, suspensiones o dispersiones inyectables estériles. En todas las modalidades, la forma debe ser estéril y debe ser lo suficientemente fluida como para que sea posible su administración con una jeringa. Se debe mantener estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe resistir a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos, mediante la inclusión opcional de un conservante. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de estos y aceites vegetales. En una modalidad contemplada, el portador no es acuoso o es sustancialmente no acuoso. Es posible mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario del compuesto en la modalidad de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchas modalidades, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de los compuestos activos en la cantidad necesaria en el solvente adecuado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes necesarios de los mencionados anteriormente. En la modalidad de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente filtrada en condiciones estériles de este.
También se pueden preparar formulaciones de liberación lenta o liberación sostenida para lograr una liberación controlada del compuesto activo en contacto con los fluidos corporales en el tracto gastrointestinal y para proveer un nivel sustancialmente constante y eficaz del compuesto en el plasma sanguíneo. Por ejemplo, es posible controlar la liberación mediante uno o más de disolución, difusión e intercambio iónico. Además, el enfoque de liberación lenta puede mejorar la absorción mediante vías saturables o limitantes en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, el compuesto se puede insertar para tal fin en una matriz polimérica de un polímero biológico degradable, un polímero soluble en agua o una mezcla de ambos y, opcionalmente, tensioactivos adecuados. En este contexto, la inserción puede significar la incorporación de micropartículas en una matriz de polímeros. Las formulaciones de liberación controlada también se obtienen mediante encapsulación de micropartículas dispersas o microgotas emulsionadas a través de tecnologías de revestimiento con emulsión o dispersión conocidas.
Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se proveen de forma conveniente en forma de presentación en aerosol en empaques presurizados o un nebulizador con un propelente adecuado. En la modalidad de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación al proveer una válvula para proveer una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador se formulan conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Los compuestos descritos en la presente se pueden formular para administración parenteral mediante inyección (por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua). Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas de dosificación unitarias (por ejemplo, en ampollas o en recipientes para dosis múltiples) con un conservante agregado. Las composiciones pueden adoptar formas de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos en forma soluble en agua. De manera adicional, las suspensiones de los compuestos se pueden preparar como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los vehículos o solventes lipofílicos adecuados incluyen aceites oleosos o ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones para inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones muy concentradas. De manera alternativa, una composición de la presente se puede encontrar en forma de polvo a integrar con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril) antes de su uso.
Los compuestos descritos en la presente también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención (por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales). Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante (por ejemplo, de forma subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
En particular, un compuesto descrito en la presente se puede administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos que contienen excipientes, tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, ya sea solos o una mezcla con excipientes, o en forma de elíxires o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión. Un compuesto también se puede inyectar por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. En el caso de administración parenteral, es mejor utilizar el compuesto en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o alcoholes de azúcares, tales como manitol o glucosa para que la solución sea isotónica en sangre.
En caso de uso veterinario, un compuesto descrito en la presente se administra como una formulación adecuada aceptable conforme a la práctica veterinaria habitual. El veterinario puede determinar fácilmente el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuados para un animal en particular.
En algunas modalidades, se pueden empaquetar en un kit todos los componentes necesarios para el tratamiento de un trastorno vinculado a KRAS con un compuesto tal como se describe en la presente ya sea solo o en combinación con otro agente o intervención tradicionalmente utilizados para el tratamiento de tal enfermedad. Específicamente, la presente invención provee un kit a utilizar en la intervención terapéutica de la enfermedad que comprende un conjunto de medicamentos empaquetados que incluye el compuesto descrito en la presente, así como amortiguadores y otros componentes para preparar formas de dichos medicamentos que se pueden administrar, y/o dispositivos para administrar dichos medicamentos, y/o cualesquiera agentes que se utilizan en terapias combinadas con el compuesto descrito en la presente, y/o instrucciones para el tratamiento de la enfermedad empaquetadas con los medicamentos. Las instrucciones se pueden encontrar en cualquier medio tangible, tal como papel impreso o un medio magnético u óptico legible por computadora, o como instrucciones que hacen referencia a una fuente de datos informática remota, tal como una página web a la que se accede a través de internet.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para tratar o prevenir el desarrollo, o para aliviar los síntomas existentes de, el sujeto que se está tratando. La determinación de las cantidades eficaces se encuentra dentro de la competencia del experto en la técnica, en especial en vista de la descripción detallada proporcionada en la presente. En general, una "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a dicha cantidad del compuesto que da como resultado el efecto deseado. Por ejemplo, en una realización preferida, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento disminuye la actividad de KRAS en al menos un 5%, en comparación con la del control, al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40%, al menos un 45%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85% o al menos un 90%.
La cantidad de compuesto administrado puede depender del sujeto que se trata, la edad, estado de salud, sexo y peso del sujeto, el tipo de tratamiento concomitante (si lo hubiera), la gravedad de la aflicción, la naturaleza del efecto deseado, la forma y la frecuencia de tratamiento, y la opinión del médico que prescribe el tratamiento. La frecuencia de dosificación también puede depender de los efectos farmacodinámicos sobre las presiones arteriales de oxígeno. Sin embargo, la dosificación más preferida se puede adaptar al sujeto individual, tal como entiende y puede determinar el experto en la técnica, sin excesiva experimentación. Esto suele implicar el ajuste de una dosis estándar (por ejemplo, reducción de la dosis si el paciente tiene un peso corporal bajo).
Si bien las necesidades individuales varían, la pericia técnica comprende la determinación de los intervalos ideales de cantidades eficaces de cada componente. En el caso de administración a un ser humano en tratamiento curativo o profiláctico de las afecciones y trastornos identificados en la presente, por ejemplo, dosis usuales de los compuestos de la presente invención pueden ser alrededor de 0.05 mg/kg/día a alrededor de 50 mg/kg/día, por ejemplo, alrededor de 0.05 mg/kg, alrededor de 0.08 mg/kg, alrededor de 0.1 mg/kg, alrededor de 0.2 mg/kg, alrededor de 0.3 mg/kg, alrededor de 0.4 mg/kg o alrededor de 0.5 mg/kg, y preferentemente, 50 mg/kg o menos, 40 mg/kg o menos, 30 mg/kg o menos, 20 mg/kg o menos, o 10 mg/kg o menos, lo que puede ser, por ejemplo, alrededor de 2.5 mg/día (0.5 mg/kg x 5 kg) a alrededor de 5000 mg/día (50 mg/kg x 100kg). Por ejemplo, las dosis de los compuestos pueden ser alrededor de 0.1 mg/kg/día a alrededor de 50 mg/kg/día, alrededor de 0.05 mg/kg/día a alrededor de 10 mg/kg/día, alrededor de 0.05 mg/kg/día a alrededor de 5 mg/kg/día, alrededor de 0.05 mg/kg/día a alrededor de 3 mg/kg/día, alrededor de 0.07 mg/kg/día a alrededor de 3 mg/kg/día, alrededor de 0.09 mg/kg/día a alrededor de 3 mg/kg/día, alrededor de 0.05 mg/kg/día a alrededor de 0.1 mg/kg/día, alrededor de 0.1 mg/kg/día a alrededor de 1 mg/kg/día, alrededor de 1 mg/kg/día a alrededor de 10 mg/kg/día, alrededor de 1 mg/kg/día a alrededor de 5 mg/kg/día, alrededor de 1 mg/kg/día a alrededor de 3 mg/kg/día, alrededor de 3 mg/día a alrededor de 500 mg/día, alrededor de 5 mg/día a alrededor de 250 mg/día, alrededor de 10 mg/día a alrededor de 100 mg/día, alrededor de 3 mg/día a alrededor de 10 mg/día, o alrededor de 100 mg/día a alrededor de 250 mg/día. Tales dosis se pueden administrar en una única dosis o se pueden dividir en múltiples dosis.
Métodos de uso de inhibidores de KRAS G12C
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Las referencias a los métodos de tratamiento en el compendio y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
La presente descripción provee un método para inhibir señalización celular mediada por RAS que comprende poner una célula en contacto con una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en la presente. La inhibición de la transducción de señal mediada por RAS se puede evaluar y demostrar mediante una amplia variedad de vías conocidas en la técnica. Ejemplos no taxativos incluyen la observación de (a) una reducción de la actividad de GTPasa de RAS, (b) una reducción de la afinidad de unión a GTP o un aumento de la afinidad de unión a GDP, (c) un aumento de Koff de GTP o una reducción de Koff de GDP, (d) una reducción de los niveles de moléculas de transducción de señalización posteriormente en la vía de RAS, tal como una reducción de niveles de μMEK, pERK o pAKT, y/o (e) una reducción de la unión del complejo RAS a moléculas de señalización posteriores que incluyen, de modo no taxativo, Raf. Se pueden utilizar kits y ensayos comercialmente disponibles para determinar uno o más de lo anterior.
La divulgación también proporciona métodos para utilizar los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente divulgación para tratar patologías, entre las que incluyen, aunque no de forma limitativa, las dolencias con implicación de la mutación G12C KRAS, HRAS o NRAS (por ejemplo, cáncer).
En algunas modalidades, se provee un método de tratamiento de cáncer que comprende la administración de una cantidad eficaz de cualquiera de las composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto tal como se describe en la presente a un sujeto que lo necesita. En algunas modalidades, una mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS media el cáncer. En varias modalidades, el cáncer es cáncer pancreático, cáncer colorrectal o cáncer pulmonar. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de vesícula biliar, cáncer de tiroides y cáncer de los conductos biliares.
En algunas modalidades, la descripción provee un método para tratar un trastorno en un sujeto que lo necesita, en el que dicho método comprende determinar si el sujeto tiene una mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS y si se determina que el sujeto presenta la mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS, administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, tal como se describe en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Los compuestos descritos inhiben el crecimiento celular independiente del anclaje y, por consiguiente, pueden inhibir la metástasis tumoral. Por consiguiente, otra modalidad de la presente provee un método para inhibir metástasis tumorales, el que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente.
También se han identificado mutaciones G12C de KRAS, HRAS o NRAS en neoplasias malignas hematológicas (por ejemplo, cánceres que afectan la sangre, médula ósea y/o ganglios linfáticos). Por consiguiente, determinadas modalidades se enfocan en la administración de un compuesto descrito (por ejemplo, en forma de una composición farmacéutica) a un paciente que requiere el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica. Tales neoplasias malignas incluyen, de modo no taxativo, leucemias y linfomas. Por ejemplo, los compuestos que se describen en la presente se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades tales como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL) y/u otras leucemias. En otras modalidades, los compuestos son útiles para el tratamiento de linfomas tales como todos los subtipos de linfoma hodgkiniano o linfoma no hodgkiniano. En varias modalidades, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasias malignas de células plasmáticas, tales como mieloma múltiple, linfoma de célula del manto y macroglobulinemia de Waldenstrom.
Es posible determinar si un tumor o cáncer comprende una mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS mediante la evaluación de la secuencia de nucleótidos que codifica la proteína KRAS, HRAS o NRAS, mediante la evaluación de la secuencia de aminoácidos de la proteína KRAS, HRAS o NRAS, o mediante la evaluación de las características de una proteína KRAS, HRAS o NRAS con mutación putativa. Se conoce en la técnica la secuencia de KRAS, HRAS o NRAS humana de tipo salvaje (por ejemplo, n.o de acceso NP203524).
Los expertos en la técnica conocen métodos para detectar una mutación en una secuencia de nucleótidos de KRAS, HRAS o NRAS. Tales métodos incluyen, de modo no taxativo, ensayos de polimorfismo de longitud de fragmento de restricción y reacción en cadena de la polimerasa (PCR-RFLP), polimorfismo de conformación de cadena simple y reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SSCP), ensayos de PCR en tiempo real, secuenciación de PCR, ensayos de amplificación de PCR específica para alelos mutantes (MASA), secuenciación directa, reacciones de extensión de cebadores, electroforesis, ensayos de ligadura de oligonucleótidos, ensayos de hibridación, ensayos TaqMan, ensayos de genotipado de SNP, ensayos de fusión de alta resolución y análisis de micromatriz. En algunas modalidades, se evalúan las mutaciones G12C de KRAS, HRAS o NRAS en las muestras mediante PCR en tiempo real. En la PCR en tiempo real, se utilizan sondas fluorescentes específicas para la mutación G12C de KRAS, HRAs o NRAS. Cuando se encuentra presente una mutación, la sonda se une y se detecta fluorescencia. En algunas modalidades, la mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS se identifica con un método de secuenciación directa de regiones específicas (por ejemplo, exón 2 y/o exón 3) en el gen KRAS, HRAS o NRAS. Esta técnica identificará todas las mutaciones posibles en la región secuenciada.
Los expertos en la técnica conocen métodos para detectar una mutación en una proteína KRAS, HRAS o NRAS. Estos métodos incluyen, de modo no taxativo, la detección de un mutante de KRAS, HRAS o NRAS con un agente de unión (por ejemplo, un anticuerpo) específico para la proteína mutante, electroforesis proteica y Western blot, y secuenciación de péptidos directa.
Los métodos para determinar si un tumor o cáncer comprende una mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS puede utilizar una variedad de muestras. En algunas modalidades, la muestra se toma de un sujeto con un tumor o cáncer. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de tumor/cáncer fresca. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de tumor/cáncer congelada. En algunas modalidades, la muestra es una muestra incrustada en parafina y fijada con formalina. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de células tumorales circulantes (CTC). En algunas modalidades, la muestra se procesa en un lisado celular. En algunas modalidades, la muestra se procesa en ADN o ARN.
La descripción también hace referencia a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas realizaciones, dicho método se refiere al tratamiento de un sujeto que padece un cáncer tal como leucemia mieloide aguda, cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cánceres relacionados con SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi), cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, glioma del pedúnculo cerebral, tumor de cerebro, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embriónicos, tumores de células germinales, linfoma primario, cáncer de cuello de útero, cánceres infantiles, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crónica (lLc ), leucemia mielógena crónica (LCM), trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, carcinoma ductal extrahepático in situ (DCIS), tumores embriónicos, cáncer del SNC, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer de ojo, histiocitoma fibroso de hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (GIST), tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer de hígado, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células en forma de islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer de hígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de cuello metastásico de células escamosas con ocultación primaria, carcinoma del tracto de la línea medial, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoides, síndromes mielodisplásicos, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, mieloma múltiple, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, cáncer de la cavidad nasal y de los senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cáncer oral, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, para ganglioma, cáncer de los senos paranasales y de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer faríngeo, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células transicionales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, linfoma de linfocitos T, cáncer de testículos, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y la uretra, tumor trofoblástico, cánceres infantiles inusuales, cáncer de uretra, sarcoma de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, o cáncer inducido por virus. En algunas modalidades, tal método hace referencia al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)) o restenosis.
En algunas modalidades, los métodos de tratamiento se enfocan en el tratamiento de cánceres pulmonares y comprenden la administración de una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriormente descritos (o una composición farmacéutica que los comprenden) a un sujeto que lo necesita. En determinadas modalidades, el cáncer pulmonar es carcinoma pulmonar no microcítico (NSCLC), por ejemplo, adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de células escamosas o carcinoma pulmonar de células grandes. En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es un carcinoma pulmonar microcítico. Otros cánceres pulmonares que se pueden tratar con los compuestos descritos incluyen, de modo no taxativo, tumores glandulares, tumores carcinoides y carcinomas no diferenciados.
La descripción también provee métodos para modular la actividad de proteínas KRAS, HRAS o NRAS con mutación G12C mediante el contacto de la proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de la descripción. La modulación puede inhibir o activar para actividad de la proteína. En algunas modalidades, la descripción provee métodos para inhibir la actividad proteica mediante el contacto de proteína KRAS, HRAS o NRAS con mutación G12C con una cantidad eficaz de un compuesto de la descripción en solución. En algunas modalidades, la descripción provee métodos para inhibir la actividad proteica de KRAS, HRAS o NRAS con mutación G12C mediante el contacto de una célula, tejido u órgano que expresa la proteína de interés. En algunas modalidades, la descripción provee métodos para inhibir la actividad proteica en sujetos que incluyen, de modo no taxativo, roedores y mamíferos (por ejemplo, seres humanos) mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la descripción. En algunas modalidades, el porcentaje de modulación excede el 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %. En algunas modalidades, el porcentaje de inhibición excede el 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %.
En algunas modalidades, la divulgación proporciona métodos para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en una célula poniendo en contacto dicha célula con una cantidad de un compuesto de la divulgación suficiente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en dicha célula. En algunas modalidades, la divulgación proporciona métodos para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en un tejido poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto de la divulgación suficiente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en dicho tejido. En algunas modalidades, la divulgación proporciona métodos para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en un organismo poniendo en contacto dicho organismo con una cantidad de un compuesto de la divulgación suficiente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en dicho organismo. En algunas modalidades, la divulgación proporciona métodos para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en un animal poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la divulgación suficiente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en dicho animal. En algunas modalidades, la descripción proporciona métodos para inhibir la actividad de KRAS, HRAS NRAS G12C en un mamífero mediante el contacto de dicho mamífero con una cantidad de un compuesto de la descripción suficiente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en dicho mamífero. En algunas modalidades, la descripción proporciona métodos para inhibir la actividad de KRAS, HRAS NRAS G12C en un ser humano mediante el contacto de dicho ser humano con una cantidad de un compuesto de la descripción suficiente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en dicho ser humano. La presente descripción provee métodos para tratar una enfermedad mediada por la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en un sujeto que requiere dicho tratamiento.
Terapia combinada
La presente descripción también provee métodos para terapias combinadas en las que se utilizan un agente conocido por modular otras vías, u otros componentes de la misma vía, o incluso conjuntos de enzimas dianas con superposición que se utilizan en combinación con un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En un aspecto, dicha terapia incluye, de modo no taxativo, la combinación de uno o más compuestos de la descripción con agentes quimioterapéuticos, anticuerpos terapéuticos y tratamiento con radiación para proveer un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.
Actualmente, se conocen en la técnica muchos agentes quimioterapéuticos y se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la descripción. En algunas modalidades, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de las quinesinas mitóticas, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Los ejemplos no limitantes son agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptídicas tales como Gleevec® (Imatinib Mesilato), Kyprolis® (carfilzomib), Velcade® (bortezomib), Casodex® (bicalutamida), Iressa® (gefitinib), Venclexta™ (venetoclax) y Adriamycin™, (docorubicina) así como una variedad de agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos no limitativos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (Cytoxan™); alquilsulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas de nitrógeno, tales como clorambucilo, clornafazina, clorociclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carcinofilina, Casodex™, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor del ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defosfamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK, razoxana; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel; ácido retinoico; esperimicinas; capecitabina; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
Incluidos también como acondicionadores quimioterapéuticos celulares adecuados los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores tales como los antiestrógenos como por ejemplo tamoxifeno, (NolvadexTM), raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona, y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMF0).
En los casos en los que se desea, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente descripción se pueden utilizar de forma combinada con fármacos contra el cáncer usualmente indicados, tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, Alpharadin, Alvocidib, 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, amonafida, antracenodiona, inmunotoxinas anti-CD22, agentes antineoplásicos, hierbas antitumorigénicas, apaziquona, Atiprimod, azatioprina, belotecán, bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, brostalicina, briostatina, sulfoximina de butionina, CBV (quimioterapia), Calyculin, agente antineoplásicos no específicos para el ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, everolimus, exatecán, Exisulind, ferruginol, forodesina, fosfestrol, régimen de quimioterapia ICE, IT-101, imexón, imiquimod, indolocarbazol, irofulveno, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecán, mafosfamida, mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, olaparib, ortataxel, PAC-1, Pawpaw, pixantrona, inhibidor de proteasoma, rebeccamicina, resiquimod, rubitecán, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, Stanford V, swainsonina, talaporfina, tariquidar, tegafur-uracilo, temodar, tesetaxel, tetranitrato de triplatino, tris(2-cloroetil)amina, troxacitabina, uramustina, vadimezán, vinflunina, ZD6126 o zosuquidar.
La descripción también hace referencia a un método para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas provistos en la presente en combinación con radioterapia para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Se conocen en la técnica técnicas para administrar radioterapia, las que se pueden utilizar en la terapia combinada descrita en la presente. Se puede determinar la administración del compuesto de la descripción en esta terapia combinada tal como se describe en la presente.
La radioterapia se puede administrar a través de uno de varios métodos o una combinación de métodos, lo que incluye, de modo no taxativo, terapia de radiación externa, radioterapia interna, radiación de implante, radiocirugía estereotáctica, radioterapia sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. La expresión "braquiterapia", como se usa en la presente, se refiere a una radioterapia proporcionada mediante un material radiactivo espacialmente confinado introducido en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio con un tejido enfermo de una enfermedad proliferativa. Se pretende que el término incluya, sin limitación, la exposición a isótopos radioactivos (por ejemplo, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radioactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador celular de la presente divulgación incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no taxativo, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, I-125 como una fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radioactivo también puede ser un fluido de cualquier solución de radionúclidos, por ejemplo, una solución de I-125 o I-131, o se puede producir un fluido radioactivo con una suspensión de un fluido adecuado que contiene partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, tal como Au-198, Y-90. Asimismo, los radionúclidos se pueden encontrar en forma de gel o de microesferas radioactivas.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la descripción se pueden utilizar en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidores de transducción de señal, agentes antiproliferativos, inhibidores de glicólisis o inhibidores de autofagia.
Los agentes antiangiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa 2 de matriz), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa 9 de matriz) y inhibidores de C0X-11 (cicloooxigenasa 11), se pueden utilizar en conjunto con un compuesto de la descripción y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Los agentes angiogénesis incluyen, por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib, y bevacizumab. Ejemplos de inhibidores de C0X-II útiles incluyen alecoxib, valdecoxib, y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz en W096/33172, W096/27583, la publicación de patente europea EP0818442, la publicación de patente europea EP1004578, W098/07697, W098/03516, W098/34918, W0 98/34915, W098/33768, W098/30566, la publicación de patente europea 606046, la publicación de patente europea 931 788, W090/05719, W099/52910, W099/52889, W099/29667, W01999007675, la publicación de patente europea EP1786785, la publicación de patente europea n.o EP1181017, la publicación estadounidense n.o US20090012085, la publicación estadounidense US5863 949, la publicación estadounidense US5861 510 y la publicación de patente europea EP0780386.
Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos con poca actividad de inhibición de MMP-1 o sin esta. Son más preferidos aquellos que inhiben de forma selectiva MMP-2 y/o AMP-9 respecto a otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). AG-3340, R032-3555 y RS 13-0830 son algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la descripción.
Los presentes compuestos pueden usarse también en terapias simultáneas con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanano, aclarubicina, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinαna, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestima, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleuquina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfatode citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileuquina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinαna, edelfosina, edrecolomab, eflornitiina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido , exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fludarabina fosfato, formestano, fotemustin, nitrato de galiuo, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, fetoproteína alfa de feto humano, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural , interferón gamma-1b, interleuqina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa leucocitario, leuprorelina, levamisol fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario con ermparejamiento incorrecto, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, proteína novedosa estimuladora de la eritropoyesis, NSC 631570 octreotida, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico acid, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio, pentostatina, picibanilo, pirarubicina, Nticuerpo policlonal de conejo dirigido contra timocitos, polietilenglicol interferón alfa-2a, porfímero de sodio, raloxifeno, raltitrexed, rasburiembodiment, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposida, tetrachlorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinαna, trilostano, trimetrexato, triptorelia, factor alfa de necrosis tumoral, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido de sentido contrario, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno gastrin 17, terapia génica HLA-B7 (Vical), factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleuquina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), MAb contra cáncer (Japan Pharmaceutical Development), HeR-2 y MAb contra Fc (Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb CEA idiotípico (Trilex), MAb 131 LYM-1-yodo (Techniclone), MAb contra mucina epitelial polimórfica conjugado con itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUgEn, ahora Pfizer, Inc.), Ta 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, thrombopoyetina, estaño etil etiopurpurina, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (New York University), vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisados de melanoma (New York Medical College), lisados víricos de células de melanoma (Royal Newcastle Hospital), o valspodar.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar con inhibidores de VEGFR. Es posible utilizar en la terapia combinada otros compuestos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patentes: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 y WO 00/02871.
En algunas modalidades, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con al menos un agente antiangiogénico. Los agentes son inclusivos de, aunque no de forma limitativa, composiciones químicas sintéticamente preparadas in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, radionucleidos, y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más generalmente, puede actuar de forma de inhibir o estimular su diana (por ejemplo, activación o inhibición de receptor o enzima), y así promueven la muerte celular o la interrupción del crecimiento celular.
Ejemplos de agentes antiangiogénicos incluyen ERBITUX™ (IMC-C225), agentes de inhibición de KDR (receptor del dominio de cinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al receptor de dominio de cinasa), agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a VEGF, o receptores de VEGF solubles o una región de unión a ligando de este) tales como AVASTIN™ o VEGF-TRAP™, y agentes de receptor anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a estos), agentes de inhibición de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a estos) tales como Vectibix (panitumumab), IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), agentes anti-Ang1 y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a estos o sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek), y agentes de inhibición de cinasa anti-Tie2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a estos). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antígeno o receptores solubles) que se unen específicamente a factores de crecimiento e inhiben su actividad, tales como antagonistas de factores de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como factor de dispersión), y anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a su receptor c-met.
Otros agentes antiangiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., publicación estadounidense n.o 2003/0162712; publicación estadounidense n.o 6413932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, regiones de unión a antígeno o anticuerpos que se unen de forma específica, o antagonistas de receptor TWEAK solubles; vea Wiley, publicación estadounidense n.o 6727225), dominio de desintegración de ADAM para antagonizar la unión de integrina a sus ligandos (Fanslow et al., publicación estadounidense n.o 2002/0042368), receptor anti-eph que se une de forma específica y/o anticuerpos antiefrina o regiones de unión a antígeno (patentes estadounidenses n.o 5981245; 5728813; 5969110; 6596852; 6232447; 6057124 y miembros de la familia de patentes de estas), y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos que se unen de forma específica o regiones de unión a antígeno), así como anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen de forma específica a ligandos de PDGF-BB y agentes de inhibición de cinasa PDGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a estos).
Los agentes antitumorales/antiangiogénicos adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, EE.UU.); cilengitida.(Merck KGaA, Alemania, EPO 770622); pegaptanib octasodio, (Gilead Sciences, EE.UU.); Alfaestatina, (BioActa, Reino Unido); M-PGA, (Celgene, EE.UU., US 5712291); ilomastat, (Arriva, EE.UU., US 5892112); emaxanib, (Pfizer, EE.UU., US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, ahora CASI Pharmaceuticals, EE.UU.); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortave, (Alcon, EE.UU.); Mab alfa-D148, (Amgen, EE.UU.); CEP-7055,(Cephalon, EE.UU.); Mab dirigido contra Vn, (Crucell, Países Bajos) DAC:antiangiogénico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidina, (InKine Pharmaceutical, EE.UU.); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879, (Pfizer, EE.UU.); CGP-79787, (Novartis, Suiza, EP 970070); ARGENT technology, (Ariad, EE.UU.); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, EE.UU.); fragmento E del fibrinógeno, (BioActa, Reino Unido); inhibidor de la angiogénesis, (Trigen, Reino Unido); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, EE.UU.); SC-236, (Pfizer, EE.UU.); ABT-567, (Abbott, EE.UU.); Metastatina, (EntreMed, EE.UU.); inhibidor de la angiogénesis, (Tripep, Suecia); maspina, (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, EE.UU.); ER-68203-00, (iVaX, EE.Uu.); Benefin, (Lane Labs, EE.UU.); Tz-93, (Tsumura, Japón); TAN-1120, (Takeda, Japón); FR-111142, (Fujisawa, Japón, JP 02233610); factor plaquetario 4, (RepliGen, EE.Uu., documento EP 407122); antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca); bevacizumab (pINN), (Genentech, EE.UU.); inhibidores de la angiogénesis, (SUGEN, EE.UU.); Xl 784, (Exelixis, EE.UU.); XL 647, (Exelixis, EE.UU.); MAb, integrina alfa5beta3, segunda generación, (Applied Molecular Evolution, EE.UU. y MedImmune, EE.UU.); terapia génica, retinopatía, (0xford BioMedica, Reino Unido); clorhidrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, EE.UU.); CEP 7055, (Cephalon, EE.UU. y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italia); inhibidor de la angiogénesis, (Alchemia, Australia); antagonista de VEGF, (Regeneron, EE.UU.); rBPI 21 y antiangiogénico derivado de BPI, (X0MA, EE.UU.); PI 88, (Progen, Australia); cilengitida (pINN), (Merck KGaA, German; Munich Technical University, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, EE.Uu.); cetuximab (INN), (Aventis, Francia); AVE 8062, (Ajinomoto, Japón); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292, (Telios, EE.UU.); Endostatin, (Boston Childrens Hospital, EE.UU.); ATN 161, (Attenuon, EE.UU.); ANGI0STATIN, (Boston Childrens Hospital, EE.UU.); 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, EE.UU.); ZD 6474, (AstraZeneca, Reino Unido); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, Reino Unido); PPI 2458, (Praecis, EE.UU.); AZD 9935, (AstraZeneca, Reino Unido); AZD 2171, (AstraZeneca, Reino Unido); vatalanib (pINN), (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania); inhibidores de la ruta del factor tisular, (EntreMed, EE.UU.); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, EE.UU.); xantorrizol, (Yonsei University, Corea del Sur); vacuna, basada en genes, VEGF-2, (Scripps Clinic y Research Foundation, EE.UU.); SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University of California at San Diego, EE.UU.); PX 478, (ProlX, EE.UU.); METASTATIN, (EntreMed, ahora CASI Pharmaceuticals, EE.UU.); troponina I, (Harvard University, EE.UU.); SU 6668, (SUGEN, ahora Pfizer, Inc., EE.UU.); 0XI 4503, (0XiGENE, EE.UU.); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, EE.UU.); motuporamina C, (British Columbia University, Canadá); cDp 791, (Celltech Group, Reino Unido); atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKline, Reino Unido); E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381, (Harvard University, EE.UU.); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogénesis, (EntreMed, ahora CASI Pharmaceuticals, EE.UU.); inhibidor del activador del plasminógeno uroquinasa, (Dendreon, EE.UU.); oglufanida (pINN), (Melmotte, EE.UU.); inhibidores de HIF-1 alfa, (Xenova, Reino Unido); CEP 5214, (Cephalon, EE.UU.); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); Angiocidina, (InKine, EE.UU.); A6, (Angstrom, EE.UU.); kR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur); GW 2286, (GlaxoSmithKline, Reino Unido); EHT 0101, (ExonHit, Francia); CP 868596, (Pfizer, EE.UU.); CP 564959, (0SI, EE.UU.); CP 547632, (Pfizer, EE.UU.); 786034, (GlaxoSmithKline, Reino Unido); KRN 633, (Kirin Brewery, Japón); sistema de administración de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EE.UU.); anginex, (Maastricht University, Países Bajos, y Minnesota University, EE.UU.); ABT 510, (Abbott, EE.UU.); AAL 993, (Novartis, Suiza); VEGI, (ProteomTech, EE.UU.); inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral, (National Institute on Aging, EE.UU.); SU 11248, (Pfizer, EE.UU. y SUGEN EE.UU.); ABT 518, (Abbott, EE.UU.); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG , (Boston Childrens Hospital, EE.UU. y EntreMed, EE.UU.); MAb, KDR, (ImClone Systems, EE.UU.); MAb, alfa5 beta1, (Protein Design, EE.UU.); inhibidor de la quinasa KDR, (Celltech Group, Reino Unido, y Johnson & Johnson, EE.UU.); GFB 116, (South Florida University, EE.UU. y Yale University, EE.UU.); CS 706, (Sankyo, Japón); profármaco A4 de combretastatina, (Arizona State University, EE.UU.); condroitinasa AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemania); AGM 1470, (Harvard University, EE.UU., Takeda, Japón, y TAP, EE.UU.); AG 13925, (Agouron, EE.UU.); Tetratiomolibdato, (University of Michigan, EE.UU.); GCS 100, (Wayne State University, EE.UU.) CV 247, (Ivy Medical, Reino Unido); CKD 732, (Chong Kun Dang, Corea del Sur); MAb, factor de crecimiento endotelial vascular, (Xenova, Reino Unido); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (Wilex, Alemania); escualamina (pINN), (Genaera, EE.UU.); RPI 4610, (Sirna, EE.UU.); terapia contra el cáncer, (Marinova, Australia); inhibidores de la heparanasa, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Corea del Sur); Honokiol, (Emory University, EE.UU.); ZK CDK, (Schering AG, Alemania); ZK Angio, (Schering AG, Alemania); ZK 229561, (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300, (X0MA, EE.UU.); VGA 1102, (Taisho, Japón); moduladores del receptor de VEGF, (Pharmacopeia, EE.UU.); antagonistas de la VE-caderina-2, (ImClone Systems, EE.UU.); Vasoestatina, (National Institutes of Health, EE.UU.);vacuna, Flk-1, (ImClone Systems, EE.UU.); TZ 93, (Tsumura, Japón); TumStatin, (Beth Israel Hospital, EE.UU.); FLT 1 truncado soluble (receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular), (Merck & Co, EE.UU.); ligandos Tie-2, (Regeneron, EE.UU.); y, inhibidor de la tromboespondina 1, (Allegheny Health, Education y Research Foundation, EE.UU.).
Los inhibidores de la autofagia incluyen, aunque no de forma limitativa, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, 5-amino-4- imidazol carboxamida ribosoda (AICAR), ácido okadaico, toxinas de algas supresoras de la autofagia que inhiben las fosfatasas proteicas de tipo 2A o de tipo 1, análogos de AMPc, y fármacos que elevan los niveles de AMPc tales como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribósida, y vinblastina. Además, es posible utilizar ARNip o antisentido que inhibe la expresión de proteínas que incluyen, de modo no taxativo, ATG5 (las que están involucradas en la autofagia).
Los agentes o compuestos farmacéuticamente activos adicionales que se pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 176; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951 y AMG 706 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En ciertas modalidades, una composición proporcionada en la presente se administra junto con un agente quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos adecuados pueden incluir, productos naturales tales como los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, y vinorrelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina, doxorrubicina, y idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y no proporciona nutrientes a las células que no tienen capacidad para sintetizar su propia asparagina), agentes antiplaquetarios, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalano y clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina y tiotepa), inhibidores de CDK (por ejemplo, seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638, y SCH727965), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y análogos y estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, exemestano, y letrozol), y complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) (por ejemplo, tricostatina, butirato de sodio, apicidan, ácido suberoil anilida hidroxámico, vorinostat, LBH 589, romidepsina, a CY-1215, y panobinostat), inhibidores de mTor (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, y sirolimus), inhibidores de KSP(Eg5) (por ejemplo, Array 520), agentes de unión al ADN (por ejemplo, Zalypsis), inhibidor de PI3K delta (por ejemplo, GS-1101 y TGR-1202), inhibidor de PI3K delta y gamma (por ejemplo, CAL-130), inhibidor multicinasa (por ejemplo, TG02 y sorafenib), hormonas (por ejemplo, estrógeno) y agonistas de la hormona liberadora de (LHRH) (por ejemplo, goselerina, leuprolida y triptorelina), anticuerpo neutralizador de BAFF (por ejemplo, LY2127399), inhibidores de IKK, inhibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (por ejemplo, CNT0328), inhibidores de la telomerasa (por ejemplo, GRN 163L), inhibidores de la quinasa aurora (por ejemplo, MLN8237), anticuerpos monoclonales de la superficie celular (por ejemplo, anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CS1 (por ejemplo, elotuzumab), inhibidores de HSP90 (por ejemplo, 17 AAG y KOS 953), inhibidores de P13K / Akt (por ejemplo, perifosinae), inhibidor de Akt (por ejemplo, GSK-2141795), inhibidores de PKC (por ejemplo, enzastaurin), FTI (por ejemplo, Zamestra™), anti-CD138 (por ejemplo, BT062), inhibidor de quinasa específico de Torc1/2 (por ejemplo, INK128), inhibidor de quinasa (por ejemplo, GS-1101), agente de direccionamiento ER/UPR (por ejemplo, MKC-3946), inhibidor de cFMS (por ejemplo, ARRY-382), inhibidor de JAK1/2 (por ejemplo, CYT387), inhibidor de PARP (por ejemplo, olaparib y veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, sorafenib, o cualquier análogo o variante derivada de los anteriores.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar junto con radioterapia, terapia hormonal, cirugía e inmunoterapia, que son bien conocidas por el experto en la técnica.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica proporcionada en la presente se administra junto con un esteroide. Los esteroides adecuados pueden incluir, de modo no taxativo, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, fluperolone acetato, fluprednideno acetato, fluprednisolona, flurandrenolida, fluticasona propionato, formocortal, halcinonida, halobetasol propionato, halometasona, hidrocortisona, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasone furoato, parametasona, prednicarbata, prednisolona, prednisolona 25-dietilaminoacetato, prednisolona fosfato de sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida y sales y/o derivados de estos. En una modalidad particular, los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes farmacéuticamente activos adicionales para el tratamiento de náuseas. Los ejemplos de agentes que se pueden usar para tratar las náuseas incluyen: dronabinol; granisetron; metoclopramida; ondansetrón; y proclorperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con un compuesto farmacéuticamente activo adicional que altera o inhibe las rutas de señalización RAS-RAF-ERK o PI3K-AKT-TOR. En otras de las mencionadas combinaciones, el compuesto farmacéuticamente activo adicional es un antagonista de PD-1 y PD-L1. También se pueden utilizar las composiciones farmacéuticas de la divulgación en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de inhibidores entre inhibidores de EGFR, inhibidores de MEK, inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT, inhibidores de TOR, inhibidores de Mcl-1, inhibidores de BCL-2, inhibidores de SHP2, inhibidores del proteosoma e inmunoterapias, lo que incluye anticuerpos monoclonales, imidas inmunomoduladoras (IMiD) agentes anti-PD-1, anti-PDL1, anti-CTLA4, anti-LAG1 y anti-OX40, agonistas de GITR, Linfocitos T-CAR y BiTE.
Los inhibidores de EGFR incluyen, de modo no taxativo, antagonistas de moléculas pequeñas, inhibidores de anticuerpos o ARNip o nucleótido antisentido específico. Inhibidores de anticuerpos útiles de EGFR incluyen cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab. Los antagonistas de moléculas pequeñas de EGFR incluyen gefitinib, erlotinib (Tarceva) y más recientemente, lapatinib (TykerB). Véanse, por ejemplo, Yan L, et. al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005; 39(4): 565-8, y Paez J G, et. al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004; 304(5676): 1497-500.
Los ejemplos de inhibidores de EGFR de moléculas pequeñas incluyen cualesquiera de los inhibidores de EGFR descritos en las siguientes publicaciones de patente y todos los solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos inhibidores de EGFR: solicitud de patente europea EP 520722 publicada el 30 de diciembre de 1992; solicitud de patente europea EP 566226 publicada el 20 de octubre de 1993; publicación internacional PCT WO 96/33980 publicada el 31 de octubre de 1996; patente estadounidense n.o 5747498 emitida el 5 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 96/30347 publicada el 3 de octubre de 1996; solicitud de patente europea EP 787772 publicada el 6 de agosto de 1997; publicación internacional PCT WO 97/30034 publicada el 21 de agosto de 1997; publicación internacional PCT WO 97/30044 publicada el 21 de agosto de 1997; publicación internacional PCT WO 97/38994 publicada el 23 de octubre de 1997; publicación internacional PCT WO 97/49688 publicada el 31 de diciembre de 1997; solicitud de patente europea EP 837063 publicada el 22 de abril de 1998; publicación internacional PCT WO 98/02434 publicada el 22 de enero de 1998; publicación internacional PCT w O 97/38983 publicada el 23 de octubre de 1997; publicación internacional PCT w O 95/19774 publicada el 27 de julio de 1995; publicación internacional PCT WO 95/19970 publicada el 27 de julio de 1995; publicación internacional PCT WO 97/13771 publicada el 17 de abril de 1997; publicación internacional PCT WO 98/02437 publicada el 22 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 98/02438 publicada el 22 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 97/32881 publicada el 12 de setiembre de 1997; solicitud alemana DE 19629652 publicada el 29 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 98/33798 publicada el 6 de agosto de 1998; publicación internacional PCT WO 97/32880 publicada el 12 de setiembre de 1997; publicación internacional PCT w O 97/32880 publicada el 12 de setiembre de 1997; solicitud de patente europea EP 682027 publicada el 15 de noviembre de 1995; publicación internacional PCT WO 97/02266 publicada el 23 de enero de 197; publicación internacional PCT w O 97/27199 publicada el 31 de julio de 1997; publicación internacional PCT WO 98/07726 publicada el 26 de febrero de 1998; publicación internacional PCT WO 97/34895 publicada el 25 de setiembre de 1997; publicación internacional PCT WO 96/31510' publicada el 10 de octubre de 1996; publicación internacional PCT WO 98/14449 publicada el 9 de abril de 1998; publicación internacional PCT WO 98/14450 publicada el 9 de abril de 1998; publicación internacional PCT WO 98/14451 publicada el 9 de abril de 1998; publicación internacional PCT WO 95/09847 publicada el 13 de abril de 1995; publicación internacional PCT WO 97/19065 publicada el 29 de mayo de 1997; publicación internacional PcT WO 98/17662 publicada el 30 de abril de 1998; patente estadounidense n.o 5789427 emitida el 4 de agosto de 1998; patente estadounidense n.° 5650415 emitida el 22 de julio de 1997; patente estadounidense n.o 5 656643 emitido el 12 de agosto de 1997; publicación internacional PCT WO 99/35146 publicada el 15 de julio de 1999; publicación internacional PCT WO 99/35132 publicada el 15 de julio de 1999; publicación internacional PCT WO 99/07701 publicada el 18 de febrero de 1999 y publicación internacional PCT w O 92/20642 publicada el 26 de noviembre de 1992. Los ejemplos no limitativos adicionales de inhibidores de EGFR de molécula pequeña incluyen cualesquiera de los inhibidores de EGFR descritos en Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patentes 8(12):1599-1625.
Los inhibidores de EGFR con base en anticuerpos incluyen cualquier anticuerpo anti-EGFR o fragmento de anticuerpo que puede obstruir de forma parcial o total la activación de EGFR mediante su ligando natural. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de EGFR de tipo anticuerpos incluyen los descritos en Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645; Goldstein y col., 1995, Clin. Cancer Res. 1:1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cáncer Res. 15:59(8):1935-40; y Yang, X., et al., 1999, Cáncer Res.
59:1236-1243. Por lo tanto, el inhibidor de EGFR puede ser un anticuerpo monoclonal Mab E7.6.3 (Yang, 1999 supra) o Mab C225 (n.o de acceso ATCC HB-8508) o un anticuerpo o fragmento de anticuerpo con especificidad de unión.
Los inhibidores de G12C de KRAS de la presente invención se pueden usar en combinación con inhibidores de MEK. Los inhibidores de MEK concretos que se pueden usar en las combinaciones de la presente invención incluyen PD-325901, trametinib, pimasertib, MEK162 [conocido también como binimetinib], TAK-733, GDC-0973 y AZD8330. Un inhibidor de MEK concreto que se puede usar junto con el inhibidor G12C de KRAS en las combinaciones de la presente invención es trametinib (nombre comercial: Mekinist®, comercialmente disponibles de Novartis Pharmaceuticals Corp.). Otro inhibidor de MEK concreto es N-(((2R)-2,3-dihidroxipropil)oxi)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)benzamida, conocida también como AMG 1009089, 1009089 o Pd -325901. Otro inhibidor de MEK concreto que se puede usar en las combinaciones de la presente invención incluye cobimetinib. Los inhibidores de MEK incluyen, aunque no de forma limitativa, CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, y ARRY-438162.
Los inhibidores de PI3K incluyen, de modo no taxativo, wortmanina, análogos de 17-hidroxiwortmanina descritos en WO 06/044453, 4-[2-(1H-indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (también conocida como GdC 0941 y descrita en las publicaciones PCT n.o WO 09/036082 y WO 09/055730), 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil]propionitrilo (también conocido como BEZ 235 o NVP-BEZ 235, y descrito en la publicación PcT n.o WO 06/122806), (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5- il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona (descrito en la publicación PCT n.o WO 2008/070740), LY294002 (2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona disponible de Axon Medchem), clorhidrato PI 103 (clorhidrato de 3-[4-(4-morfolinilpirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il]fenol disponible de Axon Medchem), PIK 75 (clorhidrato de N'-[(1E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metileno]-N,2-dimetil-5-nitrobencenosulfono-hidrazida disponible de Axon Medchem), PIK 90 (N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-nicotinamida disponible de Axon Medchem), bismesilato GDC-0941 (bismesilato de 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina disponible de Axon Medchem), AS-252424 (5-[1-[5-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazolidina-2,4-diona disponible de Axon Medchem) y TGX-221 (7-metil-2-(4-morfolinil)-9-[1-(fenilamino)etil]-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona disponible de Axon Medchem), XL-765 y XL-147. Otros inhibidores de PI3K incluyen demetoxiviridina, perifosina, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907 y AEZS-136.
Los inhibidores de AKT incluyen Akt-1-1 (inhibe Akt1) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408); Akt-1-1,2 (inhibe Ak1 y 2) (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408); API-59CJ-Ome (por ejemplo, Jin et al. (2004) Br. J. Cáncer 91, 1808-12); compuestos de 1-H-imidazo[4,5-c]piridinilo (por ejemplo, documento WO05011700); indol-3-carbinol y derivados del mismo (por ejemplo, patente de Estados Unidos N.° 6,656,963; Sarkar y Li (2004) J Nutr. 134(Supl. 12), 3493S-3498S); perifosina (por ejemplo, interfiere con la localización de Akt en la membrana; Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cáncer Res. 10(15), 5242-52, 2004); análogos del éter de fosfatidilinositol (por ejemplo, Gills y Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); y triciribina (identificador TCN o API-2 o NCI: NSC 154020; Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9).
Los inhibidores de TOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 que compiten con ATP, lo que incluye PI-103, PP242, PP30 y Torin 1. Otros inhibidores de TOR en potenciador FKBP12, rapamicinas y derivados de estos, lo que incluye: CCI-779 (temsirolimus), RAD001 (Everolimus; WO 9409010) y AP23573; análogos de rapamicina, por ejemplo, como se describe en WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo, AP23573, AP23464 o AP23841; 40-(2-hidroxietil)rapamicina, 40-[3-hidroxi(hidroximetil)metilpropanoato]-rapamicina (también llamada CC1779), 40-epi-(tetrazolit)-rapamicina (también llamada ABT578), 32-desoxorapamicina, 16-pentiniloxi-32(S)-dihidrorapanicina y otros derivados descritos en WO 05005434; derivados descritos en la patente estadounidense n.o 5258389, documento WO 94/090101, documento WO 92/05179, patente estadounidense n.o 5118677, patente estadounidense n.o 5118678, patente estadounidense n.o 5100883, patente estadounidense n.o 5151413, patente estadounidense n.o 5120842, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 y patente estadounidense n.o 5256790; derivados de rapamicina que contienen fósforo (por ejemplo, WO 05016252); derivados de 4H-1-benzopiran-4-ona (por ejemplo, solicitud provisional estadounidense n.o 60/528340).
Los inhibidores de MCl-1 incluyen AMG-176, MIK665, y S63845. La proteína de leucemia-1 de células mieloides (MCL-1) es una de los miembros antiapoptóticos clave de la familia de proteínas del linfoma-2 de linfocitos B (BCL-2). La expresión en exceso de MCL-1 se ha relacionado estrechamente con la progresión tumoral así como con la resistencia no solo a las quimioterapias tradicionales sino también con las terapéuticas dirigidas que incluyen inhibidores de BCL-2 tales como ABT-263.
Los inhibidores G12C de KRAS se pueden utilizar también en combinación con inhibidores de SHP2 en la presente invención. Los inhibidores de SHP2 que se pueden usar en las presentes combinaciones incluyen, ano de forma limitativa, SHP099 y RMC-4550 o RmC-4630, de Revolutions Medicines en Redwood City, CA.
Los inhibidores del proteosoma incluyen Kyprolis®(carfilzomib), Velcade®(bortezomib), y oprozomib.
Las inmunoterapias incluyen, de modo no taxativo, agentes anti-PD-1, agentes anti-PDL-1, agentes anti-CTLA-4, agentes anti-LAG1 y agentes anti-OX40.
Los anticuerpos monoclonales incluyen, aunque no de forma limitativa, Darzalex® (daratumumab), Herceptin® (trastuzumab), Avastin® (bevacizumab), Rituxan® (rituximab), Lucentis® (ranibizumab), y Eylea® (aflibercept).
Los agentes inmunomoduladores (IMiD) son una clase de fármacos inmunomoduladores (fármacos que se ajustan a las respuestas inmunitarias) que contienen un grupo imida. La clase IMiD incluye talidomida y sus análogos (lenalidomida, pomalidomida, y apremilast).
Los inhibidores anti PD-1, que incluyen anticuerpos incluyen pembrolizumab (Keytruda®) y nivolumab (Opdivo®). Los anticuerpos ilustrativos anti-PD-1 y sus métodos de utilización se describen en Goldberg et al., Blood 110(1):186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cáncer Res. 13(6):1757-1761 (2007), y Korman et al., solicitud Internacional N.° PCT/JP2006/3096O6 (publicación núm. WO 2006/121168 A1), e incluyen: Yervoy™ (ipilimumab) o Tremelimumab (to CTLA-4), galiximab (to B7.1), BMS-936558 (a PD-1), MK-3475 (a PD-1), AMP224 (a B7DC), BMS-936559 (a B7-H1), MPDL3280A (a B7-H1), MEDI-570 (a ICOS), AMG557 (a B7H2), MGA271 (a B7H3), IMP321 (a LAG-3), BMS-663513 (a CD137), PF-05082566 (a CD137), CDX-1127 (a CD27), anti-OX40 (Providence Health Services), huMAbOX40L (a OX40L), Atacicept (a TACI), CP-870893 (a CD40), Lucatumumab (a CD40), Dacetuzumab (a CD40), Muromonab-CD3 (a CD3), Ipilumumab (a CTLA-4). Las inmunoterapias también incluyen linfocitos T con modificaciones genéticas (por ejemplo, células CAR-T) y anticuerpos biespecíficos (por ejemplo, BiTE).
Los antagonistas de GITR incluyen proteínas de fusión de GITR y anticuerpos anti-GITR (por ejemplo, anticuerpos anti-GITR bivalentes), tales como una proteína de fusión GITR descrita en la patente estadounidense n.o 6 111090box.c, patente europea n.o: 090505B1, patente estadounidense n.o 8586023, publicaciones PCT n.o: WO 2010/003118 y 2011/090754, o un anticuerpo anti-GITR descrito, por ejemplo, en la patente estadounidense n.o 7 025962, patente europea n.o: 1947183B1, patente estadounidense n.o 7812135, patente estadounidense n.o 8 388967, patente estadounidense n.o 8591 886, patente europea n.o: EP 1866339, publicación PCT n.o: WO 2011/028683, publicación PCT n.o: WO 2013/039954, publicación PCT n.o: W02005/007190, publicación PCT n.o: WO 2007/133822, publicación PCT n.o: WO2005/055808, publicación PCT n.o: WO 99/40196, publicación PCT n.o: WO 2001/03720, publicación PCT n.o: WO99/20758, publicación PCT n.o: WO2006/083289, publicación PCT n.o: WO 2005/115451, patente estadounidense n.o 7618632 y publicación PCT n.o: WO 2011/051726.
Los compuestos descritos en la presente se pueden usar junto con los agentes divulgados en la presente o con otros agentes adecuados, dependiendo de la dolencia que se esté tratando. Por lo tanto, en algunas modalidades, el o los compuestos de la descripción se administrarán de forma conjunta con otros agentes como se describió anteriormente. Cuando se usan en terapias combinadas, los compuestos descritos en la presente se administran con el segundo agente de forma simultánea o separada. La administración combinada puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas y la administración separada. Es decir, un compuesto descrito en la presente y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden formularse juntos en la misma forma de dosificación y administrarse simultáneamente. De forma alternativa, un compuesto de la presente descripción y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar de forma simultánea, de forma que ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente descripción se puede administrar seguido de cualquiera de los agentes descritos anteriormente o viceversa. En algunas modalidades del protocolo de administración separada, un compuesto de la presente descripción y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar con unos minutos de diferencia, con unas horas de diferencia o con unos días de diferencia.
Debido a que un aspecto de la presente invención contempla el tratamiento de la enfermedad/afecciones con una combinación de compuestos farmacéuticamente activos que se pueden administrar de forma separada, la invención se relaciona adicionalmente con la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas independientes; un compuesto de la presente invención, y un segundo compuesto farmacéutico. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones separadas como una botella dividida o un sobre de aluminio con divisiones. Ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas, cajas y bolsas. En algunas modalidades, el kit comprende instrucciones para el uso de los componentes individuales. La forma de kit es particularmente favorable cuando los componentes individuales se administran preferentemente en distintas formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) se administran en intervalos de dosificación diferentes, o cuando el profesional de la salud tratante desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.
Los procesos presentados a continuación ilustran las realizaciones específicas de la presente invención. Estos procesos pretenden ser representativos.
Procesos relacionados de la invención
Los siguientes compuestos intermedios de 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona son ejemplos representativos de la invención.
Se describió una síntesis del Compuesto 9 y los intermedios relevantes en el documento de Estados Unidos con número de serie 15/984855, presentada el 21 de mayo de 2018, que reclama prioridad y reclama el beneficio sobre la solicitud provisional de Estados Unidos N.° 62/509629, presentada el 22 de mayo de 2017.
Se preparó la 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona usando el siguiente proceso, en el que los isómeros del producto final se aislaron mediante cromatografía quiral.
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Etapa 1: 2,6-Dicloro-5-fluoronicotinamida (Intermedio S). Se agregó cloruro de oxalilo (solución 2 M en DCM, 11.9 mL, 23.8 mmol), seguido de una cantidad catalítica de DMF (0.05 mL), a una mezcla de ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotínico (4.0 g, 19.1 mmol, AstaTech Inc., Bristol, PA) en diclorometano (48 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (48 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó una solución de hidróxido de amonio (base de NH3 28.0-30%, 3.6 mL, 28.6 mmol) lentamente mediante jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se diluyo con una mezcla 1:1 de EtOAc/Heptano y se agitó durante 5 minutos y luego se filtró. Los sólidos filtrados se descartaron y el agua madre restante se concentró de manera parcial hasta la mitad del volumen y se filtró. Los sólidos filtrados se lavaron con heptano y se secaron en un horno a presión reducida (45 °C) durante la noche para proporcionar 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 8.09 (s a, 1 H) 7.93 (s a, 1 H). m/z (ESI de ión vo): 210.9 (M+H)+.
Etapa 2: 2,6-Dicloro-5-fluoro-W-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida. Se agregó cloruro de oxalilo (solución 2 M en DCM, 14.4 mL, 28.8 mmol) lentamente mediante jeringa a una suspensión helada de 2,6­ dicloro-5-fluoronicotinamida (Intermedio S, 5.0 g, 23.9 mmol) en THF (20 mL). La mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 1 hora, luego se dejó de calentar y la reacción se concentró a hasta la mitad del volumen. Luego de enfriar a 0 °C, se agregó THF (20 mL), seguido de una solución de 2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina (Intermedio R, 3.59 g, 23.92 mmol) en THF (10 mL), gota a gota mediante cánula. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se inactivó con una mezcla 1:1 de salmuera y cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar 2,6-dicloro-5-fluoro-W-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida. Este material se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. m/z (ESI de ión vo): 385.1(M+H)+.
Etapa 3: 7-Cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Se agregó KHMDS (solución 1 M en THF, 50.2 mL, 50.2 mmol) lentamente mediante jeringa a una solución helada de 2,6-dicloro-5-fluoro-W-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida (9.2 g, 24.0 mmol) en THF (40 mL). Se retiró el baño helado y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-50% 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar la 7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 12.27 (s a, 1H), 8.48-8.55 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.87 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.99-2.06 (m, 3 H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) ó: -126.90 (s, 1 F). m/z (ESI de ión vo): 349.1 (M+H)+.
Etapa 4: 4,7-Dicloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Se agregó oxicloruro de fósforo (1.63 mL, 17.5 mmol) gota a gota mediante jeringa a una solución de 7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (4.7 g, 13.5 mmol) y DIPEA (3.5 mL, 20.2 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar 4,7-dicloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d/pirimidin-2(1H)-ona. Este material se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. m/z (ESI de ión vo): 367.1 (M+H)+.
Etapa 5: (S)-4-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de íerc-butilo. Se agregó DIPEA (7.1 mL, 40.3 mmol) seguido por (S)-4-N-Boc-2-metil piperazina (3.23 g, 16.1 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EE.UU.) a una solución enfriada en hielo de 4,7-dicloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (13.5 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se diluyó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) y EtOAc (300 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con más EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-50% de EtOAc/heptano) para proporcionar (S)-4-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1 -carboxilato de tere-butilo. m/z (ESI de ión vo): 531.2 (M+H)+.
Etapa 6: (3S)-4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de íerc-butilo. Se desgasificó una mezcla de 4-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tere-butilo (4.3 g, 8.1 mmol), trifluoro(2-fluoro-6-hidroxifenil)borato de potasio (Intermedio Q, 2.9 g, 10.5 mmol), acetato de potasio (3.2 g, 32.4 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (661 mg, 0.81 mmol) en 1,4-dioxano (80 mL) con nitrógeno durante 1 minuto. Se agregó agua desoxigenada (14 mL) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 1 hora. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente, se inactivó con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con Et0Ac (2x) y DCM (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-60% 3:1 de Et0Ac-Et0H/heptano) para proporcionar (3S)-4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de tere-butilo.1H Rm N (400 MHz, DMS0-de) ó ppm 10.19 (s a, 1 H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 12.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.77-4.98 (m, 1 H), 4.24 (t a, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.93­ 4.08 (m, 1 H), 3.84 (br d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.52-3.75 (m, 1 H), 3.07-3.28 (m, 1 H), 2.62-2.74 (m, 1 H), 1.86-1.93 (m, 3 H), 1.43-1.48 (m, 9 H), 1.35 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 3 H), 1.26-1.32 (m, 1 H), 1.07 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3 H), 0.93 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 3 H). 19F RMN (376 MHz, DMS0-de) ó: -115.65 (s, 1 F), -128.62 (s, 1 F). m/z (ESI de ión vo): 607.3 (M+H)+.
Etapa 7: 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Se agregó ácido trifluoroacético (25 mL, 324 mmol) a una solución de 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (3S)-tere-butilo (6.3 g, 10.4 mmol) en DCM (30 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. Se disolvió el residuo en DCM (30 mL), se enfrió a 0 °C y se trató secuencialmente con DIPEA (7.3 mL, 41.7 mmol) y una solución de cloruro de acriloilo (0.849 mL, 10.4 mmol) en DCM (3 mL; agregado gota a gota mediante jeringa). La reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos, luego se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso semisaturado y se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-100% 3:1 de EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 10.20 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.24-8.34 (m, 1 H), 7.23­ 7.32 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.87 (td, J = 16.3, 11.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.74-5.80 (m, 1 H), 4.91 (s a, 1 H), 4.23-4.45 (m, 2 H), 3.97-4.21 (m, 1 H), 3.44-3.79 (m, 2 H), 3.11-3.31 (m, 1 H), 2.67-2.77 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) ó ppm -115.64 (s, 1 F), -128.63 (s, 1 F). m/z (ESI de ión vo): 561.2 (M+H)+.
La presente invención comprende las siguientes etapas en donde la resolución del rac-diona en las Etapas 4 y 5 promueve la separación satisfactoria de los atropisómeros:
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DESCRIPCIÓN DEL PROCESO REPRESENTATIVO DE LA INVENCIÓN
Etapa 1
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Se agregó cloruro de oxalilo (18.9 kg; 148.9 mol) a una solución de ácido 2,6-d¡cloro-5-fluoro-3-p¡rid¡nacarboxíl¡co (Compuesto 1) (25 kg; 119.1 mol) en diclorometano (167 kg) y DMF (592 g) manteniendo a la vez una temperatura interna entre 15-20 °C. Se añadió más diclorometano (33 kg) como un enjuague y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y a continuación se inactivo con hidróxido de amonio (40.2 L; 595.5 mol) manteniendo a la vez una temperatura interna de 0 ± 10°C. La suspensión resultante se agitó durante 90 min y a continuación el producto se recogió mediante filtración. Los sólidos filtrados se lavaron con agua DI (3X 87 L) y se secaron para proporcionar 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida (Compuesto 2).
Etapa 2
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En el reactor A, se agregó cloruro de oxalilo (11.9 kg; 93.8 mol) a una solución de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida (Compuesto 2) (16.27 kg; 77.8 mol) en diclorometano (359.5kg) mientras se mantuvo la temperatura < 25°C durante 75 min. A continuación se calentó la solución resultante a 40°C ± 3°C y se envejeció durante 3 h. Utilizando vacío, la solución se destiló para eliminar el diclorometano hasta que la solución estuvo debajo del agitador. A continuación se añadió diclorometano (300 kg) y la mezcla se enfrió a 0 ± 5°C. A un reactor limpio y seco (reactor B), se añadió 2­ isopropil-4-metilpiridin-3-amina (ANILINA) (12.9 kg; 85.9 mol) seguido por diclorometano (102.6 kg). La solución de ANILINA se secó de forma azeótropa mediante destilación al vacío manteniendo a la vez una temperatura interna entre 20-25 °) sustituyendo con diclorometano adicional hasta que la solución estaba meca mediante el análisis de KF (límite < 0.05%). El volumen de la solución se ajustó hasta aproximadamente un volumen de 23 L con diclorometano. La solución de ANILINA seca se añadió a continuación al reactor A manteniendo a la vez un temperatura interna de 0 ± 5°C a lo largo de la adición. A continuación se calentó la mezcla a 23 °C y se envejeció durante 1 h. La solución se filtró limpia en un reactor limpio para proporcionar 2,6-dicloro-5-fluoro-N-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida (Compuesto 3) como una solución en DCM y se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3
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Se intercambió el disolvente de una solución de diclorometano de 2,6-dicloro-5-fluoro-W-{[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]carbamoil}piridina-3-carboxamida (UREA(Compuesto 3)) (contenido de 15 kg; 38.9 mol) en 2-MeTHF utilizando destilación al vacío a la vez que se mantenía la temperatura interna de 20-25 °C. Se ajustó el volumen del reactor a 40 L y a continuación se cargó más 2-MeTHF (105.4 kg). Se añadió t-butóxido de sodio (9.4 kg; 97.8 mol) manteniendo a la vez 5-10 °C. Los contenidos se calentaron a 23 °C y se agitaron durante 3 h. A continuación los contenidos se enfriaron a 0-5 C y se añadió cloruro de amonio (23.0 kg; 430 mol) como una solución en 60 L de agua DI. La mezcla se calentó a 20 C y se añadió agua destilada (15 L) y se envejeció adicionalmente durante 30 min. Se detuvo la agitación y se separaron las capas. Se retiró la capa acuosa y se añadió a la capa orgánica agua DI (81.7 L). Se preparó una mezcla de HCl conc (1.5 kg) y agua (9 L) y a continuación se añadió al reactor lentamente hasta que el pH medido estuvo entre 4-5. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo de nuevo usando 2-MeTHF (42.2 kg). Las dos capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución de ácido cítrico al 10% (75 kg) seguido por una mezcla de agua (81.7 L) y una solución saturada de NaCl (19.8 kg). A continuación se lavó la capa orgánica con una solución saturada de bicarbonato de sodio (75 kg) repetidamente si se consideró necesario conseguir un pH diana de > 7.0 de la capa acuosa. La capa orgánica se lavó de nuevo con salmuera (54.7 kg) y a continuación se secó con sulfato de magnesio (5 kg). La mezcla se filtró para eliminar el sulfato de magnesio lavando el lecho filtrado con 2-MeTHF (49.2 kg). El filtrado combinado y los lavados se destilaron utilizando vacío hasta un volumen de 40 L. La solución concentrada se calentó a 55 °C y se añadió heptano (10-12 kg) lentamente hasta el punto de turbidez. La solución se enfrió a 23 °C durante 2 h, a continuación se añadió heptano (27.3 kg) durante 2 h. La suspensión del producto se envejeció durante 3 h a 20-25 °C, a continuación se filtró y se lavó con una mezcla de 2-MeTHF (2.8 kg) y heptano (9 kg). El producto se secó usando nitrógeno y vacío para proporcionar la 7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona sólida (rac-DI0NA (Compuesto 4)).
Etapa 4
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Cocristal M-diona DBTA '
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A un recipiente con una suspensión agitada de Compuesto 4 (1.0 eq.) en 2-metiltetrahidrofurano (7.0 L/kg) se añadió ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico (2.0 eq.) en atmósfera de nitrógeno. 2-MeTHF es quiral, pero se usa como una mezcla racémica. Los diferentes enantiómeros de 2-MeTHF se incorporan aleatoriamente en el cocristal. La suspensión resultante se calentó a 75°C y se envejeció a 75°C hasta que se observó la completa disolución (< 30 min.). La solución resultante se filtró limpia a 75°C en un recipiente secundario. A la solución filtrada limpia se cargó n-heptano (2.0 L/kg) a una tasa que mantuvo la temperatura interna por encima de 65°C. A continuación la solución se enfrió a 60°C, se sembró con cristales (0.01 kg/kg) y se dejó envejecer durante 30 minutos. La suspensión resultante se enfrió a 20°C durante 4 horas y a continuación se muestreó para el análisis de la pureza quiral mediante HPLC. Se cargó n-Heptano a la suspensión (3.0 L/kg) y a continuación se envejeció durante 4 horas a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se filtró, y los sólidos aislados se lavaron dos veces con (2:1) de n-Heptano:2-metiltetrahidrofurano (3.0 L/kg). El material se secó con nitrógeno y al vacío para proporcionar el complejo de M-Diona:DBTA: Me-THF (Compuesto 4a).
Etapa 5
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Cocristal M-diona/DBTA/2-MeTHF 4a
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En un recipiente A, se agitó una suspensión de hidrogenofosfato de sodio (21.1 kg, 2.0 equiv) en agua DI (296.8 L, 6.3 L/kg) hasta que se observó la disolución (> 30 min.). En un recipiente B, se agitó una suspensión del complejo M-Diona:DBTA:Me-THF (Composición 4a)[46.9 kg (25.9 kg corregido para la M-diona, 1.0 equiv.)] en metil terc-butil éter (517.8 L, 11.0 L/kg) durante 15 a 30 minutos. La solución resultante del recipiente A se añadió al recipiente B, y a continuación la mezcla se agitó durante más de 3 horas. La agitación se detuvo, y la mezcla bifásica se dejó separar durante más de 30 minutos. Se retiró la fase acuosa inferior y a continuación se extrajo de nuevo con metil terc-butil éter (77.7 L, 1.7 L/kg). Las fases orgánicas se combinaron en el recipiente B y se secaron con sulfato de magnesio (24.8 kg, 0.529 kg/kg). La suspensión resultante del recipiente B se agitó durante más de tres horas y a continuación se filtró en el recipiente C, se cargó en el recipiente B, un lavado con metil terc-butil éter (46.9 L, 1.0 L/kg) y a continuación se filtró en el recipiente C. Los contenidos del recipiente C se enfriaron a 10 °C y a continuación se destilaron al vacío a la vez que se calentaban lentamente a 35°C. Se continuó la destilación hasta que se recogieron 320-350 kg (6.8-7.5 kg/kg) de metil terc-butil éter. Tras enfriar los contenidos del recipiente C a 20°C, se cargó n-heptano (278.7 L, 5.9 L/kg) durante una hora y a continuación se destiló al vacío a la vez que se calentaba lentamente a 35°C. Se continuó la destilación hasta que se recogieron 190-200 kg (4.1-4.3 kg/kg) de la mezcla de metil terc-butil éter y n-Heptano. Tras enfriar los contenidos del recipiente C a 20°C, se cargó n-heptano (278.7 L, 5.9 L/kg) una segunda vez durante una hora y a continuación se destiló al vacío a la vez que se calentaba lentamente a 35°C. Se continuó la destilación hasta que se recogieron 190-200 kg (4.1-4.3 kg/kg) de la mezcla de metil terc-butil éter y n-Heptano. Tras enfriar los contenidos del recipiente C a 20°C, se cargó n-heptano (195.9 L, 4.2 L/kg) una tercera vez durante una hora y a continuación se muestreó para la composición del disolvente mediante el análisis de CG. La suspensión del recipiente C continuó agitándose durante más de una hora. La suspensión se filtró, y a continuación se lavó con un lavado de n-Heptano (68.6 L, 1.5 L/kg) del recipiente C. Los sólidos aislados se secaron a 50°C, y se envió una muestra para determinar la idoneidad de las existencias. Proporcionó la 7-cloro-6-fluoro-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (M-DI0NA) Compuesto 5M.
El proceso de primera generación resaltado anteriormente se ha escalado satisfactoriamente sobre 200+ kg de racdiona de material de partida (Compuesto 5). En este proceso, sembrar la cristalización con la forma cristalina de racdiona termodinámicamente estable (que presenta baja solubilidad) produciría un fracaso del lote. Basándose en los posteriores estudios de los inventores, los inventores encontraron que aumentando los equivalentes de DBTA y disminuyendo la temperatura de la siembra mediante el ajuste del programa de carga de heptano mejora la solidez del proceso. El proceso mejorado es resistente a la presencia de la forma cristalina de rac-diona termodinámicamente estable y promueve la separación satisfactoria de los atropisómeros. Los lotes posteriores incorporarán el proceso mejorado para la fabricación a gran escala.
Etapa 6
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7-cloro-6-fluoro-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (M-DI0NA) (3.7 kg; 9.8 mol) se combinó en el reactor (A) con 10.5 kg de tolueno y se destiló hasta un aceite para eliminar el agua manteniendo a la vez un punto de consigna de 45 °C. Se añadió tolueno (21 kg) al resto y la mezcla se agitó durante 30 min a 40-45 °C. Los contenidos se enfriaron a 22 °C, a continuación se añadió cloruro de fosforilo (1.8 kg; 11.7 mol). La mezcla se enfrió a 0-5 °C antes de añadir N,N-diisopropiletilamina (2.5 kg; 19.34 mol) manteniendo a la vez una temperatura < 5 °C. La solución se envejeció durante 3 h a 22 °C. En un reactor separado (B), se combinaron (s)-1-boc-3-metilpiperazina (2.21 kg; 10.8 mol) y N,N- diisopropiletilamina (1.26 kg; 9.75 mol)) en tolueno (6 kg) y a continuación se cargó el reactor (A) manteniendo a la vez < 25 °C. La mezcla de reacción se envejeció durante 15 min a 22 C, a continuación se inactivó con bicarbonato de sodio (973 g) en agua (12.9 L) manteniendo a la vez una temperatura <25 C. Se agitó la mezcla durante 30 min, a continuación se añadió DCM (36.8 kg) continuando a la vez la agitación durante 1 h. Se dejaron separar las capas, y la capa orgánica inferior drenó al reactor (C). La capa acuosa en el reactor (A) se extrajo de nuevo usando DCM (18.4 kg) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (6.0 kg NaCl; 16.5 kg agua DI). La capa orgánica se destiló bajo presión atmosférica manteniendo una temperatura interna entre 45-55 C. Se sustituyó DCM durante la destilación para secar de forma azeótropa la solución. Tras la destilación, el volumen de la solución se ajustó a 19 L usando DCM. La solución se enfrió a 30 C y se filtró limpia. El filtrado se combinó con acetato de etilo (8.5 kg) y a continuación se destiló a presión atmosférica hasta que se recogieron 11-13 kg en el receptor. La solución se sembró con 30 g de producto auténtico y se envejeció durante 1 h a 25-30 °C, a continuación se destiló adicionalmente bajo presión atmosférica a 45-55 C hasta que se hubieron recogido 8.2 kg de destilado. La suspensión se enfrió a 22 °C y se envejeció durante la noche, a continuación se enfrió adicionalmente a 0-5 °C. El producto se recogió mediante filtración y se lavó dos veces usando acetato de etilo (4.2 kg cada uno). La torta se secó con nitrógeno y al vacío para proporcionar (3 S)-4{7-cloro-6-fluoro-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-3-metilpiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto 6, PIPAZ0LINA).
Etapa 7
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Se agregó a un reactor dioxano desgasificado (74.2 kg), (3S)-4-{7-cloro-6-fluoro-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-3-metilpiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto 6, Pipazolina) (24.0 kg, 45.2 mol), acetato de potasio (22.2 kg, 45.2 mol), y (dppf)PdCh (0.74 kg, 1.01 mol). El reactor se inertizó con nitrógeno gas. La solución se purgó con nitrógeno gas hasta que el contenido de oxígeno fue de < 500 mg/L. La reacción se calentó a 87.5 °C. Una solución de trifluoro(2-fluoro-6-hidroxifenil)borato de potasio (12.6 kg, 54.3 mol) en dioxano desgasificado (49.4 kg) y agua desgasificada (14.4 kg) con un contenido de oxígeno < 500 mg/L se transfirió a la reacción, manteniendo una temperatura interna de 82.5 °C ± 7.5 °C. La reacción se ajustó a 87.5 °C ± 1.5 °C y se ajustó durante 75 min ± 15 min. Una solución de EDTA 1.0 M (47.3 kg) seguida por agua (40.1 kg) se cargó al reactor manteniendo a la vez una temperatura interna de 85 °C ± 5 °C. La reacción se enfrió a 20 °C ± 3 °C durante > 2 h y a continuación se agitó durante > 16 h. la reacción se filtró y los sólidos en bruto se lavaron con agua (3 x 120 kg). Los sólidos se lavaron con una mezcla de heptano (28.8 kg) y 2-propanol (33.1 kg) y a continuación se secaron a < 50 °C durante > 10 h. se cargó un reactor limpio con sólidos en bruto y diclorometano (240 kg). Los contenidos se agitaron a 20 °C ± 5 °C durante > 30 min. Se añadió al reactor Si-Tiol (144 kg) y diclorometano (14.9 kg). La reacción se agitó a 20 °C ± 5 °C durante 18 h. La reacción se filtró y lavó con diclorometano (84 kg). Se destiló la solución y se intercambió el disolvente con 2-propanol. La reacción se calentó a 60 °C ± 3 °C y se cargó el heptano (108 kg) manteniendo a la vez la temperatura de reacción a 60 °C ± 3 °C. La reacción se agitó durante 45 min y a continuación se enfrió y agitó a 20 °C ± 5 °C durante 2.5 h. La reacción se filtró y se lavó con 50% en v/v de heptano/2-propanol (61.9 kg). Los sólidos aislados se secaron a < 50 °C durante > 12 h para proporcionar(3S)-4-{6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-3-metilpiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto 7, BIARIL0).
Etapa 8
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Nota general: Todos los equivalentes y volúmenes se notifican en referencia a BIARIL07
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Se agregó a un reactor (3S)-4-{6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-3-metilpiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto 7, BIARIL0) (2.75 kg, 5.27 mol), DCM (13.7 L), y TFA (5.67 kg, 49.7 mol). La reacción se agitó durante 8-16 h a 20 ± 5 °C. Se añadió a un segundo reactor carbonato de potasio (11.24 kg), agua (54.8 L), y metanol (13.7 L) para formar una solución homogénea. Se agregó la mezcla de reacción a la solución de carbonato de potasio durante 2 h. Se agitó la mezcla a 20 ± 5 °C durante 12 h más. Se filtró y lavó la suspensión resultante con agua (2 x 27.5 L). La torta húmeda se secó durante 24 h para dar la 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Compuesto 8, DeSb0C).
Etapa 9
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1 Se añadió cloruro de acrilolo durante 7 min a esta escala. Evitando enfriar la reacción. Temperaturas de reacción más bajas condujeron a un tiempo de reacción más lento que llevó a niveles mayores de impureza 1066 m/z a medida que el material de partida reacciona con el producto. El intervalo de temperatura ideal es de 22-25 C
2 El contenido de NMP de la torta seca está normalmente en el 1-2% en peso.
3 El fosfato disódico de la tabla es una base anhidra. Se puede usar el hidrato, ajustar la masa de acuerdo con ello para obtener los mmol deseados.
6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-[(2S)-2-metilpiperazin-1 -il]-(1 M)-1-[4-metil-2-(propan-2-ii)piridin-3-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Compuesto 8, DESBOC) (156.25 g) se combinó con N-metil pirrolidinona (625 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de acrilolo a la solución resultante (36.29 g; 401.0 mmol) manteniendo a la vez la temperatura interna < 30 °C. Los contenidos se agitaron durante 2 h a 25 C. En un reactor separado se preparó una solución de fosfato disódico (175.1 g; 1234 mmol) en agua DI (3.1 L). La solución de producto bruto se transfirió a continuación al reactor que contenía la solución de fosfato disódico aproximadamente >2h a 25 °C. La suspensión se calentó a 45 °C a mitad de la adición y tras la completa adición, se envejeció durante 2 h a la misma temperatura. La mezcla se enfrió a 25 C y se envejeció durante 4 h antes de recoger los sólidos mediante filtración al vacío. Los sólidos se lavaron dos veces con agua (1.5 L cada una) y el producto se secó en atmósfera de nitrógeno y al vacío para proporcionar el producto 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]-4-[(2S)-2-metil-4-(prop-2-enoil)piperazin-1-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Compuesto 9 en bruto).4
4 Resultados de este lote principal: 154.06 g de masa aislada, 93% en peso, 82.9% de rendimiento corregido, 18,000 Etapa 10
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Nota general: Todos los equivalentes y volúmenes se notifican en referencia a la sustancia farmacológica bruta
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6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]-4-[(2S)-2-metil-4-(prop-2-enoil)piperazin-1-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Compuesto 9 en bruto) (142.33 g; 253.9 mmol) se combinó con etanol (996 mL) y agua (270 mL). Se añadió ácido acético (21.8 ml; 380.8 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C para formar una solución que se filtró limpia en un reactor limpio. La solución se enfrió a 45 °C y a continuación se añadió agua (1067 mL) manteniendo a la vez una temperatura interna > 40 °C. La solución se sembró con Compuesto 9 auténtico y la mezcla resultante se envejeció durante 30 min. A continuación se añadió agua (1138 mL) durante 2 h. La mezcla se enfrió a 25 °C y se envejeció durante 8 h después que se recogiera el sólido mediante filtración al vacío y se lavó usando una mezcla de etanol (355.8 mL) y agua (711.6 mL). El sólido se secó usando vacío y nitrógeno para obtener la 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]-4-[(2S)-2-metil-4-(prop-2-enoil)piperazin-1-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Compuesto 9).
Etapa A1 Esquema de reacción y Tabla de carga
ppm de NMP
5 La siembra se realiza mejor cuando se reduce el tamaño de partículas mediante trituración o con cualquier otro tipo de molienda mecánica si no está disponible un molino(mortero/ mano de mortero). La siembra real utilizada se basará en la disponibilidad de la semilla. 0.25%- 0.5% de semilla es la cantidad objetivo.
i n-BuLi, dnsopropilamina
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3-f uoroamso acido (2-fluoro-6-metoxifenil)boromco
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Se cargó el reactor A con THF (6 vol) y diisopropilamina (1.4 equiv). La solución resultante se enfrió a -70 °C y se añadió lentamente n-BuLi (2.5 M en hexano, 1.5 equiv). Después que se completó la adición, se añadió una solución de 3-fluoroanisol (1.0 equiv) en THF (6 vol) lentamente y se mantuvo a -70 °C durante 5 min. Se añadió B(Et0)3 (2.0 equiv) lentamente y se mantuvo a -70 °C durante 10 min. Se inactivó la mezcla de reacción con HCl 2N. La mezcla de reacción inactivada se extrajo con MTBE (3 x 4 vol). Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta 1.5~3 volúmenes totales. Se añadió heptano (7-9 vol) gota a gota y la mezcla se enfrió a 0-10 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla se filtró y se lavó con heptano (1.5 vol). El sólido se secó bajo atmósfera de nitrógeno a < 30 °C para proporcionar ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico.
Etapa A2 Esquema de reacción y Tabla de carga
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ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico
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El reactor A se cargó con diclorometano (4 vol) y ácido 2-fluoro-6-metoxi-4-metilfenilborónico (1 equiv). La mezcla de reacción se enfrió a -30 °C y se añadió 1.5 BBr3 (1.5 equiv) gota a gota. Cuando se completó la adición, la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó 2 h. La mezcla de reacción se inactivó en agua (10 vol) fría con hielo (0-5 °C). Se añadió MTBE (10 vol) y la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 1-2 h o hasta que se disolvieron todos los sólidos. La fase acuosa se separó y se extrajo con MTBE (3 vol). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 vol) y a continuación se concentraron hasta 1 volumen total. Se añadió heptano (10 vol) a la mezcla y se agitó durante 2 h. El producto resultante se aisló mediante filtración y se secó a < 30 °C para proporcionar el ácido (2 -fluoro-6-hidroxifenil)borónico.
Etapa A3 Esquema de reacción y Tabla de carga
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Etapa A3
Se combinó fluoruro de potasio (21.0 kg; 20.87 mol) con agua (28 L) en un reactor (reactor A) y los contenidos se agitaron durante 30 min. En un reactor separado (reactor B), se cargó ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (14.00 kg, 89.79 mol) seguido por acetonitrilo (206.1 kg) y ácido cítrico (30.94 kg; 147.26 mol) a 25 C. Los contenidos del reactor A se añadieron al reactor B a 25 C y se agitaron a esta temperatura durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite (7.0 kg) y se lavó con acetonitrilo (42 kg). El filtrado se combinó con isopropanol (56 kg) y a continuación se destiló al vacío a una temperatura < 35 °C sustituyendo el volumen destilado en el reactor con isopropanol y se repitió según era necesario hasta completar el intercambio del disolvente desde acetonitrilo a isopropanol. La suspensión se enfrió a 15 C durante 1 h antes de que se filtrara y lavara con 28 kg de isopropanol. La torta se secó usando vacío y se empaquetó para proporcionar el Compuesto a 3.
RESOLUCIÓN DE LA M-DIONA COMPUESTO 5
Resolución cromatográfica del intermedio de M-diona
Se usaron diversas técnicas y métodos de cromatografía quiral para aislar la M-diona a partir del Compuesto 4. Las técnicas y las fases estacionarias son bien conocidas en la técnica y se detallan en la Tabla 1.
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Tabla 1
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AEl rendimiento se define como el % disponible de M-Diona que se ha recuperado con la pureza necesaria de > 98% ee.
* Esta separación se realizó varias veces. Para cada lote de material, la fase móvil se puede modificar un poco para adaptarse a las variaciones entre lotes. Las fases móviles adicionales utilizadas en la purificación incluyeron:
1) 25/75 metanol/CÜ2,
2) 30/70 metanol/CÜ2 y
3) 50/50 metanol/CÜ2.
Las técnicas SFC, HPLC, y SMB son bien conocidas en la técnica y las fases estacionarias Chiralpak® están comercialmente disponibles de fuentes comerciales, tales como Fisher Scientific y Daicel Corporation.
Sin embargo, se desea desarrollar un proceso más eficaz para aislar la M-Diona (Compuesto 5).
Resolución clásica
La presente invención se dirige al desarrollo de un proceso de resolución clásico viable para el racemato de M/P-Diona (Compuesto 4).
Se realizaron un total de 100 experimentos de cribado de cocristales y se identificaron tres cocristales potenciales de Diona. Basándose en la mayor relación de áreas de M/P-Diona en el sólido residual y en la menor relación de áreas en el sobrenadante, se seleccionó el ácido (+)-2, 3-dibenzoil-D-tartárico (DBTA) como agente quiral de resolución. De acuerdo con los resultados de los resultados de los 100 experimentos de cribado de cocristales y 20 cribados adicionales de disolvente, se descubrió que 2-MeTHF/n-heptano proporcionada un resultado de resolución mejor que otros sistemas disolventes. Basándose en los resultados de solubilidad del cocristal de M-Diona y del cocristal de P-Diona en diferentes proporciones de 2-MeTHF y n-heptano, se seleccionó 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v) como la composición disolvente óptima para la resolución.
Para descubrir cualquier posible conversión de forma al racemato de Diona o M/P-Diona durante el proceso de cristalización de la resolución quiral, las solubilidades del cocristal de M-Diona, del cocristal de P-Diona, de la mezcla de cocristales de M+P-Diona (1:1, p/p), racemato de Diona y DBTA se determinaron a diferentes temperaturas en 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v). No se observaron cambios de forma para el cocristal de M-Diona y para el cocristal de P-Diona a diferentes temperaturas durante 7 días. Sin embargo, el racemato de Diona Tipo C se obtuvo tras agitar una mezcla de cocristales M+P-Diona (1:1, p/p) a diferentes temperaturas durante 7 días. El racemato de Diona Tipo D (20 y 30 °C) o el racemato de Diona Tipo C (40, 50, 60 y 65 °C) se observaron tras agitar el racemato de Diona a las correspondientes temperaturas durante 7 días. Se observó una solubilidad de ~100 mg/mL para todas las temperaturas para DBTA.
Para optimizar adicionalmente el proceso de resolución, el diagrama de fases ternario del cocristal de M/P-Diona se trazó en función de los resultados de la solubilidad en equilibrio y no se obtuvo ningún punto eutéctico, probablemente porque el racemato de Tipo C pudo separarse por cristalización cuando estuvieron presentes tanto el cocristal de M-Diona como el cocristal de P-Diona. Se trazó otro diagrama de fases ternario de M/P-Diona en función de los resultados de la solubilidad en equilibrio y no se obtuvo ningún punto eutéctico, probablemente porque el racemato de Diona de Tipo C o de Tipo D pudo separarse por cristalización cuando estuvieron presentes tanto M-Diona como P-Diona.
En resumen, se identificaron un reactivo quiral (DBTA) y un sistema disolvente ((2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v)) para la resolución del racemato de Diona. El proceso de cristalización a pequeña escala usando el reactivo de resolución y el sistema disolvente pudo conseguir un rendimiento del 39% y una pureza ee del 99% para la M-Diona. Además, se observó polimorfismo del racemato de Diona que se investigó durante los experimentos de cribado.
2 Experimento de cribado
2.1 Cribado de cocristales
Se realizaron un total de 100 experimentos de cribado de cocristales usando 20 ácidos y 5 sistemas disolventes (los resultados se resumen en la Tabla 2-1). En general, el racemato de Diona y el ácido en la proporción molar de 1:1 se mezclaron y agitaron a TA durante 3 días antes de su aislamiento para XRPD. En función de los resultados de la XRPD, se identificaron tres ácidos potenciales que podrían formar cocristales de racemato de Diona, entre los que se incluyen el ácido (1S)-(-)-canfánico (Figura 2-2), el ácido (+)-2, 3-dibenzoil-D-tartárico (Figura 2-3) y el ácido D-(+)-málico (Figura 2-4). También se obtuvieron cuatro nuevas formas de cristal en forma de base libre según los resultados de la XRPD, que se asignaron al racemato de Diona Tipos B~E.
Como se muestra en la Tabla 2-2, el sobrenadante y el sólido residual de los tres posibles cocristales se analizaron además por HPLC. Se midió la relación M-Diona/P-Diona, que se resume en la Tabla 2-2. Como resultado, el cocristal de DBTA mostró una relación de áreas de M-Diona/P-Diona a 0.11 en el sobrenadante y 4.4 en el sólido residual, lo que sugiere que M-Diona y P-Diona mostraron una buena resolución después de formar el cocristal con DBTA. Así, se seleccionó el DBTA como el reactivo quiral para posterior optimización de la resolución.
Tabla 2-1 Resumen de los experimentos de cribado de cocristales
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+ Denota forma de cristal de la rac-diona libre (sin cocristal formado), *: Cocristal del ácido (1S)-(-)-canfánico, # Cocristal del ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico, $: Cocristal del ácido D-(+)-málico
Tabla 2-2 Resumen de datos de HPLC de los tres cocristales
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2.2 Cribado de disolvente
Para seleccionar un disolvente adecuado para resolver adicionalmente M-Diona y P-Diona, se recogió la relación de áreas del HPLC de M/P-Diona en 20 mezclas de disolvente/disolvente adicionales. Como se relaciona en la Tabla 2­ 3, 2-MeTHF mostró la mejor resolución con una relación de áreas de M-Diona/P-Diona de 0.7 en el sobrenadante y de 4.1 en el sólido residual. Sin embargo, 2-MeTHF/n-heptano (1:1, v/v) mostró una resultado mejor de resolución en el cribado de cocristales (Tabla 2-2), por tanto, 2-MeTHF/n-heptano se seleccionó para optimización adicional. La relación de áreas de HPLC de M/P-Diona se recogió en diferentes relaciones de 2-MeTHF/n-heptano con diferentes relaciones de ácido/base. Los resultados de la Tabla 2-4 mostraron que la mayor relación de ácido/FB (2:1 o 1.5:1) en 2-MeTHF/n-heptano (8:1 o 4:1, v/v) es deseable para mejorar la proporción de M/P-Diona en sólidos aislados.
La solubilidad de M-cocristal y P-cocristal en diferentes relaciones de 2-MeTHF/n-heptano también se llevó a cabo a 5 y 25 °C, lo que se resume en la Tabla 2-5. El M-cocristal fue proporcionado por el cliente y el P-cocristal se preparó con antidisolvente inverso y antidisolvente (los datos experimentales se refieren a la Sección 4.3). El resultado de solubilidad de la Tabla 2-5 mostró que la relación de volumen de 2-MeTHF/n-heptano a 1.5:1 podría proporcionar la mejor resolución a TA. Se realizaron más experimentos de resolución por parte del cliente, de los que una relación de volumen de 1.4:1 mostró el mejor resultado de resolución. Así la relación de volumen de 2-MeTHF/n-heptano a 1.4:1 se seleccionó como el sistema disolvente de resolución.
Tabla 2-3 Cribado de disolvente del cocristal de DBTA del racemato de Diona (relación de áreas M-Diona/P-Diona)
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NA: Se obtuvo una solución transparente y no se aisló ningún sólido.
Tabla 2-4 Resultados de la relación de áreas ácido/base y relación 2-MeTHF/n-heptano con el cocristal de DBTA de racemato de Diona (relación de áreas M-Diona/P-Diona)
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L: Sobrenadante, S: Sólido, CA: Cocristal Tipo A, DA: Racemato de Diona Tipo A
Tabla 2-5 Cribado de la relación de 2-MeTHF/n-heptano de cocristales de M/P-Diona
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*: M-cocristal Tipo A, #: P-cocristal Tipo A
2.3 Solubilidad del cocristal de Diona DBTA, racemato de Diona y DBTA
La solubilidad en equilibrio a los 7 días de cocristal de M-Diona, cocristal de P-Diona, mezcla de cocristales de M+P-Diona (1:1, p/p) y racemato de diona se configuraron a diferentes temperaturas (20, 30, 40, 50, 60, 65, 75 y 80 °C) en 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v). Se observó cambio de color a 75 y 80 °C tras 5 días, lo que sugiere degradación, por lo que no se recogió la solubilidad.
No se observó cambio de forma tras agitación del M-cocristal y P-cocristal a diferentes temperaturas durante 7 días (Figura 2-5 y Figura 2-6). El racemato de Diona Tipo C se obtuvo tras agitar una mezcla de cocristal de M-Diona y cocristal de P-Diona (1:1, p/p) a diferentes temperaturas durante 7 días (Figura 2-7) El racemato de Diona Tipo D (20 y 30 °C) y el racemato de Diona Tipo C (40, 50, 60 y 65 °C) se observaron tras agitar el racemato de diona a diferentes temperaturas durante 7 días (Figura 2-8 y Figura 2-9).
La solubilidad en equilibrio a los 5 días de DBTA se configuró a diferentes temperaturas (20, 30, 40, 50, 60, y 65 °C) en 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v). Se observó una solubilidad de ~100 mg/mL para todas las temperaturas. No se observaron diferencias significativas con la variación de las temperaturas (Tabla 2-7).
Tabla 2-6 Solubilidad del cocristal de Diona DBTA, mezcla del cocristal de M/P-Diona, racemato de Diona en 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v)
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Tabla 2-7 Solubilidad de DBTA en 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v)
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2.4 Diagrama de fases ternario
2.4.1 Cocristales de M/P-Diona
El cocristal de M-Diona y cocristal de P-Diona se pesaron como la correspondiente masa listada en la Tabla 2-8 y se agitaron en 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v) a TA durante 72 horas. El diagrama de fases ternario del cocristal M/P-Diona se trazó basándose en los datos de solubilidad en equilibrio de 72 horas y no se obtuvo ningún punto eutéctico (Figura 2-10).
Tabla 2-8 Resumen de datos de solubilidad de cocristales de M/P-Diona
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2.4.2 M/P-Diona
M-Diona y P-Diona se pesaron como la correspondiente masa listada en la Tabla 2-9 y se agitaron en 2-MeTHF/nheptano (1.4:1, v/v) a TA durante 5 días. El diagrama de fases ternario se trazó basándose en los datos de solubilidad en equilibrio durante 5 días en 1.0 mL de 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v) a TA. M-Diona Tipo A, P-Diona Tipo A, Racemato de Diona Tipo C y Tipo D se observaron en el sólido residual de las muestras de solubilidad. No se obtuvieron puntos eutécticos en el diagrama de fases (Figura 2-11).
Tabla 2-9 Resumen de datos del diagrama de fases ternario para M/P-Diona
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RC: Racemato de Diona Tipo C; RD: Racemato de Diona Tipo D; A: M o P-Diona Tipo A (los patrones XRPD de M-Diona Tipo A y P-Diona Tipo A fueron iguales y no se distinguían).
3 Caracterización de estado sólido de las formas cristalinas
Se obtuvieron un total de cinco formas cristalinas de racemato de Diona y dos formas del cocristal. Todas estas formas se caracterizaron mediante XRPD, TGA, DSC, PLM y RMN 1H y se resumen en la Tabla 2-10. Los datos de caracterización en estado sólido sugieren que el racemato de Diona Tipo A y Tipo D se identifiquen como solvatos de 2-MeTHF, el Tipo B como un solvato de acetona, el Tipo C como un anhidrato, y el Tipo E como un solvato de MTBE.
Se descubrió que tanto el cocristal de M-Diona Tipo A y como el cocristal de P-Diona Tipo A eran solvatos de 2-MeTHF. Todos los datos de caracterización se demostraron de la Figura 3-1 a la Figura 3-22.
Tabla 2-10 Resumen de formas cristalinas
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*: pico de exotermia; &: no detectado.
3.1.1 Suspensión competitiva de formas de racemato de diona
Los racematos de Diona Tipo B~E se reprodujeron satisfactoriamente mediante la suspensión acuosa de racemato de Diona Tipo A en acetona, H2O/ACN (1:1, v/v), 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v) y MTBE/n-heptano (1:1, v/v) a TA, respectivamente.
Aproximadamente 5 mg de cada forma de racemato de Diona (Tipo A~E) se pesaron en un vial de HPLC vial, se añadieron 0.3 mL de solución saturada de racemato de Diona en 2-MeHTFn-heptano (1.4:1, v/v) al vial y a continuación la mezcla se agitó a 20, 30, 40, 50, 60 y 65 °C durante 5 días.
Todas las formas de base libre se convirtieron en racemato de Diona Tipo C mediante suspensión acuosa cuantitativa en 2-MeHTFn-heptano (1.4:1, v/v) a las temperaturas diana, lo que sugiere que el racemato de Diona Tipo C es la forma termodinámicamente más estable en 2-MeHTFn-heptano (1.4:1, v/v) de 20 a 65 °C.
Tabla 2-11 Resultados de la suspensión acuosa competitiva
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3.2 Preparación del cocristal de P-Diona
3.2.1 Pequeña escala
2 g de cocristal de P-diona y 1 g de DBTA se disolvieron en 18 mL de 2-MeTHF a 65 °C para obtener una solución prácticamente transparente. Se añadieron 18 mL de heptano a dicha solución durante 1 h. La solución se enfrió a 20 °C durante 4 h y se envejeció durante la noche. La solución se evaporó con aire soplado a TA durante aproximadamente 1 h y se obtuvo una pasta de tipo oleoso de color amarillento. Se añadieron 54 mL más de heptano a la mezcla con agitación durante 2 h. La suspensión se filtró. La muestra sólida se asignó como 810465-16-A.
3.2.2 Gran escala
10 g de cocristal de P-diona y 5 g de DBTA se disolvieron en 100 mL de 2-MeTHF a 65 °C. La solución se filtró a través de un filtro de PTFE de 0.45 μm y se obtuvo una solución transparente. La solución transparente se añadió gota a gota a una suspensión de 400 mL de heptano que contenía ~1 g de semillas (810465-16-A) producidas en el primer ciclo. La suspensión se mantuvo en agitación a TA durante 5 h antes del aislamiento. Se produjeron aproximadamente 10 g del cocristal de P-Diona (810465-20-A) con un rendimiento del ~66%.
4 Instrumentos y métodos
4.1 XRPD
Para el análisis mediante XRPD, se usaron difractómetros de rayos X en polvo PANalytical en modo reflexión. Los parámetros XRPD utilizados se relacionan en la Tabla 4-1.
Tabla 4-1 Parámetros del ensayo XRPD
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4.2 TGA y DSC
Los datos de TGA se recopilaron usando un instrumento TA discovery 550, Q500 y Q5000 TGA de TA Instruments. La DSC se realizó con un instrumento Q500, Q5000 y Discovery 2500 DSC de TA Instruments. El detalle de los parámetros utilizados se relaciona en la Tabla 4-2.
Tabla 4-2 Parámetros de las pruebas TGA y DSC
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4.3 HPLC
Se utilizó un equipo Agilent 1100/1260 HPLC para estudiar la solubilidad, y los métodos detallados se relacionan en la Tabla 4-3.
Tabla 4-3 Método HPLC para la prueba de solubilidad
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Tabla 4-4 Método HPLC para la prueba de solubilidad (DBTA)
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4.4 RMN 1H
El espectro de RMN 1H se recogió en un espectrómetro Bruker 400M NMR usando DMS0-cfe como disolvente.
4.5 PLM
Las imágenes microscópicas con luz polarizada se recogieron en un microscopio vertical Nikon DS-Fi2 a temperatura ambiente.
Cribado adicional del compuesto 5 con el ácido 1,3-difenil-3-oxopropanosulfónico 11b.
Debido a la baja basicidad del resto de piridina en el compuesto 5 y los 'hallazgos' limitados en términos de la formación de sales cristalinas usando el conjunto de cribado convencional, se seleccionó cribar el compuesto racémico 4 con ácido 1,3-difenil-3-oxopropanosulfónico 11b a una escala de 0.06 mmol.
10
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Resolución a escala de gramo del compuesto racémico 5: Un matraz de fondo redondo de 250 mL se llenó con 2.0 g de compuesto racémico 4 (5.7 mmol, 1.0 eq.) en 200 mL de EtOH:AcOH (90:10 v:v). Una vez que el material se hubo disuelto, se añadieron 832 mg de ácido sulfónico 11b (2.9 mmol, 0.5 eq.) a la solución. La solución transparente se dejó en agitación durante 15 horas a una velocidad de agitación de 800 rpm. Se formó un precipitado de color blanco, que se aisló del licor madre. La sal aislada se suspendió en CH2Cl2 que se trató con una solución acuosa concentrada de NaHCO3 usando un embudo de separación. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa básica se extrajo con CH2Cl2 (2x). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO3. La evaporación del disolvente proporcionó 415 mg de (M)-5 (96% ee) (véase la Figura 6-1).
El licor madre transparente se evaporó hasta sequedad. El material oleoso de color amarillo se disolvió en CH2Cl2 y se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 usando un embudo de separación. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa básica se extrajo con CH2Cl2 (2x). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO3. La evaporación del disolvente proporcionó 1579 mg de 5 (23% ee del atropisómero P, véase la Figura 6-2).
Cribado del polimorfo en el cocristal de M-Diona DBTA
5 Caracterización de las formas cristalinas del cocristal de M-Diona DBTA
Los experimentos de cribado del polimorfo de la M-Diona se configuraron en 100 condiciones usando métodos de conversión en suspensión acuosa, evaporación lenta, enfriado lento, adición de antidisolvente, difusión de vapor, ciclado de temperatura y molienda en húmedo. Un total de 17 formas cristalinas (Tipo A ~ Q) se obtuvieron del cribado. La relación de formas se muestra en la Figura 4-1. Los datos de caracterización detallados se proporcionan en la Tabla 5-1 y las superposiciones de los patrones de XRPD se muestran en la Figura 5-1. Los resultados de la caracterización en estado sólido sugieren que el Tipo G es un hidrato, mientras que los otros Tipo son solvatos.
5.1 Instrumentos y métodos
5.1.1 XRPD
XRPD se realizó en un Panalytical X'Pert3 Powder XRPD en un soporte de Si con fondo cero. La posición 20 se calibró contra un disco patrón de referencia de Si Panalytical. Los parámetros utilizados se relacionan en la Tabla 5­ a.
Tabla 5-a Parámetros del ensayo XRPD
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5.1.2 TGADSC
Los datos de TGA se recopilaron usando un instrumento TA Discovery 550 TGA de TA Instruments. La DSC se realizó con un instrumento Ta Q2000 de TA Instruments. La DSC se calibró con un patrón de referencia de indio y la TGA se calibró usando un patrón de referencia de níquel. El detalle de los parámetros utilizados se relaciona en la Tabla 5-b.
Tabla 5-b Parámetros de las pruebas TGA y DSC
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5.2 Cribado de polimorfos
La solubilidad del Tipo A (3-05-A) se estimó a TA. Aproximadamente 2 mg de sólidos se añadieron a un vial de vidrio de 3 mL. A continuación se añadieron los disolventes de la Tabla 5-c gota a gota (50/50/200/700 μL) en los viales hasta que los sólidos se disolvieran o hasta alcanzar un volumen total de 2 mL. Los resultados resumidos en la Tabla 5-c se usaron para guiar la selección de disolvente en el cribado de polimorfos.
Las pruebas de cribado de polimorfos se realizaron usando diferentes métodos de cristalización o de transición de sólidos. Los métodos utilizados y los tipos de cristales identificados se resumen en la Tabla 5-c.
Tabla 5-c Solubilidad aproximada del material de partida (6010013-05-A) a TA
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Tabla 5-d Resumen de las pruebas de cribado de polimorfos
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5.2.1 Suspensión acuosa a TA
Las pruebas de suspensión acuosa se realizaron a TA en diferentes sistemas disolventes. Aproximadamente 20 mg de Tipo A (3-05-A) se suspendieron en 0.2 mL de disolvente en un vial de vidrio de 3 mL. Una vez que la suspensión se hubo agitado magnéticamente durante 13 días a TA, los sólidos remanentes se aislaron para su análisis por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 5-e indican que se obtuvieron los Tipos A~D y el Tipo J.
Tabla 5-e Resumen de las pruebas de suspensión acuosa a TA
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*: Sólido obtenido mediante evaporación lenta a TA
5.2.2 Evaporación lenta
Las pruebas de evaporación lenta se realizaron en 16 condiciones. En resumen , 20 mg de Tipo A (3-05-A) se disolvieron en 0.2~0.8 mL de disolvente en un vial de vidrio de 20 mL. De no conseguirse la disolución, las suspensiones se filtraron usando un PTFE (tamaño de poro de 0.2 μm) y los filtrados se usaron en las siguientes etapas. Las soluciones visualmente transparentes se cubrieron con Parafilm® con 5~10 perforaciones y se sometieron a evaporación a TA. Los sólidos se aislaron para su análisis por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 5-f indicaron que se habían obtenido los Tipo A, Tipo C, Tipo D, Tipo J, Tipo K, Tipo L, Tipo N, Tipo 0.
Tabla 5-f Resumen de los experimentos de evaporación lenta
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5.2.3 Enfriamiento lento
Las pruebas de enfriamiento lento se realizaron en 9 sistemas disolventes. Aproximadamente 20 mg de Tipo A (3-05-A) se suspendieron en 1 mL de disolvente en un vial de vidrio de 3 ml a TA. A continuación la suspensión se calentó a 50 °C, se equilibró durante dos horas y se filtró usando una membrana de PTFE (tamaño de poro de 0.20 μm). Los filtrados se enfriaron lentamente hasta 5 °C a una velocidad de 0.1 °C/min. Los resultados resumidos en la Tabla 5-g indican que se observaron los Tipo C, Tipo G, Tipo J, Tipo L y Tipo O.
Tabla 5-g Resumen de los experimentos de evaporación lenta
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*: Sólidos obtenidos de la evaporación a TA.
5.2.4 Adición del antidisolvente
Se llevaron a cabo un total de 9 experimentos de adición de antidisolvente. Aproximadamente 20 mg de material de partida (3-05-A) se disolvieron en 0.2-1.4 mL de disolvente para obtener una solución transparente. La solución se agitó magnéticamente seguido de la adición de 0.2 mL de antidisolvente por pasos hasta que apareció un precipitado, o bien hasta que la cantidad total de antidisolvente alcanzó 15.0 mL. El precipitado obtenido se aisló para su análisis mediante XRPD. Los resultados de la Tabla 5-h mostraron que se obtuvieron los Tipo A, Tipo C, Tipo H y Tipo I.
Tabla 5-h Resumen de los experimentos de adición de antidisolvente
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*: Sólidos obtenidos de la evaporación a TA.
5.2.5 Difusión de vapor líquido
Se llevaron a cabo cinco pruebas de difusión de vapor líquido. Aproximadamente 20 mg de material de partida (3-05-A) se disolvió en el disolvente apropiado para obtener una solución transparente en un vial de 3 mL. A continuación, esta solución se introdujo en un vial de 20 mL con 3 mL de disolventes volátiles. El vial de 20 mL se precintó con un tapón y se mantuvo a TA dejando tiempo suficiente para que el vapor orgánico interactuara con la solución. El precipitado se aisló para su análisis por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 5-i mostraron que se generaron los Tipo L, Tipo M y Tipo Q.
Tabla 5-i Resumen de las pruebas de difusión de vapor líquido
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*: Los sólidos se obtuvieron mediante evaporación a TA.
5.2.6 Difusión de vapor sólido
Las pruebas de difusión de vapor sólido se realizaron con 6 disolventes diferentes. Aproximadamente 10 mg de material de partida (3-05-A) se pesaron en un vial de 3 mL, que se introdujo en un vial de 20 mL con 2 mL de disolvente volátil. El vial de 20 mL se precintó con un tapón y se mantuvo a tA durante 7 días dejando que el vapor del disolvente interactuara con la muestra. Los sólidos se analizaron mediante XRPD y los resultados resumidos en la Tabla 5-j mostraron que se generaron los Tipo A y Tipo M.
Tabla 5-i Resumen de las pruebas de difusión de vapor sólido
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5.2.7 Ciclado de temperatura
Las pruebas de ciclado de temperatura se realizaron en 7 sistemas disolventes. Aproximadamente 20 mg de material de partida (3-05-A) se suspendieron en 1 mL de disolvente en un vial de vidrio de 3 ml a TA. A continuación la suspensión se calentó a 50 °C, se equilibró durante una hora y se filtró usando una membrana de PTFE (tamaño de poro de 0.20 μm). Los filtrados se enfriaron lentamente hasta 5 °C a una velocidad de 0.2 °C/min y después se calentaron a 50 °C a una velocidad de 1 °C/min. Repetir el ciclo más de una vez y después enfriar hasta 5 °C a una velocidad de 0.2 °C/min. Las muestras se almacenaron a 5 °C antes de aislar los sólidos y analizarlos mediante XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 5-k indicaron que se observaron los Tipo A, Tipo G y Tipo 0.
Tabla 5-k Resumen de las pruebas de ciclado térmico
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*: Sólidos obtenidos de la evaporación a TA.
5.2.8 Suspensión acuosa a 5 °C
Las pruebas de suspensión acuosa se realizaron a 5 °C en diferentes sistemas disolventes. Aproximadamente 20 mg de material de partida (3-05-A) se suspendieron en 0.2 mL de disolvente en un vial de vidrio de 3 mL. Una vez que la suspensión se hubo agitado magnéticamente durante 7 días a 5 °C, los sólidos remanentes se aislaron para su análisis por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 5-l indicaron que se obtuvieron los Tipo A, Tipo C ~Tipo E y Tipo J.
Tabla 5-l Resumen de las pruebas de suspensión acuosa a 5 °C
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*: Sólidos obtenidos de la evaporación a TA.
5.2.9 Molienda en húmedo
Las pruebas de molienda en húmero se realizaron en cinco condiciones. En resumen, 10 mg de Tipo A (3-05-A) se introdujeron en un mortero y se molturaron con ~20 μL de disolvente durante 5 min. Los sólidos se aislaron para su análisis por XRPD. Los resultados resumidos en la Tabla 5-m indicaron que se obtuvo el Tipo A.
Tabla 5-m Resumen de las pruebas de molienda en húmedo
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Tabla 5-1 Caracterización de las formas cristalinas del cocristal de M-Diona DBTA
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5.3 Tipo A
El Tipo A (3-05-A) fue proporcionado por el cliente. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-4 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-5, se observó una pérdida de peso del 7.3% hasta 125 °C y dos endotermas a 109.4 y 120.0 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-6, la presencia de 2-MeTHF se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo A se consideró como un solvato de 2-MeTHF.
5.4 Tipo B
La muestra de Tipo B (3-07-A1) se obtuvo mediante suspensión acuosa del Tipo A en MTBE a TA. El patrón de XRPD mostrado en la Figura 5-7 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5­ 10, se observó una pérdida de peso del 7.2% hasta 125 °C y una endoterma a 115.7 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-9, la presencia de MTBE se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo B era probablemente un solvato de MTBE.
5.5 Tipo C
La muestra de Tipo C (3-08-A5) se obtuvo por evaporación lenta de Et0Ac a TA. El patrón de XRPD mostrado en la Figura 5-10 sugirió que era cristalino. Los datos de TGA y DSC presentados en la Figura 5-11 indicaron una pérdida de peso del 8.0% hasta 125 °C y dos endotermas a 92.7 oC y 116.4 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-12, la presencia de EtOAc se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo C era probablemente un solvato de EtOAc.
5.6 Tipo D
El Tipo D (3-07-A12) se obtuvo mediante suspensión acuosa del Tipo A en IPAc a TA. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-13 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-14, se observó una pérdida de peso del 7.5% hasta 130 °C y endotermas a 75.4 oC, 110.5 oC, 148.0 oC y 116.6 oC (pico) y una exoterma a 265.9 oC. Como se muestra en la Figura 5-15, la presencia de IPAc se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo D era probablemente un solvato de IPAc.
5.7 Tipo E
El Tipo E (3-07-A15) se obtuvo mediante suspensión acuosa del Tipo A en anisol a TA. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-16 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-17, se observó una pérdida de peso del 8.6% hasta 125 °C y dos endotermas a 103.8 oC y 119.0 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-18, la presencia de IPAc se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo E era probablemente un solvato de anisol.
5.8 Tipo F
El Tipo F (3-07-A19) se obtuvo mediante suspensión acuosa del Tipo A en IPAc/H2O (v:v 1:9) a TA. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-19 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-20, se observó una pérdida de peso del 6.2% hasta 130 °C y dos endotermas a 86.5 oC y 107.9 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-18, la presencia de IPAc se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo F era probablemente un solvato de IPAc.
5.9 Tipo G
El Tipo G (3-07-A26) se obtuvo mediante suspensión acuosa del Tipo A en MeOH/H2O (aw=0.8) a TA. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-22 sugirió un estado cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-23, se observó una pérdida de peso del 6.4% hasta 100 °C y endotermas a 86.0oC, 127.2 oC y 133.1 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-24, no se observó señal de MeOH ni MeTHF en el espectro de RMN 1H en solución. Basándose en los resultados, el Tipo G era probablemente un hidrato.
5.10 Tipo H
El Tipo H (3-10-A1) se obtuvo mediante adición de antidisolvente usando acetona/H2O. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-25 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-26, se observó una pérdida de peso del 3.6% hasta 130 °C y una endoterma a 107.6 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-27, la presencia de acetona se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo H era probablemente un solvato de acetona.
5.11 Tipo I
El Tipo I (3-10-A3) se obtuvo mediante adición de antidisolvente usando DMSO/H2O. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-28 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-29, se observó una pérdida de peso del 7.3% hasta 150 °C y una endoterma a 128.9 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-30, la presencia de DMSO se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo I era probablemente un solvato de DMSO.
5.12 Tipo J
El Tipo J (3-08-A2) se obtuvo por evaporación lenta en THF. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5­ 31 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-32, se observó una pérdida de peso del 7.3% hasta 125 °C y una endoterma a 115.7 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-33, la presencia de THF se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo J era probablemente un solvato de THF.
5.13 Tipo K
El Tipo K (3-08-A14) se obtuvo por evaporación lenta en acetona. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-34 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-35, se observó una pérdida de peso del 5.7% hasta 150 °C y endotermas a 96.7 oC, 119.8 oC, y 147.4 oC (pico) y una exoterma a 157.4 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-36, la presencia de acetona se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo K era probablemente un solvato de acetona.
5.14 Tipo L
El Tipo L (3-11-A4) se obtuvo mediante diabetes de vapor líquido en 2-MeTHF/n-Heptano. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-37 sugirió un estado cristalino con orientación preferida. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-38, se observó una pérdida de peso del 7.9% hasta 130 °C y una endoterma a 126.2 oC (pico). Como se presenta en la Figura 5-39, la presencia de acetona se puso de manifiesto porque no se observó señal de n-heptano en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo L era probablemente un solvato de 2-MeTHF.
5.15 Tipo M
El Tipo M (3-11-A2) se obtuvo a partir de difusión en EtOAc/IPA. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-40 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-41, se observó una pérdida de peso del 3.7% hasta 150 °C y una endoterma a 122.6 oC (pico). Como se presenta en la Figura 5-42, la presencia de IPA se puso de manifiesto porque no se observó señal de EtOAc en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo M era probablemente un solvato de IPA.
5.16 Tipo N
El Tipo N (3-08-A8) se obtuvo por evaporación lenta en EtOH. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-43 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-44, se observó una pérdida de peso del 4.1% hasta 150 °C y endotermas a 85.4 oC, 126.5 oC y 150.9 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5­ 45, la presencia de EtOH se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo N era probablemente un solvato de EtOH.
5.17 Tipo O
El Tipo O (3-08-A11) se obtuvo por evaporación lenta en MIBK. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-46 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-47, se observó una pérdida de peso del 2.0% hasta 130 °C y dos endotermas a 106.2 y 151.2 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-48, la presencia de MIBK se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo 0 era probablemente un solvato de MIBK.
5.18 Tipo P
El Tipo P (3-07-A14) se obtuvo por evaporación lenta en DMF. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-49 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-50, se observó una pérdida de peso del 8.3% hasta 130 °C y una endoterma a 89.9 oC (pico). Como se muestra en la Figura 5-51, la presencia de DMF se puso de manifiesto en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo P era probablemente un solvato de DMF.
5.19 Tipo Q
El Tipo Q (3-11-A1) se obtuvo mediante diabetes de vapor líquido en MIBK/n-Heptano. El resultado de la XRPD que se muestra en la Figura 5-52 sugirió que era cristalino. Como muestran los datos de TGA y DSC en la Figura 5-53, se observó una pérdida de peso del 6.0% hasta 120 °C y endotermas a 92.9 oC, 148.9 oC y 170.0 oC (pico). Como se presenta en la Figura 5-54, la presencia de MIBK se puso de manifiesto porque no se observó señal de n-heptano en el espectro de RMN 1H. Basándose en los resultados, el Tipo Q era probablemente un solvato de MIBK.
6. Datos del cristal y datos experimentales de la Composición 4a
Datos experimentales. Se usaron cristales con forma de placa incoloros individuales de (Composición 4a) según se recibieron. Se seleccionó un cristal adecuado (0.28*0.18*0.09) mm3 y se montó en un lazo de nailon con aceite de paratona en un difractómetro APEX-II CCD de Bruker. El cristal se mantuvo a T = 173(2) K durante la recogida de datos. Usando Olex2 (Dolomanov et al., 2009), la estructura se resolvió con el programa de solución de estructuras XT (Sheldrick, 2015), utilizando el método de solución intrínseca de fase. El modelo se refinó con la versión de XL (Sheldrick, 2008) usando la minimización de mínimos cuadrados.
Datos del cristal. C65H72CI2F2N8O15, Mr = 1314.20, triclínico, P1 (No. 1), a = 11.5683(10) A, b = 11.6705(10) A, c = 13.9593(12) A, a = 68.1780(10)°, p = 69.4150(10)°, y = 87.7760(10)°, V = 1628.7(2) A3, T = 173(2) K, Z = 1, Z' = 1, p(MoKa) = 0.178, 26758 reflexiones medidas, 11949 únicas (Rnt = 0.0528) que se usaron en todos los cálculos. La WR2 final fue 0.2465 (todos los datos) y Ri era 0.0835 (I > 2(I)).p
Tabla 6-2: Coordenadas atómicas fraccionadas (*104) y Parámetros equivalentes del desplazamiento isótropo (A2*103) para la COMPOSICIÓN 4A. Ueq se define como 1/3 de la traza de la Uj ortogonalizada.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0002
Tabla 6-3: Parámetros del desplazamiento anisótropo (x104) COMPOSICIÓN 4A. El exponente del factor del desplazamiento anisótropo toma la forma: -2n2[h2a*2 x Uii+ ... 2hka* x b* x Ui¿\$
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0002
Tabla 6-3: Longitudes del enlace en A de la COMPOSICIÓN 4A.
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Tabla 6-4: Ángulos del enlace de la COMPOSICIÓN 4A.
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0002
Tabla 6-5: Coordenadas atómicas fraccionadas del hidrógeno (*104) y Parámetros equivalentes del desplazamiento isótropo (Á2*103) de la COMPOSICIÓN 4A. Ueq se define como 1/3 de la traza de la Uj ortogonalizada.
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0002
Tabla 6-4: Información del enlace de hidrógeno de la COMPOSICIÓN 4A.
Figure imgf000082_0001
1-1+x,+y,+z; 2+x,1+y,+z; 31+x,+y,+z
Tabla 6-5: Las ocupaciones atómicas para todos los átomos no están completamente ocupadas en la COMPOSICIÓN 4A.
Figure imgf000083_0001
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención, que se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición, comprendiendo la composición un compuesto de Fórmula 4
    Figure imgf000084_0001
    ión de la reivindicación 1 en donde el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto de
    3. La composición de la reivindicación 1 en donde el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto de Fórmula 5P
    Figure imgf000084_0002
    4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde el compuesto de Fórmula B es un compuesto de fórmula B1
    Figure imgf000084_0004
    5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde el compuesto de Fórmula B es un compuesto de fórmula B2
    Figure imgf000084_0003
    6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición comprende una relación 2 a 1 del compuesto de Fórmula 4 al compuesto de Fórmula B.
    7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición comprende además 2-metiltetrahidrofurano.
    8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la relación del 2-metiltetrahidrofurano al compuesto de fórmula B es 2 a 1.
    9. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es
    Figure imgf000085_0001
    10. La composición de la reivindicación 9, en donde la composición es
    Figure imgf000085_0002
    11. La composición de la reivindicación 9, en donde la composición es
    Figure imgf000085_0003
    Figure imgf000085_0004
    posición de la reivindicación 9, en donde la composición es
    Figure imgf000085_0005
    13. La composición de la reivindicación 9, en donde la composición es
    Figure imgf000086_0001
    14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la composición está en un estado cristalino.
    15. Un método para preparar una composición de fórmula 4a,
    Figure imgf000086_0002
    comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 4
    Figure imgf000086_0003
    con un compuesto de Fórmula B1
    Figure imgf000086_0004
    en presencia de 2-metiltetrahidrofurano para formar la composición de fórmula 4a.
    16. Un método de obtener un compuesto de fórmula 5M
    Figure imgf000086_0005
    comprendiendo el método:
    a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 4
    Figure imgf000087_0001
    con un compuesto de Fórmula B1
    Ph
    y o co2h
    ° ho2c / ( o H p ;
    Ph (Bi),
    en presencia de 2-metiltetrahidrofurano para formar una composición de Fórmula 4a,
    Figure imgf000087_0002
    como cristales;
    b) aislando la composición de Fórmula 4a, y
    c) tratando la composición aislada de Fórmula 4a con una base para producir el compuesto de Fórmula 5M.
    17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la base es Na2HPÜ4.
    18. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la base es NaHCÜ3.
    19. Una composición, comprendiendo la composición un compuesto de Fórmula 4
    Figure imgf000087_0003
    11
    20. La composición de la reivindicación 19 en donde el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto de Fórmula 5M
    Figure imgf000088_0001
    21. La composición de la reivindicación 19 en donde el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto de Fórmula 5P
    Figure imgf000088_0002
    22. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 19-21 en donde el compuesto de Fórmula 11 es un compuesto de Fórmula 11a
    Figure imgf000088_0003
    23. La composición de una cualquiera de las reivindaciones 19-21 en donde el compuesto de Fórmula 11 es un compuesto de fórmula 11a
    Figure imgf000088_0004
    24. La composición de la reivindicación 19, en donde la composición es
    Figure imgf000088_0005
    25. La composición de la reivindicación 19, en donde la composición es
    Figure imgf000088_0006
    26. La composición de la reivindicación 19, en donde la composición es
    Figure imgf000089_0001
    27. La composición de la reivindicación 19, en donde la composición es
    Figure imgf000089_0002
    28. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 19-27, en donde la composición comprende una relación 1 a 1 del compuesto de Fórmula 4 al compuesto de Fórmula 11.
    29. El método de la reivindicación 16 en donde el compuesto de fórmula 5M se usa para generar un compuesto que tiene la fórmula 9
    Figure imgf000089_0003
    30. El método de la reivindicación 29, en donde el método comprende además mezclar el compuesto de Fórmula 9 con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica.
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