CN116348116A - 嘧啶化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)嘧啶化合物：
Figure DDA0003791525080000011
其式中的变量在本发明进行定义。本发明还提供一种用嘧啶化合物中的一种治疗癌症的方法。

Description

嘧啶化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及一种嘧啶化合物及其医药用途。
背景技术
Aurora A激酶是一种丝胺酸(serine)/苏胺酸(threonine)激酶，可调节有丝分裂进程(mitotic progression)、中心体成熟(centrosome maturation)及纺锤体组装(spindle assembly)。这种激酶在稳定MYC族致癌蛋白(oncoproteins)中起着重要作用，根据美国癌症基因体图谱计划(The Cancer Genome Atlas，TCGA)，已经在28％的癌症中观察到其基因扩增(gene amplifications)。诱导Aurora A激酶的DFG环(DFG-loop)构造变化(conformational change)的小分子抑制剂可导致MYC族致癌蛋白降解，从而对癌症治疗具潜力。
已经鉴定出了包括化合物CD532在内的Aurora A激酶抑制剂。参见WO 2014/190207 A1。然而，CD532的体内疗效较弱。
因此，亟需开发有效抑制Aurora A激酶活性的新颖化合物。
发明内容
本发明是基于发现某些嘧啶化合物在体外及体内皆可有效抑制Aurora A激酶活性。
在一实施方式，本发明涉及以下所示的式(I)化合物：
Figure GDA0004237989360000011
在此实施方式中，A为CH或N；R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基；R2为H、C1-6烷基、R5NDNR6R7或C1-10杂环烷基，其中R5、R6及R7各自独立为H或C1-6烷基，D为C1-6二价脂肪族基团(C1-6bivalent aliphatic radical)；R3为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C7-12芳烷基、C1-12杂芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8，其中R8为芳基或杂芳基；R4为C1-6烷基，或较佳为H；以及m及n各自独立为1或2。
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C7-12芳烷基、C1-12杂芳烷基、芳基及杂芳基各自独立为以卤素、OH、CN、NH2、NO2、SO2、C1-6烷基、C1-6卤化烷基(C1-6haloalkyl)、C3-13环烷基、C2-8杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤化烷氧基(C1-6haloalkoxyl)、C1-6烷胺基、C2-6二烷胺基、C7-12芳烷基、C1-12杂芳烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10进行单取代、双取代或三取代，R9及R10各自独立为H、卤素、OH、CN、COOH、乙酰基、乙酰胺、二烷胺基、烷胺基、C1-6烷基、C1-6多卤化烷基(C1-6multihaloalkyl)、C1-6烷氧基、C1-6多卤化烷氧基(C1-6multihaloalkoxyl)、C3-8环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基。
本发明中的术语“烷基”是指含有1-20(例如1-10及1-6)个碳原子的直链或支链烃基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。本发明中的术语“卤化烷基”是指以一个或多个卤素(氯、氟、溴或碘)原子取代的烷基。实例包括三氟甲基、溴甲基及4，4，4-三氟丁基。术语“烷氧基”是指-O-烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。术语“卤化烷氧基”是指以一个或多个卤素原子取代的烷氧基。实例包括-O-CH-2Cl及-O-CHClCH2Cl。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳的饱和及部分不饱和单环、双环、三环或四环烃基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基及环辛基。
术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(例如O、N、P及S)的非芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统。杂环烷基的实例包括但不限于哌嗪基(piperazinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、氮杂烷基(azepanyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、二氢噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二恶烷基(dioxanyl)、吗啉基(morpholinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)及四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)。
术语“芳基”是指6个碳的单环、10个碳的双环、14个碳的三环芳香族环系统，其中每个环可具有1至5个取代基。芳基的实例包括苯基、萘基及蒽基。术语“亚芳基(arylene)”是指二价芳基。术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
术语“杂芳基”是指具有一个或多个杂原子(例如O、N、P及S)的芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统。实例包括三唑基(triazolyl)、恶唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、噻唑基(thiazolyl)及苯并噻唑基(benzothiazolyl)。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘基。术语“胺基”是指衍生自胺的基团，其未被取代或被烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基单取代/双取代。术语“烷胺基”是指烷基-NH-。术语“二烷胺基”是指烷基-N(烷基)-。
术语“酰基”是指-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基或-C(O)-杂芳基。
本发明提及的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基及芳氧基包括取代及未取代的部分。取代基的实例包括但不限于卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、巯基(mercapto)、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、酰胺基(amido)、羧基(carboxy)、烷烃磺酰基(alkanesulfonyl)、烷基羰基(alkylcarbonyl)、脲基(carbamido)、胺甲酰基(carbamyl)、羧基(carboxyl)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、磺酰胺基(sulfonamido)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基，其中可以进一步取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基。
在另一实施方式，本发明涉及一种治疗癌症的方法。该方法包括给予一需要主体一有效量的上述式(I)化合物。
当涉及式(I)化合物时，术语“化合物”还涵盖其盐类、溶剂化物及前驱药。可以在阴离子与化合物上带正电荷的基团(例如胺基)之间形成盐类；适合的阴离子的实例包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根(methanesulfonate)、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根(malate)、甲苯磺酸根(tosylate)、酒石酸根(tartrate)、富马酸根(fumurate)、谷胺酸根(glutamate)、葡萄醣醛酸根(glucuronate)、乳酸根(lactate)、戊二酸根(glutarate)及顺丁烯二酸根(maleate)。也可以在阳离子与带负电荷的基团之间形成盐类；适合的阳离子的实例包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵阳离子(诸如四甲基铵离子)。盐类还包括含有季氮原子的盐类。溶剂化物是指在活性化合物与药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺(ethanolamine)。前驱药是指在给药后被代谢为药学上的活性药物的药物或化合物。前驱药的实例包括酯类及其他药学上可接受的衍生物，其在给予主体时能够提供活性嘧啶化合物。
在下方描述中阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。根据说明书及权利要求书范围，本发明的其他特征、目的及优点将是显而易见的。
附图说明
图1显示两种代表性化合物(即化合物41及化合物86)在降低NCI-H82及SK-N-BE(2)细胞中cMYC及MYCN的表现量(expression level)方面的体外效果；
图2显示两种代表性化合物(即化合物71及化合物122)以及两种对照化合物(即MLN8237及LY3295668)在NCI-H446异种移植致瘤性小鼠中的体内抗肿瘤疗效；
图3显示化合物71在降低cMYC蛋白质含量及诱导细胞凋亡方面的体内疗效。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。
下文详细描述的是下式(I)的嘧啶化合物，以及其合成和抗癌功效。
Figure GDA0004237989360000051
R1-R4、m、n及A已在上文的“发明内容”段落中定义。
在式(I)化合物的较佳组中，m及n的总和为3；A为N；R1为C3-10环烷基或5员杂芳基；R2为
Figure GDA0004237989360000052
Figure GDA0004237989360000053
Figure GDA0004237989360000054
且R3为C7-12芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8。
在式(I)所涵盖的化合物的另一优选组中，m及n各自为2；A为N；R1为C3-10环烷基或5员杂芳基；R2为H、C1-6烷基、
Figure GDA0004237989360000055
Figure GDA0004237989360000056
Figure GDA0004237989360000061
Figure GDA0004237989360000062
R3为C7-12芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8。
本发明的化合物可以通过本领域众所周知的合成方法来制备。参见，例如R.Larock，《Comprehensive Organic Transformations》(第2版，VCH出版1999)；P.G.M.Wuts及T.W.Greene，《Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis》(第四版，John Wiley and Sons，2007)；L.Fieser及M.Fieser，《Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis》(John Wiley and Sons 1994)；以及L.Paquette编辑，《Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis》(第二版，John Wiley and Sons2009)及其后续版本。
本发明提及的化合物可包括非芳香族双键及一个或多个非对称中心(asymmetriccenters)。因此，每种化合物以外消旋物(racemate)或外消旋混合物(racemic mixture)、单R对映异构体(enantiomer)、单S对映异构体、单独非对映异构体(individuldiastereomer)、非对映异构体混合物或顺式或反式异构体形式存在。所有这些异构体形式的化合物都在本发明的保护范围内。
如此制备的式(I)化合物可以使用下文实施例2中描述的酶性Aurora A激酶活性抑制试验初步筛选其抑制Aurora A激酶活性的能力。可以随后使用体外试验(例如实施例3中所述的MYC-或MYCN-扩增的癌细胞株试验以及实施例4及实施例5中所述的细胞增殖(cell proliferation)抑制试验)对其抑制癌细胞增殖的功效进行评估。选定的化合物可以进一步测试以验证其在治疗癌症方面的效果。例如，如实施例6及实施例7所述，可以将化合物施用于具有异种移植肿瘤的动物(例如小鼠)，以评估其治疗效果。
本发明也包括治疗癌症的方法。该方法包括给予需求主体有效量的式(I)的化合物。癌症的实例包括白血病、肺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌、大肠癌、前列腺癌、乳癌、肝癌、脑癌及胆管癌(cholangiocarcinoma)。
本发明还涉及含有式(I)化合物及药物载体的医药组合物。该医药组合物可以用于治疗癌症。
为了实施本发明的方法，可以将具有一种或多种上述嘧啶化合物的组合物经肠胃外(parenterally)、口服(orally)、经鼻(nasally)、经直肠(rectally)、局部(topically)或经颊(buccally)给药。如本发明所用，术语“肠胃外”是指皮下(subcutaneous)、皮内(intracutaneous)、静脉内(intravenous)、腹膜内(intraperitoneal)、肌肉内(intramuscular)、关节内(intraarticular)、动脉内(intraarterial)、滑膜内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、脊椎内(intrathecal)、病灶内(intralesional)或颅内注射(intracranial injection)、以及任何适合的输注技术。
无菌注射用组合物可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，诸如在1，3-丁二醇(1，3-butanediol)中的溶液。可以使用的可接受赋形剂(vehicles)及溶剂包括甘露醇(mannitol)、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等渗透压的氯化钠溶液。此外，常规上使用不挥发性油作为溶剂或悬浮介质(例如合成的甘油单酯或甘油二酯(mono-ordi-glycerides))。脂肪酸(诸如油酸(oleic acid)及其甘油酯(glyceride)衍生物)可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油(诸如橄榄油及蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式)也可用于制备注射剂。这些油性溶液或悬浮液也可以含有长链醇类稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)或类似的分散剂。也可以将其他常用的表面活性剂(诸如Tweens及Spans或其他类似的乳剂或生物利用度增强剂(bioavailability enhancers))用于药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制备中，以用于配制目的。
口服给药的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂及水性悬浮液、分散液及溶液。对于片剂来说，常用的载体包括乳糖及玉米淀粉。通常也添加诸如硬脂酸镁(magnesium stearate)的润滑剂。对于以胶囊形式的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当口服给予水性悬浮液或乳剂时，可以将活性成分悬浮或溶解在与乳剂或悬浮剂结合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。口服固体剂型可以通过喷雾干燥技术来制备；热熔挤出策略、微粉化及纳米研磨技术。
可以依据药物制剂领域中已知的技术来制备鼻用气雾剂或吸入组合物。例如，可以使用本领域已知的苯甲醇(benzyl alcohol)或其他适合的防腐剂、提升生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物(fluorocarbons)及/或其他助溶剂或分散剂，将此种组合物制备为在盐水中的溶液。具有活性化合物的组合物也可以以栓剂(suppositories)的形式用于直肠给药。
医药组合物中的载体在与组合物的活性成分的兼容性上须为“可接受的”(且较佳能够稳定活性成分)，并且对于治疗的主体无害。可以将一种或多种增溶剂用作药物赋形剂以传递活性化合物。其他载体的实例包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、硫酸月桂酯钠(sodium lauryl sulfate)以及D&C Yellow#10。
术语“治疗(treating)”是指将化合物施用于或给予主体，以治愈、缓解、减轻、改变、矫正(remedy)、改善、或影响疾病、症状、或其倾向(predisposition)。“有效量”是指赋予主体期望的效果所需的化合物的量。如本领域技术人员所知，有效量取决于给药途径、赋形剂用法、以及与其他治疗方法(诸如其他活性剂的使用)共同使用的可能性而变化。
无须进一步阐述，相信本领域的技术人员可基于以上描述最大程度地利用本发明。以下实施例被解释为仅是说明性的，而不以任何方式限制本揭露的其余部分。本发明所引用的所有出版物通过全文并入做为参考。
以下列出本发明的127种示例性化合物的结构：
Figure GDA0004237989360000081
Figure GDA0004237989360000091
Figure GDA0004237989360000101
Figure GDA0004237989360000111
Figure GDA0004237989360000121
Figure GDA0004237989360000131
Figure GDA0004237989360000141
以下提供制备上述化合物及本发明其他化合物的实施方法，以及确定其抗癌活性的实施方法。
实施例1.制备化合物1-127
根据下文所示的方案制备化合物41、化合物71及化合物72，该方案包括6个步骤。
Figure GDA0004237989360000151
步骤1：制备化合物B
在-70℃下，在1小时内将(S)-3-胺基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Tert-butyl(S)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate)(20g，105.7mmol)逐滴加入起始原料4，6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(4，6-dichloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine)(20g，88.1mmol)、三乙胺(triethylamine)(25.5mL，176.2mmol)的THF(200mL)溶液中。将反应混合物加热至室温，搅拌6小时，然后用盐水(100mL)淬火。用乙酸乙酯(ethyl acetate)(3×200mL)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗残余物。该残余物通过硅胶快速管柱层析法以正己烷(n-hexane)/乙酸乙酯(4：1)纯化，得到为白色固体的化合物B(16.4g，49.3mmol，产率56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.65(s，1H)，5.42(brs，1H)，4.60-4.47(m，1H)，3.69(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，3.52-3.40(m，3H)，3.35-3.15(m，1H)，2.23(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.47(s，9H).ESMS m/z：355.1(M+23).
步骤2：制备化合物C
将化合物B(7g，21.0mmol)、3-胺基-5-甲基吡唑(3-amino-5-methylpyrazole)(8.1g，84.0mmol)、三乙胺(3.5mL，25.2mmol)及NaI(4.7g，31.5mmol)的DMSO(70mL)溶液在90℃下搅拌16小时。将该溶液冷却至室温并倒入水中。收集形成的沉淀物，并通过硅胶快速管柱层析法以正己烷/乙酸乙酯(1：1)纯化，得到为黄色固体的化合物C(7g，17.9mmol，产率85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.32(s，1H)，5.93(s，1H)，4.48(brs，1H)，3.85-3.60(m，1H)，3.60-3.40(m，4H)，2.31(s，3H)，1.46(s，9H).ESMS m/z：394.1(M+1).
步骤3：制备化合物D
将化合物C(7g，17.8mmol)、1-乙基哌嗪(1-ethylpiperazine)(4.1g，35.6mmol)的1-戊醇(1-pentanol)(14mL)溶液在140℃下加热2小时，然后用盐水(100mL)淬火。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗残余物，将其通过硅胶快速管柱层析法以乙酸乙酯/甲醇(90：10)纯化，得到为黄色固体的化合物D(7g，14.9mmol，产率84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.87(s，1H)，5.62(s，1H)，4.70-4.39(m，1H)，3.80-3.30(m，7H)，2.52-2.40(m，6H)，2.27(s，3H)，2.24-2.04(m，2H)，1.46(s，9H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：472.1(M+1).
步骤4：制备化合物E
在室温下，将2N盐酸的乙醚(52mL，104mmol)溶液加入化合物D(9.8g，20.8mmol)的二氯甲烷/甲醇(2：1，75mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，得到为黄色油状的化合物E(9.9g，2.1mmol，产率99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.34(s，1H)，5.86(s，1H)，4.39(s，1H)，3.56-2.98(m，8H)，2.98-2.49(m，6H)，2.25(s，3H)，2.03-1.98(m，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H).ESMS m/z：372.66(M+1).
步骤5：制备化合物41
在室温下，将化合物E(9g，18.7mmol)、三乙胺(15.7mL，112.0mmol)及4-氯-2-氟苯甲酸(3.6g，20.6mmol)的溶液以及丙烷膦酸酐(propanephosphonic acid anhydride)(T3P；在乙酸乙酯中≥50wt％；17.9g，28.1mmol)加入铵盐的DMF/二氯甲烷(1：3，50mL)溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用盐水(100mL)淬火。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗残余物，将其通过硅胶快速管柱层析法以乙酸乙酯/甲醇(85：15)纯化，得到为白色固体的化合物41(8.4g，15.9mmol，产率85％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.46-7.25(m，3H)，5.95-5.75(m，1H)，5.62-5.45(m，1H)，4.53and4.36(brs，1H)，3.98-3.64(m，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.54-3.40(m，4H)，2.60-2.40(m，6H)，2.36-2.29(m，1H)，2.23 and 2.22(s，3H)，2.10-1.90(m，1H)，1.15and1.14(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：528.2(M+1).
步骤6：制备化合物71及化合物72
在140℃下，将丙酸酐(propionic anhydride)(1.7mL，13.29mmol)的1，4-二恶烷(1，4-dioxane)(10mL)溶液加入化合物41(5.4g，10.23mmol)的1，4-二恶烷(100mL)溶液中。将得到的混合物在140℃下搅拌30分钟，冷却至室温，然后真空浓缩。该残余物通过硅胶快速管柱层析法以正己烷/乙酸乙酯/三乙胺(60：35：5)纯化，得到为淡黄色固体的化合物71(3.34g，5.73mmol，产率56％)及化合物72(1.67g，2.86mmol，产率28％)。
化合物71：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.88and 9.84(brs，1H)，7.34 and7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(q，J＝8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝9.3Hz，1H)，6.51and 6.42(s，1H)，5.30and5.25(s，1H)，4.72(brs，1H)，4.60-4.40(m，1H)，4.00-3.60(m，3H)，3.60-3.15(m，5H)，3.06and 3.05(q，J＝8.3Hz，2H)，2.65-2.37(m，6H)，2.35-2.23(m，1H)，2.19 and 2.17(s，3H)，2.03-1.92(m，1H)，1.23-1.07(m，6H).ESMS m/z：584.3(M+1).
化合物72：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.35(q，J＝6.8Hz，1H)，7.15(q，J＝9.7Hz，1H)，7.09(d，J＝9.6Hz，1H)，6.35 and 6.30(s，1H)，6.04 and 6.00(s，1H)，5.03 and 4.93(brs，1H)，4.55 and 4.44(d，J＝5.7Hz，1H)，4.03-3.34(m，7H)，3.30-3.16(m，1H)，3.04(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60-2.36(m，5H)，2.47-2.36(m，4H)，2.35-2.18(m，2H)，1.29-1.19(m，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H).ESMS m/z：584.3(M+1).
根据以下所示的方案制备化合物86、化合物122及化合物123，该方案包括5个步骤。
Figure GDA0004237989360000181
步骤1：制备化合物F
在-70℃下，在1小时内将4-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(Tert-butyl4-aminopiperidine-1-carboxylate)(20g，100mmol)逐滴加入起始材料4，6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(20g，88.1mmol)、三乙胺(25.5mL，176.2mmol)的THF(200mL)溶液中。将反应混合物加热至室温，搅拌6小时，然后用盐水(100mL)淬火。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗残余物。该残余物通过硅胶快速管柱层析法以正己烷/乙酸乙酯(4：1)纯化，得到为白色固体的化合物F(16.4g，49.3mmol，产率56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.64(s，1H)，5.27(brs，1H)，4.25-3.80(m，4H)，2.97(t，J＝11.9Hz，2H)，2.03(d，J＝9.6Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.46-1.34(m，1H).ESMS m/z：369.1(M+23).
步骤2：制备化合物G
在90℃下，将化合物F(40g，115mmol)、3-胺基-5-甲基吡唑(44.7g，461mmol)、三乙胺(32mL，230mmol)及NaI(19g，115mmol)的二甲基亚砜(DMSO)(60mL)溶液搅拌24小时。将该溶液冷却至室温并倒入水中，形成并收集沉淀物，并通过硅胶快速管柱层析法以正己烷/乙酸乙酯(1∶1)纯化，得到为黄色固体的化合物G(35g，86mmol，产率75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.35(s，1H)，6.08(s，1H)，4.20-3.87(m，4H)，2.97(t，J＝11.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.05(d，J＝13.3Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.46-1.34(m，1H).ESMS m/z：408.2(M+1).
步骤3：制备化合物H
将化合物G(20g，49.1mmol)、1-乙基哌嗪(11.2g，98.3mmol)的1-戊醇(1-pentanol)(20mL)溶液在140℃下加热3小时，然后用盐水(100mL)淬火。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗残余物，将其通过硅胶快速管柱层析法以乙酸乙酯/甲醇(90：10)纯化，得到为黄色固体的化合物H(17.7g，36.3mmol，产率74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.86(s，1H)，5.80(s，1H)，4.04(brs，1H)，3.94(brs，1H)，3.68-3.52(m，4H)，2.97(t，J＝11.7Hz，2H)，2.54-2.49(m，6H)，2.50-2.43(m，4H)，2.30(s，3H)，2.04(d，J＝8.0Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.47-1.37(m，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).ESMSm/z：486.3(M+1).
步骤4：制备化合物86
在室温下，将2N盐酸的乙醚(129mL，257mmol)溶液加入化合物H(25g，51.5mmol)的二氯甲烷/甲醇(2∶1，129mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩，得到化合物H的氯化氢盐，无需进一步纯化。
然后，将三乙胺(10.8mL，77.3mmol)及3-氯-2-氟苯甲酸(3-chloro-2-fluorobenzoic acid)(9.9g，56.7mmol)的溶液以及在二氯甲烷(100mL)中的丙烷膦酸酐(T3P)(在乙酸乙酯中≥50wt％；39g，61.9mmol)搅拌2小时。在室温下，将混合物加入化合物H的氯化氢盐及三乙胺(28.7mL，206mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用盐水(100mL)淬火。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗残余物。该残余物通过硅胶快速管柱层析法以乙酸乙酯/甲醇(85：15)纯化，得到为白色固体的化合物86(23g，42.5mmol，产率81％)。
化合物86：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.66(s，1H)，4.58(d，J＝13.0Hz，1H)，4.09-3.98(m，1H)，3.57-3.47(m，5H)，3.29-3.02(m，2H)，2.50-2.38(m，6H)，2.28(s，3H)，2.16(d，J＝13.0Hz，1H)，2.06(d，J＝13.0Hz，1H)，1.62-1.46(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：542.2(M+1).
步骤5：制备化合物122及化合物123
在40℃下，将丙酸酐(1.4g，10.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入化合物86(5g，9.2mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液中。将所得混合物在40℃下搅拌4小时，冷却至室温，然后真空浓缩。该残余物通过硅胶快速管柱层析法以正己烷/乙酸乙酯/三乙胺(60：35：5)纯化，得到为淡黄色固体的化合物122(3.1g，5.2mmol，产率56％)及化合物123(1.4g，2.4mmol，产率26％)。
化合物122：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.88(brs，1H)，7.45(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.33(s，1H)，4.71(brs，1H)，4.64(d，J＝14.0Hz，1H)，4.14-3.97(m，1H)，3.57(d，J＝14.0Hz，1H)，3.54(t，J＝5.0Hz，4H)，3.47(q，J＝7.0Hz，1H)，3.23-3.00(m，3H)，2.53-2.39(m，6H)，2.25(s，3H)，2.22(d，J＝14.0Hz，1H)，2.10(d，J＝14.0Hz，1H)，1.58-1.47(m，2H)，1.24 and 1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H).ESMS m/z：598.3(M+1).
化合物123：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.69(brs，1H)，6.22(s，1H)，6.09(s，1H)，4.66-4.54(m，2H)，4.11-3.95(m，1H)，3.59(t，J＝4.8Hz，4H)，3.57-3.48(m，1H)，3.21-2.99(m，4H)，2.57(s，3H)，2.53-2.39(m，6H)，2.18(d，J＝14.0Hz，1H)，2.06(d，J＝14.0Hz，1H)，1.59-1.49(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14 and 1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：598.3(M+1).
使用与上述相似的步骤来制备化合物1-40、化合物42-70、化合物73-85、化合物87-121及化合物124-127。
化合物1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.49(brs，1H)，7.87 and 7.86(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22 and 7.20(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.17 and 7.12(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，5.38 and 5.34(s，1H)，5.04 and 4.98(brs，1H)，4.75-4.50(m，1H)，4.08-3.69(m，2H)，3.62-3.25(m，6H)，2.53-2.26(m，7H)，2.13-2.00(m，1H)，1.12 and 1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：556.2(M+1).
化合物2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.30(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.29-7.08(m，2H)，5.39 and 5.35(s，1H)，5.01 and 4.95(brs，1H)，4.84-4.54(m，1H)，4.34(quin，J＝6.8Hz，2H)，4.09-3.64(m，2H)，3.63-3.23(m，6H)，2.52-2.38(m，5H)，2.35and 2.34(s，3H)，2.13-2.00(m，1H)，1.38 and 1.36(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：589.2(M+1).
化合物3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.95 and 7.93(s，1H)，7.59-7.46(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，5.67and 5.61(s，1H)，4.74-4.50(m，1H)，3.85-3.04(m，8H)，2.70-2.54(rn，4H)，2.49-2.41(m，3H)，2.34-2.12(m，1H)，2.09-1.92(m，1H).ESMS m/z：561.2(M+1).
化合物4：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48-7.41(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.09 and7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，6.46 and 6.43(s，1H)，5.92and 5.88(s，1H)，5.72(brs，1H)，5.30and 5.10(brs，1H)，4.58-4.40(m，1H)，3.87-3.22(m，8H)，2.45 and 2.37(t，J＝4.9Hz，4H)，2.34-2.26(m，6H)，2.25-2.12(m，1H)，2.02-1.84(m，1H).ESMS m/z：531.2(M+1).
化合物5：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.41and 7.41(t，J＝8.9Hz，1H)，7.22and 7.22(dd，J＝8.9，6.2Hz，1H)，7.16and 7.15(t，J＝8.9Hz，1H)，6.04 and 5.99(brs，1H)，5.98and 5.94(s，1H)，4.76-4.55(m，1H)，4.15-3.32(m，9H)，2.75-2.50(m，6H)，2.29and2.28(s，3H)，2.24-2.01(m，2H)，1.21 and 1.19(t，J＝7.1Hz，3H).ESMS m/z：529.2(M+1).
化合物6：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.41-7.31(m，2H)，7.23-7.08(m，2H)，6.93(d，J＝3.6Hz，1H)，6.48 and 6.43(s，1H)，4.62-4.40(m，1H)，4.06-3.71(m，2H)，3.71-3.17(m，6H)，2.57-2.39(m，6H)，2.37-1.95(m，2H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H).ESMS m/z：515.2(M+1).
化合物7：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38and 7.37(t，J＝8.6Hz，1H)，7.19and 7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，7.14and 7.11(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，4.90and 4.86(s，1H)，4.69(brs，1H)，4.58-4.37(m，1H)，4.07-3.94(m，1H)，3.84-3.43(m，6H)，3.43-3.14(m，1H)，2.52-2.14(m，9H)，1.99-1.65(m，6H)，1.12 and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：502.2(M+1).
化合物8：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32-7.26(m，1H)，7.12-7.09(m，2H)，5.90 and5.85(s，1H)，5.30and 5.27(s，1H)，4.70-4.53(m，1H)，4.08-3.89(m，3H)，3.82-3.66(m，4H)，3.51-3.10(m，2H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.20and2.18(s，6H)，2.15-2.00(m，2H).ESMSm/z：514.2(M+1).
化合物9：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31-7.24(m，1H)，7.19-7.09(m，2H)，5.89and5.86(s，1H)，5.55and 5.52(s，1H)，4.72-4.47(m，1H)，4.37-4.00(m，2H)，3.90-3.57(m，2H)，3.54-3.13(m，4H)，2.69-2.55(m，1H)，2.34-2.03(m，7H)，1.27-1.02(m，6H).ESMS m/z：528.2(M+1)，
化合物10：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31 and 7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，5.90 and 5.85(s，1H)，5.64 and 5.62(s，1H)，4.68-4.51(m，1H)，4.21-3.97(m，3H)，3.80-3.66(m，2H)，3.54-3.23(m，2H)，2.94-2.75(m，2H)，2.48-2.33(m，2H)，2.30and2.29(s，3H)，2.26-2.04(m，2H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物11：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.49(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.31(m，2H)，5.80(m，1H)，4.71-4.51(m，2H)，4.06-3.34(m，7H)，2.44-2.30(m，5H)，2.23-2.02(m，2H).ESMS m/z：512.1(M+1).
化合物12：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32-7.24(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，5.91and5.86(s，1H)，5.64and 5.62(s，1H)，4.74-4.50(m，1H)，4.17-4.02(m，1H)，3.83-3.22(m，11H)，2.31and 2.30(s，3H)，2.26-2.14(m，2H)，2.13and 2.12(s，3H).ESMS m/z：542.2(M+1).
化合物13：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30-7.25(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，5.91and 5.86(s，1H)，5.61and 5.59(s，1H)，4.72-4.52(m，1H)，4.16-3.98(m，1H)，3.80-3.64(m，2H)，3.62-3.41(m，7H)，3.40-3.22(m，5H)，2.60(q，J＝5.5Hz，2H)，2.54(t，J＝4.8Hz，2H)，2.50(t，J＝4.8Hz，2H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.26-2.17(m，1H)，2.15-2.04(m，1H).ESMS m/z：558.2(M+1).
化合物14：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.01(s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，5.92and 5.86(s，1H)，5.61 and 5.58(s，1H)，4.74-4.51(m，1H)，4.19-4.05(m，1H)，3.81-3.23(m，7H)，3.04-2.96(m，2H)，2.70(t，J＝4.8Hz，2H)，2.66(t，J＝4.8Hz，2H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.27-2.03(m，2H).ESMS m/z：582.2(M+1).
化合物15：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30-7.27(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，5.92and5.86(s，1H)，5.60and 5.58(s，1H)，4.70-4.51(m，1H)，4.16-3.90(m，3H)，3.80-3.64(m，2H)，3.52-3.24(m，2H)，2.69-2.55(m，2H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.28and 2.27(s，3H)，2.25-2.03(m，5H)，1.16-1.07(m，6H).ESMS m/z：542.2(M+1).
化合物16：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.22(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，5.91and5.86(s，1H)，5.61 and 5.58(s，1H)，4.73-4.51(m，5H)，4.18-4.05(m，1H)，3.80-3.22(m，8H)，2.36(t，J＝5.0Hz，2H)，2.32(t，J＝5.0Hz，2H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.27-2.03(m，2H).ESMS m/z：556.1(M+1).
化合物17：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.34-7.26(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，5.92and5.87(s，1H)，5.55and 5.52(s，1H)，4.65-4.50(m，1H)，4.10-3.99(m，1H)，3.80-3.46(m，5H)，3.46-3.21(m，5H)，3.01and 2.97(s，3H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.25-2.16(m，2H).ESMS m/z：503.2(M+1).
化合物18：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33-7.27(m，1H)，7.19-7.09(m，2H)，5.92and5.86(s，1H)，5.40and 5.37(s，1H)，4.71-4.52(m，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.82-3.06(m，7H)，2.83-2.68(m，1H)，2.35-2.00(m，12H)，1.91-1.74(m，1H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物19：1H NMR(300MIHz，CDCl3)δ 7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.08(m，2H)，5.87and 5.83(s，1H)，5.36and 5.33(s，1H)，4.64-4.50(m，1H)，4.34-4.02(m，2H)，3.91-3.61(m，5H)，3.57-3.35(m，1H)，3.32and 3.31(s，3H)，3.28-3.16(m，1H)，2.28and 2.27(s，3H)，2.26-2.10(m，2H).ESMS m/z：501.1(M+1).
化合物20：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.10and 7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，5.93 and 5.87(s，1H)，5.39and 5.36(s，1H)，4.75-4.52(m，1H)，4.11-3.98(m，1H)，3.82-3.06(m，7H)，2.83-2.67(m，1H)，2.34-2.00(m，12H)，1.92-1.74(m，1H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物21：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.18(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，5.92 and 5.86(s，1H)，5.66and5.63(s，1H)，4.75-4.52(m，1H)，4.41-4.20(m，2H)，4.15-4.00(m，1H)，3.84-3.21(m，3H)，2.83-2.64(m，2H)，2.53-2.36(m，1H)，2.35-2.26(m，9H)，2.25-2.02(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.54-1.32(m，2H).ESMS m/z：542.2(M+1).
化合物22：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.47-7.40(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，5.90and 5.85(s，1H)，5.46-5.36(m，2H)，4.59(brs，1H)，4.10-3.60(m，3H)，3.60-3.10(m，5H)，2.88-2.75(m，1H)，2.35-2.24(m，11H)，1.96-1.80(m，2H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物23：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，5.94 and 5.88(s，1H)，5.43and5.41(s，1H)，4.75-4.56(m，1H)，4.39-4.00(m，2H)，3.84-3.54(m，3H)，3.53-3.15(m，7H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.24-2.08(m，2H)，2.07-1.81(m，4H).ESMS m/z：529.2(M+1).
化合物24：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝6.6Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，5.95and 5.89(s，1H)，5.43and 5.40(s，1H)，4.72-4.52(m，1H)，4.33-4.07(m，2H)，3.83-3.64(m，2H)，3.52-3.10(m，8H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.27-2.06(m，2H)，2.06-1.85(m，4H).ESMS m/z：529.2(M+1).
化合物25：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.42and 7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，5.91and 5.85(s，1H)，5.29and 5.26(s，1H)，4.71and 4.58(brs，1H)，4.09-3.90(m，3H)，3.81-3.65(m，4H)，3.51-3.10(m，3H)，2.29 and 2.28(s，3H)，2.23-2.03(m，8H).ESMS m/z：514.2(M+1).
化合物26：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.59(q，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.32-7.21(m，1H)，5.97-5.73(m，2H)，4.55and 4.40(quin，J＝5.6Hz，1H)，4.00-3.77(m，1H)，3.76-3.37(m，7H)，3.07and 2.97(t，J＝5.3Hz，4H)，2.40-2.24(m，1H)，2.24and 2.22(s，3H)，2.14-1.97(m，1H).ESMS m/z：500.1(M+1).
化合物27：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，5.93and 5.88(s，1H)，5.51 and 5.49(s，1H)，4.69and 4.60(brs，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.83-3.44(m，5H)，3.42-3.25(m，1H)，2.98and 2.94(s，3H)，2.41-2.35(m，2H)，2.32-2.25(m，7H)，2.23(s，3H)，2.20-2.05(m，1H).ESMS m/z：516.2(M+1).
化合物28：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(t，J＝7.4Hz，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，5.92and 5.87(s，1H)，5.65and5.62(s，1H)，4.74-4.54(m，1H)，4.17-4.03(m，1H)，3.99-3.66(m，3H)，3.52-3.07(m，8H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.27-2.04(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.63-1.42(m，2H).ESMS m/z：529.2(M+1).
化合物29：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42and 7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36and 7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，5.91and 5.85(s，1H)，5.62and 5.57(s，1H)，4.69and 4.56(brs，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.77-3.66(m，2H)，3.64-3.40(m，8H)，2.50-2.40(m，6H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.26-2.17(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.12and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：510.2(M+1).
化合物30：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34-7.26(m，2H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.58(s，1H)，4.60-4.46(m，1H)，3.71(s，2H)，3.54(t，J＝5.0Hz，4H)，2.88-2.77(m，2H)，2.70-2.62(m，1H)，2.51-2.39(m，5H)，2.38-2.27(m，4H)，2.26(s，3H)，1.75-1.61(m，1H).ESMS m/z：500.2(M+1).
化合物31：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32-7.26(m，2H)，7.04(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.57(s，1H)，4.60-4.48(m，1H)，3.70(s，2H)，3.54(t，J＝5.0Hz，4H)，2.88-2.76(m，2H)，2.74-2.66(m，1H)，2.49-2.38(m，7H)，2.36-2.26(m，1H)，2.24(s，3H)，1.72-1.61(m，1H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：514.2(M+1).
化合物32：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42and 7.41(d，J＝11.8Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.22and 7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，5.91and 5.86(s，1H)，5.65and 5.64(s，1H)，4.57(brs，1H)，4.11-4.00(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，3.63-3.47(m，5H)，3.45-3.14(m，2H)，2.51-2.40(m，6H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.27-2.02(m，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H).ESMSm/z：544.2(M+1).
化合物33：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36-7.30(m，2H)，7.23and7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，5.91and 5.84(s，1H)，5.64and 5.61(s，1H)，4.65and4.56(brs，1H)，4.12-4.00(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.65-3.40(m，6H)，2.53-2.40(m，6H)，2.36(s，3H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.25-2.16(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.12and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：524.3(M+1).
化合物34：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22-7.07(m，3H)，5.91and5.86(s，1H)，5.66(s，1H)，4.55(brs，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.79-3.32(m，7H)，3.20-3.13(m，1H)，2.54-2.40(m，6H)，2.30-2.25(m，6H)，2.15-2.05(m，2H)，1.13and 1.12(t，J＝7.0Hz，3H).ESMS m/z：524.3(M+1).
化合物35：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，J＝6.6Hz，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，5.93and 5.87(s，1H)，5.63and5.60(s，1H)，4.72and 4.78(brs，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.82-3.24(m，8H)，2.46-2.37(m，4H)，2.35-2.28(m，6H)，2.57-2.04(m，2H).ESMS m/z：514.2(M+1).
化合物36：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31-7.26(m，1H)，7.18-7.08(m，2H)，5.92and5.86(s，1H)，5.63and 5.61(s，1H)，4.73-4.51(m，1H)，4.16-4.01(m，1H)，3.82-3.54(m，3H)，3.54-3.23(m，4H)，2.49-2.37(m，4H)，2.33and 2.31(s，3H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.27-2.19(m，1H)，2.16-2.03(m，1H).ESMS m/z：514.2(M+1).
化合物37：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39-7.30(m，2H)，7.06and7.03(t，J＝8.8Hz，1H)，5.89and 5.85(s，1H)，5.73and 5.71(s，1H)，4.56(brs，1H)，3.99-3.80(m，1H)，3.80-3.50(m，6H)，3.46-3.24(m，2H)，2.62-2.45(m，6H)，2.31and 2.29(s，3H)，2.23-2.15(m，2H)，1.17and 1.15(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物38：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43and 7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21and7.20(q，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，5.93and 5.87(s，1H)，5.62and 5.59(s，1H)，4.72and 4.58(brs，1H)，4.13(m，1H)，3.82-3.66(m，2H)，3.62-3.42(m，5H)，3.41-3.25(m，1H)，2.51-2.40(m，6H)，2.31and2.29(s，3H)，2.28-2.21(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.12and 1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：528.3(M+1).
化合物39：1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δ 8.70(brs，1H)，7.68and7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.60and 7.57(dd，J＝9.8，1.4Hz，1H)，6.51(brs，1H)，6.06(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.41and 4.20(brs，1H)，3.85-3.73(m，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.61-3.50(m，1H)，3.50-3.40(m，3H)，2.49-2.22(m，6H)，2.16and 2.13(s，3H)，2.11-2.09(m，1H)，2.03-1.86(m，1H)，1.07-0.99(m，3H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物40：1H NMR(700MHz，CDCl3)δ 7.18(t，J＝7.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.93and5.87(s，1H)，5.63and 5.60(s，1H)，4.70and 4.58(brs，1H)，4.11(m，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.60-3.57(m，1H)，3.56-3.46(m，4H)，3.41-3.27(m，1H)，2.50-2.41(m，6H)，2.30and2.29(s，3H)，2.27-2.22(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.12and 1.11(t，J＝7.0Hz，3H).ESMSm/z：546.2(M+1).
化合物42：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33-7.23(m，1H)，7.01-6.92(m，1H)，5.87and5.84(s，1H)，5.74and 5.72(s，1H)，4.54(brs，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.78-3.50(m，5H)，3.49-3.26(m，2H)，2.60-2.50(m，6H)，2.31 and 2.30(s，3H)，2.22-2.03(m，2H)，1.17and1.16(t，J＝7.0Hz，3H).ESMS m/z：530.3(M+1).
化合物43：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.23-7.10(m，2H)，5.91and5.86(s，1H)，5.70and 5.68(s，1H)，4.63and 4.58(brs，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.65-3.47(m，5H)，3.44-3.25(m，1H)，2.55-2.42(m，6H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.22-2.03(m，2H)，1.14 and 1.13(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：546.2(M+1).
化合物44：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.34and 7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.78(m，2H)，5.92and 5.86(s，1H)，5.63and 5.60(s，1H)，4.73-4.53(m，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.80-3.52(m，3H)，3.52-3.25(m，4H)，2.52-2.39(m，6H)，2.31and 2.29(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)，1.11 and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：512.3(M+1).
化合物45：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.18and 7.15(d，J＝7.0Hz，2H)，5.88and5.84(s，1H)，5.76and 5.73(s，1H)，4.57(brs，1H)，4.01-3.85(m，1H)，3.82-3.53(m，6H)，3.52-3.40(m，2H)，2.58-2.45(m，6H)，2.30 and 2.29(s，3H)，2.20-2.15(m，2H)，1.20-1.10(m，3H).ESMS m/z：546.2(M+1).
化合物46：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.74-7.55(m，3H)，5.87and5.82(s，1H)，4.56and 4.42(brs，1H)，4.01-3.77(m，1H)，3.77-3.62(m，4H)，3.62-3.57(m，3H)，3.57-3.40(m，1H)，2.83-2.57(m，6H)，2.40-2.30(m，1H)，2.24and 2.22(s，3H)，2.15-2.02(m，1H)，1.27-1.14(m，3H).ESMS m/z：562.3(M+1).
化合物47：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10-6.95(m，2H)，5.88and5.85(s，1H)，5.76and 5.74(s，1H)，4.58(brs，1H)，4.21-3.87(m，2H)，3.80-3，68(m，1H)，3.67-3.47(m，5H)，3.43-3.17(m，1H)，2，57-2.43(m，6H)，2.38-2.30(m，1H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.24-2.25(m，1H)，1.14 and 1.14(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：546.2(M+1).
化合物48：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.31-7.21(m，1H)，5.91and 5.86(s，1H)，5.71and 5.68(s，1H)，4.72-4.53(m，1H)，4.12-3.98(m，1H)，3.85-3.44(m，6H)，3.44-3.24(m，1H)，2.57-2.38(m，6H)，2.28and 2.27(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)，1.12 and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：562.2(M+1).
化合物49：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.82and 7.78(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91and 5.85(s，1H)，5.66and 5.62(s，1H)，4.74-4.53(m，1H)，4.20-4.02(m，1H)，3.82-3.47(m，6H)，3.47-3.37(m，1H)，2.55-2.39(m，6H)，2.28(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)，2.18-2.00(m，1H)，1.12 and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：578.2(M+1).
化合物50：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.50(q，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.35(m，1H)，5.88and 5.85(s，1H)，5.76and 5.74(s，1H)，4.73-4.54(m，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.74-3.34(m，6H)，2.57-2.43(m，6H)，2.30 and 2.29(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，1.14and 1.13(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：529.3(M+1).
化合物51：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.41and 8.39(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59and7.56(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，5.89and 5.86(s，1H)，5.65and5.63(s，1H)，4.76-4.58(m，1H)，4.01-3.60(m，4H)，3.60-3.39(m，4H)，2.59-2.43(m，6H)，2.29(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)，1.14 and 1.13(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：529.2(M+1).
化合物52：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.53and 8.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.36and 7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90and 5.84(s，1H)，5.65and 5.63(s，1H)，4.71-4.55(m，1H)，4.16-4.01(m，1H)，3.84-3.58(m，3H)，3.58-3.40(m，4H)，2.53-2.42(m，6H)，2.29and 2.28(s，3H)，2.26-2.05(m，2H)，1.12 and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：511.2(M+1).
化合物53：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82and 7.82(t，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，5.90and 5.85(s，1H)，5.68 and 5.66(s，1H)，4.63 and 4.59(brs，1H)，4，04-3.93(m，1H)，3.83-3，72(m，2H)，3.63-3.26(m，6H)，2.53-2.42(m，6H)，2.31and 2.30(s，3H)，2.22-2.04(m，2H)，1.13and 1.13(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：529.2(M+1).
化合物54：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.60and 7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，5.93and 5.87(s，1H)，5.63and 5.62(s，1H)，4.68-4.54(m，1H)，4.17-4.01(m，1H)，3.81-3.45(m，5H)，3.45-3.16(m，2H)，2.52-2.40(m，6H)，2.37-2.22(m，4H)，2.18-2.04(m，1H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：545.2(M+1).
化合物55：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.29and 8.29(s，1H)，7.43 and 7.40(s，1H)，5.90and 5.86(s，1H)，5.67and 5.66(s，1H)，4.59(m，1H)，4.14-3.97(m，1H)，3.84-3.61(m，3H)，3.61-3.14(m，4H)，2.62-2.42(m，6H)，2.36-2.20(m，4H)，2.20-2.02(m，1H)，1.16and1.15(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：545.2(M+1).
化合物56：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.95and 7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.82(s，1H)，4.63-4.38(m，1H)，3.99-3.59(m，6H)，3.59-3.36(m，2H)，3.04-2.95(m，2H)，2.95-2.79(m，4H)，2.42-2.28(m，1H)，2.25and 2.24(s，3H)，2.17-2.01(m，1H)，1.28and1.28(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：563.2(M+1).
化合物57：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.42and 8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90and7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，5.91and 5.85(s，1H)，5.65and 5.64(s，1H)，4.70-4.56(m，1H)，4.15-3.99(m，1H)，3.84-3.54(m，4H)，3.54-3.43(m，3H)，2.52-2.39(m，6H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.18-2.04(m，1H)，1.12and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：545.2(M+1).
化合物58：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，5.93and 5.87(s，1H)，5.62and5.59(s，1H)，4.77-4.52(m，1H)，4.20-4.03(m，1H)，3.84-3.53(m，3H)，3.53-3.22(m，4H)，2.53-2.38(m，6H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.27-2.19(m，1H)，2.16-2.03(m，1H)，1.11and 1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物59：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，5.92and 5.87(s，1H)，5.63and5.61(s，1H)，4.75-4.53(m，1H)，4.18-4.02(m，1H)，3.84-3.53(m，3H)，3.53-3.22(m，4H)，2.50-2.37(m，4H)，2.33and 2.31(s，3H)，2.31and 2.29(s，3H)，2.27-2.19(m，1H)，2.17-2.03(m，1H).ESMS m/z：514.2(M+1).
化合物60：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42-7.33(m，1H)，7.23-7.08(m，2H)，6.84and6.78(brs，1H)，5.85and 5.83(s，1H)，5.63and 5.60(s，1H)，5.32-5.03(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.67-3.25(m，9H)，2.57-2.38(m，6H)，2.28-2.18(m，4H)，2.15-2.07(m，1H)，1.21-1.05(m，6H).ESMS m/z：556.3(M+1).
化合物61：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.72(s，1H)，4.44-4.38(m，1H)，3.57-3.42(m，7H)，3.40-3.30(m，1H)，2.51-2.41(m，6H)，2.30(s，3H)，2.13-1.88(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：580.2(M+1).
化合物62：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.65(s，1H)，4.67-4.56(m，1H)，3.64-3.41(m，7H)，3.39-3.27(m，1H)，2.63(s，3H)，2.52-2.39(m，6H)，2.31(s，3H)，2.16-2.02(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMSm/z：560.2(M+1).
化合物63：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.68(s，1H)，4.61-4.53(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，3.57-3.42(m，6H)，2.50-2.40(m，6H)，2.30(s，3H)，2.21-2.10(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：580.2(M+1).
化合物64：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.81and 7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，5.82(s，1H)，5.57(s，1H)，4.27(brs，1H)，3.80-3.66(m，4H)，3.63-3.45(m，5H)，3.02-2.80(m，6H)，2.26(s，3H)，2.23-2.15(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.28and 1.27(t，J＝7.1Hz，3H).ESMS m/z：564.2(M+1).
化合物65：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(ddd，J＝7.8，6.0，1.8Hz，1H)，7.61(ddd，J＝7.8，6.0，1.8Hz，1H)，7.21(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.66(s，1H)，4，61-4.49(m，1H)，3.71-3.59(m，1H)，3.59-3.42(m，7H)，2.51-2.39(m，6H)，2.31(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMSm/z：564.2(M+1).
化合物66：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，5.87(s，1H)，5.71(s，1H)，4.46-4.38(m，1H)，3.57-3.41(m，7H)，3.38-3.30(m，1H)，2.51-2.40(m，6H)，2.30(s，3H)，2.12-2.01(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：564.2(M+1).
化合物67：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.85(d，J＝7.2Hz，2H)，7.65-7.50(m，3H)，5.91(s，1H)，5.63(s，1H)，4.56-4.45(m，1H)，3.62-3.41(m，6H)，3.33-3.18(m，2H)，2.41(t，J＝4.8Hz，4H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.06-1.84(m，2H).ESMS m/z：498.2(M+1).
化合物68：1H NMR(400MIHz，CDCl3)δ 7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，5.88(s，1H)，5.68(s，1H)，4.49-4.42(m，1H)，3.56-3.43(m，6H)，3.41-3.32(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.50-2.40(m，6H)，2.31(s，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：546.2(M+1).
化合物69：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.71(s，1H)，4.46-4.38(m，1H)，3.58-3.42(m，7H)，3.41-3.32(m，1H)，2.51-2.41(m，6H)，2.30(s，3H)，2.15-2.03(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：614.2(M+1).
化合物70：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.80(brs，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.24-7.08(m，2H)，6.57and 6.50(s，1H)，5.36and 5.32(s，1H)，4.84and4.78(brs，1H)，4.65-4.44(m，1H)，4.11-3.71(m，2H)，3.68-3.32(m，6H)，2.66and 2.65(s，3H)，2.57-2.41(m，6H)，2.30-2.13(m，4H)，2.09-1.97(m，1H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：570.2(M+1).
化合物73：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42-7.35(m，1H)，7.23-7.09(m，2H)，6.55and6.50(s，1H)，5.87and 5.84(s，1H)，4.92and 4.79(brs，1H)，4.56and 4.47(q，J＝5.7Hz，1H)，4.06-3.79(m，1H)，3.77-3.55(m，5H)，3.54-3.19(m，2H)，2.56-2.40(m，9H)，2.36-2.22(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.53and 1.51(s，9H)，1.16-1.12(n，3H).ESMS m/z：612.3(M+1).
化合物74：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39and 7.37(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.21and7.18(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.15and 7.11(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H)，6.83and 6.76(brs，1H)，6.53and 6.49(s，1H)，5.86and 5.83(s，1H)，4.74and 4.68(brs，1H)，4.60-4.42(m，1H)，4.08-3.70(m，2H)，3.68-3.45(m，5H)，3.45-3.18(m，1H)，2.58-2.48(m，5H)，2.48-2.40(m，4H)，2.37-2.18(m，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.53and 1.51(s，9H)，1.13and 1.13(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：612.3(M+1).
化合物75：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39and 7.37(dd，J＝8.2，7.0Hz，1H)，7.20and 7.17(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.14and 7.11(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H)，6.95(brs，1H)，6.02and 5.98(s，1H)，5.90and 5.89(s，1H)，5.87(s，2H)，5.07and 4.90(brs，1H)，4.61-4.41(m，1H)，4.04-3.69(m，2H)，3.66-3.45(m，5H)，3.45-3.18(m，1H)，2.55-2.41(m，6H)，2.32and 2.31(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.18and 1.17(s，9H)，1.13and 1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：642.3(M+1).
化合物76：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.35and 9.31(brs，1H)，7.38(q，J＝7.3Hz，1H)，7.22-7.07(m，2H)，6.56and 6.48(s，1H)，5.37and 5.33(s，1H)，4.90and 4.84(brs，1H)，4.62-4.44(m，3H)，4.04-3.68(m，2H)，3.66-3.45(m，4H)，3.43-3.21(m，2H)，2.57-2.40(m，6H)，2.38-2.29(m，1H)，2.27and2.26(s，3H)，2.06-1.95(m，1H)，1.47and 1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13and1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：600.3(M+1).
化合物77：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37(q，J＝7.5Hz，1H)，7.17(q，J＝10.3Hz，1H)，7.10(d，J＝9.6Hz，1H)，6.31and 6.26(s，1H)，5.97and5.89(s，1H)，4.98and 4.88(brs，1H)，4.58-4.39(m，3H)，4.04-3.67(m，2H)，3.65-3.51(m，4H)，3.50-3.19(m，2H)，2.53and 2.52(s，3H)，2.50-2.42(m，6H)，2.35-2.17(m，2H)，1.43and 1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13and 1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMSm/z：600.3(M+1).
化合物78：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.33(brs，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.24-7.06(m，2H)，6.55and 6.48(s，1H)，5.38and 5.33(s，1H)，4.85and4.79(brs，1H)，4.65-4.44(m，1H)，4.23and 4.22(d，J＝6.8Hz，1H)，4.07-3.70(m，2H)，3.67-3.20(m，6H)，2.53-2.39(m，6H)，2.38-2.31(m，1H)，2.28and2.27(s，3H)，2.24-2.13(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.12(t，J＝6.8Hz，3H)，1.02and 1.01(d，J＝6.6Hz，6H).ESMS m/z：628.3(M+1).
化合物79：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43-7.33(m，1H)，7.24-7.07(m，2H)，6.91and6.81(brs，1H)，6.22and 6.17(s，1H)，6.13and 6.06(s，1H)，4.84and 4.75(brs，1H)，4.62-4.39(m，1H)，4.17and 4.17(d，J＝6.4Hz，1H)，4.08-3.68(m，2H)，3.68-3.17(m，6H)，2.59-2.38(m，9H)，2.36-2.19(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03and 1.02(d，J＝7.0Hz，6H).ESMS m/z：628.3(M+1).
化合物80：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.44and 9.42(brs，1H)，7.39(q，J＝7.7Hz，1H)，7.24-7.09(m，2H)，6.55and 6.47(s，1H)，5.39and 5.35(s，1H)，4.83and 4.78(brs，1H)，4.63-4.45(m，2H)，4.23-4.00(m，2H)，3.92-3.72(m，2H)，3.65-3.48(m，2H)，3.47-3.23(m，1H)，2.55-2.39(m，4H)，2.39-2.32(m，2H)，2.28and 2.27(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.56(s，9H)，1.14and 1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：628.3(M+1).
化合物81：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38and 7.37(dd，J＝8.2，6.6Hz，1H)，7.20and 7.18(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.15and 7.11(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H)，7.00(brs，1H)，6.27and 6.18(s，1H)，6.12and 6.09(s，1H)，4.87and4.78(brs，1H)，4.60-4.41(m，1H)，4.05-3.69(m，2H)，3.68-3.52(m，5H)，3.52-3.19(m，1H)，2.54-2.40(m，9H)，2.36-2.17(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.63and 1.62(s，9H)，1.12and 1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：628.3(M+1).
化合物82：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.71(s，1H)，4.46-4.38(m，1H)，3.58-3.42(m，7H)，3.41-3.32(m，1H)，2.51-2.41(m，6H)，2.30(s，3H)，2.15-1.92(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：630.2(M+1).
化合物83：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45and 7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.16-7.10(m，lH)，6.65-6.35(m，1H)，6.24and 6.21(s，1H)，4.56-4.42(m，3H)，4.24-3.53(m，9H)，3.47-3.24(m，4H)，3.22-2.86(m，6H)，2.50(s，3H)，2.31-2.18(m，1H)，2.13-2.01(m，1H)，1.44-1.36(m，3H).ESMS m/z：630.3(M+1).
化合物84：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.48(s，1H)，4.57(d，J＝13.0Hz，1H)，4.12-3.97(m，1H)，3.67-3.46(m，5H)，3.28-3.00(m，2H)，2.54-2.38(m，6H)，2.14(d，J＝13.0Hz，1H)，2.04(d，J＝13.0Hz，1H)，1.67-1.46(m，2H)，1.12and 1.10(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：529.2(M+1).
化合物85：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.99(s，1H)，4.80(brs，1H)，4.57(d，J＝14.0Hz，1H)，4.10-3.94(m，1H)，3.60(t，J＝5.2Hz，4H)，3.58-3.48(m，1H)，3.27-3.02(m，2H)，2.52-2.39(m，6H)，2.37(s，3H)，2.16(d，J＝14.0Hz，1H)，2.05(d，J＝14.0Hz，1H)，1.63-1.46(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：543.2(M+1).
化合物87：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(brs，1H)，5.82(s，1H)，5.49(s，1H)，4.91(d，J＝13.0Hz，1H)，4.82-4.64(m，1H)，3.61(d，J＝13.0Hz，1H)，3.56(t，J＝4.9Hz，4H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，3.31-3.03(m，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.52-2.40(m，6H)，2.27(s，3H)，1.94(d，J＝13.0Hz，1H)，1.89-1.73(m，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：570.3(M+1).
化合物88：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34-7.26(m，2H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(brs，1H)，5.83(s，1H)，5.58(s，1H)，4.66(brs，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.61(s，2H)，3.55(t，J＝4.8Hz，4H)，2.85(d，J＝13.0Hz，2H)，2.51-2.38(m，6H)，2.27(s，3H)，2.23(d，J＝13.0Hz，2H)，2.05(d，J＝13.0Hz，2H)，1.63-1.43(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMS m/z：528.3(M+1).
化合物89：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.3l(s，lH)，4.57(d，J＝13.0Hz，1H)，4.10-4，01(m，1H)，4.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.81(t，J＝8，0Hz，2H)，3.53(d，J＝13.0Hz，1H)，3.28-3.02(m，3H)，2.27(s，3H)，2.22-2.12(m，7H)，2.09-1.96(m，1H)，1.68-1.48(m，2H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物90：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.68(s，1H)，4.65-4.38(m，1H)，4.16-4.01(m，1H)，3.69(m，5H)，3.48-3.05(m，2H)，2.47-2.44(m.4H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.18-2.03(m，2H)，1.30-1.26(m，2H).ESMS m/z：528.2(M+1).
化合物91：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，5.84-5.68(m.2H)，4.65-4.40(m，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.61-3.39(m，8H)，3.34-2.98(m，2H)，2.27(s，3H)，2.16-2.02(m，1H)，1.41-1.38(m，2H).ESMS m/z：514.2(M+1).
化合物92：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.68(s，1H)，4.57(brs，1H)，4.33-7.30(m，2H)，4.04(brs，1H)，3.56-3.52(m，2H)，3.27-3.17(m，4H)，2.77(t，J＝12Hz，2H)，2.53-2.38(m，2H)，2.32(s，6H)，2.28(s，3H)，2.18-2.05(m，2H)，1.58-1.25(m，4H).ESMS m/z：556.3(M+1).
化合物93：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.67(s，1H)，4.64-4.10(m，2H)，3.80-3.62(m，6H)，3.38-3.05(m，2H)，2.34(s，3H)，2.22-2.12(m，4H)，2.10(s，3H)，2.05-1.98(m，1H)，1.44-1.21(m，2H).ESMS m/z：556.3(M+1).
化合物94：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.37(s，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.48-3.10(m，4H)，2.86-2.77(m，2H)，2.69-2.39(m，2H)，2.33(s，3H)，2.30(s，6H)，2.24-1.90(m，2H)，1.35-1.20(m，2H).ESMS m/z：542.2(M+1).
化合物95：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.51(s，1H)，4.63-4，51(m，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.70-3.49(m，4H)，3.31-3.01(m，2H)，3.00(s，3H)，2.50-2.46(m，2H)，2.30(s，6H)，2.28(s，3H)，2.19-2.04(m，1H).ESMS m/z：530.3(M+1).
化合物96：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.44(s，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.70-3.50(m，3H)，3.49-3.36(m，6H)，3.34-3.05(m，8H)，2.28(s，3H)，2.17-1.91(m，1H)，1.72-1.52(m，2H).ESMS m/z：542.2(M+1).
化合物97：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，4.10-4.00(m，2H)，4.53-4.50(m，2H)，4.20-4.03(m，2H)，3.85-3.60(m，4H)，3.59-3.44(m，3H)，3.25-3.11(m，3H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.68-1.48(m，4H).ESMS m/z：543.2(M+1).
化合物98：1H NMR(400MIHz，CD3OD)δ 7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.39(s，1H)，4.53-4.50(m，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.68(t，J＝8.0Hz，2H)，3.57-3.54(m，2H)，3.34(s，3H)，3.00(s，3H)，2.98-2.95(m，1H)，2.23(s，3H)，2.19-1.98(m，2H)，1.68-1.49(m，2H).ESMS m/z：517.3(M+1).
化合物99：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.26(m，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.12(s，1H)，4.59-4.55(m，1H)，4.39-4.28(m，3H)，3.96-3.93(m，2H)，3.59-3.55(m，2H)，3.34(s，3H)，3.24-3.16(m，2H)，2.29(s，3H)，2.19-2.04(m，2H)，1.67-1.57(m，2H).ESMS m/z：515.2(M+1).
化合物100：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.22(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.67(s，1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.13-3.96(m，3H)，3.57-3.53(m，1H)，3.37-3.00(m，3H)，2.75-2.55(m，2H)，2.28(s，6H)，220-2.07(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)，1.17(d，J＝6.2Hz，6H).ESMS m/z：556.2(M+1).
化合物101：1H NM1R(400MHz，CDCl3)δ 7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.66(s，1H)，4.76(brs，1H)，4.58(brs，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.57-3.52(m，8H)，3.36(s，3H)，3.29-3.02(m，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.54-2.52(m，4H)，2.28(s，3H)，2.20-2，04(m，2H)，1.50-1.36(m，2H).ESMS m/z：572.3(M+1).
化合物102：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝8.0，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.71(s，1H)，4.57(brs，1H)，4.13-4.04(m，3H)，3.57-3.49(m，1H)，3.32-3.07(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.38(t，J＝8.0Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.20-2.05(m，2H)，2.62-2.46(m，2H)，1.14(d，J＝6.3Hz，6H).ESMS m/z：542.2(M+1).
化合物103：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.70(s，1H)，4.70-4.60(m，5H)，4.08-4.01(m，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.51-3.47(m，2H)，3.35-3.03(m，2H)，2.38-2.35(m，4H)，2.28(s，3H)，2.19-2.05(m，2H)，1.54-1.42(m，2H).ESMS m/z：570.3(M+1).
化合物104：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，5.98-5.74(m，1H)，5.58-5.25(m，1H)，4.89-4.72(m，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.32-4.11(m，1H)，4.14-3.99(m，1H)，3.47-3.49(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，3.49-3.34(m，4H)，3.23(t，J＝8.0Hz，2H)，3.18-3.06(m，2H)，2.27(s，3H)，2.22-1.94(m，5H).ESMS m/z：543.2(M+1).
化合物105：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，5.76(s，1H)，5.51(s，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.55-3.41(m，5H)，3.35-3.31(m，4H)，3.19-2.98(m，2H)，2.33(s，3H)，2.14-1.92(m，4H)，1.64-1.38(m，4H).ESMS m/z：543.2(M+1).
化合物106：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，6.20-5.80(m，1H)，5.69-5.20(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.62-3.49(m，5H)，3.40-3.22(m，2H)，3.10(q，J＝9.6Hz，2H)，2.71-2.69(m，4H)，2.23(s，3H)，2.17-2.01(m，2H)，1.60-1.58(m，2H).ESMS m/z：596.3(M+1).
化合物107：1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，6.25-5.88(m，1H)5.70-5.43(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.25-3.19(m，4H)，2，91(d，J＝8.0Hz，1H)，2.74-7，68(m，1H)，2.59(d，J＝8.0Hz，1H)，2.39(t，J＝8.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.16-2.03(m，2H)，1.65-1.47(m，2H)，1.29-1.14(m，6H).ESMS m/z：542.2(M+1).
化合物108：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，6.43-5.97(m，2H)，3.78-3.65(m，1H)，3.65-3.52(m，1H)，2.26(s，3H)，2.08(d，J＝11.4Hz，2H)，1.99(d，J＝11.4Hz，2H)，1.51-1.24(m，4H).ESMS m/z：289.2(M+1).
化合物109：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.62(td，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.50-7.35(m，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.68(s，1H)，4.74-4.50(m，2H)，3.75-3.60(m，5H)，3.48(t，J＝12.8Hz，2H)，3.44-3.34(m，1H)，3.34-3.23(m，4H)，3.15(t，J＝12.8Hz，2H)，3.10-3.01(m，1H)，2.31(s，3H)，2.08-1.78(m，4H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41-1.33(m，3H).ESMSm/z：570.2(M+1).
化合物110：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.09-7.75(m，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，6.61-6.30(m，2H)，4.53(s，2H)，4.32-4.00(m，1H)，3.68(d，J＝12.0Hz，2H)，3.58-3.47(m，1H)，3.36(d，J＝12.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.38-2.15(m，2H)，2.12-1.89(m，2H).ESMS m/z：416.2(M+1).
化合物111：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39-7.27(m，2H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(brs，1H)，6.04(s，1H)，5.94(s，1H)，4.70-4.55(m，1H)，3.65(s，2H)，3.05(s，3H)，3.01(d，J＝11.0Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.27-2.17(m，5H)，1.95-1.77(m，2H)，1.76-1.64(m，2H).ESMS m/z：444.2(M+1).
化合物112：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.84-7.64(m，5H)，6.22-6.04(m，2H)，4.65-4.47(m，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.76-3.59(m，1H)，3.37-3.05(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23-1.94(m，2H)，1.70-1.42(m，2H).ESMS m/z：446.2(M+1).
化合物113：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44-7.33(m，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.23-7.13(m，1H)，6.32-5.90(m，2H)，4.59(d，J＝13.5Hz，1H)，4.14-3.97(m，1H)，3.59(d，J＝13.5Hz，1H)，3.30-3.09(m，2H)，2.26(s，3H)，2.17(d，J＝13.5Hz，1H)，2.03(d，J＝13.5Hz，1H)，1.72-1.42(m，2H)，ESMS m/z：414.2(M+1).
化合物114：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.09(m，3H)，6.12(s，1H)，6.05(s，1H)，4.57(d，J＝14.0Hz，1H)，4.16-4.03(m，1H)，3.57(d，J＝14.0Hz，1H)，3.29-3.07(m，2H)，2.31(s，3H)，2.23(s，3H)，2.19(d，J＝11.6Hz，1H)，2.06(d，J＝11.6Hz，1H)，1.66-1.38(m，2H).ESMS m/z：428.2(M+1).
化合物115：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.97(brs，1H)，7.45(d，J＝3.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝3.8Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.88-4.77(m，1H)，3.67(s，2H)，3.14(s，3H)，3.02(d，J＝11.0Hz，2H)，2.35-2.24(m，5H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.70(m，2H).ESMS m/z：447.2(M+1).
化合物116：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，6.97(brs，1H)，6.01(s，1H)，3.97-3.83(m，1H)，3.57(s，2H)，2.83(d，J＝11.6Hz，2H)，2.20-2.13(m，2H)，2.12(s，3H)，1.96-1.83(m，2H)，1.56-1.42(m，2H).ESMS m/z：433.2(M+1).
化合物117：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.79(s，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.41-5.88(m，2H)，4.16(d，J＝13.5Hz，2H)，4.12-3.99(m，1H)，3.12(t，J＝11.7Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)，2.11(d，J＝13.0Hz，1H)，1.61-1.45(m，2H).ESMS m/z：475.2(M+1).
化合物118：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63and 7.62(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.42and 7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34and7.29(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.39-5.83(m，2H)，4.66-4.52(m，1H)，4.11-3.95(m，1H)，3.52-3.37(m，1H)，3.29-3.06(m，2H)，2.26(s，3H)，2.17(d，J＝14.0Hz，1H)，2.00(d，J＝14.0Hz，1H)，1.72-1.36(m，2H).ESMSm/z：446.1(M+1).
化合物119：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.47-7.31(m，2H)，7.15(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.39-6.15(s，1H)，6.13-5.85(s，1H)，3.86-3.71(m，1H)，3.68(s，2H)，2.92(d，J＝11.7Hz，2H)，2.38-2.25(m，2H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04(d，J＝11.7Hz，2H)，1.70-1.50(m，2H).ESMS m/z：430.2(M+1).
化合物120：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.12(s，1H)，6.04(s，1H)，5.15(brs，1H)，4.59(d，J＝14.0Hz，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.54(d，J＝14.0Hz，1H)，3.30-3.04(m，2H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19(d，J＝14.0Hz，1H)，2.07(d，J＝14.0Hz，1H)，1.63-1.49(m，2H).ESMS m/z：444.1(M+1).
化合物121：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48and 7.47(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.29-7.15(m，2H)，6.11and 6.10(s，1H)，6.04and 6.02(s，1H)，5.44and 5.29(brs，1H)，4.65-4.51(m，1H)，4.15-4.01(m，1H)，3.50-3.37(m，1H)，3.27-3.06(m，2H)，2.30and 2.29(s，3H)，2.26-2.15(m，4H)，2.09-1.97(m，1H)，1.67-1.29(m，2H).ESMS m/z：460.1(M+1).
化合物124：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.95(brs，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.32(s，1H)，4.72(brs，1H)，4.58(d，J＝12.8Hz，1H)，4.11-4.00(m，1H)，3.86(sep，J＝6.8Hz，1H)，3.62-3.47(m，5H)，3.32-3.00(m，2H)，2.47(t，J＝4.8Hz，4H)，2.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，2.06(d，J＝12.8Hz，1H)，1.64-1.48(m，2H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).ESMSm/z：612.3(M+1).
化合物125：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.89(brs，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.33(s，1H)，4.73(brs，1H)，4.63(d，J＝12.4Hz，1H)，4.12-4.00(m，1H)，3.64-3.48(m，5H)，3.33-3.02(m，4H)，2.48(t，J＝4.8Hz，4H)，2.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29-2.17(m，4H)，2.09(d，J＝12.4Hz，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.65-1.47(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H).ESMS m/z：612.3(M+1).
化合物126：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.93(brs，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.30(s，1H)，4.72(brs，1H)，4.63(d，J＝12.0Hz，1H)，4.12-4.00(m，1H)，3.62-3.47(m，5H)，3.19-3.03(m，2H)，2.51-2.40(m，6H)，2.28(s，3H)，2.22(d，J＝13.0Hz，1H)，2.10(d，J＝13.0Hz，1H)，1.66-1.51(m，3H)，1.25-1.20(m，2H)，1.16-1.07(m，5H).ESMSm/z：610.3(M+1).
化合物127：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(brs，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.34(s，1H)，4.77(brs，1H)，4.61(d，J＝12.3Hz，1H)，4.50(q，J＝7.3Hz，2H)，4.12-3.97(m，1H)，3.62-3.41(m，5H)，3.32-2.99(m，2H)，2.47(t，J＝4.7Hz，4H)，2.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.20(d，J＝15.0Hz，1H)，2.08(d，J＝12.3Hz，1H)，1.64-1.47(m，2H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H).ESMS m/z：614.3(M+1).
实施例2：体外抑制Aurora A激酶活性
如下所述，使用
Figure GDA0004237989360000411
荧光激酶试验(Promega，美国)评估75种式(I)化合物在体外抑制Aurora A激酶活性的效果。这75种化合物为化合物1、化合物2、化合物8、化合物12-17、化合物19-41、化合物43-44、化合物47-50、化合物54、化合物58、化合物62-63、化合物65、化合物86-90、化合物92-97、化合物99-104、化合物106-107、化合物109-111、化合物113-116及化合物118-123。
重组麸胺基硫S-转移酶(glutathione S-transferase，GST)标记的N-末端截断(N-terminal truncated)人类Aurora A(胺基酸123-401)在Sf9昆虫细胞中表现，然后通过麸胺基硫(glutathione)亲和层析法纯化，得到重组Aurora A。在37℃下，重组Aurora A(150ng)与在50μL的50mM三羟甲基胺基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)pH 7.4、10mM氯化钠(NaCl)、10mM氯化镁(MgCl2)、0.01％胎牛血清蛋白素(bovine serum albumin)、5.0μM ATP、1mM二硫苏糖醇(dithiothreitol)、15μM tetra(-LRRASLG)胜肽中的每种测试化合物(100nM)反应120分钟。然后，向反应中加入50μL Kinase-Glo Plus试剂。将所得混合物在25℃下培养20分钟。将混合物的70μL等分试样转移到黑色微升孔盘中。使用Wallac Vector 1420多标记计数器(PerkinElmer，美国)测量荧光。
如表1所示，每种测试化合物的IC 50值均低于100nM。
这些结果表明式(I)化合物在抑制Aurora A激酶活性方面具有高的体外效果。
表1：抑制Aurora A激酶活性
Figure GDA0004237989360000421
Figure GDA0004237989360000431
Figure GDA0004237989360000441
Figure GDA0004237989360000451
Figure GDA0004237989360000461
Figure GDA0004237989360000471
实施例3：降低cMYC/MYCN扩增癌细胞中的cMYC及MYCN蛋白质含量
如下所示，测试了两个由式(Ｉ)所涵盖的化合物41及化合物86，以评估它们在降低人类小细胞肺癌(“SCLC”)细胞株NCI-H82(
Figure GDA0004237989360000472
美国)中cMYC致癌蛋白(oncoprotein)含量及在人类神经母细胞瘤(human neuroblastoma)细胞株SK-N-BE(2)(
Figure GDA0004237989360000473
美国)中的MYCN致癌蛋白含量方面的效果。
NCI-H82养在补充有10％胎牛血清(FBS，HyClone，美国)及抗生素的RPMI1640培养基(ThermoFisher Scientific，美国)中。SK-N-BE(2)养在补充有10％胎牛血清(HyClone，美国)及抗生素的最低必需培养基(Minimum Essential Medium，MEM，ThermoFisherScientific，美国)中。以4种不同化合物浓度(即50nM、200nM、500nM及1000nM)的化合物41及化合物86处理来自每种细胞株的癌细胞。24小时之后，每种癌细胞溶液均用1×磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，溶解在1×Laemmli蛋白样品缓冲液中，并在100℃下煮沸10分钟。通过SDS-PAGE分离每种溶解产物(lysate)，转移至聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride，PVDF，Millipore，美国)薄膜上，并用抗体点墨。用于西方墨点法(Western blotting)的初级抗体(Primary antibodies)是cMYC(细胞讯息传导，Cat No.5605S)、MYCN(细胞讯息传导，9405S)、PARP-1(Abcam，ab32378)及GAPDH(Genetex，GTXl00118)。用初级抗体点墨后，将薄膜用1×点墨缓冲液(在1×PBS中的0.2％酪蛋白(Casein))洗涤，然后加入对应的碱性磷酸酶共轭(alkaline phosphatase-conjugated)的第二抗体(Sigma-Aldrich)。墨点通过化学发光显影(PerkinElmer，美国)。分裂的PARP1(cPARP-1)用作细胞凋亡的指标，GAPDH用作控制组。
如图1所示，化合物41及化合物86大幅降低了两种类型的人类癌细胞(即SCLC及神经母细胞瘤)中cMYC及MYCN的蛋白质含量。
这些结果表明，式(I)化合物在降低癌细胞中的cMYC及MYCN蛋白质含量方面具有高的体外效果。
实施例4：小细胞肺癌细胞增殖抑制试验
使用PrestoBlueTM细胞活性试剂(ThermoFisher Scientific，美国)确定74种式(I)化合物抑制癌细胞增殖的效果。这74种化合物为化合物1-2、化合物8-10、化合物12-19、化合物21-22、化合物25-27、化合物31-32、化合物35-41、化合物43-44、化合物47-50、化合物54、化合物62-63、化合物65、化合物70-75、化合物78-83、化合物86、化合物88-90、化合物92-107、化合物122-125及化合物127。
小细胞肺癌细胞NCI-H82(
Figure GDA0004237989360000482
cMYC扩增)、NCI-H446(
Figure GDA0004237989360000483
cMYC扩增)及NCI-H69(
Figure GDA0004237989360000484
MYCN扩增)以每孔5000-10000个细胞的密度接种在96孔盘中。24小时之后，以各种浓度(0-10μM)的每种化合物处理癌细胞，然后再培养72小时。基于重复的8点滴定法计算IC50值。
如表2所示，每种测试化合物在三种类型的小细胞肺癌细胞中的一种或多种表现出的IC50值均低于1.0μM。
这些结果表明式(I)化合物在抑制小细胞肺癌细胞的增殖方面具有高的体外效果。
表2：抑制小细胞肺癌细胞增殖
Figure GDA0004237989360000481
Figure GDA0004237989360000491
Figure GDA0004237989360000501
Figure GDA0004237989360000511
实施例5：各种癌细胞的增殖抑制试验
使用PrestoBlueTM细胞活性试剂(ThermoFisher Scientific，美国)确定式(I)化合物41及化合物86在抑制11种癌细胞的增殖方面的效果。11种癌细胞为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰脏癌、乳癌、大肠癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑癌、白血病及胆管癌。
更具体地，11种癌细胞株，即NCI-H82(
Figure GDA0004237989360000512
HTB-175)、NCI-H446(
Figure GDA0004237989360000513
HTB-171)、NCI-H69(
Figure GDA0004237989360000514
HTB-119)、NCI-H1 46(
Figure GDA0004237989360000515
HTB-173)、NCI-H1792(
Figure GDA0004237989360000516
CRL-5895)、NCI-H1299(
Figure GDA0004237989360000517
CRL-5803)、SNU-398(
Figure GDA0004237989360000518
CRL-2233)、PSN-1(
Figure GDA0004237989360000519
CRL-3211)、MIA PaCa-2(
Figure GDA00042379893600005110
CRL-1420)、MDA-MB-231(
Figure GDA00042379893600005111
HTB-26)、LOVO(
Figure GDA00042379893600005112
CCL-229)、COLO205(
Figure GDA00042379893600005113
CCL-222)、PC-3(
Figure GDA00042379893600005114
CRL-1435)、SK-N-BE(2)(
Figure GDA00042379893600005115
CRL-2271)、D341Med(
Figure GDA00042379893600005116
HTB-187)、K562(
Figure GDA00042379893600005117
CCL-243)、MOLM-13(DSMZ-德国微生物及细胞培养有限公司，ACC 554号)及SNU-478(KCLB 00478)以每孔4000-10000个细胞的密度接种在96孔盘中24小时。然后以各种浓度(0-10Mm)的每种化合物处理癌细胞，接着再培养72小时。基于重复的8点滴定法计算IC50值。
如表3所示，化合物41及化合物86在抑制所有11种癌细胞的增殖中均出乎意料地显示出低于10.0μM的IC50值。更具体地，这两种化合物出乎意料地显示出IC50值(i)在抑制小细胞肺癌、肝癌、神经母细胞瘤、脑癌及白血病细胞的增殖方面低于0.2μM；(ii)在抑制乳癌细胞的增殖方面低于0.3μM；(iii)在抑制非小细胞肺癌、胰脏癌及大肠癌细胞的增殖方面低于1.0μM；(iv)在抑制胆管癌细胞的增殖方面低于2.0μM；(V)在抑制前列腺癌细胞增殖方面低于10.0μM。
这些结果表明化合物41及化合物86具有高的体外抗癌疗效。
表3：抑制癌细胞增殖
Figure GDA0004237989360000521
实施例6：抑制小鼠异种移植肿瘤生长
如下，使用NCI-H446-异种移植致瘤性小鼠模型确定两种式(I)化合物(即化合物71及化合物122)在抑制肿瘤生长方面的效果。
将6周龄的雄性无胸腺nu/nu裸鼠(BioLASCO)饲养在无菌笼中，该笼保持在12小时的明/暗循环下，并控制温度及湿度。小鼠皮下接种1×106NCI-H446细胞(
Figure GDA0004237989360000522
)悬浮在与50％Metrigel Matrix(Corning，美国)混合的盐水。用数位卡尺(GMC-190；Goldsun电子公司)测量异种移植肿瘤的尺寸，并使用以下算法计算：肿瘤体积(mm3)＝长度×(宽度)2/2。每周至少测量体重及肿瘤尺寸两次。当异种移植肿瘤尺寸达到≥200mm3时，将化合物71、化合物122、对照化合物MLN8237(结构如下所示)及对照化合物LY3295668(结构亦如下所示)分别以100mg/kg的剂量及5-on-2-off的给药方案口服给予小鼠2至4周，用赋形剂处理的小鼠作为控制组。
Figure GDA0004237989360000531
如图2A及图2C所示，以100mg/kg的化合物71在10天内出乎意料地将小鼠的肿瘤尺寸实质上从约250mm3缩小到小于50mm3，并且在14天内从大于750mm3缩小到小于50mm3。这些结果表明化合物71出乎意料地诱导超过80％的肿瘤消退。
同样如图2A所示，化合物71出乎意料地表现出比对照化合物MCLN8237更高的疗效。尽管两种化合物都以100mg/kg的剂量在10天内将肿瘤尺寸从约250mm3缩小到小于50mm3，但在治疗停止后6周，与用化合物MCLN8237处理的小鼠的肿瘤尺寸相比，用化合物71治疗的小鼠的肿瘤尺寸仍小于50mm3，而MCLN8237增大至大于700mm3。
图2B显示化合物122出乎意料地诱导超过80％的肿瘤消退，并且比对照化合物LY3295668具有更高的疗效。具体地，虽然100mg/kg的化合物122将肿瘤尺寸实质上从约250mm3缩小到小于50mm3，但是100mg/kg的化合物LY3295668却将肿瘤尺寸从约250mm3增大到大于350mm3。
上述结果表明，式(I)化合物在抑制肿瘤生长方面具有出乎意料的高体内疗效。
实施例7：体内cMYC蛋白质含量降低及细胞凋亡诱导
如下，使用NCI-H446异种移植致瘤性小鼠模型评估式(I)化合物(即化合物71)在降低cMYC蛋白质含量及诱导细胞凋亡方面的疗效。
将6周龄的雄性无胸腺nu/nu裸鼠(BioLASCO)饲养在无菌笼中，该笼保持在12小时的光照/黑暗循环下，并控制温度及湿度。小鼠接种1×106NCI-H446细胞(
Figure GDA0004237989360000541
)悬浮在与50％Metrigel Matrix(Corning，美国)混合的盐水。用数位卡尺(GMC-190；Goldsun电子公司)测量异种移植肿瘤的尺寸，并使用以下算法计算：肿瘤体积(mm3)＝长度×(宽度)2/2。每周至少测量体重及肿瘤大小两次。当异种移植肿瘤尺寸达到≥500mm3时，对异种移植瘤裸鼠口服(PO)给予化合物71，剂量为100mg/kg。给药后2小时、4小时、8小时及24小时取下肿瘤。对肿瘤的组织溶解产物进行西方墨点分析。使用的初级抗体为cMYC(细胞讯息传导，Cat No.5605S)、PARP-1(Abcam，ab32378)及β-ACTIN(Sigma-Aldrich，A1978)。
如下图3所示，化合物71显着诱导细胞凋亡，如在施用化合物71后24小时内，超过80％的异种移植肿瘤中分裂的PARP-1(cPARP-1)的量增加所表明。再者，在超过50％的异种移植肿瘤中，化合物71降低了cMYC蛋白质含量。
其他实施例
此说明书中揭示的所有特征可以以任何组合进行结合。此说明书中揭示的每个特征可以由具有相同、等同或相似目的的替代特征取代。因此，除非另有明确地说明，否则所揭示的每个特征仅是一系列等同或相似特征的示例。
再者，依据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的实质特征，并在不脱离其精神及范围的情况下，可以对本发明进行各种改变及修改以使其适用于各种用途及条件。因此，其他实施例也在权利要求保护范围之内。
参考文献
1.Carmena，M.，and Earnshaw，W.C.(2003)The cellular geography of aurorakinases.Nat Rev MolCell Biol4，842-854
2.Lens，S.M.，Voest，E.E.，and Medema，R.H.(2010)Shared and separatefunctions of polo-like kinases and aurora kinases in cancer.Nat Rev Cancer10，825-841
3.Fu，J.，Bian，M.，Jiang，Q.，and Zhang，C.(2007)Roles of Aurora kinases inmitosis and tumorigenesis.MolCancer Res 5，1-10
4.Agnese，V.，Bazan，V.，Fiorentino，F.P.，Fanale，D.，Badalamenti，G.，Colucci，G.，Adamo，V.，Santini，D.，and Russo，A.(2007)The role of Aurora-Ainhibitors in cancer therapy.Ann Oncol18 Suppl 6，vi47-52
5.Tatsuka，M.，Katayama，H.，Ota，T.，Tanaka，T.，Odashima，S.，Suzuki，F.，andTerada，Y.(1998)Multinuclearity and increased ploidy caused by overexpressionof the aurora-and Ipl1-like midbody-associated protein mitotic kinase inhuman cancer cells.Cancer Res 58，4811-4816
6.Kollareddy，M.，Zheleva，D.，Dzubak，P.，Brahmkshatriya，P.S.，Lepsik，M.，and Hajduch，M.(2012)Aurora kinase inhibitors:progress towards theclinic.Invest New Drugs 30，2411-2432
7.Anand，S.，Penrhyn-Lowe，S.，and Venkitaraman，A.R.(2003)Aurora-Aampliffcation overrides the mitotic spindle assembly checkpoint，inducingresistance to Taxol.Cancer Cell 3，51-62
8.Glover，D.M.，Leibowitz，M.H.，McLean，D.A.，and Parry，H.(1995)Mutationsin aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolarspindles.Cell 81，95-105
9.Terada，Y.，Uetake，Y.，and Kuriyama，R.(2003)Interaction of Aurora-Aand centrosomin at the microtubule-nucleating site in Drosophila andmammalian cells，J Cell Biol 162，757-763
10.Zeitlin，S.G.，Shelby，R.D.，and Sullivan，K.F.(2001)CENP-A isphosphorylated by Aurora B kinase and plays an unexpected role in completionof cytokinesis.J Cell Biol 155，1147-1157
11.Uren，A.G.，Wong，L.，Pakusch，M.，Fowler，K.J.，Burrows，F.J.，Vaux，D.L.，and Choo，K.H.(2000)Survivin and the inner centromere protein INCENP showsimilar cell-cycle localization and gene knockout phenotype.Curr Biol 10，1319-1328
12.Hanson，K.K.，Kelley，A.C.，and Bienz，M.(2005)Loss of Drosophilaborealin causes polyploidy，delayed apoptosis and abnormal tissuedevelopment.Development 132，4777-4787
13.Wilkinson，R.W.，Odedra，R.，Heaton，S.P.，Wedge，S.R.，Keen，N.J.，Crafter，C.，Foster，J.R.，Brady，M.C.，Bigley，A.，Brown，E.，Byth，K.F.，Barrass，N.C.，Mundt，K.E.，Foote，K.M.，Heron，N.M.，Jung，F.H.，Mortlock，A.A.，Boyle，F.T.，and Green，S.(2007)AZD1152，a selective inhibitor of Aurora B kinase，inhibits human tumorxenograft growth by inducing apoptosis.Clin Cancer Res 13，3682-3688
14.Koh，C.M.，Sabo，A.，and Guccione，E.(2016)Targeting MYC in cancertherapy:RNA processing offers new opportunities.Bioessays 38，266-275
15.Dang，C.V.(2013)MYC，metabolism，cell growth，and tumorigenesis.ColdSpring Harb Perspect Med 3
16.Brockmann，M.，Poon，E.，Berry，T.，Carstensen，A.，Deubzer，H.E.，Rycak，L.，Jamin，Y.，Thway，K.，Robinson，S.P.，Roels，F.，Witt，O.，Fischer，M.，Chesler，L.，andEilers，M.(2013)Small molecule inhibitors of aurora-a induce proteasomaldegradation of N-myc in childhood neuroblastoma.Cancer Cell 24，75-89
17.Dauch，D.，Rudalska，R.，Cossa，G.，Nault，J.C.，Kang，T.W.，Wuestefeld，T.，Hohmeyer，A.，Imbeaud，S.，Yevsa，T.，Hoenicke，L.，Pantsar，T.，Bozko，P.，Malek，N.P.，Longerich，T.，Laufer，S.，Poso，A.，Zucman-Rossi，J.，Eilers，M.，and Zender，L.(2016)AMYC-aurora kinase A protein complex represents an actionable drug target inp53-altered liver cancer.NatMed 22，744-753
18.Lee，J.K.，Phillips，J.W.，Smith，B.A.，Park，J.W.，Stoyanova，T.，McCaffrey，E.F.，Baertsch，R.，Sokolov，A.，Meyerowitz，J.G.，Mathis，C.，Cheng，D.，Stuart，J.M.，Shokat，K.M.，Gustafson，W.C.，Huang，J.，and Witte，O.N.(2016)N-MycDrives Neuroendocrine Prostate Cancer Initiated from Human ProstateEpithelial Cells.Cancer Cell 29，536-547

Claims (30)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003791525050000011
其中，
A为CH或N；
R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基；
R2为H、C1-6烷基、R5NDNR6R7或C1-10杂环烷基，其中R5、R6及R7各自独立为H或C1-6烷基，D为C1-6二价脂肪族基团；
R3为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C7-12芳烷基、C1-12杂芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8，其中R8为芳基或杂芳基；
R4为H或C1-6烷基；以及
m及n各自独立为1或2；
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C7-12芳烷基、C1-12杂芳烷基、芳基及杂芳基各自独立为以卤素、OH、CN、NH2、NO2、SO2、C1-6烷基、C1-6卤化烷基、C3-13环烷基、C2-8杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤化烷氧基、C1-6烷胺基、C2-6二烷胺基、C7-12芳烷基、C1-12杂芳烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10进行单取代、双取代或三取代，R9及R10各自独立为H、卤素、OH、CN、COOH、乙酰基、乙酰胺、二烷胺基、烷胺基、C1-6烷基、C1-6多卤化烷基、C1-6烷氧基、C1-6多卤化烷氧基、C3-8环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中m及n的总和为3且A为N。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为C3-10环烷基或5元杂芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003791525050000021
Figure FDA0003791525050000022
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R3为C7-12芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中该化合物是下列化合物中的一种：
Figure FDA0003791525050000023
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R3为C7-12芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003791525050000031
Figure FDA0003791525050000032
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为C7-12芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003791525050000033
Figure FDA0003791525050000034
Figure FDA0003791525050000041
11.根据权利要求1所述的化合物，其中m及n各自为2且A为N。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1为C3-10环烷基或5元杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2为H、C1-6烷基、
Figure FDA0003791525050000042
Figure FDA0003791525050000043
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3为C7-12芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中该化合物是下列化合物中的一种：
Figure FDA0003791525050000051
16.根据权利要求12所述的化合物，其中R3为C7-12芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8。
17.根据权利要求11所述的化合物，其中R2为H、C1-6烷基、
Figure FDA0003791525050000052
Figure FDA0003791525050000053
18.根据权利要求11所述的化合物，其中R3为C7-12芳烷基、-C(O)R8或-S(O)2R8。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R2为H、C1-6烷基、
Figure FDA0003791525050000061
Figure FDA0003791525050000062
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为H。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是下列化合物中的一种：
Figure FDA0003791525050000063
Figure FDA0003791525050000071
Figure FDA0003791525050000081
Figure FDA0003791525050000091
Figure FDA0003791525050000101
Figure FDA0003791525050000111
Figure FDA0003791525050000121
22.一种治疗癌症的方法，包括给予一需求主体一有效量的根据权利要求1所述的化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中该癌症为白血病、肺癌、大肠癌、乳癌、胰脏癌、前列腺癌或神经母细胞瘤。
24.根据权利要求22所述的方法，其中该化合物为根据权利要求2所述的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中该癌症为白血病、肺癌、大肠癌、乳癌、胰脏癌、前列腺癌或神经母细胞瘤。
26.根据权利要求22所述的方法，其中该化合物为根据权利要求11所述的化合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中该癌症为白血病、肺癌、大肠癌、乳癌、胰脏癌、前列腺癌或神经母细胞瘤。
28.根据权利要求22所述的方法，其中该癌症为肝癌、脑癌或胆管癌。
29.根据权利要求24所述的方法，其中该癌症为肝癌、脑癌或胆管癌。
30.根据权利要求26所述的方法，其中该癌症为肝癌、脑癌或胆管癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101103017A (zh) * 2004-10-29 2008-01-09 万有制药株式会社 具有Aurora-A选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物
SG166827A1 (en) * 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007126126A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
US8519136B2 (en) * 2008-02-22 2013-08-27 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
KR20120034726A (ko) * 2009-06-08 2012-04-12 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
LT3124483T (lt) * 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
CN111499580A (zh) * 2011-04-22 2020-08-07 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
EP2999472B1 (en) 2013-05-22 2020-07-22 The Regents of The University of California Aurora kinase inhibitors
TWI667236B (zh) * 2017-06-13 2019-08-01 財團法人國家衛生研究院 作為蛋白激酶抑制劑的胺基噻唑化合物

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