EA045678B1

EA045678B1 - Улучшенный синтез ключевого промежуточного соединения для получения соединения, представляющего собой ингибитор g12c kras

Info

Publication number: EA045678B1
Application number: EA202191381
Authority: EA
Inventors: Эндрю Томас Парсонз; Брайан МакНейл Кочрен; IV Уилльям Повазиник; Марк Энтони Капорини
Original assignee: Эмджен Инк.
Priority date: 2018-11-16
Filing date: 2019-11-15
Publication date: 2023-12-14

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к улучшенному, эффективному, масштабируемому способу получения промежуточных соединений, таких как соединение 5M, характеризующееся структурой о

’ применимых для синтеза соединений, которые подавляют мутации G12C KRAS.

Предпосылки создания изобретения

Мутации гена KRAS распространены при раке поджелудочной железы, аденокарциноме легкого, колоректальном раке, раке желчного пузыря, раке щитовидной железы и раке желчных протоков. Мутации KRAS также наблюдаются у приблизительно 25% пациентов с NSCLC, и некоторые исследования указывают на то, что мутации KRAS являются негативным прогностическим фактором у пациентов с NSCLC. Недавно было обнаружено, что мутации гомолога вирусного онкогена V-Ki-ras2 саркомы крыс Кирстен (KRAS) придают устойчивость к видам терапии, целенаправленно воздействующим на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), при колоректальном раке; соответственно, мутационный статус KRAS может предоставлять важную информацию перед назначением терапии с использованием TKI. В совокупности в медицине существует необходимость в новых способах лечения пациентов с раком поджелудочной железы, аденокарциномой легкого или колоректальным раком, особенно для тех, у кого были диагностированы такие виды рака, характеризующиеся мутацией KRAS, и в том числе для тех, у кого наблюдалось прогрессирование после химиотерапии.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показана кристаллическая конфигурация композиции 4а.

На фиг. 2-1 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для рацематов диона типов A-E.

На фиг. 2-2 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для сокристалла (1S)-(-)камфановой кислоты.

На фиг. 2-3 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для сокристалла (+)-2,3-дибензоилD-винной кислоты.

На фиг. 2-4 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для сокристалла D-(+)-яблочной кислоты.

На фиг. 2-5 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для сокристалла M-диона при различных температурах.

На фиг. 2-6 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для сокристалла P-диона при различных температурах.

На фиг. 2-7 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для смеси сокристалла M-диона и сокристалла P-диона при различных температурах.

На фиг. 2-8 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для рацемата диона при различных температурах (M1).

На фиг. 2-9 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для рацемата диона при различных температурах (M1).

На фиг. 2-10 показана тройная фазовая диаграмма для сокристаллов M/P-диона.

На фиг. 2-11 показана тройная фазовая диаграмма для M/P-диона.

На фиг. 3-1 показана порошковая рентгенограмма для рацемата диона типа A.

На фиг. 3-2 показано перекрывание кривых TGA/DSC для рацемата диона типа A.

На фиг. 3-3 показан спектр 1H ЯМР для рацемата диона типа A.

На фиг. 3-4 показано полученное посредством PLM изображение рацемата диона типа A.

На фиг. 3-5 показана порошковая рентгенограмма для рацемата диона типа B.

На фиг. 3-6 показано перекрывание кривых TGA/DSC для рацемата диона типа B.

На фиг. 3-7 показан спектр 1H ЯМР для рацемата диона типа B.

На фиг. 3-8 показана порошковая рентгенограмма для рацемата диона типа C.

На фиг. 3-9 показано перекрывание кривых TGA/DSC для рацемата диона типа C.

На фиг. 3-10 показан спектр 1H ЯМР для рацемата диона типа C.

На фиг. 3-11 показана порошковая рентгенограмма для рацемата диона типа D.

На фиг. 3-12 показано перекрывание кривых TGA/DSC для рацемата диона типа D.

На фиг. 3-13 показан спектр 1H ЯМР для рацемата диона типа D.

На фиг. 3-14 показана порошковая рентгенограмма для рацемата диона типа E.

На фиг. 3-15 показано перекрывание кривых TGA/DSC для рацемата диона типа E.

На фиг. 3-16 показан спектр 1H ЯМР для рацемата диона типа E.

На фиг. 3-17 показана порошковая рентгенограмма для сокристалла M-диона типа A.

На фиг. 3-18 показано перекрывание кривых TGA/DSC для сокристалла M-диона типа A.

На фиг. 3-19 показан спектр 1H ЯМР для сокристалла M-диона типа A.

- 1 045678

На фиг. 3-20 показана порошковая рентгенограмма для сокристалла P-диона типа A.

На фиг. 3-21 показано перекрывание кривых TGA/DSC для сокристалла P-диона типа A.

На фиг. 3-22 показан спектр 1H ЯМР для сокристалла P-диона типа A.

На фиг. 3-23 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для форм рацемата диона.

На фиг. 3-24 показаны порошковые рентгенограммы для конкурентных образцов взвеси.

На фиг. 3-25 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для полученного сокристалла Pдиона.

На фиг. 3-26 показано перекрывание спектров 1H ЯМР для сокристаллов M/P-диона.

На фиг. 3-27 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для полученного сокристалла Pдиона.

На фиг. 4-1 показана диаграмма взаимного преобразования кристаллических форм сокристалла Mдиона с DBTA.

На фиг. 5-1 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для кристаллических форм сокристалла M-диона с DBTA (типы A-E).

На фиг. 5-2 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для кристаллических форм сокристалла M-диона с DBTA (типы F-K).

На фиг. 5-3 показано перекрывание порошковых рентгенограмм для кристаллических форм сокристалла M-диона с DBTA (типы L-Q).

На фиг. 5-4 показана порошковая рентгенограмма для типа A.

На фиг. 5-5 показаны кривые TGA/DSC для типа A.

На фиг. 5-6 показан спектр 1H ЯМР для типа A.

На фиг. 5-7 показано перекрывание порошковой рентгенограммы для типа B.

На фиг. 5-8 показаны кривые TGA/DSC для типа B.

На фиг. 5-9 показан спектр 1H ЯМР для типа B.

На фиг. 5-10 показана порошковая рентгенограмма для типа C.

На фиг. 5-11 показаны кривые TGA/DSC для типа C.

На фиг. 5-12 показан спектр 1H ЯМР для типа C.

На фиг. 5-13 показана порошковая рентгенограмма для типа D.

На фиг. 5-14 показаны кривые TGA/DSC для типа D.

На фиг. 5-15 показан спектр 1H ЯМР для типа D.

На фиг. 5-16 показана порошковая рентгенограмма для типа E.

На фиг. 5-17 показаны кривые TGA/DSC для типа E.

На фиг. 5-18 показан спектр 1H ЯМР для типа E.

На фиг. 5-19 показана порошковая рентгенограмма для типа F.

На фиг. 5-20 показаны кривые TGA/DSC для типа F.

На фиг. 5-21 показан спектр 1H ЯМР для типа F.

На фиг. 5-22 показана порошковая рентгенограмма для типа G.

На фиг. 5-23 показаны кривые TGA/DSC для типа G.

На фиг. 5-24 показан спектр 1H ЯМР для типа G.

На фиг. 5-25 показана порошковая рентгенограмма для типа Н.

На фиг. 5-26 показаны кривые TGA/DSC для типа Н.

На фиг. 5-27 показан спектр 1H ЯМР для типа Н.

На фиг. 5-28 показана порошковая рентгенограмма для типа I.

На фиг. 5-29 показаны кривые TGA/DSC для типа I.

На фиг. 5-30 показан спектр 1H ЯМР для типа I.

На фиг. 5-31 показана порошковая рентгенограмма для типа J.

На фиг. 5-32 показаны кривые TGA/DSC для типа J.

На фиг. 5-33 показан спектр 1H ЯМР для типа J.

На фиг. 5-34 показана порошковая рентгенограмма для типа K.

На фиг. 5-35 показаны кривые TGA/DSC для типа K.

На фиг. 5-36 показан спектр 1H ЯМР для типа K.

На фиг. 5-37 показана порошковая рентгенограмма для типа L.

На фиг. 5-38 показаны кривые TGA/DSC для типа L.

На фиг. 5-39 показан спектр 1H ЯМР для типа L.

На фиг. 5-40 показана порошковая рентгенограмма для типа M.

На фиг. 5-41 показаны кривые TGA/DSC для типа M.

На фиг. 5-42 показан спектр 1H ЯМР для типа M.

На фиг. 5-43 показана порошковая рентгенограмма для типа N.

На фиг. 5-44 показаны кривые TGA/DSC для типа N.

На фиг. 5-45 показан спектр 1H ЯМР для типа N.

На фиг. 5-46 показана порошковая рентгенограмма для типа O.

На фиг. 5-47 показаны кривые TGA/DSC для типа O.

- 2 045678

На фиг. 5-48 показан спектр 1H ЯМР для типа O.

На фиг. 5-49 показана порошковая рентгенограмма для типа P.

На фиг. 5-50 показаны кривые TGA/DSC для типа P.

На фиг. 5-51 показан спектр 1H ЯМР для типа P.

На фиг. 5-52 показана порошковая рентгенограмма для типа Q.

На фиг. 5-53 показаны кривые TGA/DSC для типа Q.

На фиг. 5-54 показан спектр 1H ЯМР для типа Q.

На фиг. 6-1 показаны результаты HPLC для M-5 при разделении с использованием 1,3-дифенил-3оксопропансульфоновой кислоты.

На фиг. 6-2 показаны результаты HPLC для 5 (избыток P-атропоизомера) при разделении с использованием 1,3-дифенил-3-оксопропансульфоновой кислоты.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к улучшенному получению соединения, характеризующегося следующей химической структурой:

и его ключевых промежуточных соединений, т.е. композиций и соединений, характеризующихся следующими химическими структурами:

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения 5M, характеризующегося следующей химической структурой:

Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции, характеризующейся структурой

- 3 045678

Подробное описание

Определения.

Аббревиатуры. Следующие аббревиатуры могут применяться в данном документе

ACN	ацетонитрил
АсОН	уксусная кислота
водн или водн.	водный
ВОС или Вос	трет-бутилоксикарбонил
ВиОН	н-бутанол
ВиОАс	ацетат бутанола
ерше	циклопентилметиловый эфир
СНС1₃	трихлорметан
DCE	1,2-дихлорэтан
DABCO	1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DCM	дихлорметан
DMA	N, N-диметил ацетамид
DMAP	4-диметиламинопиридин
DME	1,2-диметоксиэтан
DMF	N, N-диметилформамид
DMSO	диметилсульфоксид
Dppf, DPPF или dppf	1, Г -бис(дифенилфосфино)ферроцен
ЭКВ ИЛИ ЭКВ. ИЛИ ЭКВИВ.	эквивалент
ESI или ES	ионизация электрораспылением
Et	этил
Et₂O	диэтиловый эфир
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол
г	грамм
ч.	час
H₂0	вода
HPLC	жидкостная хроматография при высоком давлении
iPr	изопропил
IPA	изопропиловый спирт
IP Ac	изопропилацетат
iPr₂NEt или DIPEA	N-этилдиизопропиламин (основание Хунига)
KHMDS	гексаметилдисилазид калия
KOAc	ацетат калия
LDA	диизопропиламид лития
	2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-
реагент Лоуссона	дитиадифосфетан, 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-
	дифосфетан-2,4-дисульф ид
LC MS, LCMS, LC-MS
	масс-спектрометрия с жидкостной хроматографией
или LC/MS
LG	уходящая группа (например, галоген, мезилат, трифлат)
LHMDS или LiHMDS	гексаметилдисилазид лития
масса/заряд	масса, деленная на заряд
Me	метил
MeCN	ацетонитрил
MeOH	метанол
Met	металлические частицы, предназначенные для реакций
кросс-сочетания (например, MgX, ZnX, SnR₃, SiR₃, B(OR)₂)

- 4 045678

2-MeTHF	2-метилтетрагидрофуран
мг	миллиграмм
мин.	минут
MIBK	4-метил-2-пентанон
мл	миллилитров
MS	масс-спектры
МТВЕ	метил-трет-бутиловый эфир
н-BuLi	н-бутиллитий
NaHMDS	гексаметилдисилазид натрия
NBS	N-бромсукцинимид
NCS	N-хлорсукцинимид
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Pd₂(dba)₃	трис(дибензилнденацетон)дипалладий(0)
Pd(dppf)Cl₂DCM	[1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном
Pd(PPh₃)₄	тетракис(трифенилфосфнн)палладий(0)
Ph	фенил
PR или PG или защ. группа	защитная группа
rbf	круглодонная колба
RP-HPLC	жидкостная хроматография при высоком давлении с обращенной фазой
RT или к. т.	комнатная температура
нас. или насыщ.	насыщенный
SFC	сверхкритическая флюидная хроматография
SPhos Pd G3 или SPhos G3	(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил) [2-(2'амино-1,1 '-бифенил)] палладия(П) метансульфонат
TBAF	тетра-н-бутиламмония фторид
TBTU	N, А,А',А'-тетраметил-б?-(бензотриазол-1-ил)урония тетрафторборат
ABuOH	трет-бутанол
TEA или Et₃N	триметиламин
TFA	трифторуксусная кислота
THF	тетрагидрофуран
УФ XRPD	ультрафиолет рентгеновская порошковая дифрактометрия

Применение форм единственного числа, множественного числа и аналогичных ссылок в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) должно толковаться как охватывающее как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если не указано иное. Перечисление диапазонов значений в данном документе предназначено лишь для того, чтобы служить кратким способом обращения по отдельности к каждому отдельному значению, попадающему в данный диапазон, если не указано иное в данном документе, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно указано в данном документе. Применение любого и всех примеров или иллюстративных формулировок (например, такой как), представленных в данном документе, предназначено для лучшего иллюстрирования настоящего изобретения и не является ограничением объема настоящего изобретения, если не заявлено иное. Ни одна формулировка в описании не должна истолковываться как указывающая на какой-либо незаявленный элемент как существенный для практической реализации настоящего изобретения.

Применяемый в данном документе термин алкил относится к C₁-C₈-углеводородным группам с прямой и разветвленной цепью, включая без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Термин C_m-n означает, что алкильная группа содержит от m до n атомов углерода. Термин алкилен относится к алкильной группе, имеющей заместитель. Алкильная (например, метил) или

- 5 045678 алкиленовая (например, -CH2-) группа может быть замещена одним или несколькими и, как правило, одним-тремя заместителями, независимо выбранными, например, из галогена, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, нитро, циано, алкиламино, C₁.₈αлкuлα, C₂.₈алкенила, C₂.₈алкинила, -NC, амино, -CO2H, -CO₂C₁-C₈-алкила, -OCOC₁-C₈-алкила, C₃-C₁₀-циклоалкила, C₃-C₁₀-гетероциклоалкила, C₅-C₁₀арила и C₅-C₁₀-гетероарила. Термин галогеналкил, в частности, относится к алкильной группе, где по меньшей мере один, например один-шесть, или все атомы водорода в алкильной группе замещены атомами галогена.

Термины алкенил и алкинил указывают на алкильную группу, которая дополнительно содержит соответственно двойную связь или тройную связь.

Применяемый в данном документе термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин алкокси определен как -OR, где R представляет собой алкил.

Применяемый в данном документе термин амино или амин взаимозаменяемо относится к -NR2rpynne, где каждый R представляет собой, например, H или заместитель. В некоторых вариантах осуществления аминогруппа дополнительно замещена с образованием иона аммония, например, NR₃ ⁺. Аммонийные фрагменты, в частности, включены в определение амино или амин. Заместители могут представлять собой, например, алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, амид или карбоксилат. Rгруппа может быть дополнительно замещена, например, одной или несколькими, например, однойчетырьмя группами, выбранными из галогена, циано, алкенила, алкинила, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, мочевины, карбонила, карбоксилата, амина и амида. Амидная или амидо- группа взаимозаменяемо относится к группе, аналогичной аминной или аминогруппе, но дополнительно содержащей C(O), например -C(O)NR2.

Применяемый в данном документе термин арил относится к C₆.₁₄моноциклической или полициклической ароматической группе, предпочтительно C₆.₁₀моноциклической или бициклической ароматической группе или к C₁₀.₁4полициклической ароматической группе. Примеры арильных групп включают без ограничения фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Арил также относится к C₁₀.₁₄бициклическим и трициклическим углеродным кольцам, где одно кольцо является ароматическим, а другие являются насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). Если не указано иное, арильная группа может быть незамещенной или может быть замещена одной или несколькими и, в частности, одной-четырьмя группами, независимо выбранными, например, из галогена, C₁.₈алкила, C₂.₈αлкенила, C₂.₈алкинила, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -CN, -NC, -OH, алкокси, амино, -CO2H, -СО₂С₁-С₈-алкила, -OCOC₁-C₈-алкила, C₃-C₁₀-циклоалкила, C₃-C₁₀-гетероциклоалкила, C₅-C₁₀-арила и C₅-C₁₀-гетероарила.

Применяемый в данном документе термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому карбоциклическому кольцу, где полициклическое кольцо может быть конденсированным, соединенным мостиковой связью кольцом или спирокольцом. Карбоциклическое кольцо может содержать от 3 до 10 углеродных атомов кольца. Предусмотренные карбоциклические кольца включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил.

Применяемый в данном документе термин гетероциклоалкил означает моноциклическую или полициклическую (например, бициклическую), насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую 3 или более (например, от 3 до 12, от 4 до 10, от 4 до 8 или от 5 до 7) атомов в общей сложности, из которых один-пять (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомов независимо выбраны из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, дигидропирролил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидропиридинил, оксациклогептил, диоксациклогептил, тиациклогептил и диазациклогептил.

Если не указано иное, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа может быть незамещенной или может быть замещена одной или несколькими и, в частности, одной-четырьмя группами. Некоторые предусмотренные заместители включают галоген, C₁.₈αлкил, C₂.₈алкенил, C₂.₈алкинил, -OCF₃, -NO2, -CN, -NC, -OH, алкокси, амино, -CO2H, -CO₂C₁-C₈-алкил, -OCOC₁-C₈-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₃C₁₀-гетероциклоалкил, C₅-C₁₀-арил и C₅-C₁₀-гетероарил.

Применяемый в данном документе термин гетероарил относится к моноциклической или полициклической кольцевой системе (например, бициклической), содержащей от одного до трех ароматических колец и содержащей от одного до четырех (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы в ароматическом кольце. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 5 до 20, от 5 до 15, от 5 до 10 или от 5 до 7 атомов кольца. Гетероарил также относится к C₁₀.₁₄бициклическим и трициклическим кольцам, где одно кольцо является ароматическим, а другие являются насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил, триазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофура- 6 045678 нил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или несколькими и, в частности, одним - четырьмя или одним или двумя заместителями. Предусмотренные заместители включают галоген, C_1-8алкил, C_2-8αлкенил, С^лкинил, -OCF₃, -NO2, -CN, -NC, -OH, алкокси, амино, -CO2H, -CO₂C₁-C₈-алкил, -OCOC₁-C₈-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-гетероциклоалкил, С₅-С₁₀-арил и С₅-С₁₀-гетероарил.

Применяемый в данном документе термин Boc относится к структуре

Варианты осуществления

Вариант осуществления 1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция, при этом композиция содержит соединение формулы 4,

и соединение формулы B,

Вариант осуществления 2.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно варианту осуществления 1, где соединение формулы 4 представляет собой соединение формулы 5M:

Вариант осуществления 3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно варианту осуществления 1, где соединение формулы 4 представляет собой соединение формулы 5P:

Вариант осуществления 4.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где соединение формулы B представляет собой соединение формулы B1:

Ph но₂с со₂н . Р

Ph bi.

Вариант осуществления 5.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где соединение формулы B представляет собой соединение формулы B2:

Ph

Vo СО₂Н )—ί Р

НО₂С

Ph В2.

Вариант осуществления 6.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматри- 7 045678 вается композиция согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где композиция предусматривает соотношение соединения формулы 4 и соединения формулы B, составляющее 2 к 1.

Вариант осуществления 7.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где композиция дополнительно содержит 2-метилтетрагидрофуран, характеризующийся формулой

Вариант осуществления 8.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где соотношение 2метилтетрагидрофурана и соединения формулы B составляет 2 к 1.

Вариант осуществления 9.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно варианту осуществления 1, где композиция характеризуется формулой

Вариант осуществления 10.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно варианту осуществления 9, где композиция характеризуется формулой

Вариант осуществления 11.

Вариант осуществления 12.

Вариант осуществления 13.

- 8 045678

Вариант осуществления 14.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где композиция находится в кристаллическом состоянии.

Вариант осуществления 15.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается способ получения композиции формулы 4a, при этом способ включает осуществление реакции соединения 4, характеризующегося следующей химической структурой:

с соединением B1, характеризующимся формулой

Ph

Ph в присутствии 2-метилтетрагидрофурана с образованием композиции формулы 4a, характеризующейся структурой

Вариант осуществления 16.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается способ получения соединения формулы 5M, характеризующегося следующей химической структурой:

при этом способ включает:

a) осуществление реакции соединения 4, характеризующегося следующей химической структурой:

Ph со₂н ί Р но_гс

4, с соединением B1, характеризующимся формулой Ph в присутствии 2 метилтетрагидрофурана с образованием

композиции формулы 4a, характеризующейся структурой

4а „ ’ представленной в виде кристаллов;

- 9 045678

b) выделение композиции 4a и

с) обработку выделенной композиции 4a основанием с получением соединения формулы 5M.

Вариант осуществления 17.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается способ согласно варианту осуществления 16, где основание представляет собой Na₂HPO₄.

Вариант осуществления 18.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается способ согласно варианту осуществления 16, где основание представляет собой NaHCO3.

Вариант осуществления 19.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция, при этом композиция содержит соединение формулы 4,

и соединение формулы 11,

Вариант осуществления 20.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно варианту осуществления 19, где соединение формулы 4 представляет собой соединение формулы 5M:

Вариант осуществления 21.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно варианту осуществления 19, где соединение формулы 4 представляет собой соединение формулы 5P:

Вариант осуществления 22.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно любому из вариантов осуществления 19-21, где соединение формулы 11 представляет собой соединение формулы 11a:

Вариант осуществления 23.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно любому из вариантов осуществления 19-21, где соединение формулы 11 представляет собой соединение формулы 11b:

Вариант осуществления 24.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно варианту осуществления 19, где композиция характеризуется формулой

- 10 045678

Вариант осуществления 25.

Вариант осуществления 26.

Вариант осуществления 27.

Вариант осуществления 28.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается композиция согласно любому из вариантов осуществления 19-27, где композиция предусматривает соотношение соединения формулы 4 и соединения формулы 11, составляющее 1 к 1.

Вариант осуществления 29.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предусматривается способ согласно варианту осуществления 16, где соединение формулы 5M применяют для получения соединения, характеризующегося формулой 9:

Вариант осуществления 30.

Способ согласно варианту осуществления 29, где способ дополнительно включает смешивание соединения формулы 9 с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с получением фармацевтической композиции.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением

В данном документе предусмотрены ингибиторы KRAS, характеризующиеся структурами, рассмотренными более подробно ниже.

Соединения, раскрытые в данном документе, включают все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения, при этом один или несколько атомов соединений, раскрытых в данном документе, заменены атомами, имеющими такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в раскрытые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, 11C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I соответственно. Такие меченные радиоактивным изотопом соединения могут

- 11 045678 применяться для способствования определению или измерению эффективности соединений посредством описания, например, места или механизма действия или аффинности связывания с фармакологически важным местом действия. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которые включен радиоактивный изотоп, являются применимыми в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. ³H, и углерод-14, т.е. ¹⁴C, являются, в частности, применимыми для данной цели с учетом легкости их введения и готовых средств для их обнаружения.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может предоставлять некоторые терапевтические преимущества, возникающие вследствие более высокой устойчивости к инактивации в процессе метаболизма, например, повышенный период полувыведения in vivo или сниженные требования к дозировке, и, следовательно, является более предпочтительным в некоторых обстоятельствах.

Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может применяться в исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной топографии (PET) для определения степени занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения со структурой (I), как правило, могут быть получены с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных способам, описанным в разделах Препараты и Примеры, как изложено ниже, с применением соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.

Меченные изотопами соединения, раскрытые в данном документе, как правило, могут быть получены с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных способам, описанным в прилагаемых примерах и схемах, с применением соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.

Некоторые из соединений, раскрытые в данном документе, могут существовать в виде стереоизомеров (т.е. изомеров, которые отличаются лишь пространственным расположением атомов), включая оптические изомеры и конформационные изомеры (или конформеры). Соединения, раскрытые в данном документе, включают все стереоизомеры как в виде чистых препаратов отдельных стереоизомеров, так и в виде обогащенных препаратов каждого стереоизомера, и как рацемические смеси таких стереоизомеров, так и отдельные диастереомеры и энантиомеры, которые могут быть разделены в соответствии со способами, которые известны специалистам в данной области техники. Кроме того, соединения, раскрытые в данном документе, включают все таутомерные формы соединений.

Некоторые из соединений, раскрытых в данном документе, могут существовать в виде атропоизомеров, которые являются конформационными стереоизомерами, которые возникают, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле предотвращается или сильно замедляется в результате стерических взаимодействий с другими частями молекулы. Соединения, раскрытые в данном документе, включают все атропоизомеры как в виде чистых препаратов отдельных атропоизомеров, так и в виде обогащенных препаратов каждого атропоизомера или неспецифическую смесь каждого атропоизомера. В тех случаях, если вращательный барьер вокруг одинарной связи достаточно высок, и взаимопревращение между конформациями является достаточно медленным, то могут допускаться разделение и выделение изомерных видов молекул. Например, группы, такие как без ограничения следующие группы:

Термин моногидрат означает соль соединения 9, имеющую приблизительно одну связанную молекулу воды. Специалистам в данной области будет понятно, что точное количество связанных молекул воды может незначительно изменяться в любой момент времени при изменяющихся температуре, давлении и другом влиянии окружающей среды. Предполагается, что все незначительные изменения количества связанных молекул воды входят в объем настоящего изобретения.

Термин дигидрат означает соль соединения 9, имеющую приблизительно две связанные молекулы воды. Специалистам в данной области будет понятно, что точное количество связанных молекул воды может незначительно изменяться в любой момент времени при изменяющихся температуре, давлении и другом влиянии окружающей среды. Предполагается, что все незначительные изменения количества связанных молекул воды входят в объем настоящего изобретения.

Термин сокристалл означает кристаллический материал, содержащий два или более соединений при температуре окружающей среды (от 20 до 25°C, предпочтительно 20°C), из которых по меньшей мере два удерживаются вместе за счет слабого взаимодействия, где по меньшей мере одно из соединений является сокристаллообразователем, а другое является соединением 5. Слабое взаимодействие определяется как взаимодействие, которое не является ни ионным, ни ковалентным и включает, например, водородные связи, силы Ван-дер-Ваальса и π-π-взаимодействия.

Термин аморфная форма или аморфный означает материал, который лишен дальнего порядка и вследствие этого не демонстрирует отчетливых пиков дифракции рентгеновских лучей, то есть пика ди- 12 045678 фракции Брэгга. Порошковая рентгенограмма аморфного материала характеризуется одним или несколькими аморфными гало.

Термин аморфное гало представляет собой примерно колоколообразный максимум на порошковой рентгенограмме аморфного вещества.

Термин по сути чистый относится к твердой форме соединения 9, имеющей чистоту более приблизительно 95%, в частности, более приблизительно 99,5%, более конкретно, более приблизительно 99,8% и, еще более конкретно, более приблизительно 99,9%.

Термин пациент означает животных, таких как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы и люди. Конкретными пациентами являются млекопитающие. Термин пациент включает самцов и самок.

Термины лечение, лечить или осуществление лечения и т. п. включают предупреждающее (например, профилактическое) и паллиативное лечение.

Термин вспомогательное вещество означает любые фармацевтически приемлемую добавку, носитель, разбавитель, вспомогательное средство или другой ингредиент, отличный от активного фармацевтического ингредиента (API), которые, как правило, включают для составления и/или введения пациенту.

Фармацевтические композиции, введение доз и пути введения

Также в данном документе предусмотрены фармацевтические композиции, которые содержат соединение, раскрытое в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, таким как, например, разбавитель или носитель. Соединения и фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, предусматривают таковые, где соединение может быть введено в эффективном количестве для достижения своего предназначения. Введение соединения описано более подробно ниже.

Подходящие фармацевтические составы могут быть определены специалистом в данной области техники в зависимости от пути введения и необходимой дозы. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18th ed., Mack Publishing Co, Истон, Пенсильвания, 1990 г.). Составы могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость in vivo высвобождения и скорость in vivo выведения введенных средств. В зависимости от пути введения подходящая доза может быть рассчитана в соответствии с весом тела, площадью поверхности тела или размером органов. Специалисты в данной области техники обычно проводят дальнейшее уточнение расчетов, необходимых для определения соответствующей лечебной дозы, без излишних экспериментов, особенно с учетом информации о дозе и анализов, раскрытых в данном документе, а также фармакокинетических данных, которые можно получить в клинических испытаниях на животных или людях.

Фразы фармацевтически приемлемый или фармакологически приемлемый относятся к молекулярным веществам и композициям, которые не вызывают нежелательных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении животному или человеку. Применяемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, замедляющие абсорбцию, и т. п. Применение таких вспомогательных веществ для фармацевтически активных веществ широко известно в уровне техники. За исключением случаев, когда какие-либо традиционные среды или средство несовместимы с терапевтическими композициями, предполагается их применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции. В иллюстративных вариантах осуществления состав может содержать сухую кукурузную патоку, высокоолеиновое сафлоровое масло, кокосовое масло, соевое масло, L-лейцин, трехосновный фосфат кальция, L-тирозин, L-пролин, L-лизина ацетат, DATEM (эмульгатор), L-глутамин, L-валин, двухосновный фосфат калия, L-изолейцин, L-аргинин, L-аланин, глицин, L-аспарагин моногидрат, Lсерин, цитрат калия, L-треонин, цитрат натрия, хлорид магния, L-гистидин, L-метионин, аскорбиновую кислоту, карбонат кальция, L-глутаминовую кислоту, L-цистина дигидрохлорид, L-триптофан, Lаспарагиновую кислоту, холинхлорид, таурин, м-инозитол, сульфат железа(П), аскорбилпальмитат, сульфат цинка, L-карнитин, альфа-токоферилацетат, хлорид натрия, ниацинамид, смешанные токоферолы, пантотенат кальция, сульфат меди(П), тиаминхлорид гидрохлорид, витамин A пальмитат, сульфат марганца, рибофлавин, пиридоксин гидрохлорид, фолиевую кислоту, бета-каротин, иодид калия, филлохинон, биотин, селенат натрия, треххлористый хром, молибдат натрия, витамин D3 и цианокобаламин.

Соединение может присутствовать в фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли. Применяемая в данном документе фраза фармацевтически приемлемые соли включает, например, соли присоединения основания и соли присоединения кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с помощью металлов или аминов, таких как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Фармацевтически приемлемые соли соединений также могут быть получены с помощью фармацевтически приемлемого катиона. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы широко известны специалистам в данной области техники и включают щелочной, щелочноземельный, аммонийный катионы и катионы четвертичного аммония. Также возможным является использование карбонатов или гидрокарбонатов. Примеры металлов, применяемых в качестве катионов, представляют собой натрий, калий, магний, аммоний, кальций или трехвалентное железо и т.п. Примеры подходящих аминов включают изо- 13 045678 пропиламин, триметиламин, гистидин, N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли неорганических или органических кислот. Примеры подходящих солей присоединения кислоты включают гидрохлориды, формиаты, ацетаты, цитраты, салицилаты, нитраты, фосфаты. Другие подходящие фармацевтически приемлемые соли широко известны специалистам в данной области техники и включают, например, соли, образованные с помощью муравьиной, уксусной, лимонной, щавелевой, винной или миндальной кислот, с помощью хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты; с помощью органических карбоновых, сульфоновых, сульфо- или фосфокислот или Nзамещенных сульфаминовых кислот, например, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты (TFA), пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, метилмалеиновой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, глюконовой кислоты, глюкаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, салициловой кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, 2-ацетоксибензойной кислоты, эмбоновой кислоты, никотиновой кислоты или изоникотиновой кислоты и с помощью аминокислот, таких как 20 альфа-аминокислот, вовлеченные в синтез белков в природе, например, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, а также с помощью фенилуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, 4-метилбензолсульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, 2- или 3-фосфоглицерата, глюкозо-6-фосфата, Nциклогексилсульфаминовой кислоты (с образованием цикламатов) или с помощью других кислотных органических соединений, таких как аскорбиновая кислота.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения, раскрытые в данном документе, могут быть изготовлены традиционным способом, например, посредством способов традиционного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсуляции, захвата или лиофилизации. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения.

Подходящие композиции для перорального введения могут быть легко составлены путем объединения соединения, раскрытого в данном документе, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как носители, широко известные в уровне техники. Такие вспомогательные вещества и носители позволяют составлять соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т. п. для перорального приема внутрь пациентом, который подлежит лечению. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем добавления к соединению, раскрытому в данном документе, твердого вспомогательного вещества, необязательно измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления при необходимости подходящих вспомогательных средств с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, наполнители и целлюлозные препараты. При необходимости могут быть добавлены вещества для улучшения распадаемости таблеток. Фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны для различных типов составов и могут представлять собой, например, связующие (например, природные или синтетические полимеры), смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, подсластители и ароматизирующие средства, материалы для нанесения покрытия, консерванты, красители, загустители, вспомогательные средства, антимикробные средства, антиоксиданты и носители для различных типов составов.

Если терапевтически эффективное количество соединения, раскрытого в данном документе, вводят перорально, то композиция, как правило, находится в форме твердого состава (например, таблетки, капсулы, пилюли, порошка или пастилки) или жидкого состава (например, водной суспензии, раствора, настойки или сиропа).

При введении в форме таблетки композиция может дополнительно содержать функциональное твердое вещество и/или твердый носитель, такой как желатин или вспомогательное средство. Таблетка, капсула и порошок могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 95% соединения и предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 90% соединения.

При введении в форме жидкости или суспензии могут быть добавлены функциональная жидкость и/или жидкий носитель, такой как вода, углеводородный носитель или масла животного или растительного происхождения. Жидкая форма композиции может дополнительно содержать физиологический раствор, растворы сахарных спиртов, растворы декстрозы или других сахаридов или гликоли. При введении в форме жидкости или суспензии композиция может содержать от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% по весу соединения, раскрытого в данном документе, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50% соединения, раскрытого в данном документе. В одном варианте осуществления предусмотрено, что жидкий носитель является неводным или по сути неводным. Композиция, предназначенная для введения в форме жидкости, может поставляться в виде быстрорастворимого твердого состава или суспензии для растворения непосредственно перед введением.

Если терапевтически эффективное количество соединения, раскрытого в данном документе, вводят

- 14 045678 посредством внутривенной, кожной или подкожной инъекции, композиция находится в форме апирогенного, приемлемого для парентерального введения водного раствора. Получение таких приемлемых для парентерального введения растворов, имеющих соответствующие pH, изотоничность, стабильность и т. п., находится в пределах квалификации специалиста в данной области. Предпочтительная композиция для внутривенной, кожной или подкожной инъекции, как правило, содержит в дополнение к соединению, раскрытому в данном документе, изотоническую среду-носитель. Такие композиции могут быть получены для введения в виде растворов свободного основания или фармакологически приемлемых солей в воде, соответствующим образом смешанных с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. В обычных условиях хранения и применения такие препараты могут необязательно содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Инъекционные композиции могут включать стерильные водные растворы, суспензии или дисперсии и стерильные порошки для немедленного получения стерильных инъекционных растворов, суспензий или дисперсий. Во всех вариантах осуществления форма должна быть стерильной и должна быть текучей до такой степени, чтобы ее можно было легко вводить шприцем. Она должна быть устойчивой в условиях изготовления и хранения и должна противостоять загрязняющему действию микроорганизмов, таких как бактерии и грибы, благодаря необязательному включению консерванта. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т. п.), их подходящие смеси, а также растительные масла. В одном варианте осуществления предусмотрено, что носитель является неводным или по сути неводным. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц соединения в варианте осуществления в виде дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть вызвано различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тиомерсалом и т. п. Во множестве вариантов осуществления будет предпочтительным включение изотонических средств, например, сахаров или хлорида натрия. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций может быть достигнута путем применения в композициях средств замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные инъекционные растворы получают путем дополнения по мере необходимости активных соединений в требуемом количестве в соответствующем растворителе различными другими ингредиентами, перечисленными выше, с последующей стерилизацией путем фильтрации. Как правило, дисперсии получают путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную среду-носитель, которая содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше. В варианте осуществления, представляющем собой стерильные порошки, предназначенные для получения стерильных инъекционных растворов, предпочтительные способы получения представляют собой методики вакуумной сушки и лиофильной сушки, которые обеспечивают получение порошка активного ингредиента плюс любого дополнительного необходимого ингредиента из его предварительно стерильно отфильтрованного раствора.

Составы с медленным высвобождением или замедленным высвобождением также могут быть получены с целью достижения контролируемого высвобождения активного соединения в контакте с жидкостями организма в желудочно-кишечном тракте и для обеспечения по сути постоянного и эффективного уровня активного соединения в плазме крови. Например, высвобождение может контролироваться одним или несколькими из растворения, диффузии и ионного обмена. Кроме того, подход с медленным высвобождением может усиливать абсорбцию через насыщаемые или ограничивающие пути в желудочно-кишечном тракте. Например, для данной цели соединение может быть встроено в полимерную матрицу из биологически разлагаемого полимера, водорастворимого полимера или смеси обоих и необязательно подходящих поверхностно-активных веществ. В данном контексте встраивание может означать включение микрочастиц в матрицу полимеров. Составы с контролируемым высвобождением также получают путем инкапсуляции диспергированных микрочастиц или эмульгированных микрокапель с помощью известных технологий дисперсионного или эмульсионного покрытия.

Для введения путем ингаляции соединения по настоящему изобретению удобно доставлять в форме подачи распыляемого аэрозоля из упаковок под давлением или с помощью небулайзера с использованием подходящего пропеллента. В варианте осуществления аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена путем предоставления клапана для доставки отмеренного количества. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены капсулы и картриджи, например, из желатина, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции (например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии). Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме (например, в ампулах или в многодозовых контейнерах) с добавленным консервантом. Композиции могут принимать формы, такие как сус- 15 045678 пензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах-носителях, и могут содержать вспомогательные средства для составления, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства.

Фармацевтические составы, предназначенные для парентерального введения, включают водные растворы соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии соединений могут быть получены в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или среды-носители включают жирные масла или синтетические сложные эфиры жирной кислоты. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии. Необязательно суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений и обеспечивают получение высококонцентрированных растворов. Альтернативно композиция по настоящему изобретению может находиться в форме порошка, предназначенного для разбавления подходящей средой-носителем (например, стерильной апирогенной водой) перед применением.

Соединения, раскрытые в данном документе также могут быть составлены в композиции для ректального введения, такие как суппозитории или удерживающие клизмы (например, содержащие традиционные суппозиторные основы). В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также могут быть составлены в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть составлены с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

В частности, соединение, раскрытое в данном документе, можно вводить перорально, буккально или сублингвально в форме таблеток, содержащих вспомогательные вещества, такие как крахмал или лактоза, или в капсулах или вагинальных суппозиториях, либо отдельно, либо в смеси со вспомогательными веществами, или в форме настоек или суспензий, содержащих ароматизирующие или красящие средства. Такие жидкие препараты могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие средства. Соединение также можно вводить парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно или интракоронарно. Для парентерального введения соединение лучше всего применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или сахарные спирты, такие как маннит или глюкоза, для придания раствору изотоничности с кровью.

Для ветеринарного применения соединение, раскрытое в данном документе, вводят в виде подходящего приемлемого состава в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Ветеринарный врач может легко определить режим дозирования и путь введения, который наиболее подходит для конкретного животного.

В некоторых вариантах осуществления все необходимые компоненты для лечения нарушения, связанного с KRAS, с применением соединения, раскрытого в данном документе, либо отдельно, либо в комбинации с другим средством, или для вмешательства, традиционно выполняемого для лечения такого заболевания, могут быть упакованы в набор. Конкретно, в настоящем изобретении предусмотрен набор для применения при терапевтическом вмешательстве при заболевании, содержащий упакованный комплект лекарственных препаратов, которые включают соединение, раскрытое в данном документе, а также буферы и другие компоненты, предназначенные для получения доставляемых форм указанных лекарственных препаратов, и/или устройства для доставки таких лекарственных препаратов, и/или любые средства, которые применяют в комбинированной терапии с соединением, раскрытым в данном документе, и/или инструкции для лечения заболевания, находящиеся в упаковке с лекарственными препаратами. Инструкции могут быть зафиксированы на любом материальном носителе, таком как печатная бумага или считываемый компьютером магнитный или оптический носитель, или инструкции могут предоставляться в виде ссылки на удаленный компьютерный источник данных, такой как страница всемирной компьютерной сети, доступная через интернет.

Терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное для лечения или предупреждения развития или для уменьшения выраженности существующих симптомов у субъекта, лечение которого осуществляют. Определение эффективных количеств находится в пределах компетенции специалистов в данной области, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в данном документе. Как правило, терапевтически эффективная доза относится к такому количеству соединения, которое приводит к достижению необходимого эффекта. Например, в одном предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, раскрытого в данном документе, снижает активность KRAS на по меньшей мере 5% по сравнению с контролем, на по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85% или на по меньшей мере 90%.

Количество вводимого соединения может зависеть от субъекта, лечение которого осуществляют, от

- 16 045678 возраста, состояния здоровья, пола и веса субъекта, вида одновременного лечения (если оно применяется), тяжести заболевания, характера необходимого эффекта, способа и частоты лечения и решения лечащего врача. Частота введения доз также может зависеть от фармакодинамических эффектов в отношении давления кислорода в артериальной крови. Однако наиболее предпочтительная доза может быть адаптирована в отношении отдельного субъекта, как это понятно и может быть определено специалистом в данной области без излишних экспериментов. Обычно это предусматривает корректировку стандартной дозы (например, снижение дозы, если пациент имеет низкий вес тела).

Хотя индивидуальные потребности варьируются, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств соединения находится в пределах квалификации специалистов в данной области. Для введения человеку при радикальном или профилактическом лечении состояний и нарушений, идентифицированных в данном документе, например, типичные дозы соединений по настоящему изобретению могут составлять от приблизительно 0,05 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, например по меньшей мере 0,05 мг/кг, по меньшей мере 0,08 мг/кг, по меньшей мере 0,1 мг/кг, по меньшей мере 0,2 мг/кг, по меньшей мере 0,3 мг/кг, по меньшей мере 0,4 мг/кг или по меньшей мере 0,5 мг/кг и предпочтительно 50 мг/кг или меньше, 40 мг/кг или меньше, 30 мг/кг или меньше, 20 мг/кг или меньше или 10 мг/кг или меньше, что может составлять, например, от приблизительно 2,5 мг/сутки (0,5 мг/кгх5 кг) до приблизительно 5000 мг/сутки (50 мг/кгх100 кг). Например, дозы соединений могут составлять от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,05 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,05 мг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,05 мг/кг/сутки до приблизительно 3 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,07 мг/кг/сутки до приблизительно 3 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,09 мг/кг/сутки до приблизительно 3 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,05 мг/кг/сутки до приблизительно 0,1 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 3 мг/кг/сутки, от приблизительно 3 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 250 мг/сутки, от приблизительно 10 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 3 мг/сутки до приблизительно 10 мг/сутки или от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 250 мг/сутки. Такие дозы могут быть введены в однократной дозе или они могут быть поделены на несколько доз.

Способы применения ингибиторов G12C KRAS.

В настоящем изобретении предусмотрен способ подавления RAS-опосредованной сигнальной системы клетки, предусматривающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством одного или нескольких соединений, раскрытых в данном документе. Подавление RAS-опосредованной передачи сигнала может быть оценено и продемонстрировано широким спектром путей, известных из уровня техники. Неограничивающие примеры включают демонстрацию (a) снижения GTPазной активности RAS; (b) снижения аффинности связывания GTP или повышения аффинности связывания GDP; (c) повышения Koff GTP или снижения Koff GDP; (d) снижения уровней молекул, опосредующих передачу сигнала, расположенных ниже в пути RAS, например, снижения уровней pMEK, pERK или pAKT; и/или (e) снижения степени связывания комплекса RAS с расположенными ниже в пути сигнальными молекулами, включая без ограничения Raf. Наборы и коммерчески доступные анализы могут быть использованы для определения одного или нескольких из вышеуказанных.

В раскрытии также предусмотрены способы применения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения болезненных состояний, включая без ограничения состояния, связанные с мутацией G12C KRAS, HRAS или NRAS (например, рак).

В некоторых вариантах осуществления предусмотрен способ лечения рака, причем способ предусматривает введение эффективного количества любой из вышеуказанных фармацевтических композиций, содержащих соединение, раскрытое в данном документе, субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией G12C KRAS, HRAS или NRAS. В различных вариантах осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы, колоректальный рак или рак легкого. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак желчного пузыря, рак щитовидной железы и рак желчных протоков.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, при этом указанный способ предусматривает определение того, есть ли у субъекта мутация G12C KRAS, HRAS или NRAS, и, если у субъекта определено наличие мутации G12C KRAS, HRAS или NRAS, то - введение субъекту терапевтически эффективной дозы по меньшей мере одного соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Раскрытые соединения подавляют независимый от якорных белков рост клеток и, следовательно, имеют потенциал к подавлению метастазирования опухолей. Соответственно, в другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ подавления метастазирования опухолей, причем способ предусматривает введение эффективного количества соединения, раскрытого в данном доку

- 17 045678 менте.

Мутации G12C KRAS, HRAS или NRAS также были идентифицированы при гемобластозах (например, виды рака, при которых поражается кровь, костный мозг и/или лимфатические узлы). Соответственно, некоторые варианты осуществления направлены на введение раскрытых соединений (например, в форме фармацевтической композиции) пациенту, нуждающемуся в лечении гемобластоза. Такие формы рака включают без ограничения лейкозы и лимфомы. Например, раскрытые в настоящем документе соединения могут использоваться для лечения заболеваний, таких как острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), лимфома из малых лимфоцитов (SLL), хронический миелолейкоз (CML), острый моноцитарный лейкоз (AMoL) и/или другие виды лейкоза. В других вариантах осуществления соединения применимы для лечения лимфом, таких как все подтипы лимфомы Ходжкина или неходжкинских лимфом. В различных вариантах осуществления соединения применимы для лечения злокачественных новообразований из плазматических клеток, таких как множественная миелома, лимфома из клеток мантийной зоны и макроглобулинемия Вальденстрема.

Определение того, предусматривает ли опухоль или рак мутацию G12C KRAS, HRAS или NRAS, может быть выполнено путем оценки нуклеотидной последовательности, кодирующей белок KRAS, HRAS или NRAS, путем оценки аминокислотной последовательности белка KRAS, HRAS или NRAS или путем оценки характеристик предполагаемого мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS. Последовательность дикого типа KRAS, HRAS или NRAS человека известна в уровне техники (например № доступа NP203524).

Способы выявления мутации в нуклеотидной последовательности KRAS, HRAS или NRAS известны специалистам в данной области техники. Такие способы включают без ограничения анализы, в которых используется полимеразная цепная реакция-полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (PCRRFLP), анализы, в которых используется полимеразная цепная реакция-одноцепочечный конформационный полиморфизм (PCR-SSCP), анализы в которых используется ПЦР в режиме реального времени, секвенирование продуктов ПЦР, анализы, в которых используется проводимая в отношении мутантного аллеля специфическая ПЦР-амплификация (MASA), прямое секвенирование, реакции удлинения праймера, электрофорез, лигирование олигонуклеотидных зондов, гибридизационные анализы, анализы TaqMan, SNP-генотипирование, анализы плавления с высокой разрешающей способностью и микроматричные анализы. В некоторых вариантах осуществления образцы оценивают в отношении мутаций G12C KRAS, HRAS или NRAS с помощью ПЦР в режиме реального времени. При ПЦР в режиме реального времени применяют флуоресцентные зонды, специфичные в отношении мутаций G12C KRAS, HRAS или NRAS. Когда присутствует мутация, зонд связывается и выявляется флуоресценция. В некоторых вариантах осуществления мутацию G12C KRAS, HRAS или NRAS идентифицируют с применением способа прямого секвенирования специфических участков (например, экзон 2 и/или экзон 3) в гене KRAS, HRAS или NRAS. Данная методика позволит идентифицировать все возможные мутации в секвенированном участке.

Способы выявления мутации в белке KRAS, HRAS или NRAS известны специалистам в данной области техники. Такие способы включают без ограничения выявление мутантных KRAS, HRAS или NRAS с применением связывающего средства (например, антитела), специфичного в отношении мутантного белка, электрофорез белков и Вестерн-блоттинг, а также прямое секвенирование пептида.

В способах определения того, предусматривает ли опухоль или рак мутацию G12C KRAS, HRAS или NRAS, может использоваться ряд образцов. В некоторых вариантах осуществления образец отбирают у субъекта, имеющего опухоль или рак. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой свежий образец опухоли/рака. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой замороженный образец опухоли/рака. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой фиксированный в формалине образец, залитый в парафин. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой образец циркулирующих опухолевых клеток (CTC). В некоторых вариантах осуществления образец перерабатывается в клеточный лизат. В некоторых вариантах осуществления образец перерабатывается в ДНК или РНК.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, который предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления указанный способ относится к лечению субъекта, который страдает от рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак у подростков, рак надпочечников в детском возрасте, виды рака, связанные со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши), рак анального канала, рак червеобразного отростка, астроцитомы, атипичный тератоид, базально-клеточный рак, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак кости, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, атипичный тератоид, эмбриональные опухоли, эмбрионально-клеточная опухоль, первичная лимфома, рак шейки матки, виды рака в детском возрасте, хордома, опухоли сердца, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), хронические миелопролиферативные нарушения, рак

- 18 045678 толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная T-клеточная лимфома, внепеченочная протоковая карцинома in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак CNS, рак эндометрия, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, саркома Юинга, внечерепная эмбрионально-клеточная опухоль, внегонадная эмбрионально-клеточная опухоль, рак глаза, фиброзная гистиоцитома кости, рак желчного пузыря, рак ЖКТ, карциноидная опухоль ЖКТ, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), эмбрионально-клеточная опухоль, гестационная трофобластическая опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островков поджелудочной железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, рак почки, рак гортани, рак губ и полости рта, рак печени, лобулярная карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома, метастатический плоскоклеточный рак шеи со скрытым первичным заболеванием, срединная карцинома, рак ротовой полости, синдромы множественных эндокринных неоплазий, множественная миелома/неоплазия плазматических клеток, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные неоплазий, множественная миелома, карцинома из клеток Меркеля, злокачественная мезотелиома, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, рак полости носа и околоносовых пазух, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак полости рта, рак губ и полости рта, рак ротоглотки, рак яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак околоносовых пазух и полости носа, рак околощитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, плевропульмональная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы (CNS), рак предстательной железы, рак прямой кишки, переходно-клеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, рак кожи, рак желудка (ЖКТ), мелкоклеточный рак легкого, рак тонкого кишечника, саркома мягких тканей, Tклеточная лимфома, рак яичка, рак горла, тимома и рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, необычные виды рака у детей, рак мочеиспускательного канала, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы или вирус-индуцированный рак. В некоторых вариантах осуществления указанный способ относится к лечению неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или нарушение, связанное с предстательной железой (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH)).

В некоторых вариантах осуществления способы лечения направлены на лечение видов рака легкого, причем способы предусматривают введение эффективного количества любого из вышеописанных соединений (или фармацевтической композиции, содержащей его) субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), например аденокарциному, плоскоклеточный рак легкого или крупноклеточный рак легкого. В некоторых вариантах осуществления рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого. Другие виды рака легкого, которые можно лечить с помощью раскрытых соединений, включают без ограничения железистые опухоли, карциноидные опухоли и недифференцированные виды рака.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы модулирования активности G12C-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS, осуществляемые путем приведения белка в контакт с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению. Модуляция может представлять собой подавление или активацию активности белка. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности белка, осуществляемые путем приведения G12C-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS в контакт с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению в растворе. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности G12C-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS, осуществляемые путем приведения клетки, ткани или органа, которые экспрессируют белок, представляющий интерес, в контакт. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности белка у субъекта, включая без ограничения грызунов и млекопитающих (например, человека), осуществляемые путем введения субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления процент модуляции превышает 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%. В некоторых вариантах осуществления процент подавления превышает 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в клетке, осуществляемые путем приведения указанной клетки в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в указанной клетке. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в ткани, осуществляемые путем приведения указанной ткани в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в указанной ткани. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в организме, осуществляемые путем приведения указанного организма в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS в указанном организме. В некоторых вариан

- 19 045678 тах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS у животного, осуществляемые путем приведения указанного животного в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS у указанного животного. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS у млекопитающего, осуществляемые путем приведения указанного млекопитающего в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS у указанного млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS у человека, осуществляемые путем приведения указанного человека в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению, достаточным для подавления активности G12C KRAS, HRAS или NRAS у указанного человека. В настоящем изобретении предусмотрены способы лечения заболевания, опосредованного активностью G12C KRAS, HRAS или NRAS у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Комбинированная терапия.

В настоящем изобретении также предусмотрены способы осуществления вариантов комбинированной терапии, в которых средство, о котором известно, что оно модулирует другие пути, или другие компоненты того же пути, или даже перекрывающиеся наборы целевых ферментов применяются в комбинации с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью. В одном аспекте такая терапия включает без ограничения комбинацию одного или нескольких соединений по настоящему изобретению с химиотерапевтическими средствами, терапевтическими антителами и лучевой терапией, предназначенную для обеспечения синергетического или аддитивного терапевтического эффекта.

Множество химиотерапевтических веществ в настоящее время известны в уровне техники и могут быть применены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое вещество выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические средства, цитотоксические средства и непептидные малые молекулы, такие как Gleevec® (иматиниб мезилат), Kyprolis® (карфилзомиб), Velcade® (бортезомиб), Casodex (бикалутамид), Iressa® (гефитиниб), Venclexta™ (венетоклакс) и Adriamycin™ (доксорубицин), а также множество химиотерапевтических средств. Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид (Cytoxan™); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, в том числе альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорциклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномицины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихимицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, Casodex™, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; ингибиторы синтеза гормонов коры надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсаторы фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-С); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например паклитаксел и доцетаксел; ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из приведенных выше.

Также в качестве подходящих химиотерапевтических веществ, улучшающих состояние клеток,

- 20 045678 включены антигормональные средства, которые действуют для регулирования или ингибирования действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены, в том числе, например, тамоксифен, (Nolvadex™), ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (фарестон); а также антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин C; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; камптотецин-11 (CPT-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO).

При необходимости соединения или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять в комбинации с обычно прописываемыми противораковыми лекарственными средствами, такими как Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, авицин, абаговомаб, акридина карбоксамид, адекатумумаб, 17-К-аллиламино-17-деметоксигелданамицин, альфарадин, альвоцидиб, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон, амонафид, антрацендион, иммунотоксины к CD22, противоопухолевые, антитуморогенные травы, апазиквон, атипримод, азатиоприн, белотекан, бендамустин, BIBW 2992, бирикодар, бросталлицин, бриостатин, бутионин сульфоксимин, CBV (химиотерапия), каликулин, неспецифические противоопухолевые средства клеточного цикла, дихлоруксусная кислота, дискодермолид, эльсамитруцин, эноцитабин, эпотилон, эрибулин, эверолимус, эксатекан, эксисулинд, ферругинол, фородезин, фосфэстрол, режим химиотерапии ICE, IT-101, имексон, имиквимод, индолокарбазол, ирофулвен, ланиквидар, ларотаксел, леналидомид, лукантон, луртотекан, мафосфамид, митозоломид, нафоксидин, недаплатин, олапариб, ортатаксел, PAC-1, экстракт азимины, пиксантрон, ингибитор протеасомы, ребеккамицин, резиквимод, рубитекан, SN-38, салиноспорамид A, сапацитабин, Stanford V, свайнсонин, талапорфин, тариквидар, тегафур-урацил, темодар, тесетаксел, триплатины тетранитрат, трис(2-хлорэтил)амин, троксацитабин, урамустин, вадимезан, винфлунин, ZD6126 или зосуквидар.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения соединений или фармацевтических композиций, предусмотренных в данном документе, в комбинации с лучевой терапией для подавления аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Методики применения лучевой терапии известны из уровня техники, и данные методики можно применять в комбинированной терапии, описанной в данном документе. Введение соединения по настоящему изобретению в данной комбинированной терапии может быть определено, как описано в данном документе.

Лучевую терапию можно применять посредством одного из нескольких способов или комбинации способов, включая без ограничения наружную лучевую терапию, внутреннюю лучевую терапию, лучевую терапию, обеспечиваемую имплантатом, стереотаксическую радиохирургию, системную лучевую терапию, радиотерапию и постоянную или временную внутритканевую брахитерапию. Применяемый в данном документе термин брахитерапия относится к лучевой терапии, осуществляемой посредством пространственно ограниченного радиоактивного материала, вводимого в организм в опухоль или вблизи нее или в другое место пролиферативной вследствие заболевания ткани. Термин без ограничения предназначен для включения воздействия радиоактивных изотопов (например, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 и радиоактивных изотопов Lu). Подходящие источники излучения для применения в качестве средства, улучшающего состояние клеток, по настоящему изобретению включают как твердые вещества, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера источником излучения может быть радионуклид, такой как I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 в качестве твердого источника, I-125 в качестве твердого источника, или другие радионуклиды, которые излучают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие лучи, оказывающие терапевтическое действие. Радиоактивный материал также может представлять собой текучую среду, полученную из любого раствора радионуклида(радионуклидов), например, раствора I-125 или I-131, или радиоактивная текучая среда может быть получена с использованием взвеси подходящей текучей среды, содержащей небольшие частицы твердых радионуклидов, таких как Au-198, Y-90. Более того, радионуклид(радионуклиды) может(могут) быть включен(включены) в состав геля или радиоактивных микросфер.

Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять в комбинации с определенным количеством одного или нескольких веществ, выбранных из антиангиогенных средств, ингибиторов передачи сигнала, антипролиферативных средств, ингибиторов гликолиза или ингибиторов аутофагии.

Антиангиогенные средства, такие как ингибиторы MMP-2 (матриксной металлопротеиназы 2), ингибиторы MMP-9 (матриксной металлопротеиназы 9) и ингибиторы COX-11 (циклооксигеназы 11), можно применять в сочетании с соединением по настоящему изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в данном документе. Антиангиогенные средства включают, например, рапамицин, темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD001), сорафениб, сунитиниб и бевацизумаб. Примеры применимых ингибиторов COX-II включают алекоксиб, валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры применимых

- 21 045678 ингибиторов матриксной металлопротеиназы описаны в WO 96/33172, WO 96/27583, публикации заявки на европейский патент EP 0818442, публикации заявки на европейский патент EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, публикации заявки на европейский патент 606046, публикации заявки на европейский патент 931788, wO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 1999007675, публикации заявки на европейский патент EP 1786785, публикации заявки на европейский патент № EP 1181017, публикации заявки на патент США № US20090012085, публикации заявки на патент США US5863949, публикации заявки на патент США US5861510 и публикации заявки на европейский патент EP 0780386, все из которых включены в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами MMP-2 и MMP-9 являются таковые, которые имеют небольшую активность ингибирования MMP-1 или не имеют ее. Более предпочтительными являются ингибиторы, которые селективно ингибируют MMP-2 и/или AMP-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (т.е. MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 и MMP-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов MMP, применимых в настоящем изобретении, являются AG-3340, RO 32-3555 и RS 13-0830.

Соединения по настоящему изобретению также можно применять в вариантах совместной терапии с другими противораковыми средствами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, ANCER, анцестим, арглабин, триоксид мышьяка, BAM 002 (Novelos), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, DA 3030 (Dong-A), даклизумаб, денилейкин дифтитокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, фторурацил, HIT-диклофенак, интерферон альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозида фосфат, экземестан, экзисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабина фосфат, форместан, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, комбинация гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, гозерелин, гептаплатин, хорионический гонадотропин человека, зародышевый альфа-фетопротеин человека, ибандроновая кислота, идарубицин, (имиквимод, интерферон альфа, интерферон альфа природный, интерферон альфа-2, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфα-N1, интерферон альфа-„₃, интерферон альфакон-1, интерферон-альфа, природный интерферон-бета, интерферон-бета-1a, интерферон бета-1b, интерферон-гамма, природный интерферон гамма-1a, интерферон гамма-1b, интерлейкин-1 бета, йобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yakult), лефлуномид, ленограстим, лентинана сульфат, летрозол, лейкоцитарный альфа-интерферон, лейпрорелин, левамизол+фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, некомплементарная двухцепочечная РНК, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон+пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый эритропоэз-стимулирующий белок, октреотид NSC 631570, опрелвекин, озатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон-альфа-2b, натрия пентозана полисульфат, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, антитимоцитарные поликлональные антитела кролика, полиэтиленгликоль интерферон-альфа-2a, порфимер натрия, ралоксифен, ралтитрексед, разбуриказа, рения Re 186 этидронат, RII ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самария (153 Sm) лексидронам, сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронция-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, талидомид, тимальфазин, тиротропин альфа, топотекан, торемифен, тоситумомаб-иод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, фактор некроза опухоли альфа, природный, убенимекс, вакцина от рака мочевого пузыря, вакцина Маруямы, вакцина на основе лизата меланомы, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, вирулизин, зиностатин стималамер или золедроновая кислота; абареликс; AE 941 (Aetema), амбамустин, антисмысловой олигонуклеотид, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), цетуксимаб, децитабин, дексаминоглутетимид, диазиквон, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), энилурацил, этанидазол, фенретинид, филграстим SD01 (Amgen), фулвестрант, галоцитабин, иммуноген гастрин 17, HLA-B7 для генной терапии (Vical), гранулоцитный макрофаговый колониестимулирующий фактор, гистамин дигидрохлорид, ибритумомаб тиуксетан, иломастат, IM 862 (Cytran), интерлейкин-2, ипроксифен, LDI 200 (Milkhaus), леридистим, линтузумаб, моноклональное антитело CA 125 (Biomira), противораковые моноклональные антитела (Japan Pharmaceutical Development), моноклональные антитела HER-2 и Fc (Medarex), идиотипическое моноклональное антитело 105AD7 (CRC Technology), идиотипическое моноклональное антитело CEA (Trilex), моноклональное антитело LYM-1-иод 131 (Techniclone), моноклональное антитело к полиморфному эпителиальному муцину, меченное иттрием 90 (Antisoma), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиний, MX 6 (Galderma), неларабин, нолатрексед, белок P 30, пегвизомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, RL 0903 (Shire), рубитекан, сатраплатин, фенилацетат натрия, спарфозиновая кислота, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN, в настоящее время Pfizer, Inc.), TA 077 (Tanabe), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, этилэтиопурпурин олова, тирапазамин, противораковая вакцина (Biomira), противомеланомная вак- 22 045678 цина (Нью-Йоркский университет), противомеланомная вакцина (институт Слоуна-Кеттеринга), вакцина на основе онколизата меланомы (Нью-Йоркский медицинский колледж), вакцина на основе лизатов клеток вирусной меланомы (Королевская больница Ньюкасла) или валсподар.

Соединения по настоящему изобретению можно дополнительно применять с ингибиторами VEGFR. Другие соединения, описанные в следующих патентах и заявках на патенты, можно применять в комбинированной терапии: US 6258812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6235764, WO 01/32651, US 6630500, US 6515004, US 6713485, US 5521184, US 5770599, US 5747498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5990141, WO 00/12089 и WO 00/02871.

В некоторых вариантах осуществления комбинация предусматривает композицию по настоящему изобретению в комбинации с по меньшей мере одним антиангиогенным средством. К таким средствам относятся без ограничения полученные in vitro синтетическим путем химические композиции, антитела, антигенсвязывающие участки, радионуклиды, а также их комбинации и конъюгаты. Средство может представлять собой агонист, антагонист, аллостерический модулятор, токсин или, более широко, может действовать ингибирующим или стимулирующим образом на свою мишень (например, активация или ингибирование рецептора или фермента) и тем самым способствует гибели клеток или останавливает клеточный рост.

Иллюстративные антиангиогенные средства включают ERBITUX™ (IMC-C225), средства, ингибирующие KDR (рецептор домена киназы) (например, антитела и антигенсвязывающие участки, которые специфически связываются с рецептором домена киназы), средства, представляющие собой антитела к VEGF (например, антитела и антигенсвязывающие участки, которые специфически связываются с VEGF, или растворимые рецепторы VEGF или их лигандсвязывающий участок), такие как AVASTIN™ или VEGF-TRAP™, и средства, представляющие собой антитела к рецептору VEGF (например, антитела или антигенсвязывающие участки, которые специфически связываются с ним), средства, ингибирующие EGFR (например, антитела или антигенсвязывающие участки, которые специфически связываются с ним), такие как Vectibix (панитумумаб), IRESSA™ (гефитиниб), TARCEVA™ (эрлотиниб), средства, представляющие собой антитела к Ang1 и Ang2 (например, антитела или антигенсвязывающие участки, которые специфически связываются с ним или с их рецепторами, например, Tie2/Tek), а также ингибирующие средства, представляющие собой антитела к Tie2-киназе (например, антитела или антигенсвязывающие участки, которые специфически связываются с ней). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут содержать одно или несколько средств (например, антитела, антигенсвязывающие участки или растворимые рецепторы), которые специфически связываются и ингибируют активность факторов роста, таких как антагонисты фактора роста гепатоцитов (HGF, также известного как рассеивающий фактор) и антитела или антигенсвязывающие участки, которые специфически связываются с его рецептором c-met.

Другие антиангиогенные средства включают кампат, IL-8, B-FGF, антагонисты Тек (Ceretti et al., публикация заявки на патент США № 2003/0162712, патент США № 6413932), средства, представляющие собой антитела к TWEAK (например, специфически связывающиеся антитела или антигенсвязывающие участки или антагонисты растворимого рецептора TWEAK, см. Wiley, патент США № 6727225), домен дизинтегрина ADAM в качестве антагониста связывания интегрина с его лигандами (Fanslow et al., публикация заявки на патент США № 2002/0042368), специфически связывающиеся антитела к ephрецептору и/или антитела к эфрину или антигенсвязывающие участки (патенты США №№ 5981245, 5728813, 5969110, 6596852, 6232447, 6057124 и члены их патентного семейства) и антагонисты, представляющие собой антитела к PDGF-BB (например, специфически связывающиеся антитела или антигенсвязывающие участки), а также антитела или антигенсвязывающие участки, специфически связывающиеся с PDGF-BB-лигандами, и средства, представляющие собой ингибиторы PDGFR-киназы (например, антитела или антигенсвязывающие участки, которые специфически связываются с ней).

Дополнительные антиангиогенные/противоопухолевые средства включают: SD-7784 (Pfizer, США); циленгитид.(Merck KGaA, Германия, EPO 770622); пегаптаниб октанатрия (Gilead Sciences, США); альфастатин (BioActa, Великобритания); M-PGA (Celgene, США, US 5712291); илломастат (Arriva, США, US 5892112); эмаксаниб (Pfizer, США, US 5792783); ваталаниб (Novartis, Швейцария); 2метоксиэстрадиол (EntreMed, в настоящее время CASI Pharmaceuticals, США); TLC ELL-12 (Elan, Ирландия); анекортав ацетат (Alcon, США); моноклональное антитело альфа-0148 (Amgen, США); CEP7055,(Cephalon, США); моноклональное антитело к Vn (Crucell, Нидерланды) DAC:антиангиоген (ConjuChem, Канада); ангиоцидин (InKine Pharmaceutical, США); KM-2550 (Kyowa Hakko, Япония); SU-0879 (Pfizer, США); CGP-79787 (Novartis, Швейцария, EP 970070); технология ARGENT (Ariad, США); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, США); фрагмент фибриногена-E (BioActa, Великобритания); ингибитор ангиогенеза (Trigen, Великобритания); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, США); SC-236 (Pfizer, США); ABT-567 (Abbott, США); метастатин (EntreMed, США); ингибитор ангиогенеза (Tripep, Швеция); маспин (Sosei, Япония); 2-метоксиэстрадиол (Oncology Sciences Corporation, США); ER-68203-00 (IVAX, США); бенефин (Lane Labs, США); Tz-93 (Tsumura, Япония); TAN-1120 (Takeda, Япония); FR-111142

- 23 045678 (Fujisawa, Япония, JP 02233610); тромбоцитарный фактор 4 (RepliGen, США, EP 407122); антагонист фактора роста сосудистого эндотелия (Borean, Дания); бевацизумаб (pINN), (Genentech, США); ингибиторы ангиогенеза (SUGEN, США); XL 784 (Exelixis, США); XL 647 (Exelixis, США); моноклональное антитело, альфа5бета3 интегрин второго поколения (Applied Molecular Evolution, США и MedImmune, США); средство для генной терапии ретинопатии (Oxford BioMedica, Великобритания); энзастаурина гидрохлорид (USAN) (Lilly, США); CEP 7055 (Cephalon, США и Sanofi-Synthelabo, Франция); BC 1 (Институт исследований злокачественных опухолей Генуи, Италия); ингибитор ангиогенеза (Alchemia, Австралия); антагонист VEGF (Regeneron, США); антиангиогенные препараты на основе rBPI 21 и BPI (XOMA, США); PI 88 (Progen, Австралия); циленгитид (pINN) (Merck KGaA, Германия; Мюнхенский технический университет, Германия, Клиника и исследовательский фонд Скриппса, США); цетуксимаб (INN) (Aventis, Франция); AVE 8062 (Ajinomoto, Япония); AS 1404 (Лаборатория онкологических исследований, Новая Зеландия); SG 292 (Telios, США); эндостатин (Бостонская детская больница, США); ATN 161 (Attenuon, США); ангиостатин (Бостонская детская больница, США); 2-метоксиэстрадиол (Бостонская детская больница, США); ZD 6474 (AstraZeneca, Великобритания); ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, Великобритания); PPI 2458 (Praecis, США); AZD 9935 (AstraZeneca, Великобритания); AZD 2171 (AstraZeneca, Великобритания); ваталаниб (pINN) (Novartis, Швейцария и Schering AG, Германия); ингибиторы сигнального пути тканевого фактора (EntreMed, США); пегаптаниб (Pinn) (Gilead Sciences, США); ксанторизол (Университет Енсе, Южная Корея); генноинженерная вакцина, VEGF-2 (Клиника и исследовательский фонд Скриппса, США); SPV5.2 (Supratek, Канада); SDX 103 (Калифорнийский университет в Сан-Диего, США); PX 478 (ProlX, США); метастатин (EntreMed, в настоящее время CASI Pharmaceuticals, США); тропонин I (Гарвардский университет, США); SU 6668 (SUGEN, в настоящее время Pfizer, Inc., США); OXI 4503 (OXiGENE, США); о-гуанидины (Dimensional Pharmaceuticals, США); мотупорамин C (Университет Британской Колумбии, Канада); CDP 791 (Celltech Group, Великобритания); атипримод (pINN) (GlaxoSmithKline, Великобритания); E 7820 (Eisai, Япония); CYC 381 (Гарвардский университет, США); AE 941 (Aeterna, Канада); вакцина от ангиогенеза (EntreMed, в настоящее время CASI Pharmaceuticals, США); ингибитор активатора плазминогена урокиназы (Dendreon, США); оглуфанид (pINN) (Melmotte, США); ингибиторы HIF-1 альфа (Xenova, Великобритания); CEP 5214 (Cephalon, США); BAY RES 2622 (Bayer, Германия); ангиоцидин (InKine, США); A6 (Angstrom, США); KR 31372 (Корейский исследовательский институт химической технологии, Южная Корея); GW 2286 (GlaxoSmithKline, Великобритания); EHT 0101 (ExonHit, Франция); CP 868596 (Pfizer, США); CP 564959 (OSI, США); CP 547632 (Pfizer, США); 786034 (GlaxoSmithKline, Великобритания); KRN 633 (Kirin Brewery, Япония); система внутриглазной доставки лекарственных средств, 2метоксиэстрадиол (EntreMed, США); ангинекс (Маастрихтский университет, Нидерланды, и Миннесотский университет, США); ABT 510 (Abbott, США); AAL 993 (Novartis, Швейцария); VEGI (ProteomTech, США); ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Национальный институт старения, США); SU 11248 (Pfizer, США и SUGEN США); ABT 518 (Abbott, США); YH16 (Yantai Rongchang, Китай); S-3APG (Бостонская детская больница, США и EntreMed, США); моноклональное антитело, KDR (ImClone Systems, США); моноклональное антитело, альфа5бета1 (Protein Design, США); ингибитор киназы KDR (Celltech Group, Великобритания, и Johnson & Johnson, США); GFB 116 (Южно-Флоридский университет, США, и Йельский университет, США); CS 706 (Sankyo, Япония); пролекарство комбретастатин A4 (университет штата Аризона, США); хондроитиназа AC (IBEX, Канада); BAY RES 2690 (Bayer, Германия); AGM 1470 (Гарвардский университет, США, Takeda, Япония, и TAP, США); AG 13925 (Agouron, США); тетратиомолибдат (Мичиганский университет, США); GCS 100 (Университет Уэйна, США) CV 247 (Ivy Medical, UK); CKD 732 (Chong Kun Dang, Южная Корея); моноклональное антитело, фактор роста сосудистого эндотелия (Xenova, Великобритания); ирсогладин (INN) (Nippon Shinyaku, Япония); RG 13577 (Aventis, Франция); WX 360 (Wilex, Германия); скваламин (pINN) (Genaera, США); RPI 4610 (Sirna, США); средство терапии рака (Marinova, Австралия); ингибиторы гепараназы (InSight, Израиль); KL 3106 (Kolon, Южная Корея); хонокиол (Университет Эмори, США); ZK CDK (Schering AG, Германия); ZK Angio (Schering AG, Германия); ZK 229561 (Novartis, Швейцария, и Schering AG, Германия); XMP 300 (XOMA, США); VGA 1102 (Taisho, Япония); модуляторы рецепторов VEGF (Фармакопея США); антагонисты VE-кадгерина-2 (ImClone Systems, США); вазостатин (Национальный институт здоровья, США); вакцина Flk-1 (ImClone Systems, США); TZ 93 (Tsumura, Япония); тумстатин (больница Бет-Изрэйел, США); укороченный растворимый FLT 1 (рецептор 1 фактора роста сосудистого эндотелия) (Merck & Co, США); лиганды Tie-2 (Regeneron, США) и ингибитор тромбоспондина 1 (Фонд здоровья, образования и исследований Аллегейни, США).

Ингибиторы аутофагии включают без ограничения хлорохин, 3-метиладенин, гидроксихлорохин (Plaquenil™), бафиломицин A1, 5-амино-4- имидазолкарбоксамидрибозид (AICAR), токсины водорослей, подавляющие аутофагию, которые ингибируют протеинфосфатазы типа 2A или типа 1, аналоги cAMP и лекарственные средства, которые повышают уровни cAMP, такие как аденозин, LY204002, N6меркаптопуринрибозид и винбластин. Кроме того, также можно применять антисмысловую или siRNA, которая ингибирует экспрессию белков, в том числе без ограничения ATG5 (которые вовлечены в аутофагию).

- 24 045678

Дополнительные фармацевтически активные соединения/средства, которые можно применять в лечении видов рака и которые можно применять в комбинации с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению включают эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа, панитумумаб, пэгфилграстим, палифермин, филграстим, деносумаб, анцестим, AMG 102, AMG 176, AMG 386, AMG 479, AMG 655,

AMG 745, AMG 951 и AMG 706 или их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах осуществления композицию, представленную в данном документе, вводят совместно с химиотерапевтическим средством. Подходящие химиотерапевтические средства могут включать природные продукты, такие как алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел, эпидиподофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид), антибиотики (например, дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин), митомицин, ферменты (например, Lаспарагиназа, которая системно метаболизирует L-аспарагин и лишает его клетки, которые не обладают способностью синтезировать собственный аспарагин), антитромбоцитарные средства, антипролиферативные/антимитотические алкилирующие средства, такие как азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид и аналоги, мелфалан и хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (например, гексаметилмеламин и тиотепа), ингибиторы CDK (например, селициклиб, UCN-01, P1446A-05, PD0332991, динациклиб, P27-00, AT-7519, RGB286638 и SCH727965), алкилсульфонаты (например, бусульфан), производные нитрозомочевины (например, кармустин (BCNU) и аналоги, а также стрептозоцин), тразенес-дакарбазинин (DTIC), антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат), пиримидиновые аналоги (например, фторурацил, флоксуридин и цитарабин), пуриновые аналоги и родственные ингибиторы (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордезоксиаденозин), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, экземестан и летрозол) и координационные комплексы платины (например, цисплатин и карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглутетимид, ингибиторы гистондезацетилазы (HDAC) (например, трихостатин, натрия бутират, апицидан, субероиланилидгидроаминовая кислота, вориностат, LBH 589, ромидепсин, ACY-1215 и панобиностат), ингибиторы mTor (например, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус и сиролимус), ингибиторы KSP(Eg5) (например, Array 520), связывающиеся с ДНК средства (например, Zalypsis), ингибитор PI3K дельта (например, GS-1101 и TGR-1202), ингибитор PI3K дельта и гамма (например, CAL-130), ингибитор мультикиназы (например, TG02 и сорафениб), гормоны (например, эстроген) и агонисты гормонов, такие как агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH) (например, гозерелин, лейпролид и трипторелин), BAFF-нейтрализующее антитело (например, LY2127399), ингибиторы IKK, ингибиторы p38MAPK, антитела к IL-6 (например, CNTO328), ингибиторы теломеразы (например, GRN 163L), ингибиторы авроракиназы (например, MLN8237), моноклональные антитела поверхности клеток (например, антитела к CD38 (HUMAX-CD38), антитела к CS1 (например, элотузумаб), ингибиторы HSP90 (например, 17 AAG и KOS 953), ингибиторы P13K/Akt (например, перифозин), ингибитор Akt (например, GSK-2141795), ингибиторы PKC (например, энзастаурин), разновидности FTI (например, Zarnestra™), антитела к CD138 (например, BT062), ингибитор специфичной киназы Torc1/2 (например, INK128), ингибитор киназы (например, GS-1101), ER/UPR нацеливающее средство (например, MKC-3946), ингибитор cFMS (например, ARRY-382), ингибитор JAK1/2 (например, CYT387), ингибитор PARP (например, олапариб и велипариб (ABT-888)), антагонист BCL-2. Другие химиотерапевтические средства могут включать мехлорэтамин, камптотецин, ифосфамид, тамоксифен, ралоксифен, гемцитабин, навелбин, сорафениб или любой аналог или производный вариант вышеуказанных.

Соединения по настоящему изобретению также можно применять в комбинации с лучевой терапией, гормональной терапией, хирургией и иммунотерапией, при этом такие виды терапии широко известны специалистам в данной области техники.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, представленную в данном документе, вводят совместно со стероидом. Подходящие стероиды могут включать без ограничения 21ацетоксипрегненолон, алклометазон, алгестон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлорпреднизон, клобетазол, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуопинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, флуокортолон, флуорометолон, флуперолона ацетат, флупреднидена ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, флутиказона пропионат, формокортал, галцинонид, галобетазол, галометазон, гидрокортизон, лотепреднол этабонат, мазипредон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолон 25-диэтиламиноацетат, преднизолон натрия фосфат, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триамцинолон бенетонид, триамцинолон гексацетонид, а также их соли и/или производные. В конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению также можно применять в комбинации с дополнительными фармацевтически активными средствами, которые лечат тошноту. Примеры средств, которые можно применять для лечения тошноты, включают дронабинол, гранисетрон, метоклопрамид, ондансетрон и прохлорпемазин или их фармацевтически приемлемые соли.

- 25 045678

Соединения по настоящему изобретению также можно применять в комбинации с дополнительным фармацевтически активным соединением, которое нарушает или ингибирует сигнальные пути RAS-RAFERK или PI3K-AKT-TOR. В других таких комбинациях дополнительное фармацевтически активное соединение представляет собой антагонист PD-1 и PD-L1. Соединения или фармацевтические композиции по настоящему раскрытию также можно применять в комбинации с количеством одного или нескольких веществ, выбранных из ингибиторов EGFR, ингибиторов MEK, ингибиторов PI3K, ингибиторов AKT, ингибиторов TOR, ингибиторов Mcl-1, ингибиторов BCL-2, ингибиторов SHP2, ингибиторов протеасом и иммунных терапевтических препаратов, включая моноклональные антитела, иммуномодулирующие имиды (IMiD), средства, представляющие собой антитела к PD-1, PDL-1, CTLA4, LAG1 и OX40, агонисты GITR, CAR-T-клетки и BiTE.

Ингибиторы EGFR включают без ограничения низкомолекулярные антагонисты, ингибиторы на основе антител или специфические антисмысловые нуклеотид или siRNA. Применимые ингибиторы EGFR на основе антител включают цетуксимаб (эрбитукс), панитумумаб (вектибикс), залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб. Низкомолекулярные антагонисты EGFR включают гефитиниб, эрлотиниб (тарцева) и совсем недавно разработанный лапатиниб (тайкерб). См., например, Yan L, et. al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005; 39(4): 565-8 и Paez J G, et. al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004; 304(5676): 1497-500.

Неограничивающие примеры низкомолекулярных ингибиторов EGFR включают любой из ингибиторов EGFR, описанных в следующих патентных публикациях, и все фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных ингибиторов EGFR: заявка на европейский патент EP 520722, опубликованная 30 декабря 1992 г.; заявка на европейский патент EP 566226, опубликованная 20 октября 1993 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 96/33980, опубликованная 31 октября 1996 г.; патент США № 5747498, выданный 5 мая 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 96/30347, опубликованная 3 октября 1996 г.; заявка на европейский патент EP 787772, опубликованная 6 августа 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/30034, опубликованная 21 августа 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/30044, опубликованная 21 августа 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/38994, опубликованная 23 октября 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/49688, опубликованная 31 декабря 1997 г.; заявка на европейский патент EP 837063, опубликованная 22 апреля 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/02434, опубликованная 22 января 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/38983, опубликованная 23 октября 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 95/19774, опубликованная 27 июля 1995 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 95/19970, опубликованная 27 июля 1995 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/13771, опубликованная 17 апреля 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/02437, опубликованная 22 января 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/02438, опубликованная 22 января 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/32881, опубликованная 12 сентября 1997 г.; заявка на патент Германии DE 19629652, опубликованная 29 января 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/33798, опубликованная 6 августа 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/32880, опубликованная 12 сентября 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/32880, опубликованная 12 сентября 1997 г.; заявка на европейский патент EP 682027, опубликованная 15 ноября 1995 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/02266, опубликованная 23 января 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/27199, опубликованная 31 июля 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/07726, опубликованная 26 февраля 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/34895, опубликованная 25 сентября 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 96/31510', опубликованная 10 октября 1996 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/14449, опубликованная 9 апреля 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/14450, опубликованная 9 апреля 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/14451, опубликованная 9 апреля 1998 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 95/09847, опубликованная 13 апреля 1995 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 97/19065, опубликованная 29 мая 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 98/17662, опубликованная 30 апреля, 1998 г.; патент США № 5789427, выданный 4 августа 1998 г.; патент США № 5650415, выданный 22 июля 1997 г.; патент США № 5656643, выданный 12 августа 1997 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 99/35146, опубликованная 15 июля 1999 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 99/35132, опубликованная 15 июля 1999 г.; публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 99/07701, опубликованная 18 февраля 1999 г.; и публикация поданной согласно PCT международной заявки WO 92/20642, опубликованная 26 ноября 1992 г. Дополнительные неограничивающие примеры низкомолекулярных ингибиторов EGFR включают любой из инги

- 26 045678 биторов EGFR, описанный в Traxler, P., 1998,Exp. Opin. Then Patents 8(12): 1599-1625.

Ингибиторы EGFR на основе антител включают любое антитело к EGFR или фрагмент антитела, которые могут частично или полностью блокировать активацию EGFR с помощью его природного лиганда. Неограничивающие примеры ингибиторов EGFR на основе антител включают таковые, описанные в Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1:1311-1318; Huang, S. M, et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8): 1935-40 и Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59:1236-1243. Таким образом, ингибитор EGFR может представлять собой моноклональное антитело Mab E7.6.3 (Yang, 1999 выше) или Mab C225 (№ доступа ATCC HB8508) или антитело или фрагмент антитела, характеризующиеся специфичностью связывания с ним.

Ингибиторы KRAS^g12C по настоящему изобретению можно применять в комбинации с ингибиторами MEK. Конкретные ингибиторы MEK, которые можно применять в комбинациях с настоящим изобретением, включают PD-325901, траметиниб, пимасертиб, MEK162 [также известный как биниметиниб], TAK-733, GDC-0973 и AZD8330. Конкретный ингибитор MEK, который можно применять вместе с ингибитором KRAS^g12C в комбинациях по настоящему изобретению, представляет собой траметиниб (торговое название: Mekinist®, коммерчески доступный от Novartis Pharmaceuticals Corp.). Другой конкретный ингибитор MEK представляет собой N-(((2R)-2,3-дигидроксипропил)окси)-3,4-дифтор-2-((2-фтор-4йодфенил)амино)бензамид, также известный как AMG 1009089, 1009089 или PD-325901. Другой конкретный ингибитор MEK, который можно применять в комбинациях по настоящему изобретению, включает кобиметиниб. Ингибиторы MEK включают без ограничения CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886 и ARRY-438162.

PI3K ингибиторы включают без ограничения вортманнин, 17-гидроксивортманниновые аналоги, описанные в WO 06/044453, 4-[2-(1H-индазол-4-ил)-6-[[4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил]метил]тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил]морфолин (также известный как GDC 0941 и описанный в PCTпубликациях №№ WO 09/036082 и WO 09/055730), 2-метил-2-[4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]фенил]пропионитрил (также известный как BEZ 235 или NVP-BEZ 235 и описанный в PCT-публикации № WO 06/122806), (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он (описанный в PCT-публикации № WO 2008/070740), LY294002 (2-(4-морфолинил)-8-фенил-4H-1-бензопиран-4-он, доступный от Axon Medchem), PI 103 гидрохлорид (3-[4-(4-морфолинилпиридо-[3',2':4,5]фуро[3,2d]пиримидин-2-ил]фенол гидрохлорид, доступный от Axon Medchem), PIK 75 (N'-[(1E)-(6бромимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метилен]-N,2-диметил-5-нитробензолсульфоно-гидразид гидрохлорид, доступный от Axon Medchem), PIK 90 (N-(7,8-диметокси-2,3-дигидро-имидазо[1,2-c]хиназолин-5-ил)никотинамид, доступный от Axon Medchem), GDC-0941 бисмезилат (2-(1H-индазол-4-ил)-6-(4метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидинбисмезилат, доступный от Axon Medchem), AS-252424 (5-[l-[5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-фуран-2-ил]-мет-(Z)-илиден]тиазолидин-2,4-дион, доступный от Axon Medchem) и TGX-221 (7-метил-2-(4-морфолинил)-9-[1(фениламино)этил]-4H-пиридо-[1,2-a]пиримидин-4-он, доступный от Axon Medchem), XL-765 и XL-147. Другие ингибиторы PI3K включают деметоксивиридин, перифосин, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, паломид 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907 и AEZS-136.

Ингибиторы AKT включают без ограничения Akt-1-l (ингибирует Akt1) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408); Akt-1-1,2 (ингибирует Ak1 и 2) (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408); API-59CJ-Ome (например, Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12); 1-И-имидазо[4,5c]пиридиниловые соединения (например, WO 05011700); индол-3-карбинол и его производные (например, патент США № 6656963; Sarkar and Li (2004) J Nutr. 134(12 Suppl), 3493S-3498S); перифосин (например, мешает мембранной локализации Akt; Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10(15), 524252, 2004); эфир фосфатидилинозитола, липидные аналоги (например, Gills and Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); и трицирибин (TCN или API-2 или NCI идентификатор: NSC 154020; Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9).

Ингибиторы TOR включают без ограничения AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, ATP-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30 и Torin 1. Другие ингибиторы TOR в энхансере FKBP12; рапамицины и их производные, включая: CCI779 (темсиролимус), RAD001 (эверолимус; WO 9409010) и AP23573; рапалоги, например, как раскрыто в WO 98/02441 и WO 01/14387, например, AP23573, AP23464 или AP23841; 40-(2гидроксиэтил)рапамицин, 40-[3-гидрокси(гидроксиметил)метилпропаноат]-рапамицин (также называемый CC1779), 40-эпи-(тетразолит)-рапамицин (также называемый ABT578), 32-деоксорапамицин, 16пентинилокси-32(S)-дигидрорапамицин и другие производные, раскрытые в WO 05005434; производные, раскрытые в патенте США № 5258389, WO 94/090101, WO 92/05179, патенте США № 5118677, патенте США № 5118678, патенте США № 5100883, патенте США № 5151413, патенте США № 5120842, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 и патенте США № 5256790; фосфор-содержащие рапамициновые производные (например, WO 05016252); 4H-1-бензопиран-4-оновые производные (например, предварительная заявка на патент США

- 27 045678 № 60/528340).

Ингибиторы MCl-1 включают без ограничения AMG-176, MIK665 и S63845. Белок 1 клеток миелоидного лейкоза (MCL-1) является одним из ключевых антиапоптотических членов семейства белков Вклеточной лимфомы 2 (BCL-2). Сверхэкспрессия MCL-1 была тесно связана с прогрессированием опухоли, а также с устойчивостью не только к традиционным химиотерапевтическим средствам, но также и к нацеливаемым терапевтическим средствам, включая ингибиторы BCL-2, такие как ABT-263.

Ингибиторы KRAS^g12C также можно применять в комбинации с ингибиторами SHP2 в настоящем изобретении. Ингибиторы SHP2, которые можно применять в комбинациях по настоящему изобретению, включают без ограничения SHP099 и RMC-4550 или RMC-4630 от Revolutions Medicines в Редвуд-Сити, Калифорния.

Ингибиторы протеасом включают без ограничения Kyprolis® (карфилзомиб),

Velcade®(бортезомиб) и опрозомиб.

Иммунные терапевтические препараты включают без ограничения средства, представляющие собой антитела к PD-1, средства, представляющие собой антитела к PDL-1, средства, представляющие собой антитела к CTLA-4, средства, представляющие собой антитела к LAG1, и средства, представляющие собой антитела к OX40.

Моноклональные антитела включают без ограничения Darzalex® (даратумумаб), Herceptin® (трастузумаб), Avastin® (бевацизумаб), Rituxan® (ритуксумаб), Lucentis® (ранибизумаб) и Eylea® (афлиберцепт).

Иммуномодулирующие средства (IMiD) представляют собой класс иммуномодулирующих лекарственных средств (лекарственных средств, которые регулируют иммунные ответы), содержащих имидную группу. Класс IMiD включает талидомид и его аналоги (леналидомид, помалидомид и апремиласт).

Ингибиторы, направленные против PD-1, включая без ограничения антитела, включают без ограничения пембролизумаб (Keytruda®) и ниволумаб (Opdivo®). Иллюстративные антитела к PD-1 и способы их применения описаны Goldberg et al., Blood 110(1):186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13(6): 1757-1761 (2007) и Korman et al., международная заявка № PCT/JP2006/309606 (публикация № WO 2006/121168 A1), каждый из которых прямо включен посредством ссылки в данном документе. Включают: Yervoy™ (ипилимумаб) или тремелимумаб (к CTLA-4), галиксимаб (к B7.1), BMS-936558 (к PD-1), MK-3475 (к PD-1), AMP224 (к B7DC), BMS-936559 (к B7-H1), MPDL3280A (к B7-H1), MEDI-570 (к ICOS), AMG557 (к B7H2), MGA271 (к B7H3), IMP321 (к LAG-3), BMS-663513 (к CD137), PF-05082566 (к CD137), CDX-1127 (к CD27), антитела к OX40 (Providence Health Services), huMAbOX40L (к OX40L), атацицепт (к TACI), CP-870893 (к CD40), лукатумумаб (к CD40), дацетузумаб (к CD40), муромонаб-CD3 (к CD3), ипилумумаб (к CTLA-4). Иммунные терапевтические препараты также включают генетически сконструированные T-клетки (например, клетки CAR-T) и биспецифические антитела (например, BiTE).

Агонисты GITR включают без ограничения слитые белки GITR и антитела к GITR (например, бивалентные антитела к GITR), такие как белок слияния GITR, описанный в патенте США № 6111090box.c, европейском патенте № 090505B1, патенте США № 8586023, PCT-публикациях №№ WO 2010/003118 и 2011/090754, или антитело к GITR, описанное, например, в патенте США № 7025962, европейском патенте № 1947183B1, патенте США № 7812135, патенте США № 8388967, патенте США № 8591886, европейском патенте № EP 1866339, PCT-публикации № WO 2011/028683, PCT-публикации № WO 2013/039954, PCT-публикации № WO 2005/007190, PCT-публикации № WO 2007/133822, PCTпубликации № WO 2005/055808, PCT-публикации № WO 99/40196, PCT-публикации № WO 2001/03720, PCT-публикации № WO 99/20758, PCT-публикации № WO 2006/083289, PCT-публикации № WO 2005/115451, патенте США № 7618632 и PCT-публикации № WO 2011/051726.

Соединения, описанные в данном документе, можно применять в комбинации со средствами, раскрытыми в данном документе, или другими подходящими средствами в зависимости от состояния, лечение которого осуществляют. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления одно или несколько соединений по настоящему изобретению будут вводить совместно с другими средствами, описанными выше. При применении в комбинированной терапии соединения, описанные в данном документе, вводят одновременно или раздельно со вторым средством. Данное введение в комбинации может включать одновременное введение двух средств в одной и той же лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах и раздельное введение. То есть соединение, описанное в данном документе, и любое из средств, описанных выше, могут быть составлены вместе в одной и той же лекарственной форме и введены одновременно. Альтернативно соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, можно вводить одновременно, при этом оба средства присутствуют в отдельных составах. В другом альтернативном варианте за введением соединения по настоящему изобретению может сразу следовать введение любого из средств, описанных выше, или наоборот. В некоторых вариантах осуществления протокола раздельного введения соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, вводят с интервалом в несколько минут, или с интервалом в несколько часов, или с интервалом в несколько дней.

Поскольку в одном аспекте настоящего изобретения предусмотрено лечение заболевания/состояний

- 28 045678 с помощью комбинации фармацевтически активных соединений, которые можно вводить раздельно, настоящее изобретение дополнительно относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение по настоящему изобретению и второе фармацевтическое соединение. Набор содержит контейнер для содержания отдельных композиций, такой как разделенный на части флакон или пакет из фольги, разделенный на части. Дополнительные примеры контейнеров включают шприцы, коробки и мягкие резервуары. В некоторых вариантах осуществления набор содержит инструкции по применению отдельных компонентов. Форма набора особенно предпочтительна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, перорально и парентерально), вводят с различными интервалами между введением лекарственного средства, или когда подбор дозы отдельных компонентов комбинации будет назначаться специалистом в области здравоохранения, который прописывает лечение.

Все патенты и другие публикации, изложенные в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки.

Способы, представленные ниже, иллюстрируют конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Такие способы предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения каким-либо образом.

Соответствующие способы по настоящему изобретению.

Следующие промежуточные соединения, относящиеся к 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-(4метuл-2-(2-nропαнил)-3-пиридuнuл)-4-((2S)-2-метuл-4-(2-nроnеноuл)-1-пиперазuнил)nuрuдо[2,3й]пиримидин-2(Ш)-ону, являются иллюстративными примерами настоящего изобретения и не предназначены для истолкования в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения.

Синтез соединения 9 и соответствующих промежуточных соединений описан в заявке на патент США с серийным № 15/984855, поданной 21 мая 2018 г., которая испрашивает приоритет и испрашивает преимущество по предварительной заявке США № 62/509629, поданной 22 мая 2017 г., которые включе ны в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.

6-Фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-(4-метил-2-(2-пропαнил)-3-пиридинил)-4-((2S)-2-метил-4-(2 пропеноил)-1-пиперазинил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он получали с использованием следующего способа, в котором изомеры конечного продукта выделяли посредством хиральной хроматографии.

(1) (COCI)₂,THF,75°C (2)

Промежуточное соединение S

Стадия 1: 2,6-дихлор-5-фторникотинамид (промежуточное соединение S). К смеси 2,6-дихлор-5фтор-никотиновой кислоты (4,0 г, 19,1 ммоль, AstaTech Inc., Бристоль, Пенсильвания) в дихлорметане (48 мл) добавляли оксалилхлорид (2 М раствор в DCM, 11,9 мл, 23,8 ммоль) с последующим добавлением каталитического количества DMF (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (48 мл) и охлаждали до 0°C. Медленно добавляли раствор гидроксида аммония (28,0-30% в пересчете на NH3, 3,6 мл, 28,6 ммоль) с помощью шприца. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем концентрировали. Остаток разбавляли с помощью смеси 1: 1 EtOAc/гептан и встряхивали в течение 5 мин, затем фильтровали. Отфильтрованные твердые вещества удаляли, и оставшийся исходный раствор частично концентрировали до половины объема и фильтровали. Отфильтрованные твердые вещества промывали с помощью гептана и высушивали в печи с пониженным давлением (45°C) в течение ночи с получением

- 29 045678

2,6-дихлор-5-фторникотинамида.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 8,23 (d, J=7,9 Гц, 1H) 8,09 (br s, 1H) 7,93 (br s, 1H); масса/заряд (ESI, +ve ион): 210,9 (M+H)⁺.

Стадия 2: 2,6-дихлор-5-фтор-№((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)карбамоил)никотинамид. К охлажденной льдом взвеси 2,6-дихлор-5-фторникотинамида (промежуточное соединение S, 5,0 г, 23,9 ммоль) в THF (20 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (2 М раствор в DCM, 14,4 мл, 28,8 ммоль) с помощью шприца. Полученную смесь нагревали при 75°C в течение 1 ч, затем нагревание останавливали и реакционную смесь концентрировали до половины объема. После охлаждения до 0°C добавляли THF (20 мл) с последующим добавлением по каплям раствора 2-изопропил-4-метилпиридин-3-амина (промежуточное соединение R, 3,59 г, 23,92 ммоль) в THF (10 мл) с помощью канюли. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем гасили с помощью смеси 1: 1 солевого раствора и насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x), и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,6дихлор-5-фтор-N-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)кαрбамоил)никотинамида. Данный материал применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Масса/заряд (ESI, +ve ион): 385,1 (M+H)⁺.

Стадия 3: 7-хлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион. К охлажденному льдом раствору 2,6-дихлор-5-фтор-N-((2-изопропил-4-метилпиридин3-ил)карбамоил)никотинамида (9,2 г, 24,0 ммоль) в THF (40 мл) медленно добавляли KHMDS (1 М раствор в THF, 50,2 мл, 50,2 ммоль) с помощью шприца. Ледяную баню удаляли, и полученную смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали с помощью EtOAc (3x). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 0-50% 3:1 EtOAc-EtOH/гептан) с получением 7хлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 12,27 (br s, 1H), 8,48-8,55 (m, 2H), 7,29 (d, J=4,8 Гц, 1H), 2,87 (quin, J=6,6 Гц, 1H), 1,99-2,06 (m, 3H), 1,09 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,01 (d, J=6,6 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆) δ: -126,90 (s, 1F); масса/заряд (ESI, +ve ион): 349,1 (M+H)⁺.

Стадия 4: 4,7-дихлор-6-фтор-1 -(2-изопропил-4-метилпиридин-3 -ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1 H)он. К раствору 7-хлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (4,7 г, 13,5 ммоль) и DIPEA (3,5 мл, 20,2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) по каплям добавляли оксихлорид фосфора (1,63 мл, 17,5 ммоль) с помощью шприца. Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она. Данный материал применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Масса/заряд (ESI, +ve ион): 367,1 (M+H)⁺.

Стадия 5: (S)-трет-бутил-4-(7-хлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат. К охлажденному льдом раствору 4,7-дихлор-6-фтор-1 -(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1 Н)-она (13,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли DIPEA (7,1 мл, 40,3 ммоль) с последующим добавлением (S)-4N-Boc-2-метилпиперазина (3,23 г, 16,1 ммоль, Combi-Blocks, Inc., Сан-Диего, Калифорния, США). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли с помощью холодного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл) и EtOAc (300 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин, слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (1x). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 0-50% EtOAc/гептан) с получением (S)-трет-бутил-4-(7-хлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1карбоксилата. Масса/заряд (ESI, +ve ион): 531,2 (M+H)⁺.

Стадия 6: (3 S)-трет-бутил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1 -(2-изопропил-4-метилпиридин3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат. Смесь (S)трет-бутил-4-(7-хлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (4,3 г, 8,1 ммоль), трифтор(2-фтор-6гидроксифенил)бората калия (промежуточное соединение Q, 2,9 г, 10,5 ммоль), ацетата калия (3,2 г, 32,4 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), комплекса с дихлорметаном (661 мг, 0,81 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) дегазировали с помощью азота в течение 1 мин. Добавляли дезоксигенированную воду (14 мл) и полученную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, гасили ее с помощью полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (2x) и DCM (1x). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 0-60% 3:1 EtOAc-EtOH/гептан) с получением (3S)трет-бутил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2- 30 045678 дигидропиридо[2,3-d]nиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 10,19 (br s, 1H), 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,26 (dd, J=12,5, 9,2 Гц,

1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (t, J=8,9 Гц, 1H), 4,77-4,98 (m,

1H), 4,24 (br t, J=14,2 Гц, 1H), 3,93-4,08 (m, 1H), 3,84 (br d, J=12,9 Гц, 1H), 3,52-3,75 (m, 1H), 3,07-3,28 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 3H), 1,43-1,48 (m, 9H), 1,35 (dd, J=10,8, 6,8 Гц, 3H), 1,26-1,32 (m, 1H), 1,07 (dd, J=6,6, 1,7 Гц, 3H), 0,93 (dd, J=6,6, 2,1 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆) δ: -115,65 (s, 1F), -128,62 (s, 1F); масса/заряд (ESI, +ve ион): 607,3 (M+H)+.

Стадия 7: 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-(4-метил-2-(2-пропанил)-3-пиридинил)-4-((28)-2метил-4-(2-nропеноил)-1-nиперазинил)пиридо[2,3-d]nиримидин-2(1H)-он. Трифторуксусную кислоту (25 мл, 324 ммоль) добавляли к раствору (38)-трет-бутил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-(2изоnроnил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидроnиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-метилnиперазин1-карбоксилата (6,3 г, 10,4 ммоль) в DCM (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в DCM (30 мл), охлаждали до 0°C и последовательно обрабатывали с помощью DIPEA (7,3 мл, 41,7 ммоль) и раствора акрилоилхлорида (0,849 мл, 10,4 ммоль) в DCM (3 мл; добавляли по каплям с помощью шприца). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем гасили с помощью полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью DCM (2x). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 0-100% 3:1 EtOAc-EtOH/гептан) с получением 6-фтор-7-(2-фтор-6гидроксифенил)-1-(4-метил-2-(2-пропанил)-3-пиридинил)-4-((2S)-2-метил-4-(2-пропеноил)-1πиπеразинил)πиридо[2,3-d] пиримидин-2( 1 H)-она.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10,20 (s, 1H), 8,39 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,24-8,34 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,19 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,87 (td, J=16,3, 11,0 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,69 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,21 (br d, J=16,2 Гц, 1H), 5,74-5,80 (m, 1H), 4,91 (br s, 1H), 4,23-4,45 (m, 2H), 3,97-4,21 (m, 1H), 3,44-3,79 (m, 2H), 3,11-3,31 (m, 1H), 2,67-2,77 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,08 (d, J=6,6 Гц, 3H), 0,94 (d, J=6,8 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ ppm -115,64 (s, 1F), -128,63 (s, 1F); масса/заряд (ESI, +ve ион): 561,2 (M+H)+.

В настоящем изобретении предусматриваются следующие стадии, где разделение rac-диона на стадиях 4 и 5 обеспечивает успешное разделение атропизомеров:

Стадия 2

Стадия 1

Стадия 3 α

CI о

Rac-дион Выход 41% (2 стадии) 4

CI с обратным

2-MeTHF, 0°С

NaOtBu (2,5 экв.)

i. (+)-DBTA (2 экв.)

ii. NH4OH

2-МеТНЕ/гсптан (7:5, 12 об.) от 75°С до к. т.

Пипаюлин

Выход 58%

Стадия 5 ii. Na2HPO4 (водн.) МТВЕ

CI

DCM, DMF(KaT.) ----------_но

Стадия 4

Выход 39% (2 стадии)

Стадия 6 i. POCL,, DIPEA толуол

МеО

Стадия А2

TFA, DCM

Стадия 8

Вос.

Des-boc Выход 94%

Стадия 7

Cl₂Pd(dppD (2,0%) КОАс, диоксан

ВВгз, DCM

Стадия 9

Стадия 10 сг

i. ЕЮН/вода АсОН

EtjN, NMP о°с

Биарил Выход 80%

НО

KF₃B

Боронит Выход 86% ii. Штифтовая мельница

Соединение 9

Выход 80%

Стадия А2

KF лимонная 1 кислота -------------(НО)₂В

Стадия А1

i. и-BuLi, диизо пропидамин ii. (EtO^B iii. Хлористоводород'пая кислота

НО

Бороновая кислота

- 31 045678

Описание иллюстративного способа по настоящему изобретению. Стадия 1.

F 1. (COCI)₂ F НО /Ч НМЩОН . H₂N ^Х^С1 СН₂С1₂ CI О /⁼Ν о )=N Cl ₁ Cl ₁ Кислота Амид CAS 82671 -06-5 CAS 113237-20-0
Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквивален ты/объемы	Моли	Теоретическое количество
2,6-Дихлор-5-фтор-3пиридинкарбоновая кислота	82671-06-5	209,99	1,0 экв.	119,1	25 кг
DCM	74-09-2	84,93	16,51 экв.	2354,	200 кг
				9
DMF	68-12-2	73,09	0,068 экв.	8,1	592 г (627 мл)
Оксалилхлорид	79-37-8	126,93	1,25 экв.	148,9	18,9 кг
Гидроксид аммония	1336-21-6	35,05	5 экв.	595,5	40,2 л
Вода	7732-18-5	18,02	н. д.	н. д.	261 л

К раствору 2,6-дихлор-5-фтор-3-пиридинкарбоновой кислоты (соединение 1) (25 кг; 119,1 моль) в дихлорметане (167 кг) и DMF (592 г) добавляли оксалилхлорид (18,9 кг; 148,9 моль) при поддержании внутренней температуры на уровне от 15 до 20°C. Добавляли дополнительное количество дихлорметана (33 кг) в качестве промывки, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем гасили с помощью гидроксида аммония (40,2 л; 595,5 моль) при поддержании внутренней температуры на уровне 0 ± 10°C. Полученную в результате взвесь перемешивали в течение 90 мин, затем продукт собирали посредством фильтрации. Отфильтрованные твердые вещества промывали с использованием деионизированной воды (3X 87 л) и высушивали с получением 2,6-дихлор-5-фторникотинамида (соединения 2).

Стадия 2.

i. (coci)₂,

CAS 113237-20-0 Анилин

CAS 1698293-93-4

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквиваленты/ объемы	Моли	Теоретическ ое количество
Амид (2,6-дихлор-5фторникотинам ид)	113237- 20-0	209,99	1,0 экв.	77,8	16,27 кг
Оксалилхлорид	79-37-8	126,93	1,2 экв.	93,8	11,9 кг (7,9 л)
Дихлорметан	75-09-2	84,93	н. д.	н. д.	730,7 кг (551,5 л)
DCM раствор анилина,	169829 3-93-4	150,22	1,1 экв.	85,9	12,9 кг (вес содержащего
представляющег					ся анилина)
о собой
2-изопропил-4-
метилпиридин-
3-амин

В реактор A в раствор 2,6-дихлор-5-фторникотинамида (соединения 2) (16,27 кг; 77,8 моль) в ди- 32 045678 хлорметане (359,5 кг) добавляли оксалилхлорид (11,9 кг; 93,8 моль) при поддержании температуры на уровне < 25°C в течение 75 мин. Полученный в результате раствор затем нагревали до 40°C ± 3°C и выдерживали в течение 3 ч. Раствор дистиллировали с использованием вакуума с удалением дихлорметана до тех пор, пока раствор не оказывался ниже мешалки. Затем добавляли дихлорметан (300 кг) и смесь охлаждали до 0 ± 5°C. В чистый сухой реактор (реактор B) добавляли 2-изопропил-4-метилпиридин-3амин (анилин) (12,9 кг; 85,9 моль), а затем дихлорметан (102,6 кг). Раствор анилина азеотропно высушивали посредством вакуумной дистилляции при поддержании внутренней температуры на уровне от 20 до 25°) с замещением дополнительным количеством дихлорметана до достижения высушивания раствора согласно анализу KF (предел < 0,05%). Объем раствора доводили до объема примерно 23 л с использованием дихлорметана. Затем в реактор A добавляли высушенный раствор анилина при поддержании внут ренней температуры на уровне 0 ± 5°C в течение всей процедуры добавления. Затем смесь нагревали до 23°C и выдерживали в течение 1 ч. Раствор окончательно фильтровали в чистый реактор с получением 2,6-дихлор-5-фтор-N-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)карбамоил)никотинамида (соединения 3) в виде раствора в DCM и применяли непосредственно на следующей стадии. Стадия 3.

гае-Дион 4

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквиваленты/ объемы	Мол и	Теоретическ ое количество
Мочевина, раствор в DCM 2,6-дихлор-5-фтор-А{[4-метил-2-(пропан2-ил)пир идин-3 ил] карбамоил}пириди н-3-карбоксамида	н. д.	385,22	1,0 экв.	38,9	208,3 кг (15 кг содержащегос я веса)
2- Метилтетрагидрофура и	96-47- 9	86,13	н. д.	н. д.	308 кг (358 л)
Трет-бутоксид натрия	865- 48-5	96,11	2,0 экв.	97,8	9,4 кг
Хлорид аммония	12125- 02-9	53,49	н. д.	430	23,0 кг
Хлористоводородная кислота	7467- 01-0	36,46	н. д.	41	1,6 кг
Сульфат магния	7487- 88-9	120,37	н. д.	195	23,5 кг
Хлорид натрия	7647- 14-5	58,44	н. д.	282	16,5 кг
Г ептан	142- 82-5	100,21	н. д.	н. д.	94 L
10% лимонная кислота					75 кг

В растворе 2,6-дихлор-5-фтор-N-{[4-метил-2-(nропан-2-ил)пиридин-3-ил]карбамоил}пиридин-3карбоксамида в дихлорметане (мочевина (соединение 3)) (15 кг содержащегося веса; 38,9 моль) заменяли растворитель на 2-MeTHF с использованием вакуумной дистилляции при поддержании внутренней температуры на уровне 20-25°C. Объем в реакторе доводили до 40 л, а затем загружали дополнительное количество 2-MeTHF (105,4 кг). Добавляли трет-бутоксид натрия (9,4 кг; 97,8 моль) при поддержании 510°C. Содержание нагревали до 23°C и перемешивали в течение 3 ч. Затем содержимое охлаждали до 05С и добавляли хлорид аммония (23,0 кг; 430 моль) в виде раствора в 60 л деионизированной воды. Смесь нагревали до 20 С, и добавляли деионизированную воду (15 л), и дополнительно выдерживали в

- 33 045678 течение 30 мин. Перемешивание останавливали, и слои разделяли. Водный слой удаляли, и к органическому слою добавляли деионизированную воду (81,7 л). Получали смесь конц. HCl (1,5 кг) и воды (9 л), затем медленно добавляли ее в реактор до тех пор, пока измеренное значение pH не достигало 4-5. Слои разделяли, и водный слой подвергали обратной экстракции с использованием 2-MeTHF (42,2 кг). Два органических слоя объединяли и промывали 10% раствором лимонной кислоты (75 кг), а затем смесью воды (81,7 л) и насыщенного NaCl (19,8 кг). Затем органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (75 кг), при необходимости повторяя процедуру до достижения целевого уровня pH водно го раствора, составляющего > 7,0. Органический слой снова промывали солевым раствором (54,7 кг), а затем высушивали над сульфатом магния (5 кг). Смесь фильтровали для удаления сульфата магния, промывая фильтрованный слой с помощью 2-MeTHF (49,2 кг). Объединенный фильтрат и промывки дистиллировали с использованием вакуума до объема 40 л. Концентрированный раствор нагревали до 55°C, и медленно добавляли гептан (10-12 кг) до достижения точки помутнения. Раствор охлаждали до 23°C в течение 2 ч, затем добавляли гептан (27,3 кг) в течение 2 ч. Взвесь продукта выдерживали в течение 3 ч при 20-25°C, затем фильтровали и промывали смесью 2-MeTHF (2,8 кг) и гептана (9 кг). Продукт высушивали с использованием азота и вакуума с получением твердого 7-хлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (rac-диона (соединения 4)).

Стадия 4.

Сокристалл М-диона с DBTA

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквивале нты/объе мы	Моли	Теоретичес кое количество
Rac-дион	н. д.	348,76	1,0
(+)-2,3-Дибензоил-D- винная кислота	17026-42-5	358,30	2,0
2-Метилтетрагидрофуран	96-47-9	86,13	7,0
Г ептан	142-82-5	100,21	2,0
Г ептан	142-82-5	100,21	з,о
2-Метилтетрагидрофуран	96-47-9	86,13	4,0
Г ептан	142-82-5	100,21	2,0

В сосуд с перемешиваемой суспензией соединения 4 (1,0 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (7,0 л/кг) добавляли (+)-2,3-дибензоил-D-винную кислоту (2,0 экв.) в атмосфере азота. 2-MeTHF является хиральным, но его применяют в качестве рацемической смеси. Различные энантиомеры 2-MeTHF случайным образом включены в сокристалл. Полученную суспензию нагревали до 75°C и выдерживали при 75°C до тех пор, пока не наблюдали полное растворение (не более 30 мин). Полученный в результате раствор окончательно фильтровали при 75°C во второй сосуд. В подвергнутый окончательной фильтрации раствор загружали н-гептан (2,0 л/кг) со скоростью, которая обеспечивала поддержание внутренней температуры выше 65°C. Затем раствор охлаждали до 60°C, вводили затравку из кристаллов (0,01 кг/кг) и оставляли для отстаивания в течение 30 минут. Полученную суспензию охлаждали до 20°C в течение 4 ч, а затем отбирали образцы для анализа хиральной чистоты посредством HPLC. В суспензию загружали нгептан (3,0 л/кг), а затем ее выдерживали в течение 4 ч при 20°C в атмосфере азота. Суспензию фильтровали, и выделенные твердые вещества промывали два раза с использованием (2:1) н-гептана:2метилтетрагидрофурана (3,0 л/кг). Материал высушивали с использованием азота и вакуума с получением комплекса M-дион:DBTA: Me-THF (соединения 4a).

- 34 045678

Стадия 5.

Сокристалл M-duon/DBTA/2-MeTHF 4а

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквивале нты/объе мы	Мол и	Т еоретическое количество
Сокристалл М- дион/DBTA/Me-THF	н. д.	1228,08	1,0	74,2	46,9 кг (25,9 кг, с учетом поправки на Мдион)
Метил-шреш-бутиловый эфир	1634-04-4	88,15	45,0	17593	2100 л
Гидрофосфат динатрия	7558-79-4	141,96	2,0	148,4	21,1 кг
Очищенная вода класса					В необходимом
USP					количестве
Сульфат магния	7487-88-9	120,37	н. д.	н. д.	25 кг
Г ептан	142-82-5	100,20	60,0	19322	2835 л

В сосуде A суспензию гидрофосфата динатрия (21,1 кг, 2,0 экв.) в деионизированной воде (296,8 л, 6,3 л/кг) перемешивали до тех пор, пока не наблюдали растворение (> 30 мин). В сосуде В суспензию комплекса M-дион:DBTA: Содержащий Me-THF комплекс (композиция 4a) [46,9 кг (25,9 кг, с учетом поправки на M-дион, 1,0 экв.)] в метил-трет-бутиловом эфире (517,8 л, 11,0 л/кг) перемешивали в течение 15-30 мин. Полученный в результате раствор из сосуда A добавляли в сосуд B, а затем смесь перемешивали в течение более 3 ч. Перемешивание останавливали, и двухфазную смесь выдерживали для обеспечения разделения в течение более 30 мин. Нижнюю водную фазу удаляли, а затем проводили обратное экстрагирование метил-трет-бутиловым эфиром (77,7 л, 1,7 л/кг). Органические фазы объединяли в сосуде В и высушивали сульфатом магния (24,8 кг, 0,529 кг/кг). Полученную суспензию из сосуда В перемешивали в течение более трех часов, а затем фильтровали в сосуд C. В сосуд В загружали промывку в виде метил-трет-бутилового эфира (46,9 л, 1,0 л/кг), а затем проводили фильтрацию в сосуд C. Содержимое сосуда C охлаждали до 10°C, а затем дистиллировали под вакуумом при медленном нагревании до 35°C. Дистилляцию продолжали до сбора 320-350 кг (6,8-7,5 кг/кг) метил-трет-бутилового эфира. После охлаждения содержимого сосуда C до 20°C н-гептан (278,7 л, 5,9 л/кг) загружали в течение одного часа, а затем дистиллировали под вакуумом при медленном нагревании до 35°C. Дистилляцию продолжали до сбора 190-200 кг (4,1-4,3 кг/кг) смеси метил-трет-бутилового эфира и н-гептана. После охлаждения содержимое сосуда C до 20°C н-гептан (278,7 л, 5,9 л/кг) загружали второй раз в течение одного часа, а затем дистиллировали под вакуумом при медленном нагревании до 35°C. Дистилляцию продолжали до сбора 190-200 кг (4,1-4,3 кг/кг) смеси метил-трет-бутилового эфира и н-гептана. После охлаждения содержимого сосуда C до 20°C н-гептан (195,9 л, 4,2 л/кг) загружали в третий раз в течение одного часа, а затем отбирали образец для анализа состава растворителя посредством GC. Суспензию сосуда C продолжали перемешивать в течение более одного часа. Суспензию фильтровали, а затем промывали промывкой в виде н-гептана (68,6 л, 1,5 л/кг) из сосуда C. Выделенные твердые вещества высушивали при 50°C, и образец предоставляли для проверки в отношении соответствия исходного материала. Получали соединение 5M, представляющее собой 7-хлор-6-фтор-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (М-дион).

Способ первого поколения, описанный выше, был успешно масштабирован на 200+ кг исходного материала rac-диона (соединения 5). В данном способе затравка кристаллизации термодинамически стабильной кристаллической формой rac-диона (которая проявляет низкую растворимость) может привести

- 35 045678 к дефектной партии. Основываясь на последующих исследованиях, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что увеличение эквивалентов DBTA и снижение температуры затравки посредством регулирования графика загрузки гептана повышает надежность способа. Усовершенствованный способ устойчив к наличию термодинамически стабильной кристаллической формы rac-диона и способствует успешному разделению атропоизомеров. Последующие партии будут предусматривать усовершенствованный способ для изготовления в крупных масштабах.

Стадия 6.

Вос

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквивале нты/объе мы	Мол и	Теоретическ ое количество
М-дион	и. д.	348,76	1 экв.	9,8	3,7 кг
Толуол	108-88-3	92,14	и. д.	375	34,6 кг (40 л)
Фосфорилхлорид	10025-87-3	153,33	1,2 экв.	И,7	1,8 кг (1,1 л)
Ν,Ν- Диизопропилэтиламин	7087-68-5	129,24	3,0 экв.	29,4	3,8 кг (5,1 л)
(s)-1 -Вос-3 - метилпиперазин	147081-29-6	200,28	1,1 экв.	10,8	2,214 кг
Бикарбонат натрия	144-55-8	84,01	и. д.	и. д.	973 г
Дихлорметан	75-09-2	84,93	и. д.	871	74 кг (55,6 л)
Хлорид натрия	7647-14-5	58,44	и. д.	103	6,0 кг
Этилацетат	141-78-6	88,11	и. д.	288	25,4 кг (28,2 л)

7-Хлор-6-фтор-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)дион (M-дион) (3,7 кг; 9,8 моль) объединяли в реакторе (A) с 10,5 кг толуола и дистиллировали с удале нием воды до состояния масла, при этом поддерживая заданную температуру на уровне 45°C. Толуол (21 кг) добавляли к остатку, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 40-45°C. Содержимое охлаждали до 22°C, затем добавляли фосфорилхлорид (1,8 кг; 11,7 моль). Смесь охлаждали до 0-5°C перед добавлением N, N-диизопропилэтиламина (2,5 кг; 19,34 моль), при этом поддерживая температуру на уровне < 5°C. Раствор выдерживали в течение 3 ч при 22°C. В отдельном реакторе (B) (s)-1-boc-3-метилпиперазин (2,21 кг; 10,8 моль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,26 кг; 9,75 моль)) объединяли в толуоле (6 кг), а затем загружали в реактор (A), при этом поддерживая температуру на уровне < 25°C. Реакционную смесь выдерживали в течение 15 мин при 22°C, затем гасили с использованием бикарбоната натрия (973 г) в воде (12,9 л), при этом поддерживая температуру на уровне < 25 C. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли DCM (36,8 кг), продолжая перемешивание в течение 1 ч. Обеспечивали разделение слоев, и нижний органический слой сливали в реактор (C). Водный слой в реакторе (A) подвергали обратной экстракции с использованием DCM (18,4 кг), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (6,0 кг NaCl; 16,5 кг деионизированной воды). Органический слой дистиллировали при атмосферном давлении, поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 45 до 55°C. DCM замещали в ходе дистилляции для азеотропного высушивания раствора. После дистилляции объем раствора доводили до 19 л с использованием DCM. Раствор охлаждали до 30°C и окончательно фильтровали. Фильтрат объединяли с этилацетатом (8,5 кг), а затем дистиллировали при атмосферном давлении до сбора 11-13 кг в принимающий сосуд. В раствор вводили затравку в виде 30 г исходного продукта и выдерживали в течение 1 ч при 25-30°C, затем дополнительно дистиллировали при атмосферном давлении при внутренней температуре 45-55°C до сбора 8,2 кг дистиллята. Взвесь охлаждали до 22°C и выдерживали в течение ночи, затем дополнительно охлаждали до 0-5°C. Продукт собирали посредством фильтрации и дважды промывали с использованием этилацетата (каждый раз по 4,2 кг). Осадок на фильтре высушивали с помощью азота и вакуума с получением трет-бутил-(3S)-4-{7-хлор-6-фтор-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-4-ил} -3-метилпиперазин-1 -карбоксилата (соединение 6, пипазолин).

- 36 045678

Стадия 7.

Cl₂Pd(dppf) (2,0%) КО Ас, диоксан

KF₃B

F

Боронат

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквивалент ы/объемы	Моли	Теоретич еское количест во
[1,1’- Бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П)	72287- 26-4	731,714	0,020	1,01	0,74 кг
Дихлорметан	75-09-2	84,93		н. д.	400 кг
1,4-Диоксан	123-91-1	88,1052	5,0	н. д.	168 кг
Дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты	6381-92- 6	336,207	1,0	45,2	15,2 кг
Г ептан	142-82-5	100,21			200 кг
Азот					В необходи МОМ количеств е
Пипазолин	н. д.	531,0	1,0	45,2	24,0 кг
Ацетат калия	127-08-2	98,1417	5,0	225,99	22,2 кг
Трифтор(2-фтор-6- гидроксифенил)борат калия	н. д.	233,03	1,20	54,24	12,6 кг
2-Пропанол	67-63-0	66,10		н. д.	850 кг
Si-тиол	н. д.	н. д.		н. д.	13,2 кг
Гидроксид натрия	1310-73- 2	40,00			6,5 кг
Очищенная вода класса USP					В необходи МОМ количеств е

В реактор добавляли дегазированный диоксан (74,2 кг), трет-бутил (38)-4-{7-хлор-6-фтор-(1М)-1[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-4-ил}-3метилпиперазин-1-карбоксилат (соединение 6, пипазолин) (24,0 кг, 45,2 моль), ацетат калия (22,2 кг, 45,2 моль) и (dppf)PdCl₂ (0,74 кг, 1,01 моль). В реакторе создавали инертную атмосферу с использованием газообразного азота. Раствор продували газообразным азотом до достижения содержания кислорода, составляющего < 500 мг/л. Реакционную смесь нагревали до 87,5°С. Раствор трифтор(2-фтор-6гидроксифенил)бората калия (12,6 кг, 54,3 моль) в дегазированном диоксане (49,4 кг) и дегазированной воде (14,4 кг) с содержанием кислорода < 500 мг/л переносили в реакционную смесь, поддерживая внут реннюю температуру на уровне 82,5°С ± 7,5°С. Реакционную смесь доводили до 87,5°С ± 1,5°С и пере мешивали в течение 75 мин ±15 мин. В реактор загружали 1,0 М раствор EDTA (47,3 кг), а затем воду (40,1 кг), поддерживая внутреннюю температуру на уровне 85°С ± 5°С. Реакционную смесь охлаждали до 20°С ± 3°С в течение > 2 ч, а затем перемешивали в течение > 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и неочищенные твердые вещества промывали водой (3x120 кг). Твердые вещества промывали смесью гептана (28,8 кг) и 2-пропанола (33,1 кг), а затем высушивали при < 50°С в течение > 10 ч. В чистый реактор загружали неочищенные твердые вещества и дихлорметан (240 кг). Содержимое перемешивали при 20°С

-37045678 ± 5°C в течение более 30 мин. В реактор добавляли Si-тиол (144 кг) и дихлорметан (14,9 кг). Реакционную смесь перемешивали при 20°C ± 5°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном (84 кг). Раствор дистиллировали и растворитель заменяли на 2-пропанол. Реакционную смесь нагревали до 60°C ± 3°C и загружали гептан (108 кг) при поддержании температуры реакционной смеси на уровне 60°C ± 3°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем охлаждали и перемешивали при 20°C ± 5°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали 50% об./об. гептан/2-пропанол (61,9 кг). Выделенные твердые вещества высушивали при < 50°C в течение > 12 ч с получением трет-бутил-(3S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (соединение 7, биарил).

Стадия 8.

Биарил 7 Des-BOC 8

Общее примечание. Все эквиваленты и объемы указаны относительно биарила 7.

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквиваленты/объем ы	Моли	Теоретическое количество
Биарил 7	н. д.	606,67	1,0 экв.	5,27	2,75 кг
TFA	76-05-1	114,02	11 экв.	49,7	5,67 кг
DCM	74-09-2	84,93	5 об.	н. д.	13,71 л
Метанол	67-56-1	32,04	5 об.	н. д.	13,71 л
Вода	7732-18- 5	18,02	20 об.	н. д.	54,8 л
Карбонат калия	584-08-7	138,20	18 экв.	94,91	11,24 кг
DCM	74-09-2	84,93	1 об.	н. д.	2,75 л
Вода	7732-18- 5	18,02	10 об.	н. д.	27,5 л
Вода	7732-18- 5	18,02	10 об.	н. д.	27,5 л

В реактор добавляли трет-бутил-(3S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-(1M)-1-[4-метил-2(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3Щпиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1карбоксилат (соединение 7, биарил) (2,75 кг, 5,27 моль), DCM (13,7 л) и TFA (5,67 кг, 49,7 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8-16 ч при 20 ± 5°C. Во второй реактор добавляли карбонат калия (11,24 кг), воду (54,8 л) и метанол (13,7 л) с образованием гомогенного раствора. Реакционную смесь добавляли в раствор карбоната калия в течение 2 ч. Смесь перемешивали при 20 ± 5°C в течение дополнительных 12 ч. Полученную взвесь фильтровали и промывали водой (2x27,5 л). Влажный фильтрационный осадок высушивали в течение 24 ч с получением 6-фтор-7-(2-фтор-6-гuдроkсuфенил)-4-[(2S)-2метилпиперазин-1 -ил] -(1M)- 1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3 -ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-2( 1H)она (соединение 8, DESBOC).

- 38 045678

Стадия 9.

Des-BOC 8 iii. Цикл нагревания i'Pr iv. Фильтрация, промывка водой

О

JJ 1,3 экв. ί.

об. NMP, 2 ч.

й. Гашение водн. Να₂ΗΡΟ₄

Ч¹

Неочищенное соединение 9

Общее примечание. Все эквиваленты и объемы указаны относительно Des-BOC

Материал	№ CAS	MW (г/моль )	Эквиваленты/ объемы	ммоль	Масса	Объем
Des-BOS	н. д.	506,56	1,0 экв.	308,4	156,25г
АкрилоилхлоридК 1	814-68-6	90,51	1,3 экв.	401,0	36,29г	-
-
NMP, N- метилпирролидинон N2	872-50-4	99,13	4 об.	н. д.	-	625 мл
Вода	7732-18- 5	18,02	20 об.	н. д.	3125г	3125 мл
Na₂HPO4N3	7558-79- 4	141,96	4 экв.	1233,6	175,12г	-
Вода	7732-18- 5	18,02	20 об.	н. д.	3125г	3,125 мл

6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(28)-2-метилпиперазин-1-ил]-(1М)-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-2(1Н)-он (соединение 8, DESBOC) (156,25 г) объединяли с Nметилпирролидиноном (625 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. В полученный раствор добавляли акрилоилхлорид (36,29 г; 401,0 ммоль) при поддержании внутренней температуры на уровне < 30°С. Содержимое перемешивали в течение 2 ч при 25°С. В отдельном реакторе получали раствор гидрофосфата натрия (175,1 г; 1234 ммоль) в деионизированной воде (3,1 л). Затем раствор неочищенного продукта переносили в реактор, содержащий раствор гидрофосфата натрия, в течение > 2 ч при 25°С. Взвесь нагревали до 45°С в середине процедуры добавления и после завершения добавления вы держивали в течение 2 ч при той же температуре. Смесь охлаждали до 25°C и выдерживали в течение 4 ч перед сбором твердых веществ путем вакуумной фильтрации. Твердые вещества дважды промывали водой (по 1,5 л каждый раз), и продукт высушивали в атмосфере азота и под вакуумом с получением продукта, представляющего собой 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-(1М)-1-[4-метил-2-(пропан-2 ил)пиридин-3-ил]-4-[(28)-2-метил-4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-2(1Н)-он (неочищенное соединение 9).N4

Стадия 10.

i. Этанол/вода 4:1 (9,4 об. 1,5 экв. уксусной кислоты, нагревание

гРг

Неочищенное соединение 9 ii. Окончательная фильтрация iii. Добавление воды (15,5 об.) iv. Фильтрация, промывка этанолом/водой о м iPr—л

Соединение 9

Общее примечание. Все эквиваленты и объемы указаны относительно неочищенного лекарственно го вещества.

-39045678

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквиваленты /объемы	ммоль	Масса	Обье м
Неочищенное	н. д.	560,60	1,0 экв.	253,9	142,33 г
соединение 9 Этанол (крепость 200)	64-17-5	-	7,5 об.	-	-	1067 мл
Вода класса USP	-	18,02	1,9 об.	-	-	270 мл
Уксусная	64-19-7	60,05	1,5 экв.	380,8	22,87 г	21,82
кислота						мл
Вода класса WFI	-	18,02	15,5 об.	-	-	2200 мл
Этанол (для промывки)	64-17-5	-	2,5 об.	-	-	356 мл
Вода класса WFI (для промывки)	-	-	5,0 об.	-	-	712 мл
Затравка в
виде		560,60	0		0,3-0,7 г
соединения
9N5

6-Фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-4-[(2S)-2метил-4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он (неочищенное соединение 9) (142,33 г; 253,9 ммоль) объединяли с этанолом (996 мл) и водой (270 мл). Добавляли уксусную кислоту (21,8 мл; 380,8 ммоль), и смесь нагревали до 75°C с образованием раствора, который окончательно фильтровали в чистый реактор. Раствор охлаждали до 45°C, а затем добавляли воду (1067 мл) при поддержании внутренней температуры на уровне > 40°C. В раствор вводили затравку в виде исходного соединения 9, и полученную смесь выдерживали в течение 30 мин. Затем добавляли воду (1138 мл) в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°C и выдерживали в течение 8 ч, после чего твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации и промывали с использованием смеси этанола (355,8 мл) и воды (711,6 мл). Твердое вещество высушивали с использованием вакуума и азота с получением 6-фтор-7-(2-фтор-6гидроксифенил)-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-4-[(2S)-2-метил-4-(проп-2еноил)пиперазин-1-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она (соединение 9).

Схема реакции и таблица загрузки для стадии A1.

i. н-BuLi, диизопропиламин iLBCEtOL_____________ iii. HCl (водн.)

З-Фторанизол (2-Фтор-6-метоксифенил)бороновая кислота

- 40 045678

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквиваленты /объемы	моль	Масса (г)	Объем (л)
З-Фторанизол	456-49-5	126,13	1,0	1,19	150	0,136
н-Бутиллитий (2,5 М в гексане)	109-72-8	64,06	1,5	1,78	и. д.	0,712
Диизопропила мин	108-18-9	101,19	1,4	1,66	168	0,233
Триэтилборат	150-46-9	145,99	2,0	2,38	347,5	0,405
Тетрагидрофу ран	109-99-9	72,11	12 об.	н. д.	н. д.	1,8
Хлористоводо родная кислота (2 и.)	7647-0Ι- Ο	36,46	10 об.	и. д.	и. д.	1,5
Метил-третбутиловый эфир	1634-04- 4	88,15	12 об.	н. д.	н. д.	1,8
Г ептан	142-82-5	100,20	10,5 об.	и. д.	и. д.	1,575

В реактор А загружали THF (6 об.) и диизопропиламин (1,4 экв.). Полученный в результате раствор охлаждали до -70°С, и медленно добавляли н-BuLi (2,5 М в гексане, 1,5 экв.). После завершения добавления медленно добавляли раствор 3-фторанизола (1,0 экв.) в THF (6 об.) и выдерживали при -70°С в течение 5 мин. Медленно добавляли B(EtO)₃ (2,0 экв.) и выдерживали при -70°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили с помощью 2 н. НС1. Погашенную реакционную смесь экстрагировали с помощью МТВЕ (3x4 об.). Объединенные органические фазы концентрировали до 1,5-3 суммарных объемов. Гептан добавляли по каплям (7-9 об.), и смесь охлаждали до 0-10°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали и промывали гептаном (1,5 об.). Твердое вещество высушивали в азоте при < 30°С с получением (2-фтор-6-метоксифенил)бороновой кислоты.

Схема реакции и таблица загрузки для стадии А2.

(2-Фтор-6-метоксифенил)бороновая (2-Фтор-6-гидроксифенил)бороновая кислота кислота

Материал	№ CAS	MW (г/моль)	Эквиваленты/ объемы	моль	Масса (г)	Объ ем (л)
(2-Фтор-6- метоксифенил)бороно	78495 -63-3	169,95	1,0	0,118	20	н. д.
вая кислота
Трибромид бора	10294 -33-4	250,52	1,5	0,177	44,2	0,01 7
Дихлорметан	75- 09-2	84,93	4 об.	н. д.	н. д.	0,08 0
Вода	7732- 18-5	18,02	13 об.	н. д.	н. д.	0,26
Метил-третбутиловый эфир	1634- 04-4	88,15	13 об.	н. д.	н. д.	0,26
Г ептан	142- 82-5	100,20	10 об.	н. д.	н. д.	0,20

В реактор А загружали дихлорметан (4 об.) и 2-фтор-6-метокси-4-метилфенилбороновую кислоту (1 экв.). Реакционную смесь охлаждали до -30°С, и по каплям добавляли 1,5 ВВг₃ (1,5 экв.). После завершения добавления смесь нагревали до 25 °C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили в ледяной (0-5°С) воде (10 об.). Добавляли МТВЕ (10 об.), и смесь нагревали до 25°С и перемешивали в

-41 045678 течение 1-2 ч или до растворения всех твердых веществ. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью MTBE (3 об.). Объединенные органические экстракты промывали с помощью воды (3 об.), а затем концентрировали до 1 суммарного объема. В смесь добавляли гептан (10 об.) и перемешивали в течение 2 ч. Полученный продукт выделяли путем фильтрации и высушивали при < 30°C с получением (2фтор-6-гидроксифенил)бороновой кислоты.

Схема реакции и таблица загрузки для стадии A3.

но	KF ^Η°)=\ лимонная кислота _п / \
(Н0)₂в-^^	--------► ^KF’^B-W
F	ацетонитрил, вода р

Бороновая кислота Боронат

Материал	№ CAS	MW (г/моль )	Эквиваленты /объемы	моль	Мас са (кг)	Обь ем (л)
(2-Фтор-6гидроксифенил)бороно вая кислота	1256345 -60-4	155,92	1,0	89,79	14,00	н. д.
Моногидрат лимонной кислоты	5949- 29-1	210,14	1,64	147,26	30,94	и. д.
Ацетонитрил	75-05-8	41,05	21 об.	н. д.	220,1	294
Фторид калия	7789- 23-3	58,10	4,00	359,16	20,87	и. д.
Вода класса USP	7732- 18-5	18,02	2,0 об.	н. д.	28,00	28,00
Целит	н. д.	н. д.	н. д.	н. д.	7,00	н. д.
2-Пропанол	67-63-0	60,10	25 об.	н. д.	275	350

Стадия A3.

Фторид калия (21,0 кг; 20,87 моль) объединяли с водой (28 л) в реакторе (реактор A), и содержимое перемешивали в течение 30 мин. В отдельный реактор (реактор B) загружали (2-фтор-6гидроксифенил)бороновую кислоту (14,00 кг, 89,79 моль), а затем ацетонитрил (206,1 кг) и лимонную кислоту (30,94 кг; 147,26 моль) при 25 C. Содержимое реактора A добавляли в реактор B при 25°C и перемешивали при этой температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита (7,0 кг) и промывали ацетонитрилом (42 кг). Фильтрат объединяли с изопропанолом (56 кг), а затем дистиллировали в вакууме при температуре < 35°C, заменяя дистиллированный объем в реакторе изопропанолом, и процедуру повторяли при необходимости до завершения замены растворителя с ацетонитрила на изопропанол. Взвесь охлаждали до 15°C и выдерживали в течение 1 ч. перед осуществлением фильтрации и промывания с помощью 28 кг изопропанола. Остаток на фильтре высушивали с использованием вакуума и азота и упаковывали с получением соединения A3.

Разделение M-диона, представляющего собой соединение 5.

Хроматографическое разделение промежуточного соединения M-диона.

Использовали многочисленные методики и способы хиральной хроматографии для выделения Mдиона из соединения 4. Методики и неподвижные фазы хорошо известны в уровне техники и описаны в табл. 1.

- 42 045678

Таблица 1

Методика	Неподвижная фаза	Подвижная фаза	Выход^л
SFC	Chiralpak® AD	40% метанол/60% CO2 *	-95%
HPLC	Chiralpak® AD	90/10/0,1 этанол/метанол/триэтиламин	-94%
HPLC	Chiralpak® IG	60/40/0,1 этанол/метанол/ триэтиламин	-92%
Псевдодвижущийся слой (SMB)	Chiralpak® IC	Ацетонитрил	- 96%

^Л Выход определяют как % доступного М-диона, который был извлечен при необходимой чистоте ее > 98%.

* Данное разделение проводили несколько раз. Для каждой партии материала подвижная фаза могла быть слегка модифицирована для адаптирования к вариациям в партиях. Дополнительные подвижные фазы, применяемые для очистки, включали:

1) 25/75 метанол/СО₂,

2) 30/70 метанол/СО₂, и

3) 50/50 метанол/СО₂.

Методики SFC, HPLC и SMB хорошо известны в уровне техники, и неподвижные фазы Chiralpak® коммерчески доступны из коммерческих источников, таких как Fisher Scientific и Daicel Corporation.

Тем не менее, необходимо разработать более эффективный способ выделения М-диона (соединения 5)·

Классическое разделение.

Настоящее изобретение направлено на разработку применимого способа классического разделения для рацемата М/Р-диона (соединение 4).

В общей сложности проводили 100 экспериментов по скринингу сокристаллов и идентифицировали три потенциальных сокристалла диона. Исходя из самого высокого отношения значений площади М/Рдиона в остаточном твердом веществе и самого низкого отношения значений площади в супернатанте, в качестве хирального реагента для разделения выбирали (+)-2,3-дибензоил-О-винную кислоту (DBTA).

Согласно результатам 100 экспериментов по скринингу сокристаллов и 20 дополнительных процедур скрининга растворителей обнаружили, что 2-МеТНР/н-гептан обеспечивает лучший результат в отношении разделения, чем другие системы растворителей. Исходя из результатов относительно растворимости сокристалла М-диона и сокристалла Р-диона в различных соотношениях 2-MeTHF и н-гептана, в качестве оптимальной композиции растворителя для разделения выбирали 2-МеТНР/н-гептан (1,4:1, об./об.).

С целью выявления любого возможного превращения формы в рацемат диона или М/Р-дион в ходе процесса кристаллизации с хиральным разделением растворимость в 2-МеТНР/н-гептане (1,4:1, об./об.) сокристалла М-диона, сокристалла Р-диона, смеси сокристаллов М+Р-диона (1:1, вес/вес), рацемата диона и DBTA определяли при различных температурах. Для сокристалла М-диона и сокристалла Р-диона при различных температурах в течение 7 дней не наблюдали какого-либо изменения формы. Тем не менее, рацемат диона типа С получали после перемешивания смеси сокристаллов М+Р-диона (1:1, вес/вес) при различных температурах в течение 7 дней. Наличие рацемата диона типа D (20 и 30°С) или рацемата диона типа С (40, 50, 60 и 65°С) наблюдали после перемешивания рацемата диона при соответствующих температурах в течение 7 дней. Растворимость, составляющую -100 мг/мл, наблюдали при всех температурах для DBTA.

Для дополнительной оптимизации способа разделения составляли тройную фазовую диаграмму для сокристалла М/Р-диона на основе результатов относительно равновесной растворимости, а эвтектическая точка не была получена, вероятно, вследствие того, что рацемат типа С мог кристаллизоваться при наличии как сокристалла М-диона, так и Р-диона. Другую тройную фазовую диаграмму для М/Р-диона составляли на основе результатов относительно равновесной растворимости, а эвтектическая точка не была получена, вероятно, вследствие того, что рацемат диона типа С или типа D мог кристаллизоваться при наличии как М-диона, так и Р-диона.

Таким образом, идентифицировали хиральный реагент (DBTA) и систему растворителей ((2MeTHF/н-гептан (1,4:1, об./об.)) для разделения рацемата диона. Способ мелкомасштабной кристаллизации с использованием реагента для разделения и системы растворителей может обеспечить для М-диона выход 39% и чистоту ее 99%. Кроме того, в ходе экспериментов по скринингу наблюдали и исследовали полиморфизм рацемата диона.

2. Эксперимент по скринингу.

2.1. Скрининг сокристаллов.

-43045678

Всего было проведено 100 экспериментов по скринингу сокристаллов с использованием 20 кислот и 5 систем растворителей (результаты обобщены в табл. 2-1). В целом, рацемат диона и кислоту в молярном соотношении 1:1 смешивали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней перед выделением для проведения XRPD. По результатам XRPD идентифицировали три потенциальные кислоты, которые могли образовывать сокристаллы с рацематом диона, включая (1S)-(-)-камфановую кислоту (фиг. 2-2), (+)-2,3-дибензоил-D-винную кислоту (фиг. 2-3) и D-(+)-яблочную кислоту (фиг. 2-4). Исходя из результатов XRPD, также получали четыре новые формы кристаллов свободного основания, которые относили к рацемату диона типов B-E.

Как показано в табл. 2-2, супернатант и остаточное твердое вещество для трех потенциальных сокристаллов дополнительно тестировали с помощью HPLC. Отношение M-диона/P-диона измеряли и обобщали в табл. 2-2. В результате сокристалл с DBTA продемонстрировал отношение значений площади M-диона/P-диона 0,11 для супернатанта и 4,4 для остаточного твердого вещества, что свидетельствует о том, что M-дион и P-дион продемонстрировали высокую степень разделения после образования сокристалла с DBTA. Таким образом, DBTA выбирали в качестве хирального реагента для дополнительной оптимизации разделения.

Таблица 2-1

Обобщенные данные относительно экспериментов по скринингу сокристаллов

Растворитель Кислота	Ацетон	н₂о/ас N (1:1, об./об.)	EtOAc	2МеТНЕ/нгептан (1:1,	МТВЕ/нгептан (1:1, об./об.)
—— .......				об./об.)
Отсутствует	Тип В⁺	Тип С⁺	Тип С⁺	Тип D⁺	Тип Е⁺
L-Аспарагиновая кислота	Тип В	Тип С	Тип С+кислота	Тип D	Тип Е
(R)-1,4-Бензодиоксан-2карбоновая кислота	Тип В	Тип С	ТипС	Тип D	Тип Е+кислота
(18)-(-)-Камфановая кислота	Тип В	Тип С	Сокристал л типа А*	Сокристал л типа В*	Сокристал л типа А*
(-)-Камфорная кислота	Тип В	Тип С+кисло та	Тип С+кислота	Тип D	Тип Е+кислота
(+)-2,3-Дибензоил-D- винная кислота	Тип В	Тип С	Аморфная	Сокристал л типа А^#	Сокристал л типа А^#
D-Глутаминовая кислота	Тип В	ТипС	Тип С+кислота	Тип D	Тип Е
В-(+)-Яблочная кислота	Тип В	ТипС	Сокристал л типа А^$	Тип D	Тип Е
(R)-(-)-Mинд альная кислота	Тип В	Тип С	Тип С	Тип D	Тип Е+кислота
(-)-Ментилоксиуксусная кислота	Тип В	ТипС	ТипС	Тип D	Тип Е
(S)-(+)-a- Метоксифенилуксусная кислота	Тип В	Тип С	Тип С	Тип D	Тип Е
Щ)-(+)-а-Метокси-атрифторметилфенилуксу сная кислота	Тип В	Тип С	Тип С	Тип D	Тип Е
(R)-(-)-5-Okco-2- тетрагидрофуранкарбоно вая кислота	Тип В	Тип С	Тип С	Тип D	Тип Е
(R)-(+)-N-(l- Фенилэтил)сукцинамова я кислота	Тип В	Тип С	Тип С	Тип D	Тип Е+кислота
(8)-(+)-2-	Тип В	Тип С	ТипС	Тип D	Тип Е

- 44 045678

Фенилпропионовая кислота
L-Пироглутаминовая кислота	Тип В	Тип С	Тип С	Тип D	Тип Е+кислота
О-(-)-Хинная кислота	Тип В+кисл ота	Тип С	Тип С+кислота	Тип D+кислота	Тип Е+кислота
Ь-(+)-Винная кислота	Тип В	Тип С	Тип С	Тип D	Тип Е
L-Аскорбиновая кислота	Тип В+кисл ота	ТипС	Тип С+кислота	Тип D	Тип Е
N,N-Bhc[(R)-(-)-1фенилэтил]фталамовая кислота	Тип В	Тип С	Тип С	Тип D	Тип Е+кислота
(8)-Фенилянтарная кислота	Тип В	ТипС	Тип С+кислота	Тип D	Тип Е+кислота

⁺ Обозначает кристаллическую форму свободного rac-диона (сокристаллы не образуются), *: сокристалл с (1S)-(-)-камфановой кислотой, #: сокристалл с (+)-2,3-дибензоил-D-винной кислотой, $: сокристалл с D-(+)-яблочной кислотой.

Таблица 2-2

Обобщенные данные относительно результатов HPLC для трех сокристаллов

Площадь пика Образец	Супернатант	Твердое вещество
Р-дион (площа дь)	М- дион (площа дь)	М/Р	Р-дион (площадь)	М- дион (площа дь)	М/Р
Сокристалл с (IS)-(-)-
камфановой кислотой типа А	9021,4	8274,2	0,9	6418,6	6360,4	1,0
(810465-06-СЗ) Сокристалл с (IS)-(-)камфановой кислотой типа В	4673,2	4303,4	0,9	4768,3	4736,9	1,0
(810465-06-D3) Сокристалл с DBTA типа А (810465-06-D5)	17673,1	1858,6	0,11	1180,2	5249,8	4,4
Сокристалл с О-(+)-яблочной	11382,6	10696,	0,9	6443,3	6366,7	1,0
кислотой типа А		5
(810465-06-С7)

2.2. Скрининг растворителей.

Для выбора подходящего растворителя с целью дальнейшего разделения M-диона и P-диона показатели отношения значений площади M/P-диона по результатам HPLC получали для дополнительных 20 смесей растворитель/растворитель. Как указано в табл. 2-3, 2-MeTHF продемонстрировал самую высокую степень разделения с отношением значений площади M-диона/P-диона 0,7 в супернатанте и 4,1 в остаточном твердом веществе. Тем не менее, 2-MeTHF/н-гептан (1:1, об./об.) продемонстрировали более высокую степень разделения при скрининге сокристаллов (табл. 2-2), вследствие чего 2-MeTHF/н-гептан выбирали для дальнейшей оптимизации. Отношение значений площади M/P-диона по результатам HPLC получали для различных соотношений 2-MeTHF/н-гептан при различных соотношениях кислота/основание. Результаты, приведенные в табл. 2-4, продемонстрировали, что более высокое соотношение кислота/FB (2:1 или 1,5:1) в 2-MeTHF/н-гептан (8:1 или 4:1, об./об.) является желательным для улучшения соотношения M/P-дион в выделенных твердых веществах.

Определение растворимости M-сокристалла и P-сокристалла в различных соотношениях 2MeTHF/н-гептан также проводили при 5 и 25°C, результаты чего обобщены в табл. 2-5. M-сокристалл был предоставлен клиентом, а P-сокристалл получали посредством обратного антирастворителя и антирастворителя (подробности эксперимента см. в разделе 4.3). Результаты относительно растворимости, приведенные в табл. 2-5, продемонстрировали, что соотношение объемов 2-MeTHF/н-гептан, составляющее 1,5:1, может обеспечить самую высокую степень разделения при комнатной температуре. Дополнительные эксперименты по разделению проводились клиентом, в результате которых соотношение

- 45 045678 объемов 1,4:1 продемонстрировало самую высокую степень разделения. Таким образом, соотношение объемов 2-МеТНР/Н-гептан 1,4:1 выбирали в качестве системы растворителей для разделения.

Таблица 2-3

Скрининг растворителей для сокристалла рацемата диона с DBTA (отношение значений площади М_____________________________диона/Р-диона)_____________________________

Растворитель	Супернатант	Твердое вещество	Растворит ель	Супернатант	Твердое вещество
2-MeTHF	0,7	4,1	DMSO/hгептан (1:1, об. /об.)	н. д.	н. д.
МТВЕ	0,04	3,5	DMF/hгептан (1:1, об./об.)	0,9	1,0
МеОН	0,9	1,0	Толуол/н-	0,8	1,0
			гептан (1:1, об./об.)
IPA	1,0	1,0	Уксусная кислота	н. д.	н. д.
EtOH/нгептан (1:1, об./об.)	0,9	1,0	Муравьина я кислота	н. д.	н. д.
MIBK	0,9	1,0	DCM	н. д.	н. д.
МЕК	1,0	1,0	Кумол	0,9	1,0
IP Ас	0,9	1,0	1 -Бутанол	0,9	1,0
THF	н. д.	н. д.	н- Пропанол	0,9	1,0
NMP	н. д.	н. д.	1,3Диметил-2имидазолид инон	0,9	1,0

Н. д.: получали прозрачный раствор, а твердое вещество выделено не было.

Таблица 2-4

Результаты скрининга в отношении соотношения кислота/основание и соотношения 2-МеТНР/н-гептан для сокристалла рацемата диона с DBTA (отношение значений площади М-диона/Р-диона)

\Соотношен \ кисяота/осн ование 2-МеТНГ/нгептан \ (об./об.) \	2:1	1,5:1	1:1,5	1:2
Фор ма	L	S	Фор ма	L	S	Фор ма	L	S	Фор ма	L	S
8:1	СА	0,4	13,4	СА	0,4	8,9	СА	0,5	7,0	СА	0,6	2,6
4:1	СА	о,з	8,7	СА	о,з	6,2	СА	0,4	6,2	СА	0,4	5,7
2:1	СА	0,2	6,0	СА	0,2	5,6	СА	0,2	4,7	СА	0,2	5,2
1:2	СА	о,з	1,2	СА	0,1	1,3	СА	0,1	1,4	СА	0,1	1,7
1:4	DA	1,4	1,0	СА	0,4	1,0	СА + DA	0,1	1,0	СА	0,1	1,0
1:8	СА	0,9	1,0	DA	0,5	1,0	DA	о,з	1,0	DA	о,з	1,0

-46045678

+ DA

L: супернатант, S: твердое вещество, CA: сокристалл типа A, DA: рацемат диона типа A.

Таблица 2-5

Скрининг соотношения 2-MeTHF/н-гептан для сокристаллов M/P-диона

Температур а (°C)	2-МеТШн- гептан (об./об.)	Сокристалл М-диона	Сокристалл Р-диона
Растворимост ь (мг/мл)	XRPD	Растворимое ть (мг/мл)	XRPD
5	1:1	11,3	Тип А*	38,5	Тип А^#
1,5:1	17,3	Тип А*	60,8	Тип А^#
2:1	22,2	Тип А*	66,9	Тип А^#
3:1	28,6	Тип А*	86,6	Тип А^#
4:1	30,8	Тип А*	82,9	Тип А^#
6:1	47,1	Тип А*	92,1	н. д.
8:1	55,1	Тип А*	90,6	н. д.
25	1:1	13,4	Тип А*	52,9	Тип А^#
1,5:1	20,3	Тип А*	80,8	Тип А^#
2:1	28,1	Тип А*	81,7	Тип А^#
3:1	39,0	Тип А*	87,0	н. д.
4:1	43,0	Тип А*	86,5	н. д.
6:1	53,2	Тип А*	81,9	н. д.
8:1	65,0	Тип А*	89,2	н. д.

*: M-сокристалл типа A, #: P-сокристалл типа A.

2.3. Растворимость сокристалла диона с DBTA, рацемата диона и DBTA.

7-дневное испытание равновесной растворимости сокристалла M-диона, сокристалла P-диона, смеси сокристаллов M+P-диона (1:1, вес/вес) и рацемата диона проводили при различных температурах (20, 30, 40, 50, 60, 65, 75 и 80°C) в 2-MeTHF/н-гептане (1,4:1, об./об.). Изменение цвета наблюдали при 75 и 80°C через 5 дней, что указывает на разложение, поэтому данные относительно растворимости не получали.

При перемешивании M-сокристалла и P-сокристалла при различных температурах в течение 7 дней изменения формы не наблюдали (фиг. 2-5 и фиг. 2-6). Рацемат диона типа C получали после перемешивания смеси сокристаллов M-диона и сокристаллов P-диона (1:1, вес/вес) при различных температурах в течение 7 дней (фиг. 2-7). Рацемат диона типа D (20 и 30°C) или рацемат диона типа C (40, 50, 60 и 65°C) наблюдали после перемешивания рацемата диона при различных температурах в течение 7 дней (фиг. 28 и фиг. 2-9).

Пятидневное испытание равновесной растворимости DBTA проводили при различных температурах (20, 30, 40, 50, 60 и 65°C) в 2-MeTHF/н-гептане (1,4:1, об./об.). Растворимость, составляющую ~100 мг/мл, наблюдали при всех температурах. Существенной разницы при изменении температуры не наблюдали (табл. 2-7).

- 47 045678

Таблица 2-6

Растворимость сокристалла диона с DBTA, смеси сокристаллов M/P-диона, рацемата диона в 2MeTHF/н-гептане (1,4:1, об./об.)

ID образца	Материал	Температура (°C)	Растворимость (мг/мл)	Кристаллическая форма
М-дион	Р-дион
1-01-А1	Сокристалл М-диона	20	13,1	-	М-сокристалл типа А
1-01-А2	30	15,8	-	М-сокристалл типа А
1-01-АЗ	40	18,4	-	М-сокристалл типа А
1-01-А4	50	17,2	-	М-сокристалл типа А
1-01-А5	60	34,6	-	М-сокристалл типа А
1-01-Аб	65	35,4	-	М-сокристалл типа А
1-01-В1	Сокристалл Рдиона	20	-	39,4	Р-сокристалл типа А
1-01-В2	30	-	56,5	Р-сокристалл типа А
1-01-ВЗ	40	-	55,8	Р-сокристалл типа А
1-01-В4	50	-	79,9	Р-сокристалл типа А
1-01-В5	60	-	113,9	Р-сокристалл типа А
1-01-Вб	65	-	110,0	Р-сокристалл типа А
1-01-С1	Смесь сокристаллов М+Р-диона	20	7,3	10,4	Рацемат диона типа С
1-01-С2	30	9,2	16,0	Рацемат диона типа

- 48 045678

					С
1-01-СЗ	40	9,8	12,2	Рацемат диона типа С
1-01-С4	50	12,1	21,9	Рацемат диона типа С
1-01-С5	60	18,7	26,7	Рацемат диона типа С
1-01-С6	65	13,4*	18,0*	Рацемат диона типа С
1-01-D1	Рацемат диона	20	18,0	15,2	Рацемат диона типа D
1-01-D2	30	20,1	17,1	Рацемат диона типа D
1-01-D3	40	И,5	9,9	Рацемат диона типа С
1-01-D4	50	14,2	И,8	Рацемат диона типа С
1-01-D5	60	13,7	И,7	Рацемат диона типа С
1-01-D6	65	15,3	13,1	Рацемат диона типа С

Таблица 2-7

Растворимость DBTA в 2-MeTHF/н-гeптанe (1,4:1, об./об.)

ID образца	Температура (°C)	Растворимость (мг/мл)
1-15-А1	20	99,1
1-15-А2	30	100,3
1-15-АЗ	40	98,9
1-15-А4	50	88,0
1-15-А5	60	105,0
1-15-А6	65	96,1

2.4. Тройная фазовая диаграмма.

2.4.1. Сокристаллы M/P-диона.

Сокристалл M-диона и сокристалл P-диона взвешивали, при этом соответствующие значения массы указаны в табл. 2-8, и перемешивали в 2-MeTHF/н-гeптанe (1,4:1, об./об.) при комнатной температуре в течение 72 часов. Тройную фазовую диаграмму сокристалла M/P-диона составляли на основе данных относительно 72-часовой равновесной растворимости, а эвтектическая точка получена не была (фиг. 210).

Таблица 2-8

Обобщенные данные относительно растворимости для сокристаллов M/P-диона

№	Вес Мсокрис талла (мг)	Вес Рсокрис талла (мг)	De (%)	Супернатант	Твердое вещество
[М], мг/м л	[Р], мг/м л	De (%)	[М]/[ Р]	м, мг	Р, мг	De (%)
1	50,7	0	100,0	22,9	0,0	100,0	н. д.	27,8	о,о	100,0
2	0	99,7	-100,0	0,0	81,2	-100,0	н. д.	о,о	18,5	-100,0
3	21,1	83,4	-59,6	5,1	59,4	-84,2	11,68 0	16,0	24,0	-20,0
4	41	83,5	-34,1	5,9	45,0	-76,9	7,658	35,1	38,5	-4,6
5	84	85	-0,6	И,5	23,7	-34,9	2,070	72,5	61,3	8,4
6	167,7	83,1	33,7	12,2	20,8	-26,2	1,711	155,5	62,3	42,8
7	49,7	50,4	-0,7	17,5	40,8	-40,0	2,331	32,2	9,6	54,1
8	49,7	25	33,1	19,9	21,8	-4,6	1,095	29,8	3,2	80,7
9	49,2	12,2	60,3	21,3	9,6	37,9	0,451	27,9	2,6	82,9

- 49 045678

2.4.2. M/P-дион.

М-дион и P-дион взвешивали, при этом соответствующие значения массы указаны в табл. 2-9, и перемешивали в 2-MeTHF/н-гептане (1,4:1, об./об.) при комнатной температуре в течение 5 дней. Тройную фазовую диаграмму составляли исходя из данных относительно 5-дневной равновесной растворимости в 1,0 мл 2-MeTHF/н-гептαнα (1,4:1, об./об.) при комнатной температуре. M-дион типа A, P-дион типа A, рацемат диона типа C и типа D наблюдали в остаточном твердом веществе образцов для тестирования растворимости. На фазовой диаграмме каких-либо эвтектических точек получено не было (фиг. 2-11).

Таблица 2-9

Обобщенные данные относительно тройной фазовой диаграммы для M/P-диона

№	Вес Мдион а (мг)	Вес Р- ДИО на (мг)	De (%)	Супернатант	Твердое вещество	XRP D
[М ь мг/ мл	[Р], мг/мл	De (%)	[М]/[Р]	М, мг	Р, мг	De (%)
1	99,3	0	100,0	80, 1	0	100,0	н. д.	19,2	о,о	100,0	А
2	0	100,	-100,0	0	77,1	-100,0	Н. д.	о,о	23,5	-100,0	А
		6
3	20,2	119, 3	-71,0	7,7	50,3	-73,6	0,2	12,5	69,0	-69,2	A+R D
4	89,8	90,3	-о,з	16, 2	17,5	-3,9	0,9	73,6	72,8	0,6	RD
5	121,1	40,7	49,7	53, 0	1,6	94,2	33,4	68,1	39,1	27,0	A+R С
6	90,2	19,5	64,4	52, 6	1,4	94,8	37,6	37,6	18,1	35,0	A+R С
7	41,6	39,9	2,1	9,8	9,0	4,4	1,1	31,8	30,9	1,4	RC
8	39,2	120, 3	-50,8	7,6	48,1	-72,8	0,2	31,6	72,2	-39,1	A+R D
9	119,1	20,5	70,6	54, 1	1,6	94,4	34,5	65,0	18,9	54,9	A+R С

RC: рацемат диона типа C; RD: рацемат диона типа D; A: M- или P-дион типа A (порошковые рентгенограммы для M-диона типа A и P-диона типа A являлись одинаковыми и не различались).

Характеристика твердого состояния кристаллических форм.

Всего получали пять кристаллических форм рацемата диона и две сокристаллические формы. Все данные формы характеризовали посредством XRPD, TGA, DSC, PLM и 1H ЯМР, а также обобщали в табл. 2-10. Данные относительно характеристики твердого состояния свидетельствовали о том, что рацематы диона типа A и типа D были идентифицированы как сольваты с 2-MeTHF, типа B как ацетоновый сольват, типа C как ангидрат и типа E как сольват с MTBE.

Было обнаружено, что как сокристалл M-диона типа A, так и сокристалл P-диона типа A были представлены в виде сольватов с 2-MeTHF. Все данные относительно характеристики представлены на фиг. 3-1 - фиг. 3-22.

Таблица 2-10

Обобщенные данные относительно кристаллических форм

ID образца	Кристаллическая форма	Эндотерма (пик, °C)	TGA (вес. %)	Ш ЯМР (вес. %)
5-05-А	Рацемат диона типа А	110,2, 248,6, 213,4*	2,5 (150 °C)	2,4 (2-MeTHF)
1-10-А1	Рацемат диона типа В	113,4, 126,0, 250,9	9,8 (150 °C)	6,2 (ацетон)
1-01-D5	Рацемат диона типа С	251,9	3,0 (150 °C)	ND^&
1-01-D1	Рацемат диона типа D	120,5, 253,3	15,4 (150 °C)	12,0 (2-MeTHF)

- 50 045678

1-10-А4	Рацемат диона типа Е	151,6, 158,6, 248,7	14,7(160 °C)	7,5 (МТВЕ)
5-17-А	Сокристалл М-диона типа А	109,6, 119,2	6,6 (125°С)	10,6 (2-MeTHF)
5-16-А	Сокристалл Р-диона типа А	88,3, 112,3, 132,8	9,2 (140°С)	10,6 (2-MeTHF)

*: экзотермический пик; &: не обнаружено.

3.1.1. Конкурентная взвесь форм рацемата диона.

Рацемат диона типов B-E успешно повторно получали посредством суспензии рацемата диона типа A в ацетоне, H2O/ACN (1:1, об./об.), 2-MeTHF/н-гептане (1,4:1, об./об.) и MTBE/н-гептане (1:1, об./об.) при комнатной температуре соответственно.

Около 5 мг каждой из формы рацемата диона (типов A-E) отвешивали во флакон для HPLC, во флакон добавляли 0,3 мл насыщенного раствора рацемата диона в 2-MeHTF/н-гептане (1,4:1, об./об.), а затем смесь перемешивали при 20, 30, 40, 50, 60 и 65°C в течение 5 дней.

Все формы свободного основания превращались в рацемат диона типа C посредством конкурентной суспензии в 2-MeHTF/н-гептане (1,4:1, об./об.) при целевых температурах, что позволяет предположить, что рацемат диона типа C является наиболее термодинамически стабильной формой в 2-MeHTF/Hгептане (1,4:1, об./об.) в диапазоне от 20 до 65°C.

Таблица 2-11

Результаты относительно конкурентной взвеси

Исходная форма	ID эксперимента	Растворитель	Температура (°C)	Твердая форма
Рацемат диона типов А-Е	1-16-В1	2-МеТНЕ/н- гептан (1,4:1, об./об.)	20	Рацемат диона типа С
1-16-В2	30	Рацемат диона типа С
1-16-ВЗ	40	Рацемат диона типа С
1-16-В4	50	Рацемат диона типа С
1-16-В5	60	Рацемат диона типа С
1-16-В6	65	Рацемат диона типа С

3.2. Получение сокристалла P-диона.

3.2.1. Малый масштаб.

г P-диона и 1 г DBTA растворяли в 18 мл 2-MeTHF при 65°C с получением почти прозрачного раствора. В данный раствор добавляли 18 мл гептана через 1 ч. Раствор охлаждали до 20°C в течение 4 ч и выдерживали в течение ночи. Раствор выпаривали с использованием продувания воздухом при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч, и получали желтоватую маслянистую пасту. В смесь добавляли еще 54 мл гептана при перемешивании в течение 2 ч. Суспензию фильтровали. Образец твердого вещества обозначали как 810465-16-A.

3.2.2. Крупный масштаб.

г P-диона и 5 г DBTA растворяли в 100 мл 2-MeTHF при 65°C. Раствор фильтровали посредством фильтра PTFE с размером пор 0,45 мкм, и получали прозрачный раствор. Прозрачный раствор по каплям добавляли в суспензию 400 мл гептана, содержащую ~1 г затравки (810465-16-A), полученной в ходе первого прогона. Суспензию выдерживали с перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч перед выделением. Приблизительно 10 г сокристалла P-диона (810465-20-A) получали с выходом 66%.

4. Приборы и способы.

4.1. XRPD.

Для анализа посредством XRPD применяли рентгеновские порошковые дифрактометры PANalytical в режиме отражения. Применяемые параметры XRPD приведены в табл. 4-1.

- 51 045678

Таблица 4-1

Параметры тестирования посредством XRPD

Параметры	PANalytical	PANalytical	PANalytical
Модель	Empyrean	X’ Pert³	X’ Pert³
Цлина волн! рентгеновских 1учей	Си, ka, Kal (А): 1,540598, Ka2 (А): 1,544426, отношение интенсивностей Ka2/Kal: 0,50	Си, ka, Kal (А): 1,540598, Ka2 (А): 1,544426, отношение интенсивностей Ka2/Kal: 0,50	Си, ka, Kal (А): 1,540598, Ka2 (А): 1,544426, отношение интенсивностей Ka2/Kal: 0,50
Параметры рентгеновской трубки	45 кВ, 40 мА	45 кВ, 40 мА	45 кВ, 40 мА
Дель расходимости	Устанавливается автоматически	1/8°	Фиксированная на 1/8°
’ежим жанирования	Непрерывный	Непрерывный	Непрерывный
Циапазон Параметры жанирования ;°2ТН) Время шаг жанирования (с)	3°-40° PANalytical 17,8	3°-40° PANalytical 46,7	3°-40° PANalytical 18,9
’азмер шага (°2ТН	0,0167	0,0263	0,0131
Время испытания	5 мин 30 с	5 мин 04 с	4 мин 15с

4.2. TGA и DSC.

Данные относительно TGA собирали с использованием TA discovery 550, Q500 и Q5000 TGA от TA Instruments. DSC осуществляли с использованием Q500, Q5000 и Discovery 2500 DSC от TA Instruments. Подробности относительно применяемых параметров приведены в табл. 4-2.

Таблица 4-2

	Параметры процедур тестирования посредством TGA и DSC
Параметры	TGA	DSC
Способ	Линейное изменение	Линейное изменение
Кювета для образцов	Алюминиевая, открытая	Алюминиевая, гофрированная
Температура	Комнатная температура 35О°С	25°С - 300°С
Скорость нагрева	10°С/мин	10°С/мин
Г аз для продувки	n₂	n₂
4.3. HPLC.

Для тестирования растворимости применяли прибор для HPLC Agilent 1100/1260, при этом подробности относительно способов приведены в табл. 4-3.

- 52 045678

Таблица 4-3

Способ тестирования растворимости посредством HPLC

HPLC	Agilent 1100 с детектором DAD
Колонка	CHIRALPAK IC-3, 4,6x100 мм, 3 мкм
Подвижная фаза	А: н-гептан
В: MeOH/EtOH (1:1, об./об.)
Изократическое элюирование	А:В=75:25, 60:40
Длительность анализа	10,0 мин
Время перерыва	0,0 мин
Скорость потока	1,0 мл/мин
Вводимый объем	5 мкл
Длина волны детектора	УФ при 215 нм

Температура колонки	40°С
Температура пробоотборника	Комнатная температура
Разбавитель	EtOH

Таблица 4-4

Способ тестирования растворимости (DBTA) посредством HPLC

HPLC	Agilent 1260 с детектором DAD
Колонка	Agilent ZORBAX 300SB-C3, 150 х 4,6 мм, 3,5 мкм
Подвижная фаза	А: 0,05% TFA в Н₂О
В: 0,05% TFA в ACN
Изостатическое элюирование	А:В=65:35
Длительность анализа	5,0 мин
Время перерыва	0,0 мин
Скорость потока	0,6 мл/мин
Вводимый объем	5 мкл
Длина волны детектора	УФ при 215 нм
Температура колонки	40°С
Температура пробоотборника	Комнатная температура
Разбавитель	EtOH

4.4. 1H ЯМР.

Спектр 1H ЯМР получали с использованием спектрометра Bruker 400M NMR, применяя DMSO-d₆ в качестве растворителя.

4.5. PLM.

Изображение под микроскопом в поляризованном свете получали на вертикальном микроскопе Nikon DS-Fi2 при комнатной температуре.

Дополнительный скрининг соединения 5 с 1,3-дифенил-3-оксопропансульфоновой кислотой 11b

Вследствие низкой основности пиридинового фрагмента в соединении 5 и ограниченных совпадений с точки зрения образования кристаллических солей с использованием стандартного набора для скрининга его выбирали для скрининга рацемического соединения 4 с 1,3-дифенил-3оксопропансульфоновой кислотой 11b в масштабе 0,06 ммоль.__________________________

О НО.j 1,0 S о С/Аэ	О НО,.и, О S о	о НО„д,О S О
11-RAC	11а	11Ь
	(+)-энантиомер	(-)-энантиомер

Разделяющая способность рацемического соединения 5 в граммовом масштабе. В круглодонную колбу на 250 мл загружали 2,0 г рацемического соединения 4 (5,7 ммоль, 1,0 экв.) в 200 мл EtOH:AcOH (90:10 об./об.). После растворения материала в раствор добавляли 832 мг сульфоновой кислоты 11b (2,9

- 53 045678 ммоль, 0,5 экв.). Прозрачный раствор оставляли перемешиваться в течение 15 часов при скорости перемешивания 800 об./мин. Образовывался белый осадок, который выделяли из исходного раствора. Выделенную соль суспендировали в CH2Cl2, который обрабатывали концентрированным водным раствором NaHCO3 с использованием делительной воронки. Органический слой выделяли, и основный водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2x). Органические слои объединяли и высушивали над Na2SO3. Выпаривание растворителя обеспечивало 415 мг (M)-5 (ee 96%) (см. фиг. 6-1).

Прозрачный исходный раствор выпаривали до сухого состояния. Желтый маслянистый материал растворяли в CH₂Cl₂ и обрабатывали концентрированным водным раствором NaHCO₃ с использованием делительной воронки. Органический слой выделяли, и основный водный слой экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (2x). Органические слои объединяли и высушивали над Na2SO3. Выпаривание растворителя обеспечивало 1579 мг 5 (ее 23% для (P)-атропоизомера; фиг. 6-2).

Скрининг полиморфов сокристалла M-диона с DBTA.

5. Характеристика кристаллических форм сокристалла M-диона с DBTA.

Эксперименты по скринингу полиморфов для M-диона проводили при 100 условиях с использованием способов преобразования суспензии, медленного выпаривания, медленного охлаждения, добавления антирастворителя, диффузии паров, циклического изменения температуры и мокрого измельчения. В результате скрининга в совокупности получали 17 кристаллических форм (типов A-Q). Взаимосвязь между формами показана на фиг. 4-1. Подробные характеристические данные представлены в табл. 5-1, а наложения порошковых рентгенограмм показаны на фиг. 5-1. Результаты характеристики твердого состояния указывали на то, что тип G представляет собой гидрат, тогда как типы являются сольватами.

5.1. Приборы и способы.

5.1.1. XRPD.

XRPD проводили с помощью Panalytical X'Pert³ Powder XRPD на держателе с нулевым фоном на основе Si. Положение 29 калибровали по эталонному стандартному диску на основе Si от Panalytical. Применяемые параметры перечислены в табл. 5-a.

Таблица 5-a ____________Параметры тестирования посредством XRPD____________

Параметры	Режим отражения
Длина волны рентгеновских лучей	Си, ка, Καί (А): 1,540598, Ка2 (А): 1,544426, отношение интенсивностей Ка2/Ка1: 0,50
Параметры рентгеновской трубки	45 кВ, 40 мА
Щель расходимости	Фиксированная на 1/8°
Режим сканирования	Непрерывный
Диапазон сканирования (° 2ТН)	3-40
Время шага сканирования [с]	18,87
Размер шага (° 2ТН)	0,0131
Время испытания	4 мин 15 с

5.1.2. TGA/DSC.

Данные относительно TGA собирали с использованием TA Discovery 550 TGA от TA Instrument. DSC осуществляли с использованием TA Q2000 DSC от TA Instrument. Калибровку в ходе DSC осуществляли с помощью эталонного индиевого стандарта, а калибровку в ходе TGA осуществляли с помощью эталонного никелевого стандарта. Подробности относительно применяемых параметров приведены в табл. 5-b.

Таблица 5-b

Параметры процедур тестирования посредством TGA и DSC

Параметры	TGA	DSC
Способ	Линейное изменение	Линейное изменение
Кювета для образцов	Платиновая, открытая	Алюминиевая, гофрированная
Температура	Комнатная температура - необходимая температура
Скорость нагрева	10°С/мин
Г аз для продувки	ν₂

- 54 045678

5.2. Скрининг полиморфов.

Растворимость типа А (3-05-А) оценивали при комнатной температуре. Примерно 2 мг твердого вещества добавляли в стеклянный флакон объемом 3 мл. Затем во флаконы поэтапно добавляли растворители из табл. 5-с (50/50/200/700 мкл) до растворения твердых веществ или достижения общего объема 2 мл. Результаты, обобщенные в табл. 5-с, использовали в качестве руководства при выборе растворителей в ходе скрининга полиморфов.

Эксперименты по скринингу полиморфов проводили с использованием различных способов кристаллизации или перехода в твердое состояние. Применяемые способы и идентифицированные типы кристаллов обобщены в табл. 5-с.

Таблица 5-с

Примерная растворимость исходного материала (6010013-05-А) при комнатной температуре

Растворитель	Растворимость (мг/мл)	Растворитель	Растворимость (мг/мл)
МТВЕ	S<3,1	Ацетон	S>52,0
Н₂О	2,4<S<8,0	DMF	S>40,0
н-Г ептан	3,0<S<10,0	Анизол	S>40,0
Толуол	2,7<S<9,0	Уксусная кислота	S>40,0
Г ексаны	2,9<S<9,7	THF	S>50,0
IPA	26,0<S<52,0	ACN	S>46,0
2-MeTHF	24,0<S<48,0	CHC13	S>50,0
1,4-Диоксан	25,0<S<50,0	EtOAc	S>72,0
н-ВиОН	23,0<S<46,0	DMSO	S>72,0
MIBK	38,0<S<76,0	MeOH	S>78,0
ВиОАс	S>28,0	EtOH	S>68,0
IP Ас	S>32,0	—	—

Таблица 5-d

Обобщенные данные относительно экспериментов по скринингу полиморфов

Способ	Число экспериментов	Тип кристалла
Взвесь при комнатной температуре/5°С	37	Типы А-G, тип J, тип N, тип N
Медленное выпаривание	16	Тип А, тип С, тип D, тип J, тип К, тип L, тип N, тип О
Медленное охлаждение	9	Тип С, тип J, тип L, тип О
Добавление антирастворителя	9	Тип А, тип С, тип Н и тип I
Диффузия на границе жидкостьпар	5	Тип L, тип М, тип Q
Диффузия на границе твердое вещество-пар	6	Типы А и М
Циклическое изменение температуры	7	Тип А, тип G, тип О
Мокрое измельчение	10	Тип А
Всего	99	Типы A-Q

5.2.1. Взвесь при комнатной температуре.

Эксперименты со взвесью проводили при комнатной температуре в различных системах растворителей. Приблизительно 20 мг типа А (3-05-А) суспендировали в 0,2 мл растворителя в стеклянном флаконе объемом 3 мл. После перемешивания суспензии посредством магнитной мешалки в течение 13 дней при комнатной температуре оставшиеся твердые вещества выделяли для анализа посредством XRPD. Результаты, обобщенные в табл. 5-е, указывают на то, что получали типы А-D и тип J.

-55 045678

Таблица 5-e

Обобг	ц енные данные относите. ID эксперимента	льно экспериментов со взвесы Растворитель (об.:об.)	о при комнатной темпер Твердая форма	) атуре
	3-07-А1	МТВЕ	Тип В
	3-07-А2	н₂о	Тип А
	3-07-АЗ	н-Г ептан	Низкая кристалличность
	3-07-А4	Толуол	Низкая кристалличность
	3-07-А5	Г ексаны	Тип А
	3-07-А6*	IPA	Тип А
	3-07-А7*	2-MeTHF	Тип В
	3-07-А8*	1,4-Диоксан	Тип J
	3-07-А9	н-ВиОН	Низкая кристалличность
	3-07-А10*	MIBK	Тип А
	3-07-А11	ВиОАс	Тип С
	3-07-А12	IP Ас	Тип D
	3-07-А13*	Ацетон	Аморфная
	3-07-А14*	DMF	Тип Р
	3-07-А15	Анизол	Тип Е
	3-07-А16	THF/н-гептан (1:9)	Низкая кристалличность
	3-07-А17	2-МеТНР/н-гептан (1:9)	Тип А
	3-07-А18	1РА/Н2О(1:9)	Тип А
	3-07-А19	1РАс/Н2О (1:9)	Тип F
	3-07-А20	н-ВиОН/Н2О (1:9)	Тип А
	3-07-А21	н-ВиОН/МТВЕ (1:9)	Тип А
	3-07-А22	СНС13/МТВЕ (1:9)	Тип А
	3-07-А23*	МеОН/Н2О (937:63, aw=0,2)	Аморфная
	3-07-А24*	МеОН/Н2О (844:156, aw=0,4)	Тип N
	3-07-А25*	МеОН/Н2О (693:304, aw=0,6)	Тип G
	3-07-А26	МеОН/Н2О (569:431, aw=0,8)	Тип G

*: твердое вещество, полученное посредством медленного выпаривания при комнатной температу ре.

5.2.2. Медленное выпаривание.

Эксперименты по медленному выпариванию осуществляли при 16 условиях. Вкратце, 20 мг типа A (3-05-A) растворяли в 0,2-0,8 мл растворителя в стеклянном флаконе на 20 мл. Если растворение не достигалось, суспензию фильтровали с использованием PTFE (с размером пор 0,2 мкм), а фильтраты применяли на следующих стадиях. Визуально прозрачные растворы накрывали с помощью Parafilm® с 5-10 отверстиями малого диаметра и подвергали выпариванию при комнатной температуре. Твердые вещества выделяли для анализа посредством XRPD. Результаты, обобщенные в табл. 5-f, продемонстрировали, что получали тип A, тип C, тип D, тип J, тип K, тип L, тип N, тип O.

- 56 045678

Таблица 5-f

Обобщенные данные относительно экспериментов по медленному выпариванию

5.2.3. Медленное охлаждение.

Эксперименты по медленному охлаждению проводили в 9 системах растворителей. Приблизительно 20 мг типа A (3-05-A) суспендировали в 1 мл растворителя в стеклянном флаконе объемом 3 мл при комнатной температуре. Затем суспензию нагревали до 50°C, уравновешивали в течение двух часов и фильтровали с использованием мембраны PTFE (с размером пор 0,20 мкм). Фильтраты медленно охлаждали до 5°C со скоростью 0,1°С/мин. Результаты, обобщенные в табл. 5-g, указывают на то, что наблюдались тип C, тип G, тип J, тип L и тип O.

Таблица 5-g

Обобщенные данные относительно экспериментов по медленному охлаждению

*: твердые вещества, полученные посредством выпаривания при комнатной температуре.

5.2.4. Добавление антирастворителя.

Всего проводили 9 экспериментов по добавлению антирастворителя. Приблизительно 20 мг исходного материала (3-05-A) растворяли в 0,2-1,4 мл растворителя с получением прозрачного раствора. Раствор перемешивали посредством магнитной мешалки с последующим пошаговым добавлением 0,2 мл антирастворителя до появления осадка или достижения общего количества антирастворителя объема 15,0 мл. Полученный осадок выделяли для анализа посредством XRPD. Результаты, приведенные в табл. 5-h, показали, что получали тип A, тип C, тип H и тип I.

- 57 045678

Таблица 5-h

Обобщенные данные , относительно экспериментов по добавлению антирастворителя

Ш эксперимента	Растворитель	Антирастворитель	Твердая форма
3-10-А1*	Н2О	Ацетон	Тип Η
3-10-А2		THF	Аморфная
З-Ю-АЗ*	DMSO	Тип I
3-10-А4*	МТВЕ	EtOH	Тип А
3-10-А5*	СНС13	Тип А
3-10-А6	EtOAc	Тип А
3-10-А7*	н-Г ептан	Ацетон	Тип С
3-10-А8*	2-MeTHF	Тип А
3-10-А9*	IPAc	ТипС

5.2.5. Диффузия на границе жидкость-пар.

Осуществляли пять экспериментов по диффузии на границе жидкость-пар. Примерно 20 мг исходного материала (3-05-A) растворяли в соответствующем растворителе с получением прозрачного раствора во флаконе объемом 3 мл. Затем данный раствор помещали во флакон объемом 20 мл с 3 мл летучих растворителей. Флакон объемом 20 мл герметично закрывали крышкой и выдерживали при комнатной температуре, обеспечивая достаточное время для взаимодействия паров органических веществ с раствором. Осадки выделяли для анализа посредством XRPD. Результаты, обобщенные в табл. 5-i, показали, что получали тип L, тип M и тип Q.

Таблица 5-i

Обобщенные данные относительно экспериментов по диффузии на границе жидкость-пар

ID эксперимента	Растворитель	Антирастворитель	Твердая форма
3-11-А1	мшк	н-Г ептан	Тип Q
3-11-А2	EtOAc	IPA	Тип М
З-И-АЗ	THF	МТВЕ	Тип L
3-11-А4	2-MeTHF	н-Г ептан	Тип L
3-11-А5*	DMF	Толуол	Гель

*: твердые вещества получали посредством выпаривания при комнатной температуре.

5.2.6. Диффузия на границе твердое вещество-пар.

Эксперименты по диффузии на границе твердое вещество-пар проводили с использованием 6 различных растворителей. Примерно 10 мг исходного материала (3-05-A) отвешивали во флакон объемом 3 мл, который помещали во флакон объемом 20 мл с 2 мл летучего растворителя. Флакон объемом 20 мл герметично закрывали крышкой и выдерживали при комнатной температуре в течение 7 дней, обеспечивая взаимодействие паров растворителя с образцом. Твердые вещества тестировали посредством XRPD, и результаты, обобщенные в табл. 5-j, продемонстрировали, что происходило образование типа A и типа M.

Таблица 5-i

Обобщенные данные относительно экспериментов по диффузии на границе твердое вещество-пар

ID эксперимента	Растворитель	Твердая форма
3-12-А1	EtOH	Тип М
3-12-А2	МТВЕ	Тип А
3-12-АЗ	Н2О	Тип А
3-12-А4	Ацетон	Аморфная
3-12-А5	2-MeTHF	Тип А
3-12-А6	IPAc	Тип А

5.2.7. Циклическое изменение температуры.

Эксперименты по циклическому изменению температуры проводили в 7 системах растворителей. Приблизительно 20 мг исходного материала (3-05-A) суспендировали в 1 мл растворителя в стеклянном флаконе объемом 3 мл при комнатной температуре. Затем суспензию нагревали до 50°C, уравновешивали в течение одного часа и фильтровали с использованием мембраны PTFE (с размером пор 0,20 мкм). Фильтраты медленно охлаждали до 5°C со скоростью 0,2°С/мин, а затем нагревали до 50°C со скоростью

- 58 045678

1°С/мин. Цикл подлежал повторению еще один раз, а затем обеспечивали охлаждение до 5°C со скоростью 0,2°С/мин. Образцы хранили при 5°C, прежде чем твердые вещества выделяли и анализировали с использованием XRPD. Результаты, обобщенные в табл. 5-g, указывают на то, что наблюдались тип A, тип G и тип O.

Таблица 5-k

Обобщенные данные относительно экспериментов по циклическому изменению температуры

5.2.8. Взвесь при 5°C.

Эксперименты со взвесью проводили при температуре 5°C в различных системах растворителей. Приблизительно 20 мг исходного материала (3-05-A) суспендировали в 0,2 мл растворителя в стеклянном флаконе объемом 3 мл. После перемешивания суспензии посредством магнитной мешалки в течение 7 дней при температуре 5°C оставшиеся твердые вещества выделяли для анализа посредством XRPD. Результаты, обобщенные в табл. 5-1, указывают на то, что получали тип A, тип C - тип E и тип J.

Таблица 5-1

Обобщенные данные относительно экспериментов со взвесью при 5°C

ID эксперимента	Растворитель (об.:об.)	Твердая форма
3-14-А1*	ВиОАс	ТипС
3-14-А2*	IP Ас	Тип D
3-14-АЗ*	Ацетон	Низкая кристалличность
3-14-А4*	DMF	Гель
3-14-А5	Анизол	Тип Е
3-14-А6*	2MeTHF	Тип А
3-14-А7*	ACN	Низкая кристалличность
3-14-А8*	СНС13	Низкая кристалличность
3-14-А9*	EtOAc	Низкая кристалличность
3-14-А10*	МеОН	ТипС
3-14-А11*	THF	Тип J

5.2.9. Мокрое измельчение.

Эксперименты по мокрому измельчению проводили в пяти условиях. Вкратце, 10 мг типа A (3-05A) помещали в ступку и измельчали в ~20 мкл растворителя в течение 5 мин. Твердые вещества выделяли для анализа посредством XRPD. Результаты, обобщенные в табл. 5-m, указывают на то, что получали тип A.

- 59 045678

Таблица 5-m

Обобщенные данные относительно экспериментов по мокрому измельчению

ID эксперимента	Растворитель (об.:об.)	Твердая форма
3-15-А1	МТВЕ	Аморфная
3-15-А2	Н₂О	Аморфная
3-15-АЗ	н-Г ептан	Аморфная
3-15-А4	Толуол	Аморфная
3-15-А5	Г ексаны	Аморфная
3-15-А6	IPA	Аморфная
3-15-А7	2-MeTHF	Тип А (низкая кристалличность)
3-15-А8	1,4-Диоксан	Тип А
3-15-А9	н-ВиОН	Аморфная
3-15-А10	MIBK	Аморфная

Таблица 5-1

Характеристика кристаллических форм сокристалла М-диона с DBTA

Кристаллическая форма (№ партии)	Условия получения	Потеря веса в ходе TGA (%)	Эндотерм, согласно DSC (пик, °C)	ID формы
Тип А (3-05-А)	Традиционное разделение с DBTA (2-MeTHF)	7,31 до 125°С	109,4 120,0	Сольват с 2- MeTHF
Тип В (3-07-А1)	Взвесь при комнатной температуре (МТВЕ)	7,21 до 125°С	115,7	Сольват с МТВЕ
ТипС (3-08-А5)	Медленное выпаривание (EtOAc)	7,99 до 125°С	92,7 116,4	Сольват с EtOAc
Тип D (3-07-А12)	Взвесь при комнатной температуре (IP Ас)	7,51 до 130°С	75,4, 110,5, 148,0, 116,6 , 265,9(экзотерм.)	Сольват с IP Ас
Тип Е (3-07-А15)	Взвесь при комнатной температуре (анизол)	8,63 до 125°С	103,8 119,0	Сольват с анизолом
Тип F (3-07-А19)	Взвесь при комнатной температуре в 1РАс/Н₂О (об.:об. 1:9)	6,2 до 130°С	86,5, 107,9	Сольват с IP Ас
Тип G (3-07-А26)	Взвесь при комнатной температуре (МеОН/Н₂О, aw=0,8)	6,44 до 100°С	86,0 127,2 133,1	Г идрат

-60045678

ТипН (3-10-А1)	Антирастворитель (ацетон/Н₂О)	3,58 до 130°С	107,6	Ацетоновый сольват
Тип I (З-Ю-АЗ)	Антирастворитель (DMSO/H₂O)	7,26 до 150 °C.	128,9	Сольват с DMSO
Тип J (3-08-А2)	Медленное выпаривание (THF)	7,27% при 125°С	115,7	Сольват THF
Тип К (3-08-А14)	Медленное выпаривание (ацетон)	5,71 до 150°С	96,7, 119,8 147,4 157,4°С (экзотерм)	Ацетоновый сольват
Тип L (3-11-А4)	Диффузия на границе жидкостьпар (2-МеТНТ/нгептан)	7,94 до 130 °C	126,2	Сольват с 2- MeTHF
Тип М (3-11-А2)	Диффузия на границе жидкостьпар (EtOAc/IPA)	3,73 до 150°С	122,6	Сольват с IPA
ΤηπΝ (3-08-А8)	Медленное выпаривание (EtOH)	4,08 до 150°С	85,4, 126,5 150,9	Сольват с EtOH
Тип О (3-08-А11)	Медленное выпаривание (MIBK)	2,03 до 130°С	106,2, 151,2	Сольват с MIBK
Тип Р (3-07-А14)	Медленное выпаривание (DMF)	8,33 до 130°С	89,9	Сольват с DMF
Тип Q (3-11-А1)	Диффузия на границе жидкостьпар (МШК/н-гептан)	6,00 до 120°С	92,9, 148,9’ 170,0	Сольват с MIBK

5.3. Тип А.

Тип А (3-05-А) был предоставлен клиентом. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-4, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-5, наблюдались потеря веса на 7,3% до 125°С и две эндотермы при 109,4 и 120,0°С (пик). Как показано на фиг. 5-6, присутствие 2MeTHF было обнаружено в спектре ^!Н ЯМР. Исходя из результатов, тип А рассматривался как сольват с 2-MeTHF.

5.4. Тип В.

Образец типа В (3-07-А1) получали из суспензии типа А в МТВЕ при комнатной температуре. Порошковая рентгенограмма, показанная на фиг. 5-7, указывала на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-10, наблюдались потеря веса на 7,2% до 125°С и эндотерма при 115,7°С (пик). Как показано на фиг. 5-9, присутствие МТВЕ было обнаружено в спектре ^!Н ЯМР. Исходя из результатов, тип В, вероятно, являлся сольватом с МТВЕ.

5.5. Тип С.

Образец типа С (3-08-А5) получали посредством медленного выпаривания в EtOAc при комнатной температуре. Порошковая рентгенограмма, показанная на фиг. 5-10, указывала на кристаллическую форму. Данные TGA и DSC, показанные на фиг. 5-11, продемонстрировали потерю веса на 8,0% до 125°С и две эндотермы при 92,7°С и 116,4°С (пик). Как показано на фиг. 5-12, присутствие EtOAc было обнару

-61 045678 жено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип C, вероятно, являлся сольватом с EtOAc.

5.6. Тип D.

Образец типа D (3-07-A12) получали из взвеси типа A в IPAc при комнатной температуре. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-13, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-14, наблюдались потеря веса на 7,5% до 130°C и эндотермы при 75,4°C, 110,5°C, 148,0°C и 116,6°C (пик), а также экзотерма при 265,9°C. Как показано на фиг. 5-15, присутствие IPAc было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип D, вероятно, являлся сольватом с IPAc.

5.7. Тип E.

Образец типа E (3-07-A15) получали из суспензии типа A в анизоле при комнатной температуре. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-16, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-17, наблюдались потеря веса на 8,6% до 125°C и две эндотермы при 103,8°C и 119,0°C (пик). Как показано на фиг. 5-18, присутствие IPAc было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип E, вероятно, являлся сольватом с анизолом.

5.8. Тип F.

Образец типа F (3-07-A19) получали из взвеси типа A в IPAcH₂O (об.:об. 1:9) при комнатной температуре. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-19, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-20, наблюдались потеря веса на 6,2% до 130°C и две эндотермы при 86,5°C и 107,9°C (пик). Как показано на фиг. 5-18, присутствие IPAc было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип F, вероятно, являлся сольватом с IPAc.

5.9. Тип G.

Образец типа G (3-07-A26) получали из взвеси типа A в MeOH₂O (aw=0,8) при комнатной температуре. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-22, указывал на кристаллическое состояние. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-23, наблюдались потеря веса на 6,4% до 100°C и эндотермы при 86,0°C, 127,2°C и 133,1°C (пик). Как показано на фиг. 5-24, в 1H ЯМР спектре для раствора не наблюдалось сигнала, относящегося к МеОН или MeTHF. Исходя из результатов, тип G, вероятно, представлял собой гидрат.

5.10. Тип H.

Образец типа H (3-10-A1) получали посредством добавления антирастворителя с использованием ацетона/H₂O. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-25, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-26, наблюдались потеря веса на 3,6% до 130°C и эндотерма при 107,6°C (пик). Как показано на фиг. 5-27, присутствие ацетона было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип H, вероятно, являлся ацетоновым сольватом.

5.11. Тип I.

Образец типа I (3-10-A3) получали посредством добавления антирастворителя с использованием DMSO/H2O. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-28, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-29, наблюдались потеря веса на 7,3% до 150°C и эндотерма при 128,9°C (пик). Как показано на фиг. 5-30, присутствие DMSO было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип I, вероятно, являлся сольватом с DMSO.

5.12. Тип J.

Образец типа J (3-08-A2) получали посредством медленного выпаривания в THF. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-31, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-32, наблюдались потеря веса на 7,3% до 125°C и эндотерма при 115,7°C (пик). Как показано на фиг. 5-33, присутствие THF было обнаружено в спектре ¹H ЯМР. Исходя из результатов, тип J, вероятно, являлся сольватом с THF.

5.13. Тип K.

Образец типа K (3-08-A14) получали посредством медленного выпаривания в ацетоне. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-34, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-35, наблюдались потеря веса на 5,7% до 150°C и эндотермы при 96,7°C, 119,8°C и 147,4°C (пик), а также экзотерма при 157,4°C. Как показано на фиг. 5-36, присутствие ацетона было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип K, вероятно, являлся ацетоновым сольватом.

5.14. Тип L.

Образец типа L (3-11-A4) получали посредством диффузии на границе жидкость-пар в 2-MeTHF/нгептане. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-37, указывал на кристаллическую форму с предпочтительной ориентацией. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-38, наблюдались потеря веса на 7,9% до 130°C и эндотерма при 126,2°C (пик). Как показано на фиг. 5-39, в спектре 1H ЯМР было обнаружено присутствие ацетона, тогда как сигнал, относящийся к н-гептану, не наблюдался. Исходя из результатов, тип L, вероятно, являлся сольватом с 2-MeTHF.

5.15. Тип M.

Образец типа M (3-11-A2) получали посредством диффузии на границе жидкость-пар в EtOAc/IPA. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-40, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-41, наблюдались потеря веса на 3,7% до 150°C и эндотерма при 122,6°C (пик). Как показано на фиг. 5-42, в спектре 1H ЯМР было обнаружено присутствие IPA, тогда как сигнал, отно- 62 045678 сящийся к EtOAc, не наблюдался. Исходя из результатов, тип M, вероятно, являлся сольватом с IPA.

5.16. Тип N.

Образец типа N (3-08-A8) получали посредством медленного выпаривания в EtOH. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-43, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-44, наблюдались потеря веса на 4,1% до 150°C и эндотермы при 85,4°C, 126,5°C и 150,9°C (пик). Как показано на фиг. 5-45, присутствие EtOH было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип M, вероятно, являлся сольватом с EtOH.

5.17. Тип O.

Образец типа O (3-08-A11) получали посредством медленного выпаривания в MIBK. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-46, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-47, наблюдались потеря веса на 2,0% до 130°C и две эндотермы при 106,2°C и 151,2°C (пик). Как показано на фиг. 5-48, присутствие MIBK было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип O, вероятно, являлся сольватом с MIBK.

5.18. Тип P.

Образец типа P (3-07-A14) получали посредством медленного выпаривания в DMF. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-49, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-50, наблюдались потеря веса на 8,3% до 130°C и эндотерма при 89,9°C (пик). Как показано на фиг. 5-51, присутствие DMF было обнаружено в спектре 1H ЯМР. Исходя из результатов, тип P, вероятно, являлся сольватом с DMF.

5.19. Тип Q.

Образец типа Q (3-11-A1) получали посредством диффузии на границе жидкость-пар в MIBK/нгептане. Результат XRPD, показанный на фиг. 5-52, указывал на кристаллическую форму. Как показывают данные TGA и DSC на фиг. 5-53, наблюдались потеря веса на 6,0% до 120°C и эндотермы при 92,9°C, 148,9°C и 170,0°C (пик). Как показано на фиг. 5-54, в спектре 1H ЯМР было обнаружено присутствие MIBK, тогда как сигнал, относящийся н-гептану, не наблюдался. Исходя из результатов, тип Q, вероятно, являлся сольватом с MIBK.

6. Данные относительно кристалла и экспериментальная часть для композиции 4a.

Экспериментальная часть. Одиночные бесцветные пластинчатые кристаллы (композиция 4a) использовали в том виде, в котором они были получены. Подходящий кристалл (0,28x0,18x0,09) мм³ выбирали и закрепляли на нейлоновой петле с паратоновым маслом на дифрактометре Bruker APEX-II CCD. Кристалл выдерживали при T=173(2) K в ходе сбора данных. Применяя Olex2 (Dolomanov et al., 2009), структуру определяли с помощью программы для определения структуры XT (Sheldrick, 2015) с использованием способа определения на основе внутреннего фазирования. Модель уточняли посредством версии XL (Sheldrick, 2008) с использованием минимизации способом наименьших квадратов.

Данные относительно кристалла. C₆₅H₇₂Cl₂F₂N₈O₁₅, M_r=1314,20, триклинный, P1 (№ 1), a=11,5683(10) A, b=11,6705(10) A, c=13,9593(12) А, α=68,1780(10)°, β=69,4150(10)°, γ=87,7760(10)°, V=1628,7(2) A³, T=173(2) K, Z=1, Z'=1, μ(ΜοΚ_α)=0,178, измерено 26758 отражений, 11949 уникальных (R;_nt=0,0528), которые применяли для всех расчетов. Конечный wR₂ составлял 0,2465 (все данные) и R1 составлял 0,0835 (I > 2(1)).

- 63 045678

Таблица 6-2

Дробные атомные координаты (х 10⁴) и параметры эквивалентного изотропного смещения (А²х 10³) для композиции 4A. U_eq определено как 1/3 следа ортогонализированного Ui,

Атом	X	У	Z	v_eq
О1С	5607(5)	3451(5)	6493(5)	44,9(14)
О2С	6723(6)	4580(6)	6921(5)	49,9(15)
ОЗС	3704(5)	3216(6)	5826(5)	45,6(14)
О4С	2800(6)	3841(6)	4560(6)	55,9(16)
О5С	3369(5)	5630(6)	6567(5)	50,2(15)
О6С	3636(5)	3990(6)	7917(5)	50,8(15)
О7С	5703(6)	2984(7)	4257(5)	55,4(16)
О8С	6595(5)	4867(6)	3832(5)	49,1(15)
С1С	5032(7)	4527(8)	6031(7)	41(2)
С2С	4615(7)	4267(8)	5203(7)	39,1(19)
СЗС	3928(8)	4667(8)	6968(7)	42(2)
С4С	5705(8)	3954(9)	4361(7)	42(2)
С5С	6393(8)	3601(8)	6961(7)	42(2)
С6С	6820(9)	2403(8)	7493(8)	49(2)
С7С	7721(15)	2378(12)	7941(13)	98(3)
С8С	8179(15)	1311(13)	8410(13)	94(3)
С9С	7697(17)	223(14)	8497(14)	107(5)
С10С	6708(16)	185(12)	8178(13)	98(3)
СПС	6265(15)	1303(12)	7665(13)	94(3)

- 64 045678

CI2C	2953(8)	3028(9)	5341(7)	44(2)
C13C	2359(9)	1762(9)	5860(8)	54(2)
CMC	1223(9)	1501(10)	5822(8)	56(2)
C15C	671(11)	300(12)	6312(10)	75(3)
C16C	1261(14)	-658(13)	6805(13)	98(5)
C17C	2446(14)	-407(13)	6720(13)	97(4)
C18C	2954(13)	800(12)	6325(12)	87(4)
CUB	6935(2)	1601(2)	11106(2)	66,0(7)
FIB	4643(5)	1859(6)	10647(5)	66,7(16)
O1B	8509(6)	7968(6)	7303(6)	58,0(17)
O2B	4575(6)	6378(7)	8234(6)	66,1(19)
NIB	7896(6)	6005(6)	8607(6)	40,4(16)
N2B	7345(6)	3931(7)	9798(6)	42,2(17)
N3B	6567(7)	7139(7)	7745(6)	49,2(18)
N4B	11242(6)	5811(7)	8040(6)	47,4(18)
C1B	7710(8)	7096(9)	7832(8)	48(2)
C2B	7030(8)	4974(8)	9152(6)	40(2)
C3B	6537(8)	2952(9)	10275(7)	47(2)
C4B	5411(8)	2909(8)	10151(7)	47(2)
C5B	5070(8)	3977(10)	9543(7)	49(2)
C6B	5884(8)	5054(9)	9031(7)	44(2)
C7B	5584(8)	6210(9)	8328(8)	50(2)
C8B	9103(7)	5996(7)	8717(7)	41(2)
C9B	9205(8)	6331(8)	9550(7)	43(2)
C10B	10370(9)	6393(9)	9588(7)	49(2)
CUB	11350(8)	6131(8)	8840(7)	44(2)
C12B	10113(7)	5734(7)	7981(7)	38,9(19)
C13B	8078(9)	6634(9)	10360(8)	55(2)
C14B	10040(9)	5292(9)	7127(8)	54(2)
C15B	10546(10)	4041(10)	7234(10)	65(3)
C16B	10688(11)	6301(12)	5939(9)	73(3)
CHA	11316(3)	-588(3)	4003(3)	82,7(9)
F1A	13799(6)	-251(6)	4033(5)	77,9(18)

- 65 045678

O1A	12158(6)	6025(6)	1115(6)	57,3(17)
O2A	15430(6)	4363(7)	1981(6)	63,4(18)
NIA	11949(6)	3944(6)	2039(6)	38,9(16)
N2A	11735(7)	1804(7)	3004(6)	48,6(19)
N3A	13776(6)	5170(7)	1580(6)	45,5(18)
N4A	8608(6)	4153(7)	2689(6)	46,4(18)
CIA	12607(8)	5110(9)	1551(7)	47(2)
C2A	12449(7)	2876(8)	2555(7)	40(2)
C3A	12216(10)	797(10)	3464(8)	56(2)
C4A	13389(10)	813(9)	3546(8)	56(3)
C5A	14083(9)	1886(10)	3114(8)	54(2)
C6A	13638(8)	2995(8)	2564(7)	44(2)
C7A	14365(8)	4199(9)	2043(8)	48(2)
C8A	10709(7)	3834(8)	2039(6)	37,4(19)
C9A	10540(8)	3371(9)	1305(8)	47(2)
C10A	9326(8)	3313(8)	1314(7)	47(2)
C11A	8421(8)	3689(8)	2008(7)	45(2)
C12A	9733(7)	4227(7)	2738(7)	39,4(19)
C13A	11568(8)	2995(10)	522(8)	55(2)
C14A	9890(8)	4703(9)	3549(7)	50(2)
C15A	9619(11)	6056(11)	3255(11)	71(3)
C16A	9045(10)	3875(11)	4734(8)	64(3)
03 s	355(10)	1070(10)	9718(9)	116(3)
CHS	-300(40)	-220(40)	11630(40)	142(14)
CUT	-1050(40)	-700(50)	11410(40)	190(20)
C12S	160(30)	-310(30)	10410(20)	180(9)
C13S	1360(40)	-510(50)	10600(40)	151(11)
C13T	1220(40)	-820(40)	9990(40)	151(11)
CMS	2240(20)	280(20)	9240(20)	155(8)
C15S	1510(20)	1150(20)	8834(18)	139(7)
02S	6461(8)	-721(8)	5995(7)	83(2)
C6S	5780(20)	-1920(20)	5275(19)	145(7)
C7S	6000(20)	-720(20)	5170(20)	155(8)
C8S	7200(30)	-180(30)	4150(30)	241(15)
C9S	7990(20)	670(20)	4390(20)	153(7)
CIOS	7490(30)	340(30)	5490(30)	202(11)
01S	4966(9)	7468(9)	1097(8)	99(3)
CIS	5930(20)	8160(20)	2110(20)	176(9)
C2S	5018(15)	7306(16)	2147(14)	105(5)
C3S	3770(20)	7280(20)	2920(20)	146(7)
C4S	3200(30)	8270(30)	2170(30)	207(12)
C5S	4180(20)	8430(20)	990(20)	162(8)

- 66 045678

Таблица 6-3

Параметры анизотропного смещения (х 10⁴) для композиции 4А

Экспоненциальный показатель коэффициента анизотропного смещения имеет следующий вид:

-2л²[й²а*² х Цц+ ... +2hka* х b* χ υ_ί2]

Атом	Uп	U22	и₃₃	и₂₃	Ui₃	U12
О1С	37(3)	57(4)	52(3)	-27(3)	-25(3)	9(3)
О2С	47(4)	54(4)	52(4)	-21(3)	-21(3)	4(3)
ОЗС	33(3)	63(4)	39(3)	-21(3)	-10(3)	-3(3)
О4С	52(4)	68(4)	53(4)	-20(4)	-26(3)	1(3)
О5С	34(3)	56(4)	53(4)	-19(3)	-11(3)	9(3)
О6С	44(3)	71(4)	35(4)	-21(3)	-11(3)	3(3)
О7С	46(4)	71(5)	56(4)	-34(4)	-15(3)	3(3)
О8С	33(3)	56(4)	55(4)	-22(3)	-11(3)	7(3)
С1С	31(4)	48(5)	47(5)	-20(4)	-14(4)	1(4)
С2С	35(5)	42(5)	41(5)	-16(4)	-14(4)	2(4)
СЗС	37(5)	52(5)	39(5)	-21(4)	-14(4)	2(4)
С4С	36(5)	51(5)	45(5)	-17(4)	-22(4)	6(4)
С5С	40(5)	48(5)	35(4)	-16(4)	-11(4)	5(4)
С6С	58(6)	45(5)	51(5)	-22(4)	-26(5)	Ю(4)
С7С	141(9)	68(6)	117(8)	-37(6)	-85(8)	23(6)
С8С	124(9)	77(6)	120(8)	-41(6)	-86(7)	41(6)
С9С	155(14)	87(10)	133(13)	-53(9)	-107(12)	68(10)
С10С	141(9)	68(6)	117(8)	-37(6)	-85(8)	23(6)
СПС	124(9)	77(6)	120(8)	-41(6)	-86(7)	41(6)
С12С	35(5)	65(6)	38(5)	-26(5)	-15(4)	3(4)

-67045678

C13C	50(6)	59(6)	56(6)	-23(5)	-23(5)	6(5)
CMC	47(6)	71(7)	58(6)	-31(5)	-22(5)	1(5)
C15C	54(6)	101(10)	73(8)	-34(7)	-22(6)	-21(6)
C16C	96(10)	81(9)	114(11)	-3(8)	-67(9)	-27(8)
C17C	98(10)	73(8)	110(11)	-10(8)	-51(9)	-2(7)
C18C	88(9)	77(8)	102(10)	-20(7)	-56(8)	-9(7)
CUB	67,9(16)	57,4(14)	64,2(16)	-10,1(12)	-27,3(13)	-6,4(12)
FIB	67(4)	76(4)	55(3)	-19(3)	-22(3)	-23(3)
O1B	41(4)	55(4)	71(4)	-12(3)	-23(3)	-6(3)
O2B	36(4)	89(5)	78(5)	-31(4)	-28(3)	11(3)
NIB	23(3)	42(4)	51(4)	-12(3)	-13(3)	-6(3)
N2B	33(4)	54(5)	35(4)	-14(3)	-10(3)	-5(3)
N3B	40(4)	58(5)	48(4)	-12(4)	-23(4)	2(4)
N4B	35(4)	47(4)	59(5)	-17(4)	-18(4)	7(3)
C1B	38(5)	55(6)	58(6)	-27(5)	-22(4)	9(5)
C2B	37(5)	53(5)	27(4)	-15(4)	-9(4)	1(4)
C3B	46(5)	55(6)	40(5)	-19(4)	-14(4)	6(4)
C4B	49(5)	54(6)	36(5)	-16(4)	-14(4)	-12(4)
C5B	29(5)	83(7)	35(5)	-25(5)	-9(4)	-6(5)
C6B	32(5)	64(6)	37(5)	-21(4)	-10(4)	-8(4)
C7B	38(5)	67(6)	50(5)	-23(5)	-19(4)	3(4)
C8B	34(5)	43(5)	48(5)	-15(4)	-19(4)	2(4)
C9B	39(5)	51(5)	42(5)	-22(4)	-12(4)	1(4)
C10B	49(6)	59(6)	42(5)	-20(4)	-20(4)	10(4)
CUB	42(5)	50(5)	46(5)	-17(4)	-23(4)	4(4)
C12B	28(4)	42(5)	47(5)	-17(4)	-14(4)	2(3)
C13B	44(5)	62(6)	52(6)	-25(5)	-8(4)	7(5)
C14B	40(5)	62(6)	61(6)	-26(5)	-18(5)	0(4)
C15B	52(6)	72(7)	89(8)	-52(6)	-22(6)	7(5)
C16B	66(7)	99(9)	50(6)	-23(6)	-21(5)	-10(6)
CHA	84(2)	60,8(16)	85(2)	-4,6(15)	-34,1(16)	-3,2(14)
F1A	89(5)	73(4)	76(4)	-21(3)	-45(4)	31(3)
O1A	45(4)	60(4)	64(4)	-17(4)	-23(3)	1(3)

- 68 045678

О2А	42(4)	87(5)	76(5)	-38(4)	-33(3)	8(3)
N1A	26(3)	53(4)	37(4)	-16(3)	-12(3)	1(3)
N2A	41(4)	59(5)	37(4)	-13(4)	-9(3)	0(4)
N3A	31(4)	58(4)	51(4)	-27(4)	-12(3)	-4(3)
N4A	36(4)	59(5)	40(4)	-16(4)	-12(3)	1(3)
С1А	44(5)	57(6)	41(5)	-21(4)	-16(4)	2(5)
С2А	30(4)	65(6)	33(4)	-26(4)	-13(4)	12(4)
СЗА	61(6)	65(6)	48(6)	-20(5)	-28(5)	6(5)
С4А	57(6)	55(6)	60(6)	-29(5)	-19(5)	18(5)
С5А	54(6)	79(7)	48(5)	-36(5)	-27(5)	18(5)
С6А	34(5)	59(6)	45(5)	-26(4)	-15(4)	13(4)
С7А	35(5)	72(6)	47(5)	-34(5)	-13(4)	5(5)
С8А	32(4)	46(5)	30(4)	-10(4)	-12(4)	6(4)
С9А	33(5)	61(6)	48(5)	-18(4)	-16(4)	5(4)
С10А	38(5)	59(6)	46(5)	-17(4)	-18(4)	-5(4)
СНА	30(5)	59(6)	38(5)	-14(4)	-8(4)	-1(4)
С12А	31(4)	47(5)	34(4)	-9(4)	-Ю(4)	3(4)
С13А	39(5)	91(7)	41(5)	-34(5)	-Ю(4)	12(5)
С14А	36(5)	73(6)	46(5)	-31(5)	-12(4)	5(4)
С15А	64(7)	81(8)	78(8)	-44(6)	-22(6)	6(6)
С16А	58(6)	96(8)	39(5)	-21(5)	-25(5)	16(6)
O3S	113(8)	120(8)	98(7)	-25(6)	-37(6)	19(7)

Атом	Атом	Длина/А
О1С	С1С	1,439(10)
О1С	С5С	1,341(10)
О2С	С5С	1,194(10)
ОЗС	С2С	1,427(10)
озс	С12С	1,341(10)
О4С	С12С	1,215(11)
О5С	сзс	1,313(10)
О6С	сзс	1,193(10)
О7С	С4С	1,194(10)

Таблица 6-3

Значения длины связей, выраженные в А, для композиции 4A

Атом	Атом	Длина/А
О8С	С4С	1,306(10)
С1С	С2С	1,525(11)
С1С	СЗС	1,528(12)
С2С	С4С	1,532(12)
С5С	С6С	1,478(13)
С6С	С7С	1,386(16)
С6С	СПС	1,358(16)
С7С	С8С	1,358(17)
С8С	С9С	1,35(2)

- 69 045678

C9C	C10C	1,373(19)
сюс	cue	1,411(17)
C12C	C13C	1,454(14)
C13C	C14C	1,384(13)
C13C	C18C	1,366(16)
C14C	C15C	1,375(15)
C15C	C16C	1,375(18)
C16C	C17C	1,368(19)
C17C	C18C	1,375(18)
CUB	C3B	1,732(10)
FIB	C4B	1,339(10)
01B	C1B	1,212(11)
O2B	C7B	1,221(11)
NIB	C1B	1,398(12)
NIB	C2B	1,381(10)
NIB	C8B	1,458(10)
N2B	C2B	1,344(11)
N2B	C3B	1,305(11)
N3B	C1B	1,367(11)
N3B	C7B	1,385(12)
N4B	CUB	1,346(11)
N4B	C12B	1,346(10)
C2B	C6B	1,391(12)
C3B	C4B	1,378(13)
C4B	C5B	1,357(13)
C5B	C6B	1,389(12)
C6B	C7B	1,456(14)
C8B	C9B	1,400(12)
C8B	C12B	1,369(12)
C9B	C10B	1,372(12)
C9B	C13B	1,526(13)
C10B	CUB	1,359(13)
C12B	C14B	1,492(13)

C14B	C15B	1,526(14)
C14B	C16B	1,562(15)
CHA	C3A	1,714(11)
F1A	C4A	1,336(11)
O1A	CIA	1,216(11)
O2A	C7A	1,223(11)
NIA	CIA	1,386(11)
NIA	C2A	1,405(11)
NIA	C8A	1,446(10)
N2A	C2A	1,331(11)
N2A	C3A	1,321(12)
N3A	CIA	1,373(12)
N3A	C7A	1,368(12)
N4A	CHA	1,335(11)
N4A	C12A	1,335(11)
C2A	C6A	1,394(12)
C3A	C4A	1,402(14)
C4A	C5A	1,324(14)
C5A	C6A	1,419(13)
C6A	C7A	1,453(13)
C8A	C9A	1,393(12)
C8A	C12A	1,398(12)
C9A	C10A	1,405(12)
C9A	C13A	1,485(13)
C10A	C11A	1,339(13)
C12A	C14A	1,497(12)
C14A	C15A	1,527(16)
C14A	C16A	1,541(14)
03 s	C12S	1,51(3)
03 s	C15S	1,44(2)
CHS	C12S	1,64(5)
CUT	C12S	1,51(3)
C12S	CBS	1,49(5)

-70045678

- 71 045678

Таблица 6-4

Значения углов связей для композиции 4A

Атом	Атом	Атом	Угол/⁰
С5С	О1С	С1С	116,5(6)
С12С	озс	С2С	И7,1(7)
О1С	С1С	С2С	105,3(6)
О1С	С1С	СЗС	108,6(7)
сзс	С1С	С2С	111,5(7)
озс	С2С	С1С	106,6(6)
озс	С2С	С4С	108,9(6)
С1С	С2С	С4С	110,9(7)
О5С	СЗС	С1С	109,9(7)
О6С	СЗС	О5С	126,1(8)
О6С	сзс	С1С	124,0(8)
О7С	С4С	О8С	127,3(8)
О7С	С4С	С2С	122,3(8)
О8С	С4С	С2С	110,4(7)
О1С	С5С	С6С	110,8(8)
О2С	С5С	О1С	124,1(8)
О2С	С5С	С6С	125,1(8)
С7С	С6С	С5С	119,6(9)
С11С	С6С	С5С	121,9(9)
С11С	С6С	С7С	118,1(10)
С8С	С7С	С6С	122,4(12)
С9С	С8С	С7С	119,1(13)
С10С	С9С	С8С	120,6(12)
С9С	С10С	СПС	119,5(13)
С6С	СПС	С10С	119,7(12)
ОЗС	С12С	С13С	112,4(8)
О4С	С12С	ОЗС	122,7(8)
О4С	С12С	С13С	124,9(8)
С14С	С13С	С12С	120,6(9)
С18С	С13С	С12С	120,4(9)
С18С	С13С	С14С	118,8(10)
С15С	С14С	С13С	120,1(10)

- 72 045678

C16C	С15С	С14С	120,5(10)
C15C	С16С	С17С	118,7(12)
C16C	С17С	С18С	120,4(14)
C13C	С18С	С17С	120,5(12)
C1B	N1B	С8В	115,5(7)
C2B	N1B	С1В	121,7(7)
C2B	N1B	С8В	122,6(7)
СЗВ	N2B	С2В	116,6(7)
C1B	N3B	С7В	126,9(8)
С12В	N4B	СИВ	118,8(8)
01В	С1В	N1B	121,2(8)
01В	С1В	N3B	122,4(9)
N3B	С1В	N1B	116,3(8)
N1B	С2В	С6В	119,7(8)
N2B	С2В	N1B	117,3(7)
N2B	С2В	С6В	123,1(8)
N2B	СЗВ	СНВ	116,9(7)
N2B	СЗВ	С4В	125,0(8)
С4В	СЗВ	С11В	118,0(7)
F1B	С4В	СЗВ	121,5(8)
F1B	С4В	С5В	120,2(8)
С5В	С4В	СЗВ	118,3(8)
С4В	С5В	С6В	119,2(8)
С2В	С6В	С7В	120,9(8)
С5В	С6В	С2В	117,7(8)
С5В	С6В	С7В	121,2(8)
02В	С7В	N3B	121,3(9)
О2В	С7В	С6В	124,9(9)
N3B	С7В	С6В	113,8(7)
С9В	С8В	N1B	118,0(7)
С12В	С8В	N1B	120,2(7)
С12В	С8В	С9В	121,7(7)
С8В	С9В	С13В	121,4(8)

- 73 045678

сюв	C9B	C8B	116,6(8)
сюв	C9B	C13B	122,0(8)
CUB	C10B	C9B	119,9(8)
N4B	CUB	C10B	123,0(8)
N4B	C12B	C8B	119,9(8)
N4B	C12B	C14B	116,2(7)
C8B	C12B	C14B	123,8(7)
C12B	C14B	C15B	113,0(8)
C12B	C14B	C16B	110,5(8)
C15B	C14B	C16B	111,7(9)
CIA	NIA	C2A	121,5(7)
CIA	NIA	C8A	118,9(7)
C2A	NIA	C8A	119,5(7)
C3A	N2A	C2A	116,6(8)
C7A	N3A	CIA	126,9(8)
C12A	N4A	C11A	120,6(7)
01A	CIA	NIA	120,7(8)
O1A	CIA	N3A	122,4(8)
N3A	CIA	NIA	116,9(8)
N2A	C2A	NIA	116,6(7)
N2A	C2A	C6A	124,3(8)
C6A	C2A	NIA	119,1(8)
N2A	C3A	CHA	116,6(7)
N2A	C3A	C4A	123,7(9)
C4A	C3A	CHA	119,7(8)
F1A	C4A	C3A	119,7(9)
C5A	C4A	F1A	121,1(9)
C5A	C4A	C3A	119,2(9)
C4A	C5A	C6A	119,7(9)
C2A	C6A	C5A	116,4(9)
C2A	C6A	C7A	121,0(8)
C5A	C6A	C7A	122,6(8)
O2A	C7A	N3A	120,9(9)

- 74 045678

O2A	C7A	C6A	124,4(9)
N3A	C7A	C6A	114,7(8)
C9A	C8A	NIA	118,0(7)
C9A	C8A	C12A	122,2(7)
CI2A	C8A	NIA	119,7(7)
C8A	C9A	C10A	115,9(8)
C8A	C9A	CBA	123,3(8)
C10A	C9A	CBA	120,7(8)
СНА	C10A	C9A	119,5(8)
C10A	CHA	N4A	123,5(8)
N4A	C12A	C8A	118,2(8)
N4A	C12A	CMA	118,8(7)
C8A	C12A	CMA	123,0(7)
C12A	C14A	C15A	110,2(8)
C12A	C14A	C16A	109,8(8)
C15A	C14A	C16A	111,6(9)
C15S	03 s	C12S	101,0(16)
03 s	C12S	CHS	98(2)
сит	C12S	03 s	114(3)
CBS	C12S	03 s	101(3)
CBS	C12S	CUT	119(4)
CBT	C12S	03 s	108(3)
CBT	C12S	CHS	124(4)
C12S	CBS	CMS	94(3)
C12S	CBT	CMS	106(3)
C15S	CMS	CBS	105(2)
C15S	CMS	CBT	98(2)
CMS	C15S	03 s	109,6(18)
C7S	02S	CIOS	109,8(17)
02S	C7S	C8S	98(2)
C6S	C7S	02S	110(2)
C6S	C7S	C8S	105(2)
C7S	C8S	C9S	108(3)
CIOS	C9S	C8S	104(3)
C9S	CIOS	02S	110(2)
C5S	01S	C2S	99,3(14)
01S	C2S	CIS	115,3(16)
01S	C2S	C3S	109,3(14)
CIS	C2S	C3S	113,3(18)
C2S	C3S	C4S	102,4(19)
C3S	C4S	C5S	100(2)
01S	C5S	C4S	110(2)

- 75 045678

Таблица 6-5

Дробные координаты атомов водорода (х 10⁴) и параметры эквивалентного изотропного смещения (А²х10³) для композиции 4A. Ue, определено как 1/3 следа ортогонализированного , Uij

Атом	X	У	Z	u_eq
Н5С	2738	5676	7079	75
Н8С	7257	4612	3523	74
Н1С	5642	5286	5648	49
Н2С	4246	5000	4813	47
Н7С	8030	3133	7918	117
Н8СА	8829	1329	8674	ИЗ
Н9С	8046	-520	8781	129
Н10С	6325	-589	8302	117
НИС	5582	1286	7440	ИЗ
Н14С	824	2153	5456	67
Н15С	-125	131	6310	90
Н16С	854	-1479	7197	118
Н17С	2922	-1070	6936	117
Н18С	3724	966	6375	104
НЗВ	6442	7830	7268	59
Н5В	4284	3988	9467	59
Н10В	10491	6619	10136	58
НИВ	12147	6175	8883	53
Н13А	7637	7233	9947	82
Н13В	8351	6990	10789	82

- 76 045678

H13C	7521	5873	10864	82
H14B	9141	5177	7246	64
H15A	11415	4105	7168	98
H15B	10492	3806	6645	98
H15D	10055	3410	7957	98
H16A	10303	7074	5885	109
H16B	10596	6013	5392	109
H16D	11573	6448	5797	109
НЗА	14191	5912	1268	55
Н5А	14875	1914	3171	65
Н10А	9147	3010	831	57
НИА	7601	3622	2016	54
H13D	12178	3715	8	83
Н13Е	11236	2674	104	83
H13F	11970	2347	938	83
Н14А	10773	4660	3501	60
Н15Е	9817	6386	3737	106
H15F	8738	6107	3360	106
H15G	10127	6543	2480	106
Н16Е	8174	3966	4816	96
H16F	9227	4126	5267	96
H16G	9198	3006	4874	96
Hl ID	403	121	11721	212
HUE	-600	-1054	12212	212
Hl IF	-968	318	11703	212
HUG	-1060	-259	11882	290
HUH	-1114	-1599	11825	290
Hill	-1750	-509	11154	290
H12S	128	-753	9931	215
H12A	-557	-686	10345	215
H13G	1497	-1393	10872	182
H13H	1451	-115	11089	182
H13I	1087	-1267	9548	182

-77045678

H13J	1458	-1412	10592	182
H14D	3019	696	9168	186
Н14Е	2460	-284	8839	186
H14F	2628	537	9673	186
H14G	2896	104	8645	186
Н15Н	1338	997	8243	167
H15I	1947	1996	8512	167
H6SA	6575	-2283	5108	218
H6SB	5393	-1922	4756	218
H6SC	5233	-2417	6034	218
H7S	5282	-222	5136	186
H8SA	7003	307	3490	290
H8SB	7680	-861	4007	290
H9SA	8880	527	4152	184
H9SB	7923	1561	4003	184
H10D	7155	1055	5667	243
H10E	8144	66	5812	243
Hl SA	6626	7716	2249	264
Hl SB	5541	8496	2685	264
H1SC	6226	8839	1383	264
H2S	5277	6457	2441	126
H3SA	3789	7506	3528	175
H3SB	3293	6455	3231	175
H4SA	3168	9048	2302	249
H4SB	2364	7965	2275	249
H5SA	3745	8410	500	195
H5SB	4689	9246	647	195

Таблица 6-4

Информация относительно водородных связей для композиции 4A

D	H	A	d(D-H)/A	d(H-A)/A	d(D-A)/A	D-H-A/град.
O5C	H5C	N4B¹	0,84	1,82	2,656(9)	170,9
O8C	H8C	N4A	0,84	1,79	2,624(9)	171,6
N3B	H3B	O2S²	0,88	1,94	2,805(12)	168,1
C14B	H14B	NIB	1,00	2,44	2,937(12)	110,1
N3A	H3A	O1S³	0,88	1,95	2,798(12)	160,7

¹ - 1+x,+y,+z; ²+x,1+y,+z; ³1+x,+y,+z

- 78 045678

Вышеизложенное является лишь иллюстративным в отношении настоящего изобретения и не предназначено для ограничения настоящего изобретения раскрытыми вариантами применения. Предполагается, что вариации и изменения, которые являются стандартными для специалиста в данной области, находятся в пределах объема и сущности настоящего изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения. Все упомянутые ссылки, патенты, заявки и публикации, таким образом, включены посредством ссылки во всей своей полноте в рамках описанного в данном документе.

Claims

1. Композиция для получения соединения формулы 5M, имеющего структуру

при этом композиция содержит соединение формулы 4

и соединение формулы B

2. Композиция по п.1, где соединение формулы 4 представляет собой соединение формулы 5M

- 79 045678

3. Композиция по п.1, где соединение формулы 4 представляет собой соединение формулы 5P о

4. Композиция по любому из пп.1-3, где соединение формулы B представляет собой соединение формулы B1

Ph

Vo со₂н о У-( о НО₂С 0^

Ph Bl.

5. Композиция по любому из пп.1-3, где соединение формулы B представляет собой соединение формулы B2

Ph

Vo со₂н о )—{ о но_гс

Ph В2.

6. Композиция по любому из пп.1-5, где композиция предусматривает соотношение соединения формулы 4 и соединения формулы B, составляющее 2 к 1.

7. Композиция по любому из пп.1-5, где композиция дополнительно содержит 2метилтетрагидрофуран.

8. Композиция по п.7, где соотношение 2-метилтетрагидрофурана и соединения формулы B составляет 2 к 1.

9. Композиция по п.1, где композиция представляет собой

10. Композиция по п.9, где композиция представляет собой

11. Композиция по п.9, где композиция представляет собой

12. Композиция по любому из пп.1-11, где композиция находится в кристаллическом состоянии.

13. Композиция по любому из пп.1-11, где композиция представляет собой сокристалл.

14. Способ получения композиции формулы 4a

включающий смешивание соединения формулы 4

- 80 045678 с соединением формулы B1

в присутствии 2-метилтетрагидрофурана с образованием композиции формулы 4a.

15. Способ по п.14, где 1.0 молярный эквивалент соединения формулы 4 смешивают с 2.0 молярными эквивалентами соединения формулы B1.

16. Способ по п.14 или 15, где соединение формулы 4 и соединение формулы B1 смешивают в растворителе, где растворитель содержит 2-метилтетрагидрофуран и гептан.

17. Способ получения соединения формулы 5M

включающий смешивание композиции формулы 4a

с основанием с получением соединения формулы 5M.

18. Способ по п.17, где основание представляет собой Na₂HPO₄.

19. Способ по п.17, где основание представляет собой NaHCO₃.

20. Способ по любому из пп.17-19, где 1.0 молярный эквивалент композиции формулы 4a смешивают с 2.0 молярными эквивалентами основания.

21. Способ по любому из пп.17-20, где композицию формулы 4a смешивают с основанием в растворителе, где растворитель содержит метил трет-бутиловый эфир и воду.

22. Способ получения соединения формулы 9

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий смешивание 6-фтор-7-(2-фтор-6гидроксифенил)-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3d]пиримидин-2(1H)-она с акрилоилхлоридом с образованием 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-[4метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-4-[(2S)-2-метил-4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]пиридо[2,3d]пиримидин-2(1H)-она, где 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-1-[4метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он является стереоизомерно обогащенным 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан2 -ил)пиридин-3 -ил] пиридо[2,3-d] пиримидин-2 (Ш)-оном.

23. Способ по п.22, где 1,0 молярный эквивалент 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(2S)-2метилпиперазин-1-ил]-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она смешивают с 1,3 молярными эквивалентами акрилоилхлорида.

24. Способ по п.22 или 23, где 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он и акрилоилхлорид смешивают в растворителе, где растворитель содержит N-метилпирролидон.

- 81 045678

25. Способ по любому из пп.22-24, где 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(2S)-2метилпиперазин-1-ил]-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он представляет собой по сути стереоизомерно чистый 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(2S)-2метилпиперазин-1 -ил] -(1M)-1 -[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1 Н)-он.

26. Способ по любому из пп.22-25, где получение 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(2S)-2метилпиперазин-1-ил]-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она включает смешивание трет-бутил (3S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата и трифторуксусной кислоты с образованием 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-[(2S)-2метилпиперазин-1-ил]-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она, где трет-бутил (3S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилат является стереоизомерно обогащенным трет-бутил (3 S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-( 1M)-1 -[4-метил-2-(пропан-2- ил)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил} -3 -метилпиперазин-1 карбоксилатом.

27. Способ по п.26, где трет-бутил (3S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-[4-метил-2(пропан-2-ил)пиридин-3-ил] -2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1карбоксилат и трифторуксусную кислоту смешивают в растворителе, где растворитель содержит дихлорметан.

28. Способ по п.26 или 27, где трет-бутил (3S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-[4-метил-2(пропан-2-ил)пиридин-3-ил] -2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1карбоксилат представляет собой по сути стереоизомерно чистый трет-бутил (3S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6гидроксифенил)-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилат.

29. Способ по любому из пп.26-28, где получение трет-бутил (3S)-4-{6-фтор-7-(2-фтор-6гидроксифенил)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата включает смешивание трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор-1-[4метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3метилпиперазин-1-карбоксилата, трифтор(2-фтор-6-гидроксифенил)бората калия, [1,1 'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и ацетата калия с образованием трет-бутил (3S)-4{6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата, где трет-бутил (3S)-4-{7хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил] -2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилат является стереоизомерно обогащенным трет-бутил (3S)-4-{7-хлор6-фтор-( 1M)-1 -[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилатом.

30. Способ по п.29, где 1,0 молярный эквивалент трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2(пропан-2-ил)пиридин-3-ил] -2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1карбоксилат смешивают с 1,2 молярными эквивалентами трифтор(2-фтор-6-гидроксифенил)бората калия.

31. Способ по п.29 или 30, где 1,0 молярный эквивалент трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор-1-[4метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3метилпиперазин-1-карбоксилата смешивают с 0,01 молярным эквивалентом [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).

32. Способ по любому из пп.29-31, где 1,0 молярный эквивалент трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3метилпиперазин-1-карбоксилат смешивают с 5,0 молярными эквивалентами ацетата калия.

33. Способ по любому из пп.29-32, где трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилат, трифтор(2-фтор-6-гидроксифенил)борат калия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) и ацетат калия смешивают в растворителе, где растворитель содержит диоксан.

34. Способ по любому из пп.29-33, где трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилат представляет собой по сути стереоизомерно чистый трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор-(1M)-1-[4-метил-2(пропан-2-ил)пиридин-3-ил] -2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1карбоксилат.

35. Способ по любому из пп.29-34, где получение трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2(пропан-2-ил)пиридин-3-ил] -2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1карбоксилата включает смешивание 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она с трет-бутил (3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилатом и N,Nдиизопропилэтиламином с образованием трет-бутил (3S)-4-{7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата,

- 82 045678 где 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3^]пиримидин-2(Ш)-он является стереоизомерно обогащенным 4,7-дихлор-6-фтор-( 1M)-1 -(2-изопропил-4-метилпиридин-3 ил)пиридо[2,3^]пиримидин-2(Ш)-ом.

36. Способ по п.35, где один молярный эквивалент 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он смешивают с 1,1 молярным эквивалентом третбутил (3S)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилата.

37. Способ по п.35 или 36, где один молярный эквивалент 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она смешивают с 1,0 молярным эквивалентом N,Nдиизопропилэтиламина.

38. Способ по любому из пп.35-37, где 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он, трет-бутил (3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат и N,Nдиизопропилэтиламин смешивают в растворителе, где растворитель содержит толуол.

39. Способ по любому из пп.35-38, где 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он представляет собой по сути стереоизомерно чистый 4,7-дихлор-6фтор-(1M)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-он.

40. Способ по любому из пп.35-39, где получение 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4метилпиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она включает смешивание 7-хлор-6-фтор-1-[4-метил2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона с POCl₃ и N,N- диизопропилэтиламином с получением 4,7-дихлор-6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она, где 7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион является стереоизомерно обогащенным 7-хлор-6-фтор(1M)-1 - [4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3 -ил] пиридо [2,3-d]пиримидин-2,4(1 Н,ЗН)-дионом.

41. Способ по п.40, где один молярный эквивалент 7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона смешивают с 1.2 молярными эквивалентами POCl3.

42. Способ по п.40 или 41, где один молярный эквивалент 7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона смешивают с 2,0 молярными эквивалентами N,N-диизопропилэтиламина.

43. Способ по любому из пп.40-42, где 7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, РОС1_З и N,N-диизопропилэтиламин смешивают в раство рителе, где растворитель содержит толуол.

44. Способ по любому из пп.40-43, где 7-хлор-6-фтор-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион представляет собой по сути стереоизомерно чистый 7хлор-6-фтор-(1M)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион.

45. Композиция для получения соединения формулы 5M, имеющего структуру

и соединение формулы 11

46. Композиция по п.45, где соединение формулы 4 представляет собой соединение формулы 5M

47. Композиция по п.45, где соединение формулы 4 представляет собой соединение формулы 5P

- 83 045678

48. Композиция по любому из пп.45-47, где соединение формулы 11 представляет собой соединение формулы 11b hoJLo _Л s о

11b.

49. Композиция по любому из пп.45-47, где соединение формулы 11 представляет собой соединение формулы 11a

50. Композиция по п.45, где композиция представляет собой

51. Композиция по п.45, где композиция представляет собой

52. Композиция по п.45, где композиция представляет собой

53. Композиция по п.45, где композиция представляет собой

54. Композиция по любому из пп.45-53, где композиция предусматривает соотношение соединения формулы 4 и соединения формулы 11, составляющее 1 к 1.