ES2581056T3 - Derivados de 2-oxo-oxazolidin-3,5-diilo antibióticos - Google Patents

Derivados de 2-oxo-oxazolidin-3,5-diilo antibióticos Download PDF

Info

Publication number
ES2581056T3
ES2581056T3 ES12791863.9T ES12791863T ES2581056T3 ES 2581056 T3 ES2581056 T3 ES 2581056T3 ES 12791863 T ES12791863 T ES 12791863T ES 2581056 T3 ES2581056 T3 ES 2581056T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxo
dihydro
oxazolidin
infection
infections
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12791863.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Hubschwerlen
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn Acklin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2581056T3 publication Critical patent/ES2581056T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que R1a representa H o carboxi y R1b representa H, o R1a y R1b representan junto el grupo *-C(O)-NH-S- o el grupo *-C(OH)>=N-S- , en el que "*" representa el punto de unión de R1a y " " representa el punto de unión de R1b; R2 representa H, alquilo (C1-C3), hidroxi-alquilo (C1-C3), bencilo o cicloalquilo (C3-C5); R3 representa H o halógeno; U representa N o CR4; en el que R4 es H o alcoxi (C1-C3); A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; o A representa N, B está ausente, m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y Q representa O o S; o una sal de dicho compuesto.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
grupos Estreptocócicos C-F (estreptococos de colonia diminuta), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario agudas no complicada relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa negativos, o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum,o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de shock tóxico), o Grupos A, B, y C estreptococos, úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae,
o Listeria spp.; enfermedad del complejo de Mycobacterium avium diseminado (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium,o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii,o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans, tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionadas con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 37), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 37), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden utilizar para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada del grupo que consiste de infecciones de las vías respiratorias, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y tejidos blandos (ya sea complicadas o no complicadas), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en el hospital), bacteriemia, endocarditis, infecciones intraabdominales, infecciones gastrointestinales, infecciones por Clostridium difficile, infecciones del tracto urinario, infecciones de transmisión sexual, infecciones por cuerpo extraño, osteomielitis, enfermedad de Lyme, infecciones, infecciones tópicas, infecciones oftalmológicas, tuberculosis y enfermedades tropicales (por ejemplo, malaria), y en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada del grupo que consiste de infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y tejidos blandos (ya sea complicadas o no complicadas), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en el hospital) y bacteriemia.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 37) pueden además ser útiles para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para el tratamiento de infecciones que están mediadas por bacterias Gram negativas, tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias, Acinetobacter spp. incluyendo Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginiosa, Stenotrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, y Bacteroides spp.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 37) pueden además ser útiles para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para el tratamiento de infecciones que están mediadas por bacterias Gram positivas tales como Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Clostridium difficile, Corynebacterium spp. y Propionibacterium acnes.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 37) pueden además ser útiles para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para el tratamiento de infecciones por protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos debe interpretarse meramente como ejemplo y de ninguna manera como limitante.
Un aspecto de esta invención se refiere, por lo tanto, al uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 37), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana. Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 37), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana (en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana causada por la bacteria Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumannii, y especialmente causada por Staphylococcus aureus resistente a las quinolonas o bacteria Acinetobacter baumannii).
Así como en los seres humanos, las infecciones bacterianas también pueden tratarse con compuestos de fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en otras especies como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral.
13 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esta invención, por lo tanto, se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen en la forma de realización 1),
o aún más limitado bajo consideración de sus dependencias respectivas por las características de cualquiera de las realizaciones 2) a 37), y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se refiere asimismo al uso de dichos compuestos como medicamentos, especialmente para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana, en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana causada por las bacterias Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumannii, y en particular causada por las bacterias Staphylococcus aureus resistente a las quinolonas o Acinetobacter baumanii. Las siguientes realizaciones con relación a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo la forma de realización 1) son por lo tanto posibles y deseables y se describen específicamente en el presente documento en forma individualizada:
7+1, 7+2, 7+3, 7+4, 7+5, 7+6, 8+7+1, 8+7+2, 8+7+3, 8+7+4, 8+7+5, 8+7+6, 9+7+1, 9+7+2, 9+7+3, 9+7+4, 9+7+5, 9+7+6, 10+1, 10+2, 10+3, 10+4, 10+5, 10+6, 10+7+1, 10+7+2, 10+7+3, 10+7+4, 10+7+5, 10+7+6, 10+8+7+1, 10+8+7+2, 10+8+7+3, 10+8+7+4, 10+8+7+5, 10+8+7+6, 10+9+7+1, 10+9+7+2, 10+9+7+3, 10+9+7+4, 10+9+7+5, 10+9+7+6, 11+10+1, 11+10+2, 11+10+3, 11+10+4, 11+10+5, 11+10+6, 11+10+7+1, 11+10+7+2, 11+10+7+3, 11+10+7+4, 11+10+7+5, 11+10+7+6, 11+10+8+7+1, 11+10+8+7+2, 11+10+8+7+3, 11+10+8+7+4, 11+10+8+7+5, 11+10+8+7+6, 11+10+9+7+1, 11+10+9+7+2, 11+10+9+7+3, 11+10+9+7+4, 11+10+9+7+5, 11+10+9+7+6, 12+10+1, 12+10+2, 12+10+3, 12+10+4, 12+10+5, 12+10+6, 12+10+7+1, 12+10+7+2, 12+10+7+3, 12+10+7+4, 12+10+7+5, 12+10+7+6, 12+10+8+7+1, 12+10+8+7+2, 12+10+8+7+3, 12+10+8+7+4, 12+10+8+7+5, 12+10+8+7+6, 12+10+9+7+1, 12+10+9+7+2, 12+10+9+7+3, 12+10+9+7+4, 12+10+9+7+5, 12+10+9+7+6, 13+10+1, 13+10+2, 13+10+3, 13+10+4, 13+10+5, 13+10+6, 13+10+7+1, 13+10+7+2, 13+10+7+3, 13+10+7+4, 13+10+7+5, 13+10+7+6, 13+10+8+7+1, 13+10+8+7+2, 13+10+8+7+3, 13+10+8+7+4, 13+10+8+7+5, 13+10+8+7+6, 13+10+9+7+1, 13+10+9+7+2, 13+10+9+7+3, 13+10+9+7+4, 13+10+9+7+5, 13+10+9+7+6, 14+1, 14+2, 14+3, 14+4, 14+5, 14+6, 14+7+1, 14+7+2, 14+7+3, 14+7+4, 14+7+5, 14+7+6, 14+8+7+1, 14+8+7+2, 14+8+7+3, 14+8+7+4, 14+8+7+5, 14+8+7+6, 14+9+7+1, 14+9+7+2, 14+9+7+3, 14+9+7+4, 14+9+7+5, 14+9+7+6, 14+10+1, 14+10+2, 14+10+3, 14+10+4, 14+10+5, 14+10+6, 14+10+7+1, 14+10+7+2, 14+10+7+3, 14+10+7+4, 14+10+7+5, 14+10+7+6, 14+10+8+7+1, 14+10+8+7+2, 14+10+8+7+3, 14+10+8+7+4, 14+10+8+7+5, 14+10+8+7+6, 14+10+9+7+1, 14+10+9+7+2, 14+10+9+7+3, 14+10+9+7+4, 14+10+9+7+5, 14+10+9+7+6, 14+11+10+1, 14+11+10+2, 14+11+10+3, 14+11+10+4, 14+11+10+5, 14+11+10+6, 14+11+10+7+1, 14+11+10+7+2, 14+11+10+7+3, 14+11+10+7+4, 14+11+10+7+5, 14+11+10+7+6, 14+11+10+8+7+1, 14+11+10+8+7+2, 14+11+10+8+7+3, 14+11+10+8+7+4, 14+11+10+8+7+5, 14+11+10+8+7+6, 14+11+10+9+7+1, 14+11+10+9+7+2, 14+11+10+9+7+3, 14+11+10+9+7+4, 14+11+10+9+7+5, 14+11+10+9+7+6, 14+12+10+1, 14+12+10+2, 14+12+10+3, 14+12+10+4, 14+12+10+5, 14+12+10+6, 14+12+10+7+1, 14+12+10+7+2, 14+12+10+7+3, 14+12+10+7+4, 14+12+10+7+5, 14+12+10+7+6, 14+12+10+8+7+1, 14+12+10+8+7+2, 14+12+10+8+7+3, 14+12+10+8+7+4, 14+12+10+8+7+5, 14+12+10+8+7+6, 14+12+10+9+7+1, 14+12+10+9+7+2, 14+12+10+9+7+3, 14+12+10+9+7+4, 14+12+10+9+7+5, 14+12+10+9+7+6, 14+13+10+1, 14+13+10+2, 14+13+10+3, 14+13+10+4, 14+13+10+5, 14+13+10+6, 14+13+10+7+1, 14+13+10+7+2, 14+13+10+7+3, 14+13+10+7+4, 14+13+10+7+5, 14+13+10+7+6, 14+13+10+8+7+1, 14+13+10+8+7+2, 14+13+10+8+7+3, 14+13+10+8+7+4, 14+13+10+8+7+5, 14+13+10+8+7+6, 14+13+10+9+7+1, 14+13+10+9+7+2, 14+13+10+9+7+3, 14+13+10+9+7+4, 14+13+10+9+7+5, 14+13+10+9+7+6, 15+1, 15+2, 15+3, 15+4, 15+5, 15+6, 15+7+1, 15+7+2, 15+7+3, 15+7+4, 15+7+5, 15+7+6, 15+8+7+1, 15+8+7+2, 15+8+7+3, 15+8+7+4, 15+8+7+5, 15+8+7+6, 15+9+7+1, 15+9+7+2, 15+9+7+3, 15+9+7+4, 15+9+7+5, 15+9+7+6, 15+10+1, 15+10+2, 15+10+3, 15+10+4, 15+10+5, 15+10+6, 15+10+7+1, 15+10+7+2, 15+10+7+3, 15+10+7+4, 15+10+7+5, 15+10+7+6, 15+10+8+7+1, 15+10+8+7+2, 15+10+8+7+3, 15+10+8+7+4, 15+10+8+7+5, 15+10+8+7+6, 15+10+9+7+1, 15+10+9+7+2, 15+10+9+7+3, 15+10+9+7+4, 15+10+9+7+5, 15+10+9+7+6, 15+11+10+1, 15+11+10+2, 15+11+10+3, 15+11+10+4, 15+11+10+5, 15+11+10+6, 15+11+10+7+1, 15+11+10+7+2, 15+11+10+7+3, 15+11+10+7+4, 15+11+10+7+5, 15+11+10+7+6, 15+11+10+8+7+1, 15+11+10+8+7+2, 15+11+10+8+7+3, 15+11+10+8+7+4, 15+11+10+8+7+5, 15+11+10+8+7+6, 15+11+10+9+7+1, 15+11+10+9+7+2, 15+11+10+9+7+3, 15+11+10+9+7+4, 15+11+10+9+7+5, 15+11+10+9+7+6, 15+12+10+1, 15+12+10+2, 15+12+10+3, 15+12+10+4, 15+12+10+5, 15+12+10+6, 15+12+10+7+1, 15+12+10+7+2, 15+12+10+7+3, 15+12+10+7+4, 15+12+10+7+5, 15+12+10+7+6, 15+12+10+8+7+1, 15+12+10+8+7+2, 15+12+10+8+7+3, 15+12+10+8+7+4, 15+12+10+8+7+5, 15+12+10+8+7+6, 15+12+10+9+7+1, 15+12+10+9+7+2, 15+12+10+9+7+3, 15+12+10+9+7+4, 15+12+10+9+7+5, 15+12+10+9+7+6, 15+13+10+1, 15+13+10+2, 15+13+10+3, 15+13+10+4, 15+13+10+5, 15+13+10+6, 15+13+10+7+1, 15+13+10+7+2, 15+13+10+7+3, 15+13+10+7+4, 15+13+10+7+5, 15+13+10+7+6, 15+13+10+8+7+1, 15+13+10+8+7+2, 15+13+10+8+7+3, 15+13+10+8+7+4, 15+13+10+8+7+5, 15+13+10+8+7+6, 15+13+10+9+7+1, 15+13+10+9+7+2, 15+13+10+9+7+3, 15+13+10+9+7+4, 15+13+10+9+7+5, 15+13+10+9+7+6, 15+14+1, 15+14+2, 15+14+3, 15+14+4, 15+14+5, 15+14+6, 15+14+7+1, 15+14+7+2, 15+14+7+3, 15+14+7+4, 15+14+7+5, 15+14+7+6, 15+14+8+7+1, 15+14+8+7+2, 15+14+8+7+3, 15+14+8+7+4, 15+14+8+7+5, 15+14+8+7+6, 15+14+9+7+1, 15+14+9+7+2, 15+14+9+7+3, 15+14+9+7+4, 15+14+9+7+5, 15+14+9+7+6, 15+14+10+1, 15+14+10+2, 15+14+10+3, 15+14+10+4, 15+14+10+5, 15+14+10+6, 15+14+10+7+1, 15+14+10+7+2, 15+14+10+7+3, 15+14+10+7+4, 15+14+10+7+5, 15+14+10+7+6, 15+14+10+8+7+1, 15+14+10+8+7+2, 15+14+10+8+7+3, 15+14+10+8+7+4, 15+14+10+8+7+5, 15+14+10+8+7+6, 15+14+10+9+7+1, 15+14+10+9+7+2, 15+14+10+9+7+3, 15+14+10+9+7+4, 15+14+10+9+7+5, 15+14+10+9+7+6, 15+14+11+10+1, 15+14+11+10+2, 15+14+11+10+3, 15+14+11+10+4, 15+14+11+10+5, 15+14+11+10+6, 15+14+11+10+7+1, 15+14+11+10+7+2, 15+14+11+10+7+3, 15+14+11+10+7+4, 15+14+11+10+7+5, 15+14+11+10+7+6, 15+14+11+10+8+7+1, 15+14+11+10+8+7+2,
14
imagen12
imagen13
5
15
25
35
45
55
65
27+15+14+12+10+7+3, 27+15+14+12+10+7+4, 27+15+14+12+10+7+5, 27+15+14+12+10+7+6, 27+15+14+12+10+8+7+1, 27+15+14+12+10+8+7+2, 27+15+14+12+10+8+7+3, 27+15+14+12+10+8+7+4, 27+15+14+12+10+8+7+5, 27+15+14+12+10+8+7+6, 27+15+14+12+10+9+7+1, 27+15+14+12+10+9+7+2, 27+15+14+12+10+9+7+3, 27+15+14+12+10+9+7+4, 27+15+14+12+10+9+7+5, 27+15+14+12+10+9+7+6, 27+15+14+13+10+1, 27+15+14+13+10+2, 27+15+14+13+10+3, 27+15+14+13+10+4, 27+15+14+13+10+5, 27+15+14+13+10+6, 27+15+14+13+10+7+1, 27+15+14+13+10+7+2, 27+15+14+13+10+7+3, 27+15+14+13+10+7+4, 27+15+14+13+10+7+5, 27+15+14+13+10+7+6, 27+15+14+13+10+8+7+1, 27+15+14+13+10+8+7+2, 27+15+14+13+10+8+7+3, 27+15+14+13+10+8+7+4, 27+15+14+13+10+8+7+5, 27+15+14+13+10+8+7+6, 27+15+14+13+10+9+7+1, 27+15+14+13+10+9+7+2, 27+15+14+13+10+9+7+3, 27+15+14+13+10+9+7+4, 27+15+14+13+10+9+7+5, 27+15+14+13+10+9+7+6, 27+16+1, 27+16+2, 27+16+3, 27+16+4, 27+16+5, 27+16+6, 27+16+7+1, 27+16+7+2, 27+16+7+3, 27+16+7+4, 27+16+7+5, 27+16+7+6, 27+16+8+7+1, 27+16+8+7+2, 27+16+8+7+3, 27+16+8+7+4, 27+16+8+7+5, 27+16+8+7+6, 27+16+9+7+1, 27+16+9+7+2, 27+16+9+7+3, 27+16+9+7+4, 27+16+9+7+5, 27+16+9+7+6, 27+16+10+1, 27+16+10+2, 27+16+10+3, 27+16+10+4, 27+16+10+5, 27+16+10+6, 27+16+10+7+1, 27+16+10+7+2, 27+16+10+7+3, 27+16+10+7+4, 27+16+10+7+5, 27+16+10+7+6, 27+16+10+8+7+1, 27+16+10+8+7+2, 27+16+10+8+7+3, 27+16+10+8+7+4, 27+16+10+8+7+5, 27+16+10+8+7+6, 27+16+10+9+7+1, 27+16+10+9+7+2, 27+16+10+9+7+3, 27+16+10+9+7+4, 27+16+10+9+7+5, 27+16+10+9+7+6, 27+16+11+10+1, 27+16+11+10+2, 27+16+11+10+3, 27+16+11+10+4, 27+16+11+10+5, 27+16+11+10+6, 27+16+11+10+7+1, 27+16+11+10+7+2, 27+16+11+10+7+3, 27+16+11+10+7+4, 27+16+11+10+7+5, 27+16+11+10+7+6, 27+16+11+10+8+7+1, 27+16+11+10+8+7+2, 27+16+11+10+8+7+3, 27+16+11+10+8+7+4, 27+16+11+10+8+7+5, 27+16+11+10+8+7+6, 27+16+11+10+9+7+1, 27+16+11+10+9+7+2, 27+16+11+10+9+7+3, 27+16+11+10+9+7+4, 27+16+11+10+9+7+5, 27+16+11+10+9+7+6, 27+16+12+10+1, 27+16+12+10+2, 27+16+12+10+3, 27+16+12+10+4, 27+16+12+10+5, 27+16+12+10+6, 27+16+12+10+7+1, 27+16+12+10+7+2, 27+16+12+10+7+3, 27+16+12+10+7+4, 27+16+12+10+7+5, 27+16+12+10+7+6, 27+16+12+10+8+7+1, 27+16+12+10+8+7+2, 27+16+12+10+8+7+3, 27+16+12+10+8+7+4, 27+16+12+10+8+7+5, 27+16+12+10+8+7+6, 27+16+12+10+9+7+1, 27+16+12+10+9+7+2, 27+16+12+10+9+7+3, 27+16+12+10+9+7+4, 27+16+12+10+9+7+5, 27+16+12+10+9+7+6, 27+16+13+10+1, 27+16+13+10+2, 27+16+13+10+3, 27+16+13+10+4, 27+16+13+10+5, 27+16+13+10+6, 27+16+13+10+7+1, 27+16+13+10+7+2, 27+16+13+10+7+3, 27+16+13+10+7+4, 27+16+13+10+7+5, 27+16+13+10+7+6, 27+16+13+10+8+7+1, 27+16+13+10+8+7+2, 27+16+13+10+8+7+3, 27+16+13+10+8+7+4, 27+16+13+10+8+7+5, 27+16+13+10+8+7+6, 27+16+13+10+9+7+1, 27+16+13+10+9+7+2, 27+16+13+10+9+7+3, 27+16+13+10+9+7+4, 27+16+13+10+9+7+5, 27+16+13+10+9+7+6, 27+16+14+1, 27+16+14+2, 27+16+14+3, 27+16+14+4, 27+16+14+5, 27+16+14+6, 27+16+14+7+1, 27+16+14+7+2, 27+16+14+7+3, 27+16+14+7+4, 27+16+14+7+5, 27+16+14+7+6, 27+16+14+8+7+1, 27+16+14+8+7+2, 27+16+14+8+7+3, 27+16+14+8+7+4, 27+16+14+8+7+5, 27+16+14+8+7+6, 27+16+14+9+7+1, 27+16+14+9+7+2, 27+16+14+9+7+3, 27+16+14+9+7+4, 27+16+14+9+7+5, 27+16+14+9+7+6, 27+16+14+10+1, 27+16+14+10+2, 27+16+14+10+3, 27+16+14+10+4, 27+16+14+10+5, 27+16+14+10+6, 27+16+14+10+7+1, 27+16+14+10+7+2, 27+16+14+10+7+3, 27+16+14+10+7+4, 27+16+14+10+7+5, 27+16+14+10+7+6, 27+16+14+10+8+7+1, 27+16+14+10+8+7+2, 27+16+14+10+8+7+3, 27+16+14+10+8+7+4, 27+16+14+10+8+7+5, 27+16+14+10+8+7+6, 27+16+14+10+9+7+1, 27+16+14+10+9+7+2, 27+16+14+10+9+7+3, 27+16+14+10+9+7+4, 27+16+14+10+9+7+5, 27+16+14+10+9+7+6, 27+16+14+11+10+1, 27+16+14+11+10+2, 27+16+14+11+10+3, 27+16+14+11+10+4, 27+16+14+11+10+5, 27+16+14+11+10+6, 27+16+14+11+10+7+1, 27+16+14+11+10+7+2, 27+16+14+11+10+7+3, 27+16+14+11+10+7+4, 27+16+14+11+10+7+5, 27+16+14+11+10+7+6, 27+16+14+11+10+8+7+1, 27+16+14+11+10+8+7+2, 27+16+14+11+10+8+7+3, 27+16+14+11+10+8+7+4, 27+16+14+11+10+8+7+5, 27+16+14+11+10+8+7+6, 27+16+14+11+10+9+7+1, 27+16+14+11+10+9+7+2, 27+16+14+11+10+9+7+3, 27+16+14+11+10+9+7+4, 27+16+14+11+10+9+7+5, 27+16+14+11+10+9+7+6, 27+16+14+12+10+1, 27+16+14+12+10+2, 27+16+14+12+10+3, 27+16+14+12+10+4, 27+16+14+12+10+5, 27+16+14+12+10+6, 27+16+14+12+10+7+1, 27+16+14+12+10+7+2, 27+16+14+12+10+7+3, 27+16+14+12+10+7+4, 27+16+14+12+10+7+5, 27+16+14+12+10+7+6, 27+16+14+12+10+8+7+1, 27+16+14+12+10+8+7+2, 27+16+14+12+10+8+7+3, 27+16+14+12+10+8+7+4, 27+16+14+12+10+8+7+5, 27+16+14+12+10+8+7+6, 27+16+14+12+10+9+7+1, 27+16+14+12+10+9+7+2, 27+16+14+12+10+9+7+3, 27+16+14+12+10+9+7+4, 27+16+14+12+10+9+7+5, 27+16+14+12+10+9+7+6, 27+16+14+13+10+1, 27+16+14+13+10+2, 27+16+14+13+10+3, 27+16+14+13+10+4, 27+16+14+13+10+5, 27+16+14+13+10+6, 27+16+14+13+10+7+1, 27+16+14+13+10+7+2, 27+16+14+13+10+7+3, 27+16+14+13+10+7+4, 27+16+14+13+10+7+5, 27+16+14+13+10+7+6, 27+16+14+13+10+8+7+1, 27+16+14+13+10+8+7+2, 27+16+14+13+10+8+7+3, 27+16+14+13+10+8+7+4, 27+16+14+13+10+8+7+5, 27+16+14+13+10+8+7+6, 27+16+14+13+10+9+7+1, 27+16+14+13+10+9+7+2, 27+16+14+13+10+9+7+3, 27+16+14+13+10+9+7+4, 27+16+14+13+10+9+7+5, 27+16+14+13+10+9+7+6, 27+17+1, 27+17+2, 27+17+3, 27+18+17+1, 27+18+17+2, 27+18+17+3, 27+19+4, 27+19+5, 27+19+6, 27+20+1, 27+20+2, 27+20+3, 27+21+20+1, 27+21+20+2, 27+21+20+3, 27+22+20+1, 27+22+20+2, 27+22+20+3, 27+23+20+1, 27+23+20+2, 27+23+20+3, 27+24+4, 27+24+5, 27+24+6, 27+25+4, 27+25+5, 27+25+6, 27+26+4, 27+26+5, 27+26+6, 28+1, 28+2, 28+3, 28+4, 28+5, 28+6, 28+7+1, 28+7+2, 28+7+3, 28+7+4, 28+7+5, 28+7+6, 28+8+7+1, 28+8+7+2, 28+8+7+3, 28+8+7+4, 28+8+7+5, 28+8+7+6, 28+9+7+1, 28+9+7+2, 28+9+7+3, 28+9+7+4, 28+9+7+5, 28+9+7+6, 28+10+1, 28+10+2, 28+10+3, 28+10+4, 28+10+5, 28+10+6, 28+10+7+1, 28+10+7+2, 28+10+7+3, 28+10+7+4, 28+10+7+5, 28+10+7+6, 28+10+8+7+1, 28+10+8+7+2, 28+10+8+7+3, 28+10+8+7+4, 28+10+8+7+5, 28+10+8+7+6, 28+10+9+7+1, 28+10+9+7+2, 28+10+9+7+3, 28+10+9+7+4, 28+10+9+7+5,
17 5
15
25
35
45
55
65
28+10+9+7+6, 28+11+10+1, 28+11+10+2, 28+11+10+3, 28+11+10+4, 28+11+10+5, 28+11+10+6, 28+11+10+7+1, 28+11+10+7+2, 28+11+10+7+3, 28+11+10+7+4, 28+11+10+7+5, 28+11+10+7+6, 28+11+10+8+7+1, 28+11+10+8+7+2, 28+11+10+8+7+3, 28+11+10+8+7+4, 28+11+10+8+7+5, 28+11+10+8+7+6, 28+11+10+9+7+1, 28+11+10+9+7+2, 28+11+10+9+7+3, 28+11+10+9+7+4, 28+11+10+9+7+5, 28+11+10+9+7+6, 28+12+10+1, 28+12+10+2, 28+12+10+3, 28+12+10+4, 28+12+10+5, 28+12+10+6, 28+12+10+7+1, 28+12+10+7+2, 28+12+10+7+3, 28+12+10+7+4, 28+12+10+7+5, 28+12+10+7+6, 28+12+10+8+7+1, 28+12+10+8+7+2, 28+12+10+8+7+3, 28+12+10+8+7+4, 28+12+10+8+7+5, 28+12+10+8+7+6, 28+12+10+9+7+1, 28+12+10+9+7+2, 28+12+10+9+7+3, 28+12+10+9+7+4, 28+12+10+9+7+5, 28+12+10+9+7+6, 28+13+10+1, 28+13+10+2, 28+13+10+3, 28+13+10+4, 28+13+10+5, 28+13+10+6, 28+13+10+7+1, 28+13+10+7+2, 28+13+10+7+3, 28+13+10+7+4, 28+13+10+7+5, 28+13+10+7+6, 28+13+10+8+7+1, 28+13+10+8+7+2, 28+13+10+8+7+3, 28+13+10+8+7+4, 28+13+10+8+7+5, 28+13+10+8+7+6, 28+13+10+9+7+1, 28+13+10+9+7+2, 28+13+10+9+7+3, 28+13+10+9+7+4, 28+13+10+9+7+5, 28+13+10+9+7+6, 28+14+1, 28+14+2, 28+14+3, 28+14+4, 28+14+5, 28+14+6, 28+14+7+1, 28+14+7+2, 28+14+7+3, 28+14+7+4, 28+14+7+5, 28+14+7+6, 28+14+8+7+1, 28+14+8+7+2, 28+14+8+7+3, 28+14+8+7+4, 28+14+8+7+5, 28+14+8+7+6, 28+14+9+7+1, 28+14+9+7+2, 28+14+9+7+3, 28+14+9+7+4, 28+14+9+7+5, 28+14+9+7+6, 28+14+10+1, 28+14+10+2, 28+14+10+3, 28+14+10+4, 28+14+10+5, 28+14+10+6, 28+14+10+7+1, 28+14+10+7+2, 28+14+10+7+3, 28+14+10+7+4, 28+14+10+7+5, 28+14+10+7+6, 28+14+10+8+7+1, 28+14+10+8+7+2, 28+14+10+8+7+3, 28+14+10+8+7+4, 28+14+10+8+7+5, 28+14+10+8+7+6, 28+14+10+9+7+1, 28+14+10+9+7+2, 28+14+10+9+7+3, 28+14+10+9+7+4, 28+14+10+9+7+5, 28+14+10+9+7+6, 28+14+11+10+1, 28+14+11+10+2, 28+14+11+10+3, 28+14+11+10+4, 28+14+11+10+5, 28+14+11+10+6, 28+14+11+10+7+1, 28+14+11+10+7+2, 28+14+11+10+7+3, 28+14+11+10+7+4, 28+14+11+10+7+5, 28+14+11+10+7+6, 28+14+11+10+8+7+1, 28+14+11+10+8+7+2, 28+14+11+10+8+7+3, 28+14+11+10+8+7+4, 28+14+11+10+8+7+5, 28+14+11+10+8+7+6, 28+14+11+10+9+7+1, 28+14+11+10+9+7+2, 28+14+11+10+9+7+3, 28+14+11+10+9+7+4, 28+14+11+10+9+7+5, 28+14+11+10+9+7+6, 28+14+12+10+1, 28+14+12+10+2, 28+14+12+10+3, 28+14+12+10+4, 28+14+12+10+5, 28+14+12+10+6, 28+14+12+10+7+1, 28+14+12+10+7+2, 28+14+12+10+7+3, 28+14+12+10+7+4, 28+14+12+10+7+5, 28+14+12+10+7+6, 28+14+12+10+8+7+1, 28+14+12+10+8+7+2, 28+14+12+10+8+7+3, 28+14+12+10+8+7+4, 28+14+12+10+8+7+5, 28+14+12+10+8+7+6, 28+14+12+10+9+7+1, 28+14+12+10+9+7+2, 28+14+12+10+9+7+3, 28+14+12+10+9+7+4, 28+14+12+10+9+7+5, 28+14+12+10+9+7+6, 28+14+13+10+1, 28+14+13+10+2, 28+14+13+10+3, 28+14+13+10+4, 28+14+13+10+5, 28+14+13+10+6, 28+14+13+10+7+1, 28+14+13+10+7+2, 28+14+13+10+7+3, 28+14+13+10+7+4, 28+14+13+10+7+5, 28+14+13+10+7+6, 28+14+13+10+8+7+1, 28+14+13+10+8+7+2, 28+14+13+10+8+7+3, 28+14+13+10+8+7+4, 28+14+13+10+8+7+5, 28+14+13+10+8+7+6, 28+14+13+10+9+7+1, 28+14+13+10+9+7+2, 28+14+13+10+9+7+3, 28+14+13+10+9+7+4, 28+14+13+10+9+7+5, 28+14+13+10+9+7+6, 28+15+1, 28+15+2, 28+15+3, 28+15+4, 28+15+5, 28+15+6, 28+15+7+1, 28+15+7+2, 28+15+7+3, 28+15+7+4, 28+15+7+5, 28+15+7+6, 28+15+8+7+1, 28+15+8+7+2, 28+15+8+7+3, 28+15+8+7+4, 28+15+8+7+5, 28+15+8+7+6, 28+15+9+7+1, 28+15+9+7+2, 28+15+9+7+3, 28+15+9+7+4, 28+15+9+7+5, 28+15+9+7+6, 28+15+10+1, 28+15+10+2, 28+15+10+3, 28+15+10+4, 28+15+10+5, 28+15+10+6, 28+15+10+7+1, 28+15+10+7+2, 28+15+10+7+3, 28+15+10+7+4, 28+15+10+7+5, 28+15+10+7+6, 28+15+10+8+7+1, 28+15+10+8+7+2, 28+15+10+8+7+3, 28+15+10+8+7+4, 28+15+10+8+7+5, 28+15+10+8+7+6, 28+15+10+9+7+1, 28+15+10+9+7+2, 28+15+10+9+7+3, 28+15+10+9+7+4, 28+15+10+9+7+5, 28+15+10+9+7+6, 28+15+11+10+1, 28+15+11+10+2, 28+15+11+10+3, 28+15+11+10+4, 28+15+11+10+5, 28+15+11+10+6, 28+15+11+10+7+1, 28+15+11+10+7+2, 28+15+11+10+7+3, 28+15+11+10+7+4, 28+15+11+10+7+5, 28+15+11+10+7+6, 28+15+11+10+8+7+1, 28+15+11+10+8+7+2, 28+15+11+10+8+7+3, 28+15+11+10+8+7+4, 28+15+11+10+8+7+5, 28+15+11+10+8+7+6, 28+15+11+10+9+7+1, 28+15+11+10+9+7+2, 28+15+11+10+9+7+3, 28+15+11+10+9+7+4, 28+15+11+10+9+7+5, 28+15+11+10+9+7+6, 28+15+12+10+1, 28+15+12+10+2, 28+15+12+10+3, 28+15+12+10+4, 28+15+12+10+5, 28+15+12+10+6, 28+15+12+10+7+1, 28+15+12+10+7+2, 28+15+12+10+7+3, 28+15+12+10+7+4, 28+15+12+10+7+5, 28+15+12+10+7+6, 28+15+12+10+8+7+1, 28+15+12+10+8+7+2, 28+15+12+10+8+7+3, 28+15+12+10+8+7+4, 28+15+12+10+8+7+5, 28+15+12+10+8+7+6, 28+15+12+10+9+7+1, 28+15+12+10+9+7+2, 28+15+12+10+9+7+3, 28+15+12+10+9+7+4, 28+15+12+10+9+7+5, 28+15+12+10+9+7+6, 28+15+13+10+1, 28+15+13+10+2, 28+15+13+10+3, 28+15+13+10+4, 28+15+13+10+5, 28+15+13+10+6, 28+15+13+10+7+1, 28+15+13+10+7+2, 28+15+13+10+7+3, 28+15+13+10+7+4, 28+15+13+10+7+5, 28+15+13+10+7+6, 28+15+13+10+8+7+1, 28+15+13+10+8+7+2, 28+15+13+10+8+7+3, 28+15+13+10+8+7+4, 28+15+13+10+8+7+5, 28+15+13+10+8+7+6, 28+15+13+10+9+7+1, 28+15+13+10+9+7+2, 28+15+13+10+9+7+3, 28+15+13+10+9+7+4, 28+15+13+10+9+7+5, 28+15+13+10+9+7+6, 28+15+14+1, 28+15+14+2, 28+15+14+3, 28+15+14+4, 28+15+14+5, 28+15+14+6, 28+15+14+7+1, 28+15+14+7+2, 28+15+14+7+3, 28+15+14+7+4, 28+15+14+7+5, 28+15+14+7+6, 28+15+14+8+7+1, 28+15+14+8+7+2, 28+15+14+8+7+3, 28+15+14+8+7+4, 28+15+14+8+7+5, 28+15+14+8+7+6, 28+15+14+9+7+1, 28+15+14+9+7+2, 28+15+14+9+7+3, 28+15+14+9+7+4, 28+15+14+9+7+5, 28+15+14+9+7+6, 28+15+14+10+1, 28+15+14+10+2, 28+15+14+10+3, 28+15+14+10+4, 28+15+14+10+5, 28+15+14+10+6, 28+15+14+10+7+1, 28+15+14+10+7+2, 28+15+14+10+7+3, 28+15+14+10+7+4, 28+15+14+10+7+5, 28+15+14+10+7+6, 28+15+14+10+8+7+1, 28+15+14+10+8+7+2, 28+15+14+10+8+7+3, 28+15+14+10+8+7+4, 28+15+14+10+8+7+5, 28+15+14+10+8+7+6, 28+15+14+10+9+7+1, 28+15+14+10+9+7+2, 28+15+14+10+9+7+3, 28+15+14+10+9+7+4, 28+15+14+10+9+7+5, 28+15+14+10+9+7+6, 28+15+14+11+10+1, 28+15+14+11+10+2,
18 5
15
25
35
45
55
65
28+15+14+11+10+3, 28+15+14+11+10+4, 28+15+14+11+10+5, 28+15+14+11+10+6, 28+15+14+11+10+7+1, 28+15+14+11+10+7+2, 28+15+14+11+10+7+3, 28+15+14+11+10+7+4, 28+15+14+11+10+7+5, 28+15+14+11+10+7+6, 28+15+14+11+10+8+7+1, 28+15+14+11+10+8+7+2, 28+15+14+11+10+8+7+3, 28+15+14+11+10+8+7+4, 28+15+14+11+10+8+7+5, 28+15+14+11+10+8+7+6, 28+15+14+11+10+9+7+1, 28+15+14+11+10+9+7+2, 28+15+14+11+10+9+7+3, 28+15+14+11+10+9+7+4, 28+15+14+11+10+9+7+5, 28+15+14+11+10+9+7+6, 28+15+14+12+10+1, 28+15+14+12+10+2, 28+15+14+12+10+3, 28+15+14+12+10+4, 28+15+14+12+10+5, 28+15+14+12+10+6, 28+15+14+12+10+7+1, 28+15+14+12+10+7+2, 28+15+14+12+10+7+3, 28+15+14+12+10+7+4, 28+15+14+12+10+7+5, 28+15+14+12+10+7+6, 28+15+14+12+10+8+7+1, 28+15+14+12+10+8+7+2, 28+15+14+12+10+8+7+3, 28+15+14+12+10+8+7+4, 28+15+14+12+10+8+7+5, 28+15+14+12+10+8+7+6, 28+15+14+12+10+9+7+1, 28+15+14+12+10+9+7+2, 28+15+14+12+10+9+7+3, 28+15+14+12+10+9+7+4, 28+15+14+12+10+9+7+5, 28+15+14+12+10+9+7+6, 28+15+14+13+10+1, 28+15+14+13+10+2, 28+15+14+13+10+3, 28+15+14+13+10+4, 28+15+14+13+10+5, 28+15+14+13+10+6, 28+15+14+13+10+7+1, 28+15+14+13+10+7+2, 28+15+14+13+10+7+3, 28+15+14+13+10+7+4, 28+15+14+13+10+7+5, 28+15+14+13+10+7+6, 28+15+14+13+10+8+7+1, 28+15+14+13+10+8+7+2, 28+15+14+13+10+8+7+3, 28+15+14+13+10+8+7+4, 28+15+14+13+10+8+7+5, 28+15+14+13+10+8+7+6, 28+15+14+13+10+9+7+1, 28+15+14+13+10+9+7+2, 28+15+14+13+10+9+7+3, 28+15+14+13+10+9+7+4, 28+15+14+13+10+9+7+5, 28+15+14+13+10+9+7+6, 28+16+1, 28+16+2, 28+16+3, 28+16+4, 28+16+5, 28+16+6, 28+16+7+1, 28+16+7+2, 28+16+7+3, 28+16+7+4, 28+16+7+5, 28+16+7+6, 28+16+8+7+1, 28+16+8+7+2, 28+16+8+7+3, 28+16+8+7+4, 28+16+8+7+5, 28+16+8+7+6, 28+16+9+7+1, 28+16+9+7+2, 28+16+9+7+3, 28+16+9+7+4, 28+16+9+7+5, 28+16+9+7+6, 28+16+10+1, 28+16+10+2, 28+16+10+3, 28+16+10+4, 28+16+10+5, 28+16+10+6, 28+16+10+7+1, 28+16+10+7+2, 28+16+10+7+3, 28+16+10+7+4, 28+16+10+7+5, 28+16+10+7+6, 28+16+10+8+7+1, 28+16+10+8+7+2, 28+16+10+8+7+3, 28+16+10+8+7+4, 28+16+10+8+7+5, 28+16+10+8+7+6, 28+16+10+9+7+1, 28+16+10+9+7+2, 28+16+10+9+7+3, 28+16+10+9+7+4, 28+16+10+9+7+5, 28+16+10+9+7+6, 28+16+11+10+1, 28+16+11+10+2, 28+16+11+10+3, 28+16+11+10+4, 28+16+11+10+5, 28+16+11+10+6, 28+16+11+10+7+1, 28+16+11+10+7+2, 28+16+11+10+7+3, 28+16+11+10+7+4, 28+16+11+10+7+5, 28+16+11+10+7+6, 28+16+11+10+8+7+1, 28+16+11+10+8+7+2, 28+16+11+10+8+7+3, 28+16+11+10+8+7+4, 28+16+11+10+8+7+5, 28+16+11+10+8+7+6, 28+16+11+10+9+7+1, 28+16+11+10+9+7+2, 28+16+11+10+9+7+3, 28+16+11+10+9+7+4, 28+16+11+10+9+7+5, 28+16+11+10+9+7+6, 28+16+12+10+1, 28+16+12+10+2, 28+16+12+10+3, 28+16+12+10+4, 28+16+12+10+5, 28+16+12+10+6, 28+16+12+10+7+1, 28+16+12+10+7+2, 28+16+12+10+7+3, 28+16+12+10+7+4, 28+16+12+10+7+5, 28+16+12+10+7+6, 28+16+12+10+8+7+1, 28+16+12+10+8+7+2, 28+16+12+10+8+7+3, 28+16+12+10+8+7+4, 28+16+12+10+8+7+5, 28+16+12+10+8+7+6, 28+16+12+10+9+7+1, 28+16+12+10+9+7+2, 28+16+12+10+9+7+3, 28+16+12+10+9+7+4, 28+16+12+10+9+7+5, 28+16+12+10+9+7+6, 28+16+13+10+1, 28+16+13+10+2, 28+16+13+10+3, 28+16+13+10+4, 28+16+13+10+5, 28+16+13+10+6, 28+16+13+10+7+1, 28+16+13+10+7+2, 28+16+13+10+7+3, 28+16+13+10+7+4, 28+16+13+10+7+5, 28+16+13+10+7+6, 28+16+13+10+8+7+1, 28+16+13+10+8+7+2, 28+16+13+10+8+7+3, 28+16+13+10+8+7+4, 28+16+13+10+8+7+5, 28+16+13+10+8+7+6, 28+16+13+10+9+7+1, 28+16+13+10+9+7+2, 28+16+13+10+9+7+3, 28+16+13+10+9+7+4, 28+16+13+10+9+7+5, 28+16+13+10+9+7+6, 28+16+14+1, 28+16+14+2, 28+16+14+3, 28+16+14+4, 28+16+14+5, 28+16+14+6, 28+16+14+7+1, 28+16+14+7+2, 28+16+14+7+3, 28+16+14+7+4, 28+16+14+7+5, 28+16+14+7+6, 28+16+14+8+7+1, 28+16+14+8+7+2, 28+16+14+8+7+3, 28+16+14+8+7+4, 28+16+14+8+7+5, 28+16+14+8+7+6, 28+16+14+9+7+1, 28+16+14+9+7+2, 28+16+14+9+7+3, 28+16+14+9+7+4, 28+16+14+9+7+5, 28+16+14+9+7+6, 28+16+14+10+1, 28+16+14+10+2, 28+16+14+10+3, 28+16+14+10+4, 28+16+14+10+5, 28+16+14+10+6, 28+16+14+10+7+1, 28+16+14+10+7+2, 28+16+14+10+7+3, 28+16+14+10+7+4, 28+16+14+10+7+5, 28+16+14+10+7+6, 28+16+14+10+8+7+1, 28+16+14+10+8+7+2, 28+16+14+10+8+7+3, 28+16+14+10+8+7+4, 28+16+14+10+8+7+5, 28+16+14+10+8+7+6, 28+16+14+10+9+7+1, 28+16+14+10+9+7+2, 28+16+14+10+9+7+3, 28+16+14+10+9+7+4, 28+16+14+10+9+7+5, 28+16+14+10+9+7+6, 28+16+14+11+10+1, 28+16+14+11+10+2, 28+16+14+11+10+3, 28+16+14+11+10+4, 28+16+14+11+10+5, 28+16+14+11+10+6, 28+16+14+11+10+7+1, 28+16+14+11+10+7+2, 28+16+14+11+10+7+3, 28+16+14+11+10+7+4, 28+16+14+11+10+7+5, 28+16+14+11+10+7+6, 28+16+14+11+10+8+7+1, 28+16+14+11+10+8+7+2, 28+16+14+11+10+8+7+3, 28+16+14+11+10+8+7+4, 28+16+14+11+10+8+7+5, 28+16+14+11+10+8+7+6, 28+16+14+11+10+9+7+1, 28+16+14+11+10+9+7+2, 28+16+14+11+10+9+7+3, 28+16+14+11+10+9+7+4, 28+16+14+11+10+9+7+5, 28+16+14+11+10+9+7+6, 28+16+14+12+10+1, 28+16+14+12+10+2, 28+16+14+12+10+3, 28+16+14+12+10+4, 28+16+14+12+10+5, 28+16+14+12+10+6, 28+16+14+12+10+7+1, 28+16+14+12+10+7+2, 28+16+14+12+10+7+3, 28+16+14+12+10+7+4, 28+16+14+12+10+7+5, 28+16+14+12+10+7+6, 28+16+14+12+10+8+7+1, 28+16+14+12+10+8+7+2, 28+16+14+12+10+8+7+3, 28+16+14+12+10+8+7+4, 28+16+14+12+10+8+7+5, 28+16+14+12+10+8+7+6, 28+16+14+12+10+9+7+1, 28+16+14+12+10+9+7+2, 28+16+14+12+10+9+7+3, 28+16+14+12+10+9+7+4, 28+16+14+12+10+9+7+5, 28+16+14+12+10+9+7+6, 28+16+14+13+10+1, 28+16+14+13+10+2, 28+16+14+13+10+3, 28+16+14+13+10+4, 28+16+14+13+10+5, 28+16+14+13+10+6, 28+16+14+13+10+7+1, 28+16+14+13+10+7+2, 28+16+14+13+10+7+3, 28+16+14+13+10+7+4, 28+16+14+13+10+7+5, 28+16+14+13+10+7+6, 28+16+14+13+10+8+7+1, 28+16+14+13+10+8+7+2, 28+16+14+13+10+8+7+3, 28+16+14+13+10+8+7+4, 28+16+14+13+10+8+7+5, 28+16+14+13+10+8+7+6, 28+16+14+13+10+9+7+1, 28+16+14+13+10+9+7+2, 28+16+14+13+10+9+7+3, 28+16+14+13+10+9+7+4, 28+16+14+13+10+9+7+5, 28+16+14+13+10+9+7+6, 28+17+1, 28+17+2, 28+17+3, 28+18+17+1, 28+18+17+2, 28+18+17+3, 28+19+4, 28+19+5, 28+19+6, 28+20+1, 28+20+2, 28+20+3,
19
imagen14
imagen15
5
15
25
35
45
55
65
36+16+14+13+10+1, 36+16+14+13+10+2, 36+16+14+13+10+3, 36+16+14+13+10+4, 36+16+14+13+10+5, 36+16+14+13+10+6, 36+16+14+13+10+7+1, 36+16+14+13+10+7+2, 36+16+14+13+10+7+3, 36+16+14+13+10+7+4, 36+16+14+13+10+7+5, 36+16+14+13+10+7+6, 36+16+14+13+10+8+7+1, 36+16+14+13+10+8+7+2, 36+16+14+13+10+8+7+3, 36+16+14+13+10+8+7+4, 36+16+14+13+10+8+7+5, 36+16+14+13+10+8+7+6, 36+16+14+13+10+9+7+1, 36+16+14+13+10+9+7+2, 36+16+14+13+10+9+7+3, 36+16+14+13+10+9+7+4, 36+16+14+13+10+9+7+5, 36+16+14+13+10+9+7+6, 36+17+1, 36+17+2, 36+17+3, 36+18+17+1, 36+18+17+2, 36+18+17+3, 36+19+4, 36+19+5, 36+19+6, 36+20+1, 36+20+2, 36+20+3, 36+21+20+1, 36+21+20+2, 36+21+20+3, 36+22+20+1, 36+22+20+2, 36+22+20+3, 36+23+20+1, 36+23+20+2, 36+23+20+3, 36+24+4, 36+24+5, 36+24+6, 36+25+4, 36+25+5, 36+25+6, 36+26+4, 36+26+5, 36+26+6, 36+27+1, 36+27+2, 36+27+3, 36+27+4, 36+27+5, 36+27+6, 36+27+7+1, 36+27+7+2, 36+27+7+3, 36+27+7+4, 36+27+7+5, 36+27+7+6, 36+27+8+7+1, 36+27+8+7+2, 36+27+8+7+3, 36+27+8+7+4, 36+27+8+7+5, 36+27+8+7+6, 36+27+9+7+1, 36+27+9+7+2, 36+27+9+7+3, 36+27+9+7+4, 36+27+9+7+5, 36+27+9+7+6, 36+27+10+1, 36+27+10+2, 36+27+10+3, 36+27+10+4, 36+27+10+5, 36+27+10+6, 36+27+10+7+1, 36+27+10+7+2, 36+27+10+7+3, 36+27+10+7+4, 36+27+10+7+5, 36+27+10+7+6, 36+27+10+8+7+1, 36+27+10+8+7+2, 36+27+10+8+7+3, 36+27+10+8+7+4, 36+27+10+8+7+5, 36+27+10+8+7+6, 36+27+10+9+7+1, 36+27+10+9+7+2, 36+27+10+9+7+3, 36+27+10+9+7+4, 36+27+10+9+7+5, 36+27+10+9+7+6, 36+27+11+10+1, 36+27+11+10+2, 36+27+11+10+3, 36+27+11+10+4, 36+27+11+10+5, 36+27+11+10+6, 36+27+11+10+7+1, 36+27+11+10+7+2, 36+27+11+10+7+3, 36+27+11+10+7+4, 36+27+11+10+7+5, 36+27+11+10+7+6, 36+27+11+10+8+7+1, 36+27+11+10+8+7+2, 36+27+11+10+8+7+3, 36+27+11+10+8+7+4, 36+27+11+10+8+7+5, 36+27+11+10+8+7+6, 36+27+11+10+9+7+1, 36+27+11+10+9+7+2, 36+27+11+10+9+7+3, 36+27+11+10+9+7+4, 36+27+11+10+9+7+5, 36+27+11+10+9+7+6, 36+27+12+10+1, 36+27+12+10+2, 36+27+12+10+3, 36+27+12+10+4, 36+27+12+10+5, 36+27+12+10+6, 36+27+12+10+7+1, 36+27+12+10+7+2, 36+27+12+10+7+3, 36+27+12+10+7+4, 36+27+12+10+7+5, 36+27+12+10+7+6, 36+27+12+10+8+7+1, 36+27+12+10+8+7+2, 36+27+12+10+8+7+3, 36+27+12+10+8+7+4, 36+27+12+10+8+7+5, 36+27+12+10+8+7+6, 36+27+12+10+9+7+1, 36+27+12+10+9+7+2, 36+27+12+10+9+7+3, 36+27+12+10+9+7+4, 36+27+12+10+9+7+5, 36+27+12+10+9+7+6, 36+27+13+10+1, 36+27+13+10+2, 36+27+13+10+3, 36+27+13+10+4, 36+27+13+10+5, 36+27+13+10+6, 36+27+13+10+7+1, 36+27+13+10+7+2, 36+27+13+10+7+3, 36+27+13+10+7+4, 36+27+13+10+7+5, 36+27+13+10+7+6, 36+27+13+10+8+7+1, 36+27+13+10+8+7+2, 36+27+13+10+8+7+3, 36+27+13+10+8+7+4, 36+27+13+10+8+7+5, 36+27+13+10+8+7+6, 36+27+13+10+9+7+1, 36+27+13+10+9+7+2, 36+27+13+10+9+7+3, 36+27+13+10+9+7+4, 36+27+13+10+9+7+5, 36+27+13+10+9+7+6, 36+27+14+1, 36+27+14+2, 36+27+14+3, 36+27+14+4, 36+27+14+5, 36+27+14+6, 36+27+14+7+1, 36+27+14+7+2, 36+27+14+7+3, 36+27+14+7+4, 36+27+14+7+5, 36+27+14+7+6, 36+27+14+8+7+1, 36+27+14+8+7+2, 36+27+14+8+7+3, 36+27+14+8+7+4, 36+27+14+8+7+5, 36+27+14+8+7+6, 36+27+14+9+7+1, 36+27+14+9+7+2, 36+27+14+9+7+3, 36+27+14+9+7+4, 36+27+14+9+7+5, 36+27+14+9+7+6, 36+27+14+10+1, 36+27+14+10+2, 36+27+14+10+3, 36+27+14+10+4, 36+27+14+10+5, 36+27+14+10+6, 36+27+14+10+7+1, 36+27+14+10+7+2, 36+27+14+10+7+3, 36+27+14+10+7+4, 36+27+14+10+7+5, 36+27+14+10+7+6, 36+27+14+10+8+7+1, 36+27+14+10+8+7+2, 36+27+14+10+8+7+3, 36+27+14+10+8+7+4, 36+27+14+10+8+7+5, 36+27+14+10+8+7+6, 36+27+14+10+9+7+1, 36+27+14+10+9+7+2, 36+27+14+10+9+7+3, 36+27+14+10+9+7+4, 36+27+14+10+9+7+5, 36+27+14+10+9+7+6, 36+27+14+11+10+1, 36+27+14+11+10+2, 36+27+14+11+10+3, 36+27+14+11+10+4, 36+27+14+11+10+5, 36+27+14+11+10+6, 36+27+14+11+10+7+1, 36+27+14+11+10+7+2, 36+27+14+11+10+7+3, 36+27+14+11+10+7+4, 36+27+14+11+10+7+5, 36+27+14+11+10+7+6, 36+27+14+11+10+8+7+1, 36+27+14+11+10+8+7+2, 36+27+14+11+10+8+7+3, 36+27+14+11+10+8+7+4, 36+27+14+11+10+8+7+5, 36+27+14+11+10+8+7+6, 36+27+14+11+10+9+7+1, 36+27+14+11+10+9+7+2, 36+27+14+11+10+9+7+3, 36+27+14+11+10+9+7+4, 36+27+14+11+10+9+7+5, 36+27+14+11+10+9+7+6, 36+27+14+12+10+1, 36+27+14+12+10+2, 36+27+14+12+10+3, 36+27+14+12+10+4, 36+27+14+12+10+5, 36+27+14+12+10+6, 36+27+14+12+10+7+1, 36+27+14+12+10+7+2, 36+27+14+12+10+7+3, 36+27+14+12+10+7+4, 36+27+14+12+10+7+5, 36+27+14+12+10+7+6, 36+27+14+12+10+8+7+1, 36+27+14+12+10+8+7+2, 36+27+14+12+10+8+7+3, 36+27+14+12+10+8+7+4, 36+27+14+12+10+8+7+5, 36+27+14+12+10+8+7+6, 36+27+14+12+10+9+7+1, 36+27+14+12+10+9+7+2, 36+27+14+12+10+9+7+3, 36+27+14+12+10+9+7+4, 36+27+14+12+10+9+7+5, 36+27+14+12+10+9+7+6, 36+27+14+13+10+1, 36+27+14+13+10+2, 36+27+14+13+10+3, 36+27+14+13+10+4, 36+27+14+13+10+5, 36+27+14+13+10+6, 36+27+14+13+10+7+1, 36+27+14+13+10+7+2, 36+27+14+13+10+7+3, 36+27+14+13+10+7+4, 36+27+14+13+10+7+5, 36+27+14+13+10+7+6, 36+27+14+13+10+8+7+1, 36+27+14+13+10+8+7+2, 36+27+14+13+10+8+7+3, 36+27+14+13+10+8+7+4, 36+27+14+13+10+8+7+5, 36+27+14+13+10+8+7+6, 36+27+14+13+10+9+7+1, 36+27+14+13+10+9+7+2, 36+27+14+13+10+9+7+3, 36+27+14+13+10+9+7+4, 36+27+14+13+10+9+7+5, 36+27+14+13+10+9+7+6, 36+27+15+1, 36+27+15+2, 36+27+15+3, 36+27+15+4, 36+27+15+5, 36+27+15+6, 36+27+15+7+1, 36+27+15+7+2, 36+27+15+7+3, 36+27+15+7+4, 36+27+15+7+5, 36+27+15+7+6, 36+27+15+8+7+1, 36+27+15+8+7+2, 36+27+15+8+7+3, 36+27+15+8+7+4, 36+27+15+8+7+5, 36+27+15+8+7+6, 36+27+15+9+7+1, 36+27+15+9+7+2, 36+27+15+9+7+3, 36+27+15+9+7+4, 36+27+15+9+7+5, 36+27+15+9+7+6, 36+27+15+10+1, 36+27+15+10+2, 36+27+15+10+3, 36+27+15+10+4, 36+27+15+10+5, 36+27+15+10+6, 36+27+15+10+7+1, 36+27+15+10+7+2, 36+27+15+10+7+3, 36+27+15+10+7+4, 36+27+15+10+7+5, 36+27+15+10+7+6, 36+27+15+10+8+7+1, 36+27+15+10+8+7+2, 36+27+15+10+8+7+3, 36+27+15+10+8+7+4, 36+27+15+10+8+7+5, 36+27+15+10+8+7+6, 36+27+15+10+9+7+1, 36+27+15+10+9+7+2, 36+27+15+10+9+7+3, 36+27+15+10+9+7+4,
22 5
15
25
35
45
55
65
36+27+15+10+9+7+5, 36+27+15+10+9+7+6, 36+27+15+11+10+1, 36+27+15+11+10+2, 36+27+15+11+10+3, 36+27+15+11+10+4, 36+27+15+11+10+5, 36+27+15+11+10+6, 36+27+15+11+10+7+1, 36+27+15+11+10+7+2, 36+27+15+11+10+7+3, 36+27+15+11+10+7+4, 36+27+15+11+10+7+5, 36+27+15+11+10+7+6, 36+27+15+11+10+8+7+1, 36+27+15+11+10+8+7+2, 36+27+15+11+10+8+7+3, 36+27+15+11+10+8+7+4, 36+27+15+11+10+8+7+5, 36+27+15+11+10+8+7+6, 36+27+15+11+10+9+7+1, 36+27+15+11+10+9+7+2, 36+27+15+11+10+9+7+3, 36+27+15+11+10+9+7+4, 36+27+15+11+10+9+7+5, 36+27+15+11+10+9+7+6, 36+27+15+12+10+1, 36+27+15+12+10+2, 36+27+15+12+10+3, 36+27+15+12+10+4, 36+27+15+12+10+5, 36+27+15+12+10+6, 36+27+15+12+10+7+1, 36+27+15+12+10+7+2, 36+27+15+12+10+7+3, 36+27+15+12+10+7+4, 36+27+15+12+10+7+5, 36+27+15+12+10+7+6, 36+27+15+12+10+8+7+1, 36+27+15+12+10+8+7+2, 36+27+15+12+10+8+7+3, 36+27+15+12+10+8+7+4, 36+27+15+12+10+8+7+5, 36+27+15+12+10+8+7+6, 36+27+15+12+10+9+7+1, 36+27+15+12+10+9+7+2, 36+27+15+12+10+9+7+3, 36+27+15+12+10+9+7+4, 36+27+15+12+10+9+7+5, 36+27+15+12+10+9+7+6, 36+27+15+13+10+1, 36+27+15+13+10+2, 36+27+15+13+10+3, 36+27+15+13+10+4, 36+27+15+13+10+5, 36+27+15+13+10+6, 36+27+15+13+10+7+1, 36+27+15+13+10+7+2, 36+27+15+13+10+7+3, 36+27+15+13+10+7+4, 36+27+15+13+10+7+5, 36+27+15+13+10+7+6, 36+27+15+13+10+8+7+1, 36+27+15+13+10+8+7+2, 36+27+15+13+10+8+7+3, 36+27+15+13+10+8+7+4, 36+27+15+13+10+8+7+5, 36+27+15+13+10+8+7+6, 36+27+15+13+10+9+7+1, 36+27+15+13+10+9+7+2, 36+27+15+13+10+9+7+3, 36+27+15+13+10+9+7+4, 36+27+15+13+10+9+7+5, 36+27+15+13+10+9+7+6, 36+27+15+14+1, 36+27+15+14+2, 36+27+15+14+3, 36+27+15+14+4, 36+27+15+14+5, 36+27+15+14+6, 36+27+15+14+7+1, 36+27+15+14+7+2, 36+27+15+14+7+3, 36+27+15+14+7+4, 36+27+15+14+7+5, 36+27+15+14+7+6, 36+27+15+14+8+7+1, 36+27+15+14+8+7+2, 36+27+15+14+8+7+3, 36+27+15+14+8+7+4, 36+27+15+14+8+7+5, 36+27+15+14+8+7+6, 36+27+15+14+9+7+1, 36+27+15+14+9+7+2, 36+27+15+14+9+7+3, 36+27+15+14+9+7+4, 36+27+15+14+9+7+5, 36+27+15+14+9+7+6, 36+27+15+14+10+1, 36+27+15+14+10+2, 36+27+15+14+10+3, 36+27+15+14+10+4, 36+27+15+14+10+5, 36+27+15+14+10+6, 36+27+15+14+10+7+1, 36+27+15+14+10+7+2, 36+27+15+14+10+7+3, 36+27+15+14+10+7+4, 36+27+15+14+10+7+5, 36+27+15+14+10+7+6, 36+27+15+14+10+8+7+1, 36+27+15+14+10+8+7+2, 36+27+15+14+10+8+7+3, 36+27+15+14+10+8+7+4, 36+27+15+14+10+8+7+5, 36+27+15+14+10+8+7+6, 36+27+15+14+10+9+7+1, 36+27+15+14+10+9+7+2, 36+27+15+14+10+9+7+3, 36+27+15+14+10+9+7+4, 36+27+15+14+10+9+7+5, 36+27+15+14+10+9+7+6, 36+27+15+14+11+10+1, 36+27+15+14+11+10+2, 36+27+15+14+11+10+3, 36+27+15+14+11+10+4, 36+27+15+14+11+10+5, 36+27+15+14+11+10+6, 36+27+15+14+11+10+7+1, 36+27+15+14+11+10+7+2, 36+27+15+14+11+10+7+3, 36+27+15+14+11+10+7+4, 36+27+15+14+11+10+7+5, 36+27+15+14+11+10+7+6, 36+27+15+14+11+10+8+7+1, 36+27+15+14+11+10+8+7+2, 36+27+15+14+11+10+8+7+3, 36+27+15+14+11+10+8+7+4, 36+27+15+14+11+10+8+7+5, 36+27+15+14+11+10+8+7+6, 36+27+15+14+11+10+9+7+1, 36+27+15+14+11+10+9+7+2, 36+27+15+14+11+10+9+7+3, 36+27+15+14+11+10+9+7+4, 36+27+15+14+11+10+9+7+5, 36+27+15+14+11+10+9+7+6, 36+27+15+14+12+10+1, 36+27+15+14+12+10+2, 36+27+15+14+12+10+3, 36+27+15+14+12+10+4, 36+27+15+14+12+10+5, 36+27+15+14+12+10+6, 36+27+15+14+12+10+7+1, 36+27+15+14+12+10+7+2, 36+27+15+14+12+10+7+3, 36+27+15+14+12+10+7+4, 36+27+15+14+12+10+7+5, 36+27+15+14+12+10+7+6, 36+27+15+14+12+10+8+7+1, 36+27+15+14+12+10+8+7+2, 36+27+15+14+12+10+8+7+3, 36+27+15+14+12+10+8+7+4, 36+27+15+14+12+10+8+7+5, 36+27+15+14+12+10+8+7+6, 36+27+15+14+12+10+9+7+1, 36+27+15+14+12+10+9+7+2, 36+27+15+14+12+10+9+7+3, 36+27+15+14+12+10+9+7+4, 36+27+15+14+12+10+9+7+5, 36+27+15+14+12+10+9+7+6, 36+27+15+14+13+10+1, 36+27+15+14+13+10+2, 36+27+15+14+13+10+3, 36+27+15+14+13+10+4, 36+27+15+14+13+10+5, 36+27+15+14+13+10+6, 36+27+15+14+13+10+7+1, 36+27+15+14+13+10+7+2, 36+27+15+14+13+10+7+3, 36+27+15+14+13+10+7+4, 36+27+15+14+13+10+7+5, 36+27+15+14+13+10+7+6, 36+27+15+14+13+10+8+7+1, 36+27+15+14+13+10+8+7+2, 36+27+15+14+13+10+8+7+3, 36+27+15+14+13+10+8+7+4, 36+27+15+14+13+10+8+7+5, 36+27+15+14+13+10+8+7+6, 36+27+15+14+13+10+9+7+1, 36+27+15+14+13+10+9+7+2, 36+27+15+14+13+10+9+7+3, 36+27+15+14+13+10+9+7+4, 36+27+15+14+13+10+9+7+5, 36+27+15+14+13+10+9+7+6, 36+27+16+1, 36+27+16+2, 36+27+16+3, 36+27+16+4, 36+27+16+5, 36+27+16+6, 36+27+16+7+1, 36+27+16+7+2, 36+27+16+7+3, 36+27+16+7+4, 36+27+16+7+5, 36+27+16+7+6, 36+27+16+8+7+1, 36+27+16+8+7+2, 36+27+16+8+7+3, 36+27+16+8+7+4, 36+27+16+8+7+5, 36+27+16+8+7+6, 36+27+16+9+7+1, 36+27+16+9+7+2, 36+27+16+9+7+3, 36+27+16+9+7+4, 36+27+16+9+7+5, 36+27+16+9+7+6, 36+27+16+10+1, 36+27+16+10+2, 36+27+16+10+3, 36+27+16+10+4, 36+27+16+10+5, 36+27+16+10+6, 36+27+16+10+7+1, 36+27+16+10+7+2, 36+27+16+10+7+3, 36+27+16+10+7+4, 36+27+16+10+7+5, 36+27+16+10+7+6, 36+27+16+10+8+7+1, 36+27+16+10+8+7+2, 36+27+16+10+8+7+3, 36+27+16+10+8+7+4, 36+27+16+10+8+7+5, 36+27+16+10+8+7+6, 36+27+16+10+9+7+1, 36+27+16+10+9+7+2, 36+27+16+10+9+7+3, 36+27+16+10+9+7+4, 36+27+16+10+9+7+5, 36+27+16+10+9+7+6, 36+27+16+11+10+1, 36+27+16+11+10+2, 36+27+16+11+10+3, 36+27+16+11+10+4, 36+27+16+11+10+5, 36+27+16+11+10+6, 36+27+16+11+10+7+1, 36+27+16+11+10+7+2, 36+27+16+11+10+7+3, 36+27+16+11+10+7+4, 36+27+16+11+10+7+5, 36+27+16+11+10+7+6, 36+27+16+11+10+8+7+1, 36+27+16+11+10+8+7+2, 36+27+16+11+10+8+7+3, 36+27+16+11+10+8+7+4, 36+27+16+11+10+8+7+5, 36+27+16+11+10+8+7+6, 36+27+16+11+10+9+7+1, 36+27+16+11+10+9+7+2, 36+27+16+11+10+9+7+3, 36+27+16+11+10+9+7+4, 36+27+16+11+10+9+7+5, 36+27+16+11+10+9+7+6, 36+27+16+12+10+1, 36+27+16+12+10+2, 36+27+16+12+10+3, 36+27+16+12+10+4, 36+27+16+12+10+5, 36+27+16+12+10+6, 36+27+16+12+10+7+1, 36+27+16+12+10+7+2, 36+27+16+12+10+7+3,
23 5
15
25
35
45
55
65
36+27+16+12+10+7+4, 36+27+16+12+10+7+5, 36+27+16+12+10+7+6, 36+27+16+12+10+8+7+1, 36+27+16+12+10+8+7+2, 36+27+16+12+10+8+7+3, 36+27+16+12+10+8+7+4, 36+27+16+12+10+8+7+5, 36+27+16+12+10+8+7+6, 36+27+16+12+10+9+7+1, 36+27+16+12+10+9+7+2, 36+27+16+12+10+9+7+3, 36+27+16+12+10+9+7+4, 36+27+16+12+10+9+7+5, 36+27+16+12+10+9+7+6, 36+27+16+13+10+1, 36+27+16+13+10+2, 36+27+16+13+10+3, 36+27+16+13+10+4, 36+27+16+13+10+5, 36+27+16+13+10+6, 36+27+16+13+10+7+1, 36+27+16+13+10+7+2, 36+27+16+13+10+7+3, 36+27+16+13+10+7+4, 36+27+16+13+10+7+5, 36+27+16+13+10+7+6, 36+27+16+13+10+8+7+1, 36+27+16+13+10+8+7+2, 36+27+16+13+10+8+7+3, 36+27+16+13+10+8+7+4, 36+27+16+13+10+8+7+5, 36+27+16+13+10+8+7+6, 36+27+16+13+10+9+7+1, 36+27+16+13+10+9+7+2, 36+27+16+13+10+9+7+3, 36+27+16+13+10+9+7+4, 36+27+16+13+10+9+7+5, 36+27+16+13+10+9+7+6, 36+27+16+14+1, 36+27+16+14+2, 36+27+16+14+3, 36+27+16+14+4, 36+27+16+14+5, 36+27+16+14+6, 36+27+16+14+7+1, 36+27+16+14+7+2, 36+27+16+14+7+3, 36+27+16+14+7+4, 36+27+16+14+7+5, 36+27+16+14+7+6, 36+27+16+14+8+7+1, 36+27+16+14+8+7+2, 36+27+16+14+8+7+3, 36+27+16+14+8+7+4, 36+27+16+14+8+7+5, 36+27+16+14+8+7+6, 36+27+16+14+9+7+1, 36+27+16+14+9+7+2, 36+27+16+14+9+7+3, 36+27+16+14+9+7+4, 36+27+16+14+9+7+5, 36+27+16+14+9+7+6, 36+27+16+14+10+1, 36+27+16+14+10+2, 36+27+16+14+10+3, 36+27+16+14+10+4, 36+27+16+14+10+5, 36+27+16+14+10+6, 36+27+16+14+10+7+1, 36+27+16+14+10+7+2, 36+27+16+14+10+7+3, 36+27+16+14+10+7+4, 36+27+16+14+10+7+5, 36+27+16+14+10+7+6, 36+27+16+14+10+8+7+1, 36+27+16+14+10+8+7+2, 36+27+16+14+10+8+7+3, 36+27+16+14+10+8+7+4, 36+27+16+14+10+8+7+5, 36+27+16+14+10+8+7+6, 36+27+16+14+10+9+7+1, 36+27+16+14+10+9+7+2, 36+27+16+14+10+9+7+3, 36+27+16+14+10+9+7+4, 36+27+16+14+10+9+7+5, 36+27+16+14+10+9+7+6, 36+27+16+14+11+10+1, 36+27+16+14+11+10+2, 36+27+16+14+11+10+3, 36+27+16+14+11+10+4, 36+27+16+14+11+10+5, 36+27+16+14+11+10+6, 36+27+16+14+11+10+7+1, 36+27+16+14+11+10+7+2, 36+27+16+14+11+10+7+3, 36+27+16+14+11+10+7+4, 36+27+16+14+11+10+7+5, 36+27+16+14+11+10+7+6, 36+27+16+14+11+10+8+7+1, 36+27+16+14+11+10+8+7+2, 36+27+16+14+11+10+8+7+3, 36+27+16+14+11+10+8+7+4, 36+27+16+14+11+10+8+7+5, 36+27+16+14+11+10+8+7+6, 36+27+16+14+11+10+9+7+1, 36+27+16+14+11+10+9+7+2, 36+27+16+14+11+10+9+7+3, 36+27+16+14+11+10+9+7+4, 36+27+16+14+11+10+9+7+5, 36+27+16+14+11+10+9+7+6, 36+27+16+14+12+10+1, 36+27+16+14+12+10+2, 36+27+16+14+12+10+3, 36+27+16+14+12+10+4, 36+27+16+14+12+10+5, 36+27+16+14+12+10+6, 36+27+16+14+12+10+7+1, 36+27+16+14+12+10+7+2, 36+27+16+14+12+10+7+3, 36+27+16+14+12+10+7+4, 36+27+16+14+12+10+7+5, 36+27+16+14+12+10+7+6, 36+27+16+14+12+10+8+7+1, 36+27+16+14+12+10+8+7+2, 36+27+16+14+12+10+8+7+3, 36+27+16+14+12+10+8+7+4, 36+27+16+14+12+10+8+7+5, 36+27+16+14+12+10+8+7+6, 36+27+16+14+12+10+9+7+1, 36+27+16+14+12+10+9+7+2, 36+27+16+14+12+10+9+7+3, 36+27+16+14+12+10+9+7+4, 36+27+16+14+12+10+9+7+5, 36+27+16+14+12+10+9+7+6, 36+27+16+14+13+10+1, 36+27+16+14+13+10+2, 36+27+16+14+13+10+3, 36+27+16+14+13+10+4, 36+27+16+14+13+10+5, 36+27+16+14+13+10+6, 36+27+16+14+13+10+7+1, 36+27+16+14+13+10+7+2, 36+27+16+14+13+10+7+3, 36+27+16+14+13+10+7+4, 36+27+16+14+13+10+7+5, 36+27+16+14+13+10+7+6, 36+27+16+14+13+10+8+7+1, 36+27+16+14+13+10+8+7+2, 36+27+16+14+13+10+8+7+3, 36+27+16+14+13+10+8+7+4, 36+27+16+14+13+10+8+7+5, 36+27+16+14+13+10+8+7+6, 36+27+16+14+13+10+9+7+1, 36+27+16+14+13+10+9+7+2, 36+27+16+14+13+10+9+7+3, 36+27+16+14+13+10+9+7+4, 36+27+16+14+13+10+9+7+5, 36+27+16+14+13+10+9+7+6, 36+27+17+1, 36+27+17+2, 36+27+17+3, 36+27+18+17+1, 36+27+18+17+2, 36+27+18+17+3, 36+27+19+4, 36+27+19+5, 36+27+19+6, 36+27+20+1, 36+27+20+2, 36+27+20+3, 36+27+21+20+1, 36+27+21+20+2, 36+27+21+20+3, 36+27+22+20+1, 36+27+22+20+2, 36+27+22+20+3, 36+27+23+20+1, 36+27+23+20+2, 36+27+23+20+3, 36+27+24+4, 36+27+24+5, 36+27+24+6, 36+27+25+4, 36+27+25+5, 36+27+25+6, 36+27+26+4, 36+27+26+5, 36+27+26+6, 36+28+1, 36+28+2, 36+28+3, 36+28+4, 36+28+5, 36+28+6, 36+28+7+1, 36+28+7+2, 36+28+7+3, 36+28+7+4, 36+28+7+5, 36+28+7+6, 36+28+8+7+1, 36+28+8+7+2, 36+28+8+7+3, 36+28+8+7+4, 36+28+8+7+5, 36+28+8+7+6, 36+28+9+7+1, 36+28+9+7+2, 36+28+9+7+3, 36+28+9+7+4, 36+28+9+7+5, 36+28+9+7+6, 36+28+10+1, 36+28+10+2, 36+28+10+3, 36+28+10+4, 36+28+10+5, 36+28+10+6, 36+28+10+7+1, 36+28+10+7+2, 36+28+10+7+3, 36+28+10+7+4, 36+28+10+7+5, 36+28+10+7+6, 36+28+10+8+7+1, 36+28+10+8+7+2, 36+28+10+8+7+3, 36+28+10+8+7+4, 36+28+10+8+7+5, 36+28+10+8+7+6, 36+28+10+9+7+1, 36+28+10+9+7+2, 36+28+10+9+7+3, 36+28+10+9+7+4, 36+28+10+9+7+5, 36+28+10+9+7+6, 36+28+11+10+1, 36+28+11+10+2, 36+28+11+10+3, 36+28+11+10+4, 36+28+11+10+5, 36+28+11+10+6, 36+28+11+10+7+1, 36+28+11+10+7+2, 36+28+11+10+7+3, 36+28+11+10+7+4, 36+28+11+10+7+5, 36+28+11+10+7+6, 36+28+11+10+8+7+1, 36+28+11+10+8+7+2, 36+28+11+10+8+7+3, 36+28+11+10+8+7+4, 36+28+11+10+8+7+5, 36+28+11+10+8+7+6, 36+28+11+10+9+7+1, 36+28+11+10+9+7+2, 36+28+11+10+9+7+3, 36+28+11+10+9+7+4, 36+28+11+10+9+7+5, 36+28+11+10+9+7+6, 36+28+12+10+1, 36+28+12+10+2, 36+28+12+10+3, 36+28+12+10+4, 36+28+12+10+5, 36+28+12+10+6, 36+28+12+10+7+1, 36+28+12+10+7+2, 36+28+12+10+7+3, 36+28+12+10+7+4, 36+28+12+10+7+5, 36+28+12+10+7+6, 36+28+12+10+8+7+1, 36+28+12+10+8+7+2, 36+28+12+10+8+7+3, 36+28+12+10+8+7+4, 36+28+12+10+8+7+5, 36+28+12+10+8+7+6, 36+28+12+10+9+7+1, 36+28+12+10+9+7+2, 36+28+12+10+9+7+3, 36+28+12+10+9+7+4, 36+28+12+10+9+7+5, 36+28+12+10+9+7+6, 36+28+13+10+1, 36+28+13+10+2, 36+28+13+10+3, 36+28+13+10+4, 36+28+13+10+5, 36+28+13+10+6, 36+28+13+10+7+1, 36+28+13+10+7+2, 36+28+13+10+7+3, 36+28+13+10+7+4, 36+28+13+10+7+5, 36+28+13+10+7+6, 36+28+13+10+8+7+1, 36+28+13+10+8+7+2, 36+28+13+10+8+7+3, 36+28+13+10+8+7+4, 36+28+13+10+8+7+5,
24
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
dil. diluido DPEphos bis(2-difenilfosfinofenil)éter DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA N,N-diisopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforilazida EA acetato de etilo ELSD detector de dispersión de luz por evaporación IEN ionización por electroespray equiv. equivalente Et etilo Hept heptano Hex hexano HPLC cromatografía líquida de alta presión CL cromatografía líquida Me metilo EM espectroscopia de masas Ms metansulfonilo (mesilo) Nf nonafluorbutansulfonilo Ns 4-nitrobencensulfonilo (nosilato) org. orgánico Pd/C paladio sobre carbono Pd(OH)2/C dihidróxido de paladio sobre carbono Ph fenilo PPh3 trifenilfosfina Pyr piridina rac racémica ta temperatura ambiente sat. saturado TBME terc-butilmetiléter tBu terc-butilo TEA trietilamina Tf trifluormetansulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en fase fina Ts para-toluensulfonilo % en peso porcentaje en peso
Todas las temperaturas se expresan en ºC. Todas las temperaturas se expresan en ºC. A menos que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a ta.
Las caracterizaciones de TLC analíticas se llevaron a cabo con placas de 0,2 mm: Merck, gel de sílice 60 F254. La elución se realiza con EA, hept, DCM, MeOH o mezclas de los mismos. La detección se realiza con UV o con una solución de KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), 5 % de NaOH (3 ml) y H2O (300 ml) con calentamiento posterior.
Las CC se realizan utilizando gel de sílice Brunschwig 60A (0,032-0,63 mm); la elución se realiza con EA, Hept, DCM, MeOH o mezclas de los mismos. En los casos de los compuestos que contienen una función ácida, 1 % de AcOH se añade al o a los eluyentes.
Los compuestos se caracterizan por RMN 1H (300 MHz) (Varian Oxford), o mediante RMN 1H (400 MHz) (Bruker Advance 400). Los desplazamientos químicos δ se proporcionan en ppm con relación al disolvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = sextuplete, hep = heptuplete, m = multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento se proporcionan en Hz. Alternativamente, los compuestos se caracterizan por CL-EM (Sciex API 2000 con Bomba Binaria Agilent 1100 con DAD y ELSD o un Agilent cuadrupolo EM 6140 con Bomba Binaria Agilent 1200, DAD y ELSD); por TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254 ), o por punto de fusión. Los compuestos se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice 60A. NH4OH como se usa para CC es 25 % ac.
Los datos de CL-EM se han realizado utilizando los siguientes tres procedimientos respectivos:
33
imagen24
imagen25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 6: Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico:
En analogía con el Ejemplo 2, partiendo del ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3carboxílico (70 mg) y 6-[(5R)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparado de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beis. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 11,40 (s, 1H); 11,16 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,94 (d, J = 11,5 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 4,78-4,62 (m, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,54-4,38 (m, 2H); 4,21-3,95 (m, 3H); 3,91-3,74 (m, 2H); 3,71-3,56 (m, 1H); 2,91-2,81 (m, 2H); 1,21-0,99 (m, 4H), EM (IEN, m/z): 566,18 [M+H+] para C26H24N7O7F; tR = 1,00 min (EM1).
Ejemplo 7: Ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico:
El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 2, partiendo del anhídrido del ácido 1-ciclopropil-7fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico con ácido bórico (1:1) y con ácido acético (1:2) (101 mg; preparado de acuerdo con el documento WO 2010/056633) y 6-[(5R)-5-[(3-azetidinilamino)-metil]-2-oxo-3oxazolidinil]-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 167 mg). Al final de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se concentró en MeOH y se trató con HCl 1N en MeOH (3 ml) durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml) y el sólido se filtró. La fase orgánica se concentró a presión reducida y se purificó mediante CC (DCM/MeOH 9:1 seguido por DCM/MeOH 9:1+1 % de AcOH), para proporcionar después de la evaporación y agitación del residuo con MeOH/TBME un sólido de color beis. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 11,40 (s, 1H), 10,56 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 7,99-7,83 (m, 1H); 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,10 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8,6 Hz, 1H); 6,84-6,68 (m, 1H); 4,78-4,61 (m, 1H); 4,33-4,18 (m, 2H); 4,113,98 (m, 2H); 3,83-3,67 (m, 4H); 3,55 (s, 3H); 3,41 (s, 2H); 2,85 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 1,80 (a, s, 1H); 1,13-0,99 (m, 2H); 0,99-0,86 (m, 2H), EM (IEN, m/z): 592,19 [M+H+] para C29H29N5O7S; tR = 1,01 min (EM1).
Ejemplo 8: Ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico:
En analogía con el Ejemplo 2, partiendo del anhídrido del ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3quinolinacarboxílico con ácido bórico (1:1) y con ácido acético (1:2) (101 mg; preparado de acuerdo con el documento WO 2010/056633) y 6-[(5R)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beis. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 11,40 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,98-7,86 (m, 1H); 7,62-7,55 (m, 1H); 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,86-6,69 (m, 1H); 4,78-4,63 (m, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,34-4,18 (m, 2H); 4,18-4,03 (m, 2H); 3,91-3,80 (m, 1H); 3,80-3,65 (m, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H); 1,86 (s, 1H); 1,15-1,01 (m, 2H); 1,01-0,90 (m, 2H), EM (IEN, m/z): 577,21 [M+H+] para C28H28N6O8; tR = 0,94 min (EM1).
Ejemplo 9: Ácido 1-etil-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico:
En analogía con el Ejemplo 2, partiendo de ácido 7-cloro-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico (preparado de acuerdo con el documento US 3149104; 63 mg) y 6-[(5R)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3oxazolidinil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beis. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 11,40 (s, 1H); 11,22 (s, 1H); 8,93 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,62-7,56 (m, 1H); 7,467,39 (m, 1H); 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,53-4,36 (m, 4H); 4,32-4,15 (m, 4H); 3,83 (dd, J = 6,9 Hz, J = 10,5 Hz, 1H); 3,48-3,24 (m, 4H); 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), EM (IEN, m/z): 536,19 [M+H+] para C25H25N7O7; tR = 0,92 min (EM1).
Ejemplo 10: Ácido 1-ciclopropil-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin -5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico:
10.1. Ácido 7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico:
Una suspensión de éster etílico del ácido 7-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico (preparada de acuerdo con el documento EP 607825; 500 mg) en HCl 6N (6 ml) se agitó a 100 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara ta y los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración y se lavaron secuencialmente con agua y MeOH, para proporcionar un sólido de color beis. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 11,40 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,85-3,74 (m, 1H); 1,27-1,07 (m, 4H), EM (IEN, m/z): 265,1 [M+H+] para C12H9N2O3Cl; tR = 0,7 min (EM3).
36
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
fase ac. se extrajo dos veces con EA.
Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron mediante CC (EA/MeOH 19:1 a 9:1 + 1 % de NH4OH), para proporcionar un vidrio incoloro (6,90 g; 89 % de rendimiento). EM (IEN, m/z): 331,20 [M+H+] para C13H23N3O4; tR = 0,50 min (EM2).
21.3. éster terc-butílico del ácido (RS)-3-{[(S)-3-(5-etoxicarbonilmetoxi-6-nitro-piridin-2-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-pirrolidin-1-carboxílico:
El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.1, partiendo de (6-bromo-2-nitropiridin-3iloxi)acetato de etilo (6,84 g; preparado tal como se describió en WO 2007/118130) y el intermedio 21.2 (6,4 g), para proporcionar una espuma de color amarillento (11,34 g; 99 % de rendimiento). EM (IEN, m/z): 454,08 [M+H+] para C22H31N5O9; tR = 0,70 min (EM2).
21.4. éster terc-butílico del ácido (RS)-3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5ilmetil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico:
En analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.4, el compuesto del título se preparó a partir del intermedio 21.3 (11,34 g), para proporcionar una espuma de color amarillento (7,13 g; 74 % de rendimiento). EM (IEN, m/z): 434,16 [M+H+] para C20H27N5O6; tR = 0,57 min (EM2).
21.5. Diclorhidrato de 6-((S)-2-oxo-5-(((RS)-pirrolidin-3-ilamino)metil)oxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin3(4H)-ona:
En analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.5, el compuesto del título se preparó a partir del intermedio 21.4 (7,0 g), para proporcionar un sólido de color amarillento (6,7 g, 100 % de rendimiento). EM (IEN, m/z): 334,22 [M+H+] para C15H21N5O4Cl2; tR = 0,40 min (EM2).
21.6. Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-((RS)-3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin-1-il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico:
En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermedio 21,5 (406 mg) y el ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico (comercial; 283 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beis (mezcla de diastereómeros; 398 mg; 68 % de rendimiento). EM (IEN, m/z): 580,07 [M+H+] para C27H26N7O7F; tR = 0,62 min (EM2).
Ejemplo 22: Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-[(S)-3-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-il]-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico:
22.1. éster terc-butílico del ácido (S)-3-[((S)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propilamino)-metil]-pirrolidin-1carboxílico:
El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.1, partiendo de éster bencílico del ácido [(2R)-oxiranilmetil]-carbámico (5,17 g; preparado de acuerdo con el documento WO 2004/002973) y éster tercbutílico del ácido (S)-3-aminometilpirrolidin-1-carboxílico (5,00 g; comercial) en MeCN (120 ml), para proporcionar un aceite incoloro (6,4 g; 63 % de rendimiento). EM (IEN, m/z): 408,21 [M+H+] para C21H33N3O5; tR = 0,66 min (EM2).
22.2. éster terc-butílico del ácido (S)-3-{[((S)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico:
Una solución del intermedio 22.1 (6,4 g) en THF (100 ml) se trató a 0 ºC con KOtBu (1,76 g) y se agitó adicionalmente a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en EA/agua. La fase ac. se extrajo dos veces con EA. Las fases org combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron mediante CC (EA/MeOH 19:1 a 9:1 +1 % de NH4OH), para proporcionar un aceite incoloro (4,34 g; 92 % de rendimiento). EM (IEN, m/z): 300,17 [M+H+] para C14H25N3O4; tR = 0,50 min (EM2).
22.3. éster terc-butílico del ácido (S)-3-({[(S)-3-(5-etoxicarbonilmetoxi-6-nitro-piridin-2-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico:
El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.3, partiendo de (6-bromo-2-nitropiridin-3iloxi)acetato de etilo (4,01 g; preparado de acuerdo con el documento WO 2007/118130) y el intermedio 22.2 (3,94 g), para proporcionar una espuma de color amarillento (7,01 g; 100 % de rendimiento). EM (IEN, m/z): 524,22 [M+H+] para C23H33N5O9; tR = 0,71 min (EM2).
41
imagen30
imagen31

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES12791863.9T 2011-11-08 2012-11-07 Derivados de 2-oxo-oxazolidin-3,5-diilo antibióticos Active ES2581056T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2011054968 2011-11-08
WOPCT/IB2011/054968 2011-11-08
PCT/IB2012/056236 WO2013068948A1 (en) 2011-11-08 2012-11-07 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2581056T3 true ES2581056T3 (es) 2016-08-31

Family

ID=47258051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12791863.9T Active ES2581056T3 (es) 2011-11-08 2012-11-07 Derivados de 2-oxo-oxazolidin-3,5-diilo antibióticos

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9079922B2 (es)
EP (1) EP2776431B1 (es)
JP (1) JP6030146B2 (es)
KR (1) KR20140096337A (es)
AR (1) AR088691A1 (es)
AU (1) AU2012335207B2 (es)
BR (1) BR112014011064A8 (es)
CA (1) CA2854264A1 (es)
CL (1) CL2014001154A1 (es)
ES (1) ES2581056T3 (es)
HK (1) HK1202288A1 (es)
IL (1) IL232463A0 (es)
IN (1) IN2014CN04126A (es)
MX (1) MX344529B (es)
PL (1) PL2776431T3 (es)
RU (1) RU2616609C2 (es)
SG (1) SG11201401710PA (es)
TW (1) TWI594996B (es)
WO (1) WO2013068948A1 (es)
ZA (1) ZA201404176B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151316B (zh) 2008-10-07 2016-06-15 埃科特莱茵药品有限公司 三环噁唑烷酮抗生素化合物
TWI631119B (zh) 2013-04-16 2018-08-01 愛杜西亞製藥有限公司 抗菌雙芳香族衍生物
AR096135A1 (es) 2013-05-02 2015-12-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de la quinolona
AR102256A1 (es) 2014-10-15 2017-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
MA41168A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
CA3012569A1 (en) * 2016-02-08 2017-08-17 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
BR112018016208A2 (pt) 2016-02-08 2018-12-18 Redx Pharma Plc compostos heterocíclicos, em particular derivados 2-oxo-4,4,5,5,6,6,7,7-octahidrobenzoxazol, e seus usos como compostos antibacterianos
GB201602235D0 (en) * 2016-02-08 2016-03-23 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
US10633366B2 (en) 2016-06-08 2020-04-28 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Antibacterial compounds
TW201833120A (zh) 2017-02-17 2018-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 芳基噁唑啶酮抗生素化合物
FI3634968T3 (fi) 2017-06-08 2023-04-26 Bugworks Res Inc Bakteerilääkkeinä käyttökelpoisia heterosyklisiä yhdisteitä ja menetelmä niiden valmistamiseksi
JP7390728B2 (ja) * 2017-11-29 2023-12-04 バグワークス・リサーチ・インコーポレイテッド 抗菌複素環式化合物及びそれらの合成

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
DE2362553A1 (de) 1972-12-18 1974-06-20 Dainippon Pharmaceutical Co Neue piperazinderivate
GB1598915A (en) 1977-09-20 1981-09-23 Bellon Labor Sa Roger 1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives process for their preparation and composition containing them
SE444566B (sv) 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
CS274601B2 (en) 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS62205060A (ja) 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
FI871419A (fi) 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning.
JP2631854B2 (ja) 1987-12-23 1997-07-16 藤本製薬株式会社 新規な１，８−ナフチリジン誘導体
DE4301246A1 (de) 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
JPWO2004002973A1 (ja) 2002-06-28 2005-10-27 株式会社カネカ 光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法
MXPA05011654A (es) * 2003-04-30 2005-12-15 Morphochem Ag Komb Chemie Uso de antibioticos hibridos de oxazolidinona-quinolina para el tratamiento del antrax y de otras infecciones.
CN1898238A (zh) * 2003-12-18 2007-01-17 莫弗凯姆联合化学股份公司 噁唑烷酮－喹诺酮杂化物抗生素
BRPI0514381A (pt) * 2004-07-30 2008-06-10 Palumed Sa compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes
AU2005279611A1 (en) 2004-09-01 2006-03-09 Ubitrak Inc. System for gaming chip identification and counting
US20090156577A1 (en) 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
US7709496B2 (en) 2006-04-06 2010-05-04 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
TWI374138B (en) * 2006-11-10 2012-10-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives
CL2008001002A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CL2008001003A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CN101903380B (zh) * 2007-12-18 2013-04-17 埃科特莱茵药品有限公司 5-氨基环甲基-噁唑啶-2-酮衍生物
BRPI0908208A2 (pt) * 2008-02-22 2015-08-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto derivado de oxazolidinona, medicamento, composição farmacêutica que o contém e uso desse composto.
CN104151316B (zh) 2008-10-07 2016-06-15 埃科特莱茵药品有限公司 三环噁唑烷酮抗生素化合物
US20110195949A1 (en) * 2008-10-10 2011-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-benzothiophenyl- and 2-naphthyl-oxazolidinones and their azaisostere analogues as antibacterial agents
ES2628091T3 (es) 2008-10-10 2017-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibióticos de oxazolidinilo
TW201121965A (en) 2009-09-28 2011-07-01 Lg Life Sciences Ltd Use of a quinolone derivative containing 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine group that is capable of inducing granulocyte colony stimulating factor for treatment of neutropenia and recovery of hematopoiesis
CN101792443A (zh) 2010-03-09 2010-08-04 北京欧凯纳斯科技有限公司 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014CN04126A (es) 2015-07-10
AR088691A1 (es) 2014-06-25
BR112014011064A8 (pt) 2017-12-26
HK1202288A1 (en) 2015-09-25
IL232463A0 (en) 2014-06-30
RU2014123109A (ru) 2015-12-20
ZA201404176B (en) 2016-05-25
PL2776431T3 (pl) 2016-11-30
JP2014532754A (ja) 2014-12-08
AU2012335207A1 (en) 2014-07-03
SG11201401710PA (en) 2014-09-26
CL2014001154A1 (es) 2014-09-12
CA2854264A1 (en) 2013-05-16
US9079922B2 (en) 2015-07-14
MX344529B (es) 2016-12-19
RU2616609C2 (ru) 2017-04-18
EP2776431A1 (en) 2014-09-17
TW201326166A (zh) 2013-07-01
CN103917539A (zh) 2014-07-09
KR20140096337A (ko) 2014-08-05
AU2012335207B2 (en) 2017-05-25
MX2014005637A (es) 2014-06-23
WO2013068948A1 (en) 2013-05-16
JP6030146B2 (ja) 2016-11-24
EP2776431B1 (en) 2016-05-04
US20150051188A1 (en) 2015-02-19
BR112014011064A2 (pt) 2017-06-13
TWI594996B (zh) 2017-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2581056T3 (es) Derivados de 2-oxo-oxazolidin-3,5-diilo antibióticos
ES2380388T3 (es) Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
ES2622961T3 (es) Antibióticos de oxazolidinona
ES2370123T3 (es) Derivados de 3-amino-6-(1-aminoetil)-tetrahidropirano.
TWI426076B (zh) ５－胺基－２－（１－羥基－乙基）－四氫哌喃衍生物
CN101180298B (zh) 抗生素衍生物
JP2014525396A (ja) キナゾリン−２，４−ジオン誘導体
ES2628091T3 (es) Antibióticos de oxazolidinilo
US9487516B2 (en) Antibacterial oxadiazolone derivatives
TW201429972A (zh) 抗菌噁唑酮衍生物
KR20190120259A (ko) 옥사졸리디논 항생제 화합물