CN108586300A - 一种s-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，提供了一种S‑碘化丁酰硫代胆碱的合成方法。该合成方法包括：(1)酰化反应：以2‑叔丁氧羰基氨基乙硫醇为原料与丁酰氯发生酯化反应得到S‑2‑(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；(2)脱保护反应：以S‑2‑(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯为原料在氯化氢存在下解保护得到S‑2‑氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；(3)甲基化反应：以S‑2‑氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐为原料与甲醛发生还原胺化反应得到S‑2‑(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；(4)季胺化反应：以S‑2‑(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯为原料与碘甲烷反应得到S‑碘化丁酰硫代胆碱。该合成方法操作简单，绿色环保，收率较高，成本较低，适合于大量制备。

Description

一种S-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种S-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法。
背景技术
S-碘化丁酰硫代胆碱(如下式)是一个常用的医用试剂，主要应用于血浆中假性胆碱酯酶的测定。假性胆碱酯酶存在于血清或血浆中，由肝脏合成，可作用于乙酰胆碱和其他胆碱类化合物。血液中假性胆碱酯酶浓度的数值，是判定慢性肝炎、肝硬化、肝癌，肾脏疾病、脂肪肝、甲亢等疾病的重要临床数据之一。
目前文献报道的合成S-碘化丁酰硫代胆碱的方法很少，一般都是如下路线 (ActaChemica Scandinavica 1957,vol.11,537)：
一般是以卡普他明为原料经丁酸酐酰基化得到式(II)，再与碘甲烷反应生成S-碘化丁酰硫代胆碱。由于关键原料卡普他明不易得，价格较高，而且在它合成过程中需要用到恶臭的环硫乙烷，对环境极不友好，因此很大程度上限制了该公艺的进一步应用。
总体来说，目前还缺乏一个安全，环保，能够大量合成S-碘化丁酰硫代胆碱的工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种绿色环保，成本较低，适合于工业化生产的S-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，包括：
(1)酰化反应：以2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇为原料与丁酰氯发生酯化反应得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；
(2)脱保护反应：以S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯为原料在氯化氢存在下解保护得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；
(3)甲基化反应：以S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐为原料与甲醛发生还原胺化反应得到S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；
(4)季胺化反应：以S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯为原料与碘甲烷反应得到S-碘化丁酰硫代胆碱。
本合成方法的反应路线如下所示：
步骤(1)包括：将2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇和三乙胺溶于有机溶剂中，滴加丁酰氯，反应完全后过滤，水洗，浓缩得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；步骤(2)包括：将S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯溶于有机溶剂中，滴入至氯化氢有机溶剂中，反应完全后过滤，干燥得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；步骤(3)包括：将S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐溶于有机溶剂中，分批加入碳酸钠，滴加甲醛水溶液后再分批加入醋酸硼氢化钠，反应完毕萃取，水洗，干燥，浓缩得到S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；步骤(4)包括：将S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯溶于有机溶剂中，滴加碘甲烷，反应完毕过滤，干燥得S- 碘化丁酰硫代胆碱。
其中，步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈，丙酮或甲基叔丁基醚中的一种。
其中，步骤(1)中2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇与丁酰氯的摩尔比为1:1.2-1.5。
其中，步骤(2)中机溶剂包括甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，二氧六环或醋酸异丙酯中的一种。
其中，步骤(3)中有机溶剂包括四氢呋喃，甲苯，二氯乙烷或二氯甲烷中的一种。
其中，步骤(3)中S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐与甲醛的摩尔比为1:2.2-2.8。
其中，步骤(3)中S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐与醋酸硼氢化钠的摩尔比为1:2.5-3.0。
其中，步骤(4)中有机溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚或丙酮中的一种。
本发明有益效果是：
本发明方法以便宜易得的2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇为原料，经过四步反应得到S-碘化丁酰硫代胆碱，总收率60％。整个工艺操作简单，绿色环保，收率较高，成本较低，适合于大量制备。
具体实施例
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
实施例1：S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯的制备：
将2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇1000g(5.64mol)，三乙胺684g(6.77mol)，乙酸乙酯8L加入反应釜中，开动搅拌。降温到0℃，滴加丁酰氯721g(6.77mol)，过程保持内温0-10℃。滴毕，于0-10℃反应过夜。TLC显示反应完全后，过滤。滤液分别用1N HCl 3L，5％碳酸钠水溶液3L，水3L和饱和食盐水3L洗涤。有机相浓缩至干得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯2 1297g，收率93％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):3.28(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H), 2.53(t,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.71(m,2H),1.42(s,9H)，0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐的制备：
将甲基叔丁基醚4.8L加入反应釜中，通HCl气体至5mol/L。将S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯2 1200g(4.85mol)溶于甲基叔丁基醚4.8L中滴入，全程控温0-10℃。滴毕，于10-20℃反应过夜。TLC显示反应完全，过滤。滤饼用MTBE洗涤，于室温晾干得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐3 811g，收率 91％。
H1NMR(400MHz,D2O):3.15-3.18(m,4H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),1.62(m, 2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3：S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯的制备：
将S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐3 760g(4.14mol)加入THF 10L中，室温下分批加入碳酸钠粉末219g(2.07mol)，滴加37％甲醛水溶液738g(9.11 mol)。反应体系降温至0-10℃，分批加入醋酸硼氢化钠2195g(10.4mol)，过程保持内温0-10℃。加毕，于10-20℃反应过夜。TLC显示反应完全。往体系中分别加入乙酸乙酯10L和水10L，搅拌，静置，分液。水相用乙酸乙酯5L x 2萃取。有机相合并，用饱和食盐水10L洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机相过滤，浓缩至干得S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯4 552g，收率76％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H), 2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.14(s,6H),1.58(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4：S-碘化丁酰硫代胆碱的制备：
将S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯4 500g(2.85mol)溶于THF 3L中。氮气保护下，滴加碘甲烷485.6g(3.42mol)，过程保持内温20-30℃。滴毕，室温避光反应过夜。TLC显示反应完全。过滤，THF洗涤，30℃减压干燥得白色固体S-碘化丁酰硫代胆碱5 850g，收率94％。
H1NMR(400MHz,D2O):3.41-3.43(m,2H),3.38-3.40(m,2H),3.14(s,9H), 2.60(t,J＝7.2Hz,2H),1.58-1.63(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。

Claims (9)

1.一种S-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法，其特征在于,包括：
(1)酰化反应：以2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇为原料与丁酰氯发生酯化反应得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；
(2)脱保护反应：以所述S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯为原料在氯化氢存在下解保护得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；
(3)甲基化反应：以所述S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐为原料与甲醛发生还原胺化反应得到S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；
(4)季胺化反应：以所述S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯为原料与碘甲烷反应得到S-碘化丁酰硫代胆碱。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)包括：将所述2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇和三乙胺溶于有机溶剂中，滴加所述丁酰氯，反应完全后过滤，水洗，浓缩得到所述S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；
步骤(2)包括：将所述S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯溶于有机溶剂中，滴入氯化氢有机溶剂中，反应完全后过滤，干燥得到所述S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；
步骤(3)包括：将所述S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐溶于有机溶剂中，分批加入碳酸钠，滴加甲醛水溶液后再分批加入醋酸硼氢化钠，反应完毕萃取，水洗，干燥，浓缩得到所述S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；
步骤(4)包括：将所述S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯溶于有机溶剂中，滴加碘甲烷，反应完毕过滤，干燥得所述S-碘化丁酰硫代胆碱。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈，丙酮或甲基叔丁基醚中的一种。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇与所述丁酰氯的摩尔比为1:1.2-1.5。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，二氧六环或醋酸异丙酯中的一种。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述有机溶剂包括四氢呋喃，甲苯，二氯乙烷或二氯甲烷中的一种。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐与所述甲醛的摩尔比为1:2.2-2.8。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐与所述醋酸硼氢化钠的摩尔比例为1:2.5-3.0。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述有机溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚或丙酮中的一种。
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