JPH0441480A

JPH0441480A - ３―［４―（１―イミダゾリルメチル）フェニル］―２―プロペン―１―アル及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0441480A
Application number: JP14853290A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ikawa; 伊川　博; Akihito Kakuiri; 角入　章仁; Yasuko Konagai; 小長井　靖子; Yasuo Sekine; 関根　安男
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1990-06-08
Filing date: 1990-06-08
Publication date: 1992-02-12
Anticipated expiration: 2011-10-09
Also published as: JP2542274B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は構造式で表される化合物及びその製造方法に関する。前記式（
１）で表される化合物は、還元することにより対応する
アルコール誘導体に導くことができ、そのものは、カル
シウム拮抗作用に基づく血管拡張作用と血小板凝集抑制
作用を有する化合物に誘導することができる（特願平１
−２５０３７５号参照）。

〔従来の技術〕

従来、３−　Ｃ４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
製造−２−プロペン−１−オールヲ製造スる方法として
は、１−（１−イミダゾリルメチル）桂皮酸エチルエス
テルを、水素化リチウムアルミニウム等を用いて還元す
ることにより合成する方法が知られている（特開昭６ｌ
−１９７５７Ｅｉ）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、従来の方法は、水素化リチウムアルミニ
ウムを大量に用いなければならず、反応操作自体もさる
ことながら、後処理操作に際し、細心の注意を要する、
等の欠点を有する。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、従来の欠点を克服すべく検討した結果、
穏和な条件下、危険性を伴う試薬等を用いず、３−　（
４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロ
ペンー１−アルを製造する方法を見いだし、本発明を完
成したものである。

本発明は、以下の式により表すことが出来る。

１−・Ｈ２Ｒ３・・・　〔■〕・・・　（ＶＩ）・・・　〔■〕〔第１工程〕本工程は、前記式（ＩＩ）で表される化合物とイミダゾ
ールとを０°Ｃないし１００°Ｃで反応させることによ
り、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造するもの
である。

前記式〔ＩＩ）で表される化合物は、市販品を入手する
かまたは、Ｐ−）ルニトリルをハロゲン化することによ
り容易に得ることが出来る。反応は、０゛Ｃないし１０
０°Ｃで行なうものであるが、経済性等を考慮し、室温
下で行なうことが好ましい。

尚、前記範囲の高温域に於ける反応においては、原料で
あるイミダゾールを多量に用い、無溶媒で反応を行うこ
とが出来る。

更に本工程に於いては、塩基の存在下に行なうことが好
ましく、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を用いることが出
来る。又前記の化合物に対して等モル以上のイミダゾー
ルを用い、その効果を代用することもできる。

〔第２工程〕本工程は、第１工程で得られる前記式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物をラネーニッケル等の触媒の存在下に還元し
、前記式〔■〕で表される化合物を製造するものである
。

反応は、室温ないし１５０　’Ｃで行なうものであるが
、反応制御の容易性を考慮し、１００°Ｃないし１４０
°Ｃで行なうことが好ましい。

反応を実施するに当たっては、溶媒中で行なうことが望
ましく、蟻酸、酢酸、塩酸−エタノール、水−酢酸−ピ
リジンなどを用いることが出来る。

〔第３工程〕本工程は、第２工程で得られる前記式（ｒＶ）で表され
る化合物を、塩基の存在下、前記式（Ｖ）で表される化
合物と反応させることにより前記式〔■］で表わされる
化合物を得（Ｉｌｌ”は、前記と同じ基を表し、アルデ
ヒドの保護基の例としては、ジメチルアセクール、ジエ
チルアセタール、ジメチルメルカプクール、ジエチルメ
ルカプタールなどの非環状アセタール、エチレンアセク
ール、プロピレンアセクール、エチレンジチオアセター
ルなどの環状アセタール、ジエチルイミノ基、ジイソプ
ロピルイミノ基、シクロヘキシルイミノ基、シクロペン
チルイミノ基、等のイミン誘導体等を挙げることができ
る）、つづいて、酸処理して前記式ＣＩ）で表される化
合物を製造するものである。

前記式ＣＩ）で表される化合物を得る反応は、溶媒中で
行なうことが望ましく、例えば、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、エーテル、メタノール、エタノールなど
を用いることが出来る。尚反応中間体である前記式（Ｖ
Ｉ）　　（Ｒ’は、前記と同じ基を表す。）で表される
化合物は、必要に応じて単離する事もできる。

前記式〔■〕より前記式（ＶＩ）に至る反応は、−５０
°Ｃ乃至５０°Ｃで行なうものであるが、−２０°Ｃ乃
至０°Ｃで行なうことが好ましい。尚、本工程に於いて
は、塩基の存在下に反応を行なうことが望ましく、例え
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド等のアルコキシド類、ｎ−ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたは、水
素化ナトリウム等を用いることが出来る。

更に前記式（ＶＩ）より（１）に至る酸処理は水溶液中
で行なうことが好ましい。使用することが出来る酸とし
ては、塩酸、硫酸などの鉱酸類、又はＰ−）ルエンスル
ホン酸などの有機酸類であり、反応系中の酸濃度は、３
規定以下であることが望ましい。尚、酸処理は、８０°
Ｃ乃至１３０　’Ｃで行なうことが出来るが、操作が筒
便である点で水速流下で行なうことが好ましい。

〔第４工程〕本工程は、第３工程で得られる前記式ＣＩ〕で表される
化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、接触還元などの方法で還元することにより前記式〔
■〕で表される化合物を製造するものである。

反応を実施するに当たっては、溶媒として水又はメタノ
ール、エタノール２−プロパツール等のアルコール類、
あるいは、ジグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどを用いることが出来る。反応は、−３
０℃乃至８０°Ｃで行なうことが出来るが、効率よく行
なうには一１０°Ｃ乃至５°Ｃが好ましい。

参考例１ α−ブロモ−Ｐ−）ルニトリルの合成Ｐ−１ルニトリル１９．４８２　ｇ　（１６６ｍ　ｍｏ
ｆｆｉ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３２．５７２ｇ（
１８３ｍｍｏＩ２）及び過酸化ヘンジイル２、Ｏｌｇ（
８，３ｍｍｏｆ）に乾燥ヘンゼン３００ｍｊ２を加えて
１時間加熱還流した後、室温にて不溶物を濾別した。

水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘンゼンを
減圧留去し、粗α−ブロモ−ｐ−）ルニトリルを得た。

イソプロピルエーテルより再結晶し、標記化合物１９．
５７７ｇ（収率６０％）を得た。

融点　１１５−１１７゜ＮＭＲ（ＣＤ　（４３）δｐｐｉ　　：　４．４８　（
２８，ｓ）。

７、５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、　７．６５　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）実施例１４−（１−イミダプリルメチル）ベンズニトリルの合成 α−ブロモ−ｐ−トルニトリル１５．４８８　ｇ　（７
９ｍ　ｍｏｆｆｉ）　ヲ５００　ｍｌのアセトニトリル
にｔ容解した。イミダゾール２６．８９　ｇ　（３９５
ｍ　ｍｏｆｆｉ）を加え、室温で４時間攪拌した。アセ
トニトリルを減圧留去し、残留物をクロロホルムに溶解
した。

水洗したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホル
ムを留去し、粗４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズ
ニトリル１３．１８０ｇ（収率９１．１％）を得た。

トルエンより再結晶し、標記化合物１１．２０３ｇ（収
率７７％）を得た。

融点　１００．９−１０２．４°ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）６１１ｍ　　：　５．２３　
（２Ｈ，ｓ）　、　６．９１（ＩＨ，ｓ）　、　７．１
６　（ＬＨ，ｓ）　、　７．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ　）　、　７．６６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ　）　。

７、６７　（１Ｂ、ｓ）Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’　、　ＫＢｒ　） νｃ、＝２２３６．　　シｃ−ｃ　　＝１５１４実施例
２４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズアルデヒドの合
成Ｐ−イミダゾリルメチルベンズニトリル１．８３　ｇ（
１０ｍ　ｍｏｆ）　、ラネーニッケル１．８３　ｇ及び
７５％ギ酸２７．４ｍｆの混合物を１３０°Ｃで１時間
加熱還流した。冷接、触媒を濾別し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した。塩化メチレンで抽出し、水洗
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレン
を減圧留去して、粗Ｐ−イミダゾリルメチルベンズアル
デヒド１．７ｇ（９１，４％）を得た。減圧蒸留（ｂｐ
、　　１５０’　１０．２ｍｍ）で精製し、標記化合物
１．３３ｇ（収率７１，６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　　δｐｐｍ　　：　５．２２
　　（２１（、ｓ＞　　。

６．９２（ＩＨ，ｓ）　　、７．１４（ＩＨ，ｓ）　　
、７．２８　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ）　、７．
５９（１）！、ｓ）　、７．８７　　（２８，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）　、　１０．０１　（ＩＨ，ｓ）Ｉ　Ｒ（ｃｍ
　　’　　、ｆｉｌｍ）シｃ−ｏ　　２Ｂ４０　、　２７６０　、　１６９６シ
ｃ＝ｃ１５０８実施例３４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズアルデヒドの合
成４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズニトリル２１．
６９４ｇ　（１１８，４ｍｍｏｆ）を乾燥トルエン１０
０ｍ１！、に懸濁した。−４０°Ｃに冷却し、１．５Ｍ
−リチウムジイソブチルアルミニウムハイドライドのト
ルエン溶液１６０　ｍｌ　（２４０ｍｍｏｆｆｉ）を１
時間かけて滴下後、２０時間攪拌した。ＩＮ塩酸で酸性
にしたのちトルエンで洗浄した。水石を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和したのちクロロホルムで抽出した
。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルム
を減圧留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
標記化合物９．９８７　ｇ　（４５，３％）を得た。

実施例４３−　（４−（１−イミダゾリルメチル）〕〕フェニル
ー２−プロペンー１−アの合成不活性ガス（Ａｒ）中、ナトリウムメトキシド８．３２
　ｇ　（０，１５４ｍｏｉ！、）を乾燥ジクロロメタン
８３１Ｉｌｌに懸濁し、０°Ｃ以下でジエチル−２（シ
クロヘキシルイミノ）エチルホスホネート３６．８４　
ｇ　（０，１４１ｍｏりを乾燥ジクロ［７メタン３７０
ｍＱに溶かした溶液を滴下し、滴下終了後、更に１時間
攪拌した。この？８’ｅ、にｐ−イミダゾリルメチルベ
ンズアルデヒド２３．８５　ｇ（０，１２８ｍｏｆ　）
を乾燥ジクロロメタン２３０ｍ１に溶かした溶液を滴下
した。さらに２時間攪拌した後、ＩＮ−塩酸５５０ｎ／
！を加えて１０分間攪拌した。水層を分液し、２５０ｍ
ｊ２のジクロロメタンで２回洗浄した。水層を１時間加
熱還流した後、水冷上炭酸水素ナトリウムで中和し、析
１出した結晶を濾取して白色結晶の標記化合物〔■〕２
４．１８　ｇ　（収率　８９％）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’　、　ＫＢｒ）　Ｉ／ｃ−ｏ　１６７
０　。

シｃ−Ｃ９７８，１５０８ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｚ　）δｐｐｍ　　：　５．１７（
２Ｈ，ｓ）　、　６．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ
、７Ｈｚ）、６．９２（ＬＨ，ｓ）　、　７．１２（１
８，ｓ）、７．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７
．４７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　
、　７．５７（Ｉｎ　ｓ）。

９．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）質量分析　Ｃｒ５Ｈ＋ｚＮｔＯ理論値　２１２．０９５０１実測イ直　　２１２．０９７４１実施例５１　（４−（１−イミダゾリルメチル）フェニルシー２
−プロペン−１−オールの合成３−　（４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕２
−プロピルー１−アル　２４．１８　ｇを、メタノール
２４２ｍＡに懸濁し、水冷下水素化ホウ素ナトリウム２
．４２　ｇ　　（０，０６４ｍｏｆ）をメタノール２４
＋＋／２に溶かした溶液を滴下した。３０分攪拌したの
ち、ＩＮ＝塩酸塩酸２００杏ｆえ、メタノールを減圧留
去した。水冷下１０％水酸化ナトリウムで中和し、析出
した結晶を濾取し、水洗後減圧乾燥し、標記粗生成物２
３．７ｇ（組数率８６％）を得た。短行程蒸留装置（Ｂ
ａｔｈ温２００°Ｃ５０、２ｍｍＨｇ）で精製し、標記
化合物２０．８７　ｇを得た（〔■］からの収率：　７
６．１％）。融点９７．３〜１００．９°ＣＩ　Ｒ（ｃｕｒ’　、　ＫＢｒ）　ｖｃ＝ｃ　　９８０
．１５１８ＮＭＲ（ＣＤ　ｃｆ３）δｐｐｍ　：　２．
２１（１８，ｓ）　、　４．３３（２８，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、）　、５．０９（２Ｈ，ｓ）　、　６．３７（ＩＨ
。

ｄｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、６Ｈｚ）、６．６１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　６．８９（ＩＨ，ｓ）　、　７．
０８（ＩＨ，ｓ）　、　７．０９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．５３（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、７．０８（ＩＨ，ｓ）　、　７．０９（２
Ｂ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、）　、　７．３６（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、）　、　７．５３（ＩＨ，ｓ）質量分
析　Ｃ１３Ｈ１４ＮＺＯ理論値　２１４．１１０６７実測値　２１４．１１１８７〔発明の効果〕本発明の化合物は、カルシウム拮抗作用に基づく血管拡
張作用と、血小板凝集抑制作用を併せ持つ有用な化合物
に誘導することができる。又本発明は、本発明化合物を
得るための反応操作が簡便であり、工業的大量生産に有
用な方法である。

特許出願人　富士レビオ株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェ
ニル〕−２−プロペン−１−アル。
（２）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を、一般式Ｙ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３（式中Ｙは、Ｈ、Ｒ＾１＿３Ｐ、Ｒ＾２＿２Ｐ（Ｏ）で
あり、Ｒ＾３は、アルデヒド又は保護されたアルデヒド
である。又Ｒ＾１は低級アルキル基、ジアルキルアミノ
基、置換又は無置換のフェニル基であり、Ｒ＾２は低級
アルコキシ基である。）で表される化合物を反応させ、
更に酸処理することからなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３−〔４−（１イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−アルの製造方法。
（３）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を還元することにより化合物▲数式、
化学式、表等があります▼ を得、次いで一般式Ｙ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３（式中Ｙは、Ｈ、Ｒ＾１＿３Ｐ、Ｒ＾２＿２Ｐ（Ｏ）で
あり、Ｒ＾３は、アルデヒド又は保護されたアルデヒド
である。又Ｒ＾１は低級アルキル基、ジアルキルアミノ
基、置換又は無置換のフェニル基であり、Ｒ＾２は低級
アルコキシ基である。）で表される化合物と反応させ、
更に酸処理することからなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の製造方法。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物（式中Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、メ
タンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基である。）とイミダゾールを反応させて構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズニト
リルを得、続いて還元することにより構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される４−（１−イミダゾリルメチル）ベンズアル
デヒドを得る。次に構造式Ｙ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３（式中Ｙは、Ｈ、Ｒ＾１＿３Ｐ、Ｒ＾２＿２Ｐ（Ｏ）で
あり、Ｒ＾３は、アルデヒド又は保護されたアルデヒド
である。又Ｒ＾１は低級アルキル基、ジアルキルアミノ
基、置換又は無置換のフェニル基であり、Ｒ＾２は低級
アルコキシ基である。）で表わされる化合物を反応させ
、続いて、酸処理することからなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェ
ニル〕−２−プロペン−１−アルの製造方法。
（５）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を還元することからなる構造式▲数式
、化学式、表等があります▼ で表される３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェ
ニル〕−２−プロペン−１−オールの製造方法。