HU224044B1 - Mikrobicid hatású fenil-oxazolidinon-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Mikrobicid hatású fenil-oxazolidinon-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU224044B1
HU224044B1 HU9702015A HU9702015A HU224044B1 HU 224044 B1 HU224044 B1 HU 224044B1 HU 9702015 A HU9702015 A HU 9702015A HU 9702015 A HU9702015 A HU 9702015A HU 224044 B1 HU224044 B1 HU 224044B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
mmol
fluoro
oxo
phenyl
Prior art date
Application number
HU9702015A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77602A (hu
Inventor
Mikio Taniguchi
Steven Joseph Brickner
Douglas K. Hutchinson
Michael R. Barbachyn
Kiyotaka Munesada
Hiroyoshi Yamada
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of HUT77602A publication Critical patent/HUT77602A/hu
Publication of HU224044B1 publication Critical patent/HU224044B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében Q jelentése (i), (ii), (iv) vagy (v) általános képletű csoport, R1 jelentése hidrogénatom, –OR7, –SR7, –NR8R9, –NHSO2R általánosképletű csoport; R2, R2', R3 és R3' jelentése hidrogénatom,alkilcsoport, és R2 jelentése lehet még hidroxilcsoport; R4 jelentésehidrogén-, fluor-, klóratom; R5 jelentése alkilcsoport; R6 jelentéseoxigénatom, =NR10, =CR11R12, –O(CH2)mO– csoport, vagy egyszerrehidroxilcsoport és hidrogénatom, vagy két hidrogénatom; R jelentésealkilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport; R8 és R9jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-alkil-karbonil- csoport;R10 jelentése hidrogénatom, –OR7 általános képletű csoport; R11 és R12jelentése hidrogén-, fluoratom, alkil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagycianocsoport; n értéke 0 vagy 1, és m értéke 2 vagy 3.

Description

(54) Mikrobicid hatású fenil-oxazolidinon-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására (57) Kivonat
HU 224 044 Β1
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
R1 jelentése hidrogénatom, -OR7, -SR7, -NR8R9, -NHSO2R általános képletű csoport;
R2, R2’, R3 és R3’ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, és R2 jelentése lehet még hidroxilcsoport;
R4 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom;
R5 jelentése alkilcsoport;
R6 jelentése oxigénatom, =NR10, =CR11R12,
-O(CH2)mO- csoport, vagy egyszerre hidroxilcsoport és hidrogénatom, vagy két hidrogénatom;
R jelentése alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport;
R8 és R9 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, alkil-karbonil-, alkoxi-karbonilvagy benzil-oxi-alkil-karbonil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom, -OR7 általános képletű csoport;
R11 és R12 jelentése hidrogén-, fluoratom, alkil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport;
n értéke 0 vagy 1, és m értéke 2 vagy 3.
A leírás terjedelme 46 oldal
HU 224 044 Β1
A találmány mikrobicid hatású fenil-oxazolidinon-származékokra vonatkozik. A találmány szerinti fenil-oxazolidinon-származékok közelebbről pirrolidinil- vagy azetidinilcsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek mikrobicid hatással rendelkeznek, és haté- 5 konyán alkalmazhatók különböző humán- és állatgyógyászati patogének, így Gram-pozitív aerob baktériumok, például többszörösen rezisztens Staphylococcusok, Streptococcusok és Enterococcusok, valamint anaerob organizmusok, így Bacteroides- és Clostri- 10 dia-félék, és egyéb organizmusok, így Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium és Mycobacterium spp. ellen.
A találmány szerinti vegyületek rokonságban vannak a fenil-oxazolidinon-gyűrűt tartalmazó ismert ve- 15 gyületekkel, de ezektől eltérnek abban, hogy többszörösen szubsztituált pirrolidinil- vagy azetidinilcsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek újak, és értékes antibakteriális hatással rendelkeznek.
A PCT/US93/03570 számú nemzetközi szabadalmi 20 bejelentés szubsztituált diazincsoportot tartalmazó oxazolidinonszármazékokat ismertet, amelyek mikrobicid hatással rendelkeznek.
A PCT/US92/08267 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szubsztituált aril- és heteroaril-fenil-oxazoli- 25 dinon-származékokat ismertet, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek.
A PCT/US89/03548 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 5’-indolinil-5p-amido-metil-oxazolidinont, 3-(fuzionált gyűrűjén szubsztituált)-fenil-5p-amido-me- 30 til-oxazolidinon-származékokat és 3-(nitrogénatomján szubsztituált)-fenil-53-amido-metil-oxazolidínon-származékokat ismertet, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek.
Különböző oxazolidinonszármazékokat ismertet továbbá az US 4,801.600, US 4.921.869 számú irat, valamint Gregory W. A. és munkatársai: J. Med. Chem. 32, 1673-81 (1989); Gregory W. A. és munkatársai: J. Med. Chem. 33, 2569-78 (1990); Wang C. és munkatársai: Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); Brittelli és munkatársai: J. Med. Chem. 35, 1156 (1992).
Az EP 352.781 számú irat fenilcsoporttal és piridilcsoporttal szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékokat ismertet.
Az EP 316.594 számú irat 3-helyzetben szubsztituált sztiril-oxazolidinon-származékokat ismertet.
Az EP 312.000 számú irat fenil-metil-csoporttal és piridinil-metil-csoporttal szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékokat ismertet.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre
és ezek farmakológiailag alkalmazható sóira vonatkozik, a képletben
Q jelentése (i), (ii), (iv) és (v) általános képletű csoport,
R’
I
(i) (ü)
R*
R1 jelentése (a) hidrogénatom, (b) -OR7 általános képletű csoport, (c) -SR7 általános képletű csoport, (d) -NR®R9 általános képletű csoport, (e) -NHSO2R általános képletű csoport, ahol (v)
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) hidroxilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
HU 224 044 Β1
R3 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R2 és R3 ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, akkor R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom,
R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom,
R5 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése (a) oxigénatom, (b) =NR10 általános képletű csoport, (c) =CR11R12 általános képletű csoport, (d) -O(CH2)mO- képletű csoport, (e) egyszerre hidroxilcsoport és hidrogénatom, vagy hidrogénatom és hidrogénatom,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluoratommal vagy klóratommal szubsztituált, (c) (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, (d) (1-8 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése a fenti,
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom vagy fluoratom, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztiuált, (c) 2-8 szénatomos acilcsoport, (d) (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (e) cianocsoport, n értéke 0 vagy 1, és m értéke 2 vagy 3.
A találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képezik az (Ii) általános képletű vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képezik az (Iii) általános képletű vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képezik az (liv) általános képletű vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képezik az (Iv) általános képletű vegyületek.
R1
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása mikrobiológiai fertőzések embereknél és meleg vérű állatoknál történő kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. A vegyület adagolható gyógyszerkészítmény formájában orálisan, parenterálisan vagy helyileg. A vegyületet előnyösen mintegy 0,1-100 mg/kg, különösen előnyösen mintegy 3,0-50 mg/kg testtömeg napi dózisban adagoljuk.
Mint fent említettük, a találmány (I) általános képletű új szubsztituált azetidinil- és pirrolidinil-fenil-oxazolidinon-származékokra vonatkozik. A vegyületek mikrobicid hatással rendelkeznek, és ezért felhasználhatók különböző humán- és állatgyógyászati patogének, elsősorban aerob Gram-pozitív baktériumok, így többszörösen rezisztens Staphylococcusok, Enterococcusok és Streptococcusok, valamint anaerob orga3
HU 224 044 Β1 nizmusok, így Bacteroides és Clostridia fajták és egyéb baktériumok, így Mycobacterium tuberculosis és más mikobaktériumok ellen.
A fenti értelmezésben R4 előnyös jelentése mindkét helyen fluoratom, vagy egyik helyen fluoratom, és a másik helyen hidrogénatom.
R5 előnyös jelentése metilcsoport.
R6 előnyös jelentése oxigénatom, -OCH2CH2O-, =NOH vagy =NOCH3 képletű csoport.
Az alkilcsoport megadott szénatomszámú láncot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó.
Az alkoxicsoport megadott szénatomszámú és oxigénatomon keresztül kapcsolódó láncot jelent, amely lehet például metoxicsoport (-OCH3), etoxicsoport vagy butoxicsoport, valamint ezek különböző izomer formái.
Az alkil-karbonil-csoport megadott szénatomszámú szerves savat jelent, amelyről hiányzik a hidroxilcsoport, így acetilcsoport (-OCCH3).
A karbonilcsoport -C(=O)- képletű csoportot jelent.
Az aminocsoport -NH2 képletű csoportot jelent.
Az alkil-amino-csoport olyan aminocsoport, amelynek egyik hidrogénatomját alkilcsoport helyettesíti.
A dialkil-amino-csoport olyan aminocsoport, amelynek mindkét hidrogénatomját alkilcsoport helyettesíti.
Farmakológiailag alkalmazható sók alatt előnyösen savaddíciós sókat értünk, amelyek a szokásos módon előállíthatók. Ezekre példaként említhető a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, foszfát, acetát, propionát, laktát, maleát, szukcinát, tartarát, ciklohexán-szulfamát, metánszulfonát, etánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, fumarát, valamint aminok ellenionjaként alkalmazható más farmakológiailag használható ionok.
A találmány szerinti vegyületek oxazolidingyűrűjének 5-helyzetében található szénatom előnyösen az (Ii) és (Iii) általános képletben bemutatott abszolút konfigurációban áll. Ezt az abszolút konfigurációt a Cahn-lngold-Prelog-rendszer szerint S-konfigurációnak nevezzük. Ez az (S)-enantiomer az, amely antibakteriális szerként farmakológiai hatást mutat. A racém elegy ugyanolyan módon és ugyanolyan céllal alkalmazható, mint a tiszta (S)-enantiomer, a különbség azonban az, hogy kétszer annyi racém anyagra van szükség azonos antibakteriális hatás eléréséhez. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (Ii) és (Iii) általános képletű vegyület azetidinfragmensében előforduló királis centrum (R jelentése hidrogénatomtól eltérő) esetében diasztereomerek lehetségesek. Ezek a díasztereomerek a racém és enantiomer szempontból dúsított formákban az oltalmi körhöz tartoznak.
Az (Ii) és (Iii) általános képletű oxazolidinonszármazékok enantiomertiszta formában történő előnyös előállítását az I—VI. reakcióvázlat mutatja. Az I—VI. reakcióvázlatok olyan találmány szerinti vegyületek előállításának általános szerkezeti bemutatását tartalmazzák, amelyekben a Q ciklikus szerkezet az (i) vagy (ii) általános képletű csoportnak felel meg.
Az I. reakcióvázlat szerint az (1) általános képletű 3-hidroxi-azetidin-származékok megfelelő bázissal, például nátrium-hidriddel deprotonálhatók megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF), majd alkil-halogenidekkel, például metil-jodiddal alkilezhetők, amelynek során (2) általános képletű azetidin-éter (R13 jelentése alkilcsoport) keletkezik. Kívánt esetben (2) általános képletű aril-azetidin-éter (R13 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport) állítható elő az (1) általános képletű azetidinolból az US 4.956.359 számú irat szerint. Az (1) és (2) általános képletű vegyület benzhidrilcsoportját hidrogénezéssel eltávolítjuk ásványi sav, például sósav és megfelelő katalizátor, például szénre felvitt palládium-hidroxid jelenlétében, és megfelelő oldószerben, így metanolban, amelynek során (3) általános képletű azetidinszármazékot (R13 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy fenilcsoport) kapunk. A (3) általános képletű vegyületet ezután (4) általános képletű nitro-benzol-származékkal (X jelentése halogénatom vagy trifluor-metánszulfonát) reagáltatjuk megfelelő bázis/oldószer kombináció, például dibázikus kálium-foszfát/dimetil-szulfoxid vagy N,N-diizopropil-etil-amin/acetonitril vagy THF jelenlétében, és megfelelő hőmérsékleten, általában szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (5) általános képletű adduktumot kapunk. R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Ii) általános képletű vegyület vagy megfelelő intermedier előállításához védőcsoportot, például terc-butil-dimetil-szilil-csoportot kell alkalmazni, amelyhez az (5) általános képletű vegyületet (R13 jelentése hidrogénatom) terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk imidazol jelenlétében és megfelelő oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF), és szobahőmérsékleten, amelynek során R13 helyén terc-butil-dimetil-szilil-csoportot tartalmazó (5) általános képletű vegyületet kapunk. Megjegyezzük, hogy az említett védőcsoport az alkalmazható csoportok egyik képviselője, és alternatív módon bármely ismert védőcsoport [Greene T. W. és Wuts P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York, (1991)] alkalmazható. Az (5) általános képletű vegyület nitrocsoportját ezután katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk megfelelő katalizátor, így 10 t% palládium/szén vagy W-2 Raney-nikkel jelenlétében és megfelelő oldószerben, például THF/H2O elegyben. Az említett oldószerelegy alkalmazása esetén a reakcióelegyet először megszűrjük, és így eltávolítjuk a katalizátort, majd az intermedier anilint tartalmazó szűrletet például nátrium-hidrogén-karbonáttal és benzil- vagy metil-klór-formiáttal kezelve a megfelelő (6) általános képletű benzil-uretán-származékot (R14 jelentése benzilcsoport) vagy metil-uretán-származékot (R14 jelentése metilcsoport) kapjuk. A (6) általános képletű uretánszármazékot ezután deprotonáljuk megfelelő bázissal, így N-butil-lítiummal (n-BuLi), lítium-diizopropil-amiddal (LDA) vagy lítium-bisz(trímetil-szilil)-amiddal és megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban (THF) és megfelelő hőmérsékleten, így -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott lítiumozott intermediert kereskedelmi forgalomban kapható (-)-(R)-glicidil-butiráttal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítve közvetlenül enan4
HU 224 044 Β1 tiomerdúsított formában kapjuk a (7) általános képletű 5-(hidroxi-metil)-oxazolidinon-származékot.
All. reakcióvázlat szerint a (7) általános képletű vegyületet (8) általános képletű mezilátszármazékká (R15 jelentése metilcsoport) vagy aril-szulfonát-származékká (R15 jelentése ArSO2 képletű csoport, például p-toluolszulfonil-csoport) alakítjuk, amelyet például metánszulfonil-klorid/piridin vagy metánszulfonil-klorid/trietil-amin/diklór-metán vagy p-toluolszulfonil-klorid/piridin eleggyel reagáltatunk. A kapott (8) általános képletű szulfonátszármazékot ezután azidreagenssel, így nátrium- vagy kálium-aziddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF), vagy 1-metil-2-pirrolidinonban, és adott esetben katalizátor, így 18-korona-6 jelenlétében és 50-90 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (9) általános képletű azidszármazékot kapunk. Az azidszármazékot ezután hidrogénezéssel palládium/szén vagy platinakatalizátoron és megfelelő oldószerben, így etil-acetátban vagy metanolban a megfelelő (10) általános képletű aminszármazékká redukáljuk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a (9) általános képletű azidszármazékot 3-értékű foszforvegyülettel, így trifenil-foszfinnal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. A (10) általános képletű aminszármazék előállítható továbbá egy (11) általános képletű ftálimidszármazékból [amelynek előállításához a (8) általános képletű szulfonátszármazékot kálium-ftálimiddel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, és acetonitrilben forrásponti hőmérsékleten] metil-amin segítségével etanol/víz elegyben forrási hőmérsékleten. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a (10) általános képletű aminszármazékot közvetlenül a (8) általános képletű mezilátszármazékból állítjuk elő aminolízis segítségével, amelyhez a vegyületet vizes ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk víz/izopropanol/THF oldószerrendszerben és lezárt reakcióedényben, amelyet 70-95 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merítünk. A (10) általános képletű aminszármazékot ezután acilezéssel a szokásos módon (12) általános képletű oxazolidinonszármazékká alakítjuk. Ehhez például az aminszármazékot savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatjuk lúgos oldószerben, így piridinben, és -30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (12) általános képletű acilszármazékot kapunk (R5 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport). A (10) általános képletű aminszármazékra az ismert módszerekkel más karbonilcsoport is felvihető [például March J.: Advanced Organic Chemistry,
3. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1985) 370-375. oldal]. Az R13 helyén hidrogénatomot tartalmazó (12) általános képletű vegyület előállításához a megfelelő, R13 helyén terc-butil-dimetil-szilil-csoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot a szokásos módon eltávolítjuk [például Greene T. W., Wuts P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991)]. Ez előnyösen megvalósítható például vizes hidrogén-fluoriddal acetonitrilben és szobahőmérsékleten, amelynek során a kívánt alkoholszármazékot kapjuk. A (12) általános képletű vegyület (R13 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) azetidincsoporttal szubsztituált oxazolidinonszármazék, és így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezi.
A (12) általános képletű azetidincsoporttal szubsztituált oxazolidinonszármazékok, amelyek önmagukban az (li) általános képletű vegyületek közé tartoznak, más (li) általános képletű vegyületekké és (Iii) általános képletű vegyületekké alakíthatók a III. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ennek során például a (12) általános képletű vegyületet (R13 jelentése hidrogénatom) megfelelő (13) általános képletű azetidinonszármazékká oxidáljuk katalitikus mennyiségű tetra-n-propil-ammónium/rutenát segítségével N-metil-morfolin-N-oxid és molekulárszűrő jelenlétében és acetonitril/diklór-metán elegyben. A (13) általános képletű vegyület az (Iii) általános képletű vegyületek közé tartozik. A (13) általános képletű vegyületek ketoncsoportja tovább módosítható. A (13) általános képletű vegyület Lawesson-reagenssel vagy alternatív reagenssel [például March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1992), 893-894. oldal] a megfelelő (14) általános képletű tioketonszármazékká (R6 jelentése kénatom) alakítható. Előállíthatok (14) általános képletű oximszármazékok is (R6 jelentése például =NOH vagy =NOCH3 képletű csoport), amelyhez a (13) általános képletű vegyületet például hidroxil-amin-hidrokloriddal vagy metoxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk megfelelő bázis, így piridin jelenlétében, és megfelelő oldószerben, így metanolban és szobahőmérsékleten. Előállíthatok továbbá (14) általános képletű hidrazonszármazékok is (R6 jelentése =NNHR7 általános képletű csoport), amelyhez a (13) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk a szokásos módon [például Greene T. W. és Wuts P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991), 212-213 oldal; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1992), 904-905. oldal], Előállíthatok továbbá (14) általános képletű iminszármazékok is (R6 jelentése =N-alkil vagy =N-aril képletű csoport), amelyhez a (13) általános képletű vegyületet primer aminnal reagáltatjuk a szokásos módon [például March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás John Wiley and Sons, New York (1992), 896-897. oldal]. Előállíthatok továbbá (14) általános képletű olefinszármazékok is (R6 jelentése =CR11R12 általános képletű csoport), amelyhez a (13) általános képletű vegyületet különböző olefinezőreagensekkel, így foszfor-ilidekkel vagy más hasonló reagenssel reagáltatjuk a szokásos módon [például March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1992), 956-963. oldal]. Az R6 helyén =CF2 képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához a (13) általános képletű ketonszármazékot nátrium-difluor-klór-acetáttal (NaO2CCF2CI) és trifenil-foszfáttal reagáltatjuk a Tetrahedron Letters (1964) 1461. cikkben leírt módon. A kapott olefines kötés katalitikus hidrogénezéssel vagy más ismert módon redukálható, amelynek során (i) általános képletű vegyüle5
HU 224 044 Β1 tét kapunk. Előállíthatok végül más (14) általános képletű vegyületek is, például ciklikus és aciklikus ketál- és ditio-ketál-származékok, amelyhez a (13) általános képletű vegyületet diollal, ditiollal, alkohollal vagy tiollal reagáltatjuk a szokásos módon [például Greene T. W. és Wuts P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991), 177-207. oldal], A (12) általános képletű vegyületek (R13 jelentése hidrogénatom) különböző (15) általános képletű származékokká (R16 jelentése adott esetben szubsztituált acilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, karboxamidcsoport és hasonló csoportok) alakíthatók, amelyhez a (12) általános képletű vegyületeket különböző karbonilszármazékokkal, így anhidridekkel, alkil-klór-formiátokkal, izocianátokkal és hasonló vegyületekkel reagáltatjuk megfelelő bázis jelenlétében és szokásos oldószerekben. A (14) és (15) általános képletű vegyületek az (li) és (Iii) általános képletű oxazolidinonszármazékok közé tartoznak.
A IV-VI. reakcióvázlatokban olyan (li) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben R1 jelentése -OR7 képletű csoporttól eltérő. A IV. reakcióvázlat szerint az (1) általános képletű azetidinol kiindulási anyagból metánszulfonil-kloriddal trietil-amin és diklór-metán jelenlétében előállított (16) általános képletű mezilátszármazékot különböző nukleofil reagensekkel reagáltatjuk. így például ammónia, primer amin vagy szekunder amin segítségével (17) általános képletű 3-amino-azetidin-származékot kapunk. Hasonló módon, tiolátok és cianidszármazékok segítségével (18) és (19) általános képletű vegyületeket kapunk. A (19) általános képletű vegyületek lítium-alumínium-hidriddel és hasonló vegyületekkel a megfelelő (20) általános képletű 3-(amino-metil)-azetidin-származékokká alakíthatók. A (19) általános képletű vegyületekből előállíthatok (21) általános képletű karboxilátszármazékok is. A (21) általános képletű vegyületek karboxilátcsoportja megfelelő karboxamidcsoporttá vagy más acilcsoporttá alakítható, és az így kapott vegyületek további feldolgozásával (li) általános képletű vegyületet kapunk. A (17) és (20) általános képletű vegyületek N-alkilezhetők a szokásos módon, amelyhez a (17) és (20) általános képletű vegyületet alkil-halogeniddel vagy toziláttal reagáltatjuk megfelelő bázis jelenlétében. Alternatív módon, a (17) és (20) általános képletű vegyületek nitrogénatomjára alkilcsoport vihető be reduktív alkilezéssel [például March J.: Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás, John Wiley and Sons (1992), New York, 898-900. oldal]. A szabad NH-csoporttal rendelkező (17) és (20) általános képletű aminovegyületeknél az említett csoportot megfelelő védőcsoporttal kell védeni a további feldolgozás előtt. Az aminocsoport átalakítható terc-butil-karbamát-csoporttá (BOC), benzil-karbamát-csoporttá (Cbz), trifluor-acetamid-csoporttá vagy ftálimidcsoporttá a szokásos módon [Greene T. W. és Wuts P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991) 309-403. oldal]. A (17)-(21) általános képletű vegyületek benzhidril-védőcsoportját ezután hidrogénezéssel távolítjuk el megfelelő katalizátor, például palládium-hidroxid/szén jelenlétében és ásványi sav, így sósav jelenlétében, amelynek során (22) általános képletű azetidinszármazékot kapunk (R1 jelentése -OR7 képletű csoporttól eltérő).
Az V. reakcióvázlat az (li) általános képletű vegyületek közé tartozó (22) általános képletű azetidinszármazékok (R1 jelentése -OR7 képletű csoporttól eltérő) feldolgozását mutatja be. Ez kémiai szempontból lényegében azonos az I. reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal. A (22) általános képletű vegyületet először (23) általános képletű nitro-benzol-származékká alakítjuk. Ezt a vegyületet ezután a fent leírt módon redukáljuk, és (24) általános képletű karbamátszármazékká alakítjuk. Az I. reakcióvázlatban bemutatott módon a (24) általános képletű vegyületet optikailag aktív (25) általános képletű 5-(hidroxi-metil)-oxazolidinon-származékká alakítjuk. All. reakcióvázlatban bemutatott eljárással ezután a (25) általános képletű vegyületet (26) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kívánt esetben alkalmazott védőcsoportokat, például az R1 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületeknél alkalmazható BOC-csoportokat a szokásos módon távolítjuk el [például Greene T. W. és Wuts P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991)]. A kapott szabad aminocsoport ezután kívánt esetben N-alkilezhető vagy N-acilezhető, amelynek során újabb (26) általános képletű vegyületet kapunk. Ezek az (li) általános képletű vegyületek közé tartoznak.
A VI. reakcióvázlat a IV. reakcióvázlatban bemutatott eljárás egyik változatát ábrázolja, amelynek során (12) általános képletű hidroxi-azetidinil-fenil-oxazolidinon-származékot (R13 jelentése hidroxilcsoport) megfelelő (27) általános képletű meziláttá alakítunk metánszulfonil-klorid segítségével megfelelő bázis, így trietil-amin jelenlétében és megfelelő oldószerben, így diklór-metánban. A IV. reakcióvázlatban a (16) általános képletű mezilátszármazékkal kapcsolatban bemutatott nukleofil reakciókkal a (27) általános képletű mezilátszármazékok (28)-(30) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A IV. reakcióvázlatban bemutatott módon a (30) általános képletű vegyületek (31) és (32) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A (28)-(32) általános képletű vegyületek az (li) általános képletű oxazolidinonszármazékok közé tartoznak, és így a találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képezik. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a (28)-(32) általános képletű vegyületek csak bemutató jellegű példák, és további kémiai módosításokkal további (i) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A találmány szerint előállítható azetidinil-fenil-oxazolidinon-származékokra példaként említhetők a következő vegyületek:
1. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
2. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
3. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-[N-(2-fluor-etil)-Nmetil-amino]-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
HU 224 044 Β1
4. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-oxo-1-azetidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
5. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(metoxi-imino)-1 -azetidiniI]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
6. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
7. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hidroxi-3-metil-1 -azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
8. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2-oxo-1-azetidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
9. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hidroxi-2-oxo-1 -azitidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
10. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-2-oxo-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
11. N-[[3-[3-fluor-4-(3-metil-2-oxo-1-azetid inil )fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
12. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,3-dimetil-2-oxo-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
13. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(hidroxi-imino)-1 -acetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
14. N-[[3-[3-fluor-4-[(2R)-metil-3-oxo-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
15. N-[[3-[3-fluor-4-[(2S)-metil-3-oxo-1 -azetidiηiI]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
16. N-[[3-[3-fluor-4-[3-(metoxi-imino)-(2R)-metil1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinii]-metil]acetamid,
17. N-[[3-[3-fluor-4-[3-(metoxi-imino)-(2S)-metil1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]-metil]acetamid,
18. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(difluor-metilén)-1 -azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
19. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(metoxi-metilén)-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
20. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(hidroxi-acetil)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
21. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(metoxi-amino)-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
22. N-[[3-[3-fluor-4-[2,4-dimetil-3-oxo-1 -azetidiniI]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
23. N-[[3-[3-fluor-4-[2,4-dimetil-3-(metoxi-imino)-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]metil]-acetamid,
24. N-[[3-[3-fluor-4-[2,4-dimetil-3-metoxi-1 -azetidinil]fenil]-2-oxo-(5S)-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
25. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[(3S)-metoxi-(2R)-metil-1 azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
26. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[(3R)-metoxi-(2S)-metil-1azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
27. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[(3S)-hidroxi-(2R)-metil-1azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
28. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[(3R)-hidroxi-(2S)-metil-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
29. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-fluor-1-azetidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
30. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-fluor-(2R)-metil-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
31. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-fluor-(2S)-metil-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
32. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-[(hidroxi-acetil)-amino]-1azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
33. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-[(metánszulfonil)-amino]-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamid,
34. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-[(formil)-amino]-1 -azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
35. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-[(acetil)-amino]-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
36. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-[(metoxi-karbonil)-amino]-1azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
37. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamid.
A találmány szerinti vegyületek másik csoportját képezik az (liv) és (Iv) általános képletű szubsztituált pirrolidinil-fenil-oxazolidinon-származékok. Ezek a vegyületek is mikrobicid hatással rendelkeznek, és hatékonyak különböző humán- és állatgyógyászati patogén baktériumok, elsősorban aerob Gram-pozitív baktériumok, így több antibiotikummal szemben rezisztens Staphyiococcusok és Streptococcusok, valamint anaerob organizmusok, így Bacteroides- és Clostridia-félék, valamint savas organizmusok, így Mycobacterium tuberculosis és más mikobaktériumfélék ellen.
A fenti vegyületek közül is az oxazolidinongyűrű 5-helyzetü szénatomján a Cahn-Ingold-Prelog-nómenklatúra szerint S-konfigurációjú, optikailag tiszta enantiomerek a legelőnyösebbek. Az optikailag tiszta anyagok előállíthatók különböző aszimmetrikus szintézisekkel, vagy a racém módosulat például szelektív kristályosítással végzett reszolválásával. Ez megvalósítható például a (11) általános képletű aminszármazék (XII. reakcióvázlat) racém módosulatának megfelelő optikailag aktív savval, így dibenzoil-borkősawal vagy 10-kámforszulfonsavval képzett sójából kiindulva, amelyből bázissal kapjuk az optikailag aktív aminszármazékot. Antibakteriális hatása alapján az (S)-enantiomer előnyösebb, de azonos módon használhatók a racém módosulatok is. Az eltérés annyi, hogy a racém anyagból kétszer annyi szükséges azonos antibakteriális hatás eléréséhez. Nyilvánvaló továbbá, hogy a pirrolidincsoporton királis centrumot tartalmazó (liv) és (Iv) általános képletű vegyületek diasztereoizomer formákban fordulhatnak elő. Ezek a diasztereomerek racém vagy optikailag feldúsított formákban a találmány szerinti (liv) és (Iv) általános képletű vegyületek közé tartoznak.
Az enantiomertiszta (liv) és (Iv) általános képletű pirrolidinil-fenil-oxazolidinon-származékok előállítását a XI-XIX. reakcióvázlatok mutatják. Ezek a reakcióvázlatok tehát olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkoznak, amelyekben Q ciklikus rendszer jelentése (iv) vagy (v) általános képletű csoport.
A XI. reakcióvázlat szerint a kereskedelmi forgalomban kapható vagy az irodalom szerint (US
HU 224 044 Β1
4.753.953 számú irat) előállított (1) általános képletű vegyületet diollal, így etilénglikollal savas katalízis és a víz azeotrop eltávolítása közben megvédjük, amelynek során (2) általános képletű acetálszármazékot kapunk. A (2) általános képletű vegyület N-benzil-csoportját ezután hidrogénezéssel nemesfém-katalizátor, így palládium/szén vagy palládium-hidroxid/szén jelenlétében megfelelő oldószerben eltávolítva (3) általános képletű pirrolidinszármazékot kapunk. A (3) általános képletű pirrolidinszármazékot (4) általános képletű nitrobenzol-származékkal (Y jelentése halogénatom vagy trifluor-metánszulfonát-csoport) kezeljük megfelelő bázis és oldószer kombinációban, például dibázikus kálium-foszfát/DMSO kombinációban, és megfelelő hőmérsékleten, általában szobahőmérséklet és 90 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (5) általános képletű adduktumot kapunk. Az (5) általános képletű vegyület nitrocsoportját katalitikus hidrogénezéssel katalizátor, így palládium/szén vagy W-2 Raney-nikkel jelenlétében és megfelelő oldószerben, így etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban (THF) redukálva (6) általános képletű anilinszármazékot kapunk. Ha a reakciót oldószerként THF-ben végezzük, akkor nincs szükség a katalizátor szűréssel történő eltávolítására vagy a (6) általános képletű anilinszármazék izolálására, hanem a reakcióedényt inért gázzal, így nitrogénnel átöblítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a kapott lehűtött elegyet benzil- vagy metil-klór-formiáttal kezeljük, amelynek során a megfelelő (7) általános képletű benzil-karbamát-származékot (R14 jelentése benzilcsoport) vagy metil-karbamát-származékot (R14 jelentése metilcsoport) kapjuk. A (7) általános képletű karbamátszármazékot deprotonáljuk lítiumbázis, így N-butil-lítium, lítium-diizopropil-amid (LDA) vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid (LHMDS) segítségével megfelelő oldószer, így THF, Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF) vagy ezek elegye jelenlétében és megfelelő hőmérsékleten, így -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott lítiumozott intermediert közvetlenül kereskedelmi forgalomban kapható (R)-(-)-glicidil-butiráttal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítve nagyrészt enantiomertiszta formában (8) általános képletű (hidroxi-metil)-oxazolidinon-származékot kapunk.
A XII. reakcióvázlat szerint a (8) általános képletű vegyület a megfelelő (9) általános képletű mezilátszármazékká (R15 jelentése metilcsoport) vagy tozilátszármazékká (R15 jelentése p-CH3C6H4) alakítható metánszulfonil-kloriddal trietil-amin vagy piridin jelenlétében vagy p-toluolszulfonil-kloriddal piridin jelenlétében. A (9) általános képletű szulfonátszármazék alkálifém-aziddal, így nátrium- vagy kálium-aziddal aprotikus, dipoláros oldószerben, így DMF-ben vagy N-metil-pirrolidinonban (NMP) és adott esetben katalizátor, így 18-korona-6 jelenlétében 50-90 °C közötti hőmérsékleten (10) általános képletű azidszármazékká alakítható. A (10) általános képletű azidszármazékot a megfelelő (11) általános képletű aminszármazékká redukáljuk hidrogénezéssel palládium-, platina- vagy nikkelkatalizátor jelenlétében és megfelelő oldószerben, így etil-acetátban, THF-ben vagy metanolban. Alternatív módon, a (10) általános képletű azidszármazék redukciója megvalósítható trifenil-foszfinnal vagy más 3-értékű foszforvegyülettel is oldószer, így THF jelenlétében, majd víz hozzáadásával. A (11) általános képletű aminszármazék előállítható úgy is, hogy a (9) általános képletű szulfonátszármazékot kálium-ftálimidáttal reagáltatjuk DMF-ben 40-90 °C közötti hőmérsékleten vagy acetonitrilben forrásponti hőmérsékleten, majd a kapott (12) általános képletű ftálimidszármazékról a védőcsoportot például vizes metil-aminnal etanolban refluxálva eltávolítjuk. A (11) általános képletű aminszármazék a (9) általános képletű szulfonátszármazékból azonban közvetlenül is előállítható vizes ammóniaoldattal izopropil-alkohol/THF oldószerelegyben, és lezárt reakcióedényben, amelyet 75-105 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merítünk. A (11) általános képletű aminszármazékot ezután a szokásos módon acilezve (13) általános képletű (acil-amino-metil)-oxazolidinon-származékká alakítjuk. Ennek során például úgy járunk el, hogy a (11) általános képletű aminszármazékot savkloriddal vagy savanhidriddel kezeljük bázis, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében és -40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (13) általános képletű acilszármazékot kapunk (R5 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport). Hasonló reakciókörülmények között más acilszármazékok, így karbamátszármazékok is előállíthatok. A (13) általános képletű vegyületet végül vizes savval, így p-toluolszulfonsavval vizes acetonban hidrolizálva a megfelelő (14) általános képletű karbonilszármazékot kapjuk, amely a (iv) általános képletű pirrolidinoncsoporttal szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékok közé tartozik. A (14) általános képletű vegyületekből más (liv) általános képletű vegyületek is előállíthatok. A (14) általános képletű vegyületet Lawesson-reagenssel vagy más hasonló reagenssel, így hidrogén-szulfiddal reagáltatva (15) általános képletű tioketonszármazékot kapunk (R6 jelentése kénatom). Oximszármazékok (R6 jelentése =NHOH vagy =NHOCH3 általános képletű csoport) előállításához a (14) általános képletű vegyületet hidroxil-amin-hidrokloriddal vagy metoxi-amin-hidrokloriddal kezeljük bázis, így piridin vagy nátrium-acetát jelenlétében és oldószerben, így metanolban. Hidrazonszármazékok (R6 jelentése =NNHR12 általános képletű csoport) előállításához a (14) általános képletű vegyületet hidrazinszármazékokkal reagáltatjuk. Hasonló módon, iminszármazékok (R6 jelentése =NR12 általános képletű csoport) előállításához a (14) általános képletű vegyületet primer aminnal reagáltatjuk. Olefinszármazékok (R6 jelentése =CR11R12 általános képletű csoport) előállításához a (14) általános képletű vegyületet olefinezőreagenssel, így foszfor-iliddel (Wittig-reagens), foszfonát-észterrel (Horner-Emmons-reagens) vagy más hasonló reagenssel kezeljük. Az olefines kötést katalitikus hidrogénezéssel vagy más ismert módszerrel redukálva (Iv) általános képletű vegyületet kapunk.
A XIII—XV. reakcióvázlatok olyan (Iv) általános képletű vegyületek előállítását mutatják, amelyekben R1 jelentése -OR7 képletű csoport, R3 jelentése hidrogén8
HU 224 044 Β1 atom, és π értéke 0. A XIII. reakcióvázlat szerint az (1) általános képletű vegyületet (XI. reakcióvázlat) redukálva (16) általános képletű alkoholszármazékká alakítjuk, amelyet a szokásos hidrines redukálószerekkel, így nátrium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy hasonló reagenssel reagáltatunk. A (16) általános képletű vegyület benzilvédőcsoportját hidrogénezéssel katalizátor, így palládium-hidroxid/szén vagy 101% palládium/szén jelenlétében eltávolítva (17) általános képletű amino-alkohol-származékot kapunk. Megjegyezzük, hogy a (17) általános képletű vegyületek egyes képviselői a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, de a (17) általános képletű vegyületek ismertetett szintézisével lehetővé válik az antibakteriális hatású vegyületek szélesebb körű bemutatása. A (17) általános képletű amino-alkohol-származékot ezután nitrobenzol-származékkal, így (4) általános képletű vegyülettel (Y jelentése halogénatom vagy trifluor-metánszulfonát-csoport) reagáltatjuk megfelelő bázis, így dibázikus kálium-foszfát jelenlétében és megfelelő oldószerben, így dimetil-szulfoxidban 40-90 °C közötti hőmérsékleten, amelynek során (18) általános képletű vegyületet kapunk. A (18) általános képletű vegyületek további átalakításához a hidroxilcsoportot védőcsoporttal kell blokkolni. Ez megvalósítható például úgy, hogy a (18) általános képletű vegyületet terc-butil-dimetil-klór-szilánnal reagáltatjuk bázis, így imidazol vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, adott esetben katalizátorként 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében és megfelelő oldószerben, (gy DMF-ben, THF-ben vagy diklór-metánban, amelynek során (19) általános képletű terc-butil-dimetil-szilil-éter-származékot kapunk [R jelentése Si(CH3)2-t-Buj. A (19) általános képletű vegyület nitrocsoportját hidrogénezéssel katalizátor, így 10 t% palládium/szén vagy W-2 Raney-nikkel jelenlétében és oldószerben, így THF-ben vagy etil-acetátban redukálva (20) általános képletű anilinszármazékot kapunk. A (20) általános képletű anilinszármazékot általában nem izoláljuk, hanem közvetlenül telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és alkil-klór-formiáttal, így benzil-klór-formiáttal vagy metil-klór-formiáttal kezeljük, amelynek során (21) általános képletű benzil-karbamát-származékot (R14 jelentése benzilcsoport) vagy metil-karbamát-származékot (R14 jelentése metilcsoport) kapunk. A (21) általános képletű karbamátszármazékot deprotonáljuk bázis, így N-butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid (LDA) vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid (LHMDS) segítségével oldószerben, így THF-ben vagy DMF-ben vagy ezek elegyében és -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten. A lítiumozott származékot kereskedelmi forgalomban kapható (R)-(—)-glicidil-butiráttal kezelve, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítve (22) általános képletű (hidroxi-metil)-oxazolidinon-származékot kapunk.
A (22) általános képletű oxazolidinonszármazékból különböző módszerekkel különböző (liv) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A XIV. reakcióvázlat szerint a (22) általános képletű oxazolidinonszármazékot (23) általános képletű (acil-amino-metil)-oxazolidinon-származékká alakíthatjuk egy olyan reakciósorral, amely azonos a XII. reakcióvázlatban a (13) általános képletű vegyületek (8) általános képletű vegyületekből történő előállítására bemutatott reakciósorral. A (23) általános képletű vegyület védőcsoportját [R jelentése Si(CH3)2-t-Bu] a szokásos módszerekkel, így tetrabutil-ammónium-fluoriddal THF-ben eltávolítva (24) általános képletű alkoholszármazékot kapunk, amely az (Iv) általános képletű vegyületek közé tartozik. A (24) általános képletű vegyület különböző (23) általános képletű származékokká (R és R7 jelentése adott esetben szubsztituált acilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, karboxamidcsoport és más hasonló csoport) alakítható különböző karbonilszármazékokkal, így anhidridekkel, acil-kloridokkal, alkil- és aril-klór-formiátokkal, izocianátokkal és hasonló vegyületekkel reagáltatva megfelelő bázis és katalizátor jelenlétében és megfelelő oldószerben. Az ilyen (23) és (24) általános képletű vegyületek az (Iv) általános képletű oxazolidinonszármazékok közé tartoznak.
A (22) általános képletű oxazolidinonszármazékok átalakításának másik lehetőségét mutatja a XV. reakcióvázlat. Ennek során a (22) általános képletű vegyületet [R jelentése Si(CH3)2-t-Bu] védőcsoporttal védjük, amelyet például terc-butil-difenil-klór-szilánnal reagáltatunk megfelelő bázis, így diizopropil-etil-amin és katalizátor, így 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében és megfelelő oldószerben, így diklór-metánban vagy THF-ben, amelynek során kétszeresen védett (25) általános képletű származékot kapunk [R jelentése Si(CH3)2-t-Bu és R1 jelentése SiPh2-t-Buj. A kétszeresen védett (25) általános képletű származékról szelektíven eltávolítjuk a terc-butil-dimetil-szilil-éter-védőcsoportot, amelyet ecetsavval kezelünk víz és THF jelenlétében különböző, 50-100 °C tartományban változtatható hőmérsékleten, amelynek során (26) általános képletű alkoholszármazékot kapunk. A (26) általános képletű alkoholszármazék a szabad hidroxilcsoporton megfelelő bázis, így nátrium-hidrid segítségével dipoláros, aprotikus oldószerben, így THF-ben vagy DMFben és alkil-halogenid, így metil-jodid vagy ennek szubsztituált származéka jelenlétében alkilezhető, amikor is olyan (25) általános képletű szilil-éter-származékot kapunk, amelyben R és R7 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és R1 jelentése SiPh2-t-Bu. A (25) általános képletű vegyület szilikon-védőcsoportját tetrabutil-ammónium-fluoriddal oldószerben, így THF-ben eltávolítva (27) általános képletű alkoholszármazékot kapunk (R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport). A (27) általános képletű alkoholszármazékot ezután (28) általános képletű (acil-amino-metil)-oxazolidinon-származékká (R7 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport) alakítjuk a XII. reakcióvázlatban a (13) általános képletű vegyületek (8) általános képletű vegyületekből történő előállítása vonatkozásában ismertetett reakciósorozattal. A (27) általános képletű (acil-amino-metil)-oxazolidinon-származékok az (Iv) általános képletű vegyületek közé tartoznak.
A XVI-XIX. reakcióvázlatok olyan (Iv) általános képletű vegyületek előállítását mutatják be, amelyek9
HU 224 044 Β1 ben R1 jelentése szubsztituált aminocsoport. A XVI. reakcióvázlat szerint az olyan vegyületek előállításához, amelyekben R1 jelentése -NHR képletű csoport és n értéke 0, egy (29) általános képletű amino-pirrolidin-származékot, amely kereskedelmi forgalomban kapható vagy ismert módszerekkel előállítható, és amely adott esetben trifluor-acetamid-csoporttal (R jelentése -COCF3) vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal (R jelentése -CO2-t-Bu) védve van, hidrogénezünk megfelelő katalizátor, így palládium-hidroxid/szén jelenlétében és megfelelő oldószerben, így metanolban, amelynek során a benzil védőcsoport eltávolításával (30) általános képletű pirrolidinszármazékot kapunk. A (30) általános képletű pirrolidinszármazékot nitrobenzol-származékkal, így (4) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő bázis, így dibázikus kálium-foszfát jelenlétében, és megfelelő oldószerben, így dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy DMF-ben, amelynek során (31) általános képletű vegyületet kapunk. A (31) általános képletű vegyület nitrocsoportját hidrogénezéssel 10 t% palládium/szén vagy W-2 Raney-nikkel jelenlétében és megfelelő oldószerben, így THF-ben vagy etil-acetátban redukálva (32) általános képletű anilinszármazékot kapunk. A (32) általános képletű anilinszármazékot általában nem izoláljuk, hanem közvetlenül telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és alkil-klór-formiáttal, így benzil-klór-formiáttal vagy metil-klór-formiáttal reagáltatjuk, amelynek során a megfelelő (33) általános képletű benzil-karbamát-származékot (R14 jelentése benzilcsoport) vagy metil-karbamát-származékot (R14 jelentése metilcsoport) kapjuk. Védett (33) általános képletű acilszármazék esetében a védőcsoportot a szokásos módon eltávolítva (34) általános képletű primer amin származékot kapunk. A (34) általános képletű aminszármazékot ezután dialkil-karbamid-származékkal, így N,N-dimetil-karbamiddal vagy N,N-dibenzil-karbamiddal reagáltatjuk formaldehid jelenlétében Knapp és munkatársai módszerével, amelynek során (25) általános képletű dimetil-triazon-származékot (R jelentése metilcsoport) vagy dibenzil-triazon-származékot (R jelentése benzilcsoport) kapunk. A (35) általános képletű triazonszármazékot deprotonáljuk bázis, így N-butil-lítium, lítium-diizopropil-amid (LDA) vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid segítségével oldószerben, így DMF-ben vagy DMF/THF elegyben -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, majd a lítiumozott terméket közvetlenül kereskedelmi forgalomban kapható (R)-(—)-glicídil-butiráttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítve (36) általános képletű (hidroxi-metil)-oxazolidinon-származékot kapunk.
A XVII. reakcióvázlat a (36) általános képletű triazonszármazékok (Iv) általános képletű vegyületekké történő átalakítását mutatja. A (36) általános képletű triazonszármazékot (37) általános képletű (acil-amino-metil)-oxazolidinon-származékká alakítjuk a XII. reakcióvázlatban a (13) általános képletű vegyületek (8) általános képletű vegyületekből történő előállítása vonatkozásában ismertetett reakciókkal. A (37) általános képletű vegyület triazoncsoportját vizes sósavval végzett hidrolízissel vagy telített ammónium-klorid-oldattal eltávolítva (38) általános képletű aminszármazékot kapunk. A (38) általános képletű vegyületet különböző (39) általános képletű karbonilszármazékokká (R jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, alkoxicsoport, alkil-amino-csoport és hasonló csoportok) alakíthatjuk különböző karbonilszármazékokkal, így acil-kloridokkal, anhidridekkel, alkil- és aril-klór-formiátokkal, izocianátokkal és hasonló vegyületekkel reagáltatva megfelelő bázis és katalizátor jelenlétében és megfelelő oldószerben. Emellett, a (38) általános képletű vegyület különböző (40) általános képletű alkilszármazékokká (R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport) alakítható megfelelő aldehidekkel vagy ketonokkal reagáltatva hidrogéngáz és katalizátor, így 10 t% palládium/szén jelenlétében, vagy megfelelő reagensekkel, így riátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatva protikus oldószerben, így metanolban. Alternatív módon, a (38) általános képletű vegyületek adott esetben szubsztituált alkil-halogenidekkel is reagáltathatók bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében, és megfelelő oldószerben, így THF-ben vagy acetonitrilben, és adott esetben víz jelenlétében. Az így előállított (39) és (40) általános képletű vegyületek az (v) általános képletű vegyületek közé tartoznak.
A XVII. reakcióvázlat olyan (Iv) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése -NR8R9 általános képletű csoport és n értéke 1. Az ismert módon előállítható (41) általános képletű pirrolidinszármazékot, amely az 1 a- és 3-helyzetben adott esetben például trifluor-acetamid-csoporttal (R jelentése -COCF3) vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal (R jelentése -CO2-t-Bu) védve van, debenzilezzük katalizátor, így palládiumhidroxid/szén vagy 10 t% palládium/szén jelenlétében és megfelelő oldószerben, így metanolban végzett hidrogénezéssel, amelynek során (42) általános képletű vegyületet kapunk. A (42) általános képletű pirrolidinszármazékot nitro-benzol-származékkal, így (4) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk bázis, így dibázikus kálium-foszfát jelenlétében, és oldószerben, így dimetil-szulfoxidban (DMSO), amelynek során (43) általános képletű vegyületet kapunk. A (43) általános képletű aril-pirrolidin-származékot hidrogénnel katalizátor, így 10 t% palládium/szén vagy W-2 Raney-nikkel jelenlétében, és megfelelő oldószerben, így THF-ben vagy etil-acetátban redukálva (44) általános képletű anilinszármazékot kapunk. A (44) általános képletű anilinszármazékot általában nem izoláljuk, hanem közvetlenül telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és alkil-klór-formiáttal, így benzil- vagy metil-klór-formiáttal reagáltatjuk, amelynek során (45) általános képletű benzil-karbamát-származékot (R14 jelentése benzilcsoport) vagy metil-karbamát-származékot (R14 jelentése metilcsoport) kapunk. Védett (45) általános képletű vegyület esetén a védőcsoportot a szokásos módon eltávolítva (46) általános képletű primer amin származékot kapunk. A (46) általános képletű aminszármazékot dialkil-karbamid-származékkal, így N,N’-dimetil-karba10
HU 224 044 Β1 middal vagy Ν,Ν’-dibenzil-karbamiddal kezeljük formaldehid jelenlétében Knapp és munkatársai módszerével, amelynek során (47) általános képletű dimetil-triazon-származékot (R jelentése metilcsoport) vagy dibenzil-triazon-származékot (R jelentése benzilcsoport) kapunk. A (47) általános képletű triazonszármazékot deprotonáljuk bázis, így N-butil-lítium, lítium-diizopropil-amid (LDA) vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid segítségével oldószerben, így DMF-ben vagy DMF/THF elegyben és -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten. A lítiumozott terméket közvetlenül kereskedelmi forgalomban kapható (R)-(—)-glicidil-butiráttal kezeljük. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítve (48) általános képletű (hidroxi-metil)-oxazolidinon-származékot kapunk.
A XIX. reakcióvázlat a (48) általános képletű triazonszármazékok (Iv) általános képletű vegyületekké történő átalakítását mutatja. A (48) általános képletű triazonszármazékot (49) általános képletű (acil-amino-metil)-oxazolidinon-származékká alakítjuk a XII. reakcióvázlatban a (13) általános képletű vegyületek (8) általános képletű vegyületekből történő előállítása vonatkozásában ismertetett reakciókkal. A (49) általános képletű vegyület triazoncsoportját hidrolízissel vizes sósavoldattal vagy forró, telített ammónium-klorid-oldattal eltávolítva (50) általános képletű aminszármazékot kapunk. Az (50) általános képletű aminszármazékot ezután különböző (51) általános képletű karbonilszármazékokká (R jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, alkoxicsoport, alkil-amino-csoport és más hasonló csoport) alakíthatjuk különböző karbonilszármazékokkal, így acil-kloridokkal, anhidridekkel, alkil- és aril-klór-formiátokkal, izocianátokkal és hasonló vegyületekkel reagáltatva bázis és katalizátor jelenlétében és megfelelő oldószerben. Emellett, az (50) általános képletű aminszármazék különböző (52) általános képletű alkilszármazékokká (R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport) alakítható, amelyhez az (50) általános képletű vegyületet megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk hidrogéngáz és katalizátor, így 10 t% palládium/szén jelenlétében, vagy megfelelő reagenssel, így nátrium-ciano-bór-hidriddel protikus oldószerben, így metanolban. Alternatív módon, az (50) általános képletű vegyület megfelelően szubsztituált alkil-halogeniddel reagáltatható bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében és megfelelő oldószerben, így THF-ben vagy acetonitrilben, és adott esetben víz jelenlétében. Az így kapott (51) és (52) általános képletű vegyületek az (v) általános képletű vegyületek közé tartoznak.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az ismertetett szintézismódszerek csak bemutató jellegűek, és ugyanilyen eredménnyel felhasználhatók alternatív szintézismódszerek is, például az idézett irodalmakban ismertetett reakciók.
A találmány szerint előállítható pirrolidinil-fenil-oxazolidinon-származékokra példaként említhetők a következő vegyületek:
1. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-oxo-pirrolidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
2. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-oxo-4-metil-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
3. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,4-dimetil-3-oxo-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
4. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,2-dimetil-3-oxo-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
5. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4,4-dimetil-3-oxo-pirrolidinil)fenii]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
6. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,4-dimetil-3-oxo-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
7. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-izonitrozo-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
8. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(O-metil-3-izonitrozo-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
9. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hidroxi-pirrolidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
10. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-hidroxi-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
11. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-hidroxi-4-metilpirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
12. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-pirrolidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
13. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3,4-dihidroxi-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
14. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3,4-dihidroxi-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
15. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(hidroxi-acetil-amino)-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
16. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-(fenil-metoxi-acetil-amino)-pirrolidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamid,
17. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(metoxi-acetil-amino)-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
18. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(metoxi-karbonil-amino)pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
19. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(etoxi-karbonil-amino)-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
20. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(fenil-metoxi-acetil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-acetamid,
21. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(hidroxi-acetil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-acetamid,
22. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(metoxi-acetil-aml· no)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-acetamid,
23. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(metoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-acetamid,
24. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(etoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-acetamid,
25. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(fenil-metoxi-aceti l-a minő )-4-metil-p írről idi nil )-fe ni l]-2-oxo-5oxazolidinilj-metilj-acetamid,
26. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(hidroxi-acetil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidiniljmetilj-acetamid,
HU 224 044 Β1
27. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(metoxi-acetil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamid,
28. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(metoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamid,
29. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(etoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamid,
30. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(fenil-metoxi-acetil-amino)metil-pirrolidinil)-fenilJ-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamid,
31. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(hidroxi-acetil-amino)metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamid,
32. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(metoxi-acetil-amino)metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamid,
33. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(metoxi-karbonil-amino)metil-pirrolidinil )-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamid,
34. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-(etoxi-karbonil-amino)metil-pirrolidinil )-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamid,
35. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(fenil-metoxi-acetil-amino)-metil-4-meti l-pirrol idini I )-fen i l]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid,
36. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(hidroxi-acetil-amino)metil-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
37. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(metoxi-acetil-amino)metil-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
38. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(metoxi-karbonil-amino)-metil-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid,
39. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(cisz-3-(etoxi-karbonil-amino)metil-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
40. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(fenil-metoxi-acetil-amino)-metil-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid,
41. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(hidroxi-acetil-amino)-metil-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid,
42. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(metoxi-acetil-amino)-metil-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
43. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(metoxi-karbonil-amino)-metil-4-metil-pirrol idini l)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid,
44. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(etoxi-karbonil-amino)-metil-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid,
45. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(fenil-metoxi-acetil-ami no)-4-hidroxi-pirrol idin il )-feni l]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid,
46. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(metoxi-acetil-amino)-4-hidroxi-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
47. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(metoxi-karbonil-amino)-4-hidroxi-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid,
48. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(transz-3-(etoxi-karbonil-amino)-4-hidroxi-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid.
A találmány szerinti antibakteriális oxazolidinonszármazékok értékes hatással rendelkeznek különböző organizmusok ellen. A találmány szerinti vegyületek in vitro hatékonysága a szokásos módszerekkel, így a minimális gátlókoncentráció (az angol „minimum inhibitory concentration” alapján rövidítve MIC) meghatározásával agaros hígításban [„Methods of Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests fór Bacteria That Grow Aerobically”, National Committee fór Clinical Laboratory Standards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania, USA, (1983)] mérhető. Egyes találmány szerinti vegyületek Staphylococcus aureus és Streptococcus pneumoniae elleni hatását az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat MIC-értékek (pg/ml)
Példaszám S. aureus UC9213 S. pneumoniae UC9912
1. 4 2
2. 4 2
3. 16 8
4. 1 0,5
5. 4 1
6. 8 4
7. 8 2
8. 32 8
9. 8 2
10. 2 1
11. 4 2
12. 8 2
13. 16 2
14. 4 1
15. 16 2
16. 8 1
Vankomicin 1 0,5
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
1. lépés: 1-(Difenil-metil)-3-metoxi-azetidin 0,440 g (11,0 mmol) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid olajos diszperziós 125 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenzióját nitrogénatmoszférában és jeges fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2,393 g (10,0 mmol)
HU 224 044 Β1 szilárd 1-(difenil-metil)-3-azetidinollal reagáltatjuk 5 percen keresztül. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,490 g (0,654 ml, 10,5 mmol) jód-metánt adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet ezután pH=7 értékű foszfátpufferre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldaton mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket 300 ml szilikagélen diklór-metánnal feltöltött oszlopban 1-10 t% etil-acetát/diklór-metán gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 2,081 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szirup formájában.
MS (El)=253 (M+).
2. lépés: 3-Fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-nitrobenzol
2,000 g (7,91 mmol) 1-(difenil-metil)-3-metoxi-azetidin 100 ml 251% tetrahidrofurán/etanol elegyben felvett oldatát 5,0 ml 5 n sósavval és 0,500 g palládium-hidroxid/szén katalizátorral (Pearlman-katalizátor) kezeljük. A reakcióelegyet Parr berendezésben 3,1*10® Pa hidrogénnyomáson rázzuk. 16 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiás analízis (szilikagél, 6 t% acetonitril/kloroform) szerint még kevés kiindulási anyag található a reakcióelegyben. További 0,500 g Pearlman-katalizátort adunk hozzá, és a hidrogénezést 16 órán keresztül folytatjuk, amikor is a reakció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárgás olajat 30 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 6,88 g (39,6 mmol) dikálium-hidrogén-foszfáttal és 1,05 ml (9,49 mmol) 3,4-difluor-nitro-benzollal kezeljük. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikor is a reakció vékonyrétegkromatográfiás analízis (szilikagél, 6 t% acetonitril/kloroform) szerint teljes. A reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor 25 ml vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen 0-11% acetonitril/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 1,50 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 57,5-58 °C.
MS (El)=226 (M+).
3. lépés: N-(Karbobenzil-oxi)-3-fluor-4-(3-metoxi-1 -azetidinil)-anilin
1,50 g (6,64 mmol) 3-fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-nitro-benzol 35 ml metanol/tetrahidrofurán 1:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatához 10 t% palládium/szén katalizátort, majd 1,26 g (19,9 mmol) ammónium-formiátot adunk hozzá szobahőmérsékleten. A sárga reakcióelegy 20 perc elteltével elszíntelenedik. A reakcióelegyet ezután celiten szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat azonnal 25 ml aceton/víz 3:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, és 2,75 g (19,9 mmol) kálium-karbonáttal és 1,31 ml (8,30 mmol) benzil-klór-formiáttal kezeljük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (6 t% acetonitril/kloroform) szerint 30 perc elteltével a reakció teljes. A reakcióelegyet háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott bíborszínű olajat 100 g szilikagélen 1-3 t% acetonitril/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 1,24 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 95-96,5 °C.
MS (EI)=330 (M+).
4. lépés: (R)-[3-[3-Fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metanol
0,865 g (2,62 mmol) N-(karbobenzil-oxi)-3-fluor-4(3-metoxi-1-azetidinil)-anilin 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát nitrogénatmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,65 ml 1,6 mol/l (2,65 mmol) hexánban felvett N-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,374 ml (2,65 mmol) (R)-glicidil-butirátot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 1 óra elteltével a reakció teljes. A reakciót 0,5 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal megállítjuk, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 10 g szilikagélen 1-21% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,530 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 131-132 °C.
MS (El)=296 (M+).
5. lépés: (R)-[[3-[3-Fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-metánszulfonát
0,492 g (1,66 mmol) (R)-[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metanol 25 ml száraz diklór-metánban felvett oldatát nitrogénatmoszférában és jeges fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,254 ml (1,83 mmol) trietil-amint, majd 0,141 ml (1,83 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, amikor is a reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis (101% metanol/kloroform) szerint teljes. A reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 100 g szilikagélen 1-3 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,601 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 122,5-123,5 ’C.
MS (El)=374 (M+).
6. lépés: (R)-[[3-[3-Fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinH)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-azid
0,508 g (1,36 mmol) (R)-[[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-metánszulfonátot 0,106 g (1,63 mmol) nátrium-aziddal elegyítünk 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 65 °C hőmérsékletre melegít13
HU 224 044 Β1 jük. Két óra elteltével vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (5 t% metanol/kloroform) szerint kevés mezilát kiindulási anyag marad vissza. További 0,044 g nátrium-azidot adunk a reakcióelegyhez, és 1,5 órán keresztül melegítjük, amikor Is vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (25 g) 1-3 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,426 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A termék egy részét etil-acetát/hexán 3:1 térfogatarányú elegyből átkristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 111-112,5 °C.
MS (El)=321 (M+).
7. lépés: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid 0,393 g (1,22 mmol) (R)-[[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-azid 20 ml metanol/diklór-metán 5:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatához nitrogénáramban 0,030 g 10 t% palládium/szén katalizátort adunk. Az atmoszférát hidrogénre (ballon) cseréljük. A reakcióelegyet 3 órán keresztül hidrogénatmoszférában kevertetjük, amikor is a redukció vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers 5-(amino-metil)-oxazolidinon-származékot 15 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,118 ml (1,46 mmol) piridinnel és 0,138 ml (1,46 mmol) ecetsavanhidriddel kezeljük nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 2 óra elteltével a reakció teljes. A reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen (50 g) 1-3 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,281 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A termék egy részét etil-acetát/hexán 2:1 térfogatarányú elegyből átkristályosítjuk, amelynek során fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 160-161,5 °C.
MS (El)=337 (M+).
2. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
1. lépés: 3-Fluor-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)-nitrobenzol
2,000 g (7,29 mmol) 1-(bifenil-metil)-3-azetidinol-hidrokloridot 75 ml metanolban oldunk, és 1,20 ml (7,29 mmol) 6 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyhez nitrogénáramban 0,200 g palládium-hidroxid/szén katalizátort adunk, és Parr berendezésben 2,8* 105 Pa hidrogénnyomáson rázzuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 16 óra elteltével a kiindulási anyag elfogy. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárgás olajat 29 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és nitrogénatmoszféra alá helyezzük. 5,07 g (29,2 mmol) dikálium-hidrogén-foszfátot, majd 0,966 ml (8,75 mmol) 3,4-difluor-nitro-benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten kevertetjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 3 óra elteltével a reakció teljes. A reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk, és négyszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer 50 ml vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 100 g szilikagélen 3-71% acetonitril/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciók bepárlásával 1,00 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 130,5-132 °C.
MS (El)=212 (M+).
2. lépés: 4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1-azetidinil]-3-fluor-nitro-benzol
5,51 g (26,0 mmol) 3-fluor-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)-nitro-benzol 104 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát nitrogénatmoszférában jeges fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,86 g (27,3 mmol) imidazolt, majd 4,12 g (27,3 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint kevés kiindulási anyag marad vissza. További 0,392 g tercbutil-dimetil-szilil-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és négyszer 70 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 200 g szilikagélen 5 t% és 10 t% etil-acetát/hexán gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 6,30 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 98,5-99,5 °C.
MS (El)=326 (M+).
3. lépés: N-(Karbobenzil-oxi)-4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1 -azetidinil]-3-fluor-anilin
1,00 g (3,07 mmol) 4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1-azetidinil]-3-fluor-nitro-benzolt 0,100 g 10 t% palládium/szén katalizátorral elegyítünk 25 ml tetrahidrofurán/víz 3:1 térfogatarányú elegyben nitrogénatmoszféra alatt. Az atmoszférát hidrogénre (ballon) cseréljük, amikor is a sárga reakcióelegy 2 óra alatt elszíntelenedik. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (15 t% etil-acetát/hexán) szerint a redukció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és a szűrletet nitrogénatmoszféra alá helyezzük, és 1,41 g (16,8 mmol) nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,528 ml (3,69 mmol) benzilklór-formiáttal kezeljük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, amikor is vékonyréteg-kromatográfiás analízis (15 t% etil-acetát/hexán) szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot
HU 224 044 Β1
125 g szilikagélen 5-30 t% etil-acetát/hexán gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,565 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 91-93 °C.
MS (EI)=430 (M+).
4. lépés: (R)-[3-[4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1 -azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metanol
6,30 g (14,7 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-4-[3[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxij-l -azetidinil]-3-fluor-anilin 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát nitrogénatmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 9,16 ml 1,6 mol/l (14,7 mmol) hexánban felvett N-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2,21 ml (14,7 mmol) (R)-glicidil-butirátot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1,5 óra alatt kevertetés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. 3 perc elteltével 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez, és a szerves oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és az elegyet vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen 1-3 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 4,39 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 183-186 °C.
MS (El)=396 (M+).
5. lépés: (R)-[[3-[4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1 -azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-metánszulfonát
5,38 g (13,6 mmol) nyers (R)-[3-[4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxij-1 -azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5oxazolidinilj-metanol 70 ml száraz diklór-metánban felvett oldatát jeges fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2,08 ml (14,9 mmol) trietil-amint, majd 1,15 ml (14,9 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, amikor is vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyag egy részét izopropanollal és dietil-éterrel elkeverjük, majd szűrjük, és vákuumban szárítjuk. Az így kapott fehér szilárd anyag olvadáspontja 142-145 °C.
MS (El)=474 (M+).
6. lépés: (R)-[[3-[4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1 -azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-azid (9,42 mmol) nyers (R)-[[3-[4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1 -azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilj-metilj-metánszulfonát 50 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatához 4,42 g (68,0 mmol) nátrium-azidot adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 4 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten melegítjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor 25 ml vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárgás szilárd anyagot 125 g szilikagélen 10-201% etil-acetát/hexán gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 2,21 g (a 3. lépésre vonatkoztatva 56%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 121-122,5 °C.
MS (El)=421 (M+).
7. lépés: (S)-N-[[3-[4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
2,04 g (4,85 mmol) (R)-[[3-[4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-azid 200 ml etil-acetát/metanol 1:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatához 0,300 g 10 t% palládium/szén katalizátort adunk nitrogénáramban. Az atmoszférát hidrogénre (ballon) cseréljük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 3 óra elteltével a redukció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers 5-(amino-metil)-oxazolidinon-származékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,431 ml (5,33 mmol) piridint és 0,503 ml (5,33 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, amikor is az acetilezés vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint teljes. A reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárgás szilárd anyagot 125 g szilikagélen 1-3 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 1,77 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 183,5-184 °C.
MS (El)—437 (M+).
8. lépés: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
1,23 g (2,81 mmol) (S)-N-[[3-[4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxij-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilj-metilj-acetamid 55 ml acetonitrilben felvett oldatához polipropilénpalackban 15 ml 38 tömeg% vizes hidrogén-fluoridot adunk szobahőmérsékleten. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 3 óra elteltével a védőcsoport eltávolítása teljes. A reakcióelegyet 15 ml vízzel hígítjuk, és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Ezután további 50 ml vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldatta! mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 174-177 °C.
MS (El)=323 (M+).
HU 224 044 Β1
3. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-[N-(2-fluor-etil)-Nmetil-amino]-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid
1. lépés: 1-(Difenil-metil)-3-[N-(2-fluor-etil)-N-metil-amino]-azetidin
5,00 g (19,8 mmol) 1-(difenil-metil)-3-(metil-amino)-azetidinhez 16,4 g (119 mmol) kálium-karbonátot és 6,50 g (29,8 mmol) 2-fluor-etil-tozilátot adunk 200 ml 6 t% víz/acetonitril elegyben. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában felforraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 3 óra refluxálás után kevés kiindulási anyag marad vissza. További 1,8 g 2-fluor-etil-tozilátot adunk hozzá, és 2 órán keresztül tovább refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen 1-51% acetonitril/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 4,07 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgás szirup formájában.
IR: 1598, 1452, 1362, 1029 cm-1.
2. lépés: 3-Fluor-4-[3-[N-(2-fíuor-etil)-N-metil-amino]-1 -azetidinil]-nitro-benzol
Egy Parr edénybe bemérünk 3,88 g (13,0 mmol) 1(difenil-metil)-3-[N-(2-fluor-etil)-N-metil-aminoj-azetidint és 130 ml 25% tetrahidrofurán/etanol elegyet. Nitrogénáramban hozzáadunk 1,9 g paliádium-hidroxid/szén katalizátort, majd az elegyet 3,1 *105 Pa hidrogénnyomáson rázzuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (51% metanol/kloroform) szerint 20 óra elteltével a hidrogénezés teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott színtelen olajat 50 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 13,6 g (78,0 mól) dikálium-hidrogén-foszfátot, majd 1,72 ml (15,6 mmol) 3,4-difluor-nitro-benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, és a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan (5 t% metanol/kloroform) követjük. 4 óra elteltével a reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és négyszer 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A sárgás szirupot 200 g szilikagélen 0-2,5 t% acetonitril/diklór-metán gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 2,87 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 46,5-48 °C.
MS (FAB)=272 (M+H+).
3. lépés: N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-fluor-4-[3-[N-(2fluor-etil)-N-metil-amino]-1 -azetidinilj-anilin
2,66 g (9,82 mmol) 3-fluor-4-[3-[N-(2-fluor-etil)-Nmetil-amino]-1-azetidinil]-nitro-benzol 50 ml tetrahidrofurán/víz 2:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatához 2,0 ml ecetsavat, majd nitrogénatmoszférában 10 t% palládium/szén katalizátort adunk. Az atmoszférát hidrogénre (ballon) cseréljük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (6 t% acetonitril/kloroform) szerint a redukció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük. A termék levegővel való érintkezését minimalizáljuk, mivel ilyen körülmények között gyorsan elszíneződik. A szűrletet jeges fürdőn mintegy 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 6,8 g (49 mmol) kálium-karbonátot, majd 1,63 ml (10,3 mmol) benzil-klór-formiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül mintegy 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (6 t% acetonitril/kloroform) szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 75 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A sötétsárga szirupot 200 g szilikagélen 1-3 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 3,71 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgás szirup formájában. Ennek egy részletét tovább tisztítva halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 57-59 °C.
MS (El)=375 (M+).
4. lépés: (R)-N-[3-[3-Fluor-4-[3-[N-(2-fluor-etil)-Nmetil-amino]-1 -azetidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metanol
3,38 g (9,01 mmol) N-(karbobenzil-oxi)-3-fluor-4[3-[N-(2-fluor-etil)-N-metil-amino]-1 -azetidinilj-anilin 40 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát nitrogénatmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és
5.69 ml 1,6 mol/l (9,10 mmol) hexánban felvett N-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet -40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ismét -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,29 ml (9,10 mmol) (R)-glicidil-butirátot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 1 óra elteltével a reakció teljes. A reakciót 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal megállítjuk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A sárgás szirupot 200 g szilikagélen 1-4 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva
1.69 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 124-125 °C.
MS (El)=341 (M+).
5. lépés: (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-Fluor-etil)-N-metil-aminoj-1 -azetidinil]-3-fíuor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-metánszulfonát
1,40 g (4,11 mmol) (R)-N-[3-[3-fluor-4-[3-[N-(2fluor-etil)-N-metil-amino]-1-azetidinil]-fenil]-2-oxo-5oxazolidinilj-metanol 16 ml száraz diklór-metánban felvett oldatához 0,628 ml (4,52 mmol) trietil-amint adunk, és nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Azután 0,348 ml (4,52 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 2 óra elteltével kevés kiindulási
HU 224 044 Β1 anyag marad vissza. További 0,100 ml (1,30 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 1,88 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk halvány narancssárga szilárd anyag formájában. 1H-NMR-analízis szerint a termék nagy tisztaságú.
Analitikai minta előállításához 200 mg nyersterméket 10 g szilikagélen 1-4 t% metanol/kloroform gradiensen eluálva kromatografálunk. A megfelelő frakciókat bepárolva 99 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 96,5-98 °C.
MS (El)=419 (M+).
6. lépés: (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-Fluor-etil)-N-metil-amino]-1 -azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-azid
1,65 g (3,94 mmol) (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-fluor-etil)-Nmetil-amino]-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5oxazolidinilj-metilj-metánszulfonát 15 ml száraz N,N-dimetil-formamidban felvett oldatához 0,768 g (11,8 mmol) szilárd nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 65 °C hőmérsékletre melegítjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 3 óra elteltével kevés kiindulási anyag marad vissza. Az elegyhez további 0,256 g (3,94 mmol) nátrium-azidot adunk, és 1 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen 1-4 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 1,24 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 60-63 °C.
MS (El)=376 (M+).
7. lépés: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-[N-(2fluor-etil)-N-metil-amino]-1 -azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
1,14 g (3,11 mól) (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-fluor-etil)-Nmetil-amino]-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-azid 20 ml metanolban felvett oldatához nitrogénáramban 0,114 g 10 t% palládium/szén katalizátort adunk. Az atmoszférát hidrogénben (ballon) cseréljük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5% metanol/kloroform) szerint 2,5 óra elteltével a redukció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 20 ml diklór-metánban oldjuk, 0,264 ml (3,27 mmol) piridint és 0,309 ml (3,27 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá nitrogénatmoszférában. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 30 perc elteltével az acetilezés teljes. A reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárgás olajat 125 g szilikagélen 1-4 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,892 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 125,5-127 °C.
MS (El)=382 (M+).
4. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-oxo-1-azetidinil)-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
0,440 g (1,36 mmol) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hidroxi-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid (2. példa) 100 ml 10 t% acetonitril/diklór-metán elegyben felvett oldatához 0,682 g porított 4 A-ös molekulárszűrőt, 0,319 g (2,72 mmol) 4-metil-morfolin-N-oxidot és 0,024 g (0,068 mmol) tetra(n-propil)-ammónium-perrutenátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (10 t% metanol/kloroform) szerint kevés kiindulási anyag marad vissza. További 4-metil-morfolin-N-oxid hozzáadására a maradék kiindulási anyag nem fogy el. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott sötét bíborszínű szilárd anyagot 20 g szilikagélen 1-3,5 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,204 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 192-193 °C.
MS (El)=321 (M+).
5. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-(metoxi-imino)-1-azetidinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metll]-acetamid
0,200 g (0,623 mmol) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-oxo1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid (4. példa) 10 ml 5 t% metanol/diklór-metán elegyben felvett oldatához 0,201 ml (2,49 mmol) piridint, majd 0,052 g (0,623 mmol) metoxi-amin-hidrokloridot adunk szobahőmérsékleten. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (10 t% metanol/kloroform) szerint 1,5 óra elteltével a reakció teljes. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 10 g szilikagélen 1-31% metanol/kloroform gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,204 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Egy másik szintézissorozattal kapott anyagot analizálva az olvadáspont 189-192 °C.
MS (EI)=350 (M+).
6. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-rnetoxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
1. lépés: 1-(Difenil-metil)-3-metoxi-3-metil-azetidin 5,00 g (17,2 mmol) 1-(difenil-metil)-3-metil-3-azetidinol-hidroklorid 200 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenzióját jeges fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2,10 g (51,8 mmol) 60 t%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá nitrogénatmoszférában. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 15 percen keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmér17
HU 224 044 Β1 sékletre hűtjük, és 7,40 g (3,22 ml, 51,8 mmol) jód-metánt adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 órán keresztül refluxáljuk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarány) szerint a metilezés teljes. A reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldattal megállítjuk. A reakcióelegyet elválasztótölcsérbe visszük, etil-acetátot és vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen etil-acetát/hexán 9:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 2,30 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
MS (El)=267 (M+).
2. lépés: 3-Fluor-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)nitro-benzol
2,20 g (8,2 mmol) 1-(difenil-metil)-3-metoxi-3metil-azetidin 25 t% tetrahidrofurán/etanol elegyben felvett oldatához 1,60 g (1,50 ml, 24,7 mmol) jégecetet, majd 0,220 g palládium-hidroxid/szén katalizátort adunk nitrogénáramban. A reakcióelegyet Parr berendezésben 2,4* 105 Pa hidrogénnyomáson rázzuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarány) szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük (etil-acetáttal mossuk), és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 15 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és az oldathoz 8,60 g (49,2 mmol) dikálium-hidrogén-foszfátot, majd 1,30 g (0,886 ml, 8,0 mmol) 3,4-difluor-nitro-benzolt adunk szobahőmérsékleten. A sárga reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A sárga szilárd anyagot szilikagélen hexán/etil-acetát 8:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 1,80 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 110-111 °C.
MS (EI)=240 (M+).
3. lépés: N-(Karbobenzil-oxi)-3-fíuor-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)-anilin
1,60 g (6,7 mmol) 3-fluor-4-(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)-nitro-benzol 35 ml 2 t% tetrahidrofurán/metanol elegyben felvett oldatát többszörös vákuummal és nitrogénnel történő feltöltéssel gázmentesítjük, majd 0,160 g 101% palládium/szén katalizátort adunk hozzá. Ezután 2,10 g (33,3 mmol) ammónium-formiátot adunk hozzá, és ismét gázmentesítjük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amelynek során a sárga reakcióelegy elszíntelenedik. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (hexán/etil-acetát 2:1 térfogatarány) szerint a redukció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük (diklór-metánnal és metanollal mossuk), és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott bíborszínű gumit azonnal 30 ml aceton/víz 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk nitrogénatmoszférában. Az elegyet jeges fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,10 g (13,4 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,20 g (1,00 ml, 7,37 mmol) benzil-klór-formiátot adunk hozzá. A hűtőfürdőt 3 óra alatt hagyjuk felmelegedni, majd az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml diklór-metánnal elválasztótölcsérbe visszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott bíborszínű olajat szilikagélen hexán/etil-acetát 6:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 2,04 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában, amely állás közben viaszos szilárd anyaggá alakul.
Olvadáspont: 73-75 °C.
MS (El)=344 (M+).
4. lépés: (R)-[3-[3-Fluor-4-3-metoxi-3-metil-1azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metanol
1,85 g (5,4 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-3-fluor-4(3-metoxi-3-metil-1-azetidinil)-anilin 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük szárazjég/aceton fürdőn, majd fecskendővel 3,50 ml 1,6 mol/l (5,7 mmol) hexánban felvett n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd fecskendővel 0,823 g (0,807 ml, 5,7 mmol) (R)-glicidil-butirátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül a hűtőfürdő fokozatos felmelegedése mellett állni hagyjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint az átalakulás teljes. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott viaszos narancssárga színű szilárd anyagot 20 t% metanol/diklór-metán elegyben oldjuk, egymás után telített ammónium-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 2 t%, 3 t%, majd 5 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,811 g (48%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen gumi formájában, amely 1H-NMR-analízis szerint megfelelő tisztaságú. A termékből analitikai mintát állítunk elő diklór-metán/dietil-éter elegyből átkristályosítva. A kapott fehér szilárd anyag olvadáspontja 113-114 °C.
MS (EI)=310 (M+).
5. lépés: (R)-[[3-[3-Fluor-4-(3-metoxi-3metil-1 -azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-metánszulfonát
0,700 g (2,25 mmol) (R)-[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-3metil-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metanol 10 ml száraz diklór-metánban felvett oldatát jeges fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,250 g (0,345 ml, 2,48 mmol) trietil-amint, majd 0,271 g (0,183 ml, 2,37 mmol) metánszulfonil-kloridot, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában kevertetjük a hűtőfürdő felmelegedéséig. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 3 óra elteltével a reakció lényegében teljes. A reakcióelegyet
HU 224 044 Β1 további diklór-metánnal hígítjuk, és 0,5 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 3 t% metanol/kloroform eleggyel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,022 g kiindulási alkoholt és 0,700 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
MS (El )=388 (M+).
6. lépés: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-metoxi-3metil-1 -azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-acetamid
0,680 g (1,75 mmol) (R)-[[3-[3-fluor-4-(3-metoxi-3metil-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-metánszulfonát 30 ml ammónium-hidroxid/izopropanol 2:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatát szárazjeges hűtő mellett refluxáljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (51% metanol/kloroform) szerint 7 óra elteltével a reakció lényegében teljes. A reakciót további 46 órán keresztül folytatjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, amikor is vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal elválasztótölcsérbe visszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 10 ml száraz diklór-metánban oldjuk, jeges fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 0,698 g (0,708 ml, 8,75 mmol) piridinnel és 0,357 g (0,330 ml, 3,50 mmol) ecetsavanhidriddel kezeljük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután további 60 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 5 t% vizes sósavval, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 1 t%, 2 t% és 4 t% metanol/kloroform gradienssel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,481 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér habos, szilárd anyag formájában. A liofilizált minta olvadáspontja 132-134 °C.
MS (El)=351 (M+).
7. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid 1. lépés: 3-Fluor-4-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)nitro-benzol
3,00 g (10,4 mmol) 1-(difenil-metil)-3-metil-3-azetidinol-hidroklorid 60 ml metanol/tetrahidrofurán 2:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatához 1,00 g (1,40 ml, 10,4 mmol) trietil-amint, majd 0,300 g palládium-hidroxid/szén katalizátort adunk nitrogénáramban. Az elegyet Parr berendezésben 2,8*105 Pa hidrogénnyomáson rázzuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (hexán/etil-acetát 2:1 térfogatarány) szerint 2,5 óra elteltével a hidrogénezés teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük (diklór-metánnal mossuk), és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat azonnal 15 ml száraz dimetil-szulfoxidban vesszük fel, és
3,40 g (19,8 mmol) dikálium-hidrogén-foszfáttal és
1,60 g (1,10 ml, 9,9 mmol) 3,4-difluor-nitro-benzollal kezeljük szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában. Az elegyet 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, amikor is vékonyréteg-kromatográfiás analízis (hexán/etil-acetát 2:1 térfogatarány) szerint a reakció lényegében teljes. A reakcióelegyet elválasztótölcsérbe visszük 100 ml diklór-metánnal és 150 ml vízzel. Összerázás után a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal visszaextraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 2,15 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 109-110 °C.
MS (El)=226 (M+).
2. lépés: 4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1 -azetidinil]-3-fluor-nitro-benzol
1,80 g (8,0 mmol) 3-fluor-4-(3-hidroxi-3-metil-1-azetidinil)-nitro-benzol 15 ml száraz N,N-dimetil-formamidban felvett oldatát jégfürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,572 g (8,4 mmol) imidazolt és 1,30 g (8,4 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk hozzá nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük a hűtőfürdő fokozatos felmelegedése mellett. A reakcióelegyet ezután elválasztótölcsérbe visszük víz és hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú eleggyel. Összerázás után a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú eleggyel visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen 3 t% dietil-éter/hexán eleggyel, majd hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,536 g kiindulási alkoholszármazékot és 1,90 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk világossárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 98-99,5 °C.
MS (EI)=340 (M+).
3. lépés: N-(Karbobenzil-oxi)-4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluor-anilin
1,70 g (5,0 mmol) 4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluor-nitro-benzol 30 ml metanol/tetrahidrofurán 2:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatát többszörös evakuálással és nitrogénes feltöltéssel gázmentesítjük, majd nitrogénatmoszférában 0,170 g 10 t% palládium/szén katalizátort adunk hozzá. Ezután szilárd ammónium-formiátot adagolunk az elegyhez, majd ismét gázmentesítjük. A kapott reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük a felmelegedés miatt. A sárga reakcióelegy elszíntelenedik. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (hexán/etil-acetát 2:1 térfogatarány) szerint a redukció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagként kapott anilinszármazékot azonnal aceton/víz 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, jégfür19
HU 224 044 Β1 dőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,840 g (10,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 0,938 g (0,785 ml, 5,5 mmol) benzil-klór-formiáttal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül nitrogénatmoszférában kevertetjük a hűtőfürdő fokozatos felmelegedése mellett. Összesen 16 óra reakcióidő után a reakcióelegyet elválasztótölcsérbe visszük 100 ml diklór-metánnal. Összerázás után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen hexán/etil-acetát 9;1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakció bepárlásával 1,68 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában.
MS (El)=444 (M+).
4. lépés: (R)-[3-[4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluorfenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metanol
1,60 g (3,8 mmol) N-(karbobenzil-oxi)-4-[3-[(tercbutil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluor-anilin 20 ml száraz tetrahidrofúránban felvett oldatát nitrogénatmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük szárazjég/aceton fürdőn, majd fecskendővel 2,40 ml 1,55 mol/l (3,8 mmol) hexánban felvett n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 0,548 g (0,538 ml, 3,8 mmol) (R)-glicidil-butirátot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (hexán/etil-acetát 2:1 térfogatarány) szerint 2 óra elteltével a kiindulási anyag elfogy. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Nyersterméket szilikagélen 30 t% etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 1,10 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 143,5-144,5 °C.
MS (EI)=410 (M+).
5. lépés: (R)-[[3-[4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-metánszulfonát
1,00 g (2,43 mmol) (R)-[3-[4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5oxazolidinilj-metanol 15 ml száraz diklór-metánban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges fürdőn, és 0,295 g (0,406 ml, 2,92 mmol) trietil-aminnal, majd 0,321 g (0,217 ml, 2,80 mmol) metánszulfonil-kloriddal kezeljük nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, amikor is vékonyréteg-kromatográfiás analízis (51% metanol/kloroform) szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet elválasztótölcsérbe visszük 75 ml diklór-metánnal. A szerves fázist 0,5 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 1,03 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 113-115 °C.
MS (El)=488 (M+).
6. lépés: (R)-[[3-[4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-azid
0,960 g (2,10 mmol) (R)-[[3-[4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1 -azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinilj-metilj-metánszulfonát 20 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatához nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten 0,273 g (4,2 mmol) nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint a reakció teljes. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml diklór-metánban és vízben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,820 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 127-128 °C.
MS (El)=435 (M+).
7. lépés: (S)-N-[[3-[4-[3-[(Terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
0,750 g (1,72 mmol) (R)-[[3-[4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1-azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-azid 20 ml etil-acetátban felvett oldatát többszörös evakuálással és nitrogénes feltöltéssel gázmentesítjük. Az oldathoz nitrogénáramban 0,075 g 10 t% palládium/szén katalizátort adunk. Az atmoszférát hidrogénre (ballon) cseréljük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (5 t% metanol/kloroform) szerint 6 óra elteltével a redukció teljes. A reakcióelegyet celiten szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml száraz diklór-metánban oldjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges fürdőn, és 0,680 g (0,696 ml, 8,60 mmol) piridinnel és 0,263 g (0,243 ml, 2,58 mmol) ecetsavanhidriddel kezeljük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten kevertetjük. Három óra elteltével a reakcióelegyet elválasztótölcsérbe visszük 100 ml diklór-metánnal. Az elegyet 10 t% sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 3 t%, majd 5 t% metanol/kloroform eleggyel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,643 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 137-138 °C.
MS (El)=451 (M+).
8. lépés: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3-hidroxi-3metil-1-azetidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-acetamid
0,550 g (1,22 mmol) (S)-N-[[3-[4-[3-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-3-metil-1 -azetidinil]-3-fluor-fenil]-2oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid 20 ml acetonitrilben felvett oldatához polipropilénpalackban 5 ml 40 t% vi20
HU 224 044 Β1 zes hidrogén-fluoridot adunk szobahőmérsékleten. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (51% metanol/kloroform) szerint 16 óra elteltével a reakció lényegében teljes. A reakcióelegyet Erlenmeyer lombikba visszük 150 ml diklór-metánnal. A kevert elegyet óvatosan 300 ml telített vizes nátrium-karbonáttal kezeljük (gázfejlődés). A gázfejlődés befejeződése után az elegyet elválasztótölcsérbe visszük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 6 n sósavval pH=7 értékre állítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5 t% metanol/kloroform eleggyel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 0,374 g (91 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 152-153 ’C.
MS (El)=337 (M+).
8. példa (S)-N-[[3-[4-( 1 -Aza-5,5-dimetil-4,6-dioxa-biciklo[3.3. OJoktán-1 -il)-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
3-Fluor-1 -nitro-4-(2,5-dihidropirril)-benzol
2,30 g (14,47 mmol) 2,4-dinitro-fluor-benzol és 5,04 g (28,93 mmol) dibázikus kálium-foszfát 30 ml DMSO-ban felvett oldatához 1,0 g (14,47 mmol) 3-pirrolint adunk, majd 24 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük, 100 ml kloroformmal hígítjuk, és ötször 75 ml vízzel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot forró etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 2,58 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga prizmák formájában. Olvadáspont: 132-134 °C.
3-Fluor-1 -nitro-4-(cisz-3,4-dihidroxi-pirrolidinil)benzol
1,25 g (6,02 mmol) fent előállított vegyület és 881 mg (7,52 mmol) N-metil-morfolin-N-oxid 60 ml acetonban és 13 ml vízben felvett oldatához 4 ml 2,5 t%, terc-butil-alkoholban felvett ozmium-tetroxid-oldatot adunk, majd 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 500 mg nátrium-hidrogén-szulfitot, 2 g magnezolt és 10 ml vizet adunk, és 20 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet celiten szűrjük, acetonnal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban és 150 ml vízben felvesszük. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot forró aceton/hexán elegyből átkristályosítva 1,33 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 151-153 °C.
1-(1 -Aza-5,5-dimetil-4,6-dioxa-biciklo[3.3.0]oktán-1 -il)-2-fluor-4-nitro-benzol (3)
1,27 g (5,24 mmol) fent előállított diolszármazék ml dimetil-formamidban felvett oldatához 1,09 g (1,3 ml, 10,49 mmol) 2,2-dimetoxi-propánt és néhány kristály p-toluolszulfonsavat adunk, majd 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot ezután 50 ml kloroformmal hígítjuk, és ötször 30 ml vízzel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,45 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely a további felhasználásra alkalmas. Analitikai mintát állítunk elő forró aceton/hexán elegyből átkristályosítva, amelynek olvadáspontja 113-114 °C.
-(1 -Aza-5,5-dimetil-4,6-dioxa-biciklo[3.3.0]oktán-1-il)-2-fluor-4-(fenil-metoxi-karbonil)-aminobenzol
1,45 g (5,14 mmol) fent előállított vegyület 50 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 260 mg 101% palládium/szén katalizátort adunk, majd 1*105 Pa hidrogénnyomáson 3 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítjük, és az elegyet 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 1,75 g (1,47 ml, 10,27 mmol) benzil-klór-formiátot adunk hozzá, és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel hígítjuk, celiten szűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet elválasztjuk, és a szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott világos bíborszínű szilárd anyagot forró etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 1,56 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk finom fehér kristályok formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ=7,39, 7,25, 6,93, 6,67, 5,19, 4,80,
3,73, 2,97, 1,53, 1,37.
(R) -[3-[4-( 1-Aza-5,5-dimetil-4,6-dioxa-biciklo[3.3. OJoktán-1 -il)-3-fluor-fenil]-2-oxo-5oxazolidinilj-metanol (5)
1,36 g (3,52 mmol) fent előállított Cbz-származék 48 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2,41 ml 1,6 mol/l (3,87 mmol) hexánban felvett n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá, és 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldathoz ezután 558 mg (0,55 ml, 3,87 mmol) (R)-(+)-glicidil-butirátot adunk, 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 4 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, és kétszer 50 ml vízzel, és egyszer 50 ml telített ammónium-klorid-oldattal extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott barna szilárd anyagot 80 g szilikagélen 2 t% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 840 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ=7,34, 7,06, 6,71, 4,80, 4,75, 4,01,
3,73, 3,67, 3,56, 2,95, 1,50, 1,36.
(S) -[[3-[4-( 1 -Aza-5,5-dimetil-4,6-dioxa-biciklo[3.3.0]oktán-1 -il)-3-fluor-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-metánszulfonát
791 mg (2,25 mmol) fent előállított alkoholszármazék és 283 mg (0,39 ml, 2,81 mmol) trietil-amin 11 ml
HU 224 044 Β1 diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 296 mg (0,20 ml, 2,58 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk, és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, 75 ml diklór-metánnal hígítjuk, és kétszer 30 ml vízzel és egyszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítva és vákuumban bepárolva 810 mg (84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely további felhasználásra alkalmas.
1H-NMR (CDCI3): δ=7,36, 7,07, 6,73, 4,90, 4,82, 4,48,
4,41,4,10, 3,89, 3,77, 3,10, 3,02, 1,51, 1,37.
(S)-N-[[3-[4-( 1 -Aza-5,5-dimetil-4,6-dioxa-biciklo[3.3.0]oktán-1-il)-3-fluor-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid
810 mg (1,88 mmol) fent előállított vegyület 8 ml tetrahidrofurán/izopropil-alkohol 1:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatához egy lezárható és vastag falú csőben 8 ml ammónium-hidroxidot adunk. A csövet lezárjuk, és 22 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A csövet ezután lehűtjük, és a reakcióelegyet kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 520 mg sárgás szilárd anyagot 2 ml piridinben oldjuk, és 357 mg (0,33 ml, 3,50 mmol) ecetsavanhidriddel kezeljük, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml kloroformmal hígítjuk, és négyszer 20 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot kloroform/hexán elegyből átkristályosítva 350 mg (59%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér tűs anyag formájában. Olvadáspont: 195-197 °C.
9. példa (S)-N-[[3-[4-(3,4-Cisz-dihidroxi-pirrolidinil)-3fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid (9) 249 mg (0,63 mmol) 8. példa szerinti vegyület 2 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 2 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Az elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 110 mg fehér szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket 2 mm-es kromatotron lemezen 7 t% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. így 60 mg (28%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 183-189 °C (bomlik).
10. példa (S)-N-[[3-[4-(3-Hidroxi-pirrolidinil)-3-fluorfenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid 3-Fluor-4-(3-hidroxi-pirrolidinil)-nitro-benzol
1,82 g 3-pirrolidinol és 3,0 g 3,4-difluor-nitro-benzol ml dimetil-formamidban felvett oldatához 3,94 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50-60 t% etil-acetát/hexán gradienssel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 4,83 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz): δ=0,85 (2H, m), 2,25-2,57 (4H, m), 3,26 (1H, m), 5,47 (1H, t, J=8,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz).
3-Fluor-4-[3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-pirrolidinil]-nitro-benzol
4,83 g fent előállított vegyület, 9,5 ml trietil-amin és
2,79 g dimetil-amino-piridin 100 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 5,15 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és az oldhatatlan részeket diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szőrieteket sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 70:30 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva 6,45 g cím szerinti vegyületet (11) kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=0,09 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,02 (2H, m), 3,42-3,78 (4H, m), 4,52 (1H, m), 6,53 (1H, t, J=8,9 Hz), 7,87 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz).
3-Fluor-4-[3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-pirrolidinil]-anilin
5,0 g fent előállított vegyület 20 ml diklór-metán és
100 ml metanol elegyében felvett oldatához 500 mg 10 t% palládium/szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet 1*105 Pa hidrogénnyomáson kevertetjük 6 órán keresztül, majd szűrjük, és a katalizátort metanollal és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepárolva 4,52 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (CDCI3): δ=0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,87 (1H, m), 2,11 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,29 (2H, m),
3,56 (1H, m), 4,48 (1H, m), 6,38 (1H, dd, J=2,4,
8,9 Hz), 6,44 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 6,61 (1H, t, J=8,9 Hz).
1-Benzil-oxi-karbonil-amino-4-[3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-pirrolidinil]-3-fluor-benzol
4,52 g fent előállított vegyület és 1,76 g nátriumhidrogén-karbonát 50 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 3,0 ml benzil-klór-formiátot adunk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 90:10 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 4,40 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,87 (1H, m), 2,11 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,29 (2H, m),
3,56 (1H, m), 4,48 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, t, J=8,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J=2,4,14,0 Hz), 7,36 (5H, m).
HU 224 044 Β1 (S)-[[3-[4-[3-(Terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-pirrolidinil]-3-fluor-fenil]]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metanol
4,40 g fent előállított vegyület 50 ml száraz tetrahidrofúránban felvett oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, és 5 perc alatt és kevertetés közben 7,3 ml 1,6 mol/l, hexánban felvett n-butil-lítiumoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 1,65 ml (R)-(+)-glicidil-butiráttal kezeljük, és egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciót 10 ml telített ammónium-szulfát-oldattal megállítjuk. A reakcióelegyet háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50-70 t% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva
1,44 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s),
1,91-2,10 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,39-3,48 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,87-4,01 (3H, m),
4.48 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,63 (1H, t, J=9,5 Hz),
7,04 (1H, dd, J=2,4, 9,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=2,4,
14,6 Hz).
(S)-[[3-[4-[3-(Terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-pirrolidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-metánszulfonát
1,44 g fent előállított vegyület 10 ml piridinben felvett oldatához 0,88 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután lassan és kevertetés közben 40 ml vizet adunk hozzá, és további egy órán keresztül kevertetjük. A kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, és 40 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1,96 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): δ=0,09 (6H, s), 0,88 (9H, s),
1,90-2,08 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,21 (1H, m),
3,40-3,49 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,81 (1H, dd,
J=5,9, 8,9 Hz), 4,03 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,24 (2H, m),
4.49 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,63 (1H, t, J=9,5 Hz),
6.96 (1H, dd, J=2,4, 9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J=2,4,
14,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,79 (2H, d,
J=7,8 Hz).
(S)-N-[[3-[4-[3-(Terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-pirrolidinil]-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
1.96 g fent előállított vegyület 20 ml dimetil-formamidban felvett elegyéhez 455 mg nátrium-azidot adunk, és egy éjszakán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a csapadékot diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/aceton 80:20 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 1,40 g vegyületet kapunk. Ezt 20 ml száraz tetrahidrofúránban oldjuk, 868 mg trifenil-foszfint adunk hozzá, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,5 ml vizet adunk hozzá, és 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és toluollal végzett azeotrop desztillálással szárítjuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, 0,5 ml piridint és 0,6 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. Egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen 1-3 t% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 1,502 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): 8=0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s),
1,89-2,09 (2H, m), 2,02 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,36-3,67 (6H, m), 3,71 (1H, dd, J=6,8, 8,9 Hz), 3,99 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,48 (1H, m), 4,76 (1H, m), 6,20 (1H, széles, NH), 6,61 (1H, t, J=9,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J=2,4, 15,1 Hz).
(S)-N-[[3-[4-(3-Hidroxi-pirrolidinil)-3-fluorfenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
I, 50 g fent előállított vegyület 8 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 6,7 ml 1,0 mol/l, tetrahidrofuránban felvett tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd 4 órán keresztül kevertetve hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és négyszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen aceton/hexán 80:20 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 0,77 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (DMSO-d6): 8=1,78-2,00 (2H, m), 1,80 (3H,
s), 3,12 (1H, m), 3,26-3,54 (5H, m), 3,67 (1H, dd,
J=6,8, 8,9 Hz), 4,04 (1H, t, J=8,9 Hz), 4,34 (1H, m),
4,68 (1H, m), 4,91 (1H, d, J=4,1 Hz, OH), 6,72 (1H, t, J=9,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J=2,4, 9,7 Hz), 7,38 (1H, dd, J=2,4, 16,2 Hz), 8,23 (1H, t, J=5,7 Hz, NH).
II. példa (S)-N-((3-(3-Fluor-4-(3-oxo-pirrolidinil)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil)-metil)-acetamid
7-Benzil-7-aza-1,4-dioxa-spiro[4.5)nonán
1,92 g 1-N-benzil-3-pirrolidinon és 6,81 g etilénglikol 70 ml benzolban felvett szuszpenziójához 1,93 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, amelynek során a vizet Dean-Stark-feltéttel azeotropikusan eltávolítjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, háromszor 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a vizes fázist háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): 8=2,06 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,64 (2H, s), 2,66 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,61 (2H, s), 3,89 (4H, m), 7,28 (5H, m).
7-Aza-1,4-dioxa-spiro(4.5)nonán
1,57 g fent előállított vegyület 10 ml diklór-metánban és 20 ml metanolban felvett oldatához 200 mg
HU 224 044 Β1 t% palládium-hidroxid/szén katalizátort adunk. Az elegyet 2 napon keresztül 2,9* 105 Pa hidrogénnyomáson kevertetjük. A katalizátort kiszűrjük, és metanollal és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepárolva 1,38 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=2,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,35 (2H, s), 3,52 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,99 (4H, s). 4-(7-Aza-1,4-dioxa-spiro(4.5)nonán-7-il)-3fluor-nitro-benzol
A 9. példában leírt módon 1,38 g fent előállított vegyületből 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): δ=2,18 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,67 (2H,
s), 3,72 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,02 (4H, s), 6,53 (1H, t,
J=7,3 Hz), 7,88 (1H, dd, J=2,4, 14,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,4, 8,9 Hz).
4-(7-Aza-1,4-dioxa-spiro(4.5)nonán-7-il)-3fluor-1-(fenil-metoxi-karbonil-amino)-benzol
A 9. példában leirt módon 1,49 g fent előállított vegyületből 2,44 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): δ=2,16 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,41 (2H, t,
J=6,8 Hz), 3,46 (2H, s), 3,98 (4H, s), 5,18 (2H, s),
6,60 (1H, t, J=9,2 Hz), 6,91 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz),
7.22 (1H, dd, J=2,4,14,0 Hz), 7,37 (5H, m).
(R)-(3-(3-Fluor-4-(7-aza-1,4-dioxa-spiro(4.5)nonán-7-il)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)-metanol
2,44 g fent előállított vegyület 25 ml száraz dimetil-formamidban felvett oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, majd 6,6 ml 1,0 mol/l, tetrahidrofuránban felvett lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal kezeljük 5 percen keresztül kevertetve. A reakcióelegyhez ezután 0,93 ml (R)-(—)-glicidil-butirátot adunk, és egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid feleslegét 5 ml vízzel elbontjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és toluollal végzett azeotrópos desztillációval szárítjuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/aceton 50:50 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 1,79 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6): δ=2,07 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,35 (4H, az oldószer jele elfedi), 3,50-3,69 (2H, m),
3,78 (1H, dd, J=7,3, 9,2 Hz), 3,92 (4H, s), 4,02 (1H, t, J=9,2 Hz), 4,67 (1H, m), 5,20 (1H, t, J=5,9 Hz, OH), 6,77 (1H, t, J=10,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,4, 10,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J=2,4, 16,2 Hz). (R)-N-((3-(3-Fluor-4-(7-aza-1,4-dioxa-spiro(4.5)nonán-7-il)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil)-azid A 9. példában leírt módon 1,78 g fent előállított vegyületből 1,76 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): δ=2,14 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,44 (3H,
s), 3,45 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,9 (2H, s), 3,73—4,13 (2H, m), 3,98 (4H, s), 4,24 (2H, m), 4,80 (1H, m),
6,60 (1H, t, J=9,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=2,4, 9,5 Hz),
7.23 (1H, dd, J=2,4, 14,6 Hz), 7,36 (2H, d,
J=7,8 Hz), 7,78 (2H, d, J=7,8 Hz).
(R) -N-((3-(3-Fluor-4-(7-aza-1,4-dioxa-spiro(4.5)nonán-7-il)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil)-acetamid A 9. példában leírt módon 1,47 g fent előállított vegyület (17) 10 ml diklór-metán és 40 ml metanol elegyében felvett oldatához 150 mg Lindlar katalizátort adunk. A reakcióelegyet 2 napon keresztül légköri nyomású hidrogénatmoszférában kevertetjük, majd szűrjük, és a katalizátort metanollal és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, 0,3 ml piridint és 0,7 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen 2-5 t% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 0,72 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ=2,01 (3H, s), 2,16 (2H, t,
J=7,3 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,47 (2H, s),
3,53-3,67 (2H, m), 3,71 (1H, dd, J=6,8, 9,2 Hz),
3,98 (5H, m), 4,75 (1H, m), 6,27 (1H, széles), 6,61 (1H, t, J=9,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,4,15,1 Hz).
(S) -N-((3-(3-Fluor-4-(3-oxo-pirrolidinil)-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil)-metil)-acetamid
610 mg fent előállított vegyület 12 ml acetonban és
3,7 ml vízben felvett elegyéhez 609 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és 3 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 5 ml trietil-aminnal kezeljük, és ötször 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/aceton 50:50 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): δ=2,03 (3H, s), 2,65 (2H, t,
J=6,8 Hz), 3,47-3,78 (7H, m), 4,02 (1H, t,
J=8,9 Hz), 4,76 (1H, m), 6,18 (1H, t, J=5,9 Hz, NH),
6,77 (1H, t, J=9,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz),
7,43 (1H, dd, J=2,4,15,1 Hz).
12. példa (S)-N-((3-(3-Fluor-4-(3-(fenil-metoxi-acetil-amino)-pirrolidinil)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metil)-acetamid
1. lépés: 3-Fluor-1-nitro-4-(3-trifluor-acetilamino)-pirrolidinil-benzol
4,49 g (20,54 mmol) 3-(trifluor-acetil-amino)-pirrolidin-hidroklorid és 2,97 g (18,68 mmol) 3,4-difluornitro-benzol és 7,16 g (41,10 mmol) dibázikus kálium-foszfát 87 ml DMSO-ban felvett oldatát 18 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 300 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot ötször 100 ml vízzel extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet forró etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk. így 5,0 g (84%) cím szerinti
HU 224 044 Β1 vegyületet kapunk sárga kristályos szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 165-167 °C.
2. lépés: 3-Fluor-1-(fenil-metoxi-karbonil)-amino-4-(3-trifluor-acetil-amíno)-pirrolidinil-benzol
4,10 g (12,76 mmol) fent előállított vegyület 100 ml etil-acetátban felvett oldatához 500 mg 10 t% palládium/szén katalizátort adunk, majd 4 órán keresztül légköri nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet celiten szűrjük, és a kiszűrt anyagot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml acetonban oldjuk. 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 4,36 g (3,64 ml, 25,53 mmol) benzil-klór-formiáttal kezeljük. Az oldatot 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer 50 ml vízzel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott bézsszínű szilárd anyagot forró etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. így 4,41 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínű tűk formájában.
Olvadáspont: 143-145 °C.
3. lépés: 3-Fluor-1-(fenil-metoxi-karbonil)-amino-4-(3-( 1,3-dimetil-hexahidro-2-oxo-1,3,5tríazin-5-il)-pirrolidinil)-benzol
1,86 g (4,37 mmol) fent előállított vegyület 36 ml THF-ben felvett oldatához 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 36 órán keresztül refluxáljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, és négyszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárgás olajat 20 ml dioxánban és 40 ml toluolban oldjuk, és 385 mg (4,37 mmol) N,N’-dimetil-karbamidot és 5 ml 371% vizes formaldehidoldatot adunk hozzá. Az elegyet addig refluxáljuk, míg a Dean-Stark-feltétben mintegy 5 ml víz gyűlik össze. Ezután lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 180 g szilikagélen 21% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,40 g (73%) cím szerinti vegyületeket kapunk finom fehér kristályok formájában.
Olvadáspont: 192-194 °C.
4. lépés: (R)-(3-(3-Fluor-4-(3-(1,3-dimetil-hexahidro-2-oxo-1,3,5-tríazin-5-il)-pirrolidinil)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinll)-metanol
737 mg (1,67 mmol) fent előállított vegyület 10 ml DMF-ben felvett oldatához -50 °C hőmérsékleten
1,84 ml (1,84 mmol) THF-ben felvett lítium-hexametil-diszilazidot adunk. A reakcióelegyet 5 percen keresztül -50 C hőmérsékleten kevertetjük, majd 265 mg (0,26 ml, 1,84 mmol) (R)-(+)-glicidil-butirátot adunk hozzá. Az oldatot 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vákuumban (mintegy 40 Pa) bepároljuk. A maradékot 36 g szilikagélen 3 t% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 400 mg (59%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3): 8=7,36, 7,05, 6,65, 4,72, 4,27, 4,18,
3,95, 3,77, 3,46,2,88,2,17,1,94.
5. lépés: (R)-(3-(3-Fluor-4-(3-(1,3-dimetil-hexahidro-2-oxo-1,3,5-triazin-5-il)-pirrolidinil)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)-metánszulfonát
395 mg (0,97 mmol) fent előállított vegyület és 146 mg (0,20 ml, 1,45 mmol) trietil-amin 5 ml diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 471 mg (0,32 ml) metánszulfonil-kloridot adunk. Az oldatot 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután vízzel hígítjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 460 mg (98%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely a következő lépésben felhasználható.
1H-NMR (CDCI3): δ=7,33, 7,03, 6,63, 4,89, 4,45, 4,27,
4,18, 4,12, 3,89, 3,76, 3,55, 3,47, 3,38, 3,10, 2,88,
2,16, 2,08, 1,92.
6. lépés: (S)-N-((3-(3-Fluor-4-(3-(fenil-metoxi-acetil-amino)-pirrolidinil)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metil)-acetamid
460 mg (0,97 mmol) fent előállított vegyület 15 ml izopropil-alkoholban és 15 ml ammónium-hidroxidban felvett oldatát egy lezárt csőben 18 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, vizzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 ml piridinben oldjuk, 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat kloroformban oldjuk, és vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 472 mg acetamidszármazékot kapunk, amelyet azonnal 4 ml 1 n sósavoldatban oldunk, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 4 ml acetonban oldjuk, és 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd 217 mg (0,14 ml, 1,18 mmol) benzil-oxi-acetil-kloriddal elegyítjük, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 25 g szilikagélen 2-3 t% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 189 mg (40%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ=7,33, 7,02, 6,81, 6,68, 6,08, 4,75,
4,60, 4,01,3,71, 3,61, 3,34, 2,32, 2,02, 1,91.
13. példa (S)-N-((3-(3-Fluor-4-(3-(hidroxi-acetil-amino)-pirrolidinil)-fenil)-2-oxo-5-oxazolldinil)-metil)-acetamid A 12. példa 6. lépését folytatva 189 mg (0,39 mmol) benzil-oxi-acetamid-származék 5 ml metanolban és 5 ml THF-ben felvett elegyéhez 200 mg 10 t% palládium/szén katalizátort adunk, és 1 órán keresztül légköri nyomáson hidrogénezzük. Az oldatot ezután metanollal hígítjuk, celiten szűrjük, és a szűrt anyagot metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat 10 g szilikagélen 7 t% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 95 mg (62%)
HU 224 044 Β1 cím szerinti vegyületet kapunk rózsaszín szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3): 5=7,41, 7,10, 6,78, 4,77, 4,53, 4,10,
4,00, 3,77, 3,57, 3,32, 2,30, 1,99, 1,98.
14. példa (S)-N-[[3-Fluor-4-(cisz-3-(metoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]-metil]-acetamid
1. lépés: Cisz-3-(1,1-dimetiletoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidin
1,5 g (5,2 mmol) cisz-1-fenil-metil-3-(1,1-dimetiletoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidin (US 4.753.953 számú irat) 50 ml metanolban felvett oldatához 200 mg Pd(OH)2/C katalizátort adunk, majd 3,5 órán keresztül 1*105 Pa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Az elegyet celiten szűrjük, a kiszűrt anyagot metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva színtelen olajat kapunk, amely a következő lépésben közvetlenül felhasználható.
1H-NMR (CD3OD): 5=4,85, 4,03, 3,14, 3,05, 2,66,
2,45, 2,23, 1,46, 0,95.
2. lépés: 3-Fluor-1-nitro-4-[cisz-3-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidinil]-benzol
A fent kapott vegyület és 1,8 g (10,3 mmol) dibázikus kálium-foszfát 40 ml DMSO-ban felvett oldatát 18 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 125 ml etil-acetáttal hígítjuk, és négyszer 75 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, (gy 1,75 g sárga szilárd anyagot kapunk, amely közvetlenül felhasználható.
MS (El)=339 (M+), 339, 282, 266, 223, 222, 208, 207,
154, 70, 57.
3. lépés: 3-Fluor-1-nitro-[cisz-3-(1,3-dimetil-hexahidro-2-oxo-1,3,5-triazin-5-il) -4-metil-pirrolidinil]benzol
1,75 g (5,17 mmol) fent előállított vegyület 50 ml trifluor-ecetsavban felvett oldatát 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a kapott vöröses-barnás olajat etil-acetátban oldjuk, és óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal négyszer extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 90 ml toluolban és 45 ml dioxánban oldjuk, majd 1,12 g (12,7 mmol) Ν,Ν’-dimetil-karbamidot és 35 ml vizes formaldehidet adunk hozzá, és 2,5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen 1-2 t% metanol/kloroform eleggyel eluálva kromatografáljuk. (gy 3,65 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos sárga szilárd anyag formájában.
MS (El)=351 (M+), 223, 222, 221, 208, 207, 182, 169,
154, 130, 113.
4. lépés: 3-Fluor-1-(fenil-metoxi-karbonil)-amino-[cisz-3-( 1,3-dimetil-hexahidro-2-oxo-1,3,5triazin-5-il)-4-metil-pirrolidinil]-benzol
1,82 g (5,17 mmol) fent előállított vegyület 200 ml THF-ben felvett oldatához 750 mg 10 t% palládium/szén katalizátort adunk, majd 3,1 *105 Pa hidrogénnyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet ezután -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután 1,10 g (0,92 ml, 6,46 mmol) benzil-klór-formiátot adunk hozzá, és 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet celiten szűrjük, a kiszűrt anyagot metanollal és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és háromszor 30 ml vízzel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott bíborszínű habot 125 g szilikagélen 1-5 t% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,74 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk merev hab formájában.
1H-NMR (CDCI3): 5=7,34, 6,92, 6,53, 5,18, 4,19, 4,13,
3,69, 3,58, 3,52, 3,41,3,15, 2,86, 2,37, 1,05.
5. lépés: (R)-(3-(3-Fluor-4-(cisz-3-(1,3-dimetil-hexahidro-2-oxo-1,3,5-triazin-5-il)-4-metil-pirrolidinil)fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)-metanol
860 mg (1,89 mmol) fent előállított vegyület 25 ml THF-ben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten 1,3 ml (2,08 mmol) hexánban felvett n-butil-lítium-oldatot adunk, és -50 °C hőmérsékletre melegítjük. 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 286 mg (0,28 ml, 1,98 mmol) (R)-(—)-glicidil-butirátot adunk hozzá. Az elegyet 30 perc alatt 0 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel háromszor extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat 40 g szilikagélen metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 512 mg (64%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér merev hab formájában. 1H-NMR (CDCI3): 5=7,35, 7,03, 6,60, 4,72, 4,22, 4,14,
3,94, 3,75, 3,70, 3,60, 3,54, 3,43, 3,18, 2,87, 2,39,
1,05.
6. lépés: (R)-(3-(3-Fluor-4-(cisz-3-(1,3-dimetil-hexahidro-2-oxo-1,3,5-triazin-5-il)-4-metil-pirrolidinil)fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)-metánszulfonil-oximetán g (2,37 mmol) fent előállított vegyület és 480 mg (0,66 ml, 4,74 mmol) trietil-amin 15 ml diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 407 mg (0,28 ml, 3,56 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. Az oldatot
1,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk felmelegedni, diklór-metánnal hígítjuk, és vízzel háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): 5=7,45, 7,02, 6,92, 4,92, 4,50 (1H),
4,43, 4,23, 4,17, 3,91, 3,83, 3,65, 3,50, 3,29, 3,11,
2,89, 2,48, 1,12.
7. lépés: (S)-(N)-((3-Fluor-4-(cisz-3-(1,3-dimetil-hexahidro-2-oxo-1,3,5-triazin-5-il)-4-metil-pirrolidinil)fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil)-acetamid
A fent előállított vegyület 6 ml THF-ben és 6 ml izopropil-alkoholban felvett oldatához 6 ml koncentrált
HU 224 044 Β1 ammónium-hidroxidot adunk. Az elegyet 48 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük egy lezárt csőben. Ezután lehűtjük, és etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Ezután telített nátrium-klorid-oldattal kezeljük, és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml piridinben oldjuk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot 0,5 m ecetsavanhidriddel kezeljük, majd 20 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 75 g szilikagélen metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 934 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér merev hab formájában.
MS (FAB)=463 (M+H), 464, 463, 462, 461, 364, 363,
361, 333, 101,44.
8. lépés: (S)-(N)-((3-Fluor-4-(cisz-3-amino-4-metilpirrolidinil)-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil)-acetamid
875 mg (1,89 mmol) fent előállított vegyűlet 5 ml 2 n sósavban felvett oldatát 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot toluollal végzett azeotrópos desztillálással szárítjuk. így 662 mg (mintegy 100%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgás merev hab formájában.
MS (FAB)=351 (M+H), 427, 352, 351, 350, 349, 255,
123, 101,89,44.
Móltömeg CivHooFNaO-i+Hi összegképletre számolva
351,1832 taSlt 351,1840.
9. lépés: (S)-N-[[3-Fluor-4-(cisz-3-(metoxi-karbonil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
150 mg (0,43 mmol) fent előállított vegyűlet 6 ml acetonban és 3 ml vízben felvett oldatához 108 mg (1,29 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 89 mg (73 μΙ, 0,95 mmol) metil-klór-formiátot adunk. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel háromszor extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 2 mm-es kromatotron lemezen metanol/diklór-metán eleggyel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. így 155 mg (53%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
MS (EI)=408 (M+), 409, 408, 364, 334, 333, 318, 289,
276, 218, 56.
15. példa (S)-N-[[3-Fluor-4-(cisz-3-(hidroxi-acetil-amino)-4metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilj-acetamid
1. lépés: (S)-N-[(3-Fluor-4-(cisz-3-(fenil-metoxi-acetil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazoldinil]-metil]-acetamid
300 mg (0,90 mmol) 14. példa 8. lépés szerinti vegyület 14 ml acetonban és 7 ml vízben felvett oldatához 302 mg (3,60 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz
414 mg (0,35 ml, 2,25 mmol) benzil-oxi-acetil-kloridot adunk, és 72 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ezután etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, és a szerves fázist vízzel háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat 30 g szilikagélen metanol/diklór-metán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 132 mg (30%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ=7,57, 7,36, 7,03, 5,98, 4,77, 4,67,
4,63, 4,04, 3,74, 3,70, 3,63, 3,55, 3,45, 3,38, 2,71,
2,03, 1,07.
2. lépés: (S)-N-[[3-Fluor-3-(cisz-3-(hidroxi-acetil-amino)-4-metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid
107 mg (0,21 mmol) fent előállított vegyűlet 25 ml metanolban felvett oldatához 100 mg 10 t% palládium/szén katalizátort adunk, és 1*105 Pa nyomáson 72 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet celiten szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml kromatotron lemezen metanol/diklór-metán eleggyel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. így 24 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk halvány bézsszínű szilárd anyag formájában.
MS (EI)=408 (M+), 408, 334, 333, 318, 289, 215, 70,
57, 56, 55.
16. példa (S)-N-[[3-Fluor-4-(cisz-3-(metánszulfonil-amino)-4metil-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamid
200 mg (0,57 mmol) 14. példa 8. lépés szerinti vegyület 10 ml diklór-metánban felvett szuszpenziójához 144 mg (0,20 ml, 1,43 mmol) trietil-amint adunk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 83 mg (56 μΙ, 0,73 mmol) metánszulfonil-kloriddal kezeljük, és 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 30 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 2 mm-es kromatotron lemezen metanol/diklór-metán eleggyel eluálva radiálkromatográfiásan tisztítjuk. így 11 mg (45%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
MS (El)=428 (M+), 429, 428, 384, 300, 280, 238, 236,
177, 70, 56.
17. példa (3S,5S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1-pirrolidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid (XX. reakcióvázlat, 9. számú vegyűlet)
1. lépés: (R)-1-(2-Fluor-4-nitro-fenil)-3-pirrolidinol (3. számú vegyűlet)
943,8 mg (10,8 mmol) (R)-3-hidroxi-pirrolidin és
1,4 ml (13,0 mmol) 3,4-difluor-anilin 35 ml acetonitrilben felvett oldatához 2,4 ml (14,1 mmol) diizopropil-etil-amint adagolunk kevertetés közben, majd a sárga reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, és bepároljuk. A narancssárga maradékot 250 ml CH2CI2 oldószerben old27
HU 224 044 Β1 juk, és 100 ml telített vizes NH4CI-oldattal mossuk. A vizes fázist 2*100 ml CH2CI2 oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A narancssárga szilárd anyagot éterrel elkeverjük és szárítjuk. így 2,3 g (10,0 mól, 93%) cím szerinti vegyületet kapunk, tisztaság királis HPLC eljárással (Chiracel OD, 30 t% IPA/hexán, 0,7 ml/perc, λ=254 nm, lassabban eluálódó enantiomer) 99,8% ee. Olvadáspont: 157-159 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,92 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,84 (m, J=14,3 Hz, 1H), 6,54 (t, J=9 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,06 (m, 2H);
IR (mull) 3486, 1610, 1534, 1480, 1442, 1306, 1294, 1257, 1212, 1172, 1165, 1083, 967, 802, 748 cm-1;
MS (El) m/z 226 (M+), 227, 226, 183, 182, 169, 154, 124, 108, 94, 57.
Elemanalízis a C10H11FN2O3 összegképlet alapján: számolt: 0 53,10; H 4,90; N 12,38 talált: C52,85; H 4,76; N 12,28 [a]^5= 158,9 (c=1,01, DMSO).
2. lépés: (R)-[3-Fluor-4-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-fenil]-karbamidsav-fenil-metil-észter (4. számú vegyület)
2,0 g (8,8 mmol) 3. számú vegyület 50 ml
THF/MeOH 1:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatához 200 mg 101% Pd/C katalizátort adagolunk kevertetés közben, majd 2,8 g (44,2 mmol) ammónium-formiátot adagolunk hozzá kevertetés közben. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd celitrétegen szűrjük. A leszűrt anyagot metanollal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A sötét maradékot 35 ml THF oldószerben felvesszük. Az oldathoz kevertetés közben 1,5 g (17,7 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 1,5 ml (10,6 mmol) benzil-klór-formiátot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és 150 ml CH2CI2 oldószerbe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 75 ml CH2CI2 oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan 60 t% EtOAc/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. így
2,7 g (8,3 mmol, 94%) cím szerinti vegyületet kapunk, tisztaság királis HPLC eljárás szerint (Chiracel OD, 50 t% IPA/hexán, 0,6 ml/perc, λ=254 nm, lassabban eluálódó enantiomer) 98,6% ee.
Olvadáspont: 109-111 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,38 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,96 (m, 2H);
IR (mull) 3324, 1683, 1675, 1594, 1539, 1425, 1343, 1308, 1283, 1246, 1219, 1068, 948, 748, 698 cm-1.
Elemanalízis a C18HigFN2O3 összegképlet alapján: számolt: C 65,44; H 5,80; N 8,48 talált: C 65,65; H 5,82; N 8,47 [a]V=19,4 (c=1,03, CHCI3).
3. lépés: (S)-S-[1-[2-Fluor-4-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-fenil]-3-pirrolidinil]-etántiosav-észter (5. számú vegyület)
2.4 g (9,2 mmol) trifenil-foszfin 24 ml száraz THF oldószerben felvett oldatához kevertetés közben nitrogénatmoszférában és 0 °C hőmérsékleten 1,76 ml (8,9 mmol) diizopropil-azodikarboxilát 8 ml száraz THF oldószerben felvett oldatát csepegtetjük, majd 2 ml oldószerrel beöblítjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük (szilárd csapadék képződik), majd 2,4 g (7,35 mmol) 4. számú vegyület és 0,68 ml (9,5 mmol) tioecetsav 24 ml száraz THF oldószerben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 5 ml oldószerrel beöblítjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot MPLC eljárással tisztítjuk 20 t% EtOAc/hexán eleggyel eluálva. így 2,4 g (6,2 mmol, 84%) cím szerinti vegyületet kapunk, tisztaság királis HPLC eljárás szerint (Chiracel OD, 20 t% IPA/hexán+2 ml H2O, 1 ml/perc, λ=254 nm, lassabban eluálódó enantiomer) 94% ee. Olvadáspont: 124-126 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,37 (m, 5H), 7,12 (m, 1H), 6,91 (bd, J=7 Hz, 1H), 6,58 (t, J=9 Hz, 1H), 6,49 (bs,
1H), 5,17 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,42 (m, 1H),
2,33 (s, 3H), 1,96 (m, 1H).
Elemanalízis a C2oH21FN203S összegképlet alapján: számolt: 0 61,84; H 5,45; N7.21; S 8,26 talált: 0 61,68; H 5,59; N 7,26; S8.14 [a]^5=—44,6 (c=1,00, CHCI3).
4. lépés: (S)-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1-pirrolidinil]-fenil]-karbamidsav-fenil-metil-észter (6. számú vegyület)
2.5 g (6,5 mmol) 5. számú vegyület 32 ml THF és 32 ml víz elegyében felvett oldatához kevertetés közben
1,1 g (26,2 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adagolunk, és 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,82 ml (13,2 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 75 ml etil-acetátra öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk 20 t% EtOAc/hexán eleggyel eluálva. így 1,5 g (4,24 mmol, 65%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk. így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, tisztaság királis HPLC eljárás szerint (Chiracel OD, 20 t% IPA/hexán+2 ml H2O, 1 ml/perc, λ=254 nm, gyorsabban eluálódó enantiomer) 100% ee. Olvadáspont: 89-90 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,38 (m, 5H), 6,90 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,59 (t, J=9 Hz, 1H), 6,5 (bs, 1H), 5,18 (s,
2H), 3,47 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,93 (m, 1H).
Elemanalízis a C19H2iFN2O2S összegképlet alapján: számolt: 0 63,31; H, 5,87; N 7,77; S 8,89 talált: 0 63,19; H, 5,83; N 7,78; S 8,87 [α]$=9,73 (c=1,0, CHCI3).
HU 224 044 Β1
5. lépés: (3S,5R)-3-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1-pirrolidinil]-fenil]-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon (7. számú vegyület, R jelentése hidroxilcsoport)
1,11 g (3,2 mmol) 6. számú vegyület 13 ml száraz THF oldószerben felvett oldatához kevertetés közben, nitrogénatmoszférában és -78 °C hőmérsékleten
2,1 ml (3,3 mmol) 1,6 mol/l koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, és 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,47 ml (3,3 mmol) (R)-glicidil-butirátot adagolunk hozzá, és 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, melynek során vastag csapadék képződik. A reakciót 13 ml telített vizes NH4CI-oldattal megállítjuk, és az elegyet 75 ml etil-acetátra öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 35 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 75 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetáttal eluálva, és az izolált terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. így 763,6 mg (2,3 mmol, 73%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 151-152 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,35 (dd, >15, 3 Hz, 1H), 7,05 (m,
1H), 6,62 (t, J=9 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,93 (m,
3H), 3,72 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,50 (bs, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,16 (s, 3H),
1,93 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 154,8, 151,0 (d, J=241 Hz), 133,8 (d, >10 Hz), 129,0 (d, >10 Hz), 115,3 (d, >6 Hz),
114,7 (d, J=3 Hz), 108,0 (d, J=26 Hz), 72,7, 62,9,
56,1,49,0, 46,7, 43,5, 31,7, 14,6.
Elemanalízis a C15H19FN2O3S összegképlet alapján: számolt: C 55,20; H 5,87; N 8,58; S 9,82 talált: 0 55,12; H 5,73; N 8,64; S 9,78 [a]^=-30,5 (c=0,98, DMSO).
6. lépés: (3S,5R)-3-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1-pirrolidinil]-fenH]-5-[[(metil-szulfonil)-oxi]-metil]-2-oxazolidinon (8. számú vegyület, R= -OSO2CH3-csoport) 6,05 mg (1,8 mmol) 7. számú vegyület 8 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához kevertetés közben és 0 °C hőmérsékleten 0,39 ml (2,8 mmol) trietil-amint, majd 0,19 ml (2,4 mmol) metánszulfonil-kloridot adagolunk, és 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 8 ml vízzel hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 10 ml CH2CI2 oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk, 601% EtOAc/hexán eleggyel eluálva. így 699,7 mg (1,7 mmol, 94%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 124, 125 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,34 (dd, >15, 3 Hz, 1H), 7,03 (m,
1H), 6,64 (t, J=9 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,46 (ABX részben található HA, J=12, 4 Hz, 1H), 4,40 (ABX részben található HB, >12, 4 Hz, 1H), 4,08 (t, >9 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,45 (m,
2H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,92 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 153,8, 151,0 (d, >241 Hz), 134,2 (d, J=10 Hz), 128,2 (d, J=10 Hz), 115,1 (d, J=6 Hz), 114,9 (d, J=3 Hz), 108,4 (d, J=26 Hz), 69,4, 68,1,
56,1, 48,9, 46,9, 43,9, 37,9, 14,6.
Elemanalízis a Ci6H21FN2O5S2 összegképlet alapján: számolt: C47,51; H 5,23; N 6,93; S 15,85 talált: C 47,35; H5,12; N 6,91; S 15,76 [a]^=—43,5 (C=1,02, CHCI3).
7. lépés: (3S,5S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)1-pirrolidinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metiljacetamid (9. számú vegyület,
R= -NH-CO-CH3-csoport)
524,4 mg (1,3 mmol) 8. számú vegyület 5 ml THF és ml ammóniával telített MeOH elegyében felvett oldatát egy lezárt csőben 72 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 5 ml CH2CI2 oldószerben szuszpendáljuk, és 0,32 ml (3,9 mmol) piridint, majd 0,15 ml (1,6 mmol) ecetsavanhidridet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetáttal eluálva. így 375,2 mg (1,0 mmol, 78%) cím szerinti vegyületet kapunk, tisztaság királis HPLC eljárás szerint (cellulóz-triacetát, 1,0*25 cm, 9:1 térfogatarányú, 95 t% EtOH/H2O,
1,5 ml/perc, λ=205 nm, gyorsabban eluálódó diasztereomer) >99% de (diasztereomerfelesleg).
Olvadáspont: 133-135 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,30 (dd, J=15,2, 2,6 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,61 (t, >9,4 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,97 (t, >8,9 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (m, 2H),
2,37 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (m,
1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 171,0, 154,5,151,0 (d, >241 Hz), 134,0 (d, >10 Hz), 128,6 (d, >10 Hz), 115,2 (d, >6 Hz), 114,6 (d, >3 Hz), 108,0 (d, >26 Hz),
71,8, 56,1, 48,9, 47,9, 43,5, 42,0, 31,6, 23,1, 14,6.
Elemanalízis a C17H22FN3O3S összegképlet alapján: számolt: 0 55,57; H 6,03; N 11,44; S 8,73 talált: C55,48; H 5,98; N 11,46; S 8,65 [α]ΐ,5=-2,7 (c=1,03, CHCI3).
18. példa (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1 -pirrolidiniljfenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid (XXI. reakcióvázlat)
1. lépés: 1-(2-Fluor-4-nitro-fenil)-3-pirrolidinol (18. számú vegyület)
50,5 mmol racém 3-hidroxi-pirrolidin és 42,1 mmol
3,4-difluor-nitro-benzol 125 ml acetonitrilben felvett oldatához 54,7 mmol diizopropil-etil-amint adagolunk kevertetés közben. A reakcióelegyet 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetát és 200 ml telített vizes NH4CI-oldat között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 300 ml telí29
HU 224 044 Β1 tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk, EtOAc/hexán eleggyel eluálva.
Kitermelés 95%, olvadáspont 160-162 °C.
1H-NMR (DMSO) δ 7,84 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 6,65 (t, J=9 Hz, 1H), 4,99 (d, J=3 Hz, 1H), 4,29 (bs, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1,88 (2, 1H);
13C-NMR (DMSO) δ 147,0 (d, J=241 Hz), 142,5 (d, J=9 Hz), 134,9 (d, J=8 Hz), 122,2, 113,8 (d, J=6 Hz), 112,4 (d, J=26 Hz), 68,8, 58,3, 48,0, 33,2;
IR (mull) 3478, 1609, 1535, 1481, 1441, 1307, 1293, 1259,1212,1174, 1165,1082,967,803,748 cm-1;
MS (El) m/z (relatív intenzitás) 226 (M+, 87), 226 (87), 183 (12), 182 (51), 169 (11), 154 (99), 124 (15), 123(11), 108(17),94(11), 57(14).
Elemanalízis a C10H11FN2O3 összegképlet alapján: számolt: 0 53,10; H 4,90; N 12,38 talált: 0 52,93; H5.10; N 12,33.
2. lépés: [3-Fluor-4-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-fenil]karbámsav-fenil-metil-észter (19. számú vegyület)
17,8 mmol 18. számú vegyület 90 ml THF/MeOH
1:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatához kevertetés közben 500 mg 10 t% Pd/C katalizátort, majd
88,8 mmol ammónium-formiátot adagolunk (5 perc után exoterm reakció indul be). A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd celitrétegen szűrjük. A leszűrt anyagot metanollal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 90 ml CH2CI2 oldószerben szuszpendáljuk, és 23,1 mmol N-(benzil-oxikarbonil-oxi)-szukcinimidet, majd 24,8 mmol diizopropil-etil-amint adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 90 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml CH2CI2 oldószemei extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 75 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk, EtOAc/hexán eleggyel eluálva.
Kitermelés 88%, olvadáspont 87-89 °C.
1 H-NMR (CDCI3) δ 7,38 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,58 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 2H);
13C-NMR (CDCI3) δ 153,6, 150 (d, J=240 Hz), 136,0, 133,4, 128,5, 128,2, 128,0, 115,5 (d, J=6 Hz),
115,1, 108,5, 71,0, 66,9, 58,5, 47,7, 33,9;
IR (mull) 3300, 1696, 1591, 1538, 1524, 1422, 1306, 1281,1251,1155,1082,1071,949, 727, 695 cm-1;
MS (El) m/z (relatív intenzitás) 330 (M+, 51), 331 (10), 330 (51), 196 (12), 195 (99), 150 (3), 138 (5), 137 (5), 92 (6), 91 (76), 65 (5).
Elemanalízis a C18H19FN2O3 összegképlet alapján: számolt: C 65,44; H 5,80; N 8,48 talált: C 65,44; H 6,02; N 8,45.
3. lépés: S-[1-[2-Fluor-4-[[(fenil-metoxi)-karbonil]amino]-fenil]-3-pirrolidinil]-etántiosav-észter (20. számú vegyület)
1,2 mmol trifenil-foszfin 3,5 ml száraz THF oldószerben felvett oldatához kevertetés közben, nitrogénatmoszférában és 0 °C hőmérsékleten 1,1 mmol diizopropil-azodikarboxilát 1,5 ml száraz THF oldószerben felvett oldatát csepegtetjük, majd 0,75 ml oldószerrel beöblítjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, melynek során fehér csapadék képződik. 0,9 mmol 19. számú vegyület és
1,4 mmol tioecetsav 3,5 ml száraz THF oldószerben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 1,0 ml oldószerrel beöblítjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot MPLC-eljárással tisztítjuk 20-25 t% EtOAc/hexán eleggyel eluálva.
Kitermelés 73%, olvadáspont 99-100 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,37 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,05 (m, 1H),
3,75 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,41 (m,
1H), 2,33 (s, 3H), 1,94 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 195,8, 153,7, 152 (d, J=238 Hz),
136,0, 133,0, 1129,2, 128,5, 128,3, 115,5 (d,
J=5 Hz), 115,0, 108,5, 66,9, 55,9, 48,8, 40,8, 31,4,
30,5;
IR (mull) 3315, 1698, 1677, 1532, 1523, 1422,
1305, 1236, 1223, 1151, 1061, 864, 723, 697,
652 cm-1;
MS (El) m/z (relatív intenzitás) 388 (M+, 49), 389 (11),
388 (49), 312 (34), 253 (44), 211 (14), 204 (13),
177 (41), 91 (99), 87 (9), 73 (20).
Elemanalízis a C20H21FN2O3S összegképlet alapján: számolt: 0 61,84; H 5,45; N7.21; S 8,26 talált: 0 61,98; H 5,56; N 7,25; S 8,24.
4. lépés: [3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1-pirrolidinil]-fenil]-karbamidsav-fenil-metil-észter (21. számú vegyület)
4,1 mmol 20. számú vegyület 40 ml THF és 40 ml víz elegyében felvett oldatához kevertetés közben
16,5 mmol lítium-hidroxid-monohidrátot adagolunk. A reakcióelegyet 45 percen keresztül és szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük, majd 8,2 mmol metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül tovább kevertetjük, majd 200 ml etil-acetátra öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 2*75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk, EtOAc/hexán eleggyel elulálva.
Kitermelés 91 %, olvadáspont 57-58 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,38 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 6,91 (tm, 1H), 6,59 (t, J=9 Hz, 1H), 6,52 (bs, 1H), 5,17 (s,
2H), 3,72 (m, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 153,7, 151,0 (d, J=241 Hz),
136,1, 133,4, 128,8, 128,6, 128,3, 128,2, 115,5 (d, J=6 Hz), 108,3, 67,0, 56,3, 49,1, 43,5, 31,7,
14,6;
IR (mull) 3314, 1697, 1591, 1533, 1423, 1341, 1308,
1286, 1232, 1150, 1067, 745, 719, 696, 640 cm-1; MS (El) m/z (relatív intenzitás) 360 (M+, 83), 361 (19),
360 (83), 252 (27), 226 (14), 225 (99), 163 (13),
150 (22), 137 (21), 108 (14), 91 (99).
HU 224 044 Β1
Elemanalízis a C19H21FN2O2S összegképlet alapján: számolt: C 63,31; H 5,87; N 7,77; S 8,89 talált: C 63,53; H 5,86; N 7,77; S 8,83.
5. lépés: (R)-3-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1-pirrolidinil]-fenil]-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon (22. számú vegyület, R=hidroxilcsoport)
4,8 mmol 21. számú vegyület 19 ml száraz THF oldószerben felvett oldatához kevertetés közben nitrogénatmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 5,0 mmol 1,6 mol/l koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, és 35 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5,0 mmol R-(—>-glicidil-butirátot adagolunk hozzá, és 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten, majd órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, melynek során vastag csapadék képződik. A reakciót ml telített vizes NH4CI-oldattal megállítjuk, és a reakcióelegyet 100 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes NH4CI-oldat elegyére öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 35 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 35 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetáttal eluálva.
Kitermelés 82%, olvadáspont 154-155 °C.
1H-NMR (DMSO) δ 7,25 (dd, J=16, 3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 6,56 (t, J=9 Hz, 1H), 4,98 (t,
J=6 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,80 (t, J=9,0 Hz, 1H),
3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,29 (m,
3H), 2,96 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,63 (m, 1H);
13C-NMR (DMSO) δ 154,4, 151 (d, J=238 Hz), 132,8 (d, J=10 Hz), 115,7 (d, J=6 Hz), 114,3, 107,0 (d,
J=26 Hz), 73,08, 61,6, 55,9, 48,7, 46,2, 42,7, 31,1,
13,8;
IR (mull) 3410, 1702, 1527, 1488, 1443, 1353, 1321,
1244, 1190, 1175, 1136, 1098, 1044, 886,
862 cm-1;
MS (El) m/z (relatív intenzitás) 326 (M+, 99), 327 (18),
326 (99), 279 (14), 278 (16), 265 (26), 239 (13),
237(11), 224(22), 150(11), 73(12).
Elemanalízis a Ci5H19FN2O3S összegképlet alapján: számolt: C 55,20; H 5,87; N 8,58; S 9,82 talált: C 55,04; H 6,05; N 8,47; S 9,78 [a]^5=—40,4 (c=0,99, DMSO).
6. lépés: (R)-3-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1-pirrolidinil]-fenil]-5-[[(metil-szulfonil)-oxi]-metil]-2oxazolidinon (23. számú vegyület,
R= -OSO2CH3-csoport)
2,1 mmol 22. számú vegyület 30 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához kevertetés közben és 0 °C hőmérsékleten 3,1 mmol trietil-amint, majd 2,5 mmol metánszulfonil-kloridot adagolunk, és 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml vízre öntjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 30 ml CH2CI2 oldószerrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk, EtOAc/hexán eleggyel eluálva.
Kitermelés 82%, olvadáspont 92-94 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,34 (dd, J=15, 3 Hz, 1H), 7,03 (dd,
J=9, 3 Hz, 1H), 6,64 (t, J=9 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H),
4,47 (ABX részben található HA, J=12, 4 Hz, 1H),
4,43 (ABX részben található HB, J=12, 4 Hz, 1H),
4,09 (t, J=9 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,77 (m, 1H),
3,50-3,28 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,95 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 153,8, 152,2 (d, J=241 Hz), 134,1 (d, J=10 Hz), 128,1, 9, 115,2 (d, J=6 Hz), 114,8,
108,2 (d, J=26 Hz), 69,4, 8,2, 56,0,48,8, 46,8, 43,5,
37.8, 31,6, 14,6;
IR (mull) 1748, 1529, 1482, 1424, 1344, 1334,
1223, 1196, 1174, 990, 978, 844, 809, 752, 745, cm-1;
MS (El) m/z (relatív intenzitás) 404 (M+, 99), 405 (20),
404 (99), 357 (18), 356 (24), 343 (31), 317 (18),
315 (16), 302 (27), 162 (15), 73 (18).
Elemanalízis a Ci6H21FN2O5S2 összegképlet alapján: számolt: 0 47,51; H 5,23; N 6,93; S 15,86 talált: 0 47,40; H 5,52; N 6,78; S 15,86 [<x]$=-51,8 (c=1,02, CHCI3).
7. lépés: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[3-(metil-tio)-1pirrolídinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid (24. számú vegyület, R= NH-CO-CH3csoport)
2,4 mmol 23. számú vegyület 15 ml THF és 14 ml ammóniával telített metanol elegyében felvett oldatát egy lezárt csőben 72 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot 25 ml CH2CI2 oldószerben szuszpendáljuk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez kevertetés közben 7,3 mmol piridint, majd 3,0 mmol ecetsavanhidridet adagolunk, és 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, melynek során homogén reakcióelegyet kapunk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetáttal eluálva.
Kitermelés 73%, olvadáspont 143-145 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,30 (dd, J-15, 3 Hz, 71H), 7,01 (bd, J=9 Hz, 1H), 6,62 (t, J=9 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H),
4,75 (m, 1H), 3,99 (t, J=9 Hz, 1H), 3,75-3,57 (m,
4H), 3,46-3,29 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,18 (s, 3H),
2,02 (s, 3H), 1,96 (m, 1H);
13C-NMR (CDCI3) δ 170,9, 154,3, 150 (d, J=241 Hz),
133,7 (d, J=9 Hz), 128,4 (d, J=10 Hz), 115,1 (d, J=6 Hz), 114,5 (d, J=3 Hz), 107,9 (d,
J=26 Hz), 71,6, 55,9, 48,7, 47,7, 43,4, 41,8, 1,5,
22.9, 14,4;
IR (mull) 3298, 1728, 1666, 1569, 1527, 1491, 1431,
1422, 1326, 1289, 1272, 1236, 1194, 1182,
1106 cm-1;
MS (El) m/z (relatív intenzitás) 367 (M+, 99), 368 (20),
367 (99), 323 (29), 306 (10), 264 (11), 239 (17),
163 (10), 162 (10), 73 (18), 56 (10).
Elemanalízis a C17H22FN3O,S összegképlet alapján: számolt: 0,55,57; H, 6,03; N, 11,44; S, 8,70 talált: 0,55,62; H, 6,32; N, 11,34; S, 8,53 [a]^5=-17,0 (c=1,02, CHCI3).
HU 224 044 Β1
/. reakcióvázlat
HU 224 044 Β1 //. reakcióvázlat
(«)
HU 224 044 Β1
ZZ
HU 224 044 Β1
IV. reakcióvázlat
pl)(R-H.C,-C2a«t4l) (1
(22)
HU 224 044 Β1
V. reakcióvázlat
HU 224 044 Β1
VI. reakcióvázlat
HU 224 044 Β1
XI. reakcióvázlat
HU 224 044 Β1
HU 224 044 Β1
XIII. reakcióvázlat
HU 224 044 Β1
XV. reakcióvázlat
HU 224 044 Β1
XVII. reakcióvázlat
XVIII. reakcióvázlat
HU 224 044 Β1
R
XIX. reakcióvázlat
XX. reakcióvázlat
CHaCN.iPrgNB^ ·»<3Ιη*ΛΑ^ ·&?
1) H4NCO2 H· Pd/C
THF/MeOH
2) BnOCOCt, NaHCO3 aceton /HjO
94%
1) R^P, DIÁD, THF
0°C r
2) CHgCOSH
75%
1) LiOH, THF/HjO
--2) Mel
65%
NHCBZ
2) MsCI,Et3N,CH2Cl2
3) THF/MeOH/NHj (9) NHCBZ 4)Ac^O,pyr
HU 224 044 Β1
HO
XXI. reakcióvázlat ch.cn, e^n Y wwtwo
ZINBCaCHjCIj
XX fXXno,
NHC8Z
1) PfrjP, CHAD
THF. O°C ---—»2) CHjCOSH 99%
1) UOH, THF. HjO —-2) Met
1) nBuLi, gtiodikbulilát
3) 1HFAIeOH^(g)
4) Ac^O.pyr

Claims (10)

1. (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben Q jelentése (i), (ii), (iv) és (v) általános képletű csoport, (ü) (i)
R<
R1 jelentése (a) hidrogénatom, (b) -OR7 általános képletű csoport, (c) -SR7 általános képletű csoport, 60 (d) -NR8R9 általános képletű csoport, (e) NHSO2R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
HU 224 044 Β1
R2 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) hidroxilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R2 és R3 ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, akkor R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom,
R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom,
R5 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése (a) oxigénatom, (b) =NR10 általános képletű csoport, (c) =CR11R12 általános képletű csoport, (d) -O(CH2)mO- képletű csoport, (e) egyszerre hidroxilcsoport és hidrogénatom, vagy hidrogénatom és hidrogénatom,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
R® és R9 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluoratommal vagy klóratommal szubsztituált, (c) (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, (d) (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése a fenti,
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom vagy fluoratom, (b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztiuált, (c) 2-8 szénatomos acilcsoport, (d) (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (e) cianocsoport, n értéke 0 vagy 1, és m értéke 2 vagy 3.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Q jelentése (i) általános képletű csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Q jelentése (ii) általános képletű csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Q jelentése (iv) általános képletű csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Q jelentése (v) általános képletű csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében minden R4 jelentése fluoratom.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az egyik R4 jelentése fluoratom, a másik jelentése hidrogénatom.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése metilcsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R6 jelentése oxigénatom, -OCH2CH2O- képletű csoport, hidrogénatom és hidroxilcsoport vagy =NOCH3 képletű csoport.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása emberek és meleg vérű állatok mikrobiológiai fertőzésének kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9702015A 1994-10-26 1995-09-12 Mikrobicid hatású fenil-oxazolidinon-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására HU224044B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32971794A 1994-10-26 1994-10-26
PCT/US1995/010992 WO1996013502A1 (en) 1994-10-26 1995-09-12 Phenyloxazolidinone antimicrobials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77602A HUT77602A (hu) 1998-06-29
HU224044B1 true HU224044B1 (hu) 2005-05-30

Family

ID=23286694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702015A HU224044B1 (hu) 1994-10-26 1995-09-12 Mikrobicid hatású fenil-oxazolidinon-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0788498B1 (hu)
JP (1) JP3933198B2 (hu)
KR (1) KR100383403B1 (hu)
CN (1) CN1068325C (hu)
AT (1) ATE204277T1 (hu)
AU (1) AU694271B2 (hu)
BR (1) BR9509136A (hu)
CA (1) CA2200433C (hu)
CZ (1) CZ291847B6 (hu)
DE (1) DE69522234T2 (hu)
DK (1) DK0788498T3 (hu)
ES (1) ES2162941T3 (hu)
FI (1) FI971774A (hu)
HU (1) HU224044B1 (hu)
NO (1) NO309478B1 (hu)
NZ (1) NZ293741A (hu)
PL (1) PL183512B1 (hu)
PT (1) PT788498E (hu)
RU (1) RU2134692C1 (hu)
SI (1) SI0788498T1 (hu)
SK (1) SK282869B6 (hu)
WO (1) WO1996013502A1 (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1019385T3 (da) * 1995-09-15 2004-05-24 Upjohn Co Aminoaryloxazolidinon-N-oxider
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK284703B6 (sk) * 1996-04-11 2005-09-08 Pharmacia & Upjohn Company Spôsob prípravy substituovaných oxazolidinón alkoholov
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
NZ505902A (en) 1998-01-23 2003-08-29 Upjohn Co Oxazolidinone compounds useful as antimicrobial agents and combinatorial libraries
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
AU757197B2 (en) * 1998-02-13 2003-02-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
DE19919708A1 (de) * 1999-04-30 2001-03-01 Univ Stuttgart Stufenweise Alkylierung von polymeren Aminen
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2802091A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de paraphenylenediamine a groupement azetidinyle
ES2256318T3 (es) 2000-10-17 2006-07-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC Metodos de produccion de compuestos de oxazolidinona.
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2004518724A (ja) * 2001-02-07 2004-06-24 オーソーマクニール ファーマシューティカル， インコーポレイテッド ピリドアリールフェニル・オキサゾリジノン抗菌剤、および関連の組成物および方法
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
US6914058B2 (en) * 2002-01-18 2005-07-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Antibacterial compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
AU2003274676A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Yati Chugh Antimicrobial oxazolidinones, process of their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO2004007489A2 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Wockhardt Limited Antibacterial substituted cyanomethyl (ene) piperidinophenyl oxazolidinones, process or their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ES2258234T3 (es) 2002-08-12 2006-08-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados.
WO2004045616A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
FR2862969A1 (fr) * 2003-11-28 2005-06-03 Oreal Procede de preparation de derives paraphenylenediamine a groupement pyrrolidinyle, substitue par un radical azote, et composes intermediaires
WO2007004049A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
CA2614105A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
DK2175721T3 (da) * 2007-07-24 2017-05-01 Dow Global Technologies Llc Fremgangsmåder og formuleringer til reducering og hæmning af væksten af koncentrationen af mikrober i vandbaserede fluider og systemer, der anvendes med disse
BRPI0812700B1 (pt) 2007-07-24 2020-04-28 Dow Global Technologies Inc método para reduzir ou inibir o aumento na concentração de micróbios anaeróbicos num fluido à base de água e formulação para reduzir ou inibir o aumento na concentração de micróbios anaeróbicos num fluido ou sistema à base de água
EP2141162A1 (en) 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
EP2141161A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-cyanopyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
CN101798302B (zh) * 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
EP2635589A1 (en) 2010-11-03 2013-09-11 Wockhardt Limited Process for the preparation of phosphoric acid mono- (l-{4- [(s) -5- (acetylaminomethyl) - 2 - oxo - oxazolidin- 3 - yl]- 2, 6 - difluorophenyl} - 4 -methoxymethylpiperidin- 4 - yl) ester
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
DE3884563T2 (de) * 1987-10-21 1994-02-17 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel.
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU617871B2 (en) * 1988-09-15 1991-12-05 Pharmacia & Upjohn Company In position 3 substituted-5-beta-amidomethyl-oxazolidin-2- ones
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77602A (hu) 1998-06-29
FI971774A0 (fi) 1997-04-25
SK49497A3 (en) 1998-01-14
ATE204277T1 (de) 2001-09-15
CA2200433C (en) 2006-02-07
EP0788498A1 (en) 1997-08-13
WO1996013502A1 (en) 1996-05-09
SK282869B6 (sk) 2003-01-09
CN1162312A (zh) 1997-10-15
PT788498E (pt) 2002-02-28
CZ291847B6 (cs) 2003-06-18
AU694271B2 (en) 1998-07-16
BR9509136A (pt) 1998-07-21
NO971946D0 (no) 1997-04-25
KR100383403B1 (ko) 2004-05-31
JPH10508017A (ja) 1998-08-04
NZ293741A (en) 1998-06-26
DK0788498T3 (da) 2001-11-05
CN1068325C (zh) 2001-07-11
DE69522234D1 (de) 2001-09-20
CZ121797A3 (en) 1997-07-16
SI0788498T1 (en) 2001-12-31
ES2162941T3 (es) 2002-01-16
EP0788498B1 (en) 2001-08-16
KR970707123A (ko) 1997-12-01
NO309478B1 (no) 2001-02-05
CA2200433A1 (en) 1996-05-09
RU2134692C1 (ru) 1999-08-20
PL183512B1 (pl) 2002-06-28
AU3625495A (en) 1996-05-23
DE69522234T2 (de) 2002-05-16
JP3933198B2 (ja) 2007-06-20
PL319873A1 (en) 1997-09-01
NO971946L (no) 1997-06-25
FI971774A (fi) 1997-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224044B1 (hu) Mikrobicid hatású fenil-oxazolidinon-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
RU2292345C2 (ru) Производные оксазолидинона
AU716493B2 (en) Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
KR100301269B1 (ko) 치환된옥사진및티아진옥사졸리디논항균물질
US6090820A (en) Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
CA2183972C (en) Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK74695A3 (en) Antibacterial tropone-substituted oxazolidinones
KR20020067557A (ko) 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도
EP1246810B1 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
US5883093A (en) Phenyloxazolidinone antimicrobials
WO2007004037A1 (en) Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
KR100307211B1 (ko) 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
WO2007004049A1 (en) Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
EP2324016B1 (en) 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
WO2005019214A1 (en) Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
WO2007004032A1 (en) Oxazolidiones containing cyclobutane as antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050318

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees