KR20050042798A - 아민 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]옥시란-2-카복실레이트 나트륨의 합성 중간체로서 유용한 (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민 및 그것의 제법에 관한 것이다. 방법은 염기의 존재하에 하기 화학식으로 나타내는 화합물 [식중, X는 이탈기이다] 과 L-류시놀의 반응과 수득된 (1S)-1-(2-메틸-2-프로페녹시메틸)-3-메틸부틸 아민의 환원을 포함한다.
Description
본 발명은 아민 유도체 및 그것의 제조 방법에 관한 것이다.
하기의 (2S,3S)-3-[[(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸]카르바모일]-옥시란-2-카복실레이트 나트륨 (이하 화합물 A로서 명칭)은 카텝신-저해 작용을 나타내고, 류마티스 관절염 및 골다공증의 치료제로서 사용된다 (특허 문헌 1: WO 99/11640 팜플렛).
특허 문헌 1 은 하기 반응식에 따른 화합물 A 제조 과정을 기술한다 (특허 문헌 1의 실시예 48 참조):
산업적으로 사용 가능한 화합물 A의 제조용 합성 방법을 제공하는 것이 필요하다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은 화합물 A 의 합성용 중간체 화합물로서 사용 가능한 아민 유도체를 제공하는 것이다. 아민 유도체는 하기 화학식으로 나타내는 (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민이다.
본 발명의 목적은 또한 아민 유도체 제조 방법을 제공하는 것이다.
(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민은 하기의 반응식에 따라 수득될 수 있다.
공정 1: L-류시놀 (2) →화합물 (3)
L-류시놀과 화합물 (4)의 반응은 THF 또는 DMSO 와 같이 반응에 참여하지 않는 용매에서, -30 ℃ 내지 환류 온도에서 염기 존재하에 수행될 수 있다.
화합물 (4)에서 X 로 나타내는 이탈기의 예는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐, p-톨루엔설포닐옥시, 및 메탄설포닐옥시를 포함한다.
염기의 예는 NaH, LiH 및 KH와 같은 수소화 알칼리 금속, CaH2와 같은 수소화 알칼리 토금속, t-BuOK 와 같은 알칼리 금속 알콕사이드, NaOH 및 KOH 와 같은 무기염기, 및 트리에틸아민과 같은 유기염기가 포함된다.
출발 화합물, 즉 L-류시놀은 L-류신을 환원함으로써 수득될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 3,935,280호).
공정 2: 화합물 (3) →화합물 (1)
Pd/C 또는 레니 니켈(Raney nickel)과 같은 이중결합의 촉매 환원반응에 사용 가능한 촉매 0.1 내지 20% 를 사용함으로써, 에탄올 또는 아세트산과 같이 반응에서 참여하지 않는 용매에서 수소 압력 1 내지 100 기압에서 수행될 수 있다.
(1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민은 또한 하기 반응식에 따라서 제조될 수 있다:
[식중, X는 상기와 같은 이탈기를 갖는다].
상기 언급된 화합물 A는 하기 반응식에 따라서 상기 수득된 (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민으로부터 제조될 수 있다 (특허 문헌 1의 실시예 48 및 18a 참조):
본 발명의 방법은 고수율로 (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민과 같은 아민 유도체를 수득 할 수 있다. 상기 언급된 화합물 A는 고수율의 상기 아민 유도체로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 추가로 기술된다.
[실시예1] (1S)-1-(2-메틸-2-프로페녹시메틸)-3-메틸부틸아민
L-류시놀 (20.0 g, 0.17 mol)의 무수 THF (200 mL) 용액에 60% 의 NaH (7.92 g, 0.198 mol) 을 분할 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시키고, 추가로 50 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 현탁액에 3-클로로-2-메틸프로펜 (15.45 g, 0.17 mol) 의 무수 THF (50 mL) 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반시켰다. THF 는 감압하에서 증류 제거시켰다. 잔류물에 얼음 및, 물 및, 디에틸 에테르의 혼합물을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물은 5분 동안 실온에서 교반시키고, 유기 분획을 분취하였다. 수성 분획을 디에틸 에테르로 추출시켰다. 추출물을 유기 분획과 혼합시켰다. 혼합된 유기 분획을 1 mol/L 수성 염산 (7 mL)으로 세척하고, 1 mol/L 수성 염산 (153 mL) 으로 추출시켰다. 생성 염산 추출액은 탄산칼륨을 첨가하여 대략 pH 10 이 되게 하였고, 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 분획을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 배치시켜 용매를 증류 제거하였다. 유성의 생성물로서 표제된 화합물 (20.22 g, 69.2 %) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, d, J=7Hz), 0.93 (3H, d, J=7Hz), 1.1-1.3 (2H, m), 1.74 (3H, s), 1.7-1.8 (1H, m), 2.62 (2H, broad s), 3.0-3.1 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=8Hz & 9Hz), 3.38 (1H, dd, J=3Hz & 9Hz), 3.88 (1H, d, J=13Hz), 3.92 (1H, d, J=13Hz), 4.89 (1H, s), 4.96 (1H, s).
[실시예 2] (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민
(1S)-1-(2-메틸-2-프로페녹시메틸)-3-메틸부틸아민 (51.9 g, 0.3 mol) 및 5% Pd/C (10.4 g) 의 에탄올 (520 mL) 현탁액을 수소 대기(1 기압)에 실온에서 18시간 교반시켰다. 이 생성 반응 혼합물에 얼음 수조에서 냉각하에 6 mol/L 의 수성 염산 (52 mL) 을 첨가시켰다. 수성 혼합물은 불용성 물질을 제거하기 위해 셀라이트를 사용함으로써 여과시킨 다음 용매를 증류 제거하기 위해 감압상태에 배치시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성 수용액을 탄산칼륨의 첨가로 대략 pH 10 을 만들었다. 용액을 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매 증류 제거를 위해 감압상태에 배치시켰다. 유성의 화합물로서 표제된 화합물 (48.6 g, 92.6 %)를 수득하였다.
bp: 66-67℃/5 mmHg
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, d, J=6Hz), 0.90 (3H, d, J=6Hz), 0.91 (3H, d, J=6Hz), 0.93 (3H, d, J=6Hz), 1.1-1.2 (2H, m), 1.50 (2H, broad s), 1.6-1.8 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J=8Hz & 9Hz), 3.16 (1H, dd, J=7Hz & 9Hz), 3.23 (1H, dd, J=7Hz & 9Hz), 3.37 (1H, dd, J=3Hz & 9Hz).
Claims (3)
- (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민.
- (1S)-1-(2-메틸-2-프로페녹시메틸)-3-메틸부틸아민을 환원시키는 것을 포함하는 (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민의 제조 방법.
- 하기 단계를 포함하는 (1S)-1-이소부톡시메틸-3-메틸부틸아민의 제조 방법:염기의 존재하에, L-류시놀과 하기 화학식의 화합물을 반응 시켜 :[식중, X 는 이탈기이다],(1S)-1-(2-메틸-2-프로페녹시메틸)-3-메틸부틸아민을 수득하는 단계 및,(1S)-1-(2-메틸-2-프로페녹시메틸)-3-메틸부틸아민을 환원시키는 단계.
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