MX2014005637A - Derivados antibioticos de 2 - oxo -oxazolidin - 3, 5 -diilo. - Google Patents

Derivados antibioticos de 2 - oxo -oxazolidin - 3, 5 -diilo.

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Abstract

La invención se refiere a compuestos antibacterianos de la Fórmula 1; (ver Fórmulas) en donde R1a representa H o carboxi y R1b representa H, o R1a y R1b representan juntos el grupo *-C(O)-NH-S-# o el grupo *-C(OH)=N-S-# en donde "*" representa el punto de unión de R1a y "#" representa el punto de unión de R1b; R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R3 representa H o halógeno; U representa N o CR4; en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; A representa CH, B representa NH y m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; o A representa N, B está ausente, m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y Q representa O o S; y sales de tales compuestos.

Description

DERIVADOS ANTIBIÓTICOS DE 2-OXO-OXAZOLIDIN-3.5-DIILO Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados antibióticos de 2-oxo-oxazolidin-3,5-diilo, una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios incluyendo, entre otros, micobacterias, bacterias anaerobias y aerobias Gram-positivas y Gram-negativas.
Antecedentes de la Invención El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados genéticamente. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerbaron el problema del desarrollo de resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo, en las articulaciones artificiales, y mediante el apoyo de los huéspedes reservorios a largo plazo, por ejemplo, en pacientes inmunocomprometidos.
En entornos hospitalarios, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp, y Pseudomonas aeruginosa , fuentes principales de infecciones, se están convirtiendo en resistentes a múltiples fármacos y por consiguiente difíciles, si no imposibles de tratar: - S. aureus es resistente a ß-lactámicos, quinolonas y ahora incluso a la vancomicina; S. pneumoniae se está volviendo resistente a la penicilina o antibióticos de quinolona e incluso a nuevos macrólidos; - Enteroccocci son resistentes a las quinolonas y a la vancomicina y los antibióticos ß-lactámicos son ineficaces contra estas cepas; - Enterobacteriacea son resistentes a las cefalosporinas y a las quinolonas; - P. aeruginosa son resistentes a ß-lactámicos y quinolonas. Además, la incidencia de cepas Gram-negativas resistentes a multi-fármacos, como Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa, está aumentando constantemente y nuevos organismos emergentes como Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que se han seleccionado durante la terapia con los antibióticos usados en la actualidad, se están convirtiendo en un problema real en entornos hospitalarios. Por lo tanto, existe una alta necesidad médica de nuevos agentes antibacterianos que superen estos bacilos resistentes a multifármacos.
Además, los microorganismos que están causando infecciones persistentes se reconocen cada vez más como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas graves como úlceras pépticas o enfermedades cardíacas.
Los documentos WO 2006/024171 y US 2007/0060558 describen compuestos antibacterianos de la Fórmula (A1); (A1) en donde n y n' representan cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3; Ría y Rib pueden (en particular) representar cada uno independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 en particular puede representar H y el grupo -(Yi)P-(U)p-(Y2)p" - en particular puede representar 2-etilamino, 2-propilamino o 3-propilamino, o también R2 pueden formar una estructura cíclica con Yi, U o Y2; R6 y R7 pueden (entre otras posibilidades) formar juntos una estructura cíclica.
Además, el documento WO 2008/126034 describe compuestos antibacterianos de la Fórmula (A2); (A2) en donde R1 representa hidrógeno, alcoxi, halógeno o ciano; uno o dos de U, V, W, y X representan N y el resto representan cada uno CH, o, en el caso de X, representa CRa, Ra representa H o halógeno; cada uno de R2, R3, R4 y R5 en particular pueden representar H; R6 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A, B, m, n, D y E en particular pueden tener los siguientes significados respectivos: A representa N, B representa N, D representa un enlace, E representa CH2 o *-COCH2- en donde el asterisco indica el enlace que está unido a B, y m y n representan cada uno 1; o A representa N, B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, y m y n representan cada uno 1; o A representa N, B representa CH, D representa NRb, E representa CH2, Rb representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y m y n representan cada uno 1; o A representa N, B representa CH, D representa NH, E representa CH2, m representa el número entero 2, y n representa 0, o A representa N, B representa CH, D representa NRC, E representa CH2, CO o CH2CH2, R° representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, m representa 1, y n representa 0, o A representa N, B representa CH, D representa *-CH(Rd)-N (Re)- en donde el asterisco indica el enlace que está unido a B, E representa CH2 o CO, Rd representa H, Re representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, m representa 1 , y n representa 0, o A representa N, B representa CH, D representa *-CONH- en donde el asterisco indica el enlace que está unido a B, E representa CH2, m representa 1, y n representa 0, o A representa N, B representa C(OH), D representa *-CH2-NH- en donde el asterisco indica el enlace que está unido a B, E representa CH2, m representa 1, y n representa 0, o A representa N, B representa CH, D representa *-CO-NH- en donde el asterisco indica el enlace que está unido a B, E representa CH2, y m y n representan cada uno 0, o A representa N, B representa CH, D representa *-CH2-N (Rf) - en donde el asterisco indica el enlace que está unido a B, E representa CH2, CH2CH2 o CO, Rf representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y m y n representan cada uno 0, o A representa N, B representa CH, D representa NR9, E representa CH2, CH2CH2, CO o *-COCH2- en donde el asterisco indica el enlace que está unido a B, R9 representa H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mono- o di-sustituido con hidroxi, y m y n representan cada uno 0; G en particular puede representar un grupo; en donde Rh representa H o flúor, M representa CH o N y Q' representan O o S.
La presente invención proporciona compuestos antibacterianos adicionales que comprenden un motivo 2-oxo-oxazolidin-3,5-diilo, es decir, los compuestos de la Fórmula I descritos en la presente.
Diversas modalidades de la invención se presentan a continuación: 1) La invención se refiere a los compuestos de Fórmula I; I en donde R1a representa H o carboxi y R1 representa H, o R1a y R1 representan juntos o bien el grupo *-C(0)-NH-S-# o el grupo *-C(OH) = N-S- en donde "*" representa el punto de unión de R a y "*" representa el punto de unión de R1b; R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R3 representa H o halógeno (especialmente flúor); U representa N o CR4, en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2, o A representa N, B está ausente (es decir, A está directamente unido al grupo CH2), m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y Q representa O o S. 2) La invención en particular se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 1), que son también compuestos de Fórmula lEi; en donde la configuración absoluta del resto de oxazolidinona es como se representa en la Fórmula lE1 [es decir la configuración absoluta del resto de oxazolidinona es (R)]. 3) La invención también se refiere notablemente a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 1), que son también compuestos de Fórmula lE2Í >E2 en donde la configuración absoluta del resto de oxazolidinona es como se representa en la Fórmula \ 2 [es decir la configuración absoluta del resto de oxazolidinona es (S)]. 4) La invención se refiere en particular a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 1), que son también compuestos de Fórmula lP; lp en donde R1a representa H o carboxi; R b representa H; R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R3 representa H o halógeno (especialmente flúor); U representa N o CR4; en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; A representa CH, B representa NH y m representa 1 y n representa 1 o m representa 2 y n representa 2; o A representa N, B está ausente (es decir, A está unido directamente al grupo CH2), m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y Q representa O o S. 5) Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula lP de acuerdo con la modalidad 4) que también son compuestos de la Fórmula lPEi; I PE1 en donde la configuración absoluta del resto de oxazolidinona es como se representa en la Fórmula I E I [es decir, la configuración absoluta del resto de oxazolidinona es (R)]. 6) Incluso otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula lP de acuerdo con la modalidad 4) que también son compuestos de la Fórmula PE?', I PE2 en donde la configuración absoluta del resto de oxazolidinona es como se representa en la Fórmula lPE2 [es decir la configuración absoluta del resto de oxazolidinona es (S)].
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y están destinados a aplicarse uniformemente en toda la especificación y reivindicaciones, a menos que una definición exponga expresamente lo contrario proporciona una definición más amplia o más reducida: El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo(Ci-Cx)" (siendo x un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo(d-C3) contiene de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Los preferidos son metilo y etilo.
El término "hidroxialquilo(Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un número entero) se refiere a un grupo hidroxialquilo en donde el grupo alquilo contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos hidroxialquilo (C -C3), incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 1 -hidroxi-etilo y 3-hidroxi-propilo. Los grupos hidroxialquilo(Ci-C3) preferidos son 2-hidroxi-etilo y 3-hidroxi-propilo. Los ejemplos representativos de los grupos hidroxialquilo (C2-C3) incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxi-etilo, 1 -hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo y 3-hidroxi-propilo. Los grupos hidroxialquilo(C2-C3) preferidos son 2-hidroxi-etilo y 3-hidroxi-propilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico saturado con tres a seis átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. El término "cicloalquilo (C3-Cx)" (siendo x un número entero entre 4 y 6) se refiere a un grupo monocíclico saturado que contiene de 3 a x átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono contiene de tres a cinco átomos de carbono. Cualquier grupo cicloalquilo como se ha definido en la presente puede estar sustituido con uno, dos sustituyentes de halógeno en particular flúor. El término "cicloalquilo" se refiere preferiblemente a ciclopropilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alcoxi(Cx-Cy)" (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono contiene de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e /so-propoxi. Los preferidos son metoxi y etoxi. El más preferido es metoxi. Para el sustituyente R4 se prefiere metoxi.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a flúor o cloro.
El término "carboxi" se refiere al grupo -COOH. 7) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6) en donde R a representa carboxi y R1b representa H, o R a y R1b representan juntos o bien el grupo *-C(0-NH-S-# o el grupo *-C(OH) = N-S- en donde "*" representa el punto de unión de R1a y "#" representa el punto de unión de R1b. 8) De acuerdo con una variante de modalidad 7), los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 7) serán tal que R a representa carboxi y R1b representa H. 9) De acuerdo con la otra variante de modalidad 7), los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 7) serán tal que R a y R b representan juntos o bien el grupo *-C(0)-NH-S-# o el grupo *-C(OH) = N-S-# en donde "*" representa el punto de unión de R1a y " " representa el punto de unión de R1b. 10) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 9) en donde R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono. 11) De acuerdo con una variante de modalidad 10), los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 10) serán tal que R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono (especialmente ciclopropilo). 12) De acuerdo con otra variante de la modalidad 10), los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 10) serán tal que R2 representa bencilo. 13) De acuerdo con otra variante de la modalidad 10), los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 10) serán tal que R2 representa ciclopropilo. 14) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13) en donde R3 representa halógeno (especialmente flúor). 15) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 14) en donde U representa N. 16) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 14) en donde U representa CR4 en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (especialmente H). 17) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), o para los compuestos de Fórmula I como se definen en cualquiera de las modalidades 1) a 3) en conjunto con cualquiera de las modalidades 7) a 16), en donde el grupo selecciona de los grupos; en donde los asteriscos indican el enlace de unión de tales grupos al grupo CH2 que está unido al resto de oxazolidinona. 18) De acuerdo con una variante particular de la modalidad 17), los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la modalidad 17) serán tales que el grupo; es el grupo; en donde los asteriscos indican el enlace de unión de tal grupo al grupo CH2 que está unido al resto de oxazolidinona. 19) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquier modalidad 4) a 6), o a los compuestos de Fórmula I como se define en cualquiera de las modalidades 4) a 6) junto con cualquiera de las modalidades 7) a 16), en donde el grupo; selecciona de los grupos; (y especialmente de los grupo y )¦ en donde los asteriscos indican el enlace que une tales grupos al grupo CH2 que está unido al resto de oxazolidinona. 20) Sin embargo, una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I como se definen en cualquiera de las modalidades 1) a 3), o a los compuestos de Fórmula I como se define en cualquiera de las modalidades 1) a 3) en conjunto con cualquiera de las modalidades 7) a 16), en donde A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2. 21) De acuerdo con una variante de modalidad 20), los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 20) serán tales que A representa CH, B representa NH, m representa 1 y n representa 1. 22) De acuerdo con otra variante de modalidad 20), los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 20) serán tales que A representa CH, B representa NH, m representa 1 y n representa 2. 23) De acuerdo con otra variante de modalidad 20), los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 20) serán tales que A representa CH, B representa NH, m representa 2 y n representa 2. 24) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 4) a 6), o de acuerdo con cualquiera de las modalidades 4) a 6) tomada en conjunto con cualquiera de las modalidades 8) y 11) a 16), en donde A representa CH, B representa NH y cada una de m y n representa 1. 25) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 4) a 6), o de acuerdo con cualquiera de las modalidades 4) a 6) tomada en conjunto con cualquiera de las modalidades 8) y 11) a 16), en donde A representa N, B está ausente y cada una de m y n representa 2. 26) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 4) a 6), o de acuerdo con cualquiera de las modalidades 4) a 6) tomadas en conjunto con cualquiera de las modalidades 8) y 11) a 16), en donde A representa CH, B es NH y cada una de m y n representa 2. 27) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 26) en donde Y representa CH o N y Q representa O, o Y representa CH y Q representa S. 28) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 26) en donde Y representa N y Q representa O, o Y representa CH y Q representa S. 29) Una modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), en donde: R a representa carboxi y R1b representa H, o R1a y R1 representan en conjunto el grupo *-C(0)-NH-S-# o el grupo *-C(OH) = N-S- en donde "*" representa el punto de unión de R1a y "*" representa el punto de unión de R1b; R2 representa ciclopropilo; R3 representa flúor; U representa N; A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; Y representa N; y Q representa O. 30) De acuerdo con una variante principal de la presente invención, los compuestos de Fórmula I como se define en la modalidad 1) serán también compuestos de Fórmula l2; xl2 en donde R1a representa H o carboxi y R b representa H; R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hid roxialq uilo de 1 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R3 representa H o halógeno (especialmente flúor); U representa N o CR4, en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; o A representa N, B está ausente (es decir, A está unido directamente al grupo CH2), m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y Q representa O o S. 31) Una modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la modalidad 30), en donde: - R1a representa carboxi y R1b representa H; R2 representa ciclopropilo; R3 representa flúor; U representa N; A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; Y representa N; y Q representa O. 32) De acuerdo con otra variante principal de la presente invención, los compuestos de Fórmula I como se define en la modalidad 1) serán también compuestos de Fórmula l3 o l3'; en donde R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R3 representa H o halógeno (especialmente flúor); U representa N o CR4, en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; o A representa N, B está ausente (es decir, A está unido directamente al grupo CH2), m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y Q representa O o S. 33) Una modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la modalidad 32), en donde: R2 representa ciclopropilo; R3 representa flúor; U representa N; A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; Y representa N; y Q representa O. 34) Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la modalidad 1) o 4), que se seleccionan del grupo que consiste de: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(f?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 - il}-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/--pirido[3,2-6][1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 - il}-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(ft)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/--benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 -il}-1 ,4-d i h id ro-[ 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; 6-((R)-5-{[1 -(8-ciclopropil-3-flúor-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il)-azetidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4/-/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[(ft)-2-oxo-3-(3 oxo-3,4-dihidro-27-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxilico; Ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(3-{[( )-2-oxo-3 (3-0X0-3, 4-d i hidro-2W-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxilico; Ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(3-{[( :?)-2-oxo-3 (3-0X0-3, 4-d i hidro-2H-pirido[3,2-j ][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxilico; Ácido 1-etil-4-oxo-7-(3-{[(/?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4 dihidro-2/--pirido[3,2-j][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxilico; Ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(3-{[(f?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4 dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxilico; Ácido 1 -metil-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4 dihidro-2H-pirido[3,2-¿»][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxilico; Ácido 6-flúor-1-metil-4-oxo-7-(3-{[(ft)-2-oxo-3-(3-oxo 3,4-dihidro-2 -/-pirido[3,2-6][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxilico; Ácido 1 -bencil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[( )-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-d¡hidro-2/-/-pir¡do[3,2-/b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(3-{[( )-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£»][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 6-flúor-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-pirido[3,2-6][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-di idro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1-il}-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/--pirido[3,2-/?][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazol¡din-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; y Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(f?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿)][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1-il}-1,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico. 35) Incluso una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la modalidad 1), que se seleccionan del grupo que consiste de: Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3- oxo-3,4-dihidro-2f-pirido[3,2-í»][1,4]oxaz¡n-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1-il}-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxilico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3 oxo-3,4-dihidro-2/--pirido[3,2-¿>][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[(S)-2-oxo-3-(3 oxo-3,4-dihidro-2/--pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-[(S)-3-({[(S)-2-oxo 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-jfc>][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 - il]-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; 9-ciclopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/--pirido[3,2-ó][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 -il)-9/--1 -tia-2,8,9-triaza-ciclopenta[6]naftalen-4-ona; 9-ciclopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-(3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-ó][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-9H-1 -tia-2,8,9-triaza-ciclopenta[¿)]naftalen-4-ona; y 9-ciclopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-/3][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 -il}-9-/-1 -tia-2,8,9-triaza-ciclopenta[¿>]naftalen-4-ona. 36) La invención se refiere además a los grupos de compuestos de Fórmula I seleccionados del grupo que consiste de los compuestos enumerados en las modalidades 34) y 35), grupos de compuestos que, además, corresponden a una de las modalidades 2) a 33), así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 37) La invención se refiere además a cualquier compuesto individual de Fórmula I seleccionado del grupo que consiste de los compuestos enumerados en las modalidades 34) y 35), y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tal compuesto individual.
Cuando la forma plural se usa para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades o similares, ésta se entiende que significa también un único compuesto, sal, enfermedad o similares.
Cualquier referencia a compuestos de Fórmula I, lE1, lE2, lp, IpEi , IPE2, e l3' ha de entenderse como referencia también a las sales, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como sea apropiado y conveniente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de adición de base y/o ácido inorgánico u orgánico. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Además, el término "temperatura ambiente" como se usa en la presente se refiere a una temperatura de 25°C.
A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C a Y más 5°C.
Cada vez que la palabra "entre" se usa para describir un rango numérico, se ha de entender que los puntos extremos del rango indicado se incluyen explícitamente en el rango. Por ejemplo: si un rango de temperatura se describe que se encuentra entre 40 y 80°C, esto significa que los puntos finales 40 y 80°C se incluyen en el rango, o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
La presente invención también incluye marcado con isótopos, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio) de Fórmula I como se define en cualquiera de las modalidades 1) a 36), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de Fórmula I, excepto que uno o más átomos han sido cada uno reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica normalmente encontrada en la naturaleza. El marcado con isótopos, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio) de Fórmula I y sales de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, que resulta por ejemplo, en un aumento en la vida media ¡n vivo o menores requisitos de dosificación, o puede conducir a la reducción de la inhibición de las enzimas del citocromo P450, que resulta por ejemplo, en un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de Fórmula I no están marcados con isótopos, o están marcados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de Fórmula I no están marcados con isótopos en absoluto. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I se pueden preparar en analogía con los métodos descritos en lo sucesivo, pero usando la variación apropiada de isótopos de los reactivos o materiales de inicio adecuados.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (por ejemplo, especialmente oral) o parenteral (incluyendo la aplicación tópica o por inhalación).
En una modalidad preferida de la invención, la cantidad administrada de compuesto de Fórmula I estará comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, en particular entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.
Un aspecto adicional de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y un material portador/excipiente farmacéuticamente aceptable.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para cualquier persona experta en la técnica (ver por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical PreFórmulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) llevando los compuestos descritos de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles inertes, no tóxicos, adecuados, y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención, es decir, de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37) anteriores, son adecuados para el uso como compuestos quimioterapéuticos activos en la medicina humana y veterinaria y como sustancias para preservar materiales inorgánicos y orgánicos, en particular, todos los tipos de materiales orgánicos por ejemplo polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37) son particularmente activos contra bacterias y organismos similares a las bacterias. Por lo tanto, pueden ser particularmente adecuados en la medicina humana y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos Grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos como, pero sin limitarse a, beta-lactamas, vancomicina, aminoglucósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos; abscesos e infecciones de tejidos blandos y piel sin complicaciones, y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulase negativos (es decir, S. epidermidis , S. haemolyticus , etcétera), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos Estreptocócicos C-F (estreptococos de colonia diminuta), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario agudas no complicada relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa negativos, o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatís, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum , o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de shock tóxico), o Grupos A, B, y C estreptococos, úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatís, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad del complejo de Mycobacterium avium diseminado (MAC por sus siglas en inglés) relacionada con la infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans, tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionadas con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37), o la sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, se pueden usar para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.
Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada del grupo que consiste de infecciones de las vías respiratorias, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y tejidos blandos (ya sea complicadas o no complicadas), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en el hospital), bacteriemia, endocarditis, infecciones ¡ntraabdominales, infecciones gastrointestinales, infecciones por Clostridium difficile, infecciones del tracto urinario, infecciones de transmisión sexual, infecciones por cuerpo extraño, osteomielitis, enfermedad de Lyme, infecciones, infecciones tópicas, infecciones oftalmológicas, tuberculosis y enfermedades tropicales (por ejemplo, malaria), y en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada del grupo que consiste de infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y tejidos blandos (ya sea complicadas o no complicadas), neumonía (incluyendo neumonía adquirida en el hospital) y bacteriemia.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37) pueden además ser útiles para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para el tratamiento de infecciones que están mediadas por bacterias Gram negativas, como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias, Acinetobacter spp., incluyendo Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginiosa , Stenotrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, y Bacteroides spp.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37) pueden además ser útiles para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para el tratamiento de infecciones que están mediadas por bacterias Gram positivas como Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Clostridium difficile, Corynebacterium spp., y Propionibacterium acnés.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37) pueden además ser útiles para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para el tratamiento de infecciones por protozoos causadas por Plasmodíum malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinü, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos debe interpretarse meramente como ejemplo y de ninguna manera como limitante.
Un aspecto de esta invención se refiere, por lo tanto, al uso de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37), o de una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana. Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37), o de una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana (en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana causada por la bacteria Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumannii , y especialmente causada por Staphylococcus aureus resistente a las quinolonas o bacteria Acinetobacter baumannii).
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de una infección como se ha detallado anteriormente (y en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana causada por las bacterias Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumannii, y especialmente causada por las bacterias Staphylococcus aureus resistente a quinolona o Acinetobacter baumanii) en un paciente que comprende la administración a tal paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las modalidades 1) a 37) o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
Así como en los seres humanos, las infecciones bacterianas también se pueden tratar con compuestos de Fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en otras especies como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral.
Esta invención, por lo tanto, se refiere a los compuestos de Fórmula I como se definen en la modalidad 1), o aún más limitado bajo consideración de sus dependencias respectivas por las características de cualquiera de las modalidades 2) a 37), y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se refiere asimismo al uso de tales compuestos como medicamentos, especialmente para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana, en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana causada por las bacterias Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumannii , y en particular causada por las bacterias Staphylococcus aureus resistente a las quinolonas o Acinetobacter baumanii. Las siguientes modalidades con relación a los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo la modalidad 1) son por lo tanto posibles y deseables y se describen en la presente específicamente en forma individualizada: 7 + 1, 7 + 2, 7 + 3, 7 + 4, 7 + 5, 7 + 6, 8 + 7+1, 8 + 7 + 2, 8 + 7 + 3, 8 + 7 + 4, 8+7+5, 8+7+6, 9+7+1, 9+7+2, 9+7+3, 9+7+4, 9+7+5, 9+7+6, 10+1, 10+2, 10+3, 10+4, 10+5, 10+6, 10+7+1, 10+7+2, 10+7+3, 10+7+4, 10+7+5, 10+7+6, 10+8+7+1, 10+8+7+2, 10+8+7+3, 10+8+7+4, 10+8+7+5, 10+8+7+6, 10+9+7+1, 10+9+7+2, 10+9+7+3, 10+9+7+4, 10+9+7+5, 10+9+7+6, 11+10+1, 11+10+2, 11+10+3, 11+10+4, 11+10+5, 11+10+6, 11+10+7+1, 11+10+7+2, 11+10+7+3, 11+10+7+4, 11+10+7+5, 11+10+7+6, 11+10+8+7+1, 11+10+8+7+2, 11+10+8+7+3, 11+10+8+7+4, 11+10+8+7+5, 11+10+8+7+6, 11+10+9+7+1, 11+10+9+7+2, 11+10+9+7+3, 11+10+9+7+4, 11+10+9+7+5, 11+10+9+7+6, 12+10+1, 12+10+2, 12+10+3, 12+10+4, 12+10+5, 12+10+6, 12+10+7+1, 12+10+7+2, 12+10+7+3, 12+10+7+4, 12+10+7+5, 12+10+7+6, 12+10+8+7+1, 12+10+8+7+2, 12+10+8+7+3, 12+10+8+7+4, 12+10+8+7+5, 12+10+8+7+6, 12+10+9+7+1, 12+10+9+7+2, 12+10+9+7+3, 12+10+9+7+4, 12+10+9+7+5, 12+10+9+7+6, 13+10+1, 13+10+2, 13+10+3, 13+10+4, 13+10+5, 13+10+6, 13+10+7+1, 13+10+7+2, 13+10+7+3, 13+10+7+4, 13+10+7+5, 13+10+7+6, 13+10+8+7+1, 13+10+8+7+2, 13+10+8+7+3, 13+10+8+7+4, 13+10+8+7+5, 13+10+8+7+6, 13+10+9+7+1, 13+10+9+7+2, 13+10+9+7+3, 13+10+9+7+4, 13+10+9+7+5, 13+10+9+7+6, 14+1, 14+2, 14+3 14+4, 14+5, 14+6, 14+7+1, 14+7+2, 14+7+3, 14+7+4, 14+7+5 14+7+6, 14+8+7+1, 14+8+7+2, 14+8+7+3, 14+8+7+4, 14+8+7+5 14+8+7+6, 14+9+7+1, 14+9+7+2, 14+9+7+3, 14+9+7+4 14+9+7+5, 14+9+7+6, 14+10+1, 14+10+2, 14+10+3, 14+10+4 14+10+5, 14+10+6, 14+10+7+1, 14+10+7+2, 14+10+7+3 14+10+7+4, 14+10+7+5, 14+10+7+6, 14+10+8+7+1, 14+10+8+7+2 14+10+8+7+3, 14+10+8+7+4, 14+10+8+7+5, 14+10+8+7+6 14+10+9+7+1, 14+10+9+7+2, 14+10+9+7+3, 14+10+9+7+4 14+10+9+7+5, 14+10+9+7+6, 14+11+10+1, 14+11+10+2 14+11+10+3, 14+11+10+4, 14+11+10+5, 14+11+10+6 14+11+10+7+1, 14+11+10+7+2, 14+11+10+7+3, 14+11+10+7+4 14+11+10+7+5, 14+11+10+7+6, 14+11+10+8+7+1 14+11+10+8+7+2, 14+11+10+8+7+3, 14+11+10+8+7+4 14+11+10+8+7+5, 14+11+10+8+7+6, 14+11+10+9+7+1 14+11+10+9+7+2, 14+11+10+9+7+3, 14+11+10+9+7+4 14+11+10+9+7+5, 14+11+10+9+7+6, 14+12+10+1, 14+12+10+2 14+12+10+3, 14+12+10+4, 14+12+10+5, 14+12+10+6 14+12+10+7+1, 14+12+10+7+2, 14+12+10+7+3, 14+12+10+7+4 14+12+10+7+5, 14+12+10+7+6, 14+12+10+8+7+1 14+12+10+8+7+2, 14+12+10+8+7+3, 14+12+10+8+7+4 14+12+10+8+7+5, 14+12+10+8+7+6, 14+12+10+9+7+1 14+12+10+9+7+2, 14+12+10+9+7+3, 14+12+10+9+7+4 14+12+10+9+7+5, 14+12+10+9+7+6, 14+13+10+1, 14+13+10+2 14+13+10+3, 14+13+10+4, 14+13+10+5, 14+13+10+6 14+13+10+7+1, 14+13+10+7+2, 14+13+10+7+3, 14+13+10+7+4 14+13+10+7+5, 14+13+10+7+6, 14+13+10+8+7+1 14+13+10+8+7+2, 14+13+10+8+7+3, 14+13+10+8+7+4 14+13+10+8+7+5, 14+13+10+8+7+6, 14+13+10+9+7+1 14+13+10+9+7+2, 14+13+10+9+7+3, 14+13+10+9+7+4 14+13+10+9+7+5, 14+13+10+9+7+6, 15+1, 15+2, 15+3, 15+4 15+5, 15+6, 15+7+1, 15+7+2, 15+7+3, 15+7+4, 15+7+5, 15+7+6 15+8+7+1, 15+8+7+2, 15+8+7+3, 15+8+7+4, 15+8+7+5 15+8+7+6, 15+9+7+1, 15+9+7+2, 15+9+7+3, 15+9+7+4 15+9+7+5, 15+9+7+6, 15+10+1, 15+10+2, 15+10+3, 15+10+4 15+10+5, 15+10+6, 15+10+7+1, 15+10+7+2, 15+10+7+3 15+10 + 7 + 4, 15+10 + 7 + 5, 15 + 10 + 7 + 6, 15+10 + 8+7 + 1, 15 + 10 + 8 + 7 + 2 15+10+8+7+3, 15+10+8+7+4, 15+10+8+7+5, 15+10+8+7+6 15+10+9+7+1, 15+10+9+7+2, 15+10+9+7+3, 15+10+9+7+4 15+10+9+7+5, 15+10+9+7+6, 15+11+10+1, 15+11+10+2 15+11+10+3, 15+11+10+4, 15+11+10+5, 15+11+10+6 15+11+10+7+1, 15+11+10+7+2, 15+11+10+7+3, 15+11+10+7+4 15+11+10+7+5, 15+11+10+7+6, 15+11+10+8+7+1 15+11+10+8+7+2, 15+11+10+8+7+3, 15+11+10+8+7+4 15+11+10+8+7+5, 15+11+10+8+7+6, 15+11+10+9+7+1 15+11+10+9+7+2, 15+11+10+9+7+3, 15+11+10+9+7+4 15+11+10+9+7+5, 15+11+10+9+7+6, 15+12+10+1, 15+12+10+2 15+12+10+3, 15+12+10+4, 15+12+10+5, 15+12+10+6 15+12+10+7+1, 15+12+10+7+2, 15+12+10+7+3, 15+12+10+7+4 15+12+10+7+5, 15+12+10+7+6, 15+12+10+8+7+1 15+12+10+8+7+2, 15+12+10+8+7+3, 15+12+10+8+7+4 15+12+10+8+7+5, 15+12+10+8+7+6, 15+12+10+9+7+1 15+12+10+9+7+2, 15+12+10+9+7+3, 15+12+10+9+7+4 15+12+10+9+7+5, 15+12+10+9+7+6, 15+13+10+1, 15+13+10+2 15+13+10+3, 15+13+10+4, 15+13+10+5, 15+13+10+6 15+13+10+7+1, 15+13+10+7+2, 15+13+10+7+3, 15+13+10+7+4 15+13+10+7+5, 15+13+10+7+6, 15+13+10+8+7+1 15+13+10+8+7+2, 15+13+10+8+7+3, 15+13+10+8+7+4 15+13+10+8+7+5, 15+13+10+8+7+6, 15+13+10+9+7+1 15+13+10+9+7+2, 15+13+10+9+7+3, 15+13+ 0+9+7+4 15+13+10+9+7+5, 15+13+10+9+7+6, 15+14+1, 15+14+2, 15+14+3 15+14+4, 15+14+5, 15+14+6, 15+14+7+1, 15+14+7+2 15+14+7+3, 15+14+7+4, 15+14+7+5, 15+14+7+6, 15+14+8+7+1 15+14+8+7+2, 15+14+8+7+3, 15+14+8+7+4, 15+14+8+7+5 15+14+8+7+6, 15+14+9+7+1, 15+14+9+7+2, 15+14+9+7+3 15+14+9+7+4, 15+14+9+7+5, 15+14+9+7+6, 15+14+10+1 15+14+10+2, 15+14+10+3, 15+14+10+4, 15+14+10+5 15+14+10+6, 15+14+10+7+1, 15+14+10+7+2, 15+14+10+7+3 15+14+10+7+4, 15+14+10+7+5, 15+14+10+7+6, 15+14+10+8+7+1 15+14+10+8+7+2, 15+14+10+8+7+3, 15+14+10+8+7+4 15+14+10+8+7+5, 15+14+10+8+7+6, 15+14+10+9+7+1 15+14+10+9+7+2, 15+14+10+9+7+3, 15+14+10+9+7+4 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15+14+13+10+7+4 15+14+13+10+7+5, 15+14+13+10+7+6, 15+14+13+10+8+7+1 15+14+13+10+8+7+2, 15+14+13+10+8+7+3, 15+14+13+10+8+7+4 15+14+13+10+8+7+5, 15+14+13+10+8+7+6, 15+14+13+10+9+7+1 15+14+13+10+9+7+2, 15+14+13+10+9+7+3, 15+14+13+10+9+7+4 15+14+13+10+9+7+5, 15+14+13+10+9+7+6, 16+1, 16+2, 16+3 16+4, 16+5, 16+6, 16+7+1, 16+7+2, 16+7+3, 16+7+4, 16+7+5 16+7+6, 16+8+7+1, 16+8+7+2, 16+8+7+3, 16+8+7+4, 16+8+7+5 16+8+7+6, 16+9+7+1, 16+9+7+2, 16+9+7+3, 16+9+7+4 16+9+7+5, 16+9+7+6, 16+10+1, 16+10+2, 16+10+3, 16+10+4 16+10+5, 16+10+6, 16+10+7+1, 16+10+7+2, 16+10+7+3 16+10+7+4, 16+10+7+5, 16+10+7+6, 16+10+8+7+1, 16+10+8+7+2 16+10+8+7+3, 16+10+8+7+4, 16+10+8+7+5, 16+10+8+7+6 16+10+9+7+1, 16+10+9+7+2, 16+10+9+7+3, 16+10+9+7+4 16+10+9+7+5, 16+10+9+7+6, 16+11+10+1, 16+11+10+2 16+11+10+3, 16+11+10+4, 16+11+10+5, 16+11+10+6 16+11+10+7+1, 16+11+10+7+2, 16+11+10+7+3, 16+11+10+7+4 16+11+10+7+5, 16+11+10+7+6, 16+11+10+8+7+1 16+11+10+8+7+2, 16+11+10+8+7+3, 16+11+10+8+7+4 16+11+10+8+7+5, 16+11+10+8+7+6, 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36+28+16+11+10+8+7+1, 36+28+' 16 + ' 1+10+8+7+2, 36+28+16+11+10+8+7+3, 36+28+' 6 + 1 1+10+8+7+4, 36+28+16+11+10+8+7+5, 36+28+' 6+1 1+10+8+7+6, 36+28+16+11+10+9+7+1, 36+28+1 6 + 1 1+10+9+7+2, 36+28+16+11+10+9+7+3, 36+28+' 6 + 1 1+10+9+7+4, 36+28+16+11+10+9+7+5, 36+28+- 6 + 1 1+10+9+7+6, 36+28+16+12+10+1, 36+28+1 6 + 1 2+10+2, 36+28+16+12+10+3, 36+28+16+12+10+4, 36+28+' 6 + 1 2+10+5, 36+28+16+12+10+6, 36+28+ 16+ 12+ 10+7+ 1 , +28+16+12+10+7+2, 36+28+16+12+10+7+3 +28+16+12+10+7+4, 36+28+16+12+10+7+5 +28+16+12+10+7+6, 36+28+16+12+10+8+7+1 +28+16+12+10+8+7+2, 36+28+16+12+10+8+7+3 +28+16+12+10+8+7+4, 36+28+16+12+10+8+7+5 +28+16+12+10+8+7+6, 36+28+16+12+10+9+7+1 +28+16+12+10+9+7+2, 36+28+16+12+10+9+7+3 +28+16+12+10+9+7+4, 36+28+16+12+10+9+7+5 +28+16+12+10+9+7+6, 36+28+16+13+10+1 +28+16+13+10+2, 36+28+16+13+10+3, 36+28+16+13+10+4 +28+16+13+10+5, 36+28+16+13+10+6, 36+28+16+13+10+7+1 +28+16+13+10+7+2, 36+28+16+13+10+7+3 +28+16+13+10+7+4, 36+28+16+13+10+7+5 +28+16+13+10+7+6, 36+28+16+13+10+8+7+1 +28+16+13+10+8+7+2, 36+28+16+13+10+8+7+3 +28+16+13+10+8+7+4, 36+28+16+13+10+8+7+5 +28+16+13+10+8+7+6, 36+28+16+13+10+9+7+1 +28+16+13+10+9+7+2, 36+28+16+13+10+9+7+3 +28+16+13+10+9+7+4, 36+28+16+13+10+9+7+5 +28+16+13+10+9+7+6, 36+28+16+14+1, 36+28+16+14+2 +28+16+14+3, 36+28+16+14+4, 36+28+16+14+5 +28+16+14+6, 36+28+16+14+7+1, 36+28+16+14+7+2 +28+16+14+7+3, 36+28+16+14+7+4, 36+28+16+14+7+5 +28+16+14+7+6, 36+28+16+14+8+7+1, 36+28+16+14+8+7+2 +28+16+14+8+7+3, 36+28+16+14+8+7+4, 36+28+16+14+8+7+5 36+28+' 16+14+8+7+6, 36+28+16+14+9+7+1, 36+28+16+14+9+7+2, 36+28+' 16+14+9+7+3, 36+28+16+14+9+7+4, 36+28+16+14+9+7+5, 36+28+' 16+14+9+7+6, 36+28+16+14+10+1, 36+28+16+14+10+2, 36+28+' 16+14+- I0+3, 36+28+16+14+10+4, 36+28+16+14+10+5, 36+28+' 16+14+' 0 + 6, 36+28+16+14+10+7+1, 36+28+' 16+14+- I0+7+2, 36+28+16+14+10+7+3, 36+28+' 16+14+' I 0+7+4, 36+28+16+14+10+7+5, 36+28+' 16+14+' 0+7+6, 36+28+16+14+10+8+7+1 , 36+28+' 16+14+' I0+8+7+2, 36+28+16+14+10+8+7+3, 36+28+' 16+14+1 0+8+7+4, 36+28+16+14+10+8+7+5, 36+28+' 16+14+' 0+8+7+6, 36+28+16+14+10+9+7+1 , 36+28+' 16+14+' 0+9+7+2, 36+28+16+14+10+9+7+3, 36+28+- 16+14+1 0+9+7+4, 36+28+16+14+10+9+7+5, 36+28+' 16+14+1 0+9+7+6, 36+28+16+14+11+10+1, 36+28+' 16+14+1 1+10+2, 36+28+16+14+11+10+3, 36+28+' 16+14+1 1+10+4, 36+28+16+14+11+10+5, 36+28+' 16+14+1 1+10+6, 36+28+16+14+11+10+7+1, 36+28+' 16+14+1 1+10+7+2, 36+28+16+14+ 1+10+7+3, 36+28+' 6+14+1 1+10+7+4, 36+28+16+14+11+10+7+5, 36+28+' 6+14+1 1+10+7+6, 36+28+16+14+11+10+8+7+1 , 36+28+1 6+14+1 1+10+8+7+2, 36+28+16+14+11+10+8+7+3, 36+28+1 6+14+1 1+10+8+7+4, 36+28+16+14+11+10+8+7+5, 36+28+1 6+14+1 1+10+8+7+6, 36+28+16+14+11+10+9+7+1, 36+28+1 6+14+1 1+10+9+7+2, 36+28+16+14+11+10+9+7+3, 36+28+1 6+14+1 1+10+9+7+4, 36+28+16+14+11+10+9+7+5, 36+28+' 16+14+11+10+9+7+6, 36+28+16+14+12+10+1 36+28+' 16+14+12+10+2, 36+28+16+14+12+10+3 36+28+' 16+14+12+10+4, 36+28+16+14+12+10+5 36+28+' 16+14+12+10+6, 36+28+16+14+12+10+7+1 36+28+' 16+14+12+10+7+2, 36+28+16+14+12+10+7+3 36+28+' 16+14+12+10+7+4, 36+28+16+14+12+10+7+5 36+28+' 16+14+12+10+7+6, 36+28+16+14+12+10+8+7+1 36+28+' 16+14+12+10+8+7+2, 36+28+16+14+12+10+8+7+3 36+28+' 16+14+12+10+8+7+4, 36+28+16+14+12+10+8+7+5 36+28+' 16+14+12+10+8+7+6, 36+28+16+14+12+10+9+7+1 36+28+' 16+14+12+10+9+7+2, 36+28+16+14+12+10+9+7+3 36+28+' 16+14+12+10+9+7+4, 36+28+16+14+12+10+9+7+5 36+28+' 16+14+12+10+9+7+6, 36+28+16+14+13+10+1 36+28+' 16+14+13+10+2, 36+28+16+14+13+10+3 36+28+' 16+14+13+10+4, 36+28+16+14+13+10+5 36+28+' 16+14+13+10+6, 36+28+16+14+13+10+7+1 36+28+' 6+14+13+10+7+2, 36+28+16+14+13+10+7+3 36+28+' 6+14+13+10+7+4, 36+28+16+14+13+10+7+5 36+28+' 6+14+13+10+7+6, 36+28+16+14+13+10+8+7+1 36+28+^ 6+14+13+10+8+7+2, 36+28+16+14+13+10+8+7+3 36+28+- 6+14+13+10+8+7+4, 36+28+16+14+13+10+8+7+5 36+28+1 6+14+13+10+8+7+6, 36+28+16+14+13+10+9+7+1 36+28+1 6+14+13+10+9+7+2, 36+28+16+14+13+10+9+7+3 36+28+1 6+14+13+10+9+7+4, 36+28+16+14+13+10+9+7+5 36+28+1 6+14+13+10+9+7+6, 36+28+17+1 , 36+28+17+2 36+28+17+3, 36+28+18+17+1, 36+28+18+17+2, 36+28+18+17+3, 36+28+19+4, 36+28+19+5, 36+28+19+6, 36+28+20+1, 36+28+20+2, 36+28+20+3, 36+28+21+20+1, 36+28+21+20+2, 36+28+21+20+3, 36+28+22+20+1, 36+28+22+20+2, 36+28+22+20+3, 36+28+23+20+1, 36+28+23+20+2, 36+28+23+20+3, 36+28+24+4, 36+28+24+5, 36+28+24+6, 36+28+25+4, 36+28+25+5, 36+28+25+6, 36+28+26+4, 36+28+26+5, 36+28+26+6, 36+29+1, 36+29+2, 36+29+3, 36+30, 36+31 , 36+32 y 36+33.
En la lista anterior, los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente, mientras que " + " indica la dependencia de otra modalidad. Las modalidades individuales diferentes están separadas por comas. En otras palabras, "4 + 3 + 1", por ejemplo, se refiere a la modalidad 4) dependiendo de la modalidad 3), dependiendo de la modalidad 1), es decir, la modalidad "4 + 3+1" corresponde a la modalidad 1) limitada además por las características de las modalidades 3) y 4). Del mismo modo, "28 + 18+17 + 1" se refiere a la modalidad 28) dependiendo mutatis mutandis de las modalidades 17) y 18), dependiendo de la modalidad 1), es decir, la modalidad "28 + 18 + 17+1" corresponde a la modalidad 1) limitada además por las características de la modalidad 28), además limitada por las características de las modalidades 17) y 18) .
Además, cualquier característica descrita en la presente invención para los compuestos de Fórmula I (sea para los propios compuestos, sus sales, composiciones que contienen los compuestos o sales de los mismos, usos de los compuestos o sus sales, etcétera) se aplican mutatis mutandis a compuestos de Fórmula lEi, Fórmula I E 2. Fórmula lP, Fórmula lPEi , Fórmula lPE2, Fórmula l2, Fórmula l3 y Fórmula l3\ Los compuestos de Fórmula I pueden ser fabricados de acuerdo con la presente invención usando los procedimientos descritos a continuación.
Preparación de los Compuestos de Fórmula I Métodos Generales de Preparación: .P„r.ep.i?T.3.cj.p.n de jo Los compuestos de Fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados a continuación, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Las secciones a) y b) en lo sucesivo describen los métodos generales para la preparación de los compuestos de Fórmula I. Si no se indica lo contrario, los grupos genéricos R1a, R1 , R2, R3, R4, A, B, Q, U e Y y los enteros m y n son como se han definido para la Fórmula I. Los métodos generales de síntesis usados repetidamente en todo el texto a continuación se mencionan y describen en la sección anterior titulada "Técnicas generales de reacción". Otras abreviaturas usadas se definen en la sección experimental. En algunos casos el grupo genérico B puede ser incompatible con el montaje ilustrado en los procedimientos y esquemas siguientes y así requerirá el uso de grupos protectores. El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (ver por ejemplo " Protective Groups in Organic Synthesis" , T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999).
Los compuestos de Fórmula I se pueden obtener mediante los métodos a) o b) siguientes: a) Mediante la reacción de los compuestos de Fórmula II en donde A, B, Y, Q, m y n tienen los mismos significados que en la Fórmula I, con un compuesto de Fórmula III; III en donde R1a y R1b tienen los mismos significados que en la Fórmula I o R a representa el grupo COORa en donde Ra representa alquilo, bencilo, alilo o el grupo B(OAc)2, R1b representa H y X representa un halógeno como Br, Cl o I en presencia de una base orgánica como TEA o DIPEA. En el caso en donde Ra representa alquilo, bencilo o alilo, el grupo Ra puede ser eliminado mediante el tratamiento, respectivamente, con una base inorgánica como NaOH, hidrogenación sobre un catalizador de metal noble como Pd/C o mediante el tratamiento con Pd(OAc)2 en presencia de fosfito de trietilo y 2-metilhexanoato de sodio. En el caso particular en donde Ra representa B(OAc)2, la reacción se sigue por un tratamiento con un ácido inorgánico ac. como HCI antes de la purificación. b) Mediante la reacción de los compuestos de Fórmula IV; IV en donde cada uno de m y n representan compuesto de Fórmula V; en donde Z representa un halógeno como yodo o un sulfonato como MsO, TsO o TfO en presencia de una base orgánica tal TEA o DIPEA usando la técnica general de reacción 1. d. ß . J. o s . C o.mp u e s t o s ..de. F ó r m u \ a .. \ .: Compuestos de Fórmulas II y V: Los compuestos de Fórmula V se pueden preparar como se describe en o por analogía a los procedimientos de la literatura (WO 2008/126034 o WO 2010/041194).
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el documento WO 2008/126034 (m = n = 1) o por una de las rutas generales que se describen en los Esquemas de Reacción 1 y 2 a continuación.
Esquema de Reacción 1 En el Esquema de Reacción 1, Z representa yodo o un sulfonato como OMs u OTs y PG representa un grupo protector de amina como Cbz o Boc.
Los compuestos de Fórmula V se puede hacer reaccionar (Esquema de Reacción 1) con las aminas de la Fórmula 1-1 (disponibles comercialmente) en presencia de una base como TEA usando la técnica de reacción general 1 seguido por la eliminación del grupo protector de amina usando la técnica de reacción general 2. Alternativamente, los compuestos de Fórmula V se pueden transformar en las correspondientes aminas de la Fórmula I-2 usando la o las técnicas de reacción generales 3 o 4 y 5 y se hacen reaccionar con las cetonas de Fórmula I-3 (disponibles comercialmente) usando la técnica de reacción general 6 seguido por la eliminación del grupo protector de amina usando la técnica de reacción general 2.
Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2, Xa representa un halógeno como cloro o bromo, PG representa un grupo protector de amina como Alloc o Boc y m, n, A, B Y, y Q tienen los mismos significados que en la Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula II pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos de Fórmula 11-1 con los compuestos de Fórmula 11 - 2 (descritos en el documento WO 2010/041194). Esta reacción se puede realizar en presencia de NaH cuando Y = N, cuando Y = CH, se puede llevar a cabo bajo las condiciones descritas para la /V-arilación catalizada por metales de 2-oxazolidinonas o amidas, en particular mediante el uso de Cul y 1 , 1 , 1 -tris(hidroximet¡l)etano en presencia de Cs2C03 (Chen et al., Org. Lett. (2006), 8, 5609), o Pd(OAc)2 y DPEphos en presencia de K3PO4.
En el caso particular en donde Y = N y Q = O, los compuestos de Fórmula II pueden además ser preparados se describe en el Esquema de Reacción 3 a continuación.
Esquema de Reacción 3 En el Esquema de Reacción 3, Xa representa un halógeno como cloro o bromo, PG1 representa un grupo protector de amina como Alloc o Boc y m, n, A y B tienen los mismos significados que en la Fórmula I.
Las oxazolidinonas de Fórmula 11-1 se puede hacer reaccionar (Esquema de Reacción 3) con los derivados de nitropiridina de Fórmula 111-1 (preparados como se describe en el documento WO 2007/118130) en presencia de una base como K2C03, Pd(OAc)2 y DPEphos. Las oxazolidinonas resultantes de Fórmula III-2 se pueden tratar con cloruro de amonio y polvo de hierro seguido por la eliminación del grupo protector de nitrógeno usando la técnica de reacción general 2, proporcionando los compuestos de Fórmula II en donde Y = N y Q = O.
Compuestos de Fórmula III: Los compuestos de Fórmula III en donde R1a representa carboxi y R b representa H están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por hidrólisis de sus ésteres de alquilo correspondientes conocidos (por ejemplo III en donde U = N, R2 = ciclopropilo y R3 = H: EP 607825), en presencia de HCI conc. ac. Los compuestos de Fórmula III en donde cada uno de R1a y R1b representan H pueden prepararse mediante descarboxilación en condiciones térmicas (entre 150°C y 250°C) de los compuestos correspondientes de Fórmula III en donde R a representa carboxilo. Los compuestos de Fórmula III en donde R1a y R1b representan juntos el grupo *-C(0)-NH-S-# o el grupo *-C(OH) = N-S-# en donde "*" representa el punto de unión de R1a y " " representa el punto de unión de R1b se pueden preparar de acuerdo con o en analogía a J. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1191-1195.
Compuestos de Fórmula IV: Los compuestos de Fórmula IV están disponibles comercialmente o se pueden preparar como se describe en el documento EP 235762, DE 2362553, DE 2840910, EP 241206 o Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1988), 36(3), 1223-8.
Compuestos de Fórmula 11-1: Los compuestos de Fórmula 11-1 se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción 4 a continuación.
Esquema de Reacción 4 En el Esquema de Reacción 4, PG representa un grupo protector de amina como Alloc o Boc y m, n, A y B tienen los mismos significados que en la Fórmula I.
Los derivados de piperidina disponibles comercialmente de Fórmula IV-1 o IV-3 se pueden hacer reaccionar (Esquema de Reacción 4) con el epóxido disponible comercialmente de Fórmula IV-2 en presencia de MgS04. Los derivados de aminoalcohol resultantes de Fórmula IV-4 se pueden hacer reaccionar con K2C03, proporcionando los derivados de oxazolidinona de Fórmula 11-1.
Técnicas de Reacción General: J.ép.nj.cA.d.e..Reacc jó n . G tí.n...!T).§.?.)J.?.!;.p..o..y.n. .p.?í.uj.{?.).:.
El derivado de amina se hace reaccionar con los derivados de yoduro requeridos o derivados de alcohol activado como un sulfonato (OMs, ONf, ONs, OBs, OTf, OTs) en presencia de una base inorgánica como K2C03 o una base org. como TEA o DIPEA en un solvente como THF, DMF o DMSO entre 0°C y +80°C. Más detalles se pueden encontrar en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999) Section Amines p.779.
Técnica de eacción General, 2 í.e„l.j>m¡nacjón....de... arufi.Q.s El grupo protector Cbz se remueve por hidrogenolisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd/C o Pd(OH)2/C). El grupo Boc se retira en condiciones ácidas como HCI en un solvente org. como MeOH o dioxano, o TFA puro o diluido en un solvente tal DCM. El grupo Alloc se elimina en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en presencia de un secuestrante de catión alilo como hidruro de tributilestaño, morfolina o dimedona entre 0°C y 50°C en un solvente como THF. Otros métodos generales para eliminar los grupos protectores de amina se han descrito en Protecting Groups in Organic Synt esis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).
Técnica de El alcohol activado (activado ya sea como un sulfonato o un derivado de yoduro) se hace reaccionar con azida de sodio en presencia de una base org. como DIPEA o TEA o una base inorgánica como Na2C03 en un solvente como DMSO o DMF entre 20 y 100°C. Como alternativa, la azida puede obtenerse también por activación del alcohol en condiciones de Mitsunobu en presencia de PPh3 y DEAD o DIAD en un solvente como THF, DMF, DCM o DME entre -20 y +60°C como se analiza en Synthesis (1981), 1-28. Alternativamente, el alcohol se hace reaccionar directamente con DPPA en presencia de una base como TEA o DBU en un solvente como THF entre -20 y +60°C como se describe en J. Org. Chem. (1993), 58, 5886-5888.
Técnj.ca..de.Reaccj.ón El alcohol activado (activado ya sea como un sulfonato o un derivado de yoduro) se hace reaccionar con ftalimida de potasio en un solvente como DMSO o DMF entre 20 y 100°C.
Técnica .de„R^^ Las azidas se hidrogenan sobre un catalizador de metal noble como Pd/C en un solvente como MeOH o EA. En caso de que la molécula contenga un enlace doble o triple insaturado, la reducción puede realizarse usando PPh3 en presencia de agua como se describe en J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68. Además, los derivados de ftalimida se tratan entre 50 y 120°C con un derivado de hidrazina como hidrato de hidrazina, metilhidrazina o una amina como N1, A/'-dimetilpropan-l ,3-diamina en un solvente como MeOH o EtOH. Otros métodos generales se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 564-566; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York).
T.#.P i?.3..d.®. .eaccj.ón La reacción entre la amina y el aldehido o la cetona se lleva a cabo en un sistema solvente que permite la eliminación del agua formada a través de medios físicos o químicos (por ejemplo, destilación del azeótropo de solvente-agua o en presencia de agentes de secado como tamices moleculares, MgS04 o Na2S04). Tal solvente es típicamente tolueno, Hex, THF, DCM o DCE o una mezcla de solventes como DCE/MeOH. La reacción puede ser catalizada por trazas de ácido (generalmente AcOH). La imina intermedia se reduce con un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 o mediante hidrogenación sobre un catalizador de metal noble como Pd/C. La reacción se lleva a cabo entre -10 y 110°C, preferentemente entre 0 y 60°C. La reacción también puede llevarse a cabo en un solo recipiente. También se puede realizar en solventes próticos como MeOH o agua en presencia de un complejo de borano-picolina (Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).
Las modalidades particulares de la invención se describen en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invención con más detalle sin limitar su alcance de ninguna manera.
Ejemplos Abreviaturas (como se usa en la presente v en la descripción anterior): Ac acetilo Alloc aliloxicarbonilo ac. acuoso Boc ferc-butoxicarbonilo Bs 4-bromobencenosulfonilo (brosilato) Bu butilo Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía en columna sobre gel de sílice Cipro Ciprofloxacina DAD detección de arreglo de diodo DBU 1 ,8-diaza iciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1 ,2-dicloroetano DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo dil. diluido DPEphos bis(2-difenilfosfinofenil)éter DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA N, /V-diisopropiletilamina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF N, A/-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforilazida EA acetato de etilo ELSD detector de dispersión de luz por evaporación ESI ionización por electroespray eq. equivalente Et etilo Hept heptano Hex hexano HPLC cromatografía líquida de alta presión LC cromatografía líquida Me metilo EM espectroscopia de masas Ms metansulfonilo (mesilo) Nf nonafluorbutansulfonilo Ns 4-nitrobencensulfonilo (nosilato) org. orgánico Pd/C paladio sobre carbono Pd(OH)2/C dihidróxido de paladio sobre carbono Ph fenilo PPh3 trifenilfosfina Pyr piridina rae racémica ta temperatura ambiente sat. saturado TBME ferc-butilmetiléter tBu ferc-butilo TEA trietilamina Tf trifluormetansulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina Ts -toluensulfonilo % en peso porcentaje en peso Todas las temperaturas se expresan en °C. Todas las temperaturas se expresan en °C. A menos que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente.
Las caracterizaciones de TLC analíticas se llevaron a cabo con placas de 0.2 mm: Merck, gel de sílice 60 F254- La elución se realiza con EA, hept, DCM, MeOH o mezclas de los mismos. La detección se realiza con UV o con una solución de KMn04 (3 g), K2C03 (20 g), 5% de NaOH (3 mi) y H20 (300 mi) con calentamiento posterior.
CCs se realizan usando gel de sílice Brunschwig 60A (0.032 - 0.63 mm); la elución se realiza con EA, Hept, DCM, MeOH o mezclas de los mismos. En los casos de los compuestos que contienen una función ácida, 1% de AcOH se agrega al o a los eluyentes.
Los compuestos se caracterizan por 1H-RMN (300 MHz) (Varían Oxford), o mediante 1H-RMN (400 MHz) (Bruker Advance 400). Los desplazamientos químicos d se proporcionan en ppm con relación al solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hexete, hep = hepteto, m = multiplete, br. = amplio, constantes de acoplamiento se proporcionan en Hz. Alternativamente, los compuestos se caracterizan por LC-EM (Sciex API 2000 con Bomba Binaria Agilent 1100 con DAD y ELSD o un Agilent cuadrupolo MS 6140 con Bomba Binaria Agilent 1200, DAD y ELSD); por TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254 ), o por punto de fusión. Los compuestos se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice 60A. NH4OH como se usa para CC es 25% ac.
Los datos de LC-EM se han realizado usando los siguientes tres métodos respectivos: Método 1 (EM1): Bomba: Waters Acquity Binary, Solvent Manager; EM: Waters SQ Detector; DAD: Acquity UPLC PDA Detector; ELSD: Acquity UPLC ELSD.
Columna: Acquity UPLC CSH C18 1.7 µ??, 2.1 x 50 mm de Waters, regulable en la columna Acquity UPLC Manager en 60°C.
Eluyentes: A: H20 + 0.05% de ácido fórmico; B: MeCN + 0.045% de ácido fórmico. Gradiente: 2% B ?98% durante 3.0 minutos. Flujo: 0.6 ml/minutos.
Detección: UV 214 nm, ELSD y EM; el tiempo de retención tR se proporciona en minutos.
Método 2 (EM2): Thermo MSQ Plus con Dionex GHP 3200 Bomba Binaria, DAD y ELSD.
Eluyentes: A: H20 + 0.04% TFA; B: MeCN; Gradiente: 2% B?98% durante 3.0 minutos. Flujo: 0.6 ml/minutos Columna: ZorbaxSB-Aq, 3.7 µ??, 4.6 x 50 mm/USXA001358 Método 3 (EM3): Igual al método EM2 excepto Columna: Waters Atlantis T3, 5 µ?t?, 4.6 x 30 mm/01273031412503.
El número de decimales dados para el o los correspondientes picos [MH] de cada compuesto de prueba depende de la precisión del dispositivo de LC-EM usado en efecto.
Las HPLC se realizan a través de una fase estacionaria como una columna Zorbax SB C18 de rápida resolución (1.8 µ??), o una columna Zorbax Eclipse Plus C18 de rápida resolución (1.8 pm). Las condiciones típicas de HPLC son un gradiente de eluyente A (agua: MeCN 95:5 con 0.1% de ácido fórmico, en presencia o ausencia de formiato de amonio 5 mmoles/l) y el eluyente B (MeCN: agua 95:5 con 0.1% de ácido fórmico, en presencia o no de formiato de amonio 5 mmoles/l), a un caudal de 0.8 a 5 ml/minutos.
Ejemplo 1: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 -il}-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico: Una mezcla de 1 -ciclopropil-6-flúor-1 ,4-d i hid ro-7-( 1 - p¡perazinil)-4-oxo-3-quinolina ácido carboxílico (comercial; 331 mg), 6-((SJ-5-iodometil-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 395 mg) y DIPEA (0.5 mi) en DMSO (6 mi) se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó alcanzar a temperatura ambiente, se vertió sobre HCI 0.1 N (50 mi) y se filtró. El sólido resultante se purificó mediante CC (DCM/MeOH 19:1 a 9:1 a 4:1, seguido de DCM/MeOH 19:1 + 1% de AcOH), para proporcionar después de la concentración a presión reducida y subsiguiente agitación en MeOH/EA un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-c/6) d: 11.40 (s, 1H); 10.55 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 7.95 - 7.80 (m, 1H); 7.59 - 7.45 (m, 1H); 7.36 - 7.25 (m, 2H); 7.15 - 7.06 (m, 1H); 4.99 - 4.79 (m, 1H); 4.18 - 4.01 (m, 1H); 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 2H); 3.34 - 3.18 (m, 4H); 2.83 - 2.62 (m, 6H); 1.37 - 1.21 (m, 2H); 1.13 - 0.97 (m, 2H), EM (ESI, miz): 594.4 [M + H+] para C29H28N506FS; tR = 0.65 minutos (EM2).
Ejemplo 2: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-d¡hidro-[1,8]nafthiridin-3-carboxílico: Una mezcla de ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-[ ,8]nafthiridin-3-carboxílico (comercial; 141 mg), 6-[(5 )-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (preparado de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 167 mg) y TEA (0.15 mi) en MeCN (4 mi) se calentó a 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó alcanzar a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se filtró y el sólido se lavó con MeOH y EA, para proporcionar un sólido de color beige.
H RMN (DMSO-d6) d: 10.54 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 7.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H); 7.32 - 7.26 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 4.79 - 4.62 (m, 1H); 4.59 - 4.36 (m, 2H); 4.17 - 3.92 (m, 3H); 3.89 - 3.70 (m, 2H); 3.70 - 3.56 (m, 1H); 3.41 (s, 2H); 2.95 -2.75 (m, 3H); 1.21 - 0.98 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 582.2 [M + H + ] para C27H25N606FS; tR = 0.64 minutos (EM2).
Ejemplo 3: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(A?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2W-pirido[3,2-b][1 ,4]t¡azin-6-il)-oxazolidin-5-ilmeti!]-piperazin-1-il}-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 1, partiendo de 1 -ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-7-(1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolina ácido carboxílico (comercial; 166 mg) y 6-[(5f?)-5- [[(metilsulfonil)oxi]metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2/-/-pirido[3,2- 3]-1 ,4-tiazin-3(4H)-ona (preparado en analogía a su enantiómero (S) descrito en el documento WO 2010/041194; 180 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige después de CC (DCM/MeOH 9:1) y cristalización a partir de EtOH.
H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H), 10.84 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 7.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H); 7.81 - 7.74 (m, 1H); 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 4.97 - 4.81 (m, 1H); 4.26 - 4.13 (m, 1H); 3.89 - 3.74 (m, 2H); 3.51 (s, 2H); 3.36 - 3.22 (m, 4H); 2.82 -2.65 (m, 6H); 1.37 - 1.22 (m, 2H); 1.22 - 1.11 (m, 2H), EM (ESI, m/z): 595.18 [M + H+] para CzeHzy eOeFS; tR = 1.13 minutos (EM 1 ).
Ejemplo 4: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-díhidro-2H-benzo[1 ,4]tiazi n-6-il)-oxazol ¡din-Sil metí l]-piperazin-1 -i l}-1 ,4-dihidro-[1 ,8]nafthiridin-3-carboxílico: 4.1. terc-butil éster del ácido 4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 , 4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico: Una solución de 6-((S)-5-yodometil-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 1.0 g) y Boc-piperazina (1.43 g) en DMF (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EA (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron a presión reducida, para proporcionar, después de agitar el residuo en TBME un sólido incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 8.15 (s, 1H); 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.95 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 4.88 - 4.67 (m, 1H); 4.05 (t, J = 8.7 Hz, 1H); 3.79 (dd, J = 7.0 Hz, J = 8.8 Hz, 1H); 3.47 - 3.36 (m, 4H); 3.41 (s, 2H); 2.80 - 2.67 (m, 2H); 2.64 - 2.43 (m, 4H); 1.46 (s, 9H), EM (ESI, m/z): 449.1 [M + H+]. 4.2. 6-((R)-2-oxo-5-piperazin-1 -ilmetil-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona: Una solución del intermediario 4.1 (730 mg) en DCM (10 mi) se trató con trietilsilano (0.28 mi) y TFA (3.12 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió en DCM y se lavó con una solución dil. de NH4OH. La capa ac. se extrajo con DCM/MeOH (9:1) y las capas org. combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron a presión reducida, proporcionando una espuma incolora. 1H RMN (DMSO-cí6) d: 10.52 (s, 1H); 7.35 - 7.24 (m, 2H); 7.11 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 4.88 - 4.72 (m, 1H); 4.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H); 3.68 (dd, J = 7.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H); 3.42 (s, 2H); 2.72 - 2.61 (m, 4H); 2.61 - 2.56 (m, 2H); 2.43 - 2.31 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 349.0 [M + H+] para C16H2oN403S, 4.3. Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]t¡azin-6-H)-oxazolidin-5-ilmetil]-pi erazin-1 -il}-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el ejemplo 2, partiendo del intermediario 4.2 (174 mg) y ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-[ 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (comercial; 141 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora. H RMN (DMSO-d6) 5: 11.40 (s, 1H), 10.54 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.7 Hz, 1H); 4.95 - 4.78 (m, 1 H); 4.14 - 4.02 (m, 1H); 3.92 - 3.80 (m, 4H); 3.78 - 3.62 (m, 2H); 3.42 (s, 2H); 2.79 - 2.60 (m, 6H); 1.25 - 1.11 (m, 2H); 1.11 -1.02 (m, 2H), EM (ESI, m/z): 595.18 [M + H+] para C28H27N606FS tR = 1.12 minutos (EM1 ), Ejemplo 5: 6-((/?)-5-{[1 -(8-ciclopropil-3-flúor-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naft¡ridin-2-il)-azetidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4AY-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona: 5.1. 7 -el oro- 1 -ciclopropil-6-flúor-1 H-[1 , 8]naftiridin-4-ona: El ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (2.0 g) se agregó en porciones a una solución hirviendo de Dowtherm (50 mi calentados a 250°C) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó alcanzar a temperatura ambiente y se diluyó con NaOH 1 N (100 mi) y se extrajo con EA. La fase org. se descartó. La fase ac. se acidificó con HCI 3N y se extrajo con éter/EA. La capa ac. se filtró y el filtrado se extrajo con éter/EA. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar un sólido que se agitó en Hept/EA y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante CC (EA a EA/MeOH 9:1), para proporcionar un sólido de color beige. 1H RMN (CDC ) d: 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.62 - 3.51 (m, 1H); 1.33 - 1.20 (m, 2H); 1.03 - 0.93 (m, 2H), EM (ESI, miz): 239.16 [M + H+] para CiiHeN2OCIF; tR = 0.67 minutos (EM3), 5.2. 6-((R)-5-{[1-(8-ciclopropil-3-flúor-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftir¡din-2-il)-azetidin-3-¡lamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-¡l)-4H-benzo[ 1 ,4]tiazin-3-ona: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 5.1 (30 mg) y 6-[(5f?)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2H-1 ,4-benzotiazin-3(4/-/)-ona (preparado de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 42 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-d6) d: 10.54 (s, 1H); 7.77 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.36 - 7.25 (m, 3H); 7.14 - 7.07 (m, 1H); 4.76 - 4.63 (m, 1H); 4.44 - 4.30 (m, 1H); 4.09 - 3.89 (m, 3H)¡ 3.85 - 3.69 (m, 2H); 3.47 - 3.42 (m, 1H); 3.41 (s, 2H); 2.90 - 2.76 (m, 4H); 1.07 - 0.85 (m, 4H), MS (ESI, m/z): 537.17 [M + H+] para C2eH25N604FS; tR = 0.95 minutos (MS1 ).
Ejemplo 6: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1 ,4-díhidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, partiendo del ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-d i h id ro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (70 mg) y 6-[(5ft)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparado de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H); 11.16 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 7.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 4.78 - 4.62 (m, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.54 - 4.38 (m, 2H); 4.21 - 3.95 (m, 3H); 3.91 - 3.74 (m, 2H); 3.71 - 3.56 (m, 1H); 2.91 - 2.81 (m, 2H); 1.21 - 0.99 (m, 4H), EM (ESI, miz): 566.18 [M + H+] para C26H24N707F; tR = 1.00 minutos (EM1 ).
Ejemplo 7: Ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2W-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico: El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 2, partiendo del anhídrido del ácido 1 -ciclopropil-7-flúor-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico con ácido bórico (1:1) y con ácido acético (1:2) (101 mg; preparado de acuerdo con el documento WO 2010/056633) y 6-[(5R)-5-[(3-azetidinilamino)-metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2 --1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 167 mg). Al final de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se concentró en MeOH y se trató con HCI 1?/ en MeOH (3 mi) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 mi) y el sólido se filtró. La fase orgánica se concentró a presión reducida y se purificó mediante CC (DCM/MeOH 9:1 seguido por DCM/MeOH 9:1 + 1% deAcOH), para proporcionar luego de la evaporación y agitación del residuo con MeOH/TBME un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 7.99 - 7.83 (m, 1H); 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.10 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 6.84 - 6.68 (m, 1H); 4.78 - 4.61 (m, 1H); 4.33 - 4.18 (m, 2H); 4.11 - 3.98 (m, 2H); 3.83 - 3.67 (m, 4H); 3.55 (s, 3H); 3.41 (s, 2H); 2.85 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 1.80 (s amplio, 1H); 1.13 - 0.99 (m, 2H); 0.99 - 0.86 (m, 2H), EM (ESI, miz): 592,19 [M + H+] para CzgHzgNsOyS; tR = 1.01 minutos (EM 1 ).
Ejemplo 8: Ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, partiendo del anhídrido del ácido 1 -ciclopropil-7-flúor-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico con ácido bórico (1:1) y con ácido acético (1:2) (101 mg; preparado de acuerdo con el documento WO 2010/056633) y 6-[(5R)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige.
H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 7.98 - 7.86 (m, 1H); 7.62 - 7.55 (m, 1H); 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.86 - 6.69 (m, 1H); 4.78 - 4.63 (m, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.34 -4.18 (m, 2H); 4.18 - 4.03 (m, 2H); 3.91 - 3.80 (m, 1H); 3.80 - 3.65 (m, 3H); 3.55 (s, 3H); 2.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H); 1.86 (s, 1H); 1.15 -1.01 (m, 2H); 1.01 - 0.90 (m, 2H), EM (ESI, m/z): 577.21 [M + H+] para C28H28N608; tR = 0.94 minutos (EM 1 ).
Ejemplo 9: Ácido 1 -etil-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-í>][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-d¡hidro-[1,8]naftirid¡n-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, partiendo de ácido 7-hloro-1-etil-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico (preparado de acuerdo con US 3149104; 63 mg) y 6-[(5R)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H); 11.22 (s, 1H); 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62 - 7.56 (m, 1H); 7.46 - 7.39 (m, 1H); 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 4.60 (s, 2H); 4.53 - 4.36 (m, 4H); 4.32 - 4.15 (m, 4H); 3.83 (dd, J = 6.9 Hz, J = 10.5 Hz, 1H); 3.48 -3.24 (m, 4H); 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), EM (ESI, m/z): 536.19 [M + H+] para CzsHzsNyOy; tR = 0.92 minutos (E 1).
Ejemplo 10: Ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-d¡hidro-2W-benzo[1 ,4]tiaz¡n-6-il)-oxazolid¡n-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -¡l)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico: 10.1. Ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-4-oxo-1 ,4-dihidro-[ 1 , 8]naftiridin-3-carboxílico: Una suspensión de etil éster del ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico (preparada de acuerdo con EP 607825; 500 mg) en HCI 6N (6 mi) se agitó a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó alcanzar a temperatura ambiente y los cristales resultantes se recolectaron medíante filtración y secuencialmente se lavaron con agua y MeOH, para proporcionar un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.85 - 3.74 (m, 1H); 1.27 - .07 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 265.1 [M + H+] para C12H9N203CI; tR = 0.7 minutos (EM3). 10.2. Ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 , 8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 10.1 (66 mg) y 6-[(5f?)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2/--1 ,4-benzotiazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 84 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige.
H RMN (DMSO-de) d: 11.40 (s, 1H), 10.54 (s, 1H); 8.53 (s, 1H)¡ 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.32 - 7.26 (m, 1H); 7.10 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 4.77 - 4.63 (m, 1H); 4.37 - 4.27 (m, 2H); 4.05 (t, J = 8.7 Hz, 1H); 3.93 - 3.72 (m, 4H); 3.70 - 3.58 (m, 1H); 3.42 (s, 2H); 2.91 -2.80 (m, 2H); 1.18 - 0.93 (m, 4H), EM (ESI, miz): 563.17 [M + H+] para C27H26N606S; tR = 1.01 minutos (EM 1 ), Ejemplo 11: Ácido 1 -metil-4-oxo-7-(3-{[( ?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidín-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, partiendo del ácido 7-cloro-1 ,4-dihidro-1 -metil-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico (60 mg; preparada de acuerdo con JP 01165584) y 6-[(5f?)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2/-/-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62 - 7.56 (m, 1H); 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 5.09 - 5.97 (m, 1H); 4.61 (s, 2H); 4.52 - 4.39 (m, 1H); 4.38 - 4.21 (m, 4H); 3.91 (s, 3H); 3.88 -3.78 (m, 1H); 3.55 - 3.33 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 522.16 [M + H+] para C24H23N707; tR = 0.47 minutos (EM3).
Ejemplo 12: Ácido 6-flúor-1 -metil-4-oxo-7-(3-{[(/?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£»][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmethyl]-amino}-azetidin-1 - ? I > - 1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxilico: En analogía con el Ejemplo 2, partiendo del ácido 7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-1-metil -4-oxo -1,8-naftiridin-3-carboxílico (64 mg; preparado de acuerdo con el documento WO 2011/037433) y 6-[(5?)-5-[(3-azetidin ¡lamino) metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2 -/-1 ,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 7.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H); 7.62 - 7.55 (m, 1H); 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 4.78 - 4.61 (m, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.55 - 4.34 (m, 2H); 4.19 - 3.92 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.86 - 3.74 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), EM (ESI, m/z): 540.16 [M + H+] para C24H22N707F; tR = 0.91 minutos (EM 1 ).
Ejemplo 13: Ácido 1 -bencil-6-f lúor-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pir¡do[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, partiendo del ácido 1-bencil- 7-cloro-6-flúor-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (83 mg; comercialmente disponible o se prepara mediante hidrólisis del correspondiente éster obtenido de acuerdo con CN 101792443 en presencia de HCI 6M) y 6-[(5/?)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidin¡l]-2/-V-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. 1H MN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 7.93 = 11.5 Hz, 1H); 7.63 - 7.56 (m, 1H); 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.41 - 7.20 (m, 5H); 5.62 (s, 2H); 4.78 - 4.61 (m, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.55 - 4.31 (m, 2H); 4.20 - 4.08 (m, 1H); 4.07 - 3.91 (m, 2H); 3.90 - 3.70 (m, 2H); 2.91 - 2.76 (m, 2H), EM (ESI, m/z): 616.20 [M + H+] para C30H26N7O7F; tR = 1.19 minutos (EM1 ).
Ejemplo 14: Ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(3-{[( ?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-p¡rido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-¡l)-oxazolidin-5-¡lmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-di hidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 10.1 (66 mg) y 6-[(5ft)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2 -/-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-of6) d: 11.40 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.62 - 7.55 (m, 1H); 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 4.78 - 4.62 (m, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.37 - 4.25 (m, 2H); 4.20 - 4.07(m, 1H); 3.93 - 3.72 (m, 4H); 3.71 - 3.58 (m, 1H); 2.91 - 2.81 (m, 2H); 1.21 - 1.08 (m, 2H); 1.08 - 0.97 (m, 2H), EM (ESI, m/z): 548.19 [M + H+] para C26H25N707F; tR = 0.93 minutos (E 1 ).
Ejemplo 15: Ácido 6-flúor-1 -(2-hidroxi-etil)-4-oxo-7-(3-{[( ?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxilico: 15.1. (Z)-Etil 2-(2,6-dicloro-5-fluornicotinoil)-3-((2-hydroxie til) a mino) acrila to : Una solución de etil éster del ácido 2,6-dicloro-a-(etoximetilen)-5-flúor-p-oxo-3-piridinpropanoico (1.00 g; preparado de acuerdo con EP 132845) se trató con etanolamina (0.18 mi). Luego de unos minutos, la mezcla de reacción se tornó viscosa y se diluyó con Hept/éter (1:1; 10 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, los solventes se evaporaron a presión reducida y el aceite amarillo en bruto se usó directamente en la etapa siguiente. 1H R N (DMSO-c/6) d: 8.22 (s, 1H); 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.61 - 3.45 (m, 4H); 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), EM (ESI, m/z): 350.94 [M + H+] (EM3). 15.2. 7-cloro-6-flúor-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 , 8-naftiridin-3-carboxilato de etilo: Una solución del intermediario 15.1 (1.04 g) en THF (15 mi) se trató a 0°C con LiHMDS (3.11 mi). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y el sólido se lavó con THF. El sólido resultante se purificó mediante CC (DCM/MeOH 9:1 a 4:1), proporcionando un sólido de color amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.73 (s, 1H); 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.98 - 4.90 (m, 1H); 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 2H); 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.78 - 3.67 (m, 2H); 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), EM (ESI, m/z): 314.94 [M + H+] (EM3). 15.3. Ácido 7-cloro-6-flúor-1 -(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: Una suspensión del intermediario 15.2 (330 mg) en HCI 6M (40 mi) se agitó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó alcanzar a temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió mediante filtración, para proporcionar un sólido de color beige. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.40 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.66 - 4.55 (m, 2H); 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), EM (ESI, m/z): 286.91 [M + H+] (EM3). 15.4. Ácido 6-flúor-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]nafthiridin-3- carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 15.3 (72 mg) y 6-[(5R)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034; 89 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. 1H R N (DMSO-de) d: 11.40 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H); 7.63 - 7.53 (m, 1H); 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 4.97 - 4.83 (m, 1H); 4.78 - 4.61 (m, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.54 - 4.29 (m, 4 H); 4.20 - 3.90 (m, 3H); 3.89 - 3.65 (m, 4H); 2.93 - 2.73 (m, 2H), EM (ESI, miz): 570.18 [ + H+] para CZS^ TOSF; tR = 0.87 minutos (EM 1 ).
Ejemplo 16: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2W-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 - ,4-dihidro-[1 , 8] naf tir id i n -3 -carboxílico: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige en analogía con el Ejemplo 4 pero usando 6-((R)-5-yodometil-2-oxooxazolidin-3-il)-4 --benzo[1,4]tiazin-3-ona (preparada de acuerdo con el documento WO 2008/126034) en la primera etapa. En comparación con el Ejemplo 4, para el intermediario y el compuesto final, los rendimientos de la preparación que estaban en el mismo rango y datos espectroscópicos idénticos (EM, RMN) se recolectaron.
Ejemplo 17: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(4-{[(R)-2-oxo- 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmet¡l]-amino}-piperidin-1 -H)-1 ,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxíl¡co: 17.1. terc-butil éster del ácido (4-((R)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propilamino)-piperidin-1 -carboxílico: Una solución de bencil éster del ácido [(2S)-oxiranilmetil]-carbámico (15.6 g; preparado de acuerdo con el documento WO 2004/002973) y 4-(/V-Boc-amino)piperidina (15.1 g) en MeOH (100 mi) se trató con MgS04 (12.3 g) y la suspensión de color blanco se agitó a ta durante 6 horas. La mezcla se evaporó, se suspendió en DCM y se dividió entre agua (1 I) y DCM (1 I). Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y purificaron mediante CC (EE a EE/MeOH 9:1), obteniéndose un aceite de color amarillo.
EM (ESI, m/z): 408.12 [M + H+] para C21H33 305; tR = 0.66 minutos (EM2). 17.2. terc-butil éster del ácido 4-[((R)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-amino]-pipe ridin -1 -carboxílico: Una solución del intermediario 17.1 (3.2 g) en MeOH (36 mi) se trató con K2C03 (1.24 g) y se agitó a 60°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se concentró en EA/agua. La capa acuosa se extrajo 2x con EA. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se evaporaron y purificaron mediante CC (EA/MeOH 9:1), para proporcionar un aceite de color amarillo.
EM (ESI, miz): 300.06 [M + H+] para Ci4H25N304; tR = 0.49 minutos (EM2). 17.3. terc-butil éster del ácido 4-{[(R)-3-(5-etoxicarbonilmetoxi-6-nitro-piridin-2-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 -carboxílico: Un matraz de 50 mi se cargó con (6-bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo (1 ,1 g; preparado como se describe en WO 2007/118130), intermediario 17.2 (1.2 g) y se diluyó en dioxano (18 mi). Pd(OAc)2 (41.2 mg), DPEphos (198 mg) y K2C03 en polvo (621 mg) se agregaron y la suspensión se desgasificó con argón. La mezcla se calentó en un matraz sellado a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se repartió entre EA y agua. La capa org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante CC (EA a EA/MeOH 9:1), produciendo una espuma de color blancuzco.
EM (ESI, m/z): 524.14 [M + H+] para C23H33N5O9; tR = 0.72 minutos (EM2). 17.4. terc-butil éster del ácido 4-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][ 1, 4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 -carboxílico: Hierro en polvo (720 mg) se agregó a una solución de cloruro de amonio (1.15 g) en H20/MeOH (1 :1 ; 18 mi). La suspensión se calentó a 40°C y se trató gota a gota con una solución del intermediario 17.3 (1.5 g) en MeOH (28.7 mi). La reacción se agitó adicionalmente a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un taco de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se acidificó con AcOH (9 mi) y la solución de color amarillo se agitó durante la noche a 85°C. El solvente se concentró a presión reducida y la suspensión se trituró con H20, se enfrió hasta 0°C y se filtró. La torta del filtro a continuación se lavó con agua y éter, proporcionando un sólido de color blancuzco.
EM (ESI, m/z): 448.04 [M + H+] para C21H29N506; tR = 0.61 minutos (EM2). 17.5. Clorhidrato de 6-[(R)-2-oxo-5-(piperid¡n-4-ilaminometil)-oxazolidin-3-il]-4H-pirido[3, 2-b][1 ,4]oxazin-3-ona: Una suspensión del intermediario 17.4 (900 mg) en dioxano/MeOH (1:1; 20 mi) se trató a temperatura ambiente con HCI 4 M en dioxano (5,2 mi) y se agitó adicionalmente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y los cristales de color beige se recogieron por filtración, se lavaron con éter y MeOH, para proporcionar cristales de color blancuzco.
EM (ESI, m/z): 348.07 [M + H+] para C15H22N504; tR = 0.38 minutos (EM2). 17.6. Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(4-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 -il)-1 , 4-dihidro-[1 , 8]naftiridin-3-carbox¡lico: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 17.5 (166 mg) y el ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftirid¡n-3-carboxílico (comercial; 100 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-cíe) d: 11.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 (amplio, 1H), 4,59 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1,12 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 594.09 [ + H+] para C28H28N707F; tR = 0.64 minutos (E 2).
Ejemplo 18: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[( ?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2W-pirido[3,2- j][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmet¡l]-p¡peraz¡n-1-il}-1,4-dihidro-[1 , 8]naftiridin-3-carboxílico: 18.1. terc-butil éster del ácido 4-((S)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propil)-piperazin-1 -carboxílico: El compuesto se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.1, partiendo de 1 -Boc-piperazina (20.41 g) y bencilo éster del ácido [(2S)-oxiranilmetil]-carbámico (22.75 g). Se obtuvo un aceite de color amarillento (16.0 g; 37% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 394.12 [M + H+] para C2oH3iN305; tR = 0.67 minutos (EM2). 18.2. terc-butil éster del ácido 4-((S)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico: El compuesto se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.2, a partir del intermediario 18.1 (16.0 g). Se obtuvo un sólido incoloro (5.11 g; 44% de rendimiento).
EM (ESI, miz): 259.22 [M-CO] para C13H23N3O4; tR = 0.68 minutos (EM2). 18.3. terc-butil éster del ácido 4-[(R)-3-(5-etoxicarbonilmetoxi-6-nitro-piridin-2-il)-2-o o-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1-carboxílico: El compuesto se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.3, a partir del intermediario 18.2 (6.44 g) y (6-bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo (6.22 g; preparado como se describió en el documento WO 2007/118130). Se obtuvo una espuma de color beige (9.71 g; 93.5% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 510.15 [M + H+] para C22H3iN509; tR = 0.70 minutos (EM2). 18.4. terc-butil éster del ácido 4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-¡lmethyl]-plperazin- 1 -carboxílico: El compuesto se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.4, a partir del intermediario 18.3 (9.71 g). Se obtuvo un sólido de color beige (6.27 g; 75.9% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 434.03 [M + H+] para C2oH27N506; tR = 0.59 minutos (EM2). 18.5. 6-((R)-2-oxo-5-piperazin-1 -ilmetil-oxazol¡din-3-il)-4H-pirido[3, 2-b][ 1 ,4]oxazin-3-ona: El compuesto se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.5, a partir del intermediario 18.4 (579 mg). Se obtuvo un sólido de color amarillo (130 mg; 29% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 334.04 [M + H+] para Ci5H19N504; tR = 0.45 minutos (EM2). 18.6. Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 , 4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 -il}-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 18.5 (117 mg) y ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (comercial; 90 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blancuzco (80 mg; 43.3% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.82 (m, 5H), 3.69 (m, 1H), 2.70 (m, 6H), 1.13 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 580.07 [M + hf] para CzyHseNyOyF; tR = 0.62 minutos (EM2), Ejemplo 19: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxaz¡n-6-¡l)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1-il}-1,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: 19.1. 6-((S)-2-oxo-5-piperazin-1 -ilmetil-oxazolidin-3-il)-4H-pirido[3, 2-b][1 ,4]oxazin-3-ona: El compuesto se preparó en analogía con las etapas 18.1 a 18.5 del Ejemplo 18, partiendo de bencil éster del ácido [(2R)-oxiranilmetil]-carbámico. Los rendimientos respectivos para las 5 etapas fueron los siguientes: 59% (aceite amarillento; apertura de epóxidos), 28% (sólido incoloro; formación de oxazolidinona), 23% (sólido de color marrón; arilación), 59% (sólido de color beige; formación de oxazinona) y 99% (sólido de color beige; tratamiento con HCI).
EM (ESI, m/z): 334.04 [M + H+] para C15H19N504; tR = 0.45 minutos (EM2). 19.2. Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxaz¡n-6-H)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 -il}-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 18, etapa 18.6, a partir del intermediario 19.1 (101 mg) y ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-flúor-4-OXO-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (comercial; 77 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (130 mg; 82% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.17 (s, 1H); 8.59 (s, 1H) ; 8.06 (d, J = 13.8 Hz, 1H) ; 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.87 (m, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.20 (m, 1H); 3.82 (m, 5H); 3.69 (m, 1 H); 2.70 (m, 6H); 1.13 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 580.07 [M + H+] para C27H26N707F; tR = 0.62 minutos (EM2).
Ejemplo 20: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-j][1,4]oxazin-6-il)- oxazolidin-5-imetil]-amino}-piperidin-1-il)-1,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: 20.1. Diclorhidrato de 6-[(S)-2-oxo-5-(piperidin-4-ilaminometil)-oxazolidin-3-il]-4H-pirido[3, 2-b][1 ,4]oxazin-3-ona: El compuesto se preparó en analogía con las etapas 17.1 a 17.5 del Ejemplo 17, partiendo de bencil éster del ácido [(2S)-oxiranilmetilj-carbámico. Los rendimientos respectivos para las 5 etapas fueron los siguientes: 71% (aceite incoloro; apertura de epóxido), 96% (aceite amarillento; formación de carbamato), 93% (espuma amarilla; arilación), 81% (sólido de color beige; ciclización) y 81% (espuma amarilla; tratamiento con HCI).
EM (ESI, m/z): 348.27 [M + H + ] para C^H^NgC^; tR = 0.61 minutos (EM2). 20.2. Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.6, a partir del intermediario 20.1 (1.76 g) y ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (comercial; 1.13 g), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (1.05 g; 44% de rendimiento).
H RMN (DMSO-d6) d: 11.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 (amplio, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.12 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 594.09 [M + H+] para C28H28N707F; tR = 0.63 minutos (EM2).
Ejemplo 21: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-((RS)-3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-í>][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin-1-il)-1,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: 21.1. Terc-butil éster del ácido (RS)-3-((S)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propHamino)-pirrolidin-1-carboxílico: El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.1, partiendo de bencil éster del ácido [(2R)-oxiranilmetilj-carbámico (8.23 g; preparado de acuerdo con el documento WO 2004/002973) y rac-3-amino-1 -Boc-pirrolidina (7.40 g; comercial) en MeCN (300 mi), para proporcionar un aceite incoloro (10.7 g; 68% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 394.19 [M + H+] para C20H31N3O5; tR = 0.64 minutos (EM2). 21.2. Terc-butil éster del ácido (RS)-3-[((S)-2-oxo-oxazolidin-5-Hmetil)-amino]-p irro lidin-1 -carboxílico: Una solución del intermediario 21.1 (10.7 g) en THF (175 mi) se trató a 0°C con KOtBu (3.05 g) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en EA/agua. La capa ac. se extrajo dos veces con EA. Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron, se evaporaron y purificaron mediante CC (EA/MeOH 19:1 a 9:1 + 1% de NH4OH), para proporcionar un vidrio incoloro (6.90 g; 89% de rendimiento).
E (ESI, miz): 331.20 [M + H+] para C13H23N304; tR = 0.50 minutos (EM2). 21.3. Terc-butil éster del ácido (RS)-3-{[(S)-3-(5-etoxicarbonilmetoxi-6-nitro-piridin-2-il)-2-oxo-o azolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin-1 -carboxílico: El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.1, partiendo de (6-bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo (6.84 g; preparado como se describió en WO 2007/118130) y el intermediario 21.2 (6.4 g), para proporcionar una espuma de color amarillento (11.34 g; 99% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 454.08 [M + H+] para C22H3iN509; tR = 0.70 minutos (EM2). 21.4. Terc-butil éster del ácido (RS)-3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetH]-a minoj-pirrol id i n-1 -carboxílico: En analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.4, el compuesto del título se preparó a partir del intermediario 21.3 (11.34 g), para proporcionar una espuma de color amarillento (7.13 g; 74% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 434.16 [M + H+] para C20H27N5O6; tR = 0.57 minutos (EM2). 21.5. Diclorhidrato de 6-((S)-2-oxo-5-(((RS)-pirrolidin-3-ilamino)metil)oxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona: En analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.5, el compuesto del título se preparó a partir del intermediario 21.4 (7.0 g), para proporcionar un sólido de color amarillento (6.7 g, 100% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 334.22 [M + H+] para C15H21 N504CI2; tR = 0.40 minutos (EM2). 21.6. Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-((RS)-3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 , 8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 21.5 (406 mg) y el ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (comercial; 283 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (mezcla de diastereómeros; 398 mg; 68% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 580.07 [M + H + ] para C27H26N707F; tR = 0.62 minutos (EM2).
Ejemplo 22: Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-[(S)-3-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-pirido[3,2-fe][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -il]-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico: 22.1. Terc-butil éster del ácido (S)-3-[((S)-3- benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-propilamino)-metil]-p¡rrolidin-1 -carboxílico: El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.1, partiendo de bencil éster del ácido [(2R)-oxiranilmetil]-carbámico (5.17 g; preparado de acuerdo con el documento WO 2004/002973) y ferc-butil éster del ácido (S)-3-aminometilpirrolidin-1 -carboxílico (5.00 g; comercial) en MeCN (120 mi), para proporcionar un aceite incoloro (6,4 g; 63% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 408.21 [M + H+] para C21H33N305; tR = 0.66 minutos (EM2). 22.2. Terc-butil éster del ácido (S)-3-{[((S)-2-oxo-oxazolidin-5-ilm etil)-am in o]- me til}-p¡rrolidin -1 -carboxílico: Una solución del intermediario 22.1 (6.4 g) en THF (100 mi) se trató a 0°C con KOtBu (1.76 g) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo recogió en EA/agua. La capa ac. se extrajo dos veces con EA. Las capas org combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se evaporaron y purificaron mediante CC (EA/MeOH 19:1 a 9:1 +1% de NH4OH), para proporcionar un aceite incoloro (4.34 g; 92% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 300.17 [M + H+] para C14H25N304; tR = 0.50 minutos (EM2). 22.3. Terc-butil éster del ácido (S)-3-({[(S)-3-(5- etoxicarbonilmetoxi-6-nitro-piridin-2-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico: El compuesto del título se preparó en analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.3, partiendo de (6-bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo (4.01 g; preparado de acuerdo con el documento WO 2007/118130) y el intermediario 22.2 (3.94 g), para proporcionar una espuma de color amarillento (7.01 g; 100% de rendimiento).
EM (ESI, miz): 524.22 [M + H+] para CzsHasNgOg; tR = 0.71 minutos (EM2). 22.4. Terc-butil éster del ácido (S)-3-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][ 1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico: En analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.4, el compuesto del título se preparó a partir del intermediario 22.3 (7.01 g), para proporcionar una espuma de color amarillento (4.1 g; 68% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 448.18 [M + H + ] para C2iH29N506; tR = 0.61 minutos (EM2). 22.5. Diclorhidrato de 6-((S)-2-oxo-5-{[((R)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-metil}-oxazolidin-3-il)-4H-p¡rido[3, 2-b][1 ,4]oxazln-3-ona: En analogía con el Ejemplo 17, etapa 17.5, el compuesto del título se preparó a partir del intermediario 22.4 (4.0 g), para proporcionar un sólido incoloro (3.87 g; 100% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 348.26 [M + H+] para C16H23N504CI2; tR = 0.40 minutos (EM2). 22.6. Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-[(S)-3-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolid¡n-5-ilmetil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -il]-1 ,4-dihidro-[1 , 8]naftiridin-3-carboxílico: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 22.5 (420 mg) y el ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (comercial; 283 mg), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (440 mg; 74% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.77 (amplio, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.77 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.09 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 594.06 [M + H+] para C28H28N707F; tR = 0.64 minutos (E 2).
Ejemplo 23: 9-c¡clopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1-il)-9H-1-t¡a-2,8,9-triaza-ciclopenta[t>]naftalen-4-ona: En analogía con el Ejemplo 2, a partir del intermediario 20.1 (151 mg) y 7-cloro-9-ciclopropil-6-flúor-isotiazol[5,4- 6][1 ,8]naftiridin-3,4(2/-/,9H)-diona (93 mg; preparado de acuerdo con Chu et al., J.. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1191-1195), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (110 mg; 59% de rendimiento). 1H MN (DMSO-de) d: 11.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.27 (m, 5H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.17 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 622.98 [M + H+] para C28H27N806FS; tR = 0.61 minutos (EM2).
Ejemplo 24: 9-ciclopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-(3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-pirido[3,2-J ][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-¡lmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-9W-1 -ti a-2, 8, 9-t Haza-ciclope nta[b] nafta le n- -o na: En analogía con el Ejemplo 2, partiendo de 6-[(5S)-5-[(3-azetidinilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (preparada en analogía con el documento WO 2008/126034; 128 mg) y 7-cloro-9-ciclopropil-6-flúor-isotiazol[5,4-£>][1 ,8]naftiridin-3,4(2 -/,9H)-diona (93 mg; preparada de acuerdo con Chu et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1191-1195), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (100 mg; 56% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-tfe) d: 7.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.32 (m, 8H), 2.87 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 594.88 [M + H+] for C26H23N806FS; tR = 0.58 minutos (EM2).
Ejemplo 25: 9-ciclopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2W-pirido[3,2-to][1 ,4]oxaz¡n-6-¡l)-oxazol ¡din-Sil metil] -piperazin-1 -il}-9H-1 -tia-2,8,9-triaza-ciclopenta[b] nafta len-4-ona: En analogía con el Ejemplo 2, partiendo de 6-((S)-2-oxo-5-piperazin- - ilmet¡l-oxazol¡d¡n-3-M)-4-/-pirido[3,2-¿>][1 ,4]oxazin-3-ona (intermediario19.1 ; 133 mg) y 7-cloro-9-ciclopropil-6-flúor-isotiazol[5,4-/?][1 ,8]naftiridin-3,4(2/-/,9/-/)-diona (93 mg; preparada de acuerdo con Chu et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1191-1195), el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (90 mg; 49% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-c6) d: 11.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.54 (m, 10H), 1.21 (m, 4H), EM (ESI, m/z): 608.97 [M + H+] for C27H25N806FS; tR = 0.59 minutos (EM2).
Propiedades Farmacológicas de los Compuestos de la Invención Ensayos In vitro Concentraciones Inhibitorias Mínimas del Crecimiento Bacteriano: .. t .o d o s . E x p e.r i m e n ta les: Se determinaron las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs; mg/l) en Caldo Mueller-Hinton ajustado con cationes mediante un método de microdilución siguiendo la descripción proporcionada en "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical y Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006.
Todos los compuestos de los ejemplos se ensayaron contra varias bacterias Gram positivas y Gram negativas. Los resultados de ensayo típicos antibacterianos se proporcionan en la tabla que se adjunta (MIC in mg/l). Staphylococcus aureus A798 y Acinetobacter baumanii T6474 son cepas de resistencia múltiple, en particular resistente a quinolonas.

Claims (15)

    REIVINDICACIONES compuesto de Fórmula I I en donde R1a representa H o carboxi y R b representa H, o R1a y R b representan en conjunto el grupo *-C(0)-NH-S-# o el grupo *-C(OH) = N-S-# en donde "*" representa el punto de unión de R1a y "#" representa el punto de unión de R1b; R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R3 representa H o halógeno; U representa N o CR4; en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
  1. A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; o A representa N, B está ausente, m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y Q representa O o S; o una sal de tal compuesto.
  2. 2. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R a representa H o carboxi; R1b representa H; R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R3 representa H o halógeno; U representa N o CR4; en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; A representa CH, B representa NH y m representa 1 y n representa 1 o m representa 2 y n representa 2; o A representa N, B está ausente, m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y Q representa O o S; o una sal de tal compuesto.
  3. 3. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 representa carboxi; o una sal de tal compuesto.
  4. 4. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; o una sal de tal compuesto.
  5. 5. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R2 representa ciclopropilo; o una sal de tal compuesto.
  6. 6. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 representa halógeno; o una sal de tal compuesto.
  7. 7. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde U representa N; o una sal de tal compuesto.
  8. 8. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde U representa CR4 en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal de tal compuesto.
  9. 9. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el grupo; se selecciona de los grupos; en donde los asteriscos indican el enlace que une tal grupo al grupo CH2 que está unido al resto oxazolidinona; o una sal de tal compuesto.
  10. 10. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en donde Y representa CH o N y Q representa O, o Y representa CH y Q representa S; o una sal de tal compuesto.
  11. 11. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1a representa carboxi y R1b representa H, o R1a y R1 representan en conjunto el grupo *-C(0)-NH-S- o el grupo *-C(OH) = N-S- en donde "*" representa el punto de unión de R a y "#" representa el punto de unión de R1b; - R2 representa ciclopropilo; R3 representa flúor; U representa N; A representa CH, B representa NH, m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; - Y representa N; y Q representa O; o una sal de tal compuesto.
  12. 12. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de los siguientes: - Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 - il}-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico; Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(f?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-p¡rido[3,2-jb][1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-¡lmetil]-piperaz¡n-1-il}-1,4-dihidro-quinol¡n-3-carboxíl¡co; Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(f?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 - il}-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; 6-((/?)-5-{[1-(8-ciclopropil-3-flúor-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il)-azetidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; - Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2--pirido[3,2-ib][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(3-{[(/?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- D][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico; - Ácido 1-etil-4-oxo-7-(3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/--pirido[3,2- j][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(3-{[( )-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -metil-4-oxo-7-(3-{[(P)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2--p¡rido[3,2-ó][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-d i h id ro-[ 1 ,8]naftirid¡n-3-carboxílico; Ácido 6-flúor-1-metil-4-oxo-7-(3-{[(ft)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-ó][ ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1-bencil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[( )-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-pirido[3,2-¿)][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1-il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; - Ácido 1 -ciclopropil-4-oxo-7-(3-{[(f?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2-/-pirido[3,2-£»][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 -il)-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 6-flúor-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-7-(3-{[( ?)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2- 9][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2-/-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1— i I >— 1 ,4-d i h id ro-[ 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; - Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-j][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 - il)-1 ,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[( )-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-6][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5- ilmetil]-p¡perazin-1-il}-1,4-dihidro-[1,8]naft¡ridin-3-carboxíl¡co; Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-pir¡do[3,2-fe][1 ,4]oxazin-6-¡l)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1-il}-1,4-d¡h¡dro-[1,8]naft¡r¡din-3-carboxíl¡co; - Ácido 1 -ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-?][1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 -il)-1 ,4-d i h id ro-[ 1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-(3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-pirido[3,2-/?][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin-1-il)-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico; Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-7-[(S)-3-({[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿)][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -il]-1 ,4-d ihid ro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico; 9-ciclopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-(4-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-d¡hidro-2/-/-pir¡do[3,2-jb][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-piperidin-1 -\\)-9H-1 -tia-2,8,9-triaza-ciclopenta[£>]naftalen-4-ona; 9-ciclopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-(3-{[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-pirido[3,2- 5][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-azetidin-1 - il)-9H-1 -ti a -2 ,8,9-triaza-ciclopenta[/?]naftalen-4-ona; y - 9-ciclopropil-6-flúor-3-hidroxi-7-{4-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo- 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£>][1 ,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-piperazin-1 - il}-9H-1 -tia-2,8,9-triaza-ciclopenta[t>]naftalen-4-ona; o una sal de tal compuesto.
  13. 13. Como un medicamento, un compuesto de Fórmula I como se define en una de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
  14. 14. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de Fórmula I como se define en una de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
  15. 15. Un compuesto de Fórmula I como se define en una de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana. RESUMEN La invención se refiere a compuestos antibacterianos de la Fórmula I; I en donde R a representa H o carboxi y R1b representa H, o R1a y R1 representan juntos el grupo *-C(0)-NH-S- o el grupo *-C(OH) = N-S-# en donde "*" representa el punto de unión de R1a y "#" representa el punto de unión de R1b; R2 representa H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bencilo o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R3 representa H o halógeno; U representa N o CR4; en donde R4 es H o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; A representa CH, B representa NH y m representa 1 o 2 y n representa 1 o 2; o A representa N, B está ausente, m representa 2 y n representa 2; Y representa CH o N; y representa O o S; sales de tales compuestos
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