TW201326166A - ２－氧代－□唑烷－３，５－二基抗生素衍生物 - Google Patents

２－氧代－□唑烷－３，５－二基抗生素衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW201326166A
TW201326166A TW101141423A TW101141423A TW201326166A TW 201326166 A TW201326166 A TW 201326166A TW 101141423 A TW101141423 A TW 101141423A TW 101141423 A TW101141423 A TW 101141423A TW 201326166 A TW201326166 A TW 201326166A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
oxo
dihydro
compound
ylmethyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
TW101141423A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI594996B (zh
Inventor
Christian Hubschwerlen
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn-Acklin
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of TW201326166A publication Critical patent/TW201326166A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI594996B publication Critical patent/TWI594996B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

本發明係關於式I之抗細菌化合物□其中R1a代表H或羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基團*-C(O)-NH-S-#或基團*-C(OH)=N-S-#，其中「*」代表R1a之附接點且「#」代表R1b之附接點；R2代表H、(C1-C3)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)環烷基；R3代表H或鹵素；U代表N或CR4；其中R4係H或(C1-C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH且m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S；及該等化合物之鹽。

Description

2-氧代- 唑烷-3,5-二基抗生素衍生物
本發明係關於2-氧代-唑烷-3,5-二基抗生素衍生物、含有其之醫藥抗細菌組合物及該等化合物在製造用於治療感染(例如細菌感染)之醫藥中之用途。該等化合物係有效抵抗各種人類及獸類病原體(尤其包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧及厭氧細菌及分枝桿菌)的有用抗微生物劑。
抗生素之廣泛使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從而產生基於遺傳之抗性機制。現代醫學及社會-經濟行為因產生病原體微生物在(例如)人工關節中緩慢生長之情形及因支持(例如)免疫受損患者中之長期貯存宿主而加劇抗性出現的問題。
在醫院環境中，主要感染源金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌(Enterococcus spp.)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)之更多種菌株正變得對多種藥物具有抗性且因此難以(若並非不可能)治療：- 金黃色葡萄球菌對β-內醯胺、喹諾酮具有抗性且現在甚至對萬古黴素(vancomycin)亦具有抗性；- 肺炎鏈球菌正變得對青黴素(penicillin)或喹諾酮抗生素具有抗性且甚至對新穎巨環內酯亦具有抗性；- 腸球菌(Enteroccocci)係喹諾酮及萬古黴素抗性且β-內 醯胺抗生素對抵抗該等菌株無效；- 腸桿菌(Enterobacteriacea)係頭孢菌素(cephalosporin)及喹諾酮抗性；- 綠膿桿菌係β-內醯胺及喹諾酮抗性。
此外，多藥物抗性革蘭氏陰性菌株(例如腸細菌及綠膿桿菌)的發病率正逐漸增加，且已在治療中用當前使用之抗生素選擇之新出現之生物體(例如不動桿菌(Acinetobacter spp.)或難養芽孢梭菌(Clostridium difficile))正變為醫院環境中的真正問題。因此，醫學上非常需要可抵抗該等多藥物抗性細菌之新穎抗細菌劑。
另外，引起持續性感染之微生物正逐漸被視為嚴重慢性疾病(例如消化性潰瘍或心臟病)之致病因子或輔因子。
WO 2006/024171及US 2007/0060558闡述式(A1)之抗細菌化合物 其中n及n'各自獨立地代表0、1、2或3；R1a及R1b可(尤其)各自獨立的代表鹵素、(C1-C6)烷基或 (C1-C6)烷氧基；R2可尤其代表H且基團-(Y1)p-(U)p-(Y2)p"-可尤其代表2-乙基胺基、2-丙基胺基或3-丙基胺基，或R2亦可與Y1、U或Y2形成環狀結構；R6及R7可(尤其可能)一起形成環狀結構。
此外，WO 2008/126034闡述式(A2)之抗細菌化合物 其中R1代表氫、烷氧基、鹵素或氰基；U、V、W及X中之一者或二者代表N且其餘各自代表CH，或在X情形下代表CRa，Ra代表H或鹵素；R2、R3、R4及R5中之每一者可尤其代表H；R6代表H或(C1-C4)烷基；A、B、m、n、D及E可尤其具有以下代表性含義：￭A代表N，B代表N，D代表鍵，E代表CH2或*-COCH2-(其中星號指示該鍵附接至B)，且m及n各自代表1；或￭A代表N，B代表C(OH)，D代表鍵，E代表CH2，且m及n各自代表1；或 ￭A代表N，B代表CH，D代表NRb，E代表CH2，Rb代表H或(C1-C4)烷基，且m及n各自代表1；或￭A代表N，B代表CH，D代表NH，E代表CH2，m代表整數2，且n代表0；或￭A代表N，B代表CH，D代表NRc，E代表CH2，CO或CH2CH2，Rc代表H或(C1-C4)烷基，m代表1，且n代表0；或￭A代表N，B代表CH，D代表*-CH(Rd)-N(Re)-(其中星號指示該鍵附接至B)，E代表CH2或CO，Rd代表H，Re代表H或(C1-C4)烷基，m代表1，且n代表0；或￭A代表N，B代表CH，D代表*-CONH-(其中星號指示該鍵附接至B)，E代表CH2，m代表1，且n代表0；或￭A代表N，B代表C(OH)，D代表*-CH2-NH-(其中星號指示該鍵附接至B)，E代表CH2，m代表1，且n代表0；或￭A代表N，B代表CH，D代表*-CO-NH-(其中星號指示該鍵附接至B)，E代表CH2，且m及n各自代表0；或￭A代表N，B代表CH，D代表*-CH2-N(Rf)-(其中星號指示該鍵附接至B)，E代表CH2、CH2CH2或CO，Rf代表H或(C1-C4)烷基，且m及n各自代表0；或￭A代表N，B代表CH，D代表NRg，E代表CH2、CH2CH2、CO或*-COCH2-(其中星號指示該鍵附接至B)，Rg代表H、(C1-C4)烷基或(C2-C4)烷基(其經羥基單取代或二取代)，且m及n各自代表0；G可尤其代表基團 其中Rh代表H或氟，M代表CH或N且Q'代表O或S。
本發明提供其他抗細菌化合物包含2-氧代-唑烷-3,5-二基組元，即本文所述式I化合物。
下文闡述本發明之各個實施例：
1)本發明係關於式I化合物 其中R1a代表H或羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基團*-C(O)-NH-S-#或基團*-C(OH)=N-S-#，其中「*」代表R1a之附接點且「#」代表R1b之附接點；R2代表H、(C1-C3)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)環烷基；R3代表H或鹵素(尤其氟)；U代表N或CR4，其中R4係H或(C1-C3)烷氧基； A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在(即A直接鍵結至CH2基團)，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S。
2)本發明尤其係關於實施例1)之式I化合物，其亦係式IE1化合物 其中唑烷酮部分之絕對構型如式IE1中所繪示[即唑烷酮部分之絕對構型係(R)]。
3)本發明亦尤其係關於實施例1)之式I化合物，其亦係式IE2化合物 其中唑烷酮部分之絕對構型如式IE2中所繪示[即唑烷酮部分之絕對構型係(S)]。
4)本發明具體而言係關於實施例1)之式I化合物，其亦係式IP化合物 其中R1a代表H或羧基；R1b代表H；R2代表H、(C1-C3)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)環烷基；R3代表H或鹵素(尤其氟)；U代表N或CR4；其中R4係H或(C1-C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH且m代表1且n代表1或m代表2且n代表2；或A代表N，B不存在(即A直接鍵結至CH2基團)，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S。
5)本發明之另一實施例係關於實施例4)之式IP化合物，其亦係式IPE1化合物 其中唑烷酮部分之絕對構型如式IE1中所繪示[即唑烷酮部分之絕對構型係(R)]。
6)本發明之另一實施例係關於實施例4)之式IP化合物，其亦係式IPE2化合物 其中唑烷酮部分之絕對構型如式IPE2中所繪示[即唑烷酮部分之絕對構型係(S)]。
以下段落提供本發明化合物中各化學部分之定義，且除非另有明確陳述之定義提供更寬或更窄之定義，否則意欲在整個說明書及申請專利範圍中統一應用。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。術語「(C1-Cx)烷基」(x係整數)係指含有1至x個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。舉例而言，(C1-C3)烷基含有1至3個碳原子。烷基之代表性實例 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳者係甲基及乙基。
術語「(Cx-Cy)羥基烷基」(x及y各自係整數)係指羥基烷基，其中該烷基含有x至y個碳原子。(C1-C3)羥基烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基-乙基、1-羥基-乙基及3-羥基-丙基。較佳(C1-C3)羥基烷基係2-羥基-乙基及3-羥基-丙基。(C2-C3)羥基烷基之代表性實例包括(但不限於)2-羥基-乙基、1-羥基-乙基、2-羥基-丙基及3-羥基-丙基。較佳(C2-C3)羥基烷基係2-羥基-乙基及3-羥基-丙基。
術語「環烷基」係指具有3至6個碳環原子之飽和單環基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。術語「(C3-Cx)環烷基」(x係介於4與6之間之整數)係指含有3至x個碳原子之飽和單環基團。舉例而言，(C3-C5)環烷基含有3至5個碳原子。如本文所定義之任何環烷基皆可經一個、兩個鹵素取代基(尤其氟)取代。術語「環烷基」較佳係指環丙基。
術語「烷氧基」係指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。術語「(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各自係整數)係指如上文所述之含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，(C1-C3)烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳者係甲氧基及乙氧基。最佳者係甲氧基。對於取代基R4，較佳者係甲氧基。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，且較佳係指氟或氯。
術語「羧基」係指基團-COOH。
7)本發明之又一實施例係關於實施例1)至6)中任一實施例之式I化合物，其中R1a代表羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基團*-C(O)-NH-S-#或基團*-C(OH)=N-S-#，其中「*」代表R1a之附接點且「#」代表R1b之附接點。
8)根據實施例7)之一變化形式，實施例7)之式I化合物將使R1a代表羧基且R1b代表H。
9)根據實施例7)之另一變化形式，實施例7)之式I化合物將使R1a及R1b一起代表基團*-C(O)-NH-S-#或基團*-C(OH)=N-S-#，其中「*」代表R1a之附接點且「#」代表R1b之附接點。
10)本發明之又一實施例係關於實施例1)至9)中任一實施例之式I化合物，其中R2代表H、(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷基、苄基或(C3-C5)環烷基。
11)根據實施例10)之一變化形式，實施例10)之式I化合物將使R2代表(C1-C3)烷基或(C3-C5)環烷基(尤其環丙基)。
12)根據實施例10)之另一變化形式，實施例10)之式I化合物將使R2代表苄基。
13)根據實施例10)之另一變化形式，實施例10)之式I化合物將使R2代表環丙基。
14)本發明之又一實施例係關於實施例1)至13)中任一實施例之式I化合物，其中R3代表鹵素(尤其氟)。
15)本發明之又一實施例係關於實施例1)至14)之式I化合物，其中U代表N。
16)本發明之又一實施例係關於實施例1)至14)之式I化合物，其中U代表CR4，其中R4係H或(C1-C3)烷氧基(尤其H)。
17)本發明之又一實施例係關於實施例1)至3)之式I化合物，或係關於如實施例1)至3)中之任一實施例以及實施例7)至16)中之任一實施例所定義之式I化合物，其中基團 選自以下基團： 其中星號表示將該等基團與附接至唑烷酮部分之CH2基團連接之鍵。
18)根據實施例17)之特定變化形式，實施例17)之式I化合物將使基團 係基團 其中星號表示將該基團與附接至唑烷酮部分之CH2基團連接之鍵。
19)本發明之又一實施例係關於實施例4)至6)中任一實施例之式I化合物，或係關於如實施例4)至6)中之任一實施例以及實施例7)至16)中之任一實施例所定義之式I化合物，其中基團 選自以下基團： (且尤其選自基團及)， 其中星號表示將該等基團與附接至唑烷酮部分之CH2基團連接之鍵。
20)本發明之又一實施例係關於如實施例1)至3)中任一實施例所定義之式I化合物，或係關於如實施例1)至3)中之任一實施例以及實施例7)至16)中之任一實施例所定義之式I化合物，其中A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2。
21)根據實施例20)之一變化形式，實施例20)之式I化合 物將使A代表CH，B代表NH，m代表1且n代表1。
22)根據實施例20)之另一變化形式，實施例20)之式I化合物將使A代表CH，B代表NH，m代表1且n代表2。
23)根據實施例20)之另一變化形式，實施例20)之式I化合物將使A代表CH，B代表NH，m代表2且n代表2。
24)本發明之又一實施例係關於實施例4)至6)中任一實施例之式I化合物，或實施例4)至6)中之任一實施例以及實施例8)及11)至16)中之任一實施例之式I化合物，其中A代表CH，B代表NH且m及n中之每一者代表1。
25)本發明之又一實施例係關於實施例4)至6)中任一實施例之式I化合物，或實施例4)至6)中之任一實施例以及實施例8)及11)至16)中之任一實施例之式I化合物，其中A代表N，B不存在且m及n中之每一者代表2。
26)本發明之又一實施例係關於實施例4)至6)中任一實施例之式I化合物，或實施例4)至6)中之任一實施例以及實施例8)及11)至16)中之任一實施例之式I化合物，其中A代表CH，B係NH且m及n中之每一者代表2。
27)本發明之又一實施例係關於實施例1)至26)中任一實施例之式I化合物，其中Y代表CH或N且Q代表O，或Y代表CH且Q代表S。
28)本發明之又一實施例係關於實施例1)至26)中任一實施例之式I化合物，其中Y代表N且Q代表O，或Y代表CH且Q代表S。
29)本發明之特定實施例係關於實施例1)至3)中任一實 施例之式I化合物，其中：●R1a代表羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基團*-C(O)-NH-S-#或基團*-C(OH)=N-S-#，其中「*」代表R1a之附接點且「#」代表R1b之附接點；●R2代表環丙基；●R3代表氟；●U代表N；●A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；●Y代表N；且●Q代表O。
30)根據本發明之主要變化形式，如實施例1)中所定義之式I化合物亦可係式I2化合物 其中R1a代表H或羧基且R1b代表H；R2代表H、(C1-C3)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)環烷基；R3代表H或鹵素(尤其氟)；U代表N或CR4，其中R4係H或(C1-C3)烷氧基； A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在(即A直接鍵結至CH2基團)，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S。
31)本發明之特定實施例係關於實施例30)之式I化合物，其中：●R1a代表羧基且R1b代表H；●R2代表環丙基；●R3代表氟；●U代表N；●A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；●Y代表N；且●Q代表O。
32)根據本發明之另一主要變化形式，如實施例1)中所定義之式I化合物亦可係式I3或I3'化合物
其中R2代表H、(C1-C3)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)環烷基；R3代表H或鹵素(尤其氟)；U代表N或CR4，其中R4係H或(C1-C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在(即A直接鍵結至CH2基團)，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S。
33)本發明之特定實施例係關於實施例32)之式I化合物，其中：●R2代表環丙基；●R3代表氟；●U代表N；●A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；●Y代表N；且●Q代表O。
34)本發明之又一實施例係關於實施例1)或4)之式I化合 物，其選自由以下組成之群：●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●6-((R)-5-{[1-(8-環丙基-3-氟-5-氧代-5,8-二氫-[1,8]萘啶-2-基)-氮雜環丁-3-基胺基]-甲基}-2-氧代-唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；●1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基 甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；●1-乙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-甲基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-苄基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●6-氟-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；及●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸。
35)本發明之又一實施例係關於實施例1)之式I化合物，其選自由以下組成之群：●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-吡咯烷-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-[(S)-3-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-甲基)-吡咯烷-1-基]-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；●9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮；●9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-(3-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮；及●9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮。
36)本發明另外係關於選自由實施例34)及35)中所列示化合物組成之群之式I化合物之群，該化合物之群另外對應於實施例2)至33)中之一者，以及該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
37)本發明另外係關於選自由實施例34)及35)中所列示化合物組成之群之任一個別式I化合物，且係關於該個別化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
倘若使用化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或諸如此類之複數形式，則此亦欲指單一化合物、鹽、疾病或諸如此類。
若適宜且方便，任一次提及式I、IE1、IE2、IP、IPE1、IPE2、I2、I3及I3'化合物時應理解為亦提及該等化合物之鹽、尤其醫藥上可接受之鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒無機或有機酸加成鹽及/或鹼加成鹽。可參照「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
此外，本文所用術語「室溫」係指25℃之溫度。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」之前之術語「約」在本申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之特定情形下，置於溫度「Y」之前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。
每當用詞語「介於...之間」闡述數字範圍時，應理解所示範圍之端點明確包括在該範圍中。舉例而言：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包括在該範圍中；或若將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
本發明亦包括經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之如實施例1)至36)中任一實施例所定義之式I化合物，該等化合物與式I化合物相同，只是一或多個原子已各自經具有相同原子序數但原子質量與通常在自然界中所發現之原子質量不同之原子替代。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式I化合物及其鹽在本發明範圍內。用較重同位素2H(氘)取代氫可提高代謝穩定性，從而(例如)延長活體內半衰期或降低劑量要求；或可降低對細胞色素P450酶之抑制，從而(例如)改良安全性特徵。在本發明之一實施例中，式I化 合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式I化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式I化合物可以與下文所述類似之方法來製備，但使用適宜試劑或起始材料之合適同位素變化形式。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可作為(例如)呈醫藥組合物形式之醫藥用於經腸(尤其例如經口)或非經腸投與(包括局部施加或吸入)。
在本發明之較佳實施例中，所投與之式I化合物之量將介於1 mg/天與1000 mg/天之間，具體而言介於5 mg/天與500 mg/天之間，更具體而言介於25 mg/天與400 mg/天之間，尤其介於50 mg/天與200 mg/天之間。
本發明之另一態樣係醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑/載劑材料。
該等醫藥組合物之製備可以任一熟習此項技術者熟悉之方式(例如，參見Mark Gibson編輯，Pharmaceutical Preformulation and Formulation,IHS Health Group,Englewood,CO,USA,2001；Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College of Pharmacy and Science)藉由將所述式I化合物或其醫藥上可接受之鹽視情況與其他具有治療價值之物質之組合與治療上相容之適宜無毒惰性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑一起製成草本投與形式來實現。
本發明(即上文實施例1)至37)中之任一者)之式I化合物 適合用作人類及獸類醫學中之化學治療活性化合物，且適合用作用於保存無機及有機材料(具體而言，所有類型之有機材料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材)之物質。
實施例1)至37)中任一實施例之式I化合物可尤其有效地抵抗細菌及細菌樣生物體。因此，其在人類及獸類醫學中尤其適於由該等病原體引起之局部及全身感染以及與細菌感染相關之病症之預防及化學治療，該等病症包含與以下之感染相關之肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎及乳突炎：肺炎鏈球菌、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(E.faecium)、鑽黃腸球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化鏈球菌(Peptostreptococcus spp.)；與以下之感染相關之咽炎、風濕熱及腎絲球腎炎：釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、C群及G群鏈球菌(Groups C and G streptococci)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)；與以下之感染有關之呼吸道感染：人肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、退伍軍人嗜肺病菌(Legionella pneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)；由以下引起之血液及組織感染，包括心內膜炎及骨髓炎：金黃色葡萄球菌、溶 血性葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、耐久腸球菌(E.durans)，包括對已知抗細菌劑(例如，但不限於β-內醯胺、萬古黴素、胺基糖苷、喹諾酮、氯黴素(chloramphenicol)、四環素(tetracycline)及巨環內酯)具有抗性之菌株；與以下之感染有關之非複雜性皮膚及軟組織感染及膿瘡及產褥熱：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、鏈球菌群C-F(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci)、微細棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌(Clostridium spp.)或韓瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae)；與以下之感染相關之非複雜性急性尿道感染：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌或腸球菌；尿道炎及宮頸炎；與以下之感染相關之性病：砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋體(Treponema pallidum)、尿素分解尿黴漿菌(Ureaplasma urealyticum)或淋病雙球菌(Neiserria gonorrheae)；與以下之感染相關之毒素疾病：金黃色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克症候群)或A群、B群及C群鏈球菌；與以下之感染相關之潰瘍：幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)；與以下之感染相關之全身性發熱症候群：回歸熱螺旋體(Borrelia recurrentis)；與伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染相關之萊姆病(Lyme disease)；與以下之感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊 炎：砂眼披衣菌、淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血菌或李氏菌(Listeria spp.)；與以下之感染相關之播散性複合鳥分枝桿菌(disseminated Mycobacterium avium complex(MAC))疾病：鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)或細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)；由以下引起之感染：結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風分枝桿菌(M.leprae)、副結核分枝桿菌(M.paratuberculosis)、堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)或龜鱉分枝桿菌(M.chelonei)；與空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni)感染相關之胃腸炎；與隱孢子蟲(Cryptosporidium spp.)感染相關之腸內原生動物；與草綠色鏈球菌感染相關之齒源性感染；與百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)感染相關之持續性咳嗽；與以下之感染相關之氣性壞疽：產氣莢膜芽孢梭菌(Clostridium perfringens)或非病原性腸桿菌(Bacteroides spp.)；及與以下之感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病：幽門螺旋桿菌或肺炎披衣菌。
實施例1)至37)中任一實施例之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備預防或治療細菌感染之醫藥且適用於該預防或治療。
因此，實施例1)至37)中任一實施例之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備預防或治療選自由以下組成之群之細菌感染之醫藥且適用於該預防或治療：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(複雜性或非複 雜性)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)、菌血症、心內膜炎、腹內感染、胃腸感染、難養芽孢梭菌感染、尿道感染、性傳播感染、異物感染、骨髓炎、萊姆病、局部感染、眼感染、結核病及熱帶疾病(例如瘧疾)，且尤其用於預防或治療選自由以下組成之群之細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染(複雜性或非複雜性)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)及菌血症。
實施例1)至37)中任一實施例之式I化合物可另外可用於製備治療由以下介導之感染之醫藥且適用於該治療：革蘭氏陰性細菌，例如大腸桿菌(E.coli)、克留氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)及其他腸桿菌、不動桿菌(包括鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumanii))、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginiosa)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)及非病原性腸桿菌。
實施例1)至37)中任一實施例之式I化合物可另外可用於製備治療由以下介導之感染之醫藥且適用於該治療：革蘭氏陽性細菌，例如蠟狀桿菌(Bacillus cereus)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、難養芽孢梭菌、棒狀桿菌(Corynebacterium spp.)及座瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)。
實施例1)至37)中任一實施例之式I化合物可另外可用於製備治療由以下介導之原生動物感染之醫藥且適用於該治療：三日瘧原蟲(Plasmodium malaria)、惡性瘧原蟲 (Plasmodium falciparum)、弓蟲(Toxoplasma gondii)、肺胞囊蟲(Pneumocystis carinii)、布魯氏錐蟲(Trypanosoma brucei)及利什曼原蟲(Leishmania spp)。
所示病原體列表應僅視為實例且決不具有限制性。
因此，本發明之一態樣係關於實施例1)至37)中任一實施例之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造預防或治療細菌感染之醫藥。本發明之另一態樣係關於實施例1)至37)中任一實施例之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於預防或治療細菌感染(具體而言用於預防或治療由金黃色葡萄球菌或鮑氏不動桿菌引起之細菌感染，及尤其由喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌或鮑氏不動桿菌引起之細菌感染)。
本發明之另一態樣係關於預防或治療患者之如上文所詳述之感染(且具體而言預防或治療由金黃色葡萄球菌或鮑氏不動桿菌引起之細菌感染，及尤其由喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌或鮑氏不動桿菌引起之細菌感染)之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之實施例1)至37)中之一實施例之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如同在人類中一般，亦可使用式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)治療其他物種(例如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽)之細菌感染。
因此，本發明係關於如實施例1)中所定義、或考慮到其各別依賴性進一步受實施例2)至37)中任一實施例之特性限制之式I化合物，且係關於其醫藥上可接受之鹽。本發明 另外係關於該等化合物作為醫藥之用途，其尤其用於預防或治療細菌感染，具體而言用於預防或治療由金黃色葡萄球菌或鮑氏不動桿菌引起、且尤其由喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌或鮑氏不動桿菌引起之細菌感染。因此，以下與實施例1)之式(I)化合物相關之實施例係可能的且意欲呈個別化形式且以個別化形式具體揭示於此：7+1,7+2,7+3,7+4,7+5,7+6,8+7+1,8+7+2,8+7+3,8+7+4,8+7+5,8+7+6,9+7+1,9+7+2,9+7+3,9+7+4,9+7+5,9+7+6,10+1,10+2,10+3,10+4,10+5,10+6,10+7+1,10+7+2,10+7+3,10+7+4,10+7+5,10+7+6,10+8+7+1,10+8+7+2,10+8+7+3,10+8+7+4,10+8+7+5,10+8+7+6,10+9+7+1,10+9+7+2,10+9+7+3,10+9+7+4,10+9+7+5,10+9+7+6,11+10+1,11+10+2,11+10+3,11+10+4,11+10+5,11+10+6,11+10+7+1,11+10+7+2,11+10+7+3,11+10+7+4,11+10+7+5,11+10+7+6,11+10+8+7+1,11+10+8+7+2,11+10+8+7+3,11+10+8+7+4,11+10+8+7+5,11+10+8+7+6,11+10+9+7+1,11+10+9+7+2,11+10+9+7+3,11+10+9+7+4,11+10+9+7+5,11+10+9+7+6,12+10+1,12+10+2,12+10+3,12+10+4,12+10+5,12+10+6,12+10+7+1,12+10+7+2,12+10+7+3,12+10+7+4,12+10+7+5,12+10+7+6,12+10+8+7+1,12+10+8+7+2,12+10+8+7+3,12+10+8+7+4,12+10+8+7+5,12+10+8+7+6,12+10+9+7+1,12+10+9+7+2,12+10+9+7+3,12+10+9+7+4,12+10+9+7+5,12+10+9+7+6,13+10+1,13+10+2,13+10+3,13+10+4,13+10+5,13+10+6,13+10+7+1,13+10+7+2,13+10+7+3,13+10+7+4,13+10+7+5,13+10+7+6,13+10+8+7+1,13+10+8+7+2,13+10+8+7+3,13+10+8+7+4,13+10+8+7+5,13+10+8+7+6,13+10+9+7+1,13+10+9+7+2,13+10+9+7+3,13+10+9+7+4,13+10+9+7+5,13+10+9+7+6,14+1,14+2,14+3,14+4,14+5,14+6,14+7+1,14+7+2,14+7+3,14+7+4,14+7+5,14+7+6,14+8+7+1,14+8+7+2,14+8+7+3,14+8+7+4,14+8+7+5,14+8+7+6,14+9+7+1,14+9+7+2,14+9+7+3,14+9+7+4,14+9+7+5,14+9+7+6,14+10+1,14+10+2,14+10+3,14+10+4,14+10+5,14+10+6,14+10+7+1,14+10+7+2,14+10+7+3,14+10+7+4,14+10+7+5,14+10+7+6,14+10+8+7+1,14+10+8+7+2,14+10+8+7+3,14+10+8+7+4,14+10+8+7+5,14+10+8+7+6,14+10+9+7+1,14+10+9+7+2,14+10+9+7+3,14+10+9+7+4,14+10+9+7+5,14+10+9+7+6,14+11+10+1,14+11+10+2,14+11+1013,14+11+10+4,14+11+10+5,14+11+10+6,14+11+10+7+1,14+11+10+7+2,14+11+10+7+3,14+11+10+7+4,14+11+10+7+5,14+11+10+7+6,14+11+10+8+7+1,14+11+10+8+7+2,14+11+10+8+7+3,14+11+10+8+7+4,14+11+10+8+7+5,14+11+10+8+7+6,14+11+10+9+7+1,14+11+10+9+7+2,14+11+10+9+7+3,14+11+10+9+7+4,14+11+10+9+7+5,14+11+10+9+7+6,14+12+10+1,14+12+10+2,14+12+10+3,14+12+10+4,14+12+10+5,14+12+10+6,14+12+10+7+1,14+12+10+7+2,14+12+10+7+3, 14+12+10+7+4,14+12+10+7+5,14+12+10+7+6,14+12+10+8+7+1,14+12+10+8+7+2,14+12+10+8+7+3,14+12+10+8+7+4,14+12+10+8+7+5,14+12+10+8+7+6,14+12+10+9+7+1,14+12+10+9+7+2,14+12+1019+7+3,14+12+10+9+7+4,14+12+10+9+7+5,14+12+10+9+7+6,14+13+10+1,14+13+10+2,14+13+10+3,14+13+10+4,14+13+10+5,14+13+10+6,14+13+10+7+1,14+13+10+7+2,14+13+10+7+3,14+13+10+7+4,14+13+10+7+5,14+13+10+7+6,14+13+10+8+7+1,14+13+10+8+7+2,14+13+10+8+7+3,14+13+10+8+7+4,14+13+10+8+7+5,14+13+10+8+7+6,14+13+10+9+7+1,14+13+10+9+7+2,14+13+10+9+7+3,14+13+10+9+7+4,14+13+10+9+7+5,14+13+10+9+7+6,15+1,15+2,15+3,15+4,15+5,15+6,15+7+1,15+7+2,15+7+3,15+7+4,15+7+5,15+7+6,15+8+7+1,15+8+7+2,15+8+7+3,15+8+7+4,15+8+7+5,15+8+7+6,15+9+7+1,15+9+7+2,15+9+7+3,15+9+7+4,15+9+7+5,15+9+7+6,15+10+1,15+10+2,15+10+3,15+10+4,15+10+5,15+10+6,15+10+7+1,15+10+7+2,15+10+7+3,15+10+7+4,15+10+7+5,15+10+7+6,15+10+8+7+1,15+10+8+7+2,15+10+8+7+3,15+10+8+7+4,15+10+8+7+5,15+10+8+7+6,15+10+9+7+1,15+10+9+7+2,15+10+9+7+3,15+10+9+7+4,15+10+9+7+5,15+10+9+7+6,15+11+10+1,15+11+10+2,15+11+10+3,15+11+10+4,15+11+10+5,15+11+10+6,15+11+10+7+1,15+11+10+7+2,15+11+10+7+3,15+11+10+7+4,15+11+10+7+5,15+11+10+7+6,15+11+10+8+7+1,15+11+10+8+7+2,15+11+10+8+7+3,15+11+10+8+7+4,15+11+10+8+7+5,15+11+10+8+7+6,15+11+10+9+7+1,15+11+10+9+7+2,15+11+10+9+7+3,15+11+10+9+7+4,15+11+10+9+7+5,15+11+10+9+7+6,15+12+10+1,15+12+10+2,15+12+10+3,15+12+10+4,15+12+10+5,15+12+10+6,15+12+10+7+1,15+12+10+7+2,15+12+10+7+3,15+12+10+7+4,15+12+10+7+5,15+12+10+7+6,15+12+10+8+7+1,15+12+10+8+7+2,15+12+10+8+7+3,15+12+10+8+7+4,15+12+10+8+7+5,15+12+10+8+7+6,15+12+10+9+7+1,15+12+10+9+7+2,15+12+10+9+7+3,15+12+10+9+7+4,15+12+10+9+7+5,15+12+10+9+7+6,15+13+10+1,15+13+10+2,15+13+10+3,15+13+10+4,15+13+10+5,15+13+10+6,15+13+10+7+1,15+13+10+7+2,15+13+10+7+3,15+13+10+7+4,15+13+10+7+5,15+13+10+7+6,15+13+10+8+7+1,15+13+10+8+7+2,15+13+10+8+7+3,15+13+10+8+7+4,15+13+10+8+7+5,15+13+10+8+7+6,15+13+10+9+7+1,15+13+10+9+7+2,15+13+10+9+7+3,15+13+10+9+7+4,15+13+10+9+7+5,15+13+10+9+7+6,15+14+1,15+14+2,15+14+3,15+14+4,15+14+5,15+14+6,15+14+7+1,15+14+7+2,15+14+7+3,15+14+7+4,15+14+7+5,15+14+7+6,15+14+8+7+1,15+14+8+7+2,15+14+8+7+3,15+14+8+7+4,15+14+8+7+5,15+14+8+7+6,15+14+9+7+1,15+14+9+7+2,15+14+9+7+3,15+14+9+7+4,15+14+9+7+5,15+14+9+7+6,15+14+10+1,15+14+10+2,15+14+10+3,15+14+10+4,15+14+10+5,15+14+10+6,15+14+10+7+1,15+14+10+7+2,15+14+10+7+3,15+14+10+7+4,15+14+10+7+5,15+14+10+7+6,15+14+10+8+7+1,15+14+10+8+7+2,15+14+10+8+7+3,15+14+10+8+7+4,15+14+10+8+7+5,15+14+10+8+7+6,15+14+10+9+7+1,15+14+10+9+7+2,15+14+10+9+7+3,15+14+10+9+7+4,15+14+10+9+7+5,15+14+10+9+7+6,15+14+11+10+1,15+14+11+10+2,15+14+11+10+3,15+14+11+10+4,15+14+11+10+5,15+14+11+10+6,15+14+11+10+7+1,15+14+11+10+7+2,15+14+11+10+7+3,15+14+11+10+7+4,15+14+11+10+7+5,15+14+11+10+7+6,15+14+11+10+8+7+1,15+14+11+10+8+7+2,15+14+11+10+8+7+3,15+14+11+10+8+7+4,15+14+11+10+8+7+5,15+14+11+10+8+7+6,15+14+11+10+9+7+1,15+14+11+10+9+7+2,15+14+11+10+9+7+3,15+14+11+10+9+7+4,15+14+11+10+9+7+5,15+14+11+10+9+7+6,15+14+12+10+1,15+14+12+10+2,15+14+12+10+3,15+14+12+10+4,15+14+12+10+5,15+14+12+10+6,15+14+12+10+7+1,15+14+12+10+7+2,15+14+12+10+7+3,15+14+12+10+7+4,15+14+12+10+7+5,15+14+12+10+7+6,15+14+12+10+8+7+1,15+14+12+10+8+7+2, 15+14+12+10+8+7+3,15+14+12+10+8+7+4,15+14+12+10+8+7+5,15+14+12+10+8+7+6,15+14+12+10+9+7+1,15+14+12+10+9+7+2,15+14+12+10+9+7+3,15+14+12+10+9+7+4,15+14+12+10+9+7+5,15+14+12+10+9+7+6,15+14+13+10+1,15+14+13+10+2,15+14+13+10+3,15+14+13+10+4,15+14+13+10+5,15+14+13+10+6,15+14+13+10+7+1,15+14+13+10+7+2,15+14+13+10+7+3,15+14+13+10+7+4,15+14+13+10+7+5,15+14+13+10+7+6,15+14+13+10+8+7+1,15+14+13+10+8+7+2,15+14+13+10+8+7+3,15+14+13+10+8+7+4,15+14+13+10+8+7+5,15+14+13+10+8+7+6,15+14+13+10+9+7+1,15+14+13+10+9+7+2,15+14+13+10+9+7+3,15+14+13+10+9+7+4,15+14+13+10+9+7+5,15+14+13+10+9+7+6,16+1,16+2,16+3,16+4,16+5,16+6,16+7+1,16+7+2,16+7+3,16+7+4,16+7+5,16+7+6,16+8+7+1,16+8+7+2,16+8+7+3,16+8+7+4,16+8+7+5,16+8+7+6,16+9+7+1,16+9+7+2,16+9+7+3,16+9+7+4,16+9+7+5,16+9+7+6,16+10+1,16+10+2,16+10+3,16+10+4,16+10+5,16+10+6,16+10+7+1,16+10+7+2,16+10+7+3,16+10+7+4,16+10+7+5,16+10+7+6,16+10+8+7+1,16+10+8+7+2,16+10+8+7+3,16+10+8+7+4,16+10+8+7+5,16+10+8+7+6,16+10+9+7+1,16+10+9+7+2,16+10+9+7+3,16+10+9+7+4,16+10+9+7+5,16+10+9+7+6,16+11+10+1,16+11+10+2,16+11+10+3,16+11+10+4,16+11+10+5,16+11+10+6,16+11+10+7+1,16+11+10+7+2,16+11+10+7+3,16+11+10+7+4,16+11+10+7+5,16+11+10+7+6,16+11+10+8+7+1,16+11+10+8+7+2,16+11+10+8+7+3,16+11+10+8+7+4,16+11+10+8+7+5,16+11+108+7+6,16+11+10+9+7+1,16+11+10+9+7+2,16+11+10+9+7+3,16+11+10+9+7+4,16+11+10+9+7+5,16+11+10+9+7+6,16+12+10+1,16+12+10+2,16+12+10+3,16+12+10+4,16+12+10+5,16+12+10+6,16+12+10+7+1,16+12+10+7+2,16+12+10+7+3,16+12+10+7+4,16+12+10+7+5,16+12+10+7+6,16+12+10+8+7+1,16+12+10+8+7+2,16+12+10+8+7+3,16+12+10+8+7+4,16+12+10+8+7+5,16+12+10+8+7+6,16+12+10+9+7+1,16+12+10+9+7+2,16+12+10+9+7+3,16+12+10+9+7+4,16+12+10+9+7+5,16+12+10+9+7+6,16+13+10+1,16+13+10+2,16+13+10+3,16+13+10+4,16+13+10+5,16+13+10+6,16+13+10+7+1,16+13+10+7+2,16+13+10+7+3,16+13+10+7+4,16+13+10+7+5,16+13+10+7+6,16+13+10+8+7+1,16+13+10+8+7+2,16+13+10+8+7+3,16+13+10+8+7+4,16+13+10+8+7+5,16+13+10+8+7+6,16+13+10+9+7+1,16+13+10+9+7+2,16+13+10+9+7+3,16+13+10+9+7+4,16+13+10+9+7+5,16+13+10+9+7+6,16+14+1,16+14+2,16+14+3,16+14+4,16+14+5,16+14+6,16+14+7+1,16+14+7+2,16+14+7+3,16+14+7+4,16+14+7+5,16+14+7+6,16+14+8+7+1,16+14+8+7+2,16+14+8+7+3,16+14+8+7+4,16+14+8+7+5,16+14+8+7+6,16+14+9+7+1,16+14+9+7+2,16+14+9+7+3,16+14+9+7+4,16+14+9+7+5,16+14+9+7+6,16+14+10+1,16+14+10+2,16+14+10+3,16+14+10+4,16+14+10+5,16+14+10+6,16+14+10+7+1,16+14+10+7+2,16+14+10+7+3,16+14+10+7+4,16+14+10+7+5,16+14+10+7+6,16+14+10+8+7+1,16+14+10+8+7+2,16+14+10+8+7+3,16+14+10+8+7+4,16+14+10+8+7+5,16+14+10+8+7+6,16+14+10+9+7+1,16+14+10+9+7+2,16+14+10+9+7+3,16+14+10+9+7+4,16+14+10+9+7+5,16+14+10+9+7+6,16+14+11+10+1,16+14+11+10+2,16+14+11+10+3,16+14+11+10+4,16+14+11+10+5,16+14+11+10+6,16+14+11+10+7+1,16+14+11+10+7+2,16+14+11+10+7+3,16+14+11+10+7+4,16+14+11+10+7+5,16+14+11+10+7+6,16+14+11+10+8+7+1,16+14+11+10+8+7+2,16+14+11+10+8+7+3,16+14+11+10+8+7+4,16+14+11+10+8+7+5,16+14+11+10+8+7+6,16+14+11+10+9+7+1,16+14+11+10+9+7+2,16+14+11+10+9+7+3,16+14+11+10+9+7+4,16+14+11+10+9+7+5,16+14+11+10+9+7+6,16+14+12+10+1,16+14+12+10+2,16+14+12+10+3,16+14+12+10+4,16+14+12+10+5,16+14+12+10+6,16+14+12+10+7+1,16+14+12+10+7+2,16+14+12+10+7+3, 16+14+12+10+7+4,16+14+12+10+7+5,16+14+12+10+7+6,16+14+12+10+8+7+1,16+14+12+10+8+7+2,16+14+12+10+8+7+3,16+14+12+10+8+7+4,16+14+12+10+8+7+5,16+14+12+10+8+7+6,16+14+12+10+9+7+1,16+14+12+10+9+7+2,16+14+12+10+9+7+3,16+14+12+10+9+7+4,16+14+12+10+9+7+5,16+14+12+10+9+7+6,16+14+13+10+1,16+14+13+10+2,16+14+13+10+3,16+14+13+10+4,16+14+13+10+5,16+14+13+10+6,16+14+13+10+7+1,16+14+13+10+7+2,16+14+13+10+7+3,16+14+13+10+7+4,16+14+13+10+7+5,16+14+13+10+7+6,16+14+13+10+8+7+1,16+14+13+10+8+7+2,16+14+13+10+8+7+3,16+14+13+10+8+7+4,16+14+13+10+8+7+5,16+14+13+10+8+7+6,16+14+13+10+9+7+1,16+14+13+10+9+7+2,16+14+13+10+9+7+3,16+14+13+10+9+7+4,16+14+13+10+9+7+5,16+14+13+10+9+7+6,17+1,17+2,17+3,18+17+1,18+17+2,18+17+3,19+4,19+5,19+6,20+1,20+2,20+3,21+20+1,21+20+2,21+20+3,22+20+1,22+20+2,22+20+3,23+20+1,23+20+2,23+20+3,24+4,24+5,24+6,25+4,25+5,25+6,26+4,26+5,26+6,27+1,27+2,27+3,27+4,27+5,27+6,27+7+1,27+7+2,27+7+3,27+7+4,27+7+5,27+7+6,27+8+7+1,27+8+7+2,27+8+7+3,27+8+7+4,27+8+7+5,27+8+7+6,27+9+7+1,27+9+7+2,27+9+7+3,27+9+7+4,27+9+7+5,27+9+7+6,27+10+1,27+10+2,27+10+3,27+10+4,27+10+5,27+10+6,27+10+7+1,27+10+7+2,27+10+7+3,27+10+7+4,27+10+7+5,27+10+7+6,27+10+8+7+1,27+10+8+7+2,27+10+8+7+3,27+10+8+7+4,27+10+8+7+5,27+10+8+7+6,27+10+9+7+1,27+10+9+7+2,27+10+9+7+3,27+10+9+7+4,27+10+9+7+5,27+10+9+7+6,27+11+10+1,27+11+10+2,27+11+10+3,27+11+10+4,27+11+10+5,27+11+10+6,27+11+10+7+1,27+11+10+7+2,27+11+10+7+3,27+11+10+7+4,27+11+10+7+5,27+11+10+7+6,27+11+10+8+7+1,27+11+10+8+7+2,27+11+10+8+7+3,27+11+10+8+7+4,27+11+10+8+7+5,27+11+10+8+7+6,27+11+10+9+7+1,27+11+10+9+7+2,27+11+10+9+7+3,27+11+10+9+7+4,27+11+10+9+7+5,27+11+10+9+7+6,27+12+10+1,27+12+10+2,27+12+10+3,27+12+10+4,27+12+10+5,27+12+10+6,27+12+10+7+1,27+12+10+7+2,27+12+10+7+3,27+12+10+7+4,27+12+10+7+5,27+12+10+7+6,27+12+10+8+7+1,27+12+10+8+7+2,27+12+10+8+7+3,27+12+10+8+7+4,27+12+10+8+7+5,27+12+10+8+7+6,27+12+10+9+7+1,27+12+10+9+7+2,27+12+10+9+7+3,27+12+10+9+7+4,27+12+10+9+7+5,27+12+10+9+7+6,27+13+10+1,27+13+10+2,27+13+10+3,27+13+10+4,27+13+10+5,27+13+10+6,27+13+10+7+1,27+13+10+7+2,27+13+10+7+3,27+13+10+7+4,27+13+10+7+5,27+13+10+7+6,27+13+10+8+7+1,27+13+10+8+7+2,27+13+10+8+7+3,27+13+10+8+7+4,27+13+10+8+7+5,27+13+10+8+7+6,27+13+10+9+7+1,27+13+10+9+7+2,27+13+10+9+7+3,27+13+10+9+7+4,27+13+10+9+7+5,27+13+10+9+7+6,27+14+1,27+14+2,27+14+3,27+14+4,27+14+5,27+14+6,27+14+7+1,27+14+7+2,27+14+7+3,27+14+7+4,27+14+7+5,27+14+7+6,27+14+8+7+1,27+14+8+7+2,27+14+8+7+3,27+14+8+7+4,27+14+8+7+5,27+14+8+7+6,27+14+9+7+1,27+14+9+7+2,27+14+9+7+3,27+14+9+7+4,27+14+9+7+5,27+14+9+7+6,27+14+10+1,27+14+10+2,27+14+10+3,27+14+10+4,27+14+10+5,27+14+10+6,27+14+10+7+1,27+14+10+7+2,27+14+10+7+3,27+14+10+7+4,27+14+10+7+5,27+14+10+7+6,27+14+10+8+7+1,27+14+10+8+7+2,27+14+10+8+7+3,27+14+10+8+7+4,27+14+10+8+7+5,27+14+10+8+7+6,27+14+10+9+7+1,27+14+10+9+7+2,27+14+10+9+7+3,27+14+10+9+7+4,27+14+10+9+7+5,27+14+10+9+7+6,27+14+11+10+1,27+14+11+10+2,27+14+11+10+3,27+14+11+10+4,27+14+11+10+5,27+14+11+10+6,27+14+11+10+7+1,27+14+11+10+7+2,27+14+11+10+7+3,27+14+11+10+7+4,27+14+11+10+7+5,27+14+11+10+7+6,27+14+11+10+8+7+1,27+14+11+10+8+7+2,27+14+11+10+8+7+3,27+14+11+10+8+7+4,27+14+11+10+8+7+5,27+14+11+10+8+7+6,27+14+11+10+9+7+1, 27+14+11+10+9+7+2,27+14+11+10+9+7+3,27+14+11+10+9+7+4,27+14+11+10+9+7+5,27+14+11+10+9+7+6,27+14+12+10+1,27+14+12+10+2,27+14+12+10+3,27+14+12+10+4,27+14+12+10+5,27+14+12+10+6,27+14+12+10+7+1,27+14+12+10+7+2,27+14+12+10+7+3,27+14+12+10+7+4,27+14+12+10+7+5,27+14+12+10+7+6,27+14+12+10+8+7+1,27+14+12+10+8+7+2,27+14+12+10+8+7+3,27+14+12+10+8+7+4,27+14+12+10+8+7+5,27+14+12+10+8+7+6,27+14+12+10+9+7+1,27+14+12+10+9+7+2,27+14+12+10+9+7+3,27+14+12+10+9+7+4,27+14+12+10+9+7+5,27+14+12+10+9+7+6,27+14+13+10+1,27+14+13+10+2,27+14+13+10+3,27+14+13+10+4,27+14+13+10+5,27+14+13+10+6,27+14+13+10+7+1,27+14+13+10+7+2,27+14+13+10+7+3,27+14+13+10+7+4,27+14+13+10+7+5,27+14+13+10+7+6,27+14+13+10+8+7+1,27+14+13+10+8+7+2,27+14+13+10+8+7+3,27+14+13+10+8+7+4,27+14+13+10+8+7+5,27+14+13+10+8+7+6,27+14+13+10+9+7+1,27+14+13+10+9+7+2,27+14+13+10+9+7+3,27+14+13+10+9+7+4,27+14+13+10+9+7+5,27+14+13+10+9+7+6,27+15+1,27+15+2,27+15+3,27+15+4,27+15+5,27+15+6,27+15+7+1,27+15+7+2,27+15+7+3,27+15+7+4,27+15+7+5,27+15+7+6,27+15+8+7+1,27+15+8+7+2,27+15+8+7+3,27+15+8+7+4,27+15+8+7+5,27+15+8+7+6,27+15+9+7+1,27+15+9+7+2,27+15+9+7+3,27+15+9+7+4,27+15+9+7+5,27+15+9+7+6,27+15+10+1,27+15+10+2,27+15+10+3,27+15+10+4,27+15+10+5,27+15+10+6,27+15+10+7+1,27+15+10+7+2,27+15+10+7+3,27+15+10+7+4,27+15+10+7+5,27+15+10+7+6,27+15+10+8+7+1,27+15+10+8+7+2,27+15+10+8+7+3,27+15+10+8+7+4,27+15+10+8+7+5,27+15+10+8+7+6,27+15+10+9+7+1,27+15+10+9+7+2,27+15+10+9+7+3,27+15+10+9+7+4,27+15+10+9+7+5,27+15+10+9+7+6,27+15+11+10+1,27+15+11+10+2,27+15+11+10+3,27+15+11+10+4,27+15+11+10+5,27+15+11+10+6,27+15+11+10+7+1,27+15+11+10+7+2,27+15+11+10+7+3,27+15+11+10+7+4,27+15+11+10+7+5,27+15+11+10+7+6,27+15+11+10+8+7+1,27+15+11+10+8+7+2,27+15+11+10+8+7+3,27+15+11+10+8+7+4,27+15+11+10+8+7+5,27+15+11+10+8+7+6,27+15+11+10+9+7+1,27+15+11+10+9+7+2,27+15+11+10+9+7+3,27+15+11+10+9+7+4,27+15+11+10+9+7+5,27+15+11+10+9+7+6,27+15+12+10+1,27+15+12+10+2,27+15+12+10+3,27+15+12+10+4,27+15+12+10+5,27+15+12+10+6,27+15+12+10+7+1,27+15+12+10+7+2,27+15+12+10+7+3,27+15+12+10+7+4,27+15+12+10+7+5,27+15+12+10+7+6,27+15+12+10+8+7+1,27+15+12+10+8+7+2,27+15+12+10+8+7+3,27+15+12+10+8+7+4,27+15+12+10+8+7+5,27+15+12+10+8+7+6,27+15+12+10+9+7+1,27+15+12+10+9+7+2,27+15+12+10+9+7+3,27+15+12+10+9+7+4,27+15+12+10+9+7+5,27+15+12+10+9+7+6,27+15+13+10+1,27+15+13+10+2,27+15+13+10+3,27+15+13+10+4,27+15+13+10+5,27+15+13+10+6,27+15+13+10+7+1,27+15+13+10+7+2,27+15+13+10+7+3,27+15+13+10+7+4,27+15+13+10+7+5,27+15+13+10+7+6,27+15+13+10+8+7+1,27+15+13+10+8+7+2,27+15+13+10+8+7+3,27+15+13+10+8+7+4,27+15+13+10+8+7+5,27+15+13+10+8+7+6,27+15+13+10+9+7+1,27+15+13+10+9+7+2,27+15+13+10+9+7+3,27+15+13+10+9+7+4,27+15+13+10+9+7+5,27+15+13+10+9+7+6,27+15+14+1,27+15+14+2,27+15+14+3,27+15+14+4,27+15+14+5,27+15+14+6,27+15+14+7+1,27+15+14+7+2,27+15+14+7+3,27+15+14+7+4,27+15+14+7+5,27+15+14+7+6,27+15+14+8+7+1,27+15+14+8+7+2,27+15+14+8+7+3,27+15+14+8+7+4,27+15+14+8+7+5,27+15+14+8+7+6,27+15+14+9+7+1,27+15+14+9+7+2,27+15+14+9+7+3,27+15+14+9+7+4,27+15+14+9+7+5,27+15+14+9+7+6,27+15+14+10+1,27+15+14+10+2,27+15+14+10+3,27+15+14+10+4,27+15+14+10+5,27+15+14+10+6, 27+15+14+10+7+1,27+15+14+10+7+2,27+15+14+10+7+3,27+15+14+10+7+4,27+15+14+10+7+5,27+15+14+10+7+6,27+15+14+10+8+7+1,27+15+14+10+8+7+2,27+15+14+10+8+7+3,27+15+14+10+8+7+4,27+15+14+10+8+7+5,27+15+14+10+8+7+6,27+15+14+10+9+7+1,27+15+14+10+9+7+2,27+15+14+10+9+7+3,27+15+14+10+9+7+4,27+15+14+10+9+7+5,27+15+14+10+9+7+6,27+15+14+11+10+1,27+15+14+11+10+2,27+15+14+11+10+3,27+15+14+11+10+4,27+15+14+11+10+5,27+15+14+11+10+6,27+15+14+11+10+7+1,27+15+14+11+10+7+2,27+15+14+11+10+7+3,27+15+14+11+10+7+4,27+15+14+11+10+7+5,27+15+14+11+10+7+6,27+15+14+11+10+8+7+1,27+15+14+11+10+8+7+2,27+15+14+11+10+8+7+3,27+15+14+11+10+8+7+4,27+15+14+11+10+8+7+5,27+15+14+11+10+8+7+6,27+15+14+11+10+9+7+1,27+15+14+11+10+9+7+2,27+15+14+11+10+9+7+3,27+15+14+11+10+9+7+4,27+15+14+11+10+9+7+5,27+15+14+11+10+9+7+6,27+15+14+12+10+1,27+15+14+12+10+2,27+15+14+12+10+3,27+15+14+12+10+4,27+15+14+12+10+5,27+15+14+12+10+6,27+15+14+12+10+7+1,27+15+14+12+10+7+2,27+15+14+12+10+7+3,27+15+14+12+10+7+4,27+15+14+12+10+7+5,27+15+14+12+10+7+6,27+15+14+12+10+8+7+1,27+15+14+12+10+8+7+2,27+15+14+12+10+8+7+3,27+15+14+12+10+8+7+4,27+15+14+12+10+8+7+5,27+15+14+12+10+8+7+6,27+15+14+12+10+9+7+1,27+15+14+12+10+9+7+2,27+15+14+12+10+9+7+3,27+15+14+12+10+9+7+4,27+15+14+12+10+9+7+5,27+15+14+12+10+9+7+6,27+15+14+13+10+1,27+15+14+13+10+2,27+15+14+13+10+3,27+15+14+13+10+4,27+15+14+13+10+5,27+15+14+13+10+6,27+15+14+13+10+7+1,27+15+14+13+10+7+2,27+15+14+13+10+7+3,27+15+14+13+10+7+4,27+15+14+13+10+7+5,27+15+14+13+10+7+6,27+15+14+13+10+8+7+1,27+15+14+13+10+8+7+2,27+15+14+13+10+8+7+3,27+15+14+13+10+8+7+4,27+15+14+13+10+8+7+5,27+15+14+13+10+8+7+6,27+15+14+13+10+9+7+1,27+15+14+13+10+9+7+2,27+15+14+13+10+9+7+3,27+15+14+13+10+9+7+4,27+15+14+13+10+9+7+5,27+15+14+13+10+9+7+6,27+16+1,27+16+2,27+16+3,27+16+4,27+16+5,27+16+6,27+16+7+1,27+16+7+2,27+16+7+3,27+16+7+4,27+16+7+5,27+16+7+6,27+16+8+7+1,27+16+8+7+2,27+16+8+7+3,27+16+8+7+4,27+16+8+7+5,27+16+8+7+6,27+16+9+7+1,27+16+9+7+2,27+16+9+7+3,27+16+9+7+4,27+16+9+7+5,27+16+9+7+6,27+16+10+1,27+16+10+2,27+16+10+3,27+16+10+4,27+16+10+5,27+16+10+6,27+16+10+7+1,27+16+10+7+2,27+16+10+7+3,27+16+10+7+4,27+16+10+7+5,27+16+10+7+6,27+16+10+8+7+1,27+16+10+8+7+2,27+16+10+8+7+3,27+16+10+8+7+4,27+16+10+8+7+5,27+16+10+8+7+6,27+16+10+9+7+1,27+16+10+9+7+2,27+16+10+9+7+3,27+16+10+9+7+4,27+16+10+9+7+5,27+16+10+9+7+6,27+16+11+10+1,27+16+11+10+2,27+16+11+10+3,27+16+11+10+4,27+16+11+10+5,27+16+11+10+6,27+16+11+10+7+1,27+16+11+10+7+2,27+16+11+10+7+3,27+16+11+10+7+4,27+16+11+10+7+5,27+16+11+10+7+6,27+16+11+10+8+7+1,27+16+11+10+8+7+2,27+16+11+10+8+7+3,27+16+11+10+8+7+4,27+16+11+10+8+7+5,27+16+11+10+8+7+6,27+16+11+10+9+7+1,27+16+11+10+9+7+2,27+16+11+10+9+7+3,27+16+11+10+9+7+4,27+16+11+10+9+7+5,27+16+11+10+9+7+6,27+16+12+10+1,27+16+12+10+2,27+16+12+10+3,27+16+12+10+4,27+16+12+10+5,27+16+12+10+6,27+16+12+10+7+1,27+16+12+10+7+2,27+16+12+10+7+3,27+16+12+10+7+4,27+16+12+10+7+5,27+16+12+10+7+6,27+16+12+10+8+7+1,27+16+12+10+8+7+2,27+16+12+10+8+7+3,27+16+12+10+8+7+4,27+16+12+10+8+7+5,27+16+12+10+8+7+6,27+16+12+10+9+7+1,27+16+12+10+9+7+2,27+16+12+10+9+7+3,27+16+12+10+9+7+4, 27+16+12+10+9+7+5,27+16+12+10+9+7+6,27+16+13+10+1,27+16+13+10+2,27+16+13+10+3,27+16+13+10+4,27+16+13+10+5,27+16+13+10+6,27+16+13+10+7+1,27+16+13+10+7+2,27+16+13+10+7+3,27+16+13+10+7+4,27+16+13+10+7+5,27+16+13+10+7+6,27+16+13+10+8+7+1,27+16+13+10+8+7+2,27+16+13+10+8+7+3,27+16+13+10+8+7+4,27+16+13+10+8+7+5,27+16+13+10+8+7+6,27+16+13+10+9+7+1,27+16+13+10+9+7+2,27+16+13+10+9+7+3,27+16+13+10+9+7+4,27+16+13+10+9+7+5,27+16+13+10+9+7+6,27+16+14+1,27+16+14+2,27+16+14+3,27+16+14+4,27+16+14+5,27+16+14+6,27+16+14+7+1,27+16+14+7+2,27+16+14+7+3,27+16+14+7+4,27+16+14+7+5,27+16+14+7+6,27+16+14+8+7+1,27+16+14+8+7+2,27+16+14+8+7+3,27+16+14+8+7+4,27+16+14+8+7+5,27+16+14+8+7+6,27+16+14+9+7+1,27+16+14+9+7+2,27+16+14+9+7+3,27+16+14+9+7+4,27+16+14+9+7+5,27+16+14+9+7+6,27+16+14+10+1,27+16+14+10+2,27+16+14+10+3,27+16+14+10+4,27+16+14+10+5,27+16+14+10+6,27+16+14+10+7+1,27+16+14+10+7+2,27+16+14+10+7+3,27+16+14+10+7+4,27+16+14+10+7+5,27+16+14+10+7+6,27+16+14+10+8+7+1,27+16+14+10+8+7+2,27+16+14+10+8+7+3,27+16+14+10+8+7+4,27+16+14+10+8+7+5,27+16+14+10+8+7+6,27+16+14+10+9+7+1,27+16+14+10+9+7+2,27+16+14+10+9+7+3,27+16+14+10+9+7+4,27+16+14+10+9+7+5,27+16+14+10+9+7+6,27+16+14+11+10+1,27+16+14+11+10+2,27+16+14+11+10+3,27+16+14+11+10+4,27+16+14+11+10+5,27+16+14+11+10+6,27+16+14+11+10+7+1,27+16+14+11+10+7+2,27+16+14+11+10+7+3,27+16+14+11+10+7+4,27+16+14+11+10+7+5,27+16+14+11+10+7+6,27+16+14+11+10+8+7+1,27+16+14+11+10+8+7+2,27+16+14+11+10+8+7+3,27+16+14+11+10+8+7+4,27+16+14+11+10+8+7+5,27+16+14+11+10+8+7+6,27+16+14+11+10+9+7+1,27+16+14+11+10+9+7+2,27+16+14+11+10+9+7+3,27+16+14+11+10+9+7+4,27+16+14+11+10+9+7+5,27+16+14+11+10+9+7+6,27+16+14+12+10+1,27+16+14+12+10+2,27+16+14+12+10+3,27+16+14+12+10+4,27+16+14+12+10+5,27+16+14+12+10+6,27+16+14+12+10+7+1,27+16+14+12+10+7+2,27+16+14+12+10+7+3,27+16+14+12+10+7+4,27+16+14+12+10+7+5,27+16+14+12+10+7+6,27+16+14+12+10+8+7+1,27+16+14+12+10+8+7+2,27+16+14+12+10+8+7+3,27+16+14+12+10+8+7+4,27+16+14+12+10+8+7+5,27+16+14+12+10+8+7+6,27+16+14+12+10+9+7+1,27+16+14+12+10+9+7+2,27+16+14+12+10+9+7+3,27+16+14+12+10+9+7+4,27+16+14+12+10+9+7+5,27+16+14+12+10+9+7+6,27+16+14+13+10+1,27+16+14+13+10+2,27+16+14+13+10+3,27+16+14+13+10+4,27+16+,14+13+10+5,27+16+14+13+10+6,27+16+14+13+10+7+1,27+16+14+13+10+7+2,27+16+14+13+10+7+3,27+16+14+13+10+7+4,27+16+14+13+10+7+5,27+16+14+13+10+7+6,27+16+14+13+10+8+7+1,27+16+14+13+10+8+7+2,27+16+14+13+10+8+7+3,27+16+14+13+10+8+7+4,27+16+14+13+10+8+7+5,27+16+14+13+10+8+7+6,27+16+14+13+10+9+7+1,27+16+14+13+10+9+7+2,27+16+14+13+10+9+7+3,27+16+14+13+10+9+7+4,27+16+14+13+10+9+7+5,27+16+14+13+10+9+7+6,27+17+1,27+17+2,27+17+3,27+18+17+1,27+18+17+2,27+18+17+3,27+19+4,27+19+5,27+19+6,27+20+1,27+20+2,27+20+3,27+21+20+1,27+21+20+2,27+21+20+3,27+22+20+1,27+22+20+2,27+22+20+3,27+23+20+1,27+23+20+2,27+23+20+3,27+24+4,27+24+5,27+24+6,27+25+4,27+25+5,27+25+6,27+26+4,27+26+5,27+26+6,28+1,28+2,28+3,28+4,28+5,28+6,28+7+1,28+7+2,28+7+3,28+7+4,28+7+5,28+7+6,28+8+7+1,28+8+7+2,28+8+7+3,28+8+7+4,28+8+7+5,28+8+7+6,28+9+7+1,28+9+7+2,28+9+7+3,28+9+7+4,28+9+7+5,28+9+7+6,28+10+1,28+10+2,28+10+3,28+10+4,28+10+5,28+10+6,28+10+7+1,28+10+7+2,28+10+7+3,28+10+7+4, 28+10+7+5,28+10+7+6,28+10+8+7+1,28+10+8+7+2,28+10+8+7+3,28+10+8+7+4,28+10+8+7+5,28+10+8+7+6,28+10+9+7+1,28+10+9+7+2,28+10+9+7+3,28+10+9+7+4,28+10+9+7+5,28+10+9+7+6,28+11+10+1,28+11+10+2,28+11+10+3,28+11+10+4,28+11+10+5,28+11+10+6,28+11+10+7+1,28+11+10+7'+2,28+11+10+7+3,28+11+10+7+4,28+11+10+7+5,28+11+10+7+6,28+11+10+8+7+1,28+11+10+8+7+2,28+11+10+8+7+3,28+11+10+8+7+4,28+11+10+8+7+5,28+11+10+8+7+6,28+11+10+9+7+1,28+11+10+9+7+2,28+11+10+9+7+3,28+11+10+9+7+4,28+11+10+9+7+5,28+11+10+9+7+6,28+12+10+1,28+12+10+2,28+12+10+3,28+12+10+4,28+12+10+5,28+12+10+6,28+12+10+7+1,28+12+10+7+2,28+12+10+7+3,28+12+10+7+4,28+12+10+7+5,28+12+10+7+6,28+12+10+8+7+1,28+12+108+7+2,28+12+10+8+7+3,28+12+10+8+7+4,28+12+10+8+7+5,28+12+10+8+7+6,28+12+10+9+7+1,28+12+10+9+7+2,28+12+10+9+7+3,28+12+10+9+7+4,28+12+10+9+7+5,28+12+10+9+7+6,28+13+10+1,28+13+10+2,28+13+10+3,28+13+10+4,28+13+10+5,28+13+10+6,28+13+10+7+1,28+13+10+7+2,28+13+10+7+3,28+13+10+7+4,28+13+10+7+5,28+13+10+7+6,28+13+10+8+7+1,28+13+10+8+7+2,28+13+10+8+7+3,28+13+10+8+7+4,28+13+10+8+7+5,28+13+10+8+7+6,28+13+10+9+7+1,28+13+10+9+7+2,28+13+10+9+7+3,28+13+10+9+7+4,28+13+10+9+7+5,28+13+10+9+7+6,28+14+1,28+14+2,28+14+3,28+14+4,28+14+5,28+14+6,28+14+7+1,28+14+7+2,28+14+7+3,28+14+7+4,28+14+7+5,28+14+7+6,28+14+8+7+1,28+14+8+7+2,28+14+8+7+3,28+14+8+7+4,28+14+8+7+5,28+14+8+7+6,28+14+9+7+1,28+14+9+7+2,28+14+9+7+3,273+14+9+7+4,28+14+9+7+5,28+14+9+7+6,28+14+10+1,28+14+10+2,28+14+10+3,28+14+10+4,28+14+10+5,28+14+10+6,28+14+10+7+1,28+14+10+7+2,28+14+10+7+3,28+14+10+7+4,28+14+10+7+5,28+14+10+7+6,28+14+10+8+7+1,28+14+10+8+7+2,28+14+10+8+7+3,28+14+10+8+7+4,28+14+10+8+7+5,28+14+10+8+7+6,28+14+10+9+7+1,28+14+10+9+7+2,28+14+10+9+7+3,28+14+10+9+7+4,28+14+10+9+7+5,28+14+10+9+7+6,28+14+11+10+1,28+14+11+10+2,28+14+11+10+3,28+14+11+10+4,28+14+11+10+5,28+14+11+10+6,28+14+11+10+7+1,28+14+11+10+7+2,28+14+11+10+7+3,28+14+11+10+7+4,28+14+11+10+7+5,28+14+11+10+7+6,28+14+11+10+8+7+1,28+14+11+10+8+7+2,28+14+11+10+8+7+3,28+14+11+10+8+7+4,28+14+11+10+8+7+5,28+14+11+10+8+7+6,28+14+11+10+9+7+1,28+14+11+10+9+7+2,28+14+11+10+9+7+3,28+14+11+10+9+7+4,28+14+11+10+9+7+5,28+14+11+10+9+7+6,28+14+12+10+1,28+14+12+10+2,28+14+12+10+3,28+14+12+10+4,28+14+12+10+5,28+14+12+10+6,28+14+12+10+7+1,28+14+12+10+7+2,28+14+12+10+7+3,28+14+12+10+7+4,28+14+12+10+7+5,28+14+12+10+7+6,28+14+12+10+8+7+1,28+14+12+10+8+7+2,28+14+12+10+8+7+3,28+14+12+10+8+7+4,28+14+12+10+8+7+5,28+14+12+10+8+7+6,28+14+12+10+9+7+1,28+14+12+10+9+7+2,28+14+12+10+9+7+3,28+14+12+10+9+7+4,28+14+12+10+9+7+5,28+14+12+10+9+7+6,28+14+13+10+1,28+14+13+10+2,28+14+13+10+3,28+14+13+10+4,28+14+13+10+5,28+14+13+10+6,28+14+13+10+7+1,28+14+13+10+7+2,28+14+13+10+7+3,28+14+13+10+7+4,28+14+13+10+7+5,28+14+13+10+7+6,28+14+13+10+8+7+1,28+14+13+10+8+7+2,28+14+13+10+8+7+3,28+14+13+10+8+7+4,28+14+13+10+8+7+5,28+14+13+10+8+7+6,28+14+13+10+9+7+1,28+14+13+10+9+7+2,28+14+13+10+9+7+3,28+14+13+10+9+7+4,28+14+13+10+9+7+5,28+14+13+10+9+7+6,28+15+1,28+15+2,28+15+3,28+15+4,28+15+5,28+15+6,28+15+7+1,28+15+7+2,28+15+7+3,28+15+7+4,28+15+7+5,28+15+7+6,28+15+8+7+1,28+15+8+7+2,28+15+8+7+3,28+15+8+7+4,28+15+8+7+5,28+15+8+7+6,28+15+9+7+1, 28+15+9+7+2,28+15+9+7+3,28+15+9+7+4,28+15+9+7+5,28+15+9+7+6,28+15+10+1,28+15+10+2,28+15+10+3,28+15+10+4,28+15+10+5,28+15+10+6,28+15+10+7+1,28+15+10+7+2,28+15+10+7+3,28+15+10+7+4,28+15+10+7+5,28+15+10+7+6,28+15+10+8+7+1,28+15+10+8+7+2,28+15+10+8+7+3,28+15+10+8+7+4,28+15+10+8+7+5,28+15+10+8+7+6,28+15+10+9+7+1,28+15+10+9+7+2,28+15+10+9+7+3,28+15+10+9+7+4,28+15+10+9+7+5,28+15+10+9+7+6,28+15+11+10+1,28+15+11+10+2,28+15+11+10+3,28+15+11+10+4,28+15+11+10+5,28+15+11+10+6,28+15+11+10+7+1,28+15+11+10+7+2,28+15+11+10+7+3,28+15+11+10+7+4,28+15+11+10+7+5,28+15+11+10+7+6,28+15+11+10+8+7+1,28+15+11+10+8+7+2,28+15+11+10+8+7+3,28+15+11+10+8+7+4,28+15+11+10+8+7+5,28+15+11+10+8+7+6,28+15+11+10+9+7+1,28+15+11+10+9+7+2,28+15+11+10+9+7+3,28+15+11+10+9+7+4,28+15+11+10+9+7+5,28+15+11+10+9+7+6,28+15+12+10+1,28+15+12+10+2,28+15+12+10+3,28+15+12+10+4,28+15+12+10+5,28+15+12+10+6,28+15+12+10+7+1,28+15+12+10+7+2,28+15+12+10+7+3,28+15+12+10+7+4,28+15+12+10+7+5,28+15+12+10+7+6,28+15+12+10+8+7+1,28+15+12+10+8+7+2,28+15+12+10+8+7+3,28+15+12+10+8+7+4,28+15+12+10+8+7+5,28+15+12+10+8+7+6,28+15+12+10+9+7+1,28+15+12+10+9+7+2,28+15+12+10+9+7+3,28+15+12+10+9+7+4,28+15+12+10+9+7+5,28+15+12+10+9+7+6,28+15+13+10+1,28+15+13+10+2,28+15+13+10+3,28+15+13+10+4,28+15+13+10+5,28+15+13+10+6,28+15+13+10+7+1,28+15+13+10+7+2,28+15+13+10+7+3,28+15+13+10+7+4,28+15+13+10+7+5,28+15+13+10+7+6,28+15+13+10+8+7+1,28+15+13+10+8+7+2,28+15+13+10+8+7+3,28+15+13+10+8+7+4,28+15+13+10+8+7+5,28+15+13+10+8+7+6,28+15+13+10+9+7+1,28+15+13+10+9+7+2,28+15+13+10+9+7+3,28+15+13+10+9+7+4,28+15+13+10+9+7+5,28+15+13+10+9+7+6,28+15+14+1,28+15+14+2,28+15+14+3,28+15+14+4,28+15+14+5,28+15+14+6,28+15+14+7+1,28+15+14+7+2,28+15+14+7+3,28+15+14+7+4,28+15+14+7+5,28+15+14+7+6,28+15+14+8+7+1,28+15+14+8+7+2,28+15+14+8+7+3,28+15+14+8+7+4,28+15+14+8+7+5,28+15+14+8+7+6,28+15+14+9+7+1,28+15+14+9+7+2,28+15+14+9+7+3,28+15+14+9+7+4,28+15+14+9+7+5,28+15+14+9+7+6,28+15+14+10+1,28+15+14+10+2,28+15+14+10+3,28+15+14+10+4,28+15+14+10+5,28+15+14+10+6,28+15+14+10+7+1,28+15+14+10+7+2,28+15+14+10+7+3,28+15+14+10+7+4,28+15+14+10+7+5,28+15+14+10+7+6,28+15+14+10+8+7+1,28+15+14+10+8+7+2,28+15+14+10+8+7+3,28+15+14+10+8+7+4,28+15+14+10+8+7+5,28+15+14+10+8+7+6,28+15+14+10+9+7+1,28+15+14+10+9+7+2,28+15+14+10+9+7+3,28+15+14+10+9+7+4,28+15+14+10+9+7+5,28+15+14+10+9+7+6,28+15+14+11+10+1,28+15+14+11+10+2,28+15+14+11+10+3,28+15+14+11+10+4,28+15+14+11+10+5,28+15+14+11+10+6,28+15+14+11+10+7+1,28+15+14+11+10+7+2,28+15+14+11+10+7+3,28+15+14+11+10+7+4,28+15+14+11+10+7+5,28+15+14+11+10+7+6,28+15+14+11+10+8+7+1,28+15+14+11+10+8+7+2,28+15+14+11+10+8+7+3,28+15+14+11+10+8+7+4,28+15+14+11+10+8+7+5,28+15+14+11+10+8+7+6,28+15+14+11+10+9+7+1,28+15+14+11+10+9+7+2,28+15+14+11+10+9+7+3,28+15+14+11+10+9+7+4,28+15+14+11+10+9+7+5,28+15+14+11+10+9+7+6,28+15+14+12+10+1,28+15+14+12+10+2,28+15+14+12+10+3,28+15+14+12+10+4,28+15+14+12+10+5,28+15+14+12+10+6,28+15+14+12+10+7+1,28+15+14+12+10+7+2,28+15+14+12+10+7+3,28+15+14+12+10+7+4,28+15+14+12+10+7+5,28+15+14+12+10+7+6,28+15+14+12+10+8+7+1,28+15+14+12+10+8+7+2,28+15+14+12+10+8+7+3, 28+15+14+12+10+8+7+4,28+15+14+12+10+8+7+5,28+15+14+12+10+8+7+6,28+15+14+12+10+9+7+1,28+15+14+12+10+9+7+2,28+15+14+12+10+9+7+3,28+15+14+12+10+9+7+4,28+15+14+12+10+9+7+5,28+15+14+12+10+9+7+6,28+15+14+13+10+1,28+15+14+13+10+2,28+15+14+13+10+3,28+15+14+13+10+4,28+15+14+13+10+5,28+15+14+13+10+6,28+15+14+13+10+7+1,28+15+14+13+10+7+2,28+15+14+13+10+7+3,28+15+14+13+10+7+4,28+15+14+13+10+7+5,28+15+14+13+10+7+6,28+15+14+13+10+8+7+1,28+15+14+13+10+8+7+2,28+15+14+13+10+8+7+3,28+15+14+13+10+8+7+4,28+15+14+13+10+8+7+5,28+15+14+13+10+8+7+6,28+15+14+13+10+9+7+1,28+15+14+13+10+9+7+2,28+15+14+13+10+9+7+3,28+15+14+13+10+9+7+4,28+15+14+13+10+9+7+5,28+15+14+13+10+9+7+6,28+16+1,28+16+2,28+16+3,28+16+4,28+16+5,28+16+6,28+16+7+1,28+16+7+2,28+16+7+3,28+16+7+4,28+16+7+5,28+16+7+6,28+16+8+7+1,28+16+8+7+2,28+16+8+7+3,28+16+8+7+4,28+16+8+7+5,28+16+8+7+6,28+16+9+7+1,28+16+9+7+2,28+16+9+7+3,28+16+9+7+4,28+16+9+7+5,28+16+9+7+6,28+16+10+1,28+16+10+2,28+16+10+3,28+16+10+4,28+16+10+5,28+1,6+10+6,28+16+10+7+1,28+16+10+7+2,28+16+10+7+3,28+16+10+7+4,28+16+10+7+5,28+16+10+7+6,28+16+10+8+7+1,28+16+10+8+7+2,28+16+10+8+7+3,28+16+10+8+7+4,28+16+10+8+7+5,28+16+10+8+7+6,28+16+10+9+7+1,28+16+10+9+7+2,28+16+10+9+7+3,28+16+10+9+7+4,28+16+10+9+7+5,28+16+10+9+7+6,28+16+11+10+1,28+16+11+10+2,28+16+11+10+3,28+16+11+10+4,28+16+11+10+5,28+16+11+10+6,28+16+11+10+7+1,28+16+11+10+7+2,28+16+11+10+7+3,28+16+11+10+7+4,28+16+11+10+7+5,28+16+11+10+7+6,28+16+11+10+8+7+1,28+16+11+10+8+7+2,28+16+11+10+8+7+3,28+16+11+10+8+7+4,28+16+11+10+8+7+5,28+16+11+10+8+7+6,28+16+11+10+9+7+1,28+16+11+10+9+7+2,28+16+11+10+9+7+3,28+16+11+10+9+7+4,28+16+11+10+9+7+5,28+16+11+10+9+7+6,28+16+12+10+1,28+16+12+10+2,28+16+12+10+3,28+16+12+10+4,28+16+12+10+5,28+16+12+10+6,28+16+12+10+7+1,28+16+12+10+7+2,28+16+12+10+7+3,28+16+12+10+7+4,28+16+12+10+7+5,28+16+12+10+7+6,28+16+12+10+8+7+1,28+16+12+10+8+7+2,28+16+12+10+8+7+3,28+16+12+10+8+7+4,28+16+12+10+8+7+5,28+16+12+10+8+7+6,28+16+12+10+9+7+1,28+16+12+10+9+7+2,28+16+12+10+9+7+3,28+16+12+10+9+7+4,28+16+12+10+9+7+5,28+16+12+10+9+7+6,28+16+13+10+1,28+16+13+10+2,28+16+13+10+3,28+16+13+10+4,28+16+13+10+5,28+16+13+10+6,28+16+13+10+7+1,28+16+13+10+7+2,28+16+13+10+7+3,28+16+13+10+7+4,28+16+13+10+7+5,28+16+13+10+7+6,28+16+13+10+8+7+1,28+16+13+10+8+7+2,28+16+13+10+8+7+3,28+16+13+10+8+7+4,28+16+13+10+8+7+5,28+16+13+10+8+7+6,28+16+13+10+9+7+1,28+16+13+10+9+7+2,28+16+13+10+9+7+3,28+16+13+10+9+7+4,28+16+13+10+9+7+5,28+16+13+10+9+7+6,28+16+14+1,28+16+14+2,28+16+14+3,28+16+14+4,28+16+14+5,28+16+14+6,28+16+14+7+1,28+16+14+7+2,28+16+14+7+3,28+16+14+7+4,28+16+14+7+5,28+16+14+7+6,28+16+14+8+7+1,28+16+14+8+7+2,28+16+14+8+7+3,28+16+14+8+7+4,28+16+14+8+7+5,28+16+14+8+7+6,28+16+14+9+7+1,28+16+14+9+7+2,28+16+14+9+7+3,28+16+14+9+7+4,28+16+14+9+7+5,28+16+14+9+7+6,28+16+14+10+1,28+16+14+10+2,28+16+14+10+3,28+16+14+10+4,28+16+14+10+5,28+16+14+10+6,28+16+14+10+7+1,28+16+14+10+7+2,28+16+14+10+7+3,28+16+14+10+7+4,28+16+14+10+7+5,28+16+14+10+7+6,28+16+14+10+8+7+1,28+16+14+10+8+7+2,28+16+14+10+8+7+3,28+16+14+10+8+7+4,28+16+14+10+8+7+5,28+16+14+10+8+7+6,28+16+14+10+9+7+1, 28+16+14+10+9+7+2,28+16+14+10+9+7+3,28+16+14+10+9+7+4,28+16+14+10+9+7+5,28+16+14+10+9+7+6,28+16+14+11+10+1,28+16+14+11+10+2,28+16+14+11+10+3,28+16+14+11+10+4,28+16+14+11+10+5,28+16+14+11+10+6,28+16+14+11+10+7+1,28+16+14+11+10+7+2,28+16+14+11+10+7+3,28+16+14+11+10+7+4,28+16+14+11+10+7+5,28+16+14+11+10+7+6,28+16+14+11+10+8+7+1,28+16+14+11+10+8+7+2,28+16+14+11+10+8+7+3,28+16+14+11+10+8+7+4,28+16+14+11+10+8+7+5,28+16+14+11+10+8+7+6,28+16+14+11+10+9+7+1,28+16+14+11+10+9+7+2,28+16+14+11+10+9+7+3,28+16+14+11+10+9+7+4,28+16+14+11+10+9+7+5,28+16+14+11+10+9+7+6,28+16+14+12+10+1,28+16+14+12+10+2,28+16+14+12+10+3,28+16+14+12+10+4,28+16+14+12+10+5,28+16+14+12+10+6,28+16+14+12+10+7+1,28+16+14+12+10+7+2,28+16+14+12+10+7+3,28+16+14+12+10+7+4,28+16+14+12+10+7+5,28+16+14+12+10+7+6,28+16+14+12+10+8+7+1,28+16+14+12+10+8+7+2,28+16+14+12+10+8+7+3,28+16+14+12+10+8+7+4,28+16+14+12+10+8+7+5,28+16+14+12+10+8+7+6,28+16+14+12+10+9+7+1,28+16+14+12+10+9+7+2,28+16+14+12+10+9+7+3,28+16+14+12+10+9+7+4,28+16+14+12+10+9+7+5,28+16+14+12+10+9+7+6,28+16+14+13+10+1,28+16+14+13+10+2,28+16+14+13+10+3,28+16+14+13+10+4,28+16+14+13+10+5,28+16+14+13+10+6,28+16+14+13+10+7+1,28+16+14+13+10+7+2,28+16+14+13+10+7+3,28+16+14+13+10+7+4,28+16+14+13+10+7+5,28+16+14+13+10+7+6,28+16+14+13+10+8+7+1,28+16+14+13+10+8+7+2,28+16+14+13+10+8+7+3,28+16+14+13+10+8+7+4,28+16+14+13+10+8+7+5,28+16+14+13+10+8+7+6,28+16+14+13+10+9+7+1,28+16+14+13+10+9+7+2,28+16+14+13+10+9+7+3,28+16+14+13+10+9+7+4,28+16+14+13+10+9+7+5,28+16+14+13+10+9+7+6,28+17+1,28+17+2,28+17+3,28+18+17+1,28+18+17+2,28+18+17+3,28+19+4,28+19+5,28+19+6,28+20+1,28+20+2,28+20+3,28+21+20+1,28+21+20+2,28+21+20+3,28+22+20+1,28+22+20+2,28+22+20+3,28+23+20+1,28+23+20+2,28+23+20+3,28+24+4,28+24+5,8+24+6,28+25+4,28+25+5,28+25+6,28+26+4,28+26+5,28+26+6,29+1,29+2,29+3,36+2,36+3,36+4,36+5,36+6,36+7+1,36+7+2,36+7+3,36+7+4,36+7+5,36+7+6,36+8+7+1,36+8+7+2,36+8+7+3,36+8+7+4,36+8+7+5,36+8+7+6,36+9+7+1,36+9+7+2,36+9+7+3,36+9+7+4,36+9+7+5,36+9+7+6,36+10+1,36+10+2,36+10+3,36+10+4,36+10+5,36+10+6,36+10+7+1,36+10+7+2,36+10+7+3,36+10+7+4,36+10+7+5,36+10+7+6,36+10+8+7+1,36+10+8+7+2,36+10+8+7+3,36+10+8+7+4,36+10+8+7+5,36+10+8+7+6,36+10+9+7+1,36+10+9+7+2,36+10+9+7+3,36+10+9+7+4,36+10+9+7+5,36+10+9+7+6,36+11+10+1,36+11+10+2,36+11+10+3,36+11+10+4,36+11+10+5,36+11+10+6,36+11+10+7+1,36+11+10+7+2,36+11+10+7+3,36+11+10+7+4,36+11+10+7+5,36+11+10+7+6,36+11+10+8+7+1,36+11+10+8+7+2,36+11+10+8+7+3,36+11+10+8+7+4,36+11+10+8+7+5,36+11+10+8+7+6,36+11+10+9+7+1,36+11+10+9+7+2,36+11+10+9+7+3,36+11+10+9+7+4,36+11+10+9+7+5,36+11+10+9+7+6,36+12+10+1,36+12+10+2,36+12+10+3,36+12+10+4,36+12+10+5,36+12+10+6,36+12+10+7+1,36+12+10+7+2,36+12+10+7+3,36+12+10+7+4,36+12+10+7+5,36+12+10+7+6,36+12+10+8+7+1,36+12+10+8+7+2,36+12+10+8+7+3,36+12+10+8+7+4,36+12+10+8+7+5,36+12+10+8+7+6,36+12+10+9+7+1,36+12+10+9+7+2,36+12+10+9+7+3,36+12+10+9+7+4,36+12+10+9+7+5,36+12+10+9+7+6,36+13+10+1,36+13+10+2,36+13+10+3,36+13+10+4,36+13+10+5,36+13+1016,36+13+10+7+1,36+13+10+7+2,36+13+10+7+3,36+13+10+7+4,36+13+10+7+5,36+13+10+7+6,36+13+10+8+7+1,36+13+10+8+7+2,36+13+10+8+7+3,36+13+10+8+7+4,36+13+10+8+7+5,36+13+10+8+7+6,36+13+10+9+7+1,36+13+10+9+7+2, 36+13+10+9+7+3,36+13+10+9+7+4,36+13+10+9+7+5,36+13+10+9+7+6,36+14+1,36+14+2,36+14+3,36+14+4,36+14+5,36+14+6,36+14+7+1,36+14+7+2,36+14+7+3,36+14+7+4,36+14+7+5,36+14+7+6,36+14+8+7+1,36+14+8+7+2,36+14+8+7+3,36+14+8+7+4,36+14+8+7+5,36+14+8+7+6,36+14+9+7+1,36+14+9+7+2,36+14+9+7+3,36+14+9+7+4,36+14+9+7+5,36+14+9+7+6,36+14+10+1,36+14+10+2,36+14+10+3,36+14+10+4,36+14+10+5,36+14+10+6,36+14+10+7+1,36+14+10+7+2,36+14+10+7+3,36+14+10+7+4,36+14+10+7+5,36+14+10+7+6,36+14+10+8+7+1,36+14+10+8+7+2,36+14+10+8+7+3,36+14+10+8+7+4,36+14+10+8+7+5,36+14+10+8+7+6,36+14+10+9+7+1,36+14+10+9+7+2,36+14+10+9+7+3,36+14+10+9+7+4,36+14+10+9+7+5,36+14+10+9+7+6,36+14+11+10+1,36+14+11+10+2,36+14+11+10+3,36+14+11+10+4,36+14+11+10+5,36+14+11+10+6,36+14+11+10+7+1,36+14+11+10+7+2,36+14+11+10+7+3,36+14+11+10+7+4,36+14+11+10+7+5,36+14+11+10+7+6,36+14+11+10+8+7+1,36+14+11+10+8+7+2,36+14+11+10+8+7+3,36+14+11+10+8+7+4,36+14+11+10+8+7+5,36+14+11+10+8+7+6,36+14+11+10+9+7+1,36+14+11+10+9+7+2,36+14+11+10+9+7+3,36+14+11+10+9+7+4,36+14+11+10+9+7+5,36+14+11+10+9+7+6,36+14+12+10+1,36+14+12+10+2,36+14+12+10+3,36+14+12+10+4,36+14+12+10+5,36+14+12+10+6,36+14+12+10+7+1,36+14+12+10+7+2,36+14+12+10+7+3,36+14+12+10+7+4,36+14+12+10+7+5,36+14+12+10+7+6,36+14+12+10+8+7+1,36+14+12+10+8+7+2,36+14+12+10+8+7+3,36+14+12+10+8+7+4,36+14+12+10+8+7+5,36+14+12+10+8+7+6,36+14+12+10+9+7+1,36+14+12+10+9+7+2,36+14+12+10+9+7+3,36+14+12+10+9+7+4,36+14+12+10+9+7+5,36+14+12+10+9+7+6,36+14+13+10+1,36+14+13+10+2,36+14+13+10+3,36+14+13+10+4,36+14+13+10+5,36+14+13+10+6,36+14+13+10+7+1,36+14+13+10+7+2,36+14+13+10+7+3,36+14+13+10+7+4,36+14+13+10+7+5,36+14+13+10+7+6,36+14+13+10+8+7+1,36+14+13+10+8+7+2,36+14+13+10+8+7+3,36+14+13+10+8+7+4,36+14+13+10+8+7+5,36+14+13+10+8+7+6,36+14+13+10+9+7+1,36+14+13+10+9+7+2,36+14+13+10+9+7+3,36+14+13+10+9+7+4,36+14+13+10+9+7+5,36+14+13+10+9+7+6,36+15+1,36+15+2,36+15+3,36+15+4,36+15+5,36+15+6,36+15+7+1,36+15+7+2,36+15+7+3,36+15+7+4,36+15+7+5,36+15+7+6,36+15+8+7+1,36+15+8+7+2,36+15+8+7+3,36+15+8+7+4,36+15+8+7+5,36+15+8+7+6,36+15+9+7+1,36+15+9+7+2,36+15+9+7+3,36+15+9+7+4,36+15+9+7+5,36+15+9+7+6,36+15+10+1,36+15+10+2,36+15+10+3,36+15+10+4,36+15+10+5,36+15+10+6,36+15+10+7+1,36+15+10+7+2,36+15+10+7+3,36+15+10+7+4,36+15+10+7+5,36+15+10+7+6,36+15+10+8+7+1,36+15+10+8+7+2,36+15+10+8+7+3,36+15+10+8+7+4,36+15+10+8+7+5,36+15+10+8+7+6,36+15+10+9+7+1,36+15+10+9+7+2,36+15+10+9+7+3,36+15+10+9+7+4,36+15+10+9+7+5,36+15+10+9+7+6,36+15+11+10+1,36+15+11+10+2,36+15+11+10+3,36+15+11+10+4,36+15+11+10+5,36+15+11+10+6,36+15+11+10+7+1,36+15+11+10+7+2,36+15+11+10+7+3,36+15+11+10+7+4,36+15+11+10+7+5,36+15+11+10+7+6,36+15+11+10+8+7+1,36+15+11+10+8+7+2,36+15+11+10+8+7+3,36+15+11+10+8+7+4,36+15+11+10+8+7+5,36+15+11+10+8+7+6,36+15+11+10+9+7+1,36+15+11+10+9+7+2,36+15+11+10+9+7+3,36+15+11+10+9+7+4,36+15+11+10+9+7+5,36+15+11+10+9+7+6,36+15+12+10+1,36+15+12+10+2,36+15+12+10+3,36+15+12+10+4,36+15+12+10+5,36+15+12+10+6,36+15+12+10+7+1,36+15+12+10+7+2,36+15+12+10+7+3,36+15+12+10+7+4,36+15+12+10+7+5,36+15+12+10+7+6,36+15+12+10+8+7+1,36+15+12+10+8+7+2,36+15+12+10+8+7+3,36+15+12+10+8+7+4,36+15+12+10+8+7+5,36+15+12+10+8+7+6, 36+15+12+10+9+7+1,36+15+12+10+9+7+2,36+15+12+10+9+7+3,36+15+12+10+9+7+4,36+15+12+10+9+7+5,36+15+12+10+9+7+6,36+15+13+10+1,36+15+13+10+2,36+15+13+10+3,36+15+13+10+4,36+15+13+10+5,36+15+13+10+6,36+15+13+10+7+1,36+15+13+10+7+2,36+15+13+10+7+3,36+15+13+10+7+4,36+15+13+10+7+5,36+15+13+10+7+6,36+15+13+10+8+7+1,36+15+13+10+8+7+2,36+15+13+10+8+7+3,36+15+13+10+8+7+4,36+15+13+10+8+7+5,36+15+13+10+8+7+6,36+15+13+10+9+7+1,36+15+13+10+9+7+2,36+15+13+10+9+7+3,36+15+13+10+9+7+4,36+15+13+10+9+7+5,36+15+13+10+9+7+6,36+15+14+1,36+15+14+2,36+15+14+3,36+15+14+4,36+15+14+5,36+15+14+6,36+15+14+7+1,36+15+14+7+2,36+15+14+7+3,36+15+14+7+4,36+15+14+7+5,36+15+14+7+6,36+15+14+8+7+1,36+15+14+8+7+2,36+15+14+8+7+3,36+15+14+8+7+4,36+15+14+8+7+5,36+15+14+8+7+6,36+15+14+9+7+1,36+15+14+9+7+2,36+15+14+9+7+3,36+15+14+9+7+4,36+15+14+9+7+5,36+15+14+9+7+6,36+15+14+10+1,36+15+14+10+2,36+15+14+10+3,36+15+14+10+4,36+15+14+10+5,36+15+14+10+6,36+15+14+10+7+1,36+15+14+10+7+2,36+15+14+10+7+3,36+15+14+10+7+4,36+15+14+10+7+5,36+15+14+10+7+6,36+15+14+10+8+7+1,36+15+14+10+8+7+2,36+15+14+10+8+7+3,36+15+14+10+8+7+4,36+15+14+10+8+7+5,36+15+14+10+8+7+6,36+15+14+10+9+7+1,36+15+14+10+9+7+2,36+15+14+10+9+7+3,36+15+14+10+9+7+4,36+15+14+10+9+7+5,36+15+14+10+9+7+6,36+15+14+11+10+1,36+15+14+11+10+2,36+15+14+11+10+3,36+15+14+11+10+4,36+15+14+11+10+5,36+15+14+11+10+6,36+15+14+11+10+7+1,36+15+14+11+10+7+2,36+15+14+11+10+7+3,36+15+14+11+10+7+4,36+15+14+11+10+7+5,36+15+14+11+10+7+6,36+15+14+11+10+8+7+1,36+15+14+11+10+8+7+2,36+15+14+11+10+8+7+3,36+15+14+11+10+8+7+4,36+15+14+11+10+8+7+5,36+15+14+11+10+8+7+6,36+15+14+11+10+9+7+1,36+15+14+11+10+9+7+2,36+15+14+11+10+9+7+3,36+15+14+11+10+9+7+4,36+15+14+11+10+9+7+5,36+15+14+11+10+9+7+6,36+15+14+12+10+1,36+15+14+12+10+2,36+15+14+12+10+3,36+15+14+12+10+4,36+15+14+12+10+5,36+15+14+12+10+6,36+15+14+12+10+7+1,36+15+14+12+10+7+2,36+15+14+12+10+7+3,36+15+14+12+10+7+4,36+15+14+12+10+7+5,36+15+14+12+10+7+6,36+15+14+12+10+8+7+1,36+15+14+12+10+8+7+2,36+15+14+12+10+8+7+3,36+15+14+12+10+8+7+4,36+15+14+12+10+8+7+5,36+15+14+12+10+8+7+6,36+15+14+12+10+9+7+1,36+15+14+12+10+9+7+2,36+15+14+12+10+9+7+3,36+15+14+12+10+9+7+4,36+15+14+12+10+9+7+5,36+15+14+12+10+9+7+6,36+15+14+13+10+1,36+15+14+13+10+2,36+15+14+13+10+3,36+15+14+13+10+4,36+15+14+13+10+5,36+15+14+13+10+6,36+15+14+13+10+7+1,36+15+14+13+10+7+2,36+15+14+13+10+7+3,36+15+14+13+10+7+4,36+15+14+13+10+7+5,36+15+14+13+10+7+6,36+15+14+13+10+8+7+1,36+15+14+13+10+8+7+2,36+15+14+13+10+8+7+3,36+15+14+13+10+8+7+4,36+15+14+13+10+8+7+5,36+15+14+13+10+8+7+6,36+15+14+13+10+9+7+1,36+15+14+13+10+9+7+2,36+15+14+13+10+9+7+3,36+15+14+13+10+9+7+4,36+15+14+13+10+9+7+5,36+15+14+13+10+9+7+6,36+16+1,36+16+2,36+16+3,36+16+4,36+16+5,36+16+6,36+16+7+1,36+16+7+2,36+16+7+3,36+16+7+4,36+16+7+5,36+16+7+6,36+16+8+7+1,36+16+8+7+2,36+16+8+7+3,36+16+8+7+4,36+16+8+7+5,36+16+8+7+6,36+16+9+7+1,36+16+9+7+2,36+16+9+7+3,36+16+9+7+4,36+16+9+7+5,36+16+9+7+6,36+16+10+1,36+16+10+2,36+16+10+3,36+16+10+4,36+16+10+5,36+16+10+6,36+16+10+7+1,36+16+10+7+2,36+16+10+7+3,36+16+10+7+4,36+16+10+7+5,36+16+10+7+6,36+16+10+8+7+1,36+16+10+8+7+2,36+16+10+8+7+3, 36+16+10+8+7+4,36+16+10+8+7+5,36+16+10+8+7+6,36+16+10+9+7+1,36+16+10+9+7+2,36+16+10+9+7+3,36+16+10+9+7+4,36+16+10+9+7+5,36+16+10+9+7+6,36+16+11+10+1,36+16+11+10+2,36+16+11+10+3,36+16+11+10+4,36+16+11+10+5,36+16+11+10+6,36+16+11+10+7+1,36+16+11+10+7+2,36+16+11+10+7+3,36+16+11+10+7+4,36+16+11+10+7+5,36+16+11+10+7+6,36+16+11+10+8+7+1,36+16+11+10+8+7+2,36+16+11+10+8+7+3,36+16+11+10+8+7+4,36+16+11+10+8+7+5,36+16+11+10+8+7+6,36+16+11+10+9+7+1,36+16+11+10+9+7+2,36+16+11+10+9+7+3,36+16+11+10+9+7+4,36+16+11+10+9+7+5,36+16+11+10+9+7+6,36+16+12+10+1,36+16+12+10+2,36+16+12+10+3,36+16+12+10+4,36+16+12+10+5,36+16+12+10+6,36+16+12+10+7+1,36+16+12+10+7+2,36+16+12+10+7+3,36+16+12+10+7+4,36+16+12+10+7+5,36+16+12+10+7+6,36+16+12+10+8+7+1,36+16+12+10+8+7+2,36+16+12+10+8+7+3,36+16+12+10+8+7+4,36+16+12+10+8+7+5,36+16+12+10+8+7+6,36+16+12+10+9+7+1,36+16+12+10+9+7+2,36+16+12+10+9+7+3,36+16+12+10+9+7+4,36+16+12+10+9+7+5,36+16+12+10+9+7+6,36+16+13+10+1,36+16+13+10+2,36+16+13+10+3,36+16+13+10+4,36+16+13+10+5,36+16+13+10+6,36+16+13+10+7+1,36+16+13+10+7+2,36+16+13+10+7+3,36+16+13+10+7+4,36+16+13+10+7+5,36+16+13+10+7+6,36+16+13+10+8+7+1,36+16+13+10+8+7+2,36+16+13+10+8+7+3,36+16+13+10+8+7+4,36+16+13+10+8+7+5,36+16+13+10+8+7+6,36+16+13+10+9+7+1,36+16+13+10+9+7+2,36+16+13+10+9+7+3,36+16+13+10+9+7+4,36+16+13+10+9+7+5,36+16+13+10+9+7+6,36+16+14+1,36+16+14+2,36+16+14+3,36+16+14+4,36+16+14+5,36+16+14+6,36+16+14+7+1,36+16+14+7+2,36+16+14+7+3,36+16+14+7+4,36+16+14+7+5,36+16+14+7+6,36+16+14+8+7+1,36+16+14+8+7+2,36+16+14+8+7+3,36+16+14+8+7+4,36+16+14+8+7+5,36+16+14+8+7+6,36+16+14+9+7+1,36+16+14+9+7+2,36+16+14+9+7+3,36+16+14+9+7+4,36+16+14+9+7+5,36+16+14+9+7+6,36+16+14+10+1,36+16+14+10+2,36+16+14+10+3,36+16+14+10+4,36+16+14+10+5,36+16+14+10+6,36+16+14+10+7+1,36+16+14+10+7+2,36+16+14+10+7+3,36+16+14+10+7+4,36+16+14+10+7+5,36+16+14+10+7+6,36+16+14+10+8+7+1,36+16+14+10+8+7+2,36+16+14+10+8+7+3,36+16+14+10+8+7+4,36+16+14+10+8+7+5,36+16+14+10+8+7+6,36+16+14+10+9+7+1,36+16+14+10+9+7+2,36+16+14+10+9+7+3,36+16+14+10+9+7+4,36+16+14+10+9+7+5,36+16+14+10+9+7+6,36+16+14+11+10+1,36+16+14+11+10+2,36+16+14+11+10+3,36+16+14+11+10+4,36+16+14+11+10+5,36+16+14+11+10+6,36+16+14+11+10+7+1,36+16+14+11+10+7+2,36+16+14+11+10+7+3,36+16+14+11+10+7+4,36+16+14+11+10+7+5,36+16+14+11+10+7+6,36+16+14+11+10+8+7+1,36+16+14+11+10+8+7+2,36+16+14+11+10+8+7+3,36+16+14+11+10+8+7+4,36+16+14+11+10+8+7+5,36+16+14+11+10+8+7+6,36+16+14+11+10+9+7+1,36+16+14+11+10+9+7+2,36+16+14+11+10+9+7+3,36+16+14+11+10+9+7+4,36+16+14+11+10+9+7+5,36+16+14+11+10+9+7+6,36+16+14+12+10+1,36+16+14+12+10+2,36+16+14+12+10+3,36+16+14+12+10+4,36+16+14+12+10+5,36+16+14+12+10+6,36+16+14+12+10+7+1,36+16+14+12+10+7+2,36+16+14+12+10+7+3,36+16+14+12+10+7+4,36+16+14+12+10+7+5,36+16+14+12+10+7+6,36+16+14+12+10+8+7+1,36+16+14+12+10+8+7+2,36+16+14+12+10+8+7+3,36+16+14+12+10+8+7+4,36+16+14+12+10+8+7+5,36+16+14+12+10+8+7+6,36+16+14+12+10+9+7+1,36+16+14+12+10+9+7+2,36+16+14+12+10+9+7+3,36+16+14+12+10+9+7+4,36+16+14+12+10+9+7+5,36+16+14+12+10+9+7+6,36+16+14+13+10+1,36+16+14+13+10+2,36+16+14+13+10+3, 36+16+14+13+10+4,36+16+14+13+10+5,36+16+14+13+10+6,36+16+14+13+10+7+1,36+16+14+13+10+7+2,36+16+14+13+10+7+3,36+16+14+13+10+7+4,36+16+14+13+10+7+5,36+16+14+13+10+7+6,36+16+14+13+10+8+7+1,36+16+14+13+10+8+7+2,36+16+14+13+10+8+7+3,36+16+14+13+10+8+7+4,36+16+14+13+10+8+7+5,36+16+14+13+10+8+7+6,36+16+14+13+10+9+7+1,36+16+14+13+10+9+7+2,36+16+14+13+10+9+7+3,36+16+14+13+10+9+7+4,36+16+14+13+10+9+7+5,36+16+14+13+10+9+7+6,36+17+1,36+17+2,36+17+3,36+18+17+1,36+18+17+2,36+18+17+3,36+19+4,36+19+5,36+19+6,36+20+1,36+20+2,36+20+3,36+21+20+1,36+21+20+2,36+21+20+3,36+22+20+1,36+22+20+2,36+22+20+3,36+23+20+1,36+23+20+2,36+23+20+3,36+24+4,36+24+5,36+24+6,36+25+4,36+25+5,36+25+6,36+26+4,36+26+5,36+26+6,36+27+1,36+27+2,36+27+3,36+27+4,36+27+5,36+27+6,36+27+7+1,36+27+7+2,36+27+7+3,36+27+7+4,36+27+7+5,36+27+7+6,36+27+8+7+1,36+27+8+7+2,36+27+8+7+3,36+27+8+7+4,36+27+8+7+5,36+27+8+7+6,36+27+9+7+1,36+27+9+7+2,36+27+9+7+3,36+27+9+7+4,36+27+9+7+5,36+27+9+7+6,36+27+10+1,36+27+10+2,36+27+10+3,36+27+10+4,36+27+10+5,36+27+10+6,36+27+10+7+1,36+27+10+7+2,36+27+10+7+3,36+27+10+7+4,36+27+10+7+5,36+27+10+7+6,36+27+10+8+7+1,36+27+10+8+7+2,36+27+10+8+7+3,36+27+10+8+7+4,36+27+10+8+7+5,36+27+10+8+7+6,36+27+10+9+7+1,36+27+10+9+7+2,36+27+10+9+7+3,36+27+10+9+7+4,36+27+10+9+7+5,36+27+10+9+7+6,36+27+11+10+1,36+27+11+10+2,36+27+11+10+3,36+27+11+10+4,36+27+11+10+5,36+27+11+10+6,36+27+11+10+7+1,36+27+11+10+7+2,36+27+11+10+7+3,36+27+11+10+7+4,36+27+11+10+7+5,36+27+11+10+7+6,36+27+11+10+8+7+1,36+27+11+10+8+7+2,36+27+11+10+8+7+3,36+27+11+10+8+7+4,36+27+11+10+8+7+5,36+27+11+10+8+7+6,36+27+11+10+9+7+1,36+27+11+10+9+7+2,36+27+11+10+9+7+3,36+27+11+10+9+7+4,36+27+11+10+9+7+5,36+27+11+10+9+7+6,36+27+12+10+1,36+27+12+10+2,36+27+12+10+3,36+27+12+10+4,36+27+12+10+5,36+27+12+10+6,36+27+12+10+7+1,36+27+12+10+7+2,36+27+12+10+7+3,36+27+12+10+7+4,36+27+12+10+7+5,36+27+12+10+7+6,36+27+12+10+8+7+1,36+27+12+10+8+7+2,36+27+12+10+8+7+3,36+27+12+10+8+7+4,36+27+12+10+8+7+5,36+27+12+10+8+7+6,36+27+12+10+9+7+1,36+27+12+10+9+7+2,36+27+12+10+9+7+3,36+27+12+10+9+7+4,36+27+12+10+9+7+5,36+27+12+10+9+7+6,36+27+13+10+1,36+27+13+10+2,36+27+13+10+3,36+27+13+10+4,36+27+13+10+5,36+27+13+10+6,36+27+13+10+7+1,36+27+13+10+7+2,36+27+13+10+7+3,36+27+13+10+7+4,36+27+13+10+7+5,36+27+13+10+7+6,36+27+13+10+8+7+1,36+27+13+10+8+7+2,36+27+13+10+8+7+3,36+27+13+10+8+7+4,36+27+13+10+8+7+5,36+27+13+10+8+7+6,36+27+13+10+9+7+1,36+27+13+10+9+7+2,36+27+13+10+9+7+3,36+27+13+10+9+7+4,36+27+13+10+9+7+5,36+27+13+10+9+7+6,36+27+14+1,36+27+14+2,36+27+14+3,36+27+14+4,36+27+14+5,36+27+14+6,36+27+14+7+1,36+27+14+7+2,36+27+14+7+3,36+27+14+7+4,36+27+14+7+5,36+27+14+7+6,36+27+14+8+7+1,36+27+14+8+7+2,36+27+14+8+7+3,36+27+14+8+7+4,36+27+14+8+7+5,36+27+14+8+7+6,36+27+14+9+7+1,36+27+14+9+7+2,36+27+14+9+7+3,36+27+14+9+7+4,36+27+14+9+7+5,36+27+14+9+7+6,36+27+14+10+1,36+27+14+10+2,36+27+14+10+3,36+27+14+10+4,36+27+14+10+5,36+27+14+10+6,36+27+14+10+7+1,36+27+14+10+7+2,36+27+14+10+7+3,36+27+14+10+7+4,36+27+14+10+7+5,36+27+14+10+7+6,36+27+14+10+8+7+1,36+27+14+10+8+7+2,36+27+14+10+8+7+3,36+27+14+10+8+7+4,36+27+14+10+8+7+5,36+27+14+10+8+7+6,36+27+14+10+9+7+1, 36+27+14+10+9+7+2,36+27+14+10+9+7+3,36+27+14+10+9+7+4,36+27+14+10+9+7+5,36+27+14+10+9+7+6,36+27+14+11+10+1,36+27+14+11+10+2,36+27+14+11+10+3,36+27+14+11+10+4,36+27+14+11+10+5,36+27+14+11+10+6,36+27+14+11+10+7+1,36+27+14+11+10+7+2,36+27+14+11+10+7+3,36+27+14+11+10+7+4,36+27+14+11+10+7+5,36+27+14+11+10+7+6,36+27+14+11+10+8+7+1,36+27+14+11+10+8+7+2,36+27+14+11+10+8+7+3,36+27+14+11+10+8+7+4,36+27+14+11+10+8+7+5,36+27+14+11+10+8+7+6,36+27+14+11+10+9+7+1,36+27+14+11+10+9+7+2,36+27+14+11+10+9+7+3,36+27+14+11+10+9+7+4,36+27+14+11+10+9+7+5,36+27+14+11+10+9+7+6,36+27+14+12+10+1,36+27+14+12+10+2,36+27+14+12+10+3,36+27+14+12+10+4,36+27+14+12+10+5,36+27+14+12+10+6,36+27+14+12+10+7+1,36+27+14+12+10+7+2,36+27+14+12+10+7+3,36+27+14+12+10+7+4,36+27+14+12+10+7+5,36+27+14+12+10+7+6,36+27+14+12+10+8+7+1,36+27+14+12+10+8+7+2,36+27+14+12+10+8+7+3,36+27+14+12+10+8+7+4,36+27+14+12+10+8+7+5,36+27+14+12+10+8+7+6,36+27+14+12+10+9+7+1,36+27+14+12+10+9+7+2,36+27+14+12+10+9+7+3,36+27+14+12+10+9+7+4,36+27+14+12+10+9+7+5,36+27+14+12+10+9+7+6,36+27+14+13+10+1,36+27+14+13+10+2,36+27+14+13+10+3,36+27+14+13+10+4,36+27+14+13+10+5,36+27+14+13+10+6,36+27+14+13+10+7+1,36+27+14+13+10+7+2,36+27+14+13+10+7+3,36+27+14+13+10+7+4,36+27+14+13+10+7+5,36+27+14+13+10+7+6,36+27+14+13+10+8+7+1,36+27+14+13+10+8+7+2,36+27+14+13+10+8+7+3,36+27+14+13+10+8+7+4,36+27+14+13+10+8+7+5,36+27+14+13+10+8+7+6,36+27+14+13+10+9+7+1,36+27+14+13+10+9+7+2,36+27+14+13+10+9+7+3,36+27+14+13+10+9+7+4,36+27+14+13+10+9+7+5,36+27+14+13+10+9+7+6,36+27+15+1,36+27+15+2,36+27+15+3,36+27+15+4,36+27+15+5,36+27+15+6,36+27+15+7+1,36+27+15+7+2,36+27+15+7+3,36+27+15+7+4,36+27+15+7+5,36+27+15+7+6,36+27+15+8+7+1,36+27+15+8+7+2,36+27+15+8+7+3,36+27+15+8+7+4,36+27+15+8+7+5,36+27+15+8+7+6,36+27+15+9+7+1,36+27+15+9+7+2,36+27+15+9+7+3,36+27+15+9+7+4,36+27+15+9+7+5,36+27+15+9+7+6,36+27+15+10+1,36+27+15+10+2,36+27+15+10+3,36+27+15+10+4,36+27+15+10+5,36+27+15+10+6,36+27+15+10+7+1,36+27+15+10+7+2,36+27+15+10+7+3,36+27+15+10+7+4,36+27+15+10+7+5,36+27+15+10+7+6,36+27+15+10+8+7+1,36+27+15+10+8+7+2,36+27+15+10+8+7+3,36+27+15+10+8+7+4,36+27+15+10+8+7+5,36+27+15+10+8+7+6,36+27+15+10+9+7+1,36+27+15+10+9+7+2,36+27+15+10+9+7+3,36+27+15+10+9+7+4,36+27+15+10+9+7+5,36+27+15+10+9+7+6,36+27+15+11+10+1,36+27+15+11+10+2,36+27+15+11+10+3,36+27+15+11+10+4,36+27+15+11+10+5,36+27+15+11+10+6,36+27+15+11+10+7+1,36+27+15+11+10+7+2,36+27+15+11+10+7+3,36+27+15+11+10+7+4,36+27+15+11+10+7+5,36+27+15+11+10+7+6,36+27+15+11+10+8+7+1,36+27+15+11+10+8+7+2,36+27+15+11+10+8+7+3,36+27+15+11+10+8+7+4,36+27+15+11+10+8+7+5,36+27+15+11+10+8+7+6,36+27+15+11+10+9+7+1,36+27+15+11+10+9+7+2,36+27+15+11+10+9+7+3,36+27+15+11+10+9+7+4,36+27+15+11+10+9+7+5,36+27+15+11+10+9+7+6,36+27+15+12+10+1,36+27+15+12+10+2,36+27+15+12+10+3,36+27+15+12+10+4,36+27+15+12+10+5,36+27+15+12+10+6,36+27+15+12+10+7+1,36+27+15+12+10+7+2,36+27+15+12+10+7+3,36+27+15+12+10+7+4,36+27+15+12+10+7+5,36+27+15+12+10+7+6,36+27+15+12+10+8+7+1,36+27+15+12+10+8+7+2,36+27+15+12+10+8+7+3,36+27+15+12+10+8+7+4,36+27+15+12+10+8+7+5,36+27+15+12+10+8+7+6,36+27+15+12+10+9+7+1,36+27+15+12+10+9+7+2,36+27+15+12+10+9+7+3,36+27+15+12+10+9+7+4, 36+27+15+12+10+9+7+5,36+27+15+12+10+9+7+6,36+27+15+13+10+1,36+27+15+13+10+2,36+27+15+13+10+3,36+27+15+13+10+4,36+27+15+13+10+5,36+27+15+13+10+6,36+27+15+13+10+7+1,36+27+15+13+10+7+2,36+27+15+13+10+7+3,36+27+15+13+10+7+4,36+27+15+13+10+7+5,36+27+15+13+10+7+6,36+27+15+133+10+8+7+1,36+27+15+13+10+8+7+2,36+27+15+13+10+8+7+3,36+27+15+13+10+8+7+4,36+27+15+13+10+8+7+5,36+27+15+13+10+8+7+6,36+27+15+13+10+9+7+1,36+27+15+13+10+9+7+2,36+27+15+13+10+9+7+3,36+27+15+13+10+9+7+4,36+27+15+13+10+9+7+5,36+27+15+13+10+9+7+6,36+27+15+14+1,36+27+15+14+2,36+27+15+14+3,36+27+15+14+4,36+27+15+14+5,36+27+15+14+6,36+27+15+14+7+1,36+27+15+14+7+2,36+27+15+14+7+3,36+27+15+14+7+4,36+27+15+14+7+5,36+27+15+14+7+6,36+27+15+14+8+7+1,36+27+15+14+8+7+2,36+27+15+14+8+7+3,36+27+15+14+8+7+4,36+27+15+14+8+7+5,36+27+15+14+8+7+6,36+27+15+14+9+7+1,36+27+15+14+9+7+2,36+27+15+14+9+7+3,36+27+15+14+9+7+4,36+27+15+14+9+7+5,36+27+15+14+9+7+6,36+27+15+14+10+1,36+27+15+14+10+2,36+27+15+14+10+3,36+27+15+14+10+4,36+27+15+14+10+5,36+27+15+14+10+6,36+27+15+14+10+7+1,36+27+15+14+10+7+2,36+27+15+14+10+7+3,36+27+15+14+10+7+4,36+27+15+14+10+7+5,36+27+15+14+10+7+6,36+27+15+14+10+8+7+1,36+27+15+14+10+8+7+2,36+27+15+14+10+8+7+3,36+27+15+14+10+8+7+4,36+27+15+14+10+8+7+5,36+27+15+14+10+8+7+6,36+27+15+14+10+9+7+1,36+27+15+14+10+9+7+2,36+27+15+14+10+9+7+3,36+27+15+14+10+9+7+4,36+27+15+14+10+9+7+5,36+27+15+14+10+9+7+6,36+27+15+14+11+10+1,36+27+15+14+11+10+2,36+27+15+14+11+10+3,36+27+15+14+11+10+4,36+27+15+14+11+10+5,36+27+15+14+11+10+6,36+27+15+14+11+10+7+1,36+27+15+14+11+10+7+2,36+27+15+14+11+10+7+3,36+27+15+14+11+10+7+4,36+27+15+14+11+10+7+5,36+27+15+14+11+10+7+6,36+27+15+14+11+10+8+7+1,36+27+15+14+11+10+8+7+2,36+27+15+14+11+10+8+7+3,36+27+15+14+11+10+8+7+4,36+27+15+14+11+10+8+7+5,36+27+15+14+11+10+8+7+6,36+27+15+14+11+10+9+7+1,36+27+15+14+11+10+9+7+2,36+27+15+14+11+10+9+7+3,36+27+15+14+11+10+9+7+4,36+27+15+14+11+10+9+7+5,36+27+15+14+11+10+9+7+6,36+27+15+14+12+10+1,36+27+15+14+12+10+2,36+27+15+14+12+10+3,36+27+15+14+12+10+4,36+27+15+14+12+10+5,36+27+15+14+12+10+6,36+27+15+14+12+10+7+1,36+27+15+14+12+10+7+2,36+27+15+14+12+10+7+3,36+27+15+14+12+10+7+4,36+27+15+14+12+10+7+5,36+27+15+14+12+10+7+6,36+27+15+14+12+10+8+7+1,36+27+15+14+12+10+8+7+2,36+27+15+14+12+10+8+7+3,36+27+15+14+12+10+8+7+4,36+27+15+14+12+10+8+7+5,36+27+15+14+12+10+8+7+6,36+27+15+14+12+10+9+7+1,36+27+15+14+12+10+9+7+2,36+27+15+14+12+10+9+7+3,36+27+15+14+12+10+9+7+4,36+27+15+14+12+10+9+7+5,36+27+15+14+12+10+9+7+6,36+27+15+14+13+10+1,36+27+15+14+13+10+2,36+27+15+14+13+10+3,36+27+15+14+13+10+4,36+27+15+14+13+10+5,36+27+15+14+13+10+6,36+27+15+14+13+10+7+1,36+27+15+14+13+10+7+2,36+27+15+14+13+10+7+3,36+27+15+14+13+10+7+4,36+27+15+14+13+10+7+5,36+27+15+14+13+10+7+6,36+27+15+14+13+10+8+7+1,36+27+15+14+13+10+8+7+2,36+27+15+14+13+10+8+7+3,36+27+15+14+13+10+8+7+4,36+27+15+14+13+10+8+7+5,36+27+15+14+13+10+8+7+6,36+27+15+14+13+10+9+7+1,36+27+15+14+13+10+9+7+2,36+27+15+14+13+10+9+7+3,36+27+15+14+13+10+9+7+4,36+27+15+14+13+10+9+7+5,36+27+15+14+13+10+9+7+6,36+27+16+1,36+27+16+2,36+27+16+3, 36+27+16+4,36+27+16+5,36+27+16+6,36+27+16+7+1,36+27+16+7+2,36+27+16+7+3,36+27+16+7+4,36+27+16+7+5,36+27+16+7+6,36+27+16+8+7+1,36+27+16+8+7+2,36+27+16+8+7+3,36+27+16+8+7+4,36+27+16+8+7+5,36+27+16+8+7+6,36+27+16+9+7+1,36+27+16+9+7+2,36+27+16+9+7+3,36+27+16+9+7+4,36+27+16+9+7+5,36+27+16+9+7+6,36+27+16+10+1,36+27+16+10+2,36+27+16+10+3,36+27+16+10+4,36+27+16+10+5,36+27+16+10+6,36+27+16+10+7+1,36+27+16+10+7+2,36+27+16+10+7+3,36+27+16+10+7+4,36+27+16+10+7+5,36+27+16+10+7+6,36+27+16+10+8+7+1,36+27+16+10+8+7+2,36+27+16+10+8+7+3,36+27+16+10+8+7+4,36+27+16+10+8+7+5,36+27+16+10+8+7+6,36+27+16+10+9+7+1,36+27+16+10+9+7+2,36+27+16+10+9+7+3,36+27+16+10+9+7+4,36+27+16+10+9+7+5,36+27+16+10+9+7+6,36+27+16+11+10+1,36+27+16+11+10+2,36+27+16+11+10+3,36+27+16+11+10+4,36+27+16+11+10+5,36+27+16+11+10+6,36+27+16+11+10+7+1,36+27+16+11+10+7+2,36+27+16+11+10+7+3,36+27+16+11+10+7+4,36+27+16+11+10+7+5,36+27+16+11+10+7+6,36+27+16+11+10+8+7+1,36+27+16+11+10+8+7+2,36+27+16+11+10+8+7+3,36+27+16+11+10+8+7+4,36+27+16+11+10+8+7+5,36+27+16+11+10+8+7+6,36+27+16+11+10+9+7+1,36+27+16+11+10+9+7+2,36+27+16+11+10+9+7+3,36+27+16+11+10+9+7+4,36+27+16+11+10+9+7+5,36+27+16+11+10+9+7+6,36+27+16+12+10+1,36+27+16+12+10+2,36+27+16+12+10+3,36+27+16+12+10+4,36+27+16+12+10+5,36+27+16+12+10+6,36+27+16+12+10+7+1,36+27+16+12+10+7+2,36+27+16+12+10+7+3,36+27+16+12+10+7+4,36+27+16+12+10+7+5,36+27+16+12+10+7+6,36+27+16+12+10+8+7+1,36+27+16+12+10+8+7+2,36+27+16+12+10+8+7+3,36+27+16+12+10+8+7+4,36+27+16+12+10+8+7+5,36+27+16+12+10+8+7+6,36+27+16+12+10+9+7+1,36+27+16+12+10+9+7+2,36+27+16+12+10+9+7+3,36+27+16+12+10+9+7+4,36+27+16+12+10+9+7+5,36+27+16+12+10+9+7+6,36+27+16+13+10+1,36+27+16+13+10+2,36+27+16+13+10+3,36+27+16+13+10+4,36+27+16+13+10+5,36+27+16+13+10+6,36+27+16+13+10+7+1,36+27+16+13+10+7+2,36+27+16+13+10+7+3,36+27+16+13+10+7+4,36+27+16+13+10+7+5,36+27+16+13+10+7+6,36+27+16+13+10+8+7+1,36+27+16+13+10+8+7+2,36+27+16+13+10+8+7+3,36+27+16+13+10+8+7+4,36+27+16+13+10+8+7+5,36+27+16+13+10+8+7+6,36+27+16+13+10+9+7+1,36+27+16+13+10+9+7+2,36+27+16+13+10+9+7+3,36+27+16+13+10+9+7+4,36+27+16+13+10+9+7+5,36+27+16+13+10+9+7+6,36+27+16+14+1,36+27+16+14+2,36+27+16+14+3,36+27+16+14+4,36+27+16+14+5,36+27+16+14+6,36+27+16+14+7+1,36+27+16+14+7+2,36+27+16+14+7+3,36+27+16+14+7+4,36+27+16+14+7+5,36+27+16+14+7+6,36+27+16+14+8+7+1,36+27+16+14+8+7+2,36+27+16+14+8+7+3,36+27+16+14+8+7+4,36+27+16+14+8+7+5,36+27+16+14+8+7+6,36+27+16+14+9+7+1,36+27+16+14+9+7+2,36+27+16+14+9+7+3,36+27+16+14+9+7+4,36+27+16+14+9+7+5,36+27+16+14+9+7+6,36+27+16+14+10+1,36+27+16+14+10+2,36+27+16+14+10+3,36+27+16+14+10+4,36+27+16+14+10+5,36+27+16+14+10+6,36+27+16+14+10+7+1,36+27+16+14+10+7+2,36+27+16+14+10+7+3,36+27+16+14+10+7+4,36+27+16+14+10+7+5,36+27+16+14+10+7+6,36+27+16+14+10+8+7+1,36+27+16+14+10+8+7+2,36+27+16+14+10+8+7+3,36+27+16+14+10+8+7+4,36+27+16+14+10+8+7+5,36+27+16+14+10+8+7+6,36+27+16+14+10+9+7+1,36+27+16+14+10+9+7+2,36+27+16+14+10+9+7+3,36+27+16+14+10+9+7+4,36+27+16+14+10+9+7+5,36+27+16+14+10+9+7+6,36+27+16+14+11+10+1,36+27+16+14+11+10+2,36+27+16+14+11+10+3,36+27+16+14+11+10+4,36+27+16+14+11+10+5,36+27+16+14+11+10+6, 36+27+16+14+11+10+7+1,36+27+16+14+11+10+7+2,36+27+16+14+11+10+7+3,36+27+16+14+11+10+7+4,36+27+16+14+11+10+7+5,36+27+16+14+11+10+7+6,36+27+16+14+11+10+8+7+1,36+27+16+14+11+10+8+7+2,36+27+16+14+11+10+8+7+3,36+27+16+14+11+10+8+7+4,36+27+16+14+11+10+8+7+5,36+27+16+14+11+10+8+7+6,36+27+16+14+11+10+9+7+1,36+27+16+14+11+10+9+7+2,36+27+16+14+11+10+9+7+3,36+27+16+14+11+10+9+7+4,36+27+16+14+11+10+9+7+5,36+27+16+14+11+10+9+7+6,36+27+16+14+12+10+1,36+27+16+14+12+10+2,36+27+16+14+12+10+3,36+27+16+14+12+10+4,36+27+16+14+12+10+5,36+27+16+14+12+10+6,36+27+16+14+12+10+7+1,36+27+16+14+12+10+7+2,36+27+16+14+12+10+7+3,36+27+16+14+12+10+7+4,36+27+16+14+12+10+7+5,36+27+16+14+12+10+7+6,36+27+16+14+12+10+8+7+1,36+27+16+14+12+10+8+7+2,36+27+16+14+12+10+8+7+3,36+27+16+14+12+10+8+7+4,36+27+16+14+12+10+8+7+5,36+27+16+14+12+10+8+7+6,36+27+16+14+12+10+9+7+1,36+27+16+14+12+10+9+7+2,36+27+16+14+12+10+9+7+3,36+27+16+14+12+10+9+7+4,36+27+16+14+12+10+9+7+5,36+27+16+14+12+10+9+7+6,36+27+16+14+13+10+1,36+27+16+14+13+10+2,36+27+16+14+13+10+3,36+27+16+14+13+10+4,36+27+16+14+13+10+5,36+27+16+14+13+10+6,36+27+16+14+13+10+7+1,36+27+16+14+13+10+7+2,36+27+16+14+13+10+7+3,36+27+16+14+13+10+7+4,36+27+16+14+13+10+7+5,36+27+16+14+13+10+7+6,36+27+16+14+13+10+8+7+1,36+27+16+14+13+10+8+7+2,36+27+16+14+13+10+8+7+3,36+27+16+14+13+10+8+7+4,36+27+16+14+13+10+8+7+5,36+27+16+14+13+10+8+7+6,36+27+16+14+13+10+9+7+1,36+27+16+14+13+10+9+7+2,36+27+16+14+13+10+9+7+3,36+27+16+14+13+10+9+7+4,36+27+16+14+13+10+9+7+5,36+27+16+14+13+10+9+7+6,36+27+17+1,36+27+17+2,36+27+17+3,36+27+18+17+1,36+27+18+17+2,36+27+18+17+3,36+27+19+4,36+27+19+5,36+27+19+6,36+27+20+1,36+27+20+2,36+27+20+3,36+27+21+20+1,36+27+21+20+2,36+27+21+20+3,36+27+22+20+1,36+27+22+20+2,36+27+22+20+3,36+27+23+20+1,36+27+23+20+2,36+27+23+20+3,36+27+24+4,36+27+24+5,36+27+24+6,36+27+25+4,36+27+25+5,36+27+25+6,36+27+26+4,36+27+26+5,36+27+26+6,36+28+1,36+28+2,36+28+3,36+28+4,36+28+5,36+28+6,36+28+7+1,36+28+7+2,36+28+7+3,36+28+7+4,36+28+7+5,36+28+7+6,36+28+8+7+1,36+28+8+7+2,36+28+8+7+3,36+28+8+7+4,36+28+8+7+5,36+28+8+7+6,36+28+9+7+1,36+28+9+7+2,36+28+9+7+3,36+28+9+7+4,36+28+9+7+5,36+28+9+7+6,36+28+10+1,36+28+10+2,36+28+10+3,36+28+10+4,36+28+10+5,36+28+10+6,36+28+10+7+1,36+28+10+7+2,36+28+10+7+3,36+28+10+7+4,36+28+10+7+5,36+28+10+7+6,36+28+10+8+7+1,36+28+10+8+7+2,36+28+10+8+7+3,36+28+10+8+7+4,36+28+10+8+7+5,36+28+10+8+7+6,36+28+10+9+7+1,36+28+10+9+7+2,36+28+10+9+7+3,36+28+10+9+7+4,36+28+10+9+7+5,36+28+10+9+7+6,36+28+11+10+1,36+28+11+10+2,36+28+11+10+3,36+28+11+10+4,36+28+11+10+5,36+28+11+10+6,36+28+11+10+7+1,36+28+11+10+7+2,36+28+11+10+7+3,36+28+11+10+7+4,36+28+11+10+7+5,36+28+11+10+7+6,36+28+11+10+8+7+1,36+28+11+10+8+7+2,36+28+11+10+8+7+3,36+28+11+10+8+7+4,36+28+11+10+8+7+5,36+28+11+10+8+7+6,36+28+11+10+9+7+1,36+28+11+10+9+7+2,36+28+11+10+9+7+3,36+28+11+10+9+7+4,36+28+11+10+9+7+5,36+28+11+10+9+7+6,36+28+12+10+1,36+28+12+10+2,36+28+12+10+3,36+28+12+10+4,36+28+12+10+5,36+28+12+10+6,36+28+12+10+7+1,36+28+12+10+7+2,36+28+12+10+7+3, 36+28+12+10+7+4,36+28+12+10+7+5,36+28+12+10+7+6,36+28+12+10+8+7+1,36+28+12+10+8+7+2,36+28+12+10+8+7+3,36+28+12+10+8+7+4,36+28+12+10+8+7+5,36+28+12+10+8+7+6,36+28+12+10+9+7+1,36+28+12+10+9+7+2,36+28+12+10+9+7+3,36+28+12+10+9+7+4,36+28+12+10+9+7+5,36+28+12+10+9+7+6,36+28+13+10+1,36+28+13+10+2,36+28+13+10+3,36+28+13+10+4,36+28+13+10+5,36+28+13+10+6,36+28+13+10+7+1,36+28+13+10+7+2,36+28+13+10+7+3,36+28+13+10+7+4,36+28+13+10+7+5,36+28+13+10+7+6,36+28+13+10+8+7+1,36+28+13+10+8+7+2,36+28+13+10+8+7+3,36+28+13+10+8+7+4,36+28+13+10+8+7+5,36+28+13+10+8+7+6,36+28+13+10+9+7+1,36+28+13+10+9+7+2,36+28+13+10+9+7+3,36+28+13+10+9+7+4,36+28+13+10+9+7+5,36+28+13+10+9+7+6,36+28+14+1,36+28+14+2,36+28+14+3,36+28+14+4,36+28+14+5,36+28+14+6,36+28+14+7+1,36+28+14+7+2,36+28+14+7+3,36+28+14+7+4,36+28+14+7+5,36+28+14+7+6,36+28+14+8+7+1,36+28+14+8+7+2,36+28+14+8+7+3,36+28+14+8+7+4,36+28+14+8+7+5,36+28+14+8+7+6,36+28+14+9+7+1,36+28+14+9+7+2,36+28+14+9+7+3,36+28+14+9+7+4,36+28+14+9+7+5,36+28+14+9+7+6,36+28+14+10+1,36+28+14+10+2,36+28+14+10+3,36+28+14+10+4,36+28+14+10+5,36+28+14+10+6,36+28+14+10+7+1,36+28+14+10+7+2,36+28+14+10+7+3,36+28+14+10+7+4,36+28+14+10+7+5,36+28+14+10+7+6,36+28+14+10+8+7+1,36+28+14+10+8+7+2,36+28+14+10+8+7+3,36+28+14+10+8+7+4,36+28+14+10+8+7+5,36+28+14+10+8+7+6,36+28+14+10+9+7+1,36+28+14+10+9+7+2,36+28+14+10+9+7+3,36+28+14+10+9+7+4,36+28+14+10+9+7+5,36+28+14+10+9+7+6,36+28+14+11+10+1,36+28+14+11+10+2,36+28+14+11+10+3,36+28+14+11+10+4,36+28+14+11+10+5,36+28+14+11+10+6,36+28+14+11+10+7+1,36+28+14+11+10+7+2,36+28+14+11+10+7+3,36+28+14+11+10+7+4,36+28+14+11+10+7+5,36+28+14+11+10+7+6,36+28+14+11+10+8+7+1,36+28+14+11+10+8+7+2,36+28+14+11+10+8+7+3,36+28+14+11+10+8+7+4,36+28+14+11+10+8+7+5,36+28+14+11+10+8+7+6,36+28+14+11+10+9+7+1,36+28+14+11+10+9+7+2,36+28+14+11+10+9+7+3,36+28+14+11+10+9+7+4,36+28+14+11+10+9+7+5,36+28+14+11+10+9+7+6,36+28+14+12+10+1,36+28+14+12+10+2,36+28+14+12+10+3,36+28+14+12+10+4,36+28+14+12+10+5,36+28+14+12+10+6,36+28+14+12+10+7+1,36+28+14+12+10+7+2,36+28+14+12+10+7+3,36+28+14+12+10+7+4,36+28+14+12+10+7+5,36+28+14+12+10+7+6,36+28+14+12+10+8+7+1,36+28+14+12+10+8+7+2,36+28+14+12+10+8+7+3,36+28+14+12+10+8+7+4,36+28+14+12+10+8+7+5,36+28+14+12+10+8+7+6,36+28+14+12+10+9+7+1,36+28+14+12+10+9+7+2,36+28+14+12+10+9+7+3,36+28+14+12+10+9+7+4,36+28+14+12+10+9+7+5,36+28+14+12+10+9+7+6,36+28+14+13+10+1,36+28+14+13+10+2,36+28+14+13+10+3,36+28+14+13+10+4,36+28+14+13+10+5,36+28+14+13+10+6,36+28+14+13+10+7+1,36+28+14+13+10+7+2,36+28+14+13+10+7+3,36+28+14+13+10+7+4,36+28+14+13+10+7+5,36+28+14+13+10+7+6,36+28+14+13+10+8+7+1,36+28+14+13+10+8+7+2,36+28+14+13+10+8+7+3,36+28+14+13+10+8+7+4,36+28+14+13+10+8+7+5,36+28+14+13+10+8+7+6,36+28+14+13+10+9+7+1,36+28+14+13+10+9+7+2,36+28+14+13+10+9+7+3,36+28+14+13+10+9+7+4,36+28+14+13+10+9+7+5,36+28+14+13+10+9+7+6,36+28+15+1,36+28+15+2,36+28+15+3,36+28+15+4,36+28+15+5,36+28+15+6,36+28+15+7+1,36+28+15+7+2,36+28+15+7+3,36+28+15+7+4,36+28+15+7+5,36+28+15+7+6,36+28+15+8+7+1,36+28+15+8+7+2,36+28+15+8+7+3,36+28+15+8+7+4,36+28+15+8+7+5,36+28+15+8+7+6,36+28+15+9+7+1,36+28+15+9+7+2,36+28+15+9+7+3, 36+28+15+9+7+4,36+28+15+9+7+5,36+28+15+9+7+6,36+28+15+10+1,36+28+15+10+2,36+28+15+10+3,36+28+15+10+4,36+28+15+10+5,36+28+15+10+6,36+28+15+10+7+1,36+28+15+10+7+2,36+28+15+10+7+3,36+28+15+10+7+4,36+28+15+10+7+5,36+28+15+10+7+6,36+28+15+10+8+7+1,36+28+15+10+8+7+2,36+28+15+10+8+7+3,36+28+15+10+8+7+4,36+28+15+10+8+7+5,36+28+15+10+8+7+6,36+28+15+10+9+7+1,36+28+15+10+9+7+2,36+28+15+10+9+7+3,36+28+15+10+9+7+4,36+28+15+10+9+7+5,36+28+15+10+9+7+6,36+28+15+11+10+1,36+28+15+11+10+2,36+28+15+11+10+3,36+28+15+11+10+4,36+28+15+11+10+5,36+28+15+11+10+6,36+28+15+11+10+7+1,36+28+15+11+10+7+2,36+28+15+11+10+7+3,36+28+15+11+10+7+4,36+28+15+11+10+7+5,36+28+15+11+10+7+6,36+28+15+11+10+8+7+1,36+28+15+11+10+8+7+2,36+28+15+11+10+8+7+3,36+28+15+11+10+8+7+4,36+28+15+11+10+8+7+5,36+28+15+11+10+8+7+6,36+28+15+11+10+9+7+1,36+28+15+11+10+9+7+2,36+28+15+11+10+9+7+3,36+28+15+11+10+9+7+4,36+28+15+11+10+9+7+5,36+28+15+11+10+9+7+6,36+28+15+12+10+1,36+28+15+12+10+2,36+28+15+12+10+3,36+28+15+12+10+4,36+28+15+12+10+5,36+28+15+12+10+6,36+28+15+12+10+7+1,36+28+15+12+10+7+2,36+28+15+12+10+7+3,36+28+15+12+10+7+4,36+28+15+12+10+7+5,36+28+15+12+10+7+6,36+28+15+12+10+8+7+1,36+28+15+12+10+8+7+2,36+28+15+12+10+8+7+3,36+28+15+12+10+8+7+4,36+28+15+12+10+8+7+5,36+28+15+12+10+8+7+6,36+28+15+12+10+9+7+1,36+28+15+12+10+9+7+2,36+28+15+12+10+9+7+3,36+28+15+12+10+9+7+4,36+28+15+12+10+9+7+5,36+28+15+12+10+9+7+6,36+28+15+13+10+1,36+28+15+13+10+2,36+28+15+13+10+3,36+28+15+13+10+4,36+28+15+13+10+5,36+28+15+13+10+6,36+28+15+13+10+7+1,36+28+15+13+10+7+2,36+28+15+13+10+7+3,36+28+15+13+10+7+4,36+28+15+13+10+7+5,36+28+15+13+10+7+6,36+28+15+13+10+8+7+1,36+28+15+13+10+8+7+2,36+28+15+13+10+8+7+3,36+28+15+13+10+8+7+4,36+28+15+13+10+8+7+5,36+28+15+13+10+8+7+6,36+28+15+13+10+9+7+1,36+28+15+13+10+9+7+2,36+28+15+13+10+9+7+3,36+28+15+13+10+9+7+4,36+28+15+13+10+9+7+5,36+28+15+13+10+9+7+6,36+28+15+14+1,36+28+15+14+2,36+28+15+14+,36+28+15+14+4,36+28+15+14+5,36+28+15+14+6,36+28+15+14+7+1,36+28+15+14+7+2,36+28+15+14+7+3,36+28+15+14+7+4,36+28+15+14+7+5,36+28+15+14+7+6,36+28+15+14+8+7+1,36+28+15+14+8+7+2,36+28+15+14+8+7+3,36+28+15+14+8+7+4,36+28+15+14+8+7+5,36+28+15+14+8+7+6,36+28+15+14+9+7+1,36+28+15+14+9+7+2,36+28+15+14+9+7+3,36+28+15+14+9+7+4,36+28+15+14+9+7+5,36+28+15+14+9+7+6,36+28+15+14+10+1,36+28+15+14+10+2,36+28+15+14+10+3,36+28+15+14+10+4,36+28+15+14+10+5,36+28+15+14+10+6,36+28+15+14+10+7+1,36+28+15+14+10+7+2,36+28+15+14+10+7+3,36+28+15+14+10+7+4,36+28+15+14+10+7+5,36+28+15+14+10+7+6,36+28+15+14+10+8+7+1,36+28+15+14+10+8+7+2,36+28+15+14+10+8+7+3,36+28+15+14+10+8+7+4,36+28+15+14+10+8+7+5,36+28+15+14+10+8+7+6,36+28+15+14+10+9+7+1,36+28+15+14+10+9+7+2,36+28+15+14+10+9+7+3,36+28+15+14+10+9+7+4,36+28+15+14+10+9+7+5,36+28+15+14+10+9+7+6,36+28+15+14+11+10+1,36+28+15+14+11+10+2,36+28+15+14+11+10+3,36+28+15+14+11+10+4,36+28+15+14+11+10+5,36+28+15+14+11+10+6,36+28+15+14+11+10+7+1,36+28+15+14+11+10+7+2,36+28+15+14+11+10+7+3,36+28+15+14+11+10+7+4,36+28+15+14+11+10+7+5,36+28+15+14+11+10+7+6,36+28+15+14+11+10+8+7+1,36+28+15+14+11+10+8+7+2,36+28+15+14+11+10+8+7+3,36+28+15+14+11+10+8+7+4,36+28+15+14+11+10+8+7+5,36+28+15+14+11+10+8+7+6, 36+28+15+14+11+10+9+7+1,36+28+15+14+11+10+9+7+2,36+28+15+14+11+10+9+7+3,36+28+15+14+11+10+9+7+4,36+28+15+14+11+10+9+7+5,36+28+15+14+11+10+9+7+6,36+28+15+14+12+10+1,36+28+15+14+12+10+2,36+28+15+14+12+10+3,36+28+15+14+12+10+4,36+28+15+14+12+10+5,36+28+15+14+12+10+6,36+28+15+14+12+10+7+1,36+28+15+14+12+10+7+2,36+28+15+14+12+10+7+3,36+28+15+14+12+10+7+4,36+28+15+14+12+10+7+5,36+28+15+14+12+10+7+6,36+28+15+14+12+10+8+7+1,36+28+15+14+12+10+8+7+2,36+28+15+14+12+10+8+7+3,36+28+15+14+12+10+8+7+4,36+28+15+14+12+10+8+7+5,36+28+15+14+12+10+8+7+6,36+28+15+14+12+10+9+7+1,36+28+15+14+12+10+9+7+2,36+28+15+14+12+10+9+7+3,36+28+15+14+12+10+9+7+4,36+28+15+14+12+10+9+7+5,36+28+15+14+12+10+9+7+6,36+28+15+14+13+10+1,36+28+15+14+13+10+2,36+28+15+14+13+10+3,36+28+15+14+13+10+4,36+28+15+14+13+10+5,36+28+15+14+13+10+6,36+28+15+14+13+10+7+1,36+28+15+14+13+10+7+2,36+28+15+14+13+10+7+3,36+28+15+14+13+10+7+4,36+28+15+14+13+10+7+5,36+28+15+14+13+10+7+6,36+28+15+14+13+10+8+7+1,36+28+15+14+13+10+8+7+2,36+28+15+14+13+10+8+7+3,36+28+15+14+13+10+8+7+4,36+28+15+14+13+10+8+7+5,36+28+15+14+13+10+8+7+6,36+28+15+14+13+10+9+7+1,36+28+15+14+13+10+9+7+2,36+28+15+14+13+10+9+7+3,36+28+15+14+13+10+9+7+4,36+28+15+14+13+10+9+7+5,36+28+15+14+13+10+9+7+6,36+28+16+1,36+28+16+2,36+28+16+3,36+28+16+4,36+28+16+5,36+28+16+6,36+28+16+7+1,36+28+16+7+2,36+28+16+7+3,36+28+16+7+4,36+28+16+7+5,36+28+16+7+6,36+28+16+8+7+1,36+28+16+8+7+2,36+28+16+8+7+3,36+28+16+8+7+4,36+28+16+8+7+5,36+28+16+8+7+6,36+28+16+9+7+1,36+28+16+9+7+2,36+28+16+9+7+3,36+28+16+9+7+4,36+28+16+9+7+5,36+28+16+9+7+6,36+28+16+10+1,36+28+16+10+2,36+28+16+10+3,36+28+16+10+4,36+28+16+10+5,36+28+16+10+6,36+28+16+10+7+1,36+28+16+10+7+2,36+28+16+10+7+3,36+28+16+10+7+4,36+28+16+10+7+5,36+28+16+10+7+6,36+28+16+10+8+7+1,36+28+16+10+8+7+2,36+28+16+10+8+7+3,36+28+16+10+8+7+4,36+28+16+10+8+7+5,36+28+16+10+8+7+6,36+28+16+10+9+7+1,36+28+16+10+9+7+2,36+28+16+10+9+7+3,36+28+16+10+9+7+4,36+28+16+10+9+7+5,36+28+16+10+9+7+6,36+28+16+11+10+1,36+28+16+11+10+2,36+28+16+11+10+3,36+28+16+11+10+4,36+28+16+11+10+5,36+28+16+11+10+6,36+28+16+11+10+7+1,36+28+16+11+10+7+2,36+28+16+11+10+7+3,36+28+16+11+10+7+4,36+28+16+11+10+7+5,36+28+16+11+10+7+6,36+28+16+11+10+8+7+1,36+28+16+11+10+8+7+2,36+28+16+11+10+8+7+3,36+28+16+11+10+8+7+4,36+28+16+11+10+8+7+5,36+28+16+11+10+8+7+6,36+28+16+11+10+9+7+1,36+28+16+11+10+9+7+2,36+28+16+11+10+9+7+3,36+28+16+11+10+9+7+4,36+28+16+11+10+9+7+5,36+28+16+11+10+9+7+6,36+28+16+12+10+1,36+28+16+12+10+2,36+28+16+12+10+3,36+28+16+12+10+4,36+28+16+12+10+5,36+28+16+12+10+6,36+28+16+12+10+7+1,36+28+16+12+10+7+2,36+28+16+12+10+7+3,36+28+16+12+10+7+4,36+28+16+12+10+7+5,36+28+16+12+10+7+6,36+28+16+12+10+8+7+1,36+28+16+12+10+8+7+2,36+28+16+12+10+8+7+3,36+28+16+12+10+8+7+4,36+28+16+12+10+8+7+5,36+28+16+12+10+8+7+6,36+28+16+12+10+9+7+1,36+28+16+12+10+9+7+2,36+28+16+12+10+9+7+3,36+28+16+12+10+9+7+4,36+28+16+12+10+9+7+5,36+28+16+12+10+9+7+6,36+28+16+13+10+1,36+28+16+13+10+2,36+28+16+13+10+3,36+28+16+13+10+4,36+28+16+13+10+5,36+28+16+13+10+6,36+28+16+13+10+7+1, 36+28+16+13+10+7+2,36+28+16+13+10+7+3,36+28+16+13+10+7+4,36+28+16+13+10+7+5,36+28+16+13+10+7+6,36+28+16+13+10+8+7+1,36+28+16+13+10+8+7+2,36+28+16+13+10+8+7+3,36+28+16+13+10+8+7+4,36+28+16+13+10+8+7+5,36+28+16+13+10+8+7+6,36+28+16+13+10+9+7+1,36+28+16+13+10+9+7+2,36+28+16+13+10+9+7+3,36+28+16+13+10+9+7+4,36+28+16+13+10+9+7+5,36+28+16+13+10+9+7+6,36+28+16+14+1,36+28+16+14+2,36+28+16+14+3,36+28+16+14+4,36+28+16+14+5,36+28+16+14+6,36+28+16+14+7+1,36+28+16+14+7+2,36+28+16+14+7+3,36+28+16+14+7+4,36+28+16+14+7+5,36+28+16+14+7+6,36+28+16+14+8+7+1,36+28+16+14+8+7+2,36+28+16+14+8+7+3,36+28+16+14+8+7+4,36+28+16+14+8+7+5,36+28+16+14+8+7+6,36+28+16+14+9+7+1,36+28+16+14+9+7+2,36+28+16+14+9+7+3,36+28+16+14+9+7+4,36+28+16+14+9+7+5,36+28+16+14+9+7+6,36+28+16+14+10+1,36+28+16+14+10+2,36+28+16+14+10+3,36+28+16+14+10+4,36+28+16+14+10+5,36+28+16+14+10+6,36+28+16+14+10+7+1,36+28+16+14+10+7+2,36+28+16+14+10+7+3,36+28+16+14+10+7+4,36+28+16+14+10+7+5,36+28+16+14+10+7+6,36+28+16+14+10+8+7+1,36+28+16+14+10+8+7+2,36+28+16+14+10+8+7+3,36+28+16+14+10+8+7+4,36+28+16+14+10+8+7+5,36+28+16+14+10+8+7+6,36+28+16+14+10+9+7+1,36+28+16+14+10+9+7+2,36+28+16+14+10+9+7+3,36+28+16+14+10+9+7+4,36+28+16+14+10+9+7+5,36+28+16+14+10+9+7+6,36+28+16+14+11+10+1,36+28+16+14+11+10+2,36+28+16+14+11+10+3,36+28+16+14+11+10+4,36+28+16+14+11+10+5,36+28+16+14+11+10+6,36+28+16+14+11+10+7+1,36+28+16+14+11+10+7+2,36+28+16+14+11+10+7+3,36+28+16+14+11+10+7+4,36+28+16+14+11+10+7+5,36+28+16+14+11+10+7+6,36+28+16+14+11+10+8+7+1,36+28+16+14+11+10+8+7+2,36+28+16+14+11+10+8+7+3,36+28+16+14+11+10+8+7+4,36+28+16+14+11+10+8+7+5,36+28+16+14+11+10+8+7+6,36+28+16+14+11+10+9+7+1,36+28+16+14+11+10+9+7+2,36+28+16+14+11+10+9+7+3,36+28+16+14+11+10+9+7+4,36+28+16+14+11+10+9+7+5,36+28+16+14+11+10+9+7+6,36+28+16+14+12+10+1,36+28+16+14+12+10+2,36+28+16+14+12+10+3,36+28+16+14+12+10+4,36+28+16+14+12+10+5,36+28+16+14+12+10+6,36+28+16+14+12+10+7+1,36+28+16+14+12+10+7+2,36+28+16+14+12+10+7+3,36+28+16+14+12+10+7+4,36+28+16+14+12+10+7+5,36+28+16+14+12+10+7+6,36+28+16+14+12+10+8+7+1,36+28+16+14+12+10+8+7+2,36+28+16+14+12+10+8+7+3,36+28+16+14+12+10+8+7+4,36+28+16+14+12+10+8+7+5,36+28+16+14+12+10+8+7+6,36+28+16+14+12+10+9+7+1,36+28+16+14+12+10+9+7+2,36+28+16+14+12+10+9+7+3,36+28+16+14+12+10+9+7+4,36+28+16+14+12+10+9+7+5,36+28+16+14+12+10+9+7+6,36+28+16+14+13+10+1,36+28+16+14+13+10+2,36+28+16+14+13+10+3,36+28+16+14+13+10+4,36+28+16+14+13+10+5,36+28+16+14+13+10+6,36+28+16+14+13+10+7+1,36+28+16+14+13+10+7+2,36+28+16+14+13+10+7+3,36+28+16+14+13+10+7+4,36+28+16+14+13+10+7+5,36+28+16+14+13+10+7+6,36+28+16+14+13+10+8+7+1,36+28+16+14+13+10+8+7+2,36+28+16+14+13+10+8+7+3,36+28+16+14+13+10+8+7+4,36+28+16+14+13+10+8+7+5,36+28+16+14+13+10+8+7+6,36+28+16+14+13+10+9+7+1,36+28+16+14+13+10+9+7+2,36+28+16+14+13+10+9+7+3,36+28+16+14+13+10+9+7+4,36+28+16+14+13+10+9+7+5,36+28+16+14+13+10+9+7+6,36+28+17+1,36+28+17+2,36+28+17+3,36+28+18+17+1,36+28+18+17+2,36+28+18+17+3,36+28+19+4,36+28+19+5,36+28+19+6,36+28+20+1,36+28+20+2,36+28+20+3,36+28+21+20+1,36+28+21+20+2,36+28+21+20+3,36+28+22+20+1,36+28+22+20+2,36+28+22+20+3,36+28+23+20+1,36+28+23+20+2,36+28+23+20+3,36+28+24+4,36+28+24+5,36+28+24+6,36+28+25+4,36+28+25+5,36+28+25+6,36+28+26+4,36+28+26+5,36+28+26+6,36+29+1,36+29+2,36+29+3,36+30,36+31,36+32及136+33。
在以上列表中，數字係指在上文中提供之實施例之編號，而「+」係指來自另一實施例之依賴性。不同個別化實施例藉由逗號隔開。換言之，例如，「4+3+1」係指依賴於實施例3)且依賴於實施例1)之實施例4)，即實施例「4+3+1」對應於進一步受實施例3)及4)之特徵限制之實施例1)。類似地，「28+18+17+1」係指依賴於(經必要修正)實施例17)及18)且依賴於實施例1)之實施例28)，即實施例「28+18+17+1」對應於進一步受實施例28)之特徵限制且進一步受實施例17)及18)之特徵限制之實施例1)。
此外，本發明針對式I化合物(針對該等化合物本身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)所述之任何特性皆適用於(經必要修正)式IE1、式IE2、式IP、式IPE1、式IPE2、式I2、式I3及式I3'化合物。
式I化合物可根據本發明使用下文所述程序來製備。
式I化合物之製備 一般製備方法： 式I化合物之製備：
式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
下文章節a)及b)闡述製備式I化合物之一般方法。若無另外說明，通用基團R1a、R1b、R2、R3、R4、A、B、Q、U及Y及整數m與n係如針對式I所定義。在下文中通篇反覆 使用之一般合成方法參照且闡述於上文標題為「一般反應技術」之章節中。所用其他縮寫定義於實驗章節中。在一些情況下，通用基團B可能與下文程序及方案中闡釋之裝配不相容，且因此將需要使用保護基團。保護基團之使用為業內所熟知(例如，參見「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
式I化合物可藉由以下方法a)或b)來獲得：
a)在諸如TEA或DIPEA等有機鹼存在下使式II化合物 其中A、B、Y、Q、m及n具有與式I中相同之含義，與式III化合物反應 其中R1a及R1b具有與式I中相同之含義，或R1a代表基團COORa，其中Ra代表烷基、苄基、烯丙基或基團B(OAc)2，R1b代表H且X代表鹵素(例如Br、Cl或I)。在Ra 代表烷基、苄基或烯丙基之情形中，基團Ra可藉由分別用諸如NaOH等有機鹼處理、經諸如Pd/C等貴金屬觸媒氫化或藉由在亞磷酸三乙酯及2-甲基己酸鈉存在下用Pd(OAc)2處理來移除。在Ra代表B(OAc)2之特定情形中，在反應後用諸如HCl等無機酸水溶液處理，之後進行純化。
b)使用一般反應技術1在諸如TEA或DIPEA等有機鹼存在下使式IV化合物 其中m及n中之每一者代表2，與式V化合物 其中Z代表鹵素(例如碘)或磺酸根(例如MsO、TsO或TfO)。用於製備式I化合物之中間體之製備：
式II及V化合物：
式V化合物可如文獻程序(WO 2008/126034或WO 2010/041194)中所述或以類似方式來製備。
式II化合物可根據WO 2008/126034(m=n=1)或藉由下文 方案1及2中所述一般途徑中之一者來製備。
在方案1中，Z代表碘或磺酸根(例如OMs或OTs)且PG1代表胺保護基團(例如Cbz或Boc)。
可使用一般反應技術1在諸如TEA等鹼存在下使式V化合物(方案1)與式I-1之胺(市售)反應，之後使用一般反應技術2移除胺保護基團。或者，可使用一般反應技術3或4及5將式V化合物轉化為式I-2之相應胺，且使用一般反應技術6與式I-3之酮(市售)反應，之後使用一般反應技術2移除胺保護基團。
在方案2中，Xa代表鹵素(例如氯或溴)，PG1代表胺保護基團(例如Alloc或Boc)，且m、n、A、B、Y及Q具有與式I中相同之含義。
式II化合物可藉由使式II-1化合物與式II-2化合物反應來獲得(闡述於WO 2010/041194中)。在Y=N時，此反應可在NaH存在下進行；在Y=CH時，其可在針對金屬催化之2-唑烷酮或醯胺之N-芳基化所述之條件下進行，具體而言藉由使用CuI及1,1,1-叁(羥基甲基)乙烷在Cs2CO3存在下進行(Chen等人，Org.Lett.(2006),8,5609)，或使用Pd(OAc)2及DPEphos在K3PO4存在下進行。
在Y=N且Q=O之特定情形中，式II化合物可另外如下文方案3中所述來製備。
在方案3中，Xa代表鹵素(例如氯或溴)，PG1代表胺保護基團(例如Alloc或Boc)且m、n、A及B具有與式I中相同之含義。
可在鹼(例如K2CO3、Pd(OAc)2及DPEphos)存在下使式II-1之唑烷酮(方案3)與式III-1之硝基吡啶衍生物(如WO 2007/118130中所述來製備)反應。可用氯化銨及鐵粉處理所得式III-2之唑烷酮，之後使用一般反應技術2移除氮保護基團，從而獲得式II化合物(其中Y=N且Q=O)。
式III化合物：
式III化合物(其中R1a代表羧基且R1b代表H)係自市場購得或可藉由在濃HCl水溶液存在下水解其相應已知烷基酯(例如III，其中U=N，R2=環丙基且R3=H：EP 607825)來製備。式III化合物(其中R1a及R1b中之每一者代表H)可藉由相應式III化合物(其中R1a代表羧基)在熱條件(介於150℃與 250℃之間)下去羧來製備。式III化合物(其中R1a及R1b一起代表基團*-C(O)-NH-S-#或基團*-C(OH)=N-S-#，其中「*」代表R1a之附接點且「#」代表R1b之附接點)可根據J.Heterocycl.Chem.(1990),27(5),1191-1195或以類似方式來製備。
式IV化合物：
式IV化合物係自市場購得或可如EP 235762、DE 2362553、DE 2840910、EP 241206或Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1988),36(3),1223-8中所述來製備。
式II-1化合物：
式II-1化合物可如下文方案4中所述來製備。
在方案4中，PG1代表胺保護基團(例如Alloc或Boc)且m、n、A及B具有與式I中相同之含義。
可在MgSO4存在下使式IV-1或IV-3之市售哌啶衍生物(方案4)與式IV-2之市售環氧化物反應。可使所得式IV-4之胺 基醇衍生物與K2CO3反應，從而獲得式II-1之唑烷酮衍生物。
一般反應技術： 一般反應技術1(用甲磺酸酯或碘化物將胺烷基化)：
在介於0℃與+80℃之間，在諸如K2CO3等無機鹼或諸如TEA或DIPEA等有機鹼存在下，在諸如THF、DMF或DMSO等溶劑中使胺衍生物與所需碘化物衍生物或活化為磺酸酯(OMs、ONf、ONs、OBs、OTf、OTs)之醇衍生物反應。其他細節可參見Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock,Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999)Section Amines，第779頁。
一般反應技術2(移除胺基保護基團)：
Cbz保護基團係藉由經貴金屬觸媒(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)氫解來移除。Boc基團係在酸性條件下(例如，存於諸如MeOH或二噁烷等有機溶劑中之HCl，或純淨TFA或稀釋於諸如DCM等溶劑中之TFA)移除。在介於0℃與50℃之間，在諸如THF等溶劑中，在四(三苯基膦)鈀(0)存在下，在烯丙基正離子清除劑(例如嗎啉、雙甲酮(dimedone)或三丁基氫化錫)存在下移除Alloc基團。移除胺保護基團之其他一般方法已闡述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),494-653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版商：John Wiley and Sons公司，New York,N.Y.)中。
一般反應技術3(疊氮化物之形成)：
在介於20℃與100℃之間，在諸如DIPEA或TEA等有機鹼或諸如Na2CO3等無機鹼存在下，在諸如DMSO或DMF等溶劑中，使活化醇(活化為磺酸酯或碘化物衍生物)與疊氮化鈉反應。或者，亦可藉由在Mitsunobu條件下，在介於-20℃與+60℃之間，在PPh3及DEAD或DIAD存在下，在諸如THF、DMF、DCM或DME等溶劑中活化醇來獲得疊氮化物，如Synthesis(1981),1-28中所綜述。或者，在介於-20℃與+60℃之間，在諸如TEA或DBU等鹼存在下，在諸如THF等溶劑中，使醇與DPPA直接反應，如J.Org.Chem.(1993),58,5886-5888中所述。
一般反應技術4(酞醯亞胺之形成)：
在介於20℃與100℃之間，在諸如DMSO或DMF等溶劑中使活化醇(活化為磺酸酯或碘化物衍生物)與酞醯亞胺鉀反應。
一般反應技術5(胺之形成)：
經貴金屬觸媒(例如Pd/C)在諸如MeOH或EA等溶劑中氫化疊氮化物。倘若分子含有不飽和雙鍵或三鍵，則可在水存在下使用PPh3進行還原，如J.Med.Chem.(1993),36,2558-68中所述。此外，在介於50℃與120℃之間，在諸如MeOH或EtOH等溶劑中用肼衍生物(例如水合肼、甲基肼)或胺(例如N 1 ,N 1 -二甲基丙基-1,3-二胺)處理酞醯亞胺衍生物。其他一般方法已闡述於Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),564-566；T.W.Greene,P.G.M. Wuts(出版商：John Wiley and Sons公司，New York)中。
一般反應技術6(還原胺化)：
胺與醛或酮之間之反應係在容許經由物理或化學方式(例如，蒸餾溶劑-水共沸物或存在乾燥劑(例如分子篩、MgSO4或Na2SO4))移除所形成水之溶劑系統中進行。該溶劑通常為甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或諸如DCE/MeOH等溶劑混合物。可藉由痕量酸(通常為AcOH)來催化反應。中間體亞胺係用適宜還原劑(例如，NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或經由經貴金屬觸媒(例如Pd/C)氫化來還原。反應係在介於-10℃與110℃之間、較佳介於0℃與60℃之間實施。反應亦可以一鍋式方法來實施。其亦可在甲吡啶-硼烷複合物存在下在質子溶劑(例如MeOH或水)中進行(Tetrahedron(2004),60,7899-7906)。
本發明之特定實施例闡述於以下實例中，該等實例用於更詳細地闡釋本發明而非以任何方式限制本發明之範圍。
實例 縮寫(此處及上文說明中所用)：
所有溫度皆表示為℃。所有溫度皆表示為℃。除非另外 指明，否則反應係在rt下進行。
分析型TLC表徵係使用0.2 mm板來實施：Merck，矽膠60 F254。溶析係使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物來實施。檢測係使用UV或使用隨後加熱之KMnO4(3 g)、K2CO3(20 g)、5% NaOH(3 mL)及H2O(300 mL)之溶液來進行。
CC係使用Brunschwig 60A矽膠(0.032-0.63 mm)來實施；溶析係使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物來實施。在化合物含有酸官能基之情形中，將1% AcOH添加至溶析劑中。
藉由1H-NMR(300 MHz)(Varian Oxford)或藉由1H-NMR(400 MHz)(Bruker Advance 400)來表徵化合物。化學位移δ係相對於所用溶劑以ppm來表示；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br.=寬峰，耦合常數係以Hz來表示。或者，化合物係藉由以下來表徵：LC-MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元幫浦以及DAD及ELSD；或Agilent四極MS 6140，具有Agilent 1200二元幫浦、DAD及ELSD)；TLC(TLC板，來自Merck，矽膠60 F254)；或熔點。藉由在矽膠60A上層析來純化化合物。用於CC之NH4OH係25% aq.。
LC-MS數據已使用以下三種各別方法來實施：
方法1(MS1)：
●幫浦：Waters Acquity二元幫浦，溶劑管理器；MS： Waters SQ檢測器；DAD：Acquity UPLC PDA檢測器；ELSD：Acquity UPLC ELSD。
●管柱：Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1×50 mm，來自Waters，在Acquity UPLC管柱管理器中在60℃下恒溫。
●溶析劑：A：H2O+0.05%甲酸；B：MeCN+0.045%甲酸。梯度：經3.0 min自2% B→98%。流速：0.6 mL/min。
●檢測：UV 214 nm，ELSD及MS；滯留時間tR係以min來表示。
方法2(MS2)：
●Thermo MSQ Plus，具有Dionex GHP 3200二元幫浦、DAD及ELSD。
●溶析劑：A：H2O+0.04% TFA；B：MeCN；梯度：經3.0 min自2% B→98%。流速：0.6 mL/min
●管柱：ZorbaxSB-Aq，3.7 μm，4.6×50 mm/USXA001358
方法3(MS3)：
●與MS2相同的方法，但
●管柱：Waters Atlantis T3，5 μm，4.6×30 mm/01273031412503。
針對所測試每一化合物之相應[M+H+]峰給出之小數位數取決於實際上使用之LC-MS裝置之精確度。
HPLC係在固定相上實施，例如快速分離Zorbax SB C18(1.8 μm)管柱或快速分離Zorbax Eclipse Plus C18(1.8 μm)管柱。典型HPLC條件係溶析劑A(水：MeCN 95：5，含有 0.1%甲酸，在5 mmol/L甲酸銨存在或不存在下)及溶析劑B(MeCN：水95：5，含有0.1%甲酸，在5 mmol/L甲酸銨存在或不存在下)之梯度，流速為0.8至5 mL/min。
實例1：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸：
將1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-7-(1-哌基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(市售；331 mg)、6-((S)-5-碘甲基-2-氧代唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮(根據WO 2008/126034製備；395 mg)及DIPEA(0.5 ml)存於DMSO(6 ml)中之混合物在80℃下加熱24 h。使反應混合物達到rt，傾倒在0.1N HCl(50 ml)上並過濾。藉由CC(DCM/MeOH 19：1至9：1至4：1，之後DCM/MeOH 19：1+1%AcOH)純化所得固體，從而在減壓下濃縮且在MeOH/EA中攪拌後獲得灰棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H)；10.55(s,1H)；8.68(s,1H)；7.95-7.80(m,1H)；7.59-7.45(m,1H)；7.36-7.25(m,2H)；7.15-7.06(m,1H)；4.99-4.79(m,1H)；4.18-4.01(m,1H)；3.81-3.62(m,2H)；3.41(s,2H)；3.34-3.18(m,4H)；2.83-2.62(m,6H)；1.37-1.21(m,2H)；1.13-0.97(m,2H)。MS(ESI,m/z)：對於C29H28N5O6FS，594.4[M+H+]；tR=0.65 min(MS2)。
實例2：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
將7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(市售；141 mg)、6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并噻-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；167 mg)及TEA(0.15 ml)存於MeCN(4 ml)中之混合物在75℃下加熱2 h。使反應混合物達到rt，用水稀釋，過濾且用MeOH及EA洗滌固體，從而獲得灰棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.54(s,1H)；8.54(s,1H)；7.94(d,J=11.5 Hz,1H)；7.32-7.26(m,2H)；7.11(dd,J=2.3 Hz,J=8.6 Hz,1H)；4.79-4.62(m,1H)；4.59-4.36(m,2H)；4.17-3.92(m,3H)；3.89-3.70(m,2H)；3.70-3.56(m,1H)；3.41(s,2H)；2.95-2.75(m,3H)；1.21-0.98(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C27H25N6O6FS，582.2[M+H+]；tR=0.64 min(MS2)。
實例3：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸：
與實例1類似，自1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-7-(1-哌基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(市售；166 mg)及6-[(5R)-5-[[(甲基磺醯基)氧基]甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噻-3(4H)-酮(以類似於WO 2010/041194中所述其(S)鏡像異構物之方式製備；180 mg)開始，在CC(DCM/MeOH 9：1)及自EtOH結晶後獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),10.84(s,1H)；8.65 (s,1H)；7.89(d,J=13.3 Hz,1H)；7.81-7.74(m,1H)；7.70-7.64(m,1H),7.55(d,J=7.4 Hz,1H)；4.97-4.81(m,1H)；4.26-4.13(m,1H)；3.89-3.74(m,2H)；3.51(s,2H)；3.36-3.22(m,4H)；2.82-2.65(m,6H)；1.37-1.22(m,2H)；1.22-1.11(m,2H)。MS(ESI,m/z)：對於C28H27N6O6FS，595.18[M+H+]；tR=1.13 min(MS1)。
實例4：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 4.1. 4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-甲酸第三丁基酯：
將6-((S)-5-碘甲基-2-氧代唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮(根據WO 2008/126034製備；1.0 g)及Boc-哌(1.43 g)存於DMF(10 ml)中之溶液在rt下攪拌過夜且在60℃下攪拌2 h。使反應混合物達到rt，用水稀釋且用EA(2×)萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，從而在TBME中攪拌殘餘物後獲得無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ：8.15(s,1H)；7.41(d,J=2.3 Hz,1H)；7.29(d,J=8.5 Hz,1H)；6.95(dd,J=2.3 Hz,J=8.6 Hz,1H)；4.88-4.67(m,1H)；4.05(t,J=8.7 Hz,1H)；3.79(dd,J=7.0 Hz,J=8.8 Hz,1H)；3.47-3.36(m,4H)；3.41(s,2H)；2.80-2.67(m,2H)；2.64-2.43(m,4H)；1.46(s,9H)。MS(ESI,m/z)：449.1[M+H+]。
4.2. 6-((R)-2-氧代-5-哌 -1-基甲基- 唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻 -3-酮：
用三乙基矽烷(0.28 ml)及TFA(3.12 ml)處理中間體4.1(730 mg)存於DCM(10 ml)中之溶液。在rt下攪拌30 min後，在減壓下蒸發溶液且在DCM中吸收殘餘物並用稀NH4OH溶液洗滌。用DCM/MeOH(9：1)萃取水性層且經MgSO4乾燥經合併有機層，過濾並在減壓下蒸發，從而獲得無色發泡體。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.52(s,1H)；7.35-7.24(m,2H)；7.11(dd,J=2.2 Hz,J=8.6 Hz,1H)；4,88-4.72(m,1H)；4.05(t,J=8.8 Hz,1H)；3.68(dd,J=7.1 Hz,J=8.5 Hz,1H)；3.42(s,2H)；2.72-2.61(m,4H)；2.61-2.56(m,2H)；2.43-2.31(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C16H20N4O3S，349.0[M+H+]。
4.3. 1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自中間體4.2(174 mg)及7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(市售；141 mg)開始，獲得呈無色發泡體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),10.54(s,1H)；8.60(s,1H)；8.06(d,J=13.5 Hz,1H)；7.33(d,J=2.2 Hz,1H)；7.30(d,J=8,6 Hz,1H)；7.11(dd,J=2.3 Hz,J=8.7 Hz,1H)；4.95-4.78(m,1H)；4.14-4.02(m,1H)；3.92-3.80(m, 4H)；3.78-3.62(m,2H)；3.42(s,2H)；2.79-2.60(m,6H)；1.25-1.11(m,2H)；1.11-1.02(m,2H)。MS(ESI,m/z)：對於C28H27N6O6FS，595.18[M+H+]；tR=1.12 min(MS1)。
實例5：6-((R)-5-{[1-(8-環丙基-3-氟-5-氧代-5,8-二氫-[1,8]萘啶-2-基)-氮雜環丁-3-基胺基]-甲基}-2-氧代- 唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻 -3-酮： 5.1. 7-氯-1-環丙基-6-氟-1H-[1,8]萘啶-4-酮：
將7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(2.0 g)逐份添加至陶氏熱媒(Dowtherm)之沸騰溶液(50 ml，在250℃下加熱)中，且在此溫度下進一步攪拌1 h。使反應混合物達到rt並用1N NaOH(100 ml)稀釋且用EA萃取。棄去有機相。用3N HCl酸化水性相且用醚/EA萃取。過濾水性層且用醚/EA萃取濾液。用水及鹽水洗滌經合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，從而提供固體，將其在Hept/EA中攪拌並過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由CC(EA至EA/MeOH 9：1)純化，從而獲得灰棕色固體。
1H NMR(CDCl3)δ：8.36(d,J=7.5 Hz,1H)；7.73(d,J=8.0 Hz,1H)；6.25(d,J=8.0 Hz,1H)；3.62-3.51(m,1H)；1.33-1.20(m,2H)；1.03-0.93(m,2H)。MS(ESI,m/z)：對於C11H8N2OClF，239.16[M+H+]；tR=0.67 min(MS3)。
5.2. 6-((R)-5-{[1-(8-環丙基-3-氟-5-氧代-5,8-二氫-[1,8]萘啶-2-基)-氮雜環丁-3-基胺基]-甲基}-2-氧代- 唑烷-3-基)- 4H-苯并[1,4]噻 -3-酮：
與實例2類似，自中間體5.1(30 mg)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并噻-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；42 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.54(s,1H)；7.77(d,J=3.9 Hz,1H)；7.74(d,J=7.8 Hz,1H)；7.36-7.25(m,3H)；7.14-7.07(m,1H)；4.76-4.63(m,1H)；4.44-4.30(m,1H)；4.09-3.89(m,3H)；3.85-3.69(m,2H)；3.47-3.42(m,1H)；3.41(s,2H)；2.90-2.76(m,4H)；1.07-0.85(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C26H25N6O4FS，537.17[M+H+]；tR=0.95 min(MS1)。
實例6：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(70 mg)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；89 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H)；11.16(s,1H)；8.54(s,1H)；7.94(d,J=11.5 Hz,1H)；7.59(d,J=8.7 Hz,1H)；7.40(d,J=8.7 Hz,1H)；4.78-4.62(m,1H)；4.59(s,2H)；4.54-4.38(m,2H)；4.21-3.95(m,3H)；3.91-3.74(m, 2H)；3.71-3.56(m,1H)；2.91-2.81(m,2H)；1.21-0.99(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C26H24N7O7F，566.18[M+H+]；tR=1.00 min(MS1)。
實例7：1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸：
標題化合物係以與實例2類似之方式自含有硼酸(1：1)及含有乙酸(1：2)之1-環丙基-7-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸酐(101 mg；根據WO 2010/056633製備)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)-甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并噻-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；167 mg)開始來製備。在反應結束時，在減壓下濃縮反應混合物且在MeOH中吸收殘餘物，且用存於MeOH(3 ml)中之1N HCl處理15 min。用水(2 ml)稀釋反應混合物且過濾出固體。在減壓下濃縮有機相且藉由CC(DCM/MeOH 9：1，之後DCM/MeOH 9：1+1% AcOH)純化，從而在蒸發且將殘餘物與MeOH/TBME一起攪拌後獲得灰棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),10.56(s,1H)；8.59(s,1H)；7.99-7.83(m,1H)；7.33(d,J=2.3 Hz,1H)；7.29(d,J=8.6 Hz,1H)；7.10(dd,J=2.3 Hz,J=8.6 Hz,1H)；6.84-6.68(m,1H)；4.78-4.61(m,1H)；4.33-4.18(m,2H)；4.11-3.98(m,2H)；3.83-3.67(m,4H)；3.55(s,3H)；3.41(s,2H)；2.85(d,J=5.2 Hz,2H)；1.80(br.s,1H)；1.13-0.99(m,2H)；0.99-0.86(m,2H)。MS(ESI, m/z)：對於C29H29N5O7S，592.19[M+H+]；tR=1.01 min(MS1)。
實例8：1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸：
與實例2類似，自含有硼酸(1：1)及含有乙酸(1：2)之1-環丙基-7-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸酐(101 mg；根據WO 2010/056633製備)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環T基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；89 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),11.16(s,1H)；8.61(s,1H)；7.98-7.86(m,1H)；7.62-7.55(m,1H)；7.41(d,J=8.7 Hz,1H)；6.86-6.69(m,1H)；4.78-4.63(m,1H)；4.59(s,2H)；4.34-4.18(m,2H)；4.18-4.03(m,2H)；3.91-3.80(m,1H)；3.80-3.65(m,3H)；3.55(s,3H)；2.85(d,J=4.9 Hz,2H)；1.86(s,1H)；1.15-1.01(m,2H)；1.01-0.90(m,2H)。MS(ESI,m/z)：對於C28H28N6O8，577.21[M+H+]；tR=0.94 min(MS1)。
實例9：1-乙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自7-氯-1-乙基-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(根據US 3149104製備；63 mg)及6-[(5R)-5-[(3- 氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；89 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H)；11.22(s,1H)；8.93(s,1H),8.31(d,J=8.9 Hz,1H)；7.62-7.56(m,1H)；7.46-7.39(m,1H)；6.75(d,J=8.9 Hz,1H)；4.60(s,2H)；4.53-4.36(m,4H)；4.32-4.15(m,4H)；3.83(dd,J=6.9 Hz,J=10.5 Hz,1H)；3.48-3.24(m,4H)；1.38(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI,m/z)：對於C25H25N7O7，536.19[M+H+]；tR=0.92 min(MS1)。
實例10：1-環丙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 10.1. 7-氯-1-環丙基-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
將7-氯-1-環丙基-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙基酯(根據EP 607825製備；500 mg)存於6N HCl(6 ml)中之懸浮液在100℃下攪拌30 min。使反應混合物達到rt並藉由過濾收集所得晶體且依序用水及MeOH洗滌，從而獲得灰棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),8.81(s,1H)；8.70(d,J=8.4 Hz,1H)；7.78(d,J=8.4 Hz,1H)；3.85-3.74(m,1H)；1.27-1.07(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C12H9N2O3Cl，265.1[M+H+]；tR=0.7 min(MS3)。
10.2. 1-環丙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自中間體10.1(66 mg)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并噻-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；84 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),10.54(s,1H)；8.53(s,1H)；8.22(d,J=8.9 Hz,1H)；7.33(d,J=2.3 Hz,1H)；7.32-7.26(m,1H)；7.10(dd,J=2.3 Hz,J=8.5 Hz,1H)；6.65(d,J=8.9 Hz,1H)；4.77-4.63(m,1H)；4.37-4.27(m,2H)；4.05(t,J=8.7 Hz,1H)；3.93-3.72(m,4H)；3.70-3.58(m,1H)；3.42(s,2H)；2.91-2.80(m,2H)；1.18-0.93(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C27H26N6O6S，563.17[M+H+]；tR=1.01 min(MS1)。
實例11：1-甲基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自7-氯-1,4-二氫-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(60 mg；根據JP 01165584製備)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；89 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),11.23(s,1H)；8.92(s,1H)；8.32(d,J=8.9 Hz,1H)；7.62-7.56(m,1H)；7.44 (d,J=8.8 Hz,1H)；6.76(d,J=8.9 Hz,1H)；5.09-5.97(m,1H)；4.61(s,2H)；4.52-4.39(m,1H)；4.38-4.21(m,4H)；3.91(s,3H)；3.88-3.78(m,1H)；3.55-3.33(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C14H23N7O7，522.16[M+H+]；tR=0.47 min(MS3)。
實例12：6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自7-氯-6-氟-1,4-二氫-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(64 mg；根據WO 2011/037433製備)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；89 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),11.16(s,1H)；8.87(s,1H)；7.93(d,J=11.5 Hz,1H)；7.62-7.55(m,1H)；7.40(d,J=8.7 Hz,1H)；4.78-4.61(m,1H)；4.58(s,2H)；4.55-4.34(m,2H)；4.19-3.92(m,3H)；3.87(s,3H)；3.86-3.74(m,2H),2.93-2.77(m,2H)。MS(ESI,m/z)：對於C24H22N7O7F，540.16[M+H+]；tR=0.91 min(MS1)。
實例13：1-苄基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自1-苄基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(83 mg；自市場購得或藉由在6M HCl存 在下水解根據CN 101792443獲得之相應酯來製備)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；89 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),11.16(s,1H)；8.87(s,1H)；7.93=11.5 Hz,1H)；7.63-7.56(m,1H)；7.40(d,J=8.7 Hz,1H)；7.41-7.20(m,5H)；5.62(s,2H)；4.78-4.61(m,1H)；4.59(s,2H)；4.55-4.31(m,2H)；4.20-4.08(m,1H)；4.07-3.91(m,2H)；3.90-3.70(m,2H)；2.91-2.76(m,2H)。MS(ESI,m/z)：對於C30H26N7O7F，616.20[M+H+]；tR=1.19 min(MS1)。
實例14：1-環丙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自中間體10.1(66 mg)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；89 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),11.15(s,1H)；8.53(s,1H)；8.21(d,J=8.9 Hz,1H)；7.62-7.55(m,1H)；7.40(d,J=8.7 Hz,1H)；6.64(d,J=8.9 Hz,1H)；4.78-4.62(m,1H)；4.59(s,2H)；4.37-4.25(m,2H)；4.20-4.07(m,1H)；3.93-3.72(m,4H)；3.71-3.58(m,1H)；2.91-2.81(m,2H)；1.21-1.08(m,2H)；1.08-0.97(m,2H)。MS(ESI, m/z)：對於C26H25N7O7F，548.19[M+H+]；tR=0.93 min(MS1)。
實例15：6-氟-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 15.1.(Z)-2-(2,6-二氯-5-氟菸鹼醯基)-3-((2-羥基乙基)胺基)丙烯酸乙基酯：
用乙醇胺(0.18 mL)處理2,6-二氯-α-(乙氧基亞甲基)-5-氟-β-氧代-3-吡啶丙酸乙基酯(1.00 g；根據EP 132845製備)之溶液。在數分鐘後，反應混合物變黏稠且用Hept/醚(1：1；10 mL)稀釋。在rt下進一步攪拌1.5 h後，在減壓下蒸發溶劑且將粗製黃色油直接用於下一步驟中。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.22(s,1H)；8.02(d,J=7.9 Hz,1H)；3.90(q,J=7.1 Hz,2H)；3.61-3.45(m,4H)；3.34(t,J=5.7 Hz,1H)；0.94(t,J=7.1 Hz,3H)。MS(ESI,m/z)：350.94[M+H+](MS3)。
15.2. 7-氯-6-氟-1-(2-羥基乙基)-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸乙基酯：
在0℃下用LiHMDS(3.11 ml)處理中間體15.1(1.04 g)存於THF(15 mL)中之溶液。將反應混合物在rt下進一步攪拌1 h，過濾且用THF洗滌固體。藉由CC(DCM/MeOH 9：1至4：1)純化所得固體，從而獲得黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.73(s,1H)；8.45(d,J=7.9 Hz, 1H)；4.98-4.90(m,1H)；4.44(t,J=5.1 Hz,2H)；4.23(q,J=7.1 Hz,2H)；3.78-3.67(m,2H)；1.27(t,J=7.1 Hz,3H)。MS(ESI,m/z)：314.94[M+H+](MS3)。
15.3. 7-氯-6-氟-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
將中間體15.2(330 mg)存於6M HCl(40 ml)中之懸浮液在100℃下攪拌1 h。使反應混合物達到rt且藉由過濾收集所得固體，從而獲得灰棕色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H)；9.05(s,1H)；8.70(d,J=7.7 Hz,1H)；4.66-4.55(m,2H)；3.76(t,J=5.2 Hz,2H)。MS(ESI,m/z)：286.91[M+H+](MS3)。
15.4. 6-氟-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自中間體15.3(72 mg)及6-[(5R)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(根據WO 2008/126034製備；89 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s,1H),11.15(s,1H)；8.72(s,1H)；7.96(d,J=11.6 Hz,1H)；7.63-7.53(m,1H)；7.40(d,J=8.7 Hz,1H)；4.97-4.83(m,1H)；4.78-4.61(m,1H)；4.59(s,2H)；4.54-4.29(m,4 H)；4.20-3.90(m,3H)；3.89-3.65(m,4H)；2.93-2.73(m,2H)。MS(ESI, m/z)：對於C25H24N7O8F，570.18[M+H+]；tR=0.87 min(MS1)。
實例16：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻 -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
以與實例4類似之方式獲得呈灰棕色固體之標題化合物，但在第一步驟中使用6-((R)-5-碘甲基-2-氧代唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮(根據WO 2008/126034製備)。與實例4相比，對於中間體及最終化合物，製備產率在相同範圍內且收集到相同光譜數據(MS、NMR)。
實例17：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 17.1.(4-((R)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯：
用MgSO4(12.3 g)處理[(2S)-環氧乙烷基甲基]-胺基甲酸苄基酯(15.6 g；根據WO 2004/002973製備)及4-(N-Boc-胺基)哌啶(15.1 g)存於MeOH(100 mL)中之溶液，且將白色懸浮液在rt下攪拌6 h。蒸發混合物，懸浮於DCM中且在水(1 l)與DCM(1 l)之間分配。分離各層且用DCM再次萃取水性層。蒸發經合併有機層且藉由CC(EE至EE/MeOH 9：1)純化，從而獲得黃色油。
MS(ESI,m/z)：對於C21H33N3O5，408.12[M+H+]；tR=0.66 min(MS2)。
17.2. 4-[((R)-2-氧代- 唑烷-5-基甲基)-胺基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯：
用K2CO3(1.24 g)處理中間體17.1(3.2 g)存於MeOH(36 ml)中之溶液且在60℃下攪拌3.5 h。在真空中濃縮反應混合物且在EA/水中吸收殘餘物。用EA將水性層萃取2×。用鹽水洗滌經合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發且藉由CC(EA/MeOH 9：1)純化，從而獲得黃色油。
MS(ESI,m/z)：對於C14H25N3O4，300.06[M+H+]；tR=0.49 min(MS2)。
17.3. 4-{[(R)-3-(5-乙氧基羰基甲氧基-6-硝基-吡啶-2-基)-2-氧代- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁基酯：
向50 ml燒瓶中裝填(6-溴-2-硝基吡啶-3-基氧基)乙酸乙基酯(1.1 g；如WO 2007/118130中所述來製備)、中間體17.2(1.2 g)且稀釋於二噁烷(18 ml)中。添加Pd(OAc)2(41.2 mg)、DPEphos(198 mg)及K2CO3粉(621 mg)且用氬使懸浮液脫氣。在密封燒瓶中將混合物在85℃下加熱2 h。使反應混合物冷卻至rt且在EA與水之間分配。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，在減壓下濃縮且藉由CC(EA至EA/MeOH 9：1)純化，從而獲得灰白色發泡體。
MS(ESI,m/z)：對於C23H33N5O9，524.14[M+H+]；tR=0.72 min(MS2)。
17.4. 4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第 三丁基酯：
將鐵粉(720 mg)添加至氯化銨(1.15 g)存於H2O/MeOH(1：1；18 ml)中之溶液中。將懸浮液加熱至40℃且用中間體17.3(1.5 g)存於MeOH(28.7 ml)中之溶液逐滴處理。將反應物在70℃下進一步攪拌5 h。經矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH洗滌。用AcOH(9 ml)酸化濾液且將黃色溶液在85℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮溶劑且將懸浮液與H2O一起研磨，冷卻至0℃並過濾。然後用水及醚洗滌濾餅，從而獲得灰白色固體。
MS(ESI,m/z)：對於C21H29N5O6，448.04[M+H+]；tR=0.61 min(MS2)。
17.5. 6-[(R)-2-氧代-5-(哌啶-4-基胺基甲基)- 唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] -3-酮鹽酸鹽：
將中間體17.4(900 mg)存於二噁烷/MeOH(1：1；20 ml)中之懸浮液在rt下用存於二噁烷(5.2 ml)中之4M HCl處理且進一步攪拌6 h。用醚稀釋反應混合物且藉由過濾收集灰棕色晶體，用醚及MeOH洗滌，從而獲得灰白色晶體。
MS(ESI,m/z)：對於C15H22N5O4，348.07[M+H+]；tR=0.38 min(MS2)。
17.6. 1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自中間體17.5(166 mg)及7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(市售；100 mg)開 始，獲得呈灰白色固體之標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.17(s,1H),8.59(s,1H),8.04(d,J=13.6 Hz,1H),7.58(d,J=8.7 Hz,1H),7.40(d,J=8.7 Hz,1H),4.27(br.,1H),4.59(s,2H),4.42(m,2H),4.14(m,1H),3.85(m,1H),3.68(m,1H),3.28(m,2H),2.93(m,3H),2,00(m,3H),1.40(m,2H),1.12(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C28H28N7O7F，594.09[M+H+]；tR=0.64 min(MS2)。
實例18：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 18.1. 4-((S)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基)-哌 -1-甲酸第三丁基酯：
化合物係以與實例17中之步驟17.1類似之方式自1-Boc-哌(20.41 g)及[(2S)-環氧乙烷基甲基]-胺基甲酸苄基酯(22.75 g)開始來製備。獲得淡黃色油(16.0 g；37%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C20H31N3O5，394.12[M+H+]；tR=0.67 min(MS2)。
18.2. 4-((S)-2-氧代- 唑烷-5-基甲基)-哌 -1-甲酸第三丁基酯：
化合物係以與實例17之步驟17.2類似之方式自中間體18.1(16.0 g)開始來製備。獲得無色固體(5.11 g；44%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H23N3O4，259.22[M-CO]；tR=0.68 min(MS2)。
18.3. 4-[(R)-3-(5-乙氧基羰基甲氧基-6-硝基-吡啶-2-基)-2-氧代- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-甲酸第三丁基酯：
化合物係以與實例17之步驟17.3類似之方式自中間體18.2(6.44 g)及(6-溴-2-硝基吡啶-3-基氧基)乙酸乙基酯(6.22 g；如WO 2007/118130中所述來製備)開始來製備。獲得灰棕色發泡體(9.71 g；93.5%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H31N5O9，510.15[M+H+]；tR=0.70 min(MS2)。
18.4. 4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-甲酸第三丁基酯：
化合物係以與實例17之步驟17.4類似之方式自中間體18.3(9.71 g)開始來製備。獲得灰棕色固體(6.27 g；75.9%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C20H27N5O6。434.03[M+H+]；tR=0.59 min(MS2)。
18.5. 6-((R)-2-氧代-5-哌 -1-基甲基- 唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] -3-酮：
化合物係以與實例17之步驟17.5類似之方式自中間體18.4(579 mg)開始來製備。獲得黃色固體(130 mg，29%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C15H19N5O4，334.04[M+H+]；tR=0.45 min(MS2)。
18.6. 1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自中間體18.5(117 mg)及7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(市售；90 mg)開始，獲得呈灰白色固體之標題化合物(80 mg；43.3%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.17(s,1H),8.59(s,1H),8.06(d,J=13.8 Hz,1H),7.59(d,J=8.8 Hz,1H),7.41(d,J=8.8 Hz,1H),4.87(m,1H),4.59(s,2H),4,20(m,1H),3.82(m,5H),3.69(m,1H),2.70(m,6H),1.13(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C27H26N7O7F，580.07[M+H+]；tR=0.62 min(MS2)。
實例19：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 19.1. 6-((S)-2-氧代-5-哌 -1-基甲基- 唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] -3-酮：
化合物係以與實例18之步驟18.1至18.5類似之方式自[(2R)-環氧乙烷基甲基]-胺基甲酸苄基酯開始來製備。5個步驟之各別產率如下：59%(淡黃色油；環氧開環)、28%(無色固體；唑烷酮形成)、23%(褐色油；芳基化)、59%(灰棕色固體；酮形成)及99%(灰棕色固體；HCl處理)。
MS(ESI,m/z)：對於C15H19N5O4，334.04[M+H+]；tR=0.45 min(MS2)。
19.2. 1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例18之步驟18.6類似，自中間體19.1(101 mg)及7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(市售；77 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物(130 mg；82%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.17(s,1H)；8.59(s,1H)；8.06(d,J=13.8 Hz,1H)；7.59(d,J=8.8 Hz,1H)；7.41(d,J=8.8 Hz,1H)；4.87(m,1H)；4.59(s,2H)；4.20(m,1H)；3.82(m,5H)；3.69(m,1H)；2.70(m,6H)；1.13(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C27H26N7O7F，580.07[M+H+]；tR=0.62 min(MS2)。
實例20：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 20.1. 6-[(S)-2-氧代-5-(哌啶-4-基胺基甲基)- 唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] -3-酮二鹽酸鹽：
化合物係以與實例17之步驟17.1至17.5類似之方式自[(2S)-環氧乙烷基甲基]-胺基甲酸苄基酯開始來製備。5個步驟之各別產率如下：71%(無色油；環氧開環)、96%(淡黃色油；胺基甲酸酯形成)、93%(黃色發泡體；芳基化)、81%(灰棕色固體；環化)及81%(黃色發泡體；HCl處理)。
MS(ESI,m/z)：對於C15H19N5O4，348.27[M+H+]；tR=0.61 min(MS2)。
20.2. 1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例17之步驟17.6類似，自中間體20.1(1.76 g)及7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(市售；1.13 g)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物(1.05 g；44%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.17(s,1H),8.59(s,1H),8.04(d,J=13.6 Hz,1H),7.58(d,J=8.7 Hz,1H),7.40(d,J=8.7 Hz,1H),4.27(br.,1H),4.59(s,2H),4.42(m,2H),4.14(m,1H),3.85(m,1H),3.68(m,1H),3.28(m,2H),2.93(m,3H),2.00(m,3H),1.40(m,2H),1.12(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C28H28N7O7F，594.09[M+H+]；tR=0.63 min(MS2)。
實例21：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-((RS)-3-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-吡咯烷-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 21.1.(RS)-3-((S)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基胺基)-吡咯烷-1-甲酸第三丁基酯：
標題化合物係以與實例17之步驟17.1類似之方式自[(2R)-環氧乙烷基甲基]-胺基甲酸苄基酯(8.23 g；根據WO 2004/002973製備)及存於MeCN(300 mL)中之外消旋-3-胺基-1-Boc-吡咯烷(7.40 g；市售)開始來製備，從而獲得無色油(10.7 g；68%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C20H31N3O5，394.19[M+H+]；tR=0.64 min(MS2)。
21.2.(RS)-3-[((S)-2-氧代- 唑烷-5-基甲基)-胺基]-吡咯烷-1-甲酸第三丁基酯：
將中間體21.1(10.7 g)存於THF(175 mL)中之溶液在0℃下用KOtBu(3.05 g)處理且在rt下進一步攪拌1 h。在真空中濃縮反應混合物且在EA/水中吸收殘餘物。用EA將水性層萃取兩次。用鹽水洗滌經合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發且藉由CC(EA/MeOH 19：1至9：1+1% NH4OH)純化，從而獲得無色玻璃(6.90 g；89%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H23N3O4，331.20[M+H+]；tR=0.50 min(MS2)。
21.3.(RS)-3-{[(S)-3-(5-乙氧基羰基甲氧基-6-硝基-吡啶-2-基)-2-氧代- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-吡咯烷-1-甲酸第三丁基酯：
標題化合物係以與實例17之步驟17.1類似之方式自(6-溴-2-硝基吡啶-3-基氧基)乙酸乙基酯(6.84 g；如WO 2007/118130中所述來製備)及中間體21.2(6.4 g)開始來製備，從而獲得淡黃色發泡體(11.34 g；99%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H31N5O9，454.08[M+H+]；tR=0.70 min(MS2)。
21.4.(RS)-3-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-吡咯烷-1-甲酸第三丁基酯：
與實例17之步驟17.4類似，標題化合物係自中間體21.3(11.34 g)製備，從而獲得淡黃色發泡體(7.13 g；74%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C20H27N5O6，434.16[M+H+]；tR=0.57 min(MS2)。
21.5. 6-((S)-2-氧代-5-(((RS)-吡咯烷-3-基胺基)甲基) 唑烷-3-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -3(4H)-酮二鹽酸鹽：
與實例17之步驟17.5類似，標題化合物係自中間體21.4(7.0 g)製備，從而獲得淡黃色固體(6.7 g,100%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C15H21N5O4Cl2,334.22[M+H+]；tR=0.40 min(MS2)。
21.6. 1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-((RS)-3-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-吡咯烷-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸：
與實例2類似，自中間體21.5(406 mg)及7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(市售；283 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物(非鏡像異構物之混合物；398 mg；68%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C27H26N7O7F，580.07[M+H+]；tR=0.62 min(MS2)。
實例22：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-[(S)-3-({[(S)-2-氧代-3- (3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-甲基)-吡咯烷-1-基]-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸： 22.1.(S)-3-[((S)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基胺基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸第三丁基酯：
標題化合物係以與實例17之步驟17.1類似之方式自[(2R)-環氧乙烷基甲基]-胺基甲酸苄基酯(5.17 g；根據WO 2004/002973製備)及存於MeCN(120 mL)中之(S)-3-胺基甲基吡咯烷-1-甲酸第三丁基酯(5.00 g；市售)開始來製備，從而獲得無色油(6.4 g；63%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H33N3O5，408.21[M+H+]；tR=0.66 min(MS2)。
22.2.(S)-3-{[((S)-2-氧代- 唑烷-5-基甲基)-胺基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸第三丁基酯：
將中間體22.1(6.4 g)存於THF(100 mL)中之溶液在0℃下用KOtBu(1.76 g)處理且在rt下進一步攪拌1 h。在真空中濃縮反應混合物且在EA/水中吸收殘餘物。用EA將水性層萃取兩次。用鹽水洗滌經合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發且藉由CC(EA/MeOH 19：1至9：1+1% NH4OH)純化，從而獲得無色油(4.34 g；92%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H25N3O4，300.17[M+H+]；tR=0.50 min(MS2)。
22.3.(S)-3-({[(S)-3-(5-乙氧基羰基甲氧基-6-硝基-吡啶-2-基)-2-氧代- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸 第三丁基酯：
標題化合物係以與實例17之步驟17.3類似之方式自(6-溴-2-硝基吡啶-3-基氧基)乙酸乙基酯(4.01 g；根據WO 2007/118130來製備)及中間體22.2(3.94 g)開始來製備，從而獲得淡黃色發泡體(7.01 g；100%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C23H33N5O9，524.22[M+H+]；tR=0.71 min(MS2)。
22.4.(S)-3-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸第三丁基酯：
與實例17之步驟17.4類似，標題化合物係自中間體22.3(7.01 g)製備，從而獲得淡黃色發泡體(4.1 g；68%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H29N5O6，448.18[M+H+]；tR=0.61 min(MS2)。
22.5. 6-((S)-2-氧代-5-{[((R)-1-吡咯烷-3-基甲基)-胺基]-甲基}- 唑烷-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4] -3-酮二鹽酸鹽：
與實例17之步驟17.5類似，標題化合物係自中間體22.4(4.0 g)製備，從而獲得無色固體(3.87 g；100%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C16H23N5O4Cl2，348.26[M+H+]；tR=0.40 min(MS2)。
22.6. 1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-[(S)-3-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-甲基)-吡咯烷-1-基]-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲 酸：
與實例2類似，自中間體22.5(420 mg)及7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸(市售；283 mg)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物(440 mg；74%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.15(s,1H),8.52(s,1H),7.91(d,J=12.7 Hz,1H),7.57(d,J=8.7 Hz,1H),7.39(d,J=8.7 Hz,1H),4.77(br.,1H),4.59(s,2H),4.14(m,1H),3.77(m,6H),2.95(m,2H),2.94(m,2H),2.73(m,2H),2.05(s,1H),1.85(m,1H),1.09(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C28H28N7O7F，594.06[M+H+]；tR=0.64 min(MS2)。
實例23：9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮：
與實例2類似，自中間體20.1(151 mg)及7-氯-9-環丙基-6-氟-異噻唑并[5,4-b][1,8]萘啶-3,4(2H,9H)-二酮(93 mg；根據Chu等人，J.Heterocycl.Chem.(1990),27(5),1191-1195來製備)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物(110 mg；59%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.16(s,1H),7.89(d,J=12.7 Hz,1H),7.58(d,J=8.7 Hz,1H),7.40(d,J=8.7 Hz,1H),4.68(m,1H),4.58(s,2H),4.33(m,2H),4.11(m,1H),3.86(m,1H),3.27(m,5H),2.88(d,J=5.2 Hz,2H),2.76(m,1H), 1.95(m,2H),1.36(m,2H),1.17(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C28H27N8O6FS，622.98[M+H+]；tR=0.61 min(MS2)。
實例24：9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-(3-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮：
與實例2類似，自6-[(5S)-5-[(3-氮雜環丁基胺基)甲基]-2-氧代-3-唑烷基]-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮(以與WO 2008/126034類似之方式製備；128 mg)及7-氯-9-環丙基-6-氟-異噻唑并[5,4-b][1,8]萘啶-3,4(2H,9H)-二酮(93 mg；根據Chu等人，J.Heterocycl.Chem.(1990),27(5),1191-1195來製備)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物(100 mg；56%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.83(d,J=11.7 Hz,1H),7.59(d,J=8.6 Hz,1H),7.40(d,J=8.6 Hz,1H),4.71(m,1H),4.59(s,2H),4.41(m,2H),4.14(m,1H),4.01(m,2H),3.84(m,2H),3.32(m,8H),2.87(m,2H),1.16(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C26H23N8O6FS，594.88[M+H+]；tR=0.58 min(MS2)。
實例25：9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)- 唑烷-5-基甲基]-哌 -1-基}-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮：
與實例2類似，自6-((S)-2-氧代-5-哌-1-基甲基-唑 烷-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮(中間體19.1；133 mg)及7-氯-9-環丙基-6-氟-異噻唑并[5,4-b][1,8]萘啶-3,4(2H,9H)-二酮(93 mg；根據Chu等人，J.Heterocycl.Chem.(1990),27(5),1191-1195來製備)開始，獲得呈灰棕色固體之標題化合物(90 mg；49%產率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.23(s,1H),8.03(d,J=13.2 Hz,1H),7.57(m,1H),7.43(m,1H),4.61(s,2H),4.55(m,2H),4.29(m,1H),3.54(m,10H),1.21(m,4H)。MS(ESI,m/z)：對於C27H25N8O6FS，608.97[M+H+]；tR=0.59 min(MS2)。
本發明化合物之藥理性質 活體外分析 細菌生長最小抑制濃度： 實驗方法：
最小抑制濃度(MIC；mg/l)係在陽離子調節之Mueller-Hinton Broth中藉由微量稀釋方法遵循「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，已批准標準，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中給出之說明來確定。
所有實例化合物皆係針對若干種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌來測試。典型抗細菌測試結果展示於下表中(MIC，mg/l)。金黃色葡萄球菌A798及鮑氏不動桿菌T6474係多抗性菌株，尤其係喹諾酮抗性菌株。

Claims (15)

  1. 一種式I化合物， 其中R1a代表H或羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基團*-C(O)-NH-S-#或基團*-C(OH)=N-S-#，其中「*」代表R1a之附接點且「#」代表R1b之附接點；R2代表H、(C1-C3)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)環烷基；R3代表H或鹵素；U代表N或CR4；其中R4係H或(C1-C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；或A代表N，B不存在，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S；或此一化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中：R1a代表H或羧基；R1b代表H； R2代表H、(C1-C3)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苄基或(C3-C5)環烷基；R3代表H或鹵素；U代表N或CR4；其中R4係H或(C1-C3)烷氧基；A代表CH，B代表NH且m代表1且n代表1或m代表2且n代表2；或A代表N，B不存在，m代表2且n代表2；Y代表CH或N；且Q代表O或S；或此一化合物之鹽。
  3. 如請求項1或2之式I化合物，其中R1代表羧基；或此一化合物之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中R2代表(C1-C3)烷基或(C3-C5)環烷基；或此一化合物之鹽。
  5. 如請求項4之式I化合物，其中R2代表環丙基；或此一化合物之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中R3代表鹵素；或此一化合物之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之式I化合物，其中U代表N；或此一化合物之鹽。
  8. 如請求項1至6中任一項之式I化合物，其中U代表CR4，其中R4係H或(C1-C3)烷氧基；或此一化合物之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之式I化合物，其中該基團 選自以下基團： 其中該等星號表示將該基團與附接至唑烷酮部分之CH2基團連接之鍵；或此一化合物之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之式I化合物，其中Y代表CH或N且Q代表O，或Y代表CH且Q代表S；或此一化合物之鹽。
  11. 如請求項1之式I化合物，其中：R1a代表羧基且R1b代表H，或R1a及R1b一起代表基團*-C(O)-NH-S-#或基團*-C(OH)=N-S-#，其中「*」代表R1a之附接點且「#」代表R1b之附接點；R2代表環丙基；R3代表氟；U代表N；A代表CH，B代表NH，m代表1或2且n代表1或2；Y代表N；且Q代表O；或此一化合物之鹽。
  12. 如請求項1之式I化合物，其選自以下化合物：1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；6-((R)-5-{[1-(8-環丙基-3-氟-5-氧代-5,8-二氫-[1,8]萘啶-2-基)-氮雜環丁-3-基胺基]-甲基}-2-氧代-唑烷-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環丙基-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-乙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H- 吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-甲基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-苄基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；6-氟-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-7-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸； 1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-(3-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-吡咯烷-1-基)-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-4-氧代-7-[(S)-3-({[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-甲基)-吡咯烷-1-基]-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-(4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-哌啶-1-基)-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮；9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-(3-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4- 二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-胺基}-氮雜環丁-1-基)-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮；及9-環丙基-6-氟-3-羥基-7-{4-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-唑烷-5-基甲基]-哌-1-基}-9H-1-硫雜-2,8,9-三氮雜-環戊[b]萘-4-酮；或此一化合物之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作醫藥。
  14. 一種醫藥組合物，其含有作為有效成份之如請求項1至12中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  15. 如請求項1至12中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療細菌感染。
TW101141423A 2011-11-08 2012-11-07 ２－氧代－唑烷－３，５－二基抗生素衍生物 TWI594996B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2011054968 2011-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201326166A true TW201326166A (zh) 2013-07-01
TWI594996B TWI594996B (zh) 2017-08-11

Family

ID=47258051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101141423A TWI594996B (zh) 2011-11-08 2012-11-07 ２－氧代－唑烷－３，５－二基抗生素衍生物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9079922B2 (zh)
EP (1) EP2776431B1 (zh)
JP (1) JP6030146B2 (zh)
KR (1) KR20140096337A (zh)
AR (1) AR088691A1 (zh)
AU (1) AU2012335207B2 (zh)
BR (1) BR112014011064A8 (zh)
CA (1) CA2854264A1 (zh)
CL (1) CL2014001154A1 (zh)
ES (1) ES2581056T3 (zh)
HK (1) HK1202288A1 (zh)
IL (1) IL232463A0 (zh)
IN (1) IN2014CN04126A (zh)
MX (1) MX344529B (zh)
PL (1) PL2776431T3 (zh)
RU (1) RU2616609C2 (zh)
SG (1) SG11201401710PA (zh)
TW (1) TWI594996B (zh)
WO (1) WO2013068948A1 (zh)
ZA (1) ZA201404176B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164925B (zh) 2008-10-07 2015-04-08 埃科特莱茵药品有限公司 三环噁唑烷酮抗生素化合物
EP2986607B1 (en) 2013-04-16 2017-06-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Antibacterial biaromatic derivatives
AR096135A1 (es) 2013-05-02 2015-12-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de la quinolona
AR102256A1 (es) 2014-10-15 2017-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi
MA41168A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
MA41169A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
CA3012569A1 (en) * 2016-02-08 2017-08-17 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
JP2019504850A (ja) * 2016-02-08 2019-02-21 レデックス ファーマ ピーエルシーＲｅｄｘ Ｐｈａｒｍａ Ｐｌｃ 複素環式化合物、特に２−オキソ−４，４，５，５，６，６，７，７−オクタヒドロベンズオキサゾール誘導体、および抗菌化合物としてのこれらの使用
GB201602235D0 (en) * 2016-02-08 2016-03-23 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
PL3468975T3 (pl) 2016-06-08 2020-09-07 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Nowe związki przeciwbakteryjne
TW201833120A (zh) 2017-02-17 2018-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 芳基噁唑啶酮抗生素化合物
PL3634968T3 (pl) * 2017-06-08 2023-07-31 Bugworks Research, Inc. Związki heterocykliczne użyteczne jako środki przeciwbakteryjne oraz sposób ich wytwarzania
JP7390728B2 (ja) 2017-11-29 2023-12-04 バグワークス・リサーチ・インコーポレイテッド 抗菌複素環式化合物及びそれらの合成

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
CA1006521A (en) 1972-12-18 1977-03-08 Minoru Sugita Piperazine derivatives and process for preparing them
GB1598915A (en) 1977-09-20 1981-09-23 Bellon Labor Sa Roger 1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives process for their preparation and composition containing them
SE444566B (sv) 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
CS274601B2 (en) 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS62205060A (ja) 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
NO871333L (no) 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav.
JP2631854B2 (ja) 1987-12-23 1997-07-16 藤本製薬株式会社 新規な１，８−ナフチリジン誘導体
DE4301246A1 (de) 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
WO2004002973A1 (ja) 2002-06-28 2004-01-08 Kaneka Corporation 光学活性１−置換アミノー２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法
JP4805139B2 (ja) * 2003-04-30 2011-11-02 モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用
RU2371443C2 (ru) * 2003-12-18 2009-10-27 Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми Оксазолидинон-хинолонгибридные антибиотики
WO2006024741A2 (fr) 2004-07-30 2006-03-09 Palumed S.A. Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
DE602005015341D1 (de) 2004-09-01 2009-08-20 Ubitrak Inc System zum identifizieren und zählen von spieljetons
US20090156577A1 (en) 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
JP2009532504A (ja) 2006-04-06 2009-09-10 グラクソ グループ リミテッド 抗菌薬
MY148847A (en) * 2006-11-10 2013-06-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives
CL2008001002A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CL2008001003A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
RU2492169C2 (ru) * 2007-12-18 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она
RU2501799C2 (ru) * 2008-02-22 2013-12-20 Актелион Фармасьютикалз Лтд Поизводные оксазолидинона
CN102164925B (zh) 2008-10-07 2015-04-08 埃科特莱茵药品有限公司 三环噁唑烷酮抗生素化合物
ES2395491T3 (es) * 2008-10-10 2013-02-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-Benzotiofenil y 2-naftil-oxazolidinonas y sus análogos azaisósteros como agentes antibacterianos
KR101667066B1 (ko) * 2008-10-10 2016-10-17 액테리온 파마슈티칼 리미티드 옥사졸리디닐 항생제
TW201121965A (en) 2009-09-28 2011-07-01 Lg Life Sciences Ltd Use of a quinolone derivative containing 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine group that is capable of inducing granulocyte colony stimulating factor for treatment of neutropenia and recovery of hematopoiesis
CN101792443A (zh) 2010-03-09 2010-08-04 北京欧凯纳斯科技有限公司 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014CN04126A (zh) 2015-07-10
IL232463A0 (en) 2014-06-30
CN103917539A (zh) 2014-07-09
RU2616609C2 (ru) 2017-04-18
AU2012335207B2 (en) 2017-05-25
TWI594996B (zh) 2017-08-11
BR112014011064A8 (pt) 2017-12-26
JP2014532754A (ja) 2014-12-08
RU2014123109A (ru) 2015-12-20
EP2776431B1 (en) 2016-05-04
KR20140096337A (ko) 2014-08-05
MX344529B (es) 2016-12-19
CL2014001154A1 (es) 2014-09-12
AR088691A1 (es) 2014-06-25
EP2776431A1 (en) 2014-09-17
CA2854264A1 (en) 2013-05-16
ES2581056T3 (es) 2016-08-31
PL2776431T3 (pl) 2016-11-30
WO2013068948A1 (en) 2013-05-16
SG11201401710PA (en) 2014-09-26
AU2012335207A1 (en) 2014-07-03
US20150051188A1 (en) 2015-02-19
MX2014005637A (es) 2014-06-23
JP6030146B2 (ja) 2016-11-24
ZA201404176B (en) 2016-05-25
HK1202288A1 (zh) 2015-09-25
US9079922B2 (en) 2015-07-14
BR112014011064A2 (pt) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI594996B (zh) ２－氧代－唑烷－３，５－二基抗生素衍生物
TWI411434B (zh) 唑啶酮抗生素
JP4484965B2 (ja) ５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体
JP6723242B2 (ja) 新規な抗菌性化合物
CA2580621A1 (en) New bicyclic antibiotics
EP3887371B1 (en) Aryl compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
US9487516B2 (en) Antibacterial oxadiazolone derivatives
WO2020104436A1 (en) Free amino compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
TW201429972A (zh) 抗菌噁唑酮衍生物
CN103917539B (zh) 2-氧代-噁唑烷-3,5-二基抗生素衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees