SK1402003A3 - Oxazolidinone derivatives as antimicrobials - Google Patents

Oxazolidinone derivatives as antimicrobials Download PDF

Info

Publication number
SK1402003A3
SK1402003A3 SK140-2003A SK1402003A SK1402003A3 SK 1402003 A3 SK1402003 A3 SK 1402003A3 SK 1402003 A SK1402003 A SK 1402003A SK 1402003 A3 SK1402003 A3 SK 1402003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
acetamide
oxo
fluoro
oxazolidinyl
Prior art date
Application number
SK140-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Anita Mehta
Sudershan K Arora
Biswajit Das
Abhijit Ray
Sonali Rudra
Ashok Rattan
Original Assignee
Ranbaxy Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Lab Ltd filed Critical Ranbaxy Lab Ltd
Publication of SK1402003A3 publication Critical patent/SK1402003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oxazolidinónové deriváty ako antimikrobiálne látky
Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých substituovaných fenyloxazolidinónov a spôsobu ich syntézy. Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeniny podľa vynálezu ako antimikrobiálne látky. Zlúčeniny sú využiteľné ako antimikrobiálne látky, účinné proti mnohým ľudským a zvieracím patogénom, vrátane gram-pozitívnych aerobných baktérií, ako napríklad mnohonásobne rezistentným stafylokokom, streptokokom a enterokokom, rovnako ako anaerobným mikroorganizmom, ako napríklad Bacterioides spp. A Clostridia spp. A „acid fast“ organizmy (organizmy neofarbiteľné kyselinou), ako napríklad Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium a Mycobacterium spp..
Doterajší stav techniky
Zvýšenie, antibakteriálnej rezistencie pri Gram pozitívnych baktérií predstavovalo pri liečbe veľký problém. Encoccus, hoci bežne nevirulentný, v spojení s rezistenciou voči Vankomycínu spôsoboval významnú úmrtnosť, približne 40 %. Staphylococcus aureus, bežný patogén pooperačných rán, bol rezistentný k penicilínu vďaka tvorbe penicilinázy. Rezistencia bola prekonaná vývojom rôznych penicilináz so stabilným β laktámovým kruhom. Patogén však reagoval syntézou modifikovaných cieľových 2‘ proteínov penicilínu vedúcich ku zníženej afinite pre β laktámové antibiotiká a fenotypom známym ako meticilín rezistantný Staphylococcus aureus (MRSA). Tieto kmene, donedávna reagujúce na Vancomycín, sa napriek svojim rôznym nedostatkom stali vhodným liečivom proti infekciám MRSA. Streptococcus pneumoniae je hlavným patogénom vyvolávajúcim pneumóniu, sinuzitídu a meningitídu. Až donedávna reagoval veľmi citlivo na penicilín. Nedávno však boli z celého sveta uvádzané rôzne kmene 2‘ PBP s rôznou citlivosťou na penicilín.
Oxazolidinóny sú novou triedou syntetických antimikrobiálnych látok, ktoré usmrcujú gram-pozitívne patogény inhibíciou veľmi raného stavu proteínovej syntézy. Oxazolidinóny inhibujú tvorbu začiatočného ribozomálneho komplexu zahŕňajúceho ribozómy 30S a 50S a zabraňujú tak začatiu tvorby komplexu. Pre tento nový mechanizmus pôsobenia sú tieto zlúčeniny aktívne proti patogénovej rezistencii oproti iným klinicky využívaným antibiotikám.
Patentová prihláška WO 93/23384 uvádza fenyloxazolidinóny obsahujúce substituovanú diazínovú skupinu a ich použitie ako antibakteriálne látky.
-2Patentová prihláška W093/09103 uvádza aryl a heteroaryl-, fenyl- fenyloxazolidinóny využiteľné ako antibakteriálne látky.
Patentová prihláška WO93/02744 uvádza 5~indolinyl-5B-amidometyI-oxazolidinóny, 3-(spojené substituované cykly)fenyl-5B-amidometyloxazolidinóny využiteľné ako antibakteriálne látky.
Európska patentová publikácia 352 781 uvádza fenyl a pyridyl substituované fenyloxazolidinóny.
Európska patentová prihláška 312 000 uvádza fenylmetyl a pyridinylmetyl substituované fenyloxazolidinóny.
USA patent č. 5254577 uvádza heteroaromatické cykly obsahujúce dusík pripojené k fenyloxazolidinónu.
USA patenty č. 5547950 a 5700799 uvádzajú fenylpiperazinyl oxazolidinóny.
Iné odkazy uvádzajú rôzne fenylpiperazinyl oxazolidinóny vrátane USA patentu č. 4801600 a 4921869; Gregory W.A., a kol., J.Med.Chem., 32, 01673-81 (1989); Gregory W.A., a kol., J.Med.Chem., 33, 2569-78 (1990); Wang C„ a kol., Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); Brittelli, a kol., J.Med.Chem., 35, 1156 (1992); a Bio-organic and Medicinal Chemistry Letters, 9, str. 2679-2684, 1999.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je syntéza, identifikácia a charakteristika oxazolidinových molekúl, ktoré majú dobrú aktivitu proti mnohonásobne rezistantným gram-pozitívnym patogénom, ako napríklad MRSA, VRE, a PRSP. Niektoré z týchto molekúl sú aktívne proti kmeňom MDR-TB a MAI, zatiaľ čo iné sú významne aktívne proti dôležitým anaerobným baktériám.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú podobné svojou štruktúrou substituovaného fenyloxazolidinového kruhu zlúčeninám vo vyššie uvedených publikáciách s tým rozdielom, že zlúčeniny podľa vynálezu majú diazínovú skupinu pripojenú k štruktúre, že zlúčeniny podľa vynálezu majú diazínovú skupinu pripojenú k fenyloxazolidinónu, ktorý je ďalej substituovaný heterocyklickým, arylovým, substituovaným arylovým a heteroaromatickým kruhom, preto sú zlúčeniny jedinečné a majú vynikajúcu antibakteriálnu aktivitu.
Ďalšou úlohou vynálezu je spôsob výroby nových fenyloxazolidinových derivátov, ktoré vykazujú významne vyššiu antimikrobiálnu aktivitu, než dostupné výsledky existujúcich zlúčenín proti mnohonásobne rezistantným gram-pozitívnym patogénom, ako napríklad
-3 MRSA, VRE a PRSP proti kmeňom MDR-TB a MAI za účelom ochrany a účinnej liečby bakteriálnych infekcií. Za účelom dosiahnutia vyššie uvedených úloh podľa vynálezu sú ďalej uvedené uskutočnenia a podrobný opis, uvedený je tiež spôsob syntézy nových fenyloxazolidinových derivátov charakterizovaných všeobecným vzorcom I.
kde
T je päť až šesť členný heterocyklický kruh, aryl, substituovaný aryl, viažuci sa ku kruhu C ramienkom w, výhodné formy T sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej aryl a päťčlenný heteroaryl, ktorý je ďalej substituovaný skupinou predstavujúcou R, kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CN, COR5, COOR5, N(Ré,R7,), CON(R<5,R7,), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHRg, -CH=N-ORio, -C=CH-R5, kde R5 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, voliteľne substituovaný alkyl C1-C12, alkyl, alkyl C3-C12, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, R^a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, voliteľne substituovaný Ci-Ci2, alkyl, C3 C12 cykloalkyl, Ci - Cóalkoxy, Rs a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, C5 Côalkyl, F, Cl, Br, Ci-Ci2alkyl substituovaný jedným alebo viac F, Cl, Br, I, OR5, SR4, (NR^R?), kde R5 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, C1-C12 alkyl, C3- C12 cykloalkyl, Ci- ! Côalkoxy, Ci-Cé alkyl substituovaný jedným alebo viac F, Cl, Br, I alebo OH a R$a R7 sú zhodné s uvedenými vyššie, R5 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, voliteľne substituovaný C5-C12 alkyl, C1-C12 alkyl, C3-C12 cykloalkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-C6 alkyl, aryl, heteroaryl, n je celé číslo od 0 do 3;
X je CH, CH-S, CH-OaN;
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci-Côalkyl C3- C^alkyl a Co - C3 cykloalkyl premosťujúcej skupiny.
U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný Ci - Cé alkyl, F, Cl, Br, C [-C12 alkyl substituovaný jedným alebo viac F, Cl, U a V sú s výhodou vodík a fluór;
-4W je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH2, CO, CH2NH -NHCH2, -CH2NHCH2, CH2N(Rn,)CH2-, CH2(Rh)N-, CH(Rii)S, CftyCO), NH, kde Rn je voliteľne substituované CiC12 alkylom, C3-C12 cykloalkylom, Ci-Cé alkoxy, Ci-Cé alkylom, aŕylom a heteroarylom; a Ri je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -NHC(=O)R2, kde R2 je vodík, Ci—C12 alkyl, C3C12 cykloalkyl, Ci-Cô alkoxy, Ci-Có alkyl substituovaný jedným alebo viac F, Cl, Br, I alebo OH, N(R3, R4), NR2 C(=S)R3> -NR2C(=S)SR3, kde R2 je uvedené vyššie, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, C1-C12 alkyl, C3-C12 cykloalkyl, Ci-Ce alkoxy Ci-Cô alkyl substituovaný jedným alebo viac F, Cl, Br, I alebo OH.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I majú Ri acetamid a najvýhodnejšie zlúčeniny tohto druhu by boli pripravené ako opticky čisté enantioméry obsahujúce (S)konfiguráciu podľa Cahn-Ingold-Prelogovho pravidla na C5 oxazolidinónovom kruhu. (S)enantiomer zlúčenín tohto druhu je výhodný, pretože má dvakrát väčšiu antibakteriálnu aktivitu, než odpovedajúca racemická zlúčenina. Vynález tiež zahŕňa individuálne izoméry a zmesi enantiomerov štruktúrneho všeobecného vzorca I.
Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce D kruh ako napríklad fúrynyl, tienyl a pyrolylový kruhový systém a ďalej substituovaný substituentmi Q a P predstavuje všeobecný vzorec II
(Π), kde
U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný Ci-Cô alkyl, F,
Cl, Br, C1-C12 alkyl substituovaný jedným alebo viac F, Cl, U a V sú výhodne vodík alebo fluór;
X je CH, CH-S,CH-OaN;
-5Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci-Cóalkyl, C3-C12 cykloalkyl Co - C3 premosťujúcej skupiny a
W je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH2, CO, CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2, -CH2-N, (Rn )CH2, -CH2(Rh)N-, CH(Rn)S, CH2(CO), -NH, kde Rn je voliteľne substituované CiC12 alkylom, C3 -C 12 cykloalkylom, Ci-Có alkoxy, Ci -C6 alkylom, arylom a heteroarylom.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa vynálezu, ktoré majú Q a P vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -CN, COR5, COOR5, N(R$ R7), CON(R^ R7), CH2NO2, NO2, C^Rs, CHR9, -CH=N-ORio, C=CH-R5) kde R5 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, voliteľne substituované C1-C12 alkylom, C3- C12 cykloalkylom, arylom alebo heteroarylom; Rg, R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci-Cô alkyl, F, Cl, Br, Ci -C 12 alkyl substituovaný jedným alebo viac F, Cl, Br, I, OR4, SR4 N(R$, R7 ), Rio=H, voliteľne substituovaný Ci -C 12 alkylom, C3 - C12 cykloalkylom, Ci -Cô alkoxy, Ci -Cô alkylom, arylom, heteroarylom, okrem W=(CO)Q a P=H.
Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca II môže byť kruh C 6 až 8 členný a väčšie kruhy môžu obsahovať dva alebo tri uhlíky medzi každým atómom dusíka, ako napríklad:
Kruh C môže byť premostený pri vzniku bicyklického systému nasledovne:
Keď je kruh C voliteľne substituovaný na pozíciách Y a Z alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami, fluór skupinou, karboxylovými a odpovedajúcimi estermi, amidmi, substituovanými alkylmi alebo premosťujúcimi alkylskupinami nasledovne:
-6Keď C je šesťčlenný kruh a X je -CH-(NHR), výhodné sú nasledujúce kruhy, kde Rn je definované vyššie.
C kruh navyše zahŕňa nasledujúce štruktúry:
-Ί Ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca II sú také, kde, keď M je síra, potom predstavuje všeobecný vzorec III:
kde
U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný Cj-Có alkyl, F, Cl, Br, Ci-C12 alkyl substituovaný jedným alebo i viac F, Cl, U a V sú výhodne vodík alebo fluór;
X je CH, CH-S, CH-OaN;
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci-Có alkyl, C3 - Ci2 cykloalkyl Co - C3 premosťujúcej skupiny;
W je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH2, CO, CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2, -CH2-N, (Ru)CH2 , -CH2(Ru)N-, CH(Rn)S, CH2(CO), -NH kde Rn je voliteľne substituované Ci C12 alkylom, C3-C12 cykloalkylom,. Ci-Cô alkoxy, Ci-Cô alkylom, arylom a heteroarylom.
Q a P sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -CN, COR5, COOR5, N(R$, R7), CON(Ré R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9j -CH=N-OR10, C=CH-R5, kde R5 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, voliteľne substituovaný Cj -C[2 alkyl, C3C12 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl; Ró a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, voliteľne substituovaný C1—C12 alkyl, C3 -C12 cykloalkyl, Ci -Có alkoxy, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci-Côalkyl, F, Cl, Br, C1-C12 alkyl, substituovaný jedným alebo viac F, Cl, Br, I, OR4, SR4 N(R$, R7), Rio=H, voliteľne substituovaný C|-Ci2 alkyl, C3- Ci2 cykloalkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci -C6 alkyl, aryl, heteroaryl okrem W=(CO),Q a P=H.
Výhodnejšími substituentmi Q, P sú nitro skupiny, aldehydy a halogenidy.
W je výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH2, C(=O), C(=O)-C(O=), CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2,- CH2-N(CH3 )CH2, CH2(CH3 )N-, CH(CH3),
S a CH2(C=O), -NH. Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca III sú nasledujúce:
-8-(S)-N[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-tienyl(5-nitro)metyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
-(S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-(2-tienyl)dikarbonyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
-(S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(5-nitro-2-tienoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5- .
oxazolidinyljmetyljacetamid hydrochlorid.
Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca II predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca IV:
obsahujúce kyslíkový atóm v kruhu D vzorca II, kde
U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný Ci - C(, alkyl, F, Cl, Br, C| - C12 alkyl substituovaný jedným alebo aj viac F, Cl, Br, I, U a V sú výhodne vodík alebo fluór;
X je CH, CH-S, CH-OaN;
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Cj-Cô alkyl, C3 - C12 cykloalkyl Co - C3 premiesťujúcej skupiny;
W je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH2, CO, CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2,
-CH2-N(R,i)CH2- , -CH2(Ru)N-, CH(Rn)S, CH2(CO), -NH kde R„ je voliteľne substituovaný C1—C12 alkyl, C3-C12 cykloalkyl, Ci-C6 alkoxy, C|-C6 alkyl, aryl a heteroaryl; a Q a P sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -CN, COR5, COOR5, N(RóR7), CON(R$ R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORi0, C=CH-R5, kde R5 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, voliteľne substituovaný Ci -C12 alkyl, C3 - C12 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl; Ró a R7 sú nezávisle vyhnané zo skupiny zahŕňajúcej H, voliteľne substituovaný C1-C12 alkyl, C3 -C12 cykloalkyl, Ci -C6 alkoxy, Rg a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, Cj -C6 alkyl, F, Cl, Br, C) -C12 alkyl substituovaný jedným alebo viac F, Cl,
-9Br, I, OR4, SR4N(R6, R7), Rio=H, voliteľne substituovaný C1-C12 alkyl, C3- C^cykloalkyl, C] -Cô alkoxy, Ci -Cô alkyl, aryl, heteroaryl, okrem W=(CO), Q a P=H.
Výhodnejšie substituenty Q, P sú nitro skupiny, aldehydy a halogenidy.
W je výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH2, C(=O), C(=O)-C(O=), CH2NH, -NHCH2 -CH2NHCH2,- CH2-N(CH3 )CH2, CH2(CH3 )N-, CH(CH3),
S a CH2(C=O), -NH.
Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú nasledujúce: -(S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid;
-(S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-nirtro)metyl}piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid;
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-nitro-2-fúroyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxo-5oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid;
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-furyl(5-nitro)metyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxo5-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid.
I
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné ako antimikrobiálne látky, účinné proti mnohým ľudským a zvieracím patogénom, najmä aerobným gram-pozitívnym baktériám, vrátane mnohonásobne rezistentným stafylokokom, streptokokom, rovnako ako anaerobným mikroorganizmom, ako napríklad Mycobacterium tuberculosis a iným kmeňom mycobacterium.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče tuhé alebo kvapalné. Kvapalná forma prípravkov zahŕňa prášky, tablety, disperzibilné granule, tobolky, kapsle, čipky a masti. Tuhým nosičom môže byť jedna alebo viac látok, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, aromatické látky, rozpúšťadlá, lubrikanty, suspendujúce látky, nosiče alebo tablety dezintegrujúce látky; môže byť tiež tuhou látkou v konečnom tvare, ktorá je prídavnou zmesou s aktívnou zlúčeninou v konečnej podobe. Na prípravu tabliet sa aktívna zlúčenina zmieša s nosičom s nevyhnutnými vlastnosťami vo vhodnom pomere a upraví sa do požadovaného tvaru a veľkosti. Prášky a tablety výhodne obsahujú približne 5 až 70 % aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče predstavujú laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, nízko roztápajúci sa vosk, kakaové maslo a podobne. Pojem „príprava“ zahŕňa formuláciu aktívnej zlúčeniny s enkapsulujúcou látkou ako nosičom pri vzniku tobolky s aktívnou zlúčeninou (s obsahom
- 10alebo bez obsahu ďalších nosičov) obklopenou nosičom, ktorý je s ňou tak v spojení. Obdobne, tobolky je možné použiť ako tuhé dávkové formy vhodné na orálnu aplikáciu.
Kvapalné formy prípravkov zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Príkladom môže byť voda alebo roztok vody a propylénglykolu pre parenterálnu injekciu. Tieto roztoky sa pripravujú kvôli prijateľnosti pre biologické systémy (izotónne, pH, apod.). Kvapalné prípravky je tiež možné formulovať v roztoku, vo vodnom roztoku polypropylénglykolu. Vodné roztoky vhodné pre orálnu aplikáciu je možné pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode prípadne s prídavkom vhodného farbiva, aromatickej látky, stabilizátora a zahusťovadla. Vodnú suspenziu vhodnú pre orálnu aplikáciu je možné pripraviť dispergaciou konečnej formy aktívnej zložky vo vode s viskóznou látkou, to znamená prírodnou alebo syntetickou gumou, živicou, metylcelulózou, karboxymetylcelulózou sodnou a ďalšími všeobecne známymi suspendujúcimi látkami.
Prípravky v podobe masti obsahujú soli ťažkých kovov zlúčeniny všeobecného vzorca I s fyziologicky prijateľným nosičom. Nosič by mal byť bežný vo vode disperzibilný, hydrofilný alebo nosič na báze voda - olej, bežný polomäkký alebo krémovitý vo vode disperzibilný alebo vo vode rozpustný, emulzia olej - voda narušujúca povrch čo najmenej. Vhodné kompozície je možné pripraviť iba včlenením alebo homogénnym zmiešaním konečnej formy zlúčenín s hydrofilným nosičom alebo bázou alebo masťou.
Farmaceutický prípravok je výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok ďalej rozdelený do dávkových jednotiek obsahujúcich príslušné množstvo aktívnej zložky. Forma jednotkovej dávky môže byť v podobe baleného prípravku, balenie obsahuje samostatné tobolky, prášky v nádobkách alebo ampule a olejové tobolky, kapsle, tablety, gély alebo samostatne krémy alebo môže ísť o príslušný počet ktorejkoľvek z týchto balených foriem.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prípravku sa môže líšiť alebo byť upravené od menej než 1 mg do 100 mg podľa príslušnej aplikácie a účinku aktívnej zložky.
V terapeutickom použití ako látky pre liečbu bakteriálnych infekcií sa zlúčenina použitá vo farmakológii podľa vynálezu aplikuje v začiatočnej dávke približne 3 mg až 40 mg na kilogram denne. Dávka sa však môže líšiť v závislosti na požiadavke pacienta a použitej zlúčenine. Stanovenie potrebnej dávky pre určitý prípad sa pohybuje v menších dávkach, ktoré sú nižšie než optimálne dávky. Malé zvýšenie do optimálneho účinku pod hranicu dennej dávky je prípadne možné rozdeliť a aplikovať po častiach počas dňa.
Za účelom dosiahnutia vyššie uvedených cieľov podľa vynálezu a uskutočnenia podrobne opísaného sa postupuje podľa syntézy zlúčenín všeobecných vzorcov I, II, III a IV.
-11 Farmaceutický prijateľné netoxické prídavky kyslých solí zlúčenín podľa vynálezu všeobecných vzorcov I, II III a IV je možné formulovať s anorganickými a organickými kyselinami metódami všeobecne známymi v doterajšom stave techniky.
V rozsahu vynálezu sú tiež preliečivá zlúčenín všeobecných vzorcov I, II, III a IV. Tieto preliečivá sú všeobecne funkčné deriváty týchto zlúčenín, ktoré je možné ľahko premeniť in vivo na požadované zlúčeniny. Bežné postupy pre výber a prípravu vhodných preliečív sú známe.
Vynález tiež zahŕňa farmaceutický prijateľné soli, enantiomery, diastereomery, N. oxidy, preliečivá, metabolity v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom a voliteľne obsahujú excipient.
Ďalšie predmety a výhody podľa vynálezu vyplynú z nasledujúceho opisu a čiastočne budú zrejmé z opisu alebo budú zistené pri praktickom uskutočnení podľa vynálezu. Predmety a výhody podľa vynálezu môžu vyplynúť a je možné ich zistiť podľa mechanizmu a kombinácie uvedenej v priložených patentových nárokoch.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej postupnosti ako uvádza schéma nižšie.
Pre analogické postupy bolo použité prevažne päť rôznych amínov všeobecného vzorca V
uvedených ako päť rôznych základov:
-(S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid (základ I); -(S)-N[[3-[3-fluór-[4[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo-[j.l.0]hexán]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinylJmetyI]acetamid (základ II);
-(S)-N[[3-[3-fluór-[4[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyljmetyljacetamid (základ III);
- 12-(S)-N[[3-[4-[4-N-metylaminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl}-2-oxo-oxazolidin-5yljmetyljacetamid (základ IV); a
-(S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid (základ V),
Kľúčové medziprodukty amínov všeobecného vzorca V pre analogickú prípravu boli pripravené z komerčne dostupných reagencií, kde G v amíne vzorca V predstavuje NH, CH(NHR), -CH-CH2NHR, kde R je H, etyl, metyl, izopropyl, acetyl, cyklopropyl, alkoxy alebo acetyl a U, V, Y a Z sú uvedené ako pri všeobecnom vzorci II. Niektoré amíny všeobecného vzorca V sú už známe v literatúre a uvádzané v odkazoch a v prípade, že boli pripravené po prvý raz alebo iným postupom alebo obmenou známeho postupu, sú podrobne opísané v priloženej časti.
Opticky čisté amíny všeobecného vzorca V je možné získať jednou alebo viac asymetrickými syntézami, alebo prípadne rozpustením racemickej zmesi a selektívnej rekryštalizácie pripravenej soli s príslušnou opticky aktívnou kyselinou, ako napríklad dibenzoylvínanom alebo 10-gáforsulfonovou kyselinou a následnou reakciou s bázou pri vzniku opticky čistého amína.
Zlúčeniny podľa vynálezu charakterizované všeobecným 'vzorcom I je možné pripraviť reakčným postupom podľa schémy I:
Schéma I
(Ον schéme I je možné heteroaromatickú skupinu s odpovedajúcim príveskom zaviesť na dusíkový atóm kruhu C zlúčeniny všeobecného vzorca V jedným zo spôsobov opísaným nižšie pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R12 je vhodná odstupujúca skupina dobre známa odborníkom v tomto obore, ako napríklad fluór, chlór, bróm, SCH3, SO2 CH3, SO2CF3 alebo OCŕHô, apod. a G je amín vo všeobecnom vzorci V pod označením NH, CH(NHR|3), -CH-CH2NHRi3, kde Ri3je H, etyl, metyl, izopropyl, acetyl, cyklopropyl, alkoxy alebo acetyl a U, V, Y a Z sú uvedené vyššie ako vo všeobecnom vzorci I.
Amín štruktúrneho vzorca V reaguje s heteroaromatickou zlúčeninou vzorca R-T-WRi3, kde R, T, W sú zhodné ako u zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedené vyššie. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W je CH2 je možné použiť v postupe redukčnej aminácie odpovedajúci aldehyd pripojený k amínu vzorca V.
- 14Podobne, v príprave zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W je C=O, je možné použiť odpovedajúcu kyselinu a amino skupina vzorca V môže byť acylovaná cez aktivovaný ester pri prítomnosti kondenzujúcich látok, ako napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu (EDC). Je tiež možné použiť iné metódy acylácie.
Zlúčeniny s karbonylovým ramienkom je možné prípadne pripraviť reakciou heteroaromatickej zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) ako napríklad N-metylpyrolu s medziproduktom amínu všeobecného vzorca V pri prítomnosti trifosgénu alebo fosgénu. Karbonylové ramienka môžu byť tiež zavedené medzi heteroaromatickú zlúčeninu, ako napríklad 3-brómtiofén a amín všeobecného vzorca V oxidom uhoľnatým a katalyzátorom, ako napríklad Pd (PPhsjiCb. Rozšírený reťazec pyrolov s dikarbonylovými ramienkami je možné získať tiež reakciou s oxalylchloridom a aminom všeobecného vzorca V.
Redukciou karbonylových ramienok pri použití štandardných redukčných prípravkov vzniknú metylénové ramienka.
Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako charakterizuje vzorec II (kde je heterocyklus 5 členný kruh) sa uskutočňuje podľa príkladov nižšie na základe troch spôsobov A, B a C ako uvádza schéma II:
Schéma II
Spôsob A
Amín všeobecného vzorca V reagoval s heteroaromatickou zlúčeninou všeobecného vzorca VI obsahujúcou Rp, ako vhodnou odstupujúcou skupinou definovanou vyššie v schéme I. Q, P a M sú zhodné ako pri všeobecnom vzorci II.
Reakcia sa robila vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide, etanole alebo etylénglykole pri vhodnej teplote v rozmedzí 70 °C až 180 °C pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Prítomnosť vhodnej báze ako napríklad trietylamína, diizopropylamína, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, je v niektorých prípadoch užitočné na zvýšenie výťažku reakcie.
Spôsob B:
Redukčná alkylácia amínového medziproduktu všeobecného vzorca V s odpovedajúcim heterocyklickým aldehydom všeobecného vzorca VI, ako napríklad
- 16furaldehydom (Q, P=H, M=O; R12 je CHO) pri použití redukčného prípravku známeho odborníkom v tomto obore, ako napríklad triacetoxytetrahydroboritanu sodného alebo kyanhydridoboritanu sodného dáva vznik produktom všeobecného vzorca II, kde W=CH2, ako je zobrazené v schéme II.
Spôsob C:
Acyláciou medziproduktu amínu všeobecného vzorca V s heterocyklickou kyselinou všeobecného vzorca VI, ako napríklad 2a-furánkarbonová kyselina (Q, P = H; M=O, R12 = COOH) vznikajú produkty vzorca II, kde W=CO, ako je zobrazené v schéme II, kde U, V, Y, Z, X, W, M, P, Q a R12.SÚ zhodné.
-(S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-(5-nitro-2-tienoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid hydrochlorid bol pripravený rovnakým postupom.
Zlúčeninu s karbonylovým ramienkom je prípadne možné pripraviť reakciou heteroaromatickej zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ako napríklad N-metylpyrolu s medziproduktom amínu vzorca V pri prítomnosti trifosgénu alebo fosgénu. Karbonylové ramienka môžu byť tiež zavedené medzi heteroaromatickú zlúčeninu ako napríklad 3brómtiofén a amín všeobecného vzorca V oxidom uhoľnatým a katalyzátorom, ako napríklad Pd(PPh3)2Cl2. Rozšírený reťazec pyrolov s dikarbonylovými ramienkami je možné získať tiež reakciou s oxalylchloridom a amínom všeobecného vzorca V.
Redukciou karbonylových ramienok pri použití štandardných redukčných prípravkov vzniknú metylénové ramienka.
Schéma III
171 - 5 krokov
boli ďalej použité ako vychodiace zlúčeniny pre ďalšie deriváty podľa schémy III, kde U, V, Y, Z, X, W, M, P, Q, n a M sú definované vyššie. Skupina bola premenená v jednom až päť krokoch na konečnú zlúčeninu všeobecného vzorca VIII
[j (VIII),
- 18kde U, V, Y, Z, n, X, W, P a M sú zhodné s uvedenými vyššie obsahujúcimi premenenú skupinu R-i 5. Vo väčšine prípadov predstavovala skupina R44 pri východiskových zlúčeninách aldehyd a ketóny.
Nasledujúce zlúčeniny sú uvedené ako príklady v schémach ΠΙΑ, IIIB a IIIC.
SCHÉMA IIIA
H.
HO
v_/ v
n—A k'H
NHCOCHj
Vzorec X
Rie
NHCOCH,
R16 = —CEfeF -0¾¾
Vzorec XI
-19(S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l[2-furyl-4-(5-hydroxymetyl)metyl}]-piperazinyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid charakterizovaný vzorcom X bol pripravený redukciou aldehydu vzorca IX tetrahydridoboritanom sodným.
(S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-fluórmetyl)metyl}]piperazinyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca XI (Ri61 = CH2 F) bol pripravený reakciou (S)-N-[[3-[3fluór-4-[N-l[2-furyl-4-(5-hydroxymetyl)metyl}]-piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamid so zlúčeninou vzorca X a dietylaminosulfurtrifluoridom.
(S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l{2-fúryl-[4-(5-fluórmetyl)metyl}]piperazinyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid všeobecného vzorca XI (Rió = CH2 F2) bol pripravený reakciou (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-íuryl(5-formyl)metyl}]-piperazinyl]fenyI]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca IX s dietyl-aminosulfurtrifluoridom ako je uvedené v schéme IIIA.
Schéma III B
(S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-formyl)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid vzorca IX reagoval s hydroxylamínom a hydrazínhydrátom pri
-20vzniku (S)-N-[[3-[3-íluór-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5-aldoxim)metyl}]piperazinyI]fenyI]-2-oxo-5R = oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca XII ~N—OH a (S)-N-[[3-[3-fluór-4[N-l-[4-{2-furyl-(5-hydrazon}]-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca
XII
Rl7 = \n— (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl-(5aldoxim(metyl-4-(N-karboxyaminofenylacetát)metyl)]piperazinyI]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]-acetamid vzorca XII
CHjCOOCHj sa pripravil z (S)-N-[[3-[3-fluór-4[N-l-[4-(2-furyl-(5-aIdoxim)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca XII reakciou s izokyanátom.
(S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl-(5-kyano)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca XII (R17 -CN) sa pripravil z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl-(5-aldoxim)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
R = vzorca XII OH použitím anhydridu kyseliny trifilovej a tritylamínu.
(S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[5-(l,3-dioxán)-2-furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5O—Λ
R17 = -ch \ oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca XII θ sa pripravil z (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl-(5-formyl)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca IX použitím 1,3-propandiolu a éteratu BF3.
Schéma IIIC
-21 Ria =
O
II
X.
NH, (Χίπ), (xiv),
O cx f-\ N O \—/
-o
NHBOC (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl-(5-karboxy)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca XIII sa pripravil z (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl-(5formyl)metyl}]piperazinyl]fenyI]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca IX oxidáciou pomocou Ag2O.
[[3-fluór-4-[N-l[5-(formamido)-2-furylmetyl]piperazinyI]fenyl]-2-oxo-5o . R,. = c oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca XIV ^2 sa pripravil reakciou (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-(2-furyl-(5-karboxyetyl)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid s vodným amoniakom.
(S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[5-(4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidín)-2furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid vzorca
-22NHBOC
XIV \—/ sa pripravil reakciou (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-(2~furyl(5-karboxy)metyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid vzorca XIII s tionylchloridom a 4-(terc.butoxykarbonyl)amino-piperidinom.
(S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[5-(morfolin-l-karbonyI)-2-furylmetyl]pipe-razinyl]fenyl]-2O 11 /—v o - f \ oxo-5-oxazolidinyl]metyI]acetamid vzorca XIV / sa pripravil reakciou (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-(2-furyl-(5-karboxy)metyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid vzorca XIII s morfolínom v prítomnosti oxalylchloridu.
Uskutočnené premeny sú uvedené vpríkladovej časti opisu. Pri vyššie uvedených spôsoboch syntézy, kde sú uvedené určité kyseliny, bázy, rozpúšťadla, katalyzátory, oxidačné látky, redukčné prípravky a podobné, je treba chápať, že je možné použiť tiež iné kyseliny, bázy, rozpúšťadla, katalyzátory, oxidačné látky, redukčné prípravky a podobne. Podľa potreby môže byť tiež upravená redukčná teplota a doba trvania reakcie. Je uvedený zoznam niektorých zlúčenín podľa vynálezu, ktoré je možné získať podľa vyššie uvedených reakčných schém.
Zlúčenina číslo Chemický názov
1. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l-[4-(2-furoyl)piperazinylJJfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metylacetamid
2. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)metyl}]piperazinylJfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid
3. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-furyl(5-carboxyetyl)metyl)piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid
4. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-(5-bróm-2-furoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyljmetyljacetamid
-235. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-(5-chlórmetyl-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidimyl]metyl]acetamid
6. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid
7. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-(2-tienyl)dikarbonyI}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
8. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(3-fúroyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
9. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-bróm)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
10. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-chlor)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
11. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l [4-(2-furyImetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
12. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-tienyImetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
I
13. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-tienylacetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetylacetamid
14. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(4-bróm)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
15. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-nitro)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazoiidinyljmetyljacetamid
-2416. Hydrochloridová soľ (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-nitro)metyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
17. Citrátová soľ (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-nitro)metyl}]-piperazinyl]penyl]-2 oxo-5-oxazolidinyl]metyI]acetamid
18. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-pyrolylmetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl]acetamid
19. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(3-metyl)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
20. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(3-furylrnetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5 oxazolidinyljmetyljacetamid
21. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-metyl)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
22. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-pyrrol(l-metyl)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
23. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[Nrl[4-{2-tienyl(5-nitro)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
24. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-tiomorpolinyl)metyl}metyl]piperazinyl]fenyI]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyI]acetamid
25. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-morfolinyl)metyl}metyl]]-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
26. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-acetoxymetyl)metyl}]-piperazinyl]fenyl]-2-oxo5-oxazolidiny 1] metyl] acetamid
-25 27. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyI(5-bróm)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
28. (S)-N-[[3-FIuoro-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furylmetyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxooxazolidinyl]metyl]dichloracetamid
29. Hydrochloridová soľ (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(5-nitro-2-tienyl)] piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]meťyl]acetamid
30. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2',2'-difenyl-2'-hydroxyacetyl)]piperazinyl]-penyl]-2-oxo· 5 -oxazolidinyl] mety 1] acetamid
31. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furoyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
32. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-furoyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid ,
33. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-bróm-2-furoyl)-N-metyl]- amino]-3 azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]etyl]acetamid
34. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-tienylmetyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
35. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmetyl)-N-metyl]amino]-3- azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid
36. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furylmetyl)-Nmetyl]aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
37. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-karboxyetyl-2-furylmetyl)-Nmetyl]aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
-2638. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-tiofenacetyl)-N-metyl]aminometyl]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
39. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-tienyImetyl)-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1,0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazoIi-dinyl]metyl]acetamid
40. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmetyl)-Nmetyl]aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazoli-dinyl]metyl]acetamid
41. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-furyl-(5-formyl)metylaminopiperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl ]metyl]acetamid
42. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(3,5-difluórbenzoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2 oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
43. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-bróm-2-furoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
44. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-nitro-2-furoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
45. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-3-furoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyI]acetamid
46. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl,N-2-furoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
47. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl,2-tiofenacetyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5 -y 1] mety Ijacetamid
48. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-furylmetyl)aminopiperidín-l-yl]-Q fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
-2749. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-3-furyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
50. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-furyl(5-nitro)metyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]
I
2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
51. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-tienyl(5-nitro)metyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]
2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
52. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-tienylmetyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fIuórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
53. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-metyl-2-tienyImetyl)aminopiperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
54. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl,2-(5-bróm)tienylmetyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2· oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
55. (S)-N[[{3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-fo'rmyl)metyl}]homopipera-zinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
56. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-tienylacetyl)]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid ‘l 57. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-nitro)metyl}]homopiperazinyl]-fenyl]2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
58. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(3-furylmetyl)]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidi nyl] mety 1] acetamid
59. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-difluórmetyl)metyl}]-piperazinyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]-metyl]acetamid
-2860. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5-aldoxim)rnetyl}]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5 oxazolidinyljmetyl jacetamid
61. (S)-N-; [ 3 - H-Fluór-4-[N-l[4-{2-ŕuryl(5-aldoxim(metyl-4(karb'\; aminofenylacetát)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
62. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4[N-l-[4-{2-furyl-(5-hydrazon)metyl}]-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo5-oxazolidinylj-metyljacetamid
63. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-hydroxymetyl)metyl}]-piperazinyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
64. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-kyano)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidmyljmetyljacetamid
65. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-karboxy)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyl] acetamid
66. (S)-N-[[3-FIuoro-4-[N-l[5-(l,3-dioxán)-2-furylmetyljpiperazinyljfenylj-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl] acetamid
67. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[5-(formamid)-2-furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyl] acetamid
68. (S)-N-[[3-FIuór-4-[N-l[5-(morfoIm-l-karbonyl)-2-furyImetyl]pipera-zinyl]-fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
69. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[5-(4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidín)-2furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
70. (S)-N-[[3-Fluór-4-(N-l[4-{(Z)-2-metoxyimino-2-(2-fury!vacetyl}jpiperazinyljfenylj2-oxo-5 -oxazolidinyljmetyl] acetamid
-2971. (S)-N-[[3-[3-Fhiór[4-[3-(l(,5(,6()-6-[N-(2-tiofeneacetyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazo-lidinyl]metyl]acetamid
72. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(l(,5(,6()-6-[N-(5-formyl-2-furylmetyl)-N-metyl]~amino]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl]acetamid
73. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(l(,5(,6()-6-[N-(3-tienyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1 .OJhexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl]acetamid
74. (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-fluórmetyl)metyl}]piperazinyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]-metyl]acetamid
Farmakologické testovanie
Pri zlúčeninách podľa vynálezu boli získané nasledujúce minimálne inhibičné koncentrácie ((g/ml), ktoré sú uvedené nižšie v nasledujúcich tabuľkách.
Skratky použité v tabuľkách:
1) S. aureus ATCC 25923 -Staphylococcus aureus ATCC 25923
2) MRSA 15187 - meticilín rezistentný Staphylococcus aureus
3) Ent.faecalis ATCC 29212 - Enterococcus faecalis ATCC 29212
4) Ent. Faecium 6A -Enterococcus faecium 6A Van®Cipro®
5) Strep. Pne. ATCC 6303 - Streptococcuspneumoniae ATCC 6303
6) S/rep.pyog. ATCC 19615 - Streptococcus pyogenes
7) S.epidermidis - Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
Tabuľka č. 1: MIC zlúčenín a štandardných antibiotík oproti dôležitým patogénom
OO xt 00 oo 00 00 00 cs - v> d - - cs - vr CS 00 00 xt 00 Xt s· Xf cs xr Xt - cs cs cs (S ^4 4·» vi d Xf 0.25 I xt 0.25 |
<*l o 3 s δ c «4, xt xt 00 00 00 00 OQ - cs cs - cs Xf - Xt cs xf 00 00 Xf xt Xf cs cs xf Xf - CS VI d o z § ^4 - V| d cs V| d cs Vl d
ä h 00 cs xt oo XT 00 00 ^4 - - v d xr cs xt cs M - VI O - Vl o - V d <s cs VI d | 0.125 VI cs »4 d VI d »4 vi d cs VI d cs V| d
s< oo CS vo Ό 00 oo oo - cs xr s· 00 - OO xt 00 *r 00 00 60 r·^ cs ^4 Xt V» d c3 d xT 00 XT 00 cs VO Λ cs Ό Λ
E.faecalis 29212 00 cs 00 Ό 00 oo 00 cs <s cs cs cs OO cs oo - 00 00 xt 00 00 OO - CS xr - VI o VI d cs Xf 00 Xf CS cs Xt cs Xf
MRSA 33 CS cs cs cs oo cs oo cs xt cs xt cs 00 cs xt vi d Xt 00 xt 00 xt 00 - CS *-4 xt 5 T“4 - cs - 00 Xt cs VI d cs VI d
MRSA 562 - cs cs 00 - cs cs - cs •M ^4 d v § VI d - - Xf Xf 00 cs VI d CS Vl d
MRSA 15187 cs cs cs CS 00 cs oo cs CS cs xt cs 00 cs xr V d Xt 00 xr 00 Xf 00 - cs - xf w ? ^4 cs - 00 xt oo - V» d - Vi d
S.aureta 25923 - xr cs cs 00 CS oo CS cs cs cs cs 00 cs Ό - 00 00 xt 00 00 00 cs cs - ’S* V» cs d VI cs d - cs cs cs Xt 00 cs ^4 cs -
Zlúčenina č. CS o 2 o Ό Ό CS cs Ό o vn o c* cs vo r* c* i xt o V| O vO O 2 m cs cn <n m r* CS r* cs cn 00 o r* o Xf m ov cs ^ XT o VI o •4 VI s 00 cn σι τη 1 Linczolid o 1 o s > | Linczolid .5 1 o § >
-31 Tabuľka č. 2 Súhrn aktivity in vitro (MIC):
Zlúčenina č. 44 MIC90 cs Vri CS O 0.25 | cs
MIC50 1 0.5 | 0.064 | 0.064 1 i
S Zlúčenina č. 29 MIC90 ^4 0.25 -
0 K) U r—4 0.064 r-4
illín G MIC90 1 32 | t 1 32
Penici MIC50 1 1
Linezolid MIC90 Xt vo 1—4 cs
MIC50 cs cs 'T 0.5
Vankomycín MIC90 Ό ^-1 ^“4 16 0.5
MIC50 1 0-5 1 vo 0.5
Číslo 1 49 1 00 O\ v—s
Baktérie δ S.aureus E.faecalis ] S.pneumoni ae
Zlúčenina č. 40 . MIC90 cs r—4
0 vn υ cs cs 1-4
Zlúčenina č. 50 | MIC90 cs cs r-4 cs
MIC50 | - 1 0.5 ]
Zlúčenina č. 06 MIC90 cs »—4 1^4 CS
I MIC50 ^4 1-4 1-4 cs
Zlúčenina č. 15 MIC90 rs CM CM
MIC50 cs cs cs
Baktérie δ | S.aureus | Γ E.faecalis | S.pneumoniae
U m
g e
b w
·« >
e £
%->
t*
Λ b
4J b
G.
íí
U ε
s o
e*>
>u
VS rj
Ξ £ä
H
1 Zlúčenina č. 44 Π I 0.31 1 T—4 Ô ^*4 ^4 Ô 0.96
ϋ
o *3 φ Am I 0.76 1 1 2.16
Linezolid vn cs ^4 2.38 09Ό
Vankomycín | 0.93 1 ^4 vn r- eS 0.39
+ □ S.aureus t E.faecalis S.pneumoniae
Zlúčenina č. 40 I 0.93 | 1 1.83 1 I 2.38 I ^4 ô
Zlúčenina č. 50 | 0.72 | 9—4 | 0.42 | 1.41
Zlúčenina č. 06 I 6ΔΌ I Γ 174_j CS O\ 0 1.27
Zlúčenina č. 15 1 | 1.08 1 1 1.63 | vo 1—4 1.04
+ o | S.aureus j á s Ή S.pneumoniae
-32Tabuľka č. 4 Zmeny v MIC pri rôznych podmienkach í
MIC v živnej pôde | 1 + 50 % ovčie sérum 1 rs ΤΓ V) • o V) rS © rs V«M
1 Normálne MH v živnej pôde tS rs sro | <0.1 W TH
MIC v agare <S <0.1 1 <o.i c rH
Zlúčenia č. vo 08 29 44 Linezolid Vankomycŕn
in >u fS
SO
ΙΛ s
KC
S
-m o
u
B.
S
O
A
N :R >
£
O <*>
m
k)
CZ3
X ž
’-k>
e k
a.
o o
>
’>
c
R
O k
w >
e
ED5 (mg/kg hmotnosti) PO ) '’f oo oô Ό Vi xr >25 | í erfr >25 1 >25 | 25 >25 >25 | >25 1 >25 |
s ei a. U W) d rs rs rs rK íM χτ | ro> <0.1 *n d rs
H mycín zolid r- m TJ· so 00 rH O\ XT o r-
§ Vanko Line: so O o o ť· rs xf V) o
-33Antibakteriálna aktivita in vitro zlúčenín sa preukázala agar inkorporačnou metódou (dokumenty NCCLS M 7 a M 100-S8 ). Zlúčeniny sa rozpustili v DMSO a dvojité riedenie zlúčenín sa inkorporovalo do Meuller Hilton agaru pred stuhnutím. Inokulum sa pripravilo rozsuspendovaním 4 až 5 kolonií v 5 ml normálnom fyziologickom roztoku a úpravou zákalu
Q na 0,5 Macfarlandovej štandardnej zákalovej stupnice (1,5 x 10 CFU/ml) sa po príslušnom zriedení škvrna 104 CFU/ml preniesla na povrch suchej doštičky a inkubovala 18 hodín (24 hodín pre MRSN štúdie). Koncentrácia, ktorá sa neprejavila rastom inokulovanej kultúry, sa označila ako MIC. Príslušné štandardné kmene ATCC sa súbežne testovali a výsledky sa uvádzali iba pokiaľ sa MIC oproti štandardným antibiotikám pohybovali v prijateľnom rozmedzí.
Zlúčeniny podľa vynálezu charakterizované všeobecným vzorcom I možno pripraviť spôsobom podľa reakčnej schémy I. Amíny kľúčového medziproduktu všeobecného vzorca
V pre analogickú prípravu sa pripravili syntetickým postupom opísaným nižšie z komerčne dostupných reagencií. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravili spôsobom A, B alebo C.
V odkazoch sú uvedené už známe amíny a pokiaľ boli pripravené rôznymi spôsobmi, sú opísané podrobne.
V príkladoch nižšie je uvedených päť hlavných amínov všeobecného vzorca
V označených ako päť rôznych základov:
(S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid (základ I);
(S)-N-[[3-[3-fluór-[4[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]benzyl]-2oxo-5- oxazolidinyljmetyljacetamid (základ II);
(S)-N[[3-[3-fluór-[4[3-(la,5a,6cc)-6-[N-(5-nitro-2-fúrylmetyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid (základ III);
(S)-N- {3 -[4-[4-N-metylaminopiperidin-1 -y 1]-3 -fluórfenyl} -2-oxo-oxazolidinyl-5yljmetyljacetamid (základ IV); a (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyľj-metyl]acetamid (základ V).
-34Väčšina zlúčenín bola charakterizovaná pri použití NMR, IR a boli prečistené chromatograficky. Surové produkty sa spracovali kolonovou chromatografiou pri použití silikagélu (pórovitosť 39-78 ok.cnť1 (100-200 mesh) alebo 23,4-46,8 ok.cm'1 (60-120 mesh)) ako stabilná fáza.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady uvedené nižšie predstavujú všeobecný postup syntézy rovnako ako špecifickú prípravu výhodné zlúčeniny. Príklady sú uvedené pre uvedenie detailov podľa vynálezu a nemali by obmedzovať rozsah vynálezu.
Príklad 1
Analógy (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid (základ I);
Heteroaromatickú skupinu s odpovedajúcim príveskom je možné zaviesť na atóm dusíka kruhu C zlúčeniny všeobecného vzorca I jedným zo spôsobov uvedených nižšie:
Postup A:
Amín všeobecného vzorca V reagoval s heteroaromatickými zlúčeninami vzorca VI, obsahujúci R]2 ako napríklad -CH2R13 , -COR13 alebo CH(CH3)Ri3, kde R13 je vhodná odstupujúca skupina známa odborníkom v tomto obore, ako napríklad fluór, chlór, bróm, SCH3, -SO2CH3, -SO2CF2 alebo -OCóHs a podobne.
Reakcia sa vykonávala vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide, etanole alebo etylénglykole pri vhodnej teplote v rozmedzí -78 °C až 180 °C pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II. Prítomnosť vhodnej báze ako napríklad trietylamínu, diizopropylamínu, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného je v niektorých prípadoch užitočné na zvýšenie výťažku reakcie.
Ďalšia zlúčenina sa pripravila nasledujúcim spôsobom:
Zlúčenina č. 01 : (S)-N[[3-[3-fluói-4-[N-l-[4-(2-fúroyl)piperazinyl]]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid (S)-N[[3-[3-fluór-4-(N-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid pripravený metódou uvedenou v USA patente č. 5700799 (1,2 g, 3,57 mmol) sa rozpustila
-35v suchom dimetylformamide (35 ml). Potom sa pridal K2CO3 (2,47 g; 17,87 mmol) a e o furoylchlorid (0,56 g, 10,68 mmol). Reakčná zmes sa miešala 5 hodín pri 25 C. Sledovalo sa TLC reakčnej zmesi. Bol zistený rýchlejší pohyb škvrny. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl vodou, vysušil nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa rozsuspendoval v éteri a prefiltrovaním sa získalo 800 mg bielej kryštalickej tuhej látky 225,5 °C až 226,5 °C.
Ôppm (CDCb ): 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 6,50 (bs, 2H), 4,76 (bs, IH), 4,05 - 3,19 (m, 9H), 3,09 (bs, 4H), 2,02 (s, 3H).
Zlúčenina č. 02 : (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-furyl(5-formyl)metyl}]-piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 5-chlórmetyl-2-furfúraldehydu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č.03: (S)-N[[3-fluór-4-[N-1 -[4-(2-fúryl)-(5-karboxyetyl)metyl)-piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a etyl-5-(chlórmetyl)-2-furankarboxylátu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č.04: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-(5-bróm-2-furoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 5-bróm-2-fúroylchloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č.05: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-(5-chlórmetyl-2-fúroyl)piperazinyl] fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-lpiperazinylllfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 5-chlórmetyl-2-furoylchloridu podľa spôsobu A.
-36Zlúčenina č.06: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-(5-nitro-2-fúroyl)piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyI]2-oxo-5;Oxazolidinyl]metylacetamidu a 5-nitrofuroyl chloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 07 : (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-(2-tienyl)dikarbonyl}] piperazinyl]] fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-piperazinyl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 2-tiofénglyoxylil chloridu podľa spôsobu A.
ôppm (CDC13): 7,84 (m, 2H, Ar-H), 7,47 (dd, 1H, Ar-H), 7,2 (m, 1H, Ar-H), 7,07 (d, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, Ar-H), 5,98 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, CH), 4,0 (t, 1H, CH), 3,5-3,95 (m, 7H,CH2), 3,15 (m, 2H, CH2), 3,06 (m, 2H, Cl2), 2,02 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 08 : (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(3-fúroyl)] piperazinyl)] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l -piperazinyl) fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 3-furoylchloridu podľa spôsobu A.
ôppm (CDClj): 8,06 (s, 1H, Ar-H), 7,49 (m, 2H, Ar-H), 7,09 (d, 1H, Ar-H), 6,76 (t, 1H, Ar-H), 6,57 (s, 1H, Ar-H), 6,03 (br, s, 1H, NH), 4,77 (m, 1H, CH), 4,2 - 3,5 (m, 8H, CH2 ), 3,06 (m, 4H,CH2), 2,02 (s, CH, CH3).
Zlúčenina č. 09 : (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-fúryl (5-bróm)metyl}] piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 5-bróm-2-chlór-metylfúránu podľa spôsobu A.
ôppm (CDC13): 7,47 (d, 1H, Ar-H), 7,06 (d, 1H, Ar-H), 6,91 (t, 1H, Ar-H), 6,47 (d, 1H, Ar-H), 6,32 (d, 1H, Ar-H), 5,98 (d, 1H, Ar-H), 4,76 (m, 1H, CH), 4,02 (t, 1H, CH), 3,4 3,85 (m, 9H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2), 2,02 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 10 : (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-tienyl(5-chlór)metyl}] piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
-37Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 5-chlór-2-chlór-metyltiofénu podľa spôsobu A.
ôppm (CDC13): 7,42 (dd, 1H, Ar-H), 7,05 (dd, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, Ar-H), 6,74 (d, 2H, Ar-H), 6,00 (m, 1H, CH), 4,74 (m, 1H, CH), 4,01 (t, 1H, CH), 3,3 - 3,8 (m, 5H, CH2), 3,08 (m, 4H, CH2), 2,66 (m, 4H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
« . I
Zlúčenina č. 11 : (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furylmetyl)]piperazinyl]- fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 2-chlórmetyl-furánu podľa spôsobu A.
ôppm (CDC13): 7,49 (m, 2H, Ar-H), 7,07 (d, 1H, Ar-H), 6,91 (t, 1H, Ar-H), 6,51 (d, 1H, Ar-H), 6,4 (d, 1H, Ar-H), 6,1 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1H, CH), 4,1 - 3,25 (m, 10H, CH2), 3,06 (m, 4H, CH2), 2,03 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 12 : (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-tienylmetyl)] piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 2-chlórmetyl-tiofénu podľa spôsobu A.
ôppm (CDC13): 7,4 (m, 1H, Ar-H), 6,94 (m, 5H, Ar-H), 6,08 (t, 1H, NH), 4,71 (m, 1H, CH), 4,1 - 3,4 (m, 6H, CH2), 3,08 (m, 4H, CH2), 3,08 (m, 4H, CH2), 2,73 (m, 4H, CH2), 1,98 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 13 : (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-tienylacetyl)] piperazinyl]- fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 2-tiofénacetyl-chloridu podľa spôsobu A.
Ôppm (CDC13): 7,45 (dd, 1H, Ar-H), 7,23 (d, 1H, Ar-H), 7,07 (d, 1H, Ar-H), 6,96 (m, 3H, Ar-H), 6,05 (t, 1H, CH), 4,7 (m, 1H, CH), 2,75-4,1 (m, 10H, CH2), 3,01 (m, 4H, CH2), 2,03 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 14 : (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-tienyl(4-bróm)metyl)] piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyIjmetyl]acetamid
-38Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l-piperazinyI)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylacetamidu a 4-bróm-2-chlórmetyltiofénom podľa spôsobu A.
ôppm (CDC13): 7,44 (dd, 1H, Ar-H), 7,2 - 6,8 (m, 4H, Ar-H), 5,98 (t, 1H, Ar-H), 4,76 (m, 1H, Ar-H), 4,02 (t, 1H, CH), 3,85 - 3,35 (m, 1H, CH2), 3,1 (m, 4H, CH2), 2,69 (m, 4H, CH2), 2,03 (s, 3H, CH3).
Spôsob B
Zlúčenina č. 15 : (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-tienyl(5-nitro)metyl)] piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
K suspenzii (S)-N[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu (770 mg, 2,29 mmol) v dichlórmetáne alebo TF (40 ml) v nádobe s guľatým dnom (100 ml) a uzavierateľným hrdlom sa pridalo molekulárne sito (4A) a následne 5-nitro-2-furfural (420 mg, 2,98 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1,5 h pri 25 C. K reakčnej zmesi sa potom pridal triacetoxytetrahydridoboritan sodný (1,93 g, 9,10 mmol). Celá reakčná zmes sa miešala cez noc pri 25 °C. TLC reakčnej zmesi preukázalo rýchlejší pohyb škvrny v porovnaní s derivátom piperazínu. Reakčná zmes sa prefiltrovala v Buchnerovej nálevke. Potom sa premyla dichlormetánom. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila nad síranom sodným a odstránením rozpúšťadla sa získal surový produkt, ktorý sa potom prečistil na silikagélovej kolone pri použití 1 % metanolu v chloroforme ako vymývacieho rozpúšťadla a získala sa uvedená zlúčenina v množstve 417 mg, bod topenia 104 °C až 105 °C.
ôppm (CDC13): 7,48 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,12 (f, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,07 (bs, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,07 (t, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 5H), 3,16 (bs, 4H), 2,78 (bs, 4H), 2,07 (s, 3H).
Zlúčenina č. 16: Hydrochloridová soľ (S^-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-furyl(5-nitro)metyl}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5-nitrj)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid
-39Ketanolovému roztoku (S)-N[[3-fluór-4-[N-l-[4-(2furyl(5-nitro)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyI]acetamidu (365 mg, 0,75 mmol v 7 ml absolútneho etanolu) sa pridalo 0,30 ml HC1 v etanole (2,6 M, 0,75 mmol) v schladenom stave (5 °C). Celá reakčná zmes sa miešala 2,0 h pri 5 °C až 10 °C. Zmena v TLC nebola zistená. Rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa rozsuspendoval v dichlórmetáne a tuhá látka rekryštalizovala zo zmesi metanol-izopropylalkohol a získala sa požadovaná zlúčenina v množstve 111 mg , 97 % čistote po HPLC. Hmotnostná spektrometria: 461,8 (M+Na+), 483,9 (M+Na+).
Zlúčenina č. 17 : Citrátová soľ (S)-N[[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyI(5-nitro)metyl}] piperazinyl]] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Citrátová soľ zlúčeniny č. 15 sa pripravila podľa spôsobu opísaného pre zlúčeninu č. 16 použitím kyseliny citrónovej v molámych pomeroch.
Zlúčenina č. 18: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-pyrrolylmetyl)]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N[3-[3-[fluór-4-(N-l-piperazinyl)-fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 2-pyrolkarboxaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDC13): 8,76 (br, s, IH, NH), 7,38 (d, IH, Ar-H), 7,04 (d, IH, Ar-H), 6,91 (t, IH, Ar-H), 6,77 (s, IH, Ar-H), 6,11 (m, 5H, Ar-H, NH), 4,75 (m, IH, CH), 4,0 (t, IH, CH),
3,8 - 3,5 (m, 5H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 19: (S)-N[3-fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(3-metyI)metyI}] piperazinyl]fenyl]-2-oxó5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-[fluór-4-(N'l-piperazinyl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 3-metyl-2-tio-fénkarboxylaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDCI3): 7,4 (d, IH, Ar-H), 7,15 (d, IH, Ar-H), 7,03 (d, IH, Ar-H), 6,92 (t, IH, Ar-H), 6,79 (d, IH, Ar-H), 6,07 (t, IH, NH), 4,75 (m, IH, CH), 3,98 (t, IH, CH), 3,55 - 3,95 (m, 6H, CH2), 3,09 (m, 4H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3), 2,01 (s, 3H, CH3'
Zlúčenina č. 20: (S)-N[[3-fluór-4-[N-l[4-(3-furylmetyl)]piperazinyl]íenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
-40ôppm (CDC13): 7,42 (m, 3H, Ar-H), 7,04 (d, IH, Ar-H), 6,92 (t, IH, Ar-H), 6,43 (s, IH, Ar-H), 6,0 (t, IH, NH), 4,75 (m, IH, CH), 4,01 (t, IH, CH), 3,8- 3,5 (m, 3H, CH2), 3,47 (s, 2H, CH2), 3,1 (m, 4H, CH2), 2,66 (m, 4H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 21: (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-metyl)metyl}] piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-[fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 5-metyl-2-tiofénkyrboxylaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDCI3): 7,4 (dd, IH, Ar-H), 7,03 (d, IH, Ar-H), 6,92 (t, IH, Ar-H), 6,71 (d, IH, Ar-H), 6,58 (d, IH, Ar-H), 6,08 (t, IH, NH), 4,75 (m, IH, CH), 3,98 (t, IH, CH), 3,8 3,5 (m, 4H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2 ),2,65 (m, 4H, CH2), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,01 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 22: (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-pyrol(l-metyl)metyl}] piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu aN-metyl-2-pyrol-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDCI3): 7,36 (d, IH, Ar-H), 7,04 (d, IH, Ar-H), 6,9 (t, IH, Ar-H), 6,6 (s, IH, Ar-H), 6,02 (s, 3H, Ar-H, NH), 4,73 (m, IH, NH), 4,0 (t, IH, CH), 3,8 - 3,5 (m, 6H, CH2),
3,49 (s, 2H, CH2), 3,02 (m, 4H, CH2 ),2,58 (m, 4H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 23: (S)-N[[3-[fluór-4-[N-l[4-{tienyl(5-nitro)metyl)}] piperazinyl]fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 5-nitro-2-tiofén-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDCb): 7,80 (d, IH, Ar-H), 7,45 (dd, IH, Ar-H), 7,05 (d, IH, Ar-H), 6,91 (m, 2H, Ar-H), 6,07 (t, IH, NH), 4,76 (m, IH, CH), 4,2 - 3,5 (m, 6H, CH2), 3,11 (m,42H, CH2), 2,73 (m, 4H, CH2 ),2,02 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 24: (S)-N[[3-[3-flcór-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-tiomorfolinyl-metyl}metyl] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
-41 Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 5-(N-tiomor-folinylmetyl-2-furán-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
Ôppm (CDC13): 7,45 (d, 1H, Ar-H), 7,05 (d, 1H, Ar-H), 6,9 (t, 1H, Ar-H), 6,18 (d, 2H, Ar-H), 6,09 (m, ΙΗ,ΝΗ), 4,76 (m, 1H, CH), 4,02 (t, 1H, CH2), 3,35-3,9 (m, 7H, CH2), 3,12 (m, 4H, CH2 ),2,75 (m, 11H, CH2), 2,02 (s, 3 H, CH3 ).
Zlúčenina č. 25: (S)-N[[3-[3-[fluór-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-morfolinyl)-metyl)metyl]] piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 5-(N-morfblinyl-metyl)-2-fúránkarboxaldehydu podľa spôsobu B.
Ôppm (CDCb): 7,5 - 6,3 (m, 3H, Ar-H), 6,19 (d, 2H, Ar-H), 5,9,(m, 1H, NH), 4,7 (m, 1H, CH), 4,00 (t, 1H, CH), 3,3 - 3,8 (m, 10H, CH2), 3,09 (m, 4H, CH2), 2,69 (m, 4H, CH2),
2,49 (m, 4H, CH2), 2,01 (s, 3H, CH3).
Zlúčenina č. 26: (S)-N[[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-acetoxymetyl)metyl}] piperazinyljfenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 5-(N-morfo-linylmetyl)-2-furánkarboxaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDC13): 7,42 (dd, 1H,), 7,06 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,22 (d, s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,02 (bs, 4H, CH2), 3,74 (t, 1H), 3,75 - 3,6 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,10 (bs, 4H), 2,70 (bs, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,02 (S, 3H).
Zlúčenina č. 27: (S)-N[[3-fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-bróm)metyl}] piperazinyl] fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl) fenyl[-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 5-acetoxymetyl-2-furánkarboxaldehydu podľa spôsobu A.
-42ôppm (CDC13): 7,42 (dd, ΙΗ,Ατ-Η), 7,04 (d, lH,Ar-H), 6,88 (m, 2H, Ar-H), 6,69 (d, 1H, Ar-H), 6,00 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, CH), 4,01 (t, 1H, CH), 3,4 - 3,8 (m, 5H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2), 2,67 (m, 4H, CH2).
Zlúčenina č. 28: (S)-N[[3-fhiór-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furyImetyl)piperazinyI] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljdichloracetamid óppm (CDCI3): 7,41 - 6,51 (m, 6H,), 5,96 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,77 3,66 (m, 5H), 3,11 -2,71 (m, 8H).
Spôsob C
Zlúčenina č. 29: hydrochlorid (S)-N[[3-[3-fluór-4-(N-l[4-(5'nitro-2-tienoyl)-]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu
K (S)-N[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamidu (1,14 mmol) v DMF (10 ml) schladeného na 5 C sa pridala 5-nitro-2tienová kyselina (0,16 g, 0,95 mmol), N-metylmorfolín (0,12 g, 1,14 mmol) a 1hydoxybenzotriazol (0,17 g, 1 mmol) a reakčná zmes sa miešala 15 minút. Potom sa pridal hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu (0,18 g, 0,95 mmol) a reakčná zmes sa miešala 18 h a zahriala sa na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedila 25 ml vody a extrahovala EtOAc (3x25 ml). Zmiešané organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad bezvodým síranom sodným a odparili vo vákuu. Zvyšok sa prečistil kolonovou chromatografiou (3 % MeOH/CHCb) a získalo sa 0,19 g produktu. Tento produkt sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a schladil na 5 C. K tomu sa pridalo 1 ml nasýteného roztoku etanolHC1 a zmes sa miešala 15 minút. Reakčná zmes sa odparila chromatografiou s éterom a vysušením pri vákuu sa získalo 0,19 g konečného produktu.
óppm (CDCb ): 8,2 (t, 1H, Ar-H), 8,1 (m, 1H, Ar-H), 7,5 (m, 2H, Ar-H), 7,17 (d, 1H, Ar-H), 7,09 (t, 1H, Ar-H), 4,7(m, 1H, CH), 4,08 (t, 1H, CH) , 3,73 (m, 6H, CH2), 3,05 (m, 5H, CH2), 1,83 (s, 3H, CH3).
-43Zlúčenina č. 30: (S)-N[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-(2',2'-difenyl-2'-hydroxyacetyl)] piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-piperazinyl)fenyl[-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 2,2-difenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny podľa spôsobu C.
Príklad 2
Analógy (S)-N-[[3-[3-fluór[4.-[(la,5a,6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (základ II)
Heteroaromatickú skupinu s odpovedajúcim príveskom je možné zaviesť na atóm dusíka kruhu C zlúčeniny všeobecného vzorca I jedným zo spôsobov uvedenými nižšie:
Spôsob A
Všeobecný spôsob bol zhodný ako opísaný vyššie (spôsob A). Iba základný amín všeobecného vzorca V je (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]-ammo]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolídinyl]metyl]acetamid.
Zlúčenina č. 31: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[[3-fluór[4-[3-(la, 5α , 6a)-6-[ N-(5-nitro-2-fúroyl)Nmetyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu (základ II) (a) Príprava 3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-3-azabicyklo[3.1.Ojhexánjnitrobenzénu (la, 5a, 6a)-6-amino-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán (7,0 g, 0,03535 mol) sa zmiešal s CHjCN (50 ml), pridal sa diizopropyletylamín (4,5606 g, 0,03535 mol) a následne 3,4difluómítrobenzén (5,6212 g, 0,03535 mol) a zmes sa zahrievala 4 hodiny pri 70 °C. Reakcia sa sledovala podľa úbytku východiskovej látky na TLC (vymývací prípravok CHCI3,: MeOH (19:1)). Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri vákuu, premiešala s H2O, prefiltrovala, premyla hexánom a vysušením sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok: 10 g.
ôppm (CDCI3): 7,94 - 6,50 (m, 3H), 4,80 (5, 1H), 3,95 - 3,63 (m, 4H), 2,43 (s, 1H),
1,92 (5, 2H), 1,47 (s,9H).
-44(b) Príprava 3-fIuór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]nitrobenzénu
3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-amino]-3-aza-bicyklo-[3.1.0] hexán]nitrobenzén (10 g, 0,029 mol) sa zmiešal s 60 ml TF pri O °C. Pridal sa po častiach počas 5 minút. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes miešala 30 minút pri 0 °C. Počas 10 minút sa potom pridal metyljodid (8,42 g, 0,059 mol) pri 0 °C a následne terciálny nbutylamoniumjodid (1 g). Reakčná zmes sa potom zakoncentrovala pri vákuu. Pridala sa H2O, (50 ml) a nasledovala extrakcia dichlórmetánom (3 x 50 ml). Získané organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4, zmes sa prefíltrovala a zakoncentrovaním sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok: 10,25 g.
ôppm (CDC13): 7,91 - 6,47 (m, 3H), 3,89 - 3,61 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 2,34 (s, 1H), 1,96 (s,2H), 1,46 (5, 9H).
(c) Príprava 3-fluór[4-{3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyIamino}-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]anilínu
3-fluór[4-[3 (1α,5α,6α)-6-[ N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]nitrobenzén (26 g, 0,074 mol) sa zmiešal so 75 ml TF a 75 ml MeOH. Pridal sa 10 % Pd/C (suchý) (3g) a reakčná zmes sa miešala v Parrovom hydrogenátore 3 hodiny pri tlaku 275 kPa (40 psi). Reakčná zmes sa prefíltrovala cez celitovú vrstvu. Filtrát sa zakoncentroval a získala sa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 21,2 g.
Ôppm (CDC13 )(MeOD): 6,55 - 6,33 (m, 3H), 3,54 - 3,00 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 1,96 (s,2H), 1,40 (s, 9H).
(d) Príprava 3-fluór[4-[3-(lcc,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]benzyloxykarbamátu
3-Fluór[4-[3(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl)amino]-3-azabicykIo[3.1.0] hexánjanilín (21,0 g, 0,065 mol) sa zmiešal s TF (100 ml) a zmes sa schladila na -15 °C. Pridal sa hydrogénuhličitan sodný (27,47 g, 0,32 mol) a následne benzylchlórformiát (14,5 g, 0,055 mol), ktorý sa pomaly pridával počas 30 minút. Miešanie pokračovalo na udržanie teploty medzi 0 °C až 5 °C. Reakcia sa sledovala podľa úbytku reakčnej zmesi na TLC (vymývací prípravok CHCI3, : MeOH (9:1)). Reakčná zmes sa prefíltrovala a filtrát sa zakoncentroval pri vákuu. Pridala sa H2O (20 ml) a zmes sa extrahovala (CH2CI2) (3x100 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4 . Potom sä prefíltrovala a filtrát sa
-45zakoncentroval. Polotuhá látka sa rozsuspendovala v MeOH. Prefiltrováním tuhej látky sa získala požadovaná zlúčenina.
ôppm (CDC13): 7,4: 6,50 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 3,8 - 3,3 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,61 (s, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,54 (s, 9H, tBu).
I i
(e) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-(N-(terc.butoxykarboxy-N-metyl]-amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metylalkoholu
3-Fluór[4-[3-(lcc,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]benzyloxykarbamát (21 g, 0,04615 mol) sa zmiešal s čerstvo destilovaným TF (200 ml). Systém sa riadne zaplnil N2. Teplota sa potom znížila na -78 °C suchým ľadom v acetóne. Potom sa počas 30 minút teplota udržovala na -78 °C. Miešanie pokračovalo ďalšie 2,5 hodiny pri -78 °C. Potom sa v jednej dávke pridal R(-)glycidylbutyrát a miešanie pokračovalo 1,5 hodiny pri.-78 °C. Teplota sa postupne zvýšila na laboratórnu teplotu. Miešanie prebiehalo cez noc. Postupne sa potom počas 10 minút pridal 20 % vodný roztok NH4CI (200 ml). Po 30 minútovom miešaní sa organická vrstva oddelila. Vodná vrstva sa ďalej EtOAc (3x75 ml). Zmiešané organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zakoncentrovali. Produkt sa prečistil na silikagélovej kolone chromatograficky (100-200), vymývací prípravok (2 % MeOH: 98 % CHCI3) a získalo sa 14 g.
Ôppm (CDCI3): 7,35 - 6,55 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 3,9 - 3,8 (m, 4H), 3,7 - 3,2 (m, 4H),
2,8 (s, 3H, N-CH3), 2,5 (s, 1H), 1,8 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
(f) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]amino]3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metylmetánsulfonátu (S)-N-[3-[3~fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-amino]-3azabicykio[3.1.0]hexán]fenyI]]-2-oxo-5-oxazoIidinyI]-metylaIkohol (16 g, 0,038 mol) sa zmiešal s 50 ml pyridínu pri 5 °C až 10 °C a počas 5 minút sa pridal metánsulfonylchlorid (12,71 g, 0,14 mol). Miešanie pokračovalo ďalšie 4 hodiny. Reakcia sa sledovala podľa úbytku reakčnej zmesi na TLC (10 % CHCI3, : 10 % MeOH). Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval pri vákuu, premyl H2O (50 ml) a extrahoval sa CH2 CI2 (3x75 ml). Zmiešané organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 , prefiltrovali a zakoncentrovali, riadne vysušili dosucha pri vákuu.
-46(g) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarboxy-Nmetyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metylazidu (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]metyl]-metánsulfonát (15 g, 0,03 mol) sa zmiešal s DMF (50'ml), pridal sa NaN3 (9,76 g, 0,15 mol) a zmes sa zahrievala 4 hodiny pri 70 °C. Reakcia sa sledovala podľa úbytku reakčnej zmesi na TLC. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval pri vákuu, premyl H2O a extrahoval sa EtOAc (3x75 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a zakoncentrovaním sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok bol 11,5 g.
ôppm (CDCI3): 7,3 - 6,5 (m, 3H), 4,7 (m, 1H).
(h) Príprava (S)-N-[3-[3-[3-fluór[4.-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxy-karbonyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metylamínu
I (S)-N-[3-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]metylazid (11,3 g, 0,026 mol) sa zmiešal so 75 ml MeOH a 75 ml EtAc a pridalo sa 10 % Pd/C. Reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri tlaku 344 kPa (50 psi). Reakcia sa sledovala podľa úbytku reakčnej zmesi na TLC. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa zakoncentroval. Produkt sa zmiešal s etyléterom. Odfiltrovaním tuhej látky sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok bol 7,6 g.
(i) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazoli-dinyl]acetamidu (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyI]-metylamín (7,6 g, 0,018 mol) sa zmiešal s pyridínom (8 ml), CH2CI2 (50 ml), acetánhydridom (2,214 g, 0,0217 mol) pri 0 °C až 10 °C. Reakčná zmes sa miešala a reakcia sa sledovala podľa úbytku reakčnej zmesi na TLC (CHCI3, :MeOH: 9.T). Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri vákuu, koncentrát sa premyl H2O (50 ml) a extrahoval CH2CI2 (3x50 ml). Zmiešané organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zakoncentrovali. Produkt sa zmiešal s etyléterom, prefiltroval a vysušením sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok bol 6,6 g.
ôppm (CDCb ): 7,33 - 6,56 (m, 3H), 6,19 (t, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,77 3,2 (m, 7H), 2,8 (s, 3H), 2,52 (s,lH), 2,0 (s, 3H), 1,96 (S, 2H), 1,48 (s, 9H).
-4Ί(j) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]-amino]-3*azabicyklo[3.1.0]hexán]-fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]acetamidu (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]acetamid (lg) sa zmiešal s CH2CI2 (50 ml) pri 0 °C a pridal sa CF3COOH (10 ml) a zmes sa miešala 4 hodiny. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri vákuu. Zvyšok sa rozpustil v vEtOAc a neutralizoval NaHCO3. Vrstva EtOAc sa prefiltrovala a zakoncentrovaním filtrátu sa získala požadovaná zlúčenina.
Zlúčenina č. 31: (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-furoyl)-N-metyl]-amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl-acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[ Nmetyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazoIidinyl]-acetamidu a 5-nitrofuroylchloridu podľa spôsobu A.
ôppm (CDC13): 7,7 - 60 (m, 6H), 4,74 (m, 1H), 4,0 - 2,9 (m, 11H), 2,43 (s, 2H), 2,01 (s,3H), 1,62 (s, 31), 1,91 (s,2H).
Zlúčenina č. 32: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(furoyl)-N-metyl]-arnino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyI]-2-oxo-5'OxazoIidinyI]metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[Nmetyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]-metyl] acetamidu a furán-3-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
Zlúčenina č. 71: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la, 5a, 6a)-6-[ N-(2-tiofenacetyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyi]-metyI] acetamidu a 2tiofénacetylchloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 72: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furylmetyl)-N.-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxa-zolidinyl]metyl] acetamid
-48Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la, 5α, 6a)-6-[Nmetyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl] acetamidu a 5formyl-2-furylmetylchloridu podľa spôsobu A.
I
Zlúčenina č. 73: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-tienoyl)-N-metyl]-amino]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la, 5a, 6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl] acetamidu a 3chlórtienoylchloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 33: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-bróm-2-furoyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl] acetamidu a 5-bróm-2furoylchloridu podľa spôsobu A.
Spôsob B:
Všeobecný postup bol zhodný s uvedeným vyššie v kapitole 7.1.1.2. (Spôsob B) v príklade Rbx -6247. Iba základným amínom všeobecného vzorca V je (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3(la,5a,6a)-6-[N-metyl]-amino]-3-azabicyklo[3.1.0]-hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamid.
Zlúčenina č. 34: (S)-N-[[3-[3-fluór-[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-tienylmetyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la, 5a, 6a)-6-[N-metyI]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] acetamidu a 5-nitro-tiofén-2karboxyaldehydu podľa spôsobu B.
Zlúčenina č. 35: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la, 5a, 6a)-6-[N-(5-nitro-2-furyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1,0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
-49Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl] acetamidu a 5-nitrofurán-2-karboxyaldehydu podľa spôsobu B.
Analógy (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl] acetamid (Základ III).
Heteroaromatickú skupinu s odpovedajúcim príveskom je možné zaviesť na dusíkový atóm kruhu C zlúčeniny všeobecného vzorca I jedným zo spôsobov uvedenými nižšie:
Spôsob A:
Všeobecný postup bol zhodný s uvedeným vyššie v kapitole 7.1.1.1. (Spôsob A) opísaný vyššie v príklade Rbx -6408. Iba základným amínom všeobecného vzorca V je (S)-N[3-[3-íluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyI-N-metyI]aminometyl-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyI]- metyl] acetamid (Základ III).
Zlúčenina č. 36: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furyl-metyl)-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (a) Príprava 3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-aminometyl]-3azabicyklo[3.1.0] hexán] nitrobenzénu (la,5a,6a)-6-Aminometyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán (7,0 g, 0,03535 mol) sa zmiešal s CH3CN (50 ml) a diizopropyletylamínom (4,5606 g, 0,03535 mol) a následne sa pridal 3,4difluómitrobenzén (5,6212 g, 0,03535 mol) a zmes sa zahrievala 4 hodiny pri 70 °C. Reakcia sa sledovala podľa úbytku vychodiacej zmesi pomocou elučného prípravku (CHCI3 (19):MeOH: (1)). Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri vákuu, koncentrát sa premyl H2O, prefíltroval, premyl a vysušením sa získala požadovaná zlúčenina.
(b) Príprava [3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-aminometyl]3-azabicyklo[3.1 O]hexán]nitrobenzénu
3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-amino-metyl]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]nitrobeíizén (10,0 g, 0,029 mol) sa zmiešal so 60 ml TF pri 0 °C. Po kvapkách sa počas 5 minút pridal hydrid sodný a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C.
-50Následne sa pridal počas 10 minút pri 0 °C metyljodid (8,42 g, 0,059 mol) a potom nbutylamoniumjodid (1 g). Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri vákuu, pridala sa H2O (50 ml) a nasledovala extrakcia CH2C12 (3 x 50 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala, premyla a zakoncentrovaním sa získala požadovaná zlúčenina.
(c) Príprava [3-fluór[4-[3-(la,5a,6ct)-6-[ N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]-aminometyl]3-azabicyklo[3.1.0]hexán]anilínu
3-Fluór-[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]-aminometyl]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]nitrobenzén (26,0 g, 0,074 mol) sa zmiešal so 75 ml TF a 75 ml MeOH. 10 % Pd v suchom stave (3 g) sa zmiešalo so 75 ml MeOH. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 40 °C v Pánovom hydrogenátore. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Zakoncentrovaním filtrátu sa získala požadovaná zlúčenina.
(d) Príprava 3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]benzyloxykarbamátu
3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl)-aminometyl-3azabicyklo[3.1.0]hexán]anilín (21 g, 0,0065 mol) sa zmiešal s TF (100 ml) a schladil na -15 °C. Pridal sa uhličitan sodný (27,47 g, 0,32 mol) a následne pomaly počas 30 minút benzylchlórformát (14,5 g, 0,055 mol). Po dokončení prídavku miešanie pokračovalo a chromatografiou sa teplota udržovala pri 0 °C - 5 °C. Reakcia sa sledovala podľa úbytku vychodiacej zmesi na TLC (elučný prípravok CHCI3 :MeOH: 9:1). Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval pri vákuu. Pridala sa H2O (20 ml) a zmes sa extrahovala CH? Cl2 (3x100 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval. Polotuhá látka sa zmiešala s MeOH. Odfiltrovaním tuhej látky sa získala požadovaná zlúčenina.
(e) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazo-lidinyl]metylalkoholu
3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]-amino]-metyl-3azabicyklo[3.1.01hexán]benzyloxykarbamát (21 g, 0,04615 mol) sa zmiešal s čerstvo destilovaným TF (200 ml). Zmes sa riadne naplnila N2. Teplota sa potom znížila na -78 °C
-51 v suchom ľade s acetónom. Počas 30 minút pri udržovaní teploty na -78 °C sa pridalo n-BuLi (59,13 ml 15 % roztoku v hexáne, 0,13846 mol). Miešanie pokračovalo 2,5 hodiny pri -78 °C. V jednom kroku sa pridal R(-)glycilbutyrát a miešanie pokračovalo ďalšiu 1,5 hodinu pri -78 °C. Teplota sa pomaly zvyšovala na laboratórnu teplotu a miešanie pokračovalo cez noc. Postupne sa potom počas 10 minút pridal 20 % roztok NH4CI (200 ml) a po 30 minútach
I miešania sa oddelila organická vrstva. Vodná vrstva sa ďalej extrahovala EtOAc (3x75 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a zakoncentrovala. Produkt sa potom prečistil na silikagéle kolonovou chromatografiou (100-200), elučný prípravok (2 % MeOH: 98 % CHCI3) s výťažkom 14 g.
(f) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazoli-dinyl]metylmetánsulfonátu (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]-amino]metyl3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylalkohol (16 g, 0,038 mol) sa zmiešal s 50 ml pyridínu pri 5 °C až 10 °C a počas 5 minút sa pridal sulfonylchlorid (12,71 g, 0,14 mol). Miešanie pokračovalo ďalšie 4 hodiny. Reakcia sa sledovala podľa úbytku vychodiacej zmesi na TLC (elučný prípravok 10 % CHCI3 : 10 % ). Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval pri vákuu. Pridala sa H2O (50 ml) a zmes sa extrahovala CH2 CI2 (3x75 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4> prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval. Potom sa riadne vysušil pri vákuu.
(g) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-Nmetyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyljmetylmetánsulfonátu , ' I (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(tercbutoxykarbonyl-N-metyl]-amino]metyl3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]metyl-metánsulfonát (15 g, 0,03 mol) sa zmiešal s 50 ml DMF a NaN3 (9,76 g, 0,15 mol) a zahrieval sa pri 70 °C, 4 h. Reakcia sa sledovala podľa úbytku vychodiacej zmesi na TLC. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval pri vákuu. Potom sa premyl H2O a extrahoval EtAc (3x75 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a zakoncentrovaním sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok: 11,5 g.
-52(h) Príprava (S)-N-[3-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxy-karbonyl)-N-metyl]aminometyI]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyIamínu (S)-N-[3-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]2-oxo-5-oxazolidi-nyl]metylazid (11,3 g, 0,026 mol) sa zmiešal sa 75 ml MeOH a 75 ml EtOAc a pridalo sa 10 % Pd/C. Reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri tlaku 344 kPa (50 psi). Reakcia sa sledovala podľa úbytku vychodiacej zmesi na TLC. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa zakoncentroval. Produkt sa rozmiešal v dietylétere. Odfiltrovaním tuhej latky sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok: 7,6 g.
(i) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidi-nyl]acetamidu (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl][ aminometyl]-3-äzabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]-metylamín (7,6g, 0,018 mol) sa zmiešal s pyridínom (8 ml), CH2CI2 (50 ml) a acetánhydridom (2,214 g, 0,0217 mol) pri 0 °C až 10 °C. Reakčná zmes sa miešala a reakcia sa sledovala podľa úbytku vychodiacej zmesi na TLC (elučný prípravok CHCI3: MeOH: 9:1). Reakčná zmes sa zakoncentroyala pri vákuu. Reakčná zmes sa premyla H2O (50 ml) a extrahovala CH2CI2 (3x50 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad s NaiSO^ prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval. Produkt sa potom rozmiešal v dietylétere, prefiltroval a vysušením sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok: 6,6 g.
(j) Príprava (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbo-nyl-N-metyl]aminometyl]-3-azabicykIo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazoli-dinyl]acetamidu (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(terc.butoxykarbonyl-N-metyl]-amino]metyl3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]acetamid (1,0 g) sa zmiešal CH2 CI2 (50 ml) pri 0 °C a pridal sa CF3COOH (10 ml) a zmes sa miešala 4 hodiny. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri vákuu. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc a zneutralizoval NaHCO3. Vrstva EtOAc sa prefiltrovala a zakoncentrovaním filtrátu sa získala požadovaná zlúčenina.
(S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-fúrylmetyl)-Nmetyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidi-nyl]metyl] acetamid
-53Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]aminomety 1]-3-azabicyklo [3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 5formamido-2-furylmetylénchIoridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 37: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-karboxyetyl-2-furylmetyl)-Nmetyl]-aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazo-lidinyl] acetamidu a etyl-5(chlórmetyl)-2-furánkarboxylátu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 38: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-tiofenacetyl)-N-metyI]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazoli-dinyl]metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la, 5α , 6a)-6-[N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamidu a 5(chlórmetyl)-2-tiofénacetylchloridu podľa spôsobu A.
Spôsob B
Všeobecný postup bol zhodný s uvedeným vyššie v kapitole 7.1.1.2. (Spôsob B) Iba základným amínom všeobecného vzorca V je (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]acetamid (základ III).
Zlúčenina č. 39: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-tienyl-metyl)-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazoli-dinyl]metyl] acetamidu a 5nitrotiofén-2-karboxaldehydu podľa spôsobu B ako je uvedené v príklade rbx-6408.
Zlúčenina č. 40: (S)-N-[[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furyl-metyl)-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1 .Gjnexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
-54Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[3-[3-fluór[4-[3-(la,5a,6cc)-6-[N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxa-5-oxazolidinyl]acetamidu a 5-nitrofurán-2-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
Analógy (S)-N-{ 3-[4-[4-N-metylaminopiperidín-1 -yl]-3 -fluórfenyl} -2-oxooxazolidín-5-yl]metylacetamidu (základ IV).
Heteroaromatickú skupinu s odpovedajúcim príveskom je možné zaviesť na atóm dusíka kruhu C zlúčeniny všeobecného vzorca I jedným z uvedených spôsobov opísaných nižšie.
Spôsob A
Všeobecný postup bol zhodný s uvedeným vyššie (Spôsob A). Iba základným amínom všeobecného vzorca V je (S)-N-{3-[4-[4-N-metylaminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl}-2-oxooxazolidín-5-yl]metylacetamid (základ IV).
Zlúčenina č. 74: Príprava (S)-N-[[3-[4-[4-N-metyl-N-2-furyl(5-formyl)metylaminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu.
Príprava (S)-N-{3-[4-[4-N-metylaminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl}-2-oxo-oxazolidín-5yljmetylacetamidu (a) 1 -[4(N-t-butyloxykarbonylamino)piperidín-1 -yl]-3-fluór]-nitrobenzén
K roztoku diíluómitrobenzénu (40 g; 200 mmol) v acetonitrile (400 ml) sa pridal etyldiizopropylamín (28,4 g; 219,72 mmol) a 4-(t-butyl-karbonyl)aminopiperidín (31,8 g; 199 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala 6 hodín pri 60 °C. Roztok sa schladil na teplotu okolia a zakoncentroval pri vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl vodou. Vrstva etylacetátu sa vysušila nad bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla sa získala žltá tuhá látka (60 g).
ôppm (CDC13 ): 7,98 - 7,80 (m, 2H), 6,91 (t, J=9Hz, IH), 4,53 (bs, IH), 3,65 (t,
J=12Hz, 3H), 2,98 (t, J=13Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 3H), 1,52 (s,9H).
(b) 1 -[4(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl)aminopiperidín-1 -y 1]-3-fl uór] nitrobenzén (B)
-55 K roztoku medziproduktu A (89 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (400 ml) sa pridal hydrid sodný (60 %, 106 mmol) pri chladených podmienkach (0 °C) a následne tetrabutylamoniumjodid (10 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny od schladeného stavu po laboratórnu teplotu. Potom sa pri 0 °C pridal metyljodid (267 mmol). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote miestnosti. Objavil sa rýchlejší pohyb škvrny. Prebytku hydridu sodného bolo zabránené prídavkom vody. Tetrahydrofurán sa odstránil. Zvyšok sa rozpustil v etylacetátu, premyl vodou, soľankou a nakoniec vodou. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla sa získala žltá tuhá látka (32 g).
Ôppm (CD0Cl3): 6,81 (t, J=12Hz, 1H), 6,44 - 6,37 (m, 2H), 4,70 (bs, 1H), 2,91 (d, J=12Hz, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
(c) l-[4(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl)amino-piperidín-l-yl]-fluór]anilín (C)
Zmes nitrozlúčeniny B (32,0 g), 3,2 g 10 % paládia na uhlíku v 75 ml metanole sa trepala v Paarovej trepačke pri tlaku vodíku 275 kPa (40 psi) po dobu 6 hodín. TLC preukázala pomalý pohyb škvrny. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Rozpúšťadlo sa odstránilo. Získala sa tmavá tuhá látka (28,6 g), ktorá sa bez ďalšej charakterizácie použila v ďalšom kroku.
(d) 1 - {N-karbobenzyloxy-[4-[N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl)-piperidín-1 -yl]} 3-fluór]-anilín (D)
K roztoku anilínového derivátu C (19,0 g, 58,823 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (150 ml) sa pridal hydrogénuhličitan sodný (19,76 g, 235,29 mmol). Zmes sa schladila na 0 °C a pridal sa benzylchlórformiát (12,9 ml, 50 % roztok toluénu). Reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri 0 °C - teplote miestnosti. TLC preukázala sa rýchlejší pohyb škvrny v porovnaní s anilínovým derivátom. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit. Rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa rozmiešal v hexáne a odstránením rozpúšťadla sa získalo 23,4 g derivátu Cbz.
ôppm (CDCI3): 7,39 - 7,28 (m, 6H), 6,99-6,86 (m, 2H), 6,75 (bs, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (bs, 1 H), 3,43 (d, J=12Hz, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,97- 1,86 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
(e) (S)-N- {3-[4-[4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-piperidín-1 -yl]} -3fluórfenyl}-2-oxo-oxyzolidín-5-yl]metanol (E)
-56K roztoku anilínového derivátu CBz (200 ml) v (D; 24,0 g, 52,516 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridalo BuLi (67 ml, 157 mmol) pri -78 °C v atmosfére N2. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri -78 °C. Potom sa k reakčnej zmesi pri -78 °C pridal glycidylbutyrát (9,07 g, 62,98 mmol). Zmes sa potom miešala 1 hodinu pri -78 °C a potom sa zahriala na laboratórnu teplotu. TLC reakčná zmes preukázala pomalší pohyb škvrny. K reakčnej zmesi sa .pridal amoniumchlorid (30 ml). Zmes sa miešala 5 minút. Vrstva amoniumchloridu sa odstránila a extrahovala etylacetátom. Zmes tetrahydrofuránu sa so zmesou etylacetátu zmiešala, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa prečistil kolonovou chromatografiou pri použití elučného prípravku CHCI3 : MeOH (1,5 % - 2,5 %) a získalo sa 10 g požadovaného alkoholu.
ôppm (CDCb): 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=9 Hz, 1H), 6,94 (t, J=9 Hz, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,07-3,87 (m, 5H), 3,74 (bs, 1H), 3,46 (bs, 1H), 3,42 (bs, 1H), 2,78 - 2,89 (m, 5h), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,72 (s, 1H), 1,47 (s, 9H).
(f) (S)-N-{3-[4-[4-(N-metyI-N-t-butyIoxykarbonyl)aminopiperidín-l-yI)-3fluórfenyl}-2-oxo-oxyzolidín-5-yl]metylmetánsulfonát (F)
K roztoku hydroxymetylovej zlúčeniny (E, 24,0 g, 56,73 mmol) v dichlórmetáne (400 ml) sa pridal trietylamín (11,46 g, 113,46 mmol) a následne metánsulfonylchlorid pri 0 °C. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C teplote miestnosti. TLC reakčnej zmes preukázala rýchlejší pohyb škvrny. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala dichlormetánom, premyla nasýteným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a odstránením rozpúšťadla sa získalo 28,4 g zlúčeniny (F).
ôppm (CDCI3): 7,45 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 4,92 (bs, 1H), 4,53 4,40 (m, 2H), 4,12 (t, J=9 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 4,12 (t, J=9 Hz, 1 H), 3,94 - 3,89 (m, 1H), 3,48 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,97 - 1,93 (m, 1H), 1,77- 1,69 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
(g) (S)-N-{3-[4-[4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-piperidín-l-yl]}-3fluórfenyl]-3-fluórfenyl]-2-oxo-oxyzolidín-5-yl]metyIazid (G)
K roztoku metyl derivátu (F, 28,4 g, 56,68 mmcľ, v dimetylformamide (350 ml) sa pridal azid sodný (11,059 g, 70,05 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala 9 hodín pri 80 °C.
TLC reakčnej zmesi preukázala rýchlejší pohyb škvmy. Reakčná zmes sa prefiltrovala.
-57Dimetylformamid sa odstránil pri zníženom tlaku. Rozmiešaním zvyšku v hexáne sa získal požadovaný azid - 26,0 g.
óppm (CDCb ): 7,44 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,11 (bs, H), 6,97 (t, J=9 Hz, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,09 - 3,49 (m, 7H), 2,90 (s, 3H), 2,75 (bs, 2H), 1,49 (s, 9H).
(h) (S)-N-{3-[4-[4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-piperidín-l-yl)-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metylamín (H)
K roztoku zlúčeniny azidu (G, 25,5 g, 56,92 mmol) v metanole (50 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (2,5 g). Celá reakčná zmes sa hydrogenovala 10 hodín pri tlaku 275 kPa (40 psi). TLC reakčnej zmesi preukázala pomalší pohyb škvrny. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit. Odstránením rozpúšťadla sa získala požadovaná zlúčenina - 24,5 g.
óppm (CDCb): 7,45 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,11 (t, >9 Hz, 1H), 6,94 (t, >9,0 Hz, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,00 (t, J=9,0 Hz, 3,81 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,45 (d, >9,0 Hz, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,73 (bs, 1H), 1,48 (s, 9H).
(i) (S)-N-{3-[4-[4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-piperidín-l-yl]}-3fluórfenyl}-2-oxo-oxazolidín-5-yl}metyl-acetamid (I)
K roztoku metylaminoderivátu (7,0 g, 16,58 mmol) v dichlórmetáne (120 ml) sa pridal trietylamín (2,18 g, 21,58 mmol), reakčná zmes sa schladila na 0 °C a pomaly sa pridal acetánhydrid. Reakčná zmes sa miešala 5 hodín pri 0 °C. TLC reakčnej zmesi preukázala rýchlejší pohyb škvrny. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla uhličitanom sodným, soľankou a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a odstránením rozpúšťadla sa získalo 7,1 g požadovaného produktu v surovom stave, z ktorého sa prečistením získalo 4,1 g čistého produktu.
óppm (CDCb): 7,43 (d, >12,0 Hz, 1H), 7,07 (d, >9 Hz, 1H), 6,95 (t, >9 Hz, 1H), 6,28 (bs, 1H), 4,00 (t, >9 Hz, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 3H), 3,47 (d, >9 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,75 - 2,71 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
(j) (S)-N-[3-[4-[4-(N-metyl)amino-piperidín-l-yl]-3-fluórfenyl}-2-oxooxazolidín-5 -y 1} metylacetamid (J)
-58K roztoku Boe chráneného zlúčeninou (I, 2,0 g, 4,31 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) sa pridala trifluóroctová kyselina (5 ml) pri 0 °C. Celá reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C. TLC reakčnej zmesi preukázala pomalší pohyb škvrny. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa rozpustil v acetóne. K neutralizácii kyseliny octovej sa pridal uhličitan. Zmes sa miešala 2 minúty pri laboratórnej teplote a potom sa prefiltrovala cez Bucknerovú nálevku. Rozpúšťadlo sa odstránilo a získala sa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 1,5 g.
Zlúčenina č. 41: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-furyl-(5-formyl)metyl-ami-nopiperidín-l-yl]3-fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a 5-chlór-metyl-2-furfuralu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 42: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(3,5-difluórbenzoyl)-aminopiperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a 3,5-difluórbenzoylchloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 43: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-bróm-2-furoyl)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a 5-bróm-2-furoylchloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 44: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-nitro-2-furoyl)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamidu a 5-nitro-2-furoylchloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 45: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-3-fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamid.
-59Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a 3-fúroylchloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 46: (S)-N-{3-[4-[4-(N-metyl-N-2-furoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-jamino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a 2-fúroylchloridu podľa spôsobu A.
Zlúčenina č. 47: (S)-N-{3-[4-[4-(N-metyl-2-tiofenacetyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a 2-tio-fenacetylchloridu podľa spôsobu
A.
Spôsob B
Všeobecný postup bol zhodný, ako je opísané vyššie (Spôsob B), iba amínom vzorca V je (S)-N-[[3-[4-[4-N-metyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5yljmetylacetamid (základ IV).
Zlúčenina č. 48: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-fúrylmetyl)aminopiperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metylacetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a 2-kar-boxaldehydu podľa spôsobu B.
i
Zlúčenina č. 49: (S)-N-[[3-[4-[4-N-metyl-N-3-furyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a furán-3-karboxaldehydu podľa spôsobu
B.
Zlúčenina č. 50: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-furyl(5-nitro)metyl)-aminopiperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamid.
-60Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl]acetamidu a 5-nitro-furán-2-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDCb): 7,40 (d, 1H), 7,29(m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,26 (bs, 1H), 4,76 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 5Η), 3,47 (d, 2H),
2,66 (t, 3H), 6,26 (bs, IH), 4,76 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 5H), 3,47 (d, 2H), 2,66 (t, 3H), 6,26 (bs, IH), 4,76 (bs, IH), 4,01 (t, IH), 3,77 - 3,60 (m, 5H), 3,47 (d, 2H), 2,66 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,93 - 1,25 (m, 4H).
Zlúčenina č. 51: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-tienyl(5-nitro)metýl)amino-piperidin-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl)amino-piperidin-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxO'-oxazolidin-5-yl]metyl] acetamidu a 5-nitro-tiofén-2-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDCb): 7,79 (d, IH), 7,41(dd, IH), 7,05 (d, IH), 6,93 (t, IH), 6,85 (d, IH),
6,11 (bs, IH), 4,01 (t, IH), 3,82-3,45 (m, 7H), 2,66 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82 - 1,25 (m, 4H).
Zlúčenina č. 52: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-tienylmetyl)aminopiperidin~l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidin-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamidu a tiofén-2-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
I ôppm (CDCb): 7,79 (d, IH), 7,41(dd, IH), 7,05 (d, IH), 6,93 (t, IH), 6,85 (d, IH),
6,11 (bs, IH),4,01 (t, IH), 3,82-3,45 (m, 7H), 2,66 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82 -l,25(m,4H).
Zlúčenina č. 53: (S)-N-[[3-[4-[4-N-metyl-N-(5-metyl-2-tienylmetyl)-aminopiperidin-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazuiidin-5-yl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl)amino-piperidin-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamidu a 5-metyl-tiofén-2-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
-61 Zlúčenina č. 54: (S)-N-{3-[4-[4-(N-metyl-2-(5-bróm)tienylmetyl)amino-piperidin-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl}metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-)amino-piperidin-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ýl]metyl]acetamidu a 5-bróm-tiofén-2-karboxaldehydu podľa spôsobu B.
Analógy (S)-N-[[3-[3-[fluór-4-(N-l-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yI]metyI] acetamid (Základ V)
Heteroaromatickú skupinu s odpovedajúcim príveskom je možné zaviesť na dusíkový atóm kruhu C zlúčeniny všeobecného vzorca I jedným z dvoch spôsobov opísaných nižšie:
Spôsob A
Všeobecný postup bol zhodný, ako je opísané vyššie v oddiele 7.1.1.1 (Spôsob A) uvedený vyššie v príklade Rbx-6408. Iba základným amínom je zlúčenina všeobecného vzorca V je (S)-N-{3-[4-[4-N-metylaminopiperidin-l-yl]-3-fluór-fenyl}-2-oxo-oxazolidín- 5yljmetylacetamid (základ V),
Zlúčenina č. 55: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-formyl)-metyl}]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-oxazolidinyl]metyl]acetamid.
Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidin-,5yl]metyl]acetamidu (a) Príprava l-(2-fluór-4-nitrofenyl)homopiperazínu
K homopiperazínu (5 g; 0,05 mol) v acetonitrile (30 ml) sa pridal 3,4dífluómitrobenzén (3,17 g; 0,02 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala 4 hodiny krefluxu. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa zmiešal s EtOAc a premyl vodou a roztokom soľanky. Vrstva EtOAc sa vysušila nad bezvodým Na2 SO4 a odparila pri vákuu. Zvyšok sa rozmiešal v éter-hexáne (1:20), dekantoval a vysušením pri vákuu sa získalo 3,7 g.
-62ôppm (CDC13): 7,9 (m, 2H, Ar-H), 6,75 (t, 1H, Ar-H), 3,64 (m, 4H, CH2), 3,08 (m, 2H, CH2), 2,91 (m, 2H, CH2), 1,96 (m, 2H, CH2).
(b) Príprava 1 -(2-fluór-4-nitrofenyl)-4-terc.butoxykarbonyl-homopiperazínu K l-(2-fluór-4-nitrofenyl)homopiperazínu (3,5 g; 14,6 mmol) v dichlor-metáne (100 ml) schladenom na 5-°C sa pridal trietylamín (0,2 ml, 1,46 mmol) a terc.butoxydikarbonát (4,15 g, 19,03 mmol) a reakčná zmes sa miešala 18 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a ku zvyšku sa pridal hexán. Precipitovaný produkt sa odfiltroval, premyl hexánom a vysušením na vzduchu sa získalo 4,0 g konečného produktu.
ôppm (CDCb): 7,93 (m, 2H, Ar-H), 6,78 (t, 1H, Ar-H), 3,63 (m, 6H, CH2), 3,43 (m, 2H, CH2), 1,97 (m, 2H, CH2), 1,50 (m, 9H, t-Bu).
(c) 3-fluór-4-(N-terc.butoxykarbonylhomopiprazinyl)anilín
K l-(2-fluór-4-nitrofenyl)-4-terc.butoxykarbonyIhomopiperazínu (3,2 g; 9,4 mmol) v metanole (30 ml) sa pridalo 10 % paládium/uhlík a zmes sa trepala vPaarovej hydrogenačnej aparatúre 3 hodiny pri tlaku 275 kPa (40 psi). Potom sa reakčná zmes prefiltrovala cez celit a odparením filtrátu pri vákuu sa získalo 2,64 g konečného produktu.
ôppm (CDCI3): 6,81 (t, 1H, Ar-H), 6,38 (m, 2H, Ar-H), 3,53 (m, 4H, CH2), 3,21 (m, 2H, CH2), 2,86 (br, s, NH2), 1,95 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(d) N-benzyloxykarbonal-3-fluór-4-(N-terc.butoxykarbonylhomo-piperazinyl)anilín K 3-fluór-4-(N-terc.butoxykarbonylhomopiperazinyl)anilínu (2,6 g; 8,4 mmol) v TF (25 ml) schladenému na 5 °C sa pridal uhličitan sodný (0,85 g, 10,1 mmol) a potom po kvapkách benzalchlórformiát (1,72 g, 10 mmol). Reakčná zmes sa potom miešala 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa odparil pri vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odparením pri vákuu sa získalo 5,04 g konečného produktu.
ôppm (CDC13): 7,35 (s, 6H, Ar-H), 6,84 (m, 2H, Ar-H), 6,54 (s, 1H, NH), 5,17 (s, 2H, CH2), 3,2-3,61 (m, 8H, CH2), 1,93 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(e) (R)-N-[3-[3-fluór-4-[N-1 -(4-terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetanol
-63KN-benzyloxykarbonyl-3-fluór-4-(N-terc.butoxykarbonylhomopipera-zinyl)anilínu (2,5 g; 5,6 mmol) rozpustenom v suchom TF (25 ml) schladenému na -78 °C sa pridal pod tlakom dusíka butyllítium (4,8 ml, 15 % roztok v hexáne, 11,3 mmol) 10,1 mmol). Reakčná zmes sa potom miešala 1,5 hodiny pri -78 °C a potom 18 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridalo 25 ml uvedeného roztoku amoniumchloridu a reakčná zmes sa extrahovala EtOAc. Získané organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad bezvodým Na2SO4 a odparili pri vákuu. Surový produkt sa prečistil (cca 3 g) kolonovou chromatografiou (3 % MeOH/CHCh) a získalo sa 0,41 g konečného produktu.
ôppm (CDClj): 7,38 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, Ar-H), 4,72 (m, 1H, CH), 4,1-3,2 (m, 11H, CH2), 2,18 (br, s, 1H), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(f)(R)-[N-3[3-fluór-4-[N-l-(4terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metylmetánsulfonát
K (R)-[N-3[3-fluór-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl) fenyl]-2-oxo-5oxazolidinylj-metanolu (1,55 g; 3,8 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) schladenom na 5 °C sa pridal trietylamín (0,76 g, 7,6 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,6 g, 5,3 mmol) a reakčná zmes sa miešala 1,0 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedila dichlórmetánom a premyla nasýteným roztokom uhličitanu sodného a soľankou. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2 SO4 a odparením pri vákuu sa získalo 1,39 g produktu.
ôppm (CDCI3): 7,32 (d, 1H, Ar-H), 7,02 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, Ar-H), 4,89 (m, 1H, CH), 4,47 (m, 2H, CH2), 4,09 (t, 1H, CH), 3,89 (m, 1H, CH), 3,65 - 3,2 (m, 8H, CH2), 3,1 (s, CH, CH3), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(g) (R)-[N-3[3-fluór-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetylazid
K zlúčenine (R)-[N-3[3-fluór-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homo-piperazinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metylmetánsulfonátu (l,21g; 2,5 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal azid sodný (0,81 g, 12 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala 5,0 hodiny pri 80 °C. Tuhá látka sa odfiltrovala a filtrát sa odparil pri vákuu. Zvyšok sa rozpustil v chloroformu a premyl vodou a roztokom soľanky. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odparením pri vákuu sa získalo 1,2 g produktu.
Ôppm (CDCI3): 7,32 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, Ar-H), 4,75 (m,
1H, CH), 4,02 (t, 1H, CH), 3,8 - 3,2 (m, 1H, C H2), 1,92 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
-64(h) (R)-[N-3[3-fluór-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metylamín
K (R)-[N-3[3-fluór-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl)-fenyl]-2-oxo-5Oxazolidinyljmetylazidu (1,1 g; 2,5 mmol) v metanole (10 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (0,22 g) a reakčná zmes sa potom trepala v Paarovej hydrogenačnej aparatúre 5 hodín pri tlaku vodíka 275 kPa (40 psi). Reakčná zmes sa prefíltrovala cez celit a odparením filtrátu pri vákuu sa získalo 0,9 g produktu. Produkt sa použil v ďalšom kroku bez prečistenia a ďalšej charakterizácie.
(i) (R)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl) fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]acetamid
K (R)-[N-3-[3-fluór-4-[N-l-(4?terc.butoxykarbonyl)homopiperazinyl) fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metylamínu (0,77g; 1,9 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridal trietylamín (0,21 g, 2,17 mmol) a acetánhydrid (0,21 g, 2 mmol) a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom a premyla nasýteným roztokom uhličitanu sodného a soľanky. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odparila pri vákuu. Zvyšok sa prečistil kolonovou chromatografiou (2 % MeOH/CHCb) a získalo sa 0,48 g výsledného produktu.
ôppm (CDC13): 7,35 (d, 1H, Ar-H), 7,02 (d, 1H, Ar-H), 6,86 (t, 1H, Ar-H), 5,96 (t, 1H, NH), 4,73 (m, 1H, CH), 3,99 (t, 1H, CH), 3,25 - 3,8 (m, 1H, CH2), 2,01(s, 3H, CH3), 1,95 (m, 1H, CH2), 1,44 (s, 9H, t-Bu).
(j) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(N-l-homopiprazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamid
K (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-(4-terc.butoxykarbonyl)homopiprazinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamidu (0,5g; 1,11 mmol) v dichlor-metáne (8 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (2 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom odparila a vysušila pri vákuu. Ku zvyšku v acetóne (10 ml) sa pridal uhličitan draselný (0,78 g, 5,55 mmol) a zmes sa miešala 15 minút. Potom sa reakčná zmes prefíltrovala a odparením filtrátu pri vákuu sa získal produkt s kvantitatívnym výťažkom. Produkt sa použil v ďalšom kroku bez prečistenia a ďalšej charakterizácie.
-65Zlúčenina č. 55: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)rnetyl}]-homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-[fluór-4-(N-homopipe-razinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 2-formyl-5-chlórmetylfuránu podľa spôsobu A.
ôppm (CDC13): 9,61 (s, 1H, CHO), 7,35 (d, 1H, Ar-H), 7,2 (d, 1H, Ar-H), 7,02 (d; 1H, Ar-H), 6,83 (t, 1H, Ar-H), 6,48 (s, 1H, Ar-H), 5,96 (t, 1H, NH), 4,72 (m, 1H, CH), 4,71 (t, 1H, Ar-H), 4,14 (s, 1H, CH2), 3,2 - 3,8 (m, 7H, CH2), 2,8 - 3,0 (m, 4H, CH2), 2,09 (m, 5H, CH2, CH3).
Zlúčenina č. 56: (S)-N-[3-[3-fluór-4-[N-l[4-(2-tienylacetyl)]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-[fluór-4-(N-homo-piperazinyl)fenyl]2-oxo-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 2-tiofénacetylchloridu podľa spôsobu A.
Ôppm (CDC13): 7,34 (m, 1H, Ar-H), 7,18 (t, 1H, Ar-H), 7,2 - 6,78 (m, 4H, Ar-H), 6,22 (t, 1H, NH), 4,74 (m, 1H, CH), 4,2 - 3,52 (m, 10H, CH2), 3,52 - 3,15 (m, 4H, CH2), 2,01 (m, 5H, CH2,CH3).
Zlúčenina č. 57: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-nitro)metyl}] homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-[fluór-4-(N-homopiperazinyl)fenyl]-2oxo-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a 2-tiofénkarbo-xaldehydu podľa spôsobu B.
ôppm (CDC13): 7,78 (s, 1H, Ar-H), 7,35 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (m, 1H, Ar-H), 6,87 (m, 2H, Ar-H), 5,99 (t, 1H, Ar-H), 4,75 (m, 1H, CH), 4,0 (t, 1H, CH), 3,85 (s, 2H, CH2i), 3,52 3,8 (m, 3H, CH2), 3,42 (m, 4H, CH2), 2,9 - 2,75 (m; 4H, CH2>), 2,01 (m, 5H, CH2, CH3).
Zlúčenina č.58: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l [4-(3-furylmetyl)] homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-[fluór-4-(N-homopipe-razinyl)fenyl]2-oxo-oxazolidín-5-yl]metyl] acetamidu a 3-furaldehydu podľa spôsobu B.
-66ôppm (MeOD): 7,71 (s, 1H, Ar-H), 7,59 (s, 1H, Ar-H), 7,45 (d, 1H, Ar-H), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,01 (t, 1H, Ar-H), 6,6 (s, 1H, Ar-H), 4,53 (m, 8H, CH2), 4,1 (m, 2H, CH2), 3,77 (t, 1H, CH), 3,475 - 3,45 (m, 5H, CH2), 2,19 (m, 2H, CHJ, 1,96 (s, 3H, CH3).
SCHÉMA II
Zlúčenina č. 59: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l {2-furyl-[4-(5-difluórmetyl)-metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
K roztoku (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-formyl)metyl}]-pipera-zinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu (80 mg; 0,18 mmol) v dichlórmetáne (4,0 ml) sa pridal dietylaminosulfurtrifluorid (58 mg, 0,35 mmol). Celá reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote miestnosti. TLC reakčnej zmesi preukázala rýchlejší pohyb škvmy. Zmes sa naliala do nádoby a extrahovala dichlormetánom. Vrstva dichlórmetánu sa premyla vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo. Získala sa gumovitá zlúčenina (60 mg).
ôppm (CDC13): 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,36 (m, 1H),
6,12 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,24 - 2,95 (m, 6H), 2,74 (bs, 4H), 4,01 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 2,00 (s, 3H).
Zlúčenina č. 74: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-difluórmetyl)-metyl}]piperazinyl]-2oxo-5-oxazoiidinyl]metyl]acetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl-[4-(5hydroxymetyl)metyl}Jpiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamidu podľa postupu uvedeného vyššie.
Zlúčenina č. 60: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5-aldoxim)metyl}]-piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
K roztoku 5-formylfuryl derivátu (140 mg; 0,31 mmol) v suchom pyridíne sa pridal hydroxylamínhydrochlorid (26 mg, 0,38 mmol). Celá reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri 25 °C. Sledovalo sa TLC reakčnej zmesi. TLC reakčnej zmesi preukázala pomalší pohyb škvmy v porovnaní s vychodiacou zlúčeninou. Pyridín sa odstránil pri zníženom tlaku a odstránením stop pyridínu toluénom sa získala požadovaná zlúčenina v množstve 140 mg.
-67ôppm ’HNMR (DMSO-d6): 8,70 (d, 2H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,65 - 7,61(m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,07(t, 1H), 1,82 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,53-2,88 (m, 9H).
Zlúčenina č. 61: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl-(5-aldoxim(metyl-4-(N-karboxyaminofeny lacetát)metyl} ]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyljacetamid
Zlúčenina sa pripravila podľa uvedeného postupu.
Zlúčenina č. 62: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5~hydrazon)-me-tyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
K roztoku 5-formylfurylového· derivátu (140 mg; 0,31 mmol) v etanole (4,0 ml) sa pridal hydrazín hydrát (100 mg) a katalytické množstvo koncentrovanej kyseliny sírovej. Celá reakčná zmes sa miešala 48 hodín pri 25 °C. TLC reakčnej zmesi neukázala žiadne zmeny. Miešanie pokračovalo ďalších 12 hodín a TLC neukázala žiadne zmeny. Rozpúšťadlo sa odparilo dosucha a rozmiešaním tuhého zvyšku s získalo 100 mg uvedenej zlúčeniny, bod topenia 78 °C až 181 °C.
óppm (CDCb): δ= 7,61 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,28 (bs, 2H), 5,60 (bs, 2H), 4,77 (bs, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 8H), 3,10 (bs, 1H), 2,71 (bs, 3H ),2,02 (s,3H).
Zlúčenina č. 63: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-hydroxymetyl)-metyl}]piperazinyl]piperazinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
K roztoku 5-formyl-2-derivátu (100 mg; 0,22 mmol) v etanole sa pridal hydridoboritan sodný (pevný, 17 mg, 0,44 mmol). Celá reakčná zmes sa miešala 60 hodín pri 25 °C. TLC reakčnej zmesi v chloroforme:metanole (9:1) ukázala pomalší pohyb škvrny. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a premyl vodou, vysušil nad bezvodým síranom sodným a odstránením rozpúšťadla sa získala požadovaná zlúčenina v množstve 70 mg vo forme gumovitej látky.
Óppm (CDCb): 745 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,23 (dd, 1H), 6,00 (bs, 1H), 4,70 (bs, 1H), 4,03 (t, 1H), 3,12 (bs, 1H), 2,69 (bs, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,73 - 3,4 (m, 6H), 2,03 (s, 3H).
-68Zlúčenina č. 64: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4{2-furyl(5-kyano)metyl}]pipera-zinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l {2-furyl(5-aldoxim)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid (6126, 3,5 g, 0,76 mmol) sa zmiešal s CH2C12 (5 ml) a trietylamínom (1,5 g, 1,5 mmol) a teplota reakčnej zmesi sa udržovala pri -78 °C. Po kvapkách sa pridal triflic anhydrid (4,3 g, 1,5 mmol) v CH2C12 (2 ml) a po dokončení prídavku sa teplota počas 2 hodín nechala zvýšiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentrovala pri vákuu. Pridala sa voda (10 ml) a urobila sa extrakcia CH2C12 (3x10 ml). Získaná organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným. Prefiltrovaním a zakoncentrovaním sa získala požadovaná zlúčenina.
NMR (CDC13): 7,44 - 6,10 (m, 6H), 4,74 (m, IH), 4,00 (t, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 5H), 3,09-2,68 (m, 8H),2,01 (s, 3H).
Zlúčenina č. 65: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-karboxy)-metyl)]-piperazinyl]fenyI]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila pri použití (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5formyl)metyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamidu v roztoku čerstvo pripraveného Ag2O a miešala sa 30 minút. Reakčná zmes sa prefiltrovala pri teplote miestnosti, okyslila na f 5 a extrahovala EtOAc, vysušila nad Na2 SO4, prefiltrovala a zakoncentrovala.
ôppm (CDCb+ MeOD): 8,01 - 7,03 (m, 5H), 4,81 (m, IH), 4,07 (t, IH), 3,8 - 3,3v (m, 5H), 3,0 (s, 4H), 2,70 (s, 4H), 2,01 (s, 3H).
Zlúčenina č. 66: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[5-(l,3-dioxan)-2-furylmetyl]pipe-razinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila pri použití (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5formyl)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamidu, 1,3-propandiolu a BF3 éteratu podľa štandardných postupov uvedených v literatúre.
Zlúčenina č. 67: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[5-(formamido)-2-furyl-metyl]pipera-zinyI]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
-69Uvedená zlúčenina sa pripravila pri použití (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-(2-furyl-(5karboxyetyl)metyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamidu vo vodnom roztoku amoniaku s následnou vlhkou extrakciou etylacetátom.
ôppm (CDC13+ DMSO-d6): 7,46 - 6,37 (m, 6H), 4,7 (m, IH), 4,0 - 3,4 (m, 5H), 2,9 (s, 4H), 2,4 (s, 4H), 2,01 (s, 3H).
Zlúčenina č. 68: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[5-(morfolin-l-karbonyl)-2-furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid.
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-(2-furyl-(5karboxyetyl)metyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamidu s morfolínom podľa štandardného postupu uvedeného v literatúre.
Zlúčenina č. 69: (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[5-(4-(terc.butoxykarbonyl)amino-piperidín)-2furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid
Uvedená zlúčenina sa pripravila reakciou (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l[4-(2-furyl-(5kartboxy)metyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamidu s tionylchloridom a 4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidínu.
Hoci je vynález opísaný na základe špecifických uskutočnení, určité modifikácie a ekvivalenty budú zrejmé odborníkom v tomto obore a sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Claims (24)

PATENTOVÉ NÁROKY
1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DDC) a l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3etylkarbodiimidu (EDC).
1. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l-[4-(2-fúroyl)piperazinyljjfenylj-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyl] acetamid
1. Zlúčenina sa štruktúrnym všeobecným vzorcom I:
(I), kde
T je päť až sedemčlenný heterocyklický kruh, aryl, substituovaný aryl, viažuci sa ku kruhu C s ramienkom w a heterocyklická a arylové kruhy sú ďalej substituované skupinou označenou ako R, kde R je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -CN, COR5, COOR5, N(RéR7), CON(RóR7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio,, -C=CH-R5, kde R5 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; Ré a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, Ci-Cé alkoxy; Rg a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cj-Cé alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OR4, SR4, N(Rô,R7), kde R4 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Cé alkoxy, Ci-Cé alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OH a R6 a R7 sú uvedené vyššie, Rio je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, C i-Cŕ alkoxy, C ι-Cé alkylu, arylu, heteroarylu;
n je celé číslo od 0 do 3;
X je CH, CH-S, CH-OaN
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci-Có alkylu, C3C12 cykloalkylu, premosťujúce skupinu C0-C3;
-71 U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z voliteľne substituovaného Cj-Cô alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, výhodne U a V sú vodík alebo fluór;
W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NH- CH2, CH2-N(R,,) CH2-, CH2(Ri,)N-, CH2(Rh), S, CH2(CO), NH, kde R„ je voliteľne substituovaný Cí-Ci2 alkyl, C3-C12 cykloalkyl, Ci-Cô alkoxy skupina, Ci-Cô alkyl, aryl alebo heteroaryl,
Ri je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z NHC(=O)R2, kde R2 je vodík, C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Q alkoxy, Ci-Cô alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OH; N(R3,R4); NR2C(=O)R3: NR2C(=O)SR3, kde R2 je uvedené vyššie a R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Cô alkoxy, Ci-Cé alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OH; a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity.
kde
X je CH, CH-S, CH-0 a N !
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, C]-C6 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, premosťujúce skupinu C0-C3;
U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z voliteľne substituovaného Ci-Có alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, výhodne U a V sú vodík alebo fluór;
W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CH2NH, NHCH2,
-72-CH2NH- CH2, -CH2-N(Rh)CH2-, CH2(R,i)N-, CH(Rh), S, CH2(CO), NH, kde R,i je voliteľne substituovaný CrCi2 alkyl, C3-Ci2 cykloalkyl, Ci-C6 alkoxy skupina, Ci-C6 alkyl, aryl, heteroaryl, n je celé číslo od 0 do 3; a
Q a P sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CN, COR5, COOR5, N(R$R7), CON(R6R7), CHíNO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio, C=CH-R5, kde R5 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C]-Ci2 alkylu, C3-Ci2 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; R$ a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-C6 alkoxy; cykloalkylu, arylu, heteroarylu; Rg a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci-Có alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OR4 , SR4, kde R4 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cí-C 12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Có alkoxy, Ci-Cô alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OH, N(Rô,R7 ), Rio je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Cô alkoxy, Cj-Cô alkylu, arylu, heteroarylu okrem W=(CO); Q a P=H, kruh C vo všeobecnom vzorci II je 6 až 8 členný alebo viac členný a viac členné kruhy majú dva alebo tri uhlíky medzi každým atómom dusíka pozostávajúcej z a môžu byť premostené do podoby bicyklického systému ako je uvedené nižšie, kruh C je voliteľne substituovaný Y a Z s alkylovými, cykloalkylovými skupinami a fluór skupinou, karboxylovými skupinami a odpovedajúcimi estermi, amidmi, substituovanými alkylmi alebo premosťujúcimi alkylovými skupinami, ako je uvedené nižšie:
-π- —X N— šesťčlenný kruh. C s X=-CH-(NHRn), pričom Rn je uvedené vyššie, je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich kruhov;
Ru\
-Ί4kde M = síra, je uvedená zlúčeninami všeobecného vzorca III, kde P, Q, U, V, X, Y, Z, W a n v všeobecnom vzorci III sú uvedené vyššie;
a jej farmaceutický prijateľné soli, enantiomery, diastereomery, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity.
2-oxo-oxazol idin-5-yl] metyl] acetamid
52. (S)-N-[[3 - [4- [4-(N-metyl-N-2-tienylmetyl)aminopiperidín-l-yl]-3 -fluórfenyl] -2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
53. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-metyl-2-tienylmetyl)aminopiperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
54. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl,2-(5-bróm)tienylmetyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2 oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
55. (S)-N[[{3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)metyl}]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo 5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
56. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-tienylacetyl)]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
57. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-nitro)metyl}]homopiperazinyl]-fenyl]2-oxo-5· oxazolidinyl]metyl]acetamid
58. (3)-N[[3-[3-Fluór-4-[N~l[4-(3-furylmetyl)]homopiperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
59. (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-I{2-furyl-[4-(5-difluórmetyl)metyl}]-piperazinyl]
-80-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
60. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l-[4-(2-furyl-(5-aldoxirn)metyl}]piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
61. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-aldoxim(metyl-4(karboxyaminofenylacetát)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
62. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4[N-l-[4-{2-furyl-(5-hydrazón)metyl}]-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo5 -oxazolidinyl] -metyl] acetamid
63. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l{2-fúryl-[4-(5-hydroxymetyl)metyl}]-piperazinyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
64. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-kyano)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
65. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-fiiryI(5-karboxy)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyl] acetamid
66. (S)-N-[[3-FIuoro-4-[N-l[5-(l,3-dioxán)-2-furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl] acetamid
67. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[5-(formamid)-2-furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyl] acetamid
68. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[5-(morfolín-l-karbonyl)-2-furylmetyl]piperazinyl]-fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
69. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[5-(4-(terc.butoxykarbonyl)aminopiperidín)-2furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxn 5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
70. (S)-N-[[3-Fluór-4-(N-l[4-{(Z)-2-metoxyimino-2-(2-furyl)-acetyl}]
-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
-81 71. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-tiofénacetyl)-N-metylJ aminoJ-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyI]-2-oxo-5-oxazo-lidinyl]metyIJacetamid
72. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-furylmetyl)-N-metylJ-amino]-3azabicyklo-[3.1.0JhexánJfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylJ metyljacetamid
73. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-tienoyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyljacetamid
74. (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l{2-furyl-[4-(5-fluórmetyl)metyl}]piperazinyl]-2-oxo-5oxazolidinylj-metyljacetamid.
2-oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
51. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-tienyl(5-nitro)metyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]
2. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid
3. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-furyl(5-carboxyetyl)metyl)piperazinylj-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid
-754. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-(5-bróm-2-furoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
3. Zlúčeniny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
4-[N-l-[4-(2-ťuryl(5-karboxyetyl)-metyI)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyljacetamid vzorca XIII s tionylchloridom pri vzniku zlúčeniny vzorca XIV.
4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeniny podľa nárokov 1, 2 alebo 3 a farmaceutický prijateľný nosič.
5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1,2 alebo 3 alebo fyziologicky prijateľný prídavok jej kyslej soli s farmaceutický prijateľným nosičom pre liečbu mikrobiálnych infekcií
5. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-(5-chlórmetyl-2-furoyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidirnyl]metyl] acetamid
6. Spôsob liečby alebo prevencie mikrobiálnych infekcií u cicavcov zahŕňajúcej aplikáciu farmaceutickej kompozície podľa nároku 5 určitému cicavcovi.
6. (S)-N- [[3 -Fluór-4- [N-l [4 - (5 -nitro-2-furoyl)piperazinyl] fenyl] -2-oxo-5 -oxazolidinyl] metyl] acetamid
7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I
R-t—w (D,
Rl
Z
-82kde
T je päť až sedemčlenný heterocyklický kruh, aryl, substituovaný aryl, viažuci sa ku kruhu C s ramienkom w a heterocyklické a arylové kruhy sú ďalej substituované skupinou označenou ako R, kde R je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -CN, COR5, COOR5, N(RóR7), ON(RóR7), CH2NO2, NO2,'CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio, -C=CH-Rs, kde R5 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; R$ a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Có alkoxy; Rg a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci-Có alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OR4 , SR4, N(Rô,R7), kde R4 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Có alkoxy, Ci-Có alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OH a Ró a R7 ako sú uvedené vyššie, Rio je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Có alkoxy, Ci-Có alkylu, arylu, heteroarylu;
n je celé číslo od 0 do 3;
X je CH, CH-S, CH-0 a N;
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny -pozostávajúcej z H, Ci-Có alkylu, C3-C12 cykloalkylu, premosťujúcej skupiny C0-C3;
U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z voliteľne substituovaného Ci-Có alkyl, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, výhodne U a V sú vodík alebo fluór;
W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NH- CH2, CH2-N(Ri,)CH2-, CH2(Rii)N-, CH2(Rh), S, CH2(CO), NH, kde Rn je voliteľne substituovaný C1-C12alkyl, C3-C12 cykloalkyl, Cj-Có alkoxy skupina, Ci-Có alkyl, aryl, heteroaryl,
Ri je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z NHC(=O)R2, kde R2 je vodík, C1-C12 alkyl, C3C12 cykloalkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkyl substituovaný jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OH; N(R3,R4); NR2C(=S)R3: NR2C(=S)SR3, kde R2 je uvedené vyššie a R3 a R4 sú nezáxisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, C1-C12 alkylv, C3C12 cykloalkylu, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OH; a jej farmaceutický prijateľné soli, enantioméry,
-83 diastereoméry, N-oxidy, preliečivá alebo metabolity; vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať amino zlúčeninami všeobecného vzorca V s heterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca R-T-W-R12, kde G v amíne všeobecného vzorca V je definované ako NH, CH(NHRi3), -CH-CH^HRn, kde R13 je H, etyl, metyl, izopropyl, acetyl, cyklopropyl, alkoxy alebo acetyl skupina a Y, Z, U, V, Rj, n, R, T a W sú ako uvedené vyššie a R12 je vhodná odstupujúca skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z fluóru, chlóru, brómu, SCH3, -SO2 CH3, -SO2CF3 alebo OC6H5.
7. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-(2-tienyl)dikarbonyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 7, kde W=C H2, a R-T-W- R|2 je päťčlenný heterocyklický kruh s aldehydovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že sa vyrobí redukčnou amináciou.
8. (S)-N[[3-[3>Fluór-4-[N-l[4-(3-furoyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazo-lidinyl]metyl]acetamid
9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že W=CO, a R-T-W-R)2 je päťčlenný heterocyklický kruh s karboxylovou skupinou, a amino zlúčenina všeobecného vzorca V sa podrobí acetylácii aktivovanými estermi v prítomnosti kondenzujúcich prípravkov pozostávajúcej z
9. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-fúryl(5-bróm)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II kde n je celé číslo od 0 do 3;
X je CH, CH-S, CH-OaN
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci-Cô alkylu, C3-C12 cykloalkylu, premosťujúce skupiny C0-C3;
U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z voliteľne substituovaného Cj-Cô alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, výhodne U a V sú vodík alebo fluór;
W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NH CH2, CH2-N(R|,) CH2-, CH2(R|i) N-, CH2(Rh), S, CH2(CO), NH, kde Rn je voliteľne substituovaný C1-C12 alkyl, C3-C12 cykloalkyl, Ci-Cô alkoxy skupina, Ci-Cô alkyl, aryl, heteroaryl,
Q a P sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CN, COR5, COOR5, N(RôR7), CON(R6R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-ORio, -C=CH-R5, kde R5 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; Rô a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného Cj-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Cô alkoxy; Rg a Rg sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci-Cô alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OR4 , SR4, kde R4 je ako definované vyššie, N(Rô,R7), Rio je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Cô alkoxy, Ci-Cô alkylu, arylu, heteroarylu okrem W=(CO); Q a P=H;
kruh C v všeobecnom vzorci II je 6-8 členný alebo viac členný a viac členné kruhy majú dva alebo tri uhlíky medzi každým atómom dusíka zahŕňajúcej a môžu byť premostené do podoby bicyklického systému ako je uvedené nižšie, kruh C je voliteľne substituovaný Y a Z s alkylovými, cykloalkylovými skupinami a fluór skupinou, karboxylovou skupinou a odpovedajúcimi estermi, amidmi, substituovanými alkylmi alebo premosťujúcimi alkylovými skupinami, ako je uvedené nižšie:
Va
X N5-Λ vy*Va šesťčlenný kruh C s X=-CH-(NHRn), kde Rn je uvedené vyššie, je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich kruhov;
kde M= síra, je uvedený zlúčeninami všeobecného vzorca III, kde P, Q, U, V, X, Y, Z, W a n v všeobecnom vzorci III sú uvedené vyššie, vyznačujúca sa tý*u, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V
I .
v
NHCOCH3 (V), sa zlúčeninou všeobecného vzorca VI (VI),
R12 kde P, Q, R) 2, Y, Z, G, n, U a V sú, ako je uvedené vyššie.
10. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-chlór)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] metyl] acetamid
11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha vo vhodnom rozpúšťadle vybranom zo skupiny pozostávajúcej z dimetylformamidu, dimetylacetamidu, etanolu alebo etylénglykolu pri vhodnej teplote v rozmedzí -70 °C až 180 °C v prítomnosti vhodnej báze vybranej zo skupiny pozostávajúcej z trietylamínu, diizopropylamínu, uhličitanu draselného a uhličitanu sodného.
11. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l [4-(2-furylmetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca VI predstavuje furaldehyd a redukčná alkylácia amínu vzorca V sa uskutočňuje redukčným prípravkom.
12. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-tienylmetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca VI predstavuje kyselinu afuránkarbónovú.
13. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-tienylacetyl)]piperazinyl]fenyI]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
14. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II s karbonylovým ramienkom pripraví reakciou heteroaromatickej zlúčeniny všeobecného vzorca VI obsahujúca N-metylpyrol s medziproduktom amínu všeobecného vzorca V v prítomnosti trifosgénu alebo
-88fosgénu a karbonyiové ramienka sa zavedú medzi heteroaromatickú zlúčeninu, pričom sa nechá reagovať 3-brómtiofén a amín všeobecného vzorca V s oxidom uhoľnatým a katalyzátor je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Pd(PF3)2 a predĺžený reťazec pyrolov s dikarbonylovými ramienkami sa získa reakciou oxalylchloridu a amínu všeobecného vzorca V.
14. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(4-bróm)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
-7615. (S)-N-[[3-[3-Fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl-(5-nitro)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidiny 1] metyl] acetamid
15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII), kde n je celé číslo od 0 do 3;
X je CH, CH-S, CH-OaN;
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci-Cô alkylu, C3-C12 cykloalkylu, premosťujúcej skupiny C0-C3;
U a V sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z voliteľne substituovaného Ci-Cô alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, výhodne U a V sú vodík alebo fluór;
W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CO, CH2NH, NHCH2, -CH2NH- CH2, CH2-N(Rii)CH2-, CH2(Rh)N-, CH2(Rh), S, CH2(CO), NH, kde Ru je voliteľne substituovaný C1-C12 alkyl, C3-C12 cykloalkyl, Ci-Có alkoxy skupina, Ci-C6 alkyl, aryl, heteroaryl,
Q a P sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -CN, COR5, COOR5, N(RéR?), CON(RéR7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-OR10, -C=CH-R5 , kde Rs je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, arylu, heteroarylu; R$ a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
H. voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Có alkoxy; R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Ci-Cé alkylu, F, Cl, Br, C1-C12 alkylu substituovaného jednou alebo viac skupinami zahŕňajúcimi F, Cl, Br, I, OR4 , SR4, kde R4 je ako definované vyššie, N(Ré,R7), Rio je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H,
-89voliteľne substituovaného C1-C12 alkylu, C3-C12 cykloalkylu, Ci-Cô alkoxy, Ci-Cô alkylu, arylu, heteroarylu okrem W=(CO); Q a P=H,
M=síra, je uvedený zlúčeninou všeobecného vzorca III a R15 je zhodné s Q uvedeným vyššie, vyznačujúci sa tým, že sa premení zlúčenina všeobecného vzorca VII kde U,V, Y, Z. X, W, P, n a M sú zhodné s vyššie uvedenými a R14 je ktorákoľvek skupina, ktorá môže byť premenená na skupinu R15 v jednom až päť krokoch.
kde Riô = -CH2 F alebo = -CH2 F2 , vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IX (ix), s hydridoboritanom sodným pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X a ďalej sa táto zlúčenina podrobí reakcii s dietylaminosulfurtrifluoridom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI.
16. Hydrochloridová soľ (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-nitro)metyl}] piperazinyl] fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamid
17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XII (XII), kde θ^7 ~N—OH \vyznačujúcisatým,žesanecháreagovať(S)-N-[[3-fluór4-[N-l[4-{2-furyl(5-formyl)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazoIidinyI]-metyl]-acetamid všeobecného vzorca IX s hydroxylamínom.
(IX),
17. Citrátová soľ (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyI(5'nitro)metyl]]-piperazinyl]fenyl]-2 oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
18.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XII kde “N NEh ), vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať (S)-N-[[3-[3fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-aldoxim)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl] acetamidu s izokyanátom.
18. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2-pyrolylmetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyljacetamid
19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XII (XII), (Rl7= 'xí=n-o-c-nh-^^_ch1coochj ) kde B , vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(2-furyl(5-aIdoxim)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]-metyl]acetamidu s izokyanátom.
19. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(3-metyl)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
20.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XII (XII),
-92kde R47 = CN, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[N-l-[4-(2furyl(5-kyano)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid s anhydridom kyseliny trifilovej a trietylamínom.
20. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(3-ťurylmetyl)]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] metyl] acetamid
21. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XII
R NSN_^Nókt
NHCOCHj (XII),
kde R17 , vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[5-(l,3dioxán)-2-furylmetyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]-acetamid propandiolom a éteratom BF3.
s 1,322.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
NHCOCHj (XIV), o
R S 11 •Ne r kde , vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4(2-furyl(5-formyl)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamidu vzorca IX (IX),
-93sAg2O pri vzniku (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-karboxy)metyl}]-piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamidu vzorca XIII, načo sa nechá reagovať (S)-N-[[3-fluór4-[N-l-[4-(2-furyl(5-karboxyetyl)metyl) piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazo!idinyl]-metyl]acet-amidu vzorca XIII
O s vodným amoniakom pri vzniku zlúčeniny vzorca XIV.
21. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-metyl)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
22. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-pyrol(l-metyl)metyl}]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
23. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
Rl8 (XIV), ' o
r. = JL /~\
Kle S 'n o kde , vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať (S)-N-[[3-fluór-4[N-l-Í4-{2-furyl(5-formyl)metyl}]pipérazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazoli-dinyl]-metyl]acetamid vzorca IX
NHCOO% s Ag2O pri vzniku (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-karboxy)metyl}]-piperazii 2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamidu vzorca XIII, načo sa nechá reagovať (S)-N-[[3-fluór(ix),
-94(XIII),
23. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-nitro)metyl]]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]acetamid
24. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-tiomorfolinyl)metyI}-metyl]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
25. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-[2-furyl{5-(N-morfolinyl)metyl}metyl]]-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
26. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-furyl(5-acetoxymetyl)metyl}]-piperazinyl]
-77fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
27. (S)-N-[[3-Fluór-4-[N-l[4-{2-tienyl(5-bróm)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl] metyl] acetamid
28. (S)-N-[[3-FIuoro-4-[N-l[4-(5-nitro-2-furylmetyl)piperazinyl]fenyl]-2-oxooxazolidinyl]metyl]dichlóracetamid
30. Hydrochloridová soľ (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(5-nitro-2-tienoyl)]piperazinyl]fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu
30. (S)-N[[3-[3-Fluór-4-[N-l[4-(2',2'-difenyl-2'-hydroxyacetyl)]piperazinyl]-fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
31. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furoyl)-N-metyl] amino]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
32. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(3-furoyl)-N-metyl]amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
33. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-bróm-2-furoyl)-N-metyl]-amino]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]etyl]acetamid
34. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-tienylmetyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo-[3.1. OJhexán] fény 1]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl] acetamid
35. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmetyl)-N-metyl]amino]-3azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid
36. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-formyl-2-fLirylmetyl)-Nmetyl]aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazoiidinyl]-metyl]acetamid
-7837. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-karboxyetyl-2-furylmetyl)-Nmetyl]aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
38. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(2-tiofenacetyI)-N-metyl] aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamid
39. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-tienylmetyl)-N-metyl]aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1,0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
40. (S)-N-[[3-[3-Fluór[4-[3-(la,5a,6a)-6-[N-(5-nitro-2-furylmetyl)-Nmetyl]aminometyl]-3-azabicyklo-[3.1.0]hexán]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid
41. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-furyl-(5-formyl)rnetylaminopiperidín-l-yl]-3fluórfenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl ]metyl]acetamid
42. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(3,5-difluórbenzoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2 oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamÍd
43. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-bróm-2-furoyl)aminopiperidin-l-yl]-3-fluórfenyI]-2oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
44. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-(5-nitro-2-furoyl)aminopiperidm-I-yI]-3-fluórfenyl]-2oxo-oxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
45. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-3-furoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
46. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl,N-2-furoyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
47. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl,2-ť;Fenacetyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
-7948. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-2-fuiyImetyI)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid
49. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-metyl-N-3-furyl)aminopiperidín-l-yl]-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl]metyl]acetamid 1 I ' .
50. (S)-N- [ [3 - [4- [4-(N-metyl-N-2-furyl(5-nitro)mety l)aminopiperidin-1 -y l]-3 -fluórfenyl]
24.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XIV (XIV),
ONHBOC
O II
Rl8 = /C'_ ____ kde , vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať (S)-N-[[3fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-formyl)metyl}]piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamidu vzorca IX s Ag2O pri vzniku (S)-N-[[3-fluór-4-[N-l-[4-{2-furyl(5-karboxy)-metyl}J piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]acetamidu vzorca XIII, načo sa nechá reagoval (S)-N-([3-fluór-4-[N-l-[4-(2-íuryl(5-karboxyetyl)metyl) piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-metyl]-acetamidu vzorca XIII s morfolínom v prítomnosti oxalylchloridu pri vzniku zlúčeniny vzorca XIV.
SK140-2003A 2000-07-17 2001-07-16 Oxazolidinone derivatives as antimicrobials SK1402003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN654DE2000 2000-07-17
PCT/IB2001/001262 WO2002006278A1 (en) 2000-07-17 2001-07-16 Oxazolidinone derivatives as antimicrobials

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1402003A3 true SK1402003A3 (en) 2003-08-05

Family

ID=11097070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK140-2003A SK1402003A3 (en) 2000-07-17 2001-07-16 Oxazolidinone derivatives as antimicrobials

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6734307B2 (sk)
EP (1) EP1303511A1 (sk)
JP (1) JP2004504321A (sk)
CN (1) CN1447808A (sk)
AU (2) AU6937001A (sk)
BR (1) BR0112826A (sk)
CA (1) CA2415965A1 (sk)
CZ (1) CZ2003228A3 (sk)
HU (1) HUP0302918A2 (sk)
MX (1) MXPA03000503A (sk)
NZ (1) NZ523700A (sk)
PL (1) PL363960A1 (sk)
RU (1) RU2292345C9 (sk)
SK (1) SK1402003A3 (sk)
WO (1) WO2002006278A1 (sk)
ZA (1) ZA200300471B (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL363960A1 (en) 2000-07-17 2004-11-29 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2003008389A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as potential antimicrobials
ATE304536T1 (de) * 2001-04-17 2005-09-15 Merck & Co Inc Bicyclo(3,1,0)hexan als strukturelement enthaltende oxazolidinon-antibiotika und deren derivate
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
FR2828488B1 (fr) * 2001-08-08 2005-06-10 Oreal Composition pour la teinture de fibres keratiniques contenant une paraphenylenediamine substituee par un radical diazacycloheptane
AU2003231920A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-13 Cadila Healthcare Limited Antiinfectve compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003093247A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Antibacterial agents
AU2003230076A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of phenyl oxazolidinone derivatives
WO2003097640A1 (en) * 2002-05-22 2003-11-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
MXPA05001199A (es) * 2002-07-29 2005-05-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de oxazolidinona como antimicrobianos.
WO2004018439A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Novel antibacterial agents
WO2004026848A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
US6875784B2 (en) * 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1594852A1 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2003215861A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP2006522791A (ja) 2003-04-09 2006-10-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗微生物性［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体
WO2005003087A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
WO2005005420A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oyazolidinone antibiotics and derivatives thereof
WO2005005398A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
EP1656357A1 (en) * 2003-07-02 2006-05-17 Merck &amp; Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
EP1646630A1 (en) * 2003-07-02 2006-04-19 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005051933A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
WO2005082899A1 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US20090247545A1 (en) * 2004-10-11 2009-10-01 Mukund Keshao Gurjar Substituted oxazolidinone derivatives
ATE449773T1 (de) 2005-06-29 2009-12-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Homomorpholinoxazolidinone als antibakterielle mittel
FR2895735B1 (fr) 2005-12-30 2008-04-18 Ecopack France Valve a poche amelioree
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
WO2007114326A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
CN101809021B (zh) 2007-09-11 2013-04-24 雅培制药有限公司 八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯n-氧化物
EP2208729A4 (en) 2007-10-02 2011-04-27 Res Found Itsuu Lab OXAZOLIDINONE DERIVATIVE WITH 7-CHAIN HETEROCYCLE
WO2009132310A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of udp-galactopyranose mutase thwart mycobacterial growth
WO2012059823A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Wockhardt Limited Process for the preparation of phosphoric acid mono- (l-{4- [(s) -5- (acetylaminomethyl) - 2 - oxo - oxazolidin- 3 - yl] - 2, 6 - difluorophenyl} - 4 -methoxymethylpiperidin- 4 - yl) ester
WO2013044845A1 (zh) 2011-09-29 2013-04-04 山东轩竹医药科技有限公司 联芳基杂环取代的噁唑烷酮抗菌药
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
US10080757B2 (en) 2016-03-11 2018-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of UDP-galactopyranose mutase
CN109020873B (zh) * 2018-07-16 2020-04-28 青岛农业大学 以靶标蛋白甾醇14α-脱甲基酶三维结构筛选的化合物及其在在制备杀菌剂中的应用
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
SG11202110718PA (en) 2019-04-03 2021-10-28 Aligos Therapeutics Inc Pyrrole compounds
MX2022016063A (es) 2020-06-18 2023-04-11 Akagera Medicines Inc Compuestos de oxazolidinona, composiciones de liposomas que comprenden compuestos de oxazolidinona y metodos de uso de los mismos.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921869A (en) 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ATE201870T1 (de) 1988-09-15 2001-06-15 Upjohn Co 3-(stickstoff substituierte)phenyl-5-beta- amidomethyloxazoliden-2-one
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
DK0610265T3 (da) 1991-11-01 1997-06-09 Upjohn Co Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
WO1995014684A1 (en) * 1993-11-22 1995-06-01 The Upjohn Company Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
JPH0873455A (ja) 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
ATE257829T1 (de) * 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
GB9521508D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002501530A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤
CA2351062A1 (en) * 1998-11-27 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
PL363960A1 (en) 2000-07-17 2004-11-29 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials

Also Published As

Publication number Publication date
BR0112826A (pt) 2003-06-24
RU2292345C2 (ru) 2007-01-27
US20040242591A1 (en) 2004-12-02
NZ523700A (en) 2004-11-26
WO2002006278A1 (en) 2002-01-24
MXPA03000503A (es) 2003-10-14
US6734307B2 (en) 2004-05-11
AU2001269370B2 (en) 2005-10-27
CZ2003228A3 (cs) 2003-06-18
US20020103186A1 (en) 2002-08-01
RU2292345C9 (ru) 2007-05-10
CA2415965A1 (en) 2002-01-24
PL363960A1 (en) 2004-11-29
CN1447808A (zh) 2003-10-08
AU6937001A (en) 2002-01-30
ZA200300471B (en) 2003-10-29
EP1303511A1 (en) 2003-04-23
JP2004504321A (ja) 2004-02-12
HUP0302918A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1402003A3 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
AU2001269370A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US6689779B2 (en) Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
US6956040B2 (en) Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
US20040254162A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
KR20020067557A (ko) 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도
US20060293307A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US6518285B2 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
EP1594852A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
RU2522582C2 (ru) Новые противомикробные средства
WO2006043121A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US20080214565A1 (en) Oxazolidinone Derivatives as Antimicrobials
EP1625124A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
MXPA02009317A (es) Nuevos agentes antibacterianos de benzosultamoxazolidinona.
KR100629327B1 (ko) 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체
AU2002362028A1 (en) Cyclopropyl hexane containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application