NO309478B1 - Fenyloksazolidinon-antimikrobielle midler - Google Patents

Fenyloksazolidinon-antimikrobielle midler Download PDF

Info

Publication number
NO309478B1
NO309478B1 NO971946A NO971946A NO309478B1 NO 309478 B1 NO309478 B1 NO 309478B1 NO 971946 A NO971946 A NO 971946A NO 971946 A NO971946 A NO 971946A NO 309478 B1 NO309478 B1 NO 309478B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
treated
methanol
solution
give
Prior art date
Application number
NO971946A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971946L (no
NO971946D0 (no
Inventor
Douglas K Hutchinson
Michael Robert Barbachyn
Mikio Taniguchi
Kiyotaka Munesada
Hiroyoshi Yamada
Steven J Brickner
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO971946D0 publication Critical patent/NO971946D0/no
Publication of NO971946L publication Critical patent/NO971946L/no
Publication of NO309478B1 publication Critical patent/NO309478B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye og anvendbare fenyloksazolidinonforbindelser med enten en pyrrolidinyl-eller azetidinylgruppe. Forbindelsene er anvendbare antimikrobielle midler som er effektive overfor et utall humane og dyrepatogener, innbefattende grampositive, aerobe bakterier, slik som flerresistente stafylokokker, streptokokker og enterokokker, så vel som anaerobe organismer, slik som Bacteroides spp.- og Clostridia spp.-arter. og syrefaste organismer, slik som Mvcobacterium tuberculosis. Mycobacterium avium og Mycobacterium spp..
Informasjonsbeskrivelse
Foreliggende forbindelser er beslektet ved deres fenyloksazolidinonringstruktur med de forbindelser som er beskrevet i publikasjonene nedenfor, bortsett fra at foreliggende forbindelser har en flersubstituert pyrrolidinyl-eller azetidinylgruppe. Foreliggende forbindelse er særpregede og har anvendbar antibakteriell aktivitet.
PCT/US93/03570-søknad beskriver oksazolidinoner inneholdende en substituert diazingruppe og deres anvendelse som antimikrobielle midler.
PCT/US92/08267-søknad beskriver substituerte aryl og heteroaryl-fenyloksazolidinoner som er anvendbare som antibakterielle midler.
PCT/US89/03548-søknad beskriver 5'indolinyl-5B-amido-metyloksazolidinoner, 3-(kondensert-ringsubstituert)fenyl-5S-amidometyloksazolidinoner og 3-(nitrogensubstituert)fenyl-56-amidometyloksazolidinoner som er anvendbare som antibakterielle midler.
Andre referanser som beskriver forskjellige oksazolidinoner, innbefatter US-patentskrift 4 801 600, 4 921 869, Gregory W. A. et al., J. Med. Chem., 32, 1673-81 (1989); Gregory W. A. et al., J. Med. Chem., 33, 2569-78 (1990); Wang C. et al., Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989) og Brittelli et
al., J. Med. Chem., 35, 1156 (1992).
Europapatentpublikasjon 352 781 beskriver fenyl- og pyridylsubstituerte fenyloksazolidinoner.
Europapatentpublikasjon 316 594 beskriver 3-substituerte styryloksazolidinoner.
Europapatentpublikasjon 312 000 beskriver fenylmetyl-og pyridinylmetylsubstituerte fenyloksazolidinoner.
Sammendrag av oppfinnelsen
I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse som er kjennetegnet ved strukturformel I: eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: Q er valgt fra strukturene i, ii, iv og v:
R<1> er
(a) H,
(b) OR<7>,
(d) NR<8>R<9>,
(i) NHOfCi-Cg-alkyl),
hver R<2> er uavhengig valgt fra
(a) H,
(b) OH,
(c) OR, hvor R er C^-Cg-alkyl,
R<4> er uavhengig H, F eller Cl;
R<5> er
(b) Ci-Ca-alkyl,
R<6> er
(a) 0,
R<7> er
(a) H,
(b) C^Ce-alkyl,
R<8> og R<9> er uavhengig valgt fra:
(a) C1-C8-alkylsulfonyl/
(b) Cj^-Cg-alkyl eventuelt substituert med én eller
flere av følgende: F, Cl,
(c) Ci-Cg-acyl eventuelt substituert med én eller flere av følgende: hydroksy, C1-C8-alkoksy eller
benzyloksy,
n er 0 eller 1 og m er 2 eller 3.
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse av strukturformel (i):
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse strukturformel (ii):
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse av strukturformel (iv):
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse av strukturformel (v):
En metode for behandling av mikrobielle infeksjoner i mennesker eller andre varmblodige dyr omfatter administrering til en pasient med behov derav av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (i-v) som beskrevet ovenfor. Forbindelsen kan administreres i et farmasøytisk preparat enten oralt, parenteralt eller topisk. Fortrinnsvis administreres forbindelsen i en mengde på fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg kropps-vekt/dag, fortrinnsvis fra ca. 3,0 til ca. 50 mg/kg kropps-vekt/dag.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte azetidinyl- og pyrrolidinylfenyloksazolidinoner av strukturformel I (og som strukturelt representert i formel i-v) som beskrevet ovenfor. Forbindelsene er anvendbare antimikrobielle midler som er effektive overfor et utall av humane og dyrepatogener, i særdeleshet aerobe grampositive bakterier, innbefattende flerresistente stafylokokker, enterokokker og streptokokker, så vel som anaerobe organismer, slik som bakteroider og clostridia-arter, og syrefaste bakterier, slik som Mycobacterium tuberculosis og andre mykobakterielle arter.
R<4->substituentene er fortrinnsvis begge fluor og helst fluor og hydrogen.
R<5->substituenten er fortrinnsvis hydrogen eller metyl. Det er mest foretrukket at R<5> er metyl.
"Alkyl" betyr karbonatomkjeder med det angitte antall karbonatomer som kan være enten rettkjedet eller forgrenet.
"Alkoksy" betyr det angitte antall av karbonatomer bundet til et oksygen som danner slike grupper som metoksy-(-OCH3), etyloksy, butyloksy etc. og isomere former derav.
"Acyloksy" betyr det angitte antall karbonatomer for å danne en organisk syre, hvor OH-gruppen er blitt utelatt, slik som acetyl, CH3C0-; benzoyl, C6H5CO-.
"Sykloalkyl" betyr det angitte antall karbonatomer som danner syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl etc. og isomere former derav.
"Ph" betyr fenyl. "Karbonyl" er en -C(=0)-gruppe. "Amino" betyr NH2, "alkylamino" er hvor én av hydrogenstilling-ene er erstattet med en alkylgruppe og "dialkylamino" er hvor begge hydrogener er erstattet med en alkylgruppe.
"Farmasøytisk akseptable salter" er syreaddisjonssalter som kan fremstilles på enhver kjent måte. Typisk innbefatter syreaddisjonssalter hydroklorid, hydrobromid, hydro-jodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, malat,
succinat, tartrat, sykloheksansulfamater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater, fumarater og andre farmasøytisk akseptable motioner for aminer.
Azetindinyl- fenyloksazolidinoner:
Den foretrukne absolutte konfigurasjon ved C-5 av oksazolidinonringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er som representert i strukturene av formel i og ii. Denne absolutte konfigurasjon kalles (S) under Cahn-Ingold-Prelog-nomen-klatursystemet. Det er denne (S)-enantiomer som er farmakologisk aktiv som et antibakterielt middel. Den racemiske blanding er anvendbar på samme måte og for det samme formål som den rene (S)-enantiomer, forskjellen er at dobbelt så mye racemisk materiale må anvendes for å fremkalle den samme antibakterielle effekt. Det vil være innlysende for fagmannen at når et kiralt senter (R er ikke H) er til stede i azetidin-fragmentet av forbindelsene av strukturformel i og ii, er diastereomerer mulige. Disse diastereomerer i racemisk og enantiomerisk anrikede former, er også innen rammen av forbindelsene av formel i og ii ifølge oppfinnelsen.
Den foretrukne fremstillingsmetode for oksazolidinonene av formel i og ii, i enantiomerisk ren form, er vist i reaksjonsskjerna I-VI. Reaksjonsskjerna I-VI inneholder generisk strukturelle representasjoner for fremstilling av de forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen, sentrert rundt den kjernesykliske struktur hvori Q er i eller ii.
Som vist i reaksjonsskjerna I kan 3-hydroksyazetidiner av struktur 1 deprotoneres med en egnet base, f.eks. natriumhydrid, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran (THF) og deretter alkyleres med alkylhalogenider, f.eks. metyljodid, for å gi azetidineterne 2 (R<13> = alkyl). Om ønsket kan arylazetidinetere 2 (R<13> = eventuelt substituert fenyl) fremstilles fra azetidinol 1 ved anvendelse av kjente prosedyrer (Taylor, C. R., Jr.; Cale, A. D., Jr.; Stauffer, H. F., Jr., US-patent 4 956 359, 1990). Benzhydrylgruppen av 1 og 2 fjernes ved hydrogenolyse i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, og i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladiumhydroksid på karbon, i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol, under dannelse av azetidiner 3 (R<13> = H, alkyl, fenyl). Forbindelser av struktur 3 omsettes deretter med et funksjonalisert nitrobenzen 4 (X = halogen eller trifluormetansulfonat) i nærvær av en egnet base/løsningsmiddel-kombinasjon, f.eks. dibasisk kaliumfosfat i dimetylsulfoksid eller N,N-diisopropyletylamin i acetonitril eller THF, og ved en egnet temperatur, typisk omgivende temperatur til 70 °C under dannelse av adduktet 5. Hvis det ønskes at R<1> av en forbindelse av strukturformel i eller et utviklet mellomprodukt skal være hydroksy, påhenges deretter en egnet beskyttende gruppe, slik som tert.-butyldimetylsilylgruppen ved omsetning av 5 (R<13> = H) med tert.-butyldimetylsilylklorid i nærvær av imidazol i et egnet løsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid (DMF) ved omgivende temperatur for å gi 5 (R<13> = tert.-butyldimetylsilyl). Det vil være innlysende for fagmannen at denne beskyttende gruppe bare er representativ og at alternative beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1991, kan anvendes. Nitrogruppen av 5 reduseres deretter ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator, slik som 10 % palladium/karbon eller W-2 Raney-nikkel og i et egnet løsn-ingsmiddel, f.eks. THF/H20. Når dette sist nevnte løsnings-middelsystem anvendes, filtreres først reaksjonsblandingen for å fjerne katalysatoren og filtratet inneholdende det intermediære anilin behandles deretter med f.eks. natriumbikarbonat og benzyl- eller metylklorformiat for å gi de tilsvarende benzyl (R14 = CH2Ph)- eller metyl (R14 = CH3)-uretanderivater 6. Uretanene 6 deprotoneres deretter med en egnet base, slik som n-butyllitium (n-BuLi), litiumdiisopropylamid (LDA) eller
litium-bis(trimetylsilyl)amid, i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran (THF) og ved en egnet temperatur, slik som
-78 til -40 °C, under dannelse av et litiert mellomprodukt som deretter behandles med kommersielt tilgjengelig (-)-(R)-glysi-dylbutyrat. Oppvarming til omgivende temperatur gir deretter
direkte 5-(hydroksymetyl)oksazolidinoner 7 i enantiomerisk anriket form.
Som vist i reaksjonsskjerna II omdannes deretter forbindelse 7 til det tilsvarende mesylat 8 (R<15> = metyl) eller arylsulfonat 8 (R<15> = ArS02, f.eks. p-toluensulfonyl) ved virkningen av f.eks. metansulfonylklorid/pyridin eller metansulfonylklorid/trietylamin/diklormetan eller p-toluensulfonylklorid/pyridin. Det resulterende sulfonatderivat 8 omsettes deretter med en azidkilde, slik som natrium eller kaliumazid i et aprotisk løsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid (DMF) eller l-metyl-2-pyrrolidinon, eventuelt i nærvær av en katalysator, slik som 18-krone-6 ved en temperatur på 50-90 °C under dannelse av azidet 9. Azidet reduseres deretter ved hydrogenering med palladium på karbon eller en platinakata-lysator i et egnet løsningsmiddel, slik som etylacetat eller metanol under dannelse av det tilsvarende amin 10. Alternativt kan azidet 9 reduseres ved behandling med en trivalent fosfor-forbindelse, slik som trifenylfosfin i et egnet løsnings-middel, slik som tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av vann. Det intermediære amin 10 kan også fremstilles ved behandling av ftalimidderivatet 11 (erholdt ved omsetning av sulfonat 8 med kaliumftalimid i et egnet løsningsmiddel, f.eks. acetonitril ved tilbakeløpstemperaturen) med metylamin i etanol/H20 ved tilbakeløpstemperaturen. Alternativt kan aminet 10 fremstilles direkte fra mesylatet 8 ved ammonolyse med vandig ammoniumhydroksid i et løsningsmiddelsystem be-stående av H20/isopropanol/THF i et forseglet reaksjonskar nedsenket i et 70-95 °C oljebad. Aminet 10 acyleres deretter ved reaksjoner kjent innen faget for å gi oksazolidinoner av struktur 12. Eksempelvis kan aminet omsettes med et syreklorid eller anhydrid i et basisk løsningsmiddel, slik som pyridin ved en temperatur varierende fra -30 til 30 °C under dannelse av den acylerte forbindelse 12 (R<5> = eventuelt substituert alkyl). Det vil være innlysende for fagmannen at andre karbo-nylgrupper innen oppfinnelsens ramme, lett kan påhenges aminet 10 ved standard acyleringsteknikker, f.eks. de som er beskrevet i March, J. "Advanced Organic Chemistry", 3. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1985; s. 370-375, under dannelse av ytterligere eksempel på 12. Hvis det ønskes at R<13> skal være H, fjernes deretter den påhengte tert.-butyldimetylsilylbeskytt-ende gruppe av utvalgte eksempler på 12 under anvendelse av egnede betingelser, slik som de som er angitt i Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1991, spesielt vandig hydrofluorsyre i acetonitril ved omgivende temperatur for å gi den tilsvarende alkohol. Forbindelsene av struktur 12 (R<13> = H, alkyl eventuelt substituert fenyl) representerer eksempler på azetidinsubstituerte oksazolidinon-antibakterielle midler av formel I, som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
De azetidinholdige oksazolidinoner 12, som i seg selv er eksempler på antibakterielle midler av strukturformel i, kan ytterligere bearbeides til ytterligere forbindelser av formel i og også eksempler på strukturformel ii som vist i reaksjonssk jerna III. Eksempelvis kan 12 (R<13> = H) oksideres til det tilsvarende azetidinon 13 ved omsetning av dette med katalytisk tetra-n-propylammoniumperruthenat i nærvær av N-metylmorfolin-N-oksid og molekylsiler i acetonitril/diklormetan. Forbindelse 13 er et eksempel på et antibakterielt middel av strukturformel ii. Ketongruppen av 13 er mottakelig for ytterligere modifisering. Omsetning av 13 med Lawessons reagens eller alternative reagenser, som beskrevet i March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1992; s. 893-894, gir det tilsvarende tioketonet 14 (R<6> = S). Oksimer 14 (f.eks. R6 = NOH og NOCH3) fremstilles lett ved omsetning av 13 med f.eks. hydroksylaminhydroklorid eller metoksylaminhydroklorid i nærvær av en egnet base, slik som pyridin, og i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metanol, ved omgivende temperatur. Forskjellige hydrazonderivater (R<6> = NNHR<7>) kan fremstilles ved omsetning av 13 med hydraziner, som beskrevet i Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1991, s. 212-213 og March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1992; s. 904-905. Iminer 14 (R<6> = N-alkyl eller N-aryl) syntetiseres ved behandling av 13 med primære aminer som beskrevet i March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1992; s. 896-897. Olefiniske derivater (14: R<6> = CR<n>R<12>) fremstilles ved omsetning av 13 med forskjellige olefinerende reagenser, slik som fosforylider og lignende, som er kjent for fagmannen. Representative eksempler er beskrevet i March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1992; s. 956-963. For det tilfellet hvori R<6> er CF2, vil dette innbefatte behandling av keton 13 med (Na02CCF2Cl) natriumdi-fluorkloracetat og trifenylfosfat, som beskrevet i Tetrahedron Letters 1964, s. 1461. Den resulterende olefiniske binding kan reduseres ved katalytisk hydrogenering eller andre metoder kjent innen faget for å gi eksempler på strukturformel i. Andre forbindelser av struktur 14, f.eks. sykliske og asyk-liske ketaler og ditioketaler, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse 13 med dioler, ditioler, alkoholer eller tioler under betingelser som f.eks. beskrevet i Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1991, s. 177-207. Forbindelse 12 (R<13>=H) kan også omdannes til forskjellige derivater 15 (R<16> = eventuelt substituert acyl, alkoksykarbonyl, karboksamid, etc.) ved behandling av 12 med forskjellige karbonylderivater, slik som anhydrider, alkylklorformiater, isocyanater og lignende, i nærvær av egnede baser og i egnede løsningsmidler kjent innen faget. Forbindelser 14 og 15 representerer eksempler på oksazolidinonantibakterielle midler av strukturformel i og ii.
Reaksjonsskjema IV-VI viser prosedyrer for å fremstille eksempler på strukturformel i, hvori R<1> er en gruppe forskjellig fra OR<7>. Som vist i reaksjonsskjerna IV, omsettes mesylatet 16, erholdt ved omsetning av azetidinolutgangs-materiale 1 med metansulfonylklorid i nærvær av trietylamin og diklormetan, med et utall av nukleofiler. Eksempelvis gir behandling av 16 med ammoniakk, primære aminer eller sekundære aminer, 3-aminoazetidiner av struktur 17. På lignende måte gir behandling av 16 med tiolater eller cyanid, adduktene 18 og 19. Forbindelse 19 kan reduseres med litiumaluminiumhydrid og lignende til det tilsvarende 3-(aminometyl)azetidin 20. Forbindelse 19 kan også omdannes til karboksylatderivat 21. Fagmannen kan ytterligere omdanne karboksylatgruppen av 21 til det tilsvarende karboksamid eller forskjellige acylgrupper, som etter ytterligere bearbeidelse omfatter ytterligere eksempler på antibakterielle midler av strukturformel i. Forbindelser 17 og 20 kan ytterligere N-alkyleres ved prosedyrer kjent innen faget, innbefattende behandling av 17 og 20 med alkylhalogenider eller tosylater i nærvær av en egnet base. Alternativt kan utvalgte alkylgrupper vedheftes på nitrogenet av 17 og 20 ved en reduktiv alkyleringsprosedyre som beskrevet i March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1992; s. 898-900. I tilfeller av amino-mellomprodukter 17 og 20, når en fri NH er til stede, er det nødvendig å beskytte disse grupper for å muliggjøre at enkelte etterfølgende reaksjoner forløper normalt. Aminogruppen kan omdannes til de tilsvarende t-butylkarbamat (BOC), benzyl-karbamat (Cbz), trifluoracetamid eller ftalimidderivater og lignende, om nødvendig, under anvendelse av prosedyrer beskrevet i Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1991, s. 309-403. Den benzhydrylbeskyttende gruppe av 17-21 fjernes deretter ved hydrogenolyse i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladiumhydroksid på karbon, og i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, under dannelse av de intermediære azetidiner 22 (R<1> er ikke OR<7>).
Reaksjonsskjerna V viser bearbeidelsen av intermediære azetidiner 22 til eksempler på strukturformel i (R<1> er ikke OR<7>). Kjemien er hovedsakelig identisk med den som er beskrevet i reaksjonsskjerna I. Forbindelse 22 omdannes først til nitrobenzenderivat 23. Reduksjon og omdannelse til karbamater av struktur 24 utføres som beskrevet tidligere. Som beskrevet i reaksjonsskjerna I, bearbeides mellomprodukt 24 til det optisk aktive 5-(hydroksymetyl)oksazolidinon 25. Anvendelse av prosedyrer vist i reaksjonsskjerna II muliggjør deretter omdannelse av 25 til forbindelser av struktur 26. Fjerning av enhver ved-hengende beskyttende gruppe, f.eks. BOC-grupper på forbindelser hvori R<1> er amino, oppnås ved metoder kjent innen faget, f.eks. de som er beskrevet i Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg.; John Wiley & Sons: New York, 1991. Den resulterende frie aminogruppe kan deretter N-alkyleres eller N-acyleres om ønsket, for å gi ytterligere forbindelser av struktur 26, som er eksempler på oksazolidinonantibakterielle midler av strukturformel i.
Reaksjonsskjerna VI viser en variasjon av kjemien vist i reaksjonsskjerna IV, hvori hydroksyazetidinylfenyloksa-zolidinonmellomprodukt 12 (R<13> = OH) omdannes til det tilsvarende mesylat 27 ved virkningen av metansulfonylklorid i nærvær av en egnet base, slik som trietylamin, og i et egnet løsn-ingsmiddel, f.eks. diklormetan. De samme nukleofile fortrengn-inger som er beskrevet i reaksjonsskjerna IV for mesylatet 16, kan utføres på det mer funksjonaliserte mesylat 27 for å gi forbindelser 28-30- Ved anvendelse av prosedyrer slik de som
er beskrevet i reaksjonsskjerna IV, kan 30 omdannes til forbindelsene 31 og 32. Forbindelser 28-32 er eksempler på oksazolidinonantibakterielle midler av strukturformel i, som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Det vil være innlysende for fagmannen at forbindelsene 28-32 er bare representative eksempler og er i seg selv mottakelig for ytter-
i ligere kjemisk modifikasjon for å gi ytterligere eksempler på
strukturformel i.
Pvrrolidinyl- fenyloksazolidinoner:
Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte pyrrolidinylfenyloksazolidinoner i henhold til strukturformel iv og v ovenfor. Forbindelsene er anvendbare antimikrobielle midler som er effektive overfor et utall av humane og dyrepatogener, i særdeleshet aerobe, grampositive bakterier, innbefattende fler-antibiotikumresistente stafylokokker og strep-i tokokker, så vel som anaerobe organismer, slik som bakteroider og clostridiaarter og syrefaste organismer, slik som Mycobacterium tuberculosis og andre mykobakteriumarter.
De mest foretrukne forbindelser i denne serie vil bli fremstilt som de optisk rene enantiomerer med (S)-konfigurasjon i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-nomenklaturen ved C5 av oksazolidinonringen. Optisk rent materiale kan fremstilles ved én av et utall asymmetriske synteser eller ved oppløsning fra en racemisk modifikasjon ved selektiv krystallisering av et salt fra f.eks. den racemiske modifikasjon av intermediært amin 11 (som beskrevet i reaksjonsskjerna XII) med en egnet optisk aktiv syre, slik som dibenzoyltartarat eller 10-kamfer-sulfonsyre, etterfulgt av behandling med base for å gi det optisk aktive amin. Selv om (S)-enantiomeren av denne serie av forbindelser er foretrukket da den er farmakologisk aktiv som et antibakterielt middel, er den racemiske modifikasjon også anvendbar på samme måte som den rene (S)-enantiomer, idet forskjellen bare er at dobbelt så mye racemisk materiale er nød-vendig for å fremkalle den samme antibakterielle effekt. I tillegg vil det være innlysende for fagmannen at når et kiralt senter er til stede på pyrrolidingruppen av forbindelser av strukturformel iv og v, er diastereoisomerer mulig. Disse diastereomerer, enten i den racemiske eller konfigurasjonsaktige anrikede form, er også innen rammen for forbindelsene av formel iv og v ifølge oppfinnelsen.
Den foretrukne fremstillingsmetode for pyrrolidinyl-fenyloksazolidinonene av formel iv og v i enantiomerisk ren form, er vist i reaksjonsskjema XI-XIX. Reaksjonsskjema XI-XIX inneholder generiske strukturelle representasjoner for frem-stillingen av de forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen sentrert rundt den kjernesykliske struktur hvori Q er iv eller v.
Som vist i reaksjonsskjerna XI kan derivater av struktur 1, enten kommersielt tilgjengelig eller fremstilt ved modifisering av litteraturkjente metoder (US 4 753 953), beskyttes med en diol, slik som etylenglykol, under betingelser for syrekatalyse med azeotrop fjerning av vann for å danne acetalet 2. N-benzylgruppen av 2 fjernes deretter ved hydrogenolyse i nærvær av en edelmetallkatalysator, slik som palladium på karbon eller palladiumhydroksid på karbon, i et egnet løsningsmiddel under dannelse av pyrrolidinderivat 3. Pyrrolidinderivat 3 kan behandles med et nitrobenzenderivat 4 (Y = halogen eller trifluormetansulfonat) i en egnet base og løsningsmiddelkombinasjon, f.eks. dibasisk kaliumfosfat i DMSO, og en egnet temperatur, typisk omgivende temperatur til 90 °C under dannelse av addukt 5. Nitrogruppen av 5 reduseres deretter ved katalytisk hydrogenering i nærvær av katalysatorer, slik som palladium på karbon eller W-2 Raney-nikkel, i et egnet løsningsmiddel, slik som etylacetat eller tetrahydrofuran (THF), under dannelse av anilinderivatet 6. Når THF anvendes som løsningsmiddel for denne reduksjon, er det ikke nødvendig å fjerne katalysatoren ved filtrering eller isolere anilinderivatet 6, men bare spyle reaksjonskaret med en inert gass slik som nitrogen, tilsette mettet, vandig natriumbi-karbonatløsning og å behandle den resulterende avkjølte blanding med enten benzyl eller metylklorformiat for å gi de tilsvarende benzyl (R14 = CH2Ph)- eller metylkarbamat (R14 = CH3)-derivater 7. Hver av karbamatderivatene 7 kan deprotoneres med en litiumbase, slik som n-butyllitium, litiumdiisopropylamid
(LDA) eller litium-bis(trimetylsilyl)amid (LHMDS), i et egnet løsningsmiddel, slik som THF, N,N-dimetylformamid (DMF) eller blandinger derav, ved en egnet temperatur, slik som -78 °C til -40 °C, for å gi et litiert mellomprodukt som direkte behandles med kommersielt tilgjengelig (R)-(-)-glysidylbutyrat. Oppvarming av denne reaksjonsblanding til omgivende temperatur gir deretter (hydroksymetyl )oksazolidinonene 8 i høy enantiomerisk anriket form.
Som vist i reaksjonsskjerna XII, kan forbindelse 8 omdannes til det tilsvarende mesylat (R<15> = CH3) eller tosylat (R<15> = p-CH3C6H4) ved behandling med metansulfonylklorid i nærvær av trietylamin eller pyridin eller p-toluensulfonylklorid i nærvær av pyridin. Det resulterende solfonatderivat 9 kan deretter behandles med et alkalimetallazid, slik som natrium-eller kaliumazid, i et aprotisk dipolart løsningsmiddel, slik som DMF eller N-metylpyrrolidinon (NMP), med en eventuell katalysator, slik som 18-krone-6, ved en temperatur i området på 50-90 °C for å gi azid 10. Azidet 10 kan reduseres til det tilsvarende amin 11 ved hydrogenering i nærvær av en palladium, platina eller nikkelkatalysator i et egnet løsnings-middel, slik som etylacetat, THF eller metanol. Alternativt kan azid 10 reduseres ved behandling med trifenylfosfin eller andre trivalente fosforforbindelser i et løsningsmiddel slik som THF, etterfulgt av tilsetning av vann. Amin 11 kan også fremstilles ved behandling av sulfonat 9 med kaliumftalimidat i DMF ved 40-90 °C eller i tilbakeløpskokende acetonitril for å gi ftalimid 12 som deretter avbeskyttes med behandling f.eks. med vandig metylamin i tilbakeløpskokende etanol som gir 11. En mer direkte rute til amin 11 er behandling av sulfonat 9 med vandig ammoniakkløsning i et isopropylalkohol-THF-løsningsmiddelsystem i et forseglet rør oppvarmet til 75-105 °C i et oljebad. Amin 11 acyleres deretter ved reaksjoner velkjent innen faget for å gi (acylaminometyl)oksazolidinoner av struktur 13. Eksempelvis kan amin 11 behandles med et syreklorid eller anhydrid i nærvær av en base, slik som pyridin eller trietylamin, ved temperaturer varierende fra -40-40 °C for å gi acylderivat 13 (R<5> = eventuelt substituert alkyl). Det kan ses at under lignende reaksjonsbetingelser kan andre acylderivater, slik som karbamater, lett fremstilles. Sluttelig vil behandling av 13 med vandig syre, slik som p-toluen-sulfonsyre i vandig aceton, hydrolysere acetalfunksjonaliteten for å gi det tilsvarende karbonylderivat 14 som representerer et eksempel på pyrrolidinonsubstituerte, antibakterielle midler av formel iv. Det kan ses av fagmannen at andre ut-førelsesformer av en forbindelse av formel iv kan fremstilles fra 14. Omsetning av 14 med Lawessons reagens eller andre alternative reagenser, slik som hydrogensulfid, vil gi tio-ketonderivatet 15 (R<6> = S). Oksimer (R<6> = NHOH eller NH0CH3) kan fremstilles fra 14 ved behandling med enten hydroksylaminhydroklorid eller metoksyaminhydroklorid i nærvær av en base, slik som pyridin eller natriumacetat, i et løsningsmiddel, slik som metanol. Hydrazonderivater (R<6> = NNHR<12>) kan fremstilles ved behandling av 14 med hydrazinderivater. På en lignende måte kan iminer (R<6> = NR<12>) fremstilles ved behandling av 14 med et primært amin. Olefiniske derivater (R6 « CRnR12) kan fremstilles ved behandling av 14 med forskjellige olefin-eringsreagenser, slik som fosforylider (Wittig-reagenser), fosfonatestere (Homer-Emmons-reagenser) eller andre reagenser kjent for fagmannen. Det kan lett ses at reduksjon av den olefiniske binding ved katalytisk hydrogenering eller andre metoder, vil gi eksempler på strukturformel v.
Reaksjonsskjerna XIII-XV viser fremstilling av eksempler på strukturformel v, hvori R<1> = OR<7>, R3 = H og n = 0. Som vist i reaksjonsskjerna XIII, reduseres mellomprodukt 1, beskrevet i reaksjonsskjerna XI, til alkoholen 16 ved behandling med ethvert av et utall standard hydridreduksjonsmidler, slik som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende. Den benzylbeskyttende gruppe av 16 kan deretter fjernes ved hydrogenolyse under anvendelse av en katalysator, slik som palladiumhydroksid på karbon eller 10 % palladium på karbon, for å gi aminoalkohol 17. Det skal her bemerkes at enkelte eksempler av 17 kan være kommersielt tilgjengelig, men muligheten for de novo-syntese av 17 må tas i betraktning for
å innbefatte mer komplekse eksempler på antibakterielle midler av høy interesse. Aminoalkohol 17 kan deretter tillates å reagere med et nitrobenzenderivat, slik som 4 ( Y = halogen eller trifluormetansulfonat) i nærvær av en egnet base, slik som
dibasisk kaliumfosfat i et egnet løsningsmiddel, slik som di-
metylsulfoksid ved temperaturer i området på 40-90 °C for å gi 18. Det vil være innlysende for fagmannen at etterfølgende omdannelser av 18 vil kreve at hydroksylgruppen beskyttes. Dette kan f.eks. utføres ved fremstilling av tert.-butyl-dimetylsilyleteren 19 (R = Si(CH3)2t-Bu) ved behandling av 18 med tert.-butyldimetylklorsilan i nærvær av en base, slik som imidazol eller diisopropyletylamin, eventuelt i nærvær av 4-dimetylaminopyridin som katalysator i et egnet løsningsmiddel, slik som DMF, THF eller diklormetan. Nitrogruppen av 19 kan reduseres ved hydrogenering i nærvær av en katalysator, slik som 10 % palladium på karbon eller W-2-Raney-nikkel, i et løsningsmiddel slik som THF eller etylacetat for å gi anilinderivat 20. Anilinderivat 20 isoleres ikke rutinemessig, men behandles direkte med mettet natriumbikarbonat og et alkylklorformiatderivat, slik som benzylklorformiat eller metylklorformiat, for å gi det tilsvarende benzyl (R14 = CH2Ph)-eller metyl (R14 = CH3)-karbamatderivat 21. Karbamatderivat 21 kan deretter deprotoneres ved en base, slik som n-butyllitium eller litiumdiisopropylamid (LDA) eller litium-bis(trimetyl-silyl)amid (LHMDS), i et løsningsmiddel, slik som THF eller DMF eller blandinger derav, ved en temperatur i området -78 °C til -40 °C for å gi et litiert derivat som behandles med kommersielt tilgjengelig (R)-(-)-glysidylbutyrat. Den resulterende blanding oppvarmes deretter til omgivende temperatur for direkte å gi (hydroksymetyl)oksazolidinonene 22.
Det kan ses av fagmannen at det intermediære oksazolidinon 22 kan anvendes på et utall måter for å fremstille forskjellige utførelsesformer av forbindelser av strukturformel iv. Som vist i reaksjonssk jerna XIV, kan oksazolidinon 22 omdannes til (acylaminomety)oksazolidinon 23 ved en sekvens av reaksjoner identisk med den som ble anvendt for å omdanne forbindelse 8 til forbindelse 13 i reaksjonsskjema XII. Den beskyttende gruppe av 23 (R = Si(CH3)2t-Bu) kan fjernes ved standard metoder kjent innen faget, slik som behandling med tetrabutylammoniumfluorid i THF for å gi alkohol 24, som er et eksempel på en forbindelse av strukturformel v. Forbindelse 24 kan omdannes til et utall derivater 23 (R = R<7> = eventuelt substituert acyl, alkoksykarbonyl, karboksamid etc.) ved behandling med forskjellige karbonylderivater slik som anhydrider, acylklorider, alkyl og arylklorformiater, isocyanater og lignende, under anvendelse av egnede baser og katalysatorer i egnede løsningsmidler kjent innen faget. Således representerer forbindelser 23 og 24 eksempler på oksazolidinonantibakterielle midler av strukturformel v.
En annen anvendelse av det intermediære oksazolidinon 22 er illustrert i reaksjonsskjerna XV. Som vist kan 22 (R = Si(CH3)2t-Bu) beskyttes f.eks. ved behandling med tert.-butyl-difenylklorsilan og en egnet base, slik som diisopropyletylamin og en katalysator, slik som 4-dimetylaminopyridin i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan, THF eller lignende, for å gi det bis-beskyttede derivat 25 (R = Si(CH3)2t-Bu, R<1> = SiPh2t-Bu). Bis-beskyttet derivat 25 avbeskyttes selektivt for å fjerne den tert.-butyldimetylsilyl-eterbeskyttende gruppe ved behandling med eddiksyre under anvendelse av et koløsningsmiddel av vann og THF i et utall pro-porsjoner ved temperaturer i området 50-100 °C for å gi alkohol 26. Alkohol 26 kan alkyleres på den ubeskyttede hydroksylgruppe ved behandling med en egnet base, slik som natriumhydrid, i et dipolart aprotisk løsningsmiddel, slik som THF, DMF eller lignende, i nærvær av et alkylhalogenid, slik som metyljodid eller dets substituerte derivater for å gi silyleter 25 (R = R<7> = rettkjedet eller forgrenet alkyl, R<1> = SiPh2t-Bu). Den silikonbeskyttende gruppe av 25 kan deretter fjernes ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid i et løsningsmiddel, slik som THF, for å gi alkohol 27 (R = rettkjedet eller forgrenet alkyl). Alkohol 27 kan deretter omdannes til (acylaminometyl)oksazolidinonderivat 28 (R<7> = rettkjedet eller forgrenet alkyl) ved en sekvens av reaksjoner identisk med den som ble anvendt for å omdanne 8 til 13 i reaksjonsskjerna XII. (Acylaminometyl)oksazolidinonderivat 27 er et eksempel på et oksazolidinonantibakterielt middel av strukturformel v.
Reaksjonsskjerna XVI-XIX viser fremstilling av eksempler på strukturformel v, hvori R<1> er den substituerte aminogruppe. Reaksjonsskjerna XVI viser det tilfellet hvori R<1> = NHR og n = 0. Som vist hydrogenolyseres aminopyrrolidin 29, enten kommersielt tilgjengelig eller fremstilt ved metoder vel kjent innen faget, eventuelt beskyttet som enten trifluoracetamid (R = COCF3) eller tert.-butoksykarbonylderivat (R = C02t-Bu), i nærvær av en egnet katalysator, slik som palladiumhydroksld på karbon, i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol, for å fjerne den benzylbeskyttende gruppe under dannelse av pyrrolidin 30. Pyrrolidin 30 kan omsettes med en nitroaromatisk forbindelse slik som 4 i nærvær av en egnet base, slik som dibasisk kaliumfosfat, i et egnet løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksid (DMSO) eller DMF, for å gi fortrengnings-produkt 31. Nitrogruppen av 31 reduseres ved hydrogenering i nærvær av 10 % palladium på karbon eller W-2 Raney-nikkel i et egnet løsningsmiddel, slik som THF eller etylacetat, for å gi anilinderivat 32. Anilinderivatet 32 isoleres ikke rutinemessig, men behandles generelt direkte med mettet natrium-bikarbonatløsning og et alkylklorformiatderivat, slik som benzylklorformiat eller metylklorformiat for å gi det tilsvarende benzyl (R14 =CH2Ph)- eller metyl (R14 = CH3)-karbamatderivat 33. I det tilfelle hvor 33 er beskyttet av et acylderivat er det nødvendig å fjerne den beskyttende gruppe ved egnede metoder velkjent innen faget for å gi primært aminderivat 34. Amin 34 behandles deretter med et dialkylureaderivat, slik som N, N-dimetylurea eller N,N-dibenzylurea, i nærvær av formaldehyd under betingelser utviklet av Knapp et al.<2> for å gi enten dimetyl(R = CH3)- eller dibenzyl(R = CH2Ph)-triazonderivat 35. Triazon 35 kan deretter deprotoneres med en base, slik som n-butyllitium, litiumdiisopropylamid (LDA) eller litium-bis(trimetylsilyl)amid i et løsningsmiddel, slik som DMF eller blandinger av DMF og THF ved temperaturer i området -78 ° til -40 °C for å gi et litiert derivat som direkte behandles med kommersielt tilgjengelig (R)-(-)-glysi-dylbutyrat. Den resulterende blanding oppvarmes deretter til omgivende temperatur for å gi (hydroksymetyl)oksazolidinon 36.
Reaksjonsskjema XVII beskriver omdannelsen av triazonderivat 36 til forbindelser av formel v. Som vist kan triazonderivat 36 omdannes til (acylaminometyl)oksazolidinon 37 med midler identiske med de som ble anvendt for å omdanne forbindelse 8 til 13 i reaksjonsskjerna XII. Triazongruppen av 37 kan fjernes ved hydrolyse med vandig saltsyre eller behandling med mettet ammoniumkloridløsning for å gi amin 38. Forbindelse 38 kan omdannes til et utall karbonylderivater 39 (R = eventuelt substituert alkyl, alkoksy, alkylamino etc.) ved behandling med forskjellige karbonylderivater, slik som acylklorider, anhydrider, alkyl- og arylklorformiater, isocyanater og lignende under anvendelse av egnede baser og katalysatorer i egnede løsningsmidler kjent innen faget. I tillegg kan forbindelse 38 omdannes til et utall av alkylderivater 40 (R = eventuelt substituert rettkjedet eller forgrenet alkyl) ved behandling med et egnet aldehyd eller keton i nærvær av hydrogengass og en katalysator, slik som 10 % palladium på karbon eller et reagens, slik som natriumcyanborhydrid i et protisk løsningsmiddel, slik som metanol. Alternativt kan 38 behandles med et eventuelt substituert alkylhalogenid i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat i et egnet løsningsmiddel, slik som THF eller acetonitril, eventuelt i nærvær av vann. Som fremstilt utgjør forbindelser 39 og 40 eksempler på forbindelser av formel v, hvor n = 0.
Reaksjonsskjerna XVIII beskriver fremstilling av eksempler på forbindelser av strukturformel v, hvori R<3> = H,
R<1>=NR<8>R<9> og n = 1. Som vist debenzyleres pyrrolidinderivatet 41, tilgjengelig ved kjente metoder, la* 3 eventuelt beskyttet som enten trifluoracetamid (R = C0CF3) eller tert.-butoksy-karbonylderivat (R = C02t-Bu), ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysator, slik som palladiumhydroksid på karbon eller 10 % palladium på karbon, i et egnet løsningsmiddel slik som metanol for å gi 42. Pyrrolidin 42 kan tillates å reagere med et nitrobenzenderivat, slik som 4 i nærvær av en base, slik som dibasisk kaliumfosfat, i et løsningsmiddel slik som dimetylsulfoksid (DMSO), for å gi det aromatiske fortrengnings-produkt 43. Arylpyrrolidin 43 kan reduseres ved hydrogenering i nærvær av en katalysator, slik som 10 % palladium på karbon eller W-2 Raney-nikkel i et løsningsmiddel, slik som THF eller etylacetat for å gi anilinderivat 44. Anilinderivat 44 isoleres rutinemessig ikke, men behandles generelt direkte med mettet natriumbikarbonatløsning og et alkylklorformiat, slik som benzyl- eller metylklorformiat, for å gi det tilsvarende benzyl (R14 = CH2Ph)- eller metyl (R14 = CH3) -karbamatderivat 45. I det tilfellet hvor 45 er beskyttet som et acylderivat, er det nødvendig å fjerne den beskyttende gruppe ved egnede metoder vel kjent innen faget for å gi det primære aminderivat 46. Amin 46 behandles deretter med et dialkylureaderivat, slik som N,N'-dimetylurea eller N, N'-dibenzylurea i nærvær av formaldehyd under betingelser utviklet av Knapp et al.<2> for å gi enten dimetyl(R = CH3)- eller dibenzyl(R = CH2Ph)-triazonderivatet 47. Triazon 47 kan deprotoneres med en base, slik som n-butyllitium, litiumdiisopropylamid (LDA) eller litium-bis(trimetyl-silyl)amid i et løsningsmiddel, slik som DMF eller blandinger av DMF og THF ved temperaturer i området -78 ° til -40 °C for å gi et litiert derivat som direkte behandles med kommersielt tilgjengelig (R)-(-)-glysidylbutyrat. Den resulterende blanding oppvarmes deretter til omgivende temperatur for å gi (hydroksymetyl)oksazolidinonet 48.
Reaksjonsskjerna XIX beskriver omdannelsen av triazonderivat 48 til forbindelser av strukturformel v. Som vist kan triazonderivat 48 omdannes til (acylaminometyl)oksazolidinon 49 med midler identiske med de som ble anvendt for å omdanne forbindelse 8 til 13 i reaksjonsskjerna XII. Triazongruppen av 49 kan fjernes ved hydrolyse med vandig saltsyre-løsning eller behandling med varm, mettet ammoniumklorid-løsning for å gi amin 50. Amin 50 kan deretter omdannes til et utall av karbonylderivater 51 (R = eventuelt substituert alkyl, alkoksy, alkylamino etc.) ved behandling med forskjellige karbonylderivater, slik som acylklorider, anhydrider, alkyl- og arylklorformiater, isocyanater og lignende under anvendelse av egnede baser og katalysatorer i egnede løsnings-midler kjent innen faget. I tillegg kan amin 50 omdannes til et utall alkylderivater 52 (R = eventuelt substituert rettkjedet eller forgrenet alkyl) ved behandling av 50 med et egnet aldehyd eller keton i nærvær av hydrogengass og en katalysator, slik som 10 % palladium på karbon eller et reagens, slik som natriumcyanborhydrid i et protisk løsningsmiddel, slik som metanol. Alternativt kan 50 behandles med et eventuelt substituert alkylhalogenid i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat i et egnet løsningsmiddel, slik som THF eller acetonitril, eventuelt i nærvær av vann for å gi 52. Som fremstilt utgjør forbindelser 51 og 52 eksempler på oksazolidinon-antibakterielle midler av strukturformel v, hvor n = 1.
Det vil være innlysende for fagmannen at de beskrevne synteseprosedyrer bare er representative av natur og at alternative synteseprosesser er kjent, f.eks. enkelte av de som er beskrevet i de angitte referanser.
Antibakteriell aktivitet
De oksazolidinon-antibakterielle midler ifølge oppfinnelsen har anvendbar aktivitet overfor et utall av organismer. In vitro-aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fastslås ved standard testprosedyrer, slik som be-stemmelse av den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ved agar-fortynningsmetoden som beskrevet i "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically" (MFT), publisert i januar 1983 av National Commi-ttee for Clinical Laboratory Standards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania 19084, USA. Aktiviteten av utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen overfor Sta<p>hylo-coccus aureus og Streptococcus pneumoniae er vist i tabell 1.
Azetindinyl- fenyloksazolidinoner
Eksempel 1
( S)- N- r T3- T3- fluor- 4-( 3- metoksv- l- azetidinyl) fenvll- 2- okso- 5-oksazolidinyl1metyl1acetamid
Trinn 1: 1-( difenylmetyl)- 3- metoksyazetidin
En oppslemming av natriumhydrid (0,440 g av en 60 % dispersjon i olje, 11,0 mmol) i 125 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen ble avkjølt med et isbad til 0 °C og ble behandlet med fast l-(difenylmetyl)-3-azetidinol (2,393 g,
10,0 mmol) i løpet av 5 min. Etter omrøring i 30 min ved 0 °C ble jodmetan (1,490 g, 0,654 ml, 10,5 mmol) tilsatt. Når tilsetningen var fullført ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i pH 7 fosfatbuffer og ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene produkt ble kromatografert over 300 ml silikagel pakket med diklormetan og ble eluert med en gradient på 1-10 % etylacetat/diklormetan. Konsentrering av egnede fraksjoner ga 2,081 g (82 %) av tittelforbindelsen som en blek gul sirup med MS(EI) 253 (M<+>).
Trinn 2: 3-fluor-4-( 3- metoksy- l- azetidinyl) nitrobenzen
En løsning av 1-(difenylmetyl)-3-metoksyazetidin
(2,000 g, 7,91 mmol) i 100 ml 25 % tetrahydrofuran/etanol ble behandlet med 5,0 ml 5 N HC1 og palladiumhydroksid på karbon (Pearlraans katalysator, 0,500 g). Blandingen ble ristet på en Parr-apparatur under 3,2 kg/cm<2> H2. Etter 16 t var fremdeles noe utgangsmateriale tilbake ved TLC-analyse (silikagel, 6 % acetonitril/kloroform). Ytterligere 0,500 g Pearlmans katalysator ble tilsatt og hydrogenolysen ble fortsatt i ytterligere 16 t, ved hvilket tidspunkt reaksjonen syntes å være fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til en ravfarget olje. Dette materialet ble oppløst i 30 ml dimetylsulfoksid og ble behandlet med dikaliumhydrogenfosfat (6,88 g, 39,6 mmol) og 3,4-difluornitrobenzen (1,05 ml, 9,49 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i
16 t, ved hvilket tidspunkt TLC-analyse (silikagel, 6 % acetonitril/kloroform) viste at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 40 ml kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble
vasket med 3 x 25 ml vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et urent produkt. Rensing ble utført ved kromatografi over 100 g silikagel og eluering med en gradient på 0-1 % acetonitril/kloroform. Konsentrering av egnede fraksjoner ga 1,50 g (84 %) av tittelforbindelsen som et klart gult, fast materiale med smp. 57,5-58 °C og MS(EI) 226 (M<+>).
Trinn 3: N-( karbobenzyloksv)- 3- fluor- 4-( 3- metoksv- l- azetidinvl) anilin
En løsning av 3-fluor-4-(3-metoksy-l-azetidinyl )-nitrobenzen (1,50 g, 6,64 mmol) i 35 ml 1:1 metanol/tetrahydrofuran ble behandlet med 10 % palladium på karbon og deretter ammoniumformiat (1,26 g, 19,9 mmol) ved romtemperatur. Etter 20 min ble fargen på reaksjonsblandingen forandret fra gul til fargeløs. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den gjenvunnede olje ble umiddelbart oppløst i 25 ml 3:1 aceton/- vann og ble behandlet med kaliumkarbonat (2,75 g, 19,9 mmol) og benzylklorformiat (1,31 ml, 8,30 mmol). Etter 30 min viste TLC-analyse (6 % acetonitril/kloroform) at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x 20 ml kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en purpurfarget olje. Dette materialet ble kromatografert over 100 g silikagel og ble eluert med en gradient på 1-3 % acetonitril/kloroform som etter konsentrering av egnede fraksjoner ga 1,24 g (56 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale med smp. 95-96,5 °C og MS(EI) 330 (M<+>).
Trinn 4: ( R)-[ 3 - T3- fluor- 4-( 3- metoksy- l- azetidinyl) fenyll- 2-okso- 5- oksazolidinyllmetanol
En løsning av N-(karbobenzyloksy)-3-fluor-4-(3-metoksy-l-azetidinyl)anilin (0,865 g, 2,62 mmol) i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 °C under en nitrogenatmosfære og ble behandlet med n-butyllitium (1,65 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 2,65 mmol). Etter omrøring ved -78 °C i 15 min ble reaksjonsblandingen behandlet med (R)-glysidyl-butyrat (0,374 ml, 2,65 mmol). Kjølebadet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur. Etter 1 t ble reaksjonen bedømt å være fullført ved TLC-analyse. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 0,5 ml mettet, vandig ammoniumklorid og blandingen ble konsentrert under redusert trykk til et gult, fast materiale. Kromatografi over 10 g silikagel, eluering med en gradient på 1-2 % metanol/kloroform ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,530 g (68 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale med smp. 131-132 °C og MS(EI) 296 (M<+>).
Trinn 5: ( R)- f T3- T3- fluor- 4-( 3- metoksy- l- azetidinyl) fenyll- 2-okso- 5- oksazolidinynmetyllmetansulfonat
En løsning av (R)-[3-[3-fluor-4-(3-metoksy-l-azetidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (0,492 g, 1,66 mmol) i 25 ml tørr diklormetan under en nitrogenatmosfære ble av-kjølt med et isbad til 0 °C og ble behandlet med trietylamin (0,254 ml, 1,83 mmol) og deretter metansulfonylklorid (0,141 ml, 1,83 mmol). Etter 1 t ved 0 °C viste TLC-analyse (10 % metanol/kloroform) at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum til et hvitt, fast materiale. Kromatografi over 100 g silikagel og eluering med en gradient på 1-3 % metanol/kloroform ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,601 g (97 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale med smp. 122,5-123,5 °C og MS(EI) 374 (M<+>).
Trinn 6: ( R)- T T3- T3- fluor- 4-( 3- metoksy- l- azetidinyl) fenyll-2-okso- 5- oksazolidinyllmetvn azid
(R)-[[3-[3-fluor-4-(3-metoksy-l-azetidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]metansulfonat (0,508 g, 1,36 mmol) ble kombinert med natriumazid (0,106 g, 1,63 mmol) i 4 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65 °C under en nitrogenatmosfære. Etter 2 t var en liten mengde av utgangsmesylatet fremdeles tilbake som vist ved TLC-analyse (5 % metanol/kloroform). Ytterligere 0,044 g natriumazid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 1,5 t ved hvilket tidspunkt TLC viste at reaksjonen var full-ført. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert over 25 g silikagel og ble eluert med en gradient på 1-3 % metanol/kloroform. Egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,426 g (98 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisering av dette materialet fra 3:1 etylacetat/heksan under dannelse av et hvitt, fast materiale med smp. 111-112,5 °C og MS(EI) 321 (M<+>).
Trinn 7: ( S)- N- r T3- T3- fluor- 4-( 3- metoksy- l- azetidinyl) fenyl1-2- okso- 5- oksazolidinvnmetyl1acetamid
En løsning av (R)-[[3-[3-fluor-4-(3-metoksy-l-azetidinyl ) f enyl] -2-okso-5-oksazolidinyl] metyl] azid (0,393 g,
1,22 mmol) i 20 ml 5:1 metanol/diklormetan ble behandlet med 0,030 g 10 % palladium på karbon under en nitrogenstrøm. Atmosfæren ble deretter erstattet med en hydrogenballong. Etter omrøring i 3 t under hydrogen ble reduksjonen bedømt å være fullført ved TLC-analyse (5 % metanol/kloroform). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under redusert trykk. Det urene 5-(aminometyl)oksazolidinon
ble oppløst i 15 ml diklormetan og ble behandlet med pyridin (0,118 ml, 1,46 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,138 ml,
1,46 mmol) under en nitrogenatmosfære ved omgivende temperatur. Etter 2 t ble reaksjonen bedømt å være fullført ved TLC. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltvann, ble tørk-et over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi over 50 g silikagel og eluering med en gradient på 1-3 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av
egnede fraksjoner, 0,281 g (68 %) av det antibakterielle
i tittelmiddel som et hvitt, fast materiale. En analytisk prøve fremstilt ved omkrystallisering fra 2:1 etylacetat/heksan, var et hvitt, fast materiale med smp. 160-161,5 °C og MS(EI) 337
(M<+>).
Eksempel 2
( S)- N- f f3- f3- fluor- 4-( 3- hydroksy- l- azetidinyl) fenyll- 2- okso- 5-oksazolidinyl1metyl1acetamid
Trinn 1: 3- fluor- 4-( 3- hydroksy- l- azetidinyl) nitrobenzen l-(difenylmetyl)-3-azetidinolhydroklorid (2,000 g,
i 7,29 mmol) ble oppløst i 75 ml metanol og ble behandlet med
6 N HC1 (1,20 ml, 7,29 mmol). 0,200 g palladiumhydroksid på
karbon ble deretter tilsatt under en nitrogenstrøm. Reaksjonsblandingen ble deretter ristet på en Parr-apparatur under
2,8 kg/cm<2> H2. Etter 16 t viste TLC-analyse (5 % metanol/kloro-i form) at utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og ble konsentrert under redusert trykk til en ravfarget olje. Dette materialet ble oppløst i 29 ml dimetylsulfoksid og atmosfæren ble erstattet med nitrogen. Dikaliumhydrogenfosfat (5,07 g, 29,2 mmol) ble tilsatt,
> etterfulgt av 3,4-difluornitrobenzen (0,966 ml, 8,75 mmol).
Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur under nitrogen. Etter 3 t viste TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med
250 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 50 ml kloroform. De
> kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med 2 x 50 ml vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et gult, fast materiale. Kromatografi over 100 g silikagel og eluering med en gradient på 3-7 % acetonitril/kloroform ga, etter konsentrer-
ing av egnede fraksjoner, 1,00 g (65 %) av tittelforbindelsen som et orange, fast materiale med smp. 130,5-132 °C og MS(EI) 212 (M<+>).
Trinn 2: 4- T3-[( tert.- butyldimetvlsilyl) oksv1- l- azetidinyll- 3-fluornitrobenzen
En løsning av 3-fluor-4-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-nitrobenzen (5,51 g, 26,0 mmol) i 104 ml N,N-dimetylformamid under nitrogen, ble avkjølt til 0 °C med et isbad og ble behandlet med imidazol (1,86 g, 27,3 mmol) og deretter tert.-butyldimetylsilylklorid (4,12 g, 27,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min og deretter ved romtemperatur over natten. TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) ved dette tidspunkt viste at en liten mengde av utgangsmateriale fremdeles var tilbake. En ytterligere mengde av tert.-butyldi-metylsilylklorid (0,392 g) ble tilsatt. Etter omrøring over natten indikerte TLC-analyse at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 70 ml diklormetan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et gult, fast materiale. Kromatografi over 200 g silikagel og eluering med 5 % og 10 % etylacetat/heksan ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 6,30 g (74 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale med smp.: 98,5-99,5 °C og MS(EI) 326 (M<+>).
Trinn 3: N-( karbobenzyloksy)- 4- f3- T( tert.- butyldimetvlsilyl)-oksvl- l- azetidinyll- 3- fluoranilin
4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl)oksy]-1-azetidinyl]-3-fluornitrobenzen (1,00 g, 3,07 mmol) ble kombinert med 0,100 g 10 % palladium på karbon i 25 ml 3:1 tetrahydrofuran/vann under en nitrogenatmosfære. Atmosfæren ble erstattet med hydrogen (ballong) ved gjentatt evakuering og fylling. Etter 2 t hadde den opprinnelige gule farge på reaksjonsløsningen" forsvunnet og TLC-analyse (15 % etylacetat/heksan) viste at reduksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble umiddelbart anbrakt under en nitrogenatmosfære og ble behandlet med natriumbikarbonat
(1,41 g, 16,8 mmol) og benzylklorformiat (0,528 ml,
3,69 mmol). Etter 30 min ved omgivende temperatur, indikerte TLC-analyse (15 % etylacetat/heksan) at reaksjonen var full-ført. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til et off-hvitt, fast materiale. Kromatografi over 125 g silikagel og eluering med gradient på 5-30 % etylacetat/- heksan, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,565 g (43 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale med smp. 91-93 °C og MS(EI) 430 (M<+>).
Trinn 4: ( R)- T 3- T4- T3- T( tert.- butyldimetvlsilyl) oksv1- 1- azetidinyll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyllmetanol En løsning av N-(karbobenzyloksy)-4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl)oksy]-1-azetidinyl]-3-fluoranilin (6,30 g,
14,7 mmol) i 100 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære ble avkjølt til -78 "C og ble behandlet med n-butyllitium (9,16 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 14,7 mmol). Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt ved
-78 °C i 15 min og ble deretter behandlet med (R)-glysidyl-butyrat (2,21 ml, 14,7 mmol). Etter fullførelse av tilsetningen ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 1,5 t. Ved dette tidspunkt ble 20 ml mettet, vandig ammoniumklorid tilsatt. Etter 3 min ble 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved rotasjonsfordampning under redusert trykk. 100 ml diklormetan ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og
konsentrert i vakuum. Kromatografi over 200 g silikagel og
i eluering med en gradient på 1-3 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 4,39 g (75 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale med smp. 183-186 °C og MS(EI) 396 (M<+>).
i Trinn 5: ( R)- T T3- T4- T3- T( tert.- butyldimetvlsilyl) oksvl- l- azetidinyll - 3- f luorfenvll - 2- okso- 5- oksazolidinynmetvn - metansulfonat
Urent (R)-[3-[4-[3-[(tert.-butyldimety1sily1)oksy]-1-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol
(5,38 g, 13,6 mmol) ble oppløst i 70 ml tørr diklormetan, ble avkjølt til 0 °C med et isbad og ble behandlet med trietylamin (2,08 ml, 14,9 mmol) og deretter metansulfonylklorid (1,15 ml, 14,9 mmol). Etter 30 min ved 0°C var reaksjonen fullført som vist ved TLC-analyse (5 % metanol/kloroform). Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat, vann bg saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et off-hvitt, fast materiale. En analytisk prøve fremstilt ved triturering av det urene produkt med isopropanol og dietyleter, etterfulgt av filtrering og tørking i vakuum, ga et off-hvitt, fast materiale med smp. 142-145 °C og MS(EI) 474 (M<+>).
Trinn 6: ( R)- T T3- T4- T3-\( tert.- butyldimetvlsilyl) oksy]- l- azetidinyll - 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyllmetvn-azid
9,42 mmol urent (R)-[[3-[4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl)oksy]-1-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]metansulfonat ble oppløst i 50 ml tørr N,N-dimetylformamid og ble behandlet med natriumazid (4,42 g, 68,0 mmol) ved omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65 °C under nitrogen i 4 t. TLC-analyse (5 % metanol/- kloroform) ved dette tidspunkt vist at reaksjonen var full-ført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat og ble vasket med 3 x 25 ml vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til et ravfarget, fast materiale. Kromatografi over 125 g silikagel og eluering med en gradient på 10-20 % etylacetat/heksan, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 2,21 g (56 % for 3 trinn) av tittelazidet som et hvitt, fast materiale med smp. 121-122,5 °C og MS(EI) 421 (M<+>).
Trinn 7: ( S)- N- f T3- T4- T3-\( tert.- butyldimetvlsilyl) oksv1- 1-azetidinyll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1-metyl1acetamid
En løsning av (R)-[[3-[4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl)oksy]-1-azetidinyl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]azid (2,04 g, 4,85 mmol) i 200 ml 1:1 etylacetat/- metanol ble behandlet med 0,300 g 10 % palladium på karbon under en nitrogenstrøm. Atmosfæren ble deretter erstattet med H2 (ballong) ved gjentatt evakuering og fylling. Etter 3 t viste TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) at reduksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til et hvitt, fast materiale. Det urene 5-(aminometyl)oksazolidinon ble opp-løst i 100 ml diklormetan, ble avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære og ble behandlet med pyridin (0,431 ml,
5,33 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,503 ml, 5,33 mmol). Etter 30 min ved 0 °C var acetyleringen fullført som vist ved TLC
(5 % metanol/kloroform). Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av det urene produkt som et brunt, fast materiale. Kromatografi over 125 g silikagel og eluering med en gradient på 1-3 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 1,77 g (84 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale med smp. 183,5-
184 °C og MS(EI) 437 (M<+>).
Trinn 8: ( S)- N- T r3- T3- fluor- 4-( 3- hvdroksv- l- azetidinvl) fenyll-2- okso- 5- oksazolidinvnmetyl! acetamid
En 55 ml acetonitrilløsning av (S)-N-[[3-[4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl)oksy]-1-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (1,23 g, 2,81 mmol) i en polypropylenkolbe ble behandlet med 15 ml 38 % vandig hydrofluorsyre ved omgivende temperatur. TLC-analyse indikerte at avbeskyttelsen var fullført etter 3 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 15 ml vann og ble nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Ytterligere 50 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av det oksazolidinon-antibakterielle tittelmiddel som et off-hvitt, fast materiale med smp. 174-177 °C og MS(EI) 323 (M<+>).
Eksempel 3
( S)- N- r T3- T3- fluor- 4- T3- TN-( 2- fluoretvl)- N- metvlaminol- 1-azetidinyllfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvnmetyl! acetamid Trinn 1: 1-( difenylmetyl)- 3- TN-( 2- fluoretyl)- N- metylaminol-
azetidin
l-(difenylmetyl)-3-(metylamino)azetidin (5,00 g, 19,8 mmol) ble kombinert med kaliumkarbonat (16,4 g, 119 mmol) og 2-fluoretyltosylat (6,50 g, 29,8 mmol) i 200 ml 6 % vann/- acetonitril. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstempera-turen under en nitrogenatmosfære. Etter 3 t ved tilbakeløps-temperaturen indikerte TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) at en liten mengde av utgangsmateriale var tilbake. Ytterligere 1,8 g 2-fluoretyltosylat ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi over 200 g silikagel og eluering med en gradient av 1-5 % acetonitril/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 4,07 g (69 %) av tittelforbindelsen som en ravfarget sirup med IR 1598, 1452, 1362, 1029 cm'<1>.
Trinn 2: 3- fluor- 4- T3- TN-( 2- fluoretyl)- N- metvlaminol- 1-azetidinyl1nitrobenzen
En Parr-kolbe ble fylt med l-(difenylmetyl)-3-[N-(2-fluoretyl)-N-metylamino]azetidin (3,88 g, 13,0 mmol) og 130 ml 25 % tetrahydrofuran/etanol. 1,9 g palladiumhydroksid på karbon ble deretter tilsatt under en nitrogenstrøm. Blandingen ble deretter ristet på en Parr-apparatur under 3,2 kg/cm<2> H2. Etter 20 t indikerte TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) at hydrogenolysen var fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og ble konsentrert under redusert trykk til en fargeløs olje. Dette materialet ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksid og ble behandlet med dikaliumhydrogenfosfat (13,6 g, 78,0 mmol), etterfulgt av 3,4-difluornitrobenzen (1,72 ml, 15,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved omgivende temperatur og reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC-analyse (5 % metanol/kloroform). Etter 4 t ble reaksjonsblandingen tilsatt til 500 ml H20 og ble ekstrahert med 4 x 75 ml diklormetan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket" med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en gul sirup. Kromatografi over 200 g silikagel og eluering med en gradient på 0-2,5 % acetonitril/diklormetan, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 2,87 g (81 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale med smp. 46,5-48 °C og MS(FAB) 272 (M + H)<+>.
Trinn 3: N-( karbobenzyloksv)- 3- fluor- 4- T3- TN-( 2- fluoretyl) - N-metylaminol- l- azetidinyllanilin
En løsning av 3-fluor-4-[3-[N-(2-fluoretyl)-N-metyl-amino]-1-azetidinyl]nitrobenzen (2,66 g, 9,82 mmol) i 50 ml 2:1 tetrahydrofuran/vann og 2,0 ml eddiksyre ble behandlet med 10 % palladium/karbon under en nitrogenstrøm. Atmosfæren ble erstattet med H2 (ballong) ved gjentatt evakuering og fylling og reaksjonsblandingen ble omrørt under H2 over natten. TLC-analyse (6 % acetonitril/kloroform) ved dette tidspunkt viste at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt. Eksponering overfor luft ble minimert da en purpurfarge hurtig ble utviklet under disse betingelser. Filtratet ble avkjølt med et isbad til ca. 0 °C og ble behandlet med kaliumkarbonat (6,8 g, 49 mmol) og benzylklorformiat (1,63 ml, 10,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca.
0 °C i 1 t og ble deretter oppvarmet til romtemperatur i løpet av 30 min. TLC-analyse (6 % acetonitril/kloroform) ved dette tidspunkt viste at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 75 ml kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en mørk ravfarget sirup. Kromatografi over 200 g silikagel og eluering med en gradient på 1-3 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 3,71 g (100 %) av tittelforbindelsen som en ravfarget sirup. En analytisk prøve ble fremstilt ved ytterligere kro-matografisk rensing under dannelse av et lyst ravfarget, fast materiale med smp. 57-59 °C og MS(EI) 375 (M<+>).
Trinn 4: ( R)- N-\ 3-\ 3- fluor- 4-[ 3- TN-( 2- fluoretyl)- N- metvlaminol- l- azetidinyllfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1-metanol
En løsning av N-(karbobenzyloksy)-3-fluor-4-[3-[N-(2-fluoretyl)-N-metylamino]-1-azetidinyl]anilin (3,38 g,
9,01 mmol) i 40 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen ble avkjølt til -78 °C og ble behandlet med n-butyllitium (5,69 ml
av en 1,6 M løsning i heksan, 9,10 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -40 "C og ble deretter avkjølt på nytt til
-78 °C og ble behandlet med (R)-glysidylbutyrat (1,29 ml,
9,10 mmol). Når tilsetningen var fullført fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivende temperatur. Etter 1 t syntes reaksjonen å være fullført ved TLC-analyse (5 % metanol/kloroform). Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1 ml mettet, vandig ammoniumklorid, ble fortynnet med 100 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til en ravfarget sirup. Kromatografi over 200 g silikagel og eluering med en gradient på 1-4 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 1,69 g (55 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale med smp. 124-125 °C og MS(EI) 341 (M<+>).
Trinn 5: ( R)- T T 3- T 4- T 3- T N-( 2- fluoretyl)- N- metvlaminol- 1-azetidinyll- 3- fluorfenyll - 2- okso- 5- oksazolidinyll-metyl1metansulfonat
En løsning av (R)-N-[3-[3-fluor-4-[3-[N-(2-fluoretyl)-N-metylamino]-1-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (1,40 g, 4,11 mmol) i 16 ml tørr diklormetan ble behandlet med trietylamin (0,628 ml, 4,52 mmol) og ble deretter avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Metan-sulf onylklor id (0,348 ml, 4,52 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0 °C. TLC-analyse (5 % metanol/- kloroform) etter 2 t indikerte at en liten mengde av utgangsmateriale fremdeles var tilbake. En ytterligere porsjon av metansulfonylklorid (0,100 ml, 1,30 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble fortsatt i ytterligere 1 t ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,88 g (100 %) av tittelforbindelsen som et lyst orange, fast materiale. <X>H NMR-analyse indikerte at dette materiale var av høy kvalitet. En analytisk prøve ble fremstilt ved kromatografering av 200 mg av det urene produkt over 10 g silikagel og eluering med en gradient på 1-4 % metanol/kloroform, som etter konsentrering av egnede fraksjoner, ga 99 mg av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale med 96,5-98 °C og MS(EI) 419 (M<+>).
Trinn 6: ( RW T3- T4- T3- TN-( 2- f luoretyl )- N- metvlaminol -1-azetidinyll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1-metyl1azid
En løsning av (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-fluoretyl)-N-metyl-amino]-1-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]metansulfonat (1,65 g, 3,94 mmol) i 15 ml tørr N,N-dimetylformamid ble behandlet med fast natriumazid (0,768 g, 11,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 65 °C under en nitrogenatmosfære. Etter 3 t viste TLC-analyse
(5 % metanol/kloroform) at en liten mengde av utgangsmesylat fremdeles var tilbake. En ytterligere porsjon av natriumazid (0,256 g, 3,94 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65 "C i 1 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivende temperatur, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over 100 g silikagel og ble eluert med en gradient på 1-4 % metanol/kloroform, som etter konsentrering av egnede fraksjoner, ga 1,24 g (86 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale med smp. 60-63 °C og MS(EI) 366 (M<+>).
Trinn 7: ( S)- N- T T3- T3- fluor- 4- T3- TN-( 2- fluoretyl)- N- metvlaminol- l- azetidinyllfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyll-metyl1acetamid
En løsning av (R)-[[3-[4-[3-[N-( 2-fluoretyl)-N-metyl-amino]-1-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]azid (1,14 g, 3,11 mol) i 20 ml metanol ble behandlet
i med 0,114 g 10 % palladium/karbon under en nitrogenstrøm.
Atmosfæren ble erstattet med H2 (ballong) ved gjentatt evakuering og fylling. Etter 2,5 t indikerte TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) at reduksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble kon-
i sentrert i vakuum under dannelse av et off-hvitt, fast materiale. Dette materiale ble oppløst i 20 ml diklormetan og ble behandlet med pyridin (0,264 ml, 3,27 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,309 ml, 3,27 mmol) under nitrogen. Etter 30 min indikerte TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) at acetyleringen
var fullført. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en ravfarget olje. Kromatografi over 125 g silikagel og eluering med en gradient på 1-4 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,892 g (75 %) av det antibakterielle oksazolidinon-tittelmiddel som et off-hvitt, fast materiale med smp. 125,5-127 °C og MS(EI) 382 (N<T>).
Eksempel 4
( S)-N- r T3- r3- fluor- 4-( 3- okso- l- azetidinvl) fenvll- 2- okso- 5-oksazolidinyllmetyl1acetamid
En løsning av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-hydroksy-l-azetidinyl ) f enyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 2, 0,440 g, 1,36 mmol) i 100 ml 10 % acetonitril/diklormetan ble behandlet med 0,682 g 4 Å pulverformede molekylsiler, 4-metylmorfolin-N-oksid (0,319 g, 2,72 mmol) og tetra-n-propylammoniumperruthenat (0,024 g, 0,068 mmol) ved omgivende temperatur. Etter omrøring i 1,5 t ved omgivende temperatur indikerte TLC-analyse (10 % metanol/kloroform) at en liten mengde av utgangsalkoholen fremdeles var tilbake. Tilsetning av ytterligere 4-metylmorfolin-N-oksid forbrukte ikke utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til et mørkt purpurfarget, fast materiale som deretter ble kromatografert over 20 g silikagel og ble eluert med en gradient på 1-3,5 % metanol/kloroform som etter konsentrering av egnede fraksjoner, ga 0,204 g (47 %) av det antibakterielle oksazolidinontittelmiddel som et hvitt, fast materiale med smp. 192-193 °C og MS(EI) 321 (M<+>).
Eksempel 5
( S)- N- f r3- r3- fluor- 4- r3-( metoksvimino)- l- azetidinyllfenyll- 2-okso- 5- oksazolidinvnmetyl] acetamid
En løsning av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-okso-l-azetidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 4, 0,200 g, 0,623 mmol) i 10 ml 5 % metanol/diklormetan ble behandlet med pyridin (0,201 ml, 2,49 mmol) og deretter metoksylamin-hydroklorid (0,052 g, 0,623 mmol) ved omgivende temperatur. Etter 1,5 t viste TLC-analyse (10 % metanol/kloroform) at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til et hvitt, fast materiale. Kromatografi over 10 g silikagel og eluering med en gradient
på 1-3 % metanol/kloroform ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,204 g (94 %) av det antibakterielle oksazolidinontittelmiddel som et off-hvitt, fast materiale. En annen syntese ga materiale med smp. 189-192 °C og MS(EI) 350 (M<+>).
Eksempel 6
i ( S)- N- T f3- T3- fluor- 4-( 3- metoksv- 3- metvl- l- azetidinvl) fenyl1- 2-okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
Trinn 1; 1-( difenylmetyl)- 3- metoksy- 3- metylazetidin
En oppslemming av l-(difenylmetyl)-3-metyl-3-azetidinol-hydroklorid (5,00 g, 17,2 mmol) i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt med et isbad til 0 "C og ble behandlet med natriumhydrid (2,10 g av en 60 % dispersjon i olje, 51,8 mmol) under nitrogen. Kjølebadet ble fjernet og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 15 min. Etter avkjøling
til romtemperatur ble jodmetan (7,40 g, 3,22 ml, 51,8 mmol)
i tilsatt. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 15 t. TLC-analyse (9:1 heksan/etylacetat) viste at metyleringen var fullført. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet, vandig ammoniumklorid.
Blandingen ble overført til en skilletrakt med etylacetat og
i vann og ble deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte,
organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urene produkt ble kromatografert over silikagel og ble eluert med 9:1 etylacetat/heksan. Konsentrering av
i egnede fraksjoner ga 2,30 g (50 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje med MS(EI) 267 (M<+>).
Trinn 2: 3- f luor- 4- ( 3 - metoksy- 3 - metyl - 1- azetidinyl) ni t robenzen En løsning av 1-(difenylmetyl)-3-metoksy-3-metylazet-i idin (2,20 g, 8,2 mmol) i 25 % tetrahydrofuran/etanol ble behandlet med iseddik (1,60 g, 1,50 ml, 24,7 mmol) og deretter palladiumhydroksid på karbon (0,220 g) under en nitrogenstrøm. Reaksjonsblandingen ble ristet på en Parr-apparatur under
2,5 kg/cm<2> H2. Ved dette tidspunkt indikerte TLC-analyse (9:1
heksan/etylacetat) at reaksjonen var fullført. Blandingen ble filtrert gjennom celitt (etylacetatvasking) og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en olje. Dette materialet ble oppløst i 15 ml dimetylsulfoksid og løsningen ble behandlet med dikaliumhydrogenfosfat (8,60 g, 49,2 mmol) og 3,4-difluornitrobenzen (1,30 g, 0,886 ml, 8,0 mmol) ved omgivende temperatur. Den gule reaksjonsblanding ble omrørt ved omgivende temperatur under en nitrogenatmosfære i 18 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og tørket i vakuum under dannelse av et gult, fast materiale. Kromatografi over silikagel og eluering med 8:1 heksan/etylacetat, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 1,80 g (90 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale med smp. 110-111 °C og MS(EI) 240 (M<+>).
Trinn 3: N-( karbobenzyloksv)- 3- fluor- 4-( 3- metoksy- 3- metyl- l-azetidinyl) anilin
En løsning av 3-fluor-4-(3-metoksy-3-metyl-l-azetidinyl)nitrobenzen (1,60 g, 6,7 mmol) i 35 ml 25 % tetrahydrofuran/metanol ble avgasset ved gjentatt evakuering og fylling med N2 og ble deretter behandlet med 0,160 g 10 % palladium/- karbon. Ammoniumformiat (2,10 g, 33,3 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble avgasset en sluttelig gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 20 min, under hvilket tidsrom den gule reaksjonsblanding ble fargeløs. TLC-analyse (2:1 heksan/etylacetat) viste at reduksjonen var full-ført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt (diklormetan og metanolvasking) og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en purpurfarget gummi som umiddelbart ble oppløst i 30 ml 1:1 aceton/vann under N2. Blandingen ble av-kjølt med et isbad til 0 °C og ble behandlet med natriumbikarbonat (1,10 g, 13,4 mmol) og benzylklorformiat (1,20 g, 1,00 ml, 7,37 mmol). Kjølebadet fikk forsvinne i løpet av en 3 timers periode. Etter omrøring i ytterligere 2 t ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen overført til en skilletrakt med 50 ml diklormetan. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en purpurfarget olje. Kromatografi over silikagel og eluering med 6:1 heksan/etylacetat ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 2,04 g (89 %) av tittelforbindelsen som en viskøs olje som stivnet ved henstand til et voksaktig, fast materiale med smp. 73-75 °C og MS(EI) 344 (M<+>).
Trinn 4: ( R)-T3-f3-fluor-4-( 3- metoksy- 3- metyl- l- azetidinyl)-fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metanol
En løsning av N-(karbobenzyloksy)-3-fluor-4-(3-metoksy-3-metyl-1-azetidinyl)anilin (1,85 g, 5,4 mmol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 °C med et tørris/- acetonbad og ble behandlet med n-butyllitium (3,50 ml av en 1.6 M løsning i heksan, 5,7 mmol) via sprøyte. Etter 5 min ved denne temperatur ble (R)-glysidylbutyrat (0,823 g, 0,807 ml, 5.7 mmol) tilsatt via sprøyte og reaksjonsblandingen fikk stå over natten med en gradvis forsvinning av kjølebadet. TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) viste at Cbz-utgangsderivatet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til et voksaktig, orange, fast materiale. Residuet ble oppløst i 20 % metanol/diklormetan, ble vasket sekvensvis med mettet ammoniumklorid, mettet natriumbikarbonat og saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et urent produkt. Radial kromatografi over silikagel og eluering med 2 %, 3 % og deretter 5 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,811 g (48 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs gummi som var meget ren ved <X>H NMR-analyse. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisering fra diklormetan/dietyleter under dannelse av et hvitt, fast materiale med smp. 113-114 °C og MS(EI) 310 (M<+>).
Trinn 5: ( R)-[ T3- T3- fluor- 4-( 3- metoksv- 3- metyl- 1- azetidinyl)-fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyllmetvl1metansulfonat
En løsning av (R)-[3-[3-fluor-4-(3-metoksy-3-metyl-l-azetidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (0,700 g, 2,25 mmol) i 10 ml tørr diklormetan ble avkjølt til 0 °C med et isbad. Trietylamin (0,250 g, 0,345 ml, 2,48 mmol) og deretter metansulfonylklorid (0,271 g, 0,183 ml, 2,37 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under N2 mens kjøle-badet forsvant. Etter 3 t indikerte TLC-analyse (5 % metanol/- kloroform) at mesyleringen var hovedsakelig fullført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ytterligere diklormetan og ble vasket med 0,5 N saltsyre, mettet, vandig natriumbikarbonat og saltvann. Det organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Radialkromatografi over silikagel og eluering med 3 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,022 g gjenvunnet utgangsalkohol og 0,700 g (80 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale med MS(EI) 388 (M<+>).
Trinn 6: ( S )- N- T T3- T3- fluor- 4-( 3- metoksy- 3- metyl- l- azetidinyl) fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyllmetyl1acetamid
En blanding av (R)-[[3-[3-fluor-4-(3-metoksy-3-metyl-1-azetidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]metansulfonat (0,680 g, 1,75 mmol) i 30 ml 2:1 ammoniumhydroksid/isopropanol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking (tørriskjøler). TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) etter 7 t indikerte for det meste utgangsmateriale. Reaksjonen ble fortsatt i ytterligere 46 t. Etter avkjøling til omgivende temperatur indikerte TLC at utgangsmesylat hovedsakelig var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt sammen med 100 ml diklormetan og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene 5-(aminometyl)oksazolidinon ble oppløst i 10 ml diklormetan, ble avkjølt til 0 °C med et isbad og ble behandlet med pyridin (0,698 g, 0,708 ml, 8,75 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,357 g, 0,330 ml, 3,50 mmol). Kjølebadet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ytterligere 60 ml diklormetan og ble vasket med 5 % vandig saltsyre, mettet, vandig natriumkarbonat, vann og saltvann. Det organiske lag ble deretter tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en uren gummi. Radialkromatografi over silikagel og eluering med 1 %, 2 % og 4 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,481 g (78 %) av det antibakterielle oksazolidinontittelmiddel som et hvitt, skumaktig, fast materiale. En lyo-
filisert prøve hadde 132-134 °C og MS(EI) 351 (M<+>).
Eksempel 7
( S)- N- r f3- r3- fluor- 4-( 3- hvdroksv- 3- metvl- l- azetidinvl) fenyll-2- okso- 5- oksazolidinvnmetyl] acetamid
Trinn 1: 3- f luor- 4-( 3- hydroksy- 3- metvl- l- azetidinyl ) nitrobenzen
En løsning av l-(difenylmetyl)-3-metyl-3-azetidinol-hydroklorid (3,00 g, 10,4 mmol) i 60 ml 2:1 metanol/tetrahydrofuran ble behandlet med trietylamin (1,00 g, 1,40 ml,
10,4 mmol) og deretter 0,300 g palladiumhydroksid/karbon under en N2-strøm. Blandingen ble ristet på en Parr-apparatur under 2,8 kg/cm<2> H2. TLC-analyse (2:1 heksan/etylacetat) etter 2,5 t viste at hydrogenolysen var fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt (diklormetanvasking) og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som umiddelbart ble tatt opp i 15 ml tørr dimetylsulfoksid og ble
behandlet med dikaliumhydrogenfosfat (3,40 g, 19,8 mmol) og 3,4-difluornitrobenzen (1,60 g, 1,10 ml, 9,9 mmol) ved omgivende temperatur under N2. Etter omrøring i 16 t ved denne temperatur, indikerte TLC-analyse (2:1 heksan/etylacetat) at
reaksjonen var hovedsakelig fullført. Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt sammen med 100 ml diklormetan og 150 ml vann. Etter risting ble den organiske fase fraskilt.
Den vandige fase ble tilbakeekstrahert med diklormetan og de kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en olje. kromatografi over silikagel og eluering med 3:1 heksan/etylacetat, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 2,15 g (98 %) av tittelforbindelsen som et orange, fast materiale med smp. 109-110 °C og MS(EI) 226 (M<+>).
Trinn 2: 4- T3-[( tert.- butyldimetylsilyl) oksyl-3-metyl-l-azetidinyll - 3- fluornitrobenzen
En løsning av 3-fluor-4-(3-hydroksy-3-metyl-l-aze--tidinyl)nitrobenzen (1,80 g, 8,0 mmol) i 15 ml tørr N,N-dimetylformamid ble avkjølt til 0 °C med et isbad og ble behandlet med imidazol (0,572 g, 8,4 mmol) og tert.-butyldi-metylsilylklorid (1,30 g, 8,4 mmol) under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten med gradvis forsvinning av kjøle-badet. Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en skilletrakt sammen med vann og 1:1 heksan/dietyleter. Etter risting ble lagene separert og den vandige fase ble tilbakeekstrahert med ytterligere 1:1 heksan/dietyleter. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje. Kromatografi over silikagel og eluering med 3 % dietyleter/heksan og deretter 1:1 heksan/- etylacetat ga etter konsentrering av egnede fraksjoner,
0,536 g av utgangsalkoholen og 1,90 g (70 %) av tittelforbindelsen som et klart gult, fast materiale med smp. 98-99,5 °C og MS(EI) 340 (M<+>).
Trinn 3: N-( karbobenzyloksy) - 4- r 3- 1" ( tert.- butyldimetylsilyl)-oksvl- 3- metyl- l- azetidinvn- 3- fluoranilin
En løsning av 4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl)oksy]-3-metyl-l-azetidinyl]-3-fluornitrobenzen (1,70 g, 5,0 mmol) i 30 ml 2:1 metanol/tetrahydrofuran ble avgasset ved gjentatt evakuering og fylling med N2 og ble deretter behandlet med 0,170 g 10 % palladium/karbon under N2. Fast ammoniumformiat ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble avgasset en sluttelig gang og blandingen ble avkjølt med et isbad pga. observering av en eksoterm. Fargen på reaksjonsblandingen ble forandret fra gul til fargeløs. TLC-analyse (2:1 heksan/etylacetat) indikerte at reduksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av det intermediære anilin som et fast materiale som umiddelbart ble oppløst i 1:1 aceton/vann, ble avkjølt til 0 °C med et isbad og ble behandlet med natriumbikarbonat (0,840 g, 10,0 mmol) og deretter benzylklorformiat (0,938 g, 0,785 ml, 5,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten under N2 med gradvis forsvinning av kjølebadet. Etter totalt 16 t ble reaksjonsblandingen overført til en skilletrakt sammen med 100 ml diklormetan. Etter risting ble den organiske fase fraskilt, ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en uren olje. Kromatografi over silikagel og eluering med 9:1 heksan/etylacetat, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 1,68 g (76 %) av tittelforbindelsen som en gummi med MS(EI) 444 (M<+>).
Trinn 4: ( R)- r3- r4- T3- r( tert.- butyldimetylsilyl) oksvl- 3- metyl-l- azetidinyll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1-metanol
En løsning av N-(karbobenzyloksy)-4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl )oksy]-3-metyl-l-azetidinyl]-3-fluoranilin (1,60 g, 3,8 mmol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran under N2 ble avkjølt til -78 °C med et tørris/acetonbad og ble behandlet med n-butyllitium (2,40 ml av en 1,55 M løsning i heksan,
3,8 mmol) via sprøyte. Etter 5 min ved denne temperatur ble (R)-glysidylbutyrat (0,548 g, 0,538 ml, 3,8 mmol) tilsatt. Når tilsetningen var fullført, ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur under N2. Etter 2 t ved denne temperatur indikerte TLC-analyse (2:1 heksan/etylacetat) at Cbz-utgangsderivatet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble opp-løst i etylacetat, ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et urent produkt. Kromatografi over silikagel og eluering med 30 % etylacetat/diklormetan ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 1,10 g (71 %) av tittel-5-(hydroksymetyl)-oksazolidinonet som et hvitt, fast materiale med smp. 143,5-144,5 °C og MS(EI) 410 (M<+>).
Trinn 5: ( R)- T T3- T4- T3-[( tert.- butyldimetvlsilyl) oksvl- 3-metvl- l- azetidinyll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1metansulfonat
En løsning av (R)-[3-[4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl )oksy]-3-metyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metanol (1,00 g, 2,43 mmol) i 15 ml tørr diklormetan ble avkjølt til 0 °C med et isbad og ble behandlet med trietylamin (0,295 g, 0,406 ml, 2,92 mmol) og deretter metansulfonylklorid (0,321 g, 0,217 ml, 2,80 mmol) under N2. Etter 2 t ved 0 °C indikerte TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt sammen med ytterligere 75 ml diklormetan. Det organiske lag ble vasket med 0,5 N saltsyre, mettet, vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,03 g (94 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale med smp. 113-115 °C og MS(EI) 488 (N<T>).
Trinn 6: ( R)- T T3- T4- T3-\( tert.- butyldimetvlsilyl) oksv1- 3-metvl- l- azetidinyll- 3- fluorfenyll-2-okso-5-oksa-zolidinyllmetyl! azid
En løsning av (R)-[[3-[4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl )oksy]-3-metyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]metansulfonat (0,960 g, 2,10 mmol) i 20 ml tørr N,N-dimetylformamid under N2 ble behandlet med natriumazid (0,273 g, 4,2 mmol) ved omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70 °C i 3 t og ble deretter avkjølt til romtemperatur. TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) ved dette tidspunkt indikerte at reaksjonen var fullført. Løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp i 100 ml diklormetan og vann. Den organiske fase ble fraskilt, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,820 g (90 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale med smp. 127-128 °C og MS(EI) 435
(M<+>).
Trinn 7: ( S )- N- r T3- T4- T3-\( tert.- butyldimetvlsilyl) oksvl- 3-metyl- l- azetidinyll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En løsning av (R)-[[3-[4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl )oksy]-3-metyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]azid (0,750 g, 1,72 mmol) i 20 ml etylacetat ble avgasset ved gjentatt evakuering og fylling med N2. Løs-ningen ble deretter behandlet med 0,075 g 10 % palladium/- karbon under en N2-strøm. Atmosfæren ble erstattet med H2 (ballong) ved gjentatt evakuering og fylling og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur. TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) etter 6 t viste at reduksjonen var - fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 10 ml tørr diklormetan, ble avkjølt til 0 °C med et isbad og ble behandlet med pyridin (0,680 g, 0,696 ml,
8,60 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,263 g, 0,243 ml,
2,58 mmol). Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur under N2. Etter 3 t ble reaksjonsblandingen overført til en skilletrakt sammen med 100 ml diklormetan. Blandingen ble vasket med 10 % saltsyre, mettet, vandig natriumbikarbonat og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Radialkromatografi over silikagel og eluering med 3 % og deretter 5 % metanol/- kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner,
0,643 g (83 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale med smp. 137-138 °C og MS(EI) 451 (M<+>).
Trinn 8: ( S)- N-\ T3- f3- fluor- 4-( 3- hvdroksv- 3- metvl- 1- azetidinyl ) f enyll - 2- okso- 5- oksazolidinvnmetvn acetamid
En løsning av (S)-N-[[3-[4-[3-[(tert.-butyldimetylsilyl )oksy]-3-metyl-l-azetidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,550 g, 1,22 mmol) i 20 ml acetonitril i en polypropylenkolbe ble behandlet med 5 ml 40 % vandig hydrofluorsyre ved omgivende temperatur. Etter 16 t viste TLC-analyse (5 % metanol/kloroform) at avbeskyttelsen hovedsakelig var fullført. Reaksjonsblandingen ble overført til en erlenmeyerkolbe sammen med 150 ml diklormetan. Den om-rørte blanding ble forsiktig behandlet med mettet, vandig natriumkarbonat (300 ml, gassutvikling). Etter at gassut-viklingen avtok ble blandingen overført til en skilletrakt og fasene ble separert. Den vandige fase ble nøytralisert til pH 7 ved tilsetning av 6 N saltsyre og ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Radial-kromatograf! over silikagel og eluering med 5 % metanol/kloroform, ga etter konsentrering av egnede fraksjoner, 0,374 g (91 %) av det antibakterielle oksazolidinontittelmiddel som et hvitt, fast materiale med smp. 152-153 °C og MS(EI) 337 (M<+>).
Pyrrolidinon- fenvloksazolidinoneksempler:
Eksempel 8 ( S)- N- f r3- r4-( l- Aza- 5. 5- dimetvl- 4. 6- dioksabisyklo[ 3 . 3 . 01oktan-1- yl)- 3- fluorfenyl!- 2- okso- 5- oksazolidinynmetyl! acetamid 3- fluor- l- nitro- 4-( 2. 5- dihydropyrryl) benzen: En løsning av 2,30 g (14,47 mmol) 2,4-dinitrofluor-benzen og 5,04 g (28,93 mmol) dibasisk kaliumfosfat i 30 ml DMSO ble behandlet med 1,0 g (14,47 mmol) 3-pyrrolin, etterfulgt av oppvarming til 60 °C i 24 t. Løsningen ble avkjølt og ble fortynnet med 100 ml kloroform, etterfulgt av ekstraksjon med 5 x 75 ml vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et gult, fast materiale som ble omkrystallisert fra varm etylacetat-heksan under dannelse av 2,58 g (86 %) av tittelforbindelsen som gule prismer med smp. 132-134 °C. 3- fluor- l- nitro- 4-( cis- 3. 4- dihydroksypyrrolidinyl)-benzen: En løsning av 1,25 g (6,02 mmol) av den foregående forbindelse og 881 mg (7,52 mmol) N-metylmorfolin-N-oksid i 60 ml aceton og 13 ml vann ble behandlet med 4 ml av en 2,5 % osmiumtetroksidløsning i tert.-butylalkohol, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 24 t. Oppløsningen med 500 mg natriumbisulfitt, 2 g magnesol og 10 ml vann ble etterfulgt av omrøring i 20 min. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med aceton. Filtratet ble konsentrert i vakuum og ble fortynnet med 100 ml etylacetat og 150 ml vann. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat og de kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av et gult, fast materiale. Dette materialet ble omkrystallisert fra varm aceton-heksan under dannelse av 1,33 g (91 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale med smp. 151-153 °C. 1-( l- aza- 5. 5- dimetyl- 4, 6- dioksabisyklor3. 3. 01oktan~- l-yl)- 2- fluor- 4- nitrobenzen ( 3): En løsning av 1,27 g (5,24 mmol) av den foregående diol i 10 ml dimetylformamid ble behandlet med 1,09 g (1,3 ml, 10,49 mmol) 2,2-dimetoksypropan og noen få krystaller p-toluensulfonsyre, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 24 t. Løsningen ble fortynnet med 50 ml kloroform og ble ekstrahert med 5 x 30 ml vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 1,45 g (98 %) av tittelforbindelsen som et gult materiale som var tilstrekkelig rent for ytterligere bruk. En analytisk prøve ble erholdt ved omkrystallisering fra varm aceton-heksan, smp. 113-114 °C. l-( l- aza- 5, 5- dimetyl- 4. 6- dioksabisyklor3. 3. 01oktan- l-yl)-2-fluor-4-( fenylmetoksvkarbonyl) aminobenzen: En løsning av 1,45 g (5,14 mmol) av den foregående forbindelse i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 260 mg 10 % palladium på karbon, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 3 t. Reaksjonskaret ble spylt med nitrogen og ble behandlet med 20 ml mettet natriumbikarbonatløsning, etterfulgt av avkjøling til 0 'C og tilsetning av 1,75 g (1,47 ml, 10,27 mmol) benzylklorformiat. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og 50 ml vann og ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med etylacetat. Filtratlagene ble fraskilt og den organiske fase ble ekstrahert med 50 ml vann og 50 ml mettet natrium-kloridløsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et lyst purpurfarget, fast materiale som ble omkrystallisert fra varm etylacetat/heksan under dannelse av 1,56 g (79 %) av tittelforbindelsen som fine, hvite krystaller.
<X>H NMR (CDC13): 6 7,39, 7,25, 6,93, 6,67, 5,19, 4,80, 3,73, 2,97, 1,53, 1,37.
( R)- T3- T4-( l- aza- 5, 5- dimetyl- 4, 6- dioksabisyklo-T3. 3. 01oktan- l- yl)- 3- fluorfenyll - 2- okso- 5- oksazolidinyl1metanol ( 5): En løsning av 1,36 g (3,52 mmol) av Cbz-derivatet av den foregående forbindelse i 48 ml tetrahydrofuran ved -78 °C ble dråpevis behandlet med 2,41 ml (1,6 M, 3,87 mmol) n-butyllitium i heksan, etterfulgt av omrøring ved -78 "C i 30 min. Løsningen ble deretter behandlet med 558 mg (0,55 ml,
3,87 mmol) bar (R)-(+)-glycidiylbutyrat, etterfulgt av oppvarming til 0 "C i løpet av 30 min og deretter til omgivende
temperatur i 18 t. Løsningen ble deretter avkjølt til 0 'C og ble behandlet med 4 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning, etterfulgt av fortynning med 200 ml diklormetan og ekstraksjon med 2 x 50 ml vann og 50 ml mettet ammoniumkloridløsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et brunt, fast materiale som ble kromatografert over 80 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med 2 % (v/v) metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 840 mg av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (CDC13): 6 7,34, 7,06, 6,71, 4,80, 4,75, 4,01, 3,73, 3,67, 3,56, 2,95, 1,50, 1,36.
( S)- f r3- f4-( l- aza- 5, 5- dimetyl- 4, 6- dioksabisvklo-T3. 3. 01oktan- l- yl)- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1metansulfonat: En løsning av 791 mg (2,25 mmol) av den foregående alkohol og 283 mg (0,39 ml, 2,81 mmol) trietylamin i 11 ml diklormetan ved 0 °C ble behandlet med 296 mg (0,20 ml,
2,58 mmol) metansulfonylklorid, etterfulgt av omrøring ved 0 °C i 30 min. Blandingen ble oppvarmet til omgivende temperatur og ble fortynnet med 75 ml diklormetan, etterfulgt av ekstraksjon med 2 x 30 ml vann og med 30 ml mettet natrium-bikarbonatløsning. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga 810 mg (84 %) av tittelmesylatet som et off-hvitt, fast materiale som var tilstrekkelig rent for ytterligere bruk.
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,36, 7,07, 6,73, 4,90, 4,82, 4,48, 4,41, 4,10, 3,89, 3,77, 3,10, 3,02, 1,51, 1,37.
( S)- N- r T3- r4-( l- aza- 5, 5- dimetyl- 4, 6- dioksabisyklo-T3. 3. 01oktan- l- vl)- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid: En løsning av 810 mg (1,88 mmol) av det foregående mesylat i 8 ml 1:1 tetrahydrofuran-isopropylalkohol i et for-seglbart tykkvegget rør ble behandlet med 8 ml ammoniumhydroksid. Røret ble forseglet og oppvarmet til 100 °C i 22-t. Røret ble avkjølt og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske laget ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av 520 mg av et brunt, fast materiale som ble anvendt oppløst i 2 ml pyridin og ble
behandlet med 357 mg (0,33 ml, 3,50 mmol) eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 t. Løs-ningen ble fortynnet med 20 ml kloroform og ble ekstrahert med 4 x 20 ml vann. Det organiske lag ble tørket (Na2S04)) og konsentrert i vakuum og det erholdte, faste materiale ble omkrystallisert fra kloroform-heksan under dannelse av 350 mg (59 %) av tittelacetamidet som off-hvite nåler med smp.
195-7 °C.
Eksempel 9: ( S)- N- C C3- r4-( 3. 4- cis- dihydroksvpyrrolidinvl)- 3- fluorfenyl1- 2-okso- 5- oksazolidinvllmetyllacetamid ( 9): En løsning av 249 mg (0,63 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 8 i 2 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 2 ml 2 N saltsyreløsning, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble behandlet med 30 ml mettet natriumbikarbonat-løsning. blandingen ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat,
ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av 110 mg av et off-hvitt, fast materiale.
Dette materialet ble underkastet radialkromatografi på en 2 mm kromatotronplate og ble eluert med 7 % (v/v) metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 60 mg (28 %) av
titteldiolen som et hvitt, fast materiale med smp. 183-189 °C (dekomponering).
Eksempel 10
( S)- N- r T3- r4-( 3- hvdroksvpyrrolidinvl)- 3- fluorfenyl1- 2- okso- 5-oksazolidinyllmetyl1acetamid
i 3- fluor- 4-( 3- hydroksypvrrolidinyl) nitrobenzen:
Til en løsning av 1,82 g 3-pyrrolidinol og 3,0 g 3,4-difluornitrobenzen i 30 ml dimetylformamid ble det tilsatt 3,94 g kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur
over natten og ble deretter filtrert, etterfulgt av vasking
i med diklormetan. Det kombinerte filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble kromatografert over en silikagelkolonne og ble eluert med etylacetat/heksan med økning i innholdet av etylacetat (50 % til 60 %). De egnede fraksjoner ble samlet og konsentrert under redusert trykk
under dannelse av 4,83 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (CD3OD, 270 MHz), 6 0,85 (2 H, m), 2,25-2,57 (4 H, m), 3,26 (1 H, m), 5,47 (1 H, t, J= 8,6 Hz), 6,62 (1 H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 6,69 (1 H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz).
3- fluor- 4- r 3-( tert.- butvldimetylsilyloksy) pyrrolidinyl1nitrobenzen: En blanding av 4,83 g av den foregående forbindelse, 9,5 ml trietylamin og 2,79 g dimetylaminopyridin i 100 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 5,15 g tert.-butyldimetyl-silylklorid ved 0 °C og ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble filtrert og det uløselige materialet ble vasket med diklormetan. Det kombinerte filtrat ble vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble kromatografert over en silikagelkolonne og ble eluert med etylacetat/heksan (70/30). De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 6,45 g av tittelforbindelsen (11);
<X>H NMR (CDCI3), 6 0,09 (6 H, s), 0,88 (9 H, s), 2,02 (2 H, m), 3,42-3,78 (4 H, m), 4,52 (1 H, m), 6,53 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 7,87 (1 H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz).
3- fluor- 4- f 3-( tert.- butvldimetylsilyloksy) pyrrolidinyl1 anilin:
500 mg 10 % palladium på karbon ble tilsatt til en blanding av 5,0 g av den foregående forbindelse i et blandet løsningsmiddel av 20 ml diklormetan og 100 ml metanol. Blandingen ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 6 t, ble deretter filtrert og palladium på karbon ble vasket med metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 4,52 g av tittelforbindelsen; <X>H NMR (CDCI3), 6 0,08 (6 H, s), 0,88 (9 H, s), 1,87 (1 H, m), 2,11 (1 H, m), 3,05 (1 H, m), 3,29 (2 H, m), 3,56' (1 H, m), 4,48 (1 H, m), 6,38 (1 H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,44 (1 H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 6,61 (1 H, t, J = 8,9 Hz). l- benzyloksykarbonylamino- 4- T3-( tert.- butvldimetylsilyloksy ) pyrrolidinyll- 3- fluorbenzen: 3,0 ml benzylklorformiat ble tilsatt til en blanding av 4,52 g av den foregående forbindelse og 1,76 g natriumbikarbonat i 50 ml tetrahydrofuran ved 0 "C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter filtrert, etterfulgt av vasking med tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble underkastet en silikagelkolonneeluering med heksan/etylacetat (90/10). De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 4,40 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (CDC13), 6 0,08 (6 H, s), 0,88 (9 H, s), 1,87 (1 H, m), 2,11 (1 H, m), 3,05 (1 H, m), 3,29 (2 H, m), 3,56
(1 H, m), 4,48 (1 H, m), 5,18 (2 H, s), 6,59 (1 H, t, J =
8.9 Hz), 6,88 (1 H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 7,36 (5 H, m).
( S)- rr3- r4- T3-( tert.- butyldimetylsilvloksy) pyrro-lidinyll- 3- fluorfenyll1- 2- okso- 5- oksazolidinvn-metanol
En løsning av 4,40 g av den foregående forbindelse i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 °C under nitrogen og ble behandlet med 7,3 ml (1,6 M i heksan) av n-BuLi under omrøring i 5 min. Blandingen ble behandlet med 1,65 ml (R)-(+)-glysidylbutyrat og fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 ml mettet ammoniumsulfatløsning og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske lag ble kombinert og ble vasket med saltvann, ble tørket over natrium-sulf at og konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble kromatografert over en silikagelkolonne og ble eluert med heksan/etylacetat med økning i innholdet av etylacetat (50 % til 70 %). De egnede fraksjoner ble samlet og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,44 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (CDCI3), 6 0,08 (6 H, s), 0,88 (9 H, s), 1,91-2.10 (2 H, m), 3,18 (1 H, m), 3,39-3,48 (2 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,87-4,01 (3 H, m), 4,48 (1 H, m), 4,66
(1 H, m), 6,63 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 2,4, 14,6 Hz).
( S) - f f3- f 4- r 3-( tert.- butvldimetylsilyloksy) pyrro-lidinyll - 3- f luorfenyl! - 2- okso- 5- oksazolidinvl" l metyl] - metansulfonat
Til en løsning av 1,44 g av den foregående forbindelse i 10 ml pyridin ble det tilsatt 0,88 g p-toluensulfonylklorid ved 0 °C og under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 40 ml vann ble langsomt tilsatt til blandingen under omrøring og blandingen ble ytterligere omrørt ilt under dannelse av krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket ved 40 °C under redusert trykk over natten under dannelse av 1,96 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (CDC13), 6 0,09 (6 H, s), 0,88 (9 H, s), 1,90-2,08 (2 H, m), 2,46 (3 H, s), 3,21 (1 H, m), 3,40-3,49 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,81 (1 H, dd, J = 5,9, 8,9 Hz), 4,03 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,24 (2 H, m), 4,49 (1 H, m), 4,80 (1 H, m), 6,63 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,4, 14,6 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 7,8 Hz).
( S) - N- f r3- r4- T3-( tert.- butvldimetylsilyloksy) pyrrolidinyl]- 3- fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinyllmetyll-acetamid
En blanding av 1,96 g av den foregående forbindelse i 20 ml dimetylformamid ble behandlet med 455 mg natriumazid og ble oppvarmet til 60 °C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og bunnfallet ble vasket med diklormetan. De kombinerte filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble kromatografért over en silikagelkolonne og ble eluert med heksan/aceton (80/20). De egnede fraksjoner ble kombinert og ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,40 g av en forbindelse. En løsning av en forbindelse i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med 868 mg trifenylfosfin og ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Blandingen ble behandlet med 0,5 ml vann og ble omrørt ved 40 °C i 4 t og deretter ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og ble tørket ved azeotrop fordampning med toluen. Det erholdte residuum ble suspendert i 20 ml diklormetan og ble behandlet med 0,5 ml pyridin og 0,6 ml eddiksyreanhydrid ved 0 ° C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet en silikagelkolonneeluering med metanol/diklormetan med økning i innholdet av metanol (1 % til 3 %). De egnede fraksjoner ble samlet og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,502 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (CDC13), 6 0,08 (6 H, s), 0,88 (9 H, s), 1,89-2,09 (2 H, m), 2,02 (3 H, s), 3,18 (1 H, m), 3,36-3,67 (6 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 6,8, 8,9 Hz), 3,99 (1 H, t, J =
8,9 Hz), 4,48 (1 H, m), 4,76 (1 H, m), 6,20 (1 H, bred, NH), 6,61 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 2,4, 15,1 Hz).
( S)- N- f r3- r4-( 3- hvdroksypvrrolidinvl)- 3- fluorfenyll-2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En blanding av 1,50 g av den foregående forbindelse i 8 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med tetrabutylammoniumfluorid (6,7 ml; 1,0 M i tetrahydrofuran) ved 0 °C og fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring i 4 t. Blandingen ble behandlet med 50 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 30 ml diklormetan. Det forenede, organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet en silikagelkolonneeluering med aceton/heksan (80/20). De egnede fraksjoner ble kombinert og ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 0,77 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (DMS0-d6), 6 1,78-2,00 (2 H, m), 1,80 (3 H, s), 3,12 (1 H, m), 3,26-3,54 (5 H, m), 3,67 (1 H, dd, J = 6,8, 8,9 Hz), 4,04 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,34 (1 H, m), 4,68 (1 H, m), 4,91 (1 H, d, J = 4,1 Hz, OH), 6,72 (1 H, t, J = 9,7 Hz), 7,07 (1 H, dd, J = 2,4, 9,7 Hz), 7,38 (1 H, dd, J = 2,4, 16,2 Hz), 8,23 (1 H, t, J = 5,7 Hz, NH).
Eksempel 11
( S)- N-(( 3-( 3- fluor- 4-( 3- oksopyrrolidinyl) fenyl)- 2- okso- 5- oksa-
zolidinyl) metyl) acetamid
7- benzyl- 7- aza- l. 4- dioksaspiro( 4, 5) nonan
Til en suspensjon av 1,92 g l-N-benzyl-3-pyrrolidinon og 6,81 g etylenglykol i 70 ml benzen ble det tilsatt 1,93 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling med azeotrop fjerning av vann ved hjelp av en Dean-Stark-felle i 6 t. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen vasket med 3 x 50 ml mettet, vandig natriumbikarbonat. Vannlaget ble deretter ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,57 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (CDC13), 6 2,06 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,64
(2 H, s), 2,66 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,61 (2 H, s), 3,89 (4 H, m), 7,28 (5 H, m).
7- aza- l. 4- dioksaspiro( 4, 5) nonan
Palladiumhydroksid på karbon (20 %, 200 mg) ble tilsatt til en løsning av 1,57 g av den foregående forbindelse i et blandet løsningsmiddel av 10 ml diklormetan og 20 ml metanol. Blandingen ble omrørt under 3 kg/cm<2> hydrogen i 2 dager, ble deretter filtrert og palladiumhydroksid på karbon ble vasket med metanol og diklormetan. Det kombinerte filtrat ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,38 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (CDCI3), 6 2,17 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,35
(2 H, s), 3,52 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,99 (4 H, s).
4-( 7- aza- l. 4- dioksaspiro( 4. 5) nonan- 7- yl)- 3- fluor-nitrobenzen
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 9 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved å starte med 1,38 g av den foregående forbindelse, ble 1,50 g av tittelforbindelsen erholdt;
<X>H NMR (CDCI3), 6 2,18 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,67 -
(2 H, s), 3,72 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,02 (4 H, s), 6,53 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,88 (1 H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz).
4-( 7- aza- l, 4- dioksaspiro( 4, 5) nonan- 7- yl)- 3- fluor- 1-( fenylmetoksykarbonylamino) benzen
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 9 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved å starte med 1,49 g av den foregående forbindelse, ble 2,44 g av tittelforbindelsen erholdt;
<X>H NMR (CDC13), 6 2,16 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,41
(2 H, t, J - 6,8 Hz), 3,46 (2 H, s), 3,98 (4 H, s), 5,18 (2 H, s), 6,60 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 6,91 (1 H, dd, J = 2,4,
9,2 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 7,37 (5 H, m).
( R)-( 3-( 3- fluor- 4-( 7- aza- l, 4- dioksaspiro( 4, 5) nonan- 7-yl) fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metanol
En løsning av 2,44 g av den foregående forbindelse i 25 ml tørr dimetylformamid ble avkjølt til -78 °C under nitrogen og ble behandlet med 6,6 ml (1,0 M i tetrahydrofuran) litium-bis(trimetylsilyl)amid under omrøring i 5 min. Blandingen ble behandlet med 0,93 ml (R)-(-)-glysidylbutyrat og fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur over natten. Et lite overskudd av litium-bis(trimetylsilyl)amid ble ødelagt ved tilsetning av 5 ml vann. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og ble tørket ved azeotrop fordampning med toluen. Residuet ble suspendert i 100 ml diklormetan og det uløse-lige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det erholdte residuum ble deretter underkastet en silikagelkolonneeluering med heksan/- aceton (50/50). De egnede fraksjoner ble samlet og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,79 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (DMS0-d6), 6 2,07 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,35 (4 H, overlappet med signaler pga. løsningsmidlet), 3,50-3,69 (2 H, m), 3,78 (1 H, dd, J = 7,3, 9,2 Hz), 3,92 (4 H, s), 4,02 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 4,67 (1 H, m), 5,20 (1 H, t, J = 5,9 Hz, OH), 6,77 (1 H, t, J = 10,3 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,4,
10,3 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 2,4, 16,2 Hz).
( R)- N-(( 3-( 3- fluor- 4-( 7- aza- l. 4- dioksaspiro( 4, 5)-nonan- 7- yl) fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metyl) azid Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 9
og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved å starte med 1,78 g av den foregående forbindelse, ble 1,76 g av tittelforbindelsen erholdt;
<X>H NMR (CDCI3), 6 2,14 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,44
(3 H, s), 3,45 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,49 (2 H, s), 3,73-4,13 (2 H, m), 3,98 (4 H, s), 4,24 (2 H, m), 4,80 (1 H, m), 6,60
(1 H, t, J = 9,5 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,23
(1 H, dd, 2,4, 14,6 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 7,8 Hz).
( R)- N-(( 3-( 3- fluor- 4-( 7- aza- l. 4- dioksaspiro( 4, 5)-nonan- 7- vl) fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metyl) acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 9 og foreta ikke-kritiske variasjoner, ble 150 mg Lindlar-katalysator deretter tilsatt til en blanding av 1,45 g av den foregående forbindelse (17) i et blandet løsningsmiddel av 10 ml diklormetan og 40 ml metanol. Blandingen ble omrørt under et atmosfæretrykk av hydrogen i 2 dager, ble deretter filtrert og katalysatoren ble vasket med metanol og diklormetan. Det kombinerte filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble suspendert i 20 ml diklormetan og ble behandlet med 0,3 ml pyridin og 0,7 ml eddiksyreanhydrid ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonneeluering med metanol/diklormetan med økning i innholdet av metanol (2 % til 5 %). De egnede fraksjoner ble samlet og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 0,72 g av tittelforbindelsen;
<*>H NMR (CDCI3), 6 2,01 (3 H, s), 2,16 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,43 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2 H, s), 3,53-3,67 (2 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 6,8, 9,2 Hz), 3,98 (5 H, m), 4,75 (1 H, m), 6,27 (1 H, bred), 6,61 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 6,99
(1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 2,4, 15,1 Hz).
( S )- N-(( 3-( 3- fluor- 4-( 3- oksopyrrolidinvl) fenyl)- 2-okso- 5- oksazolidinyl) metyl) acetamid
En blanding av 610 mg av den foregående forbindelse i 12 ml aceton og 3,7 ml vann ble behandlet med 609 mg p-toluensulfonsyremonohydrat og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 t. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med 5 ml trietylamin og ble ekstrahert med 30 ml x 5 diklormetan. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble underkastet silikagelkolonneeluering med heksan/aceton (50/50). De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 390 mg av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (CDC13), 6 2,03 (3 H, s), 2,65 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,47-3,78 (7 H, m), 4,02 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 4,76 (1 H, m), 6,18 (1 H, t, J = 5,9 Hz, NH), 6,77 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 2,4, 15,1 Hz).
Eksempel 12
( S)- N-(( 3-( 3- fluor- 4-( 3-( fenylmetoksyacetylamino) pyrrolidinyl) fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metyl) acetamid Trinn 1: 3- fluor- l- nitro- 4-( 3- trifluoracetylamino) pyrro-lidinylbenzen
En løsning av 4,49 g (20,54 mmol) 3-(trifluoracetylamino )pyrrolidin-hydroklorid og 2,97 g (18,68 mmol) 3,4-difluornitrobenzen og 7,16 g (41,10 mmol) dibasisk kaliumfosfat i 87 ml DMSO ble oppvarmet til 90 °C i 18 t. Blandingen ble avkjølt og ble fortynnet med 300 ml etylacetat. Løsningen ble ekstrahert med 5 x 100 ml vann og ble tørket (Na2S04). Konsentrering i vakuum ga et gult, fast materiale som ble omkrystallisert fra varm etylacetat-heksan under dannelse av 5,0 g (84 %) av tittelproduktet som et gult, krystallinsk, fast materiale med smp. 165-167 °C.
Trinn 2: 3- fluor- l-( fenylmetoksykarbonyl) amino- 4-( 3- trifluoracetylamino ) pyrrolidinylbenzen
En løsning av 4,10 g (12,76 mmol) av nitroforbind-" eisen i 100 ml etylacetat ble behandlet med 500 mg 10 % palladium på karbon, etterfulgt av hydrogenering ved atmosfæretrykk i 4 t. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i 50 ml aceton og ble behandlet med 75 ml mettet NaHC03-løsning, etterfulgt av avkjøling til 0 °C og behandling med 4,36 g (3,64 ml, 25,53 mmol) benzylklorformiat. Løsningen ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble fortynnet med 200 ml etylacetat og ble ekstrahert med 2 x 50 ml vann, etterfulgt av tørking (Na2S04). Konsentrering i vakuum ga et beige, fast materiale som ble omkrystallisert fra varm etylacetat-heksan under dannelse av 4,41 g (81 %) av tittel-cbz-derivatet som bleke beige nåler med smp. 143-145 °C.
Trinn 3: 3- fluor- l-( fenylmetoksykarbonvl) amino- 4-( 3-( 1. 3- dimetylheksahydro- 2- okso- l, 35- triazin- 5- vl) pyrrolidinyl) benzen
En løsning av 1,86 g (4,37 mmol) av Cbz-derivatet i 36 ml THF ble behandlet med 50 ml 2 N NaOH-løsning, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskoking i 36 t. Løsningen ble av-kjølt og ble fortynnet med 50 ml vann, etterfulgt av ekstraksjon med 4 x 75 ml etylacetat. De kombinerte, organiske lag ble ekstrahert med mettet NaCl-løsning, etterfulgt av tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum. Den erholdte ravfargede olje ble oppløst i 20 ml dioksan og 40 ml toluen og den resulterende løsning ble behandlet med 385 mg (4,37 mmol) N,N'-dimetylurea og 5 ml 37 % vandig formaldehyd-løsning. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking inntil ca. 5 ml vann var blitt oppsamlet i en Dean-Stark-felle. Løsningen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert over 180 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med 2 % (v/v) metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 1,40 g (73 %) av tittelproduktet som fine, hvite krystaller med smp. 192-
194 °C.
Trinn 4: ( R)-( 3-( 3- fluor- 4-( 3-( 1. 3- dimetvlheksahydro- 2- okso-1. 3. 5- triazin- 5- yl) pyrrolidinyl) fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metanol
En løsning av 737 mg (1,67 mmol) av triazonet i 10 ml DMF ved -50 °C ble behandlet med 1,84 ml (1,84 mmol) litium-heksametyldisilazid i THF. Løsningen ble omrørt ved -50 °C i 5 min, etterfulgt av tilsetning av 265 mg (0,26 ml, 1,84 mmol)
(R)-(+)-glycidiylbutyrat. Løsningen ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble konsentrert i vakuum (ca. 0,3 mmHg) og residuet ble kromatografert over 36 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med 3 % (v/v) metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 400 mg (59 %) av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (CDC13): 6 7,36, 7,05, 6,65, 4,72, 4,27, 4,18, 3,95, 3,77, 3,46, 2,88, 2,17, 1,94.
Trinn 5: ( R)-( 3-( 3- fluor- 4-( 3-( 1. 3- dimetvlheksahvdro- 2- okso-1. 3. 5- triazin- 5- vl) pyrrolidinyl) fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metansulfonat
En løsning av 395 mg (0,97 mmol) av oksazolidinonet og 146 mg (0,20 ml, 1,45 mmol) trietylamin i 5 ml diklormetan ved 0 "C ble behandlet med 471 mg (0,32 ml) metansulfonylklorid. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur. Løsningen ble behandlet med vann og det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av 460 mg (98 %) av tittelproduktet som et off-hvitt, fast materiale egnet for anvendelse i neste trinn.
<X>H NMR (CDCI3): 6 7,33, 7,03, 6,63, 4,89, 4,45, 4,27, 4,18, 4,12, 3,89, 3,76, 3,55, 3,47, 3,38, 3,10, 2,88, 2,16, 2,08, 1,92.
Trinn 6: ( S)- N-(( 3-( 3- fluor- 4-( 3-( fenylmetoksvacetylamino)-pyrrolidinyl) fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metyl)-acetamid
En løsning av 460 mg (0,97 mmol) av mesylatet i 15 ml isopropylalkohol og 15 ml ammoniumhydroksid i et forseglet rør ble oppvarmet til 100 °C i 18 t. Blandingen ble avkjølt og ble fortynnet med vann, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 4 ml pyridin og ble behandlet med 0,5 ml eddiksyreanhydrid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble oppløst i kloroform og ekstrahert med vann. det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av 472 mg av acetamidderivatet som ble direkte oppløst i 4 ml 1 N HCl-løsning, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble oppløst i 4 ml aceton og ble behandlet med 2 ml mettet NaHC03-løsning, etterfulgt av behandling med 217 mg (0,14 ml, 1,18 mmol) benzyloksyacetylklorid, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur ilt. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble kromatografert over 25 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med 2 % (v/v) metanol i diklormetan og deretter med 3 % (v/v) metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 189 mg (40 %) av benzyloksyacetamid-derivatproduktet som et hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (CDC13): 6 7,33, 7,02, 6,81, 6,68, 6,08, 4,75, 4,60, 4,01, 3,71, 3,61, 3,34, 2,32, 2,02, 1,91.
Eksempel 13
( S)- N-(( 3-( 3- fluor- 4-( 3-( hydroksvacetvlamino) pyrrolidinyl) - fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metyl) acetamid
Ved å fortsette fra prosedyren ifølge eksempel 12, trinn 6, ble en løsning av 189 mg (0,39 mmol.) av benzyloksy-acetamidet i 5 ml metanol og 5 ml THF behandlet med 200 mg 10 % palladium på karbon, etterfulgt av hydrogenering ved atmosfæretrykk ilt. Løsningen ble fortynnet med metanol og ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kromatografert over 10 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med 7 % (v/v) metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 95 mg (62 %) av hydroksyacetamidderivatproduktet som et lyserødt, fast materiale.
<*>H NMR (CDCI3): 6 7,41, 7,10, 6,78, 4,77, 4,53, 4,10, 4,00, 3,77, 3,57, 3,32, 2,30, 1,99, 1,98.
Eksempel 14
( S)- N- f f3- fluor- 4-( cis- 3-( metoksykarbonylamino)- 4- metylpyrro-lidinyl) fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvl1metyl] acetamid Trinn 1: cis- 3-( 1, 1- dimetyletoksykarbonylamino)- 4- metyl-pyrrolidin
En løsning av 1,5 g (5,2 mmol) cis-l-fenylmetyl-3-(1,1-dimetyletoksykarbonylamino)-4-metylpyrrolidin (jf. US 4 753 953) i 50 ml metanol ble behandlet med 200 mg Pd(0H)2/C, etterfulgt av hydrogenering under 1 atmosfære H2 i 3,5 t. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en fargeløs olje som ble anvendt direkte i neste trinn.
<X>H NMR (CD30D) 6 4,85, 4,03, 3,14, 3,05, 2,66, 2,45, 2,23, 1,46, 0,95.
Trinn 2: 3- fluor- l- nitro- 4- I" cis- 3-( 1, 1- dimetvletoksykarbonyl-amino)- 4- metylpvrrolidinyllbenzen
En løsning av den ovenfor erholdte forbindelse og 1,8 g (10,3 mmol) dibasisk kaliumfosfat i 40 ml DMSO ble oppvarmet til 90 °C i 18 t. Blandingen ble avkjølt og ble fortynnet med 125 ml etylacetat, etterfulgt av ekstraksjon med 4 x 75 ml vann. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,75 g av et gult, fast materiale som var tilstrekkelig rent for ytterligere bruk.
MS (EI) m/z 339 (M+), 339, 282, 266, 223, 222, 208, 207, 154, 70, 57.
Trinn 3: 3- f luor- l- nitro- |" cis- 3-( 1. 3- dimetylheksahydro- 2- okso-1. 3. 5- triazin- 5- yl)- 4- metylpyrrolidinyn benzen
En løsning av 1,75 g (5,17 mmol) av den foregående forbindelse i 50 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 t. Løsningen ble konsentrert i vakuum og den erholdte rødbrune olje ble oppløst i etylacetat og ble forsiktig ekstrahert fire ganger med mettet NaHC03-løsning. De kombinerte, vandige lag ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 90 ml toluen og 45 ml dioksan og ble behandlet med 1,12 g (12,7 mmol) N,N'-dimetylurea og 35 ml vandig formaldehyd, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskoking i 2,5 t. Blandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert over 200 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med 1-2 % (v/v) metanol i kloroform. Disse prosedyrer ga 3,65 g (86 %) av det ønskede produkt som et oljeaktig, gult, fast materiale.
MS (EI) m/z 351 (M+), 223, 222, 221, 208, 207, 182, 169, 154, 130, 113.
Trinn 4: 3- fluor- l-( fenvlmetoksykarbonyl) amino- rcis- 3-( 1, 3-dimetylheksahydro- 2- okso- l, 3. 5- triazin- 5- yl)- 4- metyl-pyrrolidinyl1benzen
En løsning av 1,82 g (5,17 mmol) av den foregående forbindelse i 200 ml THF ble behandlet med 750 mg 10 % palladium på karbon, etterfulgt av hydrogenering under 3,2 kg/cm<2 >hydrogentrykk i 3 t. Blandingen ble avkjølt til -20 °C, etterfulgt av tilsetning av 30 ml mettet NaHC03-løsning. Blandingen ble deretter behandlet med 1,10 g (0,92 ml, 6,46 mmol) benzylklorformiat, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med metanol og diklormetan. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i diklormetan og ble vasket med 3 x 30 ml vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et purpurfarget skum som ble kromatografert over 125 g 230-300 mesh silikagel og ble eluert med 1-5 % metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 1,74 g (74 %) av tittelforbindelsen som et stivt skum.
<X>H NMR (CDC13) 6 7,34, 6,92, 6,53, 5,18, 4,19, 4,13, 3,69, 3,58, 3,52, 3,41, 3,15, 2,86, 2,37, 1,05.
Trinn 5: ( R)-( 3-( 3- fluor- 4-( cis- 3-( 1. 3- dimetylheksahydro- 2-okso- 1, 3, 5- triazin- 5- yl)- 4- metylpyrrolidinyl) fenyl)-2- okso- 5- oksazolidinyl) metanol
En løsning av 860 mg (1,89 mmol) av den foregående forbindelse i 25 ml THF ved -78 °C ble behandlet med 1,3 ml (2,08 mmol) n-butyllitium i heksan, etterfulgt av oppvarming til -50 °C. Etter omrøring ved -50 °C i 20 min ble 286 mg (0,28 ml, 1,98 mmol) (R)-(-)-glycidiylbutyrat tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 0 °C i 30 min og deretter til omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble behandlet med mettet NH4Cl-løsning og ble fortynnet med etylacetat og ble deretter ekstrahert 3 ganger med vann. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av en brun - olje. Dette materialet ble kromatografert over 40 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 512 mg (64 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, stivt skum.
<X>H NMR (CDCI3) 6 7,35, 7,03, 6,60, 4,72, 4,22, 4,14, 3,94, 3,75, 3,70, 3,60, 3,54, 3,43, 3,18, 2,87, 2,39, 1,05.
Trinn 6: ( R)-( 3-( 3- fluor- 4-( cis- 3-( 1. 3- dimetylheksahydro- 2-okso- 1. 3. 5- triazin- 5- yl)- 4- metylpyrrolidinyl) fenyl)-2- okso- 5- oksazolidinyl) metansulfonyloksymetan
En løsning av 1 g (2,37 mmol) av den foregående forbindelse og 480 mg (0,66 ml, 4,74 mmol) trietylamin i 15 ml diklormetan ved 0 °C ble behandlet med 407 mg (0,28 ml,
3,56 mmol) metansulfonylklorid. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 1,5 t, etterfulgt av oppvarming, fortynning med diklormetan og ekstraksjon 3 ganger med vann. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen .
<*>H NMR (CDCI3) 6 7,45, 7,02, 6,92, 4,92, 4,50 (1 H), 4,43, 4,23, 4,17, 3,91, 3,83, 3,65, 3,50, 3,29, 3,11, 2,89, 2,48, 1,12.
Trinn 7: ( S)-( N)-(( 3- fluor- 4-( cis- 3-( 1. 3- dimetylheksahydro- 2-okso- 1, 3. 5- triazin- 5- yl)- 4- metylpyrrolidinyl) fenyl)-2- okso- 5- oksazolidinyl) metyl) acetamid
En løsning av det foregående mesylat i 6 ml THF og
6 ml isopropylalkohol ble behandlet med 6 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Blandingen ble oppvarmet til 100 °C i et forseglet rør i 48 t. Blandingen ble avkjølt og ble fortynnet med etylacetat og vann. blandingen ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Blandingen ble behandlet med mettet NaCl-løsning og ble deretter ekstrahert 3 ganger med kloroform. De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 15 ml pyridin og ble avkjølt til 0 °C. Løsningen ble behandlet med 0,5 ml eddiksyreanhydrid, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 20 t. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble kromatografert over 75 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 934 mg (85 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, stivt skum.
MS (FAB) m/z 463 (M+H), 464, 463, 462, 461, 364, 363, 361, 333, 101, 44.
Trinn 8: ( S)-( N)-(( 3- fluor- 4-( cis- 3- amino- 4- metylpyrro-lidinyl) fenyl)- 2- okso- 5- oksazolidinyl) metvl) acetamid
En løsning av 875 mg (1,89 mmol) av den foregående forbindelse i 5 ml 2 N HCl-løsning ble omrørt ved omgivende temperatur i 20 t. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble tørket ved azeotrop behandling med toluen. Disse prosedyrer ga 662 mg (ca. 100 %) av tittelforbindelsen som et ravfarget, stivt skum.
MS (FAB) m/z 351 (M+H), 427, 352, 351, 350, 349, 255, 123, 101, 89, 44.
HRMS (FAB) beregnet for C17H23FN403+H1 351,1832, funnet 351,1840.
Trinn 9: ( S)-( N)- l \ 3- fluor- 4-( cis- 3-( metoksykarbonylamino)- 4-metylpyrrolidinyl) fenvll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1-metyl1acetamid
En løsning av 150 mg (0,43 mmol) av den foregående forbindelse i 6 ml aceton og 3 ml vann ble behandlet med 108 mg (1,29 mmol) NaHC03 og ble avkjølt til 0 °C. Løsningen ble deretter behandlet med 89 mg (73 ul, 0,95 mmol) metylklorformiat. Løsningen ble deretter fortynnet med etylacetat og ble ekstrahert 3 ganger med vann. Tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ga et hvitt, fast materiale som ble underkastet radialkromatografi på en 2 mm kromatotronplate og ble eluert med metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 155 mg (53 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
MS (EI) m/z 408 (M+), 409, 408, 364, 334, 333, 318, 289, 276, 215, 56.
Eksempel 15
( S)-( N)- r T3- fluor- 4-( cis- 3-( hydroksyacetvlamino)-4-metyl-pyrrolidinvl) fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvnmetyllacetamid Trinn 1: ( S)-( N) -[[ 3 - f luor- 4-( cis- 3-( fenylmetoksyacetylamino)-4- metylpyrrolidinyl) fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvll-metyl1acetamid
En løsning av 300 mg (0,90 mmol) av aminet (eksempel 14, trinn 8) i 14 ml aceton og 7 ml vann ble behandlet med 302 mg (3,60 mmol) NaHC03 og ble avkjølt til 0 °C. Løsningen ble deretter behandlet med 414 mg (0,35 ml, 2,25 mmol) benzyloksyacetylklorid, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 72 t. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vann og det organiske lag ble ekstrahert 3 ganger med vann. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av en brun olje. Dette materialet ble kromatografert over 30 g 230-400 mesh silikagel og ble eluert med metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 132 mg (30 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (CDC13) 6 7,57, 7,36, 7,03, 5,98, 4,77, 4,67, 4,63, 4,04, 3,74, 3,70, 3,63, 3,55, 3,45, 3,38, 2,71, 2,03, 1,07.
Trinn 2: ( S)-( N)-[\ 3- fluor- 4-( cis- 3-( hydroksyacetylamino)-4-metylpyrrolidinyl ) fenvl"}- 2- okso- 5- oksazolidinyl1 - metyl1acetamid
En løsning av 107 mg (0,21 mmol) av den foregående forbindelse i 25 ml metanol ble behandlet med 100 mg 10 % palladium på karbon, etterfulgt av hydrogenering ved én atmosfære i 72 t. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble underkastet radialkromatografi på en 2 mm kromatotronplate og ble eluert med metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 24 mg (8 %) av tittelforbindelsen som et lyst beige, fast materiale.
MS (EI) m/z 408 (M+), 408, 334, 333, 318, 289, 215, 70, 57, 56, 55.
Eksempel 16
( S)-( N)- r T3- fluor- 4-( cis- 3-( metansulfonylamino)- 4- metyl-pyrrolidinyl) f enyll - 2- okso- 5- oksazolidinvn metyl 1 acetamid
En oppslemming av 200 mg (0,57 mmol) av aminet (eksempel 14, trinn 8) i 10 ml diklormetan ble behandlet med 144 mg (0,20 ml, 1,43 mmol) trietylamin, etterfulgt av avkjøl-ing av den resulterende løsning til 0 °C. Blandingen ble behandlet med 83 mg (56 ul, 0,73 mmol) metansulfonylklorid, etterfulgt av oppvarming til omgivende temperatur i 18 t. Blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat, etterfulgt av ekstraksjon med 3 x 30 ml vann. Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum under dannelse av et off-hvitt, fast materiale som ble underkastet radialkromatografi på en 2 mm kromatotronplate og ble eluert med metanol i diklormetan. Disse prosedyrer ga 11 mg (45 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
MS (EI) m/z 428 (M+), 429, 428, 384, 300, 280, 238, 236, 177, 70, 56.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved strukturformel I: eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: Q er valgt fra strukturene i, ii, iv og v: R<1> er (a) H, (b) OR<7>, (d) NR<8>R<9>, (i) NHO^-C^alkyl), hver R<2> er uavhengig valgt fra (a) H, (b) OH, (c) OR, hvor R er C^Cg-alkyl, R<4> er uavhengig H, F eller Cl; R<5> er (b) Ci-Ce-alkyl, R<6> er (a) 0, R<7> er (a) H, (b) q-Ca-alkyl, R<8> og R<9> er uavhengig valgt fra: (a) Ci-Ce-alkylsulfonyl, (b) Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med én eller flere av følgende: F, Cl, (c) C1-C8-acyl eventuelt substituert med én eller flere av følgende: hydroksy, C^Ca-alkoksy eller benzyloksy, n er 0 eller 1 og m er 2 eller 3.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er struktur (i).
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er struktur (ii).
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er struktur (iv).
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er struktur (v).
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hver R<4> er fluor.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at én R<4> er fluor og den andre er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> er hydrogen eller-metyl.
9. Anvendelse av en forbindelse av strukturformel I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament som er anvend- bart ved behandling av mikrobielle infeksjoner i varmblodige dyr, innbefattende mennesker, ved administrering til en pasient av en farmasøytisk effektiv mengde av forbindelsen.
NO971946A 1994-10-26 1997-04-25 Fenyloksazolidinon-antimikrobielle midler NO309478B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32971794A 1994-10-26 1994-10-26
PCT/US1995/010992 WO1996013502A1 (en) 1994-10-26 1995-09-12 Phenyloxazolidinone antimicrobials

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO971946D0 NO971946D0 (no) 1997-04-25
NO971946L NO971946L (no) 1997-06-25
NO309478B1 true NO309478B1 (no) 2001-02-05

Family

ID=23286694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO971946A NO309478B1 (no) 1994-10-26 1997-04-25 Fenyloksazolidinon-antimikrobielle midler

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0788498B1 (no)
JP (1) JP3933198B2 (no)
KR (1) KR100383403B1 (no)
CN (1) CN1068325C (no)
AT (1) ATE204277T1 (no)
AU (1) AU694271B2 (no)
BR (1) BR9509136A (no)
CA (1) CA2200433C (no)
CZ (1) CZ291847B6 (no)
DE (1) DE69522234T2 (no)
DK (1) DK0788498T3 (no)
ES (1) ES2162941T3 (no)
FI (1) FI971774A0 (no)
HU (1) HU224044B1 (no)
NO (1) NO309478B1 (no)
NZ (1) NZ293741A (no)
PL (1) PL183512B1 (no)
PT (1) PT788498E (no)
RU (1) RU2134692C1 (no)
SI (1) SI0788498T1 (no)
SK (1) SK282869B6 (no)
WO (1) WO1996013502A1 (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2214546T3 (es) * 1995-09-15 2004-09-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY N-oxidos de aminoariloxazolidinona.
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1167701C (zh) * 1996-04-11 2004-09-22 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备噁唑烷酮胺的方法
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
EP1049682A1 (en) 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
NZ506292A (en) * 1998-02-13 2003-05-30 Upjohn Co Substituted aminophenyl isoxazoline methylamide derivatives useful as antimicrobials
IL140084A0 (en) 1998-06-05 2002-02-10 Astra Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
DE19919708A1 (de) * 1999-04-30 2001-03-01 Univ Stuttgart Stufenweise Alkylierung von polymeren Aminen
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2802091A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de paraphenylenediamine a groupement azetidinyle
DE60118241T2 (de) 2000-10-17 2006-12-28 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU52403A (sh) * 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
JP2004518724A (ja) * 2001-02-07 2004-06-24 オーソーマクニール ファーマシューティカル， インコーポレイテッド ピリドアリールフェニル・オキサゾリジノン抗菌剤、および関連の組成物および方法
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
US6914058B2 (en) * 2002-01-18 2005-07-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Antibacterial compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
WO2004007488A2 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Wockhardt Limited Antimicrobial oxazolidinones, process of their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AU2003272071A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Wockhardt Limited Antibacterial substituted cyanomethyl (ene) piperidinophenyl oxazolidinones, process or their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP1539745B1 (en) 2002-08-12 2006-03-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
US7141570B2 (en) 2002-11-21 2006-11-28 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
FR2862969A1 (fr) * 2003-11-28 2005-06-03 Oreal Procede de preparation de derives paraphenylenediamine a groupement pyrrolidinyle, substitue par un radical azote, et composes intermediaires
WO2007004049A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
JP2009500389A (ja) * 2005-07-06 2009-01-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗菌剤としてのアゼチジンおよびシクロブタンを含むオキサゾリジノンカルボキサミド
CN101754685B (zh) * 2007-07-24 2015-09-16 陶氏环球技术公司 用于降低和抑制水基流体和与它们一起使用的系统中微生物浓度增加的方法和制剂
WO2009015089A2 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Dow Global Technologies Inc. Methods of and formulations for reducing and inhibiting the growth of the concentration of microbes in water-based fluids and systems used with them
EP2141162A1 (en) 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
EP2141161A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-cyanopyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
CN101798302B (zh) * 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
EP2635589A1 (en) 2010-11-03 2013-09-11 Wockhardt Limited Process for the preparation of phosphoric acid mono- (l-{4- [(s) -5- (acetylaminomethyl) - 2 - oxo - oxazolidin- 3 - yl]- 2, 6 - difluorophenyl} - 4 -methoxymethylpiperidin- 4 - yl) ester
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES533097A0 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1317594C (en) * 1987-10-21 1993-05-11 Chung-Ho Park Aminomethyloxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0609905B1 (en) * 1988-09-15 2001-06-06 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
BR9509136A (pt) 1998-07-21
PL183512B1 (pl) 2002-06-28
CN1162312A (zh) 1997-10-15
HU224044B1 (hu) 2005-05-30
JP3933198B2 (ja) 2007-06-20
CA2200433C (en) 2006-02-07
SI0788498T1 (en) 2001-12-31
RU2134692C1 (ru) 1999-08-20
DE69522234D1 (de) 2001-09-20
WO1996013502A1 (en) 1996-05-09
JPH10508017A (ja) 1998-08-04
CN1068325C (zh) 2001-07-11
CZ291847B6 (cs) 2003-06-18
FI971774A (fi) 1997-04-25
EP0788498B1 (en) 2001-08-16
NZ293741A (en) 1998-06-26
ES2162941T3 (es) 2002-01-16
FI971774A0 (fi) 1997-04-25
NO971946L (no) 1997-06-25
PL319873A1 (en) 1997-09-01
AU3625495A (en) 1996-05-23
NO971946D0 (no) 1997-04-25
CA2200433A1 (en) 1996-05-09
SK49497A3 (en) 1998-01-14
SK282869B6 (sk) 2003-01-09
AU694271B2 (en) 1998-07-16
ATE204277T1 (de) 2001-09-15
KR100383403B1 (ko) 2004-05-31
EP0788498A1 (en) 1997-08-13
DE69522234T2 (de) 2002-05-16
HUT77602A (hu) 1998-06-29
DK0788498T3 (da) 2001-11-05
KR970707123A (ko) 1997-12-01
PT788498E (pt) 2002-02-28
CZ121797A3 (en) 1997-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309478B1 (no) Fenyloksazolidinon-antimikrobielle midler
NO311298B1 (no) Spirosykliske og bisykliske diazinyl- og karbazinyloksazolidinoner
RU2128660C1 (ru) Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций
KR100301269B1 (ko) 치환된옥사진및티아진옥사졸리디논항균물질
RU2154645C2 (ru) Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов
WO2016141003A1 (en) Processes and intermediates for the preparation of pimavanserin
SK74695A3 (en) Antibacterial tropone-substituted oxazolidinones
US5883093A (en) Phenyloxazolidinone antimicrobials
US5475116A (en) Aza bicyclo[3,1,0]hexane intermediates useful in the synthesis of quinolones
CA2614105A1 (en) Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
NZ508558A (en) Chemical synthesis of morpholine derivatives
KR100307211B1 (ko) 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
KR100467309B1 (ko) 옥사졸리디논유도체및그의제조방법및항균제조성물
CN110642866A (zh) 二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法和应用
WO2011111971A2 (ko) (ｒ)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1ｈ)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법
KR100463111B1 (ko) 신규한옥사졸리디논유도체및제조방법및그를함유하는항균제조성물
KR100530016B1 (ko) 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물
CN110894186B (zh) 匹莫范色林及其中间体的制备方法
Madhusudhan et al. One-pot synthesis of 1-[(2-oxooxazolidin-5-yl) methyl] ureas and carbamates from 5-azidomethyl-2-oxazolidinone
JPH11193284A (ja) 含硫黄二環式複素環誘導体の製造方法