BR112019026508A2 - métodos para modificar o splicing do rna - Google Patents

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BR112019026508A2
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Anuradha Bhattacharyya
Christopher Trotta
Kari Wiedinger
Kerstin Effenberger
Minakshi B. Jani
Nikolai Naryshkin
Vijayalakshmi Gabbeta
Wencheng Li
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Abstract

É descrito no presente um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS, do inglês intronic recognition element for splicing modifier) que pode ser reconhecido por um composto modificador de splicing de pequena molécula de Fórmula (I) fornecida no presente, ou uma forma do mesmo, em que W, X, A e B são como definidos no presente. Em um aspecto, são descritos métodos para modificar o splicing do RNA com o objetivo de modular a quantidade de um produto de um gene, em que um transcrito do RNA precursor, transcrito do gene que contém um REMS intrônico, é modificado utilizando um composto modificador de splicing de Fórmula (I). Em outro aspecto, são descritos métodos para modificar o splicing do RNA com o objetivo de modular a quantidade de um transcrito de RNA ou produto proteico codificado por um gene, em que um transcrito do RNA precursor transcrito do gene é modificado para compreender um REMS intrônico utilizando um composto modificador de splicing de Fórmula (I).

Description

MÉTODOS PARA MODIFICAR O SPLICING DO RNA Referência cruzada a pedidos de patente correlatos
[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade deste ao Pedido de Patente U.S. Provisório Nº 62/519 226, depositado em 14 de junho de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente.
Referência à listagem de sequências submetida eletronicamente
[0002] Este pedido de patente incorpora uma Listagem de Sequências por referência, submetida junto com este pedido de patente em um arquivo texto no formato ASCII intitulado “10589- 277-228 Sequence Listing.txt”, criado em 13 de junho e com
1.200.491 bytes de tamanho.
Introdução
[0003] Em um aspecto, descreve-se um elemento de reconhecimento de modificador de splicing (REMS, do inglês recognition element for splicing modifier) presente em um íntron (ou seja, um “REMS intrônico” ou “iREMS”) que pode ser reconhecido como um sítio de splice 5" pela Ul snRNP e/ou outros componentes da maquinaria de splicing (recomposição) do pré-mRNA na presença de uma pequena molécula modificadora do splicing, em que a expressão gênica é modificada pela indução de splicing alternativo de exons intrônicos (iExons) no RNA transcrito. Em outro aspecto, são descritos métodos para modular a quantidade de um produto gênico, em que um transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, contém um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3", e os métodos utilizam um composto de molécula pequena aqui descrito para induzir splicing alternativo de iExons. Mais particularmente, são descritos métodos para modular a quantidade de um transcrito de RNA ou produto proteico codificado por um gene via splicing alternativo de iExons, em que um transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, e os métodos utilizam um composto aqui descrito para induzir o splicing alternativo de iExons. Em outro aspecto, são providas construções gênicas artificiais compreendendo um REMS intrônico (inclusive um REMS intrônico endógeno ou não endógeno), e usos dessas construções gênicas artificiais para modular a produção de proteínas via splicing alternativo de iExons na presença de um composto modificador de splicing de molécula pequena. Em outro aspecto, são providos métodos para alterar genes para que compreendam um REMS intrônico não endógeno, e o uso de um composto de molécula pequena aqui descrito para induzir splicing alternativo de iExons, subsequentemente modular a quantidade e modificar o tipo de proteína produzida a partir de transcritos de tais genes não endógenos. Fundamentos da invenção
[0004] Doenças associadas com a expressão em uma quantidade anormal (menor ou maior do que a normalmente requerida) de um produto gênico ou de um produto gênico anormal (p. ex., em que a produção de um transcrito de RNA ou proteína anormal provoca uma doença) são frequentemente tratadas com foco sobre afetar a expressão proteica anormal. No entanto, a causa subjacente de uma doença ou transtorno pode ser afetada pelo direcionamento contra componentes do processo de splicing responsáveis pela produção do RNA anormal, antes que a proteína anormal ou a quantidade anormal de proteína seja expressa, utilizando uma pequena molécula, prevenindo ou melhorando com isso a doença ou transtorno provocado pela expressão do produto gênico anormal ou pela quantidade anormal do produto gênico. Deste modo, há necessidade de métodos que modulem a expressão de transcritos anormais de RNA codificados por certos genes, utilizando pequenas moléculas, para prevenir ou tratar doenças associadas com a expressão de transcritos anormais do RNA, ou proteínas associadas, ou associadas com a expressão de uma quantidade anormal de transcritos de RNA ou de proteínas associadas. Sumário da invenção
[0005] Em um aspecto, é provido um elemento de reconhecimento de modificador de splicing (também designado como “REMS”) presente em um íntron (ou seja, um “REMS intrônico” ou “iREMS”) e capaz de ser reconhecido pela Ul snRNP e/ou outros componentes do maquinário do splicing de pré-mRNA na presença de uma pequena molécula modificadora do splicing, pelo qual elementos da reação de splicing são afetadas como descrito mais detalhadamente abaixo. Em um aspecto específico, o REMS intrônico compreende a sequência de nucleotídeos GAgurngn encontrada em uma sequência intrônica em nível de RNA, em que r é A ou G (ou seja, um nucleotídeo de purina carregando adenina ou guanina) e n é qualquer nucleotídeo. Em outro aspecto específico, o REMS intrônico compreende a sequência de nucleotídeos GAguragu encontrada em uma sequência intrônica em nível de RNA, em que r é adenina ou guanina. Em um aspecto específico, o REMS intrônico compreende a sequência de nucleotídeos NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1) encontrada em uma sequência intrônica em nível de RNA, em que r é A ou G (ou seja, um nucleotídeo de purina carregando adenina ou guanina) e n ou N é qualquer nucleotídeo. Em outro aspecto específico, o REMS intrônico compreende a sequência de nucleotídeos NNGAguragu (SEQ ID NO: 2) encontrada em uma sequência intrônica em nível de RNA, em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo. Em um ou mais de tais aspectos específicos definidos acima, N é adenina ou guanina.
[0006] Em outro aspecto, além da sequência de iREMS, o íntron de um transcrito de RNA compreende um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' funcional. Um aspecto aqui descrito refere- se a iExons, em que o transcrito de RNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende, no sentido 5" para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3'” (também designado como sítio de splice 3'do iExon), uma sequência intrônica de REMS, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3' (ver, por exemplo, Figura 1A). Nesse aspecto, na presença de um composto aqui descrito, a sequência intrônica de REMS atua como um sítio de splice 5' e sofrerá splicing com o segundo sítio de splice 3', fazendo com que os nucleotídeos de NNGA da sequência iREMS e os nucleotídeos intrônicos a jusante do primeiro sítio de splice 3' sejam retidos e recompostos como um exon intrônico para fornecer um mRNA não do tipo selvagem. Outro aspecto aqui descrito refere-se a eExons (exons estendidos), em que o transcrito de RNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5" para 3': uma sequência intrônica de REMS, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' (ver, por exemplo, as Figuras 1B e 1C: Exon le e Exon 2e, respectivamente). Nesse aspecto, na presença de um composto aqui descrito, o sítio de splice 5' a montante do sítio de splice do iREMS não sofre splicing com o sítio de splice 3' a jusante. Em vez disso, na presença de um composto aqui descrito, a sequência do iREMS, na presença do ponto de ramificação a jusante, sofre splicing como sítio de splice 3' a jusante. Nesse aspecto, o exon é estendido desde o sítio de splice 5", por um ou mais nucleotídeos incluídos no transcrito de mRNA a jusante do sítio de splice 5' anotado, até o sítio de splice do iREMS.
[0007] Em certos aspectos, um ou mais elementos da sequência necessários para formar um iExon podem estar presentes de modo endógeno ou não endógeno, em que os elementos da sequência são selecionados a partir do grupo que consiste em um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3" do iExon. Em outros aspectos, um ou mais elementos adicionais da sequência necessários para formar um iExon podem estar presente de modo endógeno ou não endógeno, em que os elementos da sequência são selecionados a partir do grupo que consiste em um sítio de splice 5', um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3' de um exon. Em outro aspecto de um iExon, os elementos da sequência necessários para formar um iExon incluem uma sequência de sítio de splice 3' a montante do iExon, uma sequência intrônica de REMS, uma sequência de ponto de ramificação a jusante e uma sequência de sítio de splice 3' a jusante. Em outro aspecto, em que um eExon (exon estendido) é formado, os elementos da sequência necessários para formar um eExon incluem uma sequência intrônica de REMS, uma sequência de ponto de ramificação a jusante e uma sequência de sítio de splice 3'
funcional a jusante.
Em certos aspectos, uma ou mais snRkNPs e elementos de fatores em trans necessários para o splicing podem estar presentes acima dos níveis endógenos como resultado da presença de um composto aqui descrito em qualquer uma das várias combinações de sequências aqui descritas que induzem o splicing.
Sem estar vinculado a qualquer teoria ou mecanismo, os compostos de molécula pequena aqui descritos, em conjunto com a sequência do iREMS, dão início à montagem de um spliceossomo splicing- competente em volta de um exon fraco ou incompletamente definido (ou seja, um iExon nascente). Compostos modificadores de splicing mais provavelmente permitem uma interação de uma Ul SnRNP funcional - REMS e, ao menos, demonstraram aumentar a afinidade de uma ou mais snRNPs e elementos de fatores em trans por splicing, incluindo Ul, U2, U4, U5 e U6, pelo qual a interação entre a Ul snRNP, bem como entre outros componentes da maquinaria de splicing de pré-mRNA e os nucleotídeos NNGA do REMS (os quais serão retidos como parte do iExon ou eExon) é reforçada.
De fato, descobriu-se que a interação entre a Ul SNnRNP, o iREMS e os compostos modificadores de splicing de pequena molécula aqui descritos serve para definir para definir exons nascentes ao aumentar a afinidade de ligação da maquinaria de splicing do pré-mRNA pela sequência do iREMS, estabilizar a ligação de Ul com a sequência do iREMS, ativar o sítio de splice 3'do iExon a montante do iREMS (no caso de iExons) e recrutar U2 SNnRKNP e outros fatores de splicing trans-atuantes como U2AF (U2AF65 e U2AF35) e SF3A (SF3Al, SF3A2 e SF3A3) para o ponto de ramificação e sítio de splice 3" a jusante.
O ponto de ramificação e o sítio de splice podem necessariamente ou não ser parcial ou totalmente ocupados pelos fatores trans na ausência do composto, mas demonstraram ficar mais ocupados depois que o composto possibilitou a formação de um complexo Ul snRNP-iREMS funcional. Elaborou-se sobre a interação desses elementos fundamentais da maquinaria de splicing, mostrando que, na presença de compostos modificadores de splicing de molécula pequena como aqueles aqui descritos, mas certamente não se limitando aos mesmos, o mecanismo de montagem do spliceossomo em um iEXon nascente pode ser mediado pela interação da sequência do iREMS com tais compostos, de tal modo que a sequência intrônica de REMS atue como um sítio de ligação de Ul snRNP, resultando em nucleotídeos intrônicos recompostos no transcrito de RNA maduro como um exon intrônico não do tipo selvagem.
[0008] Na Figura 1A, o REMS intrônico está localizado no Íntron 1 a jusante de um sítio de splice 5' do Exon 1 (ou seja, um sítio de splice 5' na extremidade 3' do Exon 1), uma primeira sequência de ponto de ramificação (BP) e uma primeira sequência de sítio de splice 3' do iExon e a montante de uma segunda sequência de ponto de ramificação e uma segunda sequência de sítio de splice 3' do Exon 2 em um transcrito de RNA (ou seja, um mRNA precursor). Na presença de um composto modificador de splicing de molécula pequena aqui descrito, a sequência do iREMS atua como um sítio de splice 5', pelo qual os nucleotídeos entre o sítio de splice 5' do Exon 1 e o primeiro sítio de splice 3'do iExon são removidos entre o Exon 1 e um exon intrônico nascente, e os nucleotídeos entre o REMS intrônico e o segundo sítio de splice 3' são removidos entre iExon la e Exon 2, permitindo, assim, que o Exon 2 ea porção do íntron compreendendo os nucleotídeos do primeiro sítio de splice 3' até e incluindo NNGA do REMS intrônico sejam unidos, introduzido, com isso, um iExon la derivado do íntron e gerando um mMRNA não do tipo selvagem. Em certos aspectos da Figura 1A, um ou mais elementos necessários para induzir o splicing podem estar presentes por meios endógenos Ou introduzidos e podem estar em qualquer configuração capaz de reconhecimento pela maquinaria de splicing como um “exon”, em que um ou mais dos elementos são selecionados a partir do grupo que consiste em o REMS intrônico, o primeiro ponto de ramificação, o primeiro sítio de splice 3', o segundo ponto de ramificação e o segundo sítio de splice 3'. Embora ilustrado para o Íntron 1, onde a configuração neste caso resulta em um iExon não do tipo selvagem, esse conceito pode em geral ser aplicado a qualquer outro íntron em um transcrito de RNA.
[0009] Na Figura 1B, o REMS intrônico está localizado em um íntron de um transcrito de RNA a jusante de um sítio de splice 5' do Exon 1 (ou seja, um sítio de splice 5' na extremidade 3 do Exon 1) e a montante de uma sequência de ponto de ramificação do Íntron 1 e uma sequência de sítio de splice 3' do Exon 2 (ou seja, um sítio de splice 3' na extremidade 5' do Exon 2). Na presença de um composto modificador de splicing de molécula pequena aqui descrito, os nucleotídeos entre o sítio de splice 5' do Exon 1 e o REMS intrônico são retidos e aqueles entre o REMS intrônico e a sequência de sítio de splice 3' do Íntron 1 (exceto os nucleotídeos NNGA do REMS intrônico) são removidos, permitindo que o Exon ll e a porção do íntron compreendendo nucleotídeos desde aqueles adjacentes ao sítio de splice 5' do Exon 1 até e incluindo NNGA do REMS intrônico e os nucleotídeos do Exon 2 sejam unidos. Embora ilustrado para o Exon 1 como exemplo de uma configuração em particular, esse conceito pode em geral ser aplicado a qualquer outro exon que tenha outro exon a jusante. Os elementos necessários para induzir o splicing de um eExon podem estar presentes em qualquer configuração capaz de reconhecimento pela maquinaria de splicing como um “exon”. Deste modo, na presença de um composto modificador de splicing, o spliceossomo reconhece os elementos como limites exônicos para remoção de nucleotídeos intrônicos interferentes entre esses dois limites. A configuração neste caso resulta em um eExon, com uma extensão do exon a montante em sua extremidade 3'.
[0010] Na Figura 1C, o REMS intrônico está localizado no Íntron 2 a jusante de um sítio de splice 5' do Exon 2 (ou seja, um sítio de splice 5' na extremidade 3' do Exon 2) e a jusante de uma sequência de ponto de ramificação do Íntron 2 e uma sequência de sítio de splice 3' do Exon 3 (ou seja, um sítio de splice 3' na extremidade 5" do Exon 3) em um transcrito de RNA. Na presença de um composto modificador de splicing de molécula pequena aqui descrito, os nucleotídeos entre o REMS intrônico e a sequência de sítio de splice 3' do Exon 3 são removidos, permitindo que o Exon 3 e a porção do íntron compreendendo nucleotídeos desde aqueles adjacentes ao sítio de splice 5' do Exon 2 até e incluindo NNGA do REMS intrônico sejam unidos. Nesse exemplo, a reação de splicing endógeno entre Exon 1 e Exon 2 não é afetada pela presença de um composto aqui descrito, resultando na remoção completa do Íntron 1. Embora ilustrado para Exon 2, esse conceito pode em geral ser aplicado a qualquer outro exon nascente, ou seja, um exon que esteja localizado entre pelo menos um exon a jusante e um exon a montante do mesmo transcrito de pré-mRNA.
[0011] Neste relatório descritivo, um “sítio de splice 5'de exon” ou semelhante refere-se a um sítio de splice 5' na extremidade 3' do exon a montante da sequência do iREMS, enquanto um “exon sítio de splice 3' de exon” ou semelhante refere-se a um sítio de splice 3' na extremidade 5' do exon a jusante da sequência do iREMS.
[0012] Na presença de um composto modificador de splicing de molécula pequena aqui descrito, os nucleotídeos de iREMS retidos na formação de um iExon ou eExon são selecionados a partir do grupo que consiste em ANGA, CNGA, GNGA, UNGA, NAGA, NCGA, NGGA, NUGA, AAGA, ACGA, AGGA, AUGA, CAGA, CCGA, CGGA, CUGA, GAGA, GCGA, GGGA, GUGA, UAGA, UCGA, UGGA e UUGA. A inclusão de um iExon ou a formação de um eExon pode resultar em um transcrito de RNA com uma fase de leitura aberta alterada ou trucada devido à inclusão de uma sequência mantendo a fase, fase de leitura (frameshift), códon de parada prematuro, ou inserção interna ou deleção (como resultado de splicing alternativo mutuamente exclusivo) dentro da fase de leitura aberta. Em outros aspectos resultantes de splicing alternativo não mutuamente exclusivo, a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon pode ter como resultado o mRNA maduro ter uma fase de leitura aberta funcional, produzindo uma nova proteína que pode ou não ser funcional ou pode ser instável e rapidamente degradada. A presença pouco abundante de transcritos de RNA com uma fase de leitura aberta alterada ou truncada é esperada e esses transcritos podem ser substratos para decaimento mediado por falta de sentido (nonsense-mediated decay), decaimento mediado sem parada (nonstop-mediated decay), decaimento no-go, decaimento dependente da tradução, remoção do cap mediado por iExon (iExon-mediated decapping), formação alternativa da extremidade 3' e poliadenilação e, assim, há pouca abundância. Quaisquer transcritos de RNA modificado por splicing alternativo mediado por REMS intrônico podem também ter a estabilidade alterada, o transporte intracelular alterado, a eficiência da formação da extremidade 3' alterada e a eficiência da tradução alterada. Em aspectos descritos abaixo, o termo “sequência mantendo a fase” refere-se à inclusão de uma sequência que altera a fase de leitura aberta, mas mantém as trincas de nucleotídeos entre o códon de início e o de parada no mRNA maduro. Em aspectos descritos abaixo, o termo “splicing alternativo mutuamente exclusivo” refere-se à escolha entre dois exons ou grupos de exons, dos quais, um exon ou grupo de exons dos dois sofrerá splicing. Em outras palavras, os eventos de splicing mutuamente exclusivo não são independentes, deixando apenas um dos exons ou grupos de exons em um RNA para ser processado, mas não ambos (ou seja, “mutuamente exclusivo”). Por exemplo, a inclusão de um iExon, por si só, não pode resultar em uma deleção. No entanto, em um evento de splicing alternativo mutuamente exclusivo, tal inclusão pode igualmente resultar em omissão (skipping) de exons a montante ou a jusante do iExon e em uma delação quando um exon ou o outro é retirado (spliced out). Em outros aspectos aqui descritos, o termo “splicing alternativo não mutuamente exclusivo” refere-se a eventos independentes de splicing nos quais um ou o outro ou ambos os exons ou grupos de exons em um RNA podem ser processados.
[0013] Desse modo, em um aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de transcritos de RNA produzidos a partir do RNA precursor contendo um REMS intrônico endógeno ou não endógeno. Em outro aspecto, a invenção provê construções gênicas artificiais que compreendem um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, as quais podem ser utilizadas no contexto de, p. ex., terapia gênica ou ensaios repórteres. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para alterar genes endógenos de modo que estes contenham um REMS intrônico ou um REMS intrônico adicional.
[0014] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um ou mais transcritos de RNA (p. ex., transcritos de mRNA) ou de proteínas destes expressas como o produto de um ou mais genes, em que os transcritos do RNA precursor, transcritos por um ou mais dos genes, compreendem um REMS intrônico, em que os métodos compreendem colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1): W. e N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que W, X, A e B são como aqui definidos.
[0015] Em um aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade de um transcrito de RNA produzido a partir do RNA precursor contendo um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS, do inglês intronic recognition element for splicing modifier), em que o método compreende colocar uma célula contendo o RNA precursor em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o REMS intrônico compreende a sequência NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo, em que o RNA precursor é um gene aqui descrito. Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade de um transcrito de RNA produzido a partir de RNA precursor contendo um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (REMS), em que o método compreende colocar o RNA precursor em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o REMS intrônico compreende a sequência NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo, em que o RNA precursor é um gene aqui descrito. Em alguns aspectos, o REMS intrônico compreende a sequência NNGAguragu (SEQ ID NO: 3) em nível de RNA, em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo. Em certos aspectos, o REMS intrônico compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgurngn (SEQ ID NO: 4), CNGAqgurngn (SEQ ID NO: 5), GNGAgurngn (SEQ ID NO: 6), UNGAgurngn (SEQ ID NO: 7), NAGAgurngn (SEQ ID NO: 8), NCGAgurngn (SEQ ID NO: 9), NGGAgurngn (SEQ ID NO: 10), NUGAgurngn (SEQ ID NO: 11), AAGAgurngn (SEQ ID NO: 12), ACGAgurngn (SEQ ID NO: 13), AGGAgurngn (SEQ ID NO: 14), AUGAgurngn (SEQ ID NO: 15), CAGAgurngn (SEQ ID NO: 16), CCGAgurngn (SEQ ID NO: 17), CGGAqgurngn (SEQ ID NO: 18), CUGAgurngn (SEQ ID NO: 19), GAGAgurngn (SEQ ID NO: 20), GCGAgurngn (SEQ ID NO: 21) GGGAgurngn (SEQ ID NO: 22), GUGAgurngn (SEQ ID NO: 23), UVAGAgurngn (SEQ ID NO: 24), UCGAgurngn (SEQ ID NO: 25), UGGAgurngn (SEQ ID NO: 26) e UUGAgurngn (SEQ ID NO: 27), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo.
[0016] Em alguns aspectos, o REMS intrônico compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAguragu (SEQ ID NO: 28), CNGAguragu (SEQ ID NO: 29), GNGAguragu (SEQ ID NO: 30), UNGAguragu (SEQ ID NO: 31), NAGAguragu (SEQ ID NO: 32), NCGAguragu (SEQ ID NO: 33), NGGAguragu (SEQ ID NO: 34), NUGAguragu (SEQ ID NO: 35), AAGAguragu (SEQ ID NO: 36), ACGAguragu (SEQ ID NO: 37), AGGAgQuragu (SEQ ID NO: 38), AUGAguragu (SEQ ID NO: 39), CAGAguragu (SEQ ID NO: 40), CCGAguragu (SEQ ID NO: 141)
CcGGAguragu (SEQ ID NO: 42), CUGAguragu (SEQ ID NO: 43), GAGAguragu (SEQ ID NO: 44), GCGAguragu (SEQ ID NO: 45), GGGAguragu (SEQ ID NO: 46), GUGAguragu (SEQ ID NO: 47), UAGAguragu (SEQ ID NO: 48), UCGAguragu (SEQ ID NO: 49) UGGAguragu (SEQ ID NO: 50) e UUGAguragu (SEQ ID NO: 51) em nível de RNA, em que r é adenina ou guanina, e N é qualquer nucleotídeo. Em um ou mais aspectos providos abaixo, N é adenina ou guanina.
[0017] Em um aspecto específico, o REMS intrônico mencionado em um método ou construção gênica artificial aqui descrito compreende, em nível de RNA, uma sequência apresentada na Tabela 1 (em que r é adenina ou guanina, e n ou N é qualquer nucleotídeo).
[0018] Tabela 1. Sequência de REMS intrônico de RNA (em que r é adenina ou guanina, e n ou N é qualquer nucleotídeo) SFQ TD Sequência SEo TD Sequência SEQ TD Sequência SsEo TD Sequência no. | equêntiãl no. É NO. Pequer No. | Pequência [eme Jememe | cc deem | 7 eee [Rs uacrgumnen| 9 fncengurnan | 10 Ncengeenn | 1Z fucaseenSA | [Es encnguman| 17 fecengumnan | 18 Jecengermon | 19. evensueman | [Es acagurasn| 59 facagurcan | o Nacagendam | 6 [NaGaguTaSA | [52 anengurasn| 53 fancagurcan | 6a ancagunGm | 65 nncagunaSn| [55 encngurasn| 67 fencagurcan | 68 Jcnagunaom | 69 encaounaon|
[Eos [ncangurasa] 399 fnconauress | d00 ppocaguraga | dom ficnguraso) [02 ocangurasa| s03 foconauress | 404 cocnguraga | 405 focangurasa| [06 ecangurasa| s07 feconauress | dos accnguraga | 407 foccnguresa|
[26 ancagurau| 445 fancagurcou | 445 aaGaguragu | 446. farcaguraau| [xo encagurau| 447 fencagureos | 488 cncaguragu | 449. fencaguraau| [27 aceaguragu| 462. facongureas | 463 pccaguragu | 464. faconguraau| [Er ecaaguraau| 665. focongureau | 466 cccngurau | 467. focenguraau| [xs ecanguranu| 668 foconguresu | 469 censuras | 470. focenguraas|
[500 Tevenguenda| 601 fevongurnss | 602 oucaguenda | 603 fovenguenau| [504 Toveaguenda| 605 fuvongurnss | 606 oucaguenda | 607 foucaguenao| [540 Tnccaguangn| 641 faconguaagn | 642 pccnguacan | 643. facenguasen)| [544 ecsnguangn| 645 foconguaagn | 686 ccGnguacam | 647. focanguasen)| [550 rcsnguanen| 661 fnconauaagn | 662 poGnguacan | 663. fccnguasan| [565 Tncenguangn| 665. fnconauaagn. | 666 aoGnguacan | 667. fccnguasan| [580 uncaguanen| 682 funcnguaagn | 682 fuNGaguacan | 683 foncnguasan| [588 nuGaguangn| 689 favenguaagn | 690. auGRguacan | 691 fvanguasan| [552 eucnguangn| 693. fevenguaagn. | 694 euGnguacan | 695 fevenguasan| [596 oucnguangn| 697. fevenauaagn. | 698 ovcnguacan | 699 fovenguasan|
[50 Tecanguanea| 561 foconauaass | 962 cocnguacde | 63 focanguasse| [998 TsuGnguanda| 889 feuonguanss | 990 ouGRguacds | 991 fovcnguasse| [997 Tuvaaguanda] 893 fuvenguaage | 994 ouGaguacde | 995. [vGnguasse]| [00 TraGaguando| 905 fuacaguanss | 902 pacaguacag | 903. facaguasso| [04 TanGaguando| 905 fancaguangs | 906 aaGaguacag | 907. farGaguasso|
[44 aneaguanao] 945 fevonauaass | 946 aNGRguacAa | 947. foncaguassa| [60 ecanguaneo| 961 foconguaass | 962 oocnguacas | 963 foccnguassa| [64 Tucenguaudo] 965. fuconguaass | 966 uocnguacaa | 967. fuccnguassa| [68 foncaguando] 969 fuNonauaass | 970 fuNcaguacaa | 971 foncaguasso| [30 Tevenguaueo| 981 fevonguaass | 982 cucnguacas | 983 fevenguassa| [395 Tovenguanac] 389 fuvenauaass | 990 [uuGnguacas | 991 fvenguassa| [52 anGaguano] 393 favonauaaça | 994 paNGRguacu | 995 fmGnguasss| [96 Tuneaguano| 397 funonguaaça | 998 pnGnguacau | 999 funcnguasss|
[2600 fresngunnna| 1405 fnccRauçnSs | 1006 pccagugade | 1007 fNsstgusdes | [2612 Jecngugada| 1413 foconguguss | 1620 cccagugade | 1415 focengugcse| [2616 [ccngugada| 1417 foconguguss | 1628 occagugade | 1419 focengugcse| [1606 Tucangugasa| 1445 fuconguguss | 1696 ocngugago | 1667 foccngugese| [1660 [evengugnaa| 1465 fovonguguss | 1666 ouGngugado | 1667 fovengugcse | [1252 Toncaguagae| 1493 foncngugues | 1694 [unGRgugada | 1895 furcngugcsa|
[2604 ecangugsaa] 1605 feconguguas | 1606 coGnguganu | 1607 focengugcau | [H612 Tucengugnaa] 1613 fuconguguas | 1624 uccngugagu | 1615 foccngugces| [H616 [anengugaaa] 1617 fevonguguas | 1628. oNGRgugagu | 1619 foncngugceu |
SEQ ID ann:, SEQ ID anos SEQ ID ans, |SEQ ID 1.
[1772 [eacaguanaa| 1773 lcecnguanga | 1774 [oacaguanau | 1775 foseaguangu [1786 fencaguanaa| 1785 lUNGAguAanda | 1786 foNGaguanau | 1787 fuNGAguangu [1788 [Nccaguanaa| 1789 lNUGAguanga | 1790 [Nceaguanau | 1791 [NUGAguangu [1792 [aceaguanaa| 1793 lavGAguanga | 1794 faceaguanau | 1795 faveaguangu [1796 fcccaguanaa| 1797 lcuGaguanga | 1798 fcceaguanau | 1799 fovGaguangu | 1800 |cceagugnga| 1801 Ícucagugnga | 1802 |cceagugngu | 1803 |GuGagugngu | 1804 |uceagugnga| 1805 |uuGagugnga | 1806 |uceagugngu | 1807 [uuGagugngu
[0019] Em um aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (TI) ou uma forma do mesmo. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito precursor, transcrito a partir do gene compreende um REMS intrônico, o método compreendendo colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene, revelado no Pedido de Patente Internacional Nº PCT/US2014/071252 (Publicação Internacional Nº WO 2015/105657), em que o transcrito precursor, transcrito a partir do gene compreende um REMS intrônico, o método compreendendo colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene, revelado no Pedido de Patente Internacional Nº PCT/US2016/034864 (Publicação Internacional No WO 2016/196386), em que o transcrito precursor, transcrito a partir do gene compreende um REMS intrônico, o método compreendendo colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene, revelado no Pedido de Patente Internacional Nº PCT/US2017/063323 (Publicação Internacional No WO/2018/098446), em que o transcrito precursor, transcrito a partir do gene compreende um REMS intrônico, o método compreendendo colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo.
[0020] Em um aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito precursor, transcrito a partir do gene compreende um REMS intrônico, o método compreendendo colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo.
[0021] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito precursor, transcrito a partir do gene compreende um REMS intrônico, o método compreendendo colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, compreendendo colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em certos aspectos, a célula é colocada em contato com o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo em uma cultura celular. Em outros aspectos, a célula é colocada em contato com o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em um indivíduo (p. ex., um animal não humano ou um humano).
[0022] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (LI), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0023] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0024] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IT), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0025] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos. Em alguns aspectos, um composto de Fórmula (1) é um composto selecionado dentre um composto aqui descrito.
[0026] Em outro aspecto de qualquer um dos métodos anteriores para modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, os elementos do RMES intrônico funcional minimamente necessários compreendem, no sentido 5 para 3': uma sequência intrônica de REMS, uma sequência de ponto de ramificação e uma sequência de sítio de splice 3'.
[0027] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade de um transcrito de RNA compreendendo uma sequência de nucleotídeos do RNA, em que a sequência de nucleotídeos do RNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que a sequência de nucleotídeos do RNA do íntron compreende no sentido 5'/ para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3", um iREMS, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende colocar o transcrito de RNA em contato com um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena). Em um aspecto específico, o transcrito de RNA é um transcrito de um gene aqui descrito (p. ex., em uma tabela ou nos exemplos do presente). Em um aspecto específico, o iREMS não é endógeno.
[0028] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade de um transcrito de RNA que compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA, em que a sequência de nucleotídeos do RNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que a sequência de nucleotídeos do RNA do íntron compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um iREMS, em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende colocar o transcrito de RNA em contato com um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena). Em um aspecto específico, o transcrito de RNA é um transcrito de um gene aqui descrito (p. ex., em uma tabela ou nos exemplos do presente). Em um aspecto específico, o iREMS não é endógeno.
[0029] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade de um transcrito de RNA que compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA, em que a sequência de nucleotídeos do RNA compreende dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A, em que o método compreende colocar o transcrito de RNA em contato com um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena). Em um aspecto específico, o transcrito de RNA é um transcrito de um gene aqui descrito (p. ex., em uma tabela ou nos exemplos do presente). Em um aspecto específico, o iREMS não é endógeno.
[0030] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade de um transcrito de RNA que compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA, em que a sequência de nucleotídeos do RNA compreende dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B, em que o método compreende colocar o transcrito de RNA em contato com um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena). Em um aspecto específico, o transcrito de RNA é um transcrito de um gene aqui descrito (p. ex., em uma tabela ou nos exemplos do presente). Em um aspecto específico, o iREMS não é endógeno.
[0031] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade de um transcrito de RNA que compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA, em que a sequência de nucleotídeos do RNA compreende três exons e dois íntrons, sendo que a sequência de nucleotídeos do RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C, em que o método compreende colocar o transcrito de RNA em contato com um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena). Em um aspecto específico, o transcrito de RNA é um transcrito de um gene aqui descrito (p. ex., em uma tabela ou nos exemplos do presente). Em um aspecto específico, o iREMS não é endógeno.
[0032] Em um aspecto específico, o transcrito de RNA é o transcrito de RNA de um gene descrito em uma tabela nesta invenção.
[0033] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade do produto de um gene (como um transcrito de RNA ou uma proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0034] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade do produto de um gene (como um transcrito de RNA ou uma proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA do íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' e uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0035] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade do produto de um gene (como um transcrito de RNA ou proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA do íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0036] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade do produto de um gene (como um transcrito de RNA ou proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo,
um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0037] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade do produto de um gene (como um transcrito de RNA ou proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0038] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modular a quantidade do produto de um gene (como um transcrito de RNA ou proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0039] Em um aspecto específico, o gene é um gene descrito em uma tabela nesta invenção.
[0040] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico (p. ex., um transcrito de mRNA ou proteína), em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene,
compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (II), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em um aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico (p. ex., um mRNA, transcrito de RNA ou proteína) aqui descrito, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico (p. ex., um mRNA, transcrito de RNA ou proteína) aqui descrito, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico (p. ex., um mRNA, transcrito de RNA ou proteína)aqui descrito, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IT), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico aqui descrito (p. ex., um MRNA, transcrito de RNA ou proteína), compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos. Em certos aspectos, um composto de Fórmula (I) é um composto selecionado dentre um composto aqui descrito.
[0041] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, em que os métodos compreendem administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que os métodos compreendem administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (LI), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0042] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0043] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito são diminuídas após a administração de um composto de Fórmula (II), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos. Em certos aspectos, um composto de Fórmula (1) é um composto selecionado dentre um composto aqui descrito.
[0044] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0045] Em um aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (II), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0046] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, em que os métodos compreendem administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (IL) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0047] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito são diminuídas após a administração de um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos. Em certos aspectos, um composto de Fórmula (1) é um composto selecionado dentre um composto aqui descrito.
[0048] Em outro aspecto, a invenção provê um método para prevenir, tratar ou para prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0049] Em outro aspecto, a invenção provê um método para prevenir, tratar ou para prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA do íntron compreende no sentido 5'” para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' e uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0050] Em outro aspecto, a invenção provê um método para prevenir, tratar ou para prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0051] Em outro aspecto, a invenção provê um método para prevenir, tratar ou para prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0052] Em outro aspecto, a invenção provê um método para prevenir, tratar ou para prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ou outro composto modulador de splicing de molécula pequena) ao indivíduo.
[0053] Em um aspecto específico, o gene é um gene descrito em uma tabela nesta invenção.
[0054] Em outro aspecto, a invenção provê construções gênicas artificiais. Em um aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende DNA endógeno modificado para introduzir uma sequência de nucleotídeos não endógena que codifica um íntron incluindo sítio(s) de splice 3', ponto(s) de ramificação e um REMS intrônico. Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende DNA que codifica exons e um, dois ou mais íntrons, em que uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, funcionando como um sítio de splice 5' na presença de um composto aqui descrito,
a qual pode ser a montante de uma sequência endógena de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência endógena de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', é modificada para introduzir uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação não endógeno e um sítio de splice 3' não endógeno mais a montante do REMS intrônico endógeno.
Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial compreendendo DNA que codifica exons e um, dois ou mais íntrons, em que uma sequência de nucleotídeos que codifica um Sítio de splice 5” de REMS intrônico, a qual pode ser a jusante de uma sequência endógena de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência endógena de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', é modificada para introduzir uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação não endógeno e um sítio de splice 3' não endógeno mais a jusante do REMS intrônico endógeno.
Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial compreendendo DNA que codifica um REMS intrônico, incluindo nucleotídeos codificadores de um REMS intrônico tendo um ou mais sítios de splice 5', sítio(s) de splice 3" e ponto(s) de ramificação.
Em certos aspectos, a construção gênica artificial codifica uma fase de leitura ou códon de parada prematuro ou inserções ou deleções internas na fase de leitura aberta.
Em outros aspectos, a construção gênica artificial codifica um mMRNA maduro tendo uma fase de leitura aberta funcional, que produz uma nova proteína que pode ou não ser funcional.
Em alguns aspectos, a construção gênica artificial codifica uma proteína repórter detectável.
Os transcritos de RNA com uma fase de leitura aberta alterada ou truncada devido à inclusão de uma sequência mantendo a fase, fase de leitura, códon de parada prematuro ou inserções ou deleções internas na fase de leitura aberta podem ser substratos para decaimento mediado por falta de sentido e, assim, ter baixa abundância. Quaisquer transcritos de RNA resultante de splicing alternativo mediado por REMS intrônico pode também ter a estabilidade, o transporte intracelular, a eficiência na formação da extremidade 3' e/ou a eficiência na tradução moduladas quando comparado ao transcrito de RNA do tipo selvagem.
[0055] Em um aspecto específico, a sequência de nucleotídeos do REMS intrônico introduzido na sequência de nucleotídeos da construção gênica artificial compreende a sequência NNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1808), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo. Em um aspecto específico, no contexto de DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgtrngn (SEQ ID NO: 1809), CNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1810), GNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1811), TNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1812), NAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1813), NCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1814), NGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1815), NTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1816), AAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1817), ACGAgtrngn (SEQ ID NO: 1818), AGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1819), ATGAgtrngn (SEQ ID NO: 1820), CAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1821), CCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1822), CGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1823), CTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1824), GAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1825), GCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1826), GGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1827), GTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1828), TAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1829), TCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1830), TGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1831) e TTGAgtrngn (SEQ ID NO:
1832), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo.
[0056] Em um aspecto mais específico, no contexto de DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgtragt (SEQ ID NO: 1833), CNGAgtragt (SEQ ID NO: 1834), GNGAgtragt (SEQ ID NO: 1835), TNGAgtragt (SEQ ID NO: 1836), NAGAgtragt (SEQ ID NO: 1837), NCGAgtragt (SEQ ID NO: 1838), NGGAgtragt (SEQ ID NO: 1839), NTGAgtragt (SEQ ID NO: 1840), AAGAgtragt (SEQ ID NO: 1841), ACGAgtragt (SEQ ID NO: 1842), AGGAgtragt (SEQ ID NO: 1843), ATGAgtragt (SEQ ID NO: 1844), CAGAgtragt (SEQ ID NO: 1845), CCGAgtragt (SEQ ID NO: 1846), CGGAgtragt (SEQ ID NO: 1847), CTGAgtragt (SEQ ID NO: 1848), GAGAgtragt (SEQ ID NO: 1849), GCGAgtragt (SEQ ID NO: 1850), GGGAgtragt (SEQ ID NO: 1851), GTGAgtragt (SEQ ID NO: 1852), TAGAgtragt (SEQ ID NO: 1853), TCGAgtragt (SEQ ID NO: 1854), TGGAgtragt (SEQ ID NO: 1855) e TTGAgtragt (SEQ ID NO: 1856), em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo. Em um ou mais aspectos providos, N é adenina ou guanina A ou G. Em vários aspectos específicos, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico é uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico não endógeno, ou seja, um transcrito do RNA precursor compreendendo o REMS intrônico não endógeno não encontrado naturalmente na sequência de DNA da construção artificial.
[0057] Em um aspecto específico, o REMS intrônico mencionado em um método ou construção gênica artificial aqui descrito compreende, em nível de DNA, uma sequência apresentada na Tabela 2 (em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo).
[0058] Tabela 2. Sequência de REMS intrônico de DNA (em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo) ID ID ID NO.
NO. NO. NO. [Ens [vacagtrnon | 1600 fNcengenon | 1855 fnecaseensa | 1856 pmeagennsn | [Eom7 aacagtnon | 1659 facengernon | 1859 [aceaseensa | 1820. fateagennS | [2505 jeneagtramm | 1906 JeNcagErcom | 1907 JoNGAgENdam | 1908. feNcRgEATOn | [2512 facenstraom | 1910 aceagtrcon | 1915 accagerdam | 1916 [aceRsErton | [2517 jesenstraom | 1910 Jeceagtrcom | 1919 ccGagerdam | 1920. fccenserTon |
ID ID ID NO. NO. NO.
NO. [1953 Joconaeraga | 1994 focongercgs | 1995 focongeraga | 1996 focenatrtos | [1957 [rcGnaEraga | 1998 [rcGAgErcga | 1999 [rcGngEraga | 2000 [Ncehatrtos |
ID ID ID NO. NO. NO. NO. ID ID ID NO. NO. NO. NO. ID ID ID NO. NO. NO. NO. ID ID ID NO. NO. NO. NO. ID ID ID NO. NO. NO. NO. ID ID ID NO. NO. NO. NO. ID ID ID NO. NO. NO. NO. ID ID ID NO. NO. NO. NO. ID ID ID NO. NO. NO. NO.
SEQ | Sequência | SEQ | Sequência | SEQ | Sequência |SEQ ID| Sequência ID ID ID NO.
NO. NO. NO. | 3565 [NaGagtangg | 3566 NGGAgtangg | 3567 NaGAgtgngt | 3568 |NGGAgtgngt | 3569 [AnGAgtgngg | 3570 [AGGAgtgngg | 3571 |AAGAgtgngt | 3572 |acGagegngt | 3573 |cacagtangg | 3574 [cecagtangg | 3575 |cacagtgngt | 3576 |ceGagegngt | 3577 |eaGagtangg | 3578 [eGEagtangg | 3579 |GAGAgtgngt 3580 |Gecagegngt | 3581 |TAGAgtangg | 3582 |TGGAgtangg | 3583 |TAGAgtgngt | 3584 |TGGAgtgngt | 3585 |cnGagtangg | 3586 [TNGAgtangg | 3587 |eNGAgtgngt 3588 |TNGAgtgngt | 3589 |NcGagtangg | 3590 NTGAgtangg | 3591 NcGagtangt | 3592 |NTGAgtgngt | 3593 [AcGAgtangg | 3594 [aTGAgtangg | 3595 |acGagtgngt 3596 |ATGAgtgngt | 3597 |cceagtangg | 3598 |ctengtangg | 3599 |ceGagtgngt | 3600 |eteagegngt | 3601 |[cceagtangg | 3602 [eTEAgtangg | 3603 |GcGagtangt | 3604 |eTGAgtgngt | 3605 |Tceagtansg | 3606 [TTGAgegnag | 3607 3608
[0059] Em certos aspectos, a invenção provê um vetor que compreende a construção gênica artificial aqui descrita. Em alguns aspectos, a invenção provê uma célula que compreende uma construção gênica artificial aqui descrita ou um vetor que compreende uma construção gênica artificial aqui descrita.
[0060] Em outro aspecto, a invenção provê um método de modulação da quantidade e modificação do tipo de uma proteína produzida por uma célula contendo uma construção gênica artificial aqui descrita. Em um aspecto, a invenção provê um método de modulação da quantidade e modificação do tipo de uma proteína produzida por uma célula contendo uma construção gênica artificial aqui descrita, em que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Em certos aspectos, a construção gênica artificial codifica uma proteína terapêutica. Em certos aspectos, a construção gênica artificial codifica uma proteína não funcional. Em alguns aspectos da produção de uma proteína terapêutica, a construção gênica artificial pode também codificar uma proteína repórter detectável. Em alguns aspectos da produção de uma proteína não funcional, a construção gênica artificial pode também codificar uma proteína repórter detectável.
[0061] Em outro aspecto, a invenção provê um método de modulação da quantidade de uma proteína produzida por um indivíduo, em que uma construção gênica artificial aqui descrita é ou foi administrada ao indivíduo. Em um aspecto, a invenção provê método de regulação da quantidade de uma proteína produzida por um indivíduo, em que o método compreende: (a) administrar uma construção gênica artificial ou um vetor compreendendo a construção gênica artificial aqui descrita ao indivíduo; e (b) administrar um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ao indivíduo. Em outro aspecto, a invenção provê um método de regulação da quantidade de uma proteína produzida por um indivíduo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo a um indivíduo portador de um gene contendo uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico. Em outro aspecto, a invenção provê um método de regulação da quantidade de uma proteína produzida por um indivíduo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (1) ao indivíduo, em que uma construção gênica artificial aqui descrita foi administrada anteriormente ao indivíduo. Em certos aspectos, a construção gênica artificial pode codificar uma proteína terapêutica ou uma não funcional. Em alguns aspectos, a construção gênica artificial codifica uma proteína repórter detectável. Em certos aspectos, o indivíduo não é humano. Em aspectos específicos, o indivíduo é humano.
[0062] Em um aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de RNA produzido a partir de um RNA precursor que compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA no sentido 5' para 3": um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (REMS) endógeno ou não endógeno, em que o REMS intrônico compreende uma sequência de RNA GAgurngn, sendo que r é adenina ou guanina (A ou G, respectivamente) e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende colocar o RNA precursor em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o composto de Fórmula (1) é:
A N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que W é CH=CH ou S; xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquila)>», CH=CH, O, NR5 ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ciaalquil-amino, (Cisalquil);:-amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),.-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2:-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Cisalquil),.-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ciaalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril-
Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2:-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, C2-aalquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil- amino-Ci-salquila, (Ci-salquil) ;-amino-Ci-salquila, amino- carbonila, Ci-salquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino- carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2z- amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino, Cisalquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Cisalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2>-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3z-icicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-nalcoxi, C3z-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Ci-raalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-asalquila, hidroxil-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2>-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e
Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Ci-salquila;
em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0063] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de RNA, produzido a partir de um RNA precursor que compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA no sentido 5 para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (REMS) endógeno ou não endógeno, em que o REMS intrônico compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende colocar o RNA precursor em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o composto de Fórmula (1) é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Tb): AY AA, ? N=N 4 NA (Ia) (Ib) ou uma forma do mesmo, em que: x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs Ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil).-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-asalcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ciaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-asalquil),;>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ciaalcoxi-carbonil-amino- Ciaalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila,
C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ciaalcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ciaalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino, amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil- Ci-salquila, Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, Cra-aalquenila, C3a-rcicloalquila ou heterociclil-Ci-aalquila;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-caalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ciaalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-
Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-caalquil-Cicaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ciaalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Cisalcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, C2r-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci.alquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-salcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0064] Em um aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de RNA produzido a partir de um RNA precursor que compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (REMS) endógeno ou não endógeno, em que o REMS intrônico compreende uma sequência de RNA NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1), sendo que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende colocar o RNA precursor em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em que o composto de Fórmula (1) é:
As
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Cicaalquil);- amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2.-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-raalcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, Ca-ircicloalquil-Ci-salcoxi, C3- 1icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cialquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-'alquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0065] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de RNA produzido a partir de um RNA precursor que compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA no sentido 5" para 3": um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico
(REMS) endógeno ou não endógeno, em que o REMS intrônico compreende uma sequência de RNA NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1), sendo que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende colocar o RNA precursor em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o composto de Fórmula (1) é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib): A) O É N=N 4 Ná 8 (Ia) (Tb) ou uma forma do mesmo, em que: x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil)», CH=CH, O, NRs ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1, em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-1salquila, amino, Ci-nvalquil-amino, (Ciaalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino- Ci-asalcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Cisalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-asalquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Cialcoxi-carbonil-amino, Ci-csalcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Car-aalquenil-amino-carbonila, C3-icicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-aalcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila,
heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2;-amino, amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil- Ci-aalquila, Ciaalcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-rcicloalquila ou heterociclil-Ci-aalquila;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil).-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-asalcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ciaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-asalquil),;>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ciaalcoxi-carbonil-amino- Ciaalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila,
C3-rcicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-aalcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ciaalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Cisalcoxi; Ra É selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Cisalquila, amino, Ci-salquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino ou hidroxil-Cisalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0066] Em um aspecto, a invenção provê um método de modificação do splicing de RNA a fim de modular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida por um gene que compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno em um indivíduo, em que a sequência de nucleotídeos do DNA compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' e uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico endógeno ou não endógeno compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (I) ao indivíduo, em que o composto de Fórmula (1) é:
Is
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci1alquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0067] Em um aspecto, a invenção provê um método de modificação do splicing de RNA a fim de modular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida por um gene que compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno em um indivíduo, em que a sequência de nucleotídeos do DNA compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS endógeno ou não endógeno compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (1) ao indivíduo, em que o composto de Fórmula (1) é: W.
Is N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-1salquila, amino, Ci-nvalquil-amino, (Ciaalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),.-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),.-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Cisalquil),.-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila,
heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-'alquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, C2-aalquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino,
(Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil- amino-Ci-salquila, (Ci-salquil)2z-amino-Ci-salquila, amino- carbonila, Ci-salquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino- carbonila, Cisalquil-amino-carbonil-Cisalquila, (Ci-aalquil)2z- amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Cisalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ciasalcoxi, Ci-salquil-Ci-aalcoxi, Ci-asalquil-amino- Cisalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-icicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-nalcoxi, C3z-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-rsalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-salquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0068] Em outro aspecto, a invenção provê um método de modificação do splicing de RNA a fim de modular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida por um gene que compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno em um indivíduo, em que a sequência de nucleotídeos do DNA compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' e a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS endógeno ou não endógeno compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (I) ao indivíduo, em que o composto de Fórmula (1) é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ta) e Fórmula (Tb): AY IA, ? N=N 4 NA 8 (Ia) (Ib) ou uma forma do mesmo, em que x é CHo, CH(Ciasalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NR5s ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil).-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-asalcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ciaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-asalquil),;>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ciaalcoxi-carbonil-amino- Ciaalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila,
C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ciaalcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ciaalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino, amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil- Ci-salquila, Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, Cra-aalquenila, C3a-rcicloalquila ou heterociclil-Ci-aalquila;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-caalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ciaalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-
Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-caalquil-Cicaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ciaalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Cisalcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, C2r-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci.alquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-salcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0069] Em outro aspecto, a invenção provê um método de modificação do splicing de RNA a fim de modular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida por um gene que compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno em um indivíduo, em que a sequência de nucleotídeos do DNA compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS endógeno ou não endógeno compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (1) ao indivíduo, em que o composto de Fórmula (1) é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib): A) O É N=N 4 Ná 8 (Ia) (Tb) ou uma forma do mesmo, em que: x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil)», CH=CH, O, NRs ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1, em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que Coiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-1salquila, amino, Ci-nvalquil-amino, (Ciaalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino- Ci-asalcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Cisalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-asalquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Cialcoxi-carbonil-amino, Ci-csalcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Car-aalquenil-amino-carbonila, C3-icicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-aalcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila,
heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2;-amino, amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil- Ci-aalquila, Ciaalcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-rcicloalquila ou heterociclil-Ci-aalquila;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil).-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-asalcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ciaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-asalquil),;>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ciaalcoxi-carbonil-amino- Ciaalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila,
C3-rcicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-aalcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ciaalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Cisalcoxi; Ra É selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Cisalquila, amino, Ci-salquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino ou hidroxil-Cisalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0070] Em um aspecto, a invenção provê um método de modificação do splicing de RNA a fim de modular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida por um gene que compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno em um indivíduo, em que a sequência de nucleotídeos do DNA compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' e uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS endógeno ou não endógeno compreende uma sequência de DNA NNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1808), sendo que que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (I) ao indivíduo, em que o composto de Fórmula (1) é:
Is
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci1alquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0071] Em um aspecto, a invenção provê um método de modificação do splicing de RNA a fim de modular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida por um gene que compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno em um indivíduo, em que a sequência de nucleotídeos do DNA compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS endógeno ou não endógeno compreende uma sequência de DNA NNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1808), sendo que que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (1) ao indivíduo, em que o composto de Fórmula (1) é:
A N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S; x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NR5s ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ciaalquil-amino, (Cisalquil);:-amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2z- amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Cisalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2:-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Cisalquil),.-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ciaalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril-
Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2:-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, C2-aalquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)>:-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil)>;-amino- carbonil-Cisalquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Cisalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2>-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3z-icicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-nalcoxi, C3z-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Ci-raalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-asalquila, hidroxil-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2>-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e
Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Ci-salquila;
em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0072] Em outro aspecto, a invenção provê um método de modificação do splicing de RNA a fim de modular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida por um gene que compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno em um indivíduo, em que a sequência de nucleotídeos do DNA compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' e uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS endógeno ou não endógeno compreende uma sequência de DNA NNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1808), sendo que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (I) ao indivíduo, em que o composto de Fórmula (I) é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib):
AX AT ? N=N 4 NB (Ia) (Tb) ou uma forma do mesmo, em que: x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs Ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de
N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-asalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-asalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ciaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salcoxi, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ciaalcoxi, Cisalcoxi-
carbonila, Cialcoxi-carbonil-amino, Cialcoxi-carbonil-amino- Ciaalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ciaalcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ciaalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci.alquil- carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Cisalquil-carbonil-amino-Cisalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil- Ci-asalquila, Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-salquenila, C3a-rcicloalquila ou heterociclil-Ci-aalquila;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil);- amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino,
Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-aalquil-carbonila, Ciaalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-caalquil-Cicaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-salcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Cisalcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-ralcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0073] Em outro aspecto, a invenção provê um método de modificação do splicing de RNA a fim de modular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida por um gene que compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno em um indivíduo, em que a sequência de nucleotídeos do DNA compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico endógeno ou não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS endógeno ou não endógeno compreende uma sequência de DNA NNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1808) sendo que que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (1) ao indivíduo, em que o composto de Fórmula (1) é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Tb): A) IO É N=N 4 NE B (Ia) (Tb) ou uma forma do mesmo, em que: x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil)», CH=CH, O, NRs ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-1salquila, amino, Ci-nvalquil-amino, (Ciaalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),.-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino- Ci-asalcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Cisalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salcoxi, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-salcoxi- carbonila, Cicalcoxi-carbonil-amino, Ci-csalcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ciaalcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila,
heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil- Ci-aalquila, Ciaalcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-rcicloalquila ou heterociclil-Ci-aalquila;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil).-amino- Ci-asalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ciaalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-asalquil),;>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ciaalcoxi, Cisalcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ciaalcoxi-carbonil-amino-
Ciaalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-aalcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ciaalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci.alquil- carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil-amino-carbonil-Cisalquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Ciasalcoxi; Ra É selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Cisalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0074] Em um aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCAl, ABCAlO, ABCB7, ABCB8, ABCC1, ABCC3, ABHD1O0, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM12, ADAMI15, ADAM17, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDC1, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP8L, AKAP9, AKNA, AKTl, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHDI-EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD13C, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXAll, ANXA6, AP2Bl, AP4BI1-AS1, APAF1, APIP, APLP2, APOA2Z, APP, APPL2, APTX, ARHGAPl, ARHGAPI12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEF16, ARIDIA, ARID2, ARID5B, ARL9, ARL15, ARL5B, ARMCX3, ARMCX6, ARSJ, ASAPl, ASIClI, ASL, ASNS, ASPH,
ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG5, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2Cl, ATXNI1, ATXN3, AURKA, AXINl, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRN1I, BECNl, BEND6, BHMT2, BICD1l, BINI, BIN3, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPF1, BSCL2, BTBD10, BTG2, BTN3Al, BzWl, CLQTNF9B- AS1, Clorf27, Clorf86, ClO0orf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf'73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl20rf56, Cl40rf132, Cl7orf76-AS1, Cl90rf47, C2o0rf47, C3, C4o0orf27, C5orf24, C6orf48, CT7orf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C9o0rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNA2ZD2, CACNBl, CACNB4, CADM1, CADM2, CALU, CAMKK1, CAND2, CAPNS1, CASC3, CASP7, CASP8AP2, CAV1, CCARlI, CCDCT77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDCl22, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHll, CDHI13, CDH18, CDKI1B, CDKl6, CDKALl, CDKNIC, CECR7, CELSR1I, CEMIP, CENPI, CEP112, CEPl62, CEP170, CEP192, CEP57, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEKl, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOTl, CNRIP1, CNTDl, CMSS1, CNOT7, CNRIP1l, CNTN1, CcoGl, COLI1Al, COL11A1, COL12A1l, COLI14Al, COLI5Al, COLSAl, COL5A3, COL6Al, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPS7B, CPAM4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLFl, CRLSl, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYL1l, CSDEl, CSNKI1Al, CSNKI1E, CSNK1IG1, CTDSP2, CTNND1, CTRC, CUL2, CUL4A, CUXl, CYB5B, CYBSR2, CYBRD1l, CYGB, CYPI1B1l, CYPS1Al1, DAAM1, DAB2, DACT1l, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAF17, DCBLD2, DCLKl, DCN, DCUNID4, DDAH1, DDAH2, DDHD?2, DDIT4L, DDRl, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGSl, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENND5A, DEPTOR, DETl, DFNB59, DGCR2, DGKl, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPHlI, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DLG5, DLGAP4, DMD, DMXL1l, DNAHS8, DNAH11, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCK1l, DOCKI11,
DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1IIl, DYRKIA, DZIPIL, EBFl, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EFEMPl, EGRI, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20S, ENAH, ENG, ENOX1, ENPP1, ENPP2, ENSA, EP300, EPN1l, EPT1, ERCl, ERC2, ERCC1, ERCC8, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, ESMl, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADSl, FADS2, FAFl, FAIM, FAMI11A, FAM126A, FAMI3A, FAMIG6OAl, FAMI62A, FAMI74A, FAMI95B, FAM198B, FAM20A, FAM20O8B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAM65A, FAM65B, FAM69B, FAP, FARP1I, FBLN2, FBN2, FBXL16, FBXL6, FBXO9, FBXOl0O, FBXO18, FBXO3l, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTI1, FDPS, FER, FEZlI, FGD4, FGD5-ASl, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLT1l, FNl, FNBPl, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXKI1, FOXM1, FRAS1, FSCN2, FUS, FYN, GABPBl, GAL3ST4, GALC, GALNTI1, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1l, GBPl, GCFC2, GLCE, GCNTI1, GDF6, GGACT, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJCl1, GLCE, GMIP, GNAl3, GNAOQ, GNAS, GNG12, GNL3L, GOLGA?, GOLGA4, GOLGBl, GORASP1, GPRI1, GPRI183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREMl, GRK6, GRTP1, GSEl, GTF2H2B, GTSFl, GUCAIB, GULPl, GXYLTl, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-AS1, HEGl, HEPH, HEYl, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAIl, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCS1, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOX1, HNMT, HNRNPR, HNRNPUL1I, HPIBP3, HPS1, HRHl, HSD17B12, HSD17B4, HSPAIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDH1l, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, IL16, IL6ST, INA, INHBA, INO8O, IPP4B, INPP5K, INSIGl, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGAl1, ITGA8, ITGAV, ITGB5, ITGB8, ITIHI, ITM2C, ITPKA, ITSNl, IVD, KANSL3, KATGB, KCNK2, KCNSl, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAALO33, KIAAl143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAlI522, KIAAL524, KIAAl549, KIAAl715, KIAAI7T55, KIDINS220, KIFl4, KIF2A, KIF21A,
KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLFl17, KLF6, KLHL7, KLRGl, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l, KRTAPl-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBl, LAMB2P1, LARP4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMSl, LINCOO341, LINCOO472, LINCOO0570, LINCOO578, LINCOO607, LINCOO657, LINCOO678, LINCO0702, LINCOO886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMODI1, LOC400927, LONP1, LOX, LPHNl, LRBA, LRCH4, LRIG1l, LRP4, LRP8, LRRC1, LRRC32, LRRC39, LRRC42, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPDl, LYRM1, LZTS2, MACROD2, MADD, MAFB, MAGED4, MAGEDA4B, MAMDC2, MANIA2, MANZAl, MAN2C1, MANEA, MAP4K4, MAPKIO, MAPKI13, MARCH7, MARCH8, MASP1, MB, MB21D2, MBDl, MBOAT7, MC4R, MCMI1O, MDM2, MDNI, MEAF6, MECP2, MEDl, MEDI3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMO1, MEPCE, MFGE8, MFN2, MIAT, MICAL2, MINPPl, MIR612, MKL1, MKLNl, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MNl, MORF4L1, MOXDl, MPPEl, MPZL1, MRPL3, MRPL39, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSHG, MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDl, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1I, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYO1D, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEO1, NEURL1B, NF2, NFASC, NFE2L1, NFX1, NGF, NGFR, NHLH1, NID1, NID2, NIPAl, NKX3-1, NLGNlI, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA?2, NOX4, NPEPPS, NRDl, NREP, NRG1, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP50, NUPLl1, NUSAP1, OCLN, ODF2, OLRI1, OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPL10, OSMR, OXCTl, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCBP4, PCCB, PCDHIO, PCDHGB3, PCGF3, PCM1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDEIC, PDE3A, PDE4A, PDE5SA, PDE7A,
PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEARI, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHFl9, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNMI, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAI, PLEKHA6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNCl, PMS1, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPHLNlI, PPIPSKl, PPIP5SK2, PPM1E, PPPIRI2A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKACB, PRKCA, PRKDC, PRKG1, PRMT1, PRNP, PRPF31, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMCl, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCH1, PTGIS, PTK2B, PTPNIA4, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB23, RAB2B, RAB3O, RAB34, RAB38, RAB44, RAD1l, RAD9B, RAD23B, RAFl, RALB, RAPIA, RAPIGDS1, RAPGEFI, RARG, RARS, RARS2, RASIPl, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RCCl, RDX, RERE, RFTNl, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIFl, RNFl4, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, RORlI, ROR2, RPAl, RPF2, RPLI1O, RPS10, RPS6KB2, RPSG6KCl, RRBPl, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLTl, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SEC61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIPl, SCGK3, SGMS1, SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RF1, SH3YL1, SHROOM3, SIGLECI0O, SKA2, SKIL, SKPl, SLC12A2?, SLC24A3, SLC25Al6, SLC25AI7, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39A10, SLC4A4, SLC4Al1, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6AILS5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7Al1, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHDl, SMGl, SMGIP3, SMN2, SMOX, SMPD4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCS1, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATA20, SPATA5, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SQOLE, SORDL, SOSTMI, SRCAP, SREBFl1, SREKI1,
SRGAP1, SRRM1, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STATl, STAT3, STATA, STAU1, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIPl, STRN3, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULFl, SUPT20H, SVEPl, SYNEl, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACCl, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBPl, TARS, TASPl, TBCID15, TBCA, TBLIXR1, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENC1l, TENM2, TEP1, TET1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAMI, TIMP2, TJAPI1, TJP2, TLE3, TLKl, TMC3, TMEM67, TMEMI0O2, TMEMI19, TMEMI134, TMEM154, TMEMI89-UBE2V1I, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM50B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIPS8L3, TNFRSFI12A, TNFRSF14, TNIP1l, TNKSIBPl, TNPO3, TNRC18Pl, TNRC6A, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIPl, TP53INPl, TPRG1, TRAF3, TRAKI, TRAPPC1l2, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIM65, TRIM66, TRMTlL, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPAN11, TSPANI8, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2SURP, UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBQLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBP1IL, UNCI13B, UNC5B, URGCP, URGCP-MRPS24, USP19, USP7, USP27X, UVRAG, VANGL1, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-AS1, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISP1l, WNK1, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTRl, XDH, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YES1, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl4, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCll, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-AS1l, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF431, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652,
ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNE74, ZNE7T64, ZNET77, ZNF778, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF836, ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25.
[0075] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCAl, ABCB7, ABCCl, ABHD1IO, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ADAM1I2, ADAM15, ADAM1I7, ADAM33, AFF2, AGK, AGPAT3, AGPS, AHCYL2, AHDCl, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAP1, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK2, ANKFY1l, ANKHD1- EIF4EBP3, ANKRD17, ANKS6, ANP32A, ANXAll, ANXA6, AP2Bl, APAF1, APLP2, APP, APPL2, APTX, ARHGAP22, ARIDIA, ARID2, ARMCX3, ASAP1, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2ZB, ATF7IP, ATG9A, ATMIN, ATP2Cl, ATXN3, AURKA, AXINl, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASPl, BCO033281, BCAR3, BEND6, BICDl, BINlI, BNCl, BRD2, BRPFl, BSCL2, BTBD1O, B2ZWl, Cllorf30, Cllorf73, Cl7orf/76-ASl, C40rf27, C5orf24, C6orf4sô, C9o0rf69, CAB39, CALU, CAMKK1l, CAPNS1l, CASC3, CASP8SAP2, CAV1, CCARI, CCDC77, CCDC88A, CCDC92, CCTG6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHll, CDH13, CDK11B, CDKl6, CDKAL1, CEP68, CFLAR, CHD8, CIZl, CLICl, CLK4, CNOTl, COG1l, COLI12A1l, COLI1Al, COL6Al, COPS7B, CPEB2, CREB5, CRLSl, CRTAP, CSDE1l, CSNKI1Al, CTDSP2, CTNNDl, CUL2, CUL4A, CUXl, CYB5B, CYBRDI1, CYPS1Al1, DAB2, DACTl, DARS, DAXX, DCAF10, DCAFl1, DCBLD2, DCUN1D4, DDAH1, DDAH2, DDHD2, DDR1l, DDX39B, DDX42, DENNDIA, DENNDIB, DENND5SA, DGCR2, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DNM2, DOCK1, DPP8, DSEL, DST, DSTN, EBF1, EEAl, EEF1Al, EFCAB14, EGR1, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ENG, ENPP2, ENSA, EPNI1, EPT1, ERCl, ERGIC3, ETV5, EXOl, EXTL2, EYA3, FADSl, FADS2, FAFl, FAM111A, FAMI98B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM65A, FBXO1lO,
FBXO18, FBXO31, FBXO34, FBXO9, FDFT1, FDPS, FER, FEZ1l, FGD5-AS1, FGFRL1, FHOD3, FLII, FLNB, FNl, FNBPl, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXK1, FOXM1, FUS, FYN, GABPBl, GALC, GALNT1, GAS7, GBA2, GCFC2, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJCl, GMIP, GNAl3, GNAS, GNL3L, GOLGA?2, GOLGA4, GOLGB1, GORASP1, GPR1, GPR89A, GPSM2, GREM1, GRK6, GSE1, GTF2H2B, HAS2, HATl, HAUS3, HAUS6, HDAC7, HEGl, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGBl, HMGCR, HMGCS1l, HMOX1, HNRNPR, HNRNPULI1, HPI1BP3, HRH1, HSD17B12, HSD17B4, HTT, IARS, IDH1, IDIl, IGF2BP2, IL6ST, INHBA, INSIG1, IQCE, ITGAV, ITGB5S, ITM2C, ITSNI, KANSL3, KCNK2, KIAAIO33, KIAAl1I43, KIAAlI1I99, KIAAI5S22, KIAAIS24, KIAA1549, KIAAI715, KIFl4, KIF2A, KIF3A, KLCl, KLC2, KLF6, KLHL7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAP2-3, LAMA2, LAMBl, LARP4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LGALS8, LIMS1, LINCOO341, LINCOO657, LMAN2L, LMO7, LONP1, LOX, LRCH4, LRIG1, LRP8, LRRC8A, LSS, LTBR, LUC7L2, LZTS2, MADD, MAGED4, MAGED4B, MANIA2, MAP4K4, MBD1, MBOAT7, MDM2, MEDl, MEDAG, MEF2D, MEIS2, MEMOl, MEPCE, MFGE8, MICAL2, MINPP1l, MKL1l, MKLN1, MKNK2, MLLT4, MLST8, MMAB, MMS19, MMS22L, MPPEl, MPZLl, MRPL3, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH6, MSL3, MSMO1, MSRB3, MTAP, MTERFDl, MTHFDIL, MTMR9, MTRR, MUM1, MVD, MVK, MYADM, MYLK, MYOlID, MYO9B, MYOF, NAA35, NADK, NASP, NAVI1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NELFA, NEOl, NEURLIB, NF2, NFE2L1, NFX1, NID1I, NID2, NIPAl, NKX3-1, NOLIO0, NOMO3, NPEPPS, NRD1, NREP, NRGl, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP50, NUPL1, NUSAPl, ODF2, OS9, OSBPL6, OSMR, P4HAIl, P4HB, PABPCI, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARPl4, PARP4, PARVB, PCBP2, PCBP4, PCDHGB3, PCGF3, PCMl, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDE4A, PDE7A, PDLIM7, PDXDCl, PEPD, PEX5, PFKP, PHFl9, PHF8, PHRF1, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGU, PIK3C2B, PITPNA, PITPNB, PITPNMI, PLAU, PLEC, PLEKHB2, PLSCR3, PLXNB2, PLXNCl, PMS1,
POLE3, POLR3D, POSTN, POUZ2Fl, PPAPDCIA, PPARA, PPHLN1, PPIP5K1, PPPIRI2A, PPP6R1, PPP6R2, PRKACB, PRKDC, PRMTl, PRNP, PRSS23, PSMA4, PSMC1, PSMD6, PTK2B, PTPN14, PUF60, PUS7, PVR, PXN, OKI, RAB23, RAB2B, RAB34, RAD1I, RAD23B, RALB, RAPIA, RAPIGDS1, RARG, RASSF8, RBCKl, RBFOX2, RBM10, RCCl, RFTNl, RFWD2, RGS10, RGS3, RIFl, RNF14, RNF19A, RNF38, RNFT1l, RPL10, RPS6KCl, RRBP1, RWDD4, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24B, SEC61Al, SEPT9, SERPINE2, SF1, SGOL2, SH3RF1, SKIL, SLC25A17, SLC39A3, SLC41Al, SLC4A4, SLC7A6, SLC7A8, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHD1, SMG1, SMN2, SMPDA4, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNHG16, SNX14, SOCS2, SON, SOS2, SPATA2ZO, SPATS2, SPG20, SPRED2, SOLE, SORDL, SOSTM1I, SRCAP, SREBF1, SREK1, SRSF3, STARD4, STAT1, STAT3, STAUl, STC2, STEAP2, STRIP1, STRN3, STX16, SUPT20H, SYNEl, SYNE2, SYT15, SYTL2, TACCl, TAF2, TANC2, TARBP1, TARS, TBC1D15, TBL2, TCF7L2, TENCl, TENM2, TEP1, TET3, TFCP2, TGFBI, TGFBRl, TGFBRAP1, THADA, THAP4, THRB, TIMP2, TJP2, TLE3, TLKl, TMEMI54, TMEM47, TMEM63A, TNC, TNFAIP3, TNFRSFI2A, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNS1, TNS3, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53INPl, TRAF3, TRAKl, TRAPPC12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIM65, TRMTIL, TRPSl, TSC2, TSHZ1, TSPAN2, TTC7A, TUBB2C, TUBB3, TXNLl, TXNRDl, U2SURP, UBAP2L, UBE2G2, UBE2V1, UBQOLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBP1L, UNC5B, USP19, USP7, VANGL1, VARS2, VCL, VIPAS39, VPSI13A, VPS29, VPS51, VWAS, WDR19, WDR37, WDR48, WIPF1, WNT5B, WSBl, WWTR1l, XIAP, XRN2, YAP1, YES1, XYPEL5, YTHDF3, 7224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl4, ZC3H18, ZCCHCll1, ZEBl, ZEB2, ZFAND1I, ZFAND5, ZHX3, ZMIZl, ZMYM2, ZNFl2, ZNFlI48, ZNF219, ZNF227, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF281, ZNF335, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF583,
ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF674, ZNEF74, ZNE764, ZNEF778, ZNF780A, ZNF827, ZNF839 e ZNF9l.
[0076] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCB8, ANKRD36, APLP2, ARHGAP12, ARMCX6, ASAP1l, ATG5, AXIN1, BIRC6, Clorf86, CDC42BPA, CLTA, DYRKIA, ERGIC3, FBXL6, FOXM1, GGCT, KAT6B, KDM6A, KIF3A, KMT2D, LARP7, LYRM1l, MADD, MAN2C1, MRPL55, MYCBP2, MYOSB, PNISR, RAPIA, RAPGEF1, SENP6, SH3YL1, SLC25Al7, SMN2, SREKl, STRN3, TAF2, TMEM134, VPS29, ZFAND1 e ZNF431.
[0077] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCB8, ANKRD36, ARHGAP1l2, ARMCX6, ATG5, BIRC6, Clorf86, CLTA, DYRKIA, FBXL6, KAT6B, KDM6A, KMT2D, LYRM1l, MAN2C1, MRPL55, MYCBP2, PNISR, RAPGEFl1, SENP6, SH3YLl, TMEM134 e ZNF431.
[0078] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCA1I0, ABCC1, ACTA2, ADAL, ADAM12, ADAMTS1, ADAMTSS5, ADD1l, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPS, AKAP3, ANKI1, ANK2, ANK3, ANKRD33B, ANXAll, ANXAG6, AP4B1-AS1, ARHGEF16, ARIDSB, ARL9, ARMCX3, ASAPl, ASIC1, ATP2A3, B3GALT2, B3GNT6, BCL2L15, BCYRNlI, BIN3-ITl, BIRC3, BTG2, Cl0Oorf54, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf94, Cl20rf56, Cl9o0orf47, C3, C4o0orf27, CT7orf3l, C8orf34, CAl3, CA3, CACNAZD2, CACNBl, CADM1, CAND2, CCDC79, CCER2, CCNF, CDCA7, CDKAL1l, CELSR1, CEMIP, CEP170, CFH, CIITA, CLDN23, CMAHP, CNGA4, CNTD1l, COLI11Al, COLI12Al, COLI14Al1, COL15Al, COLSAl, COL5A3, COL6A6, COL8Al, COLEClI2, COMP, CPA4, CPQ, CRISPLD2, CRLFl, CRYLl, CUXl, CYB5SB, CYBSR2, CYGB, CYPIBl,
DCLK1, DCN, DDIT4L, DDX42, DDX50, DEGS1l, DENNDIA, DENNDS5A, DEPTOR, DFNB59, DGKA, DHFR, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DLG5, DNAH8, DNAJC27, DOCKl, DOCKll, DYNC1Il, DZIPIL, EBFl, EFEMPl, EGR3, EIF2B3, ELN, ELP4, EMX20OS, ENPPl, ERCC8, ESMl, EVC2, F2R, FAM160Al, FAMI98B, FAM20OA, FAM46B, FAMG65B, FAP, FARPl, FBLN2, FBN2, FBXO9, FCHOl, FER, FGFR2, FGL2, FLTl, FRAS1I, FSCN2, GAL3ST4, GALC, GALNT15, GATA6, GBGT1, GCNT1, GDF6, GNAQ, GOLGB1, GPR183, GPR50, GPRC5A, GPRC5B, GRTP1l, GUCAIB, GXYLTl, HAPLNI1, HAPLN2, HAS3, HAVCR2, HDAC5, HECTD2-ASl, HEPH, HEYl, HLTF, HMGN3-AS1, HMOX1, HOOK3, HSD17B1l2, HSPAlL, HTATIP2, HTT, IGDCC4, IGF2R, IGFBP3, ILI6, INA, INTU, IQCG, ITGAll, ITGA8, ITGB8, ITIH1, ITPKA, KCNSl, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl524, KIAAIl715, KIAAl755, KIT, KLFl7, KLRGl, KRT7, KRTAP1- 1, KRTAPl-5, L3MBTL2, LAMB2Pl, LGI2, LGR4, LHX9, LINCOO0472, LINCOO0570, LINCOO0578, LINCO0607, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO886, LINCOO961, LINCO1lO011, LINCO1118, LINCO1204, LMODI1, LRBA, LRP4, LRRC32, LRRC39, LSAMP, LUM, LYPDl, LYRMlI, MAFB, MAMDC2, MANIA2, MAN2Al, MAPK1I3, MASPl, MB, MC4R, MEDAG, MEGF6, MEMO1, MIAT, MIR612, MLLT10, MMP1IO, MMP24, MMS19, MN1, MOXDI1, MRVI1, MSH4, MTERF3, MXRA5, MYOIlD, NA, NAALADL2, NAEl, NAGS, NDNF, NEURLIB, NGFR, NHLH1I, NLN, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NRROS, NTNG1, OCLN, OLR1I, OSBPL10, OXCT2, PAIP2B, PAPD4, PBLD, PCM1, PDEIC, PDE5A, PDGFD, PDGFRB, PDS5B, PDXDC1l, PEARI, PEPD, PHACTR3, PI4K2B, PIK3R1lI, PIM2, PITPNB, PITPNM3, PLAU, PLEK2, PLEKHA6, PLEKHH2, PLXNCl, PMSl, PODN, POLN, POLRIA, POSTN, PPMI1E, PPP3CA, PRKCA, PRKDC, PRKG1l, PRPH2, PRRG4, PRUNE2, PSMD6- AS2, PTGIS, PTX3, RAB30, RAB38, RAB44, RAD9B, RARS, RBBP8, RBKS, RCCl, RDX, RFWD2, RFX3-ASl, RGCC, RNFTl, RORl, ROR2, RWDD4, SCARNA9, SCOl, SEC22A, SHROOM3, SIGLECIO, SLC24A3, SLC35F3,
SLC39A10, SLC46A2, SLC4All, SLC6Al5, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMG1P3, SMTN, SMYD3, SNEDl, SORBS2, SORCS2, SOX7, SPDYA, SPEF2, SORDL, STAC2, STATl1, STAT4, STEAP2, STK32B, STRN4, STS, STXBP6, SULF1, SVEPl, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, TAGLN3, TANGOS6, TARBP1, TEX21P, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGM2, THADA, THBS2, THRB, TMEM102, TMEMI19, TMEM256-PLSCR3, TMEM50B, TNC, TNFAIP8SL3, TNFRSF14, TNRC18Pl, TNS3, TNXB, TP53AIPl, TPRGl, TRAF3, TRIM66, TRPC4, TSHZ2, TSPAN1I1, TSPANI8, TSPAN7, TSSK3, TXNIP, UNC5B, USP27X, UVRAG, VIM-AS1, VPS41, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR91, WISP1, WNT10B, XRN2, YDJC, ZBTB26, ZCCHC5, ZFP82, ZMIZI1-AS1, ZNF212, ZNF350, ZNF660, ZNF79 e ZNF837.
[0079] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCAlO, ACTA2, ADAL, ADAMTS1, ADAMTS5, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF3, AKAP3, ANKl, ANK3, ANKRD33B, AP4B1-AS1l, ARHGEF16, ARID5B, ARL9, ASIC1, ATP2A3, B3GALT2, B3GNT6, BCL2LI15, BCYRN1, BIN3-ITl, BIRC3, BTG2, ClOorf54, Cllorf70, Cllorf94, Ccl20rf56, Cl90rf47, C3, C7orf3l1, C8orf34, CAl3, CA3, CACNA2ZD2, CACNBl, CADM1I, CAND2, CCDC79, CCER2, CCNF, CELSR1I, CEMIP, CEP170, CFH, CIITA, CLDN23, CMAHP, CNGA4, CNTDl, COL11A1, COL14A1, COLI15A1, COL5Al, COL5A3, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, CPA4, CPQ, CRISPLD2, CRLFl1, CRYL1, CYBSR2, CYGB, CYP1Bl, DCLK1, DCN, DDIT4L, DDX50, DEGS1, DEPTOR, DFNB59, DIRAS3, DLG5, DNAH8, DNAJC27, DOCKll, DYNC1Il, DZIPIL, EFEMPl, EGR3, ELN, ELP4, EMX20S, ENPPl1, ERCC8, ESM1, EVC2, F2R, FAMI60Al, FAM20A, FAM46B, FAM65B, FAP, FARP1, FBLN2, FBN2, FBXO9, FCHOl, FGFR2, FGL2, FLTI1, FRAS1, FSCN2, GAL3ST4, GALNT15, GATA6, GBGT1, GCNT1, GDF6, GNAQ, GPR183, GPR50, GPRCS5A, GPRC5SB, GRTPl, GUCAIB, GXYLT1, HAPLN1, HAPLN2, HAS3, HAVCR2, HDAC5, HECTD2-AS1, HEPH, HEY1l, HMGN3-AS1,
HOOK3, HSPAIL, HTATIP2, IGDCC4, IGF2R, IGFBP3, ILlI6, INA, INTU, IQCG, ITGAll, ITGA8, ITGB8, ITIHlI, ITPKA, KCNSl, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAl456, KIAAl462, KIAAlIT5S5, KIT, KLFl7, KLRGl, KRT7, KRTAP1-1, KRTAPlI-5, L3MBTL2, LAMB2Pl, LGI2, LGR4, LHX9, LINCO0472, LINCOO570, LINCOO578, LINCOO607, LINCOO678, LINCO0702, LINCOO886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LMOD1, LRBA, LRP4, LRRC32, LRRC39, LSAMP, LUM, LYPD1l, MAFB, MAMDC2, MAN2Al, MAPK13, MASPl, MB, MC4R, MEGF6, MIAT, MIR612, MLLT10, MMP10, MMP24, MNl, MOXDl, MRVIl, MSH4, MTERF3, MXRA5S, NA, NAALADL2, NAEl, NAGS, NDNF, NGFR, NHLH1, NLN, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NRROS, OCLN, OLR1, OSBPL10, OXCT2, PAIP2B, PBLD, PDEIC, PDE5SA, PDGFD, PDGFRB, PDS5B, PEARlI, PHACTR3, PI4K2B, PIK3Rl, PIM2, PITPNM3, PLEK2, PLEKHA6, PLEKHH2, PODN, POLN, POLRIA, PPMIE, PPP3CA, PRKCA, PRKG1l, PRPH2, PRRG4, PRUNE2, PSMD6-AS2, PTGIS, PTX3, RAB30, RAB38, RAB44, RAD9B, RARS, RBBP8, RBKS, RDX, RFX3-AS1, RGCC, ROR1, ROR2, SCARNA9, SHROOM3, SIGLEC10, SLC24A3, SLC35F3, SLC39A10, SLC46A2, SLC4A11, SLC6A15, SLC7Al1, SLC9A3, SLIT3, SMG1P3, SMTN, SNEDl, SORBS2, SORCS2, SOX7, SPDYA, SPEF2, STAC2, STAT4, STK32B, STRN4, STS, STXBP6, SULF1, SVEPl, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, TAGLN3, TANGOS6, TEX21P, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGM2, THBS2, TMEM102, TMEM119, TMEM256-PLSCR3, TMEMSOB, TNFAIP8L3, TNFRSFl4, TNRC18Pl, TNXB, TPS3AIP1l, TPRG1, TRIM66, TRPC4, TSHZ2, TSPAN11, TSPAN18, TSPANT, TSSK3, TXNIP, USP27X, UVRAG, VIM-AS1, VPS41, VSTM2L, VWF, WDR91, WISPl, WNT10B, YDJC, ZBTB26, ZCCHC5, ZFP82, ZMIZI1-ASl, ZNF212, ZNF350, ZNF660, ZNF79 e ZNF837.
[0080] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCB8, ABCC3, ADAM17, ADCY3, AGPAT4, ANKRA2, ANXA1l1,
APIP, APLP2, ARHGAP1, ARL15, ASAPl, ASPH, ATAD2B, ATXN1, AXINI1, BECN1, BHMT2, BICDl, BTN3Al, Cllorf30, Cllorf73, Cl20rf4, Cl40rf132, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, CASC3, CASPT7, CCDC122, CDH13, CECR7, CENPI, CEPll12, CEP192, CHEKl, CMAHP, CNRIP1, COPS7B, CPSF4, CRISPLD2, CRYBG3, CSNKIE, CSNKIG1l, DAGLB, DCAF17, DCUNID4, DDX42, DENNDIA, DENND5A, DGKA, DHFR, DIAPH3, DLGAP4, DNAJC13, DNMBP, DOCK1l, DYRKIA, EIF2B3, ENAH, ENOX1, EP300, ERCl, ERCCl, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, EVC, FAFl, FAIM, FAM126A, FAMI3A, FAMI62A, FAM174A, FAM198B, FBN2, FER, FHOD3, FOCAD, GALC, GCFC2, GGACT, GGCT, GLCE, GOLGA4, GOLGBl, GPSM2, GULP1, GXYLT1, HATl, HDX, HLTF, HMGA2Z, HNMT, HPS1, HSD17B12, HSD17B4, HTT, IFT57, INPPSK, IVD, KDM6A, KIAAl524, KIAAL715, LETM2, LOC400927, LRRC42, LUC7L3, LYRMlI, MADD, MB21D2, MCMI10, MED1I3L, MEDAG, MEMOl, MEFN2, MMS19, MRPL45, MRPS28, MTERF3, MYCBP2, MYLK, MYOF, NGF, NREP, NSUN4, NT5C2, OSMR, OXCT1, PAPDA, PCM1, PDE7A, PDS5B, PDXDCl, PIGN, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PITPNB, PLEKHAl, PLSCRI, PMSl1, POMT2, PPARG, PPHLNl, PPIP5K2, PPPIR26, PRPF3l, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PXK, RAFl, RAPIA, RAPGEF1, RARS2, RBKS, RERE, RFWD2, RNFT1, RPAl, RPS10, RPS6KB2, SAMD4A, SARIA, SCOl, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SH3YL1l, SKA2, SLC12A2, SLC25Al17, SLC44A2, SMYD3, SNAP23, SNHG16, SNX7, SOS2, SPATA18, SPATAS, SPIDR, SPRYD7, SRGAPl, SRRMl, STAT1, STRN3, STXBP6, SUPT20H, TAF2, TASP1, TBC1D15, TCF12, TCF4, TIAM1, TJP2, TMC3, TMEM189-UBE2V1, TMEM214, TNRC6A, TNS3, TOEl, TRAF3, TRIM65, TSPAN2, TTC7B, TUBEl, TYW5, UBAP2L, UBE2Vl, URGCP, VAV2, VPS29, WDR27, WDR37, WDR91, WNKl, XRN2, ZCCHC8, ZFP82, ZNF138, ZNF232, ZNF37BP e ZNF680.
[0081] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCB8, ABCC3, ADCY3, AGPAT4, ANKRA2, APIP, ARHGAP1, ARL15, ATXN1, BECN1, BHMT2, BTN3Al, Cl20rf4, Cl40rfl132, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, CASP7, CCDCl22, CECR7, CENPI, CEP112, CEP192, CHEKl, CMAHP, CNRIPl, CPSF4, CRISPLD2, CRYBG3, CSNKI1E, CSNK1G1, DAGLB, DCAFl7, DLGAP4, DNAJC13, DNMBP, DYRKI1A, ENAH, EP300, ERCCl, ERLIN2, ERRFIl, EVC, FAIM, FAMI26A, FAMI1I3A, FAM162A, FAMI174A, FBN2, GGACT, GLCE, GULP1, GXYLT1, HDX, HMGA2, HNMT, HPSl, IFT57, INPPSK, IVD, KDM6A, LETM2, LOC400927, LRRC42, LYRM1, MB21D2, MCM10, MED13L, MEFN2, MRPL45, MRPS28, MTERF3, MYCBP2, NGF, OXCTl, PDS5SB, PIGN, PIK3CD, PIK3R1l, PIKFYVE, PLEKHAl, PLSCR1, POMT2, PPARG, PPIP5SK2, PPPIR26, PRPF31, PRUNE2, PXK, RAFl, RAPGEFl, RARS2, RBKS, RERE, RPAl, RPS10, RPSG6KB2, SAMD4A, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SH3YLl, SKA2, SLCI12A2, SLC44A2, SNX7, SPATAI8, SPATA5S, SPIDR, SPRYD7, SRGAP1l, SRRMI1, STXBP6, TASP1, TCF12, TCF4, TIAMI1, TMC3, TMEM189-UBE2V1, TMEM214, TNRC6A, TTC7B, TUBEl, TYW5, URGCP, VAV2, WDR27, WDR91, WNK1l, ZCCHC8, ZFP82, ZNF138, ZNF232 e ZNF680.
[0082] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABHD10, ADAL, ADAM17, ADAM23, ADAMTS19, AGPAT4, AGPS, AKAP8L, AKTl, ANKRD13C, ANXAll, APIP, APPL2, ARHGAP1, ARHGAPS5, ARL15, ARLSB, ARSJ, ASAPl, ATF6, BECN1I, BHMT2, BIN3, BNC2, BTBD10, CI1QTNF9B-AS1, Clorf27, Cllorf30, Cllorf73, Cllorf76, Cl20rf4, C2orf47, CACNBl, CACNB4, CADM2, CCNL2, CDH18, CENPI, CEP162, CEP1I70, CEP1l92, CEP57, CHEKl, CHRM2, CMAHP, CMSS1, CNOT7, CNRIPl, CNTNl, COPS7B, CRISPLD2, CRYBG3, CUXl, DAAMI1, DCAF17, DCUNID4, DDX42, DENNDIA, DENND4A, DENND5A, DET1l, DGK1, DHFR, DIAPH3, DLG5, DMXL1, DNAJA4, DNMBP, DYRKIA, DZIPIL, ELMO2, ENAH, ENOX1, EP300, ERCl, ERC2, EVC, EXOC3, EXOC6B, FAMIG62A,
FAM174A, FAMI1I95B, FAMZ2O08B, FAM49B, FAM69B, FBN2, FBXL16, FBXO9, FGD4, FHOD3, GALC, GBPl, GLCE, GNG1l2, GOLGBl, GTSFl, GXYLT1, HDAC5, HDX, HMGXB4, HOXB3, HSDI7B4, HTT, IFT57, IKBKAP, INO8O0, IPP4B, INVS, ITCH, IVD, KDM6A, KDSR, KIAAl524, KIAALl7TIS5, KIDINS220, KIF21A, L3MBTL2, LGALS3, LINCR-0002, LINGO2, LOC400927, LPHNl, LRRCl, LRRC42, LYRM1, MACROD2, MANEA, MAPKI10O, MARCH7, MARCH8, MDN1, MEAF6, MEMOl, MEN2, MLLTI10O, MMS19, MORF4L1, MRPL39, MRPL45, MRPS28, MTMR3, MYB, MYCBP2, MYLK, NEDD4, NFASC, NGF, NIPAl, NLGN1, NLN, NREP, NSUN4, NUPL1, OSBPL3, PAPD4, PBX3, PCDH10, PDE3A, PDE7A, PDXDCl, PDXDC2P, PELI1, PIGN, PITPNB, PMS1, PNISR, POMT2, PPARG, PPFIBPl, PRPF3l1, PSMA4, PXK, RAB23, RAF1, RAPGEF1, RASIP1, RBBP8, RCOR3, RERE, RGL1, RNF130, RNF144A, RNF213, RPF2, RPS10, SAMD4A, SCOl, SENP6, SF3B3, SGIP1, SGMS1, SGPLl, SH2B3, SKPl, SLC1I2A2, SLC25Al6, SLC25Al7, SMOX, SNAP23, SNX24, SNX7, SOCS6, SOGA2, SORCS1, SPIDR, SPRYD7, SREK1, SSBPl, STRAD8, STXBP4, STXBP6, SUPT20H, TAF2, TARBPl, TASP1, TBCA, TBLIXR1, TCF4, TEKT4P2, TET1l, TIAMI, TJAP1, TJP2, TMEM214, TMX3, TNRC6A, TRAF3, TRIMG65, TSPAN7, TXNL4B, UBE2D3, UBE2L3, UBN2, UNC13B, URGCP-MRPS24, UVRAG, VDAC2, WDR27, WDR90, WHSC2, WNK1l, XRN2, ZFP82, ZMIZ2, ZNF138, ZNF208, ZNF212, ZNF280D, ZNF350, ZNF37BP, ZNF426, ZNF618, ZNF680, ZNF730, ZNET7T, ZNF7804A, ZNF836 e ZSCAN25.
[0083] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: APOA?2, ASAPl, BRCAl, BRCA2, CDKNIC, CRX, CTRC, DENND5A, DIAPH3, DMD, DNAH11, EIF2B3, GALC, HPSl, HTT, IKBKAP, KIAAl524, LMNA, MECP2, PAPD4, PAX6, PCCB, PITPNB, PTCHI1, SLC34A3, SMN2, SPINK5, SREKl, TMEM67, VWF, XDH e XRN2.
[0084] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene é, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABCAl, ABCAlIO, ABCB7, ABCB8, ABCCl, ABCC3, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM15, ADAM17, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDC1, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP8L, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1l, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHD1- EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD13C, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXA6, AP2Bl, AP4B1-AS1, APAFl1, APIP, APOAZ, APP, APTX, ARHGAP1, ARHGAP12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEFl6, ARIDIA, ARID2, ARIDSB, ARL9, ARL15, ARLSB, ARMCX3, ARSJ, ASAPl, ASIC1, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2C1, ATXN1, ATXN3, AURKA, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRN1I, BECNl, BEND6, BHMT2, BICD1, BINI, BIN3, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPF1, BSCL2, BTBD10, BTG2, BTN3Al, BzWl, CIQTNF9B- AS1, Clorf27, Clorf86, ClO0orf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl20rf56, Cl40rfl132, Cl7orf76-AS1, Cl90rf47, C2orf47, C3, C4o0orf27, C5orf24, C6orf4is, CT7orf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C9o0rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNA2ZD2, CACNBl, CACNB4, CADM1, CADM2, CALU, CAMKKI1, CAND2, CAPNS1, CASC3, CASP7, CASPBAP2, CAV1, CCARl, CCDCT77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDCl22, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHll, CDHI13, CDH18, CDKI11B, CDKl6, CDKALl, CDKNIC, CECR7, CELSRl, CEMIP, CENPI, CEP112, CEPl62, CEP170, CEP192, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEK1, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOT1, CNRIPl, CNTDl, CMSSl1, CNOT7, CNRIP1, CNTN1, COG1l,
COLIAl, COLI1Al, COL1I2Al, COLI4Al, COLI5Al, COL5Al, COL5A3, COL6Al, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPS7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLFl, CRLSl, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYL1, CSDEl, CSNKIAl, CSNKIE, CSNKIGl, CTDSP2, CTNND1l, CTRC, CUL2, CUL4A, CUXl, CYB5B, CYBSR2, CYBRDl, CYGB, CYPIBl, CYP51Al, DAAM1, DAB2, DACT1, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAFI17, DCBLD2, DCLK1, DCN, DCUNID4, DDAH1, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDRI1, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGS1, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENNDS5A, DEPTOR, DET1, DFNB59, DGCR2, DGKl, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLC1, DLG5, DMD, DMXL1, DNAH8, DNAH11, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCK1, DOCKl1l, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1IIl, DYRKIA, DZIP1L, EBF1, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EFEMP1, EGR1, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20OS, ENAH, ENG, ENOXl, ENPPl, ENPP2, ENSA, EP300, EPTl, ERCl, ERC2, ERCC1, ERCC8, ERLIN2, ERRFI1l, ESM1, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADSl, FADS2, FAFl, FAIM, FAMI11A, FAM126A, FAMI3A, FAMIG6OAl, FAMIG62A, FAMI74A, FAM1I95B, FAM198SE, FAM20A, FAM20O8B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAM65A, FAM65B, FAM69B, FAP, FARP1, FBLN2, FBN2, FBXL16, FBXL6, FBXO9, FBXOlO, FBXOl8, FBXO3l, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTI1, FDPS, FER, FEZl, FGD4, FGD5-ASl, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLTl, FNl, FNBPl, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXK1, FRAS1, FSCN2, FUS, FYN, GABPB1, GAL3ST4, GALC, GALNT1, GALNTI15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GBPl, GCFC2, GLCE, GCNT1, GDF6, GGACT, GHDC, GIGYF2, GJC1, GLCE, GMIP, GNAl3, GNAQ, GNAS, GNG12, GNL3L, GOLGA2, GOLGA4, GOLGBl, GORASPl, GPRlI, GPRI83, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREM1, GRK6, GRTPl, GSEl, GTF2H2B, GTSF1, GUCAIB, GULP1, GXYLT1, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3,
HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-AS1, HEG1, HEPH, HEY1, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCS1, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOXl, HNMT, HNRNPR, HNRNPULI1, HPI1BP3, HPS1, HRH1, HSD1I7B12, HSPAIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDH1, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, IL16, IL6ST, INA, INHBA, INO8O, IPP4B, INPP5SK, INSIGl, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGAl1l, ITGA8, ITGAV, ITGB5, ITGB8, ITIHI1, ITM2C, ITPKA, ITSNlI, IVD, KANSL3, KAT6B, KCNK2, KCNS1, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAIO33, KIAAl143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl522, KIAAI524, KIAAI5S49, KIAAlI7I15, KIAALI755, KIDINS220, KIF14, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRG1, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAP1-l1, KRTAP1-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBl, LAMB2P1, LARP4, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMS1, LINCOO0341, LINCO0472, LINCOO570, LINCOO578, LINCOO607, LINCOO657, LINCOO678, LINCOO0702, LINCOO886, LINCO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMOD1, LOC400927, LONPl, LOX, LPHNl, LRBA, LRCH4, LRIG1, LRP4, LRP8, LRRCl, LRRC32, LRRC39, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPDl, LYRM1, LZTS2, MACROD2, MAFB, MAGED4, MAGED4B, MAMDC2, MANIA2, MAN2ZAl, MAN2C1, MANEA, MAP4K4, MAPK10, MAPK13, MARCH7, MARCH8, MASP1, MB, MB21D2, MBD1l, MBOAT7, MC4R, MCM10, MDM2, MDNl, MEAF6, MECP2, MED1, MEDI3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMOl, MEPCE, MFGE8, MFN2, MIAT, MICAL2, MINPPI1, MIR612, MKL1, MKLNl, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10O, MMP24, MMS19, MMS22L, MN1, MORF4L1, MOXDl, MPPEl, MPZL1, MRPL3, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSHG6, MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDl, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1I, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK,
MYO1D, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEOl, NEURLI1B, NF2, NFASC, NFE2L1, NFXl, NGF, NGFR, NHLHl, NID1, NID2, NIPAl, NKX3-1, NLGN1l, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRD1, NREP, NRG1, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1, NUDT4, NUPI153, NUP35, NUP50, NUPL1, NUSAPl, OCLN, ODF2, OLR1, OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPL10, OSMR, OXCT1l, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCCB, PCDH10, PCDHGB3, PCGF3, PCMI1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDE1IC, PDE3A, PDE4A, PDESA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEARI, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHF19, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZO1, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNM1, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHAS, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNCl, PMSl, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPIP5Kl, PPIP5K2, PPMIE, PPPIRI2A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKCA, PRKDC, PRKG1, PRMT1, PRNP, PRPF31, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMCI1, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCHl, PTGIS, PTK2B, PTPNlI4, PTX3, PUF60O, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RAD1, RAD9B, RAD23B, RAF1, RALB, RAPIGDS1, RAPGEF1, RARG, RARS, RARS2, RASIP1, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RDX, RERE, RFTN1, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIF1, RNF14, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, ROR1, ROR2, RPAl, RPF2, RPL10, RPS10, RPS6KB2, RPSSKCl, RRBPl, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SECG61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIPl, SGK3, SGMS1,
SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RFl, SH3YLl, SHROOM3, SIGLECIO, SKA2, SKIL, SKPl, SLCI2A2, SLC24A3, SLC25Al6, SLC25Al7, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39Al0, SLC4A4, SLC4Al1, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6Al5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHD1, SMG1, SMGIP3, SMOX, SMPDA4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCS1l, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATAZO, SPATA5S, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SQOLE, SORDL, SQOSTMI, SRCAP, SREBF1, SRGAPI, SRRMl, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STATI1, STAT3, STAT4, STAUl, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIP, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULF1, SUPT20H, SVEP1, SYNE1, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACC1, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBP1, TARS, TASPl, TBCI1D15, TBCA, TBLI1XR1, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENCl, TENM2, TEP1, TET1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAMI, TIMP2, TJAP1, TJP2, TLE3, TLKlI, TMC3, TMEM67, TMEMIO2, TMEM1I19, TMEMI134, TMEM154, TMEMI89-UBE2VI, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM50B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSFI12A, TNFRSF14, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNRCI8Pl, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIPl, TP53INPl, TPRG1, TRAF3, TRAK1, TRAPPC12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIMG65, TRIM66, TRMTIL, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPANI1, TSPAN18, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2SURP, UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBOLN4, UCHL5, UHMKI1, UHRFIBP1L, UNCI3B, UNC5B, URGCP, URGCP-MRPS24, USPl9, USP7, USP27X, UVRAG, VANGLI, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-ASI1,
VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISPl, WNK1, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTRl, XDH, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YES1l, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl4, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCll, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-AS1, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF431, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNF74, ZNET764, ZNET7T77, ZNF778, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF836, ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25.
[0085] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que não é SMN2.
[0086] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que não é selecionado a partir de: ABHD10, ADAM12, AKTl, ANXAll, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXINl, BAIAP2, CCNBIIPl, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPN1l, ERGIC3, FOXMl, GGCT, GRAMD3, HSD1I7B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIBl, MRPL39, PCBP4, PPHLNlI, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SREK1, STRN3 e TNRC6A.
[0087] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que não é selecionado a partir de: ABHD10, ADAM12, AKT1, ANXAl1, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXINlI, BAIAP2, CCNBIlIP1, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPN1, ERGIC3, FOXMl, GGCT, GRAMD3, HSDI7B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIB1, MRPL39, PCBP4, PPHLN1, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SMN2, SREK1, STRN3 e TNRC6A.
[0088] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é SMN2.
[0089] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABHD1I0, ADAM12, AKTl, ANXAl1l, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXIN1I, BAIAP2, CCNB1lIP1, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPNl, ERGIC3, FOXMl, GGCT, GRAMD3, HSDI7B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIBl, MRPL39, PCBP4, PPHLNl, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SREK1, STRN3 e TNRC6A.
[0090] Em outro aspecto específico aqui descrito, o gene, ou o transcrito de RNA é transcrito de um gene que é selecionado a partir de: ABHD1I0, ADAM12, AKT1, ANXAll, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXINl, BAIAP2, CCNBIlIP1, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPN1, ERGIC3, FOXMl, GGCT, GRAMD3, HSDI7B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIB1, MRPL39, PCBP4, PPHLN1, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SMN2, SREK1, STRN3 e TNRC6A.
[0091] Em um aspecto, a invenção provê um método de modulação da quantidade e modificação do tipo de uma proteína produzida por uma célula contendo a construção gênica artificial como descrita acima, em que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que Fórmula (1) é: A e N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S; x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil)», CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Cicaalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino-
Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Cisalcoxi, Ci-salquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-asalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-a1alquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil).-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-asalquila, (Ci-aalquil)>-amino- carbonil-Ciaalquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-icicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril-
Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ciaalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; R1a é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ciaalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Cisalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ciasalquila ou hidroxil-Ciasalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0092] Em outro aspecto, a invenção provê um método de modulação da quantidade e modificação do tipo de uma proteína produzida por uma célula contendo a construção gênica artificial como descrita acima, em que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que Fórmula (1) é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia) e Fórmula (Ib):
AY IA º N=N 4% a (Ia) (Ib) ou uma forma do mesmo, em que: xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Ca1iocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R2;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cizalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ci-salquil-amino, (Cisalquil)> amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila,
Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ciaalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-caalquil-Cicasalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-salcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Cisalcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3cicloalquil-Cisalcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, heterociclil-Ci-.alcoxi, fenila ou fenil-Cialcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R7 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-
Ci-aalquila, Ciaalcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-salquenila, C3-rcicloalquila ou heterociclil-Ci-aalquila;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salquil-carbonila, Cisalcoxi, halo-Cisalcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Cisalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-aalquil)2>-amino-Ci-salcoxi, Ci-asalquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-asalcoxi- carbonila, Cialcoxi-carbonil-amino, Ci-alcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3z-rcicloalquila, C3a-ircicloalquil-Ci-aalcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ciaalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Cisalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-asalquila, hidroxil-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2>-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e
Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Ci-salquila;
em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0093] Em um aspecto específico, no contexto de DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgtrngn (SEQ ID NO: 1809), CNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1810), GNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1811), TNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1812), NAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1813), NCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1814), NGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1815), NTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1816), AAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1817), ACGAgtrngn (SEQ ID NO: 1818), AGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1819), ATGAgtrngn (SEQ ID NO: 1820), CAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1821), CCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1822), CGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1823), CTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1824), GAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1825), GCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1826), GGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1827), GTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1828), TAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1829), TCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1830), TGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1831) e TTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1832), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo.
Em um aspecto mais específico, no contexto de DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgtragt (SEQ ID NO: 1833), CNGAgtragt (SEQ ID NO: 1834), GNGAgtragt (SEQ ID NO: 1835), TNGAgtragt (SEQ ID NO: 1836), NAGAgtragt (SEQ ID NO: 1837), NCGAgtragt (SEQ ID NO: 1838), NGGAgtragt (SEQ ID NO: 1839), NTGAgtragt (SEQ ID NO: 1840), AAGAgtragt (SEQ ID NO: 1841), ACGAgtragt (SEQ ID NO: 1842), AGGAgtragt (SEQ ID NO: 1843), ATGAgtragt (SEQ ID NO: 1844), CAGAgtragt (SEQ ID NO: 1845), CCGAgtragt (SEQ ID NO: 1846), CGGAgtragt (SEQ ID NO: 1847), CTGAgtragt (SEQ ID NO: 1848), GAGAgtragt (SEQ ID NO: 1849), GCGAgtragt (SEQ ID NO: 1850), GGGAgtragt (SEQ ID NO: 1851), GTGAgtragt (SEQ ID NO: 1852),
TAGAgtragt (SEQ ID NO: 1853), TCGAgtragt (SEQ ID NO: 1854), TGGAgtragt (SEQ ID NO: 1855) e TTGAgtragt (SEQ ID NO: 1856), em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo. Em um ou mais aspectos aqui providos, N é adenina ou guanina. Em vários aspectos específicos, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico é uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico não endógeno, ou seja, um transcrito do RNA precursor que compreende o REMS intrônico não endógeno não encontrado naturalmente na sequência de DNA da construção artificial.
[0094] Em um aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5“ para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação, e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: As N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil),, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ciaalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-raalcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-asalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-ircicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ciasalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2z-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Cisalquila, Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, C2-2alquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2:-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)>-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-asalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi,
Cr-aalquenila, Cr-aal quenil-amino-carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra É selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Cisalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0095] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- mMRNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré- mMRNA em contato com um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA
GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é:
Is
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci1alquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0096] Em um aspecto específico do aspecto anterior, o íntron compreende ainda no sentido 5" para 3': um sítio de splice 5' um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' a montante do iREMS.
[0097] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- mMRNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré- mMRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende três exons e dois íntrons, em que três exons e dois íntrons estão na ordem seguinte de 5" para 3": um primeiro exon, um primeiro íntron, um segundo exon, um segundo íntron e um terceiro exon, em que o primeiro íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação e um primeiro sítio de splice 3', em que o segundo íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3": um segundo sítio de splice 5', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W. x TB N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs Ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Coiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-caalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),>-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),;-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-
Ci-aalquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-,alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-salcoxi- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Car-1salquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, heterociclil-Ci-'alcoxi, fenila ou fenil-Cialcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-aalquila, Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)7;-amino- carbonil-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-alquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-raalcoxi, Ci-aalquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-aalcoxi, Ci-salcoxi-Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-aalquenila, C2-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci4salquila ou hidroxil-Ciasalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[0098] Em alguns aspectos, o iREMS é um iREMS endógeno. Em outros aspectos, o iREMS é um iREMS não endógeno.
[0099] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5' para 3": um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação, e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado dentre os genes listados em uma tabela no presente, sendo que a Fórmula (1) é:
ços N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil)»z, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Coiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Ciasalquil-amino, (Cisalquil);:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2.-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Ci-asalquil)2-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci1alquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-1alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Cisalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- 7cicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-asalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-1alquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Ci-ralquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-asalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-asalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-asalquil),;>-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi,
hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-salquenila, C2r-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Cisalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00100] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mMRNA maduro produzido por um transcrito de pré- mMRNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré- mMRNA em contato com um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado dentre os genes listados em uma tabela no presente, sendo que a Fórmula (1) é: W.
Is N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-1salquila, amino, Ci-nvalquil-amino, (Ciaalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),.-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),.-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Cisalquil),.-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila,
heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-'alquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, C2-aalquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino,
(Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)2z-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil).-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil)>;-amino- carbonil-Ciaalquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Cisalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ciasalcoxi, Ci-salquil-Ci-aalcoxi, Ci-asalquil-amino- Cisalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-icicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-nalcoxi, C3z-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-rsalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-salquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00101] Em um aspecto específico do aspecto anterior, o íntron compreende ainda no sentido 5' para 3': um sítio de splice 5',
um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' a montante do iREMS.
[00102] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré- mMRNA em contato com um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende três exons e dois íntrons, em que três exons e dois íntrons estão na ordem seguinte de 5º para 3": um primeiro exon, um primeiro íntron, um segundo exon, um segundo íntron e um terceiro exon, em que o primeiro íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação e um primeiro sítio de splice 3', em que o segundo íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3": um segundo sítio de splice 5', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação, e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado dentre os genes listados em uma tabela no presente, sendo que a Fórmula (1) é: As N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil),, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ciaalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-raalcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-asalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-ircicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ciasalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2z-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Cisalquila, Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, C2-2alquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclila-Ci-salquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2:-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)>-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-asalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi,
Cr-aalquenila, Cr-aal quenil-amino-carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra É selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Cisalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00103] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de MRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3", um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é:
Is
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci1alquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00104] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- mMRNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré- mMRNA em contato com um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3": um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W.
Is N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-1salquila, amino, Ci-nvalquil-amino, (Ciaalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),.-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),.-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Cisalquil),.-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila,
heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-'alquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, C2-aalquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino,
(Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)2z-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil).-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil)>;-amino- carbonil-Ciaalquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Cisalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ciasalcoxi, Ci-salquil-Ci-aalcoxi, Ci-asalquil-amino- Cisalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-icicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-nalcoxi, C3z-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-rsalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-salquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00105] Em um aspecto específico do aspecto anterior, o íntron compreende ainda no sentido 5' para 3': um sítio de splice 5',
um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' a montante do iREMS.
[00106] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré- mMRNA em contato com um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende três exons e dois íntrons, em que três exons e dois íntrons estão na ordem seguinte de 5º para 3": um primeiro exon, um primeiro íntron, um segundo exon, um segundo íntron e um terceiro exon, em que o primeiro íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação e um primeiro sítio de splice 3', em que o segundo íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3": um segundo sítio de splice 5', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação, e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: A e N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S; xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Cicaalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino-
Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Cisalcoxi, Ci-salquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-asalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-a1alquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil).-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-asalquila, (Ci-aalquil)>-amino- carbonil-Ciaalquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-icicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril-
Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ciaalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; R1a é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ciaalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Cisalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ciasalquila ou hidroxil-Ciasalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00107] Em um aspecto específico, o transcrito de pré-mRNA está em uma célula ou um lisado da célula e o método compreende colocar o composto em contato com a célula ou o lisado da célula. Em um aspecto específico, o método modula a quantidade e/ou modifica o tipo de uma proteína produzida a partir do transcrito do mRNA maduro e produzida na célula ou no lisado da célula.
[001080] Em um aspecto específico, o método compreende administrar o composto a um indivíduo. Em um aspecto específico, o método modula a quantidade e/ou modifica o tipo de uma proteína produzida a partir do transcrito do mMRNA maduro e produzida no indivíduo. Em um aspecto, o indivíduo não é humano. Em outro aspecto, o indivíduo é humano.
[00109] Em um aspecto específico, o transcrito do mRNA maduro codifica uma proteína repórter detectável.
[00110] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir ou tratar uma doença ou transtorno no qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene é benéfica para a prevenção ou o tratamento da doença, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito a um indivíduo que o necessita, em que uma, duas, três ou mais das isoformas de RNA são produzidas pela modificação do splicing de RNA de um transcrito de pré-mRNA que compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5", um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W. x TB N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs Ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Coiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-caalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),>-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),;-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-
Ci-aalquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-,alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-salcoxi- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Car-1salquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, heterociclil-Ci-'alcoxi, fenila ou fenil-Cialcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-aalquila, Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)7;-amino- carbonil-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-alquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-raalcoxi, Ci-aalquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-aalcoxi, Ci-salcoxi-Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-aalquenila, C2-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci4salquila ou hidroxil-Ciasalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00111] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir ou tratar uma doença ou transtorno no qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene é benéfica para a prevenção ou o tratamento da doença, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito a um indivíduo que o necessita, em que uma, duas, três ou mais das isoformas de RNA são produzidas a partir de um transcrito de pré-mRNA compreendendo dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W.,
A TB N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil),, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Cisalquil),;-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ciaalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-csalcoxi, amino-Ci-1alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-rnalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci4.alquil- amino-carbonil-Ci-asalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2z-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Cisalquila, Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, C2-2alquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2:-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)>-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-asalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi,
Cr-aalquenila, Cr-aal quenil-amino-carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra É selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Cisalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00112] Em um aspecto específico do aspecto anterior, o íntron compreende ainda no sentido 5' para 3': um sítio de splice 5', um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' a montante do iREMS.
[00113] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir ou tratar uma doença ou transtorno no qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene é benéfica para a prevenção ou o tratamento da doença, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito a um indivíduo que o necessita, em que uma, duas, três ou mais das isoformas de RNA são produzidas a partir de um transcrito de pré-mRNA compreendendo três exons e dois íntrons, em que três exons e dois íntrons estão na ordem seguinte de 5' para 3': um primeiro exon, um primeiro íntron, um segundo exon, um segundo íntron e um terceiro exon, em que o primeiro íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5 para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação e um primeiro sítio de splice 3', em que o segundo íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5" para 3': um segundo sítio de splice 5', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W.,
A TB N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S; xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NRs ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri, em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de
N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-asalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-asalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2>-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalgquila, (Cisalquil) > -amino-carbonil-Ci-aalquila, Cixalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ciaalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-,alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),;-amino-Ci-salcoxi,
Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci.alquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-asalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-asalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-a2alquenila, C3a-icicloalquila ou heterociclil-Ci-salquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-salquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-salquila, Ci-asalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-asalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-alquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-ralcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-aalquenila, C2-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci4s/alquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e
Rs é hidrogênio, Cisalquila ou hidroxil-Cisalquila;
em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00114] Em alguns aspectos, o iREMS é um iREMS endógeno. Em outros aspectos, o iREMS é um iREMS não endógeno.
[00115] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de RNA incluindo exons e um ou mais íntrons, em que pelo menos um íntron compreende um iREMS que está a jusante de um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', sendo que o iREMS compreende a sequência GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00116] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de RNA incluindo dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que a sequência de nucleotídeos do RNA do íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um iREMS, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00117] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de RNA incluindo dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que a sequência de nucleotídeos do RNA do íntron compreende no sentido 5' para 3": um iREMS, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00118] Em outro aspecto, a invenção provê uma célula que compreende uma construção gênica artificial aqui descrita.
[00119] Em um aspecto específico, o iREMS compreende uma sequência de RNA GAguragu, em que r é adenina ou guanina.
[00120] Em outro aspecto específico, o iREMS compreende uma sequência de RNA NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo. Em um aspecto específico, a sequência do RNA NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1) é selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgurngn (SEQ ID NO: 4), CNGAgurngn (SEQ ID NO: 5), GNGAgurngn (SEQ ID NO: 6), UNGAgurngn (SEQ ID NO: 7), NAGAgurngn (SEQ ID NO: 8), NCGAgurngn (SEQ ID NO: 9), NGGAgurngn (SEQ ID NO: 10), NUGAgurngn (SEQ ID NO: 11), AAGAgurngn (SEQ ID NO: 12), ACGAgurngn (SEQ ID NO: 13), AGGAQurngn (SEQ ID NO: 14), AUGAgurngn (SEQ ID NO: 15), CAGAgurngn (SEQ ID NO: 16), CCGAgurngn (SEQ ID NO: 17), CcGGAgurngn (SEQ ID NO: 18), CUGAgurngn (SEQ ID NO: 19), GAGAgurngn (SEQ ID NO: 20), GCGAgurngn (SEQ ID NO: 21) GGGAgurngn (SEQ ID NO: 22), GUGAgurngn (SEQ ID NO: 23), UAGAgurngn (SEQ ID NO: 24), UCGAgurngn (SEQ ID NO: 25), UGGAgurngn (SEQ ID NO: 52) e UUÚGAgurngn (SEQ ID NO: 53), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo.
[00121] Em outro aspecto específico, o iREMS compreende uma sequência de RNA NNGAguragu (SEQ ID NO: 2), em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo. Em um aspecto específico, a sequência do RNA NNGAguragu (SEQ ID NO: 2) é selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAguragu (SEQ ID NO: 28),
CNGAguragu (SEQ ID NO: 29), GNGAguragu (SEQ ID NO: 30), UNGAguragu (SEQ ID NO: 31), NAGAguragu (SEQ ID NO: 32), NCGAguragu (SEQ ID NO: 33), NGGAguragu (SEQ ID NO: 34), NUGAguragu (SEQ ID NO: 35), AAGAguragu (SEQ ID NO: 36), ACGAguragu (SEQ ID NO: 37), AGGAguragu (SEQ ID NO: 38), AUGAguragu (SEQ ID NO: 39), CAGAguragu (SEQ ID NO: 40), CcCcGAguragu (SEQ ID NO: 41), CGGAguragu (SEQ ID NO: 42), CUGAguragu (SEQ ID NO: 43), GAGAguragu (SEQ ID NO: 44), GCGAguragu (SEQ ID NO: 45), GGGAguragu (SEQ ID NO: 46), GUGAguragu (SEQ ID NO: 47), UVUAGAguragu (SEQ ID NO: 48), UCGAguragu (SEQ ID NO: 49), UGGAguragu (SEQ ID NO: 489) e UUGAguragu (SEQ ID NO: 508), em que r é adenina ou guanina, e N é qualquer nucleotídeo.
[00122] Em certos aspectos, n é adenina ou guanina.
[00123] Em um aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA, produzido a partir de uma sequência de DNA, em contato com um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W.
Is N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-1salquila, amino, Ci-nvalquil-amino, (Ciaalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),.-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),.-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Cisalquil),.-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila,
heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-'alquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, C2-aalquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino,
(Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)2z-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil).-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil)>;-amino- carbonil-Ciaalquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Cisalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ciasalcoxi, Ci-salquil-Ci-aalcoxi, Ci-asalquil-amino- Cisalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-icicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-nalcoxi, C3z-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-rsalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-salquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00124] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA que é produzido por uma sequência de DNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA produzido a partir da sequência de DNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W.
A TB N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S; xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Ca1iocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R2;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cizalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila,
(Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),;-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-.alcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Ci-csalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)>2:-amino-Ci-salcoxi, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R7 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino-
Ci-aalquila, (Ci-salquil)2z-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-aalquila, Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3a-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2,-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil)>;-amino- carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-asalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Cisalquil- carbonila, Cisalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Cisalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3-icicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-
Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ciaalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),.-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-salquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00125] Em um aspecto específico do aspecto anterior, a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende ainda no sentido 5' para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS.
[00126] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- mMRNA que é produzido por uma sequência de DNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA produzido a partir da sequência de DNA em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica três exons e dois íntrons, em que as sequências de nucleotídeos que codificam os três exons e os dois íntrons, respectivamente, estão na ordem seguinte de 5“ para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro íntron, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo íntron e uma sequência de nucleotídeos que codifica um terceiro exon, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o primeiro íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o segundo íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 5", uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é:
A ns
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Cicaalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino-
Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Cisalcoxi, Ci-salquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-asalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-a1alquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Cisalquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil) ;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil).-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-asalquila, (Ci-aalquil)>-amino- carbonil-Ciaalquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-icicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril-
Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ciaalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; R1a é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ciaalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Cisalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ciasalquila ou hidroxil-Ciasalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00127] Em alguns aspectos, a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS é uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS endógeno. Em outros aspectos, a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS é uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS não endógeno.
[00128] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de MRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA, produzido a partir de uma sequência de DNA, em contato com um composto de Fórmula (IL) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que a sequência de DNA é a sequência de DNA de um gene que é selecionado dentre os genes listados em uma tabela no presente, sendo que a Fórmula (1) é:
Is
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de
N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-asalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-asalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2>-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalgquila, (Cisalquil) > -amino-carbonil-Ci-aalquila, Cixalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ciaalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-,alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),;-amino-Ci-salcoxi,
Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci.alquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-asalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-asalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-a2alquenila, C3a-icicloalquila ou heterociclil-Ci-salquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-salquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-salquila, Ci-asalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-asalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-alquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-ralcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-aalquenila, C2-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci4s/alquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e
Rs é hidrogênio, Cisalquila ou hidroxil-Cisalquila;
em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00129] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA que é produzido por uma sequência de DNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA produzido a partir da sequência de DNA em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que a sequência de DNA é a sequência de DNA de um gene que é selecionado dentre os genes listados em uma tabela no presente, sendo que a Fórmula (1) é:
ços N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil)»z, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Coiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Ciasalquil-amino, (Cisalquil);:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2.-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-salquila, (Ci-asalquil)2-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci1alquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-1alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Cisalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- 7cicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-asalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-1alquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Ci-ralquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-asalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-asalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-asalquil),;>-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi,
hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-salquenila, C2r-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Cisalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00130] Em um aspecto específico do aspecto anterior, a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende ainda no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS.
[00131] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA que é produzido por uma sequência de DNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA produzido a partir da sequência de DNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica três exons e dois íntrons, em que as sequências de nucleotídeos que codificam os três exons e os dois íntrons, respectivamente, estão na ordem seguinte de 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro íntron, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon, a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo íntron e uma sequência de nucleotídeos que codifica um terceiro exon, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o primeiro íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o segundo íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que a sequência de DNA é a sequência de DNA de um gene que é selecionado dentre os genes listados em uma tabela no presente, sendo que a Fórmula (1) é:
As
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Cicaalquil);- amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2.-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-raalcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, Ca-ircicloalquil-Ci-salcoxi, C3- 1icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cialquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-'alquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00132] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA, produzido a partir de uma sequência de DNA, em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3", uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W. x TB N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs Ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Coiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-caalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),>-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),;-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-
Ci-aalquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-,alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-salcoxi- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Car-1salquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, heterociclil-Ci-'alcoxi, fenila ou fenil-Cialcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-aalquila, Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)7;-amino- carbonil-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-alquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-raalcoxi, Ci-aalquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-aalcoxi, Ci-salcoxi-Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-aalquenila, C2-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci4salquila ou hidroxil-Ciasalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00133] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA que é produzido por uma sequência de DNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA produzido a partir da sequência de DNA em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é:
Is
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci1alquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00134] Em um aspecto específico do aspecto anterior, a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende ainda no sentido 5' para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' a montante do iREMS.
[00135] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA que é produzido por uma sequência de DNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA produzido a partir da sequência de DNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que a sequência de DNA codifica três exons e dois íntrons, em que as sequências de nucleotídeos que codificam os três exons e os dois íntrons, respectivamente, estão na ordem seguinte de 5'/ para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro íntron, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo íntron e uma sequência de nucleotídeos que codifica um terceiro exon, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o primeiro íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o segundo íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 5", uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é:
As
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Cicaalquil);- amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2- amino-Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-valquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2.-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-raalcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, Ca-ircicloalquil-Ci-salcoxi, C3- 1icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cialquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-'alquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00136] Em um aspecto específico, o transcrito de pré-mRNA está em uma célula ou um lisado da célula e o método compreende colocar o composto em contato com a célula ou o lisado da célula. Em um aspecto específico, o método modula a quantidade e/ou modifica o tipo de uma proteína produzida a partir do transcrito do mRNA maduro e produzida na célula ou no lisado da célula.
[00137] Em um aspecto específico, o método compreende administrar o composto a um indivíduo. Em um aspecto específico, o método modula a quantidade e/ou modifica o tipo de uma proteína produzida a partir do transcrito do mMRNA maduro e produzida no indivíduo. Em um aspecto, o indivíduo não é humano. Em outro aspecto, o indivíduo é humano.
[00138] Em um aspecto específico, o transcrito do mRNA maduro codifica uma proteína repórter detectável.
[00139] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir ou tratar uma doença ou transtorno no qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene é benéfica para a prevenção ou o tratamento da doença, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito a um indivíduo que o necessita, em que uma, duas, três ou mais das isoformas de RNA são produzidas a partir de um transcrito de pré-mRNA que é produzido a partir de uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende no sentido 5'/ para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W. oÇs N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
x é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs Ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-1salquila, amino, Ci-nvalquil-amino, (Ciaalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),.-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-salcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino-
Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-'alquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil)>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-aalquila, Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila,
Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil).-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino- carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-asalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3a-icicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-raalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Cisalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00140] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir ou tratar uma doença ou transtorno no qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene é benéfica para a prevenção ou o tratamento da doença, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito a um indivíduo que o necessita, em que uma, duas, três ou mais das isoformas de RNA são produzidas a partir de um transcrito de pré-mRNA que é produzido a partir de uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação, e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: WO XxX Is N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquil),», CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que o Ca1iocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R2;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cizalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila,
(Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),;-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-.alcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Ci-csalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)>2:-amino-Ci-salcoxi, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-'aalcoxi, fenila ou fenil-Ciaalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R7 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino-
Ci-aalquila, (Ci-salquil)2z-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-aalquila, Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3a-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2,-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil)>;-amino- carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-asalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Cisalquil- carbonila, Cisalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Cisalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3-icicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-
Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ciaalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),.-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-salquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00141] Em um aspecto específico do aspecto anterior, a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende ainda no sentido 5' para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS.
[00142] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir ou tratar uma doença ou transtorno no qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene é benéfica para a prevenção ou o tratamento da doença, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito a um indivíduo que o necessita, em que uma, duas, três ou mais das isoformas de RNA são produzidas a partir de um transcrito de Ppré-mRNA que é produzido a partir de uma sequência de DNA que codifica três exons e dois íntrons, em que as sequências de nucleotídeos que codificam os três exons e os dois íntrons,
respectivamente, estão na ordem seguinte de 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro íntron, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo íntron e uma sequência de nucleotídeos que codifica um terceiro exon, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o primeiro íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o segundo íntron compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA incluindo, no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que a Fórmula (1) é: W.,
A TB N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil),, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ciaalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-raalcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-asalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-ircicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ciasalcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2z-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Cisalquila, Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, C2-2alquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2:-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)>-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-asalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi,
Cr-aalquenila, Cr-aal quenil-amino-carbonila, C3a-rcicloalquila C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra É selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Cisalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00143] Em alguns aspectos, a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS é uma sequência endógena de nucleotídeos que codifica o iREMS. Em outros aspectos, a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS é uma sequência não endógena de nucleotídeos que codifica o iREMS.
[00144] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial compreendendo uma sequência de DNA que codifica exons e um ou mais íntrons, em que a sequência de nucleotídeos que codifica pelo menos um íntron compreende uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS que está a jusante de uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', sendo que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende a sequência GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina ené qualquer nucleotídeo.
[00145] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial compreendendo uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5", uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00146] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial compreendendo uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS,
uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00147] Em outro aspecto, a invenção provê uma célula que compreende uma construção gênica artificial aqui descrita.
[00148] Em um aspecto específico, a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtragu, em que r é adenina ou guanina.
[00149] Em outro aspecto específico, a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA NNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1808), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo. Em um aspecto específico, a sequência de DNA NNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1808) é selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgtrngn (SEQ ID NO: 1809), CNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1810), GNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1811), TNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1812), NAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1813), NCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1814), NGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1815), NTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1816), AAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1817), ACGAgtrngn (SEQ ID NO: 1818), AGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1819), ATGAgtrngn (SEQ ID NO: 1820), CAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1821), CCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1822), CGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1823), CTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1824), GAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1825), GCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1826), GGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1827), GTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1828), TAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1829), TCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1830), TGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1831) e TTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1832), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo.
[00150] Em outro aspecto específico, a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA NNGAgtragu (SEQ ID NO: 3609), em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo. Em um aspecto específico, a sequência de DNA NNGAgtragu (SEQ ID NO: 3609) é selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgtragu (SEQ ID NO: 3610), CNGAgtragu (SEQ ID NO: 3611), GNGAgtragu (SEQ ID NO: 3612), TNGAgtragu (SEQ ID NO: 3613), NAGAgtragu (SEQ ID NO: 3614), NCGAgtragu (SEQ ID NO: 3615), NGGAgtragu (SEQ ID NO: 3616), NTGAgtragu (SEQ ID NO: 3617), AAGAgtragu (SEQ ID NO: 3618), ACGAgtragu (SEQ ID NO: 3619), AGGAgtragu (SEQ ID NO: 3620), ATGAgtragu (SEQ ID NO: 3621), CAGAgtragu (SEQ ID NO: 3622), CCGAgtragu (SEQ ID NO: 3623), CGGAgtragu (SEQ ID NO: 3624), CTGAgtragu (SEQ ID NO: 3625), GAGAgtragu (SEQ ID NO: 3626), GCGAgtragu (SEQ ID NO: 3627), GGGAgtragu (SEQ ID NO: 3628), GTGAgtragu (SEQ ID NO: 3629), TAGAgtragu (SEQ ID NO: 3630), TCGAgtragu (SEQ ID NO: 3631), TGGAgtragu (SEQ ID NO: 3632) e TTGAgtragu (SEQ ID NO: 3633), em que r é adenina ou guanina, e N é qualquer nucleotídeo.
[00151] Em certos aspectos, n é adenina ou guanina.
[00152] Em um aspecto específico, o transcrito de pré-mRNA aqui descrito é um transcrito de pré-mRNA de um gene que não é selecionado a partir de: ABHD10, ADAM12, AKT1l, ANXAll, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXINl, BAIAP2, CCNBI1IP1, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPNl, ERGIC3, FOXMl, GGCT, GRAMD3, HSD1I7B4, LARPT7, LRRC42, MADD, MANIBl, MRPL39, PCBP4, PPHLNl, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SMN2, SREKl, STRN3 e TNRCG6A.
Breve descrição dos desenhos
[00153] Figuras 1A-1C. Desenhos esquemáticos representativos do splicing de exon intrônico mediado por um REMS intrônico, onde
5'ss representa um sítio de splice 5'; 3'ss representa um sítio de splice 3'; BP representa um ponto de ramificação do splicing; Exon le e Exon 2e representam eExons; e iExon la representa um exon intrônico. Os eventos de splicing mediados por um REMS intrônico na ausência de um composto aqui descrito são ilustrados por linhas contínuas que conectam exons, os eventos de splicing mediados por um REMS intrônico na presença de um composto aqui descrito são ilustrados por linhas tracejadas conectando exons e eExons ou iExons.
[00154] Figuras 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B e 6A. À produção dose-dependente de iExons em células SH-SY5Y, tratadas por 20 horas com um composto aqui descrito, é mostrada para certos genes nas Figuras 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B. À produção dose-dependente de iExons em células GMO4856, tratadas por 20 horas com um composto aqui descrito, é mostrada para certos genes na Figuras 5A e 5B. A produção dose-dependente de iExons em células SH- SY5Y, tratadas por 20 horas com um composto aqui descrito, é mostrada para o gene ELMO2 na Figura 6A. Para cada Figura, RT- PCR de ponto final do RNA total mostrou as bandas resultantes de interesse para cada gene, como indicado por pontas de setas claras e escuras, em que uma ponta de seta clara representa uma isoforma de exon na ocorrência um splicing endógeno do tipo selvagem; e, em que uma ponta de seta escura representa uma isoforma de exon contendo um iExon incluído no mRNA. Em todos os casos, um aumento na concentração do composto resultou no aparecimento de um produto de PCR de migração mais lenta, contendo o exon intrônico derivado, em que as bandas adicionais vistas são produtos processados intermediários do splicing. O asterisco (*), em algumas Figuras, representa um evento em que o exon direcionado foi omitido (skipped). Assim, o resultado para cada gene demonstra um evento de splicing estatisticamente significante que representa vários aspectos da operação de um REMS intrônico em combinação com compostos modificadores de splicing como aqui descritos.
[00155] Figuras 6B e 6C. A produção de certas isoformas de exon intrônico na presença de um ou mais compostos aqui descritos é mostrada para ELMO2 nesses desenhos esquemáticos, onde a presença de cada isoforma demonstra um evento de splicing estatisticamente significante que representa vários aspectos da interações de uma sequência intrônica de REMS, onde são mostrados um ou mais pontos de ramificação e um ou mais sítios de splice 3" na presença de compostos como aqui descritos.
Elementos de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS)
[00156] Em um aspecto, a invenção provê um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (de outro modo mencionado como “iREMS”) dispondo de elementos capazes de serem reconhecidos por uma pequena molécula modificadora do splicing, em que os elementos do complexo associado ao iREMS, em combinação com a pequena molécula modificadora de splicing, afetam as interações com o spliceossoma como descrito mais detalhadamente abaixo. Em um aspecto específico, o REMS intrônico possui a sequência de nucleotídeos GAgurngn em nível de RNA, em que r é A ou G (ou seja, adenina ou guanina de nucleotídeo purínico) e n é qualquer nucleotídeo. Em outro aspecto específico, o REMS intrônico possui a sequência de nucleotídeos GAguragu em nível de RNA, em que r é adenina ou guanina. Em um ou mais de tais aspectos específicos definidos acima, n é adenina ou guanina.
Em um aspecto mais específico, o REMS intrônico possui a sequência de nucleotídeos NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1) em nível de RNA, em que r é A ou G (ou seja, adenina ou guanina de nucleotídeo purínico) e n ou N é qualquer nucleotídeo.
Em outro aspecto mais específico, o REMS intrônico possui a sequência de nucleotídeos NNGAquragu (SEQ ID NO: 2) em nível de RNA, em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo.
Em um ou mais de tais aspectos mais específicos providos, N é adenina ou guanina.
Em outro aspecto específico, o REMS intrônico está a jusante de um ponto de ramificação intrônico e um sítio de splice 3" intrônico funcional, em que o REMS intrônico compreende uma sequência de nucleotídeos selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgurngn (SEQ ID NO: 4), CNGAgurngn (SEQ ID NO: 5), GNGAgurngn (SEQ ID NO: 6), UNGAgurngn (SEQ ID NO: 7), NAGAgurngn (SEQ ID NO: 8), NCGAgurngn (SEQ ID NO: 9), NGGAgurngn (SEQ ID NO: 10), NUGAgurngn (SEQ ID NO: 11), AAGAgurngn (SEQ ID NO: 12), ACGAgurngn (SEQ ID NO: 13), AGGAQurngn (SEQ ID NO: 14), AUGAgurngn (SEQ ID NO: 15), CAGAgurngn (SEQ ID NO: 16), CCGAgurngn (SEQ ID NO: 17), CcGGAgurngn (SEQ ID NO: 18), CUGAgurngn (SEQ ID NO: 19), GAGAgurngn (SEQ ID NO: 20), GCGAgurngn (SEQ ID NO: 21)
GGGAgurngn (SEQ ID NO: 22), GUGAgurngn (SEQ ID NO: 23), UAGAgurngn (SEQ ID NO: 24), UCGAgurngn (SEQ ID NO: 25), UGGAgurngn (SEQ ID NO: 52) e UUGAgurngn (SEQ ID NO: 53) em nível de RNA, em que r é A ou G (ou seja, adenina ou guanina de nucleotídeo purínico) e n ou N é qualquer nucleotídeo, pelo qual o REMS intrônico, na presença de um composto aqui descrito, funciona como um sítio de splice 5' intrônico, fazendo com que os nucleotídeos NNGA do REMS e os nucleotídeos intrônicos entre o sítio de splice 3' intrônico abaixo e incluindo os nucleotídeos NNGA sejam processados (spliced) no RNA maduro como um exon intrônico, fornecendo um mRNA não funcional não do tipo selvagem.
Em outro aspecto específico, o REMS intrônico está a montante de um ponto de ramificação intrônico e um sítio de splice 3' intrônico funcional, em que o REMS intrônico compreende uma sequência de nucleotídeos selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAqurngn (SEQ ID NO: 4), CNGAgurngn (SEQ ID NO: 5), GNGAgurngn (SEQ ID NO: 6), UNGAgurngn (SEQ ID NO: 7), NAGAgurngn (SEQ ID NO: 8), NCGAgurngn (SEQ ID NO: 9), NGGAgurngn (SEQ ID NO: 10), NUGAgurngn (SEQ ID NO: 11), AAGAgurngn (SEQ ID NO: 12), ACGAgurngn (SEQ ID NO: 13), AGGAgurngn (SEQ ID NO: 14), AUGAgurngn (SEQ ID NO: 15), CAGAgurngn (SEQ ID NO: 16), CCGAgurngn (SEQ ID NO: 17), CGGAgurngn (SEQ ID NO: 18), CUGAgurngn (SEQ ID NO: 19), GAGAgurngn (SEQ ID NO: 20), GCGAgurngn (SEQ ID NO: 21), GGGAgurngn (SEQ ID NO: 22), GUGAgurngn (SEQ ID NO: 23), UAGAgurngn (SEQ ID NO: 24), UCGAgurngn (SEQ ID NO: 25), UGGAgurngn (SEQ ID NO: 52) e UUGAgurngn (SEQ ID NO: 53) em nível de RNA, em que r é A ou G (ou seja, adenina ou guanina de nucleotídeo purínico) e n ou N é qualquer nucleotídeo, pelo qual o REMS intrônico, na presença de um composto aqui descrito, funciona como um sítio de splice 5' intrônico, fazendo com que os nucleotídeos NNGA do REMS e os nucleotídeos intrônicos entre o sítio de splice 3' intrônico abaixo e incluindo os nucleotídeos NNGA sejam processados no RNA maduro como um exon intrônico, fornecendo um mRNA não funcional não do tipo selvagem.
Em um aspecto preferido, o REMS possui uma sequência de nucleotídeos selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAguragu (SEQ ID NO: 28), CNGAguragu (SEQ ID NO:
29), GNGAguragu (SEQ ID NO: 30), UNGAguragu (SEQ ID NO: 31), NAGAguragu (SEQ ID NO: 32), NCGAguragu (SEQ ID NO: 33), NGGAguragu (SEQ ID NO: 34), NUGAguragu (SEQ ID NO: 35), AAGAguragu (SEQ ID NO: 36), ACGAguragu (SEQ ID NO: 37), AGGAguragu (SEQ ID NO: 38), AUGAguragu (SEQ ID NO: 39), CAGAguragu (SEQ ID NO: 40), CCGAguragu (SEQ ID NO: 41) CcGGAguragu (SEQ ID NO: 42), CUGAguragu (SEQ ID NO: 43), GAGAguragu (SEQ ID NO: 44), GCGAguragu (SEQ ID NO: 45), GGGAguragu (SEQ ID NO: 46), GUGAguragu (SEQ ID NO: 47), UAGAguragu (SEQ ID NO: 48), UCGAguragu (SEQ ID NO: 49), UGGAguragu (SEQ ID NO: 489) e UUGAguragu (SEQ ID NO: 508) em nível de RNA, em que r é A ou G (ou seja, adenina ou guanina de nucleotídeo purínico) e N é qualquer nucleotídeo. Em um ou mais aspectos providos, N é adenina ou guanina.
[00157] No contexto de DNA, em um aspecto específico, a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico possui a sequência Gagtrngn, em que r é A ou G (ou seja, adenina ou guanina de nucleotídeo purínico) e n é qualquer nucleotídeo. Em outro aspecto específico, no contexto de DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico possui a sequência Gagtragt, em que r é adenina ou guanina. Em um aspecto específico, no contexto de DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico possui a sequência NNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1808), em que r é A ou G (ou seja, adenina ou guanina de nucleotídeo purínico) e n ou N é qualquer nucleotídeo. Em outro aspecto específico, no contexto de DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico possui a sequência NNGAgtragt (SEQ ID NO: 3634), em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo. Em um aspecto específico, no contexto de
DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgtrngn (SEQ ID NO: 1809), CNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1810), GNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1811), TNGAgtrngn (SEQ ID NO: 1812), NAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1813), NCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1814), NGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1815), NTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1816), AAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1817), ACGAgtrngn (SEQ ID NO: 1818), AGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1819), ATGAgtrngn (SEQ ID NO: 1820), CAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1821), CCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1822), CGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1823), CTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1824), GAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1825), GCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1826), GGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1827), GTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1828), TAGAgtrngn (SEQ ID NO: 1829), TCGAgtrngn (SEQ ID NO: 1830), TGGAgtrngn (SEQ ID NO: 1831) e TTGAgtrngn (SEQ ID NO: 1832), em que r é A ou G (ou seja, adenina ou guanina de nucleotídeo purínico) e n ou N é qualquer nucleotídeo.
Em um aspecto preferido, no contexto de DNA, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgtragt (SEQ ID NO: 1833), CNGAgtragt (SEQ ID NO: 1834), GNGAgtragt (SEQ ID NO: 1835), TNGAgtragt (SEQ ID NO: 1836), NAGAgtragt (SEQ ID NO: 1837), NCGAgtragt (SEQ ID NO: 1838), NGGAgtragt (SEQ ID NO: 1839), NTGAgtragt (SEQ ID NO: 1840), AAGAgtragt (SEQ ID NO: 1841), ACGAgtragt (SEQ ID NO: 1842), AGGAgtragt (SEQ ID NO: 1843), ATGAgtragt (SEQ ID NO: 1844), CAGAgtragt (SEQ ID NO: 1845), CCGAgtragt (SEQ ID NO: 1846), CGGAgtragt (SEQ ID NO: 1847), CTGAgtragt (SEQ ID NO: 1848), GAGAgtragt (SEQ ID NO: 1849), GCGAgtragt (SEQ ID NO: 1850), GGGAgtragt (SEQ ID NO: 1851), GTGAgtragt (SEQ ID NO: 1852),
TAGAgtragt (SEQ ID NO: 1853), TCGAgtragt (SEQ ID NO: 1854), TGGAgtragt (SEQ ID NO: 1855) e TTGAgtragt (SEQ ID NO: 1856), em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo. Em um ou mais aspectos providos, N é adenina ou gquanina.
[00158] Um REMS intrônico pode ser parte de um RNA endógeno ou pode ser introduzido em uma sequência de RNA que não contém naturalmente a sequência intrônica de REMS (em cujo caso, o REMS intrônico introduzido é um REMS intrônico não endógeno, ou seja, um REMS intrônico não naturalmente presente no RNA correspondente. Uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico pode também ser parte de uma sequência de DNA endógeno, ou uma sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico pode ser introduzida em uma sequência de DNA que não contém naturalmente a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico.
[00159] Em um aspecto específico, o REMS está localizado em um íntron e está a montante de um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' funcional, o que, na presença de uma pequena molécula modificadora do splicing, permite que o REMS funcione como um sítio de splice 5'. Sem estar vinculado a qualquer teoria ou mecanismo, os compostos de molécula pequena aqui descritos demonstraram aumentar a afinidade da interação entre o Ul snRNP, bem como outros componentes da maquinaria de splicing do pré- mMRNA, e os nucleotídeos NNGA do REMS, pelo qual, na presença do composto, o REMS intrônico funciona como um sítio de ligação para Ul snRNP, fazendo com que os nucleotídeos intrônicos sejam processados como um exon intrônico.
Uso dos compostos
[00160] Em um aspecto, a invenção provê compostos de Fórmula (1) para uso nos métodos aqui descritos:
Is
N—N
(1)
ou uma forma do mesmo, em que:
W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil)>2, CH=CH, O, NR5s ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci1alquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-raalcoxi, Cr-salquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-alquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, Oes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)72-amino, amino-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),;-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, (Ci-aalquil);-amino-
carbonil-Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-salquil-Ciraalcoxi, Ci-salquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-2alquenila, C2-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-'alcoxi; Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00161] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Tb) para uso nos métodos aqui descritos: AY IA, ? N=N 4 NA 8 (Ia) (1b) ou uma forma do mesmo, em que:
xXx é CHo, CH(Ci-salquila), C(Cisalquil),, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que o arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que o heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que o Caoiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ciaalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil-carbonila, Cisalcoxi, halo-Ciaalcoxi, amino- Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Cisalcoxi, Cisalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-asalcoxi- carbonila, Cialcoxi-carbonil-amino, Ci-csalcoxi-carbonil-amino- Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3z-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ciaalcoxi, C3a-ircicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-asalquila, heterociclila, heterociclil-Ciaalquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil- Ci-aalquila, Ciaalcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-salquenila, C3-rcicloalquila ou heterociclil-Ci-aalquila;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, amino, Ciasalquil-amino, (Cisalquil);:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2.-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-Ci-salquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino- Ci-aalcoxi, hidroxil-Ci-asalcoxi, Ci-aalquil-Ciaalcoxi, Ci-nalquil- amino-Ci-salcoxi, (Ci-aalquil)>,-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi- carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ciaalcoxi-carbonil-amino- Ciaalcoxi, Cr-aalquenila, Cr-aalquenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ciaalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci4.alquil- carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-salcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil);-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e
R5 é hidrogênio, Ci4salquila ou hidroxil-Cisalquila;
em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato,
solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00162] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib) para uso nos métodos aqui descritos: A Yx IA,
X WA B N=N B N—N (Ia) (Tb) ou uma forma do mesmo, em que: x é O, NH, N(CH3) ou uma ligação; A é arila, heteroarila ou heterociclila, em que o arila é selecionado a partir do grupo que consiste em:
DO É > (SS o RW E EM Ve/Z Ria Ria Rig Ria Rio , 1 e 7 al a2 a3 em que o heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2 AAA 2
WS W XX W XX XI DI 8 WS YS da A Ria Riy A Ria Rig Ria Ri Ria Ruy , ro , as as a6 a7 WX ão Ns Dx > Dx Ns > | Dx Ns ão Va SE 1Z SE Z R SZ2 1 1a Ri N Ria Rã Ria Ro Ria Ro , oo , a8 a? alo all
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N X Ria ; a36 em que o heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste em: Rop Roe Roa o ! Rec o Roc ? R X * ” CC ú Reax, KI N * ” | rat Na A AÃLZ q” ÚD x > Ra Roa , o , Rap , Roa , a3s7 a38 a39o a4o q R 26 DOU tos ZA Ros Rap PA ” <A ÁZ es Roa o: N DP —R. 2h Db PZ Rd Roa ZD , , , , a4sl a42 ass a4a Rap > Ran 2 “AS Rea s Í X t * AS bi Roc ri (CS nO Roc Ra Y X Roa , , Raw Ra: ; a4ís a4soe e a4s7 B é heterociclila selecionado a partir do grupo que consiste em Raa Ss Í$ Rae rr Rae Ss Rap >gN Rap S Rap OX
N N N N Rag Rea Rea NY PRea Ria Ra Rae , Ra Rag , Rac , , bl b2 b3 b4 N N N Ú“ N N “ Ra Ss Rd SRaa , , , , b5 b6 b7 b8 e rr H SÊ
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ÇÃ N nº Raa ? ENT) N Rac Raa ; , , 7 b25 b26 e b27 Riay Rw E Rec são cada um, quando permitido pelas valências disponíveis, um ou mais substituintes, cada um selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo-Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2- amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Cisalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-asalquila, (Ci-salquil)2>-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Cisalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-asalquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi,
Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-salcoxi, Cr- 1alquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-salquenila, Car-1salquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Cisalquil-amino- carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-asalquila, heteroaril-Ci4alquil- carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil- Ci-aalquila, heterociclil-Ci-aalcoxi, fenila ou fenil-Ci-salcoxi,
em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2ar, Ro E Rc são cada um, quando permitido pelas valências disponíveis, um ou mais substituintes, cada um selecionado a partir de halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Cisalquila, amino, Ci-cxalquil- amino, (Ci-aalquil);-amino, amino-Ci-aalquila, Cicsalquil-amino-C1i- salquila, (Ci-aalquil),;>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-aalquila, Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que o heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, amino, Cisalquil-amino, (Cisalquil),:-amino, amino- Ci-salquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil)2>-amino- Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil)2-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil) ; -amino-carbonil-Ci-ralquila, Cinalquil- carbonil-amino, Ci-alquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Ci-aalquil-carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-ralcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Ci-caalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil)2.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Ciaalcoxi-Ci-aalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ciaalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, C2r-1alquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3a-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino- carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil- carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil- Ci-aalquila, fenila ou fenil-Ciaalcoxi; e
Raa, Rob, Roy Rad, Rae, Rir E Ri são selecionados independentemente a partir de halogênio, Cisalquila, hidroxil-
Ci-aalquila, amino, Ci-salquil-amino, (Ci-aalquil);-amino ou hidroxil-Ci-aalquil-amino; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00163] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (1) para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto de Fórmula (I) é selecionado a partir de um composto de Fórmula (ITall), Fórmula (Ial5), Fórmula (Ial8) ou de Fórmula (Ibl): x FP
SO N N N a BN No Nº Ria Raa Ria oH (Tall), (Tal5), so x A E “E no" NH Ri OH (Tal8), (Ibl) ou uma forma do mesmo, em que (quando presentes), X é selecionado a partir de O, NRs ou uma ligação; A é selecionado a partir de fenila, tiofenila, indazolila, piridinila, pirimidinila ou fenoxi, em que fenila e fenoxi são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um selecionado a partir de Ria, em que tiofenila, indazolila, piridinila, pirimidinila são, cada um, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de Ria,
B é selecionado a partir de lH-pirazolila, piperidinila, 1,2,3, 6-tetrahidropiridinila, (1R,5S8) -8- azabiciclo[3.2.1]octila, S8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enila, 2,6- diazaspiro[3.4]octila ou 2,7-diazaspiro[3.5]nonila, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra; Ria É selecionado a partir de halogênio, hidroxila, C1- 1alquila, halo-Cisalquila, amino, Cisalcoxi, ou heteroarila, em que o heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3a; R3- É selecionado a partir de nitro ou Cisalquila; e, Ria É Cisalquila; R5=: É hidrogênio, Ciaalquila ou hidroxil-Ciaalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00164] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I) selecionado a partir de um composto de Fórmula (Iall), Fórmula (Ial5), Fórmula (Ial8) ou de Fórmula (Ibl1): ou uma forma do mesmo, em que (quando presentes), Ria É selecionado a partir de fluoro, cloro, hidroxila, metila, difluorometila, amino, metoxi ou lH-pirazolila ou l1H- imidazol-l-ila,
em que lH-pirazolila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3a; R3- É selecionado a partir de nitro ou metila ou amino; e, R1= É metila ou etila; R5a é hidrogênio ou metila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00165] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ta), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria, Rw e X, quando presentes, são indicados na tabela abaixo com múltiplos substituintes separados por uma vírgula; e “-” indica que um ou mais substituintes Ria, RwW e X não estão presentes: * x  | N NH í DUAS NA Ria 6 Prá XK 1 Ri (Ial) [oposto | A [e [x | oa [= == | = | x | [ ao ]1cmenem, 2208 | — | nem,
[00166] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ta), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia2) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria, Riww e R4aa, quando presentes, são indicados na tabela abaixo com múltiplos substituintes separados por uma vírgula; e “-” indica que um ou mais substituintes Ria, Riww e Ra não estão presentes:
A 4 |
EE SR RA. js
AX R1w (Ia2)
LB POE Br EE ros a [Bs TO EE ros ten | ar |O a oa e La OO ra [rs | Gaccamemenrem — [oa] as | [rr | mminidanriciD — [on| n | [rs |O Geass ros] [ars | Gem [ros | [2a | Ga rtetraniaro anpiranaio) — [Ton] n | [as TO em o ra
2-CH3, 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) 2-CH3, 4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) [Be |O a ro [265 2-C (o)
[00167] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ta) ou uma forma do mesmo para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ta3i) ou uma forma do mesmo, em que substituintes Ria, Riww e X, quando presentes, são indicados na tabela abaixo com múltiplos substituintes separados por uma vírgula; e, “”“--“ indica que um ou mais Ria, Rw e X substituintes não estão presentes: SN x Ria | N NH Ss se NÓ
NZ XX 1 Ri (Ia3) [composto | UR | & [| x | ano Pe = o | Las Po | | N( | LL a2B | | 7om | NC) 1-EN, 3-CH N(CH3) | 2902 | 3-(oem-fenit) | — | nem» |
[00168] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ta), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia4) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes X, Ria, Rir e€ Ra, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes X, Riar Rio E Ra não estão presentes: x
CA 1 h
W N = o KAS ás A Va R. 1a R/ (Ia4) [os TOR Lam DE De Da IT EE EEE EE TE e me E Tome [= [re EFE TO = Tee EE EB E e ea DR [Bs EEE Ee Tr Te (o) 5,
NC [rx Tr eo DE [Bs TE [or [es [Bs TT or [man 3cn(CH, Níci ECON NNENTAET: amem [enfo D s |
[00169] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ta), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia5) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria e Rir, quando presentes, são indicados na tabela abaixo com múltiplos substituintes separados por uma vírgula; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria e Riw não estão presentes:
N
CA 1 | Cpfx x" x 2 Ria Ri (Ia5) Lero e ee [or TE sn [rr [Gm | 6 | 26 | 28 | 6on | [66 Teco 2-CO2CH: [30 | — | ços |
[00170] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia6) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria não estão presentes: Pa N j | Êo SW AN NH RiaT 7 0 & N oH (Ia6) Ch, [a e
[00171] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia7) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria não estão presentes:
N
CA Ri À NR N NH NX ço NO &
N OH (Ia7) [26 | em
[00172] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ta), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia8) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ri. e B, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria e B não estão presentes:
B
CA 4 |
SS Ú nºs MR 6 .
N OH (Ia8) [eomposto [Ra [DB 6- ( (3aR, 6aS) -5-CH;-hexa-hidropirrol[3,4- clpirrol-2(1H)-il) | 26 | 2x | Piperazin1-il
[00173] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ta), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ia9) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria e B, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria e B não estão presentes:
B
CÃ 1 h
SS ne q N Ra
OH (ITa9) [eme e Dos 6- ((3aR, 6aS) -5-CH3-hexa-hidropirrol[3,4- 214 clpirrol-2(1H)-il)
[00174] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (TIalo0) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ri. e B, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria e B não estão presentes:
PÁ B 1 | N | —N = 2
KI Ron Ria (Ial0o) |eenposte | ma |» | [an | = | 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il
[00175] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Iall) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes A, X e Ri, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes A, X e Rai. não estão presentes:
OX SW —N N a “ x N Raa (Iall) [composto [A Tx [e] 2 benzo[b]tiofen-2-il N(CH3) 6- (IH-pirrol-1-il)-piridin-3-il N(CH3)
[eomosto | a [x [e] 2- (4-CF3-fenol) N(CH3) 6 (2-F-feno)) 2-[3-0H-5- (IH-pirazol-4-il)-fenol] | N(CHs) 2- [3-O0CH3-5- (1H-pirazol-4-il)- 116 fenol] N(CH3) H 2-[5- (1H-pirazol-4-il)-3-OCF3- 117 fenol] NH H 2-[5- (1-CH3-1H-pirazol-4-il)-3- 118 OCF3-fenol] N(CH3) H 2-[5- (1H-pirazol-4-11)-3-OCF3- 119 fenol] N(CH3) H 2-[5- (1-CH3-piridin-2(1H)-ona)-3- 120 OCF3-fenol] N(CH3) H 2- [3-0CH3-5- (1-CH3-l1H-pirazol-4- 121 il) -fenol] N(CH3) H 2- [3-0CH3-5-(5,6,7,8- tetrahidroimidazo- [1,2-a]piridin-3- 122 il)-fenol] N(CH3) H 2-[3-0CH3-5- (piridin-3-il)-fenol] N(CH3) 2- [3-O0CH3-5- (1-ciclopentil-l1H- 124 pirazol-4-1il)-fenol] N(CH3) H 2-[3-benziloxi-5-(5-CH;-oxazol-2- 126 il) -fenol] N(CH3) H 2- [3-OCH;CH3-5- (5-CH3;-oxazol1-2-il)- 127 fenol] N(CH3) H
[eomosto | a [x [e] 2-[3- (OCH2-ciclopropil)-5-(5-CH3- 128 oxazol-2-il)-fenol] N(CH3) H 5- (2-CH3-1H-benzo[d] imidazol-6-01) 2-[4-(4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridin-3- 135 il) -fenol] N(CH3) H 2-[4-(4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirazin-3- 136 il)-fenol] N(CH3) H 2[4- (1-CH3-piridin-2(1H)-ona)- 141 fenol] H 6-0H-1-0ox0-2,3-dihidro-lH-inden-5- 149 il N(CH;3) H 6- (1, 4-dihidroindeno[1,2-c]-1H- 150 pirazol-7-ol) N(CH3) H 6-O0H-1-OH-imino-2,3-dihidro-lH- 151 inden-5-il N(CH;3) H 6- (2-NH2-8H-indeno[1,2-d]tiazol-5- 153 ol) N(CH3) H 9-(5,6-dihidroimidazo[5,1- 154 a] isoquinolin-8-o1l) N(CH3) H 2-(4-[C(O) NHCH7- (1-CH3-l1H-pirazol- 155 4-il1) ]|-fenol) N(CH3) H 2- [4- (4-CH2OH-lH-pirazol-1-1i1)- 156 fenol] N(CH3) H 2-[3-F-5- (2-OCH3-piridin-4-il)- 160 fenol] N(CH3) H
[Bomesto [a O e] 4-[1- (4-piridin-2(1H)-ona)-3-F-5- e [Essa ha [e 162 3-F-5-OH-fenil) N(CH3) H e [Sa a | e 163 3-F-5-OH-fenil) N(CH3) H [6 [nr opeaccíDAme | o |) e [EA Las e 167 fenol] N(CH3) H [230 | rorqunoninzam Ana — | Nem | e | as E a o sem | + | 259 2(1H) -ona) N(CH3) H am | OEA O sem | + | 277 2,4 (1H,3H) -diona N(CH3) H tr us | + | 281 ona) N(CH3) H sa a || 282 ona) H
[00176] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (TIall) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes A, X e Riu, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes A, X e Ra: não estão presentes:
XL R SW N NH
(Tall) [eee] a [x [ao [posa to npc fe | ve [am | assorapmencíDem | o [ss |O rompem — | e [am | eos | o [as Torero [o [a O ren [res] [as | ines [o [a O apos | o [as |O mamona | o [am | rosana | o [ass | rms [o [86 [snes een | o [ao | mepireaDuen | o mst To 451 il]fenil [as [O Gomes — [o [6 [ocre ipi DE | o [ss o eee — | e e | simeet | 457 il)pirimidin-4-il [5 | Gra mn [o
[eee | x [a | rem [o
[00177] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Iall) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes A, X e Ri, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes A, X e Ri. não estão presentes: es AN SW" o NH (Tall) [eee a [x [am [posar Fe | res [as | Goma mepiresmenem | rem | [am | arranca | o [65 | romena — [6 [am | rcomeremen | o [as [momemermENeATT | o [o O ameno [es] [am |O rama | res [as [O nes [e [a O ape [o [as TO maomennmeent — | o | [am | romena | o ee A O [a | ompememe | e [66 [rms mea | o [ao | cmsperamenA | o | e | amem | | 451 il] fenil [5 | meme | res | [as [O romeo — [e [ae [see een) o | [as [O menmen [e] e | EE | | 457 il)pirimidin-4-1il [as | Gore [o [a | rromreeeeenEem | o |
[00178] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial2) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes X, Riwa e B, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes X, Ria e B não estão presentes: Z X“xg Riz oH (ITal2) [eme Ja pos [6 TE De DO ses
[amem | [x os e a E esa | [ss [O [E recem | [6 o | [ereta |
ESPINRSTTTITA 87 OH tetrahidropiridin-4-il)
FERN 88 OH tetrahidropiridin-4-il) [ss [e [E O Gean [3 e [e [ienes —
[00179] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial3) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes X, Ria e Ria, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes X, Ria e Ra. não estão presentes:
PD X
W Ria oH (ITal3) [eme Pr Do o e) [a e Da o e E e ss a e PO EE
[ee Dr Doe [e] [3 es ea [O [3 Tre [O eos TA [6 mes [O seas [ET rem q
[00180] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial4) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes X e B, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes X e B não estão presentes: Z *xg CT oH ==N (Ial4)
[eme [x [a [5 PB O ser [56 [o aaa cem | Cn e O emana — [5 o [O meneea [5 [o E aeee e O means — — 2 lH-pirrolidin-3-il [a [o remessas [5 E aa e E Gere — [5 [E | Grmarreesmaent [o E aeee — Cn [E reesoreen — [e [E [O Goreeemeamento [5 [E aeee 7 [E O remain [5 E eee | [e [E meme o E | ren ren [5 E enreeeenaar | [o [=] rosana, ratasamirata amonnnia | [Ds E O neeeeaemmento — [a E esa | e | | resenia am] 102 4-il [5 o renremm
[00181] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ta), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial5) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes X, Ria e Ri, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes X, Ria e Ra. não estão presentes:
CÃA | X
Ria OH
(Ial5) [eme Pe [e Be O a e [e qe | comes [Ha [ue [| eee [e] [a [es [O mes [e] [a [es [O mes — [e [a [es | meme — [e > e | PAS |
50 N(CH3) pirazol-4-il H
[eme Poe [e a SO mena 1 54 H) lH-pirazol-1-il H [De [E eae e] [6 | eme | [Ds [o [men [O [6 [o [O meme [O] [Hm [o | meme | e | er Do am [ua ESET] 181 N(CH3) ona) H Cm fue [Ota 191 N(CH3) alpirazin-3-il H
[00182] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial5) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes X, Ria e Ra, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes X, Ria e Rai. não estão presentes:
Z ; x SN, -N NH
N Ria OH (ITal5) [eomosto | x | Ro N(CH3) 5-CH3-1H-pirazol-4-il
[00183] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Tal6) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria E R1a2, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria E Ria não estão presentes:
DANA Ns
SW Rá OH (Ial6) [eme O lH-pirazol-4-il (CH2) 2OH fee e a [O eee = | [o | eee [O
[00184] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial7) ou uma forma do mesmo, em que o substituinte Ria, quando presente, é indicado na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria não estão presentes: SW o Riz oH (ITal7) am [meme |
[00185] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial8) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes X e B, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes X e B não estão presentes:
Z Xe SN, -N
N nº 7 OH
HN (ITal8) er DR [as To | asas TE [8 TE as Tama [BB TO eemeeementE [as | rea memo | es men eee o [Bs TE | eae | To mese [5 o [| O eme [5 TE EreenEATAA [am o [O eee [5 TE GsemEAA
[00186] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ia), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ial8) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes X, Rwa e B, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes X, Ria e B não estão presentes:
Z. ; “xp SW .N
N nô 7 OH
HN (ITal8) fee Dos [as | o | asso paes n a nenso | [ar | [renas memo | [a [O raoetememesemente — | [es | [reseca 20 rear | [6 | | siena eae | ae [o pmeemen [as | | ars renas TRA [e [o | aerea — [ass [O Greene [am o remapmemen [a [E O reais —
[00187] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ib), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ibl) ou uma forma do mesmo, em que o substituinte A é indicado na tabela abaixo:
An d A” es N—N
NH (Ib1l) ee DOR [a [| rmenmeamenS [Bs TO eme
[00188] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Tb), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ibl) ou uma forma do mesmo, em que o substituinte A é indicado na tabela abaixo: [eme | a [om eram
[00189] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Tb), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ibl) ou uma forma do mesmo, em que o substituinte A é indicado na tabela abaixo:
A W / N—N
NH (Tbl) [eee [OR | a62 | 3- (1H-pirazol-4-il)fenoxi 4- (1IH-pirazol-4-il)fenoxi
[00190] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ib), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ib2) ou uma forma do mesmo, em que oO substituinte A é indicado na tabela abaixo:
E “ NH o ND
C N—N H (Tb2) [Bonato TR A G6-naftalen-2,7-diol
[00191] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (TIb), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ib3) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria, Rww e B, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria, Rir e B não estão presentes:
Ria Ss
B
CX N—N Riw (Tb3) [somas [Je [Os 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- 329 lH-pirazol-1-il OCH3 il lH-pirazol-1-1il piperazin-l1-il 5- ((3aR, 6aR) -1-CH3;-hexa- hidropirrol[3,4-b]pirrol- 381 lH-pirazol-1-il cl 5(1H)-il) lH-pirazol-1-il 2-NHCH (CH3) >-morfolin-4-il 2-0CH3-2,7- 383 lH-pirazol-1-il cl diazaspiro[4.5]decan-7-il 5- ((3aR, 6aS) -5-CH3;-hexa- 1-CH3-1H-pirazol- hidropirrol[3,4-c]pirrol- 385 4-il OCH3 2(1H)-il) 5- ((3aR, 6aS) -5-CH3;-hexa- 1-CH3-1H-pirazol- hidropirrol[3,4-c]pirrol- 394 4-il OH 2(1H)-il) | 406 | lH-pirazol-1-il 2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il (3R) - (3- (R) -CH20H) -piperazin- 407 lH-pirazol-1-il cl 1-il
[00192] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ib), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ib4) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria, Rir, Ric, Riad (cada um representativo do escopo de Ri) e X, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “—--” indica que um ou mais substituintes Ria, Rip, Ric, Ria E X não estão presentes:
Ric Ria Ria Ss. x Vs N—N Riw NH (1b4) ss AR e TE ET 1-CH3-l1H-pirazol- 306 4-il OCH;3 H H N(CH;3) 4- (1-CH3-piridin- 308 2(1H) -ona) OCH;3 H H N(CH;3) 5- (1-CH3;-piridin- 310 2(1H) -ona) OCH;3 H H N(CH;3) 1-CH3-1H-pirazol- 311 4-3i1l CH;3 H H N(CH;3) 4- (1-CH3;-piridin- 312 2(1H) -ona) OCF3 H H N(CH3) 3,5-(CH3) 2-1H- 313 pirazol-4-il OCH;3 H H N(CH;3) 1-CH3-l1H-pirazol- 314 4-3i1l CF3 H H N(CH;3) 1-CH3;-lH-pirazol- 315 4-3il OH H H N(CH3) 5- (1-CH3-piridin- 317 2(1H) -ona) OH H H N(CH3) 4- (1-CH;-piridin- 318 2(1H) -ona) OH H H N(CH3)
ss RE TE E E O 1H- pirazol-
324 H OH 1-il H N(CH3) 1-CH3-l1H-pirazol-
325 4-il H H cl N(CH3) 1-CH3-l1H-pirazol-
326 4-3i1l OH H cl N(CH3) 1-CH3-1H-pirazol-
327 4-il H H cl N(CH3)
3-NHCH3-1H-
336 pirazol-1-il OCH3 H H N(CH3) 4- (1-CH3;-piridin-
338 2(1H) -ona) OCH3 H H N(CH3) 4- (1-CH;-piridin-
339 2(1H) -ona) cl H H N(CH3)
4,5,6,7-
tetrahidropirazol [1,5-a]piridin-3-
341 il cl H H N(CH;3) 1-CH3-1H-pirazol-
343 4-il cl H H 6-OCH3-piridin-3-
344 il cl H H N(CH3) 6-NHo-piridin-3-
345 il F H H N(CH;3) 3-CH3-lH-pirazol-
346 5-il F H H N(CH3)
Es E TETE TEO 2-NHo-pirimidin- 356 4-il cl H H N(CH;3) 2-NH2- pirimidin 357 H cl -4-1il H N(CH;3) 2,4-(CH3) 27 358 tiazol-5-il F F H N(CH;3) 2,4- (CH3)2- 359 tiazol-5-il H F F N(CH3) 4- (1-CH3;-piridin- 360 2(1H) -ona) OH H OCF3 N(CH;3) 1H-1,2,3-triazol- 366 1-il cl H H N(CH;3) 2H-1,2,3-triazol- 367 2-il cl H H N(CH3) 1H-1,2,4-triazol- 368 1-i1 cl H H N(CH3) 3-NH;-1H-pirazol- 369 1-il cl H H N(CH;3) 2,47 (CH3) 2- 374 tiazol-5-il OCH3 H H N(CH3)
Es E E E ET Do E a De Do 377 il OCH3 H H N(CH;3)
PIGTAPINENT 378 il OCH;3 H H N(CH3) e ES Ta o De ben 388 ona) cl H H N (CH3) e EE Ta Do 389 pirazol-1-il OH H H N(CH3)
[00193] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ib), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ib5) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria, Rir, Ric, Ria (cada um representativo do escopo de Ri) e Raa, quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “--” indica que um ou mais substituintes Ria, Rip, Ric, Ria E Rea não estão presentes: Ric Ric 4 AR Ria O) *% E) Riy N—N (I1b5)
[00194] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ib), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ib6) ou uma forma do mesmo, em que os substituintes Ria, Riww, Ric E Ria (cada um representativo do escopo de Ri), quando presentes, são indicados na tabela abaixo; e “-- ”" indica que um ou mais substituintes Ria, Rir, Ric E Ria não estão presentes: Re Ria NH Ria
SN
VW N—N R1w (ITb6)
[00195] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (TIb), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ib7) ou uma forma do mesmo, em que o substituinte Riww, quando presentes, é indicado na tabela abaixo: Riw (S e N / N—N
NH (1b7) [so oem |
[00196] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (Ib), ou uma forma dos mesmos, para uso nos métodos aqui descritos, em que o composto é selecionado a partir de um composto de Fórmula (Ib8) ou uma forma do mesmo, em que o substituinte Riww, quando presentes, é indicado na tabela abaixo: N Riw Ds / Ss MA yo SIIx / N—N
NH (Tb8) | 303 | oc | Preparação dos compostos
[00197] Os compostos aqui providos podem ser preparados pelos técnicos no assunto, tais como, pelos métodos sintéticos apresentados no Pedido de Patente Internacional Número PCT/US2013/054687, depositado em 13 de agosto de 2013 e publicado como Publicação Internacional Número WO2014/028459 em 20 de fevereiro de 2014; Pedido de Patente Internacional Número
PCT/US2014/012774 depositado em 23 de janeiro de 2014 e publicado como Publicação Internacional Número WO2014/116845 Al em 31 de julho de 2014; Pedido de Patente Internacional Número PCT/US2014/048984 depositado em 30 de julho de 2014 e publicado como Publicação Internacional Número WO2015/017589 em 05 de fevereiro de 2015; e, Pedido de Patente Internacional Número PCT/US2016/066042 depositado em 11 de dezembro de 2016 e publicado como Publicação Internacional Número WO2017/100726 em 15 de junho de 2017, cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência como se o tivessem sido totalmente apresentados no presente.
[00198] Em um aspecto, o composto de Fórmula (TI), usado em um método aqui descrito, é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: H |
N PD N O -.N NH SN, -N NH
SN ON Ss 1 2 H ! PP ; N AF ; N SN NH ss SN NH Ne Ss
OH 3 4 H o. PÁ ' N O -N NH No NH BON | > Ss
N 6 ! |
PD N PD N -N NH -N NH J O
OH HO 7 8
H AN Ao | | Rs NO NH nº SN NH Ss SS 9 10 | o 2 N
N NH O
S É Nº 2N SN NH Nã
SS 11 12 | |
PD N AN | [= SW N NH eo NH
SN SS
N 13 14 | |
PD N PD N A SN NH a INN NH Nã NEN 16 ! |
AP AN | l AR N-N NH WAR NH | > | > 17 18 | A ú *. N NH O ON NãÃAs, N NH he XI 19 20 | ú 2 AN | | SN NH
SANA NH N | > Í N N. 2 21 22
H H A "o A N Ns SN NH N SN NH o” N < N N Ss 23 24 H | DP» N A N o SN NH SN NH -
N OH 26 | H
PD N PD N SE No SN NH CI OH 4 bp OH 27 28 H | Ox Ox SN No NC SN NH Cc OH OH 29 30 | o 2 ' A ; N eee RE ÇÃO RE
OH OH 31 32 ú | já | xo 7 N
NA NA SN NH Nº OH x É o 'oH 33 34 | | É N Êo N o sô NH SN NH “o OH “o 'oH 36 | |
PD N PD N F. SN NH SN NH F oH F oH
| ú
ER | RS LN NH SORO 00
N Ho Ne oH Zz 39 40 |
H = N Ó | n s SN NH ss No No o N S oH
AFANA 41 42 | | O Oro
SN NH SN NH
N N JN oH o OH 1 GC: A 43 44 | | Po Po
SN NH SN NH Ho LT OH x oH =N N= 45 46 | | e | N CA 7 N
SN NH SN NH ma ENA or NO É on =N HN 47 48 | | O
N N NH
S PD Nº
SN NH nÕ oH JN oH N Ci ” " GS o ú |
PD A N SN NH & NF HoN N NT oH Es oH N = /) N 51 52
OH d C EL So N Sw NH SN NH
N oH Es OH =N 53 54
O NY sy -N NH so NH O. O =N =N 55 56 7 | o CA | DS SN NH sô nho Êo Êo =N =N 57 58 e | FO SN NH R h Nº e e =N 59 60 Íí o PD “O O SE. No so NH N <A oH Ts oH , =N =N 61 62
CA ; o É 7 o
SN NH SN NH To oH nÕ oH =N HN 63 64 (NH nu
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À OO To oH oH =N 65 66 Z RN Ás & À "Te PD NA
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H AN nº PD N | Nº 77 78 Sa DO e | A CA | N N SN SN, N x N N oH N Nº 79 80 E />NnH 3 O" AO A ÊÓ o NE: NE E oH Ho $ - oH 81 82
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N SN NH nó 7 OH nº T FE
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SW NH h F
N
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[00199] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (II), usado em um método aqui descrito, é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: | H
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H 461 462 PD o x NH SN NH N= N Nº HN > sAÃ F de o NT o N HN F 463 464 | on N
ND NH F NT
HN F 465 em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato,
solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00200] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (II), ou uma forma do mesmo, usado em um método aqui descrito é um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo (em que o número do composto (nº) indica que a forma em sal foi isolada) selecionado a partir do grupo que consiste em: Composto Nome 1 6- (naftalen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina 2 6- (benzo[b] tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 3 2-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-amino)- piridazin-3-il)fenol 2-(6- (metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 4 il) amino) piridazin-3-il)benzo[b]-tiofeno-5- carbonitrila 6- (quinolin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina 6 3- (benzo[b] -tiofen-2-11)-6-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il-oxi)piridazina 7 2-(6- (metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) -piridazin-3-1il)fenol 8 6- (6- (metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) -piridazin-3-il)naftalen-2-ol 9 6- (benzo[b] -tiofen-2-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 7T-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolina 11 6- (6- ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolina 12 N-metil-6-(quinolin-7-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 13 N-metil-6-(quinolin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 14 6- (isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 6- (isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Composto Nome
16 6- (imidazo[1,2-a]piridin-6-il-piridazin-3-il)- metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amina
17 N-metil-6-(6-fenilpiridin-3-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
18 6- (6- (1H-pirrol-l1-il)piridin-3-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
19 6- (6- (1H-pirazol-1-il)piridin-3-1l)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina metil- (6-quinoxalin-2-il-piridazin-3-1il)-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-amina
21 metil- (6-quinolin-3-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-amina
22 N-metil-6-(ftalazin-6-11)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
23 6- (benzo[c] [1,2,5] oxa-diazol-5-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
24 6- (benzo[d]tiazol-5-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6- (2-metilbenzo-[d]oxazol-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
26 3- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)naftalen-2-ol
27 5-cloro-2-(6- (metil (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)fenol
28 3-(6- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-1il- amino) piridazin-3-il)naftalen-2-ol
29 5-cloro-2-(6-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- ilamino)piridazin-3-il)fenol
4-hidroxi-3-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)benzonitrila
31 3-(6- ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) oxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
321 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il1)-4- (trifluorometil)fenol
33 2-fluoro-6- (6- (metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-amino) -piridazin-3-il)fenol
34 3, 5-dimetoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4, 5-dimetoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
36 5-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol
Composto Nome
37 4, 5-difluoro-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
38 5-fluoro-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol
39 3-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)benzonitrila
40 l1-alil-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)naftalen-2-ol 6- (benzo[b]tiofen-2-il)-N-(1,2,2,6,6-
41 oo ds ; voo ; pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina N-alil-3-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6-
42 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-
il) benzamida 43 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-1il)-5-(lH-pirazol-1-il)fenol 5- (5-metil-oxazol-2-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6- 44 tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3- il) fenol 5- (4-hidroximetil)-lH-pirazol-1-11)-2-(6- 45 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol
46 5- (1H-imidazol-1-11)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
47 5- (4-amino-lH-pirazol-1-11)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
48 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol
49 5- (3-amino-lH-pirazol-1-11)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
50 il) amino) piridazin-3-il)-5-(1-(2-morfolino-etil)- lH-pirazol-4-il)fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
51 il) amino) piridazin-3-il)-5-(l1-metil-lH-pirazol-4- il) fenol
52 5- (5-amino-lH-pirazol-1-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
531 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) piridazin-3-il)-4-(lH-pirazol-1-il)fenol 2-((6- ((2-hidroxi-etil)-(2,2,6,6-
54 tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-
pirazol-1-il)fenol
Composto Nome 2-(6- (piperidin-4-iloxi)piridazin-3-il)-5-(1H- 55 ; pirazol-1-il) fenol 56 2-(6- (((2S8,4R,6R) -2, 6-dimetilpiperidin-4- il) oxi)piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-1-il)fenol 57 2-(6- ((-2, 6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3- il1)-5- (1H-pirazol-1-il)fenol 58 5- (1H-pirazol-1-il)-2-(6- (pirrolidin-3-il- oxi)piridazin-3-il)fenol 59 2-(6- (((28,48S) -2-metilpiperidin-4-11)oxi)piridazin- 3-il)-5- (1H-pirazol-1-il)fenol 60 (5- (1H-pirazol-1-11)-2-(6- (pirrolidin-3- ilmetoxi)piridazin-3-il)fenol 61 2-(6- ((3-fluoropiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-11)- 5- (1H-pirazol-1-il)fenol 62 2-(6- (1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il-oxi)- piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-1-il)fenol 63 5-lH-pirazol-1-il-2-(6-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il-oxi)-piridazin-3-11)fenol 64 5- (1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-1il)fenol 1 2- (6-piperazin-l-il-piridazin-3-11)-5-(lH-pirazol- 65 1-11) fenol 66 3- (6- (azetidin-3-ilamino)-piridazin-3-il)naftalen- 2-ol 2-(6- (azetidin-3-ilamino)piridazin-3-11)-5-(1H- 67 pirazol-1-il1)fenol 68 2-(6- (3, 5-dimetilpiperazin-l-il)piridazin-3-11)-5- (1H-pirazol-1-il)fenol 69 2-(6- (7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2- il)piridazin-3-1i11)-5- (l1H-pirazol-1-il)fenol 70 2-(6- (1, 4-diazepan-l1-il)piridazin-3-il)-5-(1H- pirazol-1-il1)fenol 71 2-(6- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)piridazin-3- 11) -5- (1H-pirazol-1-il)fenol 72 2-(6-(3,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin- 3-1il)-5- (1H-pirazol-1-11)fenol 73 2-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridazin-3- 11) -5- (l1H-pirazol-1-il)fenol 74 2-(6- (3- (hidroximetil)piperazin-l-il)piridazin-3- 11) -5- (l1H-pirazol-1-il)fenol 75 2-(6-(1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-il)piridazin-3- 11) -5- (l1H-pirazol-1-il)fenol
Composto Nome
76 2- (6- (4-amino-4-metilpiperidin-l-il)piridazin-3- il1)-5- (1H-pirazol-1-il)fenol
77 2-(6- (3- (dimetilamino)piperidin-l-il)piridazin-3- il1)-5- (1H-pirazol-1-il)fenol
78 2-(6- (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamino)- piridazin-3-il)-5-lH-pirazol-1-il-fenol
79 2-(6- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il)piridazin-3-11)-5- (1H-pirazol-1-il)fenol
80 2-(6- (7- (2-hidroxietil)-2,7-diazaspiro[4.4] -nonan- 2-il)piridazin-3-il)-5- (lH-pirazol-1-il) fenol
81 2- (6- ((3aR, 6aS) -hexa-hidropirrol [3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-1-il)fenol
821 3- (6- (piperazin-l1-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7- diol
83 5- (1H-pirazol-1-il)-2-(6-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)fenol
84 2-(6-piperidin-4-il-piridazin-3-il)-5-lH-pirazol-l1- il-fenol
85 3-(6- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3- il)naftalen-2-ol
861 3-(6- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3- il)naftaleno-2,7-diol
87 3- (6- (2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
881 3-(6- (1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
89! 3- (6- (piperidin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7- diol
90 3-(6- ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
91 3- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
92 3-(6- ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol (3- ((7-hidroxi-6-(6- (metil(2,2,6,6-
93 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)naftalen-2-il)oxi)propil)carbamato de terc- butila 7- (3-amino-propoxi)-3-(6-(metil-(2,2,6,6-
94 tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3- il)naftalen-2-ol
Composto Nome N- (3- ((7-hidroxi-6-(6- (metil(2,2,6,6-
95 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)naftalen-2-1il) oxi)propil)acetamida 7- (3-hidroxipropoxi)-3-(6- (metil(2,2,6,6-
96 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)naftalen-2-ol 7- (3-metoxipropoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-
97 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)naftalen-2-ol 7-(2-morfolinoetoxi)-3-(6-((2,2,6,6-
98 tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3- il)naftalen-2-ol
99 3- (6- (piperidin-4-ilmetil)piridazin-3-il)naftalen- 2-0l
100 5- (l1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol 3-metoxi-2-(6- (metil (2,2,6-trimetilpiperidin-4-
101 il) amino) piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-
il) fenol 2-(6-((68) -6- ((S) -1-hidroxietil)-2,2-
102 dimetilpiperidin-4-iloxi)piridazin-3-il)-5-(1H- pirazol-1-il1)fenol
103 7T-hidroxi-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)-2-naftonitrila 3- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
104 il) amino) piridazin-3-11)-7- (piperidinilmetil)naftalen-2-ol 3- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
105 il) amino) piridazin-3-il)-7- (pirrolidinilmetil)naftalen-2-ol
106 1-bromo-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
107 l1-cloro-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
108 T-metoxi-3-(6-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)naftaleno-2-ol
109 T-metoxi-3-(6-(metil (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)naftalen-2-ol 7- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-1i1)-3-(6- (metil(2,2,6,6-
110 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)naftalen-2-ol 3-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
111 il) amino) piridazin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4- il)naftaleno-2-ol
Composto Nome 7T-(difluorometil)-3-(6- (metil(2,2,6,6-
112 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)naftalen-2-ol 7- ((4-hidroxi-2-metilbutan-2-11)oxi)-3-(6-
113 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) piridazin-3-il)naftalen-2-ol 7T-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-
114 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)naftalen-2-ol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
115 il) amino) piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4-
il) benzeno-1,3-diol
116 3-metoxi-2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-1il)-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol 5- (1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-
117 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3- (trifluorometoxi) fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
118 il) amino) piridazin-3-il)-5-(1-metil-lH-pirazol-4- il) -3- (trifluorometoxi) fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
119 il) amino) piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4-il)-3- (trifluorometoxi) fenol 4- (3-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6-
120 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5- (trifluorometoxi) fenil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona 3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
121 il) amino) piridazin-3-11)-5- (l-metil-lH-pirazol-4- il) fenol 3-metoxi-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
122 il) amino) piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il) fenol
123 3-metoxi-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-5-(piridina-3-il)fenol 5- (1-ciclopentil-lH-pirazol-4-il)-3-metoxi-2-(6-
124 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) piridazin-3-il)fenol 3" ,5-dimetoxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-
125 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- (1,1'-bifenil)-3-ol 3- (benziloxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-
126 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5- (5-metiloxazol-2-il)fenol
Composto Nome 3-etoxi-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 127 il) amino) piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2- il) fenol 3- (ciclopropilmetoxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6- 128 tetrametilpiperidin-4-il) amino) -piridazin-3-il)-5- (5-metiloxazol-2-il)fenol 129 2-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-1i1) -lH-benzo[d] imidazol-6-ol 130 5-cloro-2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol 131 5- (l1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 132 3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-il)benzonitrila 133 2-(6-((2,2-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3- 11) -5- (l1H-pirazol-1-il)fenol 134 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-1i1)-4- (lH-pirazol-4-il)fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 135 il)amino)piridin-3-il)-4-(4,5,6,7- tetrahidropirazol [1,5-a]piridin-3-1il) fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 136 il) amino) piridazin-3-i1)-4-(4,5,6,7- tetrahidropirazol [1,5-a]pirazin-3-il) fenol 137 4- (1H-indol-2-il)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 138 4- (ciclopent-l-en-1-i1)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 139 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-4-(lH-pirazol-3-il)fenol 4- (4-hidroxi-3-(6- (metil(2,2,6,6- 140 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- 11) fenil)piridin-2-ol 4- (4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 141 il)oxi)piridazin-3-il)fenil)-l-metilpiridin-2(1H)- ona 142 4- (4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol 143 5- (1H-indazol-7-il1)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 144 4-cloro-2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-1i1)-5-(lH-pirazol-4-il)fenol
Composto Nome 145 4-fluoro-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol 146 5-fluoro-4- (1H-imidazol-4-1i1)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 147 5-fluoro-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-4-(l1H-pirazol-4-il)fenol 148 5-fluoro-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-4-(lH-pirazol-5-il)fenol 6-hidroxi-5-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 149 4-il) amino) piridazin-3-1il)-2,3-dihidro-lH-inden-1- ona 6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-1,4-dihidroindeno[1,2-c]- 150 lH-pirazol-7-ol 6-hidroxi-5-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)-2,3-dihidro-lH-inden-1- 151º ona oxima 5- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-il)-2,3-dihidro-lH-indeno-1l,6- 152 diol 2-amino-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-5- 153º ol 9-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-1i1)-5,6-dihidroimidazo[5,1- 154º a] isoquinolin-8-ol 4-hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 155 4-1i1l) amino) piridazin-3-il)-N-((l1-metil-lH-pirazol- 4-il)metil)benzamida 4- (4- (hidroximetil)-lH-pirazol-1-il)-2-(6- 156 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol 157 5- (1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol 158 6- (3- (benziloxi) isoquinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 159 6- (1- (benziloxi) isoquinolin-7-il) -N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 3-fluoro-5- (2-metoxipiridin-4-il)-2-(6- 160º (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol 4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6- 161º tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- 11) fenil)piridin-2(1H)-ona
Composto Nome 4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6- 162! tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- i1) fenil) -1-metilpiridin-2(1H)-ona 5- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6- 163º tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- 11) fenil) -1-metilpiridin-2(1H)-ona 164º 3-fluoro-5- (1H-pirazol-4-11)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-11) fenol 165º 5-cloro-3-fluoro-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 166º 3-fluoro-2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-1i1)-5-(lH-pirazol-4-il)fenol 3-fluoro-2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 167º il) amino)piridazin-3-11)-5- (l1-metil-lH-pirazol-4- il) fenol 168 5- (S-metoxipiridin-3-11)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 5- (3-hidroxi-4-(6-metil(2,2,6,6- 169 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- i1) fenil)piridin-2-ol 4- (3-hidroxi-4- (6-metil(2,2,6,6- 170 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) fenil)piridin-2-ol 171 5- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 5- (3-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6- 172 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- 11) fenil)-3-(trifluorometil)piridin-2-ol 5- (3-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6- 173 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) fenil) -1-metilpiridin-2(1H)-ona 4- (3-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6- 174 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) fenil) -1-metilpiridin-2(1H)-ona 175 5- (2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 176 4- (3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) oxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol 5- (6- (dimetilamino)piridin-3-il)-2-(6- 177 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol 4- (3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 178 il) oxi)piridazin-3-il)fenil)-l-metilpiridin-2(1H)- ona
Composto Nome
179 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)fenol 5- (3-hidroxi-4-(6- (metil(2,2,6,6-
180 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) fenil)piridin-3-ol l1-ciclopropil-4-(3-hidroxi-4-(6- (metil (2,2,6,6-
181 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- 11) fenil)piridin-2(1H)-ona 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
182 il)amino)piridazin-3-i1)-5-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenol
183 5- (ciclopent-l1-en-1-i1l)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
184 5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-11)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
185 5- (imidazo[1,5-a]lpiridin-7-11)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
186 5- (imidazo[1,2-a]piridin-7-1i1)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
187 il) amino) piridazin-3-il)-5-(2-metilpiridin-4- il) fenol
188 5- (1H-imidazol-2-11)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
189 5- (1H-imidazol-4-1i1l1)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
190 5- (imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-2-(6- (metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
191 il) amino) piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il) fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
192 il) amino) piridazin-3-il)-5-(4-metil-lH-imidazol-2- il) fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
193 il) amino) piridazin-3-il)-5-(1-metil-lH-imidazol-4- il) fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
194 il) amino) piridazin-3-il)-5-(l1-metil-lH-imidazol-5- il) fenol 2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
195 il) amino) piridazin-3-il)-5-(4-nitro-lH-imidazol-2- il) fenol
Composto Nome
2-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
196 il) amino) piridazin-3-il)-5-(2-metil-lH-imidazol-4- il) fenol 5- (1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-11)-2-(6-
197 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol 1-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-
198 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) fenil) -1H-pirazol-4-carboxamida 2-(6- ((3aR, 6aS) -5- (2-hidroxietil)hexa-
199 hidropirrol [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)- 5- (1H-pirazol-4-il)fenol
200 2-(6- ((3aR, 6aS) -hexa-hidropirrol [3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-4-1il)fenol 2-(6- ((3aR, 6aS) -5-metil-hexa-hidropirrol [3,4-
201 c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4- il) fenol 4- (3-hidroxi-4-(6- (5-metil-hexa-hidropirrol[3,4-
202 c]lpirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il) fenil)-l- metilpiridin-2(1H)-ona 4- (3-hidroxi-4-(6-((3aR,6aR)-l-metil-hexa-
203 hidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piridazin-3- il) fenil) -1-metilpiridin-2(1H)-ona
204 2-(6- (2, 7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)piridazin-3- il) -5- (1H-pirazol-4-il)fenol
205 4- (4- (6- (2, 7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)piridazin-3- il) -3-hidroxifenil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona 2-(6- (metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-
206 ; oo ; ; amino) -piridazin-3-il)fenol
207 6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol
208 6- (6- (metil (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol
209 6- (6- ((3aR, 6aS) -5-metil-hexa-hidropirrol[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
210 2-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol
211 7-(6- (metil (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
212 7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)isoquinolin-6-o0l
213 7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) oxi)piridazin-3-il)isoquinolina-6-ol
Composto Nome
214 7-(6- ((3aR, 6aS) -5-metil-hexa-hidropirrol[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il) isoquinolin-6-ol l-ciclopropil-7-(6- (metil(2,2,6,6-
215 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) isoquinolin-6-ol
216 7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) isoquinolina-1l,6-diol 6-hidroxi-7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-
217 4-31) amino) piridazin-3-il)isoquinolina-l1- carbonitrila
218 6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) isoquinolin-7-ol
219 8- (6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol
220 6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-il)quinolin-6-o0l
221 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-il)quinolin-6-o0l
222 3-cloro-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol
223 3-bromo-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol
224 T-hidroxi-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)quinolina-3-carbonitrila 6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
225 il) amino) piridazin-3-il)-3-(1-metil-lH-imidazol-4- il) quinolin-7-ol 3- (1H-imidazol-1-11)-6-(6- (metil(2,2,6,6-
226º tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolin-7-ol
227 6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolina-3,7-diol
228 3-etil-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol 3-isopropil-6-(6- (metil(2,2,6,6-
229 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol
230 T-hidroxi-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona 7T-hidroxi-l-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-
231º tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolin-2(1H)-ona
Composto Nome 4-metoxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-
232 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol 2-metil-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
233 il)amino)piridazin-3-il)-4-(pirrolidin-1-
il) quinolin-7-ol
234 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il1) -4-morfolinoquinolin-7-ol 4- (dimetilamino)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-
235 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-
il) quinolin-7-ol 4-etoxi-2-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6- 236 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolin-7-ol 2-metil-6-(6-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
237 il) amino) piridazin-3-1il1)-4-(l1-metil-lH-pirazol-4- il) quinolin-7-ol
2381 4-metoxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-il)quinolin-6-o0l
2391 7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino)piridazin-3-il) quinoxalin-6-o0l 6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
240 il) amino) piridazin-3-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- il) quinolin-7-ol
241 3-cloro-7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-6-o0l
242 3-bromo-7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-6-o0l
243 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-6-ol 5-bromo-3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-
244 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-
il) quinolin-6-ol 6-hidroxi-l-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-
245 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolin-4(1H)-ona 2,3-dimetil-7-(6- (metil(2,2,6,6-
246 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-o0l
247 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) quinoxalin-6-o0l
248 3-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) quinoxalin-6-o0l
Composto Nome
249 4-metoxi-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol 4- (azetidin-1-11) -2-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-
250 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolin-7-ol T-hidroxi-2-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-
251 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolona-4-carbonitrila 4-ciclopropil-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-
252 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- quinolin-7-ol 4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-11)-2-metil-6-(6-
253 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol 2-metil-6-(6-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
254º il) amino) piridazin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4- il) quinolin-7-ol 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
255 il) amino)piridazin-3-il)-4-(oxetan-3-il)quinolin-7- ol 4- (dimetilamino)-6-(6- (metil(2,2,6,6-
256º tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- quinolin-7-ol
257 7T-hidroxi-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)quinazolin-4(1H)-ona
258 6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinazolin-7-ol T-hidroxi-l-metil-6-(6- (metil (2,2,6,6-
259 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona
260 2-metil-6-(6-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino)piridazin-3-il)quinazolin-7-ol T-hidroxi-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-
261 4-il) amino) piridazin-3-il)isoquinolina-l- carbonitrila
262 T-hidroxi-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila
263 6-hidroxi-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrila 6-hidroxi-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-
264 4-il) amino) piridazin-3-il) isoquinolina-l- carboxamida
265 7T-hidroxi-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)quinolin-2-carboxamida
Composto Nome 266 6-hidroxi-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)quinolina-2-carboxamida 6-hidroxi-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 267 4-3i1) amino) piridazin-3-il)quinolina-2-carboxilato de metila 268 6-hidroxi-7-(6- (piperazin-1-il)piridazin-3- il) quinolina-2-carbonitrila 269 T-hidroxi-6-(6- (piperazin-l1-il)piridazin-3- il) quinolina-2-carbonitrila 270 7-(6- (piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6- ol 271 7-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3- il)quinolin-6-ol 272 l1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)isoquinolin-7-ol 273 l1-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) isoquinolin-6-ol 1,3-dimetil-7-(6- (metil(2,2,6,6- 274 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) isoquinolin-6-o0l 7T-hidroxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- 275 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) isoquinolina-l-carbonitrila 276 l-amino-7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) isoquinolin-6-ol T-hidroxi-l,3-dimetil-6-(6- (metil(2,2,6,6- 277 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 278 6-hidroxi-5-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il) amino) piridazin-3-il)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona 279 2-metil-5-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-2H-indazol-6-o0l 280 l-metil-5-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)-lH-indazol-6-o0l 6-hidroxi-2-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6- 281º tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) isoquinolin-1(2H)-ona 2-etil-6-hidroxi-7-(6-((2,2,6,6- 282 tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3- il) isoquinolin-1(2H)-ona 283 1-etoxi-7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) isoquinolin-6-ol
Composto Nome
284 7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) oxi)piridazin-3-il) isoquinolina-1,6-diol
285 7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) -piridazin-3-il)-3-fenilisoquinolin-6-ol
286 3-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) isoquinolin-6-ol 3-ciclopropil-7-(6- (metil(2,2,6,6-
287 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) isoquinolin-6-ol 3-isopropil-7-(6- (metil(2,2,6,6-
288 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) isoquinolin-6-o0l
289 3-propil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi)-piridazin-3-il)isoquinolin-6-o0l
290 3-isopropil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi)-piridazin-3-il)isoquinolin-6-0l 3-metil-7-(6-(piperazin-l-il)piridazin-3-
291 il) isoquinolin-6-ol
292 6- (3- (benziloxi) isoquinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
293 3-cloro-6-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol 3-isopropil-6-(6- (metil(2,2,6,6-
294 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolin-7-ol
295 3-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il) quinoxalin-6-o0l 4-cloro-2-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-
296 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolin-7-ol
297 4-cloro-7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-6-ol
300 7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-6-ol 5- (2-metoxi-4- (l1H-pirazol-1-11) fenil)-N-metil-N-
301 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina
302 6- (5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol
303 5- (2-metoxiquinolin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
304 5- (3-metoxi-naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Composto Nome
305 5- (2-metoxi-4- (l1H-pirazol-lyl)fenil)-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5- (2-metoxi-4- (1-metil-lH-pirazol-4-1il)fenil)-N-
306 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2-metoxi-4- (l1H-pirazol-4-il) fenil)-N-metil-N-
307 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 4- (3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-
308 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- il) fenil) -1-metilpiridin-2(1H)-ona 5- (3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-
309 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- il) fenil)piridin-2-ol 5- (3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-
310 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- i1) fenil) -l1-metilpiridin-2(1H)-ona N-metil-5-(2-metil-4-(l1-metil-lH-pirazol-4-
311 il) fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-amina l-metil-4-(4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-
312 4-il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-3- (trifluorometoxi) fenil)piridin-2(1H)-ona 5- (4- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-1l1)-2-metoxifenil)-
313 N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2-metoxi-4- (l1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N-
314 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
315 il)amino)-1,3,4,-tiadiozol-2-il-5- (1-metil-l1H- pirazol-4-il)fenol 2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
316 il) amino) -1,3,4,-tiadiozol-2-il-5-(l1H-pirazol-1- il) fenol 5- (3-hidroxi-4-(5- (metil(2,2,6,6-
317 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- i1) fenil) -l1-metilpiridin-2(1H)-ona 4- (3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-
318 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-l1,3,4-tiadiazol-2- il) fenil) -1-metilpiridin-2(1H)-ona 5- (3-hidroxi-4-(5- (metil(2,2,6,6-
319 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- il) fenil)piridin-2-ol
Composto Nome
320 3- (5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol
321 3- (5- ((3aR, 6aS) -hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol- 2(1H)-i1)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol
3221 3- (5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol
323 3- (5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il) quinolin-2-ol 2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
324 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(lH-pirazol-l1- il) fenol 5- (2-cloro-4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N-
325 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 3-cloro-2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
326 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-11)-5- (l1-metil-l1H- pirazol-4-il) fenol 5- (2-cloro-4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N-
327 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1l)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 3-metoxi-2-(5-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
328 il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-i1l)-5-metiloxazol-2- il) fenol
329 2- (2-metoxi-4- (l1H-pirazol-1-il)fenil)-5-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-11)-1,3,4-tiadiazol 2-(5-(piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-
330 pirazol-1-i1) fenol
331 5- (7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
332 6- (5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-7-ol
333 3-metoxi-4-(5-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)benzonitrila
334 3-fluoro-4-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)benzonitrila metil-3-fluoro-4-(5-(metil(2,2,6,6-
335 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- il) benzoato 5- (2-metoxi-4-(3- (metilamino) -lH-pirazol-1-
336 il) fenil) -N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 11) -1,3,4-tiadiazol-2-amina
Composto Nome 7T-metoxi-6-(5- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
337 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolina-2- carbonitrila 4- (3-metoxi-4-(5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
338 il)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-l-metilpiridin- 2(1H) -ona 4- (3-cloro-4-(5- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-
339 4-il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-l- metilpiridin-2(1H)-ona 5- (2-cloro-4- (l1H-pirazol-4-1il1)fenil)-N-metil-N-
340 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-1il1)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 5- (2-cloro-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-
341 a]lpiridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina N-metil-5-(5-(l1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-
342º 11) -N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 2- (2-cloro-4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-5-
343 ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi-1,3,4- tiadiazol 5- (2-cloro-4- (6-metoxipiridin-3-il)fenil)-N-metil-
344 N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (4- (6-aminopiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-metil-
345 N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2-fluoro-4- (3-metil-lH-pirazol-5-il)fenil)-N-
346 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2-fluoro-4- (1H-pirazol-5-11) fenil)-N-metil-N-
347 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 5- (2, 3-difluoro-4- (l1H-pirazol-4-il) fenil)-N-metil-
348 N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2, 3-difluoro-4- (l1H-pirazol-5-il) fenil)-N-metil-
349 N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2, 5-difluoro-4- (l1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-
350 N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina
Composto Nome 5- (2, 5-difluoro-4- (l1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-
351 N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2, 6-difluoro-4- (l1H-pirazol-4-1il) fenil)-N-metil-
352 N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il1)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 2-(2,5-difluoro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-5-
353 ((3aR, 6aS) -hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)- 1,3,4-tiadiazol 5- (2-cloro-5-fluoro-4- (lH-pirazol-4-1il)fenil)-N-
354 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (3-fluoro-5- (1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-
355 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (4- (2-aminopirimidin-4-1il)-2-clorofenil)-N-metil-
356 N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5-(5- (2-aminopirimidin-4-1i1)-2-clorofenil)-N-metil-
357 N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (4- (2, 4-dimetiltiazol-5-11)-2,5-difluorofenil)-N-
358 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (4- (2, 4-dimetiltiazol-5-11)-2,3-difluorofenil)-N-
359 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 4- (3-hidroxi-4-(5- (metil(2,2,6,6-
360 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- il) -5- (trifluorometoxi) fenil)-l-metilpiridin-2(1H)- ona 5- (2-fluoro-6-metoxi-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-N-
361 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 2- (2-fluoro-6-metoxi-4- (lH-pirazol-4-11)fenil)-5-
362 ((3aR, 6aS) -5-metil-hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol- 2(1H)-i11)-1,3,4-tiadiazol 5- (2, 3-difluoro-6-metoxi-4- (lH-pirazol-4-11)fenil)-
363 N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 6-metoxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
364 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,4- dihidroisoquinolin-1-(2H)-ona
Composto Nome 5- (2-cloro-4- (l1H-pirazol-1-1il)fenil)-N-metil-N- 365 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-1il1)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 5- (2-cloro-4- (1H-1,2,3-triazol-1-11) fenil)-N-metil- 366 N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il1)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2-cloro-4- (2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil)-N-metil- 367 N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2-cloro-4- (1H-1,2,4-triazol-1-1il1) fenil)-N-metil- 368 N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (4- (3-amino-lH-pirazol-1-il)-2-clorofenil)-N- 369 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 2- (2-cloro-4- (1H-imidazol-1-il)fenil)-5-((3aR,6aS)- 370 5-metil-hexa-hidropirrol[3,4c]pirrol-2(1H)-il)- 1,3,4-tiadiazol 5- (2-cloro-4- (l1H-imidazol-1-11) fenil)-N-metil-N- 371 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1l)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 5- (2-fluoro-4- (1H-imidazol-1-11)fenil)-N-metil-N- 372 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 5- (2-metoxi-4- (lH-pirazol-5-il) fenil)-N-metil-N- 373 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 5- (4- (2, 4-dimetiltiazol-5-1il)-2-metoxifenil)-N- 374 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2-metoxi-4- (piridin-3-il)fenil)-N-metil-N- 375 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 5- (2-fluoro-4- (1H-pirazol-4-il) fenil)-N-metil-N- 376 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 5- (2-metoxi-4- (2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-metil- 377 N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-amina 5- (2-metoxi-4- (6-metoxipiridin-3-11) fenil)-N-metil- 378 N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina
Composto Nome 2- (2-cloro-4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-5-
379 ((3aR, 6aS) -5-metil-hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol- 2(1H) -il)-1,3,4-tiadiazol 2- (2-cloro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-
380 5-metil-hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)- 1,3,4-tiadiazol 2- (2-cloro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aR)-
381 l-metil-hexa-hidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)- 1,3,4-tiadiazol
382 1- (4- (5- (2-cloro-4- (1H-pirazol-4-11) fenil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)morfolin-2-1il)-N,N-dimetilmetanamina
383 2- (2-cloro-4- (1H-pirazol-4-11) fenil)-5-(2-metil- 2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-il)-1,3,4-tiadiazol 2- (2-fluoro-4- (l1H-pirazol-4-1i1l)fenil)-5-((3aR,6aS)-
384 5-metil-hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)- 1,3,4-tiadiazol
385 2- (2-metoxi-4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-5- (2, 6-diazaspiro[3.5]nonan-2-1il)-1,3,4-tiadiazol
386 2- (2-metoxi-4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-5- (2, 7-diazaspiro[3.5]nonan-2-1il)-1,3,4-tiadiazol 2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
387 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(lH-pirazol-l1- il) fenol 5- (3-cloro-4-(5- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-
388 4-il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin- 2(1H) -ona 2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
389 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(3- (metilamino)- lH-pirazol-1-il)fenol 3-fluoro-2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
390 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(lH-pirazol-4- il) fenol 3,4-difluoro-2-(5- (metil(2,2,6,6-
391 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- 11) -5- (1H-pirazol-4-il)fenol 6-hidroxi-5-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-
392 4-il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-1il)-2,3-dihidro-lH- inden-l-ona 2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
393 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(l1H-pirazol-4- il) fenol
394 2-(5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il1)-5-(l1-metil-lH-pirazol-4-il)fenol
Composto Nome
395 2-(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-1i1)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenol 3-fluoro-2- (5- ((3aR, 6aS) -hexa-hidropirrol[3,4-
396º c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol-2-1l1)-5- (1H- pirazol-4-il)fenol 3-cloro-2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
397 il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(l1H-pirazol-4- il) fenol
398 2- (2-metoxi-4- (l1H-pirazol-1-il)fenil)-5-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)-l1,3,4-tiadiazol
399 2-(2,3-difluoro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-1il)-1,3,4-tiadiazol
400 2-(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-3-fluoro-5- (1H-pirazol-4-1il)fenol 4-metoxi-l-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-
401 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-l1,3,4-tiadiazol-2- il) quinolin-2(1H)-ona 4-hidroxi-l-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-
402 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- il) quinolin-2(1H)-ona
403 3-(5- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
404 l1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il) quinolin-2(1H)-ona 2- (2-cloro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-
405º hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4- tiadiazol
406º 2- (2-cloro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7- diazaspiro[4.5]decan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
407º (R) - (4- (5- (2-cloro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)piperazin-2-il)metanol 2-(5- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
408 il) amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-5- carbonitrila
409 5- (3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5- (2-metoxi-4- (l1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-
410 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-11)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina 2-(6-[(1R,5S) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
411º il (metil) amino] piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4- il) fenol
Composto Nome
4121 2-[6- ((1R,558) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ilamino)piridazin-3-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol
4131 5- (1H-pirazol-4-1il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)fenol
414 5- (1-metil-lH-pirazol-4-11)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il)fenol
4152 2-[6- ((1R,558) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- iloxi)piridazin-3-il]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol
416 5- (S5-metil-lH-pirazol-4-11)-2-(6-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)fenol
417 5- (1H-imidazol-1-11)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il)fenol
418 5- (S5-metil-lH-pirazol-4-11)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il)fenol 2-(6-[metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
419º il) amino]piridazin-3-il)-5-(4-nitro-lH-pirazol-l1- il) fenol 6- [2-metoxi-4- (4-nitro-lH-pirazol-1-il)fenil]-N-
420 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina
421 5- (4-amino-lH-pirazol-1-1il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazin-3-il)fenol
4221 2-[6- (1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)piridazin-3-i1]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol
1423 5- (4-nitro-lH-pirazol-1-il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazin-3-il)fenol
424º 5- (1H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-11] fenol
4251 2-[6-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)piridazin-3-i1]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol
1426! 2-(6-[metil (piperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol
127) 2-[6- (piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 6-[2, 5-difluoro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-
428º N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina
1429! 2-[6- (8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)piridazin-3- i1]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol 6-[2,3-difluoro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-
430º N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina
Composto Nome
4312 3-[2,5-difluoro-4- (lH-pirazol-4-il)fenil]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
1432 2-[6- (piperidin-4-iloxi)piridazin-3-1il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol
4331 2-(6-[(1R,5S) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ilamino]piridazin-3-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 6- [2-metoxi-6- (lH-pirazol-4-il)piridin-3-11]-N-
434º metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina
435 3-[4- (1H-pirazol-4-11l) fenil]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
436! 2-(6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3- 11)-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol a372 3-[2-fluoro-4- (l1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxilpiridazina
438 3-[4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
1439! 2-[6-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)piridazin-3-il]- 5- (1H-pirazol-4-il)fenol
440 3-fluoro-4-(6-[metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino]piridazin-3-il)fenol
441 2-(6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-1il)oxi]lpiridazin-3- il)-5-(l1H-pirazol-1-il)fenol
442 N-metil-6- (2-metil-2H-indazol-5-11)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
443 2-metil-5-(6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]piridazin-3-il)-2H-indazol
444 3- (4-cloro-2-metoxifenil)-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
445 N-metil-6-(2-metilpirazol[1,5-a]piridin-3-il)-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
446 6-(6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]piridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
447 3- [2-metoxi-4- (lIH-pirazol-1-11) fenil]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxil]piridazina
448º 3-[5- (1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxil]piridazina
449 3-[5- (1-metil-lH-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
450º 3-[4- (1H-pirazol-4-il)tiofen-2-i11]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazina
Composto Nome 451 5- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-11)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il)fenol 452 6- [2-fluoro-4- (lH-pirazol-4-1il)fenil]-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 453 3-metoxi-4-(6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]lpiridazin-3-il)fenol 454 3- [2-metoxi-4- (4-nitro-lH-pirazol-1-il)fenil]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina 455 4-(6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]lpiridazin-3-il)benzeno-1,3-diol 4562 6- [2-cloro-4- (1H-pirazol-4-11) fenil]-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 2-(1H-pirazol-4-11)-4-(6-[(2,2,6,6- 457 tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3- il)pirimidin-5-amina 458º 3-[2, 6-difluoro-4- (l1H-pirazol-4-il) fenil]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina 459 2-[6-(2,6-diazaspiro[3.4]oct-2-il)piridazin-3-il]- 5- (1H-pirazol-4-il)fenol 3-(6-[metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 460º il)amino]piridazin-3-il)-6-(lH-pirazol-4- il)piridin-2-ol 6- (lIH-pirazol-4-il)-3-(6-[(2,2,6,6- 461 tetrametilpiperidin-4-il)oxil]lpiridazin-3- ilk)piridin-2-ol 462) N,2,2,6,6-pentametil-N-(5-[3- (lH-pirazol-4- 11) fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-amina 463) N,2,2,6,6-pentametil-N-(5-[4- (lH-pirazol-4- 11) fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-amina 464º 3-[2- (di fluorometil)-4- (lH-pirazol-4-il)fenil]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazina e 6- [2- (di fluorometil)-4-(lH-pirazol-4-il)fenil]-N- 465º metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00201] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (II), ou uma forma do mesmo, usado em um método aqui descrito é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Composto Nome 2-(6-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 411º il (metil)amino]piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-4- il) fenol 4121 2-[6- ((1R,5S5) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ilamino)piridazin-3-il]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol 4131 5- (1H-pirazol-4-11)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)fenol 414 5- (1I-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il)fenol 415 2-[6- ((1R,5S) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- iloxi)piridazin-3-il]-5- (lH-pirazol-4-il)fenol 416 5- (S5-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(6-[metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)fenol 417 5- (l1H-imidazol-1-il)-2-(6-[(2,2,6,67 tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il)fenol 418 5- (S5-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il)fenol 2-(6-[metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 419º il) amino]piridazin-3-il)-5-(4-nitro-lH-pirazol-1- il) fenol 6- [2-metoxi-4- (4-nitro-lH-pirazol-1-il)fenil]-N- 420 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina 421 5- (4-amino-lH-pirazol-1-il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazin-3-il)fenol 4221 2-[6- (1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)piridazin-3-il]-5- (lH-pirazol-4-il)fenol 1423 5- (4-nitro-lH-pirazol-1-il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazin-3-il)fenol 4241 5-(l1H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il] fenol 4251 2-[6- (1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)piridazin-3-il]-5-(lH-pirazol-4-il)fenol 426! 2-(6-[metil (piperidin-4-il)amino]piridazin-3-i11)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 1271 2-[6- (piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol
Composto Nome
6- [2, 5-difluoro-4- (lH-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-
428º N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina
4291 2-[6- (8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)piridazin-3- il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol 6-[2, 3-di fluoro-4- (l1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-
430º N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina
4311 3-[2, 5-difluoro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxilpiridazina
432 2-[6- (piperidin-4-iloxi)piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol
4331 2-(6-[(1R,5S) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ilamino]piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol 6- [2-metoxi-6- (l1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-N-
434º metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina
435 3-[4- (lIH-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxil]lpiridazina
436! 2-(6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazin-3- 11)-5- (lH-pirazol-4-il)fenol
437 3-[2-fluoro-4- (lH-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxil]lpiridazina
438 3-[4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)tiofen-2-i1]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazina
439! 2-[6- (2, 7T-diazaspiro[3.5]non-2-il)piridazin-3-il]- 5- (1H-pirazol-4-il)fenol
440 3-fluoro-4-(6-[metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino]piridazin-3-il)fenol
441 2-(6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3- il)-5-(l1H-pirazol-1-il)fenol
442 N-metil-6- (2-metil-2H-indazol-5-1i1l)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
443 2-metil-5-(6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) oxi]piridazin-3-il)-2H-indazol
444 3- (4-cloro-2-metoxifenil)-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazina
445 N-metil-6-(2-metilpirazol[1,5-a]piridin-3-il)-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
446 6-(6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) oxi]lpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
Composto Nome
447 3- [2-metoxi-4- (lH-pirazol-1-i1l) fenil]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxil]lpiridazina
448) 3-[5- (1H-pirazol-4-il)tiofen-2-i11]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxil]lpiridazina
449 3-[5- (1-metil-lH-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
450º 3-[4- (1IH-pirazol-4-il)tiofen-2-1i11]-6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxil]lpiridazina
451 5- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-1il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il)fenol
452 6- [2-fluoro-4- (1H-pirazol-4-11) fenil]-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
453 3-metoxi-4-(6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]piridazin-3-il)fenol
454 3- [2-metoxi-4- (4-nitro-lH-pirazol-l1-il)fenil]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
455 4-[(6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) oxi]lpiridazin-3-ilj)benzeno-1l,3-diol
456! 6- [2-cloro-4- (lH-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 2-(1H-pirazol-4-il)-4-(6-[(2,2,6,6-
457 tetrametilpiperidin-4-il)oxil]lpiridazin-3- il)pirimidin-5-amina
4581 3-[2, 6-di f luoro-4- (l1H-pirazol-4-il)fenil]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
459 2-[6- (2, 6-diazaspiro[3.4]oct-2-il)piridazin-3-1i11]- 5- (1H-pirazol-4-il)fenol 3-(6- [Metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
460º il) amino]piridazin-3-il)-6-(lH-pirazol-4- il)piridin-2-ol 6- (1H-pirazol-4-il)-3-(6-[(2,2,6,6-
461 tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazin-3- ilk)piridin-2-ol
462) N,2,2,6,6-pentametil-N-(5-[3- (l1H-pirazol-4- il) fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-amina
4631 N,2,2,6,6-pentametil-N-(5-[4- (lH-pirazol-4- il) fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-amina
4642 3-[2- (di fluorometil)-4-(lH-pirazol-4-il)fenil]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]lpiridazina e 6- [2- (di f luorometil)-4-(lH-pirazol-4-il)fenil]-N-
465! metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00202] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, usado em um método aqui descrito é um sal do composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Composto Nome Cloridrato de 2-(6- (metil(2,2,6,6- 53 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- (1H-pirazol-1-1il)fenol 65 Cloridrato de 2-(6-piperazin-l-il-piridazin-3-il)- S-lH-pirazol-l1-il-fenol 82 Trifluoroacetato de 3-(6-(piperazin-l- il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol Trifluoroacetato de 3-(6-(1,2,3,6- 86 tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno- 2,7T-diol Trifluoroacetato de 3-(6- (1-metil-1,2,3,6- 88 tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno- 2,7-diol 89 Trifluoroacetato de 3-(6- (piperidin-4- il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol Cloridrato de 6-hidroxi-5-(6- (metil(2,2,6,6- 151 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- 2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona oxima Cloridrato de 2-amino-6-(6- (metil(2,2,6,6- 153 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-8H- indeno[1,2-d]tiazol-5-ol 9- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- 154 il) amino) piridazin-3-1il)-5,6-dihidroimidazo[5,1- a] isoquinolin-8-ol Cloridrato de 3-fluoro-5- (2-metoxipiridin-4-il)-2- 160 (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol Cloridrato de 4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6- 161 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona
Composto Nome Cloridrato de 4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6- 162 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenil)-l-metilpiridin- 2(1H) -ona Cloridrato de 5-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6- 163 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenil)-l-metilpiridin- 2(1H)-ona Cloridrato de 3-fluoro-5- (l1H-pirazol-4-il)-2-(6- 164 ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin- 3-11) fenol Cloridrato de 5-cloro-3-fluoro-2-(6- 165 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)fenol Cloridrato de 3-fluoro-2-(6- (metil(2,2,6,6- 166 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 3-fluoro-2-(6- (metil(2,2,6,6- 167 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 3- (l1H-imidazol-1-il)-6-(6- 226 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-7-ol Formato de 6-(6- (metil(2,2,6,6- 227 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolina-3,7-diol Cloridrato de 7-hidroxi-l-metil-6-(6- 231 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona Formato de 4-metoxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- 238 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinolin-6-o0l Cloridrato de 7-(6- (metil(2,2,6,6- 239 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il) quinoxalin-6-o0l Formato de 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- 254 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol Formato de 4- (dimetilamino)-6-(6-(metil(2,2,6,6- 256 tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- quinolin-7-ol Cloridrato de 6-hidroxi-2-metil-7-(6- 281 (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) amino) piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona
Composto Nome
Bromidrato de 3-(5- (metil(2,2,6,6-
322 tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- il)naftalen-2-ol Cloridrato de N-metil-5-(5-(l-metil-lH-pirazol-4-
342 il)piridin-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- i1)-1,3,4-tiadiazol-2-amina Dicloridrato de 3-fluoro-2-(5-((3aR,6aS)-hexa-
396 hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 2- (2-cloro-4- (1H-pirazol-4-
405 il) fenil)-5-((3aR,6aS) -hexa-hidropirrol[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol Cloridrato de 2-(2-cloro-4- (lH-pirazol-4-
406 il) fenil)-5-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)-1,3,4- tiadiazol Cloridrato de (R)-(4-(5-(2-cloro-4- (lH-pirazol-4-
407 il) fenil)-l1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazin-2- il)metanol Cloridrato de 2-(6-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
411 il (metil)amino]piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-4- il) fenol
412 Cloridrato de 2-[6- (8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ilamino)piridazin-3-il]-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 5- (l1H-pirazol-4-1i11)-2-(6-[(2,2,6,6-
413 tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3- il)fenol
415 Cloridrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- iloxi)piridazin-3-il]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol Dicloridrato de 2-(6-[metil(2,2,6,6-
419 tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)-5- (4-nitro-lH-pirazol-l1-il)fenol Tricloridrato de 2-[6- (l1-metil-1,2,3,6-
422 tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol Tricloridrato de 5- (lH-pirazol-4-il)-2-[6-
424 (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3- il] fenol Tricloridrato de 2-[6-(1-etil-1,2,3,6-
425 tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol
426 Tetracloridrato de 2-(6-[metil (piperidin-4- il) amino]piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-4-il)fenol
1427 Tetracloridrato de 2-[6- (piperidin-4- ilamino)piridazin-3-il]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol
Composto Nome Tetracloridrato de 6-[2,5-difluoro-4- (lH-pirazol- 428 4-3i1) fenil] “N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 429 Cloridrato de 2-[6- (8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)piridazin-3-il]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 6-[2,3-difluoro-4- (l1H-pirazol-4- 430 il) fenil] -N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)piridazin-3-amina Tricloridrato de 3-[2,5-difluoro-4- (lH-pirazol-4- 431 il) fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]piridazina Cloridrato de 2-(6-[(1R,58S)-8- 433 azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino]piridazin-3-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 6-[2-metoxi-6- (lH-pirazol-4- 434 il)piridin-3-il]-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 436 Tricloridrato de 2-(6-[(2,6-dimetilpiperidin-4- il)oxi]lpiridazin-3-il)-5- (lH-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 3-[2-fluoro-4- (lH-pirazol-4- 437 il) fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxilpiridazina 439 Tetracloridrato de 2-[6-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2- il)piridazin-3-il]-5- (l1H-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 3-[5- (lH-pirazol-4-il)tiofen-2-il]- 448 6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]piridazina Cloridrato de 3-[4- (lH-pirazol-4-il)tiofen-2-il]- 450 6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxilpiridazina Tricloridrato de 6-[2-cloro-4- (l1H-pirazol-4- 456 il) fenil] -N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)piridazin-3-amina Tricloridrato de 3-[2,6-difluoro-4- (lH-pirazol-4- 458 il) fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]piridazina Cloridrato de 3-(6-[metil (2,2,6,6- 460 tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)-6- (1H-pirazol-4-il)piridin-2-ol Cloridrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-(5-[3-(1H- 462 pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2- il)piperidin-4-amina
Composto Nome Cloridrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-(5-[4-(1H- 463 pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2- il)piperidin-4-amina Cloridrato de 3-[2- (difluorometil)-4-(lH-pirazol- 464 4-il) fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxilpiridazina e Cloridrato de 6-[2-(difluorometil)-4-(lH-pirazol- 465 4-31) fenil] -N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina em que uma forma de sal do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00203] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (I), usado em um método aqui descrito, é um sal do composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Composto Nome Cloridrato de 2-(6-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 411 il (metil)amino]piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-4- il) fenol 412 Cloridrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ilamino)piridazin-3-il]-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol 413 Cloridrato de 5-(l1H-pirazol-4-il)-2-(6-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)fenol 415 Cloridrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- iloxi)piridazin-3-il]-5-(lH-pirazol-4-il)fenol Dicloridrato de 2-(6-[metil(2,2,6,6- 419 tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)-5-(4- nitro-lH-pirazol-1-1il1)fenol Tricloridrato de 2-[6- (1-metil-1,2,3,6- 422 tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 424 Tricloridrato de 5- (l1H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-1il)piridazin-3-il] fenol Tricloridrato de 2-[6- (1-etil-1,2,3,6- 425 tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il1]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol
Composto Nome
426 Tetracloridrato de 2-(6-[metil (piperidin-4- il) amino]piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol
1427 Tetracloridrato de 2-[6- (piperidin-4- ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol Tetracloridrato de 6-[2,5-difluoro-4- (lH-pirazol-4-
428 il) fenil] -N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina
429 Cloridrato de 2-[6- (8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)piridazin-3-il]-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 6-[2,3-difluoro-4- (lH-pirazol-4-
430 il) fenil] -N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina Tricloridrato de 3-[2,5-difluoro-4- (lH-pirazol-4-
431 il) fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il) oxi]piridazina
433 Cloridrato de 2-(6-[(1R,58S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-ilamino]piridazin-3-il)-5-(lH-pirazol-4-il)fenol Cloridrato de 6- [2-metoxi-6- (lIH-pirazol-4-
434 il)piridin-3-il]-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
436 Tricloridrato de 2-(6-[(2,6-dimetilpiperidin-4- il) oxi]piridazin-3-il)-5-(l1H-pirazol-4-il)fenol
437 Cloridrato de 3-[2-fluoro-4- (lH-pirazol-4-il)fenil]- 6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
439 Tetracloridrato de 2-[6-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2- il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
448 Cloridrato de 3-[5- (1H-pirazol-4-1il)tiofen-2-1il1]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
450 Cloridrato de 3-[4- (1H-pirazol-4-1il)tiofen-2-1il1]-6- [(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina Tricloridrato de 6-[2-cloro-4- (lH-pirazol-4-
456 il) fenil] -N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina Tricloridrato de 3-[2,6-difluoro-4- (lH-pirazol-4-
458 il) fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]lpiridazina Cloridrato de 3-(6-[metil(2,2,6,6-
460 tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il)-6- (1H-pirazol-4-il)piridin-2-ol Cloridrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-(5-[3- (1H-
462 pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin- 4-amina
Composto Nome Cloridrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-(5-[4-(1H- 463 pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin- 4-amina Cloridrato de 3-[2- (difluorometil)-4-(lH-pirazol-4- 464 il) fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxilpiridazina e Cloridrato de 6-[2-(difluorometil)-4-(lH-pirazol-4- 465 il) fenil] -N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina em que uma forma de sal do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo. Terminologia
[00204] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalquil” refere- se em geral a radicais hidrocarboneto saturados tendo de um a quatro átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada, incluindo, entre outros, metila, etila, n-propila isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e os semelhantes. Em alguns aspectos, Ciasalquila inclui Ci3zalquila, Ci-2alquila e os semelhantes. Um radical Ciasalquila pode ser opcionalmente substituído quando permitido pelas valências disponíveis.
[00205] Neste relatório descritivo, o termo “Coçsalquenila” refere-se em geral a radicais hidrocarboneto parcialmente insaturados tendo de dois a cinco átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, incluindo, entre outros, etenila, alila, propenila e os semelhantes. Em alguns aspectos, Cr-salquenila inclui Cr-aalquenila, Cr-3zalquenila e os semelhantes.
Um radical C>rçalgquenila pode ser opcionalmente substituído quando permitido pelas valências disponíveis.
[00206] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalcoxi” refere- se em geral a radicais hidrocarboneto saturados tendo de um a quatro átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada da fórmula: -O-Cisalquila, incluindo, entre outros, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec- butóxi, terc-butóxi e os semelhantes. Em alguns aspectos, Ci-salcoxi inclui Ci-zalcoxi, Ciczalcoxi e os semelhantes. Um radical Cialcoxi pode ser opcionalmente substituído quando permitido pelas valências disponíveis.
[00207] Neste relatório descritivo, o termo “C3a-ucicloalquila” refere-se em geral a radical hidrocarboneto saturado monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, lH-indanila, indenila, tetrahidro- naftalenila e os semelhantes. Em alguns aspectos, C3-1a4cCicloalquila inclui C3-10cicloalquila, C3-scicloalquila, C3-rcicloalquila, Cs-gcicloalquila, Co-10cicloalquila e os semelhantes. Um radical C3-1ucicloalquila pode ser opcionalmente substituído quando permitido pelas valências disponíveis.
[00208] Neste relatório descritivo, o termo “C3-14cicloalquenila” refere-se em geral a radical hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou policíclico parcialmente insaturado tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono quimicamente estáveis, incluindo, entre outros, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila e os semelhantes. Em alguns aspectos, C3a-14cicloalquenila inclui C3- icicloalquenila, C3-scicloalquenila, Cs-scicloalquenila,
C3-10cicloalquenila e os semelhantes. Um radical C3- 11cicloalquenila pode ser opcionalmente substituído quando permitido pelas valências disponíveis.
[00209] Neste relatório descritivo, o termo “arila” refere-se em geral a radical com estrutura de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico com átomos de carbono, incluindo, entre outros, fenila, naftila, antracenila, fluorenila, azulenila, fenantrenila e os semelhantes. Um radical arila pode ser opcionalmente substituído quando permitido pelas valências disponíveis.
[00210] Neste relatório descritivo, o termo “heteroarila” refere-se em geral a um radical com estrutura de anel aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico com átomos de carbono, no qual um ou mais membros do anel de átomos de carbono foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, por um ou mais heteroátomos, como um átomo de O, S ou N, incluindo, entre outros, furanila, tienila (também referido como tiofenila), pirrolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila, indazolila, indolizinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzooxazolila, 9H-purinila, quinoxalinila, isoindolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, acridinila, ftalazinila, imidazo[1,2- alpiridinila, imidazo[1,5-a]piridinila, imidazo[5,1- a]lisoquinolinila, 1,4-dihidroindeno[1,2-c]-lH-pirazolila, 2,3- dihidro-lH-inden-l-ona, 2,3-dihidro-lH-indenila, 3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona, 5, 6-dihidroimidazo[5,1-
alisoquinolinila, 8H-indeno[1,2-d]tiazolila, benzo[c] [1,2,5]oxadiazolila, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, quinolin-2(1H)-ona, quinazolin-4(1H)-ona, quinazolina- 2,4 (1H, 3H) -diona, benzo-[d]oxazolila, pirazol[1,5-al]lpiridinila, e os semelhantes. Um radical heteroarila pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono que é membro do anel ou de nitrogênio quando permitido pelas valências disponíveis.
[00211] Neste relatório descritivo, o termo “heterociclila” refere-se em geral a um radical com estrutura de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico com átomos de carbono, saturado ou parcialmente insaturado, no qual um ou mais átomos de carbono que são membros do anel foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, por um heteroátomo, como um átomo de O, S ou N, incluindo, entre outros, oxiranila, oxetanila, azetidinila, dihidrofuranila, tetrahidrofuranila, dihidrotienila, tetrahidrotienila, pirrolinila, pirrolidinila, dihidropirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, dihidroimidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, triazolinila, triazolidinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidinila, dihidro-2H-piranila, dihidro- piridinila, tetrahidro-piridinila, 1,2,3,6- tetrahidropiridinila, hexa-hidro-piridinila, dihidro- pirimidinila, tetrahidro-pirimidinila, 1,4,5,6-7 tetrahidropirimidinila, dihidro-pirazinila, tetrahidro- pirazinila, dihidro-piridazinila, tetrahidro-piridazinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,
dihidro-triazinila, tetrahidro-triazinila, hexa-hidro- triazinila, 1,4-diazepanila, dihidro-indolila, indolinila, tetrahidro-indolila, dihidro-indazolila, tetrahidro-indazolila, dihidro-isoindolila, dihidro-benzofuranila, tetrahidro- benzofuranila, dihidro-benzotienila, tetrahidro-benzotienila, dihidro-benzimidazolila, tetrahidro-benzimidazolila, dihidro- benzooxazolila, 2, 3-dihidrobenzo[d]oxazolila, tetrahidro- benzooxazolila, dihidro-benzooxazinila, 3,4-dihidro-2H- benzo[b] [1,4] oxazinila, tetrahidro-benzooxazinila, benzo[1,3]dioxolila, benzo[1,4]dioxanila, dihidro-purinila, tetrahidro-purinila, dihidro-quinolinila, tetrahidro- quinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila, dihidro- isoquinolinila, 3,4-dihidroisoquinolin-(1H)-ila, tetrahidro- isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, dihidro- quinazolinila, tetrahidro-quinazolinila, dihidro-quinoxalinila, tetrahidro-quinoxalinila, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinila, 1,3- dioxolanila, 2,5-dihidro-lH-pirrolila, 4, 5-dihidro-l1H- imidazolila, tetrahidro-2H-piranila, hexa-hidropirrol[3,4- b] [1,4] oxazin-(2H)-ila, (4aR,7aS) -hexa-hidropirrol [3,4- b] [1,4] oxazin-(4aH)-ila, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b] [1,4] oxazinila, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolila, hexa- hidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR, 6aR) -hexa- hidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR, 6aS) -hexa- hidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, S5H-pirrol[3,4-b]piridin- (7H) -ila, 5,T-dihidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinila, tetrahidro- lH-pirrol[3,4-b]piridin-(2H,7H,T7aH)-ila, hexa-hidro-l1H- pirrol[3,4-b]piridin-(2H)-ila, (4aR,7aR) -hexa-hidro-l1H- pirrol[3,4-b]piridin-(2H)-ila, octahidro-6H-pirrol[3,4- b]lpiridinila, 2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazolila, 1,2,3,4-
tetrahidropirazino[1,2-a]indolila, 2, 3-dihidro-lH-pirrol[1,2- alindolila, (3aR, 6aR) -hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ila, (3aR, 4R,6aS) -hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ila, (3aR,48S,6aS) -hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ila, (3aR, 5r,6aS) -hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ila, 1,3- dihidro-2H-isoindolila, octahidro-2H-isoindolila, (3as)- 1,3,3a,4,5,6-hexa-hidro-2H-isoindolila, (3aR, 4R,7aS) -1H- isoindol- (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ila, (3aR,7aS) -octahidro-2H- isoindolila, (3aR, 4R,7aS) -octahidro-2H-isoindolila, (3aR,48,7aS) -octahidro-2H-isoindolila, 2,57 diazabiciclo[2.2.1]heptanila, 2-azabiciclo[2.2.1]heptenila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanila, (1R,58S) -3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, (18,5R) -3- azabiciclo[3.2.0]heptanila, 5-azaspiro[2.4]heptanila, 2,67 diazaspiro[3.3]heptanila, 2,5-diazaspiro[3.4]octanila, 2,67 diazaspiro[3.4]octanila, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanila, 2,7 diazaspiro[4.4]nonanila, 2-azaspiro[4.5]decanila, 2,8- diazaspiro[4.5]decanila, 3,6-diazabiciclo[3.2.1]octila, 1,4- dihidroindeno[1,2-c]pirazolila, dihidropiranila, dihidropiridinila, dihidroquinolinila, 8H-indeno[1,2- d]ltiazolila, tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinila, piridin-2(1H)- ona, (1R,58S)-8-azabiciclo[3.2.1]octila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct- 2-enyl e os semelhantes. Um radical heterociclila pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono ou de nitrogênio que é membro do anel quando permitido pelas valências disponíveis.
[00212] Neste relatório descritivo, o termo “Crsalquenil-amino- carbonila” refere-se a um radical da fórmula: -C(=O)-NH- Cr-aalquenila.
[00213] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalcoxi-Cisalcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-r Ci-salquil-O-Ci-salquila.
[00214] Neste relatório descritivo, o termo “Ci4salcoxi- carbonila” refere-se a i, radical da fórmula: -C(=0)-O-C1i- aalquila.
[00215] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalcoxi-carbonil- amino” refere-se a um radical da fórmula: -NH-C(=0)-O-Ci 1alquila.
[00216] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalcoxi-carbonil- amino-Ci1alcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Ci 1alquil-NH-C(=0) -O-Ci-salquila.
[00217] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalquil-Cr 1alcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Ci-cialquil-Ci- 1alquila.
[00218] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalquil-amino” refere-se a um radical da fórmula: -NH-Ci-'salquila.
[00219] Neste relatório descritivo, o termo “(Ci-aalquil)>-amino” refere-se a um radical da fórmula: -N(Cisalquil)2.
[00220] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalquil-amino-C1- 1aalcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Ci-salquil-NH-C1- 1salquila.
[00221] Neste relatório descritivo, o termo “(Ci-salquil)>-amino- Ci-aalcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Cisalquil- N(Ci-salquila),?.
[00222] Neste relatório descritivo, o termo “Ci-salquil-amino-Ci- 1alquila” refere-se a um radical da fórmula: -Ci-salquil-NH-C1- 1alquila.
[00223] Neste relatório descritivo, o termo “(Ci-salquil);-amino- Ci-salquil” refere-se a um radical da fórmula: -Cisalquil- NíCi-aalquila)>?.
[00224] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalquil-amino- carbonila” refere-se a um radical da fórmula: -C(=O)-NH-C1- aalquila.
[00225] Neste relatório descritivo, o termo “(Ci-salquil)2:-amino- carbonila” refere-se a um radical da fórmula: -C(=O)-N(C1i- 1salquila)>2.
[00226] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalquil-amino- carbonil-Cisalquila” refere-se a um radical da fórmula: -C1i- 1alquil-C(=0) -NH-Ci-salquila.
[00227] Neste relatório descritivo, o termo “(Ci-salquil);-amino- carbonil-Ci1alquila” refere-se a um radical da fórmula: -C1i 1alquil-C(=O0) -N(Ci-aalquila)>?.
[00228] Neste relatório descritivo, o termo “Ci-salquil- carbonila” refere-se a um radical da fórmula: -C(=O)-Ci4salquila.
[00229] Neste relatório descritivo, o termo “Ci-aalquil-carbonil- amino” refere-se a um radical da fórmula: -NH-C(=O)-Ci-salquila.
[00230] Neste relatório descritivo, o termo “Cisalquil-carbonil- amino-Ci-aalcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Cr 1salquil-NH-C(=0) -Ci-salquila.
[00231] Neste relatório descritivo, o termo “Ci-salquil-carbonil- amino-Ci-aalquila” refere-se a um radical da fórmula: -Cisalquil- NH-C(=0) -Ci-aalquila.
[00232] Neste relatório descritivo, o termo “amino” refere-se a um radical da fórmula: -NH>.
[00233] Neste relatório descritivo, o termo “amino-Ci-salcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Ci-aalquil-NH>.
[00234] Neste relatório descritivo, o termo “amino-Ci-salquil” refere-se a um radical da fórmula: -Cisalquil-NH,.
[00235] Neste relatório descritivo, o termo “amino-carbonila” refere-se a um radical da fórmula: -C(=O) -NH:.
[00236] Neste relatório descritivo, o termo “ciano” refere-se a um radical da fórmula: -CN.
[00237] Neste relatório descritivo, o termo “C3z-;cicloalquil-C1- aalcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Cisalquil- C3-rcicloalquila.
[00238] Neste relatório descritivo, o termo “halo-Cisalcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Ci-salquil-halo, em que C1i- 1alquila pode ser parcial ou completamente substituído quando permitido pelas valências disponíveis por um ou mais átomos de halogênio. Em alguns aspectos, halo-Cisalcoxi inclui halo- Ci-salcoxi, halo-Ci-salcoxi e os semelhantes.
[00239] Neste relatório descritivo, o termo “halo-Ci-salquila” refere-se a um radical da fórmula: -Cisalquil-halo, em que C1i- 1alquila pode ser parcial ou completamente substituído quando permitido pelas valências disponíveis com um ou mais átomos de halogênio. Em alguns aspectos, halo-Ciasalquila inclui halo- Ci-salquila, halo-Cisalquila e os semelhantes.
[00240] Neste relatório descritivo, o termo “heteroaril-C1- 1salquila” refere-se a um radical da fórmula: -Cisalquil- heteroarila.
[00241] Neste relatório descritivo, o termo “heteroaril-Ci- 1alquil-amino” refere-se a um radical da fórmula: -NH-Cisalquil- heteroarila.
[00242] Neste relatório descritivo, o termo “heteroaril-C;- 1alquil-amino-carbonila” refere-se a um radical da fórmula: - C (=O0) -NH-Ci-salquil-heteroarila.
[00243] Neste relatório descritivo, o termo “heteroaril-C;- 1alquil-amino-carbonil-Ci-aalquila” refere-se a um radical da fórmula: -Ci-salquil-C(=O0)-NH-Ci-salquil-heteroarila.
[00244] Neste relatório descritivo, o termo “heteroaril-C1i aalquil-carbonil-amino” refere-se a um radical da fórmula: -NH- C (=0) -Ci-aalquil-heteroarila.
[00245] Neste relatório descritivo, o termo “heteroaril-Ci- 1salquil-carbonil-amino-Ci-asalquila” refere-se a um radical da fórmula: -Ci-aalquil-NH-C(=0O) -Ci-aalquil-heteroarila.
[00246] Neste relatório descritivo, o termo “heterociclil-C1;- 1alcoxi” refere-se a um radical da fórmula: - Ci-salcoxi-heterociclila.
[00247] Neste relatório descritivo, o termo “heterociclil-C1i- aalquila” refere-se a um radical da fórmula: -Cisalquil- heterociclila.
[00248] Neste relatório descritivo, o termo “hidroxila” refere- se a um radical da fórmula: -OH.
[00249] Neste relatório descritivo, o termo “hidroxil-Cisalcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -O-Ci-salquil-OH, em que C1i- 1alquila pode ser parcial ou completamente substituído quando permitido pelas valências disponíveis com um ou mais radicais hidróxi.
[00250] Neste relatório descritivo, o termo “hidroxil-Ci- 1alquila” refere-se a um radical da fórmula: -Cisalquil-OH, em que Cisalquila pode ser parcial ou completamente substituído quando permitido pelas valências disponíveis com um ou mais radicais hidróxi.
[00251] Neste relatório descritivo, o termo “hidroxil-Cisalquil- amino” refere-se a um radical da fórmula: -NH-Ci-xalquil-OH, em que Cisalquila pode ser parcial ou completamente substituído quando permitido pelas valências disponíveis com um ou mais radicais hidroxila.
[00252] Neste relatório descritivo, o termo “hidroxil-imino” refere-se ao radical =NOH da fórmula: C(=NOH).
[00253] Neste relatório descritivo, o termo “oxo” refere-se ao radical da fórmula: C=0O.
[00254] Neste relatório descritivo, o termo “fenil-Ci-salcoxi” refere-se a um radical da fórmula: -Cisalcoxi-fenila.
[00255] Neste relatório descritivo, o termo “substituinte” significa variáveis de posicionamento nos átomos de uma molécula central, os quais são substituídos em uma posição do átomo designado, substituindo um u mais hidrogênios no átomo designado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Qualquer técnico no assunto observaria que qualquer carbono bem como heteroátomo com valências que parecem não satisfeitas como descritas ou mostradas no presente, supostamente teria um número suficiente de átomos de hidrogênio para satisfazer as valências descritas ou mostradas. Em certos casos, um ou mais substituintes tendo uma ligação dupla (p. ex., “oxo” ou “=0”) como o ponto de ligação pode ser descrito, mostrado ou listado no presente dentro de um grupo substituinte,
em que a estrutura pode somente mostrar um ligação simples como o ponto de ligação à estrutura central de Fórmula (1). Qualquer técnico no assunto entenderia que, embora somente uma ligação simples seja mostrada, uma ligação dupla destina-se para aqueles substituintes.
[00256] Neste relatório descritivo, o termo “e os semelhantes”, com referência às definições fornecidas de termos técnicos, significa que as variações nas estruturas químicas que poderiam ser esperadas pelo técnico no assunto incluem, entre outras, isômeros (inclusive isômeros estruturais de cadeia, ramificação e posição), hidratação de sistemas de anéis (inclusive saturação ou insaturação parcial de estruturas de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico) e todas as outras variações quando permitido pelas valências disponíveis que resultem em um composto estável.
[00257] Para fins desta descrição, quando uma ou mais variáveis de substituintes para um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo abrangerem funcionalidades incorporadas em um composto de Fórmula (1), cada funcionalidade aparecendo em qualquer localização dentro do composto revelado pode ser selecionada independentemente, e se adequado, substituída independente e/ou opcionalmente substituída.
[00258] Neste descritivo, os termos “selecionado independentemente” ou “cada um selecionado” referem-se àa variáveis funcionais em uma lista de substituintes que podem ocorrer mais de uma vez na estrutura de Fórmula (1) e que o padrão de substituição em cada ocorrência é independente do padrão em qualquer outra ocorrência. Além disso, entende-se que o uso de uma variável de um substituinte genérico em qualquer fórmula ou estrutura para um composto aqui descrito inclui a substituição do substituinte genérico por substituintes da espécie que estão incluídos dentro do gênero em particular, p. ex., arila pode ser substituído por fenila ou naftalenila, e os semelhantes, e que o composto resultante deva ser incluído no âmbito dos compostos aqui descritos.
[00259] Neste relatório descritivo, os termos “cada caso de” ou “em cada caso, quando presentes”, quando usado antes de uma expressão como “..C3az-1ucicloalquila, C3-iacicloalquil-Cisalquila, arila, aril-Ci-salquila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heterociclila e heterociclil-Cisalquila”, visa referir-se aos sistemas de anel C3a-140icloalquila, arila, heteroarila e heterociclila quando cada um está presente ou como um substituinte.
[00260] Neste relatório descritivo, o termo “opcionalmente substituído” significa uma substituição opcional com as variáveis especificadas para substituintes, grupos, radicais ou porções.
Formas dos compostos
[00261] Neste relatório descritivo, o termo “forma” significa um composto de Fórmula (1) cuja forma é selecionada a partir do grupo que consiste em ácido livre, base livre, pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
[00262] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) é um ácido livre, base livre ou sal do mesmo.
[00263] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) é um sal do mesmo.
[00264] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) é um isotopólogo do mesmo.
[00265] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) é um estereoisômero, racemato, enantiômero ou diastereoisômero do mesmo.
[00266] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) é um tautômero do mesmo.
[00267] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) é uma forma farmaceuticamente aceitável.
[00268] Em certos aspectos aqui descritos, o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é isolado para uso.
[00269] Neste relatório descritivo, o termo “isolado” significa o estado físico de um composto de Fórmula (TI) ou de uma forma do mesmo depois de ser isolado e/ou purificado de um processo sintético (p. ex., de uma mistura de reação) ou fonte natural ou combinação do mesmo de acordo com um processo ou processos de isolamento ou purificação aqui descritos ou que são bem conhecidos pelo técnico no assunto (p. ex., cromatografia, recristalização e os semelhantes) em pureza suficiente para ser caracterizado por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas pelo técnico no assunto.
[00270] Neste relatório descritivo, o termo “protegido” significa que um grupo funcional em um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, está em uma forma modificada para impedir reações laterais indesejadas no local protegido quando o composto é submetido a uma reação. Os grupos protetores adequados serão reconhecidos por quaisquer técnicos no assunto bem como por referência a livros-texto padrão como, por exemplo, T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991),
Wiley, New York. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, fenol, amino e ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para hidróxi ou fenol incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (p. ex., t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetrahidropiranila, benzila, benzila substituído, metila, metoximetanol e os semelhantes. Os grupos protetores adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e os semelhantes. Os grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem alquil, aril ou arilalquil ésteres. Em certos casos, o grupo protetor pode ser igualmente uma resina polimérica, como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila. Os grupos protetores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, as quais são bem conhecidas pelos técnicos no assunto e como aqui descritas. Será também apreciado pelos técnicos no assunto que, embora possam não possuir atividade farmacológica como tais, tais derivados protegidos dos compostos aqui descritos podem ser administrados a um indivíduo e posteriormente ser metabolizados no corpo para formar compostos aqui descritos que são farmacologicamente ativos. Tais derivados pode, portanto, ser descritos como “pró-fármacos”. Todos os pró- fármacos de compostos aqui descritos são abrangidos pelo âmbito do uso aqui descrito.
[00271] Neste relatório descritivo, o termo “pró-fármaco” significa uma forma de um composto da invenção (p. ex., um precursor farmacológico) que é transformado in vivo para produzir um composto ativo de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (p. ex., por processos químicos metabólicos e/ou não metabólicos), como, por exemplo, por hidrólise e/ou metabolismo no sangue, fígado e/ou outros órgãos e tecidos. Um discussão sobre o uso de pró-fármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[00272] Em um exemplo, quando um composto de Fórmula (LI) ou uma forma do mesmo contiver um ácido carboxílico de grupo funcional, um pró-fármaco pode incluir um éster formado pelo substituição do átomo de hidrogênio do ácido por um grupo funcional como alquila e os semelhantes. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contiver um grupo hidroxila de grupo funcional, pode-se preparar uma forma de pró-fármaco substituindo o átomo de hidrogênio da hidroxila por outro grupo funcional como alquila, alquilcarbonila ou um éster de fosfonato e os semelhantes. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo contiver uma amina de grupo funcional, pode-se preparar uma forma de pró-fármaco substituindo um ou mais átomos de hidrogênio da amina por um grupo funcional como alquila ou carbonila substituído. os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (LI), ou uma forma dos mesmos, incluem aqueles compostos substituídos com um ou mais dos grupos seguintes: ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato e ésteres de mono, di ou trifosfato ésteres ou substituintes alquilas, quando adequado, Tal qual como aqui descrito, qualquer técnico no assunto entende que um ou mais de tais substituintes podem ser utilizados para fornecer um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo como um pró- fármaco.
[00273] Um ou mais compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e os semelhantes, e esta descrição visa abranger tanto formas solvatadas como não solvatadas.
[00274] Neste relatório descritivo, o termo “solvato” significa uma associação física de um composto aqui descrito com uma ou mais moléculas do solvente. Essa associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, inclusive ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas do solvente estiverem incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Neste relatório descritivo, “solvato” abrange solvatos em fase de solução e solvatos que podem ser isolados. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e os semelhantes.
[00275] Neste relatório descritivo, o termo “hidrato” significa um solvato em que a molécula do solvente é de água.
[00276] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais, os quais se destinam a ser incluídos no âmbito dessa descrição. Entende- se que uma referência a um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo inclua uma referência a formas em sal destes, a menos que indicado de outra forma. O termo “sal(is)”, como empregado, indica sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo contiver uma porção básica como, entre outras, uma porção amina, e uma porção ácida, como, entre outras, um ácido carboxílico, zwitteríons (“sais internos”) podem ser formados e estão incluídos dentro do termo “sal(is)” neste relatório descritivo.
[00277] O termo “sal (is) farmaceuticamente aceitável (is)”, neste relatório descritivo, significa aqueles sais de compostos aqui descritos que são seguros e eficazes (ou seja, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) para o uso em mamíferos e que possuem atividade biológica, embora outros sais sejam úteis também. Os sais dos compostos da Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo com quantidade de ácido ou base, como uma quantidade equivalente, em um meio, tal como aquele no qual o sal precipita, ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[00278] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais sais de grupos ácidos ou básicos presentes em compostos aqui descritos. Em certos aspectos, os sais da adição de ácidos podem incluir, entre outros, sais acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cloreto, citrato, canforato, canfossulfonato, etanossulfonato, formato, fumarato, gentisinato, gliconato, glucaronato, glutamato, iodeto, isonicotinato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato (também conhecido como tosilato), trifluoroacetato e os semelhantes. Certos aspectos dos sais da adição de ácidos podem incluir ainda sais cloreto, dicloreto, tricloreto, brometo, acetato, formato ou trifluoroacetato.
[00279] Adicionalmente, os ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; Ss. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; eerson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e no The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em sua página na Internet). Essas discussões são incorporadas neste pedido de patente por referência às mesmas.
[00280] Os sais básicos adequados incluem, entre outros, sais de alumínio, amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
[00281] Todos tais sais de ácidos e sais de bases destinam-se a ser abrangidos por sais farmaceuticamente aceitáveis como aqui descritos. Além disso, todos tais sais de ácidos e sais de bases são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para fins desta descrição.
[00282] Os compostos de Fórmula (I) e suas formas podem existir ainda em uma forma tautomérica. Todas tais formas tautoméricas são contempladas e incluídas no âmbito dos compostos de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo aqui descritos.
[00283] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existir em diferentes formas esteroisoméricas. A presente descrição destina-se a incluir todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (1) bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas.
[00284] Os compostos aqui descritos podem incluir um ou mais centro quirais e, como tais, podem existir como misturas racêmicas (R/S) ou como enantiômeros e diastereoisômeros substancialmente puros. Os compostos podem também existir como enantiômeros (R) ou (S) substancialmente puros (quando um centro quiral está presente). Em um aspecto, os compostos aqui descritos são isômeros (Ss) e podem existir como composições enantiomeroicamente puras compreendendo substancialmente apenas o isômero (S). Em outro aspecto, os compostos aqui descritos são isômeros (R) e podem existir como composições enantiomeroicamente puras compreendendo substancialmente apenas o isômero (R). Tal qual será reconhecido pelo técnico no assunto, quando mais de um centro quiral estiver presente, os compostos aqui descritos podem também existir como isômero (R,R), (R,S), (S,R) ou (S,S), conforme definido pelas Recomendações para Nomenclatura da IUPAC.
[00285] Neste relatório descritivo, o termo “substancialmente puro” refere-se a compostos que consistem substancialmente em um único isômero em uma quantidade superior ou igual a 90%, em uma quantidade superior ou igual a 92%, em uma quantidade superior ou igual a 95%, em uma quantidade superior ou igual a 98%, em uma quantidade superior ou igual a 99% ou em uma quantidade igual a 100% do único isômero.
[00286] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo está em forma de enantiômero (S) substancialmente puro presente em uma quantidade superior ou igual a 90%, em uma quantidade superior ou igual a 92%, em uma quantidade superior ou igual a 95%, em uma quantidade superior ou igual a 98%, em uma quantidade superior ou igual a 99% ou em uma quantidade igual a 100%.
[00287] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib) para uso nos métodos aqui descritos.
[00288] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (LI) ou uma forma do mesmo está em forma de enantiômero (R) enantiômero substancialmente puro presente em uma quantidade superior ou igual a 90%, em uma quantidade superior ou igual a 92%, em uma quantidade superior ou igual a 95%, em uma quantidade superior ou igual a 98%, em uma quantidade superior ou igual a 99% ou em uma quantidade igual a 100%.
[00289] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib) para uso nos métodos aqui descritos.
[00290] Neste relatório descritivo, um “racemato” é qualquer mistura de formas isoméricas que não sejam “enantiomericamente puras”, incluindo misturas como, entre outras, em uma razão próxima de 50/50, próxima de 60/40, próxima de 70/30 ou próxima de 80/20.
[00291] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib) para uso nos métodos aqui descritos.
[00292] Além disso, a presente descrição abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como misturas, são abrangidas pelo âmbito da descrição. As misturas diastereoisoméricas podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos pelos técnicos no assunto, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiômeros podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral ou por outros métodos cromatográficos conhecidos pelos técnicos no assunto. Os enantiômeros podem também ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereoisomérica por reação com um composto ativo opticamente ativo adequado (p. ex., auxiliar quiral como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diastereisômeros e convertendo (p. ex., hidrolisando) os diastereoisômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos de Fórmula (TI) podem ser atropisômeros (p. ex., biarilas substituídos) e são considerados parte desta descrição.
[00293] Em outro aspecto, a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib) para uso nos métodos aqui descritos.
[00294] Todos os estereoisômeros (por “exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e os semelhantes) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró- fármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas “rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoisoméricas, são contemplados e abrangidos por esta descrição, assim como o são os isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). os estereoisômeros individuais dos compostos aqui descritos podem ser, por exemplo, substancialmente livres de outros isômeros ou podem estar presentes em uma mistura racêmica, como descrita acima.
[00295] Em outro aspecto, a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib) para uso nos métodos aqui descritos.
[00296] O uso dos termos “sal”, “solvato”, “éster”, “pró- fármaco” e os semelhantes destina-se igualmente a se aplicar ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou isotopólogos dos presentes compostos.
[00297] Em outro aspecto, a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Tb) para uso nos métodos aqui descritos.
[00298] O termo “isotopólogo” refere-se a compostos aqui descritos isotopicamente enriquecidos que são idênticos àqueles recitados acima, exceto pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos aqui descritos incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como ?H, 3H, 13C, 14C, SN, 180, 1V7O, 31p, 32p, 358, 186F, Cl e 36Cl, respectivamente, cada um destes também abrangido pelo âmbito desta descrição.
[00299] Em outro aspecto a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e de Fórmula (Ib) para uso nos métodos aqui descritos.
[00300] Certos compostos aqui descritos isotopicamente enriquecidos (p. ex., aqueles marcados com *?H e *“C) são úteis em ensaios de distribuição do composto e/ou substrato em tecidos. Isótopos com trítio (ou seja, ?H) e carbono-l14 (ou seja, !*“C) são especialmente preferidos por serem fáceis de preparar e detectar. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (ou seja, º?H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (p. ex., meia-vido in vivo aumentada ou menores requisitos de dose) e, consequentemente, podem ser preferidos em algumas circunstâncias.
[00301] Em outro aspecto, a invenção provê compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de um composto de Fórmula (Ia) e Fórmula (Tb) para uso nos métodos aqui descritos: formas polimórficas cristalinas e amorfas dos compostos de Fórmula (1) e dos sais, solvatos, hidratos, ésteres e pró-fármacos do compostos de Fórmula (1) destinam-se ainda a ser incluídos na presente descrição.
[00302] Os nomes dos compostos providos foram obtidos utilizando o software ACD Labs Index Nome, fornecido pela ACD Labs, e/ou o software ChemDraw Ultra fornecido pela CambridgeSoftº. Quando o nome do composto descrito entrar em conflito com a estrutura retratada, a estrutura mostrada suplantará o uso do nome para definir o composto pretendido. A nomenclatura para radicais substituintes aqui definidos pode diferir ligeiramente do nome químico do qual eles são derivados.; o técnico no assunto reconhecerá que a definição do radical substituinte se destina a incluir o radical como encontrado no nome químico.
[00303] Neste relatório descritivo, o termo “aberrante” refere- se a um desvio da normalidade de, p. ex., o indivíduo sadio médio ou uma amostra de célula(s) ou tecido de um indivíduo sadio. O termo “expressão aberrante”, neste relatório descritivo, refere- se à expressão anormal (regulada positivamente ou regulada negativamente em uma quantidade excessiva ou deficiente desta) de um produto gênico (p. ex., transcrito de RNA ou proteína) por uma amostra de células, tecido ou indivíduo em relação a uma amostra de células, tecido ou indivíduo normal correspondente. Em um aspecto específico, a “expressão anormal” refere-se a um nível alterado de um produto gênico (p. ex., transcrito de RNA ou proteína) em uma amostra de células, tecido ou indivíduo em relação a uma amostra de células, tecido ou indivíduo normal correspondente. O termo “quantidade anormal”, neste relatório descritivo, refere-se a um nível alterado de um produto gênico (p. ex., RNA, proteína, polipeptídeo ou peptídeo) em uma célula, amostra de tecido ou indivíduo em relação a uma célula, amostra de tecido ou indivíduo normal correspondente. Em aspectos específicos, a quantidade de um produto gênico (p. ex., RNA, proteína, polipeptídeo ou peptídeo) em uma amostra de células, tecido ou indivíduo em relação a uma amostra de célula ou tecido correspondente de um indivíduo sadio ou em um indivíduo sadio, é considerada anormal, se for 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6 vezes ou mais acima ou abaixo da quantidade do produto gênico na amostra de célula ou tecido de um indivíduo sadio ou do indivíduo sadio.
[00304] O termo “REMS intrônico” refere-se a uma sequência de REMS presente em um íntron que funciona como um sítio de splice 5' na presença de um composto aqui descrito. O REMS intrônico,
quando a jusante de uma sequência de um primeiro ponto de ramificação (BP) e uma sequência de um primeiro sítio de splice 3' (3' ss) e a montante de uma sequência de um segundo ponto de ramificação (BP) e uma sequência de um segundo sítio de splice 3' (3' ss)) (como mostrado na Figura 1A) e na presença de um composto aqui descrito, funciona como um sítio de splice 5". O REMS intrônico pode também funcionar como um sítio de splice 5' quando a montante de um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' na presença de um composto aqui descrito (ver Figura 1B ou 1C) e os elementos minimamente necessários estiverem presentes. Qualquer um, dois, três ou mais ou todos os seguintes podem estar presente de modo endógeno ou não endógeno no íntron afetado: o REMS intrônico, o primeiro BP, o segundo BP, o primeiro 3' ss, e o segundo 3'ss. os elementos adicionais minimamente necessários para que um REMS intrônico funcione como um sítio de splice 5' compreendem uma sequência de ponto de ramificação (BP) a jusante e uma sequência de sítio de splice 3' (3' ss) a jusante. Qualquer um ou ambos, o BP e o 3'ss, podem estar presentes de modo endógeno ou não endógeno no íntron afetado.
[00305] Neste relatório descritivo, uma sequência de nucleotídeos “não endógena” (como um sítio de splice 5' não endógeno, um ponto de ramificação não endógeno ou um sítio de splice 3' não endógeno) é uma sequência de nucleotídeos não encontrada naturalmente como parte de uma sequência de pré-RNA ou de DNA que codifica uma sequência de pré-RNA. Em outras palavras, é necessária a mão do homem para sintetizar ou manipular a sequência de RNA ou DNA e introduzir a sequência de nucleotídeos.
[00306] Neste relatório descritivo, o termo “REMS intrônico não endógeno” refere-se a uma sequência de REMS não encontrada naturalmente como parte de uma sequência RNA ou naturalmente codificada por uma sequência de DNA. Em outras palavras, é necessária a mão do homem para sintetizar ou manipular a sequência de RNA ou DNA e introduzir o REMS intrônico ou a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico.
[00307] Neste relatório descritivo, os termos “exon derivado de íntron”, “exon intrônico”, “iExon” e “exon intrônico” (coletivamente iExon) refere-se a um exon que é produzido a partir de uma sequência intrônica de RNA quando uma sequência intrônica de REMS, um ponto de ramificação, um sítio de splice 3" e um composto modificador de splicing estão presentes. Em particular, quando ocorre splicing de RNA de um transcrito de RNA compreendendo dois exons e um íntron na presença de um composto aqui descrito, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, sendo que o íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um iREMS, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', um iExon resultante compreende a seguinte sequência de RNA: a sequência do RNA entre o primeiro sítio de splice 3' e o iREMS (correspondendo ao iExon la como mostrado na Figura 1A). Um ou mais dentre a sequência intrônica de REMS, o ponto de ramificação e o sítio de splice 3' podem estar naturalmente presentes em uma sequência intrônica de RNA ou podem ser introduzidos na sequência intrônica do RNA. Quando todos tais elementos estão presentes ou são introduzidos, na presença de um composto aqui descrito, os elementos definem um limite exônico que permite que a maquinaria de splicing gere um iExon no RNA, um resultado que não ocorreria naturalmente sem a adição de um composto modificador de splicing.
[00308] Neste relatório descritivo, o termo “pseudoexon” refere- se a sequências intrônicas endógenas conhecidas naturalmente presentes em íntrons codificados pelo DNA que podem se equiparar àquelas de um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um sítio de splice 5', mas que, não obstante, não são ativas no processo de splicing, nem processadas nem estão presentes no mMRNA maduro. Alguns pseudoexons contêm um REMS intrônico em seus sítios de splice 5". Não se conhece um pseudoexon contendo REMS intrônico que seja reconhecido endogenamente pela maquinaria de splicing para produção de um iExon, mas na presença de um composto modificador de splicing como aqui descrito, a maquinaria de splicing produz um iExon. Assim, a produção de um iExon a partir de um pseudoexon visa ser incluída no âmbito de vários aspectos do termo coletivo “iExon”.
[00309] Neste relatório descritivo, o termo “exon não anotado” refere-se a sequências endógenas que estão naturalmente presentes como exons no produto mRNA maduro de acordo com evidência experimental, mas que não estão anotadas na base de dados RefSeg do NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refsega/). Alguns exons não anotados contêm um REMS intrônico no sítio de splice 5'. Não se conhece um exon não anotado contendo REMS que seja reconhecido endogenamente pela maquinaria de splicing para produção de um iExon, mas na presença de um composto modificador de splicing como aqui descrito, a maquinaria de splicing produz um iExon. Assim, a produção de um iExon a partir de um exon não anotado visa ser incluída no âmbito de vários aspectos do termo coletivo “iExon”.
[00310] Neste relatório descritivo, os termos “exon estendido” (ou seja, eExon) referem-se a um exon que inclui um exon e uma porção de uma sequência intrônica adjacente quando uma sequência intrônica de REMS, um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um composto modificador de splicing estão presentes em, p. ex., a ordem mostrada na Figura 1B. Em particular, quando ocorre splicing de RNA de um transcrito de RNA compreendendo dois exons e um íntron na presença de um composto aqui descrito, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, sendo que o íntron compreende no sentido 5 para 3': um sítio de splice 5', um iREMS, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', sendo que não há um ponto de ramificação nem um sítio de splice 3' interferindo entre a sequência do iREMS e o sítio de splice 5', um eExon resultante compreende o primeiro exon e a sequência do RNA entre o sítio de splice 5" e o REMS intrônico (correspondendo ao Exon le, como mostrado na Figura 1B, e ao Exon 2e como mostrado na Figura 1C).
[00311] Neste relatório descritivo, o termo “variação substancial” no contexto da quantidade de um ou mais transcritos de RNA (p. ex., transcritos de rRNA, tRNA, miRNA, siRNA, piRNA, IncRNA, pré-mRNA ou mRNA), uma variante de splicing alternativo destes ou uma isoformas destes, ou uma ou mais proteínas deste, cada um expresso como o produto de um ou mais genes, significa que a quantidade de tais produtos varia por uma quantidade estatisticamente significante como, em um exemplo não limitante, um valor p inferior a um valor selecionado a partir de 0,1; 0,01; 0,001 ou 0,0001.
[00312] Neste relatório descritivo, os termos “indivíduo” e “paciente” são usados alternadamente para se referir a um animal ou qualquer organismo vivo que tenha sensações ou o poder de movimentos voluntários, e que requeira para sua existência oxigênio e alimento orgânico. Exemplos não limitantes incluem membros das espécies humana, equina, suína, Rattus, murina, canina e felina. Em alguns aspectos, o indivíduo é um mamífero ou um animal vertebrado de sangue quente. Em certos aspectos, o indivíduo não é humano animal. Em aspectos específicos, o indivíduo é humano.
[00313] Neste relatório descritivo, o termo “proteína funcional” refere-se a uma forma de proteína que retém uma determinada função biológica ou as funções de uma proteína completa ou isoformas da proteína codificada por um gene.
[00314] Neste relatório descritivo, o termo “proteína não funcional” refere-se a uma forma de proteína que não retém qualquer função biológica quando comparada à proteína completa ou uma isoformas da proteína codificada por um gene na ausência de um composto modificador de splicing como aqui descrito.
[00315] Neste relatório descritivo, no contexto de uma proteína funcional produzida a partir de uma construção artificial, o termo “produz substancialmente menos” significa que a quantidade de proteína funcional produzida na presença de um composto aqui descrito é pelo menos substancialmente 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, ou 100% menos do que a quantidade de proteína funcional produzida na ausência do composto.
Métodos para determinar se a expressão de um gene pode ser modulada ou modificada pelos compostos
[00316] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para determinar se é provável que o splicing do RNA precursor de um gene seja modificado por um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, o qual compreende pesquisar a presença de um REMS intrônico (ou seja, uma sequência funcionando como um sítio de splice 5' que responde à presença de composto) em uma sequência intrônica do gene, em que a presença do REMS intrônico, do sítio de splice 3' e de um ponto de ramificação intrônico na sequência do gene indica que é provável que o splicing do RNA precursor do gene seja modificado pelo composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e a ausência do REMS intrônico e de um intrônico sítio de splice 3' intrônico e um ponto de ramificação intrônico na sequência do gene indica que é provável que o splicing do RNA precursor do gene seja modificado pelo composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em aspectos específicos, os métodos compreendem ainda pesquisar a presença da combinação de um REMS intrônico, um sítio de splice 3' intrônico e um ponto de ramificação intrônico na sequência do gene.
[00317] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para determinar se é provável que a quantidade de um produto (p. ex., um transcrito de mRNA ou proteína) de um gene seja modulada por um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, o qual compreende pesquisar a presença de um REMS intrônico na sequência do gene, em que a presença da combinação de um REMS intrônico, um sítio de splice 3" intrônico e um ponto de ramificação intrônico na sequência do gene indica que é provável que a quantidade de um produto (p. ex., um transcrito de mRNA ou proteína) do gene seja modulada pelo composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, e a ausência da combinação de um REMS intrônico, um sítio de splice 3' intrônico e um ponto de ramificação intrônico na sequência do gene indica que não é provável que a quantidade de um produto (p. ex., um transcrito de mRNA ou proteína) do gene seja modulada pelo composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em aspectos específicos, os métodos compreendem ainda pesquisar a presença de qualquer um dentre um REMS intrônico, um sítio de splice 3' intrônico e um ponto de ramificação intrônico na sequência do gene. Em aspectos específicos, os métodos compreendem ainda pesquisar a presença da combinação de um REMS intrônico, um ponto de ramificação a jusante e um sítio de splice 3' a jusante na sequência do gene.
[00318] A etapa de pesquisar a presença da combinação minimamente necessária de um REMS intrônico, um sítio de splice 3' a jusante e um ponto de ramificação a jusante na sequência do gene aqui descrito pode ser realizada por um sistema computadorizado compreendendo instruções para armazenamento de memória na pesquisa pela presença da combinação na sequência do gene, ou tal pesquisa pode ser realizada manualmente.
[00319] Em certos aspectos, o splicing de um RNA precursor contendo um REMS intrônico é avaliado colocando um composto aqui descrito em contato com o RNA precursor em cultura celular. Em alguns aspectos, o splicing de um RNA precursor contendo um REMS intrônico é avaliado colocando um composto aqui descrito em contato com o RNA precursor em um extrato livre de células. Em um aspecto específico, o composto é aquele conhecido por modular o splicing de um RNA precursor contendo um REMS intrônico. Ver, p. ex., a seção abaixo referente a métodos para determinar se um composto modula a expressão de certos genes e o exemplo abaixo para técnicas que poderiam ser utilizadas nessas avaliações.
Métodos para determinar quais compostos modulam ou modificam a expressão de certos genes
[00320] A invenção provê métodos para determinar se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA (p. ex., transcritos ou de Ppré-mRNA ou mRNA ou isoformas destes) de um, dois, três ou mais genes. Em alguns aspectos, o gene é qualquer um dos genes aqui descritos.
[00321] Em um aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA, compreendendo: (a) colocar uma ou mais células em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e (b) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) célula(s), em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA na presença do composto, em relação à quantidade do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA. Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mMRNA), compreendendo: (a) colocar uma ou mais primeiras células em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, (b) colocar uma ou mais segundas células em contato com um controle negativo (p. ex., um controle por veículo, como PBS ou DMSO); e (c) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s) e pela(s) segunda(s) célula(s); e (d) comparar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s) com a quantidade do transcrito de RNA expressa pela(s) segunda(s) célula(s), em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s), em relação à quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) segunda (s) célula(s), indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA. Em certos aspectos, o contato da(s) célula(s) com o composto ocorre em cultura celular. Em outros aspectos, o contato da(s) célula(s) com o composto ocorre em um indivíduo, como um animal não humano.
[00322] Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modifica o splicing de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo: (a) cultivar uma ou mais células na presença de um composto de Fórmula (TI) ou uma forma do mesmo; e (b) determinar a quantidade das duas ou mais variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pela(s) célula(s), em que a modulação na quantidade dos dois ou mais transcritos do RNA na presença do composto, em relação à quantidade de das duas ou mais variantes de splicing do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modifica o splicing do transcrito de RNA.
[00323] Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modifica o splicing de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo: (a) cultivar uma ou mais células na presença de um composto de Fórmula (LI) ou uma forma do mesmo; (b) isolar variantes de splicing do transcrito de RNA da(s) célula(s) depois de certo período de tempo; e (c) determinar a quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pela(s) célula(s), em que a modulação na quantidade dos dois ou mais transcritos de RNA na presença do composto, em relação à quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modifica o splicing do transcrito de RNA.
Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modifica o splicing de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo (a) cultivar uma ou mais primeiras células na presença de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo; (b) cultivar uma ou mais segundas células na presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo, como PBS ou DMSO); (c) isolar variantes de splicing do transcrito de RNA produzidos pela(s) primeira(s) célula (s) e isolar variantes de splicing do transcrito de RNA produzidos pela(s) segunda(s) célula(s); (d determinar a quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s) e pela(s) segunda ((s) célula(s); e (e) comparar a quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s) com a quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pela(s) segunda(s) célula(s), em que a modulação na quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s), em relação à quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pela(s) segunda(s) célula(s), indica que o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modula o splicing do transcrito de RNA.
[00324] Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo: (a) colocar um sistema livre de células em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, e (b) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pelo sistema livre de células, em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA na presença do composto, em relação à quantidade do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA. Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de MRNA), compreendendo: (a) colocar um primeiro sistema livre de células em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, (b) colocar um segundo sistema livre de células em contato com um controle negativo (p. ex., um controle por veículo, como PBS ou DMSO); e (c) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pelo primeiro sistema livre de células e pelo segundo sistema livre de células; e (d) comparar a quantidade do transcrito de RNA produzido pelo primeiro sistema livre de células com a quantidade do transcrito de RNA expressa pelo segundo sistema livre de células, em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA produzido pelo primeiro sistema livre de células, em relação à quantidade do transcrito de RNA produzido pelo segundo sistema livre de células, indica que o composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA. Em certos aspectos, o sistema livre de células compreende RNA puramente sintético, enzimas sintéticas ou recombinantes (purificadas) e fatores proteicos. Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA transcrito a partir de um molde de DNA sintético, enzimas sintéticas ou recombinantes (purificadas) e fatores proteicos. Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA puramente sintético e extrato nuclear. Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA transcrito a partir de um molde de DNA sintético e extrato nuclear. Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA puramente sintético e extrato de células inteiras. Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA transcrito a partir de um molde de DNA sintético e extrato de células inteiras. Em certos aspectos, o sistema livre de células adicionalmente compreende RNAs reguladores (p. ex., microRNAs).
[00325] Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modifica o splicing de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo: (a) colocar um sistema livre de células em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo; e (b) determinar a quantidade de variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pelo sistema livre de células, em que a modulação na quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA na presença do composto, em relação à quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo modifica o splicing do transcrito de RNA.
Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modifica o splicing de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo: (a) colocar um primeiro sistema livre de células em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo; (b) colocar um segundo sistema livre de células em contato com um controle negativo (p. ex., um controle por veículo, como PBS ou DMSO); e (c) determinar a quantidade de variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pelo primeiro sistema livre de células e pelo segundo sistema livre de células; e (d) comparar a quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pelo primeiro sistema livre de células com a quantidade do transcrito de RNA expressa pelo segundo sistema livre de células, em que a modulação na quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pelo primeiro sistema livre de células, em relação à quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA produzido pelo segundo sistema livre de células, indica que o composto de Fórmula (TI) ou uma forma do mesmo modifica o splicing do transcrito de RNA.
Em certos aspectos, o sistema livre de células compreende RNA puramente sintético, enzimas sintéticas ou recombinantes (purificadas) e fatores proteicos.
Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA transcrito a partir de um molde de DNA sintético, enzimas sintéticas ou recombinantes (purificadas) e fatores proteicos.
Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA puramente sintético e extrato nuclear. Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA transcrito a partir de um molde de DNA sintético e extrato nuclear. Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA puramente sintético e extrato de células inteiras. Em outros aspectos, o sistema livre de células compreende RNA transcrito a partir de um molde de DNA sintético e extrato de células inteiras. Em certos aspectos, o sistema livre de células adicionalmente compreende RNAs reguladores (p. ex., microRNAs).
[00326] Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo: (a) cultivar uma ou mais células na presença de um composto de Fórmula (TI) ou uma forma do mesmo, (b) isolar o transcrito de RNA da(s) célula(s) depois de certo período de tempo; e (c) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) célula(s), em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA na presença do composto, em relação à quantidade do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA. Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mMRNA), compreendendo (a) cultivar uma ou mais primeiras células na presença de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, (b) cultivar uma ou mais segundas células na presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo, como PBS ou
DMSO) ; (c) isolar o transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s) e isolar o transcrito de RNA produzido pela(s) segunda(s) célula(s); (d) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s) e pela(s) segunda(s) célula(s); e (e) comparar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s) com a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) segunda (s) célula(s), em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) primeira(s) célula(s,) em relação à quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) segunda(s) célula(s), indica que o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA.
[00327] Em certos aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são uma ou mais células primárias de um indivíduo. Em alguns aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são uma ou mais células primárias de um indivíduo com uma doença. Em aspectos específicos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é/são uma ou mais células primárias de um indivíduo com uma doença associada com uma quantidade anormal de transcrito(s) de RNA para gene(s) em particular. Em alguns aspectos específicos, a(s) célula(s) colocada ((s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são uma ou mais células primárias de um indivíduo com uma doença associada com uma quantidade anormal de uma isoforma(s) de gene(s) em particular. Em alguns aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são um fibroblasto (p. ex., fibroblastos GMO3813 ou PNN 1-46), uma célula imune (p. ex., uma célula T , célula B, célula natural killer, macrófago) ou uma célula muscular. Em certos aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é/são uma célula de câncer.
[00328] Em certos aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são de uma linhagem celular. Em alguns aspectos, aís) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é/são uma linhagem celular derivada de um indivíduo com uma doença. Em certos aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (TI) ou uma forma do mesmo é/são de uma linhagem celular conhecida por apresentar níveis anormais de transcritos de RNA para gene(s) em particular. Em aspectos específicos, a(s) célula(s) colocada (s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são de uma linhagem celular derivada de um indivíduo com uma doença conhecida por apresentar níveis anormais de transcritos de RNA para gene(s) em particular. Em certos aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é/são uma linhagem de células de câncer.
[00329] Em alguns aspectos específicos, aís) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são de uma linhagem celular derivada de um indivíduo com uma doença conhecida por apresentar uma quantidade anormal de uma isoformas(s) de RNA e/ou isoformas(s) de proteína de gene(s) em particular. Exemplos não limitantes de linhagens celulares incluem células 3T3, 4Tl, 721, 9L, A2780, Al72, A20, A253, A431, A-549, ALC, Bl6, B35, BCP-l, BEAS-2B, bEnd.3, BHK, BR 293, BT20, BT483, BxPC3, C2Cl2, C3H-10T1/2, c6/36, C6, Cal-27, CHO, COR-L23, COS, COV-434, CML Tl, CMT, CRL7030, CT26, Dl7, DH82, DUl45, DuCaP, EL4, EM2, EM3, EMT6, FM3, H1299, H69, HB54, HB55, HCA2, HD-1994, HDF (fibroblastos dérmicos humanos), HEK-293, HeLa, Hepalclc7, HL-60, HMEC, Hs578T, HsS78Bst, HT-29, HTB2, HUVEC, Jurkat, J558L, JY, K562, Ku812, KCL22, KGl, KYOl, LNCap, Ma-Mel, MC-38, MCF-7, MCF-10A, MDA-MB-231, MDA-MB-468, MDA-MB-435, MDCK, MG63, MOR/0.2R, MONO- MAC 6, MRC5, MTD-1A, NCI-H69, NIH-3T3, NALM-1, NSO, NW-145, OPCN, OPCT, PNT-1A, PNT-2, Raji, RBL, RenCa, RIN-5F, RMA, Saos-2, Sf21, Sf9, SH-SY5Y, SiHa, SKBR3, SKOV-3, T2, T-47D, T84, THPl, U373, U87, U937, VCaP, Vero, VERY, W138, WM39, WT-49, X63, YAC-l e YAR. Em um aspecto, as células são de um paciente. Em outro aspecto, as células do paciente são células GMO3813. Em outro aspecto, as células do paciente são células GMO4856, GMO4857, GMO9197, GMO4281, GMO4022, GMO07492.
[00330] Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mMRNA), compreendendo: (a) colocar uma amostra de tecido em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo; e (b) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzida pela amostra de tecido, em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA na presença do composto, em relação à quantidade do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA. Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de MRNA), compreendendo: (a) colocar uma primeira amostra de tecido em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, (b) colocar uma segunda amostra de tecido em contato com um controle negativo (p. ex., um controle por veículo, como PBS ou DMSO); e (c) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido por uma primeira amostra de tecido e pela segunda amostra de tecido; e (d) comparar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela primeira amostra de tecido com a quantidade do transcrito de RNA produzido pela segunda amostra de tecido, em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA produzido pela primeira amostra de tecido, em relação à quantidade do transcrito de RNA produzido pela segunda amostra de tecido, indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA. Qualquer amostra de tecido contendo células pode ser utilizada de acordo com esses métodos. Em certos aspectos, a amostra de tecido é uma amostra de sangue, uma amostra de pele, uma amostra de músculo ou uma amostra de tumor. Técnicas conhecidas pelo versado no assunto podem ser utilizadas para obter uma amostra de tecido de um indivíduo.
[00331] Em alguns aspectos, é realizado um ensaio de dose- resposta. Em um aspecto, o ensaio de dose-resposta compreende: (a) colocar uma ou mais células em contato com uma concentração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo; (b)
determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) célula(s), em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA na presença do composto, em relação à quantidade do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA; (c) repetir as etapas (a) e (b), em que a única variável experimental mudada e a concentração do composto ou uma forma do mesmo; e (d) comparar a quantidade do transcrito de RNA produzido nas diferentes concentrações do composto ou uma forma do mesmo.
Em outro aspecto, o ensaio de dose-resposta compreende: (a) cultivar uma ou mais células na presença de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo; (b) isolar o transcrito de RNA da(s) célula(s) depois de certo período; (c) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) célula(s), em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA na presença do composto, em relação à quantidade do transcrito de RNA na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO), indica que o composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA; (d) repetir as etapas (a), (b) e (c), em que a única variável experimental mudada é a concentração do composto ou uma forma do mesmo; e (e) comparar a quantidade do transcrito de RNA produzido nas diferentes concentrações do composto ou uma forma do mesmo.
Em outro aspecto, o ensaio de dose-resposta compreende: (a) colocar cada cavidade de uma placa de microtitulação contendo células em contato com uma concentração diferente um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo; (b) determinar a quantidade de um transcrito de RNA produzidas pelas células em cada cavidade; e (c) avaliar a variação da quantidade do transcrito de RNA nas diferentes concentrações do composto ou de sua forma.
[00332] Em um aspecto, o ensaio de dose-resposta compreende: (a) colocar uma ou mais células em contato com uma concentração de um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que as células estão dentro das cavidades de um recipiente de cultura celular (p. ex., uma placa de 96 cavidades), a aproximadamente a mesma densidade dentro de cada cavidade, sendo que as células são colocadas em contato com diferentes concentrações do composto em diferentes cavidades; (b) isolar o RNA das ditas células em cada cavidade; (c) determinar a quantidade do transcrito de RNA produzido pela(s) célula(s) em cada cavidade; e (d) avaliar a variação na quantidade do transcrito de RNA na presença de um ou mais concentrações do composto, em relação à quantidade do transcrito de RNA na presença de uma concentração diferente do composto ou na ausência do composto ou a presença de um controle negativo (p. ex., um controle por veículo como PBS ou DMSO).
[00333] Em certos aspectos, o contato da(s) célula(s) com o composto ocorre em cultura celular. Em outros aspectos, o contato da(s) célula(s) com o composto ocorre em um indivíduo, como um animal não humano.
[00334] Em certos aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada ((s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma amostra de tecido é colocada em contato com um composto de Fórmula (TI), ou uma forma do mesmo, ou com um controle negativo por um período de 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas,
6 horas, 8 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas ou mais longo. Em outros aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma amostra de tecido é colocada em contato com um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, ou com um controle negativo por um período de 15 minutos a 1 hora, 1 a 2 horas, 2 a 4 horas, 6 a 12 horas, 12 a 18 horas, 12 a 24 horas, 28 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas.
[00335] Em certos aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma amostra de tecido é colocada em contato com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que a determinada concentração é 0,0001 uM, 0,0003 pM, 0,001 uM, 0,003 pM, 0,01 pM, 0,05 pM, 1 puM, 2 pM, 5 unuM, 10 uM, 15 uM, 20 pM, 25 pM, 50 uM, 75 pM, 100 pM ou 150 UM. Em outros aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma amostra de tecido é colocada em contato com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (TI) ou uma forma do mesmo, em que a determinada concentração é 0,0001 uM, 0,0003 uM, 0,0005 uM, 0,001 uM, 0,003 uM, 0,005 puM, 0,01 pM, 0,03 uM, 0,05 uM, 0,1 uM, 0,3 pM, 0,5 puM ou 1 uM. Em outros aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma amostra de tecido é colocada em contato com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a determinada concentração é 175 u1uM, 200 1M, 250 uM, 275 uM, 300 uM, 350 UM, 400 UM, 450 puM, 500 ÀpuM, 550 ÀpM 600 uM, 650 UM, 700 uM, 750 puM, 800 uM, 850 uM, 900 uM, 950 pM ou 1 mM. Em alguns aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma amostra de tecido é colocada em contato com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a determinada concentração é 5 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 150 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, ou 950 nM. Em certos aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma amostra de tecido é colocada em contato com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que a determinada concentração é entre 0,0001 uM e 0,001 uM, 0,0001 uM e 0,01 uM, 0,0003 puM e 0,001 puM, 0,0003 uM e 0,01 uM, 0,001 puM e 0,01 uM, 0,003 uM e 0,01 UM, 0,01 puM e 0,1 uM, 0,1 uM e 1 UM, 1 1puMe 50 uM, 50 uM e 100 uM, 100 puM e 500 pM, 500 uM e 1 nM, 1 nM e 10 nM, 10 nM e 50 nM, 50 nM e 100 nM, 100 nM e 500 nM, 500 nM e 1000 nM.
[00336] Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo: (a) administrar um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo a um indivíduo (em certos aspectos, um animal não humano); e (b) determinar a quantidade do transcrito de RNA em uma amostra obtida do indivíduo, em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA medida na amostra do indivíduo que recebeu o composto ou sua forma, em relação à quantidade do transcrito de RNA em uma amostra do indivíduo, antes da administração do composto ou de sua forma, ou uma amostra de um indivíduo diferente da mesma espécie que não recebeu o composto ou sua forma, indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA.
Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modula a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mMRNA), compreendendo: (a) administrar um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo a um primeiro indivíduo (em certos aspectos, um animal não humano); (b) administrar um controle inativo (p. ex., um veículo farmacêutico) a um segundo indivíduo (em certos aspectos, um animal não humano) da mesma espécie que o primeiro indivíduo; e (c) determinar a quantidade do transcrito de RNA em uma primeira amostra de tecido do primeiro indivíduo e a quantidade do transcrito de RNA na segunda amostra de tecido do segundo indivíduo; e (d) comparar a quantidade do transcrito de RNA na primeira amostra de tecido com a quantidade do transcrito de RNA na segunda amostra de tecido, em que a modulação na quantidade do transcrito de RNA na primeira amostra de tecido, em relação à quantidade do transcrito de RNA na segunda amostra de tecido, indica que o composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo modula a quantidade do transcrito de RNA.
Em certos aspectos, um composto de Fórmula (I) ou uma forma deste é administrado a um indivíduo a uma dose entre aproximadamente
0,001 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia. Em alguns aspectos, uma dose única de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma é administrada a um indivíduo de acordo com os métodos aqui descritos. Em outros aspectos, 2, 3, 4, 5 ou mais doses de um composto de Fórmula (I) são administradas a um indivíduo de acordo com os métodos aqui descritos. Em aspectos específicos, o composto de Fórmula (1) ou sua forma é administrado a um indivíduo em um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00337] Em outro aspecto, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modifica o splicing de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mMRNA), compreendendo: (a) administrar um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo a um indivíduo (em certos aspectos, um animal não humano); e (b) determinar a quantidade de variantes de splicing do transcrito de RNA em uma amostra obtida do indivíduo, em que a modulação na quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA medida na amostra do indivíduo que recebeu o composto ou sua forma, em relação à quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA em uma amostra do indivíduo antes da administração do composto ou de sua forma ou uma amostra de um indivíduo diferente da mesma espécie que não recebeu o composto ou sua forma, indica que o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modifica o splicing do transcrito de RNA. Em outros aspectos, a invenção provê um método para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modifica o splicing de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), compreendendo: (a) administrar um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo a um primeiro indivíduo (em certos aspectos, um animal não humano); (b) administrar um controle negativo (p. ex., um veículo farmacêutico) a um segundo indivíduo (em certos aspectos, um animal não humano) da mesma espécie que o primeiro indivíduo; (c) determinar a quantidade de variantes de splicing do transcrito de RNA em uma primeira amostra de tecido do primeiro indivíduo e a quantidade de variantes de splicing do transcrito de RNA na segunda amostra de tecido do segundo indivíduo; e (d) comparar a quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA na primeira amostra de tecido com a quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA na segunda amostra de tecido, em que a modulação na quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA na primeira amostra de tecido, em relação à quantidade das variantes de splicing do transcrito de RNA na segunda amostra de tecido, indica que o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo modifica o splicing do transcrito de RNA. Em certos aspectos, um composto de Fórmula (1) ou uma forma deste é administrado a um indivíduo a uma dose entre aproximadamente 0,001 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia. Em alguns aspectos, uma dose única de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma é administrada a um indivíduo de acordo com os métodos aqui descritos. Em outros aspectos, 2, 3, 4, 5 ou mais doses de um composto de Fórmula (I) são administradas a um indivíduo de acordo com os métodos aqui descrito. Em aspectos específicos, o composto de Fórmula (I) ou sua forma é administrado a um indivíduo em um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00338] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (LI) ou sua forma que é colocado em contato ou cultivado com célula(s) ou uma amostra de tecido, ou administrado a um indivíduo é um composto aqui descrito.
[00339] Técnicas conhecidas por quem é versado no assunto podem ser utilizadas para determinar a quantidade de transcrito(s) de RNA. Em alguns aspectos, a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA é medida por meio de sequenciamento profundo, como ILLUMINAº RNASegq, sequenciamento da próxima geração (NGS ILLUMINA? ,sequenciamento da próxima geração ION TORRENT!" RNA, pirossequenciamento 4547” ou Sequenciamento por detecção e ligação de oligonucleotídeos (Sequencing Oligo Ligation Detection, SOLID'""), sequenciamento de molécula única em tempo real (SMRT), sequenciamento em nanoporos. Em outros aspectos, a quantidade de múltiplos transcritos de RNA é medida utilizando um arranjo de exons, como o arranjo de exons humanos geneCHIPº. Em certos aspectos, a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA é determinada por RT-PCR. Em outros aspectos, a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA é medida por RT-qPCR ou tecnologia digital de código de barra de cores com cores codificadas. As técnicas para conduzir esses ensaios são conhecidas pelo técnico no assunto.
[00340] Em alguns aspectos, é realizada análise sobre dados derivados do ensaio para medir a magnitude do splicing e determinar a quantidade de exons processados (spliced) em um transcrito de mRNA que é produzido na presença do composto em relação à quantidade na ausência do composto ou presença de um controle negativo. Em um aspecto preferido, o método utilizado é o calcula da variação em Percent Spliced In (APSI). O método utiliza dados lidos do RNAseq (ou de qualquer outro método que possa distinguir isoformas de splicing do mMRNA) para calcular a razão (porcentagem) entre as leituras que demonstram inclusão (junções entre o exon a montante e o exon de interesse) ou a exclusão (junção entre os exons a montante e a jusante, excluindo o exon de interesse), para demonstrar se a presença do composto afeta a quantidade de exons incluídos em relação à quantidade de incluídos na ausência do composto ou na presença de um controle negativo.
[00341] O valor APSI é derivado da fórmula: APSI (%) = C - U x100 Onde “U” representa o valor para probabilidade de inclusão de iExon (at+b)/2/[(a+b)/2+c] na ausência do composto; e onde “CC” representa o valor para probabilidade de inclusão de iExon (at+b)/2/[(at+b)/2 + c] na presença do composto. Os valores para “a” e “W” representam o número de leituras apoiando a inclusão de um iExon em um transcrito de RNA. Em outras palavras, o valor de “a” é derivado da quantidade de leituras para uma primeira sequência intrônica de nucleotídeos compreendendo, no sentido 5' para 3": um primeiro sítio de splice 5' do exon, operacionalmente ligado e a montante de uma primeira sequência intrônica de nucleotídeos compreendendo um primeiro ponto de ramificação operacionalmente ligado ainda e a montante de um primeiro sítio de splice 3' intrônico (a montante do iExon nascente). O valor de “DD” é derivado da quantidade de leituras para uma segunda sequência intrônica de nucleotídeos compreendendo, no sentido 5' para 3': uma sequência de REMS operacionalmente ligada e a montante de uma segunda sequência intrônica de nucleotídeos compreendendo um segundo ponto de ramificação operacionalmente ligado ainda e a montante de um segundo sítio de splice 3" intrônico de um segundo exon. O valor de “c” representa o número de leituras apoiando a exclusão de um iExon. Assim, quando um composto permite que a maquinaria de splicing reconheça um iExon nascente, o valor de “C” na presença do splicing que modula o composto será diferente do valor de “U” na ausência do composto. O valor estatisticamente significante para a probabilidade de inclusão de iExon pode ser obtido de acordo com métodos de análise estatística ou outros métodos para análise de probabilidade conhecidos pelos técnicos no assunto.
[00342] Em alguns aspectos, é realizada uma análise estatística ou outra análise de probabilidade nos dados do ensaio utilizado para medir um transcrito de RNA. Em certos aspectos, por exemplo, é realizada uma análise estatística com Teste Exato de Fisher, comparando o número total de leituras para inclusão e exclusão de um iExon (ou região) tendo por base dados de um ou mais ensaios usados para medir se a quantidade de um transcrito de RNA é modulada na presença do composto em relação à quantidade na ausência do composto ou na presença de um controle negativo. Em aspectos específicos, a análise estatística resulta em um valor de confiança para aqueles transcritos de RNA modulados de 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,01%, 0,001% ou 0,0001%. Em alguns aspectos específicos, o valor de confiança é um valor Pp para aqueles transcritos de RNA modulados de 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,01%, 0,001% ou 0,0001%. Em certos aspectos específicos, um teste exato, teste t de Student ou valor p para aqueles transcritos de RNA modulados é 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% ou 0,1% e 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,01%, 0,001% ou 0,0001%, respectivamente.
[00343] Em certos aspectos, uma análise mais detalhada é realizada para determinar como o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo está mudando a quantidade de transcrito(s) de RNA. Em aspectos específicos, uma análise mais detalhada é realizada para determinar se a modulação na quantidade de transcrito(s) de RNA na presença de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma, em relação à quantidade do transcrito de RNA(s) na ausência do composto ou de sua forma, ou na presença de um controle negativo deve-se a variações na transcrição, splicing e/ou estabilidade do (s) transcrito(s) de RNA. Técnicas conhecidas por quem é versado no assunto podem ser utilizadas para determinar se um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo muda, p. ex., a transcrição, splicing e/ou a estabilidade de transcrito(s) de RNA.
[00344] Em certos aspectos, a estabilidade de um ou mais transcritos de RNA é determinada por análise seriada da expressão gênica (SAGE), análise da expressão diferencial (DD, differential display), PCR com primers arbitrários de RNA (RAP) análise de sequências expressas diferencialmente com endonuclease de restrição-lítica (restriction endonuclease- lytic analysis of differentially expressed sequences, READS) polimorfismo no comprimento de fragmento de restrição amplificado (amplified restriction fragment-length polymorphism, ALFP), análise da expressão gênica total (TOGA), RT-PCR, RT-RPA (amplificação com recombinase polimerase), RT- qPCR, RNA-Seq, tecnologia digital de código de barra com cores codificadas, análise de hibridização com filtro de cDNA de alta densidade (high-density cDNA filter hybridization analysis, HDFCA), hibridização subtrativa por supressão (SSH), varredura diferencial (differential screening, DS), arranjos de cDNA, chips de oligonucleotídeos ou microarranjos de tecidos. Em outros aspectos, a estabilidade de um ou mais transcritos de RNA é determinada por Northern blot, proteção de RNase ou slot blot.
[00345] Em alguns aspectos, a transcrição em célula(s) ou amostra de tecido é inibida antes (p. ex., 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas ou 72 horas antes) ou depois (p. ex., 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas ou 72 horas depois) que a célula ou a amostra de tecido ser colocada em contato ou cultivada com um inibidor da transcrição, como a-amanitina, DRB, flavopiridol, triptolida ou actinomicina-D. Em outros aspectos, a transcrição em célula(s) ou amostra de tecido é inibida com inibidor da transcrição, como a-amanitina, DRB, flavopiridol, triptolida ou actinomicina-D, enquanto a(s) célula(s) ou amostra de tecido é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou sua forma.
[00346] Em certos aspectos, o nível de transcrição de um ou mais transcritos de RNA é determinado por um ensaio nuclear run-on ou um ensaio in vitro de iniciação da transcrição e alongamento. Em alguns aspectos, a detecção da transcrição baseia-se na radioatividade ou fluorescência medida. Em alguns aspectos, usa- se uma etapa de amplificação à base de PCR.
[00347] Em aspectos específicos, a quantidade de formas resultantes de splicing alternativo dos transcritos de RNA de um gene em particular é medida para ver se há modulação na quantidade de uma, dois ou mais formas resultantes do splicing alternativo dos transcritos de RNA do gene. Em alguns aspectos, a quantidade de uma isoforma(s) codificada(s) por um gene em particular é medida para ver se há modulação na quantidade da(s) isoforma(s). Em certos aspectos, os níveis de formas spliced do RNA são quantificados por RT-PCR, RT-qPCR, RNA-Segq, tecnologia digital de código de barra com cores codificadas ou Northern blot. Em outros aspectos, técnicas sequência-específicas podem ser utilizadas para detectar os níveis de uma spliceoform individual. Em certos aspectos, o splicing é medido in vitro utilizando extrato nucleares. Em alguns aspectos, a detecção tem por base medir a radioatividade ou fluorescência. Técnicas conhecidas por quem é versado no assunto podem ser utilizadas para medir a modulação na quantidade de formas resultantes de splicing alternativo de um transcrito de RNA de um gene e a modulação na quantidade de uma isoforma codificada por um gene. Composições farmacêuticas e modos de administração
[00348] Quando administrado a um paciente, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é administrado, de preferência, como um componente de uma composição que compreende opcionalmente um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser administrada por via oral ou por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolus, por absorção através do revestimento epitelial ou mucocutâneo (p. ex., mucosa oral, retal e intestinal) e pode ser administrado junto com outro agente biologicamente ativo. A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de liberação são conhecidos, p. ex., encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, e podem ser utilizados para administrar o composto.
[00349] Os métodos de administração incluem, entre outros, parenteral, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal,
intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intraocular, intratumoral, intracerebral, intravaginal, transdérmica, ocular, retal, por inalação ou tópica, especialmente aos ouvidos, ao nariz, aos olhos ou à pele. O modo de administração é deixado a critério do médico. Na maioria dos casos, a administração resultará na liberação de um composto na corrente sanguínea, no tecido ou célula(s). Em um aspecto específico, um composto é administrado por via oral.
[00350] A quantidade de um composto de Fórmula (LI) ou de sua forma que será eficaz no tratamento de uma doença resultante de uma quantidade anormal de transcritos de mRNA depende, p. ex., da via de administração, da doença sendo tratada, do estado geral do indivíduo, etnia, idade, peso e sexo do indivíduo, dieta, horário e da gravidade com que a doença progride, e deve ser decidida de acordo com o juízo do médico e as circunstâncias de cada paciente ou indivíduo.
[00351] Em aspectos específicos, uma “quantidade eficaz”, no contexto da administração de um composto de Fórmula (1), ou de sua forma, ou composição ou medicamento do mesmo refere-se a uma quantidade de um composto de Fórmula (LI) ou de sua forma para um paciente que exibe um efeito terapêutico e/ou benéfico. Em certos aspectos específicos, um “quantidade eficaz” no contexto da administração de um composto de Fórmula (1), ou de sua forma, ou composição ou medicamento deste para um paciente resulta em um, dois ou mais dos efeitos seguintes: (1) reduz ou melhora a gravidade de uma doença; (ii) retarda o início de uma doença; (iii) inibe a progressão de uma doença; (iv) reduz a hospitalização de um indivíduo; (v) reduz o período da hospitalização de um indivíduo; (vi) aumenta a sobrevida de um indivíduo; (vii) melhora a qualidade de vida de um indivíduo; (viii) reduz o número de sintomas associados com uma doença; (ix) reduz ou melhora a gravidade de um sintoma(s) associado(s) com uma doença; (x) reduz a duração de um sintoma associado com uma doença; (xi) previne a recorrência de um sintoma associado com uma doença; (xii) inibe o desenvolvimento ou início de um sintoma de uma doença; e/ou (xiii) inibe a progressão de um sintoma associado com uma doença. Em certos aspectos, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de sua forma é uma quantidade eficaz para restaurar a quantidade de um transcrito de RNA de um gene para a quantidade do transcrito de RNA detectável em pacientes [sic] saudáveis ou células de pacientes [sic] saudáveis. Em outros aspectos, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (TI) ou de sua forma é uma quantidade eficaz para restaurar a quantidade de uma isoforma de RNA e/ou isoforma de proteína do gene para a quantidade da isoforma de RNA e/ou isoforma de proteína detectáveis em pacientes [sic] saudáveis ou células de pacientes [sic] saudáveis.
[00352] Em certos aspectos, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma é uma quantidade eficaz para diminuir a quantidade anormal de um transcrito de RNA de um gene que é associado com uma doença. Em certos aspectos, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma é uma quantidade eficaz para diminuir a quantidade da expressão anormal de uma isoforma de um gene. Em alguns aspectos, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de sua forma é uma quantidade eficaz para resultar em uma mudança substancial na quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., transcrito de mMRNA), variante de splicing alternativo ou isoforma.
[00353] Em certos aspectos, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma é uma quantidade eficaz para aumentar ou diminuir a quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA) do gene que é benéfica para a prevenção e/ou tratamento de uma doença. Em certos aspectos, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma é uma quantidade eficaz para aumentar ou diminuir a quantidade de uma variante de splicing alternativo de um transcrito de RNA do gene que é benéfica para a prevenção e/ou tratamento de uma doença. Em certos aspectos, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma é uma quantidade eficaz para aumentar ou diminuir a quantidade de uma isoforma do gene que é benéfica para a prevenção e/ou tratamento de uma doença. Exemplos não limitantes de quantidades eficazes de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma são aqui descritos.
[00354] Por exemplo, a quantidade eficaz pode ser a quantidade requerida para prevenir e/ou tratar uma doença associada com a quantidade anormal de um transcrito de mRNA do gene em um ser humano.
[00355] Em geral, a quantidade eficaz ficará em uma faixa entre aproximadamente 0,001 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia para um paciente com peso em uma faixa entre aproximadamente 1 kg e 200 kg. O adulto típico supostamente tem um peso mediano na faixa entre cerca de 70 e 100 kg.
[00356] No âmbito da presente descrição, a “quantidade eficaz” de um composto de Fórmula (I) ou de sua forma para uso na produção de um medicamento, na preparação de um kit farmacêutico ou em um método para prevenir e/ou tratar uma doença em um ser humano que o necessita, deve incluir uma quantidade na faixa entre aproximadamente 0,001 mg e 35.000 mg.
[00357] As composições aqui descritas são formuladas para administração ao indivíduo por qualquer via conhecida na técnica para liberação de fármacos. Exemplos não limitantes incluem as vias de administração oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolus e infusão), intracerebral, transdérmica e pulmonar.
[00358] Aspectos aqui descritos incluem o uso de um composto de Fórmula (I) ou de sua forma em uma composição farmacêutica. Em um aspecto específico, descreve-se o uso de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma em uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar uma doença em um ser humano que o necessita, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de sua forma, em mistura com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o ser humano é um paciente com uma doença associada com uma quantidade anormal de transcrito(s) de mRNA.
[00359] Um composto de Fórmula (I) ou sua forma pode estar opcionalmente na forma de uma composição compreendendo o composto, ou sua forma, e um veículo, excipiente ou diluente opcional. Outros aspectos providos incluem composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1), ou de sua forma, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, as composições farmacêuticas são adequadas para administração veterinária e/ou humana. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma que permita que a composição seja administrada a um indivíduo.
[00360] Em um aspecto específico e nesse contexto, o termo “veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável” significa um veículo, excipiente ou diluente aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou de um estado ou listado na Farmacopeia Norte-Americana ou em outra farmacopeia em geral reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos. O termo “veículo” refere-se a um diluente, adjuvante (p. ex., adjuvante de Freund (completo e incompleto) ), excipiente ou carreador com o qual um agente terapêutico é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e os semelhantes. Água é um veículo específico para composições farmacêuticas administradas por via intravenosa. Soluções salina e soluções aquosas de dextrose e glicerol podem também ser empregadas como veículos líquidos, especialmente para soluções injetáveis.
[00361] As composições e formas farmacêuticas típicas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos pelos técnicos no campo da farmácia, e exemplos não limitantes de excipientes adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, argila, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propilenoglicol, água, etanol e os semelhantes. se um determinado excipiente é adequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma farmacêutica depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica, incluindo, entre outros, a maneira na qual a forma farmacêutica será administrada a um paciente e os ingredientes ativos específicos na forma farmacêutica. Além disso, a invenção provê composições farmacêuticas e formas farmacêuticas anidras compreendendo um ou mais compostos de Fórmula (I) ou sua forma aqui descritos. As composições e as formas de dose unitária única podem tomar a forma de soluções ou xaropes (opcionalmente com um agente aromatizante), suspensões (opcionalmente com um agente aromatizante), emulsões, comprimidos (p. ex., comprimidos mastigáveis), pílulas, cápsulas, grânulos, pó (opcionalmente para reconstituição), formulações com sabor mascarado ou de liberação prolongada e os semelhantes.
[00362] As composições farmacêuticas providas que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas farmacêuticas distintas, como, entre outras, comprimidos, caplets, cápsulas, grânulos, pó e líquidos. Tais formas farmacêuticas contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos pelos técnicos no assunto.
[00363] Os exemplos de excipientes que podem ser utilizados em formas farmacêuticas orais aqui providas incluem, entre outros, aglutinantes, materiais de preenchimento, desintegrantes e lubrificantes.
Métodos de modulação da quantidade de transcritos de RNA codificados por certos genes
[00364] Em um aspecto, são descritos métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico, em que um transcrito do RNA precursor transcrito do gene contém um REMS intrônico, e os métodos utilizam um composto aqui descrito. Em certos aspectos, o gene é qualquer um dos genes aqui descritos. Em certos aspectos, o gene contém uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico não endógeno. Em um aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00365] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou uma proteína), em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo).
[00366] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou proteína), em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA do íntron compreende no sentido 5' para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que à sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (LI) ou uma forma do mesmo).
[00367] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou proteína), em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto aqui descrito.
[00368] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou proteína), em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto aqui descrito.
[00369] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou proteína), em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto aqui descrito.
[00370] Em um aspecto específico, o gene é um gene descrito em uma tabela nesta invenção.
[00371] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito precursor, transcrito a partir do gene compreende um REMS intrônico, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (TI) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, o transcrito precursor contém no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5", um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3'. Em outro aspecto específico o transcrito precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00372] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito precursor, transcrito a partir do gene compreende um REMS intrônico, em que o método compreende colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, o transcrito precursor contém no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico, o transcrito precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00373] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, compreendendo colocar uma célula em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos. Em certos aspectos, a célula é colocada em contato com o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma cultura celular. Em outros aspectos, a célula é colocada em contato com o composto de Fórmula (TI) ou uma forma do mesmo em um indivíduo (p. ex., um animal não humano ou um humano).
[00374] Em um aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mRNA maduro contendo um iExon de um transcrito de pré-mRNA, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00375] Em um aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5", um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3", um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00376] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo um transcrito de pré- mMRNA em contato com um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5'/ para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo. Em alguns aspectos, o transcrito de pré-mRNA é codificado por um gene aqui descrito (p. ex., em uma tabela).
[00377] Em um aspecto particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré- mMRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5" para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de ABCB8, ABCC3, ADAM1I7, ADCY3, AGPAT4, ANKRA2, ANXAll, APIP, APPL2, ARHGAP1, ARL15, ASAP1, ASPH, ATAD2Z2B, ATXN1, BECN1l, BHMT2, BICD1, BTN3A1, Cllorf30, Cllorf73, Ccl20rf4, Ccl40rf132, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, CASC3, CASP7, CCDCl22, CDH13, CECRT, CENPI, CEPl12, CEP192, CHEKl, CMAHP, CNRIPl, COPST7B, CPSF4, CRISPLD2, CRYBG3, CSNKIE, CSNKIGl, DCAFl7, DCUNID4, DDX42, DENNDIA, DENND5A, DGKA, DHFR, DIAPH3, DNAJC13, DNMBP, DOCKI1, DYRKI1A, EIF2B3, ENAH, ENOXl, EP300, ERCl, ERLIN2, ERRFIl, EVC, FAF1, FAIM, FAMI26A, FAMI3A, FAMI62A, FAM174A, FBN2, FER, FHOD3, FOCAD, GALC, GCFC2, GGACT, GLCE, GOLGA4, GOLGBl, GPSM2, GULP1, GXYLT1, HDX, HLTF, HMGA2, HNMT, HSD1I7Bl2, HSDI7B4, HTT, IFT57, IVD, KDM6A, KIAAlI524, KIAAI715, LETM2, LOC400927, LRRC42, LUC7L3, LYRM1, MB21D2, MCM10, MED13L, MEDAG, MEMOl, MFN2, MMS19, MRPL45, MRPS28, MTERF3, MYCBP2, MYLK, MYOF, NGF, NREP, NSUN4, NT5C2, OSMR, OXCTl, PAPD4, PCMl, PDE7A, PDS5B, PDXDCl, PIGN, PIK3CD, PIK3R1, PIKFYVE, PITPNB, PLEKHAl, PLSCRl1, PMS1, POMT2, PPARG, PPIP5SK2, PPPIR26, PRPF3l, PRSS23, PSMA4, PXK, RAFl, RAPGEF1, RARS2, RBKS, RERE, RFWD2, RPAl, RPS10, SAMD4A, SARIA, SCOl, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SLC12A2, SLC25Al7, SLC44A2, SMYD3, SNAP23, SNHGl16, SNX7, SOS2, SPATAS, SPIDR, SPRYD7, SRGAP1, SRRM1l, STATl, STXBP6, SUPT20H, TAF2, TASPl, TBC1IDI15, TCF12, TCF4, TIAMI, TJP2, TMC3, TMEM214, TNRC6A, TNS3, TOEl,
TRAF3, TSPAN2, TTC7B, TYW5, UBAP2L, URGCP, VAV2, WDR27, WDR37, WDR91, WNKl1, XRN2, ZCCHC8, ZFP82, ZNF138, ZNF232 e ZNF37BP.
[00378] Em outro aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5'/ para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3", um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de ABCB8, ABCC3, ADAM17, ADCY3, AGPAT4, ANKRA2, ANXAll, APIP, APPL2, ARHGAPl, ARL15, ASAPI1, ASPH, ATAD2B, ATXNl, BECNl, BHMT2, BICDlI, BTN3Al, Cllorf30, Cllorf73, Cl2orf4, Cl4o0orfl32, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orfB88, CASC3, CASP7, CCDCl22, CDH13, CECR7, CENPI, CEP112, CEP192, CHEK1, CMAHP, CNRIP1l, COPST7B, CPSF4, CRISPLD2, CRYBG3, CSNKI1E, CSNKI1G1, DCAF17, DCUNID4, DDX42, DENNDIA, DENND5A, DGKA, DHFR, DIAPH3, DNAJC13, DNMBP, DOCKl, DYRKIA, EIF2B3, ENAH, ENOX1, EP300, ERCl, ERLIN2, ERRFIl, EVC, FAFl, FAIM, FAMI26A, FAMI13A, FAM162A, FAMI74A, FBN2, FER, FHOD3, FOCAD, GALC, GCFC2, GGACT, GLCE, GOLGA4, GOLGBl, GPSM2, GULPl, GXYLTl, HDX, HLTF, HMGA2,
HNMT, HSDI7Bl2, HSDI7B4, HTT, IFT57, IVD, KDM6A, KIAA1I524, KIAAl715, LETM2, LOC400927, LRRC42, LUC7L3, LYRMl, MB21D2, MCM10, MEDI3L, MEDAG, MEMOl, MEFN2, MMS19, MRPL45, MRPS28, MTERF3, MYCBP2, MYLK, MYOF, NGF, NREP, NSUN4, NT5C2, OSMR, OXCT1, PAPD4, PCMl, PDE7A, PDS5B, PDXDCl, PIGN, PIK3CD, PIK3R1, PIKFYVE, PITPNB, PLEKHAl, PLSCR1, PMSl, POMT2, PPARG, PPIP5K2, PPPIR26, PRPF31, PRSS23, PSMA4, PXK, RAFl, RAPGEF1, RARS2, RBKS, RERE, RFWD2, RPAl, RPS10, SAMD4A, SARIA, SCOl, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SLC12A2, SLC25Al17, SLC44A2, SMYD3, SNAP23, SNHG16, SNX7, SOS2, SPATAS, SPIDR, SPRYD7, SRGAP1, SRRM1, STAT1, STXBP6, SUPT20H, TAF2, TASPl, TBC1ID15, TCFl12, TCF4, TIAM1I, TJP2, TMC3, TMEM214, TNRC6A, TNS3, TOEl, TRAF3, TSPAN2, TTC7B, TYW5, UBAP2L, URGCP, VAV2, WDR27, WDR37, WDR91, WNKl, XRN2, ZCCHC8, ZFP82, ZNF138, ZNF232 e ZNF37BP.
[00379] Em outro aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5'/ para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de ABCAl, ABCAlO, ABCB7, ABCB8, ABCC1, ABCC3, ABHD10, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM12, ADAM1I5, ADAM1I7, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTSI19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDCl, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAP1, AKAP3, AKAP8SL, AKAP9, AKNA, AKT1l, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHDI-EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD13C, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXAl1l, ANXA6, APZ2B1l, AP4B1-AS1, APAF1, APIP, APLP2, APOA2, APP, APPL2, APTX, ARHGAP1, ARHGAP12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEFl16, ARIDIA, ARID2, ARIDS5B, ARL9, ARL15, ARLSB, ARMCX3, ARMCX6, ARSJ, ASAP1l, ASIC1, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG5, ATG9A, ATMIN, ATPZ2A3, ATP2Cl, ATXN1, ATXN3, AURKA, AXINl, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASPl, BCO033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRNl, BECN1, BEND6, BHMT2, BICDl, BINlI, BIN3, BIN3-IT1l, BIRC3, BIRC6, BNC1l, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPFl, BSCL2, BTBD1O0O, BTG2, BTN3Al, BZWl, CIQTNF9B-AS1, Clorf27, Clorf8ê86, ClOorf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl20rf56, Cl40rf132, Cl7orf76-AS1, Ccl90rf47, C20rf47, c3, C40rf27, C5orf24, Cb6orf48s, C7Torf3l1, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C90rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNAZD2, CACNBl, CACNBA4, CADM1, CADM2, CALU, CAMKK1l, CAND2, CAPNSl, CASC3, CASP7, CASP8AP2, CAV1, CCARI, CCDC77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDC122, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHll, CDH13, CDHl18, CDKI11B, CDKl6, CDKALl, CDKNIC, CECR7, CELSR1I, CEMIP, CENPI, CEPll12, CEPl62, CEP1I70, CEP192, CEP57, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEKl, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOTl, CNRIP1l, CNTD1,
CMSS1, CNOT7, CNRIPl, CNTNI, COGl, COLIAl, COLI1Al, COLI12AIl, COLI14A1, COLI5Al, COL5Al, COL5A3, COL6Al, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPS7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLF1, CRLS1, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYL1, CSDEl, CSNKIAl, CSNKI1E, CSNK1G1, CTDSP2, CTNND1, CTRC, CUL2, CUL4A, CUX1, CYB5B, CYB5R2, CYBRD1, CYGB, CYPIBl, CYP51Al, DAAM1I, DAB2, DACT1, DAGLB, DARS, DAXX, DCAFI0, DCAFI1, DCAF1I7, DCBLD2, DCLKl, DCN, DCUNI1D4, DDAH1, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDR1, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGS1, DENNDI1A, DENNDIB, DENND4A, DENND5A, DEPTOR, DET1, DFNB59, DGCR2, DGK1, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DLG5, DLGAP4, DMD, DMXL1, DNAH8, DNAH11, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCKI1, DOCK11, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1Il, DYRKIA, DZIPI1L, EBF1, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EFEMPl, EGRI, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20OS, ENAH, ENG, ENOX1, ENPPl, ENPP2, ENSA, EP300, EPNl, EPTl, ERCl, ERC2, ERCC1, ERCC8, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, ESM1I, ETV5, EVC, EVC2, EXO1l, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADS1, FADS2, FAFl, FAIM, FAM111A, FAMI26A, FAMI3A, FAMIG6OAl, FAMI62A, FAMI174A, FAM195B, FAM198B, FAM2OA, FAM208B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46GB, FAM49B, FAM65A, FAM65B, FAM69B, FAP, FARP1, FBLN2, FBN2, FBXL16, FBXL6, FBXO9, FBXOlO, FBXO18, FBXO3l, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFT1, FDPS, FER, FEZl, FGD4, FGD5-ASl, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLT1l, FNl, FNBP1l, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXK1, FOXMl, FRAS1l, FSCN2, FUS, FYN, GABPBl, GAL3ST4, GALC, GALNT1, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1l, GBPl, GCFC2, GLCE, GCNT1, GDF6, GGACT, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJCl, GLCE, GMIP, GNAI3, GNAQ, GNAS, GNG12, GNL3L, GOLGA2, GOLGA4, GOLGB1, GORASP1, GPR1, GPRI183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREMl, GRK6,
GRTP1, GSEl, GTF2H2B, GTSFl, GUCAIB, GULPl, GXYLTl, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-AS1, HEGl, HEPH, HEYl, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAIl, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCS1, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOX1, HNMT, HNRNPR, HNRNPULl, HPIBP3, HPSl, HRHl, HSDI17B12, HSD17B4, HSPAIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDHl, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, IL16, IL6ST, INA, INHBA, INO8O, IPP4B, INPP5K, INSIGl, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGAlI1, ITGA8, ITGAV, ITGB5S, ITGB8, ITIHI, ITM2C, ITPKA, ITSNl, IVD, KANSL3, KATG6B, KCNK2, KCNS1l, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAA1L0O33, KIAAl143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAlI5S22, KIAALI5S2A4, KIAA1549, KIAAl715, KIAAI755, KIDINS220, KIFl4, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRGl, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l, KRTAPl-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBl, LAMB2P1, LARP4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMSl, LINCOO341, LINCOO472, LINCOO0570, LINCOO578, LINCOO607, LINCOO657, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMODI1, LOC400927, LONP1, LOX, LPHN1, LRBA, LRCH4, LRIG1l, LRP4, LRP8, LRRC1, LRRC32, LRRC39, LRRC42, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPDl, LYRM1, LZTS2, MACROD2, MADD, MAFB, MAGED4, MAGEDA4B, MAMDC2, MANIA2, MANZAl, MAN2C1, MANEA, MAP4K4, MAPKIO, MAPKI3, MARCH7, MARCH8, MASP1, MB, MB21D2, MBD1I, MBOAT7, MC4R, MCMI10, MDM2, MDNI, MEAF6, MECP2, MEDl, MEDI3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMO1, MEPCE, MFGE8, MFN2, MIAT, MICAL2, MINPP1, MIR612, MKL1, MKLNl, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MNl, MORF4L1, MOXDl, MPPEl, MPZL1, MRPL3, MRPL39, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSHG,
MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDl, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1I, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYO1D, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEOl, NEURLI1B, NF2, NFASC, NFE2L1, NFXl, NGF, NGFR, NHLH1, NIDl, NID2, NIPAl, NKX3-1, NLGNl, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRDl, NREP, NRG1, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP5SO, NUPL1, NUSAP1l, OCLN, ODF2, OLRI1, OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPL10, OSMR, OXCTl, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCBP4, PCCB, PCDH1I0, PCDHGB3, PCGF3, PCM1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDEIC, PDE3A, PDE4A, PDESA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEARI, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHFl9, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZO1l, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNMI, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAI, PLEKHA6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNC1l, PMS1, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPHLNlI, PPIPSKl, PPIP5SK2, PPM1E, PPPIRI2A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKACB, PRKCA, PRKDC, PRKG1, PRMT1, PRNP, PRPF31, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMCl, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCHl, PTGIS, PTK2B, PTPNIA4, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB23, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RAD1l, RAD9B, RAD23B, RAFlI, RALB, RAPIA, RAPIGDS1, RAPGEFI, RARG, RARS, RARS2, RASIPl, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RCCl, RDX, RERE, RFTN1l, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIFl, RNFlI4, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, RORI, ROR2, RPAl, RPF2, RPLI1O, RPS10, RPS6KB2, RPSG6KCl, RRBPl, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L,
SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLTl, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SEC61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIPl, SGK3, SGMS1, SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RF1, SH3YL1, SHROOM3, SIGLECIO, SKA2, SKIL, SKPl, SLC12A?, SLC24A3, SLC25Al6, SLC25AlI7, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39A10, SLC4A4, SLC4Al1, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6AIL5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7Al1, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHDl, SMG1, SMGIP3, SMN2, SMOX, SMPD4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCS1, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATA20, SPATA5S, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SOLE, SORDL, SOSTM1I, SRCAP, SREBF1l, SREKI1, SRGAP1, SRRM1, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STATl, STAT3, STATA, STAU1, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIPl, STRN3, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULFl, SUPT20H, SVEPl, SYNEl, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT1l5, SYTL2, TACCl, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBPl, TARS, TASPl, TBCIDI5, TBCA, TBLIXR1, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENC1l, TENM2, TEP1, TET1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAMI, TIMP2, TJAPI1, TJP2, TLE3, TLKlI, TMC3, TMEM67, TMEMI0O2, TMEMI19, TMEMI134, TMEM154, TMEMI89-UBE2V1I, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM50B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIPS8L3, TNFRSFI12A, TNFRSF14, TNIP1l, TNKSIBP1l, TNPO3, TNRCI18Pl, TNRC6A, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIPl, TP53INPl, TPRG1, TRAF3, TRAKI, TRAPPC1I2, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIM65, TRIM66, TRMT1L, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPAN11, TSPANI8, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2SURP,
UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBQOLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBPIL, UNCI13B, UNC5SB, URGCP, URGCP-MRPS24, USP19, USP7, USP27X, UVRAG, VANGL1, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-AS1, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISPl, WNK1l, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTRl, XDH, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YES1, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl14, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCll, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-ASl, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF431, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNE74, ZNE7T64, ZNET7T7, ZNF778, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF836, ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25.
[00380] Em outro aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5", um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de APOA2Z, ASAP1, BRCAl, BRCA2, CDKNI1C, CRX, CTRC, DENND5A, DIAPH3, DMD, DNAH11, EIF2B3, GALC, HPS1, HTT, IKBKAP, KIAAl524, LMNA, MECP2, PAPD4, PAX6, PCCB, PITPNB, PTCH1, SLC34A3, SMN2, SPINK5, SREKl, TMEM67, VWF, XDH e XRN2.
[00381] Em outro aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5" para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de ABCAl, ABCAlIO, ABCB7, ABCB8, ABCC1, ABCC3, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM15, ADAM17, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDCl1, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP8L, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1l, ANK2, ANK3, ANKFY1, ANKHD1-EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD1I3C, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36,
ANKS6, ANP32A, ANXA6, AP2Bl, AP4B1-AS1, APAF1, APIP, APOA2, APP, APTX, ARHGAPl1, ARHGAPl12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEF16, ARIDIA, ARID2, ARID5B, ARL9, ARL15, ARLSB, ARMCX3, ARSJ, ASAPl, ASICI1, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2Cl, ATXN1, ATXN3, AURKA, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEIl, BAG2, BASPl, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRNlI, BECN1l, BEND6, BHMT2, BICDl1, BIN1I, BIN3, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPFl1, BSCL2, BTBD10, BTG2, BTN3Al, BZWl, C1QTNF9B-AS1, Clorf27, Clorf86, ClOorf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl2o0rf56, Cl40rfl32, Cl7orf76-AS1, Cl90rf47, C2orf47, C3, C40rf27, C5orf24, C60rf48, C7orf31, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C9o0rf69, CAlL3, CA3, CAB39, CACNA2D2, CACNBl, CACNB4, CADM1, CADM2, CALU, CAMKK1, CAND2, CAPNSl, CASC3, CASP7, CASP8AP2, CAV1l, CCARI1, CCDC77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDCl22, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHI11, CDH13, CDH18, CDK11B, CDKl6, CDKALl, CDKNIC, CECR7, CELSRI1, CEMIP, CENPI, CEP112, CEPl62, CEP170, CEP192, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEK1l, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOT1l, CNRIP1l, CNTD1, CMSS1, CNOT7, CNRIP1l, CNTN1, CoOGl1, COLIAl, COLI1Al, COL1I2Al, COLI4Al, COLI5Al, COLSAl, COLSA3, COL6Al, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPST7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLFl, CRLS1l, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYL1, CSDEl, CSNKI1Al, CSNKI1E, CSNKIG1, CTDSP2, CTNND1, CTRC, CUL2, CUL4A, CUXl, CYB5B, CYB5SR2, CYBRDl, CYGB, CYPIB1l, CYPS51Al, DAAM1, DAB2, DACT1, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAF17, DCBLD2, DCLKl, DCN, DCUNID4, DDAH1, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDR1, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGS1, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENND5A, DEPTOR, DETl, DFNB59, DGCR2, DGK1, DGKA,
DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPHl, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DLG5, DMD, DMXLl, DNAH8, DNAHI11, DNAJA4, DNAJC1I3, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCKl, DOCK1l, DPPB8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1IIl, DYRKIA, DZIPIL, EBFl, EEAl, EEFIAl, EFCAB14, EFEMPlI, EGRI, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20S, ENAH, ENG, ENOX1, ENPP1, ENPP2, ENSA, EP300, EPTl, ERCl, ERC2, ERCCl, ERCC8, ERLIN2, ERRFI1, ESM1, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADSl, FADS2, FAFl, FAIM, FAMILIA, FAMIZ6A, FAMI3A, FAM160Al, FAMI62A, FAMIT74A, FAMI95B, FAMI98B, FAM20OA, FAM208B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAM65A, FAM65B, FAM69B, FAP, FARP1, FBLN2, FBN2, FBXL16, FBXL6, FBXO9, FBXOl10, FBXO18, FBXO31, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTl, FDPS, FER, FEZ1, FGD4, FGD5- AS1, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLTl, FNl, FNBP1, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXKl, FRASl, FSCN2, FUS, FYN, GABPB1, GAL3ST4, GALC, GALNT1, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GBP1, GCFC2, GLCE, GCNT1, GDF6, GGACT, GHDC, GIGYF2, GJCl, GLCE, GMIP, GNAl3, GNAQ, GNAS, GNGl2, GNL3L, GOLGA?, GOLGA4, GOLGB1, GORASP1, GPR1, GPR183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREM1, GRK6, GRTP1, GSEl, GTF2H2B, GTSF1, GUCAIB, GULP1, GXYLT1, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-AS1, HEGl, HEPH, HEY1l, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGA1, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCSl, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOXl, HNMT, HNRNPR, HNRNPUL1I, HPIBP3, HPSl, HRH1, HSD17B12, HSPAIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDHl, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, IL16, IL6ST, INA, INHBA, INO8O, IPP4B, INPP5K, INSIGl, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGAL1, ITGA8, ITGAV, ITGB5, ITGB8, ITIHI, ITM2C, ITPKA, ITSNl, IVD, KANSL3, KATG6GB, KCNK2, KCNS1l, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAIO33,
KIAAl143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl522, KIAALI524, KIAAl549, KIAAl715, KIAAl7T55, KIDINS220, KIFl4, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRGl, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l, KRTAP1l-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMB1l, LAMB2Pl, LARP4, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMSI, LINCOO341, LINCOO472, LINCOO570, LINCOO578, LINCOO0607, LINCOO0657, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO886, LINCO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMODI1, LOC400927, LONP1l, LOX, LPHNI, LRBA, LRCH4, LRIG1l, LRP4, LRP8, LRRC1, LRRC32, LRRC39, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPD1l, LYRM1I, LZTS2, MACROD2, MAFB, MAGED4, MAGED4B, MAMDC2, MANI1A2, MANZAl, MAN2Cl, MANEA, MAP4K4, MAPKI0O, MAPK13, MARCH7, MARCH8, MASP1, MB, MB21D2, MBD1, MBOAT7, MC4R, MCM10, MDM2, MDN1, MEAF6, MECP2, MED1I, MEDI3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMOI1, MEPCE, MFGE8, MFN2, MIAT, MICAL2, MINPPl, MIR612, MKL1l, MKLN1, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MN1, MORF4L1, MOXDl, MPPEl, MPZL1l, MRPL3, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSH6, MSL3, MSMOI1, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFD1, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUMI1, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYOlD, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1, NAV2, NCOAIl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEOl, NEURLIB, NF2, NFASC, NFE2L1, NFX1, NGF, NGFR, NHLH1, NID1, NID2, NIPAl, NKX3- 1, NLGN1, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRD1, NREP, NRGl, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1l, NUDTA4, NUP153, NUP35, NUP50, NUPLlI, NUSAPl, OCLN, ODF2, OLRl, 0OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPLIO, OSMR, OXCTl, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVE,
PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCCB, PCDH10, PCDHGB3, PCGF3, PCMI1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDE1IC, PDE3A, PDE4A, PDE5SA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEARI, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHF19, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNM1, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHAS6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNC1, PMS1, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPIPSKlI, PPIP5SK2, PPMIE, PPPIR12A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKCA, PRKDC, PRKG1, PRMT1, PRNP, PRPF31, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMCI1, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCHl, PTGIS, PTK2B, PTPNlI4, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB368, RAB44, RAD1, RAD9B, RAD23B, RAF1, RALB, RAPIGDS1, RAPGEF1, RARG, RARS, RARS2, RASIP1, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RDX, RERE, RFTN1, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIF1, RNF14, RNF19A, RNF130, RNF1I44A, RNF213, RNF38, RNFTl, ROR1, ROR2, RPAl, RPF2, RPL10, RPS10, RPS6KB2, RPSSKCl, RRBPl, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SECG61AIl, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIP1l, SGK3, SGMS1, SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RFl1, SH3YL1, SHROOM3, SIGLECIO, SKA2, SKIL, SKPl, SLCI2A2, SLC24A3, SLC25Al6, SLC25Al7, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39A10, SLC4A4, SLC4Al1, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6Al5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHD1, SMG1l, SMGIP3, SMOX, SMPDA4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCSl, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATAZO, SPATA5S, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20,
SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SQOLE, SORDL, SOSTMI, SRCAP, SREBF1, SRGAPl, SRRMl, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STATI1, STAT3, STAT4, STAUl, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIP, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULFl, SUPT20H, SVEP1, SYNEI1, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACCI1, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBP1, TARS, TASPl, TBCID15, TBCA, TBLIXR1, TBL2, TCFl12, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENC1, TENM2, TEP1, TET1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAMI, TIMP2, TJAPI1, TJP2, TLE3, TLKl, TMC3, TMEM67, TMEMI0O2, TMEM1I19, TMEM134, TMEM154, TMEMI89-UBE2V1l, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM50B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSFI12A, TNFRSFl14, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNRCI8Pl, TNS1l, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIPl, TP53INPl, TPRGl, TRAF3, TRAK1, TRAPPC1I2, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIMG65, TRIM66, TRMTIL, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPANI1, TSPAN18, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2SURP, UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBQOLN4, UCHL5, UHMKI1, UHRFIBP1L, UNCI13B, UNC5SB, URGCP, URGCP-MRPS24, USP19, USP7, USP27X, UVRAG, VANGLI, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-ASI1, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDRI19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISP1l, WNK1, WNTSB, WNT10B, WSBl, WWTRl, XDH, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YES1, YPEL5, YTHDF3, 724749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl4, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCll, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-ASl, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A,
ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF431, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNE74, ZNE764, ZNET77, ZNF778, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF836, ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25.
[00382] Em outro aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5“ para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3", um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que não é SMN2.
[00383] Em outro aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5" para 3': um primeiro sítio de splice 5", um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que não é selecionado a partir de ABHD1I0, ADAM12, AKT1, ANXA1l1, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXINlI, BAIAP2, CCNBLIIP1l, CCT7, CEP57, CSF1, DLGAP4, EPNl, ERGIC3, FOXM1, GGCT, GRAMD3, HSD17B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIB1l, MRPL39, PCBP4, PPHLNl, PRKACBE, RAB23, RAPIA, RCCl, SREK1, STRN3 e TNRC6A.
[00384] Em outro aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mMRNA maduro contendo um iExon, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende no sentido 5'/ para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que não é selecionado a partir de ABHD10, ADAM12, AKT1l, ANXA1l1, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXINlI, BAIAP2, CCNB1IIPl, CCT7, CEP57, CSFl1, DLGAP4, EPNl, ERGIC3, FOXM1, GGCT, GRAMD3, HSD17B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIBl, MRPL39, PCBP4, PPHLNl, PRKACBE, RAB23, RAPIA, RCCl, SMN2, SREKl, STRN3 e TNRC6A.
[00385] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5 para 3": um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00386] Em um aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré-mRNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00387] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré- MRNA, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo. Em alguns aspectos, o íntron compreende ainda no sentido 5º” para 3': um sítio de splice 5', um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' a montante do iREMS. Em alguns aspectos, o transcrito de pré-mRNA é codificado por um gene aqui descrito (p. ex., em uma tabela).
[00388] Em um aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré-mRNA, em que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5'” para 3": um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de ABCAlO, ABCB8, ABCC3, ACTA2, ADAL, ADAMTS1, ADCY3, ADD1l, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF3, AGPAT4, AKAP3, ANK1l, ANK3, ANKRA2, ANKRD33B, ANKRD36, AP4B1-AS1, APIP, ARHGAP1, ARHGAP12, ARHGEF16, ARIDSB, ARL15, ARL9, ARMCX6, ASICl, ATG5, ATP2A3, ATXNI1, B3GALT2, B3GNT6, BCL2L15, BCYRN1, BECN1, BHMT2, BIN3-IT1, BIRC3, BIRC6, BTG2, BTN3Al, ClOorf54, Cllorf70, Cllorf94, Cl20orf4, Cl20orf56, Cl40rfl32, Cl90rf47, Clorf8ê6, C3, CT7orf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, CAl3, CA3, CACNAZD2, CACNBI1, CADM1, CAND2, CASP7, CCDCl22, CCDC79, CCER2, CCNF, CECRT, CELSR1, CEMIP, CENPI, CEP112, CEP170, CEP192, CFH, CHEK1l, CIITA, CLDN23, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNRIPl, CNTDl, COLI1Al, COLI14Al, COL15A1, COL5Al, COL5A3, COL6A6, COLBS8Al, COLEC12, COMP, CPA4, CPQ, CPSF4, CRISPLD2, CRLFl, CRYBG3, CRYLl, CSNKIE, CSNKI1G1, CYB5R2, CYGB, CYP1B1l, DAGLB, DCAF17, DCLK1, DCN, DDIT4L, DDX50, DEGS1, DEPTOR, DFNB59, DIRAS3, DLG5, DLGAP4, DNAH8, DNAJCI13, DNAJC27, DNMBP, DOCK1l1, DYNC1Il, DYRKI1A, DZIPIL, EFEMP1l, EGR3, ELN, ELP4, EMX20S, ENAH, ENPPl, EP300, ERCCl, ERCC8, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, ESMl, EVC, EVC2, F2R, FAIM, FAMI26A, FAMI13A, FAMI160Al, FAMI1I62A, FAMI74A, FAM20A, FAM46B, FAMG65B, FAP, FARPI1, FBLN2, FBN2, FBXL6, FCHOl, FGFR2, FGL2, FLTl, FRASl, FSCN2, GAL3ST4, GALNT15, GATA6, GBGT1, GCNT1, GDF6, GGACT, GLCE, GNAQ, GPR183, GPR50, GPRCS5A, GPRCSB, GRTPl, GUCAIB, GULPl, GXYLT1,
HAPLN1, HAPLN2, HAS3, HAVCR2, HDAC5, HDX, HECTD2-ASl, HEPH, HEY1, HMGA2, HMGN3-ASl, HNMT, HOOK3, HPSl, HSPAlL, HTATIP2, IFT57, IGDCC4, IGF2R, IGFBP3, ILI6, INA, INPP5K, INTU, IQCG, ITGAl1, ITGA8, ITGB8, ITIHl, ITPKA, IVD, KAT6B, KCNSl, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl7T55, KIT, KLFl7, KLRG1, KMT2D, KRT7, KRTAP1-1, KRTAP1-5, L3MBTL2, LAMB2P1l, LETM2, LGI2, LGRA4, LHX9, LINCO0472, LINCOO570, LINCOO578, LINCOO0607, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO0886, LINCO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LMOD1I, LOC400927, LRBA, LRP4, LRRC32, LRRC39, LRRC42, LSAMP, LUM, LYPDl, LYRM1, MAFB, MAMDC2, MANZA1, MAN2C1, MAPK13, MASP1, MB, MB21D2, MC4R, MCMI10, MEDI3L, MEGF6, MFN2, MIAT, MIR612, MLLT10, MMP10, MMP24, MNl, MOXD1l, MRPLA45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSH4, MTERF3, MXRA5, MYCBP2, NA, NAALADL2, NAEl, NAGS, NDNF, NGF, NGFR, NHLH1, NLN, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NRROS, OCLN, OLRl, OSBPL10, OXCTl, OXCT2, PAIP2B, PBLD, PDE1C, PDESA, PDGFD, PDGFRB, PDS5B, PEARI, PHACTR3, PIGN, PIK3CD, PIK3R1l, PIKFYVE, PIM2, PITPNM3, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHAS, PLEKHH2, PLSCRI, PNISR, PODN, POLN, POLRIA, POMT2, PPARG, PPIP5SK2, PPMIE, PPPIR26, PPP3CA, PRKCA, PRKG1, PRPF3l, PRPH2, PRRG4, PRUNE2, PSMD6-AS2, PTGIS, PTX3, PXK, RAB30, RAB38, RAB44, RAD9B, RAF1, RAPGEF1, RARS, RARS2, RBBP8, RBKS, RDX, RERE, RFX3- AS1, RGCC, RORI, ROR2, RPAl, RPS10, RPS6KB2, SAMD4A, SCARNA9, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SH3YLl1, SHROOM3, SIGLECIO, SKA2, SLC12A2, SLC24A3, SLC35F3, SLC39A10, SLC44A2, SLC46A2, SLC4A11, SLC6A15, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMGIP3, SMTN, SNEDl, SNX7, SORBS2, SORCS2, SOX7, SPATAI8, SPATA5S, SPDYA, SPEF2, SPIDR, SPRYD7, SRGAP1, SRRM1, STAC2, STAT4, STK32B, STRN4, STS, STXBP6, SULF1, SVEPl, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, TAGLN3, TANGOS6, TASP1, TCF12, TCF4, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGM2, THBS2, TIAM1, TMC3,
TMEM102, TMEM1I19, TMEM1I34, TMEMI89-UBE2Vl, TMEM214, TMEM256- PLSCR3, TMEMSOB, TNFAIP8L3, TNFRSFl4, TNRCI8Pl, TNRC6A, TNXB, TP53AIP1, TPRGl1, TRIM66, TRPC4, TSHZ2, TSPAN11, TSPANI1I8, TSPANT7, TSSK3, TTC7B, TUBEl, TXNIP, TYW5, URGCP, USP27X, UVRAG, VAV2, VIM-AS1, VPS41, VSTM2L, VWF, WDR27, WDR91, WISPl, WNKl, WNT10B, YDJIC, ZBTB26, ZCCHC5, ZCCHC8, ZFP82, ZMIZI-AS1, ZNF138, ZNF212, ZNF232, ZNF350, ZNF431, ZNF660, ZNF680, ZNF79, e ZNF837.
[00389] Em um aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré-mRNA, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3": um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de ABCAlO, ABCB8, ABCC3, ACTA2Z, ADAL, ADAMTS1, ADCY3, ADDI1, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF3, AGPAT4, AKAP3, ANKl, ANK3, ANKRA2, ANKRD33B, ANKRD36, AP4B1-AS1, APIP, ARHGAPl1, ARHGAP12, ARHGEF16, ARID5SB, ARLI15, ARL9, ARMCX6, ASICl, ATG5, ATP2A3, ATXNI1, B3GALT2, B3GNT6, BCL2L15, BCYRN1, BECN1, BHMT2, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BTG2, BTN3Al, ClOorf54, Cllorf70, Cllorf94, Cl20rf4,
Cl20rf56, Cl40rfl132, Cl9o0rf47, Clorf86, C3, C7orf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, CAl3, CA3, CACNA2D2, CACNBI1, CADM1, CAND2, CASP7, CCDCl22, CCDC79, CCER2, CCNF, CECR7, CELSR1, CEMIP, CENPI, CEP112, CEP170, CEP192, CFH, CHEK1, CIITA, CLDN23, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNRIPl, CNTDl, COLI1Al, COLI14Al, COLI15Al, COL5Al, COL5A3, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, CPA4, CPQ, CPSF4, CRISPLD2, CRLFl, CRYBG3, CRYLl, CSNKIE, CSNKI1G1, CYBSR2, CYGB, CYPI1Bl, DAGLB, DCAF17, DCLK1, DCN, DDIT4L, DDX50, DEGS1, DEPTOR, DFNB59, DIRAS3, DLG5, DLGAP4, DNAH8, DNAJCI13, DNAJC27, DNMBP, DOCK11, DYNC1Il, DYRKIA, DZIPIL, EFEMP1, EGR3, ELN, ELP4, EMX20S, ENAH, ENPPl, EP300, ERCCl, ERCC8, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, ESMlI, EVC, EVC2, F2R, FAIM, FAMIZ26A, FAMI3A, FAM160Al, FAMIG62A, FAMI74A, FAM2OA, FAM46B, FAM65B, FAP, FARP1, FBLN2, FEBN2, FBXL6, FCHOl, FGFR2, FGL2, FLTl, FRASl, FSCN2, GAL3ST4, GALNT15, GATA6, GBGT1, GCNT1, GDF6, GGACT, GLCE, GNAQ, GPR183, GPR50, GPRC5A, GPRC5B, GRTPl, GUCAIB, GULPl, GXYLTI1, HAPLN1, HAPLN2, HAS3, HAVCR2, HDAC5, HDX, HECTD2-AS1, HEPH, HEY1l, HMGA2, HMGN3-ASl, ENMT, HOOK3, HPSl, HSPAIL, HTATIP2, IFT57, IGDCC4, IGF2R, IGFBP3, ILI6, INA, INPP5K, INTU, IQCG, ITGAl1, ITGA8, ITGB8, ITIHlI, ITPKA, IVD, KAT6B, KCNS1, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl7T55, KIT, KLFl7, KLRG1, KMT2D, KRT7, KRTAP1-1, KRTAP1-5, L3MBTL2, LAMB2P1, LETM2, LGI2, LGRA4, LHX9, LINCO0472, LINCOO0570, LINCOO0578, LINCOO0607, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO0886, LINCO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LMODl, LOC400927, LRBA, LRP4, LRRC32, LRRC39, LRRC42, LSAMP, LUM, LYPDl, LYRMl, MAFB, MAMDC2, MANZ2AI1, MAN2C1, MAPK13, MASP1, MB, MB21D2, MC4R, MCMI10, MEDI3L, MEGF6, MFN2, MIAT, MIR612, MLLT10, MMP10, MMP24, MNl, MOXDl, MRPLA45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSH4, MTERF3, MXRA5, MYCBP2, NA,
NAALADL2, NAEl, NAGS, NDNF, NGF, NGFR, NHLH1, NLN, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NRROS, OCLN, OLR1l, OSBPL10, OXCT1l, OXCT2, PAIP2B, PBLD, PDEIC, PDESA, PDGFD, PDGFRB, PDS5B, PEAR1l, PHACTR3, PIGN, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PIM2, PITPNM3, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHAS6, PLEKHH2, PLSCRI, PNISR, PODN, POLN, POLRIA, POMT2, PPARG, PPIP5K2, PPMIE, PPPIR26, PPP3CA, PRKCA, PRKGl, PRPF3l, PRPH2, PRRG4, PRUNE2, PSMD6-AS2, PTGIS, PTX3, PXK, RAB30, RAB38, RAB44, RAD9B, RAF1, RAPGEF1, RARS, RARS2, RBBP8, RBKS, RDX, RERE, RFX3- AS1, RGCC, RORlI, ROR2, RPAl, RPS10, RPS6KB2, SAMD4A, SCARNAS9, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SH3YLl, SHROOM3, SIGLEC10, SKA2, SLC12A2, SLC24A3, SLC35F3, SLC39A10, SLC44A2, SLC46A2, SLC4Al1, SLC6A15, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMG1P3, SMTN, SNED1l, SNX7, SORBS2, SORCS2, SOX7, SPATAI8, SPATA5S, SPDYA, SPEF2, SPIDR, SPRYD7, SRGAP1, SRRM1, STAC2, STAT4, STK32B, STRN4, STS, STXBP6, SULF1, SVEPl, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPOZ2L, TAGLN3, TANGOS6, TASP1, TCF12, TCF4, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGM2, THBS2, TIAM1, TMC3, TMEM102, TMEMI119, TMEM1I34, TMEMI89-UBE2Vl, TMEM214, TMEM256- PLSCR3, TMEM5SOB, TNFAIP8L3, TNFRSFl4, TNRCI18Pl, TNRC6A, TNXB, TP53AIP1l, TPRG1, TRIM66, TRPC4, TSHZ2, TSPAN11, TSPAN18, TSPAN7, TSSK3, TTC7B, TUBEl, TXNIP, TYW5, URGCP, USP27X, UVRAG, VAV2, VIM-AS1, VPS41, VSTM2L, VWF, WDR27, WDR91, WISPl, WNKl, WNT10B, YDJC, ZBTB26, ZCCHC5, ZCCHC8, ZFP82, ZMIZ1-AS1, ZNF138, ZNF212, ZNF232, ZNF350, ZNF431, ZNF660, ZNF680, ZNF79 e ZNF837. Em alguns aspectos, o íntron compreende ainda um primeiro sítio de splice 5', um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3' a montante do iREMS.
[00390] Em um aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré-mRNA, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de ABCAl, ABCAlIO, ABCB7, ABCB8, ABCCl, ABCC3, ABHDIO, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM12, ADAM15, ADAM17, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDC1, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP8L, AKAP9, AKNA, AKTl, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1l, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHDI-EIF4EBP3, ANKRA2Z, ANKRD13C, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXAl1l, ANXA6, AP2Bl, AP4BI1-AS1l, APAF1, APIP, APLP2, APOA2Z, APP, APPL2, APTX, ARHGAPl, ARHGAP12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEF16, ARIDIA, ARID2, ARID5B, ARL9, ARL15, ARLSB, ARMCX3, ARMCX6, ARSJ, ASAPl, ASIC1, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG5, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2C1l, ATXNI1, ATXN3, AURKA, AXINlI, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRN1I, BECNl, BEND6, BHMT2, BICDl, BINI, BIN3, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPF1, BSCL2, BTBD10, BTG2, BTIN3Al, BzZWl, CIQTNF9B-
AS1, Clorf27, Clorf86, ClOorf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl20rf56, Cl40rfl32, Cl7orf76-AS1, Cl90rf47, C2o0rf47, C3, C40rf27, C5orf24, C6orf48, CT7orf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C9o0rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNA2D2, CACNBl, CACNB4, CADMl, CADM2, CALU, CAMKKI1, CAND2, CAPNS1, CASC3, CASP7, CASPS8AP2, CAV1, CCAR1I, CCDC77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDCl22, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHll, CDHI13, CDH18, CDK11B, CDKl16, CDKALl, CDKNIC, CECR7, CELSR1, CEMIP, CENPI, CEP112, CEP162, CEP170, CEP192, CEP57, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEKl, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOT1, CNRIP1l, CNTD1, CMSS1, CNOT7, CNRIP1, CNTN1, CcoGl, COLI1Al, COL11A1, COL12A1, COL14A1, COL15A1, COL5Al, COL5A3, COL6Al, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPST7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLFl, CRLSl, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYLl, CSDEl, CSNKI1Al, CSNKIE, CSNKI1G1, CTDSP2, CTNND1, CTRC, CUL2, CUL4A, CUXl, CYB5B, CYBSR2, CYBRDl, CYGB, CYPI1B1l, CYP51Al, DAAM1, DAB2, DACT1l, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAF17, DCBLD2, DCLKl, DCN, DCUNID4, DDAH1l, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDR1, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGS1, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENND5A, DEPTOR, DETl, DFNB59, DGCR2, DGKl, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1l, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DLG5, DLGAP4, DMD, DMXL1, DNAH8, DNAH11, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCK1, DOCKI11, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1Il, DYRKIA, DZIPIL, EBFl, EEAl, EEF1IAl, EFCABl4, EFEMPl, EGR1l, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIFAG1, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20S, ENAH, ENG, ENOX1, ENPPl, ENPP2, ENSA, EP300, EPNl, EPT1l, ERCl, ERC2, ERCCl, ERCC8, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, ESMl, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3,
EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADSl, FADS2, FAFl, FAIM, FAMI11A, FAM126A, FAMI3A, FAMIG6OAl, FAMIG62A, FAMI74A, FAMI95B, FAM198SE, FAM20A, FAM2O8B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAM65A, FAM65B, FAM69B, FAP, FARP1l, FBLN2, FBN2, FBXL16, FBXL6, FBXO9, FBXOlO, FBXOl8, FBXO3l, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTI1, FDPS, FER, FEZl, FGD4, FGD5-ASl, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLT1l, FNl, FNBPl, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXK1, FOXM1, FRAS1, FSCN2, FUS, FYN, GABPBl, GAL3ST4, GALC, GALNTI1, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GBPl, GCFC2, GLCE, GCNTI1, GDF6, GGACT, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJC1, GLCE, GMIP, GNAl3, GNAQ, GNAS, GNG12, GNL3L, GOLGA?Z, GOLGA4, GOLGBl, GORASP1l, GPRI1, GPRI183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREMl, GRK6, GRTP1, GSEl, GTF2H2B, GTSFl, GUCAIB, GULPl, GXYLTl, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-AS1, HEGl, HEPH, HEYl, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCSl, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOX1, HNMT, HNRNPR, HNRNPULl, HPIBP3, HPSl, HRHl, HSDI7B12, HSD17B4, HSPAIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDHl, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, IL16, IL6ST, INA, INHBA, INO8O, IPP4B, INPP5K, INSIGl, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGA1I1, ITGA8, ITGAV, ITGB5S, ITGB8, ITIHI, ITM2C, ITPKA, ITSNl, IVD, KANSL3, KAT6B, KCNK2, KCNS1l, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAA1L033, KIAAl143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAlI522, KIAALI5S24, KIAA1549, KIAAl715, KIAAI755, KIDINS220, KIFl4, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRGl, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l, KRTAPl-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBl, LAMB2P1, LARP4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMSl, LINCOO341, LINCOO472, LINCOO0570, LINCOO0578, LINCO0607, LINCO0657, LINCOO0678,
LINCO0702, LINCOO886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMODIl, LOC400927, LONPl, LOX, LPHNl, LRBA, LRCH4, LRIGl, LRP4, LRP8, LRRC1, LRRC32, LRRC39, LRRC42, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPDl, LYRM1I, LZTS2, MACROD2, MADD, MAFB, MAGED4, MAGED4B, MAMDC2, MANIA2, MANZAl, MAN2C1, MANEA, MAP4K4, MAPKIO, MAPKI13, MARCH7, MARCH8, MASP1, MB, MB21D2, MBDl, MBOAT7, MC4R, MCM10, MDM2, MDNI, MEAF6, MECP2, MEDl, MEDI3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMO1, MEPCE, MFGE8, MFN2, MIAT, MICAL2, MINPP1l, MIR612, MKL1, MKLN1I, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MNl, MORF4L1, MOXD1l, MPPEl, MPZL1, MRPL3, MRPL39, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSHG6, MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDl, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1I, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYO1D, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEO1, NEURLI1B, NF2, NFASC, NFE2L1, NFXl, NGF, NGFR, NHLH1, NIDl, NID2, NIPAl, NKX3-1, NLGN1l, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRDl, NREP, NRG1, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP5SO, NUPL1, NUSAP1l, OCLN, ODF2, OLRI1, OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPL10, OSMR, OXCT1l, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCBP4, PCCB, PCDH1I0, PCDHGB3, PCGF3, PCM1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDEIC, PDE3A, PDE4A, PDESA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEARI, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHFl9, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNMI, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAI, PLEKHA6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNC1l, PMS1,
PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPHLNl, PPIP5Kl, PPIP5K2, PPMI1E, PPPIRI2A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKACB, PRKCA, PRKDC, PRKG1, PRMT1, PRNP, PRPF3l, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE?2, PSMA4, PSMCl, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCHl, PTGIS, PTK2B, PTPNIA4, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB23, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RADl, RAD9B, RAD23B, RAFl, RALB, RAPIA, RAPIGDS1, RAPGEFI, RARG, RARS, RARS2, RASIPl, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RCCl, RDX, RERE, RFTN1, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIF1, RNF14, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, ROR1I, ROR2, RPAl, RPF2, RPLI1O, RPS10, RPS6KB2, RPS6KCl, RRBP1, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLTl, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SEC61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIPl, SGK3, SGMS1, SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RF1, SH3YL1, SHROOM3, SIGLECIO, SKA2, SKIL, SKPl, SLC12A2?, SLC24A3, SLC25Al16, SLC25Al7, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39A10, SLC4A4, SLC4Al1, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6AIL5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7Al1, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHDl, SMG1l, SMGIP3, SMN2, SMOX, SMPD4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCS1, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATA20, SPATA5S, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SOLE, SORDL, SQOSTMI, SRCAP, SREBF1, SREKI1, SRGAP1, SRRM1, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STAT1l, STAT3, STATA, STAU1, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIPl, STRN3, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULFl, SUPT20H, SVEPl, SYNEl, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYTl5, SYTL2, TACCl, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBPl, TARS, TASPl, TBCID15, TBCA,
TBLIXR1, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENCl, TENM2, TEP1, TET1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAM1l, TIMP2, TJAPI1, TJIP2, TLE3, TLKl, TMC3, TMEM67, TMEMI102, TMEM119, TMEM134, TMEM154, TMEMI89-UBE2Vl, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM50B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSFI12A, TNFRSF14, TNIPl, TNKSI1BPl, TNPO3, TNRC18Pl, TNRC6A, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIPl, TP53INPl1, TPRGI1, TRAF3, TRAKl, TRAPPCl12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIM65, TRIMG66, TRMTIL, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPAN11, TSPANI8, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2SURP, UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBQOLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBPIL, UNCI13B, UNC5B, URGCP, URGCP-MRPS24, USP19, USP7, USP27X, UVRAG, VANGL1, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-AS1, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISPl, WNK1l, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTRl, XDH, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YES1, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl4, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCll, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZ1l, ZMIZI-AS1, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF431, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNEF74, ZNET64, ZNET7T7, ZNF778, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF8B36, ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25.
[00391] Em um aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré-mRNA, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de APOA2, ASAPl, BRCAl, BRCA2Z, CDKNIC, CRX, CTRC, DENNDS5A, DIAPH3, DMD, DNAH11, EIF2B3, GALC, HPSl, HTT, IKBKAP, KIAA1I524, LMNA, MECP2, PAPD4, PAX6, PCCB, PITPNB, PTCHl, SLC34A3, SMN2, SPINK5, SREKl, TMEM67, VWF, XDH e XRN2.
[00392] Em um aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré-mRNA, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3": um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que é selecionado a partir de ABCAl, ABCAIO, ABCB7, ABCB8, ABCCl, ABCC3, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2Z, ADAL, ADAM15, ADAM17, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFE1, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDC1l, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP8L, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANKl, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHD1l- EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD13C, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXA6, AP2Bl, AP4BI-AS1, APAFl, APIP, APOA2, APP, APTX, ARHGAP1, ARHGAP12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEFl16, ARIDIA, ARID2, ARIDSB, ARL9, ARLI15, ARLSB, ARMCX3, ARSJ, ASAPl, ASICl, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2C1, ATXN1, ATXN3, AURKA, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRNl, BECNl, BEND6, BHMT2, BICD1l, BINlI, BIN3, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPF1, BSCL2, BTBD10, BTG2, BTN3Al, BZWl, CLQTNF9B- AS1, Clorf27, Clorf86, ClO0orf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf'73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl20rf56, Cl40rfl132, Cl7orf76-AS1, Cl90rf47, C2orf47, C3, C4o0orf27, CB5orf24, C6orf48, CT7orf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C90rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNA2D2, CACNBl, CACNB4, CADM1l, CADM2, CALU, CAMKK1, CAND2, CAPNS1, CASC3, CASP7, CASP8SAP2, CAV1l, CCARlI, CCDCT7T7, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDCl22, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHll, CDHI13, CDH18, CDKI11B, CDKl6, CDKALl, CDKNIC, CECR7, CELSR1l, CEMIP,
CENPI, CEP112, CEP1l62, CEP170, CEP192, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEK1l, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP CNGA4, CNOTl, CNRIPl, CNTDl, CMSS1, CNOT7, CNRIP1l, CNTN1, COG1, COLIAl, COLI1Al, COLI12Al, COLI4Al, COLI5Al, COL5Al, COL5A3, COL6Al, COL6A6, COLS8Al, COLEC12, COMP, COPS7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLF1, CRLS1l, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYLI1, CSDEl, CSNKIAl, CSNKIE, CSNKIG1l, CTDSP2, CTNND1l, CTRC, CUL2, CUL4A, CUXl, CYB5B, CYBSR2, CYBRDlI, CYGB, CYPIBl, CYP51Al, DAAM1, DAB2, DACT1, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAFI17, DCBLD2, DCLK1, DCN, DCUNID4, DDAH1, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDR1, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGS1, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENNDS5A, DEPTOR, DET1, DFNB59, DGCR2, DGKl, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLC1, DLG5, DMD, DMXL1, DNAH8, DNAH11, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCKl, DOCKll, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1IIl, DYRKIA, DZIP1L, EBF1, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EFEMP1, EGR1, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20OS, ENAH, ENG, ENOXl, ENPPl, ENPP2, ENSA, EP300, EPTl, ERCl, ERC2, ERCC1, ERCC8, ERLIN2, ERRFI1, ESM1, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADSl, FADS2, FAFl, FAIM, FAMI11A, FAM126A, FAMI3A, FAMIG6OAl, FAMIG62A, FAMI74A, FAM1I95B, FAMI198B, FAM20A, FAM20O8B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAM65A, FAM65B, FAM6G69B, FAP, FARP1, FBLN2, FBN2, FBXL16, FBXL6 FBXO9, FBXOl0O, FBXOl8, FBXO3l, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTI1, FDPS, FER, FEZl, FGD4, FGD5-ASl, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLTl, FNl, FNBPl, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXK1, FRAS1, FSCN2, FUS, FYN, GABPBl, GAL3ST4, GALC, GALNT1, GALNTI15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GBPl, GCFC2, GLCE, GCNT1, GDF6, GGACT, GHDC, GIGYF2, GJC1, GLCE, GMIP, GNAl3, GNAQ, GNAS, GNG12, GNL3L,
GOLGA2, GOLGA4, GOLGBl, GORASPl, GPR1l, GPRI83, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREM1l, GRK6, GRTPl, GSEl, GTF2H2B, GTSF1, GUCAIB, GULP1, GXYLT1l, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-AS1, HEG1, HEPH, HEY1, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGA?2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCS1, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOXl, HNMT, HNRNPR, HNRNPULI1, HPI1BP3, HPS1, HRH1, HSD1I7B12, HSPAIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDH1, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, ILI16, IL6ST, INA, INHBA, INOS8O, IPP4B, INPPSK, INSIGI, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGAll, ITGA8, ITGAV, ITGB5, ITGB8, ITIHI1, ITM2C, ITPKA, ITSNlI, IVD, KANSL3, KAT6B, KCNK2, KCNS1, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAIO33, KIAAl143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl522, KIAAl524, KIAAlI549, KIAAl715, KIAAlI755, KIDINS220, KIFl14, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRG1, KMT2D, KRT7, KRT18, KRTl9, KRT34, KRTAPl-l, KRTAP1-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBl, LAMB2Pl, LARP4, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMS1, LINCOO0341, LINCO0472, LINCOO570, LINCOO578, LINCO0607, LINCO0657, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO0886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMOD1, LOC400927, LONPl, LOX, LPHNI, LRBA, LRCH4, LRIG1, LRP4, LRP8, LRRCl, LRRC32, LRRC39, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPDlI, LYRM1I, LZTS2, MACROD2, MAFB, MAGEDA4, MAGED4B, MAMDC2, MANIA2, MAN2Al, MAN2C1, MANEA, MAP4K4, MAPKI1O, MAPK13, MARCH7, MARCH8, MASP1I, MB, MB21D2, MBDl, MBOAT7, MC4R, MCM10, MDM2, MDN1l, MEAF6, MECP2, MED1I, MEDI3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMOl, MEPCE, MFGE8, MFN2, MIAT, MICAL2, MINPPI1, MIR612, MKL1, MKLNl, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10O, MMP24, MMS19, MMS22L, MN1, MORF4Ll1, MOXDl, MPPEl, MPZL1, MRPL3,
MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSHG6, MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDl, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1I, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYO1D, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEOl, NEURLI1B, NF2, NFASC, NFE2L1, NFXl, NGF, NGFR, NHLHl, NID1l, NID2, NIPAl, NKX3-1, NLGNlI, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA?2, NOX4, NPEPPS, NRDl, NREP, NRG1, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP5SO, NUPL1, NUSAP1, OCLN, ODF2, OLRI1, OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPL10, OSMR, OXCT1, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCCB, PCDH10, PCDHGB3, PCGF3, PCMI1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDE1IC, PDE3A, PDE4A, PDE5SA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEARI, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHFl19, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZO1, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNM1, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHAS6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNCl, PMS1, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPIPSKlI, PPIP5SK2, PPMIE, PPPIRI2A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKCA, PRKDC, PRKG1, PRMT1, PRNP, PRPF31, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMC1, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCH1l, PTGIS, PTK2B, PTPNlI4, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RAD1, RAD9B, RAD23B, RAF1, RALB, RAPIGDS1, RAPGEF1, RARG, RARS, RARS2, RASIP1, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RDX, RERE, RFTN1, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIF1, RNF14, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, ROR1, ROR2, RPAl, RPF2, RPL10, RPS10, RPS6KB2, RPSSKCl, RRBPl, RWDD4,
SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SECG61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIPl, SGK3, SGMS1, SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RFl, SH3YLl, SHROOM3, SIGLECIO, SKA2, SKIL, SKPl, SLCI2A2, SLC24A3, SLC25Al6, SLC25Al7, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39Al10, SLC4A4, SLC4Al1, SLC41Al, SLC44A?, SLC46A2, SLC6Al5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHD1l, SMG1, SMG1P3, SMOX, SMPDA4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCSl, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATA2ZO, SPATAS, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SQOLE, SORDL, SOSTMI, SRCAP, SREBF1, SRGAPl, SRRMl, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STATI1, STAT3, STAT4, STAUl, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIP, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULFl, SUPT20H, SVEP1l, SYNEIl, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACCI1, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBP1, TARS, TASPl, TBCID15, TBCA, TBLIXR1, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENC1l, TENM2, TEP1, TET1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAMI, TIMP2, TJAPI1, TJP2, TLE3, TLKlI, TMC3, TMEM67, TMEMIO2, TMEM119, TMEMI134, TMEM154, TMEMI89-UBE2V1I, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM50B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSFI12A, TNFRSF14, TNIPl, TNKSIBP1l, TNPO3, TNRCI8Pl, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIPl, TP53INPl, TPRGl, TRAF3, TRAK1, TRAPPC1I2, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIMG5, TRIM66, TRMTIL, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPANI1, TSPAN18, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2SURP, UBAP2L,
UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBOLN4, UCHL5, UHMKI1, UHRFIBP1L, UNC13B, UNC5SB, URGCP, URGCP-MRPS24, USPl9, USPT7, USP27X, UVRAG, VANGL1, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-AS1, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISPl, WNK1l, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTRl, XDH, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YES1, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl14, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCll, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-ASl, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF431, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNE74, ZNE7T64, ZNET77, ZNF778, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF836, ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25.
[00393] Em um aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de Ppré-mRNA, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que não é SMN2.
[00394] Em um aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mMRNA maduro produzido por um transcrito de pré-mRNA, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que não é selecionado a partir de ABHD1I0, ADAM12, AKTl, ANXAll, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXIN1I, BAIAP2, CCNB1IP1, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPN1, ERGIC3, FOXMl, GGCT, GRAMD3, HSD1I7B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIBl, MRPL39, PCBP4, PPHLNl, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SREK1, STRN3 e TNRCG6A.
[00395] Em um aspecto em particular, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de Ppré-mRNA, em que o método compreende colocar uma célula ou lisado da célula contendo o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, no sentido 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS) endógeno ou não endógeno um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAqurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, sendo que o transcrito de pré-mRNA é um transcrito de pré-mRNA de um gene que não é selecionado a partir de ABHDIO0, ADAM12, AKTl, ANXAll, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXINl, BAIAP2, CCNBIIP1l, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPN1l, ERGIC3, FOXMl, GGCT, GRAMD3, HSDI7B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIB1, MRPL39, PCBP4, PPHLN1, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SMN2, SREK1, STRN3 e TNRC6A.
[00396] Em certos aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são célula(s) primária(s) ou célula(s) de uma linhagem celular. Em alguns aspectos, a(s) célula(s) colocada(s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são fibroblasto(s), célula(s) imune(s) ou célula(s) muscular(es). Em algumas modalidades, a(s) célula(s) colocada (s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo é/são uma célula de câncer. Exemplos não limitantes de linhagens celulares incluem células 3T3, 4T1l, 721, 9L, A2780, Al72, A20, A253, A431, A-549, ALC, Bl6, B35, BCP-1, BEAS-2B, bEnd.3, BHK, BR 293, BT20, BT483, BxPC3, C2Cl2, C3H-10T1/2, C6/36, C6, Cal-27, CHO, COR-L23, COS, COV-434, CML Tl, CMT, CRL7030, CT26, DlI7, DH82, DUl45, DuCaP, EL4, EM2, EM3,
EMT6, FM3, H1299, H69, HB54, HB55, HCA2, HD-1994, HDF, HEK-293, HeLa, Hepalclc7, HL-60, HMEC, Hs578T, HsS78Bst, HT-29, HTB2, HUVEC, Jurkat, J558L, JIJY, K562, Ku8l12, KCL22, KGl, KYOl, LNCap, Ma-Mel, MC-38, MCF-7, MCF-10A, MDA-MB-231, MDA-MB-468, MDA-MB- 435, MDCK, MG63, MOR/0.2R, MONO-MAC 6, MRC5, MTD-1A, NCI-H69, NIH-3T3, NALM-1, NSO, NW-145, OPCN, OPCT, PNT-1A, PNT-2, Raji, RBL, RenCa, RIN-5F, RMA, Saos-2, Sf21, Sf9, SH-SY5Y, SiHa, SKBR3, SKOV-3, T2, T-47D, T84, THP1, U373, U87, U937, VCaP, Vero, VERY, W138, WM39, WT-49, X63, YAC-l e YAR. Em um aspecto, as células são de um paciente. Em outro aspecto, as células do paciente são células GMO3813. Em outro aspecto, s células do paciente são célulasGMO04856, GMO4857, GMO9197, GMO4281, GMO4022, GMO07492.
[00397] Em certos aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada (s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo por um período de 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas ou mais. Em outros aspectos aqui descritos, aís) célula(s) é/são colocada (s) em contato ou cultivada(s) com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo por um período de 15 minutos a 1 hora, 1 a 2 horas, 2 a 4 horas, 6 a 12 horas, 12 a 18 horas, 12 a 24 horas, 28 a 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 72 horas.
[00398] Em certos aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (TI) ou de sua forma, em que a determinada concentração é 0,01 uM, 0,05 pM, 1 pM, 2 pM, uM, 10 UM, 15 uM, 20 puM, 25 pM, 50 uM, 75 uM, 100 uM, ou 150
UM. Em outros aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma, em que a determinada concentração é 175 uM, 200 uM, 250 uM, 275 pM, 300 uM, 350 uM, 400 uM, 450 uM, 500 pM, 550 uM 600 UM, 650 UM, 700 UM, 750 uM, 800 uM, 850 uM, 900 uM, 950 puM ou 1 mM. Em alguns aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (1) ou de sua forma, em que a determinada concentração é 5 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 150 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, ou 950 nM. Em certos aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (I) ou de sua forma, em que a determinada concentração é entre 0,01 puM a 0,1 pM, 0,1 uM a 1 pM, 1 puM a 50 pM, 50 pM a 100 uM, 100 uM a 500 puM, 500 uMa1nM, 1 nMal10 nM, 10 nMa 50 nM, 50 nM a 100 nM, 100 nM a 500 nM, 500 nM a 1000 nM. Em certos aspectos aqui descritos, a(s) célula(s) é/são colocada(s) em contato ou cultivada(s) com uma determinada concentração de um composto de Fórmula (I) ou de sua forma que resulta em uma variação substancial na quantidade de um transcrito de RNA (p. ex., um transcrito de mRNA), uma variante de splicing alternativo ou uma isoforma de um gene (p. ex., a gene aqui descrito, infra).
[00399] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um
REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (IL) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00400] Em um aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00401] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (II), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5" para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3'. Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3": um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00402] Em um aspecto em particular, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene em um indivíduo, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico (por exemplo, um REMS intrônico endógeno ou um REMS intrônico não endógeno), os métodos compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, sendo que o gene é selecionado a partir de ABCAl, ABCAl1O0, ABCB7, ABCB8, ABCC1, ABCC3, ABHD10, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM12, ADAM15, ADAM17, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFE1, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDCl, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP8SL, AKAP9, AKNA, AKT1, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1l, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHD1-
EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD13C, ANKRD1l7, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXAll, ANXA6, AP2Bl, AP4B1I-ASl, APAFl, APIP, APLP2, APOA2, APP, APPL2, APTX, ARHGAPl, ARHGAP12, ARHGAP22, ARHGAPS5, ARHGEF16, ARIDIA, ARID2, ARID5B, ARL9, ARL15, ARL5B, ARMCX3, ARMCX6, ARSJ, ASAPl, ASICl, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG5, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2Cl, ATXN1l, ATXN3, AURKA, AXIN1, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1l, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRN1, BECN1, BEND6, BHMT2, BICD1, BINl, BIN3, BIN3-IT1, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPF1, BSCL2, BTBDlI0O, BTG2, BTNS3Al, BzZWl, CIQTNF9B-AS1, Clorf27, Clorf86, ClOorf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl2o0rf56, Cl40rfl132, Cl7orf76-AS1, Cl90rf47, C20rf47, C3, C40rf27, C5orf24, C6orf48s, CT7Torf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C9o0rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNA2D2, CACNBl, CACNB4, CADMl, CADM2, CALU, CAMKK1, CAND2, CAPNS1, CASC3, CASP7, CASP8AP2, CAV1l, CCARl, CCDC77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDC1l22, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHll, CDH13, CDHI18, CDK11B, CDKl6, CDKAL1l, CDKNIC, CECR7, CELSR1I, CEMIP, CENPI, CEP112, CEP162, CEP170, CEP192, CEP57, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEK1l, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOT1, CNRIPl, CNTD1l, CMSS1, CNOT7, CNRIPl, CNTN1, COG1, COLI1Al, COLI1Al, COL1I2Al, COLI4Al, COLI5Al, COL5SAl, COLS5A3, COLG6Al, COLG6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPS7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLF1, CRLS1, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYLI1, CSDEl, CSNKIAl, CSNKIE, CSNKIGl, CTDSP2, CTNNDl, CTRC, CUL2, CUL4A, CUXl, CYB5B, CYBSR2, CYBRDl, CYGB, CYPIBl, CYPS5S1Al, DAAM1, DAB2, DACT1, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAFl1, DCAF17, DCBLD2, DCLK1, DCN, DCUNID4, DDAH1, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDRI1,
DDX39B, DDX42, DDX50, DEGSl, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENNDS5A, DEPTOR, DET1l, DFNB59, DGCR2, DGKl, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLC1, DLG5, DLGAP4, DMD, DMXLl, DNAH8, DNAH11l, DNAJA4, DNAJCI13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCKl, DOCKll, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC111, DYRKIA, DZIPlL, EBFl, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EFEMP1, EGR1, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20S, ENAH, ENG, ENOX1, ENPPl, ENPP2, ENSA, EP300, EPN1, EPT1l, ERCl, ERC2, ERCCl, ERCC8, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, ESM1, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADS1, FADS2, FAFl, FAIM, FAMI11A, FAMI26A, FAMI3A, FAMIG6OAIL, FAM162A, FAMI74A, FAMI95B, FAMI98B, FAMZOA, FAM2Z0O8B, FAMZ219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAMG65A, FAMG65B, FAM69B, FAP, FARP1, FBLN2, FBN2, FBXLl6, FBXL6, FBXO9, FBXOlO, FBXO1l8, FBXO31, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTl, FDPS, FER, FEZ1l, FGD4, FGD5- AS1, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLTl, FNl, FNBP1, FOCAD, FOS, FOSB, FOSLl, FOXKl, FOXM1, FRAS1, FSCN2, FUS, FYN, GABPBl, GAL3ST4, GALC, GALNTl, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GBP1, GCFC2, GLCE, GCNT1, GDF6, GGACT, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJC1, GLCE, GMIP, GNAI3, GNAQ, GNAS, GNG12, GNL3L, GOLGA?2, GOLGA4, GOLGB1l, GORASP1, GPRI, GPR183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREM1, GRK6, GRTP1, GSEl, GTF2H2B, GTSF1, GUCAIB, GULP1, GXYLT1, HAPLNI, HAPLN2, HAS2, HAS3, HAT1l, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-AS1, HEG1, HEPH, HEY1l, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCS1, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOX1l, HNMT, HNRNPR, HNRNPUL1l, HPIBP3, HPS1, HRH1, HSD17B12, HSDI7B4, HSPAlIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDH1, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, ILl16, IL6ST, INA, INHBA, INO8O, IPP4B, INPP5K, INSIGI, INTU, INVS,
IQCE, IQCG, ITCH, ITGAll, ITGA8, ITGAV, ITGB5, ITGB8, ITIHI1, ITM2C, ITPKA, ITSNl, IVD, KANSL3, KATG6GB, KCNK2, KCNSl, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAIO33, KIAAll43, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl522, KIAAI524, KIAAlI549, KIAAlI715, KIAAI7T55, KIDINS220, KIFl14, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRG1, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l, KRTAP1-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBl, LAMB2P1l, LARP4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMS1, LINCOO341, LINCO0472, LINCOO570, LINCOO578, LINCOO0607, LINCOO0657, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO0886, LINCO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMOD1I, LOC400927, LONP1, LOX, LPHNl, LRBA, LRCH4, LRIG1, LRP4, LRP8, LRRC1, LRRC32, LRRC39, LRRC42, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPD1, LYRMl, LZTS2, MACROD2, MADD, MAFB, MAGED4, MAGED4B, MAMDC2, MANIA2, MAN2Al, MAN2Cl, MANEA, MAP4KA4, MAPK10, MAPK13, MARCH7, MARCH8, MASP1, MB, MB21D2, MBDl, MBOAT7, MC4R, MCMI0O, MDM2, MDNl, MEAF6, MECP2, MED1I, MEDI3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMOl, MEPCE, MFGE8, MEN2, MIAT, MICAL2, MINPP1, MIR612, MKL1, MKLN1l, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MNl, MORF4L1, MOXD1l, MPPEl, MPZLI1, MRPL3, MRPL39, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSH6, MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDI1, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1I, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYO1ID, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEOl, NEURLI1B, NF2, NFASC, NFE2L1, NFXl1, NGF, NGFR, NHLH1, NIDl, NID2, NIPAl, NKX3-l, NLGNl, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRDl, NREP, NRGl, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNGl, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP50, NUPL1,
NUSAP1, OCLN, ODF2, OLR1, OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPL10, OSMR, OXCT1, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPCl, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCBP4, PCCB, PCDH10, PCDHGB3, PCGF3, PCMl, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDEIC, PDE3A, PDE4A, PDE5A, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDC1l, PDXDC2P, PEARI, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHF19, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3R1, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNM1I, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHA6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNC1, PMS1, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POUZFl, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBP1, PPHLNI1, PPIPSK1I, PPIP5K2, PPMIE, PPPIRIZA, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKACB, PRKCA, PRKDC, PRKG1l, PRMTl, PRNP, PRPF3l, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMCl, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCHI1, PTGIS, PTK2B, PTPNl4, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB23, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RAD1I, RAD9B, RAD23B, RAF1, RALB, RAPIA, RAPIGDS1, RAPGEF1, RARG, RARS, RARS2, RASIP1, RASSF8, RBBP8, RBCKl, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBMIO, RCCl, RDX, RERE, RFTN1l, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGLl, RGS10, RGS3, RIF1l, RNF14, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, ROR1, ROR2, RPAl, RPF2, RPL10, RPS10, RPS6KB2, RPS6KC1, RRBP1, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SECG61AIl, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl1, SF3B3, SGIP1l, SGK3, SGMS1, SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RFl, SH3YL1l, SHROOM3, SIGLECIO, SKA2, SKIL, SKPl, SLCI2A2, SLC24A3, SLC25Al6, SLC25Al7, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39Al10, SLC4A4, SLC4Al1, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6Al5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7TAll, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHDl, SMG1, SMG1P3, SMN2, SMOX,
SMPD4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCS1, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATAZO, SPATA5, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SQLE, SORDL, SQSTMI1, SRCAP, SREBFl, SREKl, SRGAPl, SRRMl, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STATl, STAT3, STAT4, STAUl, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIP1, STRN3, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULF1, SUPT20H, SVEPl, SYNEl, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACC1, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBP1, TARS, TASP1, TBCIDI5, TBCA, TBLIXRI, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENC1l, TENM2, TEP1l, TET1l, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI, TGFBRAPl, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAM1I, TIMP2, TJAP1, TJP2, TLE3, TLK1, TMC3, TMEMG67, TMEM102, TMEM119, TMEMI34, TMEMI54, TMEMI89-UBE2V1, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM50B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSFI2ZA, TNFRSFl4, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNRC18Pl, TNRC6A, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIP1, TP53INP1l, TPRG1, TRAF3, TRAKl, TRAPPC12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIM65, TRIM66, TRMT1L, TRPC4, TRPS1, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPANI1, TSPANI8, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRD1, TYW5, U2SURP, UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2V1, UBN2, UBOLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBPIL, UNCI3B, UNC5B, URGCP, URGCP-MRPS24, USP19, USP7, USP27X, UVRAG, VANGL1, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-ASI, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISPl, WNKl, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTR1, XDH, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YESl, YPEL5, YTHDF3, 2224749, ZAK, ZBTBI1O, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl14, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8,
ZCCHCl1, ZEBl, ZEB2, ZFANDl, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZ1, ZMIZ1- AS1, ZMIZ2, ZMYM2, ZNFl2, ZNF138, ZNFl48, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF431, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNF74, ZNET64, ZNE7T77, ZNE7T78, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF836, ZNF837, ZNF839, ZNF91l e ZSCAN25.
[00403] Em um aspecto específico do anterior, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico do anterior, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3": um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3'. Em outro aspecto específico do anterior, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00404] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCAl, ABCAlIO, ABCB7, ABCB8, ABCCI1l, ABCC3, ABHD10, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM12, ADAM15, ADAM17, ADAM33, ADAMTS1, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDC1, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHD1- EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXAl1, ANXA6, AP2Bl, AP4B1-AS1, APAF1, APIP, APLP2, APP, APPL2, APTX, ARHGAP1I, ARHGAPl2, ARHGAP22, ARHGEFl6, ARIDIA, ARID2, ARIDSB, ARL9, ARLI15, ARMCX3, ARMCX6, ASAPl, ASICl, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF7IP, ATG5, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2C1l, ATXN1,
ATXN3, AURKA, AXINlI, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRN1I, BECNl, BEND6, BHMT2, BICD1l, BINI, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BRD2, BRPF1l1, BSCL2, BTBD10, BTG2, BTN3Al, BzWl, Clorf86, ClOorf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf94, Cl20rf4, Cl20rf56, Cl40rfl32, Cl7orf76-AS1, Cl90rf47, C3, C40rf27, C5orf24, C60rf48, C7orf31l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C90rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNA2ZD2, CACNBl, CADM1, CALU, CAMKK1, CAND2, CAPNS1, CASC3, CASP7, CASPS8AP2, CAV1, CCARlI, CCDC77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDC122, CCER2, CCNF, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDH11, CDH13, CDK11B, CDKl6, CDKAL1, CECR7, CELSR1, CEMIP, CENPI, CEP112, CEP170, CEP192, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEKl, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOTl, CNRIPl, CNTDl, COGl, COLIAl, COLI1Al, COLI12Al, COLI14Al1, COLI5SAl, COLSAl, COL5A3, COL6Al, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPS7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLF1, CRLSl, CRTAP, CRYBG3, CRYLl, CSDEl, CSNKIAl, CSNKI1E, CSNK1G1, CTDSP2, CTNNDl, CUL2, CUL4A, CUXl, CYBSB, CYBS5SR2, CYBRD1, CYGB, CYPIBl, CYP51Al, DAB2, DACTl, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAF17, DCBLD2, DCLKl, DCN, DCUNID4, DDAHI1, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDR1l, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGS1, DENNDI1A, DENNDIB, DENND5A, DEPTOR, DFNB59, DGCR2, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DLG5, DLGAP4, DNAH8, DNAJC13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCK1, DOCKl11, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1Il, DYRKIA, DZIP1L, EBF1, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EFEMP1, EGR1, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4G1, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELN, ELP4, EMX2O0S, ENAH, ENG, ENPPl, ENPP2, ENSA, EP300, EPNl, EPTl, ERCl, ERCCl, ERCC8, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, ESM1, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXTL2, EYA3,
F2R, FADSl, FADS2, FAFl, FAIM, FAMILIA, FAMIZ6GA, FAMI3A, FAMI160Al, FAMI62A, FAMI74A, FAMI98B, FAM2OA, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAMG65A, FAMG5B, FAP, FARPl, FBLN2, FBN2, FBXO9, FBXL6, FBXOlO, FBXOl8, FBXO3l, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTI1, FDPS, FER, FEZl, FGD5-AS1l, FGFR2, FGFRLI, FGL2, FHOD3, FLILI, FLNB, FLT1, FNl, FNBPl, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1l, FOXK1, FOXMI1, FRAS1, FSCN2, FUS, FYN, GABPBl, GAL3ST4, GALC, GALNT1, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GCFC2, GCNT1, GDF6, GGACT, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJCl, GLCE, GMIP, GNAI3, GNAQ, GNAS, GNL3L, GOLGA?2, GOLGA4, GOLGB1l, GORASP1, GPR1I, GPR183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREM1, GRK6, GRTP1, GSEl, GTF2H2B, GUCAIB, GULP1, GXYLT1, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-ASl, HEGl, HEPH, HEYl, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1l, HMGCSl, HOOK3, HMOX1, HNMT, HNRNPR, HNRNPULl, HPIBP3, HPSl, HRHl, HSD17B12, HSD17B4, HSPAIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDHl, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, ILl16, IL6ST, INA, INHBA, INPP5K, INSIGI1, INTU, IQCE, IQCG, ITGAll, ITGA8, ITGAV, ITGB5, ITGB8, ITIH1, ITM2C, ITPKA, ITSNI, IVD, KANSL3, KAT6B, KCNK2, KCNS1l, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAIO33, KIAAl143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl522, KIAAl524, KIAAI5S49, KIAAl715, KIAAl755, KIFl4, KIF2A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRG1l, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l, KRTAP1l-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMB1, LAMB2P1, LARP4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMSI, LINCOO341, LINCOO472, LINCOO0570, LINCOO0578, LINCOO0607, LINCOO0657, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LMAN2L, LMO7, LMOD1I, LOC400927, LONP1, LOX, LRBA, LRCH4, LRIG1, LRP4, LRP8, LRRC32, LRRC39, LRRC42, LRRC8A, LSAMP,
LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPDl, LYRM1, LZTS2, MADD, MAFB, MAGED4, MAGED4B, MAMDC2, MANIA2, MAN2Al, MAN2C1, MAP4K4, MAPK13, MASP1, MB, MB21D2, MBDl, MBOAT7, MC4R, MCM10, MDM2, MED1, MED13L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMOl, MEPCE, MFGE8, MEN2, MIAT, MICAL2, MINPP1, MIR612, MKL1l, MKLNl, MKNK2, MLLT4, MLLT10O, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MNl, MOXDl, MPPEl, MPZL1, MRPL3, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSHG6, MSL3, MSMO1, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDl, MTHFD1L, MTMR9, MTRR, MUM1, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYCBP2, MYLK, MYO1ID, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1I, NAV2, NCOAIl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NELFA, NEOl, NEURLIB, NF2, NFE2LI1, NFX1, NGF, NGFR, NHLH1, NID1l, NID2, NIPAl, NKX3-1, NLN, NOL1O, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRDl, NREP, NRGl, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP50, NUPL1, NUSAP1l, OCLN, ODF2, OLR1, OS9, OSBPL6, OSBPL10, OSWMR, OXCT1, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPCl, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PBLD, PCBP2, PCBP4, PCDHGB3, PCGF3, PCM1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDEIC, PDE4A, PDE5SA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PEARI, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHF19, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3R1, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNM1, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHA6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCRI1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNC1, PMS1, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2Fl, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPHLNI1, PPIP5SK1, PPIP5K2, PPMIE, PPPIRIZA, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKACB, PRKCA, PRKDC, PRKG1l, PRMTl, PRNP, PRPF3l, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMC1, PSMD6, PSMD6-AS2, PTGIS, PTK2B, PTPNl4, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB23, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RAD1l, RAD9B, RAD23B, RAFl,
RALB, RAPIA, RAPIGDSlI, RAPGEFl, RARG, RARS, RARS2, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RBFOX2, RBKS, RBM10, RCCl, RDX, RERE, RFTNl, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGS10, RGS3, RIFl, RNFl4, RNF19A, RNF38, RNFTI1, ROR1, ROR2, RPAl, RPL10, RPS10, RPS6KB2, RPSSKCl, RRBPl, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SECG61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SGK3, SGOL2, SH3RF1, SH3YL1, SHROOM3, SIGLECI0O, SKA2, SKIL, SLCI2A2, SLC24A3, SLC25A17, SLC35F3, SLC39A3, SLC39A10, SLC4A4, SLC4A1l1, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6Al5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHDl, SMG1, SMG1P3, SMN2, SMPD4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SOCS2, SON, SORBS2, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATAZO, SPATA5, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPRED2, SPRYD7, SOLE, SORDL, SOSTM1, SRCAP, SREBFl, SREKl, SRGAP1, SRRM1, SRSF3, STAC2, STARD4, STAT1, STAT3, STAT4, STAUl, STC2, STEAP2, STK32B, STRIP1, STRN3, STRN4, STS, STX16, STXBP6, SULFl, SUPT20H, SVEP1, SYNEl, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACC1, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBPl, TARS, TASPI1, TBC1D15, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TENC1l, TENM2, TEP1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAM1I, TIMP2, TJP2, TLE3, TLK1, TMC3, TMEMI02, TMEM1I19, TMEMI34, TMEMI54, TMEMI89-UBE2V1, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM5OB, TMEM63A, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSFIZA, TNFRSFl4, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNRC18P1l, TNRC6A, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIP1, TP53INP1l, TPRG1, TRAF3, TRAKl, TRAPPC12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIMG65, TRIMG66, TRMT1L, TRPC4, TRPS1, TSC2, TSHZ1, TSHZ2, TSPANI1l, TSPANI8, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3,
TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNRDl, TYW5, U2SURP, UBAP2L, UBE2G2, UBE2V1, UBQLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFI1BPI1L, UNC5B, URGCP, USP19, USP7, USP27X, UVRAG, VANGL1, VARS2, VAV2, VCL, VIM-ASl, VIPAS39, VPS1I3A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR91, WIPFl, WISP1l, WNK1l, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTRl, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YESl, YPELS5, YTHDF3, 27224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3H14, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCll, ZEBl, ZEB2, ZFANDI1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-ASl, ZMYM2, ZNFl2, ZNF138, ZNF148, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF431, ZNF583, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNE74, ZNET76A, ZNF778, ZNF780A, ZNF79, ZNF827, ZNF837, ZNF839 e ZNF91.
[00405] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCAl, ABCB7, ABCCl, ABHD1IO, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ADAM12, ADAM15, ADAM17, ADAM33, AFF2, AGK, AGPAT3, AGPS, AHCYL2, AHDCl, AHRR, AJUBA, AK021888, AK310472, AKAPl, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK2, ANKFYl, ANKHD1I-EIF4EBP3, ANKRD17, ANKS6, ANP32A, ANXAl1l, ANXAG6, AP2B1, APAF1, APLP2, APP, APPL2, APTX, ARHGAP22, ARIDIA, ARID2, ARMCX3, ASAPl, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF7IP, ATG9A, ATMIN, ATP2Cl, ATXN3, AURKA, AXINl, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1l, BC033281, BCAR3, BEND6, BICD1l, BINlI, BNC1, BRD2, BRPF1, BSCL2, BTBD10, BZW1, Cllorf30, Cllorf'73, Cl7orf76-AS1, C40rf27, C5orf24, C60rf48, C90rf69, CAB39, CALU, CAMKKl, CAPNS1, CASC3, CASP8AP2, CAV1, CCARlI, CCDC77, CCDC88A, CCDC92, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHll, CDH13, CDKI11B, CDKl6, CDKAL1l, CEP68, CFLAR, CHD8, CIZl, CLICl, CLK4, CNOT1, COG1, COL1I2Al, COLIAl, COL6Al, COPST7B, CPEB2, CREB5, CRLS1l,
CRTAP, CSDEl, CSNKIAl, CTDSP2, CTNND1, CUL2, CUL4A, CUX1, CYB5B, CYBRDl, CYP51Al, DAB2, DACTl, DARS, DAXX, DCAFIO, DCAFI11, DCBLD2, DCUNID4, DDAH1l, DDAH2, DDHD2, DDRl, DDX39B, DDX42, DENNDIA, DENNDIB, DENND5A, DGCR2, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPHI, DIAPH3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DNM2, DOCK1, DPP8, DSEL, DST, DSTN, EBFl1, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EGRI1, EHMT2, EIF2B3, EIF4G1, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ENG, ENPP2, ENSA, EPN1, EPT1, ERCl, ERGIC3, ETV5, EXOl, EXTL2, EYA3, FADS1, FADS2, FAF1, FAMI111A, FAMI98B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM65A, FBXO1O, FBXO18, FBXO31, FBXO34, FBXO9, FDFTl, FDPS, FER, FEZ1, FGD5-AS1, FGFRL1, FHOD3, FLII, FLNB, FNl, FNBP1, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXK1, FOXM1, FUS, FYN, GABPBl, GALC, GALNT1, GAS7, GBA2, GCFC2, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJCl, GMIP, GNAl3, GNAS, GNL3L, GOLGA2, GOLGA4, GOLGB1l, GORASP1, GPR1, GPR89A, GPSM2, GREMl, GRK6, GSE1l, GTF2H2B, HAS2, HATl, HAUS3, HAUS6, HDAC7, HEGl, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGBl, HMGCR, HMGCS1, HMOXl, HNRNPR, HNRNPULI1, HPI1BP3, HRH1, HSD17B1l2, HSD17B4, HTT, IARS, IDH1I, IDIl, IGF2BP2, IL6ST, INHBA, INSIG1, IQCE, ITGAV, ITGB5, ITM2C, ITSNl, KANSL3, KCNK2, KIAAIO33, KIAAl1I43, KIAAlI1I99, KIAAI5S22, KIAAIS24, KIAAI549, KIAAI7I5, KIFl4, KIF2A, KIF3A, KLCl, KLC2, KLF6, KLHL7, KRT18, KRT1l9, KRT34, KRTAP2-3, LAMA2, LAMBl, LARP4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LGALS8, LIMS1, LINCOO341, LINCOO657, LMAN2L, LMO7, LONP1, LOX, LRCH4, LRIG1, LRP8, LRRC8A, LSS, LTBR, LUC7L2, LZTS2, MADD, MAGED4, MAGED4B, MANIA2, MAP4K4, MBD1, MBOAT7, MDM2, MEDl, MEDAG, MEF2D, MEIS2, MEMOl, MEPCE, MFGE8, MICAL2, MINPPl, MKLl, MKLN1, MKNK2, MLLT4, MLST8, MMAB, MMS19, MMS22L, MPPEl, MPZLl, MRPL3, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH6, MSL3, MSMO1, MSRB3, MTAP, MTERFDl, MTHFDIL, MTMR9, MTRR, MUM1, MVD, MVK, MYADM, MYLK, MYOlD, MYO9B, MYOF, NAA35, NADK, NASP, NAVI1,
NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NELFA, NEOl, NEURLIB, NF2, NFE2L1, NFXl, NIDl, NID2, NIPAl, NKX3-1, NOL10, NOMO3, NPEPPS, NRD1, NREP, NRGl, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNGl, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP50, NUPL1, NUSAPl, ODF2, OS9, OSBPL6, OSMR, P4HAIl, P4HB, PABPCl, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARPl4, PARP4, PARVB, PCBP2, PCBP4, PCDHGB3, PCGF3, PCMl, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDE4A, PDE7A, PDLIM7, PDXDCl, PEPD, PEX5, PFKP, PHFl19, PHF8, PHRF1, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGU, PIK3C2B, PITPNA, PITPNB, PITPNMI, PLAU, PLEC, PLEKHB2, PLSCR3, PLXNB2, PLXNCl, PMS1, POLE3, POLR3D, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPHLN1l, PPIPS5K1, PPPIRI2A, PPP6R1, PPP6R2, PRKACB, PRKDC, PRMT1, PRNP, PRSS23, PSMA4, PSMC1, PSMD6, PTK2B, PTPN14, PUF60, PUS7, PVR, PXN, OKI, RAB23, RAB2B, RAB34, RAD1I, RAD23B, RALB, RAPIA, RAPIGDS1, RARG, RASSF8, RBCK1, RBFOX2, RBM10, RCCl, RFTNl, RFWD2, RGS10, RGS3, RIFl, RNF14, RNF19A, RNF38, RNFT1, RPL10, RPS6KCl, RRBP1, RWDD4, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24B, SEC61Al, SEPT9, SERPINE2, SFl, SGOL2, SH3RF1, SKIL, SLC25Al7, SLC39A3, SLC41A1, SLC4A4, SLC7A6, SLC7A8, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHD1, SMG1, SMN2, SMPDA4, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNHG16, SNX14, SOCS2, SON, SOS2, SPATA2ZO, SPATS2, SPG20, SPRED2, SQOLE, SORDL, SOSTMI, SRCAP, SREBF1, SREK1, SRSF3, STARD4, STAT1l, STAT3, STAU1I, STC2, STEAP2, STRIP1, STRN3, STX16, SUPT20H, SYNEl, SYNE2, SYT15, SYTL2, TACC1, TAF2, TANC2, TARBP1, TARS, TBC1D15, TBL2, TCF7L2, TENC1, TENM2, TEP1, TET3, TFCP2, TGFBI, TGFBRl, TGFBRAP1, THADA, THAP4, THRB, TIMP2, TJP2, TLE3, TLKl, TMEMI54, TMEM47, TMEMG63A, TNC, TNFAIP3, TNFRSFI2A, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNSl, TNS3, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53INPl, TRAF3, TRAKl, TRAPPC1I2, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIM65, TRMTIL, TRPSl, TSC2, TSHZ1,
TSPAN2, TTC7A, TUBB2C, TUBB3, TXNLl, TXNRDl, U2SURP, UBAP2L, UBE2G2, UBE2V1, UBQLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBPI1L, UNC5B, USP19, USP7, VANGL1, VARS2, VCL, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS51, VWA8S, WDR19, WDR37, WDR48, WIPFl, WNT5B, WSBl, WWTRl, XIAP, XRN2, YAPI1, YES1, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl4, ZC3H18, ZCCHCll1, ZEBl, ZEB2, ZFAND1I, ZFAND5, ZHX3, ZMIZ1, ZMYM2, ZNF12, ZNF148, ZNF219, ZNF227, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF281, ZNF335, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF583, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF674, ZNET7A4, ZNEF764, ZNE778, ZNEF780A, ZNF827, ZNF839 e ZNF91l.
[00406] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCB8, ANKRD36, APLP2, ARHGAP12, ARMCX6, ASAPl, ATG5, AXINlI, BIRC6, Clorf86, CDC42BPA, CLTA, DYRKI1A, ERGIC3, FBXL6, FOXMl, GGCT, KAT6B, KDM6A, KIF3A, KMT2D, LARP7, LYRM1, MADD, MAN2Cl, MRPL55, MYCBP2, MYO9B, PNISR, RAPIA, RAPGEF1, SENP6, SH3YLl, SLC25Al7, SMN2, SREKl, STRN3, TAF2, TMEM134, VPS29, ZFAND1 e ZNF431.
[00407] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCB8, ANKRD36, ARHGAP12, ARMCX6, ATG5, BIRC6, Clorf86, CLTA, DYRKIA, FBXL6, KAT6B, KDM6A, KMT2D, LYRM1, MAN2C1, MRPL55, MYCBP2, PNISR, RAPGEFl, SENP6, SH3YLl, TMEMI134 e ZNF431.
[00408] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCAlIO, ABCCl, ACTA2, ADAL, ADAM12, ADAMTS1, ADAMTS5, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPS, AKAP3, ANK1l, ANK2, ANK3, ANKRD33B, ANXAll, ANXA6, AP4Bl- AS1, ARHGEFl6, ARID5B, ARL9, ARMCX3, ASAPl, ASICl, ATP2A3, B3GALT2, B3GNT6, BCL2L15, BCYRN1, BIN3-IT1, BIRC3, BTG2, ClO0orf54, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf94, Cl20rf56, Cl90rf47, C3,
C40rf27, C7Torf3l, C8orf34, CAl3, CA3, CACNA2D2, CACNBl, CADMI1, CAND2, CCDC79, CCER2, CCNF, CDCA7, CDKALl, CELSR1I, CEMIP, CEP170, CFH, CIITA, CLDN23, CMAHP, CNGA4, CNTDl, COLI1Al, COLI2A1, COLI4Al, COLI5Al, COL5Al, COL5A3, COL6A6, COL8AIl, COLEC12, COMP, CPA4, CPQ, CRISPLD2, CRLFl, CRYL1, CUX1l, CYB5B, CYBSR2, CYGB, CYPIBl, DCLKl, DCN, DDIT4L, DDX42, DDX50, DEGS1, DENNDI1A, DENNDSA, DEPTOR, DFNB59, DGKA, DHFR, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DLG5, DNAH8, DNAJC27, DOCKl, DOCKll, DYNC1I1l, DZIPIL, EBF1, EFEMP1I, EGR3, EIF2B3, ELN, ELP4, EMX20S, ENPP1l, ERCC8, ESM1, EVC2, F2R, FAMI60Al, FAMI198B, FAM2Z0A, FAM46B, FAM65B, FAP, FARP1, FBLN2, FBN2, FBXO9, FCHOl, FER, FGFR2, FGL2, FLT1, FRAS1, FSCN2, GAL3ST4, GALC, GALNT15, GATA6, GBGT1, GCNT1, GDF6, GNAQ, GOLGB1, GPR183, GPR50, GPRC5A, GPRC5B, GRTPl, GUCAIB, GXYLTI1, HAPLN1, HAPLN2, HAS3, HAVCR2, HDAC5, HECTD2-AS1, HEPH, HEYl, HLTF, HMGN3-AS1, HMOX1, HOOK3, HSD17Bl2, HSPAlL, HTATIP2, HTT, IGDCC4, IGF2R, IGFBP3, ILI16, INA, INTU, IQCG, ITGAll, ITGA8S, ITGB8, ITIHI, ITPKA, KCNSlI, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAl456, KIAAl462, KIAAI524, KIAAl715, KIAAl755, KIT, KLF17, KLRG1, KRT7, KRTAP1-1, KRTAPI-5, L3MBTL2, LAMB2Pl, LGI2, LGR4, LHX9, LINCO0472, LINCOO570, LINCOO578, LINCOO607, LINCOO678, LINCO0702, LINCOO886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LMOD1, LRBA, LRP4, LRRC32, LRRC39, LSAMP, LUM, LYPDI1, LYRM1, MAFB, MAMDC2, MANIA2, MANZAl, MAPK13, MASP1l, MB, MCA4R, MEDAG, MEGF6, MEMO1, MIAT, MIR612, MLLT10, MMP10, MMP24, MMS19, MN1, MOXDl, MRVIl, MSH4, MTERF3, MXRA5, MYOlD, NA, NAALADL2, NAEl, NAGS, NDNF, NEURLIB, NGFR, NHLH1I, NLN, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NRROS, NTNG1l, OCLN, OLRl, OSBPL10, OXCT2, PAIP2B, PAPD4, PBLD, PCMlI, PDEIC, PDE5A, PDGFD, PDGFRB, PDS5B, PDXDCI1, PEARI, PEPD, PHACTR3, PI4K2B, PIK3RlI, PIM2, PITPNB, PITPNM3,
PLAU, PLEK2, PLEKHA6, PLEKHH2, PLXNCl, PMSl, PODN, POLN, POLRIA, POSTN, PPMI1E, PPP3CA, PRKCA, PRKDC, PRKG1l, PRPH2, PRRG4, PRUNE2, PSMD6-AS2, PTGIS, PTX3, RAB30, RAB38, RAB44, RAD9B, RARS, RBBP8, RBKS, RCCl, RDX, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RNFT1, ROR1, ROR2, RWDD4, SCARNA9, SCOl, SEC22A, SHROOM3, SIGLEC1I0, SLC24A3, SLC35F3, SLC39A10, SLC46A2, SLC4All, SLC6Al5, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMG1P3, SMTN, SMYD3, SNEDl, SORBS2, SORCS2, SOX7, SPDYA, SPEF2, SORDL, STAC2, STAT1l, STAT4, STEAP2, STK32B, STRN4, STS, STXBP6, SULF1, SVEPl, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, TAGLN3, TANGOS6, TARBP1, TEX21P, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGM2, THADA, THBS2, THRB, TMEM102, TMEM119, TMEM256-PLSCR3, TMEM5OB, TNC, TNFAIP8L3, TNFRSF14, TNRC18Pl, TNS3, TNXB, TP53AIPl, TPRGl1, TRAF3, TRIMG66, TRPC4, TSHZ2, TSPAN1Il, TSPANI8, TSPAN7, TSSK3, TXNIP, UNCS5B, USP27X, UVRAG, VIM-AS1, VPS41, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR91, WISP1, WNT10B, XRN2, YDJC, ZBTB26, ZCCHC5, ZFP82, ZMIZI-AS1, ZNF212, ZNF350, ZNF660, ZNF79 e ZNF837.
[00409] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCAlO, ACTA2, ADAL, ADAMTS1, ADAMTSS5, ADD1l, ADGRG6, ADH6, ADHFE1l, AFF3, AKAP3, ANK1l, ANK3, ANKRD33B, AP4B1-AS1, ARHGEFl6, ARIDSB, ARL9, ASIC1l, ATP2A3, B3GALT2, B3GNT6, BCL2L15, BCYRNlI, BIN3-ITl, BIRC3, BTG2, ClO0orf54, Cllorf70, Cllorf94, Cl2o0rf56, Cl9o0rf47, C3, CT7orf3l, C8orf34, CAl3, CA3, CACNAZD2, CACNBl, CADM1, CAND2, CCDC79, CCER2, CCNF, CELSR1, CEMIP, CEP170, CFH, CIITA, CLDN23, CMAHP, CNGA4, CNTD1, COL11Al1, COLI4Al, COLISAl, COL5SAl, COL5A3, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, CPA4, CPQ, CRISPLD2, CRLFl, CRYL1, CYBSR2, CYGB, CYPIBl, DCLKl, DCN, DDIT4L, DDX50, DEGS1, DEPTOR, DFNB59, DIRAS3, DLG5, DNAH8, DNAJC27, DOCKl1l, DYNC1Il, DZIPIL, EFEMP1, EGR3, ELN, ELP4, EMX20S, ENPPl, ERCC8, ESM1, EVC2, F2R, FAMI60Al,
FAM20A, FAM46B, FAMG65B, FAP, FARPl, FBLN2, FBN2, FBXO9, FCHOl, FGFR2, FGL2, FLT1, FRAS1, FSCN2, GAL3ST4, GALNT15, GATA6, GBGT1, GCNT1, GDF6, GNAQ, GPR183, GPR50, GPRC5A, GPRC5B, GRTP1, GUCAIB, GXYLT1, HAPLN1, HAPLN2, HAS3, HAVCR2, HDAC5, HECTD2-AS1, HEPH, HEY1, HMGN3-AS1, HOOK3, HSPAIL, HTATIP2, IGDCC4, IGF2R, IGFBP3, IL16, INA, INTU, IQCG, ITGAl1, ITGA8, ITGB8, ITIHI, ITPKA, KCNS1, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAl456, KIAAl462, KIAAlT55, KIT, KLF17, KLRG1, KRT7, KRTAPl-1, KRTAP1-5, L3MBTL2, LAMB2P1, LGI2, LGR4, LHX9, LINCOO0472, LINCOO570, LINCOOS78, LINCOO607, LINCOO678, LINCO0702, LINCOO886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LMOD1, LRBA, LRP4, LRRC32, LRRC39, LSAMP, LUM, LYPDI1, MAFB, MAMDC2, MANZAl, MAPK1I3, MASPl, MB, MC4R, MEGF6, MIAT, MIR612, MLLT10, MMP10, MMP24, MNl, MOXDl, MRVIl, MSH4, MTERF3, MXRA5, NA, NAALADL2, NAEl, NAGS, NDNF, NGFR, NHLH1, NLN, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NRROS, OCLN, OLRl, OSBPL10, OXCT2, PAIP2B, PBLD, PDEIC, PDE5A, PDGFD, PDGFRB, PDS5B, PEARlI, PHACTR3, PI4K2B, PIK3RlI, PIM2, PITPNM3, PLEK2, PLEKHA6, PLEKHH2, PODN, POLN, POLRIA, PPMIE, PPP3CA, PRKCA, PRKGl, PRPH2, PRRG4, PRUNE2, PSMD6-AS2, PTGIS, PTX3, RAB30, RAB38, RAB44, RAD9B, RARS, RBBP8, RBKS, RDX, RFX3-ASl, RGCC, RORl, ROR2, SCARNA9, SHROOM3, SIGLEC10, SLC24A3, SLC35F3, SLC39A10, SLC46A2, SLC4A11, SLC6A15, SLC7A11, SLC9A3, SLIT3, SMGIP3, SMTN, SNEDl, SORBS2, SORCS2, SOX7, SPDYA, SPEF2, STAC2, STAT4, STK32B, STRN4, STS, STXBP6, SULF1, SVEP1l, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, TAGLN3, TANGOS6, TEX21P, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGM2, THBS2, TMEMIO2, TMEM119, TMEM256-PLSCR3, TMEM5OB, TNFAIP8L3, TNFRSFl4, TNRCI18Pl, TNXB, TP53AIP1, TPRG1, TRIM66, TRPC4, TSHZ2, TSPAN11, TSPANI18, TSPAN7, TSSK3, TXNIP, USP27X, UVRAG, VIM-AS1, VPS41, VSTM2L, VWF, WDR91,
WISPl, WNT10B, YDJC, ZBTB26, ZCCHC5, ZFP82, ZMIZI-ASl, ZNF212, ZNF350, ZNF660, ZNF79 e ZNF837.
[00410] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCB8, ABCC3, ADAM17, ADCY3, AGPATA4, ANKRA2, ANXAll, APIP, APLP2, ARHGAPl, ARLI5, ASAPl, ASPH, ATAD2B, ATXN1l, AXINlI, BECNl, BHMT2, BICDl, BTN3Al, Cllorf30, Cllorf73, Cl2o0rf4, Cl4orfl32, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, CASC3, CASP7, CCDCl22, CDH13, CECR7, CENPI, CEPl12, CEP192, CHEK1, CMAHP, CNRIPl, COPS7B, CPSF4, CRISPLD2, CRYBG3, CSNKI1E, CSNK1G1, DAGLB, DCAF17, DCUNID4, DDX42, DENNDIA, DENND5A, DGKA, DHFR, DIAPH3, DLGAP4, DNAJC13, DNMBP, DOCK1l, DYRKIA, EIF2B3, ENAH, ENOX1, EP300, ERCl, ERCCl, ERGIC3, ERLIN2Z, ERRFIl, EVC, FAFl1, FAIM, FAMI26A, FAMI3A, FAMI62A, FAMI74A, FAMI98B, FBN2, FER, FHOD3, FOCAD, GALC, GCFC2, GGACT, GGCT, GLCE, GOLGAA4, GOLGB1l, GPSM2, GULP1, GXYLT1, HAT1, HDX, HLTF, HMGA2, HNMT, HPS1, HSD17B12, HSD1I7B4, HTT, IFT57, INPP5SK, IVD, KDM6A, KIAAIL524, KIAAl715, LETM2, LOC400927, LRRC42, LUC7L3, LYRM1, MADD, MB21D2, MCM10, MEDI3L, MEDAG, MEMOl, MEN2, MMS19, MRPL45, MRPS28, MTERF3, MYCBP2, MYLK, MYOF, NGF, NREP, NSUN4, NT5C2, OSMR, OXCT1, PAPDA4, PCM1, PDE7A, PDS5B, PDXDC1, PIGN, PIK3CD, PIK3R1, PIKFYVE, PITPNB, PLEKHAl, PLSCR1l, PMS1, POMT2, PPARG, PPHLN1, PPIPSK2, PPPIR26, PRPF3l, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PXK, RAFl, RAPIA, RAPGEF1, RARS2, RBKS, RERE, RFWD2, RNFT1l, RPAl, RPS10, RPS6KB2, SAMD4A, SARIA, SCOl, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SH3YL1, SKA2, SLC12A2, SLC25Al7, SLC44A2, SMYD3, SNAP23, SNHG16, SNX7, SOS2, SPATAI8, SPATAS, SPIDR, SPRYD7, SRGAPl, SRRM1l, STAT1, STRN3, STXBP6, SUPT20H, TAF2, TASPl, TBCID15, TCF1l2, TCF4, TIAM1I, TJIP2, TMC3, TMEMI1I89-UBE2Vl, TMEM214, TNRC6A, TNS3, TOEl, TRAF3, TRIM65, TSPAN2, TTC7B, TUBEl, TYW5, UBAP2L, UBE2V1,
URGCP, VAV2, VPS29, WDR27, WDR37, WDR91, WNKl, XRN2, ZCCHC8, ZFP82, ZNF138, ZNF232, ZNF37BP e ZNF680.
[00411] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCB8, ABCC3, ADCY3, AGPAT4, ANKRA?2, APIP, ARHGAP1l, ARL15, ATXN1l, BECNl, BHMT2, BTN3Al, Cl20orf4, Cl40rfl132, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, CASP7, CCDC122, CECR7, CENPI, CEPll12, CEP192, CHEKl, CMAHP, CNRIPl, CPSF4, CRISPLD2, CRYBG3, CSNKI1E, CSNK1G1, DAGLB, DCAF17, DLGAPA4, DNAJC13, DNMBP, DYRKI1A, ENAH, EP300, ERCCl, ERLIN2, ERRFIl, EVC, FAIM, FAMI2Z6A, FAMI3A, FAMI62A, FAMI74A, FBN2, GGACT, GLCE, GULP1, GXYLT1, HDX, HMGA2, HNMT, HPSl, IFT57, INPPSK, IVD, KDM6A, LETM2, LOC400927, LRRC42, LYRMl1, MB21D2, MCM10, MED13L, MEFN2, MRPL45, MRPS28, MTERF3, MYCBP2, NGF, OXCT1l, PDS5B, PIGN, PIK3CD, PIK3R1I, PIKFYVE, PLEKHAl, PLSCRI, POMT2, PPARG, PPIP5K2, PPPIR26, PRPF31, PRUNE2, PXK, RAFl, RAPGEFl1, RARS2, RBKS, RERE, RPAl, RPS10, RPS6KB2, SAMD4A, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SH3YL1, SKA2, SLC12A2, SLC44A2, SNX7, SPATAI8, SPATA5S, SPIDR, SPRYD7, SRGAP1, SRRM1, STXBP6, TASPl, TCFl2, TCF4, TIAM1I, TMC3, TMEM189-UBE2V1, TMEM214, TNRC6A, TTC7B, TUBEl, TYW5, URGCP, VAV2, WDR27, WDR91, WNKl, ZCCHC8, ZFP82, ZNF138, ZNF232 e ZNF680.
[00412] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABHD10, ADAL, ADAM17, ADAM23, ADAMTS19, AGPAT4, AGPS, AKAP8L, AKTl, ANKRD13C, ANXAll, APIP, APPL2, ARHGAP1, ARHGAP5, ARL15, ARLSB, ARSJ, ASAP1l, ATF6, BECN1, BHMT2, BIN3, BNC2, BTBD1IO, CIQTNF9B-AS1, Clorf27, Cllorf30, Cllorf73, Cllorf76, Cl20rf4, C2orf47, CACNBl, CACNB4, CADM2, CCNL2, CDHI18, CENPI, CEPl62, CEP1I70, CEPl92, CEP57, CHEKl, CHRM2, CMAHP, CMSS1, CNOT7, CNRIPl, CNTNl, COPST7B, CRISPLD2, CRYBG3, CUX1, DAAM1, DCAF17, DCUNID4, DDX42, DENNDIA, DENND4A, DENND5A, DETI1,
DGKl, DHFR, DIAPH3, DLG5, DMXL1, DNAJA4, DNMBP, DYRKIA, DZIP1L, ELMO2, ENAH, ENOXl, EP300, ERCl, ERC2, EVC, EXOC3, EXOC6B, FAMI162A, FAMI74A, FAMI95B, FAM208B, FAM49B, FAMG69B, FBN2, FBXL16, FBXO9, FGD4, FHOD3, GALC, GBPl, GLCE, GNG1l2, GOLGB1, GTSF1, GXYLT1, HDAC5, HDX, HMGXB4, HOXB3, HSD17B4, HTT, IFT57, IKBKAP, INOS8O, IPP4B, INVS, ITCH, IVD, KDM6A, KDSR, KIAA1L524, KIAA1l715, KIDINS220, KIF21A, L3MBTL2, LGALS3, LINCR-0002, LINGO2, LOC400927, LPHNl, LRRCl, LRRC42, LYRM1, MACROD2, MANEA, MAPK10, MARCH7, MARCH8, MDN1l, MEAF6, MEMOl, MEN2, MLLT10, MMS19, MORF4L1, MRPL39, MRPL45, MRPS28, MTMR3, MYB, MYCBP2, MYLK, NEDD4, NFASC, NGF, NIPAl, NLGN1, NLN, NREP, NSUN4, NUPL1, OSBPL3, PAPD4, PBX3, PCDH10, PDE3A, PDE7A, PDXDCl, PDXDC2P, PELI1, PIGN, PITPNB, PMSl1, PNISR, POMT2, PPARG, PPFIBP1l, PRPF3l, PSMA4, PXK, RAB23, RAFl1, RAPGEF1, RASIP1, RBBP8, RCOR3, RERE, RGLl, RNF130, RNF144A, RNF213, RPF2, RPS10, SAMD4A, SCOl, SENP6, SF3B3, SGIPI1, SGMS1, SGPL1, SH2B3, SKPl, SLC12A2, SLC25Al6, SLC25Al7, SMOX, SNAP23, SNX24, SNX7, SOCS6, SOGA2, SORCS1, SPIDR, SPRYD7, SREK1, SSBPl, STRAD8, STXBP4, STXBP6, SUPT20H, TAF2, TARBPl, TASP1, TBCA, TBLIXR1, TCF4, TEKT4P2, TET1, TIAM1I, TJAP1, TJP2, TMEM214, TMX3, TNRC6A, TRAF3, TRIM65, TSPAN7, TXNL4B, UBE2D3, UBE2L3, UBN2, UNC13B, URGCP-MRPS24, UVRAG, VDAC2, WDR27, WDR90, WHSC2, WNK1, XRN2, ZFP82, ZMIZ2, ZNF138, ZNF208, ZNF212, ZNF280D, ZNF350, ZNF37BP, ZNF426, ZNF618, ZNF680, ZNF730, ZNETTT, ZNF7804A, ZNF836 e ZSCAN25.
[00413] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de APOA2, ASAP1, BRCAl, BRCA2, CDKNIC, CRX, CTRC, DENND5A, DIAPH3, DMD, DNAH11, EIF2B3, GALC, HPS1l, HTT, IKBKAP, KIAA1l524, LMNA, MECP2, PAPD4, PAX6, PCCB, PITPNB, PTCEHI1, SLC34A3, SMN2, SPINK5, SREKl, TMEM67, VWF, XDH e XRN2.
[00414] Em outro aspecto específico do anterior, o gene é selecionado a partir de ABCAl, ABCAlO, ABCB7, ABCB8, ABCCI1, ABCC3, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM15, ADAM17, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDC1, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP8L, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1l, ANK2, ANK3, ANKFY1, ANKHD1-EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD13C, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXA6, AP2Bl, AP4B1-AS1, APAFl1, APIP, APOA2, APP, APTX, ARHGAP1, ARHGAP12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEFl16, ARIDI1A, ARID2, ARIDSB, ARL9, ARL15, ARLSB, ARMCX3, ARSJ, ASAP1l, ASICI1, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2Cl, ATXN1, ATXN3, AURKA, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEIl, BAG2, BASPl, BCO033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRNlI, BECNl, BEND6, BHMT2, BICDl, BINlI, BIN3, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPFl1, BSCL2, BTBD10, BTG2, BTN3Al, BzWl, CLIQTNF9B-AS1, Clorf27, Clorf86, ClOorf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl20rf56, Cl4orfl32, Cl7orf76-AS1, Cl90orf47, C2orf47, C3, C40rf27, C5orf24, C60rf48, C7Torf31, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, C90rf69, CA1L3, CA3, CAB39, CACNA2D2, CACNBl, CACNB4, CADM1l, CADM2, CALU, CAMKK1, CAND2, CAPNS1l, CASC3, CASP7, CASP8AP2, CAV1l, CCARI1, CCDC77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDC122, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHI11, CDH13, CDH1I18, CDK1I1B, CDKl6, CDKALl, CDKNIC, CECR7, CELSRI1, CEMIP, CENPI, CEP112, CEPl162, CEP170, CEP192, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEKl, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLICl, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOTl, CNRIP1, CNTDl, CMSS1l1, CNOT7, CNRIP1, CNTN1, CcoGl, COLI1Al, COL11A1, COL12A1l, COLI14A1l, COLI15A1l, COL5SAl,
COL5A3, COL6Al, COL6A6, COLBAl, COLEClI2, COMP, COPST7B, CPAM4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLFl, CRLSl, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYL1, CSDEl, CSNKI1Al, CSNKIE, CSNKIG1, CTDSP2, CTNNDI1, CTRC, CUL2, CUL4A, CUX1, CYB5B, CYB5R2, CYBRDl, CYGB, CYPI1B1, CYP51A1, DAAM1, DAB2, DACT1, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAF17, DCBLD2, DCLKl, DCN, DCUNID4, DDAH1I, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDR1, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGS1l, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENNDSA, DEPTOR, DETl, DFNB59, DGCR2, DGKl, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPHl, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DLG5, DMD, DMXL1l, DNAH8, DNAHI11, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCKl, DOCK11l, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNCIIl, DYRKIA, DZIPIL, EBFl, EEAl, EEFI1AIl, EFCABl4, EFEMPl, EGRI, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20S, ENAH, ENG, ENOX1, ENPP1, ENPP2, ENSA, EP300, EPTl, ERCl, ERC2, ERCCl, ERCC8, ERLIN2, ERRFI1l, ESM1I, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADSl, FADS2, FAFl, FAIM, FAMILIA, FAMIZG6A, FAMI3A, FAM160Al, FAMIG62A, FAMI74A, FAMI95B, FAMI98B, FAM20OA, FAM208E, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAM65A, FAM65B, FAMG69B, FAP, FARP1, FBLN2, FBN2, FBXL16, FBXL6, FBXO9, FBXO10, FBXOI18, FBXO31, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFT1, FDPS, FER, FEZ1, FGD4, FGD5- AS1, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLT1, FNl, FNBP1, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXK1, FRAS1, FSCN2, FUS, FYN, GABPB1, GAL3ST4, GALC, GALNT1, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GBP1, GCFC2, GLCE, GCNT1, GDF6, GGACT, GHDC, GIGYF2, GJCl, GLCE, GMIP, GNAl3, GNAQ, GNAS, GNGl2, GNL3L, GOLGA?2, GOLGA4, GOLGBI1, GORASP1, GPR1, GPR183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREM1, GRK6, GRTP1, GSEl, GTF2H2B, GTSF1, GUCAIB, GULP1, GXYLT1, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5,
HDAC7, HDX, HECTD2-ASl, HEGl, HEPH, HEY1l, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1l, HMGCSl, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOXl, HNMT, HNRNPR, HNRNPULl, HPIBP3, HPSl, HRHl, HSD17B12, HSPAIL, HTATIP2, HTT, IARS, IDHl, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, IL16, IL6ST, INA, INHBA, INO8O, IPP4B, INPP5K, INSIGl, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGAL1, ITGA8, ITGAV, ITGB5S, ITGB8, ITIHI, ITM2C, ITPKA, ITSNl, IVD, KANSL3, KAT6B, KCNK2, KCNS1l, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAA1I0O33, KIAAl143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAI5S22, KIAAIS24, KIAA1549, KIAAl715, KIAAlI7T55, KIDINS220, KIFl4, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRGl, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l, KRTAPl-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBl, LAMB2Pl, LARP4, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMSI, LINCOO341, LINCOO472, LINCOO0570, LINCOO0578, LINCO0607, LINCOO0657, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, QLINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMODI1, LOC400927, LONP1l, LOX, LPHNl, LRBA, LRCH4, LRIGl, LRP4, LRP8, LRRC1, LRRC32, LRRC39, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPD1l, LYRMI, LZTS2, MACROD2, MAFB, MAGED4, MAGED4B, MAMDC2, MANI1A2, MAN2Al, MAN2C1, MANEA, MAP4K4, MAPKI0O, MAPK1I3, MARCH7, MARCH8, MASP1, MB, MB21D2, MBD1, MBOAT7, MC4R, MCM10, MDM2, MDN1, MEAF6, MECP2, MED1I, MEDI3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMOI1, MEPCE, MFGE8, MFN2, MIAT, MICAL2, MINPP1l, MIR612, MKL1, MKLN1, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MN1, MORF4L1, MOXDl, MPPEl, MPZLl, MRPL3, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSH6, MSL3, MSMOIl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFD1, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYO1lD, MYO9B, MYOF,
NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEOl, NEURLIB, NF2, NFASC, NFE2L1, NFX1, NGF, NGFR, NHLH1, NIDl, NID2, NIPAl, NKX3- 1, NLGN1, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRD1, NREP, NRGl, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNGl, NUDTA4, NUP153, NUP35, NUP50O, NUPLl, NUSAPl, OCLN, ODF2, OLR1I, 0OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPLI0O, OSMR, OXCTl, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCCB, PCDH10, PCDHGB3, PCGF3, PCMI1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDE1IC, PDE3A, PDE4A, PDESA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEARI, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHF19, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZO1, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3Rl, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNM1, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHAS, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNCl, PMSl, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPIP5Kl, PPIP5K2, PPMIE, PPPIRI2A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKCA, PRKDC, PRKG1, PRMT1, PRNP, PRPF31, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMCI1, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCHl, PTGIS, PTK2B, PTPNlI4, PTX3, PUF60O, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RAD1, RAD9B, RAD23B, RAF1, RALB, RAPIGDS1, RAPGEF1, RARG, RARS, RARS2, RASIP1, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RDX, RERE, RFTN1, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIF1, RNF14, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, ROR1, ROR2, RPAl, RPF2, RPL10, RPS10, RPS6KB2, RPSSKCl, RRBPl, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SECG61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIPl, SGK3, SGMS1,
SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RFl, SH3YLl, SHROOM3, SIGLECIO, SKA2, SKIL, SKPl, SLCI2A2, SLC24A3, SLC25Al6, SLC25Al7, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39Al0, SLC4A4, SLC4Al1, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6Al5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7All, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHD1, SMG1, SMGIP3, SMOX, SMPDA4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNEDl, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCS1l, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATAZO, SPATA5S, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SQOLE, SORDL, SQOSTMI, SRCAP, SREBF1, SRGAPI, SRRMl, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STATI1, STAT3, STAT4, STAUl, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIP, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULF1, SUPT20H, SVEP1, SYNE1, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACC1, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBP1, TARS, TASPl, TBCID15, TBCA, TBLI1XR1, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENCl, TENM2, TEP1, TET1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAMI, TIMP2, TJAP1, TJP2, TLE3, TLKlI, TMC3, TMEM67, TMEMIO2, TMEM1I19, TMEM134, TMEM154, TMEMI89-UBE2VI, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM50B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSFI12A, TNFRSF14, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNRCI8Pl, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIPl, TP53INPl, TPRG1, TRAF3, TRAK1, TRAPPC12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIMG65, TRIM66, TRMTIL, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPANI1, TSPAN18, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2SURP, UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBOLN4, UCHL5, UHMKI1, UHRFIBP1L, UNCI3B, UNC5B, URGCP, URGCP-MRPS24, USPl9, USP7, USP27X, UVRAG, VANGLI, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-ASI1,
VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDR19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISPl, WNK1, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTRl, XDH, XIAP, XRN2, YAPl, YDJC, YES1l, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl4, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCl1, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-ASl, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF431, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNF74, ZNE764, ZNET7T77, ZNF778, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF836, ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25.
[00415] Em outro aspecto, o gene não é SMN2.
[00416] Em outro aspecto, o gene não é selecionado a partir de ABHD10, ADAM12, AKT1, ANXAll, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXIN1, BAIAP2, CCNBlIPl, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPNl, ERGIC3, FOXM1, GGCT, GRAMD3, HSDI7B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIBI1, MRPL39, PCBP4, PPHLN1, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SREK1, STRN3 e TNRC6A.
[00417] Em outro aspecto, o gene não é selecionado a partir de ABHD10, ADAM12, AKT1, ANXAl1, APLP2, APPL2, ARMCX6, ATG5, AXINI1, BAIAP2, CCNB1IIPl, CCT7, CEP57, CSFl, DLGAP4, EPNl, ERGIC3, FOXM1, GGCT, GRAMD3, HSD1I7B4, LARP7, LRRC42, MADD, MANIBI1, MRPL39, PCBP4, PPHLN1, PRKACB, RAB23, RAPIA, RCCl, SMN2, SREK1, STRN3 e TNRC6A.
[00418] Em outro aspecto em particular, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene em um indivíduo, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico (por exemplo, um REMS intrônico endógeno ou um REMS intrônico não endógeno), os métodos compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (LI), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5" para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3'. Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5" para 3": um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00419] Em outro aspecto em particular, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene em um indivíduo, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico não endógeno, os métodos compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5"
para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3'. Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5" para 3": um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00420] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (TI), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5” para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00421] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de modular a quantidade de um, dois, três ou mais transcritos de RNA de um gene aqui descrito, compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (LI), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos.
[00422] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou uma proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00423] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA do íntron compreende no sentido 5' para 3": uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00424] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00425] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00426] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um produto gênico (como um transcrito de RNA ou proteína) em um indivíduo, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00427] Em um aspecto específico, o gene é um gene descrito em uma tabela nesta invenção.
[00428] Em certos aspectos, um composto de Fórmula (I) ou sua forma colocado em contato ou cultivado com célula(s), ou administrado a um indivíduo é um composto aqui descrito.
[00429] A Tabela 3 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito. Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante. . Tabela 3 ABCAl, ABCAlIO, ABCB7, ABCB8, ABCCl, ABCC3, ABHD1I0O, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTA2, ADAL, ADAM12, ADAMI15, ADAM17, ADAM23, ADAM33, ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADD1, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDCl, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAP1l, AKAP3, AKAP8SL,
| Tabela 3
AKAP9, AKNA, AKT1l, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK1l, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHDI-EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD13C, ANKRD17, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXAl1, ANXA6, AP2Bl, AP4B1-AS1, APAF1, APIP, APLP2, APOA2, APP, APPL2, APTX, ARHGAPl, ARHGAP12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEFl6, ARIDIA, ARID2, ARID5B, ARL9, ARL15, ARL5SB, ARMCX3, ARMCX6, ARSJ, ASAPl, ASICl, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG5, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2C1, ATXN1l, ATXN3, AURKA, AXINl, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACE1l, BAG2, BASP1, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRN1, BECN1l, BEND6, BHMT2, BICD1, BIN1I, BIN3, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPFl1, BSCL2, BTBD10, BTG2, BTN3Al, BzW1l, CIQTNF9B-AS1, Clorf27, Clorf86, ClOorf54, Cllorf30, Cllorf7O, Cllorf73, Cllorf76, Cllorf94, Cl20rf4, Cl2o0rf56, Cl40rfl32, Cl7orf76-AS1, Ccl90rf47, C20rf47, c3, C40rf27, C5orf24, C60rf48, CT7orf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf8s8, C90rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNA2D2, CACNBl, CACNB4, CADMI1, CADM2, CALU, CAMKK1, CAND2, CAPNS1, CASC3, CASP7, CASP8AP2, CAV1, CCARI, CCDC77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDC122, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDCA42BPA, CDCA7, CDHll1, CDH13, CDH18, CDK11B, CDKl6, CDKAL1l, CDKNIC, CECR7, CELSR1, CEMIP, CENPI, CEPl12, CEPl62, CEP170, CEP192, CEP57, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEKl, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLIC1, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOT1, CNRIP1, CNTD1, CMSS1, CNOT7, CNRIP1l, CNTNl, COGl, COLIAl, COL11Al, COL12Al, COL14Al, COLI5Al, COL5SAl, COL5A3, COL6Al, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPST7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLFl, CRLSl, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYLl, CSDE1l, CSNKI1Al, CSNKIE, CSNKIG1, CTDSP2, CTNNDl, CTRC, CUL2, CUL4A, CUX1, CYBSB, CYBSR2, CYBRDl, CYGB, CYPIBl, CYP51Al, DAAM1, DAB2, DACT1, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAF17, DCBLD2, DCLK1, DCN, DCUNID4, DDAH1, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDR1, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGSl, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENNDS5A, DEPTOR, DET1, DFNB5S9, DGCR2, DGKl, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLC1, DLG5, DLGAP4, DMD, DMXL1, DNAH8, DNAH11, DNAJA4, DNAJCI13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCK1l, DOCKll, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1I1, DYRKIA, DZIPIL, EBFl, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EFEMP1,
| Tabela 3
EGR1, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX20S, ENAH, ENG, ENOX1, ENPP1l, ENPP2, ENSA, EP300, EPNl, EPT1, ERCl, ERC2, ERCCl, ERCC8, ERGIC3, ERLINZ, ERRFIl, ESM1, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADS1, FADS2, FAFl, FAIM, FAMI11A, FAMI26A, FAMI3A, FAMI60Al, FAMI162A, FAM1I74A, FAMI95B, FAMI98B, FAM20A, FAM208B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAMG65A, FAMG65B, FAMG69B, FAP, FARPl, FBLN2, FBN2, FBXLl16, FBXL6, FBXO9, FBXOlO, FBXO1l8, FBXO31, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTl, FDPS, FER, FEZl, FGDA4, FGD5-AS1, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLT1l, EFNl, FNBPl1, FOCAD, FOS, FOSB, FOSLl, FOXKl, FOXMl, FRAS1l, FSCN2, FUS, FYN, GABPBl, GAL3ST4, GALC, GALNT1, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GBPl1, GCFC2, GLCE, GCNT1, GDF6, GGACT, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJCl, GLCE, GMIP, GNAl3, GNAQ, GNAS, GNG1l2, GNL3L, GOLGA2, GOLGA4, GOLGBl, GORASP1l, GPR1, GPR183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRCSB, GPSM2, GREM1l, GRK6, GRTPl, GSEl, GTF2H2B, GTSF1, GUCAIB, GULP1, GXYLT1, HAPLN1, HAPLN2, HAS2, HAS3, HAT1, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2-ASl, HEG1, HEPH, HEYl, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGA2, HMGBl, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCSl1, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOXl, HNMT, HNRNPR, HNRNPUL1, HPIBP3, HPSl, HRHl, HSDI7Bl12, HSDI7B4, HSPAILlL, HTATIP2, HTT, IARS, IDHl, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, IL16, IL6ST, INA, INHBA, INO80O, IPP4B, INPPSK, INSIGI, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGAll, ITGA8, ITGAV, ITGB5, ITGB8, ITIHI, ITM2C, ITPKA, ITSNl, IVD, KANSL3, KATGB, KCNK2, KCNS1, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAl033, KIAAl143, KIAALl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl522, KIAAlI524, KIAALIS49, KIAALI71S5, KIAAl755, KIDINS220, KIFl4, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLC1l, KLC2, KLF17, KLF6, KLHL7, KLRGl, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l1, KRTAP1-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBI1, LAMB2P1, LARP4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMS1, LINCOO0341, LINCO0472, LINCOO0570, LINCOO578, LINCOO0607, LINCOO0657, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO0886, LINCO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR-0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMOD1, LOC400927, LONP1, LOX, LPHNl, LRBA, LRCH4, LRIGl, LRP4, LRP8, LRRCl, LRRC32, LRRC39, LRRC42, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR,
| Tabela 3
LUC7L2, LUM, LYPDl, LYRMl1, LZTS2, MACROD2, MADD, MAFB, MAGEDA, MAGED4B, MAMDC2, MANIA2, MAN2Al, MAN2C1, MANEA, MAP4K4, MAPKI10O, MAPK13, MARCH7, MARCH8, MASPl1, MB, MB21D2, MBDl, MBOAT7, MCA4R, MCM10, MDM2, MDNl, MEAF6, MECP2, MEDl, MED1I3L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMOl, MEPCE, MFGE8, MEN2, MIAT, MICAL2, MINPP1, MIR612, MKL1, MKLNl, MKNK2, MLLT4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MNl, MORF4L1, MOXDl, MPPEl, MPZL1, MRPL3, MRPL39, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSH6, MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDl, MTHFDI1L, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYOlD, MYO9B, MYOF, NA, NAA35, NAALADL2, NADK, NAEIl, NAGS, NASP, NAV1I, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEOl, NEURLIB, NF2, NFASC, NFE2L1, NFXl, NGF, NGFR, NHLH1, NIDl, NID2, NIPAl, NKX3-l, NLGNl, NLN, NOLI1O, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRD1l, NREP, NRG1l, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNG1, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP50O, NUPL1, NUSAP1, OCLN, ODF2, OLR1, OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPLI10, OSMR, OXCT1, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1l, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCBP4, PCCB, PCDH1I0, PCDHGB3, PCGF3, PCMl, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDEIC, PDE3A, PDE4A, PDESA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEAR1I, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHF19, PHF8, PHRFl1, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3RlI, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNM1, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHA6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCR1, PLSCR3, PLXNB2, PLXNCl, PMS1l, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2Fl, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPHLNl, PPIP5Kl, PPIP5K2, PPMIE, PPPIRI2A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6Rl, PPP6R2, PRKACB, PRKCA, PRKDC, PRKGl, PRMTl, PRNP, PRPF3l, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMC1, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCH1, PTGIS, PTK2B, PTPN14, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, QOKI, RAB23, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RAD1, RAD9B, RAD23B, RAF1, RALB, RAP1A, RAPIGDS1, RAPGEF1, RARG, RARS, RARS2, RASIPl, RASSF8, RBBP8, RBCKl, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RCCl, RDX, RERE, RFTN1, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIFl, RNF14, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, RORl, ROR2,
| Tabela 3
RPAl, RPF2, RPL10O, RPS10, RPS6KB2, RPSG6KCl, RRBPl, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLT1l, SCOl, SDCBP, SEC1l4Ll, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SEC61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIP1, SGK3, SGMS1, SGOL2, SGPL1, SH2B3, SH3RFl, SH3YLl1, SHROOM3, SIGLEC1I0, SKA2, SKIL, SKPl, SLCI2A2, SLC24A3, SLC25A1l6, SLC25A17, PTCH1, SLC35F3, SLC39A3, SLC39Al10, SLC4A4, SLC4A1l1, SLC41A1, SLC44A2, SLC46A2, SLC6Al5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7Al1, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHDl, SMG1l, SMG1P3, SMN2, SMOX, SMPD4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNED1, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCS1, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAI8, SPATA20O, SPATAS, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SQLE, SQORDL, SQSTMlI, SRCAP, SREBFl, SREKl, SRGAPl, SRRM1, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STAT1l, STAT3, STAT4, STAUl, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIPl, STRN3, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULFl, SUPT20H, SVEPl, SYNEl, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACCl, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBPl, TARS, TASPl, TBCID15, TBCA, TBLIXR1, TBL2, TCFl2, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENCl, TENM2, TEP1l, TETI1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAM1, TIMP2, TJAP1, TJIP2, TLE3, TLKl, TMC3, TMEM67, TMEM102, TMEM119, TMEM134, TMEM154, TMEMI89-UBE2V1l, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM5O0B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSF12A, TNFRSF14, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNRCI18Pl, TNRC6A, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIP1, TP53INP1, TPRG1, TRAF3, TRAKl, TRAPPC12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIM65, TRIM66, TRMTIL, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPAN11, TSPANI18, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2SURP, UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBQLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBPI1L, UNC13B, UNC5SB, URGCP, URGCP-MRPS24, USP19, USP7, USP27X, UVRAG, VANGL1, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-AS1, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDRI19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISPl, WNK1, WNT5SB, WNT10B, WSBl, WWTRl, XDH, XIAP, XRN2, YAP1l, YDJC, YES1,
| Tabela 3 YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3Hl4, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCl1l, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-ASl, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF43l1, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNET74, ZNET7G6A, ZNF777, ZNE778, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNFB836, ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25
[00430] A Tabela 4 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito. Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante. Í Tabela 4 À ABCAl, ABCB7, ABCCl, ABHD1I0O, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ADAM12, ADAM15, ADAM17, ADAM33, AFF2, AGK, AGPAT3, AGPS, AHCYL2, AHDCl, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAP1, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4Al, AMPD2, ANK2, ANKFYl, ANKHD1- EIF4EBP3, ANKRD17, ANKS6, ANP32A, ANXAl1, ANXA6, AP2B1l, APAF1, APLP2, APP, APPL2, APTX, ARHGAP22, ARIDIA, ARID2, ARMCX3, ASAP1, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF7IP, ATG9A, ATMIN, ATP2C1, ATXN3, AURKA, AXIN1l, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1, BCO033281, BCAR3, BEND6, BICDl, BINI, BNCl, BRD2, BRPF1, BSCL2, BTBD1O, BzZWl, Cllorf30, Cllorf73, Cl7orf/6-ASl, C40rf27, CBb5orf24, C60rf48, C90rf69o, CAB39, CALU, CAMKK1, CAPNS1, CASC3, CASP8AP2, CAV1, CCARI, CCDC77, CCDC88A, CCDC92, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDHl1, CDH13, CDK11BE, CDK16, CDKAL1, CEP68, CFLAR, CHD8, CIZ1, CLIC1, CLK4, CNOT1, COG1, COLI2Al, COLIAl, COL6Al, COPST7B, CPEB2, CREB5, CRLS1l, CRTAP, CSDEl, CSNKIAl, CTDSP2, CTNND1l, CUL2, CUL4A, CUX1, CYB5B, CYBRDl, CYP51Al, DAB2, DACTl, DARS, DAXX, DCAFI1O, DCAF11, DCBLD2, DCUNID4, DDAH1, DDAH2, DDHD2, DDR1, DDX39B,
. Tabela 4 : DDX42, DENNDIA, DENNDIB, DENND5A, DGCR2, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLC1, DNM2, DOCKl, DPP8, DSEL, DST, DSTN, EBFl, EFEAl, EEFIAl, EFCABl4, EGRl, EHMT2, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ENG, ENPP2, ENSA, EPN1, EPT1, ERCl1, ERGIC3, ETV5, EXOl, EXTL2, EYA3, FADS1, FADS2, FAFl, FAMI11A, FAMI198B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM65A, FBXOl0O, FBXO18, FBXO3l, FBXO34, FBXO9, FDFTI1, FDPS, FER, FEZl, FGD5-AS1, FGFRL1l, FHOD3, FLII, FLNB, FNl, FNBP1, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXKl, FOXM1l, FUS, FYN, GABPB1, GALC, GALNT1, GAS7, GBA2, GCFC2, GGCT, GHDC, GIGYF2, GJC1, GMIP, GNAl3, GNAS, GNL3L, GOLGAZ, GOLGA4, GOLGBl, GORASP1, GPR1, GPR89A, GPSM2, GREM1, GRK6, GSEl, GTF2H2B, HAS2, HAT1, HAUS3, HAUS6, HDAC7, HEGl, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGB1l, HMGCR, HMGCS1, HMOX1, HNRNPR, HNRNPUL1, HP1BP3, HRH1, HSD17B12, HSDI7B4, HTT, IARS, IDHl, IDIl, IGF2BP2, IL6ST, INHBA, INSIGI, IQCE, ITGAV, ITGB5, ITM2C, ITSNlI, KANSL3, KCNK2, KIAAlIO33, KIAAll43, KIAAl199, KIAAI522, KIAALIS2A4, KIAAl549, KIAAl715, KIFl4, KIF2A, KIF3A, KLCl, KLC2, KLF6, KLHL7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAP2-3, LAMA2, LAMBl, LARPA4, LARP7, LATS2, LDLR, LEMD3, LGALS8, LIMSl, LINCOO341, LINCOO0657, LMAN2L, LMO7, LONP1l, LOX, LRCH4, LRIG1l, LRP8, LRRC8A, LSS, LTBR, LUC7L2, LZTS2, MADD, MAGED4, MAGED4B, MAN1A2, MAP4K4, MBDl1, MBOAT7, MDM2, MED1, MEDAG, MEF2D, MEIS2, MEMO1, MEPCE, MFGE8, MICAL2, MINPPl, MKLl, MKLNl, MKNK2, MLLT4, MLST8, MMAB, MMS19, MMS22L, MPPEl, MPZL1, MRPL3, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH6, MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERFD1, MTHFDIL, MTMR9, MTRR, MUM1, MVD, MVK, MYADM, MYLK, MYO1lD, MYO9B, MYOF, NAA35, NADK, NASP, NAV1, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NELFA, NEOl, NEURLI1B, NF2, NFE2L1, NFXl1, NID1, NID2, NIPAl, NKX3-l1, NOL10, NOMO3, NPEPPS, NRDl, NREP, NRGl, NSUN4, NT5C2, NT5SE, NTNG1, NUDT4, NUP153, NUP35, NUP5O, NUPLI1, NUSAPl1, ODF2, OS9, OSBPL6, OSMR, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAKA4, PAPD4, PARD3, PARN, PARPl4, PARP4, PARVB, PCBP2, PCBP4, PCDHGB3, PCGF3, PCMl, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDE4A, PDE7A, PDLIM7, PDXDCl, PEPD, PEX5, PFKP, PHF19, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGU, PIK3C2B, PITPNA, PITPNB, PITPNM1I, PLAU, !PLEC, PLEKHB2, PLSCR3, PLXNB2, PLXNCl, PMS1, POLE3, POLR3D,
. Tabela 4 : POSTN, POU2Fl, PPAPDCIA, PPARA, PPHLN1l, PPIPSKl, PPPIRI2A, PPP6R1, PPP6R2, PRKACB, PRKDC, PRMTl, PRNP, PRSS23, PSMA4, PSMC1, PSMD6, PTK2B, PTPNl4, PUF60, PUS7, PVR, PXN, OKI, RAB23, RAB2B, RAB34, RADl, RAD23B, RALB, RAPIA, RAPIGDS1l, RARG, RASSF8, RBCKl, RBFOX2, RBM10, RCCl, RFTN1, RFWD2, RGS10, RGS3, RIFl, RNFl4, RNF19A, RNF38, RNFTl, RPL1I0O, RPSG6KCl, RRBP1, RWDD4, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SECI4LI, SEC22A, SEC24B, SEC61Al, SEPTO9, SERPINE2, SF1, SGOL2, SH3RF1, SKIL, SLC25A17, SLC39A3, SLC41A1, SLC4A4, SLC7A6, SLC7A8, SMARCA4, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHD1l, SMG1l, SMN2, SMPD4, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNHG1l6, SNX14, SOCS2, SON, SOS2, SPATAZ20, SPATS2, SPG20, SPRED2, SQLE, SORDL, SQSTM1I, SRCAP, SREBFl, SREKl, SRSF3, STARD4, STAT1, STAT3, STAUl, STC2, STEAP2, STRIPl, STRN3, STXl6, SUPT20H, SYNEl, SYNE2, SYT15, SYTL2, TACCl, TAF2, TANC2, TARBP1, TARS, TBCID15, TBL2, TCF7L2, TENC1, TENM2, TEPl, TET3, TFCP2, TGFBI, TGFBR1, TGFBRAP1, THADA, THAP4, THRB, TIMP2, TJP2, TLE3, TLK1, TMEM154, TMEM47, TMEM63A, TNC, TNFAIP3, TNFRSF1I2A, TNIP1, TNKSI1BPl, TNPO3, TNSl, TNS3, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TPS3INPl, TRAF3, TRAKl, TRAPPClI2, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIM65, TRMTIL, TRPSl, TSC2, TSHZl1, TSPAN2, TTC7A, TUBB2C, TUBB3, TXNLl, TXNRDl, U2SURP, UBAP2L, UBE2G2, UBE2V1, UBQLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBP1L, UNC5B, USP19, USP7, VANGL1, VARS2, VCL, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS51, VWA8, WDR19, WDR37, WDR48, WIPFl, WNT5B, WSBl, WWTR1l, XIAP, XRN2, YAP1l, YESl, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3H14, ZC3H18, ZCCHCl1, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZHX3, ZMIZl, ZMYM2, ZNFl2, ZNFl48, ZNF219, ZNF227, ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF281, ZNF335, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF583, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF674, ZNE74, ZNET64, ZNE7T78, ZNF780A, ZNF827, ZNF839 e ZNF91l
[00431] A Tabela 5 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de
REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito.
Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante. : | Tabela 5 : ABCAl, ABCCl, ABL2, ACACA, ACAT2, AFF2, AHRR, AKO21888, AK310472, AKAPl, ANK2, ANKHDI-EIF4EBP3, AP2Bl, APAF1l, APLP2, ARIDIA, ARMCX3, ASAPl, ASPH, ATAD2B, ATF7IP, ATG9A, AXINI1, BACEl, BIN1, BNCl1, BRPF1, BZzZWl, Cllorf30, Cllorf73, Cl7orfi6- AS1, C40rf27, C60rf48, CAB39, CAMKK1, CCDC88A, CCDC92, CDC25B, CDC42BPA, CDCA7, CDHll1, CDH13, CEP68, CFLAR, COPST7B, CREB5, CUL2, CUL4A, CUXl, CYPS1Al, DCUNID4, DDRl, DDX39B, DDX42, DENND1A, DENND5A, DGKA, DHCR24, DHCR7, DIAPHlI, DIAPH3, DNM2, DOCK1, EFCABl4, EIF2B3, EPNl, EPT1, ERCl, ETV5, FADS1, FADS2, FAF1, FAM198B, FAM219B, FBXO10, FBXO9, FDFTl, FDPS, FER, FEZ1, FHOD3, FLII, FLNB, FNBP1, FOS, FOSB, FOXMl, FYN, GABPB1, GALC, GAST7, GGCT, GJICl, GPSM2, GRK6, HAS2, HAT1, HLTF, HMGAl, HMGB1, HMGCR, HMGCSl1, HMOX1, HPIBP3, HSD1I7Bl2, HTT, IDIl, INHBA, INSIGI, KANSL3, KIAAl199, KIAAlI524, KIAAlI715, KIF3A, KLF6, KRT19, KRT34, KRTAP2-3, LAMA2, LARP7, LDLR, LEMD3, LMAN2L, LRCH4, LRP8, LSS, MAGED4, MAGED4B, MANIA2, MEDAG, MEF2D, MEMO1, MFGE8, MICAL2, MMAB, MMS19, MMS22L, MSL3, MSMO1l, MTAP, MTERFD1, MVD, MVK, NASP, NAV2, NEURLI1B, NFE2L1, NIDl, NPEPPS, NREP, NRGl1, NSUN4, NT5C2, NUP153, P4HAl, PABPC1, PAPD4, PCBP2, PCM1I, PCSK9, PDXDCl, PEPD, PHFl9, PHF8, PHTF2, PIK3C2B, PITPNB, PLEC, PMS1, POU2Fl, PPHLNl, PRKDC, PRSS23, PSMC1, PTPNl14, PUF60, PVR, RAB23, RAD23B, RAPIA, RASSF8, RBM10, RCCl, RFWD2, RNFTl, RWDD4, SAMD9L, SART3, SCAF4, SCD, SEC22A, SEC61Al, SERPINE2, SFl, SLC25A1l17, SLC7A6, SLC7A8, SMN2, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNHG1l6, SQLE, SQORDL, SQOSTM1, SRCAP, SREBF1, STARD4, STATl, STAUl, STEAP2, STRN3, SYNEl, TACCl, TAF2, TANC2, TARBP1l1, TBC1ID15, TEPl, TFCP2, TGFBRAP1, THADA, TIMP2, TLK1, TMEMI54, TNS3, TOMM5, TRAF3, TRAKl, TRAPPC12, TRIM2, TRIM26, TRIM65, TSPAN2, U2SURP, UBAP2L, UBE2V1, UCHLS5, UHRFIBP1L, VANGL1, VARS2, VPS13A, VPS29, VWA8, WSBl, XIAP, XRN2, YPEL5S, ZAK, ZC3H18, ZFAND5S, ZMIZl1, ZMYM2, ZNF219,
. Tabela 5 : ZNF227, ZNF24, ZNF37A, ZNF37BP, ZNF395, ZNF652, ZNF674, ZNET7A4 e ZNF778
[00432] A Tabela 6 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito. Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante. Í Tabela 6 | ABCCl, ACADVL, ADAM15, AGPAT3, AHRR, AJUBA, AKAPl, AKAP9, ALCAM, ALDH4Al, ANKFYl, AP2Bl, APLP2, APP, ARIDIA, ARID2, ASPH, ATMIN, BASP1, BC033281, BCAR3, Cllorf73, Cl7orf76-AS1l, C5orf24, C60rf48, CAB39, CASP8AP2, CAV1, CCAR1I, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDKl6, CEP68, CHD8, CLIC1, COL1I2Al, CPEB2, CREB5, CRLSl1, CRTAP, CTNNDl, CUXl, CYBRDl, DACT1, DCAFI1O, DCAF11, DDHD2, DDX39B, DIAPH3, DKK3, DLCl, DSTN, EBFl, EGR1, EIF4G1, EIF4G3, ENG, ERCl, ETV5, FAMI98B, FAM219A, FAM3C, FEZ1, FGD5-AS1, FLII, FNl, FNBPl, FOS, FOSB, FOXK1l, FOXMI1, FYN, GABPBl, GALC, GALNT1, GBA2, GGCT, GHDC, GMIP, GNAI3, GNAS, GNL3L, GOLGA2, GORASP1, GREM1, GSEl, HAUS6, HDAC7, HEG1, HLA-A, HLA-E, HMGAl, HPIBP3, IL6ST, ITGAV, KIAALI549, KIFI1A4, KLCl, KLF6, KLHL7, KRT18, LAMA?2, LAMB1, LARP7, LATS2, LGALS8, LIMS1, LINCOO341, LONPl, LOX, MDM2, MEPCE, MINPPl, MLLTA, MPPEl, MRPL3, MSH2, MSH6, MSL3, MTMR9, MTRR, MUM1I, MYADM, MYLK, NADK, NAV2, NCSTN, NFE2L1, NID1l, NIPAl, NPEPPS, NRDI1l, NUDT4, NUSAP1I, P4HB, PABPCl, PAK4, PAPD4, PCNXL2, PDE4A, PDXDCl, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIK3C2B, PLAU, PLEKHB2, PLSCR3, PLXNB2, POSTN, POU2Fl1, PPARA, PPPIR1I2A, PRKACB, PSMD6, PTPN14, PUS7, QOKI, RAB34, RAD1, RAD23B, RASSF8, RBCK1, RBFOX2, RFTN1, RNF19A, RNF38, RPS6KCl, RWDD4, SEC1I4L1, SEC24B, SERPINE2, SF1l, SLC39A3, SLC41Al, SLC4A4, SLC7A6, SMARCA4, SMN2, SNHG16, SNX14, SON, SPRED2, STAUl, STEAP2, STRIP1, STRN3, TBL2, TGFBI, TGFBR1, THAP4, TLE3, TMEM47, TNKSIBPl1, TOMM40, TOPORS, TRAK1,
| Tabela 6 TRAPPC12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM65, TRMTIL, TRPSl, TXNL1, TXNRD1l, U2SURP, UBE2G2, UBE2Vl, UHMK1, USP7, VPS29, VWA8, WDR19, WDR37, WIPFl, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZBTBlO, ZBTB7A, ZFAND5, ZMIZl1, ZNF12, ZNF148, ZNF335, ZNF395, ZNF583, ZNF621, ZNF655, ZNF74 e ZNF780A
[00433] A Tabela 7 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito. Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante.
. Tabela 7 ABCB7, ABHDIO0, ABLIM3, ACACA, ADAM12, ADAM17, ADAM33, AGK, AGPS, AHCYL2, AHDCl, AHRR, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP9, AKNA, AMPD2, ANKRD17, ANKS6, ANP32A, ANXAll, ANXA6, APLP2, APP, APPL2, APTX, ARHGAP22, ARMCX3, ASAPl, ASNS, ASPH, ATGO9A, ATP2Cl, AURKA, AXINl, B4GALT2, BACEl, BASPl, BEND6, BICD1, BIN1, BRD2, BRPF1, BTBD10, Cllorf30, Cllorf73, Cl7orf76-AS1l, C40rf27, C60rf48, CAB39, CAPNS1, CASC3, CCDC77, CCDC88A, CD46, CDC40, CDC42BPA, CDCA7, CDH13, CDK11B, CEP68, CIZl, CLKA4, CNOT1, COGl, COL12Al, COLIAl, COL6Al, COPS7B, CSDEl, CSNKI1AIl, CUX1, CYBSB, CYBRD1, DAB2, DARS, DCBLD2, DCUN1D4, DDAH2, DDR1, DDX39B, DDX42, DENNDIA, DENNDIB, DENNDSA, DGKA, DHFR, DHX9, DIAPH1, DIAPH3, DIS3L, DNM2, DOCK1, DPP8, DSEL, EEAl, EFCABI14, EIF2B3, EIF4Gl, EIF4G3, ELF2, ENG, ENPP2, EPNl, EXTL2, EYA3, FAF1, FAMI98B, FAM3C, FBXOl0O, FBXOl8, FBXO3l, FBXO9, FER, FEZ1, FHOD3, FLII, FNl, FNBPl, FOCAD, FOSL1, FOXM1, GABPBI1, GALC, GALNT1, GCFC2, GGCT, GIGYF2, GMIP, GNAS, GNL3L, GOLGBI1, GPR89A, GPSM2, GREM1, GRK6, GTF2H2B, HATl, HAUS3, HEG1l, HLA- A, HLTF, HPIBP3, HRHl, HSDI7Bl2, HSDI7B4, HTT, IARS, IDH1, IGF2BP2, ITM2C, KCNK2, KIAAl033, KIAAl143, KIAAl522, KIAAL524, KIAAl715, KIF3A, KLHL7, LAMA2, LARP4, LARP7, LATS2, LIMS1, LINCOO341, LINCOO657, LMAN2L, LMO7, LRCH4, LRIGlI, LRRC8A,
. Tabela 7 LTBR, LUC7L2, LZTS2, MADD, MAGED4B, MANIAZ, MAP4K4, MEDI1, MEDAG, MEF2D, MEIS2, MEMOl, MICAL2, MKLNl, MLLT4, MMS19, MPZL1, MSANTD3, MSC, MSL3, MTAP, MTERFDl, MTHFDIL, MYADM, MYLK, MYO9B, MYOF, NASP, NAV2, NCOA3, NCOA4, NELFA, NEOl, NEURLI1B, NF2, NID2, NOL10, NPEPPS, NRGl, NSUN4, NT5C2, NTS5E, NTNG1, NUP153, NUP35, NUP5O, NUSAP1, ODF2, OS9, OSBPL6, P4HAl, P4HB, PABPCl, PAPD4, PARN, PARP4, PCBP2, PCBP4, PCDHGB3, PCGF3, PCM1, PCMTD2, PDE7A, PDXDCl, PEPD, PFKP, PHF19, PHRF1, PHTF2, PIEZOl, PIGU, PITPNA, PITPNB, PITPNM1, PLAU, PLSCR3, PLXNC1, PMSl1, POU2Fl, PPAPDCIA, PPHLNl, PPIPS5Kl, PPPIRI2A, PRKDC, PRMT1, PRSS23, PSMA4, PTK2B, PUF60, PVR, RAB23, RAB2B, RAD1, RAD23B, RAPIA, RAPIGDS1, RARG, RASSF8, RBCKl, RCCl, RFWD2, RGS3, RNFl4, RNFT1, RPL10, RRBPl, RWDD4, SARIA, SCAFA4, SCAF8, SCLT1, SCOol, SDCBP, SEC22A, SEPT9, SFl, SGOL2, SLC25A17, SLC4A4, SLC7A6, SMARCC2, SMC4, SMC6, SMCHD1l, SMN2, SMPD4, SMYD3, SNAP23, SNHGl6, SOCS2, SOS2, SPATAZ20, SPATS2, SPG20, SQORDL, SREBFl, SREKl, SRSF3, STATl, STAUl, STEAP2, STRN3, STXl6, SUPT20H, SYNEl, SYNE2, SYT1l5, SYTL2, TAF2, TARBP1, TARS, TBL2, TCF7L2, TENC1, TENM2, TEPl, TET3, TGFBRI1, THADA, THRB, TJP2, TLE3, TMEM47, TMEM63A, TNFAIP3, TNIP1, TNPO3, TNS1, TNS3, TOEl, TOMM5, TP53INPl, TRAF3, TRAPPC12, TRIM2, TRIM23, TRIM65, TSC2, TSPAN2, TUBB2C, TXNRDl, UBAP2L, UBE2V1, UCHL5, USP19, VANGL1, VIPAS39, VPS29, VPS51, VWA8, WDR48, WNT5B, WSBl, WWTRl, XRN2, YAPl, YESl, YPEL5, YTHDF3, 224749, ZBTB24, ZC3Hl14, ZFAND1I, ZFAND5, ZHX3, ZMIZl, ZMYM2, ZNF219, ZNF268, ZNF395, ZNF827 e ZNF91l
[00434] A Tabela 8 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito. Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante.
| Tabela 8 ACACA, ACADVL, AFF2, AHCYL2, AHRR, AKAPl, ALDH4Al, ANKRD17, AP2Bl, APLP2, ASL, ASPH, ATG9A, ATMIN, ATXN3, BAG2, BASP1, BRPF1, BSCL2, Cllorf30, Cllorf73, Cl7orf/6-ASl, C6orf4s, C90rf69, CAB39, CALU, CDC25B, CDC42BPA, CDKAL1, CLIC1, COL12Al1, COLIAl, COL6Al, CSNKI1Al, CTDSP2, CUL2, CUL4A, DAXX, DCAF10, DDAH1, DDR1, DDX39B, DENNDIA, DGCR2, DKFZp434M1735, DKK3, DNM2, DST, EEFIAl, EFCABl4, EHMT2, EIF4Gl, EIF4G2, EIF4G3, ENSA, EXOl, FAMI11A, FAMI1I98B, FAM65A, FBXO34, FEZI1, FGD5S-AS1, FGFRL1, FLII, FENl, FOXK1, FOXM1, FUS, GALC, GALNTI1, GAS7, GCFC2, GGCT, GJCl, GNAl3, GNL3L, GOLGA4, GPR1l, GREMI1, HEG1l, HLA-A, HLA-E, HLTF, HNRNPR, HNRNPUL1l, IQCE, ITGB5, ITSN1, KIAAlIO33, KIF2A, KIF3A, KLC2, LATS2, LIMS1, LINCOO341, LINCO0657, LONPl, LOX, LUC7L2, MBDl, MBOAT7, MEF2D, MEIS2, MICAL2, MKL1, MKNK2, MLST8, MPPEl, MSL3, MSRB3, MTRR, MYADM, MYLK, MYOlD, NAA35, NAV1, NAV2, NCOAl, NFXl, NKX3-l1, NOMO3, NRG1, NUDT4, NUPL1, NUSAPl, OSMR, P4HAl, P4HB, PAPD4, PARD3, PARN, PARPl4, PARVB, PCBP2, PCBP4, PCGF3, PDLIM7, PDXDC1l, PEX5, PFKP, PHRFl, PI4K2A, POLE3, POLR3D, POSTN, PPARA, PPP6R1, PPP6R2, PRNP, PXN, RAB34, RAD23B, RALB, RAPIA, RASSF8, RBCK1, RBFOX2, RGS10, RIFl, RNFl4, RNF19A, SAMD9, SCAF4, SDCBP, SERPINE2, SFl, SH3RFl, SKIL, SLC25Al7, SLC4A4, SMG1, SMN2, SNHGl6, SREBFl, STAT3, STC2, STEAP2, STRN3, SYNEl, SYNE2, TACCl, TARS, TGFBI, TMEM47, TNC, TNFRSF1I2A, TNS1, TRAF3, TRIM28, TSC2, TSHZl, TTC7A, TUBB2C, TUBB3, TXNLI1, TXNRD1, UBE2G2, UBE2Vl, UBQLN4, UNC5B, USP19, VARS2, VCL, VPS29, WDR37, WIPFl, WWTRl, ZC3H12C, ZCCHCll, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZMIZ1, ZNF28, ZNF281, ZNF655, ZNEF764 e ZNF839
[00435] A Tabela 9 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito. Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante.
| Tabela 9 ABCB8, ABCC3, ADAM17, ADCY3, AGPAT4, ANKRA2, ANXAll, APIP, APLP2, ARHGAPl, ARL15, ASAPl, ASPH, ATAD2B, ATXNl, AXINI1, BECN1, BHMT2, BICDl, BTN3Al, Cllorf30, Cllorf73, Cl20orf4, Cl40rfl32, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf88, CASC3, CASP7, CCDC122, CDH13, CECR7, CENPI, CEPl12, CEPl192, CHEKl, CMAHP, CNRIP1l, COPST7B, CPSF4, CRISPLD2, CRYBG3, CSNKIE, CSNKI1G1l, DAGLB, DCAF17, DCUNID4, DDX42, DENNDIA, DENND5SA, DGKA, DHFR, DIAPH3, DLGAP4, DNAJC13, DNMBP, DOCKl, DYRKI1A, EIF2B3, ENAH, ENOX1, EP300, ERCl, ERCCl, ERGIC3, ERLIN2, ERRFIl, EVC, FAF1, FAIM, FAM1I26A, FAMI3A, FAMI62A, FAMI74A, FAMI98B, FBN2, FER, FHOD3, FOCAD, GALC, GCFC2, GGACT, GGCT, GLCE, GOLGA4, GOLGBI1, GPSM2, GULPl, GXYLTl, HATl, HDX, HLTF, HMGA2, HNMT, HPS1, HSD17B12, HSD17B4, HTT, IFT57, INPPSK, IVD, KDM6A, KIAA1L524, KIAAl715, LETM2, LOC400927, LRRC42, LUC7L3, LYRM1l, MADD, MB21D2, MCM10, MED1I3L, MEDAG, MEMOl, MFN2, MMS19, MRPL45, MRPS28, MTERF3, MYCBP2, MYLK, MYOF, NGF, NREP, NSUN4, NT5C2, OSMR, OXCT1, PAPD4, PCM1l, PDE7A, PDS5B, PDXDCl, PIGN, PIK3CD, PIK3R1, PIKFYVE, PITPNB, PLEKHAl, PLSCR1, PMS1, POMT2, PPARG, PPHLN1, PPIP5K2, PPPIR26, PRPF31, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PXK, RAF1, RAPIA, RAPGEF1, RARS2, RBKS, RERE, RFWD2, RNFT1, RPAl, RPS10, RPS6KB2, SAMD4A, SARIA, SCOl, SEC24A, SENP6, SERGEF, SGK3, SH3YL1, SKA2, SLC12A2, SLC25Al7, SLC44A2, SMYD3, SNAP23, SNHG16, SNX7, SOS2, SPATAI8, SPATA5, SPIDR, SPRYD7, SRGAP1, SRRM1, STAT1l, STRN3, STXBP6, SUPT20H, TAF2, TASPl, TBCI1D15, TCFl12, TCF4, TIAMI, TJP2, TMC3, TMEMI89-UBE2V1l, TMEM214, TNRC6A, TNS3, TOEl, TRAF3, TRIM65, TSPAN2, TTC7B, TUBEl, TYW5, UBAP2L, UBE2V1, URGCP, VAV2, VPS29, WDR27, WDR37, WDR91, WNK1, XRN2, ZCCHC8, ZFP82, ZNF138, ZNF232, ZNF37BP e ZNF680
[00436] A Tabela 10 mostra genes que demonstram um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com uma sequência intrônica de REMS em células tratadas com o Composto 64 (24 nm e 100 nm),
resultando em um valor p estatisticamente significante, ajustado pelo Teste Exato de Fisher. . Tabela 10 ABHD1O0, ADAL, ADAM17, ADAM23, ADAMTS19, AGPAT4, AGPS, AKAP8L, AKT1, ANKRD13C, ANXAll, APIP, APOA2Z, APPL2, ARHGAP1, ARHGAPS5, ARL15, ARL5SB, ARSJ, ASAPl, ATF6, BECNl, BHMT2, BIN3, BNC2, BRCAIl, BRCA2, BTBD10, C1LQTNF9B-AS1, C1lORF27, C110RF30, C110RF73, C110RF76, C120RF4, C20RF47, CACNBl, CACNB4, CADM2, CCNL2, CDH18, CDKNIC, CENPI, CEP162, CEP170, CEP192, CEP57, CHEKl1, CHRM2, CMAHP, CMSSl, CNOT7, CNRIPl, CNTNl, COPST7B, CRISPLD2, CRX, CRYBG3, CTRC, CUXl, DAAM1, DCAF17, DCUNIDA4, DDX42, DENNDIA, DENND4A, DENND5A, DETl, DGKl, DHFR, DIAPH3, DLG5, DMXLl, DMD, DNAH11, DNAJA4, DNMBP, DYRKIA, DZzZIPI1L, EIF2B3, ELMO2, ENAH, ENOXl, EP300, ERCl, ERC2, EVC, EXOC3, EXOC6B, FAMI62A, FAMI74A, FAMI95B, FAM208B, FAM49B, FAMGOB, FBN2, FBXL16, FBXO9, FGD4, FHOD3, GALC, GBPl, GLCE, GNG12, GOLGBl, GTSFl, GXYLTl, HDAC5, HDX, HMGXB4, HOXB3, HPSl, , HSD17B4, HTT, IFT57, IKBKAP, INO80O, IPP4B, INVS, ITCH, IVD, KDM6A, KDSR, KIAAlI524, KIAAl715, KIDINS220, KIF21A, L3MBTL2, LGALS3, LINCR-0002, LINGO2, LMNA, LOC400927, LPHNl, LRRC1l, LRRC42, LYRM1, MACROD2, MANEA, MAPK10O, MARCH7, MARCH8, MDNI1, MEAF6, MECP2, MEMOl, MEN2, MLLT10, MMS19, MORF4L1, MRPL39, MRPL45, MRPS28, MTMR3, MYB, MYCBP2, MYLK, NEDD4, NFASC, NGF, NIPAl, NLGN1, NLN, NREP, NSUN4, NUPL1, OSBPL3, PAPD4, PAX6, PBX3, PCCB, PCDH10, PDE3A, PDE7A, PDXDCl, PDXDC2P, PELI1l, PIGN, PITPNB, PMSl1, PNISR, POMT2, PPARG, PPFIBPl, PRPF31l, PSMM4, PTCH1, PXK, RAB23, RAF1, RAPGEF1, RASIP1, RBBP8, RCOR3, RERE, RGL1, RNF130, RNF144A, RNF213, RPF2, RPS10, SAMD4A, SCOl, SENP6, SF3B3, SGIPl, SGMS1, SGPL1, SH2B3, SKPl, SLC12A2, SLC25Al16, SLC25Al17, SLC34A3, SMN2, SMOX, SNAP23, SNX24, SNX7, SOCS6, SOGA2, SORCS1l, SPIDR, SPINK5, SPRYD7, SREK1, SSBP1l, STRAD8, STXBP4, STXBP6, SUPT20H, TAF2, TARBP1l, TASP1, TBCA, TBLIXR1, TCF4, TEKT4P2, TETl, TIAMI, TJAPl, TJP2, TMEMG67, TMEM214, TMX3, TNRC6A, TRAF3, TRIM65, TSPAN7, TXNL4B, UBE2D3, UBE2L3, UBN2, UNC13B, URGCP-MRPS24, UVRAG, VDAC2, VWF, WDR27, WDR90, WHSC2, WNKl, XDH, XRN2, ZFP82, ZMIZ2, ZNF138, ZNF208,
Tabela 10 ZNF212, ZNF280D, ZNF350, ZNF37BP, ZNF426, ZNF618, ZNF680, ZNF730, ZNE777, ZNF7804A, ZNF836 E ZSCAN25
[00437] A Tabela 11 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito. Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante. .
Tabela 11 APOA2, ASAP1, BRCAl, BRCA2, CDKNIC, CRX, CTRC, DENNDSA, DIAPH3, DMD, DNAH11, EIF2B3, GALC, HPSl, HTT, IKBKAP, KIAAlI524, LMNA, MECP2, PAPD4, PAX6, PCCB, PITPNB, PTCH1, SLC34A3, SMN2, SPINK5, SREK1, TMEM67, VWF, XDH e XRN2
[00438] A Tabela 12 mostra certos genes que se espera demonstrem um efeito sobre a inclusão de um iExon ou a formação de um eExon com uma variação correspondente na abundância de isoformas, como resultado da geração de iExon ou eExon no RNA com elementos de REMS intrônico na presença de um composto como aqui descrito. Prevê-se que a variação na abundância tenha um valor p estatisticamente significante. .
Tabela 12 ABCAl, ABCAlO, ABCB7, ABCB8, ABCC1, ABCC3, ABL2, ABLIM3, ACACA, ACADVL, ACAT2, ACTAZ, ADAL, ADAM15, ADAM17, ADAM23, ADAM33 ADAMTS1, ADAMTS19, ADCY3, ADDl, ADGRG6, ADH6, ADHFEl, AFF2, AFF3, AGK, AGPAT3, AGPAT4, AGPS, AHCYL2, AHDC1, AHRR, AJUBA, AKO21888, AK310472, AKAPl, AKAP3, AKAP8SL, AKAP9, AKNA, ALCAM, ALDH4A1l, AMPD2, ANKl, ANK2, ANK3, ANKFYl, ANKHDI-EIF4EBP3, ANKRA2, ANKRD1I3C, ANKRD1l7, ANKRD33B, ANKRD36, ANKS6, ANP32A, ANXA6, AP2Bl, AP4B1I-ASl, APAFl, APIP, APOA2Z, APP, APTX, ARHGAP1, ARHGAP12, ARHGAP22, ARHGAP5, ARHGEF16, ARIDIA, ARID2,
Tabela 12 ARID5B, ARL9, ARL15, ARL5B, ARMCX3, ARSJ, ASAPl, ASIC1l, ASL, ASNS, ASPH, ATAD2B, ATF6, ATF7IP, ATG9A, ATMIN, ATP2A3, ATP2C1, ATXN1, ATXN3, AURKA, B3GALT2, B3GNT6, B4GALT2, BACEl, BAG2, BASP1, BC033281, BCAR3, BCL2L15, BCYRN1, BECN1, BEND6, BHMT2, BICD1l, BINlI, BIN3, BIN3-ITl, BIRC3, BIRC6, BNCl, BNC2, BRCAl, BRCA2, BRD2, BRPFl, BSCL2, BTBDlIO, BTG2, BTNS3Al, BzWl, CIQTNF9B-AS1, Clorf27, Clorf86, ClOorf54, Cllorf30, Cllorf70, Cllorf73, Cllorf76, Cllorf94, Cl2orf4, Cl2o0orf56, Cl40rfl32, Cl7orf76-AS1, Ccl90rf47, C20rf47, c3, C40rf27, C5orf24, C60rf48, CT7orf3l, C8orf34, C8orf44, C8orf44-SGK3, C8orf8ô8, C90rf69, CAl3, CA3, CAB39, CACNA2D2, CACNBl, CACNB4, CADMI1, CADM2, CALU, CAMKK1, CAND2, CAPNS1, CASC3, CASP7, CASP8AP2, CAV1, CCARI, CCDC77, CCDC79, CCDC88A, CCDC92, CCDC122, CCER2, CCNF, CCNL2, CCT6A, CD276, CD46, CDC25B, CDC40, CDCA42BPA, CDCA7, CDH11, CDH13, CDHI8, CDK11B, CDKl6, CDKALl, CDKNIC, CECR7, CELSR1, CEMIP, CENPI, CEPl12, CEPl62, CEP170, CEP192, CEP68, CFH, CFLAR, CHD8, CHEK1l, CHRM2, CIITA, CIZl, CLDN23, CLIC1, CLK4, CLTA, CMAHP, CNGA4, CNOTl, CNRIP1l, CNTD1, CMSS1, CNOT7, CNRIPl, CNTN1, COG1, COLIAl, COL11Al, COL12Al, COL14A1l, COL15Al1, COLSAl, COLSA3, COLG6Al, COL6A6, COL8Al, COLEC12, COMP, COPST7B, CPA4, CPEB2, CPQ, CPSF4, CREB5, CRISPLD2, CRLFl1, CRLS1, CRTAP, CRX, CRYBG3, CRYLl, CSDEl, CSNKIAl, CSNKI1E, CSNK1G1, CTDSP2, CTNND1, CTRC, CUL2, CUL4A, CUX1, CYB5B, CYBSR2, CYBRD1, CYGB, CYPIBl, CYPS1Al, DAAM1, DAB2, DACT1, DAGLB, DARS, DAXX, DCAF10, DCAF11, DCAF17, DCBLD2, DCLKl, DCN, DCUNI1D4, DDAHI1, DDAH2, DDHD2, DDIT4L, DDRl, DDX39B, DDX42, DDX50, DEGS1, DENNDIA, DENNDIB, DENND4A, DENND5A, DEPTOR, DET1l, DFNB59, DGCR2, DGKl, DGKA, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHX9, DIAPH1l, DIAPH3, DIRAS3, DIS3L, DKFZp434M1735, DKK3, DLCl, DLG5, DMD, DMXL1, DNAH8, DNAH11, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC27, DNM2, DNMBP, DOCKI1, DOCK11, DPP8, DSEL, DST, DSTN, DYNC1Il, DYRKIA, DZIP1L, EBF1l, EEAl, EEFIAl, EFCABl4, EFEMPl, EGRl, EGR3, EHMT2, EIF2B3, EIF4G1, EIF4G2, EIF4G3, ELF2, ELMO2, ELN, ELP4, EMX2OS, ENAH, ENG, ENOX1, ENPPl1, ENPP2, ENSA, EP300, EPT1, ERCl, ERC2, ERCC1, ERCC8, ERLIN2, ERRFIl, ESM1l, ETV5, EVC, EVC2, EXOl, EXOC3, EXOC6B, EXTL2, EYA3, F2R, FADS1, FADS2, FAFl, FAIM, FAM1I11A,
Tabela 12 FAMI26A, FAMI3A, FAMI60Al, FAMI62A, FAM174A, FAMI95B, FAM198B, FAM20A, FAMZ208B, FAM219A, FAM219B, FAM3C, FAM46B, FAM49B, FAM65A, FAM65B, FAM69B, FAP, FARPl, FBLN2, FBN2, FBXL16, FBXL6, FBXO9, FBXOlO0, FBXO1l8, FBXO31, FBXO34, FBXO9, FCHOl, FDFTI1, FDPS, FER, FEZl, FGD4, FGD5-ASl, FGFR2, FGFRL1, FGL2, FHOD3, FLII, FLNB, FLT1, FNl, ENBPl, FOCAD, FOS, FOSB, FOSL1, FOXK1, FRAS1, FSCN2, FUS, FYN, GABPBl, GAL3ST4, GALC, GALNT1, GALNT15, GAS7, GATA6, GBA2, GBGT1, GBPl, GCFC2, GLCE, GCNTl, GDF6, GGACT, GHDC, GIGYF2, GJCl, GLCE, GMIP, GNAl3, GNAQ, GNAS, GNG12, GNL3L, GOLGA2, GOLGA4, GOLGBl, GORASPl, GPR1, GPR183, GPR50, GPR89A, GPRC5A, GPRC5B, GPSM2, GREM1, GRK6, GRTP1, GSEl, GTF2H2B, GTSFl1, GUCAIB, GULPl, GXYLTl, HAPLNl, HAPLN2, HAS2, HAS3, HATl, HAUS3, HAUS6, HAVCR2, HDAC5, HDAC7, HDX, HECTD2- AS1, HEG1, HEPH, HEY1, HLA-A, HLA-E, HLTF, HMGAl, HMGA2, HMGB1l, HMGCR, HMGN3-AS1, HMGCSl, HMGXB4, HOOK3, HOXB3, HMOXl, HNMT, HNRNPR, HNRNPUL1I, HPIBP3, HPSl, HRHl, HSDI7Bl2, HSPAILL, HTATIP2, HTT, IARS, IDHl, IDIl, IFT57, IGDCC4, IGF2BP2, IGF2R, IGFBP3, IKBKAP, IL16, IL6ST, INA, INHBA, INO80O, IPP4B, INPPSK, INSIG1, INTU, INVS, IQCE, IQCG, ITCH, ITGAllI, ITGA8, ITGAV, ITGB5, ITGB8, ITIHI, ITM2C, ITPKA, ITSNl, IVD, KANSL3, KATGB, KCNK2, KCNS1, KCNS2, KDM6A, KDSR, KIAAl0O33, KIAAll143, KIAAl199, KIAAl456, KIAAl462, KIAAl522, KIAAlI524, KIAAI549, KIAAL715, KIAAl755, KIDINS220, KIFl4, KIF2A, KIF21A, KIF3A, KIT, KLCl, KLC2, KLFl17, KLF6, KLHL7, KLRGl, KMT2D, KRT7, KRT18, KRT19, KRT34, KRTAPl-l, KRTAPl1-5, KRTAP2-3, L3MBTL2, LAMA2, LAMBI1, LAMB2P1, LARP4, LATS2, LDLR, LEMD3, LETM2, LGALS3, LGALS8, LGI2, LGR4, LHX9, LIMS1l, LINCOO341, LINCOO0472, LINCOOS7O, LINCOO578, LINCOO0607, LINCOO0657, LINCOO0678, LINCO0702, LINCOO0886, LINCOO0961, LINCO1011, LINCO1118, LINCO1204, LINCR- 0002, LINGO2, LMAN2L, LMNA, LMO7, LMOD1, LOC400927, LONP1, LOX, LPHNl1, LRBA, LRCH4, LRIGl, LRP4, LRP8, LRRCl, LRRC32, LRRC39, LRRC8A, LSAMP, LSS, LTBR, LUC7L2, LUM, LYPDl, LYRM1, LZTS2, MACROD2, MAFB, MAGED4, MAGED4B, MAMDC2, MANIA2, MAN2A1l, MAN2C1, MANEA, MAP4K4, MAPK1IO, MAPK13, MARCH7, MARCH8, MASP1, MB, MB21D2, MBDl, MBOAT7, MC4R, MCM10, MDM2, MDN1l, MEAF6, MECP2, MED1, MED13L, MEDAG, MEF2D, MEGF6, MEIS2, MEMOl, MEPCE, MFGE8,
Tabela 12 MFN2, MIAT, MICAL2, MINPPl, MIR612, MKLl, MKLNl, MEKNK2, MLLTA4, MLLT10, MLST8, MMAB, MMP10, MMP24, MMS19, MMS22L, MNl, MORF4L1, MOXD1l, MPPEl, MPZL1, MRPL3, MRPL45, MRPL55, MRPS28, MRVIl, MSANTD3, MSC, MSH2, MSH4, MSH6, MSL3, MSMOl, MSRB3, MTAP, MTERF3, MTERFDl, MTHFDIL, MTMR3, MTMR9, MTRR, MUM1l, MVD, MVK, MXRA5, MYADM, MYB, MYCBP2, MYLK, MYOlD, MYO9B, MYOF, NA, NAA3S5, NAALADL2, NADK, NAEl, NAGS, NASP, NAV1l, NAV2, NCOAl, NCOA3, NCOA4, NCSTN, NDNF, NEDD4, NELFA, NEOl, NEURLIB, NF2, NFASC, NFE2L1, NFXl, NGF, NGFR, NHLH1I, NIDl, NID2, NIPAl, NKX3-1, NLGN1, NLN, NOL10, NOMO3, NOTCH3, NOTUM, NOVA2, NOX4, NPEPPS, NRDl, NREP, NRGl, NRROS, NSUN4, NT5C2, NT5E, NTNGl, NUDTA4, NUP153, NUP35, NUP5SO, NUPL1, NUSAPl, OCLN, ODF2, OLR1, 0OS9, OSBPL3, OSBPL6, OSBPL10, OSMR, OXCT1l, OXCT2, P4HAl, P4HB, PABPC1, PAIP2B, PAK4, PAPD4, PARD3, PARN, PARP14, PARP4, PARVB, PAX6, PBLD, PBX3, PCBP2, PCCB, PCDH1I0, PCDHGB3, PCGF3, PCMI1, PCMTD2, PCNXL2, PCSK9, PDEIC, PDE3A, PDE4A, PDES5SA, PDE7A, PDGFD, PDGFRB, PDLIM7, PDS5B, PDXDCl, PDXDC2P, PEAR1I, PELIl, PEPD, PEX5, PFKP, PHACTR3, PHFl19, PHF8, PHRFl, PHTF2, PI4K2A, PIEZOl, PIGN, PIGU, PIK3C2B, PIK3CD, PIK3RlI, PIKFYVE, PIM2, PITPNA, PITPNB, PITPNM1, PITPNM3, PLAU, PLEC, PLEK2, PLEKHAl, PLEKHA6, PLEKHB2, PLEKHH2, PLSCRlI, PLSCR3, PLXNB2, PLXNC1, PMS1, PNISR, PODN, POLE3, POLN, POLRIA, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2F1, PPAPDCIA, PPARA, PPARG, PPFIBPl, PPIPS5Kl, PPIP5K2, PPM1E, PPPIRI2A, PPPIR26, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R2, PRKCA, PRKDC, PRKG1, PRMT1, PRNP, PRPF3l, PRPH2, PRRG4, PRSS23, PRUNE2, PSMA4, PSMCl1, PSMD6, PSMD6-AS2, PTCHl, PTGIS, PTK2B, PTPNI1A4, PTX3, PUF60, PUS7, PVR, PXK, PXN, OKI, RAB2B, RAB30, RAB34, RAB38, RAB44, RADl, RAD9B, RAD23B, RAFl, RALB, RAPIGDSI1, RAPGEF1, RARG, RARS, RARS2, RASIPl, RASSF8, RBBP8, RBCK1, RCOR3, RBFOX2, RBKS, RBM10, RDX, RERE, RFTN1, RFWD2, RFX3-AS1, RGCC, RGL1, RGS10, RGS3, RIFl, RNFl4, RNF19A, RNF130, RNF144A, RNF213, RNF38, RNFTl, RORl, ROR2, RPAl, RPF2, RPL10, RPS10, RPS6KB2, RPS6KCl, RRBPl, RWDD4, SAMD4A, SAMD9, SAMD9L, SARIA, SART3, SCAF4, SCAF8, SCARNA9, SCD, SCLT1, SCOl, SDCBP, SEC14L1, SEC22A, SEC24A, SEC24B, SEC61Al, SENP6, SEPT9, SERGEF, SERPINE2, SFl, SF3B3, SGIP1, SGK3, SGMS1, SGOL2, SGPL1, SH2B3,
Tabela 12 SH3RF1, SH3YL1l, SHROOM3, SIGLEC10, SKA2, SKIL, SKPl, SLC12A2, SLC24A3, SLC25A16, SLC25A17, SLC34A3, SLC35F3, SLC39A3, SLC39A10, SLC4A4, SLC4A11, SLC41Al, SLC44A2, SLC46A2, SLC6A1l5, SLC7A6, SLC7A8, SLC7Al1, SLC9A3, SLIT3, SMARCA4, SMARCC2, SMCA4, SMC6, SMCHDl, SMG1l, SMG1P3, SMOX, SMPD4, SMTN, SMYD3, SMYD5, SNAP23, SNED1l, SNHG16, SNX7, SNX14, SNX24, SNX7, SOCS2, SOCS6, SOGA2, SON, SORBS2, SORCS1, SORCS2, SOS2, SOX7, SPATAIS8, SPATA20, SPATA5, SPATS2, SPDYA, SPEF2, SPG20, SPIDR, SPINK5, SPRED2, SPRYD7, SQLE, SQRDL, SQSTM1, SRCAP, SREBFl, SRGAP1, SRRM1, SRSF3, SSBPl, STAC2, STARD4, STAT1, STAT3, STAT4, STAU1, STC2, STEAP2, STK32B, STRAD8, STRIPl, STRN4, STS, STX16, STXBP4, STXBP6, SULFl, SUPT20H, SVEPl, SYNEl, SYNE2, SYNGR2, SYNPO, SYNPO2, SYNPO2L, SYT15, SYTL2, TACCl, TAF2, TAGLN3, TANC2, TANGO6, TARBPl, TARS, TASPl, TBC1ID15, TBCA, TBLIXRI1, TBL2, TCFl12, TCF4, TCF7L2, TEKT4P2, TENCl, TENM2, TEPl, TETI1, TET3, TEX21P, TFCP2, TGFA, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBRI1, TGFBRAP1, TGM2, THADA, THAP4, THBS2, THRB, TIAM1, TIMP2, TJAP1, TJIP2, TLE3, TLKl, TMC3, TMEM67, TMEM102, TMEM119, TMEM134, TMEM154, TMEMI89-UBE2V1l, TMEM214, TMEM256-PLSCR3, TMEM47, TMEM5O0B, TMEM63A, TMX3, TNC, TNFAIP3, TNFAIP8L3, TNFRSF12A, TNFRSFl14, TNIPl, TNKSIBPl, TNPO3, TNRCI18Pl, TNS1, TNS3, TNXB, TOEl, TOMM40, TOMM5, TOPORS, TP53AIP1l, TP5S3INPl, TPRGl, TRAF3, TRAK1, TRAPPC12, TRIBl, TRIM2, TRIM23, TRIM26, TRIM28, TRIMG65, TRIM66, TRMTIL, TRPC4, TRPSl, TSC2, TSHZl, TSHZ2, TSPAN1I1, TSPAN18, TSPAN2, TSPAN7, TSSK3, TTC7A, TTC7B, TUBB2C, TUBB3, TUBEl, TXNIP, TXNLl, TXNL4B, TXNRDl, TYW5, U2ZSURP, UBAP2L, UBE2D3, UBE2G2, UBE2L3, UBE2Vl, UBN2, UBQLN4, UCHL5, UHMK1, UHRFIBP1L, UNC13B, UNC5B, URGCP, URGCP-MRPS24, USP19, USP7, USP27X, UVRAG, VANGL1, VARS2, VAV2, VCL, VDAC2, VIM-ASI1, VIPAS39, VPS13A, VPS29, VPS41, VPS51, VSTM2L, VWA8, VWF, WDRI19, WDR27, WDR37, WDR48, WDR90, WDR91, WHSC2, WIPFl, WISP1, WNK1, WNT5B, WNT10B, WSBl, WWTR1, XDH, XIAP, XRN2, YAP1, YDJC, YES1, YPEL5, YTHDF3, 72724749, ZAK, ZBTBlO, ZBTB24, ZBTB26, ZBTB7A, ZC3H12C, ZC3H14, ZC3H18, ZCCHC5, ZCCHC8, ZCCHCll1, ZEBl, ZEB2, ZFAND1, ZFAND5, ZFP82, ZHX3, ZMIZl, ZMIZI-ASl, ZMIZ2, ZMYM2, ZNF12, ZNF138, ZNF148, ZNF208, ZNF212, ZNF219, ZNF227, ZNF232,
Tabela 12 O ZNF24, ZNF268, ZNF28, ZNF280D, ZNF281, ZNF335, ZNF350, ZNF37A, | ZNF37BP, ZNF395, ZNF426, ZNF43l1, ZNF583, ZNF618, ZNF621, ZNF652, ZNF655, ZNF660, ZNF674, ZNF680, ZNF730, ZNEF74, ZNEF764, ZNF777, ZNE7T78, ZNF780A, ZNF7804A, ZNF79, ZNF827, ZNF836 ZNF837, ZNF839, ZNF91 e ZSCAN25 Métodos para prevenir e/ou tratar doenças
[00439] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico (p. ex., um transcrito de mRNA ou proteína), em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3": um sítio de splice 5', um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3'. Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00440] Em certos aspectos, o gene é qualquer um dos genes aqui descritos. Em certos aspectos, o gene contém uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico não endógeno. Em um aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico (p. ex., um mRNA, transcrito de RNA ou proteína) aqui descrito, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00441] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico aqui descrito (p. ex., um mRNA, transcrito de RNA ou proteína), em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00442] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico (p. ex., um mRNA, transcrito de RNA ou proteína) aqui descrito, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um sítio de splice 5', um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00443] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença associada com a expressão anormal de um produto gênico aqui descrito (p. ex., um mRNA, transcrito de RNA ou proteína), compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos.
[00444] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3": um sítio de splice 5', um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5", um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00445] Em certos aspectos, o gene é qualquer um dos genes aqui descritos. Em certos aspectos, o gene contém uma sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico não endógeno. Em um aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IT), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00446] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (II), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um sítio de splice 5', um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00447] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um sítio de splice 5', um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor contém no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00448] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito são diminuídas após a administração de um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos.
[00449] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual uma variação no nível de expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (IL) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3": um sítio de splice 5', um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3'. Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3": um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00450] Em certos aspectos, o gene é qualquer um dos genes aqui descritos. Em certos aspectos, o gene contém uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico não endógeno. Em um aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00451] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um sítio de splice 5', um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5” para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00452] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o transcrito do RNA precursor, transcrito a partir do gene, compreende um REMS intrônico, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, O transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3": um sítio de splice 5', um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. Em outro aspecto específico, o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um REMS intrônico, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3". Em outro aspecto específico o transcrito do RNA precursor compreende no sentido 5' para 3': um REMS intrônico, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'.
[00453] Em outro aspecto, a invenção provê métodos para modificar o splicing do RNA a fim de prevenir e/ou tratar uma doença na qual a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene aqui descrito é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo humano ou não humano um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, uma, duas, três ou mais isoformas de RNA codificadas por um gene aqui descrito são diminuídas após a administração de um composto de Fórmula (TI), ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ver a seção de exemplos para obter informações adicionais referentes aos genes aqui descritos.
[00454] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir, tratar ou prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00455] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir, tratar ou prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos do DNA do íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00456] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir, tratar ou prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00457] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir, tratar ou prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron, sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00458] Em outro aspecto, a invenção provê um método para modificar o splicing de RNA a fim de prevenir, tratar ou prevenir e tratar uma doença em um indivíduo, em que a modulação (p. ex., aumento ou diminuição) na expressão de uma, duas, três ou mais isoformas de proteína codificadas por um gene é benéfica para a prevenção e/ou o tratamento da doença, em que o gene compreende uma sequência de nucleotídeos de DNA que codifica dois exons e um íntron sendo que a sequência de nucleotídeos do DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C, em que o método compreende administrar um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) ao indivíduo.
[00459] Em um aspecto específico, o gene é um gene descrito em uma tabela nesta invenção.
[00460] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (LI) ou sua forma que é administrado a um indivíduo é um composto aqui descrito.
[00461] Em um aspecto específico, os métodos aqui descritos para modificar o splicing do RNA, visando prevenir uma doença, previnem o início ou desenvolvimento de um ou mais sintomas da doença. Em outro aspecto, os métodos para prevenir uma doença aqui descritos previnem a recorrência da doença ou retardam a recorrência da doença. Em outro aspecto, os métodos para tratar uma doença aqui descritos exibem um, dois ou mais dos efeitos: (1) reduzem ou melhoram a gravidade da doença; (ii) inibem a progressão da doença; (iii) reduzem a hospitalização de um indivíduo; (iv) reduzem o período da hospitalização de um indivíduo; (v) aumentam a sobrevida de um indivíduo; (vi) melhoram a qualidade de vida de um indivíduo; (vii) reduzem o número de sintomas associados com a doença; (viii) reduzem ou melhoram a gravidade de um sintoma(s) associado(s) com a doença; (ix) reduzem a duração de um sintoma(s) associado(s) com a doença; (x) previnem a recorrência de um sintoma associado com a doença; (xi) inibem o desenvolvimento ou início de um sintoma da doença; e/ou (xii) inibem a progressão de um sintoma associado com a doença.
Construções gênicas artificiais
[00462] Além disso, a invenção provê construções gênicas artificiais compreendendo uma sequência de DNA que codifica exons e um ou mais íntrons, em que a sequência de nucleotídeos que codifica pelo menos um íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' e uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, e construções gênicas artificiais compreendendo uma sequência de RNA que compreende exons e um ou mais íntrons, em que pelo menos um íntron compreende no sentido 5' para 3': um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico. A sequência de DNA aqui descrita pode ser ou ser derivada de, por exemplo, uma sequência de DNA genômico ou um análogo de DNA desta. A sequência do RNA aqui descrita pode ser ou ser derivada de, por exemplo, um transcrito do RNA precursor ou um análogo de RNA desta. Neste relatório descritivo, o termo “construção gênica artificial” refere-se a uma construção gênica de DNA ou RNA que compreende uma sequência de nucleotídeos não encontrada na natureza.
[00463] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de RNA compreendendo dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que a sequência de nucleotídeos do RNA do íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um iREMS, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00464] Em outro aspecto, é provida uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de RNA compreendendo dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que a sequência de nucleotídeos do RNA do íntron compreende no sentido 5' para 3": um iREMS, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00465] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de RNA compreendendo dois exons e um íntron, em que a sequência do RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A.
[00466] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de RNA compreendendo dois exons e um íntron, em que a sequência do RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B.
[00467] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de RNA compreendendo dois exons e um íntron, em que a sequência do RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C.
[00468] Em outro aspecto, a invenção provê uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5", uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00469] Em outro aspecto, é provida uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00470] Em outro aspecto, é provida uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A.
[00471] Em outro aspecto, é provida uma construção gênica artificial que compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B.
[00472] Em outro aspecto, é provida uma construção gênica artificial compreendendo uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C.
[00473] Em um aspecto, a invenção provê construções gênicas artificiais que compreendem um REMS intrônico. Em um aspecto, uma construção gênica artificial compreende DNA genômico ou DNA codificador de exons e um, dois ou mais íntrons, em que uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, o qual pode ser a montante ou a jusante de uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', é introduzida na sequência de nucleotídeos que codifica um íntron por engenharia genética. Em outro aspecto, uma construção gênica artificial compreende DNA codificador exons e um, dois ou mais íntrons, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um íntron compreende uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, uma sequência de nucleotídeos que codifica sítio(s) de splice 3'e a sequência de nucleotídeos que codifica ponto(s) de ramificação, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, o qual pode ser a montante ou a jusante de pelo menos uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e pelo menos uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', é introduzida na sequência de nucleotídeos que codifica o íntron por engenharia genética. Em outro aspecto, uma construção gênica artificial compreende DNA codificador de exons e um, dois ou mais íntrons, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um íntron compreende uma sequência de nucleotídeos que codifica sítio(s)
de splice 3'e uma sequência de nucleotídeos que codifica ponto(s) de ramificação, em que uma sequência de nucleotídeos que codifica um íntron é modificada para introduzir uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico.
Em alguns aspectos, uma construção gênica artificial compreende uma sequência de DNA que é modificada para introduzir uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, em que a localização do REMS intrônico é como ilustrada em qualquer uma das Figuras 1A-1C.
Em certos aspectos, a sequência de DNA escolhida a ser utilizada na produção de uma construção gênica artificial pode conter uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico e uma sequência adicional de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, ou sequências de ponto de ramificação ou de sítio de splice 3' são introduzidas.
Em aspectos específicos, a sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico ou uma sequência de ponto de ramificação ou de sítio de splice 3' é uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico não endógeno ou uma sequência de ponto de ramificação ou sítio de splice 3', ou seja, uma sequência não encontrada naturalmente na sequência de DNA da construção gênica artificial.
Em certos aspectos, a construção gênica artificial compreende outro elementos, como um promotor (p. ex., um promotor constitutivo, induzível ou tecido- específico), um sítio poli(A), um sítio de terminação da transcrição e sítio(s) de ligação da transcrição.
Em certos aspectos, a construção gênica artificial compreende pelo menos as sequências para codificar uma proteína terapêutica.
Em alguns aspectos, a construção gênica artificial compreende pelo menos um REMS intrônico para um gene aqui descrito.
Em certos aspectos, a construção gênica artificial compreende pelo menos os exons de um gene repórter detectável, como proteína verde fluorescente (GFP), proteína amarela fluorescente (YFP), proteína vermelha fluorescente, beta galactosidase, luciferase de Renilla, luciferase de vagalume, etc.
[00474] Em certos aspectos, uma construção gênica artificial é produzida como segue: uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico é introduzida em uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação intrônico e um sítio de splice 3' intrônico existentes no DNA genômico ou DNA, em que p DNA codifica dois ou mais exons e um ou mais íntrons, sendo que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico está a montante de uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e um sítio de splice 3'. Em alguns aspectos, uma construção gênica artificial é produzida como segue: uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico é introduzida a montante de uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e um sítio de splice 3' de DNA genômico ou DNA, em que o DNA codifica dois ou mais exons e um íntron(s). Em um aspecto específico, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico é introduzida internamente dentro de uma sequência de nucleotídeos que codifica um íntron. Em certos aspectos, uma construção gênica artificial é produzida como segue: uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' são introduzidas em um cDNA, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico pode ser a montante do ponto de ramificação e do sítio de splice 3', respectivamente; ou pode ser a jusante do sítio de splice 3' e do ponto de ramificação, respectivamente.
A sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico funciona como um sítio de splice 5'. Em certos aspectos, a sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico está internamente dentro de um íntron.
Em um aspecto específico, o DNA genômico ou o DNA escolhido para uso na produção de uma construção gênica artificial não contém um ou mais dentre uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico ou uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação ou uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3'". Em certos aspectos, o DNA genômico ou o DNA escolhido para uso na produção de uma construção gênica artificial contém um REMS intrônico e um REMS intrônico adicional é introduzido.
Em alguns aspectos, deve-se tomar cuidado quando introduzir uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico em uma sequência de DNA de modo a não afetar uma fase de leitura aberta ou introduzir um códon de parada.
A introdução de uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico em uma sequência de DNA pode resultar ou não em uma troca de aminoácido em nível de proteína.
Em certos aspectos, a introdução de uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico em uma sequência de DNA resulta em uma troca de aminoácido em nível de proteína.
Em alguns aspectos, essa troca de aminoácido é uma substituição conservadora de aminoácido.
Em outros aspectos, a introdução de uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico em uma sequência de DNA não resulta em uma troca de aminoácido em nível de proteína.
Técnicas conhecidas por quem é versado no assunto podem ser utilizadas para introduzir um REMS intrônico e outro elementos, como uma sequência de ponto de ramificação ou uma sequência de sítio de splice 3' em uma sequência de DNA, p. ex., podem ser utilizadas técnicas de edição gênica como a abordagem CRISPR-Cas, nucleases efetoras semelhantes a ativadores de transcrição (Transcription Activator-Like Effector Nucleases, TALENS), ou nucleases dedo de zinco (ZENs).
[00475] Em certos aspectos, uma construção gênica artificial compreende uma sequência de RNA compreendendo exons e um, dois ou mais íntrons, em que um sítio de splice 5' de REMS intrônico, que está a jusante de um sítio de splice 3', é introduzido em um íntron por engenharia genética. Em outro aspecto, uma construção gênica artificial compreende uma sequência de RNA compreendendo exons e um, dois ou mais íntrons, em que um íntron compreende um sítio de splice 5'(s), sítio(s) de splice 3' e ponto(s) de ramificação(s), em que um REMS intrônico, que está a montante de um sítio de splice 3', é introduzido em um íntron por engenharia genética. Em outro aspecto, uma construção gênica artificial compreende uma sequência de RNA compreendendo exons e um, dois ou mais íntrons, em que um íntron compreende sítio(s) de splice 3' e ponto(s) de ramificação, em que um íntron é modificado para introduzir um REMS intrônico. Em aspectos específicos, o REMS intrônico não é endógeno, ou seja, não é encontrado naturalmente na sequência do RNA da construção gênica artificial. Em certos aspectos, a construção gênica artificial compreende outro elementos, como um promotor (p. ex., um promotor tecido- especifico ou um promotor expresso constitutivamente), região não traduzida 5'/, região não traduzida 3', sítio(s) de ligação para Pproteína(s) que se ligaí(m) ao RNA e regula(m) o reconhecimento e catálise de sítios de splice (5' e 3"), pequena (s) molécula(s) sensora(s) de RNA, p. ex., riboswitches,
estruturas haste-alça e/ou sítios internos de entrada de ribossomo (IRES) e os semelhantes. Em certos aspectos, a construção gênica artificial compreende pelo menos os íntrons de um gene que codifica uma proteína terapêutica. Em alguns aspectos, a construção gênica artificial compreende pelo menos os íntrons de um gene aqui descrito. Em um aspecto específico, o transcrito de RNA escolhido para ser utilizado na produção de uma construção gênica artificial não contém um REMS intrônico. Em certos aspectos, o transcrito de RNA escolhido para uso na produção de uma construção gênica artificial contém um REMS intrônico e um REMS exônico ou intrônico adicional é introduzido. Em outros aspectos, a construção gênica artificial compreende pelo menos um íntron e dois exons de um gene repórter detectável, como proteína verde fluorescente (GFP), proteína amarela fluorescente (YFP), proteína vermelha fluorescente, beta galactosidase, luciferase de Renilla, luciferase de vagalume, etc.
[00476] Em certos aspectos, uma construção gênica artificial é produzida como segue: um REMS intrônico é introduzido em um sítio de splice 5' existente do RNA precursor, em que o RNA compreende dois ou mais exons e um ou mais íntrons, sendo que um REMS intrônico está a montante de uma sequência de ponto de ramificação e uma sequência de sítio de splice 3". Em alguns aspectos, uma construção gênica artificial é produzida como segue: um REMS intrônico é introduzido a montante de um sítio de splice 3' de um RNA precursor, em que o RNA compreende dois ou mais exons e íntron(s). Em um aspecto específico, o REMS intrônico é introduzido internamente dentro de um íntron. Em certos aspectos, uma construção gênica artificial é produzida como segue: um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico são introduzidos em um mRNA, em que o REMS pode estar a jusante ou a montante do ponto de ramificação e do sítio de splice 3'. O REMS intrônico funciona como um sítio de splice 5". Em certos aspectos, o REMS intrônico está localizado em um íntron. Em alguns aspectos, deve-se tomar cuidado quando introduzir um REMS intrônico em uma sequência de RNA de modo a não afetar uma fase de leitura aberta ou introduzir um códon de parada. A introdução de um REMS intrônico em um transcrito de RNA pode resultar ou não em uma troca de aminoácido em nível de proteína. Em certos aspectos, a introdução de um REMS intrônico em um transcrito de RNA resulta em uma troca de aminoácido em nível de proteína. Em alguns aspectos, essa troca de aminoácido é uma substituição conservadora de aminoácido. Em outros aspectos, a introdução de um REMS intrônico em um transcrito de RNA não resulta em uma troca de aminoácido em nível de proteína. Técnicas conhecidas por quem é versado no assunto podem ser utilizadas para introduzir um REMS intrônico e outro elementos, como um ponto de ramificação ou um sítio de splice 3' em um transcrito de RNA.
[00477] Em alguns aspectos, uma construção gênica artificial está presente em um vetor viral (p. ex., um vírus adenoassociado (AAV), vírus adenoassociado autocomplementar (SCAAV), adenovírus, retrovírus, lentivírus (p. ex., vírus da imunodeficiência símia, vírus da imunodeficiência humana ou vírus da imunodeficiência humana modificado), vírus da doença de Newcastle (NDV), vírus da herpes (p. ex., vírus herpes simplex), alfavírus, vírus Vaccinia, etc.), um plasmídeo ou outro vetor
(p. ex., vetores não virais, como lipoplexos, lipossomas, polimerossomas ou nanopartículas).
[00478] Em alguns aspectos, a construção gênica artificial é uma molécula de RNA modificada para permitir a absorção celular. Em certos aspectos, a construção gênica artificial é uma molécula de RNA contendo pseudouridina ou outros nucleotídeos modificados/artificiais para reforçar a absorção celular e a expressão gênica.
[00479] O uso de uma construção gênica artificial aqui descrita em terapia gênica permite regular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida a partir da construção, dependendo da presença de um composto aqui descrito. O composto é essencialmente um comutador regulável que, dependendo "da quantidade e duração da dose do composto, regula a quantidade e o tipo de proteína produzida.
[00480] Em certos aspectos, um transcrito de RNA, transcrito a partir de uma construção gênica artificial que é DNA, não produziria ou produziria substancialmente menos proteína funcional na presença de um composto aqui descrito do que a quantidade de proteína funcional produzida na ausência de um composto aqui descrito. Por exemplo, se a construção gênica artificial compreender uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, o qual está a jusante de um intrônico sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', então a criação de um exon intrônico resultaria, no final, em menor quantidade da proteína original (ou seja, a proteína produzida quando o splicing do RNA não é modificado) que está sendo produzida na presença de um composto aqui descrito. Alternativamente, em certos aspectos, um transcrito de RNA,
transcrito a partir de uma construção gênica artificial que é DNA, produziria ou produziria substancialmente menos proteína funcional na presença de um composto aqui descrito do que a quantidade de proteína funcional produzida na ausência de um composto aqui descrito.
[00481] Em certos aspectos, uma construção gênica artificial ou vector compreendendo uma construção gênica artificial é utilizada em cultura celular. Por exemplo, em célula(s transfectada (s) com uma construção gênica artificial ou transduzida(s) com um vetor que compreende uma construção gênica artificial, a quantidade e o tipo de uma proteína produzida a partir da construção gênica artificial pode ser modulada ou modificada dependendo se um composto aqui descrito é colocado ou não em contato com a(s) célula(s) transfectada(s). Por exemplo, se a construção gênica artificial compreender uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, o qual está a jusante de uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', então a probabilidade de produzir um exon intrônico seria menor na ausência do composto em relação à presença do composto. Assim, o uso de uma construção gênica artificial aqui descrita permite regular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida a partir da construção, dependendo se um ou composto aqui descrito está presente ou não. Em outras palavras, um composto aqui descrito é essencialmente um comutador que regula a quantidade e o tipo de proteína produzida. Essa regulação da produção de proteína poderia ser útil, p. ex., quando se tenta avaliar o papel de certos genes ou os efeitos de certos genes sobre vias. A quantidade da proteína produzida pode ser modificada tendo por base a quantidade de um composto aqui descrito que é colocada em contato com a célula transfectada e/ou por quanto tempo o composto fica em contato com a célula transfectada.
[00482] Em certos aspectos, um animal (p. ex., um animal não humano, como um camundongo, rato, mosca, etc.) é modificado por engenharia genética para conter uma construção gênica artificial ou um vetor que compreende uma construção gênica artificial. Técnicas conhecidas por quem é versado no assunto podem ser utilizadas para engenharia genética desses animais. A quantidade de proteína produzida por esse animal modificado pode ser regulada por um composto aqui descrito ser administrado ou não ao animal. A quantidade da proteína produzida pode ser titulada com base na dose e/ou na duração da administração de um composto aqui descrito ao animal modificado. Em certos aspectos, a construção gênica artificial codifica um gene repórter detectável, como proteína verde fluorescente (GFP), proteína amarela fluorescente (YFP), proteína vermelha fluorescente, beta galactosidase, luciferase de Renilla, luciferase de vagalume, etc. De acordo com esse aspecto, o animal modificado podem ser utilizadas para monitorar o desenvolvimento em estágios diferentes, visualizar a função de tecidos, etc. Em outros aspectos, a construção gênica artificial codifica um produto gênico terapêutico, tal como aqui descrito. De acordo com esse aspecto, o animal modificado podem ser utilizado para monitorar o desenvolvimento em estágios diferentes ou em estudos de biologia funcional onde uma determinada proteína ou isoforma da proteína precisa ser expressa somente por um período de time e não constitutivamente, etc.
[00483] Em certos aspectos, uma construção gênica artificial ou um vetor que compreende uma construção gênica artificial são usados em terapia gênica. Exemplos não limitantes de vetores incluem, entre outros, plasmídeos e vetores virais, como vetores derivados de retrovírus, adenovírus, vírus adenoassociados e baculovírus com replicação defeituosa. O vetor pode ser vetor de DNA ou, de preferência, vetor de DNA. Terapia gênica
[00484] Em outro aspecto, as construções gênicas artificiais ou vetores que compreendem uma construção gênica artificial podem ser utilizados em terapia gênica. O uso de uma construção gênica artificial aqui descrito na terapia gênica permite regular a quantidade e o tipo de uma proteína produzida a partir da construção, dependendo se um composto aqui descrito está presente ou não. O composto é essencialmente um comutador que regula a quantidade e o tipo de proteína produzida.
[00485] Em certos aspectos providos, um transcrito de RNA, transcrito a partir de uma construção gênica artificial que é DNA, produziria substancialmente mais proteína funcional na presença de um composto aqui descrito do que a quantidade de proteína funcional produzida na ausência de um composto aqui descrito. Por exemplo, uma construção gênica artificial ou vetor que compreende uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, o qual está a jusante de uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', tem menor probabilidade de produzir um exon intrônico na ausência de um composto aqui descrito. Se a proteína produzida como resultado da inclusão do iExon for uma proteína funcional, então o resultado da administração do composto seria, no final,
mais da proteína funcional sendo produzida a partir da construção gênica artificial. Assim, uma construção gênica artificial ou um vetor que compreende uma construção gênica artificial pode ser útil no tratamento e/ou prevenção de certas condições ou doenças associadas com genes quando a construção ou vetor aumenta a probabilidade de produção de um exon intrônico na presença de um composto aqui descrito. As condições ou doenças podem incluir aquelas descritas no presente.
[00486] Alternativamente, em certos aspectos, um transcrito de RNA, transcrito a partir de uma construção gênica artificial que é DNA, produziria substancialmente menos proteína funcional na presença de um composto aqui descrito do que a quantidade de proteína funcional produzida na ausência de um composto aqui descrito. Por exemplo, uma construção gênica artificial Ou vector, compreendendo uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, tem maior probabilidade de produzir um exon intrônico na presença de um composto aqui descrito. Se a proteína produzida como resultado da inclusão do iExon não for uma proteína funcional, mas se a proteína produzida sem a inclusão do iExon é uma proteína funcional, então o resultado da administração do composto seria a redução na produção de uma proteína funcional. Entretanto, na ausência de um composto aqui descrito, ocorreria splicing normal, e a produção da proteína funcional não seria reduzida. A quantidade e o tipo da proteína produzida podem ser titulados tendo por base a dose e duração da administração do composto. Em um aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de RNA incluindo dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que a sequência de nucleotídeos do RNA do íntron compreende no sentido 5' para 3': um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3', um iREMS, um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, sendo que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00487] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de RNA incluindo dois exons e um íntron, em que um primeiro exon está a montante do íntron e um segundo exon está a jusante do íntron, em que a sequência de nucleotídeos do RNA do íntron compreende no sentido 5" para 3': um iREMS, um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, sendo que r é adenina ou guanina ené qualquer nucleotídeo.
[00488] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de RNA incluindo dois exons e um íntron, em que a sequência do RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A.
[00489] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de RNA incluindo dois exons e um íntron, em que a sequência do RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B.
[00490] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de RNA incluindo dois exons e um íntron, em que a sequência do
RNA compreende elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C.
[00491] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 5', uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro ponto de ramificação, uma sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro sítio de splice 3', uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um segundo sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende uma sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00492] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica um primeiro exon está a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron e a sequência de nucleotídeos que codifica um segundo exon está a jusante da sequência de nucleotídeos que codifica o íntron, em que a sequência de nucleotídeos que codifica o íntron compreende no sentido 5' para 3': uma sequência de nucleotídeos que codifica um iREMS, uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3', em que a sequência de nucleotídeos que codifica o iREMS compreende um sequência de DNA GAgtrngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo.
[00493] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1A.
[00494] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1B.
[00495] Em outro aspecto específico, a construção gênica artificial utilizada em terapia gênica compreende uma sequência de DNA que codifica dois exons e um íntron, em que a sequência de DNA codifica elementos exônicos e intrônicos ilustrados na Figura 1C.
[00496] Uma construção gênica artificial, um vetor compreendendo a construção gênica artificial ou uma molécula de RNA compreendendo uma construção gênica artificial modificada para permitir a absorção celular pode ser introduzido em células ou administrado diretamente a pacientes. Em um aspecto, uma construção gênica artificial ou um vetor que compreende a construção gênica artificial é introduzido em células ex vivo ou in vivo. Em um aspecto específico, uma construção gênica artificial ou vetor é introduzido em célula(s) ex vivo e a(s)
célula(s) pode(m) ser administrada(s) a um indivíduo. Várias técnicas conhecidas por quem é versado no assunto podem ser utilizadas para introduzir uma construção gênica artificial ou vetor compreendendo a construção gênica artificial em célula(s), como eletroporação, transfecção, transformação, etc. Em outro aspecto, uma construção gênica artificial ou vetor compreendendo a construção gênica artificial é administrado a um indivíduo. A construção gênica artificial ou vetor compreendendo a construção gênica artificial pode ser administrado a um indivíduo por qualquer técnica conhecida por quem é versado no assunto, Pp. ex., por via intramuscular, intravenosa, subcutânea, intradérmica, tópica, intratecal, intraperitoneal, intratumoral, etc. Em alguns aspectos, a construção gênica artificial ou p vetor compreendendo a construção gênica artificial é administrado a um indivíduo por via sistêmica. Em outros aspectos, a construção gênica artificial ou o vetor compreendendo a construção gênica artificial é administrado a um indivíduo por via local. Modificação de genes endógenos
[00497] Em outro aspecto, a invenção provê método para modificar um gene endógeno para que o gene resultante contenha uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico, ou contenha uma sequência de nucleotídeos adicional que codifica um REMS intrônico (em outras palavras, um REMS intrônico não encontrado naturalmente no gene endógeno, ou seja, um REMS intrônico não endógeno). Em um aspecto específico, a invenção provê métodos para modificar um gene endógeno de modo que o gene resultante contenha uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico e contenha uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3'” a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico.
[00498] Neste relatório descritivo, o termo “gene endógeno” refere-se a um gene encontrado naturalmente em uma célula ou ser vivo. Técnicas conhecidas por quem é versado no assunto podem ser utilizadas para introduzir qualquer um, dois ou todos os seguintes: um ponto de ramificação, um sítio de splice 3' e um REMS intrônico em um gene endógeno, p. ex., a abordagem CRISPR- Cas approach, TALEN ou ZEN podem ser utilizadas. Em certos aspectos, uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 5' existente pode ser substituída por um REMS intrônico ou um REMS intrônico pode ser inserido internamente dentro de um íntron. Em alguns aspectos, deve-se tomar cuidado quando introduzir uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico em um gene endógeno de modo que não afete uma fase de leitura aberta ou introduza um códon de parada. A introdução de uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico em um gene endógeno pode resultar ou não em uma troca de aminoácido em nível de proteína. Em certos aspectos, a introdução de uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico em um gene endógeno resulta em uma troca de aminoácido em nível de proteína. Em alguns aspectos, essa troca de aminoácido é uma substituição conservadora de aminoácido. Em outros aspectos, a introdução de uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico em um gene endógeno não resulta em uma troca de aminoácido em nível de proteína.
kits
[00499] Em um aspecto, a invenção provê kits que compreendem, em um recipiente, uma construção gênica artificial ou um vetor que compreende uma construção artificial. Em certos aspectos, os kits compreendem ainda um composto aqui descrito, em um recipiente separado, e/ou um controle negativo, tal como solução salina com tampão fosfato ou um composto que não reconhece um REMS intrônico, em um recipiente separado. Em um aspecto específico, os kits compreendem ainda um controle positivo, como um composto aqui descrito como controle positivo. Em alguns aspectos, os kits compreendem ainda primers e/ou anticorpos, em um ou mais recipientes separados, para avaliar a produção de um transcrito de mRNA a partir de uma construção gênica artificial e/ou a produção de proteína resultante.
[00500] Em outro aspecto, a invenção provê kits compreendendo, em um ou mais recipientes, os componentes e/ou reagentes necessários para produzir uma construção gênica artificial e/ou um vetor que compreende uma construção gênica artificial. Em outro aspecto, a invenção provê kits compreendendo, em um ou mais recipientes, os componentes e/ou reagentes necessários para modificar um gene endógeno de modo que este contenha uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico ou uma sequência de nucleotídeos adicional que codifica um REMS intrônico (em outras palavras, um REMS não encontrado naturalmente no gene endógeno, ou seja, um REMS não endógeno). Em outro aspecto, a invenção provê kits compreendendo, em um ou mais recipientes, os componentes e/ou reagentes necessários para modificar um gene endógeno de modo que o gene resultante contenha uma sequência de nucleotídeos que codifica um REMS intrônico e contenha uma sequência de nucleotídeos que codifica um ponto de ramificação e uma sequência de nucleotídeos que codifica um sítio de splice 3' a montante da sequência de nucleotídeos que codifica o REMS intrônico. Em alguns aspectos, os kits compreendem ainda primers e/ou anticorpos, em um ou mais recipientes separados, para avaliar a produção de um transcrito de mRNA a partir de um gene endógeno modificado e/ou a produção de proteína resultante.
[00501] Em outro aspecto, a invenção provê kits compreendendo, em um recipiente, um composto aqui descrito e instruções para uso. Em alguns aspectos, os kits compreendem ainda um controle negativo, como solução salina com tampão fosfato ou um composto que não reconhece um REMS intrônico, em um recipiente separado. Exemplos
[00502] Para descrever mais detalhadamente e como ajuda para o entendimento da presente descrição, são oferecidos os exemplos biológicos não limitantes a seguir para ilustrar mais completamente o âmbito da descrição, os quais não deverão ser interpretados especificamente como limitações ao âmbito da mesma. Considera-se que as variações da presente descrição que possam não ser conhecidas no presente ou que venham a ser desenvolvidas no futuro, cuja apuração caberia ao técnico no assunto, enquadram-se no âmbito da presente descrição e conforme a seguir reivindicadas. O exemplo abaixo ilustra a existência de um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (REMS) que é importante para o reconhecimento de um composto aqui descrito, e a ligação de tal composto ao REMS intrônico em um RNA precursor permite ou aprimora o splicing do RNA precursor, e sugere a utilidade do REMS intrônico em combinação com um composto aqui descrito para modificar o splicing de RNA e para modular a quantidade de um produto gênico.
Materiais e métodos
[00503] Tratamento das células: células GMO4856 de linfócitos foram diluídas em um meio composto por DMEM, FBS 10% e 1x Pen/Strep para uma concentração de 2,5º células/mL. 2 mL (500K células) foram semeados em placas de 6 cavidades e recuperados por 4h a 37 ºC, CO7 5%. Foram preparadas diluições do composto em estoque de 2x composto em meio (p. ex., para concentração final de 100 nM, preparar um estoque a 200 nM). Após a recuperação em 4h, 2 mL do estoque com 2x composto foram adicionados a cada cavidade, resultando em 4 mL/cavidade com concentração final de lx composto. As células foram incubadas por -20h a 37 ºC, CO7r 5%. Depois de incubadas, as células foram centrifugadas por 5 minutos a 1000 rpm. O sobrenadante foi removido a vácuo e as células foram ressuspensas em 350 upL de tampão RLT (com beta-mercapto-etanol 10 pL/mL, kit RNeasy). O RNA total foi isolado com o kit RNeasy Mini Kit da Qiagen de acordo com as instruções do fabricante. A concentração do RNA total resultante foi determinada utilizando Nanodrop e diluída com água até uma concentração final de 25 ng/upL.
[00504] RT-PCR de ponto final e RNAseq: Análise de mRNAs de splicing alternativo em células cultivadas
[00505] Células SH-SY5Y derivadas de uma biópsia de medula óssea de uma paciente do sexo feminino com neuroblastoma foram semeadas em placa, 600.000 células/cavidade, em 2 mL de DMEM com FBS 10% em placas de 6 cavidades, e incubadas por 4 horas em uma incubadora de cultura celular (37 ºC, CO7z 5%, 100% de umidade relativa). As células foram então tratadas com o Composto 64 em diferentes concentrações (em DMSO 0,1%) por 24 horas. Depois de removido o sobrenadante, as células foram lisadas em tampão RLT com B-mercaptoetanol e o RNA total foi extraído de acordo com o protocolo do fabricante (RNeasy Mini Kit, Qiagen, Inc.).
[00506] “RT-PCR em uma etapa foi realizada utilizando os reagentes AgPath-ID" One-Step RT-PCR (Life Technologies, Inc.) com 50 ng de RNA total de entrada. Foram utilizadas as condições seguintes para PCR: Etapa 1: 48 ºC (15 minutos), Etapa 2: 95 ºC (10 minutos), Etapa 3: 95 ºC (30 segundos), Etapa 4: 55 ºC (30 segundos), Etapa 5: 68 ºC (1 minuto), repetir as Etapas 3 a 5 para 34 ciclos, então manter a 4 C. A presença de iExons dentro de mRNAs de splicing alternativo foi identificada utilizando os primers listados nas Tabelas 13 a 19, que correspondem às Figuras 2, 3, 4 e 5. Os produtos de PCR foram separados em E-géis de agarose 2% (Life Technologies, Inc.), corados com brometo de etídio e visualizados com um sistema de captura de imagem (Gel imager, UVP). Os resultados para genes afetados por exons intrônicos gerados pelo tratamento com o Composto 64 são mostrados na Tabela 21 e Tabela 22, para células SH-SY5Y tratadas com o Composto 64 a 24 nm e 100 nm, respectivamente, e na Tabela 23 para células HD-1994 tratadas com o Composto 64 a 100 nm.
[00507] Para RNAsegq, células SH-SY5Y foram tratadas como descrito acima. O RNA total (3 ug) foi utilizado para preparação de uma biblioteca e sequenciamento de fitas de RNA. O mRNA foi enriquecido com microesferas oligo(dT) e, a seguir, fragmentado aleatoriamente pela adição de tampão de fragmentação, então o CcDNA foi sintetizado usando o molde do mRNA e primers de hexâmetros aleatórios, depois disso, um tampão de síntese personalizada de segunda fita (Illumina), dNTPs, RNase H e DNA polimerase I foram adicionados para iniciar a síntese da segunda fita. Depois de vários reparos de terminais, ligação e ligação com sequenciamento do adaptador, a biblioteca de cDNA de fita dupla foi completada através de seleção de tamanho e enriquecimento por PCR. As bibliotecas de RNA foram sequenciadas em um sequenciador HiSeq em >30M por amostra, então, leituras finais de pares com 150 nt foram geradas. As leituras contendo o adaptador da sequência foram removidas, e as demais leituras forma mapeadas contra o genoma humano (hgl9) utilizando o STAR (versão 2.5.1). Somente leituras de mapeamento único (com MAPQ>10) exibindo <5nt/100nt erros de pareamento e leituras devidamente pareadas foram utilizadas. O número de leituras na região da sequência de codificação (CDS) de genes codificadores de proteínas e na região exônica de genes não codificadores foram contados e analisados por DESeg2 (Love et al., 2014). Para a análise do splicing, foram contadas leituras para diferentes exons anotados ou não anotados, mas identificados por RNA-seq. Para cada exon, foi calculado o valor de Percent-Spliced-In (PSI) utilizando o percentual do número médio de leituras para apoiar a inclusão do exon entre todas as leituras apoiando a inclusão ou a exclusão de um exon. As diferenças no PSI entre duas amostras foram comparadas e o Teste Exato de Fisher foi utilizado para determinar a significância estatística. Aumento no PSI >5% e valor P <0,01 foram utilizados para selecionar exons intrônico estatisticamente significantes sendo incluídos pelo composto.
[00508] “Resultados: Oligonucleotídeos correspondendo a exons que flanqueiam o íntron onde um iExon está localizado foram utilizados para amplificar o RNA total purificado de células não tratadas (DMSO) ou tratadas com o Composto 64 (nos intervalos de dose de 10 nM, 1 puM ou 10 pM).
[00509] Os produtos resultantes foram corridos em gel agarose onde as bandas resultantes de interesse para cada gene são mostradas por pontas de setas claras e escuras, em que uma ponta de seta clara representa uma isoforma de exon na ocorrência de splicing endógeno do tipo selvagem; e, em que uma ponta de seta escura representa uma isoforma de exon com iExon incluído no MRNA, conforme mostrado nas Figuras 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B e 6A. Em todos os casos, o aumento da concentração do composto resultou no aparecimento de um produto de PCR com migração mais lenta contendo o exon intrônico derivado, onde as bandas adicionais vistas são produtos intermediários do splicing. O asterisco (*) em cada Figura representa um evento em que o exon direcionado foi omitido (skipped).
[00510] Tabela 13. Primers forward para a Figura 2
SEQ ID Gene Primer forward Sequência 5'-3' NO: ABCB 54-73 GCCGGCGGCTCCTGTTTITAC ANXA 101-120 AGTCGCTGTACCACGACATC 3636 ARL1 87-106-1a-KE GCTGCCGGATGTCTGATCTC 3637 ATG5 100-122-KE ACGAATTCCAACTTGTTTCACGC 3638 BECN 53-72 TTGACCATGCAATGGTGGCT 3639 Cl2o0rf4 cl20 40-58 GCCCAGGACTTCGGAACTA 3640 DENN 79-98-KE GATCCGGGACAGCCCTTGTA 3641 EVC 61-BO-KE GGCACTGAGGCAGGAAAAGC 3643 FAM1 54-72 GTCGGCGGAGTAGCAAGTG 3644 MMS22Lel4FI1 TGGTGTCTAAGAATGAGGAMATGGTA | 3646 PAPD 46-65-KE CCCGGAGCAGTGATGGTGAT 3648 PDXD 23-42 TGTGCCGTGTACCCTGTAAC 3649 SENP 12-36-KE TCAGAGTCTAAGAGAGATGGAGGTT | 3651 SF3B-9a 122-143-KE | CTGGTTGATGAGTTGGACAGCC 3652
L[sene — | reinos romena [semen rr [RO Gene Primer forward Sequência 5'-3' NO:
[00511] Tabela 14. Primers reverse para a Figura 2
[00512] Tabela 15. Primers forward para a Figura 3
[00513] Tabela 16. Primers reverse para a Figura 3
[00514] Tabela 17. Primers forward para a Figura 4 NO:
ACCAACGTTTCTCAC
[00515] Tabela 18. Primers reverse para a Figura 4
[00516] Tabela 19. Primers forward para a Figura 5
[00517] Tabela 20 - primers para a Figura 5
: SEQ ID ELMO 229-248-KE TAATGGATGCCAGGGGCCGT 3786 ENTPD1 ENTP 198-219-KE AACTTGTGTGAGAAGAACCCGC 3787 GNAQ 273-296-KE TTCTCAAAAGCAGACACCTTCTCC 3789 KIAALI524 | KIAMA 383-405-KE GCTTACTTCCATACCAGGAACCA 3790 L3MB 447-467-KE TGAGCACCTCCACCTTCATCC 3792 LRRC42 LRCC 339-359 GTAAGACATTGCCTTGGTTGC 3793 MMS1 260-280-KE TTCTCCAGGAGCAAGGTGTGA 3795 PMS1 285-308-KE ACATGAGAGCCATCTTGTGATCTG 3796 RPRF 218-237-KE TCGTTTACCTGTGTCTGCCG 3798 SKP1 290-314 TGTGAAGATGAGTTCAGATCCAAMAG 3799 STRN 171-190-4a-KE | TTGGACCGCATGTCGAGGAT 3801 SUPT 216-235-KE TGTTCTCGGCAGAGCCAAGC 3802 UBAP 218-237-KE CTCAGCCGTCCAGAAATGCT 3804 VDAC 147-168 AGCCCAACCTTGTGGCCTCCAG 3805 VPS2 203-220-KE CCGGTETEGCGATETGCAG 3806
[00518] Resultados: Os dados de RNA-seg para produção de iExon (APSIT) de acordo com o Teste Exato de Fisher (FET) em células SH-SY5Y tratadas com o Composto 64 a 24 nM (Tabela 21) e 100 nM (Tabela 22) e em células da linhagem HD-1994 de fibroblastos humanos normais tratadas com o Composto 64 a 100 nM (Tabela 23), fornecem a expressão relativa em Log2 da expressão do gene (Log2FC) para cada, onde NA representa “Não disponível”. Análise de dados de RNA-seq em células HD1994 obtida de Palacino, et al., (Nat. Chem. Bio., 2015, (11) 511-517; Número de acesso NCBI- SRA SRPOS5454).
[00519] O APSI para expressão modulada de transcritos de RNA identificados é representado por estrelas na Tabela 21, Tabela 22 e Tabela 23, onde uma estrela (*) representa < 25% de variação na expressão, duas estrelas (**) representam variação na expressão em uma faixa de >25% a <50% de variação, três estrelas (***) representam variação na expressão em uma faixa de >50% a < 75% de variação e quatro estrelas (****) representam variação na expressão em uma faixa de >75% a <100% de variação.
[00520] Tabela 21. Efeito do composto a 24 nm em células SHSY5Y inclusão [mes Ba |O as o [Roms [o [3 es o [as [e [E oa oo [Raro [O [E e o [Bar [Om [O Gas [oo [Bm ae [E se | oo [nosso [ro [O [Gen | oo [am [us [E e o [me [O [e ea | oo [Ler [ms [es o
[am [O o oas | os [Les Tr a ma [mz [Os o [eres | oo | [Bm [O o eo Fam a a e [me [Os rs e Too | [Boa [as rs ee [a Ta a re [rama [OB [O [ erooroa | oro | [ras [as TOTO e e
[rs [a [o ee | | [e Tas oro oa | Fa Te a ee [asno [OB eos eo | [es [as o os rs [oo [er 6rooncos | oro | [as as Geres | oo | [rms [e os oo | [a [O [o [oe | oo | [en [as os [mea [un O ro | oo | [reco [as O o oo | [aee [OR Gross | oo | [o [OR re ee [a [as o ee q [LD [a e ee [uno [O | om | oo | [mas [as os Jo
[an [O ass [O [ee | | [mea [o TR a | [E Ts a sa [Lar TOR Da sa [ns Tas Es ee [ss os ee [Lo [O o res | oo | [as as re e [Fone [a mese | oo | [oa [Os a ee [| reors [ao Ge | o [RR [Es o o [resto [as O or Je [ss [O e o 006 | oo | [sao [O o oo | [ear [Os [O [room | oo |
[mr [a [rooms To [me [O DT ee [vemos [e [ooo | oo | [en [us o e ee [reze [OR Os ee [men [Os [O 6roonmos Too | [as [as re ee [rms [Os O areas | | [mm [a os ma [orscemeesas [un [| rooms | oo | [a [es o is qo | [ae [O a | [aros [Os o a ee inclusão Pos O q e O [o Os [o [seas [a A re oo
[00521] Tabela 22. Efeito do composto a 100 nm em células SHSY5Y inclusão Fo Ts dr re ao [Gomes | Bo rsrs [o [ms [ro [or 22 To [man [ne | [oe [06 [o TO emos To [aa | as e sro [o [e TI E oro o Lone a O si [o as E oe inclusão [me [us [Os [O osa | os [am Cn [e eoea | 00 [am [as [on | oo [ma [so [O [Gas | oo [mea | o [| [O omss | 6 [Lam CE e e o Lona | oo [e Os [emo | os [e Tas nar | oe [me Os e [os | o [Ba Os e eo [o [ra | Bo [| [emo | oo inclusão [Gm [OR [O em | oo [Lan OR Ta eo [me ss | [nos | oo [an [us es [ Gonos | o [ez Rr [e [nes | oo [are | [es [os | 00 [me o e rosas [oo [ese e [12 | 00 inclusão [a [OR [A os | oo [Fome [| [nono | o [Ea [O [oem | o [LR a e [roses [o oa [Os e oa [so Os e os o [Gee e [noso [o [Oss Be DE O eo inclusão [Ga [On [O nos | oo [Ga O [e [esa | 6 Logs TR O o [OG a [O ronaes | 00 [eso RB [O O om [o [mea | a [eos [0,0 [omecmeesza | mo [| [roms [| oo [a [Os sr [Goes | oo [aros TO [eos [oo inclusão [o ns [o o as [um [rr es [o [seas | A om To
[00522] Tabela 23. Efeito do composto a 100 nM em células HD- 1994 [ar a [een [a [ne e O [ros [oe [ass As E cmo Too [a a [em [o Lo An o [Rm TO re ee
[em [de [5 [roer [= | [eos [O [es [0037 [010 | [ae Tas O oroos oro | [eus | [x | Grooscos | os | [Bm [a s rooscos Too | [Bu [as [ r [ Groosos | oo | [Bos [ne O [aros | 06 | [roca [ao [5 [| 1o0s=2o | 9,0 |
[asa [e O [ Groossst | oo | [as [as ss [ aroossor | oro | [aroso Br | [ aroos-or | ros | [aro [is [o oe [oo |
[raso [as Cr [ no0st2 | oo | [a as s Groos-os Toro | [ram Om [e [nose | 00 | [Reno [mo [5 [200 [oo | [Grs [OR o re
[esto [so [55 7:00s=6s [oa | [sm a s s:o0s-os | 9,0 | [ar [eo O [ erooszor | os | [am [aa ss Groosca2 0,0 | [am a aos | oo | [men [O o e [ea [a rs [rosa [9,0 | [mas [O s [ aroos-os | oo | [ma es [nose [oo | [oz [a rs [os [os |
Gene da Tabela Posição de I11nsã APST FETAPSI Log2FC 23 inclusão
[00523] Detalhes sobre a localização do iExon produzido em genes afetados da Tabela 21, Tabela 22 e Tabela 23 são mostrados na Tabela 24.
[00524] Tabela 24. Coordenadas dos genes Cooraenadas (ngm) ABHD1 O echr3:+:111709547; NM 018394 Contendo domínio 10 de 111709598 abhidrolase ADAL chrl15:+:43629554: NM 001159280 | Semelhante à adenosina 43629613 desaminase ADAM17 chr2:-:9683889: NM 003183 Domínio 17 de ADAM 9683825 metalopeptidase ADAM23 chr2:+:207470514: NM 003812 Domínio 23 de ADAM 207470604 metalopeptidase ADAM23 chr2:+:207472682: NM 003812 Domínio 23 de ADAM 207472728 metalopeptidase ADAMTS19 chr5:+:129023788: NM 133638 ADAM metalopeptidase com 129023907 motivo trombospondina tipo 1, 19 ADAMTS19 chr5:+:128959360: NM 133638 ADAM metalopeptidase com 128959434 motivo trombospondina tipo 1, 19 AGPATA4 chr6:-:161687802: NM 020133 1-acilglicerol-3-fosfato 161687740 O-aciltransferase 4 (ácido lisofosfatídico aciltransferase, delta) AGPS chr2:+:178297714; NM 003659 alquilglicerona fosfato 178297852 sintase AKAP8L chrl19:-:15524082: NR 111971 Semelhante à proteína 8 15523995 quinase A âncora (PRKA) AKT1 chrl14:-:105261053: | NM 001014432 | Homólogo 1 do oncogene v- 105260902 akt de timoma viral murino ANKRD13C ehrl:-:70767766: NM 030816 Domínio 13C de repetição 70767706 de anquirina ANXA1l1 chr10:-:81916254: NM 001278407 81916134 anexina All
Pooraenadas nai») ANXAl1 chrl10:-:81916235: NM 145869 81916134 anexina All APIP chrll:-:34933660: NM 015957 Proteína de interação com 34933520 APAF1 APPL2 chrl2:-:105625259: | NM 018171 Proteína com adaptador de 105625147 interação com fosfotirosina, contendo domínio PH 2 e zíper de leucina ARHGAP1l chrll:-:46718619: NM 004308 Proteína 1 ativadora de 46718571 Rho GTPase ARHGAPS chrl4:+:32619665: NM 001173 Proteína 5 ativadora de 32619772 Rho GTPase ARL15 chr5:-:53603776: NM 019087 Semelhante ao fator 15 de 53603718 ADP-ribosilação ARL15 chr5:-:53212951: NM 019087 Semelhante ao fator 15 de 53212826 ADP-ribosilação ARLSB chrl10:+:18963389: NM 178815 Semelhante ao fator 5B de 18963454 ADP-ribosilação ARSJI chr4:-:114894867: NM 024590 Família de arilsulfatase, 114894796 membro J ASAP] chr8:-:131173039: NM 001247996 | AFfGAP com domínio SH3, 131173031 repetição de anquirina e domínio PH 1 ASAP1 chr8:-:131135828: NM 001247996 | AFfGAP com domínio SH3, 131135650 repetição de anquirina e domínio PH 1 ATF6 ehrl:+:161840762: NM 007348 Fator 6 ativador da 161840851 transcrição BECN1 chrl7:-:40963348: NM 003766 beclina 1,relacionada à 40963310 autofagia BHMT2 chr5:+: 78374568: NM 017614 betaína-homocisteína S- 78374655 metiltransferase 2 BIN3 chr8:-:22501255: NM 018688 22501165 Integrador de ponte 3 BNC2 chr9:-:16672136: NM 017637 16672064 basonuclina 2 BTBD10 echrl1:-:13440890: NM 032320 Contendo domínio 10 de BTB 13440824 (POZ) Cl0orf716 chrl10:-:103608231: | NM 024541 Fase de leitura aberta 76 103608157 do cromossomo 10 Cllorf30 echrll1:+:76259972: NM 020193 Fase de leitura aberta 30 76260061 do cromossomo 11 Cllorf73 chrl1:+:86037555: NR 024596 Fase de leitura aberta 73 86037718 do cromossomo 11 Ccl20rf4 chrl12:-:4646680: NM 020374 Fase de leitura aberta 4 4646546 do cromossomo 12 Clorf27 chrl:+: 186347618: NM 017847 Fase de leitura aberta 27 186347702 do cromossomo 1
Fooraenaas? sm CIQTNF9B- | chr13:+:24463289: |NM 001014442 | CIOTNF9B antisense RNA 1 AS1 24463692 (não codificador de proteína) C20rf47 chr2:+:200826550: | NM 024520 Fase de leitura aberta 47 200826651 do cromossomo 2 CACNB1 chrl7:-:37342662: | NM 000723 Subunidade beta 1 do canal 37342603 de cálcio dependente de voltagem CACNB4 chr2:-:152728639: | NM 000726 Subunidade beta 4 do canal 152728497 de cálcio dependente de voltagem CADM2 chr3:+:85895854: NM 001256504 | Molécula de adesão celular 85895996 2 CCNL2 chrl1:-:1328183: NM 030937 1326677 ciclina L2 CDHI18 chr5:-:19938439: NM 001291956 19938387 caderina 18, tipo 2 CENPI chrx:+:100411511: | NM 006733 100411544 Proteína do centrômero I CEP162 chr6:-:84932759: NM 014895 proteína centrossomal 84932696 162kDa CEP170 chrl:-:243340118: |NM 014812 proteína centrossomal 243340004 170kDa CEP192 chr18:+:13038514: | NM 032142 proteína centrossomal 13038578 192kDa CEP57 chrl1:+:95527385: | NM 001243776 | proteína centrossomal 95527523 57kDa CHEK1 chrll:+:125526101: | NM 001114121 125526230 quinase 1 de checkpoint CHRM2 chr7:+:136686610: | NM 001006626 | receptor colinérgico, 136686804 muscarínico 2 CMAHP chr6:-:25107418: NR 002174 Ácido citidina monofosfo- 25107336 N-acetilneuramínico hidroxilase, pseudogene CMSS1 chr3:+:99770076: NM 032359 99770147 NA CNOT7 chr8:-:17101054: NM 013354 Subunidade 7 do complexo 17100951 de transcrição CCR4-NOT CNRIP1 chr2:-:68542975: NM 001111101 | Proteína 1 de interação 68542840 com receptor canabinoide CNTN1 chrl2:+:41263098: | NM 001843 41263196 contactina 1 COPSTB chr2:+:232655632: | NM 022730 Subunidade 7B do homólogo 232655883 fotomorfogênico de COP9 constitutivo (Arabidopsis) CRISPLD2 |chr1i6:+:84869783: |NM 031476 Contendo domínio 2 de LCCL 84870041 de proteína secretora rica em cisteína
Coordenadas (hgmo) CRYBG3 chr3:+:97635177: NM 153605 Contendo domínio 3 97635237 cristalino beta-gama CUX1 chr7:+:101592135: NM 001202543 101592250 Homeobox 1 cut-like DAAM1 chrl4:+:59801175: NM 001270520 | Ativador da morfogênese 59801315 associado a Dishevelled 1 DCAF17 chr2:+:172298369: NM 025000 Fator 17 associado a DDBl 172298546 e CUL4 DCAF17 cnhr2:+:172309926: NM 025000 Fator 17 associado a DDB1 172309987 e CUL4A DCUN1D4 chr4:+:52775086: NM 001287757 | Contendo domínio 4 de 52775141 DCN1, defeituosa em nedilação de culina 1 DDX42 chrl7:+:61883354: | NM 007372 DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box 61883511 helicase 42 (“DEAD” descrito como SEQ ID NO: 3807) DENNDI1A chr9:-:126385380: NM 020946 Contendo domínio 1A de 126385322 DENN/MADD DENND4A chrl15:-:65957563: NM 001144823 | Contendo domínio 4A de 65957537 DENN/MADD DENNDSA chr11:-:9198449;: NM 001243254 | Contendo domínio 5A de 9198319 DENN/MADD DENND5SA chrl1:-:9227781: NM 015213 Contendo domínio 5A de 9227736 DENN/MADD DET1 chrl15:-:89087925: NM 017996 Homólogo 1 desestiolado 89087842 (Arabidopsis) DET1 chrl15:-:89088400: NM 017996 Homólogo 1 desestiolado 89088342 (Arabidopsis) DGKI ehr7:-:137249412: NM 004717 diacilglicerol quinase, 137249362 iota DHFR chr5:-:79929807: NM 000791 79929696 dihidrofolato redutase DHFR chr5:-:79928121: NM 000791 79928051 dihidrofolato redutase DIAPH3 chrl13:-:60548266: NM 001042517 | Formina 3 relacionada ao 60548219 diáfano 3 DIAPH3 chrl3:-:60266972: NM 001042517 | Formina 3 relacionada ao 60266851 diáfano 3 DLG5 chrl10:-:79572531: NM 004747 discos, homólogo 5 grande 79572471 (Drosophila) DMXL1 chr5:+:118508106: NM 005509 118508210 Dmx-like 1 DNAJA4 chrl15:+:78557823: NM 018602 Homólogo de DnaJ (Hsp40), 78558635 subfamília A, membro 4 DNMBP chr10:-:101762780: | NM 015221 Proteína de ligação à 101762699 dinamina
Cooraenadas (nato) DYRKI1A chr21:+:38794884: NM 101395 Quinase 1A regulada por 38794954 fosforilação de tirosina (Y) de dupla especificidade DZIPI1L chr3:-:137783162: NM 173543 Semelhante à proteína-1l 137783023 dedo de zinco de interação com DAZ ELMO2 chr20:-:45023043: NM 133171 Absorção (engulfíment) e 45022947 motilidade celular 2 ENAH chrl:-:225788060: NM 001008493 | homólogo habilitado 225787910 (Drosophila) ENAH chrl:-:225788064: NM 001008493 | homólogo habilitado 225787910 (Drosophila) ENOX1 chrl3:-:43984398: NM 017993 Trocador ecto-NOX 43984311 dissulfeto-tiol 1 EP300 chr22:+:41496302: NM 001429 P300 de proteína de 41496407 ligação a EIA ERC1 chrl2:+:1536281: NR 027948 Família de ELKS/RAB6- 1536343 interatuante/CAST, membro 1 ERC2 chr3:-:56159162: NM 015576 Família de ELKS/RAB6- 56159019 interatuante/CAST, membro 2 EVC chr4:+:5743061: NM 153717 Proteína de Ellis van 5743168 Creveld EXOC3 chr5:+:466496: NM 007277 Componente 3 do complexo 466667 exocisto EXOC6B chr2:-:72410034: NM 015189 Componente 6B do complexo 72410023 exocisto FAM162A chr3:+:122120223: NM 014367 família com similaridade 122120382 de sequência 162, membro A FAM174A chr5:+:99917051: NM 198507 família com similaridade 99917108 de sequência 174, membro A FAM195B echrl7:-:79781381: NM 001288798 | família com similaridade 79781288 de sequência 195, membro B FAM208B chrl0:+:5751493: NM 017782 família com similaridade 5751626 de sequência 208, membro B FAM49B chr8:-:130937848: NM 016623 família com similaridade 130937794 de sequência 49, membro B FAM69B chr9:+:139611405: NM 152421 família com similaridade 139611665 de sequência 69, membro B FBN2 echr5:-:127850450: NM 001999 127850370 fibrilina 2 FBXL16 echrl6:-:746433: NM 153350 Proteína 16 F-box e rica 7146287 em leucina 16 FGD4 chrl2:+:32664764;: NM 139241 FYVE, RhoGEF e contendo 32664843 domínio PH 4 FHOD3 chr18:+:34322340: NM 001281740 | Formina de homologia 2 34322431 contendo domínio 2
Pooraenadas nai») GALC chrl4:-:88447791; NM 001201402 88447758 galactosilceramidase GBP1 chrl:-:89530504: NM 002053 Proteína 1 de ligação ao 89530384 guanilato, induzível por interferon GLCE chrl15:+:69517534;: NM 015554 Ácido glicurônico 69517591 epimerase GNG12 chrl:-:68179430: NM 018841 Proteína de ligação ao 68179375 nucleotídeo guanina (proteína G), gama 12 GOLGB1 chr3:-:121401810: NM 001256486 121401764 golgina Bl GTSF1 chrl2:-:54862737; NM 144594 Fator 1 específico de 54862609 gametócitos GXYLT1 chrl2:-:42489016: NM 173601 Glicosídeo 42488953 xilosiltransferase 1 HDAC5 chrl7:-:42163619: NM 001015053 42163517 histona desacetilase 5 HDX chrx:-:83756519: NM 001177479 | Homeobox altamente 83756437 divergente HMGXB4 chr22:+:35663361: NR 027780 35663507 Box HMG contendo domínio 4 HOXB3 chrl7:-:46648520: NM 002146 46648451 homeobox B3 HSD17B4 chr5:+:118792986: NM 001199291 | hidroxiesteroide (17-beta) 118793063 desidrogenase 4 HTT chr4:+:3215349: NM 002111 3215463 huntingtina IFT57 echr3:-:107911373: NM 018010 Transporte intraflagelar 107911323 57 IKBKAP chr9:-:111695687: NM 003640 inibidor do reforçador do 111695551 gene do polipeptídeo leve kappa em células B, proteína quinase associada ao complexo INO8O echrl15:-:41305472: NM 017553 Subunidade do complexo 41305408 INO8O INPP4B chr4:-:143190586: NM 003866 inositol polifosfato-4- 143190485 fosfatase, tipo IT, 105kDa INVS chr9:+:102970748: NM 183245 102970845 inversina ITCH chr20:+:32980543: NM 001257137 | Homólogo da proteína itchy 32980720 E3 ubiquitina ligase (camundongo) IVD echrl15:+:40706571: NM 002225 isovaleril-CoA 40706723 desidrogenase KDM6A chrx:+: 44965787: NM 001291415 | Lisina demetilase 6A (K)- 44965894 específica
Pooraenadas nai») KDSR chr18:-:61002332: NM 002035 3-cetodihidroesfingosina 61002156 redutase KIAAl 524 chr3:-:108284925: NM 020890 108284745 KIAALl524 KIAALl715 chr2:-:176835145: NM 030650 176834927 KIAALl715 KIDINS220 | chr2:-:8961232: NM 020738 Substrato de interação com 8961097 quinase D, 220kDa KIF21A chrl2:-:39835889: NM 001173464 | Família quinesina, membro 39835764 21A L3MBTL2 chr22:+:41613520: NM 031488 l1(3)mbt-like 2 41613848 (Drosophila) LGALS3 chrl4:+:55596173: NM 001177388 | lectina, ligação a 55596365 galactosídeo, solúvel, 3 LINCR- chr3:+:191191340: NR 120606 LincR-0002 não 0002 191191477 caracterizado LINGO2 chr9:-:28080976: NM 001258282 | Repetição rica em leucina 28080822 e contendo domínio 2 de Ig LOC400927 | cnr22:-:38766050: NR 002821 Homólogos inositol 38765991 fosfatase de TPTE e PTEN, pseudogene LPHN1 chrl19:-:14284211: NM 001008701 | Receptor L1 acoplado à 14284108 proteína G de adesão LRRC1 chr6:+:53784070: NM 018214 Contendo repetição rica em 53784138 leucina 1 LRRC42 chrl:+:54413535: NM 001256409 | Contendo repetição rica em 54413654 leucina 42 LYRM1 chrl6:+:20922505: NM 001128301 20922586 Contendo motivo 1 de LYR MACROD2 chr20:+:13976991: NM 080676 Contendo domínio 2 de 13977165 MACRO MANEA chr6:+:96029731: NM 024641 96029787 manosidase, endo-alfa MAPK10 chr4:-:87168720: NM 002753 Proteína quinase 10 87168646 ativada por mitógeno MARCH7 chr2:+:160619771: NM 022826 Dedo de anel 7 associado à 160619867 membrana (C3HC4) MARCH8 chr10:-:45955325: NM 001282866 | Dedo de anel 8 associado à 45955188 membrana (C3HC4) 8, ligase de proteína E3 ubiquitina MDN1 chr6:-:90366293: NM 014611 90366095 midasina AAA ATPase 1 MEAF6 echrl:-:37959764: NR 073092 Fator 6 associado a 37959741 MYST/Esal MEMO1L chr2:-:32112156: NM 015955 Modificador de metilação 32112104 paraHLA classe I MEN2 echrl:+:12041867: NM 014874 12041910 mitofusina 2
Pooraenadas nai») MLLTL10 chrl10:+:22017561: NM 004641 Leucemia mieloide/linfoide 22017604 ou de linhagem mista; translocado para 10 MMS19 chrl0:-:99241240: NM 022362 Homólogo de reparo por 99241106 excisão de nucleotídeo de MMS19 (S. cerevisiae) MORF4L1 ecnhrl5:+:79184787: NM 206839 Fator 4-like 1 de 719184819 mortalidade MRPL39 chr21:-:26960065: NM 080794 Proteína ribosomal 26960013 mitocondrial L39 MRPL45 chrl7:+: 36468550: NM 032351 Proteína ribosomal 36468624 mitocondrial L45 MRPS28 chr8:-:80915355: NM 014018 Proteína ribosomal 80915234 mitocondrial S28 MTMR3 chr22:+:30384868: NM 021090 Proteína 3 relacionada à 30384916 miotubularina MYB chr6:+: 135520664: NM 001161656 | Homólogo v-myb do oncogene 135520719 viral de mieloblastose aviária MYCBP2 chrl3:-:77692630: NM 015057 Proteína 2 de ligação a 17692475 MYC, ligase de proteína E3 ubiquitina MYCBP2 chrl3:-:77628142: NM 015057 Proteína 2 de ligação a 17628054 MYC, ligase de proteína E3 ubiquitina MYLK chr3:-:123459382: NM 053025 Miosina quinase de cadeia 123459323 leve MZT1 chrl3:-:73299916: NM 001071775 | Proteína 1 organizadora de 73299780 fuso mitótico NEDD4 chrl15:-:56132413: NM 006154 Célula neural precursora 56132348 expressa de desenvolvimento regulado negativamente 4 NFASC echrl:+:204980621: NM 001005388 204980739 neurofascina NGF ehrl:-:115843104: NM 002506 Fator de crescimento 115843018 nervoso (polipeptídeo beta) NIPALl chrl15:-:23053780: NM 001142275 | non imprinted in Prader- 23053689 Willi/Angelman syndrome 1 NLGN1 chr3:+:173946047: NM 014932 173946101 neuroligina 1 NLN chr5:+:65118355: NM 020726 neurolina (família de 65118497 metalopeptidases M3) NREP echr5:-:111086122: NM 001142476 111086049 NA NSUN4 chrl:+:46823248: NR 045789 Família com domínio 46823331 NOP2/Sun, membro 4
Coordenadas (hgmo) NUPLI1 chr13:+:25877240: | NM 014089 25877293 nucleoporina 58kDa OSBPL3 chr7:-:24938340: NM 015550 Proteína de ligação ao 24938132 oxisterol-like 3 PAPD4 chr5:+: 78937278: NM 001114393 | Contendo domínio 4 78937340 associado a PAP PBX3 chr9:+:128726317: NM 006195 Homeobox 3 da leucemia de 128726477 pré-células B PCDH10 chr4:+: 134074437: NM 032961 134074588 protocaderina 10 PDE3A chrl2:+:20755159: NM 000921 fosfodiesterase 3A, 20755255 inibido por cGMP PDET7A chr8:-:66693182: NM 001242318 66693079 fosfodiesterase 7A PDXDC1 chrl16:+:15103356: NM 001285447 | Contendo domínio 1 de 15103418 descarboxilase dependente de piridoxal PDXDC2P chrl16:-:70065151: NR 003610 Contendo domínio 2 de 70065089 descarboxilase dependente de piridoxal, pseudogene PELI1 chr2:-:64339806: NM 020651 Ligase 1 de proteína 64339697 pellino E3 ubiquitina PIGN chr18:-:59764997; NM 176787 Biossíntese de 59764914 fosfatidilinositol glicano âncora, classe N PITPNB chr22:-:28290410: NM 012399 Proteína de transferência 28290364 de fosfatidilinositol, beta PITPNB chr22:-:28288318: NM 012399 Proteína de transferência 28288117 de fosfatidilinositol, beta PMS1 chr2:+:190683464: NM 000534 Homólogo 1 de PMS1, 190683555 componente do sistema de reparo de erros de pareamento PNISR chr6:-: 99868460: NM 032870 Proteína rica em 99868399 serina/arginina de interação com PNN POMT2 ehrl4:-:77753614: NM 013382 proteína-O- 717753576 manosiltransferase 2 PPARG chr3:+: 12427535: NM 138712 Receptor gama ativado por 12427591 proliferador de peroxissoma PPFIBPl chrl2:+:27769294: NM 003622 Proteína de interação com 27769423 PTPRF, proteína 1 de ligação (liprina beta 1) PRPF31 chrl19:+:54632112: NM 015629 Homólogo do fator 3 do 54632180 processamento de pré-mRNA de PRP31 (S. cerevisiae)
Pooraenadas nai») PSMA4 chrl5:+: 78834918: NM 001102667 | Subunidade alfa 4 do 78834987 proteassoma PXK chr3:+:58321084: NM 017771 Contendo domínio PX de 58321179 serina/treonina quinase RAB23 chr6:-:57086244: NM 001278666 | RAB23, membro da família 57086117 de oncogenes RAS RAB23 chr6:-:57086244: NM 016277 RAB23, membro da família 57086141 de oncogenes RAS RAF1 chr3:-:12645036: NM 002880 Proto-oncogene Raf-1l, 12644977 serina/treonina quinase RAPGEF1 chr9:-:134479440; NM 005312 Fator de troca (GEF) 1 do 134479348 nucleotídeo guanina de Rap RASIP1 chrl19:-:49241364: NM 017805 Proteína 1 de interação 49241141 com Ras RBBP8 chr18:+:20557753: NM 002894 Proteína 8 de ligação de 20557850 retinoblastoma RCOR3 echrl:+:211478332: NM 001136223 211478493 Correpressor 3 de REST RERE chrl:-:8456591: NM 012102 Repetições dipeptídicas 8456504 (RP) de arginina-ácido glutâmico RGL1 chrl:+:183708924: NM 015149 Estimulador-like 1 de 183709042 dissociação do nucleotídeo guanina de ral RNF130 chr5:-:179390561: NM 018434 179390471 Proteína dedo de anel 130 RNF144A chr2:+:7114066: NM 014746 7114154 Proteína dedo de anel 144A RNF213 echrl7:+:78316103: NM 001256071 78316182 Proteína dedo de anel 213 RPF2 chr6:+:111305510: NM 032194 Homólogo do fator 2 de 111305566 produção de ribossomos RPS10 chr6:-:34385674: NM 001204091 34385575 Proteína ribossomal S10 SAMD4A chrl4:+:55204147: NM 015589 Contendo domínio 4A do 55204227 motivo alfa estéril sco1l chrl7:-:10594966: | NM 004589 Proteína para montagem da 10594907 citocromo c oxidase SCOl SENP6 chr6:+:76331643: NM 015571 Peptidase 6 76331687 SUMO1 /sentrina-específica SF3B3 echrl6:+:70561279: NM 012426 Fator 3b de splicing, 70561332 subunidade 3, 130kDa SGIPl echrl:+:67051355: NM 032291 Proteína 1 de interação 67051531 com domínio SH3 GRB2-like (endofilina) SGMS1 chr10:-:52328405: NM 147156 52328298 esfingomielina sintase 1
Coordenadas (hgmo) SGPL1 chrl0:+:72604233: NM 003901 esfingosina-l-fosfato 72604395 liase 1 SH2B3 chrl12:+:111859705: | NM 005475 Proteína 3 com adaptador 111859739 de SH2B SKP1 chr5:-:133511076: NM 170679 Proteína 1 associada à 133510975 fase S quinase SLC12A2 echr5:+:127478818: NM 001046 Família 12 de carreadores 127478874 de solutos (transportadores de sódio/potássio/cloreto), membro 2 SLC25A16 | chr1l0:-:70250796: | NM 152707 Família 25 de carreadores 70250680 de solutos (carreador mitocondrial), membro 16 SLC25A17 chr22:-:41193340: NR 104235 Família 25 de carreadores 41193288 de solutos (carreador mitocondrial; proteína peroxisomal de membrana, 34kDa), membro 17 SMOX chr20:+:4133445: NM 175842 4133558 espermina oxidase SNAP23 chrl15:+:42805372: NM 003825 Proteína sinaptossomal- 42805407 associada, 23kDa SNX24 echr5:+:122233837: NM 014035 122233931 Nexina selecionadora 24 SNX7 chrl:+:99204216: NM 015976 99204359 Nexina selecionadora 7 SOCS6 chr18:+:67981331: NM 004232 supressor da sinalização 67981476 de citocinas 6 SOGA2 chr18:+:8828355: NM 015210 8828467 NA SORCS1 chrl10:-:108337396: | NM 001206572 | Receptor 1 contendo 108337339 domínio VPS10 relacionado à sortilina SPIDR chr8:+: 48185929: NM 001080394 | Proteína de arcabouço 48186042 envolvida no reparo de DNA SPRYD7 chr13:-:50492357: NM 020456 50492229 Contendo domínio 7 de SPRY SREK1 chr5:+: 65460436: NM 001270492 | Proteína 1 rica em 65460505 glutamina/lisina reguladora de splicing SSBPl ehr7:+:141441110;: NR 046269 Proteína 1 de ligação ao 141441259 DNA de fita simples, mitoconcrial STRADB chr2:+:202335632: NM 018571 Quinase com adaptador beta 202335834 relacionada a STE20 STXBP4 echrl7:+:53193279: NM 178509 Proteína 4 de ligação à 53193304 sintaxina
Coordenadas (hgmo) STXBP6 chrl4:-:25457178: | NM 014178 Proteína 6 de ligação à 25457092 sintaxina (amisina) STXBP6 chrl4:-:25411028: NM 014178 Proteína 6 de ligação à 25410930 sintaxina (amisina) SUPT20H chrl13:-:37585794: NM 001014286 | Homólogo do supresor de Ty 37585696 20 (S. cerevisiae) TAF2 chr8:-:120757276: NM 003184 TAF2 RNA polimerase II 120757121 fator associado à proteína de ligação a TATA box (TBP), 150kDa TAF2 chr8:-:120771346: NM 003184 TAF2 RNA polimerase II 120771264 fator associado à proteína de ligação a TATA box (TBP), 150kDa TARBP1 chrl:-:234571617: NM 005646 Proteína 1 de ligação ao 234571386 RNA de TAR (HIV-1) TASP1 chr20:-:13395909: NM 017714 taspase, treonina 13395770 aspartase, 1 TBCA chr5:-:77070041: NM 004607 Cofator A do dobramento de 17070009 tubulina TBL1XR1 chr3:-:176865407; NM 024665 Receptor 1 ligado a X de 176865310 transducina (beta)-like 1 TCF4 chr18:-:53202868: NM 001243226 53202790 Fator de transcrição 4 TEKT4P2 chr21:-:9963254: NR 038328 9963195 tektin 4 pseudogene 2 TET1 chrl10:+: 70440629: NM 030625 tet metilcitosina 70440724 dioxigenase 1 TIAM1 chr21:-:32641011: NM 003253 Metástase 1 e invasão de 32640727 linfoma por células T TJAP1 chr6:+:43453391: NM 001146018 | Proteína 1 associada à 43453466 junção tight (periférica) TJP2 chr9:+:71792959: NM 004817 Proteína 2 de junção tight 71793045 2 TMEM214 chr2:+:27260130: NM 017727 27260168 Proteína transmembrana 214 TMX3 chrl18:-:66368055: NM 019022 Proteína transmembrana 3 66367951 relacionada à tireorredoxina TNRC6A echrl6:+:24769760: NM 014494 Contendo repetição 6A de 24769920 trinca de nucleotídeos TRAF3 chrl4:+:103356688: | NM 145725 Fator 3 associado ao 103356763 receptor de TNF TRIM65 chrl7:-:73887957: NM 173547 Contendo motivo tripartite 73887894 63 TSPAN7 chrx:+:38425575: NM 004615 38425608 tetraespanina 7 TXNL4B echrl6:-:72127025: NM 001142318 72126872 tiorredoxina-like 4B
Coordenadas (hgmo) UBE2D3 chr4:-:103774240: | NM 181890 Enzima E2D 3 de conjugação 103774195 com ubiquitina UBE2L3 chr22:+:21933070: NR 028436 Enzima E2L 3 de conjugação 21933127 com ubiquitina UBN2 chr7:+: 138949929: NM 173569 138950208 ubinucleína 2 UNC13B chr9:+:35291066: NM 006377 Homólogo B de unc-13 (C. 35291101 elegans) URGCP- chr7:-: 43945050: NM 001204871 MRPS24 43944971 URGCP-MRPS24 readthrough UVRAG chrl1l:+:75603173: NM 003369 Associado à resistência à 75603437 radiação UV VDAC2 chrl10:+:76990177: NM 001184783 | Canal aniônico 2 716990208 dependente de voltagem WDR27 chr6:-:170061846: NM 182552 170061799 Domínio 27 de repetição WD WDR90 chrl6:+:702156: NM 145294 702218 Domínio 90 de repetição WD WHSC2 chr4:-:1993796: NM 005663 Candidato 2 da syndrome de 1993723 Wolf-Hirschhorn WNK1 echrl2:+:1004327: NM 001184985 | Proteína quinase 1 1004362 deficiente em lisina WNK XRN2 chr20:+:21326472: NM 012255 21326525 5'-3' exorribonuclease 2 ZFP82 chr19:-:36891305: NM 133466 Proteína dedo de zinco 36891187 ZFP82 ZMIZ2 echr7:+: 44790571: NM 031449 Contendo dedo de zinco 2, 44790690 tipo MIZ ZNF138 chr71:+:64277652: NM 001160183 64277713 Proteína dedo de zinco 138 ZNF208 chrl19:-:22168468: NM 007153 22168407 Proteína dedo de zinco 208 ZNF212 chr7:+: 148945885: NM 012256 148945948 Proteína dedo de zinco 212 ZNF280D echrl15:-:56935772: NM 001288588 | Proteína dedo de zinco 56935673 280D ZNF350 chrl19:-:52470649: NM 021632 52470511 Proteína dedo de zinco 350 ZNF37BP chr10:-:43046910: NR 026777 proteína dedo de zinco 43046848 37B, pseudogene ZNF426 chrl19:-:9645012: NM 024106 9644915 proteína dedo de zinco 426 ZNF618 chr9:+:116797471: NM 133374 116797515 proteína dedo de zinco 618 ZNF680 echr7:-:64002295: NM 178558 64002108 proteína dedo de zinco 680 ZNF730 chrl19:+:23321296: NM 001277403 23321357 proteína dedo de zinco 730
[eens — Tccordensdas maio) Inerseta — Prescrição | ZNETIT chr7:-:149154134: | NM 015694 149153846 proteína dedo de zinco 777 ZNF804A chr2:+:185677213: NM 194250 proteína dedo de zinco 185677264 804A ZNF836 chrl9:-:52668638: NM 001102657 52668509 proteína dedo de zinco 836 ZSCAN25 chr7:+:99216410: NM 145115 Contendo dedo de zinco e 99216516 domínio 25 SCAN
[00525] As sequências para iExons produzidos em certos genes afetados nas coordenadas indicadas na Tabela 24 são mostradas na Tabela 25. Em certos casos, a detecção e análise da quantidade e do tipo de sequências de iExon são biomarcadores úteis produzidos como resultado de se colocar uma célula em contato com um composto como aqui descrito ou de administrar a um indivíduo que o necessita um composto como aqui descrito.
[00526] Tabela 25. Sequências dos genes a SEQ ID | eme PO segeneia RP ABHD10 GACTCTGGAAGGAAAAACTATATTTCTTTACATTCAGCCTA 3808
AAATTGCATGA ADAL GAGACTTACTGTATGGGTGGACATTATAGAGAAGGAAGAAG 3809
TTCAAGAAGAGCTTAGAGA ADAM17 CCTCTGGTAACCACCATTCTGCTGTCTACCTCCACGAGATC 3810
CACTTTTTTAGCTTCCACACATGA ADAM23 TGAATATGGCCACAAGCAGGCTAATAGGGGCCGTGGCCGEGC 3811
ACCATTCTGGCCCTGGGEGTCATTTTTGGAGGCACAGGGTGÇ
GGGAATAGA ADAM23 CCTGTTTTCTGAAGCGGACGAAGTGCAAATCATATCCAAAG 3812
CATAGA ADAMTS19 | TTCATAAATAAAGTGGATGGACAGAATTTCAAGGATCGCAT 3813
CATTTCTGACTTCATATCATCGATTTTATAGCCAGAAAGAG
CTTTCTAATCTTTCAGCATATTCATGAATTAAATGAGA ADAMTS19 | TTTCACCCACCAGTATGTAAGCTGCATGAGGGCAGAGTGAG 3814
TTTCTCCAGCATCTAGCCTAGGGACTGGCACAGA AGPATA4 GATACTGCAGCCATCAGCAGACAATCAATGCAATCATCTCA 3815
GACTGTGTCCTGCGTCCCAGÇGA
An SEQ ID | see sena SRP AGPS GGCATTAATCTATTCATAAAGATATACGTCCATGACCCAAC 3816
CACCTCCCACTAGGGGATCAAATTTCAACATGAGGTCTGGA GGGTTTGGTGTCCAAACTACAGGACTCCTTTAAGAGAGTGA
AAGGATAAATCACAGA AKAP8L GTGAAAACAGCTCCAGCGTGAGTTTTGGCACCACACTGGTA 3817
GAAAACACTTGGTGTTCAGACCCTTTTGGACCTGGGGGAAT
TGCAGA AKT1 GTGGCCACTTCTTGACTGCTTTGAGTCCCTCATCCGAGCGA 3818
AGGGCGGACGGAGTCCGTTGGTGGCGGCETCCGGTTGCCTCTC CCGGGAGCTGTGTAGACTTCTCATACACCAGGGTTCTGGAG
GCAGATGGAGGAGCCCTTTCGAAAACAGA ANKRD13C | GGAAACCAAGAATACCAACTCACTTTGCCTTGTCTGTGATG 3819
AGAACTGAAAAACCTACAGA ANXAl1 AGTATCTCCTGCATGCCAGCAAGCTATGGACATCTGGAAGA 3820
AGCCACATGCCTTGCCCTCAAGTTGCTTAGGGTGGAAGGAA
ATGATTAGAAATGAGCCAAGCCGAGCCTGCACTCTTAGA ANXAl1 CAAGCTATGGACATCTGGAAGAAGCCACATGCCTTGCCCTC 3821
AAGTTGCTTAGGGTGGAAGGAAATGATTAGAAATGAGCCAA
GCCGAGCCTGCACTCTTAGA APIP CTCTGAAATTAAATCCCTACTGACTGGCCCTTGAACTGATT 3822
TTTTCTAACATCAGCAAAAGTCAAGGAGTGTTTCCCTAAAA AAGAAAGCATTTACTCAGAAACCGTATATTGAAGTCCAGGC
TGAAAAATGCAAACATGA APPL2 TAAAATGAAGTTAATGGAACCATGGAATCTACCTTGGAGAG 3823
TTGCTAGAAGAATTAAATGAAGTCACATATGTTTAGTGCCC
AGCACAGCGTCCAGCACATAGGTGGTACAGA ARHGAP1 GGCCGTCAACCTTTCCACCTTGAAACTGGTGTCAGGAGCAC 3824
CCTGCAGA ARHGAP5 TTCTAGAGGCTGGTAAGTTCAGGGTCAAGGAGGCCTCATCA 3825
GGTGAGGGCCTTTTTGCAAAGTCATTCCATGACCGAAGGTG
GAAGGGCAAGAGAGCACACTCAGAGA ARL15 GGAAAAAAAATGCTCCTTTCATTCCAAGTTTGACTCCAGAT 3826
TTTGCTGAATGGATTAGA ARL15 GGGCCTTCCAGAGAACAAATGGCTGGTCCTTTTCCAAGGGG 3827
ACAGATTTTCCTACCTGATGCTTTTGTTCTCCAGCAAGAAA AGAAAATGAAAACTGTTGTCTTCCCCTAGAATATTGAGTCC
AGA ARLS5B GAAGCTTGAAAGAAATTTCACATTTTCTGCAAGGACTTAAA 3828
CCTGAGCTCTCAGCTTTCTGCAAGA ARSJ GTAATTAGCTGAGAAGGAAGATCTGAAGGTTTAACGAGAGA 3829
GGGCGAGAGATACAAAATATCTGCTAGGAÇGA ASAP1 TCTAGGAGA 3830
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP ASAP1 AGCAAACCCCATTGTCAGGGGAAAGCAGAACAMAGAAAAGT | 3831
ATTTAGAAATGTATTTCCGGGATGCACAGATTCTTTTCACC CTCACCTTCCCCTAGGTTGTTGCAGCTGCGCACCTGCTCTG TGAAGCACAGATTGTCATGGGGGCAGTTCTCTCAMAAMACAT
GGCATATTGTGATGA ATF6 GTTGTATGCTTTCTCTGTGCAGGGATAAMAGTCTATTCATTC | 3832
TGTTTTGTCTTTTACAAGATCTATTGCAATGCATTGCAGGC
TCGGCAGA GATCCCATTGATGGATGGAAMACTCTAGTTTTTACTTAGA 3833 BHMT2 GATGTTTTCATCTGGCCCAAGAAGAACTTGTTCTTAATGTT | 3834
AAAAGACCTTTTTGCTAAACTGGGAAGAAAGTGCTGGAATA
ACAAGA BIN3 AGCTCTCAAAAGTACAGGAAAGAGATTGCTTCAGTGTGGTG| 3835
AGAAGTTTGGCACACATCTGACCAATGGCTCCATCTCTAGC
AAATCCAGA BNC2 GAGTGCCCCAGATCTCCCTGTTTCACCTGTGATTATCTGTE | 3836
ATGCCATAGCAACACCCCTTGCTGTTAGCAGA BTBD1I0 — | ATGAMAGAACTGAGCTTTGGAGGCTAAMATTACTTGTCCCAA| 3837
GTTAATACAGCTTAGAAAGTGATAGA C10o0rf76 | GCAATCTACACAGCTATTTCCTGTGGGGAAMATCTCCTTGAA| 3838
GAGTCTGCCAGATTCCTCTTGGAACCCTCTCAGA Cllorf30 | GCCTTGTTCAAAGCTCTGGGCATCTAGCAATGAGTAAGATA | 3839
GTCAAGATCTGTGCTCTGTCCACGTTCTCTTGGAGCTTACA
TTTTAAGA Cllorf73 | GrAATTATTGAACATCTACTTGCTGCCTACTTTCAACATCT | 3840
GCATGTGTGTGTGAATATTAAMATATCACACCAAGACATTGT TCAGAGGAGACAGAATAGTGAGCTGAGATAAATGAGAATCT
CTCTATGGAAGATTAGACTGGAGCATGAACTTGAAATATGA Cl20rf4 | TGAGCACCATAMAATAMAAMACGCCATACAATCCAACAATTA| 3841
TTTATTAGTTCTTGCCATTCGCAACATCCTGCCTAATACAT GGAATACAAGACAGTATTCCTTCCACTTCAAGAAGACTGTT
TTCTAGCCAAGA Clorf27 |CTATAGAAMATGCAAATCAAMAGGAGCATAAGCCAATAGAGEG | 3842
AATGAATATACTGACTTCCATCCACAGACCAGAGGGAAAAC
AGA a ; SEQ ID C1QTNF9B | GTCCAAGCGGCTGCCCTGGEGCTTGACATTGAAGGCGGCGC 3843 -AS1 CCACGGGAGACCAGCTGGTGCTGACCCTTCGGGCCCGGATC
CCGGCTTCGAGGCTTCCCCGGCCCECCCEGCEGEGCEGCAÇS AGCTGCTGCTCTGGCTCCCAAGCCGCCCAGCCTTCCGACEC ACAGCATTCTAGCACCAGAGCAGTCCCTTCCTCCAACGCAG ATCCCTGCCCTGCTGCTTTCGCTGGGAGCGECGCEGCTCCGCG TTTCCAAGGCAGCAGCCCACGCCGCCCCACGTGACGGCCCC GCTTCCGGGTCTGGGCECEGCCTCAGGACGTGGGCACGTTG TCGTCCAGAGAGCAAGAGCGTCGCTCCCCCTCGCCTTCTCG
GCCGCCCTCCCGGTTTACCGCCCCCTGTGTCCAGA C20rf47 TGCCAACATCCCCAGTGAAACTTTAAGAGGAGCCAGTGTAT 3844
TCCAGGTTAAGTTGGGGAATCAGAATGTGGAAACTAAACAA
CTTCTTAGTGCAAGCTATGA CACNB1 TAGGAAACACCCCAATCCTGAGTCCCCCAAGCACATGCAGT 3845
GGTTCCCCCTCCATGAAGA CACNB4 GAACGGACAGAGTTTAAGATGGTGAAGGCCAATAAAAAAAG 3846
GAAAAAAATGATGCAGACTCTCAAGAAAATGCTGTTTTCAG TCTCCATGTGGAATTTCAGGATGTATTAGTACAGCCCGAGC
TGGAAGGGTTGAAGCAGAGA CADM2 ATTAAAAAAATCAGCCGATGTGGTGGTGCATGCCTGTAGTC 3847
CCAGGTAATTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATTGTTTGAGCC CAGGAGTTCAAGTCTGCAGTGAGCTATGATCATGCCACAGT
ACTCCAGTCTGCGTGACAGA CCNL2 GGTAGCCTCTGAGGGTAAGTGACTAAGACTTCTCCTCTGCT 3848
GTCCAAGCGCTTTGGTGCAGGGACAGCGGCATCTTCAGCCA ATCCAGTGCAGGCTCTCCACCGAAGGCTGGCTCTAGACTGG TGGTACGCACATAGCATAGCCATGGCCGACTCCTGCTGTGG TTCTCTGACGATTGTGCTTCTTGTTAATCCTCTGTCGTGCT TTGGTAATCGTATTGATTAGAGTTGGTAACTGTCTTGACTT GAATTTTGTCCCTTTAAAACTGCTGTACCTGTATGATAAAG ATGCAGTACCTTTCTCTTAAAAAAAAATGCTATGGAAAGCT GTGAGAATTGAAGAGACAAATTGGCTGTGTCAGTGTGGGGT TATGTCATGATTTCTAGAAGCCCTGAAGTTGCTCTTTTGAG CAGCTTTGCATGACACGCTCTGGTAAAAGGTGTGCATCTTT AAATTATTTCATGGATACTTTGAAAAATATTGTATCACTTC AAATACAGCAATAAGTTTATATGTTCTCAAGATTTCATTTG TTTTTAAGAATTTTAAGTTCGTGGATTAATATCACTACTTG AATACTGACAGTTGTTGATTAGACACCGAAAGGTTACTGAT TGTTGAATGTATCTGTGTTAGAGCTGTGCACTGGCACGCTT GCATCAGGGGCTGGGGCCACACGGCCGCCACACAGATTCCC CCGTGATGCCTGGAGCTGCTTCCAGAGCCGGGTEGTCTCCAA GAGGCACCTGTAGGACTTCCCATTTAGAAATCTCTTGAGTG GGTTTGTATGTTACCTTCTCCAAGGTTTATTTAGGACAGAG ATATTGCTGGAAGGTCATGGGTCAGATTCCCTCACAACCCA CCTCGTCTGCEGETECAGCCCCACTCCAAGGCTCCCCGTTA TTGGGGTATGTGAGGAGCAGTAAATATAAAACCAGTTCAAC
-- SEQ ID | eme PO sena JR
TGTCCTCATGGAATCACCCTTTCIGITTTTGCAGTATTCAT AAAGCTAGTGTAAGGTCTGGTTTTAGTCTATTAAATCTTAG AGATCTAAAGGAAATGCTCAAAATGTAGCCAGGTTTTAAAT GCTTTAACTTTTAAAAAATGTAAATTTTTGTATGTTTATAG CTTCTAAATATGAAAGTTAAAGAATGTACTGTGATGAAATG TTCAGTATTATGTTGCTTCTCAGTATCATGTTGCTTCTCAG TATTGTGTTGCTTCTGATTCTATGAATGTTCATTTTAAGAC CCCTTGTTGAAATGGGACAGTTGGCAGCGGCTCTGATGAGC CCGAGAAGAGGCCTGCCCTTGGCTEGCEGAGTCTCCCTCCEGCE ACGATGCTCCCACGCGTCCAACTTGCACCCAAGGGGCTTTT CCCTCTTCCAAGTGGACTCCTTCAAGGAAGCTGCAGCTCGG TCAGCAGAGAAGGGGCCTGCCGCCAGCGCCCTEGAGÇAAGA GGAAGAGGAACCCAAGAGGATGGCTTGTCTCCCAGCAGCCA
CACCGGCTTTGTGCTCAGCCAGTTCATTTGA CDH18 TCAGGAAGTCTGAAGTCTAAAGGATATGAGCAGAAGTTAAC | 3849
CATGACAATAGA GTTTTTGGGGAACAGGTGCTATTTGGTTACATGA 3850 CEP162 — | ATAMATTGAAMAAAATGGGAGGAAMAGAGAAMATGGAACACCTC | 3851
AAGGTGATACTGAAGTTTAGAGA CEP170 — | GTGACAGCCTCTTCTTTTTATAAGCTCCTTTATCAGACGTA | 3852
ACCTCCTCAAAAGCAAAGACTGTCATACAGATTTTGTAATC
CCCTGCAGTGGCTAGCCAAGTAGCCTGTGGAGA cEP192 — | GAGAGTTCTTTGCTCAAAGATCTGAAGCTCTTGGTTGCCTT| 3853
GGTGGTGGTAACAATGTGAAAAGA CEP57 ACCAGAGGCTGGGCTCTGGATTACAGCTCAGTAGTGGGETCA | 3854
TGGAATATGTACTGTGACTCAACCCGTATCATTTTCAAGAA AGAAGAGAGAGAAAATCGTTCAGCAAATATAACTGAATGAA
TTATCTGGTTCACAGA CHEK1 GTTGAGGCCTTGGCTCCTGCCTGTAGTCCCAGCTACTTAGG | 3855
AGGCTGAGAGAGGAGGATCGCGTGAACCTGGAAGTTTGAGG CTGTAGTGAGCTATGATTGCACCAGTGCACTCCAGCTTGGA
TGACAGA CHRM2 CCAGTCTCAGCAGAAGAGTAACATGACATGAGAGATTGGGA | 3856
AACTGTCCTTCTGTGGGGTTCTTCAGACAACCTAAGCCATC TCCTACATCCTACACTCGCTGAACATAGAATGGTTGAAGGA AAGAATGAATACATATGTAGAAGAGAAGAATCTTGCTAAAA
GGAATGAAGTTGTCAAGATAAATAATTAAGA CMAHP AATGAACACTCCATGAGAGCAGGGACCTGCTTTGCCTTGTT | 3857
CACCACTTTATTCCCAGTGGCTAGAACCACGTCTGACACAG
A CMSS1 GTTTTTAAAACTCATTTGGACACCCACCTCAATATATGCTG | 3858
TGCAATTAGAATAATCCAGAAGACTGAAAGA
An SEQ ID | eme PO segeneia SRP CNOT7 TTCTTCAAGAAACTTGGTTTTAGCATTGGAATACTGTGAGC 3859
ATCATTTCATGTATCCTTTGGGAGACAGGAATTTATGATTT
TCCCCCCTTTCTTGGTTATAGA CNRIP1 TTAACCGGGTGTGGTGATACCACACCTGTAGTGCCAGCAAC 3860
TTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATCACTTGGATCCAGGAGGT TGAGGCTGCAGTGAGCTATGATCACACCACTGCACTCCAGC
CTCGGTGACAAGA CNTN1 GGTCTTTGTCACCCAGGCTGGAGTGCAGTGGAGCTATCACA 3861
GCCCACTACAGCCTTGCCCTCCCTGGGATCAAGTGATCCTC
CCAACTCAGTCGCCAGA COPST7B TAGAGACGGGGTTTCACCTTGTTAGCCAGGATGGTCTCGAT 3862
CTCCTGACCTCATGATCCACCCGCCTCGGCCTCCCAAAGTG CTGGGATTACAGGCGTGAGCCACCGCGCCCGGCCCACGTTT GTGATTTAAACAACAACAACAACAACAACAACCAGTTAACG TAATTGACAGCAGAGAAGTTCCAGGCAGAACAGTGGCTCTT TCGTTTTTCTTCTACACATGGCTTTTTGCCATCAGCATCAG
TGAAGA CRISPLD2 | ATTGGGTCTTATCCCCAAGATATCTCATTATGTACATGCAA 3863
ATCAGCGGAGCATCGTCATGACACCAGGAGGACACCCCGTG ACGCCGATTACCGCACTCTCAACCTCAACCCAGCGTCAGAG TTTTCTGGCATCTCTTCTTTGAGCCTGGCCGCCTGCAGCTG GAAATGCTCATATATGGTGGTGTGACTAACCTGAGAGAGAG AGATCAGGGATCCTGAGAAGTTCTGCATTCTTGGTCTGCTT
CCCAGTGGGACGA CRYBG3 GGCCTTTCTGTCTGGTGTGTGCAGAATGATCTGGGTCACCT 3864
CTGAGGCCCATATTTATAGA CUX1 CAGAGAAATCTCAGGAGGCACCATGCCAGGCCACTGTGCCC 3865
CTGCAAGTGTGTCTGAGTATGGCCCAGGACCCTGCCCATCA
CTGGTCTGCAACAAGATAAGCACAGAAGTTCAGA DAAM1 AGTCATGACACCCTGTTCAAACTCTCTGGACTTCAGCCAGT 3866
TGTTTGGCTAGATACAATTCTCAGAGAGGCAAAGGAACATT ACAAAGGTAATGGCATGAATACCATTACCTGTATGCATGCA
ACAGGAACCCTGCACAGA DCAF17 TTTTGCCAAGGAGTTTGTCCACAGAGCTCTTCATGCCCTCA 3867
TGCTGGAAGTGGAAATCTGGACATGTTATCTTATCATGTCA TTATCACACCTAGGAAAATGAGCAACAATTCTTCAGGATCA TTTAATGTCAAGTTTATAACTTCCTGCTTTAACTTAAAAAA
AAAATTAAATTAGA DCAF17 GTGGATCATATTGGATACCTGTGGTCATTAACAAACTACTA 3868
TGTTATGAAATTACAAAATGA DCUN1D4 GCCGAAGATGGTGTTAGTGATTGCGAGCTGCTGGCTGGCAC 3869
CCTTGCAGAGCAGGA
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP DDX42 GTGCAGTTTGAACAGGGCTTGACAGTGGCTGGACCATCACT | 3870
AAGTGAGACTTTAATTCATCAAGCATAACTGAAAATGGAGG CAGTAGATTATATCTTGGTAGCCAGCATGTGTAGACTTGTC
TTATTTGGAGCCCACTTGGAATTTTCATTTCAAGA DENNDIA | CTGTGGCATAAGAATGAAAAGAAAAGAAACAAAAGCAGATG | 3871
GCAGAGAAAACGAAAGGA GTCAAAGTCGTACTCTTTTGTTTGAGA 3872 DENNDSA |GCCAAAATCATATTATATGATCAACCTCAAGTGCATGGGAA | 3873
GCTGTGAAAGTGAACATTGAACTGGGTATAATGTTACCCTG AACAGTATGAAGGTCTATGAGCAAGAAAGAAGGGGTGAATG
AATTATGA DENNDSA | ATAGGACAGCATTTAAAAATCTCATGTGGAAGAATATACCA | 3874
CTAGA DET1 GAGTGATGAATCTAAGCAGGAATGCCATCCACCTTCAGAGC | 3875
CATTGGCGTGAGGATGACGGTGTGAAGTCTTTTCAAAGCAG
GA DET1 TACATAATTTAGGATGAGAAGCACGAGTTACCGAATGAAGA | 3876
TCTGGTTGATCCCCCAGA DGKI ATAAAATTCTGGAACAGACAATTATGTCCTTACAAACAACA | 3877
ACATTTGAGA DHFR CCATGAATCACCCAGGCCATCTTAAACTATTTGTGACAAGG | 3878
ATCATGCAAGACTTTGAAAGTGACACGTTTTTTCCAGAAAT
TGATTTGGAGAAATATAAMACTTCTGCCAGA DHFR GCATGTACTAACATAACATCATAACAGCCTCTTTAATGGAA | 3879
TGGAGGGAATTCTCTAACGGGAGACCTAGA DIAPH3 — | GGTTTTGTTCCTAATGTCACATGTTTCCTAAGTAATTCAGC | 3880
ATAAAGA DIAPH3 — | GTAMATTAGACCCAAAATAACTCCCAGGGAGCAATACACAG | 3881
CCTGGAAAACATGAAACAAGGAGCGGCTGTTTGGTGTAATA
AAGGAGGAGCACCAGGCTGAATTTTCAGAGGCCTAATAGA DLG5 GATGGAATGTCATCCCAGGAGCCATCTCTTTTCCTCGGAGE | 3882
GCATCTCAAGACCCCCCAGA DMXL1 GATAGGCAGTACTTTGTGAACCAGCTACAACAGAATCAGCT | 3883
GCAGTGCTTGTTAAAAGTCTGGATTCTCAAGTTCACTCCAA ACTTATTCAATCAGTTTGTGAGA
An SEQ ID DNAJA4 GGACACGGACATCTGCAACCTGACATCAGCTTGTACTCATA 3884
TTCTGGGTTTTCGGTGACAAGTGACACACAGTTGATCATAA GTACCAATCATAGACTGAAAATGCTCTGCATTTTAGAGACA GAAGTTAAAAGCTTTTCCATCCTGTTTACAGAAAGTTTGCT TTTTATCTCTAAAGAGGCTCATGACCCACCTGAATAGGTGA ATTGAAGGATGAGGCATTGCAAGGAAAGGCTGCTAACCCTC CCGTTCCTCCTTTCACTTCTTGCCATTTTCTTACAAAACTT TGGTTGTTCCGCATGGGTCTTGAGAGGTGGGGCCGTTATAG TAGCTGATAGCAGTGTCACTTGGGCCACGTTTGAAACCACA CCAATCACCCATGTAGCATTTAAGACCTGTGGAAACGACGC TGGAATCAAAATACCTGTCTGTGTTAGTTGTTCCAAGCTGG AGAAAGCTACTTCAGGACGGTTGGCTGAATGGCAACAGTGA TGGAATATTTATATTTAGCCACATGTGCTGAATGTGGCTGT CACAAGTTTAAAATGCTTTCCTGTAAGACCATTTGTCTGTT ACTCACTTGCGTTCTTTCTCATCTATATTTAGATGGCTTAC TGTAGCTTTTAAAGGCACTGGCGTTTTACATGGTGCTGGTG ATTCATCCACCTGCTCCCTACATTCATTGTGGTCCGCTTCT GACAGTCTCCTTTAAGGAGAGCTTGTAGGCTTCTAATTTCA CATTTCAGCAAGCTGGCTAAAGACATGTGGGAAAGCCTGAC
CCTGGATTCAGGTCAAATCTCAGCACTCACAAGA DNMBP CATTGGCCAGGACTACTAGAACTGTGTCAAAACAGCTGCTA 3885
CACTAACGGGCATCTTTGTCTTGTTCTCAGTCTTAAAAAGA DYRK1A GTTCAGGGATGCTGGAAAGGACACTGAAGTAGGCCTTGGCT 3886
GATGGGCCTTTCAGAAGTGAACACTTAAGA DZIP1L CAGCTGCTCTTCCAGCCCGGTCTCATCCCACAGTGGGCTCC 3887
TCCCCAGTCCCTCACTCTGCCATGGACCCTAACACAATATG TGTGTGGAGCGGACTCCCCCAAGGGTGCGTACTGGAGTGGCC
TCGCATAGCACATCAGA ELMO2 GTATGCTCCTGAAGTGAGAAGCAGTGGTTCAAGGAAAGGCA 3888
CCTGGGGAGTGCATGGCAGAGGACATCTTGAGGGATGGGGA
CCACCGGCATCAAGA ENAH AGTCTGACTGTTGCCCAGGCTGGAGTGCAATGGCACCAACA 3889
TGGCTCACTGCAACCTTGACCTCCTGGGCTCAAGTGATCCT CCCGGCCTCCGTCTCCCGAATAGCGGTCTTACTCATTTTCT
ACGTGTGTGTTGAGTGCACCATTTGAGA ENAH ACAGAGTCTGACTGTTGCCCAGGCTGGAGTGCAATGGCACC 3890
AACATGGCTCACTGCAACCTTGACCTCCTGGGCTCAAGTGA TCCTCCCGGECCTCCGTCTCCCGAATAGCGGTCTTACTCATT
TTCTACGTGTGTGTTGAGTGCACCATTTGAGA ENOX1 CTGCCTAATTGAAATATTCAGAGAGCAGAAGTTACTTACTC 3891
TCGTCTCACCTCCTACTTCTCTCAGAAAATGTAGTACGACT
TCTAGA EP300 GTGTTTGAAATGGCAGAAAATGAAACGGGGTAAGGATGAAC 3892
TCCTGTATAGATAGACTGGATAAAGAGAAAGCCAAGTGCAT GATGTTCATAGAGGAGTCTTAAGA
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP ERC1 ACAGACCCTTCCAGAACCAGATGACCATCAAGACAAAAGCA | 3893
TACTCAAGCAGACAAGAAAGGA ERC2 GCTGAAGCAGATTCAATATGGACTTGTTAAMAACGTATGTTT | 3894
TGTAAATTGAGTTTATCTAAATCCCAGTCTAGAAGAAGGAA GCTCATTTTCTCTAGAAAGTGAATTTCAAAGTAAAACCACA
TGTTGGATGAAATACAATAGA EVC TTCCATACAACTATCCCGCTGATTCTTTCTTCAAMAGAAGCA | 3895
AACCCTCCTTTGCTTTTTATATTTTCTTCACACATGGAAAT
GGGGGATGTGGAGGGCCTTGCACAGA EXOC3 GGGCCACCTCCATGGCTGCAGCCGCGTCACCTCCGTCCCAT | 3896
CATCTCGCTGGTTAAACGTGGAAAMACGGGGTCTTGAGCTC TCCACGGTCTCCCCTCTGGTTGGGCCGGAACAAAGATTTAT AAAAGCAGTGTTGAAMAAATCTTTCTGCAATTGGATTGAGAA
AAGACAGA GATATCTAGAGA 3897 FAMI62A | GTTGGTTCATGTGATCCTGGTTAATGGAACATAAGTGAGAT | 3898
TTTATGGGTGACAGGGAGAGAGATCAGGCTTGACTTGAGAG CACGTGGGAAAAGAAGGGGGCTATCTCTTCGCAAAGATTTA
AGTATCTTATAAGAACTGTTTGCCAGTGCAATTATGA FAMIT74A | ACTGCTGTGGAATTCCTGAGAAMAGAGCAACTGAGEGGATAGC | 3899
AACATGGATTTCACTGA FAMI9SB | GGTGTGGAGCGAGACCTGCGAGGCCAGETGCCGESTEÇCÇA | 3900
GCGGGGCCTEGGTGGAGGAGTATGTGGAGAAGGTCCCTAACC
CCAGCCTGAAGA FAM208B | CATTTATGACATTAACAGAGAACAGGACTATGTCAAGAATT | 3901
CTGAGGGTATACTTGGTGAAAATGAATTAAGACCACCCTCC CAGCTACATTCTCTCTTAGAGAAGATCGAGACAGGGTCCCT
ATCAGAAAAGA FAM49B — | ATCACATGAGGGCCACCTGAGAGAAGTGAGACCACATGAGG | 3902
GAAAACCCAAAAGA FAM69B — | GCACAGTGGCTCACACCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGEC | 3903
CAAGGCAGGTAGATCACCTGAGGTCCGGAGTTCAAGACCAG CCTAGTCAACATGGTGAAACCCCGTCTCTACTAMAAATACA AAAATTAGCTGGTCGTGGTEGCGTGCATGCCTGTAGTCCCAGT TACTCGGGAGGCTGACGCAGGAGAATCACTTGAACCCGGGA GGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCGCGCCACTGCACTCC
AGCCTGGGCTACAGA FBN2 GATTAATTACCGTTAATGTCTTGGAGACTATAACGTACACT | 3904
GCACGTTGTAATAACACAAAAGGACAAGCAAGATGTAAGA FBXL16 — | AMATTAGCCAGGCCTGGTGGTGGGCACCTGTAGTCCCAGCT| 3905
ACTTGGGAGGACACTGAGGCAGGAGAATCGCTTGAACCCGG GAGGCGGGCGGGTACAGTGAGCTGAGATCATGCCACTGCACT CCAGCCTGGGACCTGGGCAACAGA
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP FGD4 AAAAAGACAGTCTACAGCCATACCACCCGGAATGTGCTCAA | 3906
TCTCATCTAATCTCAGAAAAAGACAAATTTCCACGAAGA FHOD3 GACAAAAAGCAAAGAAGAAGACTGTGGTCTAGAAGCCGAAG | 3907
GAAGATGAGAAGGAAGAGTGTCCGAGGAGTCAGCCACAGCC
AGAAAGGAGA GTTTTTGGAGAATAGGTGGTATTTGGTTACATGA 3908 GBP1 GGATATGATTACATTTCCATCGTCAGTGATGGACTGAATCC | 3909
TGCTTCTATGCAGCTAAGAAATGGAAGAGTTACAAACGGGT
TCTTTTCATGGAAGGAAAGAACAGCAAATGAGAAGCAGA GLCE GGCAGAGGTGGAGAGGGGTTAGATTATTTCATCTGCCCTAC| 3910
AGTTGGCATAATAAAGA GNG12 AAGAGGCAGATAAAGAGCTAGAGAAAGACATTGAAAGTTGA | 3911
AGGCAAGACCAGAGA GOLGB1 AGGTGCCTGATGCTGTTAATTCCTGAGCCTTTTGAAGATTC | 3912
TGCAGA GTSF1 CCACATTTTTTTTTTCTTAMATATCACCTGGGAGTGTGTTG | 3913
GAAATGGACAATCTCAGCGCTCATCCCAGACCTACTGAATC AGAATCAGCACTTTAACACAGTCCCTAAGTGATGTAACACC
TGGAGA GXYLT1 GGATTGTTTGTATTCCTGCCAATGATTTGTGAGACAGTCTG | 3914
TTCCCCACATCCTCGTCAACAGA HDAC5 GTCTGGGATGAGACCAGAGTCCTCTTCCCTATGAAGCTGECC | 3915
ACAGGCTGGGCTCTGGGGGGACACAGACGTGCCTGAGGGTG
GCCCTGTATCACCCGTGGAGA HDX GAGCTCTGATTTGAGGTGACAATGATTTTGAACCTTAMATT | 3916
CTTTGGAAAGACTCAGAATGAAGTCCATTGTGGAGGECTCAG
A HMGXB4 AATTTCCAGTCTAGTGACGTGATAATGCCATGGACTAATCA | 3917
TCCAGTGCTGAATGTCGGAGCACAGGGTCAGGGAAAGCTTG AAGAAGGAGAAGGTTTCAGTGGAAGTGGACGCATGGAGGCA
GAGAGATGTTCAGGAAGCAGCAGA HOXB3 CAAGAAMAGTGCTCGGCTCGCGATCAGGCGCTTGTTTATTTG | 3918
AACGTGGACATTCCCAGGATCCGAAAAGA HSD17B4 | CTTTCTGACATCTTAACGAGGCAATACAGAGAGACGAATTT | 3919
TCATCAGTTTGTTCAGGGAGACACATATAACAAAAGA BTT AGGCAAGCCCTGGTGCTGTGGGAGCCCCAAGGAAGAGCETC | 3920
TGGCCTGGTGGCCACGTAGCCCAGGAGAGATTTCTACAGGA
GCCCACAGCGCTGAAGGAGAGAGAGGCAGCAGA IFT57 ATCCATACATACTTAATGCTGAAATGTGAAGGGCTGAGAAA | 3921
AAAGAAAAGA
An SEQ ID | eme PO segeneia SRP IKBKAP TGGCTGAGTAATCTTCAGATCCCAGTACTTAGCAAGTGCTC 3922
AGTCGGTGTTGGATGTAGGCCACAAACCGGATCGTAAAGAA TTCAACTGTATATTGACAGCCACGGAACTAATCAATGAATA
GATCCGTATGAAGA INO8O GATTTTCCTTTTTCTCTTGAAATCGTATACCCTCTTCAAAG 3923
AGAGAAAGAAATGCTTCCAATAGA INPP4B GTTGAGGCTGCACCTGGGAAAAAACACAAATTAGAGGAGCA 3924
TCTGTGACCCCTGCCTTTTCCAAAGAGGGTTTTGAGGACTC
CGATATGTAAAAGAGAAAGA INVS AAATCCCATCCATAGTGTGGAACTGAAGTAGAGAAGGCAAA 3925
AGATGGATTCAATCAGTTGTTTGAAACAGGTCCCCCAAAGG
CACACATCTTCGCAGA ITCH GGTCTTCCTCTGTTGCCCAGGCTGGAGTACAGTGGTGTGAT 3926
CATAGCTCACTGCAGACTTGACCTCCTGGTTGGGGAGTGGT GGTGTGCACCAGTGGTCCCAGCTACTCAGGAGGCTGAAGCA GAAGGACCCCCCCAGCCCGGGAGGCGCTCCAGAACACCCCA
GCTTGGGTGACAGA IVD GCCATCCAGTCTCCTGGCTTTACTGGGTGGAGAGGTGCTCA 3927
GCAGCTTCTGTCACTAGCTCTGAATGGCCTGTCTCCTGGAC AAAGAAGCTTTCACGGACTACTCTGCAGGGAGGTGACATTG
GACCAGAGCTGACTCCACCTGGGGGAAAGA KDM6A GATATTTTCATTGTCTCCGAATTTTAGAGCTGAAAAGTGCC 3928
TTAGAGATCATCTAGTTCAACCTCTCCGTTCAAATGGAGAA
CCTGAGCCACTAAGATTCACAGGAGA KDSR GAATGAGTAAATAGGTTAAAGATATAACTTCAGGAATTTAG 3929
AATGGCAAGAAGTCTTCAGTGCCGGGCCTTGCAGATAGAGA AATAAAACACCGTATCTGCTGTTGAGGTGTTAACCTGGATT TTCACCTAAGAACCACTGCTCCAATGTGTTTTGAAAATGGA
ATACTCCTCTAGA KIAAl524 | GTCAGGAATTATGGTTAAAGGTGGATTTTCACTGATGGTAA 3930
TAAGATATTACTTTATACCCCTTCCCTCCTCATGAATTAAG TCCATCTAATCTTTACTGAGGACCTGCTGAGTGGTAGACAC TATGATTTGTTTCTGTTTCCACAGATGTCACAATTGTCAGT
AATTGTGGACCTTTAGA KIAALl715 | TYTCTCAGGTTTTCTTGACACCAAGAAAGAGAGGGAATCAAG 3931
AAGATCGGTTGTAAGAGAGCAATTCAACATGAAAATACTGA AGAAGAGATGGGAGAGAGAGAGAGATAATTGTTTTCTTCAG AGTTTTCCACTTTCTATCAGTAACTCTGATCACATGGATAT CTATTGTGGGGCTAGTTGATGCATCCCTTCAGATGTGTTGG
AAAGAGGACCAAGA KIDINS22 | AAMACACTTACCTATGTGAACATCTGAAATGTAACTGTGACC 3932 o CAGAGCGTAAACAGAAAACTTCCCTGAGTCTTTGGAATTAT
AATTTTGAAAACTGTGATGTAAAATTGATGTATTCTCAGGA CTGTGGATTTAGA
Anes SEQ ID | Bene O segeneia SRP KIF21A GCACGAGTATTCGATGTAATTTCGGCTGTTTTGATACTTAT | 3933
CAAGAAGGAAAGCTCTGATAGTTGCTCATGGAAAATTGCAA CATCATCACACTGTGTGAAAAATTAATGAAGCATTCATCCT
AGA L3MBTL2 |CATTTTCCCATGGAAAGCAGGGTGCTTCTGTAGCTGGCCTG| 3934
GGCCCCGTGGECCCCGAGAGGCAGATGTGGATGCTCCTGGA GCCACTTCTGTAAAAGGCTCCTCGATGCGGATCATGTAAAA GCCAGAACGAAGGGCAAGGCCCTTAGEGECEGEGCTTEAGCÇ GCAAGAACCGAATATCCAGCAGCTGTGACGTGTGGAGCCTG CAGGCCGGGAGAGCAGAGCCCACAACAGCACTCTTGTTTTG TCTTCACACCACGTCCCTAAGCTCCGGGAAATCCAGGAGGA GGCCTCTTTAGTCTTGAGGAAGTAGGGAGTCTTTTACCCAG
A LGALS3 GAGCGGGGCGGCGEGCAGCGATCTGGGCCCGEGECAGTCGÇGCÇ 3935
CTTTGATTATCGAGGGCEGCTEGCETTCEGEGAAGETTEGÇA GCACCTTACGAGACCCACACACGTCCCCGEGECEGCACEGG CCACCTTCTGCGGAGCCTCGTEGECTTCGCCGCCGTCGCAC
CTCCGCCGCCTGCECTCTGCEGCCCCAGA LINCR- AAGTGGGAACAGAGGCCTATGGTAGTAGTTTACTTGTCCAA | 3936 0002 AGACTCAGAGCTAGTGACTGATGAAGTTGGGACTCAAATCC
TACATTCTACCTCTTAAACCAGGAAACTTCCCTCTACACCC
CACTGCTTCTGAAGA LINGO2 GCTACCTTCTCCTGCCACAGATACTCTATCCCATTTGCTGT | 3937
CATCCAACGACTAACACCGTTTTCACTTCAGAACGTCAAGC CTTTTCTGTTCTCTTCATGGCCTCCTCCCATTAAAGCTGAA
AGTATCTGCTATCAGTCATTTGTCCTAACTGA LOC40092 | AATGTTAGAACGACTTTCCAAGTTTGAAGTTGGAGATGCTG | 3938 7 AAAATGTTGCTTCATATGA LPHN1 GCACAGCTAGATGCGGTGGCTCATGCCTGTAATCCCAGCAC| 3939
TTCGGGAAGTCGAGACTACAATGAGCCATGATCACACCGCT
GCTCTCCGTCCTGGGCAATAGA LRRC1 GTTCTAATGGGAGAAGTGAGAGCAGAAAAGGGAAGCACAGG | 3940
AACCTACTGAGGAATCCACTTGCAAAGA LRRC42 GTTGATGTCATATTTTTAGTCTTGAGAAACAGCATCATGCC | 3941
AAGGAAAGAGCTTGAGCTTTGGAGTAATGCGGCCCTGAGAT
TGAATTCTGGCTCTGCCACTTATTAGCTCTGTTCTAGA LYRM1 GTGAAGTAGTATTTGAAGCTTTTCATCAGTTGGCTCATTCT | 3942
TTACTCAAGAATAAACCTCAAGAAACGTCATCAGGGTCAGA MACROD2 |GTTTCCTTCCTTCGCTGCCGCAGCGTGACTTTTGAAMACCTG | 3943
GAACTCTAGGGGAGCCCTAAAACGAGCGTGTTGTCCGTGAG GATAAGTGCCTTCAGAGAAGTCTGAATGGGCTETTCTCCCA ACAGTGTGTTTCTCTGTATTCCATCCCCATTCATGGGCTGA AGTTGCTCAGA
A : SEQ ID MANEA AATACCTATCCAAATGTTTTCCTTCTGAAGTATTATGTTCT 3944
ACTTTTAGAAAACAGA MAPK10 ACCTTAATTCTATGAGAGTAGGGGCTGTGACTCATTTATCT 3945
GACTAAATCATGGCCTAACGATGCCTCAGACAGA MARCH7 AATTGGAAACATCGAGGGAAAATGGGCTTTTTATTATTAAA 3946
ACAAAACCTCAGTATTATCACTTAGAAACCTGAAATTGAAC
TCCAAAAGCCAAAGA MARCH8 TAAATGAAAAAGAAAGTCTGGCTATTTGGAGTAAATTAATG 3947
AGCTCCTAGAGGAGATGGGACTAGCAGAGTCTGCTTGTACC AGGAACTCTTAGCGTCGATTTCGAGCTGTTGCTGCCAAAGT
AGCAAGGACCAAAGA MDN1 ATATGATAGCAGCCTTGGTGAGCAGACCACGACCATGGGGT 3948
TTACCCAGTGGGATCCCGTCACGGCTTCTTCCCTGCCTGTG TCTCTCCCCGACCCCTGATTCCGGCCATGAAGTCTTAAGAG CCAAGTGCTGTGTGCGGCTGCCCAGCACAAACCGTCTCACT
CTTTTCATTGTCCATAGGCTTTTGCTTTTTTAAGA MEMO1 AAAGCGTGCTCTGGAATGGATTCACAAATGAGCTACCCTCC 3950
TTCCCTCAAAGA MFN2 GGCACTTCCTCACATGCCAGCGCAACTCCCCAATACCTCAA 3951
TGA MLLT10 GAACCCTCCCTCAAGCATGGTGTTAGACTGGGTGACAATGG 3952
AGA MMS19 CATTAATTTACAGAAATACACGTATTCTCCTTGTTTTGGTG 3953
GAAGCTGCAGCTGCCAATCATCTCTCAAACCCTGTGGGTAG CTGCTAAGCTGTATTTCAGAGGAATGTCACAATCATACCAC
TGGGGAGAAAGA MORFA4L1 AGGCTGAACACTTTAGAACTACTACCAGAAAGA 3954 MRPL39 TCATTCTTCACTACCTCGCCTGAGTCGTACCTCCTCCATGG 3955
AACAGTCTCAGA MRPL45 GTCTGGGTGGTGGCTCATACCCGTAATCCAGCACTTTTGGA 3956
GGCCGAAGTGGGAGGATTGTTTCTGGGCAGCAGA MRPS28 ATGGGACCTGCAAAGGATAAACTGGTCATTGGACGGATCTT 3957
TCATATTGTGGAGAATGATCTGTACATAGATTTTGGTGGAA
AGTTTCATTGTGTATGTAGAAGACCAGAAGTGGATGGAGA MTMR3 AGGCGTGTGTGTATGTGTGTGTGTGTTTCTTTTCCTGAACA 3958
GATTGAGA MYB ATAGGACCTCTTCTGACATCCCCAGGAATATTATATGATTA 3959
GAAGCCAAGGGATGA
An SEQ ID | see sena SRP MYCBP2 GTGACCAACTGAGTGCCATATTGAATTCCATTCAGTCACGA 3960
CCCAATCTCCCAGCTCCTTCCATCTTTGATCAAGCTGCAAA ACCTCCCTCTTCCCTAGTACACAGCCCATTTGTGTTCGGAC
AGCCCCTTTCCTTCCAGCAGCCTCAGCTTCAGA MYCBP2 GCATCTAGCATAGAACTCCCTATTCTGCATTATGACTACTG 3961
GACCACTTATCTCTCTGCCCTACTTGATAAGTTCCATGAGG
ACAAAGA MYLK CTTGCTGCTACTTGCCAGGCCTTAAGTGGAAGAATGGAGTG 3962
TTGATTGTGTCAGTCAAGA MZT1 GATCCCATTTGAACAGAAAACTCACATTTTCTCTGGTGGAA 3963
TCACTGATGTACAATTGAGAACTGATGGTTTGTGTTGGCTG CATCATCAAGATCTCTTCTGAGAAAACTTGGTGTGAAATGA
AGATTATAAAGAGA NEDDA4 ATTTACTTTATCACATACCTATCTGTCTATCCATCAGTCTG 3964
TCTTAGTTTCTTCATGCATTTCAGA NFASC GTGGAAGTGGAATACTGGAAGAACCCAGCAGATCAACTCTG 3965
AGCTGCCCTTTGCCCTTTCAGAAAGTATCTCATTCCAAACA
GTTCTTCGAAACTAACCTCTTGCCCTCCAGCTACAGA NGF GTTGGTAGAGGTGCAGCAATTTTTGCAGTGAAACTGAAGTC 3966
CAGCTGCTCAAACAGAAATGGCCTCATCTAATGGACACTTT
AATGA NIPAL GTATTAAAGGAAGTAATCCGGTCCATACCTGAGCCTGGTAT 3967
GCCCTCCTCCCGGACGETTCCTGTTTTCTGATCGTCTTCAGC
ACAGACATGA NLGN1 TGACTGCTCATGAAAGAAATTAAAATGATACATCATCAGTG 3968
GATCTTCCTGTAGA NLN CTCACTGCTTAGAATCTAAGGAGACAAGACCATAATAAAGG 3969
ACAGTGTAGAAGACCTGAAGTTTTAAGCTCCAAATCTCTTA GCTACCAAAATAAATAAATACTACAGAGCTGTTTGTGAGCA
AGAGAAAACATCTAGACAGA NREP TGTTCCAGGGCGCCATTAACGATTGGAGTTGGCACAAAATT 3970
TGAAACTAGAAGTGGACTATTTGCTCCTTGAGA NSUN4 GGGCTCAGGAGTCCAGCGGTCCTAAGTATACCTTGCAGCCA 3971
TCTTCCTAAAAGTTCTGACCATGACTGAGGACACTGAGAAG
GA NUPLI1 ATGAAAACTACTCCAATCAACTTCTTCAATCTGTTCTGCCA 3972
CATTTTAGCCAGA OSBPL3 TGATGACAAATAAATGGTTCCAGCCTAAACTGACAGCCAGA 3973
TACCATTGTCCAGCTTTTTGTCTCATGGAAGCCGCACGCTT CAAATATGCACCAGGTGCATTTCTGTTGCTGGATTGGGCTC TGAGCAATCTGATGTCCCCTGAAGAAGTGGATTGTGAAGGC CATGGATGGAGCAGGGAATAGAAATGGATACTCTATTGTGC CAGA
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP PAPDA4 AGCTCTACCTCTGTTTTGAAATGTCATTAGTTTGGATATGT | 3974
TACCAGGATGCAGCAAAGAAGA PBX3 TGTTTTGAAATGCTTCAGAGAATGTGCGATATCCTTATCAA | 3975
CATGATAAAATATGAAACTGTGATTGCCTGCAGCATTTTAC AGACATGAATTCCATCTTCACTGATGAGGCTTGATAAGGCG
CTGTTGTATAATACAGTGCATAATCTCAAACCACCAGA PCDHI0O — | TGAACAAGTTACCAGATCCTTCTCCTCTGAACTCGGGTTGC| 3976
AAAAAAAGCCTTCAGTTCGGCTCTGGACAGCATTTACAGAC GCTCTTGAAGCCGAGCGCCCACACAGTGTGAATTTGAATGA
AGCTGCGTTGGCACAAACCCCTGTTAAGA PDE3A CTACATCATCTTTTCTAATTAAGAGAAAGAGAGAAMAACCAG | 3977
CGTGCAACTTAAAGACAGCTAAGGTTATCTTCTGAAAGATG
CGGGTTCTTACTAGA PDE7A CATGAAGGAATGGCCACAGGACAGGTGACTAGTCATTGTGG | 3978
GATGGAATTATAGTCGATGAAGTGAGCCTTGGAGGAAGTCA
TGGTCCTACTCAGAGAAACAGA PDXDC1l — | TCTTCAAGGAAAACTATTTGATTTTCACATCTATGATGAGA| 3979
GAAAACAGAAAAATTGTCAAGA PDXDC2P |TCTTCAAGGAAAACTATTTGATTTTCACATCTATGATGAGA| 3979
GAAAACAGAAAAATTGTCAAGA PELI1 ATTATCAAATACAGAAGTAGAAGCCAAGATTGAATGTGTTC| 3980
CTGTGATTGAAACTTTGATGTCACTGATAAAATATCCCCAG
ATAAGGCCTTCTAAGAGATCTAAGCAGA PIGN GGGCATACTGCAACTGTCAGTGCATACTTTACGGTGGGAAA | 3981
ACTTGGAGAAGGAATGGGTTAGGAAAAAATCAGTTTCTGAG
GA PITPNB —|TGAGCTTGGAGTGAAGTCTAGTACGTCTGTGCAGCAAAGAG| 3982
ACCAGA PITPNB — | GCGAAMMATGGGCAGTGTTTACAGGCATGAATGCTGGTGGAA| 3983
AGAGCAGAGTAAGGGCAGATTGCACAAGAACCGTGGAGECC CTGGTTCCCATCACCTCCACCTCAGCACAGACTTCAGAGAG GAGAGGAGGCACTGGATGCATGACAGCAGCACTTGAGATAG
GTGCTCCAGGTGGAAGGCACTGCACATGCAAAGGCTGA PMS1 GGATTCCCCCAGCAGACGTTTTTCATCTAAGAMATGGCTTG| 3984
AGTGCTTCCTTTTATCGGGTGCTGTGATAGATTCTCAAAAT
ATGAAAATGA PNISR ATTTTGCATTTGTTGGATTTGTTAGTAGTGAAGATACTATG | 3985
GTGAAGATGAAGGAAGAAAGA ATGTCCACTTAAMAAAAATCTGGCGATGGGAGCAGAAAGA 3986 PPARG ATGGTGACTGATGCATCTCTAACACACCACATCACAGACTT | 3987
CCTGATCATCAGAAGA
An SEQ ID | see sena SRP PPFIBPl CCCTGTAATCTCTTCAAGAGATGATGATCTTTGATGGCATT 3988
TTGGGGGTGATGTTCAGGTGGCAGCCAGATTGGAGGGGACC GTGGAGCAGACTGTGTGACTACTCATTCCAAGGGCATCATT
GTGGAGA PRPF31 GACCGAACTCAGAGGCCACCTCATCCTATTAAACCTGTTCT 3989
GGTTCCTGACATCCCCCGACCCACACGA PSMA4 CAGAGAGACGCAACATCCACAAGCTTCTTGATGAAGTCTTT 3990
TTTTCTGAAAAAATTTATAAACTCAATGA PXK CTGTAAAGTTTGACTGAGAAATGTTGCATCAGCCCTGAAGT 3991
TTATTGAGAAAATCTTACGCTGATGCAAACTTTTTGGACTG
TTAGTGTCTTATGA RAB23 AGTGCTGGAATATGAATGAGCCAAATTGTGCTGTTCCATTG 3992
ACACTGGTTGCTACAGAATTAACTTTACTCGGAGATCCGAG GAGCCATCGGCAGTTCCCAGGAGTAAGAACCTGAGAGCGTG
TGAGA RAB23 AGTGCTGGAATATGAATGAGCCAAATTGTGCTGTTCCATTG 3993
ACACTGGTTGCTACAGAATTAACTTTACTCGGAGATCCGAG
GAGCCATCGGCAGTTCCCAGGA RAF1 AATAACAACCTGAGTGCTTCTCCCAGGGCGTGGTCCAGACG 3994
ATTTTGTTTGAGGGGAAGA RAPGEF1 AGTGAAAACGCCAGTGAGGAAGCTGGTGAGGGTGAATATGT 3995
CAATCTGTATTCCTCTGGCCAGAGCAGCGAGGAGCTGGCTC
CCTCTCGAGGA RASIP1 CCGAGCGTGGTGACGCATGCCTGTAATCCCAGCTACTCGGG 3996
AGGCCGAGACATGAGAATAATTTGAACCCAGGAGGCAGAGG CTGCAGTGAGCCAAGATCGCGCCACTGAACTCCAGCCTGGG GGACAGAGCGAGACTTCGTCTCGAAAAAACAAACAAACAAA CAAACAAAAAACTGTCCTCCAGAAAAAGAAAAAGGAATTGG
AGACCTAGGAGCCGGAAGA RBBP8 GACCATCTTAAGCAAGTCTCTTCTCCTGTGCTACTTGACGA 3997
CTCTTTTGATACATGAAGACAGCTATCATGGCCCTCCTGAG
TCTTGTTTTCTCTAGA RCOR3 GTTAACTACTGTGAGATAGTGGGGCCCCAATGAAACATATA 3998
AGCATACCTTTTAAAATGTTGCCAAATAGTCTTCAGAGAAC ATACTTAATACAAAAATGCTGTGCAGACATCATTCCGATTG
ATCGACTGATGGATGACTCCGCAGTTTGGATTAGAGAGA RERE CTGAAAAGGAGATGAAGATCCTGCTTGTAGCTGAGCAGTCT 3999
TTAGAAGTCTGCTGCATTCTTCCCAAATTCCATCACTCTAG
TCAAGA RGL1 GGTGAGGAGCAATCTGTGGGAAGTCAGTGCACAGTAGAGTT 4000
CAGTCTTCCAACGCTGAAAATTTGCCAACTTTCACCCACAC TGTGGAGATGAGAAAGCAGCTGTGGGCAGACAGTAGA
An SEQ ID | see sena SRP RNF130 AATGGTTTATTATTGCCAGTTTTGGCCTCCTCAGTGCCCTC 4001
ACACTCTGCTACATGATCATCAGAGCCACAGCTAGCTTGAA
TGCTAATGA RNF144A GAAGACTTTGCCAGTCTCTGGTCCACACTGTTACTGGACTT 4002
CAGGATAGCACATTGTTCACCACAGAAGGAAAGATGTGGAA
ATTAAGA RNF213 AACGTGTCCCTAGTGCTAAGTGGCGCGGGACTCTGCTTTGC 4003
CTGCTGTCCTGCGGAGGCAGGAGGTGACCAGGAGAGTGA RPF2 GGTACAGGATACAGTTTGACTACTTAAAGTTTGAAGAAAAA 4004
AGAAGAGTAAGAAAGA RPS10 GTCCTCATAGCACACGATTGCTCTCAGATAATGTCATTTGT 4005
AAAAAGGAAGCATGTACAGTAGAAACGGTCCAATCCTGGTG
CTGGATGCTTTCATAGGA SAMD4A AACTCCAGGTTGACCATGGCAGAAAGGGCTCAGATTCCCCT 4006
TCCAGTGCTTCTTGCCAAAATCTGGGAAATAGGAACCAGA SCOl AGAAAGGATTTGAACTTGGCCTTCATGTATCAACTAAGTTA 4007
ATCGAGCCTTGAATTGAGA SENP6 GCATTCTGTTCAGGCAGCAATTTGGAAATCCACCATTTATC 4008
ATGA SF3B3 ATTTAACATTTTTGAGTCAATCCAAGTAATGCAGGAGGTTC 4009
ATGATTGTGTAGA SGIP1 TAGAAACAGGGTTTCGTCGTGTTGGCGAGGCTGGTCTTGAGÇ 4010
CTCCTGACCTCAGGTGATCCACCCACCTTGGCCTCCCAAAG TGCTGAGATTACAAGCATGAGACACTGTGCCAGGCCAAGAG CTTTGGAGTTTTCTAAGGAATCCAGTGAATACCAAGTTCCA
TGCTTATGAAAGA SGMS1 GCTCTTCTGGAACCCTGGACTCAAGTGATCCTCCTGCCTCA 4011
GCCTCCTGAGTAGCTGGAACTATAGGCACAAGCCACAGCAC
CGCCTTCAGTCTTTGCTTTGAGTAGA SGPL1 GCCTTTGAGCCCTACTTAGAGATTTTGGAAGTATACTCCAC 4012
AAAAGCCAAGAATTATGTAAATGGACATTGCACCAAGTATG AGCCCTGGCAGCTAATTGCATGGAGTGTCGTGTGGACCCTG
CTGATAGTCTGGGGATATGAGTTTGTCTTCCAGCCAGAGA GTGGATTCCTAGAAGTGGCATTGCTCAGTCATAGA 4013 SKP1 GGACAACTGCATTATTGGCAAGCGCTAAGCAACATGGAGAA 4014
GCAGACATGTTTGTGAATCGCAAAGTGAAATCTGATTCTCT
CCAACTATGGATGAGTGAGA SLC12A2 TCAGCATTTTGTAGTTTTCAGCATATACGTCCTGTATGTAT 4015
TTTGTTAGATTTACGA SLC25A16 | CCAGGCTTGGTGEGTCCCAGCTACTTGAGAAGCTGAGTTAAG 4016
AGGATTGCCTGAGCCTAGGAGGTTGAGGCTTCAGCGAGCTG TGATCATGCCACTCTACTCCAGCCTGAATGACAGA
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP SLC25A17 | ATTTGTTCAAGTTGAAATTGTAAACCTATGCCAGAACTTGC | 4017
ATGAAGAGATGA SMOX CTGGGAAGACTGAGGCACAGTCATACAGCTAAMATAGTGACA | 4018
GAATGAGGATTGAATCCAAACATTTTACAGACGGGAGGACT
GAGTCATAGTCATACAACTAAATAATAACAGA TATTGGAATATGACAGGGAAGATGAATTCACTATGA 4019 SNX24 AAGAATGTTCCTTTTGTGAAGAATGACTTAAGGAAGATTCA | 4020
TGATGACTGAGTGTGCCCGTGTGGAACTTTAGGACATAGAT
GCACTCCTACAGA SNX7 AGTTTGCAAAGGAAGGAAAGGAGCAGAGACTTGAATGAGCA | 4021
GAAAATCATTTCAGGGCCTGTTCTCTATGTCCTTGCTATCC CTGTCTTCTGTAGCTATTCTGAAACCATCAACAAAGGAGCA
CACCATTCCATCAGCAAAAGA SOCS6 AATCCACAAAAATTAGCCGGGTGTGGTGGCACACACCTGTA | 4022
ATGCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGCTTGA ACCCGGGAGTCAGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATGGCACCAC
CACACTCCAGCCTGGGCGACAGA SOGA2 TTCAGCAGTGCAGAGAGAAGCCGTGAGGAGTTCCGGTETGA | 4023
AGAGAAAGAATCTGAAAATGGAATGCTCTTCCTCCCTCCCC
TAAGTGGAAAATGTGAGGGGAACTTTTTAGA SORCS1 ATATCGCAGCACATTGCAAMAGTCTCTGACACCTTTCCCTTT | 4024
CCAGTGTCATTAAATGA SPIDR GTATTCAGTAGAAGCAGATGAACAGCCAGATGAAGAGATGG | 4025
ATAGAGCAAGACATGGACATTATAAAGGAATTCAATAGAAG
CACATGAACGGCCAGATGAAGAGATGGATAGA SPRYD7 GTGTGGTTGTACGTGCCTGTAGTCCCAGCTACTTGAGAGEC | 4026
TGAGCTGAGAGGATCTCTTGAGCCGGGGAGETCAAGTCTCC TGTGAGCAGTGATCATCGTGCCGCTGCACTCCAGCCTTGGC
ACCAGA SREK1 GGTGGCTGCACTCAACGAGTTTATGCAATGACTTTCTTGGA | 4027
TGTTTCTGAAGGAGGAGGATGTACAGAGA SSBP1 GAGGCGGATCTTGGTCAGTAATGCTTGCTCGCTGCTTGCTG| 4028
CTCACCTCCTGCTGTGCAGCCAGGTTCCTAACAGGCCACAG AACTCTACTAGTCCTCAGCCCTGGAGGTTGGGGACTCTCCT
CTAACTGGCTGTTCGTTATGCCTGAGA STRADB — | ARCTAGGCTTGGAAGAAGCCAAGAGAAGCTGCATGACAAGE | 4029
ACCAGGACTGTGGAATAGGAGCAGCCTAGTGAATGTACTGC CCGCCACCAGACGCTGGCCCCCTGCTGATAGCTCTGACGACÇ TGCTGCTGCTTTGTCCTTCACTCCGTACTCCAGTTGGCCAA
GCATAGGTCGCATGCCAGGGTCAAGGAGACTAAGGEGAÇA GTTTAACCATGGTTGGAAATGACAGA 4030
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP STXBP6 — | AATGTAAGCTCCATGAGGGAAAGTACTTTGTTGCTCTTCIT| 4031
CTCCTCAGTATCCTCAGCGTTAGGACAATGCAGTGATATTG
AATGA STXBP6 —|GTGGTCCCTGAGTTAAGAACATGCAATGGCACTCTCTCAAG| 4032
GAGAGGAAGGAGCCAAAGAAGAAAGAGGTCCAAAGCAGAAA
AGAGCAGACAGCTAAGA SUPT20H | TTGAAGACGATAATTCTAACTTCCTGTCAGTTGAAGACGAT | 4033
AATTCTAACTTCCTGTCAGTTGAAGACGATAATTCTAACTT
CACACTTAATTAAAAGA TAF2 GAAGATGATCACCTTGCCAAGGAAGCATCATGTAATATATC | 4034
AGCTCATCAGCAGGGAGTGAAGAGGAAGTCTGATACACCAC TGGGGTCCCCACTAGAACCTGGTCAAATACTGGAGAAGAAT
GAGGATAGCAGTAAAGTCAAACTCAAAATCAGA TAF2 TTTTGAGATCCACCAMATATGTCATTGTTGCCAGTCTTCTT | 4035
TCCCAAGATGTATGGATAGTTTTTAATGTCTCATAAATATG
A TARBPIl — | CCGATTTCAGCCTACCAATGTGAGGCCACTGAGTTGGAAAG| 4036
AGATATGATCTTCGGTCTTTGCGATGCTGGCTGGGTCTGCT GCTACGCCGCTGCCTGTCTTAGTTCACAGAGGAAATAGTGEG CTGTCAGGCTGGAATGCTCTCAATTTCCAGTTGCCAGATGT ATGGACTTACGCTATATGCTCAACCACACCTGAATTCATCC
TCCCTGTCTTCCCTTTGTTACAAGAÇGA TASP1 CTTTGGACCTTCCTCTCCCTCTGGTTTCCTGACTTCTATAA | 4037
AAGAATAGTTGAACTAACTAGTGGCATACCTGTTCAGCATC ATGACTGGTTTCCGAAACATGTTCCTCCATAATGTTGAGAG
CCGTGGTAGCGAAATGA ATCCCGCTATCTGTCCTGTGATGCCATACTAÇA 4038 TBLIXR1 | ATTCCAGAATGAAGAAGATGCCTGTAGCCAACCTGTAGCTG| 24039
ACAACAAAAATGAGAAATACATTTTGCGCTGTCTGTTGAAC
CCAAGACCCTTTCAGA TCF4 GATTTGCCTCCAAGAAAAAATATATTTTATTGCCACATTTT | 4040
CTCAATTGATCCAGTAGAGTTCACAGACAATGAAAAGA TEKT4P2 | TTGAAGAGATACCATTTGACATTTTAGAGATGGCTGCATGC | 4041
AAACTCTTAAAACATTTGA TET1 AGATCATGCGTAATATTCCTGTTTCATGGGCCATAAGGACA | 4042
TGTGTTTAATTCATAAGGACATATGGATTCCATTTGAAACA GGATCTCACACAGA
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP TIANMI ATACCAGAGAAGCGTGAACATATTGCTTTGAAATCTACTTG| 4043
CTCCTAGTAAAAAAGAGATTGTCTTTATTGGAAAATTCCCT CTGAGATTCCTGTGATGTGTGACCTGGTGGGGAATATTCCA GCCTGGGAACAGCTTAACATCTGGTGTCTGTATGAGTTACC CCTGAACTCACTGGAACATTCAATGGAGGGTTTCCCTTTGT GTTGCCACAAATTTTATTTCAGTGAAGATGTGCTGGTGAGA
GTTTCAGCAACGTTTTAGCCTGAACAGTGGAATTATAGA TJAP1 GAGTAAGATCTTCTGTCTCTGAAGCTTCTTAGGGGCAAGCT | 4044
TTTTTACTGAAGGCCAAGCATTTAGGCACTATAGA TJIP2 GGATTGGTGTCTCTATCATCCAGCTGGCCATTAAMACAACCA | 4045
AAGCTTCATCATCCTAGATAACCTGTGAGCTCTCAGAGGAG
ACAGA TMX3 GGAAGGTAATGAGAATTATAGTACTTTAATTTTCCAAGCTC | 4047
TTGACCATGAATGTGTAGATTATTTTTCAGAAGGCGTAGAT
ACAATGCAGTTATCAAATGCAGA TNRC6A — | GATGGGAGAGAGAAGAGCATGAAAGAAGCGGTTGGGATTAG| 4048
CCTTCTTCAGTAACATACCCTGGGGTCETCCTTTGGAATTT CATGGTTATTGTGGTGTATGTGACCACATTTAGAGTGCACT
GCCTCAGACCTGCCTTAAAGCTGTGTCATAGGATAAGA TRAF3 CACCAATACATTATTATGAAGTCAGTACAGAGAGATTGGCA | 4049
TCTTAGTATTTTCTGAGGAAGAGAACAGCCAAAGA TRIM65 — | GCCCCAGGTCCCCTGGCACCGGTCCCAAGCACAGTTTGTCC | 4050
ACTGAGGAGGAAACTCTGGCAGA GTCTATAGAAGAGGAGGGAAAAACACACCTAGGA 4051 TXNL4B — | TTIGTGGCGCGCGCCTGAGGTTCCAGCTACTCGGGAGECTGEA | 4052
GGCGGGAGGATTGCTTGAGCCTGGGGAGTTGAGACCAGCCT GGGCAACATAGCGAAACCCCGCCTCAGAAAAAGAGAGGGAG
AGAGGAAAGCAGTGGAGTTATTGGTCAAAGA UBE2D3 — | GTGCTGTATAMACAGATGAGAGTGCCCCCACAGCATTGTTA| 4053
TTAGA UBE2L3 — | AATGACCACCTGAGAAGGAGTGTGCTGTAACCTCTGAGAAG| 4054
CACTGTGCTGTGATAGA UBN2 GATCACAACTTTTACAGATTTTTAMAATATTGGCCEGECEC | 4055
AGTGGCCCACACCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGECTEAG GCAGGAGATCAAGACCATCCTGGCTAACACGATGAAATCCC GTCTCTACTGAAAATACACAAAATTAGCCAGGCETGGTEAC ACACACCTGTAGTCCCAGCTACTTGGGAGGCTCAGECAGGÇA GGATCACCTAAACCCGGGAGGTGGAGATTGCAGTAAGCCGA
GATCGCGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCGACAGA GTCACTGGACCTATTTGGGCTGGGGAGAACAACAGA 4056 URGCP- — | GCTTTGGGGCAGTGGTCATTTCCGGGACCAGGCCTTTTCAT | 4057 MRPS24 — | TGCCAGCTGACTACCCAGCACTTTGAGCTCATGAATAGA
-- SEQ ID | eme PO segeneia SRP UVRAG GAACAAAGCCTGAGCCTCCAAGCCAGAAGCAAMAGTTTGTAT | 4058
GCGTGGTTAGACAGGTTGTTTCTGATTGGAGAGAACCTGGA AAGAATTAAGCCAGTCACACACAGGTCCATCTCTGAAGCCC AGCCATCAGATCAGTCATCTGCTGGTCCTGGAGAGGAGTGA GTGGAGGACACAGAGAAACTGCAGATGCTCCTTTCATGACC TTTTCTCCTGAGAAATGGAGTGGGGCATTTGTCTCCTGTGT
GGGAACATGGGAATGCAGA VDAC2 ACATGGCAGCCCCTAGCATGTGTATCCTAAGA 4059 WDR27 AGCTGCCCCTGGAGCAGAATATTCCCTGCTTGGTCCAAACE | 4060
ACAGAGA WDR90 CCTCCTGGCAAGGAGCAGAGCTGGCEGGAGECEGCTTTGGGE | 4061
GAAGAATCTCTGTCCACAAAGA WHSC2 GCTTTCTGCGGGAGCAGTGGTGGCCCCGGCTTCTCACCCETT | 4062
CAGGTTTTCTTGCATCTGCGCACCGGTGGAAGA GTTGTCCAACATGTGAGCATTTTCTGGCTGEGGAGA 4063 XRN2 CCATCAACAACTCTTAGCTGAAAGAGGGATAAGECCCAAGE | 4064
AAGGATAGAGAGA ZFP82 ATCTTTGTACATTATCCCTGTGTTGAAMATGCAMATAGGACT | 4065
TCCCTGGAACCAAATCTTCTATATCCCAGAACTTCTTGTAT
CAACAAAGTAAGATGGTTGATACAGTGCCCAAATAGA ZMIZ2 GGGCACAGGGTCAAGGATACCAGACCTGGAGACTGGAAGTC | 4066
TTTTCAGAGAGACTGTCCTCAGAGAGGAGACCAGAGGCATG
AGTTCGGGTCGGCAGGAAATCCCCCTGTGCAGTGAAGA ZNF138 GCCTCTGGAAGAGCAGGACCTCTCCCAGACTGTGATTGGGA | 4067
GGAGTTTGGGATGGTTACAGA ZNF208 GCTTCTGGAAGACAAAGACCTCTCACAGACTGTGGCTEGEGA | 4068
GGAGTTTGGGATGGTTACAGA ZNF212 GAGGATGTATTTAAGCTTTTGTCTCATGTGTTCCATGATGA | 4069
ATTAACTGACTTGAGTAACTAGA ZNF280D | AMATCAAGAAGTTTTAATATTTGAGCAGTGCTTATGGAGGT | 4070
TTTAAAGAGAATATATTCCTCAAAATTCTAATTACTTCTGT
GATTTTACTGCCTCCAGA ZNF350 — | AGTCTTGCTCTGTGCCCAGGCTGGAGCGCAATGGTGTGAAC | 4071
TTGGCTCACCGCAACCTCCACCTCCTGGATTCAAGCGATTC TTGTGCCTATCCCCAACACCAGCACCATACCTGGCACACEG
TGATCATTCAGTAAGA ZNF37BP | AGTCAAGAACAGACACTGAGTCGCTTGAGGACTCAGGCAGGE | 4072
TGTTTGCTGCATTGACAACAGA ZNF426 CTACTCAGGAGGCTGAAGCAGGAGAGTTGCTTGAACCTEGE | 4073
AGGTGGAGGTTGCAGTGAGCCAAGATTGCACCAGTGCACTC
CAGCCTGGGCAACAGA a : SEQ ID | eme PO segeneia SRP ZNF618 AAACTGCAAGTCCCCTGATTTCCAACCCTTTCCCTCTCCTA 4074
CAGA ZNF680 GCAGAACTGGCCGTGAACTGTGGCTCAGGGAGCTGGAACTG 4075
AGTCATCGAACTGCTTCAGAAACCACAGTAAAGGACAAGGT CTGCAGGCCTGCCTGCGTGGCTATAAATGGCTGTCTTCCTC CAGGCCTCTGGAAGGGCACGGTCTCTCCCAGACTGTGGCTG
GGAGGAGTTTGGGATGATTAGAGA ZNF730 GCCTCTGAAAAGGCAGGACCTCTTCCAGACTTTGGCTGGGA 4076
AGAGTTTTGGATGGTTTCAGA ZNETTT GCCTCACTACTTCCTCATTCCCCATGTCGGAAACCCCAGGG 4077
TGGAACCCAGACCACCTGAGCACACCTGCTGCAATGGACTG CTGCCCACTCCTAGGAGTGGTTGAATTGCCTGCCTTCACCT GCCTCGATGTCTCGCTCTGCTTATAGCAGAAGCCAGGCCAG AATACCCAGAAGCCCGTTCAGCCTCTACAGCAGGGGCCGEGÇS CACATAGAAGATGTTTCCAAGTCAAACATACATATACCATA CTGACTCATTGATATGAGTCTGCAATGCAACTGTTATCAAA
GA ZNF804A CTCTCTGTGTCAGATTTGACCTTGGAAGATCACAGAGGAAA 4078
AGCGAGAAGGA ZNF836 TGCCTAAATGAAGACGTATGGGTCTTTTACTGTTTTTTGCT 4079
GTTACAAAGAATGTCACCGTGGCTGCCTGTATGCATGCTAT CTTTACCACAGATGTCTGAAGTTTCCTCCAGGTTGGGCAGT
TTAAAGA ZSCAN25 GCTCTGGGTGATCTGGTTTCTGTCTGCCTCTGCCACCTCTT 4080
CTGGTGCAGCTCTGCTCGTCACTGCTGAAGCCACACTGGGA TATGGCTTGTTCTTGGACACCCAGA
[00527] Resultados: Para certos genes, quando os valores para modificação do splicing podiam ser considerados estatisticamente insignificantes, os valores nesses casos levavam ao exame manual dos dados de RNAseq para a probabilidade de inclusão na produção de iExon. Aqueles eventos que demonstraram leituras qualitativas em apoio à inclusão de iExon foram subsequentemente validados por PCR de ponto final. Como demonstrado no presente, a presença de um iExon foi demonstrada e validada para inúmeros alvos.
[00528] Será reconhecido que, embora aspectos específicos da invenção tenham sido descritos para fins de ilustração, a invenção descrita não tem o âmbito limitado pelos aspectos específicos expostos no presente. Esses aspectos destinam-se a ilustrar diversos aspectos da invenção. Quaisquer aspectos equivalentes se destinam a ser abrangidos pelo âmbito desta invenção. De fato, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas se tornarão evidentes para os técnicos no assunto a partir da descrição anterior essas modificações também se destinam a ser abrangidas pelo âmbito desta invenção.
[00529] Todas as referências citadas são aqui incorporadas, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente e para todos os fins na mesma medida em que o seriam caso cada publicação ou patente ou pedido de patente tivesse sido específica e individualmente indicado para ser incorporado, em sua totalidade, por referência para todos os efeitos.

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para modificar o splicing de RNA a fim de produzir um transcrito de mRNA maduro tendo um iÉxon, caracterizado pelo fato de que o método compreende colocar um transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois éxons e um íntron, em que um primeiro éxon está a montante do íntron e um segundo éxon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende na ordem de 5' para 3": um primeiro sítio de splice 5', um primeiro ponto de ramificação, um primeiro sítio de splice 3", um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um segundo ponto de ramificação e um segundo sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, e em que a Fórmula (1) é: W. ços N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S; xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Ciaalquila),», CH=CH, O, NRs ou uma ligação; A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila, em que arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra, e em que Co-10ocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cialquila, halo- Ci-asalgquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-caalquil);- amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),>-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),;-amino-carbonil-Ci-aalquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil-
Ci-aalquila, Cialquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ciraalcoxi, amino-Ci-,alcoxi, hidroxil-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cisalcoxi-Cisalcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-salcoxi- carbonil-amino-Ci-salcoxi, Cr-aalquenila, Car-1salquenil-amino- carbonila, C3-rcicloalquila, C3-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Cisalquila, heteroaril- Ci-salquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, heterociclil-Ci-'alcoxi, fenila ou fenil-Cialcoxi,
em que heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)7;-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-aalquila, (Ci-salquil),;-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Ci-aalquila, Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Cr-aalquenila, C3-;rcicloalquila ou heterociclil-Ciaalquila,
em que heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-salquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino, amino-Ci-aalquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2>-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)7;-amino- carbonil-Ci-rsalquila, Ci-aalquil-carbonil-amino, Ci-aalquil- carbonil-amino-Ci-1alquila, hidroxil-Ci-alquila, Cisalquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-salcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Ci-aalcoxi, Ci-salquil-Ci-raalcoxi, Ci-aalquil-amino- Ciaalcoxi, (Ci-aalquil),.-amino-Ci-aalcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-aalcoxi, Ci-salcoxi-Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi, C2r-aalquenila, C2-aal quenil-amino-carbonila, C3-rcicloalquila, C3a-icicloalquil-Ci-salcoxi, C3-icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril-Cisalquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-salquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi;
Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-aalquila, hidroxil-Ci-aalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil),;-amino ou hidroxil-Ciaalquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci4salquila ou hidroxil-Ciasalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
2. Método para modificar o splicing de RNA a fim de modular a quantidade de um transcrito de mRNA maduro produzido por um transcrito de pré-mRNA, caracterizado pelo fato de que o método compreende colocar o transcrito de pré-mRNA em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em que o transcrito de pré-mRNA compreende dois éxons e um íntron, em que um primeiro éxon está a montante do íntron e um segundo éxon está a jusante do íntron, em que o íntron compreende uma sequência de nucleotídeos do RNA incluindo, na ordem de 5' para 3': um elemento de reconhecimento de modificador de splicing intrônico (iREMS), um ponto de ramificação e um sítio de splice 3', em que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAgurngn, em que r é adenina ou guanina e n é qualquer nucleotídeo, e em que Fórmula (1) é: ços N—N (1) ou uma forma do mesmo, em que: W é CH=CH ou S;
xXx é CHo, CH(Cisalquila), C(Cisalquila),, CH=CH, O, NRs ou uma ligação;
A é arila, heteroarila, heterociclila ou Ca- 10cicloalquila,
em que arila é selecionado dentre fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, cada um selecionado a partir de Ri,
em que heteroarila é um sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou substituintes, cada um selecionado a partir de R1,
em que heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de R7, e em que Coiocicloalquila é um sistema de anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ro;
B é heterociclila,
em que heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados independentemente a partir de N, O ou S, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado a partir de Ra;
Ri é halogênio, hidroxila, ciano, Cisalquila, halo- Ci-aalquila, amino, Ciaalquil-amino, (Cisalquil);-amino, amino- Ci-aalquila, Ci-salquil-amino-Ci-salquila, (Ci-aalquil),;-amino- Ci-aalquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-aalquil),-amino-carbonila, Ci-salquil-amino-carbonil- Ci-aalquila, (Cisalquil),-amino-carbonil-Ci-salquila, Cisalquil- carbonil-amino, Ci-salquil-carbonil-amino-Ci-salquila, hidroxil- Ci-aalquila, Cisalquil-carbonila, Ciraalcoxi, halo-Ci-raalcoxi, amino-Ci-aalcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-Cisalcoxi, Ci-aalquil-amino-Ci-salcoxi, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-asalcoxi- carbonil-amino-Ci-aalcoxi, Cr-1alquenila, Cr-aalquenil-amino- carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-ircicloalquil-Ci-salcoxi, C3- icicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-amino, heteroaril-Ci-salquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-aalquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil- amino-carbonil-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino- Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci-aalquila, heterociclil-Ci-salcoxi, fenila ou fenil-Ciasalcoxi,
em que heteroarila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, O e S,
em que heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oOes, e em que cada caso de fenila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R2 é halogênio, hidroxila, ciano, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2z-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, hidroxil-Cisalquila, Cisalcoxi, Cisalcoxi-carbonila, C2-2alquenila, C3-;cicloalquila ou heterociclil-Cisalquila,
em que heterociclila é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel, selecionados a partir de N, oes,e em que cada caso de heterociclila é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado a partir de R3;
R; é halogênio, hidroxila, nitro, oxo, hidroxil-imino, Ci-aalquila, halo-Ci-salquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2:-amino, amino-Ci-salquila, Ci-aalquil-amino- Ci-salquila, (Ci-salquil)2:-amino-Ci-salquila, amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonila, (Ci-salquil)2-amino-carbonila, Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, (Ci-aalquil)>-amino- carbonil-Ci-salquila, Ci-salquil-carbonil-amino, Ci-salquil- carbonil-amino-Ci-aalquila, hidroxil-Cisalquila, Ci-salquil- carbonila, Ci-aalcoxi, halo-Ci-aalcoxi, amino-Ci-salcoxi, hidroxil-Cisalcoxi, Ci-salquil-Ci-salcoxi, Ci-asalquil-amino- Ci-aalcoxi, (Ci-aalquil),>-amino-Ci-salcoxi, Ci-aalquil-carbonil- amino-Ci-salcoxi, Ci-aalcoxi-Ci-salcoxi, Ciaalcoxi-carbonila, Ci-aalcoxi-carbonil-amino, Ci-aalcoxi-carbonil-amino-Ci-salcoxi,
Cr-aalquenila, Cr-aal quenil-amino-carbonila, C3a-rcicloalquila, C3a-rcicloalquil-Ci-salcoxi, C3-rcicloalquenila, heteroarila, heteroaril-Ci-aalquila, heteroaril-Ci-salquil-amino, heteroaril- Ci-aalquil-amino-carbonila, heteroaril-Ci-salquil-carbonil-amino, heteroaril-Ci-aalquil-amino-carbonil-Ci-salquila, heteroaril- Ci-aalquil-carbonil-amino-Ci-aalquila, heterociclila, heterociclil-Cisalquila, fenila ou fenil-Ci-aalcoxi; Ra É selecionado independentemente a partir de halogênio, Ci-salquila, hidroxil-Cisalquila, amino, Ci-aalquil-amino, (Ci-aalquil)2-amino ou hidroxil-Ci-salquil-amino; e Rs é hidrogênio, Ci-aalquila ou hidroxil-Cisalquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo que consiste em uma forma de pró-fármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, diastereoisômero, estereoisômero, polimorfo e tautômero do mesmo.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o iREMS compreende uma sequência de RNA GAguragu e em que r é adenina ou guanina.
4. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que p iREMS compreende uma sequência de RNA NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1), em que r é adenina ou guanina enouNé qualquer nucleotídeo, e em que a sequência do RNA NNGAgurngn (SEQ ID NO: 1) é selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAgurngn (SEQ ID NO: 4), CNGAgurngn (SEQ ID NO: 5), GNGAgurngn (SEQ ID NO: 6), UNGAgurngn (SEQ ID NO: 7), NAGAgurngn (SEQ ID NO: 8), NCGAgurngn (SEQ ID NO: 9), NGGAgurngn
(SEQ ID NO: 10), NUGAgurngn (SEQ ID NO: 11), AAGAgurngn (SEQ ID NO: 12), ACGAgurngn (SEQ ID NO: 13), AGGAgurngn (SEQ ID NO: 14), AUGAgurngn (SEQ ID NO: 15), CAGAgurngn (SEQ ID NO: 16), CCGAgurngn (SEQ ID NO: 17), CGGAgurngn (SEQ ID NO: 18), CUGAgurngn (SEQ ID NO: 19), GAGAgurngn (SEQ ID NO: 20), GCGAgurngn (SEQ ID NO: 21), GGGAgurngn (SEQ ID NO: 22), GUGAgurngn (SEQ ID NO: 23), UAGAgurngn (SEQ ID NO: 24), UCGAgurngn (SEQ ID NO: 25), UGGAgurngn (SEQ ID NO: 52), e UUGAgurngn (SEQ ID NO: 53), em que r é adenina ou guanina e n ou N é qualquer nucleotídeo.
5. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o iREMS compreende uma sequência de RNA NNGAguragu (SEQ ID NO: 2), em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo, e em que a sequência do RNA NNGAguragu (SEQ ID NO: 2) é selecionada a partir do grupo que consiste em ANGAguragu (SEQ ID NO: 28), CNGAguragu (SEQ ID NO: 29), GNGAguragu (SEQ ID NO: 30), UNGAguragu (SEQ ID NO: 31) NAGAguragu (SEQ ID NO: 32), NCGAguragu (SEQ ID NO: 33), NGGAguragu (SEQ ID NO: 34), NUGAguragu (SEQ ID NO: 35), AAGAguragu (SEQ ID NO: 36), ACGAguragu (SEQ ID NO: 37), AGGAguragu (SEQ ID NO: 38), AUGAguragu (SEQ ID NO: 39), CAGAguragu (SEQ ID NO: 40), CCGAguragu (SEQ ID NO: 41) cGGAguragu (SEQ ID NO: 42), CUGAguragu (SEQ ID NO: 43), GAGAguragu (SEQ ID NO: 44), GCGAguragu (SEQ ID NO: 45), GGGAguragu (SEQ ID NO: 46), GUGAguragu (SEQ ID NO: 47), UAGAguragu (SEQ ID NO: 48), UCGAguragu (SEQ ID NO: 149), UGGAguragu (SEQ ID NO: 489) e UUGAguragu (SEQ ID NO: 508), em que r é adenina ou guanina e N é qualquer nucleotídeo.
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