CN107573249B - 一种反式4-烷氧基环己胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种反式4‑烷氧基环己胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)反式‑4‑羟基环己胺与三苯甲基卤化物反应得到式I所示三苯甲基保护的反式‑4‑羟基环己胺；(2)向式I所示三苯甲基保护的反式‑4‑羟基环己胺的溶液中加入氢化钠，而后加入卤代烷烃反应，得到式II所示三苯甲基保护的反式‑4‑烷氧基环己胺；(3)式II所示三苯甲基保护的反式‑4‑烷氧基环己胺经过脱保护反应得到反式4‑烷氧基环己胺。通过利用该制备方法，使反式4‑烷氧基环己胺制备工艺流程更加简单，环境友好，无刺激无易过敏物，易于工业生产操作，总收率高且容易量产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种反式4-烷氧基环己胺的制备方法。
背景技术
反式4-烷氧基环己胺是一种医药中间体，其可用于生产抗糖尿病药物格列美脲。目前反式4-烷氧基环己胺的合成工艺主要有以下3种方法：
第一种方法从反式的4-羟基环己胺出发，通过将氨基上连接双苄基，然后与卤代烷反应将羟基转变为烷氧基，而后氢化脱掉双苄基得到所述反式的4-羟基环己胺，反应流程如下：
但是此路线中第一步双苄基化需要用到苄基溴或苄基氯，此两种物质有极大的刺激性和强烈的催泪性，环境不友好，并且总收率较低。
第二种方法从反式的4-羟基环己胺出发，与N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺反应，然后与卤代烷反应，再用水合肼脱氨基保护基得到目标产物，反应流程如下：
但是这条路线中起始原料N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺具有很强的活性，在工业生产中极易引起操作工人的严重过敏，不利于生产，同时总收率较低。
第三种方法从反式的4-羟基环己胺出发，氨基通过叔丁氧羰基保护，然后再甲醚化，再脱保护基得到4-羟基环己胺，反应流程如下：
但是这条路线中叔丁氧羰基在保护与去保护的过程中，造成产品损失较多，同时由于其自身熔点问题，不利于工业生产中的操作，并且该路线中进行甲醚化的过程中往往分子内关环生成噁唑-2酮的副产物，造成此路线的产物收率较低。
由此可见，现有路线中都存在着一定的缺陷，不易操作，收率低，易污染等。因此需要开发出一条反应简单、环境友好、无刺激物、易于工业生产操作、总收率高容易量产的工艺路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反式4-烷氧基环己胺的制备方法。本发明的制备方法简单、产物收率高。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种反式4-烷氧基环己胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物反应得到式I所示三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺，反应式如下：
(2)向式I所示三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的溶液中加入氢化钠，而后加入卤代烷烃，反应，得到式II所示三苯甲基保护的反式-4-烷氧基环己胺，反应式如下：
(3)式II所示三苯甲基保护的反式-4-烷氧基环己胺经过脱保护反应得到反式4-烷氧基环己胺，反应式如下：
其中，R为烷基或芳基烷基，Trt为三苯甲基。
本发明提供的制备方法，从反式-4-羟基环己胺出发，将氨基进行三苯甲基保护，再将羟基取代为烷氧基，然后脱保护基可得产物，过程简单，环境友好，无刺激无易过敏物，不产生噁唑-2酮副产物，总收率较高，容易量产。
在本发明中如果利用Boc或者Cbz进行氨基的保护，则会在步骤(2)与卤代烷烃反应时发生分子内关环生成噁唑-2酮的副产物，造成产物收率大大降低。
优选地，所述R为C1-C8(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8)的直链烷基或支链烷基、C3-C8(例如C3、C4、C5、C6、C7或C8)的环烷基或芳基烷基中的任意一种。
进一步地，所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、苄基、环己基、环戊基或环丙基甲基中的任意一种。
本发明中步骤(1)所述三苯甲基卤化物为三苯甲基氯和/或三苯甲基溴，优选三苯甲基氯。
优选地，步骤(1)所述反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物的投料摩尔比为1:(1-1.1)，例如可以是1:1、1:1.02、1:1.03、1:1.05、1:1.07、1:1.08或1:1.1，优选1:(1.02-1.05)。
优选地，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行。
优选地，所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述碱性物质与反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1-1.5):1，例如可以是1:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1、1.25:1、1.3:1、1.35:1、1.4:1、1.45:1或1.5:1。
优选地，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为室温。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为1-10小时，例如可以是1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
本发明中步骤(2)所述三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的溶液为将三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺溶于有机溶剂中得到的溶液。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚或异丙醚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述氢化钠与反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1.1-1.5):1，例如可以是1.1:1、1.15:1、1.2:1、1.25:1、1.3:1、1.35:1、1.4:1、1.45:1或1.5:1。
在本发明中，氢化钠作为碱性物质，有利于羟基氢的离去。
优选地，步骤(2)所述氢化钠在-5-5℃的温度下加入，例如可以是-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃。
优选地，步骤(2)所述加入氢化钠后搅拌0.5-2小时，例如可以是0.5小时、0.8小时、1小时、1.3小时、1.5小时、1.7小时或2小时，而后再加入卤代烷烃。
优选地，步骤(2)所述卤代烷烃为溴代烷烃、氯代烷烃或碘代烷烃，优选碘代烷烃；
优选地，步骤(2)所述卤代烷烃中烷基为C1-C8的直链烷基或支链烷基、C3-C8的环烷基或芳基烷基中的任意一种，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、苄基、环己基、环戊基或环丙基甲基中的任意一种。
优选地，步骤(2)所述卤代烷烃与式I所示三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1-1.5):1，例如可以是1:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1、1.25:1、1.3:1、1.35:1、1.4:1、1.45:1或1.5:1。
优选地，步骤(2)所述反应在室温下进行。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-10小时，例如可以是1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
本发明中步骤(3)所述脱保护反应使用的脱保护剂为盐酸。
优选地，所述盐酸的浓度为2N-5N(N代表摩尔/L)，例如2N、2.5N、3N、3.5N、3.8N、4N、4.5N、4.8N或5N。
优选地，步骤(3)所述脱保护反应使用的有机溶剂为甲醇。
优选地，步骤(3)所述脱保护反应在室温下进行。
优选地，步骤(3)所述脱保护反应的时间为0.5-5小时，例如可以是0.5小时、0.8小时、1小时、1.6小时、2小时、2.5小时、3小时、3.7小时、4.3小时或5小时。
作为本发明最优选技术方案，提供了如下所述方法，包括以下步骤：
(1)反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物在碱性物质存在下，于有机溶剂中室温下反应1-10小时，得到三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺，所述反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物的投料摩尔比为1:(1-1.1)，所述碱性物质与反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1-1.5):1；
(2)在-5-5℃的温度下，向步骤(1)得到的三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的溶液中加入氢化钠，搅拌0.5-2小时，而后加入卤代烷烃，在室温下反应1-10小时，得到三苯甲基保护的反式-4-烷氧基环己胺；所述氢化钠与反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1.1-1.5):1，所述卤代烷烃与三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1-1.5):1；
(3)利用浓度为3N的盐酸作为脱保护剂，使步骤(2)得到的三苯甲基保护的反式-4-烷氧基环己胺在甲醇中于室温下进行脱保护反应0.5-5小时，得到反式4-烷氧基环己胺。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明制备反式4-烷氧基环己胺的方法，整条路线简单，环境友好，无刺激无易过敏物，不产生噁唑-2酮副产物，总收率较高，容易量产，节省了工艺成本，并且为后续反应奠定了基础，利于工业化生产，创造了较大的经济效益。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下制备方法制备反式4-甲氧基环己胺，所述方法包括以下步骤：
(1)三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的制备：
将反式-4-羟基环己胺(115g，1mol)溶于二氯甲烷(2L)，搅拌下加入三乙胺(121g，1.2mol)，反应体系降到零度。然后一份一份加入三苯甲基氯(284g，1.02mol)，反应缓慢升温至室温搅拌5个小时，反应液10％的柠檬酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到类白色粉末，用乙酸乙酯石油醚结晶得到332g纯品，收率93％。
(2)三苯甲基保护的反式4-甲氧基环己胺的制备：
步骤(1)中得到的化合物(250g，0.7mol)溶于2L四氢呋喃中，0℃下，分批加入钠氢(36.4g，60％含量，0.9mol)。加完搅拌1小时，然后滴加碘甲烷(120g,0.77mol)，体系升至室温搅拌6小时，然后滴加20mL水，继续搅拌30分钟，再加入2L水，分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩。用石油醚打浆。过滤，收集得到类白粉末343g，92.3％。直接进行下一步。该步产物的核磁表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):7.55(d,6H),7.25(dd,6H),7.17(dd,3H),3.22(s,3H),3.0(m,1H),2.3(m,1H),1.88-1.80(m,2H),1.40(s,1H),1.33-1.25(m,2H),1.05-0.85(m,4H)。
(3)反式4-甲氧基环己胺的制备：
步骤(2)中得到的化合物(180g，0.48mol)溶于1L甲醇中，体系降到冰浴下，然后缓慢通入无水氯化氢20分钟至体系氯化氢的浓度达到3N，搅拌2小时。体系浓缩，加入100mL水，有大量的固体出现。过滤，滤饼水洗，水相合并。降至0℃，滴加50％的氢氧化钠溶液，至pH约等于14，然后二氯甲烷萃取，浓缩，蒸馏，得到最终目标物56g，收率90％。
最终目标物的核磁表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):3.30(s,3H),3.21-3.10(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.32(s,2H),1.25-1.05(m,4H)。
实施例2
在本实施例中，通过以下步骤制备反式4-异丙氧基环己胺，所述方法包括以下步骤：
(1)三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的制备：
将反式-4-羟基环己胺(115g，1mol)溶于二氯甲烷(2L)，搅拌下加入三乙胺(151.25g，1.5mol)，反应体系降到零度。然后一份一份加入三苯甲基氯(278g，1mol)，反应缓慢升温至室温搅拌10个小时，反应液10％的柠檬酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到类白色粉末，用乙酸乙酯石油醚结晶得到327g纯品，收率91.6％。
(2)三苯甲基保护的反式4-异丙氧基环己胺的制备：
步骤(1)中得到的化合物(250g，0.7mol)溶于2L四氢呋喃中，-5℃下，分批加入钠氢(18.48g，60％含量，0.77mol)。加完搅拌0.5小时，然后滴加碘代异丙烷(178.5g,1.05mol)，体系升至室温搅拌1小时，然后滴加20mL水，继续搅拌1.5小时，再加入2L水，分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩。用石油醚打浆。过滤，收集得到类白粉末339g，85％。直接进行下一步。
(3)反式4-异丙氧基环己胺的制备：
步骤(2)中得到的化合物(191.79g，0.48mol)溶于1L甲醇中，体系降到冰浴下，然后缓慢通入无水氯化氢20分钟至体系氯化氢的浓度达到3N，搅拌0.5小时。体系浓缩，加入100mL水，有大量的固体出现。过滤，滤饼水洗，水相合并。降至0℃，滴加50％的氢氧化钠溶液，至pH约等于14，然后二氯甲烷萃取，浓缩，蒸馏，得到最终目标物52g，收率68.9％。
最终目标物的核磁表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):3.7-3.6(m,1H),3.3-3.2(m,1H),2.0-1.7(m,4H),1.4-1.3(m,2H),1.3-1.2(m,3H),1.32(s,2H),1.2-1.0(m,8H)。
实施例3
在本实施例中，通过以下步骤制备反式4-丁氧基环己胺，所述方法包括以下步骤：
(1)三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的制备：
将反式-4-羟基环己胺(115g，1mol)溶于二氯甲烷(2L)，搅拌下加入三乙胺(101g，1mol)，反应体系降到零度。然后一份一份加入三苯甲基溴(505g，1.5mol)，反应缓慢升温至室温搅拌1个小时，反应液10％的柠檬酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到类白色粉末，用乙酸乙酯石油醚结晶得到306g纯品，收率85.7％。
(2)三苯甲基保护的反式-4-丁氧基环己胺的制备：
步骤(1)中得到的化合物(250g，0.7mol)溶于2L四氢呋喃中，-5℃下，分批加入钠氢(25.2g，60％含量，1.05mol)。加完搅拌2小时，然后滴加正丁基溴(95.92g,0.7mol)，体系升至室温搅拌10小时，然后滴加20mL水，继续搅拌1.5小时，再加入2L水，分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩。用石油醚打浆。过滤，收集得到类白粉末323g，78％。直接进行下一步。
(3)反式4-丁氧基环己胺的制备：
步骤(2)中得到的化合物(198.52g，0.48mol)溶于1L甲醇中，体系降到冰浴下，然后缓慢通入无水氯化氢20分钟至体系氯化氢的浓度达到3N，搅拌5小时。体系浓缩，加入100mL水，有大量的固体出现。过滤，滤饼水洗，水相合并。降至0℃，滴加50％的氢氧化钠溶液，至pH约等于14，然后二氯甲烷萃取，浓缩，蒸馏，得到最终目标物62g，收率75.4％。
最终目标物的核磁表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):3.55-3.47(m,2H),3.28-3.20(m,1H),2.00-1.74(m,4H),1.62-1.53(m,2H),1.41-1.05(m,13H)。
实施例4
在本实施例中，通过以下步骤制备反式4-乙氧基环己胺，所述方法包括以下步骤：
(1)三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的制备：
将反式-4-羟基环己胺(115g，1mol)溶于二氯甲烷(2L)，搅拌下加入三乙胺(110.9g，1.1mol)，反应体系降到零度。然后一份一份加入三苯甲基氯(284g，1.02mol)，反应缓慢升温至室温搅拌5个小时，反应液10％的柠檬酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到类白色粉末，用乙酸乙酯石油醚结晶得到330g纯品，收率92.4％。
(2)三苯甲基保护的反式-4-乙氧基环己胺的制备：
步骤(1)中得到的化合物(250g，0.7mol)溶于2L四氢呋喃中，0℃下，分批加入钠氢(31.2g，60％含量，1.3mol)。加完搅拌2小时，然后滴加碘乙烷(109.2g,0.7mol)，体系升至室温搅拌10小时，然后滴加20mL水，继续搅拌1.5小时，再加入2L水，分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩。用石油醚打浆。过滤，收集得到类白粉末320g，76％。直接进行下一步。
(3)反式4-乙氧基环己胺的制备：
步骤(2)中得到的化合物(181.2g，0.47mol)溶于1L甲醇中，体系降到冰浴下，然后缓慢通入无水氯化氢20分钟至体系氯化氢的浓度达到3N，搅拌5小时。体系浓缩，加入100mL水，有大量的固体出现。过滤，滤饼水洗，水相合并。降至0℃，滴加50％的氢氧化钠溶液，至pH约等于14，然后二氯甲烷萃取，浓缩，蒸馏，得到最终目标物55g，收率81.7％。
最终目标物的核磁表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):3.5(dd,2H),3.26-3.13(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.05-1.94(m,2H)，1.92-1.83(m,2H),1.4-1.0(m,9H)。
实施例5
在本实施例中，通过以下制备方法制备反式4-苄氧基环己胺，所述方法包括以下步骤：
(1)三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的制备：
将反式-4-羟基环己胺(115g，1mol)溶于二氯甲烷(2L)，搅拌下加入三乙胺(111g，1.1mol)，反应体系降到零度。然后一份一份加入三苯甲基氯(284g，1.02mol)，反应缓慢升温至室温搅拌5个小时，反应液10％的柠檬酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到类白色粉末，用乙酸乙酯石油醚结晶得到317g纯品，收率88.8％。
(2)三苯甲基保护的反式4-苄氧基环己胺的制备:
步骤(1)中得到的化合物(250g，0.7mol)溶于2L四氢呋喃中，0℃下，分批加入钠氢(36.4g，60％含量，0.9mol)。加完搅拌1小时，然后滴加苄溴(131.7g,0.77mol)，体系升至室温搅拌6小时，然后滴加20mL水，继续搅拌30分钟，再加入2L水，分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩。用石油醚打浆。过滤，收集得到类白粉末301g，96％。直接进行下一步。
(3)反式4-苄氧基环己胺的制备：
步骤(2)中得到的化合物(215g，0.48mol)溶于1L甲醇中，体系降到冰浴下，然后缓慢通入无水氯化氢20分钟至体系氯化氢的浓度达到3N，搅拌2小时。体系浓缩，加入100mL水，有大量的固体出现。过滤，滤饼水洗，水相合并。降至0℃，滴加50％的氢氧化钠溶液，至pH约等于14，然后二氯甲烷萃取，浓缩，蒸馏，得到最终目标物76g，收率77.1％。
最终目标物的核磁表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):7.38-7.22(m,5H),4.51(s，2H)，3.41-3.31(m,1H),2.71-2.62(m,1H),2.11-2.00(m,2H)，1.92-1.75(m,2H),1.41-1.00(m,6H)。
实施例6
在本实施例中，通过以下制备方法制备反式4-环丙甲氧基环己胺，所述方法包括以下步骤：
(1)三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的制备：
将反式-4-羟基环己胺(115g，1mol)溶于二氯甲烷(2L)，搅拌下加入三乙胺(121g，1.2mol)，反应体系降到零度。然后一份一份加入三苯甲基氯(284g，1.02mol)，反应缓慢升温至室温搅拌5个小时，反应液10％的柠檬酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到类白色粉末，用乙酸乙酯石油醚结晶得到331g纯品，收率92.7％。
(2)三苯甲基保护的反式4-环丙甲氧基环己胺的制备:
步骤(1)中得到的化合物(250g，0.7mol)溶于2L四氢呋喃中，0℃下，分批加入钠氢(36.4g，60％含量，0.9mol)。加完搅拌1小时，然后滴加氯甲基环丙烷(69.7g,0.77mol)，体系升至室温搅拌6小时，然后滴加20mL水，继续搅拌30分钟，再加入2L水，分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩。用石油醚打浆。过滤，收集得到类白粉末355g，86.4％。直接进行下一步。
(3)反式4-环丙甲氧基环己胺的制备：
步骤(2)中得到的化合物(197.55g，0.48mol)溶于1L甲醇中，体系降到冰浴下，然后缓慢通入无水氯化氢20分钟至体系氯化氢的浓度达到3N，搅拌3小时。体系浓缩，加入100mL水，有大量的固体出现。过滤，滤饼水洗，水相合并。降至0℃，滴加50％的氢氧化钠溶液，至pH约等于14，然后二氯甲烷萃取，浓缩，蒸馏，得到最终目标物69g，收率80％。
最终目标物的核磁表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):3.27-3.16(m,3H),2.74-2.60(m,1H),2.08-1.95(m,2H)，1.92-1.80(m,2H),1.51-1.00(m,8H),0.52(dd,2H),0.22(dd,2H)。
对比例1
与本申请制备路线不同的是氨基保护的步骤不是利用Trt进行保护，而是进行Boc保护，试图完成制备的路线如下：
发现在该路线中第一步氨基保护可以顺利产生产物，其结构表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):6.65(d,1H),4.47(d,1H),3.18-3.12(m,1H),1.77-1.63(m,4H),1.35(S,9H),1.17-1.05(m,4H)。然而在该路线中第二步骤将羟基取代为甲氧基过程中，产生了副产物其结构表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):7.0(s,1H),4.41-4.32(m,1H),3.22-3.12(m,1H),1.92-1.70(m,4H),1.18-1.05(m,4H)。
对比例2
与本申请制备路线不同的是氨基保护的步骤不是利用Trt进行保护，而是进行Cbz保护，发现第一步氨基保护可以顺利产生其结构表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):7.21-7.32(m,5H),6.70(s,1H),4.45(s,2H),3.15-3.10(m,1H),1.74-1.61(m,4H),1.17-1.05(m,4H)。Cbz保护时在第二步骤中进行烷基化的时候也生成了副产物其结构表征数据如下：1H-NMR(400M，CDCl3):7.0(s,1H),4.41-4.32(m,1H),3.22-3.12(m,1H),1.92-1.70(m,4H),1.18-1.05(m,4H)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的反式4-烷氧基环己胺的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (26)
1.一种反式4-烷氧基环己胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物反应得到式I所示三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺，反应式如下：
(2)向式I所示三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的溶液中加入氢化钠，而后加入卤代烷烃，反应，得到式II所示三苯甲基保护的反式-4-烷氧基环己胺，反应式如下：
(3)式II所示三苯甲基保护的反式-4-烷氧基环己胺经过脱保护反应得到反式4-烷氧基环己胺，反应式如下：
其中，R为C3-C8的芳基烷基中的任意一种，Trt为三苯甲基；
步骤(3)所述脱保护反应使用的脱保护剂为盐酸，所述盐酸的浓度为2N-5N，步骤(3)所述脱保护反应使用的有机溶剂为甲醇，所述脱保护反应在室温下进行，所述脱保护反应的时间为0.5-5小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为苄基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述三苯甲基卤化物为三苯甲基氯和/或三苯甲基溴。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述三苯甲基卤化物为三苯甲基氯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物的投料摩尔比为1:(1-1.1)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物的投料摩尔比为1:(1.02-1.05)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶中的任意一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质与反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1-1.5):1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为室温。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的时间为1-10小时。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的溶液为将三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺溶于有机溶剂中得到的溶液。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚或异丙醚中的任意一种或至少两种的组合。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氢化钠与反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1.1-1.5):1。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氢化钠在-5-5℃的温度下加入。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述加入氢化钠后搅拌0.5-2小时，而后再加入卤代烷烃。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述卤代烷烃为溴代烷烃、氯代烷烃或碘代烷烃。
20.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述卤代烷烃为碘代烷烃。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述卤代烷烃中烷基为C3-C8的芳基烷基中的任意一种。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述卤代烷烃中烷基为苄基中的任意一种。
23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述卤代烷烃与式I所示三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1-1.5):1。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在室温下进行。
25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的时间为1-10小时。
26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物在碱性物质存在下，于有机溶剂中室温下反应1-10小时，得到三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺，所述反式-4-羟基环己胺与三苯甲基卤化物的投料摩尔比为1:(1-1.1)，所述碱性物质与反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1-1.5):1；
(2)在-5-5℃的温度下，向步骤(1)得到的三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的溶液中加入氢化钠，搅拌0.5-2小时，而后加入卤代烷烃，在室温下反应1-10小时，得到三苯甲基保护的反式-4-烷氧基环己胺；所述反式-4-羟基环己胺与氢化钠的摩尔比为(1.1-1.5):1，所述卤代烷烃与三苯甲基保护的反式-4-羟基环己胺的摩尔比为(1-1.5):1；
(3)利用浓度为3N的盐酸作为脱保护剂，使步骤(2)得到的三苯甲基保护的反式-4-烷氧基环己胺在甲醇中于室温下进行脱保护反应0.5-5小时，得到反式4-烷氧基环己胺。
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Denomination of invention: Preparation method for trans-4-alkoxycyclohexylamine Effective date of registration: 20200417 Granted publication date: 20181225 Pledgee: Anxin Agricultural Insurance Co., Ltd. Shanghai Minhang Branch Co. Pledgor: SHANGHAI BALMXY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020310000010 |
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Date of cancellation: 20230607 Granted publication date: 20181225 Pledgee: Anxin Agricultural Insurance Co., Ltd. Shanghai Minhang Branch Co. Pledgor: SHANGHAI BALMXY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020310000010 |