TW202346267A - 用於製備4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈之方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用於製備化合物A或其鹽之方法,該等方法包括將化合物B或其鹽和巴豆醛在酸催化劑和溶劑存在下混合以形成化合物A
Description
KIRSTEN大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)係人類癌症中最常見的突變致癌基因並且編碼鳥苷三磷酸酶(GTP酶),該酶在活性鳥苷三磷酸(GTP)結合狀態與非活性鳥苷二磷酸(GDP)結合狀態之間循環以調節訊息傳遞。參見,例如,
Cell [ 細胞 ]2017;170:17-33中的Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. 「RAS proteins and their regulators in human disease [RAS蛋白及其調節劑在人類疾病中的作用]」。
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J Thorac Oncol [ 胸部腫瘤學雜誌 ]2014;9:1513-22中的Nadal E, Chen G, Prensner JR等人 「KRAS-G12C mutation is associated with poor outcome in surgically resected lung adenocarcinoma [KRAS-G12C突變與手術切除的肺腺癌的不良預後相關]」;
Clin Cancer Res [ 臨床癌症研究 ]2007;13:2890-6中的Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X等人 「KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer [KRAS突變係非小細胞肺癌中表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑療法抗性的重要預測因子]」;
Tumour Biol [ 腫瘤生物學 ]2016;37:6823-30中的Fiala 0, Buchler T, Mohelnikova-Duchonova B等人 「G12V and G12A KRAS mutations are associated with poor outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with bevacizumab[G12V和G12A KRAS突變與接受貝伐珠單抗治療的轉移性大直腸癌患者的不良預後相關]」;
Cancer Res[ 癌症研究 ]2006;66:3992-5中的Lievre A, Bachet J-B, Le Corre D, 等人 「KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer[KRAS突變狀態可預測大直腸癌對西妥昔單抗療法的應答]」;
J Mol Med (Berl) [ 分子醫學雜誌(柏林) ]2016;94:253-8中的McCormick F. 「K-Ras protein as a drug target [K-Ras蛋白作為藥物靶]」;
Br J Cancer [ 英國癌症雜誌 ]2017;116:923-9中的Jones RP, Sutton PA, Evans JP等人 「Specific mutations in KRAS codon 12 are associated with worse overall survival in patients with advanced and recurrent colorectal cancer [KRAS密碼子12中的特定突變與晚期和復發性大直腸癌患者較差的總生存期相關]」;
Nat Rev Drug Discov [ 自然綜述藥物發現 ]2014;13:828-51中的Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. 「Drugging the undruggable RAS: mission possible? [給無法成藥的RAS成藥:有無可能?]」;
Nat Rev Drug Discov [ 自然綜述藥物發現 ]2016;15:771-85中的Ostrem JML, Shokat KM. 「Direct small molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design [KRAS的直接小分子抑制劑:從結構洞察到基於機制的設計]」;
Clin Cancer Res [ 臨床癌症研究 ]2019;25:1248-60中的Suzawa K, Offin M, Lu D等人 「Activation of KRAS mediates resistance to targeted therapy in MET exon 14-mutant non-small cell lung cancer [KRAS的活化介導了MET外顯子14突變非小細胞肺癌中對靶向療法的抗性]」;Oncogene [致癌基因] 2019;38:5076-90中的Clarke PA, Roe T, Swabey K,等人 「Dissecting mechanisms of resistance to targeted drug combination therapy in human colorectal cancer [剖析人類大直腸癌中對靶向藥物組合療法的抗性的機制]」;和
Oncotarget [ 腫瘤靶標 ]2017;9:6630-43中的Del Re M, Rofi E, Restante G等人 「Implications of KRAS mutations in acquired resistance to treatment in NSCLC [KRAS突變對NSCLC中獲得性治療抗性的影響]」。
KRAS G12C突變發生在大約13%的非小細胞肺癌(NSCLC)和1%至3%的大直腸癌和其他實體癌中。參見,例如,
Nat Rev Drug Discov [ 自然綜述藥物發現 ]2014;13:828-51中的Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. 「Drugging the undruggable RAS: mission possible? [給無法成藥的RAS成藥:有無可能?]」;
Cancer Genet [ 癌症遺傳學 ]2016;209:195-8中的Biernacka A, Tsongalis PD, Peterson JD等人 「The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma [重新挖掘體細胞突變檢測結果的潛在效用:肺腺癌中的KRAS狀態]」;
Pathol Res Pract [ 病理學研究與實踐 ]2009;205:858-62中的Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, Jung A. 「Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer [轉移性大直腸癌常規診斷分析中KRAS突變的頻率和類型]」;和
Cancer Biomark [ 癌症生物標誌物 ]2011-2012;10:259-66中的Ouerhani S, Elgaaied ABA. 「The mutational spectrum of HRAS, KRAS, NRAS and FGFR3 genes in bladder cancer [膀胱癌中HRAS、KRAS、NRAS和FGFR3基因的突變譜]」。
位置12處的甘胺酸到半胱胺酸的突變有利於KRAS蛋白的活性形式,導致主要結合GTP的KRAS癌蛋白和增強的腫瘤細胞增殖和存活。參見,例如,
Nature [ 自然 ]2013;503:548-51中的Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. 「K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions [K-Ras(G12C)抑制劑變構控制GTP親和力和效應子相互作用]」和
ACS Med Chem Lett [ACS 藥物化學快報 ]2018;10:10-1中的Kargbo RB. 「Inhibitors of G12C mutant Ras proteins for the treatment of cancers[用於治療癌症的G12C突變Ras蛋白抑制劑]」。
突變的半胱胺酸位於開關II區域的口袋(P2)旁邊。P2口袋僅存在於KRAS的非活性GDP結合構象中,並已被用於建立KRAS
G12C的共價抑制劑。參見,例如,
Nature [ 自然 ]2013;503:548-51中的Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. 「K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions [K-Ras(G12C)抑制劑變構控制GTP親和力和效應子相互作用]」;
Science [ 科學 ]2016;351:604-8中的Lito P, Solomon M, Li L-S, Hansen R, Rosen N. 「Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism [等位基因特異性抑制劑藉由誘捕機制使突變體KRAS G12C失活]」;和
Cancer Discov [ 癌症發現 ]2016;6:316-29中的Patricelli MP, Janes MR, Li L-S等人 「Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targeting the inactive state [使用靶向非活性狀態的小分子選擇性抑制致癌KRAS輸出]」。
索托拉西布(也稱為AMG 510,並且作為LUMAKRAS®銷售)係小分子,其藉由與P2口袋的獨特相互作用來特異性且不可逆地抑制KRAS
G12C。該抑制劑藉由類似於對於其他KRAS
G12C抑制劑描述的機制捕獲非活性GDP結合狀態的KRAS
G12C。參見,例如,
Science [ 科學 ]2016;351:604-8中的Lito P, Solomon M, Li L-S, Hansen R, Rosen N. 「Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism [等位基因特異性抑制劑藉由誘捕機制使突變體KRAS G12C失活]」。臨床前研究表明,AMG 510抑制了細胞外信號調節的激酶(ERK)(其係KRAS的關鍵下游效應子)的幾乎所有可檢測磷酸化,使攜帶KRAS
G12C腫瘤的小鼠體內腫瘤得以持久性完全消退。參見,例如,
Nature [ 自然 ]2019; 575:217-23中的Canon J, Rex K, Saiki AY等人 「The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity [臨床KRAS(G12C)抑制劑AMG 510驅動抗腫瘤免疫]」。
索托拉西布具有以下化學結構:
。
該化合物具有阻轉異構手性中心,其中(
M)-組態(如上所示)比(
P)-組態對靶蛋白更具活性。
合成索托拉西布的合成中間體係化合物A,其IUPAC名稱為4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈(也稱為2-異丙基-4-甲基煙腈),並且具有以下結構:
化合物A。
化合物A可轉化為可用作用於製備AMG 510之方法中的合成中間體的其他化合物。考慮到前述內容,需要有效的、可規模化的、具有成本效益之方法用於製造化合物A或其鹽。
本揭露提供了用於製備化合物A或其鹽之方法,該等方法包括將化合物B或其鹽和巴豆醛在溶劑中並在催化試劑存在下混合以形成化合物A或其鹽,其中該催化試劑包括酸催化劑、有機催化劑或其組合
(A)
(B)。
相關申請的交叉引用
本申請要求於2022年3月7日提交的美國臨時專利申請案號63/317,187之優先權權益,將該申請的全部內容在此藉由引用併入本文。
本揭露提供了用於製備化合物A或其鹽之方法。不希望受任何特定理論的束縛,所揭露之方法涉及化合物B或其鹽與巴豆醛的[3+3]環加成。在一些實施方式中,本揭露提供了用於製備化合物A或其鹽之方法,該等方法包括將化合物B或其鹽和巴豆醛在溶劑中並在包括酸催化劑、有機催化劑或其組合的催化試劑存在下混合以形成化合物A。
所揭露之方法有利地以高產率和純度提供化合物A或其鹽,具有最小量的副產物,例如像下文所示的化合物C、化合物D和化合物E。
。
如本文所述,化合物C-E係所揭露的用於由化合物B和巴豆醛製備化合物A或其鹽之方法的副產物。在一些實施方式中,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法提供了選自化合物C或其鹽、化合物D或其鹽和化合物E或其鹽中的至少一種副產物。在一些實施方式中,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法提供了包含化合物C或其鹽的至少一種副產物。所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法通常提供化合物A作為主要產物。例如,在一些實施方式中,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法提供莫耳比為1.5 : 1至99 : 1或更大(例如,2 : 1、3 : 1、4 : 1、5 : 1、6 : 1、7 : 1、8 : 1、9 : 1、10 : 1、11 : 1、12 : 1、13 : 1、14 : 1、15 : 1、16 : 1、17 : 1、18 : 1、19 : 1、20 : 1、21 : 1、22 : 1、23 : 1、24 : 1、25 : 1、26 : 1、27 : 1、28 : 1、29 : 1、30 : 1、31 : 1、32 : 1、33 : 1、34 : 1、35 : 1、36 : 1、37 : 1、38 : 1、39 : 1、40 : 1、41 : 1、42 : 1、43 : 1、44 : 1、45 : 1、46 : 1、47 : 1、48 : 1、49 : 1、50 : 1、51 : 1、52 : 1、53 : 1、54 : 1、55 : 1、56 : 1、57 : 1、58 : 1、59 : 1、60 : 1、61 : 1、62 : 1、63 : 1、64 : 1、65 : 1、66 : 1、67 : 1、68 : 1、69 : 1、70 : 1、71 : 1、72 : 1、73 : 1、74 : 1、75 : 1、76 : 1、77 : 1、78 : 1、79 : 1、80 : 1、81 : 1、82 : 1、83 : 1、84 : 1、85 : 1、86 : 1、87 : 1、88 : 1、89 : 1、90 : 1、91 : 1、92 : 1、93 : 1、94 : 1、95 : 1、96 : 1、97 : 1、98 : 1、或99 : 1、或更大)的化合物A與化合物C。在一些實施方式中,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法提供了基本上不含化合物C的化合物A。如本文所用,術語「基本上不含」係指存在不超過5%的參考物質(例如,不超過5%、4%、3%、2%、1%)。在一些實施方式中,基本上不含係指存在不超過0.5%的參考物質(例如,不超過0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%)。在一些實施方式中,基本上不含係指參考物質係不可檢測的。在一些實施方式中,化合物A與化合物C的莫耳比大於99 : 1。此外,在一些實施方式中,結合其他實施方式,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法提供莫耳比為1.5 : 1至99 : 1或更大(例如,2 : 1、3 : 1、4 : 1、5 : 1、6 : 1、7 : 1、8 : 1、9 : 1、10 : 1、11 : 1、12 : 1、13 : 1、14 : 1、15 : 1、16 : 1、17 : 1、18 : 1、19 : 1、20 : 1、21 : 1、22 : 1、23 : 1、24 : 1、25 : 1、26 : 1、27 : 1、28 : 1、29 : 1、30 : 1、31 : 1、32 : 1、33 : 1、34 : 1、35 : 1、36 : 1、37 : 1、38 : 1、39 : 1、40 : 1、41 : 1、42 : 1、43 : 1、44 : 1、45 : 1、46 : 1、47 : 1、48 : 1、49 : 1、50 : 1、51 : 1、52 : 1、53 : 1、54 : 1、55 : 1、56 : 1、57 : 1、58 : 1、59 : 1、60 : 1、61 : 1、62 : 1、63 : 1、64 : 1、65 : 1、66 : 1、67 : 1、68 : 1、69 : 1、70 : 1、71 : 1、72 : 1、73 : 1、74 : 1、75 : 1、76 : 1、77 : 1、78 : 1、79 : 1、80 : 1、81 : 1、82 : 1、83 : 1、84 : 1、85 : 1、86 : 1、87 : 1、88 : 1、89 : 1、90 : 1、91 : 1、92 : 1、93 : 1、94 : 1、95 : 1、96 : 1、97 : 1、98 : 1、或99 : 1、或更大)的化合物A與化合物D。在一些實施方式中,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法提供了基本上不含化合物D的化合物A。另外,在一些實施方式中,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法提供莫耳比為1.5 : 1至99 : 1或更大(例如,2 : 1、3 : 1、4 : 1、5 : 1、6 : 1、7 : 1、8 : 1、9 : 1、10 : 1、11 : 1、12 : 1、13 : 1、14 : 1、15 : 1、16 : 1、17 : 1、18 : 1、19 : 1、20 : 1、21 : 1、22 : 1、23 : 1、24 : 1、25 : 1、26 : 1、27 : 1、28 : 1、29 : 1、30 : 1、31 : 1、32 : 1、33 : 1、34 : 1、35 : 1、36 : 1、37 : 1、38 : 1、39 : 1、40 : 1、41 : 1、42 : 1、43 : 1、44 : 1、45 : 1、46 : 1、47 : 1、48 : 1、49 : 1、50 : 1、51 : 1、52 : 1、53 : 1、54 : 1、55 : 1、56 : 1、57 : 1、58 : 1、59 : 1、60 : 1、61 : 1、62 : 1、63 : 1、64 : 1、65 : 1、66 : 1、67 : 1、68 : 1、69 : 1、70 : 1、71 : 1、72 : 1、73 : 1、74 : 1、75 : 1、76 : 1、77 : 1、78 : 1、79 : 1、80 : 1、81 : 1、82 : 1、83 : 1、84 : 1、85 : 1、86 : 1、87 : 1、88 : 1、89 : 1、90 : 1、91 : 1、92 : 1、93 : 1、94 : 1、95 : 1、96 : 1、97 : 1、98 : 1、或99 : 1、或更大)的化合物A與化合物E。在一些實施方式中,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法提供了基本上不含化合物E的化合物A。
所揭露之方法適用於大規模製備化合物A,並且因此適用於大規模合成索托拉西布。例如,在一些實施方式中,化合物A或其鹽可以以至少30 g規模以大於60%產率且大於90 wt%製備。因此,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法可用於在索托拉西布的生產中提供合成中間體。舉例來說,化合物A可轉化為化合物F或其鹽,它們進而可轉化為化合物G或其鹽,它們進而可用於形成索托拉西布。在一些實施方式中,所揭露之方法以50 g或更大的規模提供化合物G或其鹽。
本文揭露之方法提供了優於現有方法的若干優點。例如,化合物G係索托拉西布合成中最昂貴的原料,經計算占原料成本的42.5%並且占原料藥總產品製造成本的26%。所揭露之方法可以以4個線性步驟從兩個容易獲得的化學結構單元簡明地提供化合物G。相比之下,某些目前已知的化合物G的合成路線包括若干更多步驟。例如,Verghese J, Kong C J, Rivalti D等人 「Increasing global access to the high-volume HIV drug nevirapine through process intensification [藉由製程強化增加全球對高容量HIV藥物奈韋拉平的獲得].」
Green Chemistry [ 綠色化學 ]19.13 (2017): 2986-2991(「Verghese」)揭露了3-胺基-2-氯-4-甲基吡啶(「CAPIC」)的5步合成,然後可以藉由兩個額外步驟將其轉化為化合物A。下面示出了目前已知的路線之間的比較:如中國公開專利申請案號CN 111205286(蘇州藥物創新研究院)和PCT公開案號WO 2021/123294(Bartolomé-Nebreda等人 - 楊森製藥有限公司(Janssen Pharmaceutica, N.V.))揭露的藉由如Verghese中揭露的中間體化合物CAPIC與進一步轉化為化合物G(在下面的方案中也稱為化合物1)的7個步驟和本揭露之方法的實施方式(4個步驟)。
PCT公開案號WO 2021/097207(Corbett和Caille - 美商安進公司(Amgen Inc.))揭露了一種用於製備化合物A、化合物F和化合物G之方法。
參見,例如,第63-67頁的方案A1-A3,如下面所示,其中化合物A在方案A2和A3中是化合物35,化合物F在方案A2中是化合物36,並且化合物G在方案A1-A3中是化合物2A。下面的方案A1提供了用於合成2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺的程序。下面的方案A2提供了用於合成2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺的程序。下面的方案A3提供了藉由2-異丙基-4-甲基煙腈合成苯胺的路線。
方案 A1. 方案 A2. 方案 A3.
特別地,方案A1中描述的化合物2A的合成在步驟1中使用異丙烯基硼酸酯並在步驟1和2中使用貴金屬鈀催化劑,所有該等皆為高成本材料,這導致製造化合物2A的成本較高。另外,方案A1中的步驟1在步驟1的處理中使用二甲氧基乙烷作為反應溶劑以及二氯甲烷作為溶劑。此外,方案A1的步驟2中的氫化反應需要能夠在高壓下操作以進行氫化反應的專用設備。類似地,PCT公開案號WO 2021/097207的方案A2中描述的化合物2A的合成在萃取處理中分多個步驟(步驟1和2)使用二氯甲烷。此外,方案A2的步驟2使用DMF-DMA(懷疑生殖危害)以促進甲基化反應,並且方案A2的步驟3使用腐蝕性硫酸(85%)進行步驟3中的官能基相互轉化。此外,方案A3中描述的化合物2A的合成使用昂貴的手性催化劑並且不適用於大規模。此外,方案A3中的許多產物使用層析法和/或使用鹵化溶劑(例如,二氯甲烷)的處理步驟進行純化。
PCT公開案號WO 2021/097207中揭露之方法的特徵係使用高成本試劑(例如,異丙烯基硼酸酯和鈀催化劑);危險溶劑(例如,鹵化烴溶劑和致癌溶劑);層析分離;水處理;腐蝕性酸(例如,硫酸);和/或能夠在高壓下運行的專用反應設備(例如,氫化)。相比之下,本文揭露之方法提供了若干優點,包括以下:使用廉價的原料而不使用貴金屬催化劑;避免使用鹵化或有害的烴溶劑(即二氯甲烷或二甲氧基乙烷);避免水處理和層析法;使用鹼性腈水解以形成化合物F;以及使用不需要高壓操作的標準反應器設備進行。因此,所揭露之方法提供了減少的環境影響(例如,改善之方法「環保性」),如藉由例如鹵化溶劑的減少所衡量的。例如,在一些實施方式中,所揭露之方法包括以下步驟以提供化合物G或其鹽:
化合物 A-G
如本文所述,化合物A係指具有式
(A) 的4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈及其鹽。如本文所用,化合物A也可以是指使用2-異丙基-4-甲基煙腈或「4-Me-煙腈」或「煙腈」。
如本文所述,化合物B係指具有式
(B) 的3-胺基-4-甲基戊-2-烯腈(「烯胺腈」)及其鹽。如所理解的,化合物B可以作為具有下式
的(
Z/E)立體異構物的混合物存在。如本文所用,除非另外說明,否則「化合物B」及其在本文中的各種表示可互換地用於指(
Z/E)混合物。在一些實施方式中,化合物B具有3 : 1的(
Z/E)比率。
化合物B可以使用任何合適之方法製備。化合物B的說明性合成描述於Monatshefte fuer Chemie [化學品月報] (1999), 130(3), 441-450中。例如,在一些實施方式中,化合物B藉由在低溫條件下正丁基鋰介導的兩種不同腈的異源二聚化來有準備地製備,並藉由Kugelrohr真空蒸餾純化為立體異構混合物(
Z/E比率為3 : 1)。
如本文所述,巴豆醛係指具有式
的化合物,也稱為丁烯醛、β-甲基丙烯醛、2-丁烯醛、或丙烯醛(propylene aldehyde)、或本文中的「烯醛」。如所理解的,巴豆醛可以作為(
E/Z)立體異構物的混合物存在(例如,(2
E)-丁-2-烯醛)。如本文所用,除非另外說明,否則「巴豆醛」及其在本文中的各種表示可互換地用於指(
E/Z)混合物。
化合物C係指具有式
(C) 的2-異丙基-6-甲基煙腈(「6-Me-煙腈」)及其鹽。不希望受任何特定理論的束縛,應理解化合物C係藉由本文所述之某些方法形成的化合物A的區域異構物。
化合物D係指具有式
(D) 的化合物。不希望受任何特定理論的束縛,據信化合物D在所揭露的用於製備化合物A之方法期間作為動力學反應中間體(可逆地)形成。化合物D的分子量(m/z)為273 [M+H]
+。
化合物E係指具有式
(E) 的化合物。不希望受任何特定理論的束縛,據信化合物E在所揭露的用於製備化合物A之方法中作為副產物形成。化合物E的分子量(m/z)為323 [M+H]
+。
化合物F係指具有式
(F) 的2-異丙基-4-甲基菸醯胺(「菸醯胺」)及其鹽。
化合物G係指具有式
(G) 的2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(「苯胺」)、其鹽及其水合物。在一些實施方式中,所揭露之方法提供化合物G的水合物(例如,半水合物)。
本文揭露的化合物可用作鹽。如本文所用,「鹽」包括例如酸加成鹽。鹽包括無機或有機酸加成鹽。非限制性說明性酸加成鹽包括例如與無機酸的鹽(例如,鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、硝酸鹽)和與有機酸的鹽(例如,蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鏈烷酸鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽和HOOC-(CH
2)
n-COOH(其中n為0-4))。
如本文所用,術語水合物係指藉由水和化合物的相互作用形成的化學實體,包括例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。術語「一水合物」意指具有約一個締合的水分子的化合物或其鹽。熟悉該項技術者將理解,締合的水分子的確切數目可以在任何時間隨可變的溫度、壓力和其他環境影響略有變化。締合的水分子的數目的所有細微變化均預期在本揭露的範圍內。術語「二水合物」意指具有約兩個締合的水分子的化合物或其鹽。熟悉該項技術者將理解,締合的水分子的確切數目可以在任何時間隨可變的溫度、壓力和其他環境影響略有變化。締合的水分子的數目的所有細微變化均預期在本揭露的範圍內。
催化試劑
本文揭露之方法包括使用催化試劑。催化試劑包括能夠催化化合物B或其鹽和巴豆醛的反應以形成化合物A的任何合適的催化劑。在一些實施方式中,催化試劑包括酸催化劑、有機催化劑或其組合。在一些實施方式中,催化試劑包括酸催化劑。在一些實施方式中,催化試劑包括有機催化劑。如本文所述,催化試劑包括合適量的酸催化劑和/或有機催化劑。
酸催化劑
在一些實施方式中,所揭露之方法包括將化合物B或其鹽和巴豆醛在酸催化劑存在下混合。在一些實施方式中,酸催化劑包括布朗斯特-勞瑞(Bronsted-Lowry)酸。布朗斯特-勞瑞酸的合適的非限制性實例包括例如無水鹽酸、苯甲酸、磺酸(例如,甲磺酸(MsOH)和三氟甲磺酸(trifluromethanesulfonic acid)(三氟甲磺酸(triflic acid),TfOH))及其組合。
在一些實施方式中,酸催化劑包括路易士酸。路易士酸的合適的非限制性實例包括例如金屬鹵化物、三氟甲磺酸鹽(triflate)(三氟甲磺酸鹽(trifluoromethanesulfonate)、CF
3SO
3 -、OTf
-)、含硼化合物(例如,硼醚合物、BF
3SMe
2、BF
3NEt、BCl
3、BBr
3)及其組合。
如本文所用,「鹵化物」係指溴化物、氯化物、碘化物和氟化物。
說明性的合適的金屬鹵化物包括例如氯化鋁(III)(AlCl
3)、氯化銅(II)(CuCl
2)、氯化鐵(III)(FeCl
3)和溴化鋅(II)(ZnBr
2)。在一些實施方式中,金屬鹵化物係氯化鐵(III)(FeCl
3)或其任何水合物(例如,一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物等)。在一些實施方式中,金屬鹵化物係氯化鐵(III)。在一些實施方式中,金屬鹵化物係氯化鐵(III)六水合物。
說明性的合適的三氟甲磺酸鹽包括例如金屬三氟甲磺酸鹽和矽基三氟甲磺酸鹽。在一些實施方式中,三氟甲磺酸鹽選自由TMSOTf、Al(OTf)
3、Bi(OTf)
3、Cu(OTf)
2、Sc(OTf)
3、In(OTf)
3、La(OTf)
3、Yb(OTf)
3、Zn(OTf)
2及其組合組成之群組。說明性的矽基三氟甲磺酸鹽包括三甲基矽基三氟甲磺酸鹽(TMSOTf)、三級丁基二甲基矽基三氟甲磺酸鹽(TBSOTf)和三異丙基矽基三氟甲磺酸鹽(TIPSOTf)。
說明性的合適的含硼化合物包括例如BF
3SMe
2、BF
3NEt、BCl
3、BBr
3BF
3·2CH
3COOH、BF
3·2H
2O和BF
3·
nPrOH。
說明性的合適的硼醚合物包括例如三氟化硼醚合物(BF
3Et
2O)、BF
3THF和BF
3OMe
2。
酸催化劑以任何合適的量存在。如果存在的酸催化劑的量太少,則該方法可能無法以合適的反應速率或效率進行。相反,如果存在的酸催化劑的量太多,則該方法可能不具有成本效益或可能導致更高量的不希望的副產物。在一些實施方式中,酸催化劑以基於化合物B的5 mol%或更多存在(例如,基於化合物B的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50 mol%或更多)。可替代地或另外地,在一些實施方式中,酸催化劑以基於化合物B的100 mol%或更少存在(例如,基於化合物B的100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52或51 mol%或更少)。因此,酸催化劑可以以受限於上述值中的任一個並且包括上述值中的任一個(例如,基於化合物B的5-100、6-99、7-98、8-97、9-96、10-95、11-94、12-93、13-92、14-91、15-90、5-50、5-40、5-30、5-20 mol%等)的量存在。在一些實施方式中,酸催化劑以基於化合物B的5至75 mol%的量存在。在一些實施方式中,酸催化劑以基於化合物B的5至50 mol%的量存在。在一些實施方式中,酸催化劑以基於化合物B的5至20 mol%的量存在。在一些實施方式中,酸催化劑以基於化合物B的10 mol%存在。
有機催化劑
在一些實施方式中,結合其他上面和下面的實施方式,該催化試劑包括有機催化劑。在一些實施方式中,有機催化劑包括胺或其鹽。在一些實施方式中,胺包括胺基酸(例如,脯胺酸或β-丙胺酸)或其鹽。在一些實施方式中,胺或其鹽係二級胺或其鹽。在一些實施方式中,二級胺或其鹽選自由二烷基胺、雜環胺及其組合組成之群組。如本文所用的術語「二烷基胺」意指被兩個烷基取代的胺,例如具有式NHR’R’’的化合物,其中R’和R’’中的每個獨立地是如本文所述之烷基。術語「雜環胺」係指包含3至10(例如,3、4、5、6、7、8、9或10)個成員的單環或多環(飽和的、部分飽和的、或不飽和的),其中1至4(例如,1、2、3或4)個環原子係選自N、O和S的雜原子,其中至少一個雜原子係鹼性N。
如本文所用的術語「烷基」意指飽和的直鏈烴或支鏈烴。在一些實施方式中,烷基係C
1-C
6烷基。C
1-C
6烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、正戊基、新戊基、二級戊基、3-戊基、二級異戊基、活性戊基、異己基、正己基、二級己基、新己基和三級己基。
在一些實施方式中,二級胺包括手性胺。在一些實施方式中,二級胺包括非手性胺。
在一些實施方式中,胺係β-丙胺酸或其鹽。在一些實施方式中,胺係二級胺或其鹽,其選自由苄基甲胺、二異丙胺、D,L-脯胺酸、L-脯胺酸、脯胺醇、𠰌啉、哌啶、吡咯啶及其組合組成之群組。
在一些實施方式中,有機催化劑包括吡咯啶或其鹽。說明性的吡咯啶鹽包括例如吡咯啶鹽酸鹽、吡咯啶六氟磷酸鹽、吡咯啶苯甲酸鹽、吡咯啶甲磺酸鹽、吡咯啶氟硼酸鹽、吡咯啶三氟乙酸鹽、吡咯啶乙酸鹽及其組合。在一些實施方式中,有機催化劑包括吡咯啶鹽酸鹽。
在一些實施方式中,有機催化劑選自由以下組成之群組:
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及其組合。
在一些實施方式中,有機催化劑選自由以下組成之群組:
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及其組合。
在一些實施方式中,有機催化劑選自由以下組成之群組:
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及其組合。
當存在時,有機催化劑以任何合適的量存在。如果存在的有機催化劑的量太少,則該方法可能無法以合適的反應速率或效率進行。相反,如果存在的有機催化劑的量太多,則該方法可能不具有成本效益或可能導致更高量的不希望的副產物。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的5 mol%或更多存在(例如,基於化合物B的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100 mol%或更多)。可替代地或另外地,在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的200 mol%或更少存在(例如,基於化合物B的200、199、198、197、196、195、194、193、192、191、190、189、188、187、186、185、184、183、182、181、180、179、178、177、176、175、174、173、172、171、170、169、168、167、166、165、164、163、162、161、160、159、158、157、156、155、154、153、152、151、150、149、148、147、146、145、144、143、142、141、140、139、138、137、136、135、134、133、132、131、130、129、128、127、126、125、124、123、122、121、120、119、118、117、116、115、114、113、112、111、110、109、108、107、106、105、104、103、102或101 mol%或更少)。因此,有機催化劑可以以受限於上述值中的任一個並且包括上述值中的任一個(例如,基於化合物B的5-200、10-200、6-99、7-98、8-97、9-96、10-95、11-94、12-93、13-92、14-91、15-90、5-50、5-40、5-30、5-20、10-50、10-40、10-30或10-20 mol%等)的量存在。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的5至200 mol%的量存在。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的5至150 mol%的量存在。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的5至100 mol%的量存在。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的5至75 mol%的量存在。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的5至50 mol%的量存在。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的5 mol%的量存在。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的10 mol%的量存在。在一些實施方式中,有機催化劑以基於化合物B的50 mol%的量存在。
溶劑
所揭露之方法在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,溶劑包括極性非質子溶劑,例如丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基丙烯基脲、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、六甲基磷酸三醯胺或四氫呋喃(THF)。在一些實施方式中,溶劑包括極性質子溶劑,例如甲酸、正丁醇、異丙醇、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸或水。在一些實施方式中,溶劑包括極性非質子溶劑、極性質子溶劑或其組合。在一些實施方式中,結合其他上面和下面的實施方式,溶劑選自由以下組成之群組:水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、環戊基甲醚、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、甲苯、正庚烷及其組合。在一些實施方式中,溶劑選自由水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸及其組合組成之群組。在一些實施方式中,溶劑選自由環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃及其組合組成之群組。在一些實施方式中,溶劑包括乙腈。
溶劑以合適的量存在。如果存在的溶劑的量太少,則反應物可能不能以合適的方式混合以促進反應或加工反應混合物。相反,如果溶劑的量太高,則反應物的濃度可能太稀而無法進行合適的反應,或者反應的加工可能不必要地繁瑣或具有用以除去溶劑的高能量需要。
舉例來說,在所揭露的化合物A之方法中,溶劑以基於化合物B的5體積至40體積(L/kg)的量存在(例如,基於化合物B的10至35體積、15至30體積、或20至25體積的溶劑)。如本文所用,「體積」係指每千克化合物B的溶劑的升數。在一些實施方式中,溶劑以基於化合物B的10體積(L/kg)的量存在。
溫度
所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法在合適的溫度下進行。如果溫度太低,則反應可能不能以足夠的速率進行。相反,如果溫度太高,則反應可能不穩定或導致更高量的不希望的副產物。在一些實施方式中,所揭露之方法在0°C或更高的溫度下進行(例如,0°C、1°C、2°C、3°C、4°C、5°C、6°C、7°C、8°C、9°C、10°C、11°C、12°C、13°C、14°C、15°C、16°C、17°C、18°C、19°C、20°C、21°C、22°C、23°C、24°C、25°C、26°C、27°C、28°C、29°C、30°C、31°C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C、42°C、43°C、44°C、45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C、51°C、52°C、53°C、54°C、55°C、56°C、57°C、58°C、59°C、60°C、61°C、62°C、63°C、64°C、65°C、66°C、67°C、68°C、69°C、70°C、71°C、72°C、73°C、74°C或75°C或更高)。可替代地或另外地,所揭露之方法在150°C或更低的溫度下進行(例如,150°C、149°C、148°C、147°C、146°C、145°C、144°C、143°C、142°C、141°C、140°C、139°C、138°C、137°C、136°C、135°C、134°C、133°C、132°C、131°C、130°C、129°C、128°C、127°C、126°C、125°C、124°C、123°C、122°C、121°C、120°C、119°C、118°C、117°C、116°C、115°C、114°C、113°C、112°C、111°C、110°C、109°C、108°C、107°C、106°C、105°C、104°C、103°C、102°C、101°C、100°C、99°C、98°C、97°C、96°C、95°C、94°C、93°C、92°C、91°C、90°C、89°C、88°C、87°C、86°C、85°C、84°C、83°C、82°C、81°C、80°C、79°C、78°C、77°C或76°C或更低)。因此,所揭露之方法可以在受限於上述值中的任一個並且包括上述值中的任一個的任何溫度下進行(例如,0°C-150°C、1°C-149°C、2°C-148°C、3°C-147°C、4°C-146°C、5°C-145°C、6°C-144°C、7°C-143°C、8°C-142°C、9°C-141°C、10°C-140°C等)。在一些實施方式中,化合物B和巴豆醛的混合在從0°C-150°C(例如,20°C-110°C、40°C-80°C或50°C-70°C)的溫度下進行。在一些實施方式中,化合物B和巴豆醛的混合在60°C下進行。
化學計量學
所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法包括將化合物B或其鹽與適合的量的巴豆醛混合。在一些實施方式中,巴豆醛以相對於化合物B莫耳過量存在。在一些實施方式中,巴豆醛以相對於化合物B的1.1至5莫耳當量的量存在(例如,相對於化合物B的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0莫耳當量)。在一些實施方式中,巴豆醛以相對於化合物B的1.1至5莫耳當量存在。在一些實施方式中,巴豆醛以相對於化合物B的1.5至2.5莫耳當量存在。在一些實施方式中,巴豆醛以相對於化合物B的2莫耳當量存在。
產率
所揭露之方法以合適的產率提供化合物A或其鹽。在一些實施方式中,化合物A或其鹽的產率係基於化合物B的10%至90%(例如,基於化合物B的15%至90%、20%至90%、25%至90%、30%至90%、35%至90%、40%至90%、45%至90%、50%至90%、55%至95%、60%至95%、65%至95%、70%至95%、75%至95%、80%至95%或90%至95%產率)。在一些實施方式中,化合物A的產率係基於化合物B的50%至75%(例如,50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%或75%)。在一些實施方式中,化合物A的產率係55%至65%。在一些實施方式中,化合物A的產率係至少50%(例如,至少50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%)。在一些實施方式中,化合物A以68%至75%的測定產率(例如,HPLC)和40%至53%的分離產率(例如,柱層析法)獲得。在一些實施方式中,藉由HPLC,化合物A的純度係至少60%(例如,至少60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%)。
化合物A可以以任何合適的形式或技術分離。在一些實施方式中,化合物A作為晶體鹽或游離鹼分離。在一些實施方式中,化合物A作為游離鹼分離。在一些實施方式中,化合物A使用拋光過濾和/或蒸餾(例如,真空蒸餾)分離。
化合物 A 在化合物 F 、 G 和索托拉西布的製備中的用途
在一些實施方式中,結合其他上面和下面的實施方式,所揭露之方法進一步包括將化合物A或其鹽轉化為可用於製備索托拉西布的其他化合物(例如,化合物F或其鹽,或化合物G或其鹽)。
在一些實施方式中,結合其他上面或下面的實施方式,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法包括在單個反應容器中將化合物A或其鹽轉化為化合物F或化合物G,使得在不分離化合物F或其鹽的情況下進行如下面所討論的反應條件,例如加熱化合物A或其鹽或將化合物F或其鹽與氧化劑和鹼混合。
化合物 F :
化合物A或其鹽可以在任何合適的條件下轉化為化合物F或其鹽。在一些實施方式中,所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法進一步包括在酸或鹼存在下將化合物A或其鹽加熱到至少30°C的溫度以形成化合物F或其鹽。在一些實施方式中,所揭露之方法導致化合物F作為游離鹼的形成。
在包括將化合物A轉化為化合物F的實施方式中,可以將化合物A或其鹽加熱到65°C或更高的溫度(例如,65°C、66°C、67°C、68°C、69°C、70°C、71°C、72°C、73°C、74°C、75°C、76°C、77°C、78°C、79°C、80°C、81°C、82°C、83°C、84°C或85°C或更高)。可替代地或另外地,可以將化合物A或其鹽加熱到105°C或更低的溫度(例如,105°C、104°C、103°C、102°C、101°C、100°C、99°C、98°C、97°C、96°C、95°C、94°C、93°C、92°C、91°C、90°C、89°C、88°C、87°C或86°C或更低)。因此,可以將化合物A加熱到受限於上述值並且包括上述值的任何溫度(例如,65°C-105°C、66°C-104°C、67°C-103°C、68°C-102°C、69°C-101°C、70°C-100°C、90°C-100°C、90°C-95°C等)。在一些實施方式中,在包括將化合物A轉化為化合物F的實施方式中,將化合物A或其鹽加熱到90°C的溫度。在一些實施方式中,在包括將化合物A轉化為化合物F的實施方式中,將化合物A或其鹽加熱到92°C的溫度。在一些實施方式中,在包括將化合物A轉化為化合物F的實施方式中,將化合物A或其鹽加熱到100°C的溫度。
在一些實施方式中,當在酸存在下加熱化合物A時,酸選自由硫酸、鹽酸、磷酸及其組合組成之群組。在一些實施方式中,酸包括硫酸。
在一些實施方式中,在鹼存在下加熱化合物A時。在一些實施方式中,鹼包括金屬氫氧化物。說明性的合適的金屬氫氧化物包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰及其組合。在一些實施方式中,金屬氫氧化物係氫氧化鈉。
化合物 G :
在一些實施方式中,所揭露之方法進一步包括將化合物F或其鹽轉化為化合物G或其鹽。在一些實施方式中,所揭露之方法進一步包括將化合物F或其鹽轉化為化合物G。在該等實施方式中,藉由將化合物F或其鹽與氧化劑和鹼混合以形成化合物G或其鹽來製備化合物G或其鹽。
在一些實施方式中,氧化劑選自由次氯酸鈉、次溴酸鈉、N-溴代琥珀醯亞胺、四乙酸鉛及其組合組成之群組。在一些實施方式中,氧化劑包括次氯酸鈉。
在一些實施方式中,鹼選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯及其組合組成之群組。在一些實施方式中,鹼包括氫氧化鈉。
在一些實施方式中,由所揭露之方法生產的化合物G或其鹽係晶體。不希望受任何特定理論的束縛,據信由本文揭露之方法生產的化合物G或其鹽可以以各種晶體形式(例如,形式1和形式2)存在。
化合物G的晶體形式可以使用任何合適的技術進行分析。例如,在一些實施方式中,化合物G的晶體形式使用以下技術中的一種或多種進行評估:差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、X射線粉末衍射、單晶X射線衍射(SCXRD)和/或卡爾費歇爾滴定。
在一些實施方式中,化合物G或其鹽包括晶體化合物G無水形式1。在一些實施方式中,化合物G無水形式1的特徵在於包括在7.17、8.59、11.44、12.76、13.62、14.17、15.34、17.69、20.25、24.05、24.34、25.56、29.85、30.12、31.38和34.37處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。在一些實施方式中,化合物G無水形式1的特徵在於包括在7.17、8.57、12.74、13.61、21.53、24.35、29.85和34.99處的峰(± 0.2° 2θ)的(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。在一些實施方式中,化合物G無水形式1的特徵在於具有當在100開爾文度(即-173°C)下測量時的以下特性的晶體結構:
晶體系統 | 單斜 |
空間群 | P2 1/n |
晶胞尺寸 | a = 13.03402 (19) Å b = 8.22157 (10) Å c = 24.9338 (10) Å |
α = γ= 90°,β= 101.6656° | |
晶胞體積(Å 3) | 2616.72 |
Z | 12 |
Z’ | 3 |
密度(g/cm 3) | 1.114 |
R% | 5.29% |
在一些實施方式中,化合物G的特徵在於具有當在-173°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 13.0 Å;b = 8.2 Å;c = 24.9 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 101.7°。
在一些實施方式中,化合物G無水形式1的特徵在於當在室溫(即23°C)下測量時具有以下特性的晶體結構:
晶胞尺寸 | a = 13.904 (6) Å b = 8.411 (3) Å c = 25.397 (10) Å |
α = γ = 90°,β = 103.13 (4)° | |
晶胞體積(Å 3) | 2724(2) |
在一些實施方式中,化合物G的特徵在於具有當在23°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 13.9 Å;b = 8.4 Å;c = 25.4 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 103.1°。
形式 2
在一些實施方式中,化合物G或其鹽包括晶體化合物G半水合物形式2。在一些實施方式中,化合物G半水合物形式2的特徵在於包括在10.82、11.76、14.07、15.26、16.02、17.78、20.79、21.73、22.27、23.62、24.78、26.03、29.2、30.04、31.09、32.22、36.76、40.39和41.44處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。在一些實施方式中,化合物G半水合物形式2的特徵在於包括在10.82、21.73、30.04、32.22和40.39處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。在一些實施方式中,化合物G半水合物形式2的特徵在於具有當在100開爾文度(即-173°C)下測量時的以下特性的晶體結構:
晶體系統 | 正交晶 |
空間群 | P2 12 12 1 |
晶胞尺寸 | a = 11.5202 (2) Å b = 9.7734 (10) Å c = 8.0610 (10) Å |
α = β = γ = 90° | |
晶胞體積(Å 3) | 907.60(2) |
Z | 4 |
Z’ | 1 |
密度(g/cm 3) | 1.165 |
R% | 3.45% |
在一些實施方式中,化合物G的特徵在於具有當在-173°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 11.5 Å;b = 9.8 Å;c = 8.1 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 90°。
在一些實施方式中,化合物G半水合物形式2的特徵在於具有當在室溫(即23°C)下測量時的以下特性的晶體結構:
晶胞尺寸 | a = 8.179 (3) Å b = 9.935 (3) Å c = 11.601 (4) Å |
α = β = γ = 90° | |
晶胞體積(Å 3) | 942.7(6) |
在一些實施方式中,化合物G的特徵在於具有當在23°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 8.2 Å;b = 9.9 Å;c = 11.6 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 90°。
應理解,SCXRD研究可以在100 K下進行並且XRPD可以在室溫下進行。
索托拉西布:
在一些實施方式中,所揭露之方法進一步包括使用化合物A、化合物F和化合物G中的任一種或所製備的上述任一種的鹽來形成索托拉西布,例如,如PCT公開案號WO 2021/097207 A1和WO 2018/217651 A1中所討論,這兩篇文獻出於所有目的藉由引用以其整體併入本文。
在一些實施方式中,所揭露之方法進一步包括使用化合物A、化合物F和化合物G中的任一種或上述任一種的鹽來形成索托拉西布或如本文提供的索托拉西布的任何合成中所述之任何索托拉西布中間體。
以下索托拉西布的中間體化合物係本揭露的代表性實例並且不旨在解釋為限制本發明之範圍。化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於以下合成路線以提供下面提供的任何中間體、任何中間體的集合和/或索托拉西布本身。
2018年5月21日提交的美國序號15/984,855中描述了索托拉西布和某些相關中間體的合成(美國公開案號2018/0334454,2018年11月22日),其要求2017年5月22日提交的美國臨時申請案號62/509,629的優先權,並且權益要求該臨時申請案號的權益,這兩篇文獻出於所有目的藉由引用以其整體併入本文。下面提供了如美國序號15/984,855中提供的合成路線。如本文其他地方所揭露的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於和/或實施到以下合成路線中以提供其中提供的任何中間體、任何中間體的集合(例如,中間體A1、A2、A3、A4、A5和/或A6中的任何一種或多種)和/或索托拉西布本身。
如鑒於本揭露將理解的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於和/或實施到製造方法的若干實施方式中以提供中間體A2、A3、A4、A5、A6、索托拉西布和/或其組合中的任何一種或多種。此類方法可包括本文揭露的步驟的任何組合,例如像,列舉以下步驟組合的製造方法(包括任何一個或多個步驟中所需的任何試劑):化合物B → 化合物A → 化合物G + A1 → A2;化合物G + A1 → A2 → A3;化合物B → 化合物A → 化合物G + A1 → A2 → A3 → A4 → A5 → A6;化合物B → 化合物A → 化合物G + A1 → A2 → A3 → A4 → A5 → A6 → 索托拉西布;化合物B → 化合物A → 化合物G + A1 → 索托拉西布;化合物B → 化合物A → 化合物G + A1 → A2 → A5→ A6 → 索托拉西布;或以上方案中揭露的步驟的組合的任何其他變體(例如,省略或包括以上提供的任何步驟)。
2019年11月15日提交的國際申請案號PCT/US 19/61815中描述了索托拉西布和某些相關中間體的另一種合成(PCT公開案號WO 2020/102730,2020年5月22日),其要求2018年11月16日提交的美國臨時專利申請62/768,802的優先權,並且權益要求該臨時專利申請的權益,這兩篇文獻出於所有目的藉由引用以其整體併入本文。下面提供了如國際申請案號PCT/US 19/61815中提供的合成路線。如本文其他地方所揭露的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於和/或實施到以下合成路線中以提供下面提供的任何中間體、任何中間體的集合(例如,中間體B3、B4、B5、B6、B7、B8和/或其組合中的任何一種或多種)和/或索托拉西布本身。如將理解的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可以實施到使用B1和/或B2中的一種或多種的合成路線中以提供例如下面提供的B3或任何中間體、任何中間體的集合(例如,中間體B3、B4、B5、B6、B7和/或B8中的任何一種或多種)和/或索托拉西布本身。
如鑒於本揭露將理解的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於和/或實施到製造方法的若干實施方式中以提供中間體B3、B4、B5、B6、B7、B8、索托拉西布和/或其組合中的任何一種或多種。此類方法可包括本文揭露的步驟的任何組合,例如像,列舉以下步驟組合的製造方法(包括任何一個或多個步驟中所需的任何試劑):化合物B → 化合物A → 化合物G + B2 → B3;化合物G + B2 → B3 → B4;化合物B → 化合物A → 化合物G + B2 → B3 → B4 → B5 → B6 → B7;化合物B → 化合物A → 化合物G + B2 → B3 → B4 → B5 → B6 → B7 → B8 → 索托拉西布;化合物B → 化合物A → 化合物G + B2 → 索托拉西布;化合物B → 化合物A → 化合物G + B2 → B3 → B7 → B8 → 索托拉西布;或以上方案中揭露的步驟的組合的任何其他變體(例如,省略或包括以上提供的任何步驟)。
2020年11月13日提交的國際申請案號PCT/US 2020/060421中描述了索托拉西布和相關中間體的另一種合成(PCT公開案號WO 2021/097212,2021年5月20日),其要求2019年11月14日提交的美國臨時專利申請62/935,502的優先權,並且權益要求該臨時專利申請的權益,這兩篇文獻出於所有目的藉由引用以其整體併入本文。下面提供了如國際申請案號PCT/US 2020/060421中提供的合成路線。如本文其他地方所揭露的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於和/或實施到以下合成路線中以提供下面提供的任何中間體、任何中間體的集合(例如,中間體C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和/或其組合中的任何一種或多種)和/或索托拉西布本身。如將理解的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可以實施到使用C1和/或C2中的一種或多種的合成路線中以提供例如下面提供的C3或任何中間體、任何中間體的集合(例如,中間體C3、C4、C5、C6、C7、C8和/或C9中的任何一種或多種)和/或索托拉西布本身。
如鑒於本揭露將理解的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於和/或實施到製造方法的若干實施方式中以提供中間體C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、索托拉西布和/或其組合中的任何一種或多種。此類方法可包括本文揭露的步驟的任何組合,例如像,列舉以下步驟組合的製造方法(包括任何一個或多個步驟中所需的任何試劑):化合物B → 化合物A → 化合物G + C2 → C3;化合物G + C2 → C3 → C4;化合物B → 化合物A → 化合物G + C2 → C3 → C4 → C5 → C6 → C7;化合物B → 化合物A → 化合物G + C2 → C3 → C4 → C5 → C6 → C7 → C8 → C9 → 索托拉西布;化合物B → 化合物A → 化合物G + C2 → 索托拉西布;化合物B → 化合物A → 化合物G + C2 → C3 → C7 → C8 → 索托拉西布;化合物A → 化合物G + C2 → C3 → C9 → 索托拉西布;或以上方案中揭露的步驟的組合的任何其他變體(例如,省略或包括以上提供的任何步驟)。
2021年11月19日提交的國際申請案號PCT/US 2021/060048中描述了索托拉西布和相關中間體的另一種合成(PCT公開案號WO 2022/109242,2022年5月27日),其要求2020年11月20日提交的美國臨時專利申請63/116,703的優先權,並且權益要求該臨時專利申請的權益,這兩篇文獻出於所有目的藉由引用以其整體併入本文。下面提供了如國際申請案號PCT/US 2021/060048中提供的合成路線。如本文其他地方所揭露的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於和/或實施到以下合成路線中以提供下面提供的任何中間體、任何中間體的集合(例如,D1)和/或索托拉西布本身。如將理解的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可以實施到如下面所示和/或如上面所示的使用A1、A2、A3、A4、A5、A6、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、C1、C3、C4、C5、C6、C7、C8和/或C9中的一種或多種的合成路線中以提供例如索托拉西布或本文揭露的任何其他中間體。如鑒於本揭露將理解的,化合物A、化合物F和/或化合物G或上述任一種的鹽可用於和/或實施到製造方法的若干實施方式中以提供中間體A1、A2、A3、A4、A5、A6、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、C1、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、索托拉西布和/或其組合中的任何一種或多種。此類方法可以包括本文揭露的步驟的任何組合(或省略步驟的任何組合)。
如本文所用,「中間體」化合物包括在獲得最終希望的化合物之前由所述合成程序產生的結構,無論是原位分離抑或產生的以及未經分離的。該等中間體包括在本揭露的範圍內。此類中間體化合物的示例性實施方式在本文其他地方列出。
實施方式1. 一種用於製備化合物A或其鹽之方法
(A)
該方法包括:
將化合物B或其鹽和巴豆醛在溶劑中並在催化試劑存在下混合以形成化合物A或其鹽,
其中該催化試劑包括酸催化劑、有機催化劑或其組合
(B)。
2. 如實施方式1所述之方法,其中該酸催化劑包括布朗斯特-勞瑞酸。
3. 如實施方式2所述之方法,其中該布朗斯特-勞瑞酸係三氟甲磺酸(TfOH)。
4. 如實施方式1所述之方法,其中該酸催化劑包括路易士酸。
5. 如實施方式4所述之方法,其中該路易士酸包括金屬鹵化物、三氟甲磺酸鹽、硼醚合物或其組合。
6. 如實施方式5所述之方法,其中該金屬鹵化物選自由AlCl
3、CuCl
2、FeCl
3、ZnBr
2及其組合組成之群組。
7. 如實施方式6所述之方法,其中該金屬鹵化物係FeCl
3。
8. 如實施方式5-7中任一項所述之方法,其中該三氟甲磺酸鹽選自由金屬三氟甲磺酸鹽、矽基三氟甲磺酸鹽及其組合組成之群組。
9. 如實施方式8所述之方法,其中該金屬三氟甲磺酸鹽選自由Al(OTf)
3、Bi(OTf)
3、Cu(OTf)
2、Sc(OTf)
3、In(OTf)
3、La(OTf)
3、Yb(OTf)
3、Zn(OTf)
2及其組合組成之群組。
10. 如實施方式8所述之方法,其中該三氟甲磺酸鹽係矽基三氟甲磺酸鹽。
11. 如實施方式8或10所述之方法,其中該矽基三氟甲磺酸鹽係TMSOTf。
12. 如實施方式5-11中任一項所述之方法,其中該硼醚合物係BF
3Et
2O。
13. 如實施方式1-12中任一項所述之方法,其中該酸催化劑以基於化合物B的5至75 mol%的量存在。
14. 如實施方式1-13中任一項所述之方法,其中該酸催化劑以基於化合物B的5至50 mol%的量存在。
15. 如實施方式1-14中任一項所述之方法,其中該酸催化劑以基於化合物B的5至20 mol%的量存在。
16. 如實施方式1-14中任一項所述之方法,其中該酸催化劑以基於化合物B的50 mol%的量存在。
17. 如實施方式1-16中任一項所述之方法,其中該有機催化劑包括胺或其鹽。
18. 如實施方式17所述之方法,其中該胺包括胺基酸或其鹽。
19. 如實施方式17或18所述之方法,其中該胺包括二級胺或其鹽。
20. 如實施方式19所述之方法,其中該二級胺或其鹽係二烷基胺、雜環胺或其組合。
21. 如實施方式19或20所述之方法,其中該二級胺或其鹽選自由苄基甲胺、二異丙胺、β-丙胺酸、D,L-脯胺酸、L-脯胺酸、脯胺醇、𠰌啉、哌啶、吡咯啶及其組合組成之群組。
22. 如實施方式1-21中任一項所述之方法,其中該有機催化劑包括吡咯啶或其鹽。
23. 如實施方式22所述之方法,其中該吡咯啶鹽選自由吡咯啶六氟磷酸鹽、吡咯啶苯甲酸鹽、吡咯啶甲磺酸鹽、吡咯啶氟硼酸鹽、吡咯啶鹽酸鹽、吡咯啶三氟乙酸鹽、吡咯啶乙酸鹽及其組合組成之群組。
24. 如實施方式1-23中任一項所述之方法,其中該有機催化劑包括吡咯啶鹽酸鹽。
25. 如實施方式1-24中任一項所述之方法,其中該有機催化劑選自由以下組成之群組:
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及其組合。
26. 如實施方式1-25中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至200 mol%的量存在。
27. 如實施方式1-26中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至150 mol%的量存在。
28. 如實施方式1-27中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至100 mol%的量存在。
29. 如實施方式1-28中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至75 mol%的量存在。
30. 如實施方式1-29中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至50 mol%的量存在。
31. 如實施方式1-30中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的10 mol%的量存在。
32. 如實施方式1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑包括極性非質子溶劑。
33. 如實施方式1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑選自由以下組成之群組:水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、環戊基甲醚、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、甲苯、正庚烷及其組合。
34. 如實施方式1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑選自由水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸及其組合組成之群組。
35. 如實施方式1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑選自由環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃及其組合組成之群組。
36. 如實施方式1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑包括乙腈。
37. 如實施方式1-36中任一項所述之方法,其中該溶劑以基於化合物B的5體積至40體積(L/kg)的量存在。
38. 如實施方式1-37中任一項所述之方法,其中該溶劑以基於化合物B的10體積(L/kg)的量存在。
39. 如實施方式1-38中任一項所述之方法,其中該混合在從0°C至150°C的溫度下進行。
40. 如實施方式39所述之方法,其中該溫度係從20°C至110°C。
41. 如實施方式39所述之方法,其中該溫度係從40°C至80°C。
42. 如實施方式39所述之方法,其中該溫度係從50°C至70°C。
43. 如實施方式39所述之方法,其中該溫度係60°C。
44. 如實施方式1-43中任一項所述之方法,其中巴豆醛以相對於化合物B莫耳過量存在。
45. 如實施方式1-44中任一項所述之方法,其中巴豆醛以相對於化合物B的1.1至5莫耳當量的量存在。
46. 如實施方式1-45中任一項所述之方法,其中巴豆醛以相對於化合物B的2莫耳當量存在。
47. 如實施方式1-46中任一項所述之方法,其中化合物A基本上不含化合物D
。
48. 如實施方式1-47中任一項所述之方法,其中化合物A基本上不含化合物E
。
49. 如實施方式1-48中任一項所述之方法,其中化合物A基本上不含化合物C
。
50. 如實施方式1-48中任一項所述之方法,其中該方法提供莫耳比為1.5 : 1至99 : 1或更大的化合物A與化合物C
。
51. 如實施方式50所述之方法,其中化合物A與化合物C的莫耳比大於99 : 1。
52. 如實施方式1-51中任一項所述之方法,其中化合物A的產率係基於化合物B從10%至90%。
53. 如實施方式1-52中任一項所述之方法,其中化合物A的產率係基於化合物B從50%至75%。
54. 如實施方式1-53中任一項所述之方法,該方法進一步包括將吡咯啶和鹽酸在第二溶劑中混合以形成吡咯啶鹽酸鹽。
55. 如實施方式1-54中任一項所述之方法,該方法進一步包括在酸或鹼存在下將化合物A或其鹽加熱到至少30°C的溫度以形成化合物F或其鹽
(F)。
56. 如實施方式55所述之方法,其中將化合物A或其鹽加熱到65°C至110°C的溫度。
57. 如實施方式55或56所述之方法,其中該溫度係100°C。
58. 如實施方式55-57中任一項所述之方法,其中該酸選自由硫酸、鹽酸、磷酸及其組合組成之群組。
59. 如實施方式55-58中任一項所述之方法,其中該酸包括硫酸。
60. 如實施方式55-57中任一項所述之方法,其中該鹼包括金屬氫氧化物。
61. 如實施方式55-57和60中任一項所述之方法,其中該鹼係金屬氫氧化物。
62. 如實施方式60或61所述之方法,其中該金屬氫氧化物係氫氧化鈉。
63. 如實施方式1-62中任一項所述之方法,該方法進一步包括將化合物F與氧化劑和鹼混合以形成化合物G
(G)。
64. 如實施方式63所述之方法,其中該氧化劑選自由次氯酸鈉、次溴酸鈉、N-溴代琥珀醯亞胺、四乙酸鉛及其組合組成之群組。
65. 如實施方式63或64所述之方法,其中該氧化劑包括次氯酸鈉。
66. 如實施方式63-65中任一項所述之方法,其中該鹼選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯及其組合組成之群組。
67. 如實施方式63-66中任一項所述之方法,其中該鹼包括氫氧化鈉。
68. 如實施方式55-67中任一項所述之方法,其中如實施方式55-67中任一項所述之加熱和如實施方式63-67中任一項所述之混合在單個反應容器中進行。
69. 如實施方式1-68中任一項所述之方法,該方法進一步包括使用化合物A或其鹽、化合物B或其鹽、化合物F或其鹽和化合物G或其鹽中的任一種來形成索托拉西布。
70. 如實施方式1-54中任一項所述之方法,該方法進一步包括使用化合物A或其鹽來形成化合物F或其鹽。
71. 如實施方式55-62中任一項所述之方法,該方法進一步包括使用化合物F或其鹽來形成化合物G或其鹽。
72. 如實施方式71所述之方法,其中化合物G係晶體並且特徵在於包括在7.17、8.59、11.44、12.76、13.62、14.17、15.34、17.69、20.25、24.05、24.34、25.56、29.85、30.12、31.38和34.37處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。
73. 如實施方式72所述之方法,其中化合物G的特徵在於包括在7.17、8.57、12.74、13.61、21.53、24.35、29.85和34.99處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
74. 如實施方式72或73所述之方法,其中化合物G係無水的。
75. 如實施方式72-74中任一項所述之方法,其中該化合物G的特徵在於具有當在-173°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 13.0 Å;b = 8.2 Å;c = 24.9 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 101.7°。
76. 如實施方式72-74中任一項所述之方法,其中該化合物G的特徵在於具有當在23°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 13.9 Å;b = 8.4 Å;c = 25.4 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 103.1°。
77. 如實施方式71所述之方法,其中化合物G係晶體並且特徵在於包括在10.82、11.76、14.07、15.26、16.02、17.78、20.79、21.73、22.27、23.62、24.78、26.03、29.2、30.04、31.09、32.22、36.76、40.39和41.44處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。
78. 如實施方式77所述之方法,其中化合物G的特徵在於包括在10.82、21.73、30.04、32.22和40.39處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
79. 如實施方式77或78所述之方法,其中化合物G係半水合物。
80. 如實施方式77-79中任一項所述之方法,其中該化合物G的特徵在於具有當在-173°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 11.5 Å;b = 9.8 Å;c = 8.1 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 90°。
81. 如實施方式75-77中任一項所述之方法,其中該化合物G的特徵在於具有當在23°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 8.2 Å;b = 9.9 Å;c = 11.6 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 90°。
實例
以下實例進一步說明了所揭露之方法,但當然不應被解釋為以任何方式限制其範圍。
本文使用以下縮寫:NMR係指核磁共振;rt係指室溫;EOR係指反應結束;LC係指液相層析法;除非另外說明,否則Jorgenson催化劑係指(2
R)-2-[二苯基[(三甲基矽基)氧基]甲基]吡咯啶;並且LCAP係指液相層析面積百分比。
一般實驗資訊
一般試劑資訊。吡咯啶、無水氯化氫溶液(3 M在環戊基甲醚中)、氯化鐵(III)(無水,粉末,基於痕量金屬 ≥ 99.99%)和無水乙腈(MeCN)購自西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich)並按收到的原樣使用。吡咯啶鹽酸鹽在環化反應之前新鮮製備。1,2,4,5-四氯-3-硝基苯(TCNB)用作反應優化中NMR定量分析的內標物。所有其他試劑和溶劑均從各種商業供應商獲得並按收到的原樣使用。
用於
合成化合物 A 的一般程序。向反應容器(例如,螺旋帽閃爍瓶(Chemglass公司,20.0 mL,目錄號CG-4912-05))中裝入磁力攪拌棒(拜泰齊公司(Biotage),蛋形,零件號353930)、NH
3源(1.0當量)或布朗斯特酸(1.0當量)、或氯化鐵(III)(29.4 mg,0.18 mmol,0.1當量)、或有機催化劑(游離鹼或鹽,按照表中所示的化學計量)和甲苯或乙腈(2 mL)。將催化劑溶液在rt下攪拌10 min。向催化劑溶液中裝入巴豆醛(3.63 mmol,2.0當量)和化合物B(1.81 mmol,1當量)。關閉容器(例如,給小瓶加蓋)並將反應混合物在指定溫度下攪拌指定的反應時間。處理:然後將反應混合物冷卻至rt並用6 N NaOH(即與酸催化劑的化學計量相等)中和。將溶液攪拌5 min,轉移到25 mL圓底燒瓶中。將有機層與水層分離並在真空中濃縮。結果分析:所得殘餘物通過短二氧化矽墊,在真空中濃縮並藉由
1H NMR分析定量產率(即由內標物和反應等分試樣的重量以及各自的質子積分比率確定)和區域選擇性(即由質子積分比率確定)。
1 H NMR(500 MHz, CDCl
3) δ 8.57 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 3.55 (spt,
J= 6.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 6H)。
13 C NMR(126 MHz, CDCl
3) δ 169.9, 151.6, 151.4, 122.2, 115.8, 108.9, 34.6, 21.7 (2C), 20.5。
IR ( 純 , cm
-1)
: 2968, 2931, 2223, 1578, 1563, 1469, 1408, 1380, 1361, 1334, 1106, 933, 833, 431。
HRMS (DART-TOF)m/z: 對於C
10H
13N
2計算的[M+H]
+為161.1073;實測值為161.1074。
用於合成化合物 C 的程序:向配備有冷凝器和磁力攪拌棒(拜泰齊公司,蛋形,零件號353930)的反應容器(例如,25 mL圓底燒瓶)中裝入化合物B(1.66 mmol,1當量)、呈鈉鹽形式的3-側氧基丁醛(3.32 mmol,2.0當量)和無水1,4-二㗁𠮿(1.0 mL)。在裝入氯化氫溶液(0.82 mL,4.0 M,二㗁𠮿)之前,將溶液冷卻至0°C。將反應混合物加熱到110°C並攪拌過夜。處理:然後將反應混合物冷卻至rt並用6 N NaOH(即與酸催化劑的化學計量相等)中和。將溶液攪拌5 min,轉移到25 mL圓底燒瓶中。將有機層與水層分離並在真空中濃縮。化合物C藉由帶有ACI™的拜泰齊公司Isolera™ Spektra系統(5%乙酸乙酯在庚烷中)純化,分離產率為15%,呈黃色油狀物。
1 H NMR(500 MHz, CDCl
3) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.52 (spt, J = 6.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
13C NMR
(126 MHz, CDCl
3) δ 169.1, 162.3, 140.1, 120.3, 117.2, 104.5, 34.5, 24.9 (2C), 21.5。
用於合成化合物 D 的程序:向反應容器(例如,50 mL圓底燒瓶)中裝入磁力攪拌棒(拜泰齊公司,蛋形,零件號353930)、氯化鐵(III)(29.4 mg,0.18 mmol,0.1當量)、吡咯啶鹽酸鹽(0.5當量)和乙腈(2.0 mL)。向催化劑溶液中裝入巴豆醛(3.63 mmol,2.0當量)和化合物B(1.81 mmol,1當量)。將反應混合物在rt下攪拌過夜並在真空中濃縮。化合物D藉由帶有ACI™的拜泰齊公司Isolera™ Spektra系統(5%至20%乙酸乙酯在庚烷中)純化,分離產率為14%,呈黃色固體。
1 H NMR(600 MHz, 乙腈-d
3) δ 5.11 (br s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 3.01 (td, J = 6.95, 13.94 Hz, 1H), 2.93 (spt, J = 7.03 Hz, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 5.38, 8.83, 13.03 Hz, 1H), 1.49 (td, J = 4.10, 13.01 Hz, 1H), 1.15 (td, J = 7.43, 13.29 Hz, 15H)。
13 C NMR(151 MHz, 乙腈-d
3) δ 20.77 (s, 1 C) 22.22 (s, 1 C) 28.30 (s, 1 C) 33.57 (s, 1 C) 34.20 (s, 1 C) 34.53 (s, 1 C) 45.06 (s, 1 C) 76.76 (s, 1 C) 78.97 (s, 1 C) 121.49 (s, 1 C) 123.17 (s, 1 C) 162.40 (s, 1 C) 166.04 (s, 1 C)。
HRMS (DART-TOF)m/z: 對於C
16H
25N
4計算的[M+H]
+為273.2074;實測值為273.2074。
用於合成化合物 E 的程序:向反應容器(例如,螺旋帽閃爍瓶(Chemglass公司,20.0 mL,目錄號CG-4912-05))中裝入磁力攪拌棒(拜泰齊公司,蛋形,零件號353930)、吡咯啶鹽酸鹽(0.5當量)和二甲亞碸(20.0 mL)。向催化劑溶液中裝入巴豆醛(3.63 mmol,2.0當量)和化合物B(1.81 mmol,1當量)。將反應混合物在60°C下攪拌12 h。處理:然後將反應混合物冷卻至rt並用6 N NaOH(即與酸催化劑的化學計量相等)中和。將溶液攪拌5 min,轉移到250 mL分液漏斗中。將100 mL水裝入漏斗中以幫助相分離。乙酸乙酯用於從水層中萃取有機內含物。將合併的有機層經MgSO
4乾燥並在真空中濃縮。化合物E藉由帶有ACI™的拜泰齊公司Isolera™ Spektra系統(5%至20%乙酸乙酯在庚烷中)純化,分離產率為10%,呈黃色固體。
1 H NMR(600 MHz, 乙腈-d
3) δ 8.42 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.68-4.78 (m, 1H), 3.48 (spt, J = 6.74 Hz, 1H), 3.06 (spt, J = 7.01 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.29 (dd, J = 3.74, 6.71 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.10 Hz, 3H), 1.12-1.15 (m, 3H)。
13 C NMR(151 MHz, 乙腈-d
3) δ 17.54 (s, 1 C) 20.68 (s, 1 C) 20.94 (s, 1 C) 21.26 (s, 1 C) 22.04 (s, 1 C) 22.17 (s, 1 C) 26.49 (s, 1 C) 33.63 (s, 1 C) 35.25 (s, 1 C) 35.44 (s, 1 C) 48.35 (s, 1 C) 77.40 (s, 1 C) 110.19 (s, 1 C) 117.25 (s, 1 C) 122.37 (s, 1 C) 136.00 (s, 1 C) 149.28 (s, 1 C) 151.20 (s, 1 C) 162.58 (s, 1 C) 169.20 (s, 1 C)。
一般純化資訊。所有處理和純化程序均使用試劑級溶劑進行。有機溶液借助於步琦(Buchi)旋轉蒸發器在真空中濃縮。除非另外指示,否則化合物藉由快速柱層析法使用40-63 µm矽膠(SiliCycle SiliaFlash
®F60)或借助拜於帶有ACI™的泰齊公司Isolera™ Spektra系統純化。
一般分析資訊。藉由
1H NMR、
13C NMR、IR光譜、元素分析或HRMS和熔點分析(如果係固體)對所有底物和產物進行表徵。使用帶有100位SampleXpress樣本轉換器的Bruker 600 MHz(Avance-600)(
1H,600 MHz;
13C,151 MHz)、帶有5 mm BBFO z梯度探針的Bruker 500 MHz(Avance-500)(
1H,500 MHz;
13C,126 MHz)、帶有25位SampleXpress樣本轉換器的Bruker 400 MHz(Avance III-400)或Bruker 400 MHz(Avance-400)儀器(
1H,400 MHz;
13C,101 MHz)記錄
1H和
13C NMR光譜。在溶解於乙腈-
d
3 中的樣本中收集所有600 MHz NMR數據,其中
1H參考在1.96 ppm處的殘留溶劑峰並且
13C參考在1.39 ppm處的溶劑信號。所有
1H NMR數據均以δ單位(百萬分率(ppm))報告,並相對於在7.26 ppm(CDCl
3)處的氘代溶劑中的殘留質子信號進行測量。所有
13C NMR光譜皆為
1H去耦的並且相對於在77.16 ppm(CDCl
3)處的溶劑信號以ppm報告。數據包告如下:化學位移、多重性(s = 單峰,d = 雙重峰,dd = 雙二重峰,t = 三重峰,td = 三重雙峰,q = 四重峰,quin = 五重峰,sep = 七重峰,m = 多重峰,br = 寬單峰)、耦合常數
J(Hz)和積分。化合物A和C的
1H NMR中芳香族質子信號的積分可用於使用1,2,4,5-四氯-3-硝基苯(TCNB)作為內標物監測反應產率和選擇性。
IR光譜在Thermo Scientific Nicolet iS5 FT-IR光譜儀(iD5 ATR,金剛石)上記錄並以吸收頻率(cm
-1)報告。高解析度質譜在ThermoFischer Q-Exactive上記錄。
產物還使用高效液相層析法(HPLC)進行分析。用於分析的說明性HPLC條件包括以下:
在下面的一些實例中,使用表1中所述之方法,使用定量HPLC測定反應產率和純度。方法(34 min)用化合物A(t
r= 16.446 min)、化合物D(t
r= 17.125 min)和化合物E(t
r= 24.496 min)校準。HPLC方法使用在水(流動相A)和乙腈(流動相B)中含有20 mM甲酸銨的雙組分流動相。樣本使用在水中的50%(v/v)乙腈稀釋。
[表1.] HPLC操作條件
柱溫設置值 | 21°C,設置±1°C作為報警限值 |
自動進樣器溫度 | 5°C ± 5°C |
流速 | 0.9 mL/min |
注射體積 | 5 µL |
梯度 | |
採集時間 | 34分鐘 |
UV檢測 | 256 nm,也收集240 nm 狹縫:4 nm 將「頻寬」設置為「4」,將「參考波長」設置為「關閉」 取樣速率:5 Hz |
使用化合物A、D和E的保留時間(RT)和相應的峰面積來評估產率和產物分佈。
差示掃描量熱法( DSC )分析:使用TA儀器公司(TA Instruments)Q200 DSC收集DSC數據。將大約2-8 mg樣本置於Tzero密封陽極化(alodined)鋁盤中並用Tzero密封蓋密封並在25°C下平衡5 min,並在約50 mL/min的氮氣吹掃下以約10°C/min的速率從約25°C掃描至80°C-100°C。
熱重分析( TGA ):使用TA Q500儀器記錄TGA測量值。將大約10-20 mg樣本添加到預去皮的TGA鋁盤中。TGA運行藉由在25°C下平衡樣本5 min以約10°C/min的加熱速率在從約25°C至80°C-100°C的溫度範圍內並以約60 mL/min的流速用氮氣吹掃來進行。
X 射線粉末衍射( XRPD )分析:使用PANalytical X’Pert PRO衍射儀獲得XRPD數據。在45 kV和40 mA下以0.0334度的步長從5-45度(2θ)以連續模式在環境溫度(20°C-23°C)下用CuKα輻射(1.54 Å)掃描樣本。入射光束路徑配備有0.02弧度的索勒狹縫、15 mm掩模、4度固定防散射狹縫和可程式設計發散狹縫。衍射光束配備有0.02弧度的索勒狹縫、可程式設計防散射狹縫和0.02 mm鎳濾光片。在低背景樣本架上製備樣本並且將其放置於旋轉臺上,旋轉時間為2 s。
單晶 X 射線衍射( SCXRD )分析:
形式1化合物G和形式2化合物G的單晶的製備:藉由在40°C下在真空下將形式2的樣本乾燥4天獲得形式1化合物G的單晶。將形式2的樣本懸浮在1 : 9 MeCN : H
2O中並用於SCXRD分析。
形式2 SCXRD數據收集:將尺寸為0.33 × 0.27 × 0.19 mm3的無色不規則形狀晶體安裝在帶有巴拉東油(paratone oil)的尼龍環上。使用XtaLAB Synergy、Dualflex、HyPix衍射儀收集數據,該衍射儀配備有Oxford Cryosystems低溫裝置,在T = 100.00(17)K下操作。CRI數據使用掃描使用CuKα輻射(微焦點密封X射線管,50 kV,1 mA)測量。運行和圖像的總數係基於程式CrysAlisPro 1.171.41.112a(Rigaku OD,2021)的策略計算。獲得的解析度係
Θ= 80.130。
形式1 SCXRD數據收集:將尺寸為0.16 × 0.09 × 0.05 mm3的無色不規則形狀晶體安裝在帶有巴拉東油(paratone oil)的尼龍環上。使用XtaLAB Synergy、Dualflex、HyPix衍射儀收集數據,該衍射儀配備有Oxford Cryosystems低溫裝置,在T = 99.98(18)K下操作。CRI數據使用掃描使用CuKα輻射(微焦點密封X射線管,50 kV,1 mA)測量。運行和圖像的總數係基於程式CrysAlisPro 1.171.41.112a(Rigaku OD,2021)的策略計算。獲得的解析度係
Θ= 80.354。
卡爾 - 費歇爾( KF )分析:使用Hydranal Coulomat AK試劑,使用庫侖KF滴定測量水含量(KF)。
對比實例
該對比實例展示了包括在無溶劑條件下在110°C下將化合物B(1當量)和巴豆醛(純)混合2小時之方法,如表2所列。
藉由定量
1H NMR使用1,2,4,5-四氯-3-硝基苯(TCNB)作為內標物測定產率,並藉由化合物A和C的芳香族質子積分比率測定選擇性。
[表2.] 氨源和布朗斯特酸的結果
實例 1.
條目 | 巴豆醛 (當量) | NH 3 源 ( 1 當量) | 布朗斯特酸 ( 1 當量) | 產率 Cpd A ( % ) | 區域選擇性 ( Cpd A : Cpd C ) |
1 | 2.0 | NH 4OAc | --- | 29 | 4.8 : 1 |
2 | 5.0 | NH 4OAc | --- | 38 | 14 : 1 |
3 | 2.0 | --- | 檸檬酸 | 22 | > 99 : 1 |
4 | 2.0 | --- | HCl/二㗁𠮿 | 16 | 1.7 : 1 |
5 | 2.0 | --- | BzOH | 24 | 14 : 1 |
6 | 2.0 | --- | MsOH | 18 | 1.8 : 1 |
該實例展示了所揭露的用於使用包括路易士酸和有機催化劑的催化試劑製備化合物A之方法的實施方式。產物化合物A具有以下分析特性:
1 H NMR(500 MHz, CDCl
3) δ 8.57 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 3.55 (spt,
J= 6.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (d,
J= 6.8 Hz, 6H)。
13 C NMR(126 MHz, CDCl
3) δ 169.9, 151.6, 151.4, 122.2, 115.8, 108.9, 34.6, 21.7 (2C), 20.5。
IR ( 純 , cm
-1)
: 2968, 2931, 2223, 1578, 1563, 1469, 1408, 1380, 1361, 1334, 1106, 933, 833, 431。
HRMS (DART-TOF)m/z: 對於C
10H
13N
2計算的[M+H]
+為161.1073;實測值為161.1074。
產物化合物C具有以下分析特性:
1 H NMR(500 MHz, CDCl
3) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.52 (spt, J = 6.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
13C NMR
(126 MHz, CDCl
3) δ 169.1, 162.3, 140.1, 120.3, 117.2, 104.5, 34.5, 24.9 (2C), 21.5。
將化合物B(200 mg)和巴豆醛(2當量)在乙腈(10體積)中在FeCl
3(10 mol%)和(2
R)-2-[二苯基[(三甲基矽基)氧基]甲基]吡咯啶(即Hayashi-Jørgensen催化劑)存在下在表2a所列的條件下混合4小時。條目1不含有機催化劑。條目5在低於10 ppm O
2的手套箱中進行。條目6在1當量水存在下進行。條目7和8使用2 g化合物B進行。結果示於表3中。
[表3.] 乙腈中FeCl
3和Hayashi-Jørgensen有機催化劑的結果
a無有機催化劑;
b手套箱;O
2水平 < 10 ppm;
c1當量H
2O;
d2 g化合物B
條目 | 溫度( °C ) | 產率( % ) Cpd A | 區域選擇性 ( Cpd A : C ) |
1 a | 80 | 36 | 10 : 1 |
2 | rt | 11 | > 99 : 1 |
3 | 50 | 39 | > 99 : 1 |
4 | 80 | 66 | > 99 : 1 |
5 b | 80 | 68 | > 99 : 1 |
6 c | 80 | 55 | > 99 : 1 |
7 d | 80 | 53(在2.5 h時) 40%分離產率 | --- |
8 d | 80 | 67(在12 h時) 53%分離產率 | --- |
藉由定量
1H NMR測定產率,並藉由化合物A和C中的芳香族質子積分比率測定選擇性。
如表3中的結果所展示,有機催化劑(如Hayashi-Jørgensen催化劑)的存在促進了具有排他性區域選擇性的1,4-加成,氧不作為外源氧化劑,並且水的存在僅略微降低了產率。條目3-5展示了在相對較高溫度(80°C與50°C)下反應的穩健性。條目7和8展示了以多克規模(2 g)並且在相對短的時間尺度(2.5 h;條目7)以及相對長的時間尺度(12 h;條目8)上的分離產率。
實例 2.
該實例展示了所揭露的用於使用包括路易士酸和有機催化劑的催化試劑製備化合物A之方法的實施方式。
將化合物B和巴豆醛(2當量)在10 mol% FeCl
3和如表4所列的有機催化劑存在下在80°C下在乙腈(10體積)中混合4小時。
[表4.] 有機催化劑
*(2
R)-2-[二苯基[(三甲基矽基)氧基]甲基]吡咯啶
條目 | 有機催化劑 | 有機催化劑 mol% | 產率( % ) Cpd A | 產率( % ) Cpd D | 產率( % ) Cpd E |
1 | Hayashi-Jørgensen催化劑* | 10 | 56 | 11 | - |
2 | 吡咯啶 | 10 | 54 | 15 | - |
3 | 吡咯啶HCl | 10 | 64 | - | 1.1 |
4 | 吡咯啶HCl | 50 | 67 | - | 3.0 |
5 | 吡咯啶HCl | 100 | 68 | - | 3.4 |
6 | 吡咯啶HCl | 200 | 64 | - | 4.8 |
藉由表1所示的定量HPLC方法測定化合物A、D、E的產率。
如表4所示的結果所展示,二級胺及其鹽藉由化合物D在動力學上加速了化合物A的形成,如由化合物D的量的最小化證明的。數據表明,與游離鹼(條目2)和更昂貴的手性催化劑(條目1)相比,非手性的吡咯啶鹽酸鹽(條目3-6)提供了化合物D的轉化的完全轉化和更高的化合物A產率。此外,該方法展示了關於有機催化劑(例如,吡咯啶HCl)的等效性的廣泛能力,如由產物產率的微小變化證明的(參見條目3-6)。
在類似條件下,使用吡咯啶HCl(1當量),在如表5所列的不同反應時間和溫度下進行了附加實驗。
[表5.] 反應時間和溫度
aHPLC測定指示大部分化合物D被消耗
條目 | 溫度( °C ) | 時間 a ( h ) | 產率( % ) Cpd A | 產率( % ) Cpd E |
1 | 40 | 41 h | 69 | 2.5 |
2 | 60 | 17 h | 68 | 2 |
3 | 80 | 4 h | 68 | 3.4 |
如表5中的結果所展示,用於製備化合物A之方法可以在40°C-80°C之間的溫度下在乙腈中進行,使得可以在較低的反應溫度下獲得可比較的反應產率和選擇性。
實例 3.
該實例展示了所揭露的用於使用包括路易士酸和有機催化劑的催化試劑製備化合物A之方法的實施方式。
將化合物B和巴豆醛(2當量)在10 mol% FeCl
3和如表6所列的各種有機催化劑存在下在80°C下在乙腈(10體積)中混合4小時。
[表6.]
條目 | 有機催化劑 | 產率( % ) Cpd A | 產率( % ) Cpd D | 產率( % ) Cpd E |
1a | Hayashi-Jørgensen催化劑 | 57 | 5 | - |
1b | Hayashi-Jørgensen催化劑 | 55 | 10 | |
2 | β-丙胺酸 | 39 | 9 | |
3 | 哌啶 | 47 | 10 | - |
4 | 𠰌啉 | 53 | 10 | - |
5 | 68 | - | 4 | |
6 | 60 | - | 4 | |
7 | 48 | - | - | |
8 | 58 | 3 | 2 | |
9 | 44 | 2 | 1 | |
10 | DL-脯胺酸 | 45 | 7 | - |
11 | ( R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯啶甲醇(脯胺醇) | 48 | 6 | - |
藉由表1所示的定量HPLC方法測定化合物A、D、E的產率。
如表6所列的結果所展示,本揭露的包括在包括酸催化劑和有機催化劑的催化試劑存在下將化合物B和巴豆醛在乙腈中混合之方法提供基本上不含副產物(例如,化合物D和E)的化合物A。例如,條目5-7提供了基本上不含化合物D的化合物A,這表明中間體化合物D的完全消耗產生化合物A。
實例 4.
該實例展示了所揭露的用於使用包括路易士酸和有機催化劑的催化試劑以多克規模製備化合物A之方法的實施方式。
向反應容器中裝入在乙腈(10 V)中的FeCl
3(10 mol%)和吡咯啶HCl(0.5當量)。將內容物在室溫下攪拌5 min。將批次溫度設置為60°C。在T
r= 60°C下,緩慢向反應混合物中裝入化合物B(劑量率:6 mL/h)和巴豆醛(2當量;劑量率:30 mL/h)。使用乙腈(0.1 L/kg)沖洗兩條給料管線。在60°C下攪拌反應混合物直到化合物B完全轉化為化合物A,如藉由下面所述之HPLC測定並示於表1中。將反應混合物冷卻至20°C並用6 N NaOH(0.5 L/kg)中和。將所得溶液過濾,脫液並濃縮。使用拋光過濾和真空蒸餾進一步純化粗產物。反應條件總結在表7(條目1)中。在表7條目2和3所示的條件下重複相同的反應。
[表7.]
條目 | 條件 | 產量( g ) Cpd A | 產率( % ) ( LC 和 wt% ) | LC 純度( % ) | |
EOR | 分離的 | ||||
1 | 30 g的Cpd B;2當量巴豆醛;10V ACN | 27.2 | 60.7和92 | 47.6 | 80.1 |
2 | 20 g的Cpd B;5當量巴豆醛;10V ACN | 16.3 | 57.3和97 | 36.7 | 82.6 |
3 | 5 g規模;2當量Cpd B;10V 2-MeTHF | 3.7 | 53.5和--- | 47.1 | 77.8 |
藉由表1所示的定量HPLC方法測定化合物A的產率。
如表7所列的結果所展示,所揭露之方法可以以良好的產率和高純度以多克規模提供化合物A。當與2-MeTHF相比時,乙腈的使用導致更高的產率(條目1與條目3相比)。
實例 5.
該實例展示了所揭露的包括將化合物A或其鹽轉化為化合物F或其鹽和/或將化合物F或其鹽轉化為化合物G或其鹽之方法的實施方式。
化合物F具有以下物理特性:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.13 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 170.3, 161.6, 148.6, 143.0, 133.5, 122.9, 32.8, 23.1, 18.9。IR (純, cm-1): 3253, 3069, 2962, 1611, 1590, 1464, 1447, 1429, 1380, 812, 732, 696, 689, 616, 438。HRMS (DART-TOF) m/z: 對於C10H15N2O+計算的[M+H]+為179.1179;實測值為179.1172。
化合物G具有以下物理特性:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 149.7, 139.5, 136.8, 128.9, 123.3, 29.0, 21.8, 17.8。IR (純, cm-1): 3348, 3231, 2962, 2929, 2866, 1620, 1590, 1468, 1453, 1418, 1219, 1053, 818, 535。HRMS (DART-TOF) m/z: 對於C9H15N2+計算的[M+H]+為151.1230;實測值為151.1224。
。
向反應容器(例如,螺旋帽閃爍瓶(Chemglass公司,20.0 mL,目錄號CG-4912-05))中裝入磁力攪拌棒(拜泰齊公司,蛋形,零件號353930)、化合物A(500 mg,1.0當量)、硫酸(3.5當量,0.47 mL)和水(2.0 L/kg,1 mL)。攪拌內容物,並將批次溫度設置為105°C。將反應混合物在105°C下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至10°C並用6 N NaOH中和。將所得懸浮液過濾並用水(3 × 5 mL)洗滌。將過濾的產物藉由拜泰齊公司層析法(洗脫液:10% MeOH在二氯甲烷中)進一步純化以得到268 mg化合物F,分離產率為60%。
向反應容器(例如,螺旋帽閃爍瓶(Chemglass公司,20.0 mL,目錄號CG-4912-05))中裝入磁力攪拌棒(拜泰齊公司,蛋形,零件號353930)、化合物F(106 mg,1.0當量)、次氯酸鈉溶液(1.15當量,0.39 mL)和氫氧化鈉(1N,1.19 mL)。攪拌內容物,並將批次溫度設置為80°C。將反應混合物在80°C下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至25°C並裝入10 wt%亞硫酸氫鈉(0.65 mL)。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 5 mL)萃取。將有機層合併,經無水MgSO
4乾燥並在真空中濃縮並藉由
1H NMR定量分析化合物F的轉化率和化合物G的產率。
實例 6.
該實例展示了所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法的實施方式,包括將化合物B(10 mg)和巴豆醛(2.5當量)在10 mol%的路易士酸催化劑和乙腈(10 V)存在下在80°C下在N
2氣氛下混合過夜。使用下面和表8所列的條件進行了六種方法。
使用以下條件使用超高效液相層析法(UPLC)對產物進行分析:柱 - ACQUITY BEH C18柱(2.1 × 50 mm;1.7 µm)(沃特世公司(Waters Corp.);米爾福德,馬塞諸塞州);流動相A係在乙腈中的0.1%三氟酸;流動相B係在水中的0.1%三氟酸;流速係0.6 mL/min;以及分級梯度(A : B):t
0= 5 : 95;t
6= 95 : 5;以及t
8.1= 5 : 95。液相層析面積百分比(LCAP)由UPLC層析圖上的積分峰確定。化合物A具有2.372 min的保留時間。化合物C具有2.735分鐘的保留時間。結果總結在表8中。
[表8.] 酸催化劑
*Nd - 未檢測到
條目 | 酸催化劑 ( 10 mol% ) | 化合物 A ( LCAP ) | 化合物 C ( LCAP ) |
1 | TMSOTf | 33.4 | 0.6 |
2 | TfOH | 29.2 | Nd* |
3 | BF 3*Et 2O | 35.1 | Nd* |
4 | La((OTf) 3 | 53.6 | 0.3 |
5 | Zn(OTf) 2 | 54.6 | 0.4 |
6 | FeCl 3 | 54.5 | 0.2 |
如表8所列的結果所展示,條目4-6以高產率與良好的區域選擇性提供化合物A。此外,條目6提供了化合物A的最高產率之一,同時使用了相對廉價的酸催化劑(FeCl
3)。此外,FeCl
3適合於大規模地進行所揭露之方法。
實例 7.
該實例展示了所揭露的用於製備化合物A之方法的實施方式,包括將化合物B和巴豆醛在酸催化劑(10 mol% FeCl
3)和溶劑(乙腈)存在下混合。使用下面和表9所列的條件進行了十二種方法。
[表9.]
a0.5當量;
b1.0當量
條目 | 有機催化劑( 0.1 當量) | 產率 c ( % ) Cpd A | 產率 c ( % ) Cpd D | 產率 c ( % ) Cpd E |
1 | 56 | 11 | - | |
2 | 68 | - | 4 | |
3 | 60 | - | 4 | |
4 | 48 | - | - | |
5 | 58 | 3 | 2 | |
6 | 44 | 2 | 1 | |
7 | 𠰌啉 | 53 | 10 | - |
8 | 哌啶 | 47 | 10 | - |
9 | 吡咯啶 | 54 | 15 | - |
10 | 吡咯啶HCl | 64 | - | 1.1 |
11 | 吡咯啶HCl a | 67 | - | 3.0 |
12 | 吡咯啶HCl b | 68 | - | 3.4 |
化合物A、D和E的產率藉由定量
1H NMR測定。
如表9所列的結果所展示,包括胺鹽(例如,吡咯啶HCl)的催化試劑,相較於包括游離鹼(例如,吡咯啶)的催化試劑,提供更快的反應動力學(基於化合物D的產率)和更高的化合物A產率。有利地,吡咯啶HCl相對廉價並且作為包括手性有機催化劑(例如,Hayashi-Jørgensen催化劑)的催化試劑提供了可比較的結果。
實例 8.
該實例展示了所揭露的用於製備化合物A或其鹽之方法的實施方式,包括將化合物B或其鹽和巴豆醛(2當量)在酸催化劑(10 mol% FeCl
3)和有機催化劑存在下在乙腈中混合4小時。使用表10所列的條件進行了十種方法。除非另外指出,否則一般反應條件係:化合物B(1.81 mmol),巴豆醛(3.62 mmol),10 mol% FeCl
3,10 mol%有機催化劑,乙腈(0.2 mL),在空氣中。
[表10.] [3+3]環化反應的優化
a溶劑:甲苯(0.2 mL),
b反應在手套箱(O
2< 1 ppm)中運行;
c50 mol%的吡咯啶HCl,無FeCl
3;和
d50 mol%的吡咯啶HCl。
條目 | 溫度( °C ) | 有機催化劑( 10 mol% ) | 產率( % ) Cpd A | 區域選擇性 ( Cpd A : C ) |
1 a | 110 | --- | 43 | 15 : 1 |
2 | 80 | --- | 36 | 10 : 1 |
3 | rt | 11 | > 99 : 1 | |
4 | 50 | 39 | > 99 : 1 | |
5 | 80 | 66 | > 99 : 1 | |
6 | 60 | 吡咯啶 | 54 | > 99 : 1 |
7 | 60 | 吡咯啶HCl | 64 | > 99 : 1 |
8 b | 60 | 吡咯啶HCl | 68 | > 99 : 1 |
9 c | 60 | 吡咯啶HCl | 52 | > 99 : 1 |
10 d | 60 | 吡咯啶HCl e | 67 | > 99 : 1 |
藉由定量
1H NMR分析使用1,2,4,5-四氯-3-硝基苯(TCNB)作為內標物測定產率,並藉由化合物A和C的芳香族質子積分比率測定選擇性。
如表10所列的結果所展示,向FeCl
3介導的反應中添加10 mol% Hayashi-Jørgensen催化劑以66%產率得到作為單一區域異構物的化合物A(條目5)。為了確定手性Hayashi-Jørgensen催化劑的具有成本效益的替代物,評估了各種非手性二級胺並且相應的銨鹽作為反應的潛在有機催化劑。吡咯啶鹽酸鹽提供了可比較的產率(條目6)。當反應在惰性氣氛下進行時,獲得了類似的結果,表明氧氣不是反應的終端氧化劑(條目8)。缺少FeCl
3導致產物的產率降低(條目9)。將有機催化劑負載量從10 mol%增加到50 mol%對反應具有最小的影響(條目7和10)。
實例 9.
該實例展示了所揭露的用於以多克規模製備化合物A或其鹽之方法的實施方式。將化合物B和巴豆醛在表11和下面所列的條件下混合。
[表11.]
材料 | 當量 / 體積 | 莫耳 | 量 |
化合物B | 1.0 | 0.42 | 50 g |
巴豆醛 | 2.0 | 0.85 | 62.5 g |
FeCl 3 | 0.1 | 0.42 | 6.88 g |
吡咯啶 | 0.5 | 0.21 | 15.1 g |
HCl(3M在CPME中) | 0.5 | 0.21 | 70.7 mL |
CPME | 0.1 | N/A | 50 mL |
MeCN | 10 | N/A | 500 mL |
NaOH(6N) | 0.6 | N/A | 30 mL |
向反應器1中裝入吡咯啶(0.5當量)和無水環戊基甲醚(CPME,0.05 L/kg)。將反應器的內容物冷卻至0°C。在0°C下裝入無水氯化氫溶液(3.0 M在環戊基甲醚中)(0.5當量)並將內容物在25°C下攪拌15分鐘。將白色漿料過濾、脫液並用CPME(0.05 L/kg)洗滌。將所得濾餅溶解於無水乙腈(0.1 L/kg)中作為吡咯啶催化劑儲備溶液。
向反應器2中裝入氯化鐵(III)(0.1當量)、在MeCN中的吡咯啶催化劑儲備溶液(50 mol%,0.1 L/kg)和無水乙腈(8.0 L/kg)。將內容物在室溫下攪拌5 min。將批次溫度設置為60°C。在T
r= 60°C下,緩慢向反應混合物中裝入化合物B(50 g,1.0當量;劑量率:6 mL/h)和巴豆醛(2當量;劑量率:30 mL/h)。使用MeCN(0.1 L/kg)沖洗兩條給料管線。在60°C下攪拌反應混合物直到化合物B完全轉化為化合物A,如藉由HPLC測定的。將反應混合物冷卻至20°C並用6 N NaOH(0.5 L/kg)中和。將所得溶液過濾,脫液並濃縮。使用拋光過濾和真空蒸餾進一步純化粗產物。通常,藉由HPLC使用表7中所述之方法,以上程序提供了60%的化合物A產率與79%的純度。
實例 10.
該實例展示了所揭露之方法的實施方式,其中將化合物A或其鹽轉化為化合物F或其鹽。
[表12.]
材料 | 當量 / 體積 | 莫耳 | 量 |
化合物A | 1.0 | 0.2 | 32.3 g |
NaOH(1N) | 5.0 | 0.16 | 161 mL |
向反應器中裝入化合物A(1.0當量)和1 N NaOH(5.0 L/kg,161 mL)。攪拌內容物,並將批次溫度設置為100°C。將反應混合物在100°C下攪拌18小時。將所得溶液過濾並脫液。將濾餅用20 wt%氯化鈉(5.0 L/kg,161 mL)並且然後用甲苯(5.0 L/kg,161 mL)進行漿化洗滌。將產物化合物F在環境溫度下在氮氣流下乾燥至恒重並用於下一步驟,無需進一步純化。
實例 11.
該實例展示了所揭露的用於製備化合物G或其鹽之方法的實施方式,包括將化合物F與氧化劑和鹼混合。
[表13.]
材料 | 當量 / 體積 | 莫耳 | 量 |
化合物F | 1.0 | 0.15 | 26.4 g |
NaOH(1N) | 11.2 | 0.3 | 296 mL |
NaOCl | 1.5 | 0.04 | 167 mL |
向反應器中裝入化合物F(1.0當量)、1N NaOH(11.2 L/kg,296 mL)和次氯酸鈉(1.5當量,大約11 wt%,167 mL)。將批次溫度設置為不超過30°C並將內容物攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻至20°C。向溶液中裝入6N HCl(3.1 L/kg,81.3 mL)以確保終點pH小於2。向溶液中裝入氫氧化鈉(10N)(1.7 L/kg,44.4 mL)以確保終點pH大於13。向溶液中裝入乙酸異丙酯(10.0 L/kg,264 mL)並攪拌5分鐘。將所得溶液進行相分離並使水層脫液。將有機相濃縮至約(2.0 L/kg)。濃縮油狀物的蒸餾提供粗化合物G。粗材料可以再蒸餾或再結晶以進一步純化化合物G。
用於使化合物G再結晶的說明性方法如下。向反應器中裝入粗化合物G(1.0當量)和無水乙腈(0.67 L/kg)。將批次溫度設置為20°C。以0.2 mL/min的速率向溶液中裝入水(1.23 L/kg)。將內容物在25°C下攪拌12 h。將所得漿料溶液過濾,脫液並用乙腈/水 = 1/6(1.85 L/kg)和水(1.85 L/kg)洗滌。在15°C下用乙腈/水 = 1/6(3.3 L/kg)對濕濾餅進行再漿化洗滌持續4小時。將所得漿料溶液過濾並脫液。將產物形式2在環境溫度下在氮氣流下乾燥至恒重。XRPD分析證實分離的材料係形式2。
藉由DSC/TGA和XRPD對分離的固體化合物G進行表徵(參見圖1A、1B、2A、2B、3A和3B)。分離材料的熱數據表明形式2可能或許係化合物G的半水合物。
將大約10.95 g化合物G(形式2)置於在35°C下的真空烘箱中並且稍後調至40°C。藉由DSC/TGA、KF和XRPD對樣本進行分析以評估從形式2到形式1的形式轉化。乾燥研究的數據總結在表14中。從第17天到第22天,XRPD和DSC顯示僅存在形式1,表明形式2完全轉化為形式1。
[表14]:化合物G形式2的乾燥研究的固態表徵。
NA:不可用
樣本 ID | 天數 # | DSC | TGA (重量損失 25°C-60°C ) | XRPD | KF% |
1 | 1 | 吸熱1 = 41.95°C和吸熱2 = 61.57°C | NA | 形式1 + 形式2 | 5.6 |
2 | 3 | 吸熱1 = 41.96°C和吸熱2 = 51.57°C | 2.40% | 主要是形式1 + 形式2 | 4.6 |
3 | 7 | 吸熱 = 41.98°C | 0.67% | 主要是形式1 + 形式2 | 3.4 |
4 | 14 | 吸熱 = 41.98°C | 0.67% | 形式1 | 2.3 |
5 | 17 | NA | NA | NA | 1.8 |
6 | 22 | NA | NA | NA | 2.2 |
在99.98開爾文度下對化合物G進行單晶X射線衍射(SCXRD)研究。確定了化合物G晶體形式1係具有表15a和15b所示的晶體特性的無水形式。
[表15a.] 化合物G - 晶體形式1(無水)
[表15b.] 化合物G - 晶體形式1(無水)
晶體系統 | 單斜 |
空間群 | P2 1/n |
晶胞尺寸 | a = 13.03402 (19) Å b = 8.22157 (10) Å c = 24.9338 (10) Å |
α = γ = 90°,β = 101.6656° | |
晶胞體積(Å 3) | 2616.72 |
Z | 12 |
Z’ | 3 |
密度(g/cm 3) | 1.114 |
R% | 5.29% |
晶胞尺寸 | a = 13.904 (6) Å b = 8.411 (3) Å c = 25.397 (10) Å |
α = γ = 90°,β = 103.13 (4)° | |
晶胞體積(Å 3) | 2724(2) |
晶體形式1化合物G(無水)的特徵在於包括在7.17、8.59、11.44、12.76、13.62、14.17、15.34、17.69、20.25、24.05、24.34、25.56、29.85、30.12、31.38和34.37處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。晶體形式1化合物G(無水)特有的XRPD峰包括在7.17、8.57、12.74、13.61、21.53、24.35、29.85和34.99處的峰(± 0.2° 2θ)。
確定了晶體化合物G晶體形式2係具有表16a和表16b所示的晶體特性的半水合物。
[表16a.] 化合物G - 晶體形式2(半水合物)
[表16b.] 化合物G - 晶體形式2(半水合物)
晶體系統 | 正交晶 |
空間群 | P2 12 12 1 |
晶胞尺寸 | a = 11.5202 (2) Å b = 9.7734 (10) Å c = 8.0610 (10) Å |
α = β = γ = 90° | |
晶胞體積(Å 3) | 907.60(2) |
Z | 4 |
Z’ | 1 |
密度(g/cm 3) | 1.165 |
R% | 3.45% |
晶胞尺寸 | a = 8.179 (3) Å b = 9.935 (3) Å c = 11.601 (4) Å |
α = β = γ = 90° | |
晶胞體積(Å 3) | 942.7(6) |
SCXRD數據證實化合物G的每個分子中存在0.5個水分子。此外,形式2的TGA展示出從25°C-60°C的約5.8%的重量損失,這與半水合物一致。
晶體形式2化合物G(半水合物)的特徵在於包括在10.82、11.76、14.07、15.26、16.02、17.78、20.79、21.73、22.27、23.62、24.78、26.03、29.2、30.04、31.09、32.22、36.76、40.39和41.44處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。晶體形式2化合物G(半水合物)特有的XRPD峰包括在10.82、21.73、30.04、32.22和40.39處的峰(± 0.2° 2θ)。
可替代地,形式1如下獲得:藉由在40°C下在真空烘箱中乾燥約100 mg化合物G(形式2,藉由使用乙腈和水使供應商材料結晶獲得)以在4天後生成形式1單晶來獲得形式1的單晶。將化合物G(形式2)懸浮在1 : 9 MeCN : H
2O中並將該樣本按原樣用於SCXRD分析。
本文所引用的所有參考文獻(包括出版物、專利申請和專利)均藉由引用在此併入,引用的程度如同每個參考文獻被個別地並且明確地指示藉由引用併入並且以其全部內容在本文中闡述。
除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾,否則在描述本發明之上下文中(特別是在以下實施方式的上下文中)使用術語「一個/一種(a/an)」和「該(the)」以及類似指示物將視為涵蓋單數與複數兩者。除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾,否則使用術語「至少一個」後跟一個或多個項的列表(例如,「A和B中的至少一個」)應解釋為為表示從所列項(A或B)中選擇的一個項或兩個或更多個所列項(A和B)的任何組合。除非另外指出,否則術語「包含」、「具有」、「包括」和「含有」將視為開放性術語(即意指「包括但不限於」)。除非本文中另外指示,否則本文中值的範圍的陳述僅旨在用作個別地提及在該範圍內的每一獨立值的簡寫方法,且每一獨立值係併入說明書中,就如同在本文個別地陳述該值一般。除非本文中另外指示或與上下文另外明顯相矛盾,否則本文所述之所有方法均可按任何合適的順序進行。除非另外具體要求,否則使用本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如,「如」)僅旨在更好地闡明本發明,而非對本發明之範圍施加限制。本說明書中的語言均不應解釋為指示任何非具體要求的要素為實踐本發明必不可少的。
無
[圖1A]示出了從原油中分離的化合物G形式2之DSC。
[圖1B]示出了從原油中分離的化合物G形式2之TGA。
[圖2A]示出了從原油中分離的化合物G形式1之DSC。
[圖2B]示出了從原油中分離的化合物G形式1之TGA。
[圖3A]示出了化合物G形式2之實驗XRPD圖。
[圖3B]示出了化合物G形式1之實驗XRPD圖。
無
Claims (81)
- 一種用於製備化合物A或其鹽之方法 (A) 該方法包括: 將化合物B或其鹽和巴豆醛在溶劑中並在催化試劑存在下混合以形成化合物A或其鹽, 其中該催化試劑包括酸催化劑、有機催化劑或其組合 (B)。
- 如請求項1所述之方法,其中該酸催化劑包括布朗斯特-勞瑞酸。
- 如請求項2所述之方法,其中該布朗斯特-勞瑞酸係三氟甲磺酸(TfOH)。
- 如請求項1所述之方法,其中該酸催化劑包括路易士酸。
- 如請求項4所述之方法,其中該路易士酸包括金屬鹵化物、三氟甲磺酸鹽、硼醚合物或其組合。
- 如請求項5所述之方法,其中該金屬鹵化物選自由AlCl 3、CuCl 2、FeCl 3、ZnBr 2及其組合組成之群組。
- 如請求項6所述之方法,其中該金屬鹵化物係FeCl 3。
- 如請求項5-7中任一項所述之方法,其中該三氟甲磺酸鹽選自由金屬三氟甲磺酸鹽、矽基三氟甲磺酸鹽及其組合組成之群組。
- 如請求項8所述之方法,其中該金屬三氟甲磺酸鹽選自由Al(OTf) 3、Bi(OTf) 3、Cu(OTf) 2、Sc(OTf) 3、In(OTf) 3、La(OTf) 3、Yb(OTf) 3、Zn(OTf) 2及其組合組成之群組。
- 如請求項8所述之方法,其中該三氟甲磺酸鹽係矽基三氟甲磺酸鹽。
- 如請求項8或10所述之方法,其中該矽基三氟甲磺酸鹽係TMSOTf。
- 如請求項5-11中任一項所述之方法,其中該硼醚合物係BF 3Et 2O。
- 如請求項1-12中任一項所述之方法,其中該酸催化劑以基於化合物B的5至75 mol%的量存在。
- 如請求項1-13中任一項所述之方法,其中該酸催化劑以基於化合物B的5至50 mol%的量存在。
- 如請求項1-14中任一項所述之方法,其中該酸催化劑以基於化合物B的5至20 mol%的量存在。
- 如請求項1-14中任一項所述之方法,其中該酸催化劑以基於化合物B的50 mol%的量存在。
- 如請求項1-16中任一項所述之方法,其中該有機催化劑包括胺或其鹽。
- 如請求項17所述之方法,其中該胺包括胺基酸或其鹽。
- 如請求項17或18所述之方法,其中該胺包括二級胺或其鹽。
- 如請求項19所述之方法,其中該二級胺或其鹽係二烷基胺、雜環胺或其組合。
- 如請求項19或20所述之方法,其中該二級胺或其鹽選自由苄基甲胺、二異丙胺、β-丙胺酸、D,L-脯胺酸、L-脯胺酸、脯胺醇、𠰌啉、哌啶、吡咯啶及其組合組成之群組。
- 如請求項1-21中任一項所述之方法,其中該有機催化劑包括吡咯啶或其鹽。
- 如請求項22所述之方法,其中該吡咯啶鹽選自由吡咯啶六氟磷酸鹽、吡咯啶苯甲酸鹽、吡咯啶甲磺酸鹽、吡咯啶氟硼酸鹽、吡咯啶鹽酸鹽、吡咯啶三氟乙酸鹽、吡咯啶乙酸鹽及其組合組成之群組。
- 如請求項1-23中任一項所述之方法,其中該有機催化劑包括吡咯啶鹽酸鹽。
- 如請求項1-24中任一項所述之方法,其中該有機催化劑選自由以下組成之群組: 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及其組合。
- 如請求項1-25中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至200 mol%的量存在。
- 如請求項1-26中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至150 mol%的量存在。
- 如請求項1-27中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至100 mol%的量存在。
- 如請求項1-28中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至75 mol%的量存在。
- 如請求項1-29中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的5至50 mol%的量存在。
- 如請求項1-30中任一項所述之方法,其中該有機催化劑以基於化合物B的10 mol%的量存在。
- 如請求項1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑包括極性非質子溶劑。
- 如請求項1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑選自由以下組成之群組:水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、環戊基甲醚、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、甲苯、正庚烷及其組合。
- 如請求項1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑選自由水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸及其組合組成之群組。
- 如請求項1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑選自由環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃及其組合組成之群組。
- 如請求項1-31中任一項所述之方法,其中該溶劑包括乙腈。
- 如請求項1-36中任一項所述之方法,其中該溶劑以基於化合物B的5體積至40體積(L/kg)的量存在。
- 如請求項1-37中任一項所述之方法,其中該溶劑以基於化合物B的10體積(L/kg)的量存在。
- 如請求項1-38中任一項所述之方法,其中該混合在從0°C至150°C的溫度下進行。
- 如請求項39所述之方法,其中該溫度係從20°C至110°C。
- 如請求項39所述之方法,其中該溫度係從40°C至80°C。
- 如請求項39所述之方法,其中該溫度係從50°C至70°C。
- 如請求項39所述之方法,其中該溫度係60°C。
- 如請求項1-43中任一項所述之方法,其中巴豆醛以相對於化合物B莫耳過量存在。
- 如請求項1-44中任一項所述之方法,其中巴豆醛以相對於化合物B的1.1至5莫耳當量的量存在。
- 如請求項1-45中任一項所述之方法,其中巴豆醛以相對於化合物B的2莫耳當量存在。
- 如請求項1-46中任一項所述之方法,其中化合物A基本上不含化合物D 。
- 如請求項1-47中任一項所述之方法,其中化合物A基本上不含化合物E 。
- 如請求項1-48中任一項所述之方法,其中化合物A基本上不含化合物C 。
- 如請求項1-48中任一項所述之方法,其中該方法提供莫耳比為1.5 : 1至99 : 1或更大的化合物A與化合物C 。
- 如請求項50所述之方法,其中化合物A與化合物C的莫耳比大於99 : 1。
- 如請求項1-51中任一項所述之方法,其中化合物A的產率係基於化合物B從10%至90%。
- 如請求項1-52中任一項所述之方法,其中化合物A的產率係基於化合物B從50%至75%。
- 如請求項1-53中任一項所述之方法,該方法進一步包括將吡咯啶和鹽酸在第二溶劑中混合以形成吡咯啶鹽酸鹽。
- 如請求項1-54中任一項所述之方法,該方法進一步包括在酸或鹼存在下將化合物A或其鹽加熱到至少30°C的溫度以形成化合物F或其鹽 (F)。
- 如請求項55所述之方法,其中將化合物A或其鹽加熱到65°C至110°C的溫度。
- 如請求項55或56所述之方法,其中該溫度係100°C。
- 如請求項55-57中任一項所述之方法,其中該酸選自由硫酸、鹽酸、磷酸及其組合組成之群組。
- 如請求項55-58中任一項所述之方法,其中該酸包括硫酸。
- 如請求項55-57中任一項所述之方法,其中該鹼包括金屬氫氧化物。
- 如請求項55-57和60中任一項所述之方法,其中該鹼係金屬氫氧化物。
- 如請求項60或61所述之方法,其中該金屬氫氧化物係氫氧化鈉。
- 如請求項1-62中任一項所述之方法,該方法進一步包括將化合物F與氧化劑和鹼混合以形成化合物G (G)。
- 如請求項63所述之方法,其中該氧化劑選自由次氯酸鈉、次溴酸鈉、N-溴代琥珀醯亞胺、四乙酸鉛及其組合組成之群組。
- 如請求項63或64所述之方法,其中該氧化劑包括次氯酸鈉。
- 如請求項63-65中任一項所述之方法,其中該鹼選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯及其組合組成之群組。
- 如請求項63-66中任一項所述之方法,其中該鹼包括氫氧化鈉。
- 如請求項55-67中任一項所述之方法,其中如請求項55-67中任一項所述之加熱和如請求項63-67中任一項所述之混合在單個反應容器中進行。
- 如請求項1-68中任一項所述之方法,該方法進一步包括使用化合物A或其鹽、化合物B或其鹽、化合物F或其鹽和化合物G或其鹽中的任一種來形成索托拉西布。
- 如請求項1-54中任一項所述之方法,該方法進一步包括使用化合物A或其鹽來形成化合物F或其鹽。
- 如請求項55-62中任一項所述之方法,該方法進一步包括使用化合物F或其鹽來形成化合物G或其鹽。
- 如請求項71所述之方法,其中化合物G係晶體並且特徵在於包括在7.17、8.59、11.44、12.76、13.62、14.17、15.34、17.69、20.25、24.05、24.34、25.56、29.85、30.12、31.38和34.37處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。
- 如請求項72所述之方法,其中化合物G的特徵在於包括在7.17、8.57、12.74、13.61、21.53、24.35、29.85和34.99處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
- 如請求項72或73所述之方法,其中化合物G係無水的。
- 如請求項72-74中任一項所述之方法,其中該化合物G的特徵在於具有當在-173°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 13.0 Å;b = 8.2 Å;c = 24.9 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 101.7°。
- 如請求項72-74中任一項所述之方法,其中該化合物G的特徵在於具有當在23°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 13.9 Å;b = 8.4 Å;c = 25.4 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 103.1°。
- 如請求項71所述之方法,其中化合物G係晶體並且特徵在於包括在10.82、11.76、14.07、15.26、16.02、17.78、20.79、21.73、22.27、23.62、24.78、26.03、29.2、30.04、31.09、32.22、36.76、40.39和41.44處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD,CuKα輻射(1.54 Å))圖。
- 如請求項77所述之方法,其中化合物G的特徵在於包括在10.82、21.73、30.04、32.22和40.39處的峰(± 0.2° 2θ)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
- 如請求項77或78所述之方法,其中化合物G係半水合物。
- 如請求項77-79中任一項所述之方法,其中該化合物G的特徵在於具有當在-173°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 11.5 Å;b = 9.8 Å;c = 8.1 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 90°。
- 如請求項75-77中任一項所述之方法,其中該化合物G的特徵在於具有當在23°C下測量時的以下晶胞尺寸的晶胞:a = 8.2 Å;b = 9.9 Å;c = 11.6 Å;α = 90°;γ = 90°;以及β = 90°。
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