JP2019517546A - 新しい抗菌性化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規な抗菌化合物、それらを含有する医薬組成物、および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、新規な抗菌化合物、それらを含有する医薬組成物、および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
発明の背景
ＤＮＡトポイソメラーゼは、複製または転写の間に、ＤＮＡスーパーコイルの修飾に関与する酵素である。これらの酵素は、一本鎖または二本鎖ＤＮＡに結合し、そして、ＤＮＡ鎖が解かれ（ｕｎｔａｎｇｌｅｄ）、解かれたりするよう（ｕｎｗｏｕｎｄ）に、ＤＮＡのリン酸骨格を切断する。複製または転写プロセスの終了時、酵素自体がＤＮＡ骨格を巻き直す（ｒｅｓｅａｌ）。
ＤＮＡトポイソメラーゼは、ＤＮＡの二重らせんの一本鎖を切断するとき、Ｉ型に分類され、ＤＮＡの二重らせんの両方の鎖を切断するとき、ＩＩ型として分類される。
細菌ＩＩ型トポイソメラーゼは、ほぼすべての原核細胞に同時に存在するヘテロ四量体酵素である、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ（Ｔｏｐｏ ＩＶ）を含む。
両酵素は、ＤＮＡ複製、そして、従って、細菌細胞の成長および分裂のために必要である。
細菌のＩＩ型トポイソメラーゼは、抗菌対象であり、特に、フルオロキノロンクラスに属する化合物において、証明されている。
フルオロキノロン類は、細菌感染、特に、院内感染と抗菌薬の他のクラスへの耐性が疑われる感染症の治療に、重要な役割を果たす、広域スペクトルの抗菌薬である。
フルオロキノロン類は、グラム陰性菌において、ＤＮＡジャイレースおよび、グラム陽性細菌において、トポイソメラーゼＩＶを阻害することによって働く。
しかしながら、近年、薬物標的である、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの活性部位または薬物蓄積のいずれかを変化させた突然変異のために、フルオロキノロンに対する耐性が出現した。さらに、キノロンに対する耐性は、キノロン標的を阻害から保護するＱｎｒタンパク質を産生するプラスミドによって媒介され得る（Ｇ．Ａ．Ｊａｃｏｂｙ、ＣＩＤ、２００５：４１、Ｓｕｐｐｌ．２、ＳＤ１２０−Ｓ１２６）。
世界保健機関（ＷＨＯ）によると、抗菌剤耐性（ＡＭＲ）は、元々敏感であった抗菌剤に対する微生物の耐性である。
耐性菌は、抗生物質や抗菌薬による攻撃に耐えられるため、標準的な治療法は効果がなくなり、感染症は他の人に伝染する危険性が増している。
Ｍｉｔｔｏｎ−Ｆｒｙ Ｍ．Ｊ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２３、２０１０，２９５５から２９６１）は、細菌のＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの阻害剤としての、新規なキノロン誘導体を開発した。
フルオロキノロン耐性の臨床の歴史の中で、段階的な、対象の変異の重要性を考えると、著者は、ＤＮＡジャイレースと並んで、Ｔｏｐｏ ＩＶの阻害を提供することは、非常に重要であったと、強く感じた。
著者らによると、阻害を避けるために、ＤＮＡジャイレースを突然変異させる微生物は、Ｔｏｐｏ ＩＶ阻害を介した死滅に対して、依然として、感受性があるため、そのような二重標的活性は、病院における耐性出現の速度を遅くするはずである。
Ｓｕｒｉｖｅｔ Ｊ．Ｐ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１３、５６、７３９６から７４１５）は、テトラヒドロピランのコアを含む、新規な細菌のデュアルＤＮＡジャイレースおよびＴｏｐｏ ＩＶの阻害剤の設計を報告し、そして、ＤＮＡジャイレースとＴｏｐｏ ＩＶのデュアル阻害は、耐性の開発の速度を最小化するために必要であることを実証した。
Ｚａｙａｎｅ Ｍａｒｗａら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１６、３１（６）：１５６６−１５７５）は、抗菌剤、抗凝固剤および抗コリンエステラーゼ活性を有する、４−メチルウンベリフェロン誘導体のデザインおよび合成を報告している。
国際公開第２００６／１０５２８９号パンフレットは、複素環式化合物、より詳細には、ピラゾール化合物に関し、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの両方の阻害について試験された。
国際公開第２００２／０７２５７２、国際公開第２００６／０２１４４８、国際公開第２００８／１３９２８８、国際公開第２００９／１４１３９８、国際公開第２０１０／０８１８７４、国際公開第２００８／４１５２２０１０、国際公開第２０１３／０６８９４８、国際公開第２０１３／０８０１５６、国際公開第２０１６／０２７２４９、国際公開第２０１６／０９６６３１および国際公開第２０１６／０９６６８６には、抗菌活性を付与する複素環式化合物を開示する。
国際公開第９６／１０５６８号および国際公開第２０１２／００３４１８号は、他の治療活性を有する複素環式化合物を開示する。
発明の概要
本出願人は、耐性細菌の問題を克服する抗菌薬の、強く継続的に必要であることを認識した。
本出願人は、抗細菌耐性の欠点を克服する新たな抗菌化合物を開発するという問題に直面した。
より具体的には、出願人は、細菌のタイプＩＩ トポイソメラーゼ、すなわち、ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶを、同時に阻害できる新しい抗菌性化合物を開発するという問題に直面した。
また、本出願人は、広範囲の活性スペクトルを有する、すなわち、グラム陽性および／またはグラム陰性細菌に対して有用な新規な抗菌化合物を開発するという問題に直面した。
したがって、第１の実施形態では、本発明は、式（１）の化合物に関する。
Ａ−Ｌ1−Ｙ−Ｌ2−Ｒ−Ｂ（１）
ここで
Ａは、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の１つを有する環状基である。
ここで
Ｇ1は、ＣＨ又はＮで；
Ｇ2は、ＣＲ1またはＮであり；
破線が二重結合を表す場合、Ｇ3はＣＨまたはＮであり、破線が単結合を表す場合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
破線が二重結合を表す場合、Ｇ4はＣＨまたはＮであり、破線が単結合を表す場合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
Ｃ1は、所望により、窒素原子及び酸素原子から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む、脂肪族または芳香族六員環を形成するのに必要な原子を表し、前記の環は、所望により、ハロゲン原子、（Ｃ1-3）アルキル基、シアノ基、オキソ基（＝Ｏ）、及び（Ｃ1-3）アルコキシ基からなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または（Ｃ1-3）アルコキシ基であり、
Ｌ1は、σ結合、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ1-3）アルキレニル基であり；
Ｙは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、１−３シクロブチル、１−３シクロペンチル、１−２シクロプロピル、アゼチジニル、アザビシクロ−オクチル、モルホリニルおよびシクロヘキシル環からなる群から選択される環であり、
前記環は、所望により、ヒドロキシ基、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＯＨ基、（Ｃ1-3）アルキレニル−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル基、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＣＯＮＲ′Ｒ′′基、およびＣＯＮＲ′Ｒ′′基からなる群から選択される、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ′およびＲ′′は、水素原子または（Ｃ1-3）アルキルである；
Ｌ2は、σ結合、
−（Ｃ1-3）アルキレニル基、
ＮＲ′′′基、
ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル基、
（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′基、
ＮＲ′′′（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′基、
または
（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル基であり、
前記基は、所望により、ヒドロキシ基により置換されていてもよく、Ｒ′′′は、水素、（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキレニル−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、または（Ｃ1-3）アルキレニル−ＣＯＮＲ′Ｒ′′（式中、Ｒ′およびＲ′′は水素原子または（Ｃ1-3）アルキルである。
Ｒは、σ結合又は、所望により、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ又は−ＣＯＮＲ′Ｒ′′で置換されていてもよい、一つ以上の窒素原子を含む、５員を有する、脂肪族または芳香族の複素環であり、Ｒ′およびＲ′′は、水素原子または（Ｃ1-3）アルキルであり；そして
Ｂは、下記式（ＩＶ）〜（ＩＸ）のいずれかを有する環状基である。
ここで
Ｇ5は、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ6は、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ7は、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ8は、ＯまたはＮＲ6であり；
Ｒ2は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ3は、水素原子またはシアノ基であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素原子、または一緒になって１個の酸素原子を含む６員の脂肪族環を形成し；
Ｒ6は、水素原子または（Ｃ1-3）アルキル基であり；
Ｃ2は、酸素原子または窒素原子を含む、６員の脂肪族または芳香族複素環を形成するのに必要な原子を表し；
Ｃ3は、１個の酸素原子および、所望により、１個の窒素原子を含む、６員の脂肪族複素環を形成するのに必要な原子を表し、前記複素環は、所望により、（Ｃ1-3）ハロアルキル基、アミド基（−ＣＯＮＨ2）およびオキソ基（＝Ｏ）からなる群から選択された、１以上の置換基で置換されていてもよく、そして、
Ｃ4は、少なくとも１個の窒素原子と、１個の酸素原子および硫黄原子から選択される、少なくとも１個の他のヘテロ原子とを含む１０員縮合二環を形成するのに必要な原子を表し、前記二環は、所望により、ハロゲン原子、（Ｃ1-3）アルキル基、シアノ基、およびオキソ基（＝Ｏ）からなる群から選択された、１以上の置換基で置換されていてもよく；
ただし、Ｙが、ピペリジン環またはピペラジニル環であるとき、Ａが、式（Ｉ）で表され、そして、Ｂが、一般式（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される場合、Ｇ2は、Ｎのみであり、
そして、一般式（１）の前記化合物の薬学的に許容される有機または無機酸または塩基、鏡像異性体、Ｎ−オキシドおよび第４級アンモニウム塩との付加塩。
第２の実施形態において、本発明は、一般式（１）の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物に関する。
第３の実施形態において、本発明は、医薬に使用するための、一般式（１）の化合物に関する。
第４の実施形態において、本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、一般式（１）の化合物に関する。
第５の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、式（１）の化合物を投与することを含む、細菌感染を治療するための方法に関する。
本発明の好ましい態様によれば、Ｇ1はＮである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｇ2はＣＲ１である。
本発明の好ましい態様によれば、Ｇ3は、破線が二重結合を表す場合には、ＣＨまたはＮであり、または、破線が単結合を表す場合にはＯである。
本発明の好ましい態様によれば、破線が二重結合を表す場合、Ｇ4はＮであり、または、破線が単結合を表す場合、Ｏである。
好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン原子、シアノ基、または炭素数１〜２のアルコキシ基である。
有利には、Ｒ1は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基およびメトキシ基からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
有利には、Ｒ2は、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択される。
好ましい実施形態によれば、Ｒ3は、水素原子またはシアノ基であり、ただし、Ｒ3が、シアノ基である場合、Ａは、式（ＩＩＩ）とは異なる。
好ましくは、Ｒ4およびＲ5は、水素原子である。
好ましくは、Ｃ1は、所望により、フッ素原子又は塩素原子、メチル基またはエチル基、メトキシ基又はプロポキシ基、およびオキソ基（＝Ｏ）からなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換されてよい。
有利には、Ｌ1は、σ結合またはメチレン基（−ＣＨ2−）である。
好ましくは、Ｌ2は、σ結合、（Ｃ1-3）アルキレニル基、ＮＲ′′′基、−ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル基、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′、−ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′−基または（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル基であり、前記基は、所望により、１個以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｌ2は、σ結合、（Ｃ1-2）アルキレニル基、ＮＲ′′′基、−ＮＲ′′′−（Ｃ1-2）アルキレニル基、（Ｃ1-2）アルキレニル−ＮＲ′′′−基、−ＮＲ′′′−（Ｃ1-2）アルキレニル−ＮＲ′′′−基、または、（Ｃ1-2）アルキレニル−ＮＲ′′′−（Ｃ1-2）アルキレニル基であり、該基は、所望により、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ′′′は、水素、（Ｃ1-2）アルキル、（Ｃ1-2）アルキレニル−ＯＨ、（Ｃ1-2）アルキレニル−Ｏ−（Ｃ1-2）アルキル、または、（Ｃ1-2）アルキレニル−ＣＯＮＲ′Ｒ′′（式中、Ｒ′およびＲ′′は水素原子または（Ｃ1-2）アルキルである）。
好ましくは、Ｒ′′′は、水素原子、メチル、ＣＨ2−ＯＨまたはＣＨ2ＣＯＮＲ′Ｒ′′であり、ここで、Ｒ′およびＲ′′は水素原子またはメチルである。
好ましくは、Ｒは、σ結合または所望により、ＣＨ2ＣＮまたはＣＮで置換されていてもよい、１個以上の窒素原子を含む５員を有する芳香族複素環である。
有利には、Ｒは、σ結合、所望により、ＣＨ2ＣＮまたはＣＮで置換されていてもよい、１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、または１Ｈ−ピロール−２−イル基である。
好ましくは、Ｃ3は、（Ｃ1-3）フルオロアルキル基、アミド基（−ＣＯＮＨ2）またはオキソ基（＝Ｏ）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、前記（Ｃ1-3）フルオロアルキル基は、トリフルオロメチル基である。
好ましくは、Ｃ4は、フッ素原子、メチル基、シアノ基またはオキソ基（＝Ｏ）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の好ましい態様によれば、Ａは、以下の式の１つを有する環状基である：
本発明の好ましい態様によれば、Ｙは、以下の式の１つを有する環である：
本発明の好ましい態様によれば、Ｂは、以下の式の１つを有する環状基である：
本明細書および添付の特許請求の範囲において、用語「（Ｃ1-6）アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、のような、１乃至６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、用語「（Ｃ1-3）アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどの１〜３個の炭素原子を含む、直鎖または分枝アルキル鎖を意味する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、「（Ｃ1-6）アルキレニル」という用語は、例えば、メチレニル（−ＣＨ2−）、エチレニル（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレニル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）またはブチレニル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）のような、１〜６個の炭素原子を含む、２価の直鎖または分枝アルキル鎖を意味する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、用語「（Ｃ4-5）シクロアルキレニル」は、シクロブチレニルおよびシクロペンチレニルなどの、４または５個の炭素原子を含む二価のシクロアルキル基を意味する。

本明細書および添付の特許請求の範囲において、用語「（Ｃ1-3）アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどの１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシ鎖を意味する。

本明細書および添付の特許請求の範囲では、「（Ｃ1-3）ハロアルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のハロアルキル鎖を意味し、ここで、１個以上の水素原子は、ハロゲン原子によって置換されており、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、フルオロプロピル、クロロプロピル、エサフルオロプロピルおよびエサクロロイソプロピルが挙げられる。
本発明の特定の化合物は、互変異性体の形態で存在することができ、そして、本発明は、他に特定されない限り、それらの化合物の全てのそのような互変異性体を含む。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての立体化学的形態を含むことを意味する。すなわち、各非対称中心についてのＲおよびＳ配置である。したがって、本発明の化合物の単一立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。したがって、本発明は、他の異性体（＞９０％、そして、好ましくは＞９５％、モル基準で他の立体異性体を含まない）を、実質的に含まないならびにそのような異性体の混合物を実質的に含まない、各ジアステレオマーまたはエナンチオマーを包含する。
特定の光学異性体は、慣用の方法、例えば、光学活性の酸または塩基による処理による、ジアステレオマーの塩の形成によって、ラセミ混合物の分割によって得ることができる。
適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸であり、そして、次いで、結晶化、その後のこれらの塩からの光学活性塩基の遊離による、ジアステレオマーの混合物の分離である。
光学異性体の分離のための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。
さらに別の方法は、本発明の化合物を、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合のジアステレオマーの合成を含む。
合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離され、そして、次に、加水分解されて、エナンチオマー的に純粋な化合物を送達することができる。
本発明の光学活性化合物は、活性な出発物質を用いることによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
本発明の化合物は、放射性標識された形態で存在することができ、すなわち、前記化合物は、通常は自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含む１つ以上の原子を含み得る。
水素、炭素、リン、フッ素および塩素の放射性同位体には、それぞれ、3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36ＣＩを含む。
これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む、本発明の化合物は、本発明の範囲内である。
トリチウム化、すなわち3Ｈ、および炭素−１４、すなわち14Ｃの放射性同位元素は、調製および検出の容易さのために特に好ましい。
本発明の放射性標識化合物は、一般に、当業者に周知の方法によって調製することができる。
好都合なことに、このような放射性標識化合物は、放射性標識されていない試薬に容易に利用可能な放射性標識試薬を置換することを除いて、本明細書に開示された手順を実施することによって調製することができる。
第２の実施形態において、本発明は、上記のように、少なくとも、１つの一般式（１）の化合物または、薬学的に許容される有機酸または無機酸もしくは塩基との塩、またはその鏡像異性体、またはその第４級アンモニウム塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、適切な剤形で調製される。
適切な投与形態の例は、経口投与のための、錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、溶液およびシロップ；局所投与のための、溶液、ポマードおよび軟膏；経皮投与用の薬用パッチ；直腸投与用坐剤および注射用滅菌溶液が挙げられる。
他の適切な剤形は、徐放性を有するものおよび経口、注射または経皮投与のためのリポソームに基づくものである。
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができ、またはステントのような植え込み型または留置型デバイスのような埋め込み（例えば、外科的）によって送達することもできる。
他の適切な剤形は、徐放性のものおよび経口、注射または経皮投与のためのリポソームに基づくものである。
本発明の医薬組成物の剤形は、製薬化学者にとってよく知られている技術によって調製することができ、そして、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む。
典型的には、一般式（１）の化合物又は本発明の医薬組成物中のその薬学的に許容される第四級アンモニウム塩、Ｎ−オキシド及び塩の量は、０．０１〜１５００ミリグラムの間であり、好ましくは０．１ミリグラムから５００ミリグラム、および、より好ましくは、１ミリグラムと２００ミリグラムの間である。
典型的には、本発明の医薬組成物中の一般式（１）の化合物の量は、０．００１〜２０ミリグラム／キログラム／日の投与レベルを確保するようなものであり、好ましくは、投与のレベルは、０．０１〜７．５ミリグラム／キログラム／日、より好ましくは０．１〜５ミリグラム／キログラム／日、そして最も好ましくは、０．５〜２．５ミリグラム／キログラム／日である。
当業者が理解するように、上に列挙した用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。
任意の特定の患者のための、具体的な投与量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬の組合せ、疾患の重症度および疾患の経過、ならびに疾患に対する患者の処方および治療する医師の判断を含む、多くの因子に依存する。
本発明の医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所で、直腸に、経鼻に、口腔に、経膣にまたは移植されたリザーバーを介して投与することができる。
本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内（ｉｎｔｒａｓｙｎｏｖｉａｌ）、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、病巣内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）および頭蓋内注射（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）または注入技術（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を含む。
上記のように、置換基の性質に応じて、式（１）の化合物は、薬学的に許容される有機酸または無機酸または塩基との付加塩を形成することができる。
適切な生理的に許容される無機酸の典型的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。
適切な生理学的に許容される有機酸の典型的な例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸、および酒石酸である。
適切な生理学的に許容される無機塩基の典型的な例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムの、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、たとえば、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。
適切な生理学的に許容される有機塩基の典型的な例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
本明細書に記載されるように、本発明の医薬組成物は、本明細書中で使用される場合、望ましい特定の剤型に適するように、任意のおよび全ての溶媒、希釈剤または他のビヒクル、分散剤または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む、薬学的に許容することができる添加物と一緒に、本発明の化合物を含むことができる。
薬学的に許容される賦形剤として役立ち得る材料のいくつかの例としては、限定するものではないが、たとえば、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油ベニバナ油；胡麻油；オリーブオイル；トウモロコシ油および大豆油などの油類；；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合性潤滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤を含む。
「薬学的に許容される」および「生理的に許容される」という用語は、特に限定されず、生体に投与される医薬組成物を調製するのに適した任意の物質を定義することを意図している。
第３の実施形態において、本発明は、医薬において使用するための、式（１）の化合物に関する。
第４の実施形態では、本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、式（１）の化合物に関する。
第５の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、式（１）の化合物を投与することを含む、細菌感染を治療するための方法に関する。
好ましくは、前記細菌感染は、皮膚感染、粘膜感染、婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、ＣＮＳ感染、胃腸感染、骨感染、心血管感染、性感染、または尿路感染である。
より詳細には、前記細菌感染は、慢性気管支炎（ＡＣＥＢ）の急性増悪、急性中耳炎（ａｃｕｔｅ ｏｔｉｔｉｓ ｍｅｄｉａ）、急性副鼻腔炎（ａｃｕｔｅ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、薬剤耐性菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（ＣＡＰ）、複雑な皮膚および皮膚構造感染症、複雑でない皮膚および皮膚構造感染症、心内膜炎（ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、発熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症、梅毒、人工呼吸器関連肺炎、腹腔内感染、淋病、髄膜炎、破傷風、または結核である。
さらに、前記細菌感染は、以下であり得る；
ヘリコバクターピロリまたはクラミジア肺炎による感染に関連するアテローム性動脈硬化症または心血管疾患；
黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓ． ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エンテロコッカス フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス フーシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス デューランス（Ｅ．ｄｕｕｒａｎｓ）（βーラクタム 類、バンコマイシン、アミノグリコシド類、キノロン類、クロラムフェニコール、テトラサイクリン類およびマクロライド類などの既知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない）に起因する、心内膜炎（ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）および骨髄炎（ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）を含む血液および組織感染症；
気管支炎；
カテーテル関連敗血症；
軟性下疳；
クラミジア；
市中肺炎；
マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）またはマイコバクテリウム・イントラセルレア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）による感染に関連する播種性マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）；
心内膜炎（ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）；
発熱性好中球減少症（ｆｅｂｒｉｌｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）；
クロストリジウム・ペルフリンゲン（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）またはバクテロイド種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ）による感染に関連するガス壊疽（ｇａｓ ｇａｎｇｒｅｎｅ）；
胃腸炎感染；
ストレプトコッカス・ピオゲン（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム・ジフテリアエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）またはアクチノバシラス・ヘモリティクム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）による感染に関連する糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）；
淋菌性子宮頸管炎；
淋菌性尿道炎；
婦人科（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ）感染；
院内感染肺炎（ＨＡＰ）；
薬剤耐性細菌によって引き起こされる感染；
マイコバクテリウム・ツバークロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・レプラエエ（Ｍ． ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・パラツバークロシス（Ｍ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Ｍ． ｋａｎｓａｓｉｉ）、またはマイコバクテリウム・チェロネイ（Ｍ． ｃｈｅｌｏｎｅｉ）によって引き起こされる感染；
クリプトスポリジウム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ）による感染に関連する腸原生動物（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒｏｔｏｚｏａ）；
ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）による感染に関連するライム病；
クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ハエモフィラス・インフルエンザエ（Ｈ． ｉｎｊｌｕｅｎｚａｅ）、またはリステリア種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ）による感染に関連する結膜炎（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）、角膜炎（ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、および涙嚢炎（ｄａｃｒｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）；
ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インテルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｊｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フーシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・カセリフラバス（Ｅ． ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ）、スタフィロコッカス エピデルミディス（Ｓ． ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、 スタフィロコッカス ヘモリティクス（Ｓ． ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、またはペプトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）による感染に関連する乳様突起腺炎；
ビリダンス連鎖球菌による感染に関連する歯原性感染症；
骨髄炎；
中耳炎；
百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）による感染に関連する持続的な 咳；
咽頭炎；
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌群Ｃ−Ｆ（微小コロニー連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌コリネバクテリウム・ミューニシムム（ｖｉｒｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム種、またはバルトネラ・ヘンセラエによる感染に関係する、出産熱（ｐｕｅｒｐｅｒａｌ ｆｅｖｅｒ）；
マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモニアエ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィラス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｊｌｕｅｎｚａｅ）またはクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による感染に関連する呼吸器感染；
リウマチ熱；
敗血症；
クラモジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・デュクレイイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、またはネイセリア・ゴノレエエ（Ｎｅｉｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）による感染に関連する性感染症；
副鼻腔炎；
梅毒；
ボレリア・レカレンティス（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）による感染に関連した全身性熱性症候群；
扁桃炎；
黄色ブドウ球菌（食中毒および毒素ショック症候群）または、Ａ群、Ｂ群およびＣ群の連鎖球菌による感染に関連する毒素疾患；
ヘリコバクター・ピロリによる感染に関連する潰瘍；
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌種（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）または、エンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）による感染に関係する、複雑でない、急性尿路感染；
複雑でない皮膚および軟部組織の感染症および膿瘍；
尿道炎および子宮頸管炎；
尿路感染；
中枢神経系感染；
ブドウ球菌によるデバイス関連感染；
ブドウ球菌による筋骨格感染；
志賀毒素産生大腸菌；
ヘモフィルス・インフルエンザエ（侵襲性疾患）；
レジオネラ症；
オウム病／オウム病クラミジア・シッタタキ（ｏｒｎｉｔｈｏｓｉｓ ｃｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）；
サルモネラ種に起因するサルモネラ症；
シゲラ種による赤痢菌症；
連鎖球菌毒素ショック症候群；
ブドウ球菌毒素ショック症候群；および
サルモネラ・チフスによって引き起こされる腸チフス。
細菌感染は、下記に由来する感染でありうる。
アシネトバクター種、
バクテロイデス種、
ブルクホルデリア種、
カンピロバクター種、
クラミジア種、
クラミジア種、
クロストリヂウム種、
エンテロバクター種、
エンテロコッカス種、
エシェリチア種、
ガードネレラ種、
ヘモフィルス種、
ヘリコバクター種、
クラブシェラ種 、
レジオネラ種、
モラクセラ種、
モルガネラ種、
マイコプラズマ種、
ナイセリア種、
ペプトストレプトコッカス種、
プロテウス種、
シュードモナス種、
サルモネラ種 、
セラチア種、
スタフィロコッカス種、
ストレプトコッカス種、
ステノトロフォモナス種、
ウレアプラズマ種、
アエロベス種、
オブリート・アナエロベス、
ファカルタティブ・アナエロベス、
グラム陽性菌、
グラム陰性菌、
グラム可変細菌、および
非定型呼吸器病原体。
細菌感染は、より詳細には、アシネトバクター・バウマニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ジュニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｊｕｎｉｉ）、アシネトバクター・ジョンソニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、アシネトバクター・イオフィ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｌｗｏｆｆｉ）、バクテロイデス・ビビウス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｂｉｖｉｕｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ブルクホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・ウレアリティカス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓ）、クラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クロストリヂウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ガードネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、
モルガネラ・モルガニ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、
マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、
淋菌、
ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、
ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌、
ペプトストレプトコッカス・マグナス、
ペプトストレプトコッカス・ミクロス、
ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、
ペプトストレプトコッカス・アサッカロリティクス、
ペプトストレプトコッカス・プレボッチイ、
ペプトストレプトコッカス・テトラディウス、
ペプトストレプトコッカス・バギナリス、
プロテウス・ミラビリス、
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、
キノロン耐性黄色ブドウ球菌、
キノロン耐性ブドウ球菌、
チフス菌、
サルモネラ菌パラチフス、
サルモネラ・エンテリティディス、
サルモネラ・ティフィムリウム、
セラチア・マルセセンス、
黄色ブドウ球菌、
表皮ブドウ球菌、
スタフィロコッカス・サプロフィチカス、
ストレプトコッカス・アガラクティエ、
肺炎連鎖球菌、
化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、
ステノトロホモナス・マルトフィリア、
ウレアプラズマ・ウレアリティクム、
バンコマイシン − 耐性エンテロコッカス・フェシウム、
バンコマイシン − 耐性エンテロコッカス・フェーカリス、
バンコマイシン − 耐性黄色ブドウ球菌、および、
バンコマイシン − 耐性表皮ブドウ球菌。
によって、引き起こされる、感染でありうる。
本発明の化合物の例を以下の表１に示す。
上記化合物は、以下の合成例で説明するように、調製することができる。
当業者であれば、複素環式および他の関連する化学変換、回収および精製技術を引用する十分に確立した文献を、Ａ、Ｌ1、Ｙ、Ｌ2、ＲおよびＢのための種々の選択肢を含む化合物を含む、本発明の化合物について、合成戦略、保護基、および、合成、回収および同定に有用な、他の材料および方法についてのガイダンスについて、以下の実施例に含まれる情報と組み合わせて、有する。
以下に概略的に示されるそれらのアプローチを含む、本明細書に記載の化合物を製造するために、様々な合成アプローチを使用することができる。
当業者は、これらのアプローチにおいて保護基を使用できることを理解するであろう。
「保護基」は、多官能性の化合物の別の部位で、反応を選択的に行うことができるように、潜在的に反応性の部位（例えば、アミン、ヒドロキシ、チオール、アルデヒドなど）での、化学反応を一時的にブロックするために使用される、部位である。

好ましい実施形態では、保護基は、計画された反応に適した保護された基質を、選択的に良好な収率で反応し、その保護基は、存在する他の官能基を過度に攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去可能でなければならない。
保護基は、好ましくは容易に分離可能な誘導体を形成する（より好ましくは、新しい立体中心を生成しない）。そして、保護基は、好ましくは、さらなる反応部位の複雑化を回避するために、最小限の追加の官能性を有する。種々の保護基およびそれらを配置および除去するための戦略、試薬および条件は、当技術分野で公知である。
また、所望の同位体、例えば水素の代わりにトリチウムを富化した試薬を選択して、そのような同位体を含む本発明の化合物を作製してもよい。１つ以上の位置に水素の代わりにトリチウムを含む化合物またはＣ、Ｎ、ＰおよびＯの様々な同位体を含む化合物は、本発明に包含され、そして、例えば化合物の代謝および／または組織分布を研究するために使用することができ、また、代謝の速度または経路または生物学的機能の他の局面を変えることができる。
本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と一緒に、または当業者に理解されるようなその変形によって、以下に記載の方法を用いて合成することができる。
好ましい方法としては、以下に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
反応は、用いられる試薬および材料に適切で、そして、変換が行われるのに適している溶媒中で実施される。
有機合成の当業者には、分子上に存在する官能基は、提案された変換と一致していなければならないことが理解されるであろう。これは、本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更したり、または、ある特定のプロセススキームを別のものよりも選択したりするために、判断を必要とすることがある。
本発明の化合物は、以下に記載される合成経路において、そして、当業者に公知の標準的な方法を介して概説されるように調製され得る。
実施例
合成経路で使用される、略語一覧を以下に記載する：
化合物１５７の製造
化合物１５７は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
メチル ５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエートの合成：
ＭｅＯＨ（２５０ミリリットル）中の５−フルオロサリチル酸（２５グラム、１６０ミリモル）の撹拌溶液に、濃硫酸（２０ミリリットル）を、０℃で、ゆっくり加えた。
得られた反応混合物を、４８時間、還流し、次いで、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ3で、ｐＨ８．０にアルカリ化した。
混合物を、１．５ＮのＨＣｌ溶液で中和し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして、濃縮して、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを明褐色液体として得た（２２．８グラム、収率８３％）。
ＧＣ−ＭＳ（ＡｃｑＭｅｔｈｏｄ ＨＰ−１ＭＳ．Ｍ）：１７０．１（Ｍ）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
工程２
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドの合成：
メチル ５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（２２グラム、１２９ミリモル）およびメタノール性アンモニア（２５０ミリリットル）の混合物を、５０℃で、オートクレーブ中で１０時間加熱した。
反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、トルエンと共蒸留し、そして、乾燥して、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドを褐色固体として得た（１８．５グラム、収率９２％）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５４．０（Ｍ−Ｈ+）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｍ，１Ｈ）．
工程３
６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオンの合成：
乾燥ＴＨＦ（８０ミリリットル）中の、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（８．０グラム、５１．６ミリモル）の撹拌溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１０．９グラム、６７．０９ミリモル）を０℃で添加した。
混合物を、室温で、１４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。
得られた粗生成物を、ＭｅＯＨで処理し、そして、ジエチルエーテルで洗浄した。
得られた白色固体を乾燥させ、そして、さらに精製することなく次の工程で使用した（５．１グラム、収率５５％、白色固体）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８０．０（Ｍ−Ｈ+）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ）．
工程４
４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オンの合成：
乾燥した、１，２−ジクロロエタン（２．５ミリリットル）中の、６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．５グラム、２．７６ミリモル）の撹拌溶液に、五塩化リン（０．６９グラム、３．３１ミリモル）を、０℃で添加した。
得られた混合物を、６時間、還流し、次いで減圧下で濃縮した。
得られた粗生成物に、ＤＣＭ（１５ミリリットル）を加え、水（２ミリリットル）で洗浄し、そして、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。
溶媒を、減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オンを、オフホワイトの固体（０．４６グラム、収率８４％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ）．
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（６．０グラム、３２．２ミリモル）のエタノール溶液（１００ミリリットル）に、エピクロロヒドリン（１４．８グラム、１６１．０ミリモル）を加え、そして、溶液を、室温で、１５時間撹拌した。
反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、そして、得られた粗生成物（無色の濃厚液、８．９グラム、収率９９％）を次の工程でそのまま使用した。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．２（Ｍ＋１）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４０（ｓ，９Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，６Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（８０ミリリットル）中に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．９グラム、３２ミリモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（３．１２グラム、４８ミリモル）を添加した。
混合物を、８５℃で、５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ミリリットル）で希釈し、そして、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。
得られた粗生成物を、シリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．２グラム、収率８９％）を淡黄色の濃厚液体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：２８６．２（Ｍ＋１）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４０（ｓ，９Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．８２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
エタノール（４０ミリリットル）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５グラム、５．２ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．１５グラム）を加え、そして、混合物を、水素雰囲気下、室温で、３時間撹拌した。
反応混合物を、セライト床で濾過し、そして、濾液を、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２５グラム、収率８５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６０．６（Ｍ＋１）．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３９（ｓ，９Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，８Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，１Ｈ）．
工程８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
アセトニトリル（５０ミリリットル）中の、４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（０．８９グラム、４．５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．９グラム、２２．５ミリモル）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３９グラム、５．４ミリモル）を、室温で添加した。
混合物を、同じ温度で一晩撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−２０％メタノール）で精製して、表題化合物（０．４グラム、収率２１％）を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋１）．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３８（ｓ，９Ｈ），２．２７−２．５０（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ）８．０７−８．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１０−９．１１（ｍ，１Ｈ）．
工程９
６−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン塩酸塩の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ミリグラム、０．０２３ミリモル）の、ＨＣｌジオキサン（４．５規定溶液、５ミリリットル）溶液を、室温で、４時間撹拌した。
反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、得られた生成物（オフホワイト固体、１００ミリグラム、定量的収率）を、次の工程でそのまま使用した。
工程１０
６−フルオロ−４−（｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２，７−ナフチリジン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン（化合物１５７）の合成：
ＤＭＦ（２ミリリットル）中の、６−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン塩酸塩（２００ミリグラム、０．５６ミリモル）およびＴＥＡ（０．１８ミリリットル，０．８５ミリモル）溶液に、１−クロロ−２，７−ナフチリジン（６０ミリグラム、０．３７ミリモル）を添加した。
反応混合物を、８０℃で８時間撹拌し、次いで冷却し、そして、減圧下で濃縮した。
得られた粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を、淡褐色固体として得た（３５ミリグラム、収率１４％）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋１）．
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．４９−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．３１（ｍ，６Ｈ），３．０２−３．０４（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ）７．３２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６６（ｍ，１Ｈ），９．３２−９．４３（ｍ，１Ｈ），９．９３−９．９４（ｍ，１Ｈ）．
化合物１６０の製造
化合物１６０は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成：
ＤＭＳＯ（２０ミリリットル）中の、１−クロロ−７−フルオロイソキノリン（２．６グラム，１４ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカルバメート（５．２グラム、２８ミリモル）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９グラム、２１ミリモル）を、室温で加えた。
得られた混合物を、１２０℃で、一晩撹拌した後、室温に冷却し、そして、ＥｔＯＡｃ（３００ミリリットル）と水（３００ミリリットル）との間で分配した。
有機層を分離し、１Ｍクエン酸溶液（１００ミリリットル）およびブライン（７０ミリリットル）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ １００、ＣｙからＣｙ／酢酸エチル＝８：２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル））ピペリジン−４−イル］カルバメート（４．３グラム、１２．４ミリモル、収率８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３４６．５
工程２
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミンの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．３グラム、１２．４ミリモル）のジクロロメタン（３０ミリリットル）溶液に、ＴＦＡ（１０ミリリットル）を加え、そして、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。
揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン（２０ミリリットル）に溶解し、そして、減圧下で蒸発させた。
得られた残渣を、ＭｅＯＨに溶解し、そして、プレコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（５０グラム）に充填した。
メタノール、および、２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で、ＳＣＸを溶出した。
塩基性画分を、減圧下で蒸発させて、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミン３．１グラム（収率＝定量）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２４６．３
工程３
２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドの合成：
乾燥ＤＣＭ（３０ミリリットル）中の、［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール（１グラム、５．７ミリモル）の懸濁液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．１グラム、１．３ｅｑ）を、滴下した。
曇った混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3および１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で処理した。３０分間撹拌した後、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、７３０ミリグラムの粗２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドを回収し、これをさらに精製および特性評価することなく進行させた。
工程４
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−｛［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−アミン（ギ酸塩、化合物１６０）の合成：
２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１００ミリグラム、０．５７ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２０ミリリットル）に溶解し、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（１４０ミリグラム、０．５７ミリモル）および酢酸２滴を添加した。
３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１８０ミリグラム、０．８６ミリモル）を一度に加え、そして、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分配した。
有機相を蒸発させ、そして、逆相クロマトグラフィー（１００／０〜８５／１５のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−｛［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−アミンを、ギ酸塩として（５６ミリグラム、０．１２５ミリモル、収率２１．９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４０３．４．
1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4）δ ｐｐｍ １．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，１．４７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．００ Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．８０，２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１６４の製造
化合物１６４は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
８−クロロ−２，７−ナフチリジン２−オキシドの合成：
１−クロロ−２，７−ナフチリジン（０．１５グラム、０．９ミリモル）のＤＣＭ溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５５％、４７２ミリグラム、１．４ミリモル）を加えた。
混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで有機層を、飽和炭酸カリウム溶液、水、ブライン溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を、減圧下で除去して、淡黄色固体として、８−クロロ−２，７−ナフチリジン ２−オキシド（１２０ミリグラム、７３％）を、薄黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８１．０（Ｍ＋１）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
工程２
８−（４−（３−（（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−２，７−ナフチリジン ２−オキシド（化合物１６４）の合成：
８−クロロ−２，７−ナフチリジン ２−オキシド（収率２３％）を用いて、化合物１５７（工程１０）について記載した手順に従って合成を行った。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋１）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．７４−２．６０（ｍ，５Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．１４−９．１２（ｍ，１Ｈ）．
化合物１６５の製造
化合物１６５は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
４−（３−（（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−（２，７−ナフチリジンー１−イル）ピペラジン １−オキシド（化合物１６５）の合成：
ＩＰＡ（３ミリリットル）中の化合物１５７（３０ミリグラム、０．０６ミリモル）の溶液に、室温で、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（３２ミリグラム、０．０６ミリモル）を添加した。
反応混合物を、６時間還流し、次いで冷却し、そして、減圧下で濃縮した。
得られた粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８〜１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ3）により精製して、標記化合物を得た（３．５ミリグラム、収率１１．２％）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ−１）．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ １．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）．
化合物１８０および１８１の製造
化合物１８０および１８１は、本明細書中以下に記載するように調製した。
４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロロ−２−カルボアルデヒドの合成：
表記中間体は、４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンから出発して、８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロロ−２−カルボアルデヒド（化合物１９３、工程１−４）の合成について記載した工程に従って、製造される。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ−Ｈ-）．
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ １２．６１（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ１：１（５０ミリリットル）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（５．２グラム、２６．９ミリモル）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０５グラム、５３．９ミリモル）を、０℃で、少しずつ加えた。
反応混合物を、室温で、４０分間撹拌し、次いで、氷でクエンチした。
溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ミリリットル）で希釈し、そして、水（５０ミリリットル）およびブライン（５０ミリリットル）で洗浄した。
有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、異性体の混合物として、表題化合物（５．１グラム、収率９８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（メタンスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（７５ミリリットル）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（異性体の混合物、５．１グラム、２７．２ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．９ミリリットル、４２．７ミリモル）を室温で添加した。
混合物を、０℃に冷却し、そして、塩化メタンスルホニル（２．６２ミリリットル、３２．７ミリモル）を滴下した。
得られた溶液を、室温で、１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ミリリットル）で希釈し、水（５０ミリリットル）およびブライン（５０ミリリットル）で洗浄した。
有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮して、異性体の混合物として、表題化合物（７．１５グラム、収率９９％）を得た。これは、さらに精製することなく進行した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（４０ミリリットル）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−［（メタンスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体の混合物、６．１グラム、２３．０ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（３．３８グラム、６９．０ミリモル）を加えた。
反応混合物を、１００℃で、１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして、ＥｔＯＡｃ（７５ミリリットル）で希釈した。
有機層を、水（２×４０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。
得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０〜４００，２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、異性体の混合物として表題化合物（３．１グラム、１５．８ミリモル、収率６９％、無色液体）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３．６９−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
ＥｔＯＨ（９０ミリリットル）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノピロリジン−１−カルボキシレート（異性体の混合物、３．１グラム、１５．８ミリモル）およびＴＥＡ（１．３ミリリットル、９．４ミリモル）の攪拌溶液に、ラネーニッケル（２．０４グラム、２３．７ミリモル）を窒素下で添加した。
反応混合物を、室温で、１６時間、３０ｐｓｉの水素圧下で撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、エタノール（５０ミリリットル）で洗浄した。
溶液を、減圧下で、濃縮して、異性体の混合物として表題化合物（２．６グラム、収率８２％、黄色液体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ） ｍ／ｚ：２０１．２（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３．４９−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．００−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
１，４−ジオキサン（５０ミリリットル）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体の混合物、２．５グラム、１２．４ミリモル）の撹拌溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（１４ミリリットル）を、室温で添加した。
反応混合物を、０〜５℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（トルエン中５０％、５．５ミリリットル、１６ミリモル）をゆっくりと加えた。
室温で、５時間撹拌した後、反応混合物を、水（５０ミリリットル）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×６０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で蒸発させた。
粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜４００，１２〜１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、異性体の混合物として、表題化合物（２．４グラム、収率５７．５％、無色液体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２３５．１（Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程６
ベンジル ［（ピロリジン−３−イル）メチル］カルバメート塩酸塩の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体の混合物、２．４グラム、７．１ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ミリリットル）の撹拌溶液に、塩酸（４Ｎジオキサン溶液、３０ミリリットル）を、０〜５℃で添加した。
反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
得られた粗生成物を、石油エーテルで処理し、濾過し、そして、減圧下で乾燥させて、異性体の混合物として、表題化合物（１．７グラム、粗製物）を得た。
さらに、精製することなく、通常の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３５．２（Ｍ−Ｈ+）．
工程７
ベンジル ｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝カルバメートの合成：
ＮＭＰ（１５ミリリットル）中のベンジル ［（ピロリジン−３−イル）メチル］カルバメート塩酸塩（異性体の混合物、９５７ミリグラム、３．５ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．１グラム、１１．０ミリモル）を添加した。
室温で、１５分間撹拌した後、１−クロロ−７−フルオロイソキノリン（４００ミリグラム、２．２ミリモル）を添加した。
反応混合物を、１４０℃で、２４時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下で濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃ（５０ミリリットル）で希釈した。
有機相を、水（２×２５ミリリットル）およびブライン（２０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で蒸発させた。
得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜４００メッシュ、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、異性体の混合物として、表題化合物（５００ミリグラム、収率６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程８
１−［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］メタンアミンの合成：
メタノール（５０ミリリットル）中のベンジル ｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（異性体の混合物、５００ミリグラム、１．３ミリモル）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ミリグラム、５０％湿潤）を添加した。
反応混合物を、水素雰囲気下で、３時間撹拌し、次いで、セライト床上で、メタノール（５０ミリリットル）で洗浄、濾過した。
濾液を、減圧下で濃縮して、異性体の混合物として、表題化合物（３１０ミリグラム、１．３ミリモル、収率９７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）．
工程９
２−［（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ〕メチル〕〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ｂ〕ピロール−４（１Ｈ）−オンのエナンチオマーの合成（化合物１８０および１８１）：
１−［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］メタンアミン（異性体の混合物、３２０ミリグラム、１．３ミリモル）および４−オキソ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（３３０ミリグラム、１．５６ミリモル）のＤＣＥ（５ミリリットル）およびＤＭＦ（２ミリリットル）の攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．１ミリリットル）を、室温で添加した。
５０℃で、２０時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、そして、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５３ミリグラム、２．６ミリモル）を添加した。
反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、水（３０ミリリットル）で希釈し、そして、ＤＣＭ（３×３０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ミリリットル）およびブライン（２０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。
得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜４００，３〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２−［（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンを、異性体混合物として得た。混合物を、キラルＨＰＬＣにより精製して、２種のエナンチオマーを得た。
化合物１８０（立体化学は指定されていない）：２９．２ミリグラム、収率５％。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
化合物１８１（立体化学は指定されていない）：２１．４ミリグラム、収率３．７％。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝９．０８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
化合物１８２および１８３の調製
化合物１８２および１８３は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボキシレートの合成：
表題中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（メタンスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成について記載した手順（化合物１８０−１８１、工程２を参照）に従って、異性体の混合物として調製した（収率９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ） ｍ／ｚ：１９６．０（Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４．２５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（２５ミリリットル）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボキシレート（異性体の混合物、２．５グラム、８．４６ミリモル）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（４．６４グラム、４２．３ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（２５３ミリグラム、１．６ミリモル）を、室温で加えた。
反応混合物を、６０℃で、２０時間撹拌し、次いで、水（２０ミリリットル）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×５０ミリリットル）で抽出した。
有機層を、ブライン（５０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２００〜４００，２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、異性体の混合物として、表題化合物（１．８グラム、収率８７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ） ｍ／ｚ：１４３．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４．０５−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを用いて、１−［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］メタンアミンの合成について記載した手順（化合物１８０−１８１、工程８参照）に従って、異性体の混合物として、表記化合物を、調製した（収率９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）：ｍ／ｚ ２１７．３（Ｍ＋Ｈ）．
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの合成：
表記中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成について記載した手順（化合物１８０−１８１、工程５を参照）に従って、異性体の混合物として調製した（収率５４％）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５１．３（Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．１８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程５
ベンジル ［（モルホリン−２−イル）メチル］カルバメート塩酸塩の合成：
表題中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレートを用いて、ベンジル ［（ピロリジン−３−イル）メチル］カルバメート塩酸塩の合成について記載した手順（化合物１８０−１８１、工程６を参照のこと）に従って、異性体の混合物として調製した（収率９９％）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５１．１（Ｍ＋Ｈ+）．
工程６
ベンジル ｛［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝カルバメートの合成：
表題中間体を、ベンジル ［（モルホリン−２−イル）メチル］カルバメート塩酸塩を用いて、ベンジル ｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝カルバメートの合成について記載した手順（化合物１８０−１８１、工程７を参照）に従って、異性体の混合物として、調製した（収率３７％）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ+）．
工程７
１−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）モルホリン−２−イル］メタンアミンの合成：
ベンジル ｛［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝カルバメートを用い、１−［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピロリジン−３−イル］メタンアミンの合成について記載した手順（化合物１８０−１８１、工程参照）に従って、表記化合物を、異性体の混合物として調製した（収率８４％）。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ+）
工程８
２−［（｛［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１８２および１８３）のエナンチオマーの合成
１−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）モルホリン−２−イル］メタンアミンの異性体混合物を使用して、化合物１８０および１８１（工程９）について記載した手順に従って、化合物１８２および１８３を調製した。
化合物１８２（立体化学は指定されていない）：９．９ミリグラム、収率２．６％。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ）．
化合物１８３（立体化学は指定されていない）：１２．９ミリグラム、収率３．３％。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．５１（ｍ，３Ｈ）．
化合物１９３の製造
化合物１９３は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボアルデヒドの合成：
０℃で、ＰＯＣｌ3（２５．８ミリリットル）を、一度に、ＤＭＦ（４０ミリリットル）に添加した。得られた混合物を、５０℃で、０．５時間加熱し、次いで、ＤＭＦ（３０ミリリットル）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシクマリン（１０グラム、５５．５ミリモル）の溶液を、５０℃で添加した。
反応混合物を、さらに６０℃で、一晩加熱した。混合物を、減圧濃縮し、トルエン（２×５０ミリリットル）で処理し、そして、蒸発させた。
ＤＣＭ（４００ミリリットル）を加え、得られた混合物を氷上に注ぎ、そして、温度を約０℃に保ちながら、１０分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ、そして、真空で蒸発させて、１２．５グラムの粗生成物を得た。
表題中間体は、さらなる精製および分析なしに次の段階に進んだ。
工程２
エチル ８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成：
４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１２．５グラム、粗物質）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（８．１グラム、５８．３ミリモル）を、無水エタノール（１２０ミリリットル）中に懸濁した。
ＴＥＡ（３当量）を、０℃で、添加し、次いで、得られた混合物を、同じ温度で、１時間および、８０℃で２４時間攪拌した。
混合物を、減圧濃縮し、ＤＣＭ（４００ミリリットル）に溶解し、そして、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ミリリットル）で洗浄した。
有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、真空中で蒸発させた。粗物質を、ＥｔＯＨ（１０ミリリットル）で処理し、標記化合物を得た（７．９グラム、２８．７ミリモル、２つの工程で５１％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２７６．０
工程３
８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成：
８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（７．９グラム、２８．７ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２４０ミリリットル）に溶解した。溶液を、−１０℃に冷却し、次いで、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３８．２ミリリットル）をゆっくりと加えた。
反応混合物を、０℃で、４時間撹拌し、次いでＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏを加えることによりクエンチした。
無機塩を濾別し、そして、溶媒を蒸発させて、標記生成物を回収した（３．２グラム、１３．７ミリモル、収率４８％）。それ以上精製することなく進行した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２３４．１
工程４
８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒドの合成：
ＤＭＳＯ（１２ミリリットル）中の、８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（１．２グラム、５．１５ミリモル）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．４グラム、５．６６ミリモル）を添加した。
混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3／１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3１：１の水溶液を添加した。
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして、ＭｅＣＮ（４ミリリットル）およびジエチルエーテル（１０ミリリットル）で処理して、標記中間体を得た（１．１グラム、４．７６ミリモル、収率９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２３２．１
工程５
３−アミノ−５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成：
５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１０グラム、６３．３ミリモル）をエタノール（３００ミリリットル）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８グラム）を加え、そして、室温で、大気圧の水素で、２時間処理した。
Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、そして、溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物をオフホワイトの固体（７，５グラム、５８．５ミリモル、収率９２％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝１２９．０
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
ＤＭＦ（２１３ミリリットル）に、３−アミノ−５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．７グラム、２８．９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（８グラム、３７．６ミリモル）を溶解した。
ＴＦＡ（１８．４ミリリットル、２４０ミリモル）を滴下し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．１９グラム、４３．４ミリモル）を滴下した。
混合物を、室温で、１．５時間撹拌し、次いで、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。
混合物を、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、減圧下、蒸発させた。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｃ−１８ ４００グラム、１００％水＋０．１％ギ酸から、５０：５０の水＋０．１％ギ酸／アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、表題化合物をギ酸塩として得た。
この物質を、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させ、異性体の混合物（５．８グラム、１７．８ミリモル，収率６０％）として、標的化合物の遊離塩基を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３２６．３
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート（５．８グラム、１７．８ミリモル）および炭酸カリウム（９．９グラム、７１．３ミリモル）のＤＭＦ（１１０ミリリットル）懸濁液に、クロロアセチルクロライド（３．１ミリリットル、３９．２ミリモル）を添加した。
混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、８０℃で、５時間加熱した。
混合物を、０℃に冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ミリリットル）を加え、続いて、酢酸エチル（２００ミリリットル）を添加した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。
粗生成物を、シリカゲルカラム（１００％のｃｙから、ｃｙ／酢酸エチル＝５０：５０まで）で精製して、異性体の混合物として、表題化合物（３．７９グラム、１０．４ミリモル、収率５８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６６．４
工程８
１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメート（３．７９グラム、１０．４ミリモル）を、ＤＣＭ（７０ミリリットル）に溶解し、０℃で、ＴＦＡ（１０ミリリットル）を加え、次いで、混合物を、室温で、２時間撹拌した。
溶媒を、真空中で蒸発させ、そして、残渣を、ＳＣＸカラムによって、そして、次いで塩基性条件下で、分取ＨＰＬＣ精製（０．１％ｖ／ｖのアンモニア水溶液／アセトニトリル）により精製し、トランス ジアステレオマーを得た（１．１５グラム、４．３ミリモル、４１％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２６６．０
工程９
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物１９３）の合成：
８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（１５８ミリグラム、０．４１ミリモル）および１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１００ミリグラム、０．３７ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（２０ミリリットル）に懸濁させた。２滴の酢酸を添加した。
混合物を、５０℃で、２時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１９５ミリグラム、０．９２５ミリモル）を一度に加えた。混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ミリリットル）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。
有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、真空で蒸発させた。粗生成物をＳＣＸカラムで精製し、得られた遊離塩基を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１，１２ミリリットル）に溶解し、混合物を、０℃に冷却し、そして、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中、１Ｍ溶液）を添加した。
室温で、１０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、固体をジエチルエーテルで処理し、そして、乾燥させて、１７０ミリグラム（０．２９ミリモル、収率７８％）の表題生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８１．３．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．５５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１０．７４ Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．５１ Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），４．０３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．７７，２．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．６０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．９２，２．４７ Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），１３．４０（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９４の製造
化合物１９４は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
８−フルオロ−４−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒドの合成：
８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（化合物１９３参照、３．５グラム、１５．２ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１２０ミリリットル）に溶解し、０℃に冷却した。
ＴＥＡ（４．２ミリリットル、３０．３ミリモル）およびＳＥＭ−Ｃｌ（３．２ミリリットル、１８．２ミリモル）を添加した。
同じ温度で、４５分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を、０℃で加え、続いて酢酸エチルを加えた。
有機層を分離し、飽和ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。
粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜７：３で溶出する、シリカゲルカラム ＳＮＡＰ １００で精製した。得られた残渣を、ジエチルエーテルで処理し、そして、濾過して、表題化合物を得た（８６０ミリグラム、２．４ミリモル、収率１６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６２．３
工程２
８−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン：
ＴＨＦ（２０ミリリットル）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１．２グラム、３．６ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．６ミリリットル）を加え、そして、混合物を０℃に温めた。
混合物を、再び−７８℃に冷却し、そして、８−フルオロ−４−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（６４５ミリグラム、１．８ミリモル）のＴＨＦ（１０ミリリットル）溶液を滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、有機層を分離し、乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。
粗物質を、シリカげるカラムを用い、Ｃｙ〜Ｃｙ／酢酸エチル（７：３）で溶離して、精製して、シス／トランス異性体の混合物として、表題中間体（６００ミリグラム、１．５ミリモル、収率８３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３９０．４
工程３
（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）アセトアルデヒドの合成：
８−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（１００ミリグラム、０．２６ミリモル）のＤＣＭ（６ミリリットル）溶液に、ＴＦＡ（１．５ミリリットル）を加えた。
得られた混合物を、４０℃で３時間撹拌し、次いで、トルエン（６０ミリリットル）で希釈し、そして、減圧下に蒸発させて、標記中間体を得た。これをさらに精製することなく進行させた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２４６．３
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
合成は、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの調製のために記載した手順（化合物１９３、ステップ６を参照）に従って実施した（収率５１％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３１２．３
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル−カルボキシレートの合成：
中間体である、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カーバメート（化合物１９３、工程７を参照のこと）の製造手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、製造した（収率４６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３５２．３
工程６
７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成：
中間体である、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程８を参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて製造した（収率８７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２５２．３
工程７
８−フルオロ−２−｛２−［４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１９４）：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１９３、工程９）の合成のために記載した手順に従って、（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）アセトアルデヒドおよび７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（収率３９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８１．３．
1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．７０（ｄ，Ｊ＝９．７４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１１．４０ Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４８ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３９ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，３．０２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，４．５３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．９３（ｍ，３Ｈ），１２．３９（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）．
化合物１９７の製造
化合物１９７は、以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．３４グラム、１１．７ミリモル）、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（３グラム、１０．６ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（１．４７グラム、１０．６ミリモル）のＭｅＣＮ（６０ミリリットル）およびＤＭＦ（１５ミリリットル）混合物を、６０℃で、３時間加熱した。
混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／水＝１：１に懸濁し、有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして、濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物（２．３グラム、６．５ミリモル、収率６１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３５３．３
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３グラム、６．５ミリモル）を、酢酸エチル／エタノール＝１：１（６０ミリリットル）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．２グラム）を加え、そして、混合物を、室温で、水素の大気圧下で、２４時間撹拌した。
Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。
得られた残渣を、ｃｙから、ｃｙ／酢酸エチル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、標記生成物（１．２グラム、３．７ミリモル、収率５７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３２３．４
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２グラム、３．７ミリモル）をＤＭＦ／ＭｅＣＮ＝１：２（３０ミリリットル）に溶かし、炭酸カリウム（５１３ミリグラム、３．７ミリモル）、続いて、ブロモ酢酸エチル（０．４３ミリリットル、３．８ミリモル）を添加した。
混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、続いて水を加えた。
有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。粗物質を、シリカゲルカラムを用い、ｃｙからｃｙ／酢酸エチル＝７：３で溶出し、精製して、標記中間体（１．４グラム、３．４ミリモル、収率９２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４０９．５
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ミリグラム、１．２ミリモル）および触媒量の酢酸（０．１ミリリットル）のトルエン（２５ミリリットル）溶液を一晩還流した。
反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ミリリットル）に溶解し、そして、室温で、２時間、ＭｎＯ2（２グラム）で処理した。
固体を濾過し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、シリカゲルカラムにより、ｃｙからｃｙ／酢酸エチル＝８／２で溶出させて精製して、表題化合物を得た（１３７ミリグラム、０．３８ミリモル、収率３２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｎａ+）＝３８３．３
工程５
６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンの合成：
中間体である、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１９３、工程８を参照）の調製について記載した手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、合成を行った（収率９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２６１．３
工程６
８−フルオロ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１９３、工程９）の合成のために記載された手順に従って、（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）アセトアルデヒドおよび６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンを用いて、表記化合物を調製した（１１％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４９０．５．
1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４３ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１１．０５ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．３９ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，３．０２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，４．５３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，３．０２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６４ Ｈｚ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）．
化合物２００の製造
化合物２００は、以下に記載するように調製した。
工程１
３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−アミンの合成：
乾燥ＤＭＦ（３５ミリリットル）中の、６−メトキシピラジン−２−アミン（３グラム、２４ミリモル）の溶液に、Ｎ−クロロサクシイミド（３．２グラム、２４ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温で、１６時間、撹拌し、次いで、氷およびブライン（１３０ミリリットル）に注いだ。
水溶液を、酢酸エチル（３×１２０ミリリットル）で抽出し、有機層を、５％ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させた。
粗製物を、ＳＮＡＰ−３４０−ＮＨ（９５：５から８：２までのシクロヘキサン／酢酸エチル）および、ＳＮＡＰ１００−Ｓｉ−ＯＨ（ＤＣＭで溶離）により精製して、表題中間体を得た（１．９８グラム、１２．５ミリモル、収率５２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝１６０．１
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−アミン（１．８５グラム、１１．６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．５５グラム、１２．８ミリモル）およびトリエチルアミン（４．８５ミリリットル、３４．８ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（５８ミリリットル）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）クロリド（１Ｍジクロロメタン、５．８ミリリットル）の溶液を、０℃で滴下した。
反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして、一晩撹拌した。得られた混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（２．１８グラム、３４．８ミリモル）のＭｅＯＨ（２３ミリリットル）溶液を、室温で加えた。４時間後、反応混合物を、３Ｍ ＮａＯＨ溶液（１８０ミリリットル）でクエンチした。
次いで、ＥｔＯＡｃ（６００ミリリットル）を加え、そして、混合物をセライトパッド（直径１０ｃｍ、高さ３ｃｍ）で濾過した。
相を分離し、そして、有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させた。
粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ １００ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５への溶離液）により精製して、表題化合物を得た（１グラム、２．９ミリモル、収率２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３４３．４
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−メトキシピラジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７６４グラム、２．２３ミリモル）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ3）3（０．０８グラム、０．１５６ミリモル、７％モル）およびエチルアクリレート（０．２９ミリリットル、２．６７ミリモル）を、トリエチルアミン（５．０ミリリットル）に懸濁させた。得られた混合物を、１３０℃で、９０分間撹拌し、次いで冷却し、そして、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。
水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして、真空下に濃縮した。
得られた粗生成物を、ＳｉＯ2（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜１：１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（４４８ミリグラム、１．１ミリモル、収率４９％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４０７．５
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
中間体ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−メトキシピラジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４グラム、０．８５ミリモル）をＭｅＯＨ（１７ミリリットル）に溶解し、炭酸カリウム（２３４ミリグラム、１．６９ミリモル）を加え、そして、混合物を、６５℃で、２４時間撹拌した。
揮発性物質を、真空下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配し、そして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。
溶媒を、真空下で除去して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３からＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物を得た（１７７ミリグラム、０．４９ミリモル、収率５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｎａ+）＝２７５．３
工程５
３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンの合成：
中間体、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１９３、工程８参照）の調製について記載した手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（収率９２％）を用いて調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２６１．３
工程６
８−フルオロ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物２００）：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１９３、工程９）の調製について記載した手順に従って、（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）アセトアルデヒド及び３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（収率１２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４９０．４．
1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ｐｐｍ ２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６９ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．７６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），６．６４−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．５６，２．９３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，４．４０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．９３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）
化合物２０１の製造
化合物２０１は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
アセトニトリル（５３ミリリットル）中の、ｔｅｒｔ−ブチル （トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１．７グラム、８ミリモル）およびＴＥＡ（１．１ミリリットル、８ミリモル）の溶液に、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．５グラム、７．９５ミリモル）を添加した。
反応混合物を、９０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして、濾液を濃縮した。
残渣を、５０ミリリットルの熱酢酸エチルで処理し、濾過し、そして、濃縮した。
残渣をＤＣＭに溶解し、そして、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして、濃縮し、表題化合物を得た（１．５グラム、６．７ミリモル、８４％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６７．４
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１９７、工程２参照）を合成するために記載される手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートを用い調製した（収率９４％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３３７．４
工程３
エチル Ｎ−［２−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メトキシピリジン−３−イル］グリシネートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１９７工程３を参照）の合成について記載した手順に従って、表記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートを使用して、調製した（収率６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４２３．５
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１９７、工程４を参照）の合成について記載した手順に従って、エチル Ｎ−［２−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−メトキシピリジン−３−イル］グリシネート（収率５１％）を用いて調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｎａ+）＝３９７．５
工程５
４−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンの合成：
１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成について記載した手順（化合物１９３、工程８を参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートを使用して、表記化合物を合成した（８７％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｎａ+）＝２７５．３
工程６
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物２０１）：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４」オキサジンー１−イル］シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１９３、工程９）の合成について記載した手順（化合物１９３、工程９を参照）に従って、４−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（収率１７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４９０．３．
1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δｐｐｍ １．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１０．２７ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，５Ｈ），４．９６−５．４９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，４．６５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，２．９３ Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｂｒ． ｓ，２Ｈ）．
化合物２０２の製造
化合物２０２は、以下に記載するように調製した。
工程１
Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
２−アミノ−６−クロロピリジン（１０．７グラム、８３．５ミリモル）のトルエン（１０３ミリリットル）溶液に、ＮａＨＣＯ3（１４グラム、１６７ミリモル）および塩化ピバロイル（１５．４ミリリットル、１２５．２ミリモル）を、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で、５時間撹拌し、次いで、懸濁液を濾過し、そして、固体を、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、ヘプタン（２２ミリリットル）を加え、そして、得られた混合物を濃縮した。固体を濾過し、ヘプタン（１５ミリリットル）で洗浄し、そして、真空下で乾燥し、表題中間体（１５．４グラム、７２．４ミリモル、８７％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２１３．２
工程２
Ｎ−（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成：
Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０．６グラム、５０ミリモル）のＴＨＦ（１００ミリリットル）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、５０ミリリットル、１２５ミリモル）を添加した。
得られた混合物を、−２０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦ（４ミリリットル）の添加後、反応混合物を室温に温め、次いで、０．５Ｍ ＨＣｌでクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を、水、飽和Ｋ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。
粗物質を、ｃｙからＣＹ／酢酸エチル＝７：３で溶出した、シリカゲルカラムにより精製し、表題生成物を得た（６．７グラム、２７．８ミリモル、収率５６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２４１．３
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシプロパノエートの合成：
オーブン乾燥したフラスコに、ＴＨＦ（８０ミリリットル）およびジイソプロピルアミン（８．２ミリリットル、５８．４ミリモル）を入れた。溶液を、−７８℃に冷却し、そして、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、２３．３ミリリットル、５８．３ミリモル）を加えた。
混合物を、１５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ミリリットル）中のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（７．８ミリリットル、５８．３ミリモル）の溶液を添加した。
−７８℃で、２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ミリリットル）中のＮ−（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（６．７グラム、２７．８ミリモル）の溶液を添加した。
混合物を、室温に温め、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を乾燥させ、そして、真空中で蒸発させて、表題化合物（９．４グラム、２６．４ミリモル、収率９５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３５７．３
工程４
７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［６−クロロ−２−（２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシプロパノエート（４グラム、１１ミリモル）を、１Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１：１（５０ミリリットル）に溶解し、一晩還流した。
氷を混合物に加え、そして、得られた固体を濾過し、そして、乾燥させて、標記化合物（１．７グラム、９．４ミリモル、収率８６％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝１８１．１
工程５
７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成：
ＭｅＯＨ（１５ミリリットル）中の７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７００ミリグラム、３．９ミリモル）の懸濁液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％溶液、２０ミリリットル）を添加した。
得られた溶液を、還流下で、１５時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。
水（１００ミリリットル）およびＥｔＯＡｃ（８０ミリリットル）を加え、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（８×８０ミリリットル）で抽出した。
合わせた有機層を、ブライン（５０ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下に濃縮して、表題化合物（６３０ミリグラム、３．６ミリモル、収率９２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝１７７．２
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ミリグラム、０．８５ミリモル）のＤＭＦ（１５ミリリットル）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（８２８ミリグラム、２．６ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレート（１．３５グラム、５．１ミリモル）を、順に加えた。
反応混合物を、５０℃で、一晩撹拌した後、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。
有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。
粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００：０から５０：５０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（７０ミリグラム、０．２ミリモル、収率２２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６０．４
工程７
７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成：
１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成について記載した手順（化合物１９３、工程８を参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（収率７２％）を使用して調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２６０．３
工程８
８−フルオロ−２−｛２−［４−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物２０２）の合成：
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成について記載した手順（化合物１９３、工程９）にしたがって、（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）アセトアルデヒドおよび７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、表記化合物を製造した（収率１１％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８９．３．
1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4） δ ｐｐｍ １．９５−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，２．９３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．４０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．９３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６１ Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０４および２０５の調製
化合物２０４および２０５は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの製造について記載した手順に従って（化合物１９３、工程６参照）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミンを用いて、異性体の混合物として、表記化合物を調製した（収率９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３８８．２
工程２
エチル （２Ｅ）−３−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］プロパ−２−エノエートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−メトキシピラジンー２−イル｝アミノ）ピペリジンー１−カルボキシレート（化合物２００、工程３を参照）の調製について記載した手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートを用いて、異性体の混合物として、表題化合物を得た（収率６６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４０８．５
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−メトキシピラジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシ−６−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボシレートの調製について記載した手順（化合物２００、工程４を参照）に従って、エチル （２Ｅ）−３−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］プロパ−２−エノエートを使用して、表記化合物を、異性体の混合物として、得た（収率１７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３７４．３
工程４
１−（４−アミノシクロヘキシル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成：
中間体、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程８参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−メトキシピラジン−２−イル｝アミノ）ピペリジンー１−カルボキシレートを使用して、異性体の混合物として、表記化合物を得た（収率７３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２７４．１
工程５
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物２０４）および８−フルオロ−２−（｛［シス−４−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物２０５）の合成：
表題化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程９）に従って、１−（４−アミノシクロヘキシル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを、異性体の混合物として得た。
分取ＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％アンモニア水溶液、Ｂ＝アセトニトリル、９８：２＝Ａ：Ｂ〜１００％Ｂ）で精製し、前述の条件下で、ＨＣｌで処理することにより、トランス（収率２０％）およびシス（収率１５％）ジアステレオマーを得た。
化合物２０４：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８９．２；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．６２−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．５９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２０５：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８９．２；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１３．４９（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０６の製造
化合物２０６は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（５−シアノ−２−ヨードアニリノ）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの調製について記載した手順（化合物１９３、工程６参照）に従って、３−アミノ−４−ヨードベンゾニトリルを用いて、異性体の混合物として、表記化合物を得た（収率２４％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４４２．２
工程２
エチル （２Ｅ）−３−［２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−４−シアノフェニル］プロパ−２−エノエートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−メトキシピラジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製について記載した手順（化合物２００、工程３を参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（５−シアノ−２−ヨードアニリノ）シクロヘキシル］カルバメートを使用して、異性体の混合物として、表題化合物を得た（収率８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４１４．４
工程３
エチル ３−［２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−４−シアノフェニル］プロパノエートの合成：
エチル （２Ｅ）−３−｛２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］−４−シアノフェニル｝プロパ−２−エノエート（３７．９グラム、９１．７ミリモル）を酢酸エチル（３７９ミリリットル）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．６グラム）を加え、そして、混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で、一晩撹拌した。
触媒を濾過により除去し、そして、溶媒を真空中で蒸発させて、異性体の混合物として表題の中間体を得た（３５．７グラム、８５．９ミリモル、収率９４％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４１６．４
工程４
３−［２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−４−シアノフェニル］プロパン酸の合成：
エチル ３−｛２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］−４−シアノフェニル｝プロパノエート（４３．５グラム、０．１１モル）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４５５／１３６ミリリットル）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（８．８グラム、０．２１モル）を加え、そして、混合物を、室温で、一晩撹拌した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、アセトニトリルで処理し、濾過し、そして、減圧濃縮した。粗標記生成物（異性体の混合物）をさらに精製することなく進めた。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
３−［２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−４−シアノフェニル］プロパン酸（前工程から０．１１モル）をＤＭＦ（９１０ミリリットル）に溶解し、ＴＥＡ（３０．５ミリリットル、０．２２モル）を加え、そして、混合物を０℃に冷却した。
同じ温度で、ＨＡＴＵ（４１．６グラム、０．１１モル）を加え、そして、混合物をゆっくりと室温にした。一晩攪拌した後、混合物を、水（１リットル）とＥｔＯＡｃ（５００ミリリットル）に分配した。
有機相を、ブラインで洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。
揮発性物質を真空下で除去し、そして、粗残渣を、シリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８：２〜１：１）で精製して、標題のトランスジアステレオマーを得た（１４．４グラム、３９ミリモル、２工程で、収率３５％）
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３７０．２
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメート（１３．７グラム、３７．２ミリモル）を、ＤＣＥ（２７４ミリリットル）に溶解し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（８．６グラム、４８．４ミリモル）および２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（９１７ミリグラム、５．６ミリモル）を加え、そして、混合物を、８０℃で４時間撹拌した。
水（１００ミリリットル）を加え、有機相を分離し、ブライン（８０ミリリットル）で洗浄し、そして、減圧下で蒸発させて、さらに精製することなく進行した、粗標題生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６８．３
工程７
１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリルの合成：
１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成について記載した手順（化合物１９３、工程８参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートを用いて、表記中間体を調製した（定量的収率）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２６８．２
工程８
１−（トランス−４−｛［（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（塩酸塩、化合物２０６）の合成：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−Ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成について記載した手順（化合物１９３、工程９参照）に従って、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル用いてを得た（収率１２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８３．３．
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．６６−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２０７の製造
化合物２０７は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの製造について記載した手順（化合物１９３、工程６参照）に従って、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミンを用いて、異性体の混合物として、表記化合物を（収率９８％）調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３８８．２
工程２
エチル （２Ｅ）−３−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］プロパ−２−エノエートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−６−メトキシピラジン−２−イル｝アミノ）ピペリジンー１−カルボキシレートの調製について記載した手順（化合物２００、工程３を参照のこと）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートを用いて、異性体の混合物として、表題化合物を得た（収率６６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４０８．５
工程３
エチル ３−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］プロパノエートの合成：
中間体、エチル ３−［２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−４−シアノフェニル］プロパノエートの調製について記載した手順（化合物２０６、工程３を参照のこと）に従って、エチル （２Ｅ）−３−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］プロパ−２−エノエートを用いて、標記化合物を、異性体の混合物として得た（収率９７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４１０．５
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
３−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］プロパノエート（１．８グラム、４．５ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ミリリットル）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．８７グラム、９ミリモル）を加え、そして、混合物を５０℃で４時間撹拌した。
酢酸エチルを加え、続いて水を加えた。
有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。
粗生成物を、シリカゲルカラム（ｃｙからｃｙ／酢酸エチル＝１：１）で精製して、１８０ミリグラムの標記トランスジアステレオマー（０．１８グラム、０．５ミリモル、収率１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６４．４
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメート（化合物２０６、工程６参照）の合成について記載した手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートを用いて、表記化合物をを得た（収率９６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６２．２
工程６
１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成：
中間体、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程８参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートを用いて、表記化合物を調製した（収率９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２６２．２
工程７
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物２０７）の合成：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程９参照）に従って、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロー１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、を得た（収率１８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４７７．２；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．２８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２０８の製造
化合物２０８は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（５−メトキシ−２−ニトロアニリノ）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
２−クロロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン（２．０グラム、１０．７ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（２．３グラム、１０．７ミリモル）及びトリエチルアミン（１．８ミリリットル、１２．８ミリモル）のアセトニトリル（８０ミリリットル）の懸濁液を、封管中、１３０℃で、３日間加熱した。
混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去し、そして、粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５からシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝６：３：１）で精製して、標題化合物を得た（１．２グラム、３．３ミリモル、収率３１％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６６．４
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（２−アミノ−５−メトキシアニリノ）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを合成するために記載される手順（化合物１９７、工程２参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル （トランス−４−（５−メトキシ−２−ニトロアニリノ）シクロヘキシル］カルバメートおよびＭｅＯＨを溶媒として使用して、調製した（収率９４％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３３６．４
工程３
エチル Ｎ−［２−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−４−メトキシフェニル］グリシネートの合成：
表記化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成について記載した手順（化合物１９７の工程３を参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（２−アミノ−５−メトキシアニリノ）シクロヘキシル］カルバメートを使用して、合成した（収率６３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４２２．５
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成について記載した手順（化合物１９７の工程４参照）に従って、Ｎ−［２−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−４−メトキシフェニル］グリシネートを使用して調製した（収率５９％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３７４．４
工程５
１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成：
表記化合物は、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成について記載した手順（化合物１９３、工程８参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートを用いて調製した（収率９６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２７４．３
工程６
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成（ギ酸塩、化合物２０８）：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成について記載した手順（化合物１９３、工程９参照）に従って、１（−トランスー４−アミノシクロヘキシル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを使用して、調製した（収率２０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８９．２．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．３１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．７４，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−８．００（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２０９および２１０の調製
化合物２０９および２１０は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
エチル Ｎ−（５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）グリシネートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製について記載した手順（化合物１９７の工程３を参照）に従って、Ｎ−（５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）グリシネートを使用して調製した（収率９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２４４．２
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製について記載した手順（化合物１９７の工程２を参照）に従って、５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−アミンを用いて、合成を実施した（収率４７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２１４．０
工程３
エチル Ｎ−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］グリシネートの合成：
表記化合物を、中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの製造について記載した手順（化合物１９３、工程６参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、異性体の混合物として得た（収率６９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４１１．４
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−フルオロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
表題化合物を、中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造について記載した手順（化合物１９３、工程４参照）に従って、エチル Ｎ−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル］グリシネートを使用して、異性体の混合物として、得た（収率４３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３６３．４
工程５
１−（４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成：
表記化合物は、中間体、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、ステップ８を参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−フルオロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートを使用して、異性体の混合物として得た（９４％産出）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２６３．１
工程６
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物２０９）および８−フルオロ−２−（｛［シス−４−（７−フルオロ−２−オキソピリド［２，３―ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物２１０）の合成：
表題化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ｝メチル］［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程９を参照）に従って、１−（４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、異性体の混合物として得た。
分取ＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％アンモニア水溶液、Ｂ＝アセトニトリル、９８：２＝Ａ：Ｂから１００％Ｂ）による精製により、トランス（１０％収率）およびシス（６％収率）のジアステレオマーを得た。
化合物２０９：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４７８．４．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．４１（ｍ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．７８，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２１０：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４７８．４．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．５０（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．００，４．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．００，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２１１の製造
化合物、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物２１１）を、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンから出発して、化合物２０８の合成について記載した手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４７７．４．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．００，４．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，６．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４８−１３．４９（ｍ，２Ｈ）．
化合物２１２および２１３の調製
化合物２１２および２１３は、以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−メトキシ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
先に記載したようにして（化合物２０９および２１０の合成における工程４、異性体の混合物）調製した、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−フルオロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメート２００ミリグラム（０．５５ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１０ミリリットル）に溶解した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％の溶液、２５ミリリットル）を加え、そして、混合物を、５０℃で、３時間撹拌した。
溶媒を真空で蒸発させ、ＤＣＭを加え、そして、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。
有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、減圧下で濃縮して、２１０ミリグラム（０．５５ミリモル、定量的収率）の表題生成物を得た。これはそれ以上精製せずに進行した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３７５．４
工程２
１−（４−アミノシクロヘキシル）−７−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成：
表記化合物は、中間体、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程８参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−メトキシ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］カルバメートを使用して、異性体の混合物として、得た（収率８２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２７５．２
工程３
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物２１２）および８−フルオロ−２−（｛［シス−４−（７−メトキシ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物２１３）の合成：
表題化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程９参照）に従って、１−（４−アミノシクロヘキシル）−７−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、異性体の混合物として得た
分取ＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％アンモニア水溶液、Ｂ＝アセトニトリル、９８：２＝Ａ：Ｂから１００％Ｂ）で精製した後、標準条件下で、塩酸塩を生成し、トランス（収率４３％）およびシス（収率１０％）のジアステレオ異性体を得た。
化合物２１２：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４９０．１．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．７８，３．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，４．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２１３：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４９０．１．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．６９（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｍ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．７７，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，４．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１３．４９（ｓ，１Ｈ）．
化合物２１４および２１５の調製
化合物２１４および２１５は、以下に記載するように調製した。
工程１
（アミノオキシ）（６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）メタノンの合成：
６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸（３．３グラム、１７．９ミリモル）をＤＭＦ（１６ミリリットル）に溶解した。ＣＤＩ（３．２グラム、１９．７ミリモル）を室温で少しずつ加えた。
得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。３０％アンモニア水（２３ミリリットル）を加え、そして、得られた混合物を、２０分間撹拌した。
沈殿物を濾過し、水（５ミリリットル）で洗浄し、そして、乾燥して、標題生成物（２．８５グラム、１５．５ミリモル、収率８６％）を得た。これはそれ以上精製することなく進行した。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ+）＝１８４．１
工程２
６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボニトリルの合成：
オキシ塩化リン（Ｖ）（０．６６ミリリットル、７．１ミリモル）をＤＭＦ（１１ミリリットル）に、０℃で添加し、そして、得られた混合物を、同温度で、１５分間撹拌した。
中間体、（アミノオキシ）（６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）メタノン（１．１グラム、６．０ミリモル）を少しずつ加えた。
反応混合物を、５０℃で１時間加熱し、次いで０℃に冷却した。
水（１２ミリリットル）を添加し、沈殿物を、濾過によって集め、そして、追加の水（６ミリリットル）で洗浄した。アセトニトリルを固体に添加し、そして、真空下で、数回蒸発させて、残留水を除去した。
得られた標題化合物（０．７４グラム、４．５ミリモル、収率７５％）を更に精製することなく進行させた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝１６６．１
工程３
５−アミノ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリルの合成：
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１９７の工程２を参照）の合成について記載した手順に従って、６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボニトリルおよび溶媒として、ＭｅＯＨ／ＤＭＦを使用して、を得た（９６％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝１３６．１
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの製造について記載した手順（化合物１９３、工程６参照）に従って、５−アミノ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリルを用いて、異性体の混合物として得た（収率１５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３３３．３
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
ＤＩＰＥＡ（４．０ミリリットル、２３．４ミリモル）および塩化クロロアセチル（９３４μＬ、１１．７ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート（３９０ミリグラム、１．１７ミリモル）のＤＭＦ（２４ミリリットル）の撹拌溶液に添加した。
反応混合物を、密封フラスコ中、１５０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、そして、ＥｔＯＡｃと、ブラインと飽和ＮａＨＣＯ3水の混合物＝１／１に分配した。水層をＥｔＯＡｃで、３回抽出し、そして、合わせた有機層をブラインで洗浄した。
揮発性物質を、真空下で除去し、そして、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５から、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝６：３：１）により精製した。ＮＨ−ＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：４から０：１００）により、異性体の混合物として、表題生成物を得た（２０８ミリグラム、１ミリモル、収率４８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３７３．３
工程６
１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリルの合成：
表記化合物は、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの合成について記載した手順（化合物１９３、ステップ８参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートを用いて、異性体の混合物として調製した（収率９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２７３．３
工程７
１−（トランス−４−｛［（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（ギ酸塩、化合物２１４）および１−（シス−４−｛［（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（ギ酸塩、化合物２１５）の合成：
表題化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程９）に従って、１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー７−カルボニトリルを使用して、異性体の混合物として得た。
分取ＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％アンモニア水溶液、Ｂ＝アセトニトリル、９８：２＝Ａ：Ｂから１００％Ｂ）で精製した後、標準条件下で、ギ酸塩を生成させて、トランス（収率２１％）および、シス（収率１５％）のジアステレオマーを得た。
化合物２１４：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８８．２．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．３５（ｑ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．００，４．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．００，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），１２．３５−１３．５８（ｍ，１Ｈ）．
化合物２１５：
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８８．２．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．４６（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，３．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２１６の製造
化合物、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物２１６）を、５−フルオロ−２−ヨードアニリンから出発して、化合物２０６の合成について記載した手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４７６．１．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．４３−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３２−５．６３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．５６，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−１０．３１（ｍ，１Ｈ），１３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２１７の製造
化合物２１７は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ジエチル １−［（ジフェニルメチリデン）アミノ］−４−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
エチル Ｎ−（ジフェニルメチリデン）グリシネート（１０グラム、３７ミリモル）を、ＴＨＦ（１００ミリリットル）に溶解し、そして、溶液を、Ｎ2雰囲気下で、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＫ（２０．９グラム、１８７ミリモル）を加え、そして、混合物を、０℃で２０分間撹拌した。
次に、アクリル酸エチル（２０．３ミリリットル、１８７ミリモル）を滴下し、そして、反応混合物を、０℃で、３時間撹拌した。
ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を加え、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして、減圧濃縮した。
表題中間体を含む残渣を、さらに精製および特性評価することなく次の工程に進めた。
工程２
ジエチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
工程１からの残渣を、ＴＨＦ（８０ミリリットル）に溶解し、そして、ＨＣｌ（２Ｍ溶液、５０ミリリットル）で処理した。酢酸エチルを加え、有機層を捨て、そして、水相を、Ｋ2ＣＯ3（ｐＨ８）で塩基性化した。ＴＨＦ、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１当量）を加え、そして、得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。
酢酸エチルを加え、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させた。
粗生成物を、シリカゲルカラム（ｃｙから、ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、２．８グラム（７．８ミリモル、２工程で、収率２１％）の表題生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３５８．４
工程３
エチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレートの合成：
ジエチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート（３００ミリグラム、０．８４ミリモル）を、ＤＭＳＯ（１ミリリットル）に溶解し、塩化ナトリウム（２００ミリグラム、３．４ミリモル）および水（０．０５ミリリットル）を加え、そして、反応混合物を、１５０℃で、４時間攪拌した。混合物を冷却し、そして、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。
残留物を、シリカゲルカラム（ｃｙからｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝７：３）で精製して、１８５ミリグラム（０．６４ミリモル、収率７６％）の表題生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２８６．３
工程４
エチル トランス−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシレートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート（化合物１９３、工程６参照）の調製について記載した手順に従って、エチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレートを使用して、合成した。
Ｃ−１８クロマトグラフィー（水＋０．１％ギ酸から、水＋０．１％ギ酸／アセトニトリル＋０．１％ギ酸＝８：２）による精製により、標記化合物を得た（収率２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３９８．４
工程５
トランス−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸の合成：
中間体、３−［２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−４−シアノフェニル］プロパン酸（化合物２０６、工程４を参照のこと）の製造について記載した手順に従って、エチル トランス−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシレートを使用して調製した（収率９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ-）＝３６８．４
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−１−カルバモイル−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
中間体、トランス−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸（３４０ミリグラム、０．９ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ミリリットル）に溶解した。
ＤＩＰＥＡ（０．８ミリリットル、４．６ミリモル）および塩化アンモニウム（１９９ミリグラム、３．７ミリモル）を加え、そして、混合物を、０℃に冷却した。
ＨＡＴＵ（４２６ミリグラム、１．１ミリモル）を同じ温度で加え、そして、混合物をゆっくりと室温にした。
６時間後、水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして、減圧濃縮した。
得られた粗物質を、シリカゲルカラム（ＤＣＭから、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８：２）で精製して、標記化合物を得た（２３３ミリグラム、０．６３ミリモル、収率６８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ-）＝３６９．３
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−１−カルバモイル−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル｝カルバメートの製造について記載した手順（化合物１９３、工程７参照）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−１−カルバモイル−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートを使用して得た（収率４７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４０９．２
工程８
トランス−１−アミノ−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成：
中間体、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、ステップ８を参照して）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−１−カルバモイル−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートを用いて得た（収率６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３０９．２
工程９
トランス−１−｛［（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝−４−（（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（ギ酸塩、化合物２１７）の合成：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１９３、工程９）の調製について記載した手順に従って、トランスー１−アミノー４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドを使用して得た（収率１０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝５２４．３．
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．５３（ｔｄ，Ｊ＝１３．２１，３．９１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０３，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，３．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２１９の製造
化合物、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物２１９）を、２−ブロモ−５−メトキシアニリンから出発して、化合物２０６の合成について記載した手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４８８．３．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．３２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．７４，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２２０の製造
化合物２２０は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
中間体、エチル トランス−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート１．０グラム（２．５ミリモル）（化合物２１７の合成の工程４に記載されたように調製した）を、ＴＨＦ（２０ミリリットル）に溶解した。
溶液を、−１０℃に冷却し、次いで、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ミリリットル、２．５ミリモル）を滴下した。
２時間撹拌した後、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏを加えることにより反応を停止させた。
混合物を濾過し、そして、減圧濃縮した。
粗物質を、酢酸エチルに溶解し、そして、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄した。
有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、減圧下で濃縮して、標記生成物を得た（６１４ミリグラム、１．８ミリモル、収率６９％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３５６．２
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメートの合成：
ＤＭＦ（５ミリリットル）中のｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル｝カルバメート（３４４ミリグラム、０．９６ミリモル）の溶液に、イミダゾール（１６５ミリグラム、２．１４ミリモル）を加え、次いでＴＢＤＭＳＣｌ（５８１ミリグラム、３．８７ミリモル）を添加した。
混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、続いて水を加えた。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。
粗物質を、シリカゲルカラム（ｃｙから、ｃｙ／酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（３００ミリグラム、０．６４ミリモル、収率６７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４７０．４
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート（２５３ミリグラム、０．５４ミリモル）及び炭酸カリウム（２２４ミリグラム、１．６２ミリモル）のＤＭＦ（５．２ミリリットル）懸濁液に、クロロアセチルクロリド（５２μＬ、０．６５ミリモル）を添加した。
混合物を、８０℃で、６時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、続いて、酢酸エチルを加えた。
有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、溶媒を、減圧下で蒸発させて、標記中間体（２２０ミリグラム、０．４３ミリモル、収率８０％）を得、さらに精製することなく進行させた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝５１０．４
工程４
１−［トランス−４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］カルバメート（２２０ミリグラム、０．４３ミリモル）のＭｅＯＨ（１．７ミリリットル）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン、２．７４ミリリットル）を添加した。
混合物を、室温で、４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
残渣を、ＳＣＸカラムにより精製し、表題化合物を得た（９８ミリグラム、０．３３ミリモル、収率７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２９６．１
工程５
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（塩酸塩、化合物２２０）の合成：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程９）に従って、１−［トランス−４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンを使用して得た（収率３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝５１１．２．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．６６−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．７７，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−８．０３（ｍ，３Ｈ），９．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２２１の製造
化合物２２１は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成：
１−（４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（１３３ミリグラム、０．５ミリモル。化合物１９３の合成の工程８を参照してください）を、乾燥ジクロロエタン（２０ミリリットル）に懸濁した。
８−フルオロ−４−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ、４Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（２００ミリグラム、０．５５ミリモル、化合物１９４の合成の工程１参照）を室温で加え、続いて氷酢酸（触媒、２滴）を添加した。
反応混合物を、５０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６４ミリグラム、１．２５ミリモル）を加え、そして、得られた懸濁液を、室温で一晩撹拌した。
反応混合物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。
２つの層を分離し、そして、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカＮＨ、２８グラムカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０から５０：５０）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１２７ミリグラム、０．２ミリモル、収率４１％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝６１１．３
工程２
２−（｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−８−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成：
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（５６ミリグラム、０．０９ミリモル）の乾燥ジクロロエタン（２ミリリットル）溶液に、、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］アセトアルデヒド（０．０３４ミリリットル、０．１８ミリモル）および氷酢酸（１滴）を添加した。
反応混合物を、４０℃で、１時間加熱し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３８ミリグラム、０．１８ミリモル）を添加し、そして、得られた混合物を一晩撹拌した。
混合物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。
２つの層を分離し、そして、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、メタノールおよびメタノールの２ＮのＮＨ3溶液で、１グラムのＳＣＸカートリッジを通して溶出した。
溶媒を蒸発させると、標記中間体（５０ミリグラム、０．０６５ミリモル、収率７２％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝７６９．６
工程３
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物２２１）の合成：
中間体、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３の工程８の参照）に従って、２−（｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−８−フルオロー１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンを使用して合成した（収率７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝５２５．３．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．５８−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８８−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．００，４．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．００，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物３０１の製造
化合物３０１は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
エチル ３−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートの合成：
１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（２．５０グラム、１８．２ミリモル）の、ジエチルカーボネート（２０ミリリットル）およびトルエン（２０ミリリットル）の混合物を、ＮａＨ（６０％、３．３グラム、８２ミリモル）で、少しづつ処理し、そして、室温で１時間撹拌した。
さらなる分量のトルエン（１０ミリリットル）を加え、そして、撹拌をさらに５時間続けた。
反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃの混合物に加えた。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして、蒸発させた。
残渣を、ＦＣＣ（ＤＣＭ中の０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３．２７グラム、収率８６％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２１０．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２
４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの合成：
キシレン（１００ミリリットル）の、エチル ３−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（３．２７グラム、１５．６ミリモル）を、ＮａＨ（６０％、６３ミリグラム、１．６ミリモル）で処理した。
反応混合物を、加熱還流し、そして、若干の溶媒（約１５ミリリットル）を留去した。
還流下の加熱を７時間続けた。
室温に冷却した後、固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、標記化合物（２．１６グラム、収率８５％）を褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝１６４．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ）．
工程３
４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成：
４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（１．００グラム、６．１３ミリモル）およびＤＭＦ（５ミリリットル）の氷冷混合物に、オキシ塩化リン（１．７ミリリットル、１８ミリモル）を加えた。
混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、６０℃で１．５時間加熱した。
反応物を、室温に冷却し、氷上に注ぎ、そして、ＤＣＭ（×３）で抽出した。
合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させて、表題化合物（１．６９グラム、定量的収率）を褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｃｌ＋Ｈ2Ｏ+）＝１９２．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４
４−オキソ−１，４−ジヒドロピロロ［２′、３′：４，５］ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボアルデヒドの合成：
４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（７６％、０．５１３グラム、１．８６ミリモル）を、エタノール（１０ミリリットル）に溶解し、そして、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール（０．２１５グラム、２．０５ミリモル）、そして、続いてＥｔ3Ｎ（０．５４ミリリットル、３．９ミリモル）で処理した。
反応物を、７０℃で、５０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、トルエンを添加し、そして、次いで蒸発させた。
残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させた。
得られた固体を、ＡｃＯＨ（２０ミリリットル）に溶解した。水（０．８ミリリットル）を加え、反応物を、１１０℃で、５０分間攪拌した。
反応混合物を冷却させ、トルエンを添加し、そして、蒸発させた（×２）。
残渣を、ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、標記化合物（０．２４８グラム、収率６２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２１５
工程５
２−（トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ピロロ［２′、３′：４，５］ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物３０１）：
表題の化合物を、８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの調製について記載した手順（化合物１９３、工程９）に従って、４−オキソー１，４−ジヒドロピロロ［２′、３′：４，５］ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボアルデヒドを使用して得た（収率７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４６４．３．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
化合物３０２の製造
化合物３０２は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−オールの合成：
２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１．０グラム、５．３５ミリモル）をメタノール（２０ミリリットル）に懸濁し、そして、０℃に冷却した。
得られた懸濁液に、５０％過酸化水素（２．５ミリリットル）水溶液を滴下し、そして、反応混合物を、室温で、５時間撹拌した。
反応物を０℃に冷却し、そして、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（５ミリリットル）、続いて、水（５０ミリリットル）で処理し、そして、ジクロロメタンで抽出した。
合わせた有機抽出物を蒸発乾固させた。
得られた残渣を、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（５０６ミリグラム、収率６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（２−クロロアセトアミド）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル （トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１０．７グラム、５０ミリモル）を、ＤＣＭ（２００ミリリットル）に溶解し、０℃に冷却し、そして、トリエチルアミン（６．１グラム、６０．４ミリモル）で処理した。
塩化クロロアセチル（５．６５グラム、５０ミリモル）を、次いで、１０〜１５分かけて滴下し、そして、反応物を、室温で、一晩撹拌した。
反応を、水（１００ミリリットル）でクエンチし、相を分離し、そして、合わせたＤＣＭ画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、蒸発させた。得られた残渣をイソヘキサンで洗浄し、濾過し、真空中で乾燥させて、標記化合物を得た（１１．１２グラム、収率７６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ６．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．２０（ｍ，４Ｈ）．
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートの合成：
２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−オール（５０６ミリグラム、３．１８ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ミリリットル）に溶解し、そして、ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（２−クロロアセトアミド）シクロヘキシル］カルバメート（９２６ミリグラム、１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（２．５グラム、２．４当量）を加えた。
反応混合物を、１２０℃で、１８時間加熱した。
室温に冷却後、混合物を濾過し、そして、蒸発乾固した。
残渣を、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（７５６ミリグラム、収率６３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３７８．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１１Ｈ）．
工程４
１−［トランス−４−アミノシクロヘキシル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（塩酸塩）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメート（７５６ミリグラム、２．０１ミリモル）を、１，４−ジオキサン（１５ミリリットル）に溶解した。
４Ｎのジオキサン（１５ミリリットル）中のＨＣｌ溶液を添加し、そして、反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、４Ｎのジオキサン（１５ミリリットル）中のＨＣｌ溶液の別の１５ミリリットルを加えた。
反応混合物を、室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、そして、濾過して、白色固体を得た。
沈殿物を、エーテルで洗浄し、そして、真空中で乾燥して、ＨＣｌ塩として表題化合物（６７５ミリグラム、収率９６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ）．
工程５
８−フルオロ−２−（｛［トランス−４−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンー１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物３０２）の合成：
１−［トランス−４−アミノシクロヘキシル］−７−メトキシ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン ＨＣｌ（３０７ミリグラム、８７８μｍｏｌ）を、メタノール（１０ミリリットル）に溶解し、そして、トリエチルアミン（３５４ミリグラム、４当量）、続いて、３Aモレキュラーシーブ（５００ミリグラム）および８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（２３１ミリグラム、１当量）で処理した。反応混合物を、６０℃で、１８時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＢＨ4（１３４ミリグラム、４当量）で処理した。
得られた混合物を、室温で、１８時間撹拌し、次いで冷却し、セライトを通して濾過し、そして、合わせた濾液を蒸発させた。
得られた物質を、０〜１００％の酢酸エチル／イソヘキサン、次いで０〜１００％のメタノール／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物１２３ミリグラムを得た。
この物質を、ＤＭＦ、続いてエーテルで粉砕し、濾過し、そして、真空中で乾燥させて、標題化合物を得た（５２ミリグラム、収率１２．１％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４９３．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １３．３５（ｂｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．６３（ｍ，２Ｈ）．
化合物３０３の製造
化合物３０３は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．５グラム、１２．５ミリモル）のジクロロメタン（３０ミリリットル）およびトリエチルアミン（２．２５ミリリットル、１６．１ミリモル）溶液に、０℃で、クロロアセチルクロライド（１．１ミリリットル、１３．８ミリモル）を加えた。
反応混合物を、室温に温め、そして、撹拌を１時間続けた。
飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、反応を停止させ、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、そして、残渣を、酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．５グラム、収率１００％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０２グラム、７．３１ミリモル）および２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オール（１．０８グラム、７．３２ミリモル）を、ＤＭＦ（７０ミリリットル）に溶解した。
炭酸セシウム（４．８８グラム、１５ミリモル）を加え、そして、混合物を、１００℃で１８時間加熱した。
室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルおよび水の間で分配し、そして、有機相を水で洗浄した。次いで、有機層を、シリカ上で蒸発させ、そして、２０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（２．１９グラム、収率８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．２９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程３
７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン・塩化水素の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１９グラム、６．２３ミリモル）を、ＭｅＯＨ（３ミリリットル）に溶解し、そして、１８時間、室温で、ジエチルエーテル中の、２ＮのＨＣｌ（６ミリリットル）溶液で処理した。
混合物を蒸発させて、表題化合物（１．６グラム）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．２６−９．２０（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）．
工程４
１−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成：
７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン・塩化水素（１．６グラム、６．２３ミリモル）および２−（オキシラン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２８グラム、６．３ミリモル）を、アセトニトリル（６０ミリリットル）およびトリエチルアミン（４ミリリットル）に懸濁し、加えた。
混合物を、７０℃で、２０時間加熱し、次いで、室温に冷却し、そして、蒸発乾固した。
残渣（２．８グラム、６．２３ミリモル）を、封管中、５０℃で、３時間、メチルアミン（２０ミリリットル、エタノール中３３％）で処理した。
混合物を蒸発させ、そして、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１１９ミリグラム）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３２５
工程５
６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成：
ジクロロメタン（３０ミリリットル）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（７２０ミリグラム、４ミリモル）およびトリエチルアミン（１．４ミリリットル、１０ミリモル）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７４ミリリットル、４．４ミリモル）を窒素下、０℃で滴下した。
反応物を、室温まで温め、そして、一晩撹拌した。次いで、混合物をジエチルエーテル／イソヘキサン（１：１，６００ミリリットル）に注ぎ、そして、シリカプラグを通して濾過した。
濾液を蒸発させて、表題化合物（６４７ミリグラム、収率５２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６
７−フルオロ−１−（１−｛３−［（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（化合物３０３）の合成：
１−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（９５ミリグラム、２７７μｍｏｌ）および６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート（３２０ミリグラム、１ミリモル）をアセトニトリル（１０ミリリットル）およびトリエチルアミン（１ミリリットル）に溶解し、そして、８０℃で、封管中で、２時間加熱した。
反応混合物を、室温に冷却し、そして、蒸発乾固させた。
粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（２５ミリグラム、収率１８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
化合物３１４の製造
化合物３１４は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンの合成：
５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（５３．２グラム、２２９ミリモル）のＩＭＳ（７５ミリリットル）およびＮＨ4ＯＨ水溶液（４００ミリリットル）の懸濁液を、７０℃で１８時間撹拌した。
冷却した溶液を、水（４００ミリリットル）で希釈し、５℃に冷却し、そして、懸濁液を、３０分間撹拌した。
固体を濾過し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡褐色固体として得た（４２．５グラム、収率８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２３２．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）．
工程２
５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンの合成：
ＡｃＯＨ（７５ミリリットル）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１１．６グラム、５０．０ミリモル）およびＮＢＳ（１０．２グラム、５７．５ミリモル）の懸濁液を、４０℃で、１時間、撹拌した。冷却した懸濁液を濾過し、固体を、ＡｃＯＨ（２５ミリリットル）で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、標記化合物を、淡黄色固体として得た（１３．７グラム、収率８９％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３１０−３１２．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）．
工程３
５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３，４−ジオール塩酸塩の合成：
５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（３．０７グラム、９．９０ミリモル）の水（１０ミリリットル）および濃ＨＣｌ水溶液（１０ミリリットル）の懸濁液を、１００℃で、２時間撹拌した。
混合物を０℃に冷却し、次いで懸濁液を濾過した。
固体を、ＥｔＯＡｃ（１０ミリリットル）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、褐色の固体を得た（１．９３グラム、収率７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２２０−２２２．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ）．
工程４
（８−ブロモ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノールの合成：
５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３，４−ジオール塩酸塩（１．９３グラム、７．５２ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（２．１２グラム、１１．３ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１．５６グラム、１１．３ミリモル）のＤＭＦ（５ミリリットル）懸濁液を、７５℃で、５時間、撹拌した。
冷却した懸濁液を、真空下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８：２，２５ミリリットル）に懸濁し、そして、セライトで濾過した。
フィルターケーキを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８：２，５０ミリリットル）で洗浄し、次いで、合わせた有機物を、真空下で、濃縮して、淡褐色の結晶性固体を得た（１．３０グラム、収率７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２４６−２４８．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，２Ｈ）．
工程５
８−ブロモ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの合成：
（８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール（１．２５グラム、５．０８ミリモル）およびＭｎＯ2（４．４２グラム、５１ミリモル）のジオキサン（２５ミリリットル）の懸濁液を、９０℃で、５時間撹拌した。
懸濁液を、室温に冷却し、次いで、セライトで濾過し、そして、フィルターケーキを、温ジオキサン（４０℃、２５ミリリットル）で洗浄した。
合わせた有機物を、真空下で濃縮して、淡橙色の固体を得た（７１５ミリグラム、収率５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，２Ｈ）．
工程６
９−ｔｅｒｔ−ブチル ８−メチル ２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，９−ジカルボキシレートの合成：
８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（７１５ミリグラム、２．９３ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−２−ホスホノグリシントリメチルエステル（１．０９グラム、３．６６ミリモル）のＤＣＭ（２０ミリリットル）溶液に、室温で、ＤＢＵ（５５８ミリグラム、３．６６ミリモル）を加え、そして、得られた混合物を、室温で、３０分間、撹拌した。クエン酸水溶液（１０％、２０ミリリットル）を添加し、次いで、水層を、ＤＣＭ（２０ミリリットル）で抽出した。
合わせた有機物を、疎水性フリットに通し、そして、真空下で、約３ミリリットルの体積まで濃縮した。
ＦＣＣ（１０−３５％＝ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により、中間体、メチル （Ｚ）−３−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレートを、オフホワイトの固体として、得た（８３５ミリグラム、収率６９％、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ+）＝４１５−４１７）を得た。
中間体、Ｋ3ＰＯ4（８６２ミリグラム、４．０６ミリモル）および３AのＭＳ（４００ミリグラム）のｔ−ＢｕＯＨ（４０ミリリットル）の懸濁液に、５０℃で、３０分間、Ｎ2を吹き込み、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（ＣＡＳ：１４７０３７２−５９−８；９２ミリグラム、０．１０ミリモル）を添加し、次いで、フラスコを排気し、そして、Ｎ2で、三度パージした。
混合物を、８５℃で、４．５時間撹拌した。冷却した懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（４０ミリリットル）で希釈し、次いで混合物をセライトで濾過した。
フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（４０ミリリットル）で洗浄し、次いで、合わせた有機物を、真空下で濃縮して、ガム状物質（８１０ミリグラム）を残した。
ＦＣＣ（イソヘキサン中、１０−６０％のＥｔＯＡｃ）により、結晶性オレンジ色の固体を得た（５４３ミリグラム、収率８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３３５．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）．
工程７
メチル ２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレートの合成：
９−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル ２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，９−ジカルボキシレート（５４３ミリグラム、１．６２ミリモル）のＴＦＡ（２ミリリットル）およびＤＣＭ（１０ミリリットル）溶液を、還流下で、１時間撹拌した。
冷却した溶液を、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（３ミリリットル）に溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０グラム）に適用し、そして、ＭｅＯＨ（４０ミリリットル）で洗浄した。
生成物を、ＭｅＯＨ（４０ミリリットル）中のＮＨ3の２Ｍ溶液で溶離し、真空下で濃縮して、表題生成物を、淡黄色固体として得た（３４６ミリグラム、収率９１％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２３５．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．３５（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ）
工程８
（２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−イル）メタノールの合成：
メチル ２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート（３４４ミリグラム、１．４７ミリモル）の、乾燥ＴＨＦ（２０ミリリットル）懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９ミリリットル、２．９ミリモル）を、Ｎ2下、０℃で、滴下した。懸濁液を、０℃で、５分間、そして、次いで室温で１時間撹拌した。
懸濁液を、０℃に冷却し、次いで、水（０．１２ミリリットル）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、０．１２ミリモル）、水（０．３６ミリリットル）およびＮａ2ＳＯ4を、順次加えた。
懸濁液を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。フィルターケーキを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１，５０ミリリットル）で洗浄し、次いで、合わせた有機物を、減圧濃縮して、淡黄色の固体として、表題化合物を得た（１１０ミリグラム、収率３６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２０７．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ）．
工程９
２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボアルデヒドの合成：
（２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−イル）メタノール（１０８ミリグラム、０．５２４ミリモル）およびＭｎＯ2（２２８ミリグラム、２．６２ミリモル）のジオキサン（５ミリリットル）の懸濁液を、９０℃で、２時間撹拌した。
懸濁液を、約５０℃に冷却し、次いで、セライトで濾過した。フィルターケーキを、ジオキサン（１０ミリリットル）で洗浄し、次いで、合わせた有機物を、真空下で濃縮して、標記化合物を、黄色の固体として得た（８４ミリグラム、収率７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２０５．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，２Ｈ）．
工程１０
１−［トランス−４−｛［（２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（化合物３１４）の合成：
１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１０６ミリグラム、０．４００ミリモル）、２，３−ジヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボアルデヒド（８２ミリグラム、０．４０ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４０ミリグラム、１．６ミリモル）およびＡｃＯＨ（４６μＬ、０．８０ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ミリリットル）溶液を、室温で、７時間撹拌した。
混合物を、真空下で濃縮し、水と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１：１，１０ミリリットル）の混合物中に懸濁させ、そして、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１９：１，２×１０ミリリットル）で抽出した。
合わせた有機物を、疎水性フリットに通し、そして、真空下で濃縮して、オレンジ−黄色のゴム状物質を残した。
ＦＣＣ（１５μｍシリカ、ＤＣＭ中の［２Ｍ ＮＨ3のＭｅＯＨ］２〜６％）、続いて、温ＭｅＣＮ（５０℃）で粉砕して、表題化合物を、オフホワイトの固体（８９ミリグラム、収率４９％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４５４．３．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９６（明らかなｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（明らかな（ａｐｐａｒｅｎｔ）ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物３４３の製造
化合物３４３は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
［（２Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ、８Ｈ−２ａ、５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルメタンスルホネートの合成：
（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ、８Ｈ−２ａ、５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（ＷＯ２００９／１４１３９８のように調製した、０．５００グラム、２．２８ミリモル）のＤＣＭ（３５ミリリットル）の氷冷した懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．４８ミリリットル、３．４ミリモル）を添加し、次いで、塩化メタンスルホニル（０．２１ミリリットル、２．７ミリモル）を３分かけて添加した。
混合物を、室温で、４５分間撹拌し、次いで、ＦＣＣ（ＤＣＭ中、２〜１０％ＭｅＯＨ）で直接精製して、標記化合物を得た（０．６４グラム、収率９４％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝２９８．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．
工程２
４−クロロ−６−フルオロ−２−Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの合成：
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（３．０グラム、１６．７ミリモル）のＰＯＣｌ3（４２ミリリットル、４５０ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（３．５ミリリットル、２５ミリモル）を、５分間かけて添加した。
混合物を、室温で、１０分間撹拌し、次いで、還流下、１６時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。トルエンを加え、そして、蒸発させた。
残渣を、ＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液で分配させた。水相を、ＤＣＭで抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させた。
残渣を、ＦＣＣ（トルエン中、２−６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（３．０８２グラム、収率９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝１９９．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ）．
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８１８グラム、３．３４ミリモル）のＥｔＯＨ（２５ミリリットル）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．０ミリリットル、７．２ミリモル）を加えた。
４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（０．６５グラム、３．２７ミリモル）を加え、次いで、混合物を、５分間、室温で攪拌し、次いで、７．５時間、７０℃で加熱した。
反応混合物を放冷し、次いで蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（２〜８％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3］ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（０．８５９グラム、収率６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｎａ+）＝４２９．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ，水のピークの下（ｕｎｄｅｒ ｗａｔｅｒ ｐｅａｋ）），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
工程４
６−フルオロ−４−｛［２−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの合成：
ＴＦＡ（７．５ミリリットル）を、ｔｅｒｔーブチル ４−｛２−［（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８５９グラム、２．１１ミリモル）のＤＣＭ（３０ミリリットル）氷冷溶液に添加した。
混合物を、室温で、１時間撹拌した。トルエンを加え、そして、蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ（２５ミリリットル）に溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに適用し、そして、ＭｅＯＨで洗浄した。
生成物を、２ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液で溶出し、そして、蒸発により、表題化合物（０．５０２グラム、収率７８％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３０７．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
工程５
（２Ｒ）−２−［（４−｛２−［（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ、８Ｈ−２ａ、５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（化合物３４３、ジアステレオマーの混合物）の合成：
（Ｓ）−（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルメタンスルホネート（０．３００グラム、１．０１ミリモル）、６−フルオロ−４−｛［２−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（０．４６４グラム、１．５１ミリモル）、ピリジン（０．３３ミリリットル、４．０ミリモル）およびｉ−ＰｒＯＨ（２０ミリリットル）の混合物を、密封バイアルの中で、１２０℃で、２．５時間撹拌した。
冷却した混合物を、蒸発乾固させ、そして、ＦＣＣ（ＤＣＭ中、２−１４％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3］）で精製して、表題化合物（０．１６７グラム、収率３３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝５０８．４．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０８−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９−１．１８ （ｍ， ３Ｈ）．
化合物３５４の製造
化合物３５４は、本明細書の以下に記載するように調製した。
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛［トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝エチル）カルバメートの合成：
トランス−１−（４−アミノシクロヘキシル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２９６ミリグラム、１．１２ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（１７８ミリグラム、１．１２ミリモル）および３ÅのＭｅＯＨ（８ミリリットル）中のＭＳの混合物を、室温で、１８時間撹拌した。
ＮａＢＨ4（８０ミリグラム、２．１ミリモル）を加え、そして、混合物を、室温で、２４時間撹拌した。
混合物を、セライトで濾過し、フィルターケーキを、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、次いで、合わせた有機物を、真空下で濃縮して残留物を残した。
ＦＣＣ（０−５％［ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ3］／ＤＣＭ）により、標記中間体を得た（１８０ミリグラム、収率３９％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４０９．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（明らかな（ａｐｐａｒｅｎｔ）ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（明らかな（ａｐｐａｒｅｎｔ）ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，２Ｈ）．
工程２
１−｛トランス−４−［（２−アミノエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル （２−トランス−４−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）エチル）カルバメート（１８０ミリグラム、０．４４ミリモル）のＴＦＡ（０．５０ミリリットル）およびＤＣＭ（２ミリリットル）混合物を、ＲＴで、１．５時間撹拌した。
混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジに適用し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ（２Ｎ）中のＮＨ3で溶離した。
真空下で、濃縮して、褐色固体を得た（１１３ミリグラム、収率８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝３０９．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．５，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３
７−フルオロ−１−［トランス−４−（｛２−［（６−フルオロ−２−オキソ２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（化合物３５４）の合成：
１−｛トランス−４−［（２−アミノエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−７−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１１０ミリグラム、０．３６ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（４３ミリグラム、０．４３ミリモル）のＭｅＣＮ（３ミリリットル）の溶液に、６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを添加し、そして、混合物を、ＲＴで、２時間攪拌した。
混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、次いで、ＥｔＯＡｃで、水相を抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして、真空下で濃縮して、粗生成物を残した。
ＦＣＣ（１５μｍシリカ、０−３．５％［２ＭのＮＨ3/ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体を得た。
固体を、ＭｅＣＮ（１ミリリットル）で粉砕して、湿った固体を残し、６０℃で、真空下で、乾燥させて、標記化合物を得た（４６ミリグラム、収率２７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４７１．３．
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，８．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（２Ｈ，水のピークの存在下（ｕｎｄｅｒｗａｔｅｒｐｅａｋ）のメチレンのピーク），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（１Ｈ，溶媒のピークの存在下（ｕｎｄｅｒｓｏｌｖｅｎｔｐｅａｋ）のメチンのピーク）），２．３５（ｄｑ，Ｊ＝２．９，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，２Ｈ）．
生物学的アッセイ
試験例１
大腸菌および黄色ブドウ球菌におけるＤＮＡジャイレースおよびＴｏｐｏ ＩＶの阻害
上記化合物は、酵素ＤＮＡジャイレースの阻害について、ジャイレースの超らせんアッセイおよび、酵素トポイソメラーゼＩＶの阻害について、デカテネイション（ｄｅｃａｔｅｎａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）のグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌において、以下の方法に従って、試験した。
両方のアッセイは、Ｂｌａｎｃｈｅ Ｆら、“黄色ブドウ球菌および大腸菌ＩＩ型のＤＮＡトポイソメラーゼの差異的挙動”（“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ａｎｄ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ Ｔｙｐｅ ＩＩ ＤＮＡ Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅｓ”），、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９６年、４０巻、１２号、２７１４−２７２０頁の論文から、改変された設定方法に従って実施した。
化合物は、単一濃度（２００、１００または５０μＭ）で、二重に、スクリーニングした。
シプロフロキサシンおよびノボビオシンは、それぞれ、２００及び５０μＭの単一濃度で、対照化合物として使用された。
ＤＮＡジャイレース スーパーコイルアッセイ（ＤＮＡ ｇｙｒａｓｅ ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｉｎｇ ａｓｓａｙ）
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ジャイレース スーパーコイルアッセイ（Ｇｙｒａｓｅ Ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｉｎｇ Ａｓｓａｙ）キット（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ、英国）からの試薬を使用した。
実施する反応の数に十分な総容量を有するマスターミックスを、以下の試薬を用いて調製した：
５ｘアッセイ緩衝液、
リラックスｐＢＲ３２２基質（ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（０．５μｇ／反応）、
ＲＮａｓｅ−ＤＮａｓｅフリーの水。
この混合物のアリコートを、各チューブに分注し、次いで１０ｘ化合物原液またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）を、各反応チューブに添加した。
大腸菌（２Ｕ／反応）又は黄色ブドウ球菌（１Ｕ／反応）のＧｙｒａｓｅ酵素添加によって、反応が開始された。
希釈緩衝液と等容量を添加した試料を、ネガティブコントロール（酵素を含まない）として用いた。

反応管を穏やかにボルテックス（ｖｏｒｔｅｘｅｄ）し、そして、３７℃で、３０分間インキュベートした。３０μｌの停止緩衝液および３０μｌのクロロホルム／イソアミルアルコール（２４／１）を添加することによって、各反応を停止させ、５〜１０秒間短時間ボルテックスし（ｖｏｒｔｅｘｅｄ）、そして、２分間、２００００ｘｇで遠心分離した。
サンプルは、１％アガロースゲルに負荷し、そして、ＴＡＥ（４０ｍＭトリス−アセテート、２ｍＭ ＥＤＴＡ）中で、８０Ｖの定電圧で、１時間、電気泳動にかけた。
データの収集と分析
リラックスｐＢＲ３２２（ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２）を、ＤＮＡジャイレースと処理すると、リラックス トポアイソマー（ｒｅｌａｘｅｄ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒｓ）（異なるリンク数のＤＮＡ（（ＤＮＡｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｉｎｋｉｎｇ ｎｕｍｂｅｒ）））を、プラスミドのスーパーコイル形態（アガロースゲル上で、より高速に移動する）に変換した。上部のバンドはまた、表示されることがあるが、そのリラックスした基質に存在するが、リラックス トポアイソマー（ｒｅｌａｘｅｄ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒｓ）の一部と共移動する、ＤＮＡ（ニックされた）オープン円形から成る。

臭化エチジウム染色（希釈１：２００００）により、３０分間バンドを可視化し、続いて１０分間蒸留水で脱染した。
酵素に対する、化合物活性を評価するために、ゲル中の超らせんＤＮＡのバンドを、デジタルイメージングシステム、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＬＡＳ ４０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により製造者の指示に従って撮影した。

各バンドの蛍光強度を、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＴＬ ソフトウェアで分析し、そして、容積（ローリングボール法を用いて、バックグラウンドの強度を差し引いた後の、画像特徴における、物質の未校正質量の体積）として表した。

それぞれのバンド強度を、パーセンテージとして、同じゲル上のポジティブコントロールとして機能する、ビヒクルサンプルバンド強度と比較した。

阻害活性は、ポジティブコントロールに対する、阻害割合として表現される。
結果を、以下の表２に要約する。
トポイソメラーゼＩＶ デカテネイション アッセイ（ｄｅｃａｔｅｎａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）トポイソメラーゼＩＶ デカテネイションキット（ｄｅｃａｔｅｎａｔｉｏｎ ｋｉｔ）（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ、英国）を使用した。
実施する反応の数に十分な総容量を有するマスターミックスを、以下の試薬を用いて調製した：
５ｘアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭのグルタミン酸カリウム、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、１０ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＴＰ、５０μｇ／ミリリットルのアルブミン）、
ｋＤＮＡ基質（２００ナノグラム／反応）、
ＲＮａｓｅ−ＤＮａｓｅフリーの水。
この混合物のアリコートを、各チューブに分注し、次いで、各反応チューブに、１０倍の化合物原液またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）を添加した。

トポイソメラーゼＩＶ酵素（０．５Ｕ／反応）添加により反応を開始した。

等容量の希釈緩衝液を添加した試料を、陰性対照（酵素を含まない）として用いた。

反応管を、穏やかにボルテックス（ｖｏｒｔｅｘｅｄ）し、そして、３７℃で、３０分間インキュベートした。３０μｌの停止緩衝液および３０μｌのクロロホルム／イソアミルアルコール（２４／１）を添加することによって、各反応を停止させ、５〜１０秒間短時間ボルテックスし（ｖｏｒｔｅｘｅｄ）、そして、２分間、２００００ｘｇで遠心分離した。
上相（ｕｐｐｅｒ ｐｈａｓｅ）から採取したサンプルは、１％アガロースゲルに負荷し、そして、ＴＡＥ（４０ｍＭトリス−アセテート、２ｍＭ ＥＤＴＡ）で、８０Ｖの定電圧で、１時間、電気泳動にかけた。
データの収集と分析
高分子量のために、ｋＤＮＡは、通常の電気泳動条件下では、アガロースゲルに入ることができず、ウェル内に留まった。トポＩＶ トポイソメラーゼの存在下、ミニサークル（２．５ＫＢ）が、デカテネイション（ｄｅｃａｔｅｎａｔｉｏｎ）によって、ｋＤＮＡから放出され、そして、迅速かつ容易に、比較的高い電圧でゲルに溶解された。

臭化エチジウム染色（希釈１：２００００）により３０分間バンドを可視化し、続いて１０分間蒸留水で脱染した。

単一濃度スクリーニングアッセイにおいて、酵素に対する、化合物活性を評価するために、ゲル中のデカテネイテッド（ｄｅｃａｔｅｎａｔｅｄ）ＤＮＡのバンドを、デジタルイメージングシステム、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＬＡＳ ４０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって、製造者の指示に従って撮影した。

各バンドの蛍光強度を、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＴＬ ソフトウェアで分析し、そして、容積（ローリングボール法を用いて、バックグラウンドの強度を差し引いた後の、画像特徴における、物質の未校正質量の体積（ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｏｆ ｍａｔｅｒｉａｌ）として表した。

それぞれのバンド強度を、パーセンテージとして、同じゲル上のポジティブコントロールとして機能する、ビヒクルサンプルバンド強度と比較した。
阻害活性は、ポジティブコントロールに対する割合として、表した。
結果を、以下の表２に要約する。
上記の結果は、実施化合物は、グラム陽性細菌である大腸菌および／またはグラム陰性細菌である黄色ブドウ球菌のＤＮＡジャイレースおよびトポＩＶの両方を、効果的に阻害することが示された。
試験例２
ＩＣ 50 の測定
上記試験例１において阻害活性を示した化合物を、ＩＣ50を決定するために、濃度−応答曲線（０．１〜３００μＭの範囲の８つの半対数濃度）でさらにアッセイした。

試験例１に記載したようにして得られたスーパーコイルまたはデカテネイテッド（ｄｅｃａｔｅｎａｔｅｄ）ＤＮＡバンドを以下のように分析した。

バンドを、ゲル ドキュメンテーション装置（Ｓｙｎｇｅｎｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、英国）によって分析し、そして、Ｓｙｎｇｅｎｅ Ｇｅｎｅ Ｔｏｏｌｓ ソフトウェアを用いて定量した。
Ｓｙｎｇｅｎｅ、Ｇｅｎｅ Ｔｏｏｌｓ ゲル分析ソフトウェアから収集した生ゲルデータ（蛍光バンド容積）を、１００％対照（完全にスーパーコイル化またはデカテネイテッドされたＤＮＡバンド）のパーセンテージに変換した。
これらのデータは、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ バージョン１２．３（２０１３）を使用して分析した。
ＩＣ５０のデータは、指数関数減衰方程式カテゴリー（Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ Ｄｅｃａｙ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｃａｔｅｇｏｒｙ）から、Ｓｉｎｇｌｅ、２ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｉｔ関数を選択することにより、グローバル カーブ フィット 非線形回帰ツール（ｇｌｏｂａｌ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏｏｌ）を使用して計算した。
結果を以下の表３に報告する。
試験例３
ＩＣ 50 の測定
実施例２に記載の手順に従い、ＩＣ50を決定するために、化合物３０１〜３０３，３１４，３４３および３５４を濃度応答曲線（０．１〜３００μＭの範囲の８つの半対数濃度）でアッセイした。
結果を以下の表４に報告する。
表３のデータは、表２のデータと同等であり、そして、化合物３０１〜３０３，３１４，３４３および３５４の活性が、大腸菌および／または黄色ブドウ球菌のＤＮＡジャイレースおよびＴｏｐｏ ＩＶの両方を、効果的に阻害することを確認した。

Claims (16)

  1. 式（１）の化合物。
    Ａ−Ｌ1−Ｙ−Ｌ2−Ｒ−Ｂ （１）
    ここで
    Ａは、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の１つを有する環状基：
    ここで、
    Ｇ1は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｇ2は、ＣＲ1またはＮであり；
    Ｇ3は、破線が二重結合を表す場合、ＣＨまたはＮであり、または、
    破線が単結合を表す場合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
    Ｇ4は、破線が二重結合を表す場合、ＣＨまたはＮであり、または、
    破線が単結合を表す場合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
    Ｃ1は、窒素原子および酸素原子から選択される１個以上のヘテロ原子を、所望により、含む、脂肪族または芳香族の６員環を形成するのに必要な原子を表し、前記環は、ハロゲン原子、（Ｃ1-3）アルキル基、シアノ基、オキソ基（＝Ｏ）および（Ｃ1-3）アルコキシ基からなる群から選択される、１以上の置換基によって、所望により、置換されてもよい環を示し；
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノまたは（Ｃ1-3）アルコキシ基であり；
    Ｌ1は、σ結合、または、所望により、ヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ1-3）アルキレニル基であり；
    Ｙは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、１−３シクロブチル、１−３シクロペンチル、１−２シクロプロピル、アゼチジニル、アザビシクロ−オクチル、モルホリニルおよびシクロヘキシル環からなる群から選択される環であり、前記環は、ヒドロキシ基、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＯＨ基、（Ｃ1〜3）アルキレニル−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル基、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＣＯＮＲ′Ｒ′′基およびＣＯＮＲ′Ｒ′′基からなる群から選択される１以上の置換基で、所望により置換されていてもよく、Ｒ′およびＲ′′は、水素原子または（Ｃ1-3）アルキルであり；
    Ｌ2は、σ結合、−（Ｃ1-3）アルキニル基、ＮＲ′′′基、ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキニル基、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′基、ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′基、または（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル基であり、前記基は、所望により、ヒドロキシ基で置換されていても良く、Ｒ′′′は、水素原子、（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキレニル−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキルまたは（Ｃ1-3）アルキレニル−ＣＯＮＲ′Ｒ′′（式中、Ｒ′およびＲ′′は水素原子または（Ｃ1-3）アルキルである。
    Ｒは、σ結合、または、所望により、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮまたはＣＯＮＲ′Ｒ′′（式中、Ｒ′およびＲ′′は水素または（Ｃ1-3）アルキルである）で置換されていてもよい、１個以上の窒素原子を含む、５員を有する、脂肪族又は芳香族の複素環であり；そして
    Ｂは、下記式（ＩＶ）ないし（ＩＸ）の１つを有する環状基であり：
    ここで、
    Ｇ5は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｇ6は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｇ7は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｇ8は、ＯまたはＮＲ6であり；
    Ｒ2は、水素原子またはハロゲン原子であり、
    Ｒ3は、水素原子またはシアノ基であり、ただし、Ｒ3が、シアノ基の場合、Ａは、式（ＩＩＩ）ではない；
    Ｒ4および、Ｒ5は、水素原子であり、
    Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ1-3）アルキル基であり；
    Ｃ2は、酸素原子または窒素原子を含む、脂肪族または芳香族の６員の複素環を形成するのに必要な原子を表し；
    Ｃ3は、１つの酸素原子、および所望により、1つの窒素原子を含む、脂肪族の６員複素環を形成するのに必要な原子を表し、前記複素環は、所望により、（Ｃ1-3）ハロアルキル基、アミド基（−ＣＯＮＨ2）およびオキソ基（＝Ｏ）からなる群から選択される、１以上の置換基によって、置換されてもよい環を示し；および
    Ｃ4は、少なくとも１つの窒素原子および、酸素原子および硫黄原子から選択される少なくとも１個以上の他のヘテロ原子を含む、縮環１０員環を形成するのに必要な原子を表し、前記２環は、ハロゲン原子、（Ｃ1-3）アルキル基、シアノ基、およびオキソ基（＝Ｏ）からなる群から選択される、１以上の置換基によって、所望により、置換されてもよい；
    ただし、Ｙが、ピペリジン環またはピペラジン環である場合、Ａが、式（Ｉ）を示し、および、Ｂが、式（Ｖ）または（ＶＩ）で示されるとき、Ｇ2は，窒素原子のみである。
    および、式（１）の前記化合物の薬学的に許容される、有機または無機酸または塩基、鏡像異性体、Ｎ−オキシドおよび第４級アンモニウム塩との付加塩。
  2. Ｒ1が、水素原子、シアノ基、または１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、およびメトキシ基からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｌ1が、σ結合またはメチレン基（−ＣＨ2−）である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｌ2が、σ結合、（Ｃ1-3）アルキレニル基、ＮＲ′′′基、−ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル基、（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′−基、−ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′−基、または（Ｃ1-3）アルキレニル−ＮＲ′′′−（Ｃ1-3）アルキレニル基であり、前記基は、１個以上のヒドロキシ基で、所望により、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項５に記載の化合物であって、Ｌ2が、σ結合、（Ｃ1-2）アルキレニル基、ＮＲ′′′基、−ＮＲ′′′−（Ｃ1-2）アルキレニル基、（Ｃ1-2）アルキレニル−ＮＲ′′′−基、−ＮＲ′′′−（Ｃ1-2）アルキレニル−ＮＲ′′′−基、または（Ｃ1-2）アルキレニル−ＮＲ′′′−（Ｃ1-2）アルキレニル基であり、前記基は１個のヒドロキシ基で、所望により置換されていてもよい、化合物。
  7. Ｒが、σ結合またはＣＨ2ＣＮまたはＣＮで、所望により置換されていてもよい、１個以上の窒素原子を含む、５員環を有する芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒが、σ結合、ＣＨ2ＣＮまたはＣＮで、所望により置換されていてもよい、１Ｈ−イミダゾール−４−イル基または１Ｈ−ピロール−２−イル基である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａが、以下の式の１つを有する環状基である、請求項１に記載の化合物：
  10. Ｙが、以下の式の１つを有する環式基である、請求項１に記載の化合物：
  11. Ｂが、以下の式の１つを有する環式基である、請求項１に記載の化合物：
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の、少なくとも１つの式（１）の化合物、その薬学的に許容される有機または無機酸、または薬学的に許容される有機または無機塩基、その鏡像異性体、その第４級アンモニウム塩またはそのＮ−オキシド、との塩および、
    少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 医薬に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（１）の化合物。
  14. 細菌感染症の治療に用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（１）の化合物。
  15. 請求項１４に記載の使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（１）の化合物であって、前記細菌感染は、皮膚感染、粘膜感染、婦人科感染、呼吸器感染（ＲＴＩ）、ＣＮＳ感染、胃腸感染、骨感染、心血管感染、性感染、または尿路感染から成る群から選択される。
  16. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（１）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、細菌感染を治療する方法。
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