CN102942500A - 一种n-甲酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

一种n-甲酰胺类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，所述方法为：以卤代物与甲酰胺为原料,在溶剂或无溶剂条件以及缚酸剂和催化剂或无催化剂存在下加热回流反应3～10h,反应结束后，反应液经萃取等后处理得到N-甲酰胺类化合物；所述卤代物与甲酰胺的物质的量之比为1:1～100，优选无溶剂条件下反应。本发明所述的制备方法收率高、后处理方便、催化剂廉价、操作简单、条件温和，同时反应容易控制、三废产生较少、危险性低等优点，适合工业化生产。

Description

一种N-甲酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
N-甲酰胺类化合物是一类重要的化合物，如N-苯甲酰胺，它可以用作有机合成试剂和氨基保护剂等，同时酰胺类化合物也是一类重要的药物中间体，如N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)丁基甲酰胺是合成多巴胺D3受体部分激动剂BP897的重要中间体。N-甲酰胺类化合物的应用非常广泛，具有巨大的商业价值。
目前，N-甲酰胺类化合物的合成研究已经得到了广大化学工作者特别是催化化学领域研究人员的广泛关注。通常，N-甲酰胺类化合物的合成是通过在催化剂和碱的存在下使游离的伯胺或仲胺类化合物和甲酸进行反应实现的。以N-苯甲酰胺为例，研究人员以甲酸为甲酰化试剂，以铟等贵重金属为催化剂，使其与苯胺反应生成N-苯甲酰胺(见文献Kim,J.G.;Jang,D.O.Synlett(8),1231-1234,2010)。由于该反应存在一个平衡反应即酰胺键的生成和水解反应，反应进程较为复杂。因此，该类反应存在反应复杂、后处理麻烦、成本较高等突出问题，还需要进一步地研究。
此外，研究人员也对N-甲酰胺类化合物的合成路线做了很多的探索，取得了一定的效果，以N-苯甲酰胺为例，Zhang.等研究人员报道了以苯胺和1-戊荃为原料，以甲苯为溶剂，二水醋酸锰为催化剂，反应得到N-苯甲酰胺，但收率只有48%(见文献Zhang,C.OrganicLetters 14(9),2362-2365,2012）；另一篇文献主要是用苯胺与甲酸乙酯为原料来制备N-苯甲酰胺(Tong,X.-L.Research on Chemical Intermediates 38(8),1961-1968,2012)。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术方法的缺陷，提供了一种卤代物高效转化为N-甲酰胺类化合物的制备方法，克服了成本高、后处理麻烦、操作繁琐，收率低等缺点。
本发明采用的技术方案如下：
一种卤代物高效转化为N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：以卤代物与甲酰胺为原料，在溶剂或无溶剂条件以及催化剂或无催化剂存在下加热回流反应3～10h，反应结束后，反应液经萃取等后处理得到N-酰胺类化合物；所述卤代物与甲酰胺的物质的量之比为1:1～100。反应式如下：
Figure BDA00002418176600021
所述的R为任意的有机侧链，X为卤素，其中卤素包括氯、溴、碘，优选溴和碘。
所述的溶剂包括但不局限于醇类、二乙二醇单甲醚、2-丁氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、甲苯、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、DMF、DMA、DMSO、乙酸丁酯、二氧六环的一种，优选无溶剂条件。
所述的反应温度为120～180℃，优选120～150℃。
所述的卤代物与甲酰胺的物质的量之比为1:1～25。
所述的反应时间为4～6h。
所述的缚酸剂为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、三乙胺中的一种。
所述的R为取代或未取代的芳基且X为氯或溴时，催化剂为铜粉、铜盐中的一种和碘单质、碘化盐、溴化盐中的一种；R为取代或未取代的芳基且X为碘时，催化剂为铜粉、铜盐中的一种；当R为非芳基的基团且X为氯或溴时，催化剂为碘单质、碘化盐、溴化盐中的一种；当R为非芳基的基团且X为碘时，不需要催化剂。
反应结束后，反应液降至室温，加入过量的水后用二氯甲烷或氯仿萃取，合并有机相后再用饱和食盐水萃取一次，有机层用无水硫酸钠干燥静置一段时间后，过滤，滤液减压蒸馏得到目标产物。
本发明的方法比先前公开的方法的优越之处在于：
1、铜盐等催化剂价格便宜；
2、操作简单（一步完成）；
3、后处理方便（仅需萃取和减压蒸馏）；
4、反应条件温和，对设备要求不是特别苛刻；
5、收率普遍较高；
6、反应容易控制、三废产生较少、危险性低等，适合工业化生产。
本领域的技术人员将会理解，尽管本方法适合于得到任意的N-甲酰胺类化合物，若卤代物上另外具有能和甲酰胺反应的基团如羟基、羧基等，该基团将需要保护。而且，本领域的技术人员也会理解，许许多多的保护基可用于并且适用于这种情况，参见Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(第二版,1991)。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、修改均落入本发明的保护范围。
实施例1：N-苯甲酰胺(SL-1)
Figure BDA00002418176600031
在250mL的三口烧瓶中加入3.93g(0.025mol)溴苯，85mL(2.5mol)甲酰胺，0.20g(0.0025mol)氧化铜，0.42g(0.0025mol)碘化钾和3.45g(0.025mol)碳酸钾。180℃油浴加热反应3h，机械搅拌。等反应完全后，反应液冷却至室温，加入过量的水后用二氯甲烷萃取，合并有机相后再用饱和食盐水萃取一次，有机层用无水硫酸钠干燥静置一段时间后，过滤，滤液减压蒸馏，得产物2.71g，收率89.5%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.08-7.19(m,2H,Ar-H),7.32-7.38(m,2H,Ar-H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),8.38(s,1H,CHO).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=120.1(2C),125.2,129.7(2C),137.6,159.6.
实施列2：N-苯甲酰胺
反应步骤同实施例1，所不同的是150℃油浴加热反应4h，得产物N-苯甲酰胺2.79g，收率92.2%。
实施列3：N-苯甲酰胺
反应步骤同实施例1，所不同的是120℃油浴加热反应6h，得产物N-苯甲酰胺2.84g，收率93.9%。
实施列3：N-苯甲酰胺
反应步骤同实施例1，所不同的是原料为5.10g(0.025mol)碘苯，85mL(2.5mol)甲酰胺，0.16g(0.0025mol)铜粉和2.65g(0.025mol)碳酸钠，得产物N-苯甲酰胺2.76g,收率91.2%。
实施例5：N-对甲基苯甲酰胺(SL-2)
反应步骤同实施例1，所不同的是原料为0.025mol的对甲基溴苯，120℃油浴加热反应10h，得产物N-对甲基苯甲酰胺3.08g，收率91.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):2.21(s,1H,CH3),7.20(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.70(s,1H,CHO).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=22.3,120.8(2C),132.8(2C),135.4,137.6,160.2.
实施例6：N-丁基甲酰胺(SL-3)
Figure BDA00002418176600042
在100mL的三口烧瓶中加入3.42g(0.025mol)1-溴丁烷，0.96mL(0.025mol)甲酰胺，20mL甲苯，0.42g(0.0025mol)碘化钾和2.5g(0.025mol)碳酸氢钾。120℃油浴回流加热反应6h，机械搅拌。等反应完全后，反应液冷却至室温，旋转蒸发除去部分溶剂，残液加入过量的水后用三氯甲烷萃取，合并有机相后再用饱和食盐水萃取一次，有机层用无水硫酸钠干燥静置一段时间后，过滤，滤液减压蒸馏，得产物2.36g，收率93.4%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.9(t,J＝7.7Hz,3H,CH3),1.28-1.36(m,2H,CH2),1.48-1.54(m,2H,CH2),3.14-1.20(m,2H,CH2),8.04(s,1H,CHO).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=13.2,20.6,32.3,38.7,160.8.
实施例7：N-丙基甲酰胺(SL-4)
Figure BDA00002418176600051
反应步骤同实例6，所不同的是以1-碘丙烷和甲酰胺为原料，无催化剂条件下反应，得产物N-丙基甲酰苯胺1.89g，收率86.7%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.9(t,J＝7.7Hz,3H,CH3),1.58-1.64(m,2H,CH2),3.16-1.22(m,2H,CH2),8.08(s,1H,CHO).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=12.6,23.2,42.6,160.4.
实施例8：N-(2-嘧啶基)甲酰胺(SL-5)
在100mL的三口烧瓶中加入3.98g(0.025mol)2-溴嘧啶，21mL(0.625mol)甲酰胺，0.34g(0.0025mol)氯化亚铜和0.42g(0.0025mol)碘化钾和3.45g(0.025mol)碳酸钾。120℃油浴加热反应4h，机械搅拌。等反应完全后，反应液冷却至室温，加入过量的水后用三氯甲烷萃取，合并有机相后再用饱和食盐水萃取一次，有机层用无水硫酸钠干燥静置一段时间后，过滤，滤液减压蒸馏，得产物2.91g，收率94.7%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):6.90-6.96(m,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,2H),8.73(s,1H,CHO).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=116.2,156.3,158.6(2C),165.4.
实施例9：N-苄基甲酰胺(SL-6)
Figure BDA00002418176600061
反应步骤同实例7，所不同的是氯化苄和甲酰胺的摩尔比为1:10，其中氯化苄称取3.54g(0.025mol)，得产物N-苄基甲酰胺3.12g，收率92.6%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):4.32(s,2H,CH2)6.90-6.96(m,5H,Ar-H),8.69(s,1H,CHO).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=42.5,125.6(2C),128.4(2C),126.8,138.2,163.5.
实施例10：N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)丁基甲酰胺(SL-7)
在100mL的三口烧瓶中加入8.18g(0.025mol)N-(4-溴丁基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，21mL(0.625mol)甲酰胺，0.38g(0.0025mol)碘化钠和3.45g(0.025mol)碳酸钾。130℃油浴加热反应5h，机械搅拌。等反应完全后，反应液冷却至室温，加入过量的水后用三氯甲烷萃取，合并有机相后再用饱和食盐水萃取一次，有机层用无水硫酸钠干燥静置一段时间后，过滤，滤液减压蒸馏，得产物6.45g，收率88.7%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.58-1.68(m,4H,CH2),2.60-2.68(m,4H,CH2),3.20-3.30(m,8H,CH2),3.81(s,3H,CH3),6.85-6.94(m,4H,Ar-H),8.06(s,1H,CHO).
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=24.2,27.3,36.2,41.7,48.9(2C),53.01(2C),57.9,116.1,119.8,120.1,129.1,151.2,161.2,164.6.
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (9)

1.一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：以卤代物与甲酰胺为原料，在溶剂或无溶剂条件、催化剂或无催化剂条件和缚酸剂存在下加热回流反应，反应结束后，反应液经萃取等后处理得到N-酰胺类化合物；反应式如下：
Figure FDA00002418176500011
2.根据权利要求1所述的一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于加热回流反应时间3～10h，卤代物与甲酰胺的物质的量之比为1:1～100。
3.根据权利要求1一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的溶剂包括但不局限于醇类、二乙二醇单甲醚、2-丁氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、DMF、DMA、DMSO、乙酸丁酯、二氧六环的一种。
4.根据权利要求1所述的一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为120～180℃。
5.根据权利要求4所述的一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为120～150℃。
6.根据权利要求1所述的一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的卤代物与甲酰胺的物质的量之比为1:1～25。
7.根据权利要求1所述的一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应时间为4～6h。
8.根据权利要求1所述的一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、三乙胺中的一种。
9.根据权利要求2所述的一种N-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的R为取代或未取代的芳基且X为氯或溴时，催化剂为铜粉、铜盐中的一种和碘单质、碘化盐、溴化盐中的一种；R为取代或未取代的芳基且X为碘时，催化剂为铜粉、铜盐中的一种；当R为非芳基的基团且X为氯或溴时，催化剂为碘单质、碘化盐、溴化盐中的一种；当R为非芳基的基团且X为碘时，不需要催化剂。
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Granted publication date: 20140827

Termination date: 20201116