TWI820013B - 作為別構ｓｈｐ２抑制劑之雙環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關SHP2之抑制劑及其在治療疾病中之用途。亦揭示包含該等抑制劑之醫藥組合物。

Description

作為別構SHP2抑制劑之雙環化合物
本發明係關於適合用於治療疾病或病症之蛋白質酪胺酸磷酸酶SHP2之抑制劑。特定而言，本發明與抑制SHP2之化合物及組合物、治療與SHP2相關之疾病的方法以及合成此等化合物之方法有關。
含SH2結構域的蛋白質酪胺酸磷酸酶-2 (SHP2)為由PTPNl1基因編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶，其有助於多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持及遷移。SHP2參與通過Ras-促分裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路徑進行的信號傳導。
SHP2具有兩個N端Src同源2結構域(N-SH2及C-SH2)、催化結構域(PTP)及C端尾部。該兩個SH2結構域控制SHP2之亞細胞定位及功能調節。該分子以由涉及來自N-SH2與PTP結構域的殘基的結合網路穩定的非活性、自我抑制構象存在。由例如細胞因子或生長因子刺激導致催化位點之暴露，從而引起SHP2之酶活化。
已在若干人類疾病中在PTPNl1基因中且隨後在SHP2中識別出突變，諸如努南症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、幼年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。因此，SHP2代表開發用於治療各種疾病之新穎療法之高度有吸引力的目標。本發明之化合物滿足了對抑制SHP2活性之小分子的需要。
本發明係關於能夠抑制SHP2活性之化合物。本發明進一步提供一種製備本文所揭示之化合物之方法、包含此類化合物之醫藥製劑及在與SHP2活性異常相關之疾病或病症之管理中使用此類化合物及組合物之方法。
本發明之一個態樣係關於式I'化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基； R2 為-H、-ORb 、-NR5 R6 、-CN、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C(O)ORb 、-C3 -C8 環烷基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-COORb 、-CONHRb 、-CONH(CH2 )n COORb 、-NHCOORb 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之另一態樣係關於式I化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基； R2 為-H、-ORb 、-NR5 R6 、-CN、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C(O)ORb 、-C3 -C8 環烷基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-COORb 、-CONHRb 、-CONH(CH2 )n COORb 、-NHCOORb 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之另一態樣係關於式II化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基； R2 為-H、-ORb 、-NR5 R6 、-CN、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C(O)ORb 、-C3 -C8 環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 在每次出現時是選自由以下組成之群：-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-COORb 、-CONHRb 、-CONH(CH2 )n COORb 、-NHCOORb 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之另一態樣係關於式III化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基； R2 為-H、-ORb 、-NR5 R6 、-CN、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C(O)ORb 、-C3 -C8 環烷基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-COORb 、-CONHRb 、-CONH(CH2 )n COORb 、-NHCOORb 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之一個態樣係關於式IV化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，前提條件為該雜芳基不為或； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、-OR5 、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C3 -C8 環烷基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為藉由R3 及Ra 之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之一個態樣係關於式IV化合物，其為式IV-Q化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基，前提條件為該雜芳基不為或； R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 ； Y1 為-S-或直接鍵； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 ； Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； R3 與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為藉由R3 及Ra 之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本發明之另一態樣係關於治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，其包括向個體投與有效量之一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)。
本發明之另一態樣係關於抑制SHP2之方法。該方法包括向有需要之患者投與有效量之一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)。
本發明之另一態樣係有關包含一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。醫藥組合物可有效治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病。
本發明之另一態樣係關於治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，其包括向個體投與有效量之包含一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)的醫藥組合物。
本發明之另一態樣係關於抑制SHP2之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之包含一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)的醫藥組合物。
本發明之另一態樣係關於一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)，其用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。本發明之一個態樣係關於包含一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
本發明之另一態樣係關於一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)之用途，其用於製造用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥劑。本發明之另一態樣係關於包含一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥劑。
本發明之另一態樣係關於一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)，其用作藥劑。本發明之另一態樣係關於包含一或多種本文所揭示之化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)的醫藥組合物，其用作藥劑。在一些實施例中，該藥劑用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
本發明亦提供適合用於抑制SHP2之化合物及醫藥組合物。
本申請案主張2017年1月23日申請之美國臨時申請案第62/449,530號之權益，該臨時申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在第一態樣中，描述式I'化合物：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中B、X1 、X2 、R2 、R3 、R4 及Y2 如上文所描述。
在另一態樣中，描述式I化合物：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、Y1 、Y2 及n如上文所描述。
在另一態樣中，描述式II化合物：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、Y2 及n如上文所描述。
在另一態樣中，描述式III化合物：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、Y2 及n如上文所描述。
在第一態樣中，描述式IV化合物：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中B、X1 、X2 、R2 、R3 、R4 及Y2 如上文所描述。
以下隨同的描述中闡述本發明之細節。雖然類似或等效於本文所描述之方法及材料的方法及材料均可用於實踐或測試本發明，但現描述說明性方法及材料。由描述及由申請專利範圍來看，本發明之其他特徵、目標及優點將為明顯的。除非上下文另外明確指示，否則在本說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式亦包括複數。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。本說明書中所列之所有專利及公開案以全文引用之方式併入本文中。一般資訊
冠詞「一(a/an)」用於本發明中且可指一個或超過一個(亦即至少一個)該冠詞的語法對象。舉例而言，「一元件」可意謂一個元件或超過一個元件。
除非另有指示，否則術語「及/或」在本發明中用於可能意謂「及」或「或」。
如本文所用，「視情況的」或「視情況」可意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情況發生之情況及其不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」可涵蓋如本文所定義之「芳基」及「經取代之芳基」。熟習此項技術者應瞭解，關於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團不旨在引入空間上不切實際、合成不可行及/或固有地不穩定的任何取代或取代模式。
術語「視情況經取代」應理解為可能意謂給定化學部分(例如烷基)可(但不需要)鍵結至其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和之烷基鏈(亦即純烴)。或者，相同視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在沿鏈之任何點鍵結至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」可意謂給定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但未必具有任何其他官能基。
術語「芳基」可指環狀芳族烴基，其具有1至2芳族環，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳族環(雙環等)之情況下，芳基之芳族環可在單一點連接(例如聯苯)或為稠合的(例如萘基)。芳基可在任何連接點視情況經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。示例性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基、-OC2 -C6 烯基、-OC2 -C6 炔基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、-OH、-OP(O)(OH)2 、-OC(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-S(O)NHC1 -C6 烷基及-S(O)N(C1 -C6 烷基)2 。取代基本身可視情況經取代。
除非另外具體定義，否則「雜芳基」可意謂具有5至24個環原子之單價或多價單環芳族基團或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、S、P及O之環雜原子，其餘環原子為C。如本文所定義之雜芳基亦可意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、S、P及O。該術語亦可包括具有至少一個此類芳族環之多個縮合環系統，下文進一步描述該多個縮合環系統。該術語亦可包括多個縮合環系統(例如包含2、3或4個環之環系統)，其中如上文所定義之雜芳基可與一或多個選自以下之環縮合以形成多個縮合環系統：雜芳基(以形成例如萘啶基，諸如1,8-萘啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。應瞭解，多個縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應瞭解，多個縮合環系統(如上文關於雜芳基所定義)之連接點可位於多個縮合環系統之任何位置，包括多個縮合環系統之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分，且位於多個縮合環系統之任何適合之原子處，包括碳原子及雜原子(例如氮)處。雜芳族基團可獨立地視情況經本文所描述之一或多個取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、吲唑基、1-甲基-1H -吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚啉酮基(indolinonyl)、二氫苯并苯硫基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、色滿基、硫代色滿基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、二氫苯并噁烷基、喹啉基、異喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、噻吩并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、異吲哚啉-1-酮、吲哚啉-2-酮、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2 -吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、苯并[d ]異噁唑基、苯并[d ]噁唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、2-甲基苯并[d]噁唑基、1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、1-甲基-1H -苯并[d ][1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、喹噁啉基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、3,4-二氫-2H -苯并[b][1,4]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、苯并[d ][1,3]二噁茂基(dioxolyl)、吡唑并[1,5-a ]吡啶基及前述各項中任一者的衍生物。
「烷基」可指直鏈或分枝鏈飽和烴。C1 -C6 烷基含有1至6個碳原子。C1 -C6 烷基之實例可包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基、異戊基及新戊基。
術語「烯基」可意謂含有碳-碳雙鍵且可為直鏈或分枝鏈之脂族烴基，其鏈中具有約2至約6個碳原子。某些烯基鏈中可具有約2至約4個碳原子。分枝鏈可意謂諸如甲基、乙基或丙基之一或多個低碳烷基與直鏈烯基鏈連接。示例性烯基可包括但不限於乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C2 -C6 烯基為含有2至6個碳原子之烯基。
術語「炔基」可意謂含有碳-碳三鍵且可為直鏈或分枝鏈之脂族烴基，其鏈中具有約2至約6個碳原子。某些炔基鏈中可具有約2至約4個碳原子。分枝鏈可意謂諸如甲基、乙基或丙基之一或多個低碳烷基與直鏈炔基鏈連接。示例性炔基可包括但不限於乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2 -C6 炔基為含有2至6個碳原子之炔基。
術語「環烷基」可意謂含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環。環烷基之實例可包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、環辛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基、雙環[2.2.2]辛烷基或雙環[2.2.2]辛烯基。C3 -C8 環烷基為含有3至8個碳原子之環烷基。環烷基可為稠合的(例如十氫萘)或橋接的(例如降冰片烷)。
術語「環烯基」可意謂含有4-18個碳原子之單環、非芳族不飽和碳環。環烯基之實例可包括但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及降冰片烯基。C4 -C8 環烯基為含有4至8個碳原子之環烯基。
在一些實施例中，術語「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」可指含有碳及選自氧、磷、氮及硫之雜原子且在環碳或雜原子間不存在共享的離域π電子(芳香性)的單環或多環3至24員環。雜環基環可包括但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二氧戊環基(dioxalinyl)、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧雜環庚三烯基(oxepinyl)、二氮呯基、托烷基(tropanyl)及高托烷基。雜環基或雜環烷基環亦可為稠合或橋接的，例如可為雙環。
在一些實施例中，「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」可為含有3-24個原子之飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，除非另外指明，否則其可為碳或氮鍵聯的，其中-CH2 -基團可視情況經-C(O)-置換或環硫原子可視情況經氧化以形成S-氧化物。「雜環基」可為含有5或6個原子之飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，除非另外指明，否則其可為碳或氮鍵聯的，其中-CH2 -基團可視情況經-C(O)-置換或環硫原子可視情況經氧化以形成S-氧化物。術語「雜環基」之非限制性實例及適合之值可包括噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2,5-二側氧基吡咯啶基、2-苯并噁唑啉酮基、1,1-二側氧基四氫噻吩基、2,4-二側氧基咪唑啶基、2-側氧基-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑啶酮基、5,6-二氫尿嘧啶基、1,3-苯并間二氧雜環戊稀基、1,2,4-噁二唑基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、4-噻唑啶酮基、嗎啉基、2-側氧基四氫呋喃基、四氫呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氫哌喃基、哌啶基、1-側氧基-1,3-二氫異吲哚基、哌嗪基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、四氫哌喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、高哌嗪基、噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、哌喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基及1-異喹啉酮基。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」可意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
術語「羰基」可指包含雙鍵鍵結至氧原子之碳原子的官能基。在本文中其可縮寫為「側氧基」、C(O)或C=O。
「螺環」或「螺環的」可意謂兩個環通過單一原子連接之碳生雙環系統。環之尺寸及性質可不同，或尺寸及性質相同。實例可包括但不限於螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之環中的一或兩者可稠合至另一碳環、雜環、芳族或雜芳族環。螺環中之碳原子中之一或多者可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。C5 -C12 螺環為含有5至12個碳原子之螺環。碳原子中之一或多者可經雜原子取代。
術語「螺環雜環」、「螺雜環基」或「螺雜環」應理解為可意謂環中之至少一者為雜環的螺環(例如環中之至少一者為呋喃基、嗎啉基或哌啶基(piperadinyl))。螺環雜環可含有5至12個原子，其中之至少一者為選自N、O、S及P之雜原子。
本發明亦包括包含有效量之一或多種所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。如本文所用「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」可包括但不限於已經美國食品及藥物管理局批准為用於人類或家畜中可接受的任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/染色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、表面活性劑或乳化劑。
本發明可包括本文所揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽。代表性「醫藥學上可接受之鹽」可包括例如水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate) (4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣(calcium edetate)、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酸鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(sethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、恩波酸鹽(einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸酯、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。
「醫藥學上可接受之鹽」亦包括酸加成鹽與鹼加成鹽。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」可指保留游離鹼之生物有效性及在生物學上或以其他方式不為不希望的特性的鹽，且其可為用無機酸及有機酸形成的，該等無機酸為諸如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物，該等有機酸為諸如但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲姆酸(pamoic acid)、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸及類似物。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」可指保留游離酸之生物有效性及在生物學上或以其他方式不為不希望的特性的鹽。此等鹽可由添加無機鹼或有機鹼至游離酸中來製備。來源於無機鹼之鹽可包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似物。舉例而言，無機鹽可包括但不限於銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。來源於有機鹼之鹽可包括但不限於以下物質之鹽：一級、二級及三級胺；取代胺，包括天然存在之經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂，諸如氨水、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇(deanol)、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、雙環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺、膽鹼、甜菜鹼、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青黴素(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N -乙基哌啶、聚胺樹脂及類似物。
術語「互變異構體」可指具有相同原子數目及類型，但鍵連接性不同且彼此平衡之化合物的集合。「互變異構體」為此化合物集合之單一成員。典型地繪製單一互變異構體，但可理解此單個結構可代表可能存在之所有可能的互變異構體。實例包括烯醇-酮互變異構性。當繪製酮時，可理解烯醇與酮形式均為本發明之一部分。
舉例而言，本發明之化合物可以互變異構體形式存在。在式I、II、III或IV之一些實施例中，R2 可為-OH且化合物之互變異構體可按以下平衡存在：。
本發明可包括本文所描述之化合物之前藥。如本發明中所用，術語「前藥」可意謂在活體內藉由代謝手段(例如通過水解)可轉化為所揭示之化合物的化合物。此外，如本文所用，前藥可為在體內無活性但在體內典型地在由胃腸道吸收期間或吸收之後可轉化成活性化合物之藥物。前藥在體內轉化成活性化合物可以化學或生物方式(亦即使用酶)進行。
本發明可包括本文所描述之化合物之溶劑合物。術語「溶劑合物」可指由溶質及溶劑形成之可變化學計量的複合物。出於本發明之目的此類溶劑可不妨礙溶質之生物活性。適合之溶劑之實例可包括但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水合物。水合物可包括含有化學計算量之水的組合物，以及含有可變量之水的組合物。
本發明可包括本文所描述之化合物之異構體。術語「異構體」可指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可為在結構(幾何異構體)或旋轉偏振光平面之能力(立體異構體)方面。就立體異構體來說，本發明之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋物、外消旋混合物及以個別對映異構體或非對映異構體形式存在。
本發明可包括本文所描述之化合物之立體異構體。術語「立體異構體」可指具有相同原子數目及類型且彼等原子之間擁有相同鍵連接性但三維結構不同之化合物的集合。術語「立體異構體」可指此化合物集合之任何成員。舉例而言，立體異構體可為對映異構體或非對映異構體。
此外，本發明可涵蓋所有幾何及位置異構體。舉例而言，若本發明之化合物並有雙鍵或稠合環，則順式形式與反式形式兩者以及其混合物均涵蓋於本發明範疇內。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z構型。若化合物含有雙取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。
術語「對映異構體」可指為彼此之不能重迭鏡像的一對立體異構體。術語「對映異構體」可指此立體異構體對之單一成員。術語「外消旋」可指一對對映異構體之1:1混合物。本發明可包括本文所描述之化合物之對映異構體。本文揭示之各化合物包括符合該化合物之一般結構的所有對映異構體。化合物可呈外消旋或對映異構純形式，或就立體化學而言之任何其他形式。在一些實施例中，化合物可為(S )-對映異構體。在其他實施例中，化合物可為(R )-對映異構體。在其他實施例中，化合物可為(+)或(-)對映異構體。
在一些實施例中，本發明之化合物及組合物可經富集以主要提供本文所描述之化合物的一種對映異構體。對映異構富集混合物可包含例如至少60 mol%之一種對映異構體，或更佳至少75、80、85、90、95、96、97、98、99、99.5或甚至100 mol%。在一些實施例中，富含一種對映異構體之本文所描述之化合物可基本上不含其他對映異構體，其中基本上不含可意謂例如在組合物或化合物混合物中所討論之物質與其他對映異構體之量相比構成不到10%或不到5%或不到4%或不到3%或不到2%或不到1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98公克之第一對映異構體及2公克之第二對映異構體，則將認為其含有98 mol%之第一對映異構體及僅2 mol%之第二對映異構體。
術語「非對映異構體」可指藉由圍繞單鍵旋轉不能變得可重迭之立體異構體的集合。舉例而言，順-雙鍵及反-雙鍵、雙環系統上之內取代及外取代及具有不同相對構型之含有多個立體中心之化合物可視為非對映異構體。術語「非對映異構體」可指此化合物集合之任何成員。在所呈現之一些實例中，合成途徑可產生單一非對映異構體或非對映異構體之混合物。本發明可包括本文所描述之化合物之非對映異構體。
在一些實施例中，本發明之化合物及組合物可經富集以主要提供本文所揭示之化合物的一種非對映異構體。非對映異構富集之混合物可包含例如至少60 mol%之一種非對映異構體，或更佳至少75、99、95、96、97、98、99或甚至100 mol%。
本文所描述之化合物進一步包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之化合物。「同位素地」或「放射性標記的」化合物可為一或多個原子經原子量或質量數不同於在自然界中典型地發現(亦即天然存在)之原子量或質量數之原子置換或取代的化合物。舉例而言，在一些實施例中，在本文所描述之化合物中氫原子經一或多個氘或氚置換或取代。本發明之某些經同位素標記之化合物(例如並有放射性同位素之彼等化合物)可適合用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)鑒於其併入簡易及現成偵測手段可尤其適合用於此目的。經諸如氘(亦即2 H)之更重同位素取代可提供由更大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)引起之某些治療優點，且因此在一些情況下可為較佳的。可併入本文所描述之化合物中之適合之同位素包括但不限於2 H (對於氘亦寫作D)、3 H (對於氚亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。經諸如11 C、18 F、15 O及13 N之正電子發射同位素取代可適合用於正電子發射形貌學(PET)研究。
「有效量」當與化合物結合使用時可為有效治療或預防個體之如本文所描述之疾病的量。
如本發明中所用，術語「載劑」可涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑且可意謂材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，其參與將藥劑自個體身體之一種器官或部分運輸或運送至身體之另一器官或部分。
關於個體之術語「治療」可指改善個體之病症的至少一種症狀。治療可包括治癒、改善或至少部分改善病症。
關於個體之術語「預防(prevent/preventing)」可指防止疾病或病症折磨個體。預防可包括預防性治療。舉例而言，預防可包括在個體患疾病之前向個體投與一或多種本文所揭示之化合物且該投與將防止個體患該疾病。
術語「病症」用於本發明中且除非另外指出，否則可與術語疾病、病狀或病害互換使用。
如本發明中所用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指直接向個體投與一或多種所揭示之化合物或一或多種所揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽或包含一或多種所揭示之化合物的組合物，或向個體投與一或多種所揭示之化合物的前藥衍生物或類似物或一或多種所揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽或組合物，該等物質可在個體體內形成等效量之活性化合物。
「患者」或「個體」可為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、奶牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。本發明之化合物
本發明之化合物包括式I'、I、II、III、IV或V之化合物及前述各項中任一者之醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式I化合物之一或多個實施例中，化合物具有式I-A：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： A為芳基； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基； R2 為-H、-ORb 、-NR5 R6 、-CN、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C(O)ORb 、-C3 -C8 環烷基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-COORb 、-CONHRb 、-CONH(CH2 )n COORb 、-NHCOORb 、-CF3 ,-CHF2 或-CH2 F； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式I化合物之一或多個實施例中，化合物具有式I-B：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： A為雜芳基； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基； R2 為-H、-ORb 、-NR5 R6 、-CN、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C(O)ORb 、-C3 -C8 環烷基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-COORb 、-CONHRb 、-CONH(CH2 )n COORb 、-NHCOORb 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式II化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-A： .， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II-A化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-A1：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： C與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH或-NH2 。
在式II-A化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-A2：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II-A化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-A3：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-B：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II-B化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-B1：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： C與其所連接之碳原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH或-NH2 。
在式II-B化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-B2：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II-B化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-B3：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II-B化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-B4：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II-B化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-B5：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II-B化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-B6：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-C：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： C形成3員至12員單環或多環雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH或-NH2 。
在式II-C化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-C1：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-D：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： C形成3員至12員單環或多環雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH或-NH2 。
在式II-D化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-D1：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-E：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-F：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式II化合物之一或多個實施例中，化合物具有式II-G：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中R2 為芳基或雜芳基。
在式III化合物之一或多個實施例中，化合物具有式III-A：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式III-A化合物之一或多個實施例中，化合物具有式III-A1：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中 C與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH或-NH2 。
在式III-A化合物之一或多個實施例中，化合物具有式III-A2：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在式III-A化合物之一或多個實施例中，化合物具有式III-A3：， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在一些實施例中，本發明之化合物為式IV化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，前提條件為該雜芳基不為或； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、-OR5 、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C3 -C8 環烷基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為藉由R3 及Ra 之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式IV之一或多個實施例中，R4 為H。
在式IV之一或多個實施例中，R4 為。在某些此類實施例中，Y1 為-S-或直接鍵。在式IV之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式IV之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式IV化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為H； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為-S-； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為C且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為N且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為C且X2 為N； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在一些實施例中，本發明之化合物式IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體具有以下特徵中之一者、兩者或三者或更多者： a) R4 為，A為單環或多環芳基或吡啶基，且Y1 為直接鍵； b) X1 為N且X2 為CH； c) B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； d) R2 為-H、-C1 -C6 烷基或-NH2 ； e) Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； f) R3 與Ra 組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-A：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB1 為N、NR9 、CR9 、S或O；XB2 為N、NR9 、CR9 、S或O；且XB3 為N、NR9 、CR9 、S或O，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為若X1 為C，則XB1 、XB2 及XB3 中之至少一者不為CR9 ，或前提條件為若XB1 、XB2 及XB3 中之每一者為CR9 ，則X1 必須為N。
在式IV-A之某些實施例中，XB1 為N或NR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB1 為CR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB1 為S。在式IV-A之某些實施例中，XB1 為O。在式IV-A之某些實施例中，XB2 為N或NR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB2 為CR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB2 為S。在式IV-A之某些實施例中，XB2 為O。在式IV-A之某些實施例中，XB3 為N或NR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB3 為CR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB3 為S。在式IV-A之某些實施例中，XB3 為O。
在式IV-A之某些實施例中，XB1 為N、NR9 或CR9 ；XB2 為N、NR9 或CR9 ；且XB3 為N、NR9 或CR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB1 為N或NR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB1 為CR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB2 為N或NR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB2 為CR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB3 為N或NR9 。在式IV-A之某些實施例中，XB3 為CR9 。
在式IV-A之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式IV-A之一些實施例中，R9 為H。
在式IV-A之某些實施例中，(其中為單鍵或雙鍵以滿足價數規則)為、、、、、、、、、、、或。
在式IV-A之一或多個實施例中，R4 為H。
在式IV-A之一或多個實施例中，R4 為。在某些此類實施例中，Y1 為-S-或直接鍵。在式IV-A之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式IV-A之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式IV-A化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV-A化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV-A之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-A之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-A之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-A之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-A之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-A之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-A之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-A之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-A之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-A之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-A之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-A之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-A之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-A之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-A之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-A之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-A之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-A之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-A之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-A之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV-A之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-A之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-A之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-A之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-A之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-B：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB4 為N或CR9 ；XB5 為N或CR9 ；XB6 為N或CR9 ；且XB7 為N或CR9 ，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為若X1 為C，則XB4 、XB5 、XB6 及XB7 中之至少一者不為CR9 ，或前提條件為若XB4 、XB5 、XB6 及XB7 中之每一者為CR9 ，則X1 必須為N。
在式IV-B之某些實施例中，XB4 為N。在式IV-B之某些實施例中，XB4 為CR9 。在式IV-B之某些實施例中，XB5 為N。在式IV-B之某些實施例中，XB5 為CR9 。在式IV-B之某些實施例中，XB6 為N。在式IV-B之某些實施例中，XB6 為CR9 。在式IV-B之某些實施例中，XB7 為N。在式IV-B之某些實施例中，XB7 為CR9 。在式IV-B之某些實施例中，XB4 為N，XB5 為CR9 ，XB6 為N，且XB7 為CR9 。在某些此類實施例中，R9 在每次出現時獨立地為-H。
在式IV-B之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式IV-B之一些實施例中，R9 為H。
在式IV-B之一或多個實施例中，R4 為H。
在式IV-B之一或多個實施例中，R4 為。在某些此類實施例中，Y1 為-S-或直接鍵。在式IV-B之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式IV-B之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式IV-B化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV-B化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV-B之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-B之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-B之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-B之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-B之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-B之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-B之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-B之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-B之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-B之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-B之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-B之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-B之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-B之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-B之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-B之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-B之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-B之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-B之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-B之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-B之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV-B之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-B之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-B之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-B之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-B之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-B之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-C：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體。
在式IV-C之一或多個實施例中，R4 為H。
在式IV-C之一或多個實施例中，R4 為。在某些此類實施例中，Y1 為-S-或直接鍵。在式IV-C之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式IV-C之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式IV-C之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-C之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-C之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-C之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-C之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-C之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-C之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-C之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-C之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-C之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-C之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-C之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-C之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-C之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-C之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-C之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-C之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-C之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-C之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-C之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-C之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-C之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-C之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-C之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-C之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-C之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-C之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-C之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-C之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-C之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-C之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-C之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-C之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-C之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-C之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-C之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-D：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中： C與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環雜環、3員至12員多環雜環或5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-D之一些實施例中，C環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-D之一些實施例中，C環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV-D之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-D之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之3員至12員多環雜環。在式IV-D之某些實施例中，與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之5員至12員螺雜環。
在式IV-D之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。在式IV-D之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。在式IV-D之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。
在式IV-D之一或多個實施例中，R4 為H。
在式IV-D之一或多個實施例中，R4 為。在某些此類實施例中，Y1 為-S-或直接鍵。在式IV-D之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式IV-D之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式IV-D之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-D之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-D之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-D之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-D之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-D之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-D之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-D之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-D之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-D之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-D之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-D之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-D之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-D之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-D之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-D之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-D之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-D之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-D之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-D之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-D之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-D之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-D之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-D之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-D之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-D之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-D之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-D之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-D之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-D之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-D之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-D之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-D之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-D之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-D之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-E：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB1 為N、NR9 、CR9 、S或O；XB2 為N、NR9 、CR9 、S或O；且XB3 為N、NR9 、CR9 、S或O，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為若X1 為C，則XB1 、XB2 及XB3 中之至少一者不為CR9 ，或前提條件為若XB1 、XB2 及XB3 中之每一者為CR9 ，則X1 必須為N。
在式IV-E之某些實施例中，XB1 為N或NR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB1 為CR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB1 為S。在式IV-E之某些實施例中，XB1 為O。在式IV-E之某些實施例中，XB2 為N或NR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB2 為CR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB2 為S。在式IV-E之某些實施例中，XB2 為O。在式IV-E之某些實施例中，XB3 為N或NR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB3 為CR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB3 為S。在式IV-E之某些實施例中，XB3 為O。
在式IV-E之某些實施例中，XB1 為N、NR9 或CR9 ；XB2 為N、NR9 或CR9 ；且XB3 為N、NR9 或CR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB1 為N或NR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB1 為CR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB2 為N或NR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB2 為CR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB3 為N或NR9 。在式IV-E之某些實施例中，XB3 為CR9 。
在式IV-E之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式IV-E之一些實施例中，R9 為H。
在式IV-E之某些實施例中，(其中為單鍵或雙鍵以滿足價數規則)為、、、、、、、、、、、或。
在式IV-E化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV-E化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV-E之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-E之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-E之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-E之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-E之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-E之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-E之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-E之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-E之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-E之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-E之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-E之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-E之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-E之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-E之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-E之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-E之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-E之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-E之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-E之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-E之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV-E之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-E之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-E之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-E之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-E之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-E之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-F：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB4 為N或CR9 ；XB5 為N或CR9 ；XB6 為N或CR9 ；且XB7 為N或CR9 ，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為若X1 為C，則XB4 、XB5 、XB6 及XB7 中之至少一者不為CR9 ，或前提條件為若XB4 、XB5 、XB6 及XB7 中之每一者為CR9 ，則X1 必須為N。
在式IV-F之某些實施例中，XB4 為N。在式IV-F之某些實施例中，XB4 為CR9 。在式IV-F之某些實施例中，XB5 為N。在式IV-F之某些實施例中，XB5 為CR9 。在式IV-F之某些實施例中，XB6 為N。在式IV-F之某些實施例中，XB6 為CR9 。在式IV-F之某些實施例中，XB7 為N。在式IV-F之某些實施例中，XB7 為CR9 。在式IV-F之某些實施例中，XB4 為N，XB5 為CR9 ，XB6 為N，且XB7 為CR9 。在某些此類實施例中，R9 在每次出現時獨立地為-H。
在式IV-F之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式IV-F之一些實施例中，R9 為H。
在式IV-F化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV-F化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV-F之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-F之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-F之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-F之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-F之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-F之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-F之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-F之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-F之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-F之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-F之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-F之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-F之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-F之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-F之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-F之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-F之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-F之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-F之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-F之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-F之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV-F之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-F之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-F之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-F之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-F之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-F之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-G：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體。
在式IV-G之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-G之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-G之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-G之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-G之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-G之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-G之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-G之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-G之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-G之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-G之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-G之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-G之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-G之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-G之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-G之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-G之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-G之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-G之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-G之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-G之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-G之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-G之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-G之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-G之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-G之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-G之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-G之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-G之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-G之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-G之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-G之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-G之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-G之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-G之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-G之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-H：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中： C與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環雜環、3員至12員多環雜環或5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-H之一些實施例中，C環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-H之一些實施例中，C環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV-H之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-H之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之3員至12員多環雜環。在式IV-H之某些實施例中，與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之5員至12員螺雜環。
在式IV-H之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。在式IV-H之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。在式IV-H之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。
在式IV-H之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-H之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-H之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-H之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-H之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-H之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-H之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-H之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-H之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-H之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-H之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-H之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-H之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-H之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-H之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-H之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-H之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-H之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-H之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-H之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-H之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-H之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-H之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-H之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-H之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-H之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-H之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-H之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-H之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-H之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-H之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-H之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-H之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-H之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-H之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-I：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB1 為N、NR9 、CR9 、S或O；XB2 為N、NR9 、CR9 、S或O；且XB3 為N、NR9 、CR9 、S或O，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為若X1 為C，則XB1 、XB2 及XB3 中之至少一者不為CR9 ，或前提條件為若XB1 、XB2 及XB3 中之每一者為CR9 ，則X1 必須為N。
在式IV-I之某些實施例中，XB1 為N或NR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB1 為CR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB1 為S。在式IV-I之某些實施例中，XB1 為O。在式IV-I之某些實施例中，XB2 為N或NR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB2 為CR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB2 為S。在式IV-I之某些實施例中，XB2 為O。在式IV-I之某些實施例中，XB3 為N或NR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB3 為CR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB3 為S。在式IV-I之某些實施例中，XB3 為O。
在式IV-I之某些實施例中，XB1 為N、NR9 或CR9 ；XB2 為N、NR9 或CR9 ；且XB3 為N、NR9 或CR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB1 為N或NR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB1 為CR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB2 為N或NR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB2 為CR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB3 為N或NR9 。在式IV-I之某些實施例中，XB3 為CR9 。
在式IV-I之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式IV-I之一些實施例中，R9 為H。
在式IV-I之某些實施例中，(其中為單鍵或雙鍵以滿足價數規則)為、、、、、、、、、、、或。
在式IV-I化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV-I化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV-I之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-I之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-I之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-I之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-I之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-I之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-I之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-I之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-I之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-I之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-I之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-I之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-I之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-I之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-I之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-I之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-I之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-I之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-I之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-I之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-I之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV-I之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-I之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-I之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-I之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-I之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-I之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-J：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB4 為N或CR9 ；XB5 為N或CR9 ；XB6 為N或CR9 ；且XB7 為N或CR9 ，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為若X1 為C，則XB4 、XB5 、XB6 及XB7 中之至少一者不為CR9 ，或前提條件為若XB4 、XB5 、XB6 及XB7 中之每一者為CR9 ，則X1 必須為N。
在式IV-J之某些實施例中，XB4 為N。在式IV-J之某些實施例中，XB4 為CR9 。在式IV-J之某些實施例中，XB5 為N。在式IV-J之某些實施例中，XB5 為CR9 。在式IV-J之某些實施例中，XB6 為N。在式IV-J之某些實施例中，XB6 為CR9 。在式IV-J之某些實施例中，XB7 為N。在式IV-J之某些實施例中，XB7 為CR9 。在式IV-J之某些實施例中，XB4 為N，XB5 為CR9 ，XB6 為N，且XB7 為CR9 。在某些此類實施例中，R9 在每次出現時獨立地為-H。
在式IV-J之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式IV-J之一些實施例中，R9 為H。
在式IV-J化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV-J化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV-J之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-J之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-J之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-J之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-J之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-J之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-J之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-J之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-J之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-J之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-J之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-J之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-J之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-J之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-J之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-J之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-J之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-J之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-J之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-J之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-J之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV-J之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-J之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-J之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-J之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-J之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-J之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-K：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體。
在式IV-K之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-K之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-K之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-K之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-K之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-K之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-K之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-K之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-K之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-K之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-K之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-K之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-K之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-K之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-K之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-K之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-K之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-K之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-K之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-K之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-K之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-K之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-K之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-K之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-K之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-K之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-K之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-K之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-K之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-K之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-K之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-K之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-K之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-K之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-K之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-K之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-L：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中： C與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環雜環、3員至12員多環雜環或5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-L之一些實施例中，C環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-L之一些實施例中，C環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV-L之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-L之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之3員至12員多環雜環。在式IV-L之某些實施例中，與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之5員至12員螺雜環。
在式IV-L之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。在式IV-L之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。在式IV-L之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。
在式IV-L之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式IV-L之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式IV-L之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-L之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-L之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-L之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-L之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式IV-L之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式IV-L之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-L之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-L之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-L之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式IV-L之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-L之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-L之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-L之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-K之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-L之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-L之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-L之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-L之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-L之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-L之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-L之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-L之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-L之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-L之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-L之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-L之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-L之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-L之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-L之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-L之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-L之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-L之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-M：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB1 為N、NR9 、CR9 、S或O；XB2 為N、NR9 、CR9 、S或O；且XB3 為N、NR9 、CR9 、S或O，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為若X1 為C，則XB1 、XB2 及XB3 中之至少一者不為CR9 ，或前提條件為若XB1 、XB2 及XB3 中之每一者為CR9 ，則X1 必須為N。
在式IV-M之某些實施例中，XB1 為N或NR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB1 為CR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB1 為S。在式IV-M之某些實施例中，XB1 為O。在式IV-M之某些實施例中，XB2 為N或NR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB2 為CR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB2 為S。在式IV-M之某些實施例中，XB2 為O。在式IV-M之某些實施例中，XB3 為N或NR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB3 為CR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB3 為S。在式IV-M之某些實施例中，XB3 為O。
在式IV-M之某些實施例中，XB1 為N、NR9 或CR9 ；XB2 為N、NR9 或CR9 ；且XB3 為N、NR9 或CR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB1 為N或NR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB1 為CR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB2 為N或NR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB2 為CR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB3 為N或NR9 。在式IV-M之某些實施例中，XB3 為CR9 。
在式IV-M之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式IV-M之一些實施例中，R9 為H。
在式IV-M之某些實施例中，(其中為單鍵或雙鍵以滿足價數規則)為、、、、、、、、、、、或。
在式IV-M化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV-M化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV-M之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-M之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-M之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-M之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-M之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-M之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-M之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV-M之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-M之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-M之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-M之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-M之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-M之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-N：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB4 為N或CR9 ；XB5 為N或CR9 ；XB6 為N或CR9 ；且XB7 為N或CR9 ，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為若X1 為C，則XB4 、XB5 、XB6 及XB7 中之至少一者不為CR9 ，或前提條件為若XB4 、XB5 、XB6 及XB7 中之每一者為CR9 ，則X1 必須為N。
在式IV-N之某些實施例中，XB4 為N。在式IV-N之某些實施例中，XB4 為CR9 。在式IV-N之某些實施例中，XB5 為N。在式IV-N之某些實施例中，XB5 為CR9 。在式IV-N之某些實施例中，XB6 為N。在式IV-N之某些實施例中，XB6 為CR9 。在式IV-N之某些實施例中，XB7 為N。在式IV-N之某些實施例中，XB7 為CR9 。在式IV-N之某些實施例中，XB4 為N，XB5 為CR9 ，XB6 為N，且XB7 為CR9 。在某些此類實施例中，R9 在每次出現時獨立地為-H。
在式IV-N之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式IV-N之一些實施例中，R9 為H。
在式IV-N化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式IV-N化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式IV-N之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-N之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-N之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-N之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-N之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-N之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-N之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式IV-N之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-N之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-N之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-N之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-N之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-N之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-O：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體。
在式IV-O之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-O之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-O之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-O之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-O之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-O之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-O之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式IV-O之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-O之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-O之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-O之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-O之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-O之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-O之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-O之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-O之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-O之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-O之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-O之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-O之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-O之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-O之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-P：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中： C與其所連接之氮原子一起形成3員至12員單環雜環、3員至12員多環雜環或5員至12員螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-P之一些實施例中，C環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-P之一些實施例中，C環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV-P之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式IV-P之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之3員至12員多環雜環。在式IV-P之某些實施例中，與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之5員至12員螺雜環。
在式IV-P之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。在式IV-P之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。在式IV-P之某些實施例中，C環與其所連接之氮原子一起為視情況經取代之。
在式IV-P之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-P之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-P之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-P之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-P之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-P之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-P之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-P之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-P之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-P之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-P之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-P之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-P之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-P之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-P之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-P之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-P之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-P之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-P之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-P之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-P之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV之某些實施例中，化合物具有式IV-Q：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基，前提條件為該雜芳基不為或； R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 ； Y1 為-S-或直接鍵； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 ； Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； R3 與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為藉由R3 及Ra 之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式IV-Q之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式IV-Q之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式IV-Q之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式IV-Q之一或多個實施例中，A為苯基。在式IV-Q之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式IV-Q之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式IV-Q之一或多個實施例中，A為吲唑基。
在式IV-Q之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式IV-Q之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式IV-Q之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式IV-Q之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式IV-Q之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式IV-Q之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式IV-Q之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式IV-Q之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式IV-Q之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式IV-Q之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式IV-Q之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式IV-Q之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式IV-Q之一或多個實施例中，R2 為-H。在式IV-Q之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式IV-Q之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式IV-Q之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式IV-Q之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式IV-Q之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-Q之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV-Q之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-Q之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV-Q之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-Q之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV-Q之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式IV-Q之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。
在式IV-Q之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式IV-Q之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。在式IV-Q之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式IV-Q之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。
在式IV-Q之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式IV-Q之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式IV-Q之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式IV-Q之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式IV-Q之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式IV-Q之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式IV-Q之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式IV-Q之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式IV-Q之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式IV-Q之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式IV-Q之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在一或多個實施例中，本發明之化合物(例如式I'、I、II、III或IV之化合物)可選自： <img wi="247" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image148.jpg" img-format="jpg"><img wi="256" he="145" file="IMG-2/Draw/02_image150.jpg" img-format="jpg"><img wi="292" he="167" file="IMG-2/Draw/02_image152.jpg" img-format="jpg"><img wi="278" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image154.jpg" img-format="jpg"><img wi="280" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image156.jpg" img-format="jpg"><img wi="281" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image158.jpg" img-format="jpg"><img wi="280" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image160.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="167" file="IMG-2/Draw/02_image162.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image164.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image166.jpg" img-format="jpg"><img wi="278" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image168.jpg" img-format="jpg"><img wi="279" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image170.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="167" file="IMG-2/Draw/02_image172.jpg" img-format="jpg"><img wi="289" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image174.jpg" img-format="jpg"><img wi="287" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image176.jpg" img-format="jpg"><img wi="279" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image178.jpg" img-format="jpg"><img wi="281" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image180.jpg" img-format="jpg"><img wi="286" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image182.jpg" img-format="jpg"><img wi="271" he="150" file="IMG-2/Draw/02_image184.jpg" img-format="jpg"><img wi="267" he="150" file="IMG-2/Draw/02_image186.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image188.jpg" img-format="jpg"><img wi="303" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image190.jpg" img-format="jpg"><img wi="280" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image192.jpg" img-format="jpg"><img wi="274" he="154" file="IMG-2/Draw/02_image194.jpg" img-format="jpg"><img wi="281" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image196.jpg" img-format="jpg"><img wi="285" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image198.jpg" img-format="jpg"><img wi="274" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image200.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image202.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image204.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image206.jpg" img-format="jpg"><img wi="290" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image208.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image210.jpg" img-format="jpg"><img wi="289" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image212.jpg" img-format="jpg"><img wi="288" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image214.jpg" img-format="jpg"><img wi="299" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image216.jpg" img-format="jpg"><img wi="288" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image218.jpg" img-format="jpg"><img wi="272" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image220.jpg" img-format="jpg"><img wi="265" he="150" file="IMG-2/Draw/02_image222.jpg" img-format="jpg"><img wi="286" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image224.jpg" img-format="jpg"><img wi="269" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image226.jpg" img-format="jpg"><img wi="272" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image228.jpg" img-format="jpg"><img wi="277" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image230.jpg" img-format="jpg"><img wi="267" he="186" file="IMG-2/Draw/02_image232.jpg" img-format="jpg"><img wi="267" he="186" file="IMG-2/Draw/02_image234.jpg" img-format="jpg"><img wi="268" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image236.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image238.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image240.jpg" img-format="jpg"><img wi="256" he="145" file="IMG-2/Draw/02_image242.jpg" img-format="jpg"><img wi="260" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image244.jpg" img-format="jpg"><img wi="267" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image246.jpg" img-format="jpg"> 及前述各項中任一者的醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。
在一些實施例中，本發明之化合物為式V化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，前提條件為該雜芳基不為或； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、-OR5 、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C3 -C8 環烷基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為藉由R3 及Ra 之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； R10 為-H或-C1 -C6 烷基； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在式V之一或多個實施例中，R4 為H。
在式V之一或多個實施例中，R4 為。在某些此類實施例中，Y1 為-S-或直接鍵。在式V之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式V之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式V化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式V化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式V化合物之一或多個實施例中，R10 為-H。在式V化合物之一或多個實施例中，R10 為-C1 -C6 烷基。
在式V之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式V之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式V之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式V之一或多個實施例中，A為苯基。在式V之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式V之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式V之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式V之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式V之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式V之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-OR5 或鹵素。在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式V之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式V之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式V之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式V之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式V之一或多個實施例中，R2 為-H。在式V之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式V之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式V之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式V之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式V之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式V之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式V之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式V之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式V之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式V之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜環。在式V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜環。在式V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環7員至12員雜環。
在式V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式V之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環或多環5員至12員雜芳基。在式V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之多環5員至12員雜芳基。在式V之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n OH取代。在某些此類實施例中，n為1。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F取代。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個側氧基取代。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-C1 -C6 烷基取代。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-OH取代。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-NH2 取代。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-CF3 取代。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-CHF2 取代。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-CH2 F取代。在式V之一或多個實施例中，B經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。在某些此類實施例中，n為1。
在式V之某些實施例中，化合物具有式V-A：及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中XB4 為N或CR9 ；XB5 為N或CR9 ；XB6 為N或CR9 ；且XB7 為N或CR9 ，其中R9 在每次出現時獨立地為-H、-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式V-A之某些實施例中，XB4 為N。在式V-A之某些實施例中，XB4 為CR9 。在式V-A之某些實施例中，XB5 為N。在式V-A之某些實施例中，XB5 為CR9 。在式V-A之某些實施例中，XB6 為N。在式V-A之某些實施例中，XB6 為CR9 。在式V-A之某些實施例中，XB7 為N。在式V-A之某些實施例中，XB7 為CR9 。
在式V-A之一些實施例中，R9 為-(CH2 )n OH且n為1。在式V-A之一些實施例中，R9 為H。
在式V-A化合物之一或多個實施例中，R10 為-H。在式V-A化合物之一或多個實施例中，R10 為-C1 -C6 烷基。
在式V-A之一或多個實施例中，R4 為H。
在式V-A之一或多個實施例中，R4 為。在某些此類實施例中，Y1 為-S-或直接鍵。在式V-A之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式V-A之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式V-A化合物之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式V-A化合物之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。
在式V-A之一或多個實施例中，A為單環或多環環烷基。在式V-A之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式V-A之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式V-A之一或多個實施例中，A為苯基。在式V-A之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。在式V-A之一或多個實施例中，A為吡啶基。在式V-A之一或多個實施例中，A為吲唑基。在式V-A之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基。
在式V-A之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為0、1、2或3。在式V-A之一或多個實施例中，n在每次出現時獨立地為1或2。
在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 。在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R5 與R6 均為-H。在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。在式V-A之一或多個實施例中，R1 在每次出現時獨立地為-H、-CN或鹵素。
在式V-A之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。在式V-A之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。在式V-A之一或多個實施例中，R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。
在式V-A之一或多個實施例中，R2 為-H。在式V-A之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在某些此類實施例中，R2 為甲基。在式V-A之一或多個實施例中，R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式V-A之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式V-A之一或多個實施例中，R2 為-NR5 R6 。在式V-A之一或多個實施例中，R2 為-NH2 。
在式V-A之一或多個實施例中，Ra 為-H。
在式V-A之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式V-A之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式V-A之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式V-A之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-NH2 、-OH、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-(CH2 )n NH2 或-NH2 。在某些此類實施例中，n為1。在式V-A之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成10員至12員螺雜環，其視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
在式I'、IV或V之一或多個實施例中，R4 為H。在式I'、I、IV或V之一或多個實施例中，R4 為。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，A為5員至12員單環或多環環烷基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，A為單環或多環雜環烷基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，A為單環或多環芳基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，A為單環或多環雜芳基。
在式I'、I、IV或V之一或多個實施例中，Y1 為-S-。在式I'、I、IV或V之一或多個實施例中，Y1 為直接鍵。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Y2 為-NRa -。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Y2 為-(CRa 2 )m -。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Y2 為-C(O)-。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Y2 為-C(Ra )2 NH-或-(CRa 2 )m O-。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Y2 為-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(S)-或-C(S)N(Ra )-。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Y2 為-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-或-C(O)N(Ra )O-。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Y2 為-C(O)O-、-OC(O)-或-OC(O)O-。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R2 為-OH。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基，其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R2 為視情況經取代之-C2 -C6 烯基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R2 為視情況經取代之-C4 -C8 環烯基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R2 為視情況經取代之-C2 -C6 炔基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R2 為視情況經取代之-C3 -C8 環烷基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R2 為視情況經取代之含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的單環或多環雜環基。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Ra 為-H。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Ra 為-OH。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Ra 為視情況經取代之-C3 -C8 環烷基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Ra 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Rb 為H。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Rb 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Rb 為視情況經取代之-C3 -C8 環烷基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Rb 為視情況經取代之-C2 -C6 烯基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，Rb 為視情況經取代之含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的單環或多環雜環基。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之3員至12員單環雜環。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之3員至12員多環雜環。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之5員至12員螺雜環。
在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，X1 為N。在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，X1 為C。
在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，X2 為N。在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，X2 為CH。
在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為N。在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，X1 為N且X2 為CH。在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為N。在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，X1 為C且X2 為CH。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環5至6員雜環。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜環。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為多環5員至12員雜環基。在某些實施例中，雜環基環為稠合的。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，雜環基環為橋接的。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜芳基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環5至6員雜芳基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為單環7員至12員雜芳基。
在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為多環5員至12員雜芳基。在式I'、I、II、III、IV或V之一或多個實施例中，多環雜芳基為如上文所描述之多個縮合環。多個縮合環系統之環可在價數需要允許時彼此經由稠合、螺及橋接鍵而連接。
在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為，且X1 為N，從而形成。
在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為，且X1 為C，從而形成。
在式I'、I、II、III或IV之一或多個實施例中，B，包括連接點處之原子，為，且X1 為C，從而形成。
在式I、II、III、IV或V之一種變化型式中，R2 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基，且B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，R2 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基，且B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5員雜芳基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，R2 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基，且B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環6員雜芳基。
在式I、II、III、IV或V之一種變化型式中，R2 為-OH，且B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5至6員雜芳基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，R2 為-OH，且B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環5員雜芳基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，R2 為-OH，且B，包括連接點處之原子，為視情況經取代之單環6員雜芳基。
在式I、II、III、IV或V之一種變化型式中，Y1 為-S-，且A為視情況經取代之5員至12員單環或多環環烷基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，Y1 為-S-，且A為視情況經取代之單環或多環雜環烷基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，Y1 為-S-，且A為視情況經取代之單環或多環芳基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，Y1 為S，且A為視情況經取代之單環或多環雜芳基。
在式I、II、III、IV或V之一種變化型式中，Y1 為直接鍵，且A為視情況經取代之5員至12員單環或多環環烷基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，Y1 為直接鍵，且A為視情況經取代之單環或多環雜環烷基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，Y1 為直接鍵，且A為視情況經取代之單環或多環芳基。在式I、II、III、IV或V之某些情況下，Y1 為直接鍵，且A為視情況經取代之單環或多環雜芳基。合成所揭示之化合物的方法
本發明之化合物可藉由包括標準化學之多種方法來製備。適合之合成途徑展示於下文給出之流程中。
本文所描述之式子中之任一者的化合物可藉由如由以下合成方案及實例部分闡述之有機合成技術中已知之方法來製備。在下文所描述之流程中，根據一般原理或化學在必要時採用敏感或反應性基團之保護基為充分理解的。根據有機合成之標準方法來操縱保護基(T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999)。此等基團係在適宜之化合物合成階段使用熟習此項技術者輕易顯而易知之方法移除。選擇方法以及反應條件及其執行順序應與本發明化合物之製備一致。
熟習此項技術者將識別本發明化合物中之任一者中是否存在立體中心。因此，本發明可包括兩種可能的立體異構體(除非合成中有規定)且不僅包括外消旋化合物，而且同樣包括個別對映異構體及/或非對映異構體。當需要化合物為單一對映異構體或非對映異構體時，其可藉由立體定向合成或藉由最終產物或任何適宜的中間物之解析來獲得。最終產物、中間物或起始物質之解析可能受此項技術中已知之任何適合之方法的影響。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」, E. L. Eliel, S. H. Wilen及L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)。 化合物之製備
本文所描述之化合物可由可商購獲得之起始物質製成或使用已知有機、無機及/或酶促方法合成。
本發明之化合物可以熟習有機合成技術者所熟知之許多方式來製備。舉例而言，本發明之化合物可使用下文所描述之方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或其如熟習此項技術者所瞭解之變化型式來合成。此等方法包括但不限於下文所描述之彼等方法。流程 1. 1-(5-芳基(或雜芳基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-胺之一般合成.
流程1中為1-(5-芳基(或雜芳基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-胺之一般合成。可將2-氯-3-氰基-5-甲基吡嗪偶聯至經適當取代之胺，溴化且隨後在存在基於鈀之催化劑的情況下偶聯至經適當取代之芳基-或雜芳基硼酸。然後可將所得二芳基化合物可甲醯化並環化以形成經適當取代之咪唑-吡嗪。可能需要其他去保護及/或官能化步驟來產生最終化合物。流程 2. 胺基咪唑并[1,5-a]吡嗪(或替代雙環結構)之一般合成.
胺基咪唑并[1,5-a]吡嗪(或替代雙環結構)之一般合成概述於流程2中。可將5-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(或替代雙環結構)偶聯至經取代之一級或二級胺，得到5-溴-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。可在存在銅催化劑(例如CuI)之情況下或在SNAr條件下將所得中間物偶聯至經取代之芳基-或雜芳基-硫醇，或者可在存在Pd催化劑之情況下將所得中間物偶聯至經適當取代之芳基或雜芳基硼酸。可能需要其他去保護及/或官能化步驟來產生最終化合物。使用所揭示化合物及組合物之方法 本發明之方法及用途
本發明之另一態樣係關於治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法。該等方法可涉及向需要治療與SHP2調節相關之疾病或病症的患者投與有效量之一或多種本發明化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)或一或多種本發明醫藥組合物。在一些實施例中，該疾病可為但不限於努南症候群、豹皮症候群、幼年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。對於多種受體酪胺酸激酶，包括血小板衍生生長因子(PDGF-R)、纖維母細胞生長因子(FGF-R)及表皮生長因子(EGF-R)之受體，SHP2為重要的下游信號傳導分子。對於可導致細胞轉化(癌症發展之先決條件)之促分裂原活化蛋白質(MAP)激酶路徑之活化，SHP2亦為重要的下游信號傳導分子。SHP2之敲低顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK轉位之肺癌細胞株之細胞生長以及EGFR擴增型乳房癌及食管癌。在胃癌、間變性大細胞淋巴瘤及膠質母細胞瘤中，在致癌基因之下游SHP2亦被活化。
此外，SHP2在轉導來源於免疫檢查點分子之信號時起作用，該等免疫檢查點分子包括但不限於程式化細胞死亡蛋白1 (PD-1)及細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)。在此背景下，SHP2功能之調節可導致免疫活化，尤其抗癌免疫反應。
本發明之另一態樣係有關抑制SHP2之方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之一或多種本發明化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)或一或多種本發明醫藥組合物。
本發明係關於本文所揭示之能夠調節(例如抑制) SHP2活性之化合物或組合物。本發明亦關於此類化合物及組合物之治療用途。
可以有效量投與一或多種所揭示化合物或組合物以治療或預防個體之病症及/或預防其發展。在一些實施例中，在用小於1000 nM之本發明化合物治療之後SHP2得到抑制。在一些實施例中，在用約1 nM至約10 nM之本發明化合物治療之後SHP2得到抑制。在一些實施例中，在用小於約1 nM之本發明化合物治療之後SHP2得到抑制。在一些實施例中，在用約10 nM至約100 nM之本發明化合物治療之後SHP2得到抑制。在一些實施例中，在用約100 nM至約10 μM之本發明化合物治療之後SHP2得到抑制。
本發明之另一態樣係關於一或多種本發明化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)或一或多種本發明組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。在一些實施例中，該疾病為努南症候群、豹皮症候群、幼年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。對於多種受體酪胺酸激酶，包括血小板衍生生長因子(PDGF-R)、纖維母細胞生長因子(FGF-R)及表皮生長因子(EGF-R)之受體，SHP2為重要的下游信號傳導分子。對於可導致細胞轉化(癌症發展之先決條件)之促分裂原活化蛋白質(MAP)激酶路徑之活化，SHP2亦為重要的下游信號傳導分子。SHP2之敲低顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK轉位之肺癌細胞株之細胞生長以及EGFR擴增型乳房癌及食管癌。在胃癌、間變性大細胞淋巴瘤及膠質母細胞瘤中，在致癌基因之下游SHP2亦被活化。
在另一態樣中，本發明係關於一或多種本發明化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)在製造用於治療或預防疾病之藥劑中的用途。在一些實施例中，該疾病與SHP2調節有關。
在另一態樣中，本發明係關於一或多種本發明化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)，其用作藥劑。在一些實施例中，該藥劑用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。
在一個態樣中，本發明係關於包含一或多種本發明化合物(例如式I'、I、II、III、IV或V之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體)之一或多種組合物，其用作藥劑。在一些實施例中，該藥劑用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。本發明之醫藥組合物及投與模式
本發明之另一態樣係關於包含一或多種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。
本發明之組合物可分別根據習知混合、造粒或塗佈方法來製備，且本發明之醫藥組合物可含有按重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物中之一或多者。
所揭示化合物及組合物之投與可經由任何治療劑投與模式來實現。此等模式可包括全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、靜脈內、經真皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或表面投與模式。
視預期投與模式而定，所揭示化合物或醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射物、錠劑、栓劑、丸劑、定時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、粉末、液體、懸浮液或類似劑型，有時呈單位劑量形式且符合習知醫藥慣例。同樣地，其亦可以靜脈內(推注與輸注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式及熟習醫藥技術者熟知之所有使用形式來投與。
說明性醫藥組合物可包括錠劑及明膠膠囊，其包含一或多種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑，諸如但不限於：a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化之植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑若需要則亦含有：c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；e)吸收劑、染色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如吐溫80 (Tween 80)、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之藥劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體(特定而言可注射組合物)可例如藉由溶解、分散等來製備。舉例而言，將所揭示化合物中之一或多者溶解於醫藥學上可接受之溶劑中或與其混合，該醫藥學上可接受之溶劑為諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及類似物，由此形成可注射等張溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜粒子或血清蛋白之蛋白質可用於溶解所揭示之化合物。
亦可將所揭示化合物或組合物中之一或多者調配成可由脂肪乳液或懸浮液製備之栓劑；使用聚二醇，諸如丙二醇，作為載體。
亦可以諸如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡之脂質體遞送系統形式投與一或多種所揭示化合物或組合物。脂質體可由多種磷脂形成，該等磷脂含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，如例如美國專利第5,262,564號中所描述，脂質組分之膜為用藥物之水溶液水合的，以形成囊封藥物之脂質層，該專利之內容以引用之方式併入本文中。
亦可藉由使用單株抗體作為與所揭示化合物偶合之個別載體來遞送一或多種所揭示化合物或組合物。亦可將所揭示化合物與作為可靶向藥物載體之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基乙基天冬醯胺苯酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)或經棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，可將一或多種所揭示化合物偶聯至一種類別之適合用於達成藥物之控制釋放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己內酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。在一些實施例中，一或多種所揭示化合物不共價結合於聚合物，例如多聚羧酸聚合物，或聚丙烯酸酯。
可藉由親本投與來遞送一或多種所揭示化合物或組合物。親本可注射投與通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射物可製備成適合用於在注射之前溶解於液體中之習知形式：液體溶液或懸浮液或固體形式。本發明之給藥方案
可根據包括以下各項之多種因素來選擇利用所揭示化合物或組合物中之一或多者的給藥方案：患者之類型、物種、年齡、重量、性別及醫學病狀；所要治療之病狀的嚴重程度；投藥途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。具有一般熟習此項技術之醫師或獸醫可輕易確定及指定預防、對抗或抑制病狀進展所需之藥物有效量。
當用於所指示效應時，所揭示化合物之有效劑量按需要可在約0.5 mg至約5000 mg之所揭示化合物範圍內以治療該病狀。用於活體內或活體外用途之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg之所揭示化合物，或在從列舉之劑量中的一個量至另一量範圍內。在一些實施例中，組合物呈可有刻痕之錠劑的形式。
若需要，則可以視情況以單位劑型形式在一天中以適當時間間隔分開地投與一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量來投與一或多種本發明化合物或組合物之有效日劑量。在本發明之一些實施例中，可每天兩次或三次投與一或多種本發明化合物或組合物或其混合物。在一些實施例中，將每天一次投與一或多種本發明化合物或組合物。
在一些實施例中，一或多種本文所描述之化合物或組合物可單獨使用或與另一類型之治療劑一起使用或聯合投與或組合使用。聯合投與或組合使用可指兩種或更多種不同治療性化合物或組合物之任何形式之投與，使得在先前投與之治療性化合物或組合物在體內仍有效時投與第二化合物或組合物。舉例而言，不同的治療性化合物或組合物可以同一調配物或以分開的調配物同時、依序或藉由分開給予該治療之個別組分來投與。在一些實施例中，不同的治療性化合物或組合物可在彼此一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療性化合物或組合物之組合作用。套組
在一些實施例中，本發明亦提供一種醫藥組件或套組，其包括填充有至少一種本發明化合物或組合物之一或多個容器。視情況與此類容器相關聯的可為呈由管制醫藥或生物製品之製造、使用或銷售的政府機構指定之形式的須知，該須知反映(a)製造、使用或銷售由機構批准用於人類投與，(b)使用說明，或兩者。在一些實施例中，該套組包括至少兩個容器，其中之至少一者含有至少一種本發明化合物或組合物。在一些實施例中，該套組含有至少兩個容器，且該至少兩個容器中之每一者含有至少一種本發明化合物或組合物。
在一些實施例中，該套組包括其他材料以有助於主題化合物及組合物之遞送。舉例而言，該套組可包括導管、管子、輸注袋、注射器及類似物中之一或多者。在一些實施例中，可將化合物及組合物包裝成凍乾形式，且套組包括至少兩個容器：一個容器包含凍乾化合物或組合物，而另一容器包含適合用於對凍乾材料進行復水的適合量之水、緩衝液或其他液體。
前述內容適用於本文所描述之化合物、組合物、方法及用途中之任一者。本發明特定而言涵蓋此類化合物、組合物、方法及用途(單獨或組合)之特徵與關於本節中所描述的各種套組所描述的特徵的任何組合。示例性實施例
本發明之一些實施例為如下之實施例I： 實施例I-1. 一種式I'化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基； R2 為-H、-ORb 、-NR5 R6 、-CN、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C(O)ORb 、-C3 -C8 環烷基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基或雜芳基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 在每次出現時是選自由以下組成之群：-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-COORb 、-CONHRb 、-CONH(CH2 )n COORb 、-NHCOORb 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。 實施例I-2. 如實施例I-1之化合物，其中R4 為-H。 實施例I-3. 如實施例I-1之化合物，其中R4 為。 實施例I-4. 如實施例I-1或I-3之化合物，其中A為5員至12員單環或多環環烷基。 實施例I-5. 如實施例I-1或I-3之化合物，其中A為單環或多環雜環烷基。 實施例I-6. 如實施例I-1或I-3之化合物，其中A為單環或多環芳基。 實施例I-7. 如實施例I-1或I-3之化合物，其中A為單環或多環雜芳基。 實施例I-8. 如實施例I-1或I-3至I-7中任一項之化合物，其中Y1 為-S-。 實施例I-9. 如實施例I-1或I-3至I-7中任一項之化合物，其中Y1 為直接鍵。 實施例I-10. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物，其中Y2 為-NRa -。 實施例I-11. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物，其中Y2 為-(CRa 2 )m -。 實施例I-12. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物，其中Y2 為-C(O)-。 實施例I-13. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物，其中Y2 為-C(Ra )2 NH-或-(CRa 2 )m O-。 實施例I-14. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物，其中Y2 為-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(S)-或-C(S)N(Ra )-。 實施例I-15. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物，其中Y2 為-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-或-C(O)N(Ra )O-。 實施例I-16. 如實施例I-1至I-9中任一項之化合物，其中Y2 為-C(O)O-、-OC(O)-或-OC(O)O-。 實施例I-17. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為-ORb 。實施例I-18. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。 實施例I-19. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為-CN。 實施例I-20. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之-C2 -C6 烯基。 實施例I-21. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之-C4 -C8 環烯基。 實施例I-22. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之-C2 -C6 炔基。 實施例I-23. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之-C3 -C8 環烷基。 實施例I-24. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基。 實施例I-25. 如實施例I-1至I-16中任一項之化合物，其中R2 為含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的視情況經取代之雜芳基。 實施例I-26. 如實施例I-1至I-25中任一項之化合物，其中Ra 為-H。 實施例I-27. 如實施例I-1至I-25中任一項之化合物，其中Ra 為-OH。 實施例I-28. 如實施例I-1至I-25中任一項之化合物，其中Ra 為視情況經取代之-C3 -C8 環烷基。 實施例I-29. 如實施例I-1至I-25中任一項之化合物，其中Ra 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。 實施例I-30. 如實施例I-1至I-29中任一項之化合物，其中Rb 為-H。 實施例I-31. 如實施例I-1至I-29中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。 實施例I-32. 如實施例I-1至I-29中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經取代之-C3 -C8 環烷基。 實施例I-33. 如實施例I-1至I-29中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經取代之-C2 -C6 烯基。 實施例I-34. 如實施例I-1至I-29中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經取代之含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基。 實施例I-35. 如實施例I-1至I-34中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。 實施例I-36. 如實施例I-1至I-34中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。 實施例I-37. 如實施例I-1至I-34中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。 實施例I-38. 如實施例I-1至I-34中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。 實施例I-39. 如實施例I-1至I-25或I-30至I-34中任一項之化合物，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之3員至12員單環雜環。 實施例I-40. 如實施例I-1至I-25或I-30至I-34中任一項之化合物，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之3員至12員多環雜環。 實施例I-41. 如實施例I-1至I-25或I-30至I-34中任一項之化合物，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成視情況經取代之5員至12員螺雜環。 實施例I-42. 如實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中X1 為N且X2 為N。 實施例I-43. 如實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中X1 為N且X2 為CH。 實施例I-44. 如實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中X1 為C且X2 為N。 實施例I-45. 如實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中X1 為C且X2 為CH。 實施例I-46. 如前述實施例中任一項之化合物，其中B，包括連接點處之原子，為單環3員至12員雜芳基。 實施例I-47. 如實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中B，包括連接點處之原子，為且X1 為N，從而形成。 實施例I-48. 如實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中B，包括連接點處之原子，為且X1 為C，從而形成。 實施例I-49. 如實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中B，包括連接點處之原子，為且X1 為C，從而形成。 實施例I-50. 一種化合物，其為。 實施例I-51. 一種化合物，其為。 實施例I-52. 一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至I-51中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 實施例I-53. 一種治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，其包括向該個體投與有效量之如實施例I-1至I-51中任一項之化合物。 實施例I-54. 如實施例I-53之方法，其中該疾病係選自努南症候群、豹皮症候群、幼年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。 實施例I-55. 如實施例I-1至I-51中任一項之化合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。 實施例I-56. 一種如實施例I-1至I-51中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥劑。
本發明之一些實施例為如下之實施例II： 實施例II-1. 一種式IV化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，前提條件為該雜芳基不為或； R1 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、-OH、-OR5 、鹵素、-NO2 、-CN、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、-C(O)R5 或-CO2 R5 ，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基； Y1 為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2 -、-S(O)2 -NH-、-C(=CH2 )-、-CH-或-S(O)-； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-NH2 、鹵素、-C3 -C8 環烷基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基不經由氮原子連接； Y2 為-NRa -、-(CRa 2 )m -、-C(O)-、-C(Ra )2 NH-、-(CRa 2 )m O-、-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-、-C(O)N(Ra )O-、-N(Ra )C(S)-、-C(S)N(Ra )-或-OC(O)O-；其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； Ra 在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3 -C8 環烷基或-C1 -C6 烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2 取代，其中2個Ra 與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基； Rb 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C3 -C8 環烷基、-C2 -C6 烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2 、側氧基、-CN、-R5 、-OR5 、-NR5 R6 、-SR5 、-S(O)2 NR5 R6 、-S(O)2 R5 、-NR5 S(O)2 NR5 R6 、-NR5 S(O)2 R6 、-S(O)NR5 R6 、-S(O)R5 、-NR5 S(O)NR5 R6 、-NR5 S(O)R6 、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2 )n OH、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R3 為-H、-C1 -C6 烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3 -C8 環烷基或-(CH2 )n -Rb ，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-ORb 、-NHRb 、-(CH2 )n OH、雜環基或螺雜環基；或 R3 可與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為藉由R3 及Ra 之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7 、-SR7 、鹵素、-NR7 R8 、-NO2 或-CN； R7 及R8 在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1 -C6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C4 -C8 環烯基、-C2 -C6 炔基、-C3 -C8 環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2 、-NO2 或-CN； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。 實施例II-2. 如實施例II-1之化合物，其中Y2 為-NRa -。 實施例II-3. 如實施例II-1之化合物，其中Y2 為-(CRa 2 )m -。 實施例II-4. 如實施例II-1之化合物，其中Y2 為-C(O)-。 實施例II-5. 如實施例II-1之化合物，其中Y2 為-C(Ra )2 NH-或-(CRa 2 )m O-。 實施例II-6. 如實施例II-1之化合物，其中Y2 為-C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)-、-S(O)2 N(Ra )-、-N(Ra )S(O)2 -、-N(Ra )C(S)-或-C(S)N(Ra )-。 實施例II-7. 如實施例II-1之化合物，其中Y2 為-N(Ra )C(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(S)N(Ra )-、-OC(O)N(Ra )-、-N(Ra )C(O)O-或-C(O)N(Ra )O-。 實施例II-8. 如實施例II-1之化合物，其中Y2 為-C(O)O-、-OC(O)-或-OC(O)O-。 實施例II-9. 如實施例II-1至II-8中任一項之化合物，其中Ra 為-H。 實施例II-10. 如實施例II-1至II-8中任一項之化合物，其中Ra 為-OH。 實施例II-11. 如實施例II-1至II-8中任一項之化合物，其中Ra 為視情況經取代之-C3 -C8 環烷基。 實施例II-12. 如實施例II-1至II-8中任一項之化合物，其中Ra 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。 實施例II-13. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物，其中Rb 為-H。 實施例II-14. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。 實施例II-15. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經取代之-C3 -C8 環烷基。 實施例II-16. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經取代之-C2 -C6 烯基。 實施例II-17. 如實施例II-1至II-12中任一項之化合物，其中Rb 為視情況經取代之含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基。 實施例II-18. 如實施例II-1至II-17中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之-C1 -C6 烷基。 實施例II-19. 如實施例II-1至II-17中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之3員至12員單環或多環雜環。 實施例II-20. 如實施例II-1至II-17中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之3員至12員單環雜環。 實施例II-21. 如實施例II-1至II-17中任一項之化合物，其中R3 為視情況經取代之5員至12員多環雜環。 實施例II-22. 如實施例II-1至II-8中任一項之化合物，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-23. 如實施例II-1至II-8中任一項之化合物，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-24. 如實施例II-1至II-8中任一項之化合物，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-25. 如實施例II-22或II-23之化合物，其中該雜環視情況經一或多個-C1 -C6 烷基取代。 實施例II-26. 如實施例II-22、II-23或II-25中任一項之化合物，其中該雜環視情況經一或多個-(CH2 )n NH2 取代，其中n為1。 實施例II-27. 如實施例II-22、II-23、II-25或II-26中任一項之化合物，其中該雜環視情況經一或多個-NH2 取代。 實施例II-28. 如實施例II-24之化合物，其中該螺雜環視情況經一或多個-C1 -C6 烷基取代。 實施例II-29. 如實施例II-24或II-28之化合物，其中該螺雜環視情況經一或多個-(CH2 )n NH2 取代，其中n為1。 實施例II-30. 如實施例II-24、II-28或II-29中任一項之化合物，其中該螺雜環視情況經一或多個-NH2 取代。 實施例II-31. 如實施例II-1之化合物，其中該式IV化合物為式IV-Q化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中： R4 為H或； A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基，前提條件為該雜芳基不為或； R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 、鹵素、-C1 -C6 烷基、-CN或-NR5 R6 ； Y1 為-S-或直接鍵； X1 為N或C； X2 為N或CH； B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R2 為-H、-OH、-NR5 R6 、-C1 -C6 烷基或-NH2 ；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 ； Y2 為-NRa -，其中Y2 左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2 部分右側之鍵如所繪製結合於R3 ； R3 與Ra 組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，前提條件為藉由R3 及Ra 之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基； R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基； m在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；並且 n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。 實施例II-32. 如實施例之化合物II-31，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 。 實施例II-33. 如實施例之化合物II-31，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成3員至12員多環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-34. 如實施例之化合物II-31，其中R3 及Ra 與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-35. 如實施例II-32或II-33之化合物，其中該雜環視情況經一或多個-C1 -C6 烷基取代。 實施例II-36. 如實施例II-32、II-33或II-35中任一項之化合物，其中該雜環視情況經一或多個-(CH2 )n NH2 取代，其中n為1。 實施例II-37. 如實施例II-32、II-33、II-35或II-36中任一項之化合物，其中該雜環視情況經一或多個-NH2 取代。 實施例II-38. 如實施例II-34之化合物，其中該螺雜環視情況經一或多個-C1 -C6 烷基取代。 實施例II-39. 如實施例II-34或II-33之化合物，其中該螺雜環視情況經一或多個-(CH2 )n NH2 取代，其中n為1。 實施例II-40. 如實施例II-34、II-38或II-39中任一項之化合物，其中該螺雜環視情況經一或多個-NH2 取代。 實施例II-41. 如實施例II-1至II-40中任一項之化合物，其中R4 為。 實施例II-42. 如實施例II-1至II-41中任一項之化合物，其中A為單環或多環芳基。 實施例II-43. 如實施例II-42之化合物，其中A為苯基。 實施例II-44. 如實施例II-1至II-41中任一項之化合物，其中A為單環或多環雜芳基。 實施例II-45. 如實施例II-44之化合物，其中A為吡啶基。 實施例II-46. 如實施例II-1至II-45中任一項之化合物，其中Y1 為-S-。 實施例II-47. 如實施例II-1至II-45中任一項之化合物，其中Y1 為直接鍵。 實施例II-48. 如實施例II-1至II-47中任一項之化合物，其中R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或鹵素。 實施例II-49. 如實施例II-1至II-47中任一項之化合物，其中R1 在每次出現時獨立地為-H、-OR5 或-NR5 R6 。 實施例II-50. 如實施例II-1至II-47中任一項之化合物，其中R1 在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5 R6 。 實施例II-51. 如實施例II-1至II-47中任一項之化合物，其中R1 在每次出現時獨立地為-H或-OR5 。 實施例II-52. 如實施例II-48或II-51之化合物，其中R5 為-H或-C1 -C6 烷基。 實施例II-53. 如實施例II-1至II-47中任一項之化合物，其中R1 在每次出現時獨立地為-H或鹵素。 實施例II-54. 如實施例II-1至II-47中任一項之化合物，其中R1 在每次出現時獨立地為-H或-NR5 R6 。 實施例II-55. 如實施例II-1至II-47中任一項之化合物，其中R1 在每次出現時獨立地為-H、甲基、氟、氯或-NH2 。 實施例II-56. 如實施例II-49、II-50或II-54中任一項之化合物，其中R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H或-C1 -C6 烷基。 實施例II-57. 如實施例II-56之化合物，其中R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。 實施例II-58. 如實施例II-56之化合物，其中R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。 實施例II-59. 如實施例II-1至II-40中任一項之化合物，其中R4 為-H。 實施例II-60. 如實施例II-1至II-59中任一項之化合物，其中R2 為-OH。實施例II-61. 如實施例II-1至II-59中任一項之化合物，其中R2 為-C1 -C6 烷基，其中該烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5 或-NR5 R6 。 實施例II-62. 如實施例II-1至II-59中任一項之化合物，其中R2 為甲基。 實施例II-63. 如實施例II-1至II-59中任一項之化合物，其中R2 為-NR5 R6 。 實施例II-64. 如實施例II-63之化合物，其中R5 及R6 在每次出現時獨立地為-H。 實施例II-65. 如實施例II-63之化合物，其中R5 及R6 在每次出現時獨立地為-C1 -C6 烷基。 實施例II-66. 如實施例II-1至II-59中任一項之化合物，其中R2 為-H。 實施例II-67. 如實施例II-1至II-59中任一項之化合物，其中R2 為-NH2 。 實施例II-68. 如實施例II-1至II-67中任一項之化合物，其中X1 為N且X2 為N。 實施例II-69. 如實施例II-1至II-67中任一項之化合物，其中X1 為N且X2 為CH。 實施例II-70. 如實施例II-1至II-67中任一項之化合物，其中X1 為C且X2 為N。 實施例II-71. 如實施例II-1至II-67中任一項之化合物，其中X1 為C且X2 為CH。 實施例II-72. 如實施例II-1至II-71中任一項之化合物，其中B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜環，其中各雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-73. 如實施例II-1至II-71中任一項之化合物，其中B，包括連接點處之原子，為多環5員至12員雜環，其中各雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-74. 如實施例II-72或II-73之化合物，其中該B雜環經一或多個側氧基取代。 實施例II-75. 如實施例II-1至II-71中任一項之化合物，其中B，包括連接點處之原子，為單環5員至12員雜芳基，其中各雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-76. 如實施例II-1至II-71中任一項之化合物，其中B，包括連接點處之原子，為多環5員至12員雜芳基，其中各雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1 -C6 烷基、-OH、-NH2 、側氧基、-(CH2 )n NH2 、-(CH2 )n OH、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。 實施例II-77. 如實施例II-75或II-76之化合物，其中該B雜芳基經一或多個-C1 -C6 烷基取代。 實施例II-78. 如實施例II-75至II-77中任一項之化合物，其中該B雜芳基經一或多個-OH取代。 實施例II-79. 如實施例II-75至II-78中任一項之化合物，其中該B雜芳基經一或多個-NH2 取代。 實施例II-80. 如實施例II-75至II-79中任一項之化合物，其中該B雜芳基經一或多個-(CH2 )n NH2 取代。 實施例II-81. 如實施例II-75至II-80中任一項之化合物，其中該B雜芳基經一或多個-(CH2 )n OH取代。 實施例II-82. 如實施例II-80或II-81之化合物，其中n為1。 實施例II-83. 如實施例II-75至II-82中任一項之化合物，其中該B雜芳基經一或多個-CF3 取代。 實施例II-84. 如實施例II-75至II-83中任一項之化合物，其中該B雜芳基經一或多個-CHF2 取代。 實施例II-85. 如實施例II-75至II-84中任一項之化合物，其中該B雜芳基經一或多個-CH2 F取代。 實施例II-86. 一種化合物，其選自由以下組成之群： <img wi="247" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image148.jpg" img-format="jpg"><img wi="256" he="145" file="IMG-2/Draw/02_image150.jpg" img-format="jpg"><img wi="292" he="167" file="IMG-2/Draw/02_image152.jpg" img-format="jpg"><img wi="278" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image154.jpg" img-format="jpg"><img wi="280" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image156.jpg" img-format="jpg"><img wi="281" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image158.jpg" img-format="jpg"><img wi="280" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image160.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="167" file="IMG-2/Draw/02_image162.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image164.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image166.jpg" img-format="jpg"><img wi="278" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image168.jpg" img-format="jpg"><img wi="279" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image170.jpg" img-format="jpg"><img wi="294" he="167" file="IMG-2/Draw/02_image172.jpg" img-format="jpg"><img wi="289" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image174.jpg" img-format="jpg"><img wi="287" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image176.jpg" img-format="jpg"><img wi="279" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image178.jpg" img-format="jpg"><img wi="281" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image180.jpg" img-format="jpg"><img wi="286" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image182.jpg" img-format="jpg"><img wi="271" he="150" file="IMG-2/Draw/02_image184.jpg" img-format="jpg"><img wi="267" he="150" file="IMG-2/Draw/02_image186.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image188.jpg" img-format="jpg"><img wi="303" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image190.jpg" img-format="jpg"><img wi="280" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image192.jpg" img-format="jpg"><img wi="274" he="154" file="IMG-2/Draw/02_image194.jpg" img-format="jpg"><img wi="281" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image196.jpg" img-format="jpg"><img wi="285" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image198.jpg" img-format="jpg"><img wi="274" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image200.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image202.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image204.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image206.jpg" img-format="jpg"><img wi="290" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image208.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image210.jpg" img-format="jpg"><img wi="289" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image212.jpg" img-format="jpg"><img wi="288" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image214.jpg" img-format="jpg"><img wi="299" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image216.jpg" img-format="jpg"><img wi="288" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image218.jpg" img-format="jpg"><img wi="272" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image220.jpg" img-format="jpg"><img wi="265" he="150" file="IMG-2/Draw/02_image222.jpg" img-format="jpg"><img wi="286" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image224.jpg" img-format="jpg"><img wi="269" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image226.jpg" img-format="jpg"><img wi="272" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image228.jpg" img-format="jpg"><img wi="277" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image230.jpg" img-format="jpg"><img wi="267" he="186" file="IMG-2/Draw/02_image232.jpg" img-format="jpg"><img wi="267" he="186" file="IMG-2/Draw/02_image234.jpg" img-format="jpg"><img wi="268" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image236.jpg" img-format="jpg"><img wi="283" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image238.jpg" img-format="jpg"><img wi="276" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image240.jpg" img-format="jpg"><img wi="256" he="145" file="IMG-2/Draw/02_image242.jpg" img-format="jpg"><img wi="260" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image244.jpg" img-format="jpg"><img wi="272" he="174" file="IMG-2/Draw/02_image246.jpg" img-format="jpg"> 或前述各項中任一者之醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。 實施例II-87. 一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至II-86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體及醫藥學上可接受之載劑。 實施例II-88. 一種治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，其包括向該個體投與有效量之如實施例II-1至II-86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體。 實施例II-89. 如實施例II-88之方法，其中該疾病係選自努南症候群、豹皮症候群、幼年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。 實施例II-90. 如實施例II-1至II-86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其用作藥劑。 實施例II-91. 如實施例II-1至II-86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。 實施例II-92. 一種如實施例II-1至II-86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體之用途，其用於製造用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥劑。 實施例II-93. 一種治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病的方法，其包括向該個體投與有效量之如實施例II-87之醫藥組合物。 實施例II-94. 如實施例II-93之方法，其中該疾病係選自努南症候群、豹皮症候群、幼年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。 實施例II-95. 如實施例II-87之醫藥組合物，其用作藥劑。 實施例II-96. 如實施例II-87之醫藥組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病。 實施例II-97. 一種如實施例II-87之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療或預防與SHP2調節相關之疾病的藥劑。實例
藉由以下實例及合成實例來進一步說明本發明，其不應視為將本發明之範疇或精神限制於本文所描述之特定程序。應瞭解，該等實例係為說明某些實施例而提供且因此不旨在限制本發明之範疇。應進一步瞭解，可採用熟習此項技術者可想到之各種其他實施例、其修改型式及等效型式，而不會背離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇。 以下實例及本文中別處所用之定義為： 實例 1. 4- 甲基 -1-(6- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -8- 基 ) 哌啶 -4- 胺之合成 . 步驟 1 .
向二乙胺基丙二酸酯鹽酸鹽(25 g，0.12 mol)於水(20 mL)中之溶液中添加固體碳酸氫鈉，直至pH ＞ 7。在用乙酸乙酯萃取之後，分離有機相且在減壓下蒸發。將殘餘物加至甲醇氨溶液(6M，300 mL)中且將反應混合物在高壓反應器中在80℃下加熱隔夜。將所得混合物在減壓下濃縮，將殘餘物依次用甲醇及二乙醚洗滌以提供胺基丙二醯胺(10 g，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.41 (s, 3H), 7.25 (s, 3H), 3.76 (s, 1H)。步驟 2 .
將亞硫酸氫鈉(24 g，0.23 mol)添加至25 mL之40%丙酮醛溶液中，隨後逐步添加86 mL之含有氫氧化鈉(0.86 g，0.021 mol)之水。將溶液加熱至80℃持續1 h，添加胺基丙二醯胺(18 g，0.15 mol)且在攪拌下將溶液之溫度維持在80℃下再持續2 h。添加乙酸鈉(32.78 g，0.4 mol)，將溶液冷卻至20℃且在攪拌下在60-65℃下逐漸添加25 mL之30%過氧化氫。在冷卻至室溫之後，移出產物，用冷水洗滌，得到5-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-甲醯胺(8.5 g，36%)，其不進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)。步驟 3.
將5-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-甲醯胺(2.0 g，0.013 mol)懸浮於Et3 N (3.63 mL，0.026 mol)中，冷卻至0℃且與36.5 mL POCl3 反應。將混合物加熱至回流持續2 h且在減壓下濃縮。將所得黑色油狀物用醚(5×50 mL)萃取，且將合併之萃取物用10% Na2 CO3 (150 mL)處理。分離出有機層，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析純化粗產物以提供呈鬆軟固體狀之3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈(1.5 g，75%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)。步驟 4 .
將3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈(1.1 g，0.007 mol)溶解於無水DMF (11 mL)中且添加DIPEA (3.74 mL，0.021 mol)。在室溫下攪拌30 min之後，整份添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.84 g，0.008 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後用EtOAc稀釋且用2% NaCl (水溶液)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。經由管柱層析(DCM/丙酮97:3)純化所需產物，得到呈淡黃色固體狀之N -[1-(3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(2.14 g，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.97 (s, 1H), 6.67 (bs, 1H), 3.96 (dt, J = 13.7, 4.3 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 14.1, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 3H)。步驟 5 .
將N -[1-(3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(1 g，0.003 mol)溶解於無水DCM (20 mL)中且冷卻至-78℃且以小份添加DIBAL-H之1 M己烷溶液(9 mL，0.009 mol)。在1 h之後，允許反應混合物升溫至室溫且添加NH4 Cl之飽和溶液(4 mL)及酒石酸鈉鉀之飽和溶液(30 mL)。攪拌此溶液直至有機層及水層分離。移去水層且將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗N-{1-[3-(胺基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(1 g，100%)，其未進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (s, 3H)。步驟 6.
將N -{1-[3-(胺基甲基)-6-甲基吡嗪-2-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(0.88 g，0.002 mol)溶解於甲酸(17.6 mL)中且在105℃下攪拌2 h。在減壓下移除甲酸且將所獲得之紅色油狀物分配於水與DCM之間。移除有機層且將水相用NaHCO3 (水溶液)鹼化至pH 11，然後用異丙醇與氯仿之1:3混合物(4×50 mL)萃取。將有機層合併，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。經由管柱層析(MeOH加NH3 3M/DCM，0:100至3:97)純化所需產物，得到呈黃色油狀之4-甲基-1-{6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}哌啶-4-胺(0.224 g，25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 (ddd, J = 12.7, 9.0, 3.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (ddd, J = 12.9, 9.1, 3.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (s, 3H)。步驟 7.
將4-甲基-1-{6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}哌啶-4-胺(0.2 g，0.55 mmol)懸浮於POCl3 (10 mL)中且在90℃下攪拌2 h。將POCl3 在減壓下移除且將所獲得之固體分配於水與DCM之間。分離各層，將水層用NaHCO3 (水溶液)洗滌，且用異丙醇與氯仿之1:3混合物萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC層析(1000微米) (MeOH加NH3 3M/DCM 8:92；展開×2)純化，產生呈黃色油狀之4-甲基-1-(6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)哌啶-4-胺(16.6 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 2.12 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.09 (s, 3H)；LC-MS (ESI) m/z：C13 H20 N5 之[M + H]計算值：246.2；實驗值246.3。實例 2. 1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺之合成. 步驟 1.
將N -[1-(3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(1 g，0.003 mol)溶解於無水DMF (15 mL)中且用鋁箔將反應燒瓶避光保存。將反應混合物冷卻至0℃且添加NBS (0.8 g，0.004 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌72 h且然後用水及EtOAc洗滌。將有機相用10% NaCl (水溶液) (3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之N -[1-(5-溴-3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(1 g，81%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.69 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 14.1, 4.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 14.0, 10.7, 3.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (s, 3H)。UPLC [M+1] = 409.9。步驟 2.
將N -[1-(5-溴-3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，49 mmol)懸浮於EtOH (6.6 mL)及甲苯(5 mL)中且將接收到之溶液用氬氣脫氣15 min。然後依次添加K2 CO3 (0.34 g，0.002 mol)及2,3-二氯苯基硼酸(0.1 g，53 mmol)。將反應混合物再脫氣15 min且添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.03 g，2 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將溶劑在減壓下濃縮且將所得固體分配於水與DCM之間。將水層用DCM (2×100 mL)萃取。用管柱層析(己烷/乙酸乙酯4:1)純化產生呈淡黃色固體狀之N -{1-[3-氰基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(0.35 g，10%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.78 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.48 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)；UPLC [M+1] = 475.55。步驟 3.
在Ar下將N -{1-[3-氰基-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(0.04 g，8.4 mmol)溶解於無水DCM (2 mL)中，冷卻至-78℃且以小份添加DIBAL-H之1 M己烷溶液(0.3 mL，25.1 mmol)。在1 h之後，允許反應混合物升溫至室溫且添加NH4 Cl之飽和溶液(1 mL)及酒石酸鈉鉀之飽和溶液(7 mL)。攪拌所得溶液，直至有機層及水層分離。分離各層且將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗N -{1-[3-(胺基甲基)-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(0.03 g，75%)，其未進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.73 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (m, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (d, J = 3.9 Hz, 3H)；UPLC [M+1] = 480.15。步驟 4.
將N -{1-[3-(胺基甲基)-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡嗪-2-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(0.08 g，16.6 mmol)溶解於甲酸(1.6 mL)中且在105℃下攪拌2 h。在減壓下移除甲酸，且將所得紅色油狀物分配於水與DCM之間。將水相用NaHCO3 (水溶液)鹼化至pH 11，然後用異丙醇與氯仿之1:3混合物(4×50 mL)萃取。將有機層合併，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (MeOH加NH3 3M/DCM 4:96)純化產生呈黃色油狀之N -{[3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基]甲基}甲醯胺(0.017 g，25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (s, 3H)。UPLC [M+1] = 409.5。步驟 5.
將N -{[3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基]甲基}甲醯胺(0.017 g，4.2 mmol)懸浮於POCl3 (1 mL)中且在90℃下攪拌2 h，然後在室溫下攪拌隔夜。將POCl3 在減壓下移除。藉由製備型HPLC純化產生3.4 mg (21%)之1-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 3H)；LC-MS (ESI) m/z：C19 H22 Cl2 N5 之[M + H]計算值：390.1；實驗值390.3。實例 3. (1R )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成.
以類似於實例2之方式合成(1R )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，不同之處在於N -[1-(3-氰基-6-甲基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯用(R )-(8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)胺基甲酸第三丁酯取代。1 H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.16 (m, 8H)。LC-MS (ESI) m/z：C22 H26 Cl2 N5 之[M + H]計算值：431.3；實驗值431.5實例 4. (1R )-8-[6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成. 步驟 1.
將3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(5.00 g，24.0 mmol)及Na2 CO3 ·10H2 O (20.6 g，72.0 mmol)懸浮於二噁烷:水之4:1混合物中。藉由使氬氣穿過溶劑來將溶劑脫氣且添加Pd(dppf)Cl2 (0.88 g，1.20 mmol)。在110℃下進行反應持續6 h。將反應混合物經矽藻土墊(AcOEt)過濾。將殘餘物藉由管柱層析(己烷:AcOEt，9:1-＞4:1)純化，得到4.63 g (70%)之6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H)。LC-MS (ESI) m/z：[M + H]實驗值275.7。步驟 2.
將6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(1.8 g，6.56 mmol)溶解於DMF中，然後冷卻至0℃。在此溫度下，整份添加NBS (1.75 g，9.83 mmol)，在室溫下隔夜進行反應。將反應混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用水及鹽水洗滌。接著，將經合併之水相用DCM萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到2.14 g (92%)之5-溴-6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.76 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 6.92 (s, 2H)。步驟 3.
將5-溴-6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(2.14 g，6.05 mmol)溶解於無水DMF中，然後添加CuCN (1.09 g，12.1 mmol)。在100℃下隔夜進行反應。將反應混合物經矽藻土墊過濾且將濾液在減壓下濃縮。粗產物(3.2 g，176%)未純化即用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.97 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H)。LC-MS (ESI) m/z：[M - H]實驗值498.6 (負離子化)。步驟 4.
將5-胺基-3-氯-6-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-腈(1.81 g，6.04 mmol)懸浮於ACN中，然後依次添加Boc2 O (4.62 g，21.2 mmol)及DMAP (0.04 g，0.30 mmol)。在室溫下隔夜進行反應，然後添加下一份DMAP (0.22 g，1.81 mmol)。在室溫下繼續反應4 h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物吸附於矽膠上以便純化。將粗產物藉由管柱層析純化，得到1.09 g (45%) N-[6-氯-5-氰基-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.65 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z：[M - H]實驗值398.5 (負離子化)。步驟 5.
將N-[6-氯-5-氰基-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.09 g，2.73 mmol)及DIPEA (1.43 mL，8.18 mmol)溶解於無水DMF中。在15分鐘之後，添加N-{8-氮雜螺[4.5]癸-1-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.78 g，3.00 mmol)且在室溫下隔夜進行反應。將反應混合物分配於之間AcOEt與水。將分離之水層用AcOEt萃取。將經合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析純化，得到N-[5-氰基-3-(2,3-二氯苯基)-6-[(1R )-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.18 g，70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.80 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z：[M + H]實驗值622.9。步驟 6.
將N-[5-氰基-3-(2,3-二氯苯基)-6-[(1R )-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.50 g，0.80 mmol)溶解於無水DCM中且冷卻至-78℃。逐滴添加DIBAL-H於己烷中之1 M溶液(2.41 mL，2.41 mmol)且在-78℃下進行反應持續2 h且允許混合物升溫至0℃。然後藉由依次添加NaHCO3 飽和水溶液及羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt)飽和水溶液來中止反應。攪拌此所得混合物直至有機層及水層分離。用DCM萃取水層。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗N-[5-(胺基甲基)-3-(2,3-二氯苯基)-6-[(1R )-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.48 g，95%產率)，其未進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.27 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.91 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.14 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z：[M + H]實驗值626.6。步驟 7.
將N-[5-(胺基甲基)-3-(2,3-二氯苯基)-6-[(1R )-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.48 g，0.77 mmol)溶解於無水DCM中且冷卻至0℃。逐滴添加乙酸甲酸酐(0.39 mL，5.37 mmol)且允許反應物在4℃下攪拌隔夜。添加水(5 mL)，分離各層，且將水相用DCM萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱管柱層析純化，得到0.27 g (54%)之呈淡黃色固體狀之N-[3-(2,3-二氯苯基)-5-(甲醯胺基甲基)-6-[(1R )-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 4.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.14 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z：[M + H]實驗值654.8。步驟 8.
將N-[3-(2,3-二氯苯基)-5-(甲醯胺基甲基)-6-[(1R )-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.10 g，0.15 mmol)與聚磷酸(1.00 g，10.2 mmol)混合。將反應混合物加熱至100℃且在此溫度下進行反應持續1 h。將所得混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化產生呈甲酸鹽形式之(1R )-8-[6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.49 (s, 3H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 5H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H)。LC-MS (ESI) m/z：C21 H25 N6 Cl2 之[M+1]+ 計算值：431.1；實驗值431.2。實例 5. 1-[6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-4-甲基哌啶-4-胺之合成. 步驟 1.
將N -[6-氯-5-氰基-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.7 g，1.75 mmol)及DIPEA (0.92 mL，5.25 mmol)溶解於無水DMF中。在15分鐘之後，添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.45 g，0.21 mmol)且允許反應物在室溫下攪拌超過72 h。將反應混合物用EtOAc稀釋且用5% NaCl溶液洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到N -[6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-氰基-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.99 g，99%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.66 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.28 (s, 12H)。步驟 2.
將N -[6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-氰基-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.83 g，1.44 mmol)在真空泵上乾燥隔夜且溶解於無水DCM中。將溶液冷卻至-60℃且逐滴添加1 M DIBAL-H之己烷溶液(10 mL，10.1 mmol)。在-30℃下進行反應持續4 h。在此時間之後，允許反應混合物升溫至0℃。然後藉由依次添加NH4 Cl飽和水溶液及酒石酸鈉鉀飽和水溶液來中止反應。攪拌此所得混合物直至有機層及水層分離。用DCM萃取水層。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗N -[6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(胺基甲基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.6 g，71%產率)，其未進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 3H)。LC-MS (ESI) m/z：[M + H]實驗值582.4。步驟 3.
將N -[6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(胺基甲基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.6 g，1.38 mmol)溶解於無水DCM中且在冰浴中冷卻至0℃。逐滴添加乙酸甲酸酐(0.70 mL，9.63 mmol)且在4℃下繼續反應隔夜。藉由添加水來中止反應。分離各層且接著將水相用DCM萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到0.30 g (36%)之呈淡黃色固體狀之N -[6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(甲醯胺基甲基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.10 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (s, 3H)。LC-MS (ESI) m/z：[M + H]實驗值610.2。步驟 4.
將N -[6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-5-(甲醯胺基甲基)吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.15 g，0.25 mmol)與POCl3 (1.5 mL，16.1 mmol)混合。將反應混合物加熱至90℃且允許攪拌3小時。將POCl3 在減壓下移除。藉由製備型HPLC純化產生4.5 mg之1-[6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-4-甲基哌啶-4-胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI) m/z：C18 H21 N6 Cl2 之[M+1]+ 計算值：391.1；實驗值391.2。實例 6. (3S ,4S )-8-{5-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
在0℃下向丙烷-1,2-二胺(46.28 g，624.34 mmol，53.32 mL)於EtOH (2000 mL)中之溶液中添加丙二酸二乙酯(100 g，624.34 mmol，94.34 mL)。將混合物在25℃下攪拌1.5 h，然後加熱至120℃且在O2 下攪拌20 h。將所得混合物在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈白色固體狀之3-羥基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(24 g，658.70 mmol，21.10%產率)。LCMS (ESI)：m/z：C8 H11 N2 O3 之[M + H]計算值：183.07；實驗值183.1。步驟 2.
在0℃下在N2 下向3-羥基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(166 g，911.21 mmol)於DCM (1500 mL)中之溶液中整份添加NBS (178.40 g，1.00 mol)。將混合物在25℃下攪拌10 min。將所得混合物用飽和Na2 SO3 水溶液(1000 mL)稀釋且將水相用DCM萃取。將經合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮以提供呈暗褐色固體狀之6-溴-3-羥基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(230 g，粗)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 4.54 (q,J =7.13 Hz, 2 H) 2.77 (s, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 1.46 (t,J =7.09 Hz, 3 H)步驟 3.
在20℃下在N2 下向6-溴-3-羥基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(115 g，440.49 mmol)及K2 CO3 (182.64 g，1.32 mol)於DMF (2.1 L)中之溶液中整份添加PMB-Cl (103.48 g，660.74 mmol，89.98 mL)。將混合物在50℃下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且將水相用EtOAc萃取。將經合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈白色固體狀之6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(60 g，35.73%產率)。LCMS (ESI)：C16 H17 BrN2 O4 Na之m/z [M +Na]計算值：403.04；實驗值403.1。步驟 4.
在25℃下向6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(150 g，393.47 mmol)於MeOH (1300 mL)中之溶液中添加LiOH (47.12 g，1.97 mol)於H2 O (400 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌15 h。向所得混合物中逐滴添加HCl水溶液(1M)至反應混合物中直至達到pH = 6。將所得混合物用H2 O (2000 mL)稀釋且將水相用EtOAc萃取。將經合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮以提供呈淺黃色固體狀之6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸(138 g，粗)。LCMS (ESI)：C14 H13 BrN2 O4 Na之m/z [M +Na]計算值：375.01；實驗值375.1。步驟 5.
在N2 下向6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸(100 g，283.15 mmol)及DPPA (116.89 g，424.73 mmol，92.04 mL)於甲苯(1800 mL)中之溶液中整份添加TEA (57.30 g，566.30 mmol，78.82 mL)及t -BuOH (209.87 g，2.83 mol，270.80 mL)。將所得混合物在110℃下攪拌1 h。將混合物用H2 O (1000 mL)稀釋且將水相用EtOAc萃取。將經合併之有機物級分用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10:1至0:1)純化，得到呈白色固體狀之6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-胺(5 g，15.42 mmol，5.45%產率)及N-[6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(90 g，212.12 mmol，74.91%產率)。LCMS (ESI)：C18 H23 BrN3 O4 之m/z [M +H]計算值：424.08；實驗值424.2。步驟 6.
在70℃下向K2 CO3 (87.95 g，636.36 mmol)於MeOH (1000 mL)中之溶液中整份添加N-[6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(90 g，212.12 mmol)。將反應物在70℃下攪拌15 h。將所得反應混合物過濾且在減壓下濃縮以提供呈白色固體狀之6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-胺(90 g，粗)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.38 (d,J =8.68 Hz, 2 H) 6.99 - 6.86 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 4.87 (br s, 2 H) 3.87 - 3.77 (m, 3 H) 2.49 - 2.38 (m, 3 H)。步驟 7.
在25℃下向2-氯乙醛(272.42 g，1.39 mol，223.29 mL)於H2 O中之40%溶液中添加6-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡嗪-2-胺(50 g，154.24 mmol)。將反應物在120℃下攪拌1 h。將所得殘餘物藉由逆相管柱層析純化以提供呈白色固體狀之5-溴-6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醇(7 g，30.70 mmol，19.90%產率)。LCMS (ESI)：C7 H7 BrN3 O之m/z [M +H]計算值：227.97；實驗值228.1。步驟 8.
將5-溴-6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醇(5 g，21.93 mmol)及TEA (2.22 g，21.93 mmol，3.05 mL)於POCl3 (100.86 g，657.76 mmol，61.12 mL)中之溶液加熱至120℃持續0.5 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮。將所得殘餘物用乙酸乙酯(200 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(400 mL)稀釋。將有機層移出，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥及在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 15:1)純化以提供呈白色固體狀之5-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(3.83 g，10.78 mmol，49.19%產率，69.41%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.93 (d,J =0.88 Hz, 1 H) 7.87 (d,J =1.10 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) LCMS：m/z：C7 H5 BrClN3 之[M +H]計算值：245.94；實驗值245.9。步驟 9.
向5-溴-8-氯-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(135 mg，547 μmol)於DMA (5.46 mL)中之溶液中添加(3S,4S )-4-銨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-鹽氯化物(159 mg，656 μmol)及DIPEA (474 μL，2.73 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮且將剩餘殘餘物藉由管柱層析(0-10% MeOH/CH2 Cl2 )純化以提供(3S ,4S )-8-(5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。LCMS (ESI)：m/z：C16 H23 BrN5 O之[Μ + H]計算值：380.1；實驗值380.4。步驟 10.
向小瓶中裝入(3S ,4S )-8-(5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(162 mg，425 μmol)、2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鉀(126 mg，637 μmol)、Pd2 (dba)3 (23.2 mg，25.4 μmol)、Xantphos (24.5 mg，42.5 μmol)。將反應小瓶抽空且用N2 吹掃三次。添加二噁烷及DIPEA (221 μL，1.27 mmol)且將反應混合物在140℃下攪拌2 h。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由製備型階段HPLC純化以提供呈甲酸鹽形式之(3S ,4S )-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(60.0 mg，130 μmol，30.7 %)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 31.5, 13.9 Hz, 3H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：m/z：C21 H27 ClN7 OS之[Μ + H]計算值：460.2；實驗值460.5。實例 7. (3S,4S )-8-(5-(3-氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成.
向小瓶中裝入(3S,4S )-8-(5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(125 mg，328 μmol)、(3-氯苯基)硼酸(61.4 mg，393 μmol)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM (53.5 mg，65.6 μmol)及K2 CO3 (181 mg，1.31 mmol)。然後將小瓶抽空且用N2 吹掃三次。添加經脫氣之ACN (3.28 mL)且將反應混合物在105℃下攪拌2 h。將所得反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈甲酸鹽形式之(3S ,4S )-8-(5-(3-氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(48.0 mg，116 μmol，35.5%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 3H), 4.31 (qd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.45 (dddd, J = 35.4, 13.9, 10.8, 3.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：m/z：C22 H27 ClN5 O之[Μ + H]計算值：412.2；實驗值412.4。實例 8. (3S,4S )-8-(5-(1H-吲唑-6-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成.
以類似於實例7之方式合成(3S,4S )-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，不同之處在於(3-氯苯基)硼酸用(1H-吲唑-6-基)硼酸代替。分離得到呈甲酸鹽形式之產物。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C23 H28 N7 O之m/z [Μ + H]計算值：418.2；實驗值418.5。實例 9. (3S ,4S )-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成.
向小瓶中添加(3S,4S )-8-(5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(100 mg，262 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(59.9 mg，314 μmol)、Antphos (19.4 mg，52.4 μmol)、Pd(OAc)2 (5.88 mg，26.2 μmol)及K3 (PO)4 (166 mg，786 μmol)。將混合物在減壓下抽空持續10 min，然後加入經脫氣之二噁烷(2.61 mL)。將所得混合物脫氣且允許其在125℃下在加蓋小瓶中攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，用DCM及MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之(3S ,4S )-8-(5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(17.0 mg，38.0 μmol，14.6%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 33.3, 13.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C22 H26 Cl2 N5 O之m/z [Μ + H]計算值：446.1；實驗值446.3。實例 10. (3S ,4S )-8-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成.
以類似於實例9之方式合成(3S ,4S )-8-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，不同之處在於(2,3-二氯苯基)硼酸用(3-氯-2-氟苯基)硼酸取代。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d6 ) δ 7.72 (ddd, J = 7.8, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.44 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C22 H26 ClFN5 O之m/z [M +H]計算值：430.2；實驗值430.4。實例 11. (3S,4S)- 8-[5-(3-氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
在75℃下向1H-咪唑-5-甲酸甲酯(96 g，761.22 mmol)及1-氯丙烷-2-酮(105.65 g，1.14 mol)於ACN (2 L)中之溶液中整份添加K2 CO3 (210.41 g，1.52 mol)。將混合物在75℃下攪拌1 h。在完成後，將反應混合物過濾且將濾液在減壓下蒸發。將剩餘殘餘物用EtOAc (500 mL)濕磨且過濾。將所得濾液在減壓下濃縮以提供呈黃色固體狀之3-丙酮基咪唑-4-甲酸甲酯(144 g，41.54%產率)。LCMS：C8 H11 N2 O3 之m/z [M+H]計算值：183.07；實驗值183.3。步驟 2.
在130℃下向3-丙酮基咪唑-4-甲酸甲酯(130 g，713.59 mmol)於CH3 COOH (700 mL)中之溶液中整份添加CH3 COONH4 (275.03 g，3.57 mol)。將反應混合物在130℃下攪拌48 h。在完成後，將混合物在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由逆相管柱層析純化以提供呈黃色固體狀之6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(40 g，230.64 mmol，32.32%產率)。LCMS：C8 H11 N2 O3 之m/z [M+H]計算值：150.06；實驗值150.02。步驟 3.
在0℃下向6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(10 g，67.05 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液中整份添加NBS (12.17 g，68.39 mmol)。將混合物在0℃下攪拌5 min。在完成後，藉由添加Na2 SO3 水溶液(60 mL)使反應混合物驟冷，此使得產物以白色固體形式沈澱析出。過濾固體且將濾餅在減壓下乾燥以提供呈白色固體狀之5-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(11.1 g，72.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.13 (br s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H)。步驟 4.
在25℃下在氮氣之正壓下向5-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(8.9 g，39.03 mmol)之溶液中整份添加POCl3 (146.85 g，957.73mmol，89 mL)。將混合物加熱至120℃且在120℃下攪拌45分鐘。在完成後，將過量POCl3 在減壓下移除。然後用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)使混合物驟冷以移除任何剩餘之POCl3 。將所得混合物傾入水(300 mL)中且攪拌2 min。將水相用EtOAc萃取且將經合併之有機層用水洗滌且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈黃色固體狀之5-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪(7.8 g，78.24%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H) LCMS：m/z：C7 H6 BrClN3 之[M+H]計算值：245.94；實驗值245.90。步驟 5.
將5-溴-8-氯-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(450 mg，1.82 mmol)添加至含有2-甲基-N-((3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙-2-亞磺醯胺(842 mg，2.18 mmol)及DMA (9.09 mL)之燒瓶中，隨後添加DIEA (1.58 mL，9.10 mmol)。將混合物在130℃下攪拌20 min，此時LCMS指示幾乎完成了到產物之轉化。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水/NH4 OH與EtOAc之間。分離各相且將水相用EtOAc萃取。將經合併之有機相經MgSO4 乾燥且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色油狀之N-[(3S,4S)- 8-{5-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(364 mg，41.3%)。LC-MS (ESI)：m/z：C16 H22 BrN5 O之[M + H]計算值：380.1；實驗值380.1。步驟 6.
將N-[(3S ,4S )-8-{5-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(90 mg，185 μmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(30.2 mg，37.0 μmol)、K2 CO3 (102 mg，740 μmol)及(3-氯苯基)硼酸(37 mg，240 μmol)稱重至配備有螺帽隔片及攪拌棒之2打蘭(dram)小瓶中。將反應容器用N2 沖洗3次。對著N2 添加ACN (1.84 mL，藉由用N2 吹掃脫氣1 h)且將反應容器之頂部空間用N2 沖洗3次。將混合物放至在105℃下預加熱之加熱塊中且劇烈攪拌1.5 h。將混合物經矽藻土過濾，蒸發至乾燥且再溶解於MeOH (4 mL)中。添加HCl (4 N二噁烷溶液，2 mL)且將混合物在室溫下攪拌10 min。在減壓下移除溶劑且將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(3S,4S)- 8-[5-(3-氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(22.1 mg，53.6 μmol，29%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.56 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 13.8, 10.4, 3.5 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 13.8, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：C22 H26 ClN5 O之m/z [M + H]計算值：412.2；實驗值412.3。實例 12. (3S,4S )-8-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
將5-溴-8-氯-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(850 mg，3.44 mmol)及N-[(3S,4S)-8-氯-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]氯胺(chloranamine) (903 mg，3.78 mmol)懸浮於ACN (17.2 mL)中且添加DIPEA (2.97 mL，17.2 mmol)。將混合物在密封之40 mL小瓶中加熱至100℃。在減壓下移除溶劑且將粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(3S,4S )-8-(5-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(1.20 g，92.3%)。LCMS (ESI)：C16 H22 BrN5 O之m/z [Μ + H]計算值：380.1；實驗值380.1。步驟 2.
將(3S,4S )-8-(5-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(465 mg，1.21 mmol)溶解於DCM (3.10 mL)中且依次添加Boc2 O (414 μL，1.81 mmol)及TEA (250 μL，1.81 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5 h且然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到244 mg (42%)之((3S ,4S )-8-(5-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI)：C21 H30 BrN5 O3 之m/z [Μ + H]計算值：480.1；實驗值480.2。步驟 3.
向小瓶中添加((3S ,4S )-8-(5-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，124 μmol)、(3-氯-2-氟苯基)硼酸(25.8 mg，148 μmol)、Antphos (9.18 mg，24.8 μmol)、Pd(OAc)2 (2.78 mg，12.4 μmol)及K3 (PO)4 (78.9 mg，372 μmol)。將混合物在家用真空下抽空10 min，然後加入經脫氣之二噁烷(1.24 mL)中。將所得混合物用N2 填充並抽空三次，然後在125℃下在加蓋小瓶中攪拌隔夜。將所得反應混合物經具有DCM及MeOH之矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由使用10% MeOH/DCM之管柱層析純化，得到((3S ,4S )-8-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI)：C27 H34 ClFN5 O3 之m/z [Μ + H]計算值：530.2；實驗值530.2。步驟 4.
向((3S,4S)-8-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(28 mg，52.8 μmol)於MeOH (264 μL)中之溶液中添加4 M之HCl二噁烷溶液(132 μL，528 μmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-(5-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(3.0 mg，13.2%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.56 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.43 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 36.5, 14.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C22 H26 ClFN5 O之m/z [Μ + H]計算值：430.2；實驗值430.1。實例 13. (3S,4S )-8-{5-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
在75℃下向1H-咪唑-5-甲酸甲酯(96 g，761.22 mmol)及1-氯丙烷-2-酮(105.65 g，1.14 mol)於ACN (2 L)中之溶液中整份添加K2 CO3 (210.41 g，1.52 mol)。將混合物在75℃下攪拌1 h。在完成後，將反應混合物過濾且將濾液在減壓下蒸發。將剩餘殘餘物用EtOAc (500 mL)濕磨且過濾。將所得濾液在減壓下濃縮以提供呈黃色固體狀之3-丙酮基咪唑-4-甲酸甲酯(144 g，41.54%產率)。LCMS：C8 H11 N2 O3 之m/z [M+H]計算值：183.07；實驗值183.3。步驟 2.
在130℃下向3-丙酮基咪唑-4-甲酸甲酯(130 g，713.59 mmol)於CH3 COOH (700 mL)中之溶液中整份添加CH3 COOHNH3 (275.03 g，3.57 mol)。將反應混合物在130℃下攪拌48 h。在完成後，將混合物在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由逆相管柱層析純化以提供呈黃色固體狀之6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(40 g，32.3%產率)。LCMS：m/z：C8 H11 N2 O3 之[M+H]計算值：150.06；實驗值150.02。步驟 3.
在0℃下向6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(10 g，67.05 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液中整份添加NBS (12.17 g，68.39 mmol)。將混合物在0℃下攪拌5 min。在完成後，藉由添加Na2 SO3 水溶液(60 mL)使反應混合物驟冷，此使得產物以白色固體形式沈澱析出。過濾固體且將濾餅在減壓下乾燥以提供呈白色固體狀之5-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(11.1 g，72.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 11.13 (br s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H)。步驟 4.
在25℃下在氮氣之正壓下向5-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(8.9 g，39.03 mmol)之溶液中整份添加POCl3 (146.85 g，957.73mmol，89 mL)。將混合物加熱至120℃且在120℃下攪拌45分鐘。在完成後，將過量POCl3 在減壓下移除。然後用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)使混合物驟冷以移除任何剩餘之POCl3 。將所得混合物傾入水(300 mL)中且攪拌2 min。將水相用EtOAc萃取且將經合併之有機層用水洗滌且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈黃色固體狀之5-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪(7.8 g，78.24%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H) LCMS：m/z：C7 H6 BrClN3 之[M+H]計算值：245.94；實驗值245.90。步驟 5.
向5-溴-8-氯-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(450 mg，1.82 mmol)及2-甲基-N-((3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙-2-亞磺醯胺(842 mg，2.18 mmol)於DMA (9.09 mL)中之溶液中添加DIEA (1.58 mL，9.10 mmol)。該所得反應混合物在130℃下攪拌20 min。將反應混合物在減壓下濃縮且將剩餘殘餘物分配於水/NH4 OH與EtOAc之間。分離各相且將水相用EtOAc萃取。將經合併之有機相經MgSO4 乾燥且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化以提供呈黃色油狀之N-[(3S ,4S )-8-{5-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(364 mg，41.3%)。LC-MS (ESI)：m/z：C16 H22 BrN5 O之[M + H]計算值：380.1；實驗值380.1。步驟 6.
向小瓶中裝入N-((3S ,4S )-8-(5-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(60 mg，123 μmol)、2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鉀(36.5 mg，184 μmol) 、Pd2(dba)3 (6.74 mg，7.37 μmol)、Xantphos (7.05 mg，12.2 μmol)及DIPEA (64.1 μL，369 μmol)。將反應小瓶抽空且用N2 吹掃三次。添加二噁烷且將溶液在140℃下攪拌3 h。將所得混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化以提供N-((3S ,4S )-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LCMS (ESI)：C25 H35 ClN7 O2 S2 之m/z [Μ + H]計算值：564.2；實驗值564.5。步驟 7.
向N-((3S ,4S )-8-(5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，177 μmol)於MeOH (1.76 mL)中之溶液中添加含4 M HCl (440 μL，1.76 mmol)之二噁烷。將反應混合物在35℃下攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-{5-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(20.0 mg，24.5%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.55 (dddd, J = 38.4, 13.8, 10.1, 3.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.77 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：m/z：C21 H27 ClN7 OS之[Μ + H]計算值：460.2；實驗值460.5。實例 14. 1-[7-(2,3-二氯苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基]-4-甲基哌啶-4-胺之合成. 步驟 1.
向7-溴-4-氯-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶(160 mg，638 μmol)於DMA (3.18 mL)中之溶液中添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(409 mg，1.91 mmol)及DIPEA (555 μL，3.19 mmol)。將反應混合物在加蓋小瓶中在100℃下攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮，儘可能多地移除DMA。將殘餘物藉由使用0-10% MeOH/DCM之管柱層析純化，得到所需產物(1-(7-溴-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI)：C16 H22 BrN5 O2 S之m/z [Μ + H]計算值：427.07；實驗值427.9。步驟 2.
向小瓶中添加(1-(7-溴-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，140 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(40.0 mg，210 μmol)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM (22.8 mg，28.0 μmol)及K2 CO3 (77.3 mg，560 μmol)。將小瓶在家用真空下抽空15 min，然後加入經脫氣之ACN (1.39 mL)。將所得混合物用N2 填充並抽空三次，然後在100℃下在加蓋小瓶中攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由使用0-10% MeOH/DCM之管柱層析純化，得到所需產物(1-(7-(2,3-二氯苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI)：C22 H25 Cl2 N5 O2 S之m/z [Μ + H]計算值：493.11；實驗值493.9。步驟 3.
向(1-(7-(2,3-二氯苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(69 mg，139 μmol)於甲醇(1.38 mL)中之溶液中添加4 M之HCl二噁烷溶液(347 μL，1.39 mmol)。將反應物在加蓋小瓶中在35℃下攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由使用5-35% ACN+0.1%甲酸/H2 O+0.1%甲酸之製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之所需產物1-(7-(2,3-二氯苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-胺(30.0 mg，54.7%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.54 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 4H), 1.97 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.57 (s, 3H)。LCMS (ESI)：C17 H18 Cl2 N5 S之m/z [Μ + H]計算值：394.1；實驗值394.1。實例 15. 4-((4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-7-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺之合成. 步驟 1.
向微波小瓶中添加(1-(7-溴-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，140μmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(36.5 mg，184 μmol)、2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鉀(41.7 mg，210 μmol)、Pd2 (dba)3 (12.8 mg，14.0 μmol)、Xantphos (16.2 mg，28.0 μmol)及DIPEA (73.0 μL，420 μmol)。將混合物脫氣且添加經脫氣之二噁烷(1.39 mL)。將反應小瓶抽空且用N2 吹掃三次，然後在微波條件下在140℃下攪拌3 h。將混合物經矽藻土墊過濾，用DCM及MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析純化，以產生所需產物(1-(7-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS (ESI)：m/z：C21 H26 ClN7 O2 S2 之[Μ + H]計算值：507.13；實驗值508.1。步驟 2.
向(1-(7-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(61 mg，120 μmol)於甲醇(1.20 mL)中之溶液中添加4 M之HCl二噁烷溶液(300 μL，1.20 mmol)。將反應物在加蓋小瓶中在35℃下攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之4-((4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-7-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺(40.0 mg，98.0 μmol，81.7%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.50 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 2.07 - 1.87 (m, 4H), 1.57 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C16 H19 ClN7 S2 之m/z [Μ + H]計算值：408.1；實驗值408.2。實例 16. (3S,4S)- 8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
將8-溴-5-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(179 mg，732 μmol)及(3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(175 mg，732 μmol)溶解於DMA (3.66 mL)中且在室溫下添加DIPEA (1.27 mL，7.32 mmol)。將混合物加熱至120℃持續3 h。在減壓下移除溶劑且將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之(3S,4S)- 8-{8-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(182 mg，65.9%)。LC-MS (ESI)：C16 H20 BrN5 O之m/z [M + H]計算值：379.3；實驗值379.9。步驟 2.
將3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(78.6 mg，396 μmol)、(3S,4S)-8-{8-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(100 mg，264 μmol)、Xantphos (30.5 mg，52.8 μmol)、Pd2 dba3 (24.1 mg，26.4 μmol)及DIEA (91.7 μL，528 μmol)稱重至配備有攪拌棒之微波小瓶中。將反應容器用N2 吹掃且依次添加二噁烷(2.63 mL)及DIEA (91.7 μL，528 μmol)。將反應容器之頂部空間用N2 回填3次且將混合物在120℃下在微波照射下加熱2 h。將所得混合物經矽藻土過濾且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物藉由製備型HPLC直接純化，得到呈黃色固體狀之(3S,4S)- 8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(5.70 mg，4.75%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.57 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.27 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.0, 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：m/z：C21 H25 ClN7 OS之[M + H]計算值：458.1；實驗值458.5。實例 17. (1R )-8-[8-(2,3-二氯苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成. 步驟 1.
向8-溴-5-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(25 mg，102 μmol)於DMA (1 mL)中之溶液中添加2-甲基-N-((R )-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙-2-亞磺醯胺(28.9 mg，112 μmol)及DIPEA (88.8 μL，510 μmol)。將混合物加蓋且在80℃下攪拌2 h。根據LCMS反應完成。將所得反應混合物用EtOAc及H2 O稀釋。分離出有機層且然後用H2 O再洗滌三次。將所得有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用0-100% EtOAc/庚烷之管柱層析純化，得到所需產物N-((R )-8-(8-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(40.0 mg，84.2%)。LCMS (ESI)：C20 H29 BrN5 OS之m/z [Μ + H]計算值：466.12；實驗值466.3。步驟 2.
向反應小瓶中添加N-((R )-8-(8-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20 mg，42.8 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(12.2 mg，64.1 μmol)、碳酸鉀(17.6 mg，128 μmol)及tetrakis (2.95 mg，2.56 μmol)。將小瓶在高真空下抽空10 min，然後加入經脫氣之乙醇(548 μL)。將所得混合物用N2 吹掃並抽空三次且然後在80℃下攪拌1 h。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，用DCM及MeOH洗滌。將所得濾液藉由管柱層析純化，得到N-((R )-8-(8-(2,3-二氯苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11 mg，48.4%)。LCMS (ESI)：C27 H32 Cl2 N5 OS之m/z [Μ + H]計算值：533.5；實驗值533.3。步驟 3.
將N-((R )-8-(8-(2,3-二氯苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25 mg，46.9 μmol)溶解於MeOH (2 mL)中且然後添加4 M之HCl二噁烷溶液(1 mL，4.00 mmol)。將混合物在加蓋小瓶中攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析純化，得到呈甲酸鹽形式之(1R )-8-[8-(2,3-二氯苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(8.79 mg，43.9%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 25.8, 13.6 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.76 (m, 5H), 1.76 - 1.53 (m, 3H)。LCMS (ESI)：C22 H24 Cl2 N5 之m/z [Μ + H]計算值：428.1；實驗值428.4。實例 18. (1R)-8-[8-(3-氯苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺之合成.
以類似於實例17之方式合成(1R )-8-[8-(3-氯苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺，不同之處在於(2,3-二氯苯基)硼酸用(3-氯苯基)硼酸取代。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.78 (m, 5H), 1.78 - 1.53 (m, 3H)。LCMS (ESI)：C22 H25 ClN5 之m/z [M +H]計算值：394.2；實驗值394.3。實例 19. 4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮之合成. 步驟 1.
將4-氯-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(50 mg，296 μmol)及N-(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(317 mg，1.48 mmol)溶解於DMA (1.47 mL)中且添加DIPEA (514 μL，2.96 mmol)。將混合物加熱至110℃持續4 h，在減壓下移除溶劑且將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈棕色固體狀之N-(4-甲基-1-{1-側氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(72.0 mg，70.5%)。LC-MS (ESI)：C18 H26 N4 O3 之m/z [M + H]計算值：347.2；實驗值347.5。步驟 2.
將第三丁基-N-(4-甲基-1-{1-側氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}哌啶-4-基)胺基甲酸酯(100 mg，288 μmol)為溶解於MeCN (1.44 mL)中且添加NBS (56.2 mg，316 μmol)。在室溫下攪拌30 min之後，在減壓下移除溶劑且將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈米色固體狀之第三丁基-N -(1-{7-溴-1-側氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(98.0 mg，80.3%)。LC-MS (ESI)：C18 H25 BrN4 O3 之m/z [M + H]計算值：424.1；實驗值423.7。步驟 3.
向第三丁基-N -(1-{7-溴-1-側氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(80 mg，0.19 mmol)於二噁烷(3 ml)中之溶液中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(72 mg，0.38 mmol)及PdCl2 (dppf) (15 mg，0.019 mmol)。添加Cs2 CO3 (72 mg，0.38 mmol)於1 mL水中之水溶液。將反應物密封且在100℃下微波處理2 h。然後將其冷卻至室溫，用EtOAc (3×15 mL)萃取。將經合併之有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮以提供呈白色固體狀之所需產物。將固體溶解於二噁烷(2 mL)中且添加HCl之二噁烷溶液(1 M，1 mL，過量)。將反應在室溫下攪拌2 h得到黃色沈澱，將其過濾並空氣乾燥，得到4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮之鹽酸鹽(20 mg，27%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H)；LC-MS (ESI)：C19 H21 Cl2 N4 O之m/z [M + H]計算值：391.1；實驗值391.3。實例 20. 7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮之合成.
將3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(52.4 mg，264 μmol)、N-(1-{7-溴-1-側氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(75 mg，176 μmol)、Xantphos (20.3 mg，35.2 μmol)及Pd2 dba3 (16.1 mg，17.6 μmol)添加至微波小瓶中。將反應容器用N2 吹掃且依次添加二噁烷(1.75 mL)及DIEA (61.1 μL，352 μmol)。將反應容器之頂部空間用N2 回填3次且將混合物在120℃下在微波照射下加熱2 h。將粗混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於MeOH (1 mL)中。添加HCl之二噁烷溶液(4 M，0.5 mL)且將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下移除溶劑且將產物藉由製備型HPLC純化，得到4.6 mg (6%)之7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.18 (dt, J = 14.2, 4.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 4H), 1.54 (s, 3H)；LC-MS (ESI)：C18 H22 ClN6 OS之m/z [M + H]計算值：405.1；實驗值405.3。實例 21. 1-{1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基哌啶-4-基}甲胺之合成. 步驟 1.
向5-溴-8-氯-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(500 mg，2.02 mmol)於DMA (10.1 mL)中之溶液中添加N-[(1-氯-4-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(583 mg，2.21 mmol)及DIPEA (1.75 mL，10.1 mmol)。將反應混合物在加蓋小瓶中在100℃下攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到N-[(1-{5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-4-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(580 mg，65%) LCMS (ESI)：C19 H29 BrN5 O2 之m/z [Μ + H]計算值：438.1；實驗值438.4。步驟 2.
向小瓶中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(121 mg，638 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(121 mg，638 μmol)、AntPhos (34 mg，91.2 μmol)、K3 PO4 (288 mg，1.36 mmol)及Pd(OAc)2 (10 mg，45.6 μmol)。將混合物在家用真空下抽空10 min，然後加入經脫氣之二噁烷(4.56 mL)。將所得混合物用N2 填充且脫氣三次，然後在110℃下攪拌2 h。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，用DCM及MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物溶解於MeOH (2 mL)中。添加HCl (4 M二噁烷溶液，1 mL)且將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下移除溶劑且將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈無色固體狀之1-{1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基哌啶-4-基}甲胺(4.40 mg，2.39%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 3.80 (dtd, J = 13.6, 10.3, 3.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (ddt, J = 13.4, 10.1, 3.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (s, 3H)；LC-MS (ESI)：C20 H24 Cl2 N5 之m/z [M + H]計算值：404.1；實驗值404.1。實例 22. (3S ,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向20 mL小瓶中依序裝入7-溴-4-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪(300 mg，1.21 mmol)、N -[(3S,4S)-8-氯-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]氯胺(352 mg，1.45 mmol)、DMA (6 mL)及N ,N -二異丙基乙胺(1.05 mL，6.04 mmol)。然後將燒瓶密封且升溫至85℃。在攪拌16 h之後，將反應物冷卻至室溫且整份添加二碳酸二第三丁酯(1.05 g，4.84 mmol)。在攪拌1 h之後，將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)及水(10 mL)稀釋，且分離各層。然後將有機溶液依序用水(10 mL)、半飽和氯化鈉水溶液(10 mL)及飽和氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌。然後將有機溶液經硫酸鈉乾燥。將經乾燥之溶液過濾，且將濾液濃縮得到橙色油狀物。將此粗油狀物藉由管柱層析純化，得到呈淡粉色泡沫狀之N -[(3S,4S )-8-{7-溴-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(475.7 mg，82%產率)。LC-MS (ESI)：m/z：C21 H31 BrN5 O3 之[M + H]計算值：480.1；實驗值480.0。步驟 2.
向20 mL小瓶中裝入N -[(3S,4S )-8-{7-溴-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.4 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(95.3 mg，0.5 mmol)、磷酸三鉀(263 mg，1.24 mmol)、4-(蒽-9-基)-3-第三丁基-2,3-二氫-1,3-苯并氧雜磷雜茂(30.8 mg，0.08 mmol)及經脫氣之二噁烷(4 mL)。然後將所得漿料脫氣10 min，然後添加乙酸鈀(II) (9.34 mg，0.04 mmol)，且將橙色混合物再脫氣5 min。此後，將小瓶密封且升溫至105℃。在攪拌2 h之後，將反應物經短矽藻土墊過濾，且然後將濾液在減壓下濃縮。將所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈不純橙色油狀之N -[(3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯。此油狀物不經進一步操縱即送至下一步驟中。LC-MS (ESI)：C27 H34 Cl2 N5 O3 之m/z [M + H]計算值：546.2；實驗值546.1。步驟 3.
在室溫下依序向20 mL小瓶中裝入N -[(3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(227 mg，0.4 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)。將所得黃色溶液放置攪拌1 h，然後將反應混合物在減壓下濃縮，得到橙色殘餘物。將此粗物質藉由製備型HPLC純化，得到呈鬆軟白色固體狀之(3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(6.9 mg，3.7%產率)。(3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺呈甲酸鹽形式。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LC-MS (ESI)：C22 H26 Cl2 N5 O之m/z [M + H]計算值：446.1；實驗值446.4。實例 23. (3S,4S )-8-[7-(2-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向20 mL小瓶中依序裝入7-溴-4-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪(300 mg，1.2 mmol)、N -[(3S,4S)-8-氯-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]氯胺(352 mg，1.5 mmol)、DMA (6 mL)及N ,N -二異丙基乙胺(1.05 mL，6.04 mmol)。然後將燒瓶密封且升溫至85℃。在攪拌16 h之後，將反應物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由管柱層析純化，得到(3S,4S )-8-{8-溴-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(360 mg，78%)。LC-MS (ESI)：C16 H23 BrN5 O之m/z [M + H]計算值：380.1；實驗值380.1。步驟 2.
向(3S ,4S )-8-{8-溴-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(75 mg，0.2 mmol)及(2,3-二氯苯基)硼酸(56 mg，0.29 mmol)於DME (990 μL)及H2 O (197 μL)中之溶液中添加碳酸鈉(42 mg，0.3944 mmol)，然後添加肆(三苯基膦)鈀(0) (23 mg，0.02 mmol)至反應混合物中。將混合物在100℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，將混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到10 mg (17%)之(3S,4S )-8-[7-(2-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 (ddt,J = 13.8, 10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.11 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (dddt,J = 27.6, 14.1, 10.3, 3.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.25 (d,J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：m/z：C23 H29 ClN5 O2 之[M + H]計算值：442.2；實驗值442.4。實例 24. 4-{[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]磺醯基}-3-氯吡啶-2-胺之合成. 步驟 1.
向4 mL小瓶中依序裝入4-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(50 mg，0.3 mmol)、N-(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(83 mg，0.39 mmol)、DMA (2 mL)及N ,N -二異丙基乙胺(281 μL，1.6 mmol)。然後將燒瓶密封且升溫至120℃。在16 h之後，將反應物用乙酸乙酯(10 mL)及水(5 mL)稀釋。分離各層，且將有機相依序用水(5 mL)及飽和氯化鈉水溶液(5 mL)洗滌。然後將經洗滌之有機溶液經硫酸鈉乾燥。然後將經乾燥之溶液過濾，且將濾液濃縮得到橙色油狀物。將粗物質藉由管柱層析純化，得到得到呈淡黃色油狀之N -(4-甲基-1-{吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(101 mg，94.3%產率)。LC-MS (ESI)：C17 H26 N5 O2 之m/z [M + H]計算值：332.2；實驗值332.0。步驟 2.
向20 mL小瓶中裝入N-(4-甲基-1-{吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(101 mg，0.3 mmol)及DMA (2.54 mL)，然後將其冷卻至0℃。在冷卻後，歷時10 min將N-溴丁二醯亞胺(57 mg，0.3 mmol)於DMA (0.5 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，得到梅紅色溶液。在0.5 h之後，將反應物用水(5 mL)及乙酸乙酯(10 mL)稀釋。將雙相混合物分離，且將有機溶液依序用水(5 mL)及飽和氯化鈉水溶液(5 mL)洗滌。然後將經合併之水性洗滌物用乙酸乙酯(10 mL)萃取，且將經合併之有機物溶液經硫酸鈉乾燥。將經乾燥之溶液過濾，且將濾液濃縮成橙色油狀物，其藉由管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N -(1-{7-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(37.3 mg，30%產率)。LC-MS (ESI)：C17 H25 BrN5 O2 之m/z [M + H]計算值：410.1；實驗值409.9。步驟 3.
向2 mL微波小瓶中依序裝入N -(1-{7-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(37 mg，0.09 mmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(22 mg，0.11 mmol)、xantphos (10 mg，0.02 mmol)、經脫氣之二噁烷(910 μL)及N,N-二異丙基乙胺(47.4 μL，0.27 mmol)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液10 min將所得混合物脫氣，且然後整份添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(8 mg，0.01 mmol)至小瓶中。然後在將混合物密封之前再將其脫氣5 min。然後經由微波輻射將混合物升溫至120℃且攪拌1.5 h。此後，然後將混合物經矽藻土墊過濾且濃縮成橙色油狀物。將此油狀物藉由管柱層析純化，得到呈不純橙色油狀之(1-(7-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡唑并[1,5-a ]吡嗪-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，其不進一步純化即送至下一步驟。LC-MS (ESI)：C22 H29 ClN7 O2 S之m/z [M + H]計算值：490.2；實驗值490.5。步驟 4.
向20 mL小瓶中依序裝入N -(1-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(45 mg，0.09 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)，得到亮紅橙色溶液。將此溶液在23℃下放置攪拌1 h。此後，將反應混合物濃縮成紅橙色油狀物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之4-{[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]磺醯基}-3-氯吡啶-2-胺(17 mg，0.04 mmol，46%)。4-{[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]磺醯基}-3-氯吡啶-2-胺呈甲酸鹽形式。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 13.9, 4.6 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H)；LC-MS (ESI)：m/z：C17 H21 ClN7 S之[M + H]計算值：390.1；實驗值390.4。實例 25. (3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向20 mL小瓶中依序裝入4-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(200 mg，1.30 mmol)、(3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(379 mg，1.5 mmol)、DMA (7 mL)及N ,N -二異丙基乙胺(1 mL，6.5 mmol)。然後將燒瓶密封且升溫至120℃。在攪拌60 h之後，將反應物冷卻至室溫且整份添加二碳酸二第三丁酯(1.41 g，6.5 mmol)。在攪拌1 h之後，將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)及水(5 mL)稀釋，且分離各層。然後將有機溶液依序用水(5 mL)及飽和氯化鈉水溶液(5 mL)洗滌。然後將經合併之水性洗滌物用乙酸乙酯(20 mL)萃取，且將經合併之有機物溶液經硫酸鈉乾燥。然後將經乾燥之溶液過濾，且將濾液濃縮得到橙色油狀物。將此粗油狀物藉由管柱層析純化，得到呈綠色油狀物之N -[(3S,4S )-3-甲基-8-{吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(503 mg，100%產率)。LC-MS (ESI)：C20 H30 N5 O3 之m/z [M + H]計算值：388.2；實驗值388.1。步驟 2.
向20 mL小瓶中裝入N -[(3S,4S )-3-甲基-8-{吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(555 mg，1.4 mmol)及DMA (11 mL)。然後將所得淡黃褐色溶液冷卻至0℃。在冷卻之後，以緩慢、逐滴方式將N -溴丁二醯亞胺(227 mg，1.28 mmol)於DMA (3 mL)中之溶液添加至反應物中。將所得溶液在0℃下放置攪拌1 h。此後，將反應混合物用水(15 mL)及乙酸乙酯(15 mL)稀釋，且分離各層。將水相用乙酸乙酯(10 mL)萃取，且將經合併之有機物溶液依序用水(2 x 10 mL)及飽和氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌。然後將經洗滌之有機溶液經硫酸鈉乾燥。將經乾燥之溶液過濾，且將濾液濃縮得到橙色油狀物，其藉由管柱層析純化，得到呈白色泡沫狀之N -[(3S,4S )-8-{7-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(92 mg，14%產率)。LC-MS (ESI)：C20 H29 BrN5 O3 之m/z [M + H]計算值：466.1；實驗值466.2。步驟 3.
向2 mL微波小瓶中依序裝入N -[(3S,4S )-8-{7-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(53 mg，0.1 mmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(27 mg，0.1 mmol)、xantphos (13.1 mg，0.02 mmol)、經脫氣之二噁烷(1 mL)及N ,N -二異丙基乙胺(59.2 μL，0.3 mmol)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液10 min將所得混合物脫氣，且然後整份添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(10 mg，0.01 mmol)至小瓶中。然後在將混合物密封之前再將其脫氣5 min。然後經由微波輻射將混合物升溫至120℃且攪拌1.5 h。此後，將反應混合物經矽藻土墊過濾且濃縮成橙色油狀物。將此油狀物藉由管柱層析純化，得到呈不純橙色油狀之第三丁基-N -[(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸酯，其不進一步純化即送至下一步驟。LC-MS (ESI)：C25 H33 ClN7 O3 S之m/z [M + H]計算值：546.2；實驗值546.5。步驟 4.
向20 mL小瓶中裝入N -[(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(62 mg，0.1 mmol)及DCM (2 mL)，得到橙色溶液。添加TFA (0.5 mL)至溶液中，且將所得混合物放置攪拌1 h。此後，將反應混合物濃縮成橙紅色殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(23.4 mg，46.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：C20 H25 ClN7 OS之m/z [M + H]計算值：446.1；實驗值446.2。實例 26. (3S ,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向2 mL小瓶中裝入N -[(3S ,4S )-8-{7-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(32 mg，0.07 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(16 mg，0.08 mmol)、碳酸鉀(37 mg，0.27 mmol)及經脫氣之乙腈(677 μL)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液10 min將所得混合物脫氣，且然後添加Pd(dppf)Cl2 (11 mg，0.014 mmol)至小瓶中。然後將混合物再脫氣5 min且升溫至105℃持續2 h。將所得混合物冷卻且經矽藻土墊過濾。然後將濾液在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化，得到呈橙色泡沫狀之N -[(3S ,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(36 mg，100%產率)，其不進一步純化即送至下一步驟。LC-MS (ESI)：m/z：C26 H31 Cl2 N5 O3 之[M + H]計算值：532.2；實驗值532.1。步驟 2.
向20 mL小瓶中依序裝入N -[(3S,4S)-8-[7-(2,3-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(36 mg，0.06 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)。在攪拌1 h之後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到濃紅橙色油狀物，其藉由製備型HPLC純化，得到(3S ,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(5.54 mg，18.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 3H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：C21 H24 Cl2 N5 O之m/z [M + H]計算值：432.1；實驗值432.3。實例 27. [4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲醇之合成. 步驟 1.
向40 mL小瓶中依序裝入4-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(500 mg，2.08 mmol)、N -(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(533 mg，2.4 mmol)、DMA (10 mL)及N ,N -二異丙基乙胺(2 mL，10.4 mmol)。然後將燒瓶密封且升溫至120℃。在攪拌16 h之後，將反應物冷卻且用乙酸乙酯(40 mL)及水(10 mL)稀釋。分離各層，且將有機相依序用水(10 mL)及飽和氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌。然後將經洗滌之有機溶液經硫酸鈉乾燥。將經乾燥之溶液過濾，且將濾液濃縮成橙色油狀物。將此粗物質藉由管柱層析純化，得到呈淡黃色油狀之4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(836 mg，96.3 %產率)。LC-MS (ESI)：C21 H32 N5 O4 之m/z [M + H]計算值：418.2；實驗值418.1。步驟 2.
向8 mL小瓶中裝入4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(200 mg，0.4 mmol)及DMF (3 mL)。將所得淡黃褐色溶液冷卻至0℃。在冷卻後，以緩慢、逐滴方式將N -溴丁二醯亞胺(76 mg，0.43 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液添加至反應物中。將所得溶液在0℃下放置攪拌1 h。此後，將反應混合物用水(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)稀釋，且分離各層。將水相用乙酸乙酯(10 mL)萃取，且將經合併之有機萃取物依序用水(2 x 5 mL)及飽和氯化鈉水溶液(5 mL)洗滌。然後將經洗滌之有機溶液經硫酸鈉乾燥。將經乾燥之溶液過濾，且將濾液濃縮成粉色油狀物，其藉由管柱層析純化，得到呈白色泡沫狀之7-溴-4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(165.7 mg，69.6%產率)。LC-MS (ESI)：C21 H31 BrCl2 N5 O4 之m/z [M + H]計算值：496.11；實驗值496.0。步驟 3.
向20 mL小瓶中裝入7-溴-4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(100 mg，0.2 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(46 mg，0.24 mmol)、磷酸三鉀(128 mg，0.6 mmol)、4-(蒽-9-基)-3-第三丁基-2,3-二氫-1,3-苯并氧雜磷雜茂(15 mg，0.04 mmol)及經脫氣之二噁烷(2 mL)。然後將所得漿料脫氣10 min，然後添加乙酸鈀(II) (4.51 mg，0.02 mmol)，且將橙色混合物再脫氣5 min。此後，將小瓶密封且升溫至105℃。在2 h之後，將反應混合物冷卻且經矽藻土墊過濾。然後將濾液濃縮且藉由管柱層析純化，得到4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-甲基哌啶-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(75.8 mg，67%產率)。LC-MS (ESI)：C27 H34 Cl2 N5 O4 之m/z [M + H]計算值：562.2；實驗值562.2。步驟 4.
向20 mL小瓶中裝入4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-甲基哌啶-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(76 mg，0.13 mmol)及DCM (1.3 mL)，然後將其冷卻至-78℃。在冷卻後，以逐滴方式添加DIBAL-H (1 M DCM溶液，538 μL，0.53 mmol)。在完成添加之後，將反應物在-78℃下放置攪拌30 min，然後將其升溫至0℃且再攪拌30 min。此後，將反應物再一次冷卻至-78℃。此時，將反應溶液傾入預冷卻至0℃之羅謝爾氏鹽之飽和水溶液(10 mL)中，且允許反應混合物升溫至室溫且放置劇烈攪拌隔夜。然後分離各層，且將水相用DCM萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥。將經乾燥之溶液過濾，且將濾液在減壓下濃縮。然後將粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈透明、無色釉狀之N -{1-[7-(2,3-二氯苯基)-2-(羥甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯，其不進一步純化即送至下一反應。步驟 5.
向20 mL小瓶中依序裝入N -{1-[7-(2,3-二氯苯基)-2-(羥甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(46 mg，0.09 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)。將所得淡黃色溶液放置攪拌1 h。此後，將反應混合物在減壓下濃縮，且將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈鬆軟白色固體狀之[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲醇(20.6 mg，56%產率)。分離得到呈甲酸鹽形式之[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲醇。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m,2 H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.54 (s, 3H)；LC-MS (ESI)：C20 H24 Cl2 N5 O之m/z [M + H]計算值：420.13；實驗值420.1。實例 28. {4-[(3S,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲醇之合成.
以類似於實例27之方式合成{4-[(3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲醇，不同之處在於(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯用(3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺取代。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 3.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：C23 H28 Cl2 N5 O2 之m/z [M + H]計算值：476.2；實驗值476.4。實例 29. {7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-4-[(3S,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲醇之合成. 步驟 1.
向5 mL微波小瓶中依序裝入7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-4-[(3S ,4S )-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(200 mg，0.36 mmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(86 mg，0.4 mmol)、Xantphos (42 mg，0.07 mmol)、經脫氣之二噁烷(3.6 mL)及N ,N -二異丙基乙胺(187 μL，1.08 mmol)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液10 min將所得混合物脫氣，且然後整份添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(33.1 mg，0.0362 mmol)至小瓶中。然後在將混合物密封之前再將其脫氣5 min。然後經由微波輻射將混合物升溫至120℃且攪拌1.5 h。此後，將反應混合物經矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮成橙色油狀物。將此油狀物藉由管柱層析純化，得到呈橙色泡沫狀之7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-4-[(3S ,4S )-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(197 mg，86%產率)。LC-MS (ESI)：C29 H39 ClN7 O5 S之m/z [M + H]計算值：632.2；實驗值632.5。步驟 2.
向20 mL小瓶中裝入7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-4-[(3S ,4S )-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(197 mg，0.31 mmol)及DCM (3 mL)。然後將所得橙色溶液冷卻至-78℃。在冷卻後，以逐滴方式添加DIBAL-H (1 M DCM溶液，1.2 mL，1.2 mmol)至溶液中，且將所得混合物在-78℃下放置攪拌30 min。此後，將反應混合物升溫至0℃且再攪拌30 min。然後再一次將反應混合物冷卻至-78℃。然後將反應混合物傾入預冷卻至0℃之飽和羅謝爾氏鹽水溶液(10 mL)中，且將雙相混合物劇烈攪拌隔夜，同時使混合物升溫至室溫。此後，將雙相混合物轉移至分液漏斗中，且分離各層。然後將水相用DCM萃取，且將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥。將經乾燥之溶液過濾，且將濾液在減壓下濃縮。然後將如此獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈黃褐色固體之N -[(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-2-(羥甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(93 mg，51%產率)。LC-MS (ESI)：C27 H37 ClN7 O4 S之m/z [M + H]計算值：590.2；實驗值590.6。步驟 3.
在室溫下向20 mL小瓶中依序裝入N -[(3S,4S)-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-2-(羥甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(93 mg，0.158 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)。將所得黃色溶液放置攪拌1 h，然後將反應混合物在減壓下濃縮，得到濃金色油狀物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-4-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲醇(40.2 mg，52%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (ddt, J = 13.5, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, J = 4.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：C22 H29 ClN7 O2 S之m/z [M + H]計算值：490.2；實驗值490.4。實例 30. (3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向8 mL微波小瓶中依序裝入N -[(3S,4S )-8-{7-溴-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.4163 mmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(99.2 mg，0.49 mmol)、Xantphos (48 mg，0.08 mmol)、經脫氣之二噁烷(4.16 mL)及N ,N -二異丙基乙胺(215μL，1.24 mmol)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液10 min將所得混合物脫氣，且然後整份添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(38.1 mg，0.04163 mmol)至小瓶中。然後在將混合物密封之前再將其脫氣5 min。然後經由微波輻射將混合物升溫至120℃且攪拌1.5 h。此後，將反應混合物經矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮成橙色油狀物。藉由管柱層析純化產生呈橙色油狀之N -[(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(233 mg，100%產率)。LC-MS (ESI)：C26 H34 ClN7 O3 S之m/z [M + H]計算值：560.2；實驗值560.3。步驟 2.
在室溫下向20 mL小瓶中依序裝入N -[(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(233 mg，0.41 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (1 mL)。將所得紅橙色溶液放置攪拌1 h，然後將反應混合物在減壓下濃縮，得到濃紅色油狀物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(54 mg，26%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, J = 4.2 Hz, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：C21 H27 ClN7 OS之m/z [M + H]計算值：460.2；實驗值460.4。實例 31. (3S,4S )-8-{5-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
將N -[(3S,4S )-8-{5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三酯(50 mg，106 μmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(31.5 mg，159 μmol)、[5-(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-呫噸-4-基]二苯基磷烷(稱為XantPhos) (12.2 mg，21.2 μmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(10 mg，10.6 μmol)及特氟隆(Teflon)塗佈之磁性攪拌棒依序添加至2.5 mL微波小瓶中。將小瓶加蓋，且然後用氮氣吹掃3 min。然後向此小瓶中添加已用氮氣吹掃30分鐘之二噁烷(1.1 mL)，隨後添加N ,N -二異丙基乙胺(36.7 μL，212 μmol)。然後將此非均勻混合物在微波中加熱至120℃持續1.5 h。將反應物經矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮且將所得殘餘物經由矽膠層析純化。LCMS (ESI)：m/z：C24 H32 ClN8 O3 S之[Μ + H]計算值：547.2；實驗值547.2。步驟 2.
向N-[(3S,4S )-8-{5-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(58 mg，106 μmol 於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (706 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。將所得溶液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-{5-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(20 mg，38.6%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 2H), 4.35 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (dt, J = 14.1, 3.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C19 H24 ClN8 OS之m/z [Μ + H]計算值：447.1；實驗值447.4。實例 32. (3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向反應小瓶中添加N-[(3S,4S )-8-{5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，213 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(60.8 mg，319 μmol)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (34.7 mg，42.6 μmol)及K2 CO3 (117 mg，852 μmol)。將混合物用N2 噴射10分鐘，然後加入ACN (2.1 mL)。將反應物在100℃下攪拌1 h。將所得混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化，得到所需產物。LCMS (ESI)：C25 H31 Cl2 N6 O3 之m/z [M +H]計算值：533.2；實驗值533.5。步驟 2.
向N-[(3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(56 mg，104 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (260 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5 h。將所得溶液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(18.5 mg，38.5 μmol，37%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.15 (ddt, J = 28.2, 13.7, 3.2 Hz, 2H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.1, 9.9, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 13.8, 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C20 H23 Cl2 N6 O之m/z [M +H]計算值：433.1；實驗值433.2。實例 33. (3S ,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
在25℃下向4-氯-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶(230 mg，1.34 mmol)及N-[(3S,4S)-8-氯-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]氯胺(454 mg，1.87 mmol)於DMA (7 mL)中之溶液中添加DIPEA (1 mL，6.70 mmol)。將混合物加蓋且加熱至110℃持續2 h。此後，將反應物冷卻至25℃且在減壓下濃縮。粗產物不進一步純化即送至下一步驟。LC-MS (ESI)：C14 H20 N5 OS之m/z [M + H]計算值：306.14；實驗值306.1。步驟 2.
向(3S ,4S )-3-甲基-8-{[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-7-基}-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(409 mg，1.34 mmol)於ACN (3.94 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(261 mg，1.47 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h，在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc (6 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (2 x 3 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗物質不進一步純化即送至下一步驟。LC-MS (ESI)：C14 H19 BrN5 OS之m/z [M + H]計算值：384.04；實驗值384.2。步驟 3.
向微波小瓶中添加(3S,4S )-8-{7-溴-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(80 mg，208 μmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(82.6 mg，416 μmol)、Pd2 dba3 (19.0mg，20.8 μmol)、Xantphos (24 mg，41.6 μmol)及DIEPA (53 mg，416 μmol)及經脫氣之二噁烷(1 mL)。將混合物用N2 吹掃並抽空三次。將反應混合物在微波條件下在130℃下攪拌2 h。將所得混合物過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(78.0 mg，168 μmol，80.8%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), δ 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LC-MS (ESI)：C19 H23 ClN7 OS2 之m/z [M + H]計算值：464.10；實驗值464.3。實例 34. 4-{[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-c]吡啶-7-基]磺醯基}-3-氯吡啶-2-胺之合成. 步驟 1.
在室溫下向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶-4-胺(0.50 g，1.98 mmol)於DMA (9.90 mL)中之溶液中添加N -(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.63 g，2.96 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(1.7 mL，9.89 mmol)。將反應物加熱至100℃持續1 h，在減壓下濃縮且所得殘餘物不進行純化即送至下一步驟。LC-MS (ESI)：C16 H25 BrN5 O4 之m/z [M + H]+ 計算值：430.1；實驗值430.1。步驟 2.
N -[1-(4-胺基-5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(650 mg，1.51 μmol)位於苯(7.55 mL，0.2 M)中。添加(乙醯氧基)(苯基)-λ3 -碘乙酸鹽(0.53 g，1.66 mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮且用DCM稀釋，用NaHCO3 洗滌至pH值為8，且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，且對殘餘物進行下一步驟。LC-MS (ESI)：C16 H23 BrN5 O4 之m/z [M + H]+ 計算值：428.1；實驗值427.9。步驟 3.
將三苯基膦(0.12 g，0.46 mmol)於PhMe (0.5 mL)中之溶液添加至第三丁基7-溴-4-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-c]吡啶3-氧化物(0.15 g，0.35 mmol)於PhMe (1.24 mL)中之溶液中。將反應混合物在110℃下攪拌4 h，經矽膠墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮。不進一步純化即對所得產物進行下一步驟。LC-MS (ESI)：m/z：C16 H23 BrN5 O3 之[M + H]計算值：412.1；實驗值412.0。步驟 4.
向微波小瓶中裝入N -(1-{7-溴-[1,2,5]噁二唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.075g，0.181mmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(0.072 g，0.362 mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.016 g，0.0181 mmol)、xantphos (0.02 g，0.0362 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.0944 mL，0.543 mmol)。將混合物脫氣，然後加入經脫氣之二噁烷(1.80 mL 0.1 M)。將反應小瓶抽空且用N2 吹掃三次，然後在微波條件下在130℃下攪拌2 h。在1.5 h之後，LCMS顯示完全轉化。將反應混合物經矽藻土墊過濾且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中，且在0℃下添加TFA (1 mL)。將反應混合物升溫至室溫且在彼溫度下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮且進行管柱分析。藉由逆相管柱層析純化提供4-{[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-c]吡啶-7-基]磺醯基}-3-氯吡啶-2-胺(52.7 mg，61%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H), 1.89 (s, 4H), 1.42 (s, 3H)。LC-MS (ESI)：C16 H19 ClN7 OS之m/z [M + H]+計算值：392.1；實驗值392.3。實例 35. (3S,4S )-8-{5-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
在0℃下在N2 下向5-甲基吡嗪-2-胺(10 g，92 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物中整份添加NBS (16 g，91.63 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1 h。將所得混合物傾入飽和Na2 SO3 水溶液(100 mL)中且將水相用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈淺黃色固體狀之3-溴-5-甲基-吡嗪-2-胺(12 g，69%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ ppm 7.82 (s, 1 H) 4.79 - 5.03 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H)。步驟 2.
在30℃下在N2 下向3-溴-5-甲基-吡嗪-2-胺(31 g，164.87 mmol)於MeOH (150 mL)中之混合物中整份添加NaOMe (14 g，263.79 mmol)。將混合物在100℃下攪拌6 h。將混合物在減壓下濃縮且將所得殘餘物溶解於水(100 mL)中。將混合物用EtOAc萃取且將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈白色固體狀之3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-胺(21 g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ ppm 7.39 (s, 1 H) 4.59 (br s, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H)步驟 3.
在0℃下向3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-胺(21 g，150.91 mmol)於CH2 I2 (40 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(35.36 g，301.82 mmol，40.64 mL)及I2 (45.96 g，181.09 mmol，36.48 mL)。將混合物升溫至30℃且在30℃下攪拌3 h。將反應混合物傾入300 mL之飽和Na2 SO3 水溶液中且將水相用DCM萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈黃色固體狀之2-碘-3-甲氧基-5-甲基-吡嗪(21 g，55.65%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ ppm 7.81 (s, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H)步驟 4.
在70℃下在N2 下向2-碘-3-甲氧基-5-甲基-吡嗪(5 g，20 mmol)於EtOH (50 mL)中之混合物中整份添加單水合肼(5.01 g，100 mmol，4.9 mL)。將混合物在70℃下攪拌48 h。將混合物在減壓下濃縮且藉由管柱層析純化以提供呈淺黃色固體狀之(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)肼(2.16 g，14.01 mmol，70%產率)。LCMS (ESI)：C6 H11 N4 O之m/z [M +H]計算值：155.1；實驗值155.2。步驟 5.
將(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)肼(2 g，12.97 mmol)與原甲酸三乙酯(17.8 g，120.24 mmol，20 mL)之混合物在140℃下在N2 下加熱1 h。將反應溶液過濾且將濾餅在減壓下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之8-甲氧基-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.5 g，70.4%產率)。LCMS (ESI)：C7 H9 N4 O之m/z [M +H]計算值：165.1；實驗值165.1。步驟 6.
向8-甲氧基-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(740 mg，4.51 mmol)於CH3 COOH (18 mL)中之混合物中整份添加HCl (1N，6 mL)。將混合物在105℃下攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-醇(740 mg)。LCMS (ESI)：C6 H7 N4 O之m/z [M +H]計算值：151.1；實驗值151.1。步驟 7.
將6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-醇(900 mg，5.99 mmol)於POCl3 (29.70 g，193.70 mmol，18.00 mL)中之混合物在120℃下加熱1 h。將過量POCl3 在減壓下移除。然後用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)使混合物驟冷以移除任何剩餘之POCl3 。將所得混合物傾入水(300 mL)中且攪拌2 min。將水相用EtOAc萃取且將經合併之有機層用水洗滌且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈黑棕色固體狀之8-氯-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(900 mg，84.61%產率)。步驟 8.
向8-氯-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(400 mg，2.37 mmol)及(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(403.49 mg，2.37 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之混合物中添加DIEA (1.53 g，11.85 mmol，2.06 mL)。將混合物加熱至80℃且攪拌1 h。在1 h之後，添加Boc2 O (517.25 mg，2.37 mmol，544.47 μL)且將反應混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 5/1至0:1)純化，以提供呈白色固體狀之N-[(3S,4S )-3-甲基-8-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(800 mg，1.95 mmol，82.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 4.63 (br d,J =10.80 Hz, 2 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 4.01 (br dd,J =10.69, 4.30 Hz, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 2.26 (s, 2 H) 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 1.53 - 1.59 (m, 4 H) 1.52 (s, 1 H) 1.49 (s, 1 H) 1.45 (s, 9 H) 1.18 - 1.25 (m, 4 H)。步驟 9.
向N-[(3S,4S )-3-甲基-8-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(700 mg，1.74 mmol)於DMF (7 mL)中之混合物中添加NBS (309 mg，1.74 mmol)。將混合物在0℃下攪拌5 min。藉由添加飽和Na2 SO3 水溶液(10 mL)使所得混合物驟冷且在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈紅色固體狀之N-[(3S,4S)-8-(5-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg，59.7%產率)。LCMS (ESI)：C20 H30 BrN6 O3 之m/z [M +H]計算值：481.15；實驗值481.3。步驟 10.
向N-[(3S,4S)-8-(5-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，415 μmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(166 mg，1.04 mmol)、K3 PO4 (176 mg，830 μmol)、1,10-啡啉(14.9 mg，83.1 μmol)及CuI (7.91 mg，41.5 μmol)。將反應混合物在130℃下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。將反應物過濾並濃縮，將殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯= 5：1、0：1)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S ,4S )-8-[5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(80 mg，32.7%產率)。LCMS (ESI)：C25 H34 ClN8 O3 S之m/z [M +H]計算值：561.2；實驗值561.3。步驟 11 .
將N-[(3S ,4S )-8-[5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(20 mg，35.6 μmol)於HCl/MeOH (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。藉由LCMS及HPLC監測反應。將反應混合物濃縮至乾燥，且在-78℃下用含NaOH之MeOH調節至pH = 7，然後過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(3S ,4S )-8-[5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(10 mg，60%產率)。LCMS (ESI)：C20 H26 ClN8 OS之m/z [M +H]計算值：461.16；實驗值461.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 7.60 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.88 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.26 - 4.96 (m, 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.34 - 4.21 (m, 1 H) 4.05 - 3.71 (m, 4 H) 3.07 (d, J = 5.01 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.03 - 1.67 (m, 4 H) 1.25 (d, J = 6.48 Hz, 3 H)。實例 36. 4-[[8-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-5-基]巰基]-3-氯-吡啶-2-胺之合成. 步驟 1.
向2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(122 mg，764 μmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加N-[1-(5-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(130 mg，305 μmol)、K3 PO4 (129 mg，611 μmol)、1,10-啡啉(11.0 mg，61.1 μmol)及CuI (6 mg，30.5 μmol)。將反應混合物在130℃下攪拌4 h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。將剩餘之殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈白色固體狀之N-[1-[5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(60 mg，37%產率)。LCMS (ESI)：C22 H30 ClN8 O2 S之m/z [M +H]計算值：505.18；實驗值505.3。步驟 2.
將N-[1-[5-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(30 mg，59 μmol)於HCl/MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將剩餘之殘餘物溶解於MeOH (2 mL)中且藉由在-78℃下添加含NaOH之MeOH將溶液之pH值調節至pH值為7。將混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮，以提供呈白色固體狀之4-[[8-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-5-基]巰基]-3-氯-吡啶-2-胺(10 mg，40%產率)；實驗值405.3。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.96 (s, 1 H) 7.57 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.85 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.79 - 1.59 (m, 4 H) 1.25 (s, 2 H)；LCMS (ESI)：C17 H22 ClN8 S之m/z [M +H]計算值：405.1；實驗值405.1。實例 37. 1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-哌啶-4-胺之合成. 步驟 1.
將6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-醇(120 mg，799.27 μmol)與POCl3 (3.30 g，21.52 mmol，2.00 mL)之混合物加熱至120℃且攪拌1 h。將過量POCl3 在減壓下移除。然後用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)使混合物驟冷以移除任何剩餘之POCl3 。將所得混合物傾入水(300 mL)中且攪拌2 min。將水相用EtOAc萃取且將經合併之有機層用水洗滌且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈黑棕色固體狀之8-氯-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(120 mg，80.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 2.09 (s, 3 H)。步驟 2.
向8-氯-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(120 mg，711.81 μmol)及N-(4-甲基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(198 mg，925.36 μmol)於i -PrOH (2 mL)中之混合物中添加DIEA (460 mg，3.56 mmol，619.93 μL)。將混合物加熱至80℃且攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮且將剩餘之殘餘物藉由管柱層析純化，以提供呈紅色固體狀之N-[4-甲基-1-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(160 mg，55%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 7.55 (d,J =0.98 Hz, 1 H) 3.68 (br t,J =11.13 Hz, 2 H) 2.26 (d,J =0.98 Hz, 3 H) 2.21 (br d,J =13.08 Hz, 2 H) 2.02 (s, 1 H) 1.58 - 1.67 (m, 2 H) 1.43 - 1.51 (m, 9 H) 1.37 (s, 3 H)。步驟 3.
在0℃下向N-[4-甲基-1-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(160 mg，461.86 μmol)於DMF (2 mL)中之混合物中整份添加NBS (82.20 mg，461.86 μmol)。將混合物在0℃下攪拌10 min。藉由添加飽和Na2 SO3 水溶液(10 mL)使混合物驟冷且在減壓下濃縮。將剩餘之殘餘物藉由管柱層析純化以提供呈紅色固體狀之N-[1-(5-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(180 mg，91.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.82 (s, 1 H) 4.83 (br s, 2 H) 4.46 (br s, 1 H) 3.82 (br s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.16 (br d,J =15.21 Hz, 2 H) 2.06 (s, 1 H) 1.70 (ddd,J =14.22, 10.47, 3.97 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.42 (s, 3 H)步驟 4.
向N-[1-(5-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(180 mg,423.21 μmol)及(2,3-二氯苯基)硼酸(121 mg，634.81 μmol)於DME (2 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (63.58 mg，55.02 μmol)及Na2 CO3 (112 mg，1.06 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮且將剩餘殘餘物藉由管柱層析純化，以提供呈淺黃色固體狀之N-[1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，47.6 %產率)。LCMS (ESI)：C23 H29 Cl2 N6 O2 之m/z [M +H]計算值：491.2；實驗值491.2。步驟 5.
將N-[1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，203.5 μmol)於HCl/MeOH (6 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈淺黃色固體狀之1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-哌啶-4-胺(66 mg，160.24 μmol，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 7.84 (dd,J =7.89, 1.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 5.10 (br s, 2 H) 3.99 (br s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.05 (br t,J =5.26 Hz, 5 H) 1.59 (s, 3 H)。LCMS (ESI)：C18 H21 Cl2 N6 之m/z [M +H]計算值：391.11；實驗值391.1。實例 38. (3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向N-[(3S,4S )-8-(5-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，311.60 μmol)及(2,3-二氯苯基)硼酸(89.19 mg，467.40 μmol)於DME (2 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (46.81 mg，40.51 μmol)及Na2 CO3 (82.57 mg，779.00 μmol)。將混合物加熱且在80℃下攪拌2 h。將反應物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析純化，以提供呈白色固體狀之N-[(3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(90 mg，51.70%產率)。LCMS (ESI)：C26 H32 Cl2 N6 O3 之m/z [M +H]計算值：547.19；實驗值547.3。步驟 2.
將N-[(3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(40 mg，73.06 μmol)於HCl/MeOH (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌1.5 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體狀之(3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(29 mg，77.94%產率，鹽酸鹽)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.92 (s, 1 H) 7.86 (dd,J =7.64, 1.65 Hz, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.56 (d,J =3.30 Hz, 1 H) 5.36 (br s, 1 H) 5.17 (br s, 1 H) 4.36 (dd,J =6.42, 4.10 Hz, 1 H) 4.08 (d,J =9.29 Hz, 1 H) 3.96 (d,J =9.17 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.55 (d,J =4.16 Hz, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 3 H) 1.91 (br d,J = 12.47 Hz, 1 H) 1.32 - 1.39 (m, 3 H)。LMS (ESI)：C21 H25 Cl2 N6 O之m/z [M +H]計算值：447.1；實驗值447.1。實例 39. 1-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-胺之合成. 步驟 1.
在0℃下向4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.5 g，2.98 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加SEM-Cl (1.24 g，7.46 mmol，1.32 mL)及DIEA (3.86 g，29.8 mmol，5.20 mL)且將混合物在0℃下攪拌4 h。將反應物傾入冰-水中且攪拌5 min。將水相用EtOAc萃取且將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化，得到2-[(4-氯-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(365 mg，41.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.69 (s, 2 H) 3.66 - 3.60 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 0.98 - 0.91 (m, 2 H), 0.01 -0.05 (m, 9 H)；LCMS (ESI)：C13 H21 ClN3 OSi之m/z [M +H]計算值：298.1；實驗值298.3;步驟 2.
向2-[(4-氯-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(350 mg，1.18 mmol)於i -PrOH (1 mL)中之溶液中添加DIEA (911 mg，7.05 mmol，1.23 mL)及N-(4-甲基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(755 mg，3.53 mmol)且將混合物在90℃下攪拌24 h。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到N-[4-甲基-1-[6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(384 mg，68.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.52 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 5.54 - 5.49 (m, 2 H) 4.01 - 3.96 (m, 1 H) 3.53 ( t, J = 8.11 Hz, 1 H) 3.48 - 3.30 (m, 3 H) 2.25 (s, 2 H) 2.09 ( d, J = 12.72 Hz, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 1.59 - 1.49 (m, 2 H) 1.34 (s, 9 H) 1.26 (s, 3 H) 0.85 - 0.72 (m, 2 H) -0.12 (s, 9 H)；LCMS (ESI)：C24 H42 N5 O3 Si之m/z [M +H]計算值：476.3；實驗值476.3。步驟 3.
在0℃下向N-[4-甲基-1-[6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(250 mg，525 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NBS (112 mg，630 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時且然後傾入飽和Na2 SO3 水溶液(9 mL)中並過濾。將水相用EtOAc萃取且將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到N-[1-[7-溴-6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(160 mg，54.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.19 (s, 1 H) 5.68 (s, 2 H) 4.43 ( s, 1 H) 4.04 ( d, J = 12.96 Hz, 2 H) 3.71 - 3.63 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.19 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 - 1.66 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.41 (s, 3 H) 0.99 - 0.80 (m, 2 H) 0.09 - 0.01 (m, 9 H)；LCMS (ESI)：C24 H41 BrN5 O3 Si之m/z [M +H]計算值：556.2；實驗值556.0。步驟 4.
向N-[1-[7-溴-6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(50 mg，90.2 μmol)於H2 O (0.2 mL)及DME (1 mL)中之溶液中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(18.9 mg，99.2 μmol)、Na2 CO3 (19.1 mg，180 μmol)及Pd(PPh3 )4 (10.4 mg，9.02 μmol)。將混合物在N2 下在80℃下攪拌6 h，冷卻至室溫並過濾。在減壓下移除溶劑且將粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到N-[1-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(20.0 mg，32.2 μmol，35.7%產率)。LCMS (ESI)：C30 H43 Cl2 N5 O3 Si之m/z [M +H]計算值：620.3；實驗值620.3。步驟 5.
將第三丁基-N-[1-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸酯(40 mg，64.5 μmol)於HCl/MeOH (各2 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物在減壓下濃縮且將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到1-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-胺(2.7 mg，10.70%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.37 ( s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.53 ( J =8.07, 1.34 Hz, 1 H) 7.30 (t, J = 7.89 Hz, 1 H) 7.16 ( J = 7.58, 1.47 Hz, 1 H) 4.31 (t, J =14.12 Hz, 2 H) 3.58 - 3.33 (m, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 1.92 - 1.75 (m, 4 H) 1.42 (s, 3 H)；LCMS (ESI)：C19 H22 Cl2 N5 之m/z [M +H]計算值：390.1；實驗值390.3。實例 40. (3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
在25℃下向4-氯-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶(230 mg，1.34 mmol)及(3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(454 mg，1.87 mmol)於DMA (6.7 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.19 mL，6.70 mmol)。將混合物加蓋且加熱至110℃持續2 h，冷卻至25℃，且在減壓下濃縮。粗產物不進一步純化即送至下一步驟。LC-MS (ESI)：C14 H20 N5 OS之m/z [M + H]計算值：306.14；實驗值306.1。步驟 2.
向(3S,4S )-3-甲基-8-{[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-7-基}-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(409 mg，1.34 mmol)於乙腈(3.94 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(261 mg，1.47 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮之後，將粗殘餘物用EtOAc (6 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (2 x 3 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。如此獲得之粗物質不進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI)：C14 H19 BrN5 OS之m/z [M + H]計算值：384.04；實驗值384.2。步驟 3.
向含有(3S ,4S )-8-{7-溴-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(166 mg，431 μmol)之20 mL小瓶中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(123 mg，646 μmol)、雙(環戊-1,3-二烯-1-基二苯基磷烷)亞甲基氯化鈀(2+)二氯化鐵(70.3 mg，86.2 μmol)及碳酸鉀(237 mg，1.72 mmol)。將小瓶用N2 沖洗，添加ACN (4.31 mL)且將小瓶密封並加熱至100℃。在1 h之後，將反應物冷卻至25℃，經矽藻土過濾，用EtOAc溶離且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由製備型-HPLC純化，得到呈白色固體狀之(3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(12.1 mg，5.7%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 13.9, 10.4, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 13.9, 10.5, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS (ESI)：C20 H22 Cl2 N5 OS之m/z [M + H]計算值：450.1；實驗值450.3。實例 41. 4-{[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-7-基]磺醯基}-3-氯吡啶-2-胺之合成. 步驟 1.
在0℃下向2,5-二溴吡啶-3,4-二胺(2.5 g，9.36 mmol)於2 N HCl水溶液(12.4 mL)中之懸浮液中添加亞硝酸鈉之水溶液(3.7 mL水，965 mg)。在添加完成後，將溶液劇烈攪拌2 h，同時將反應溫度維持在0℃下。此後，將反應混合物過濾，且將所收集之固體用冰冷之水洗滌且在減壓下乾燥，以提供呈淺黃褐色固體狀之4,7-二溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(2.38 g，91%產率)。LC-MS (ESI)：C5 H2 Br2 N4 之m/z [M + H]計算值：276.9；實驗值277.0。步驟 2.
向小瓶中依序裝入4,7-二溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(753 mg，2.70 mmol)、N -(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(867 mg，4.05 mmol)、碘化銅(51.4 mg，0.27 mmol)、磷酸三鉀(573 mg，2.70 mmol)、N ,N -雙(2,4,6-三甲氧基苯基)草醯胺(BTMPO，113 mg，0.27 mmol)及經脫氣之DMSO (5 mL)。然後將小瓶密封，且將反應頂部空間抽空且用N2 填充。將此程序重複兩次且然後將小瓶在120℃下放置於經預加熱之反應塊中。在攪拌16 h之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土墊過濾。將濾液進一步用乙酸乙酯稀釋且依序用水(4 x 50 mL)及飽和氯化鈉水溶液(1 x 25 mL)洗滌。將經洗滌之溶液經硫酸鎂乾燥。將經乾燥之溶液過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將粗殘餘物管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之(1-(7-溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(213 mg，19%產率)。LC-MS (ESI)：m/z：C16 H23 BrN6 O2 之[M + H]計算值：411.1；實驗值410.9。步驟 3.
向5 mL微波小瓶中依序裝入N -(1-{7-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(37.3 mg，0.09 mmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(21.6 mg，0.10 mmol)、Xantphos (10.5 mg，0.018 mmol)、經脫氣之二噁烷(909 μL)及N ,N -二異丙基乙胺(47.4 μL，0.27 mmol)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液10 min將所得混合物脫氣，且然後整份添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(8.32 mg，0.01 mmol)至小瓶中。然後在將混合物密封之前將其再脫氣5 min，且經由微波輻射將混合物升溫至120℃且攪拌1.5 h。此後，將反應混合物經矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮成橙色油狀物。將此油狀物藉由管柱層析純化，得到呈不純橙色油狀之N -(1-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，其不進一步純化即送至下一步驟。LC-MS (ESI)：C21 H27 ClN8 O2 S之m/z [M + H]計算值：491.2；實驗值491.4。步驟 4.
在室溫下向20 mL小瓶中依序裝入N -(1-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(33 mg，0.07 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)。將所得黃色溶液放置攪拌1 h。此後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到橙色殘餘物。將此粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈鬆軟白色固體狀之4-{[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-7-基]磺醯基}-3-氯吡啶-2-胺(7.7 mg，29%產率)。分離得到呈甲酸鹽形式之4-{[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-7-基]磺醯基}-3-氯吡啶-2-胺。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 14.0, 9.5, 4.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 4H), 1.57 (s, 3H)；LC-MS (ESI)：C16 H20 ClN8 S之m/z [M + H]計算值：391.1；實驗值391.2。實例 42. 1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基哌啶-4-胺之合成. 步驟 1.
向5-溴-8-氯-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(800 mg，3.24 mmol)於DMA (16.2 mL)中之溶液中添加N-(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(762 mg，3.56 mmol)及DIPEA (16.2 mmol)。將反應混合物在加蓋小瓶中在100℃下攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮，儘可能多地移除DMA。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到N-(1-{5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.10 g，80 %)。LCMS (ESI)：C18 H27 BrN5 O2 之m/z [M +H]計算值：424.13；實驗值424.4。步驟 2.
向小瓶中添加N-(1-{5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，235 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(53.8 mg，282 μmol)、Antphos (17.4 mg，47.0 μmol)、K3 PO4 (149 mg，705 μmol)及Pd(OAc)2 (5.27 mg，23.5 μmol)。將混合物在家用真空下抽空10 min，然後加入經脫氣之二噁烷(2.34 mL)。將所得混合物用N2 填充且脫氣三次，然後在105℃下攪拌2 h。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，用DCM及MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析純化，得到N-{1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(95.0 mg，82.6%)。LCMS (ESI)：C24 H30 Cl2 N5 O2 之m/z [M+H]計算值：490.2；實驗值490.4。步驟 3.
向N-{1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(115 mg，234 μmol)於甲醇(1.9 mL)中之溶液中添加4 M之氯化氫二噁烷溶液(482 μL，1.93 mmol)。將反應物在加蓋小瓶中攪拌4 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相HPLC (Biotage)純化，得到呈甲酸鹽形式之所需產物1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-4-甲基哌啶-4-胺(10.0 mg，25.6 μmol，13.2%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.56 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 11.7, 4.8 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H)。LCMS (ESI)：C19 H22 Cl2 N5 之m/z [M +H]計算值：390.1；實驗值390.1。實例 43. (3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向反應小瓶中添加7-溴-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(130 mg，559 μmol)、2-甲基-N-[(3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]丙-2-亞磺醯胺(153 mg，559 μmol)、CuI (106 mg，559 μmol)、K3 PO4 (118 mg，559 μmol)及BTMPO (235 mg，559 μmol)。將小瓶抽空且用N2 填充三次，然後加入二甲亞碸(1 mL)。將反應物在加蓋小瓶中在120℃下攪拌24 h。將所得反應混合物用EtOAc及H2 O稀釋。將水層用EtOAc萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌。將所得有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化以產生所需產物，N-[(3S,4S )-8-{7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(60 mg，22.9%)。LCMS (ESI)：C19 H29 BrN5 O2 S之m/z [M +H]計算值：470.1；實驗值470.2。步驟 2.
向反應小瓶中添加N-[(3S,4S )-8-{7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，106 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(30.3 mg，159 μmol)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM (17.3 mg，21.2 μmol)及K2 CO3 (43.9 mg，318 μmol)。將混合物抽空且用N2 填充三次，然後加入乙腈(1.05 mL)。將反應物在100℃下攪拌2 h。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析純化，得到N-[(3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25.0 mg，44.0%)。LCMS (ESI)：C25 H32 Cl2 N5 O2 S之m/z [M +H]計算值：536.1；實驗值536.3。步驟 3.
向N-((3S,4S )-8-(7-(2,3-二氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25 mg，46.5 μmol)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加氯化氫(34.7 μL，139 μmol)於二噁烷中之4 M溶液。將反應混合物在加蓋小瓶中在室溫下攪拌2 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到(3S,4S )-8-[7-(2,3-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(5.00 mg，24.8%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 41.6 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 16.0, 10.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 4H)。LCMS (ESI)：C21 H24 Cl2 N5 O之m/z [M +H]計算值：432.1；實驗值432.2。實例 44. (3S,4S )-8-{5-[(2,3-二氯苯基)巰基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向5-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(30 mg，129 μmol)於DMA (1 mL)中之溶液中添加2-甲基-N-((3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)丙-2-亞磺醯胺(38.6 mg，141 μmol)及DIPEA (112 μL，645 μmol)。將混合物加蓋且在80℃下攪拌2 h。將所得混合物用EtOAc及H2 O稀釋。分離出有機層且然後用H2 O再洗滌3次。將經合併之有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，得到N-((3S,4S )-8-(5-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30.0 mg，49.5%)。LCMS (ESI)：C19 H29 BrN5 O2 S之m/z [M +H]計算值：470.1；實驗值470.3。步驟 2.
在微波小瓶中添加N-((3S,4S )-8-(5-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30 mg，63.7 μmol)、2,3-二氯苯硫酚(22.7 mg，127 μmol)、Xantphos (7.34 mg，12.7 μmol)、Pd2 (dba)3 (2.84 mg，6.37 μmol)及DIPEA (16.4 mg，127 μmol)。將小瓶抽空10 min，然後加入經脫氣之二噁烷(637 μL)。將混合物用N2 氣體吹掃並抽空三次。使反應物在110℃下經受微波條件2 h。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由管柱層析純化，產生N-((3S,4S )-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(23.0 mg，63.5%)。LCMS (ESI)：C25 H32 Cl2 N5 O2 S2 之m/z [M +H]計算值：568.1；實驗值568.3。步驟 3.
向N-((3S,4S )-8-(5-((2,3-二氯苯基)硫代)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(23 mg，40.4 μmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加4 M之HCl二噁烷溶液(1 mL，4.00 mmol)。將反應混合物在加蓋小瓶中在室溫下攪拌1 h。將所得反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到(3S,4S )-8-{5-[(2,3-二氯苯基)巰基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(7.00 mg，37.4%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C21 H24 Cl2 N5 OS之m/z [M +H]計算值：464.1；實驗值464.2。實例 45. (3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向5-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(120 mg，516 μmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加(3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(135 mg，567 μmol)及DIPEA (447 μL，2.57 mmol)。將混合物加蓋且在80℃下攪拌2 h。將所得反應混合物用EtOAc及NH4 OH稀釋。分離出有機層且然後用H2 O再洗滌三次。將所得有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，產生(3S,4S )-8-(5-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基) -3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(113 mg，60.1%)。LCMS (ESI)：C15 H21 BrN5 O之m/z [Μ + H]計算值：366.09；實驗值366.2。步驟 2.
將(3S,4S )-8-(5-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(113 mg，308 μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(88.1 mg，462 μmol)、tetrakis (21.2 mg，18.4 μmol)及碳酸鉀(127 mg，924 μmol)添加至微波小瓶中。將小瓶用N2 沖洗，然後加入經脫氣之EtOH (3.94 mL)。將混合物用N2 吹掃並抽空三次。將反應物在微波照射下在110℃下加熱2 h。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，在減壓下濃縮且將殘餘物藉由逆相層析純化，得到呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-[5-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(35.0 mg，26.3%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.40 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 1.95 (s, 4H), 1.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：C21 H24 Cl2 N5 O之m/z [M +H]計算值：432.1；實驗值432.2。實例 46. (3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
在室溫下向7-溴-4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(250 mg，1.07 mmol)及(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(311 mg，1.28 mmol，鹽酸鹽)於二甲基乙醯胺(5.35 mL)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(931 μL，5.35 mmol)。然後將溶液在140℃下加熱18 h。將所得溶液在減壓下濃縮且經由快速管柱層析純化，得到呈黏性黃色油狀之(3S,4S )-8-{7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(390 mg，100%)。LC-MS (ESI)：C16 H21 BrN3 O2 之m/z [M + H]+計算值：366.1；實驗值366.2。步驟 2.
向5 mL微波小瓶中添加(3S,4S )-8-{7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(100 mg，273 μmol)、3-氯-4-(鉀磺醯基)吡啶-2-胺(81 mg，409 μmol)、XantPhos (32 mg，54.6 μmol)及叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(25 mg，27.3 μmol)。然後將小瓶加蓋且用N2 吹掃，隨後添加經脫氣之二噁烷(3 mL)及DIPEA (95 μL，546 μmol)。將混合物在微波照射下加熱至120℃持續2 h。將所得混合物經矽藻土墊過濾，用20% MeOH/DCM洗滌，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化，隨後藉由製備型HPLC純化產生呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-{7-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)巰基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(7.9 mg，7%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 14.0, 10.0, 4.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LC-MS (ESI)：C21 H25 ClN5 O2 S之m/z [M + H]+計算值：446.1；實驗值446.3。實例 47. (3S,4S )-8-[5-(2H-吲唑-6-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成.
向40 mL閃爍瓶中添加(3S,4S )-8-{5-溴-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.1 g，262 μmol)、(1H-吲唑-6-基)硼酸(50.8 mg，314 μmol)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM (21.3 mg，26.2 μmol)及碳酸鉀(143 mg，1.04 mmol)。將小瓶加蓋，且然後將頂部空間用氮氣吹掃3 min。然後向固體混合物中添加ACN (3.61 mL)，其已用氮氣噴射45分鐘。然後將非均質溶液加熱至100℃持續1 h。將二甲基乙醯胺(0.5 mL)、ACN (0.5 mL)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM (21.3 mg，26.2 μmol)及(1H-吲唑-6-基)硼酸(20 mg，123 μmol)添加至溶液中。然後將溶液用氮氣噴射10分鐘。然後允許反應物在115℃下再攪拌16 h。將所得混合物經矽藻土墊過濾，將其用20% MeOH/DCM洗滌且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物經由製備型HPLC純化以提供呈甲酸鹽形式之(3S,4S )-8-[5-(1H-吲唑-6-基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(8.0 mg，7%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.55 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 3H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.13 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LC-MS (ESI)：C23 H28 N7 O之m/z [M + H]計算值：418.2；實驗值418.4。實例 48. 4-((7-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺之合成. 步驟 1.
向裝有4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200 mg，0.860 mmol)、N-(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(276 mg，1.29 mmol)、碘化銅(16.3 mg，0.08603 mmol)、磷酸三鉀(182 mg，0.860 mmol)及N ,N -雙(2,4,6-三甲氧基苯基)草醯胺(BTMPO) (36.1 mg，0.08603 mmol)之小瓶中添加經脫氣之DMSO (860 μL)。將小瓶加蓋且將反應頂部空間抽空且用N2 填充，且允許混合物在120℃下攪拌隔夜。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將粗物質經由管柱層析純化以提供(1-(4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(240 mg，68%)。LC-MS (ESI)：C17 H24 BrN5 O2 之m/z [M + H]計算值：410.1；實驗值409.9。步驟 2.
向裝有(1-(4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(47 mg，0.115 mmol)、2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鉀(34.1 mg，0.1717 mmol)、Pd2 (dba)3 (6.29 mg，0.0069 mmol)及xantphos (6.62 mg，0.0115 mmol)之微波小瓶中依次添加經脫氣之二噁烷(1.14 mL)及DIPEA (60 μL，0.343 mmol)。將小瓶加蓋且將反應頂部空間抽空且用N2 填充。將小瓶加蓋且將反應頂部空間抽空且用N2 填充，且允許混合物在125℃下攪拌1.5 h。然後將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化以提供19 mg (33%)呈淺黃色膜狀之(1-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。LC-MS (ESI)：C22 H28 ClN7 O2 S之m/z [M + H]計算值：490.2；實驗值490.5。步驟 3.
向(1-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(19 mg，0.038 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液中添加三氟乙酸(500 μL)。將所得均質溶液在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物濃縮且將粗產物藉由製備型HPLC純化以提供呈甲酸鹽形式之4-((7-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)硫代)-3-氯吡啶-2-胺(10.7 mg，71%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.26 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.77 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.58 (s, 3H)。LC-MS (ESI)：C17 H21 ClN7 S之m/z [M + H]計算值：390.1；實驗值390.4。實例 49. (3S ,4S )-8-[6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
向4H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(15 g，118.02 mmol)及2-氯乙腈(13 g，177.02 mmol，11.23 mL)於ACN (200 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (32 g，236 mmol)。將混合物加熱至80℃持續24 h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到2-(氰甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5 g，25.50%產率)。LCMS (ESI)：C6 H7 N4 O2 之m/z [M +H]計算值：167.1；實驗值167.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H)。步驟 2.
將2-(氰甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5 g，30.10 mmol)於NH3 /MeOH (100 mL，30%)中之混合物在25℃下攪拌24小時。將MTBE (100 mL)逐滴添加至反應混合物中且藉由過濾分離所形成之沈澱，得到6-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(3.4 g，22.5 mmol，74 %產率)。LCMS (ESI)：m/z：C5 H6 N5 O之[M +H]計算值：152.1；實驗值152.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.24 (br s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.35 (s, 2 H)。步驟 3.
向6-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-醇(3 g，19.8 mmol)於THF (60 mL)中之混合物中添加TEA (6.03 g，59.55 mmol，8.3 mL)、Boc2 O (13.00 g，59.55 mmol，13.68 mL)及DMAP (242.52 mg，1.99 mmol)。將混合物在30℃下攪拌3 h且然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到第三丁基-N-第三丁氧基羰基-N-(8-羥基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)胺基甲酸酯(700 mg，10.04%產率)。LCMS (ESI)：C15 H22 N5 O5 之m/z [M +H]計算值：352.1；實驗值352.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.51 (br s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 1.41 (s, 18 H)。步驟 4.
在0℃下在N2 下向N-第三丁氧基羰基-N-(8-羥基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.14 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加NBS (222.88 mg，1.25 mmol)。將混合物在0℃下攪拌5 min且然後用Na2 SO3 (飽和水溶液)中止反應。形成黃色沈澱且藉由過濾將其分離，得到N-(5-溴-8-羥基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(430 mg，83.40%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.01 (br s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 1.41 (s, 18 H)。步驟 5.
向N-(5-溴-8-羥基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(430 mg，999.41 μmol)於二噁烷(17 mL)中之混合物中添加PPh3 (521.65 mg，1.99 mmol)及NCS (272.25 mg，2.04 mmol)。將混合物在100℃下攪拌8 h且然後冷卻至室溫。歷時15 min添加TEA (5 mL)，隨後添加MTBE (10 mL)。藉由過濾分離形成之沈澱且藉由管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之N-(5-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，28.70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.99 - 9.04 (m, 1 H) 1.40 (s, 9 H)。步驟 6.
向N-(5-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg，143.44 μmol)及(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺鹽酸鹽(29mg，143.4 μmol，HCl)於i -PrOH (3 mL)中之混合物中添加DIEA (92 mg，717 μmol，124 μL)。將混合物在80℃下攪拌2 h且然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到N-[8-[(3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]胺基甲酸第三丁酯(20 mg，28.91%產率)。LCMS (ESI)：C19 H29 BrN7 O3 之m/z [M +H]計算值：482.1，實驗值482.2。步驟 7.
向N-[8-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]胺基甲酸第三丁酯(22 mg，45.6 μmol)於DME (1 mL)中之溶液中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(13.0 mg，68.4 μmol)、含Na2 CO3 (9.67 mg，91.2 μmol，3.11 μL)之H2 O (0.2 mL)及Pd(PPh3 )4 (5.27 mg，4.56 μmol)。將反應混合物在85℃下攪拌0.5 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下移除溶劑且將殘餘物藉由管柱層析純化，得到第三丁基-N-[8-[(3S,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]胺基甲酸酯(12 mg，47.9%產率)。LCMS (ESI)：C25 H32 Cl2 N7 O3 之m/z [M +H]計算值：548.2；實驗值548.2。步驟 8.
向N-[8-[(3S,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]胺基甲酸第三丁酯(10 mg，18.2 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌48 h。然後將反應混合物濃縮至乾燥且再溶解於MeOH中。在-78℃下用NaOH/MeOH (0.5 N)將溶液調節至pH值為7。然後將混合物濃縮且藉由過濾移除任何固體。將最終濾液用MeOH溶解且在陰離子交換樹脂存在下攪拌4 h。然後過濾樹脂且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(3S ,4S )-8-[6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(1 mg，12.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.66 - 8.36 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.68 ( d, J = 7.02 Hz, 1 H) 7.51 - 7.37 (m, 1 H) 5.23 - 5.00 (m, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.35 - 4.24 (m, 1 H) 4.04 - 3.99 (m, 1 H) 3.89 (d, J = 9.65 Hz, 1 H) 3.60 - 3.53 (m, 2 H) 1.93 - 1.88 (m, 2 H) 1.74 -1.71 (m, 1 H) 1.30 (d, J = 6.14 Hz, 3 H)；LCMS (ESI)：C20 H24 Cl2 N7 O之m/z [M +H]計算值：448.1；實驗值448.2。實例 50. 4-[[4-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]巰基]-3-氯-吡啶-2-胺之合成. 步驟 1.
在N2 下將經脫氣之二噁烷(4.00 mL)添加至N-[1-[7-溴-6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(60 mg，108 μmol)、2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(34.8 mg，216 μmol)、1,10-啡啉(5.85 mg，32.5 μmol)、K3 PO4 (45.9 mg，216 μmol)及CuI (4.12 mg，21.6 μmol)之混合物中且將混合物在130℃下攪拌12 h。在減壓下移除溶劑且將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到N-[1-[7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(15.0 mg，15.8 μmol，21.9%產率)。LCMS (ESI)：m/z：C29 H45 ClN7 O3 SSi之[M +H]計算值634.27；實驗值634.4。步驟 2.
將N-[1-[7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-6-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(15 mg，23.7 μmol)於HCl/MeOH (2 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於MeOH (0.5 mL)中。用NaOH/MeOH (0.5 M)將所得混合物調節至pH值為約8。在減壓下移除溶劑且將殘餘物懸浮於DCM/MeOH (2 mL)中。將混合物過濾且濾液得到4-[[4-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]巰基]-3-氯-吡啶-2-胺(3.30 mg，7.86 μmol，33.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.25 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 5.26 Hz, 1 H) 5.68 (d,J =5.70 Hz, 1 H) 4.40 ( d, J = 13.15 Hz, 2 H) 3.75 ( s, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 1.87 ( s, 4 H) 1.46 (s, 3 H)；LCMS (ESI)：C18 H23 ClN7 S之m/z [M +H]計算值404.13；實驗值404.3。實例 51. (3S,4S )-8-(7-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺之合成. 步驟 1.
在0℃下向4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2 g，13.02 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中添加NaH (625 mg，15.6 mmol，60%)。在25℃下攪拌20 min之後，在0℃下逐滴添加SEM-Cl (2.82 g，16.93 mmol，3 mL)。將反應物在25℃下攪拌2 h且然後藉由緩慢添加H2 O來中止反應。在用EtOAc萃取之後，將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.7 g，5.99 mmol，46%產率)。LCMS (ESI)：C12 H19 ClN3 OSi之m/z [M +H]計算值：284.1；實驗值284.1。步驟 2.
向4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(400 mg，1.41 mmol)於i -PrOH (8 mL)中之溶液中添加(3S,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺雙鹽酸鹽(377 mg，1.55 mmol)及DIEA (1.27 g，9.87 mmol，1.72 mL)。將反應混合物在85℃下攪拌16 h且然後濃縮，得到呈黃色固體狀之(3S,4S )-3-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(600 mg，粗)，其不進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI)：C21 H36 N5 O2 Si之m/z [M +H]計算值：418.3；實驗值418.3。步驟 3.
向(3S ,4S )-3-甲基-8-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(600 mg，1.44 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (290 mg，2.87 mmol，399 μL)及Boc2 O (627 mg，2.87 mmol，660 μL)。將反應混合物在40℃下攪拌1 h且然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到((3S,4S )-3-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，40%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.06 (s, 1 H) 8.01 (d, J = 5.99 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 5.69 (s, 2 H) 4.67 (d, J = 10.64 Hz, 1 H) 4.20 - 4.04 (m, 3 H) 3.81 - 3.74 (m, 3 H) 3.70 - 3.56 (m, 3 H) 2.22 (s, 1 H) 2.03 - 1.82 (m, 3 H) 1.77 - 1.68 (m, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.26 (d, J = 6.36 Hz, 3 H) 0.00 (s, 9 H)；LCMS (ESI)：m/z：C26 H44 N5 O4 Si之[M +H]計算值：518.3；實驗值518.4。步驟 4.
在-20℃下向N-[(3S ,4S )-3-甲基-8-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(300 mg，579 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NBS (123 mg，695 μmol)。將反應混合物在-20℃下攪拌30 min且然後藉由添加Na2 SO3 (飽和水溶液)中止反應。將混合物過濾且在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到N-[(3S,4S )-8-[7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(250 mg，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.06 (d, J = 1.34 Hz, 1 H) 6.05 (s, 1 H) 4.66 (d, J = 10.64 Hz, 1 H) 4.27 - 4.20 (m, 1 H) 4.09 - 3.94 (m, 3 H) 3.79 - 3.71 (m, 3 H) 3.69 - 3.61 (m, 3 H) 2.01 - 1.81 (m, 3 H) 1.76 - 1.67(m, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.26 (d, J = 6.36 Hz, 3 H) 1.02 - 0.892 (m, 2 H) -0.02 - 0.05 (m, 8 H)；LCMS (ESI)：C26 H43 BrN5 O4 Si之m/z [M +H]計算值：598.2；實驗值598.4。步驟 5.
向N-[(3S,4S )-8-[7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(250 mg，419 μmol)於二噁烷(3.5 mL)中之溶液中添加2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(134 mg，838 μmol)、K3 PO4 (177 mg，838 μmol)、1,10-啡啉(15.1 mg，83.8 μmol)及CuI (7.98 mg，41.9 μmol)。將反應混合物在130℃下在N2 下攪拌48 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾且在真空下濃縮。將粗殘餘物藉由製備型TLC純化，得到N-[(3S,4S )-8-[7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(50 mg，73.9 μmol，17%產率)。LCMS (ESI)：C31 H47 ClN7 O4 SSi之m/z [M +H]計算值：676.3；實驗值676.1。步驟 6.
將N-[(3S,4S )-8-[7-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)巰基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸第三丁酯(40 mg，59.1 μmol)於HCl/MeOH (2 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h且然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(3S,4S )-8-(7-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(16 mg，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.61 - 8.42 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.48 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.72 (d, J = 5.62 Hz, 1 H) 4.61 - 4.42 (m, 2 H) 4.36 - 4.25 (m, 1 H) 4.00 (d, J = 9.05 Hz, 1 H) 3.88 (d, J = 9.05 Hz, 1 H) 3.60 - 3.37 (m, 2 H) 3.34 (d, J = 4.40 Hz, 1 H) 1.97 - 1.84 (m, 3 H) 1.76 (d, J = 13.08 Hz, 1 H) 1.30 (d, J = 6.48 Hz, 3 H)；LCMS (ESI)：C20 H25 ClN7 OS之m/z [M +H]計算值：446.2；實驗值446.0。實例 52: 3-{4-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}-2-氯苯甲腈之合成.
以類似於實例22之方式合成3-{4-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}-2-氯苯甲腈，不同之處在於(2-氯-3-氰基苯基)硼酸用(2,3-二氯苯基)硼酸替代。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.99 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 3.94 (d,J = 8.7Hz, 1H), 3.81 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 3.12 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (dtd,J = 28.8, 9.9, 5.0 Hz, 2H), 1.79 (dd,J = 27.2, 13.3 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。LC-MS (ESI)：C23 H26 ClN6 O之m/z [M + H]計算值：437.2；實驗值437.4。生物實例 -SHP2 別構抑制分析
在不希望受理論限制之情況下，SHP係通過雙酪胺醯基-磷酸化肽與其Src同源2 (SH2)結構域之結合而別構活化的。較晚之活化步驟導致SHP2之自抑制界面之釋放，此又使得SHP2蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP)具活性且可用於受質識別及反應催化。使用即時螢光分析模式中之替代受質DiFMUP來監測SHP2之催化活性。
在室溫下在96孔黑色聚苯乙烯板(平底，非結合面) (Corning, 目錄號3650)中進行磷酸酶反應，使用100 μL之最終反應體積及以下分析緩衝條件：50 mM HEPES，pH 7.2，100 mM NaCl，0.5 mM EDTA，0.05% P-20，1mM DTT。
使用如下分析來監測本發明之化合物(濃度自0.00005 μM變化至10 μM)對SHP2之抑制，在該分析中將0.2 nM之SHP2與0.5 μm之活化肽1 (序列：H2 N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺)或活化肽2 (序列：H2 N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-醯胺)一起孵育。在25℃下進行30-60-分鐘孵育之後，將替代受質DiFMUP (Invitrogen，目錄號D6567)添加至反應物中且使用微板讀板儀(Envision、Perkin-Elmer或Spectramax M5，Molecular Devices)藉由動態讀數來確定活性。激發波長及發射波長分別為340 nm及450 nm。由數據之線性擬合確定初始速率，且使用在存在基於對照之校正的情況下擬合之經校正之IC50 回歸曲線分析抑制劑劑量反應曲線。
使用以上方案，SHP2抑制經量測如表1中所闡述。 表1：所測試化合物之SHP2抑制
在一些實施例中，本發明之化合物可具有小於1000 nM之活性。在一些實施例中，本發明之化合物可具有約1 nM至約10 nM之活性。在一些實施例中，本發明之化合物可具有小於約1 nM之活性。在一些實施例中，本發明之化合物可具有約10 nM至約100 nM之活性。在一些實施例中，本發明之化合物可具有約100 nM至約10 μM之活性。等效 型式
雖然已結合上文所闡述之特定實施例描述本發明，但其許多替代型式、修改型式及其他變化型式對一般熟習此項技術者而言將為顯而易見的。所有此類替代型式、修改型式及變化型式旨在屬於本發明之精神及範疇內。
無

Claims (22)

  1. 一種式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，
    Figure 107100769-A0305-02-0297-1
     其中：R4為
    Figure 107100769-A0305-02-0297-2
    ；A為5員至12員單環或多環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，前提條 件為該雜芳基不為
    Figure 107100769-A0305-02-0297-4
    或
    Figure 107100769-A0305-02-0297-6
    ；R1在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR5、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；Y1為-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH-或-S(O)-；X1為N；X2為N；B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5 員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F；R2為-H、-OH、-NR5R6、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-NH2、鹵素、-C3-C8環烷基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基；且其中該雜環基不經由氮原子連接；Y2為-NRa-，其中Y2左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2部分右側之鍵如所繪製結合於R3；Ra在每次出現時獨立地為-H、-D、-OH、-C3-C8環烷基或-C1-C6烷基，其中各烷基或環烷基視情況經一或多個-NH2取代，其中2個Ra與兩者均連接之碳原子一起可組合形成3員至8員環烷基；Rb在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8環烷基、-C2-C6烯基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜環基；其中各烷基、環烷基、烯基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F；R3為-H、-C1-C6烷基、3員至12員單環或多環雜環、-C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中各烷基、雜環或環烷基視情況經一或多個以下基團取代： -C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基；或R3可與Ra組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、側氧基、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F，前提條件為藉由R3及Ra之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基；R5及R6在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3員至12員雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2或-CN；R7及R8在每次出現時獨立地為-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基或單環或多環3員至12員雜環，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況經一或多個以下基團取代：-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；並且n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中R3及Ra與其所連接之原子一起組合形成3員至12員單環雜環或3員至12員多環雜環，其中該雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中R3及Ra與其所連接之原子一起組合形成5員至12員螺雜環，其中該螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中該螺雜環視情況經一或多個-C1-C6烷基取代。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中該螺雜環視情況經一或多個-NH2取代。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中該式IV化合物為式IV-Q化合物：
    Figure 107100769-A0305-02-0300-7
     或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中：A為5員至12員單環或多環芳基或雜芳基，前提條件為該雜芳基不為
    Figure 107100769-A0305-02-0300-9
    或
    Figure 107100769-A0305-02-0300-8
    ；R1在每次出現時獨立地為-H、-OR5、鹵素、-C1-C6烷基、-CN或-NR5R6；Y1為-S-或直接鍵；B，包括連接點處之原子，為單環或多環5員至12員雜環或單環或多環5員至12員雜芳基，其中各雜環或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、側氧基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F；R2為-H、-OH、-NR5R6、-C1-C6烷基或-NH2；其中各烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5或-NR5R6；Y2為-NRa-，其中Y2左側之鍵如所繪製結合於環，而該Y2部分右側之鍵如所繪製結合於R3； R3與Ra組合形成3員至12員單環或多環雜環或5員至12員螺雜環，其中各雜環或螺雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F，前提條件為藉由R3及Ra之組合形成之該雜環不為視情況經取代之哌嗪基；R5及R6在每次出現時獨立地為-H或-C1-C6烷基；並且n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中A為單環或多環芳基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中A為單環或多環雜芳基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中Y1為-S-。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中Y1為直接鍵。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中R1在每次出現時獨立地為-H、鹵素或-NR5R6。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中R2為-C1-C6烷基，其中該烷基視情況經一或多個以下基團取代：-OH、鹵素、-OR5或-NR5R6。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中R2為甲基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中X1為N且X2為N。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合 物、或立體異構體，其中B(包括連接點處之原子)為單環5員至12員雜環或多環5員至12員雜環，其中各雜環視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、側氧基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中B(包括連接點處之原子)為單環5員至12員雜芳基或多環5員至12員雜芳基，其中各雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：-C1-C6烷基、-OH、-NH2、側氧基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2或-CH2F。
  17. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 107100769-A0305-02-0302-10
    Figure 107100769-A0305-02-0303-11
    Figure 107100769-A0305-02-0304-12
    Figure 107100769-A0305-02-0305-13
    Figure 107100769-A0305-02-0306-14
    Figure 107100769-A0305-02-0307-15
    Figure 107100769-A0305-02-0308-16
    Figure 107100769-A0305-02-0309-17
     。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 107100769-A0305-02-0310-20
    Figure 107100769-A0305-02-0311-21
     。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑。
  20. 一種如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、或立體異構體用於製備用於治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病之藥劑的用途。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該疾病係選自努南症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、幼年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。
  22. 一種如申請專利範圍第19項之醫藥組合物用於製備治療有需要之個體的與SHP2調節相關之疾病之藥劑的用途。
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