JP2017537938A - 新しい抗菌性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な抗菌性化合物、それらを含有する医薬組成物および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
[発明の背景]
DNAトポイソメラーゼは、複製または転写中のDNAスーパーコイル形成の修飾に関与する酵素である。これらの酵素は、一本鎖または二本鎖のDNAに結合し、そして、DNA鎖がアンタングリング(untangled)またはアンワインディング(unwound)されるように、DNAのリン酸骨格を切断する。複製または転写プロセスの終わりに、当該酵素自体が、DNA骨格を再シール(reseal)する。
しかし、フルオロキノロン類に対する耐性は、DNAジャイレースおよびトポイソメラーゼ IVの薬物標的の活性部位、または、薬物蓄積のいずれかを変化させる突然変異のために、近年浮上した。さらに、キノロン類に対する耐性は、キノロン標的を阻害から保護するQnrタンパク質を産生するプラスミドによって媒介され得る(GA Jacoby、CID、2005:41、Suppl.2、SD120−S126)。
国際公開第96/10568号および国際公開第2012/003418号は、他の治療活性を有する複素環式化合物を開示する。
本出願人は、耐性細菌の問題を克服する抗菌薬について、強く継続的な要望があることを認識した。このため、本出願人は、新しい抗菌化合物を開発するという問題に直面した。
特に、本出願人は、広範囲の活性を有する、すなわち、グラム陽性および/またはグラム陰性菌に対して有用な、新規な抗菌化合物を開発するという問題に直面した。
Aは、10員の縮合二環式基であり;
L1は、σ結合、−O−または−N(R’)−を示し、ここで、R’は、水素原子または(C1−3)アルキルを示す;
Bは、ピペラジンまたはピペリジン環の二価の残基であり;
L2は、σ結合、−CH2−、−O−または−N(R’)−を示し、ここで、R’は、水素原子または(C1−3)アルキルを示す;
Yは、(C1−6)アルキレニル、(C2−6)アルケニレニル、(C2−6)アルキニレニル、または(C3−6)シクロアルキレニル基であり、該基は、−OH、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、3〜5員のオキサシクロアルキル、−COOR’、−NR’R”から選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで、R’およびR”は、同一または互いに異なって、水素原子または(C1−3)アルキルである;
L3は、−O−、−(CH2)2−、−N(R’)−、−N(R’)−C(=O)−、−N(R’)−C(=S)−、−N(R’)−(C1−6)アルキレニル−、−C(=O)−N(R’)−、−C(=O)−N(R’)−(C1−6)アルキレニル−、−SO2−N(R’)−、−N(R’)−SO2−であり、ここで、R’は、水素原子または、(C1−3)アルキルである;
Cは、5員または6員の飽和または不飽和環、または9員または10員の縮合二環式基を有する基である。
第3の実施形態において、本発明は、医薬において使用するための、式(I)の化合物に関する。
第4の実施形態では、本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、式(I)の化合物に関する。
第5の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、細菌感染症の治療方法に関する。
Aは、以下の式(II)を有する縮合二環式基である。
G1およびG2は、同一または互いに異なって、CHまたはNであり;
R1は、H、ハロゲン原子、CNまたはCF3であり;
R2は、H、ハロゲン、OH、CN、CF3、(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシであり;
Dは、以下から選択される二価の基であり:
G3およびG4は、同一または互いに異なって、C(R4)またはNであり、但し、G3およびG4の少なくとも一方はNである;
R4は、水素原子、−OH、−CN、−COOH、−NR’R”を示し、ここで、R’およびR”は、同一または互いに異なって、水素原子または(C1−3)アルキルである;
G5は、C(=O)またはC(H)(R5)であり;
R5は、水素原子、CF3、(C1−3)アルキル−CF3、−COOR’および−CONR’R”を示し、R’およびR”は、同一または互いに異なって、水素原子または(C1−3)アルキルである。
nは、0〜3の整数であり;
P1およびP2は、等しいかまたは互いに異なって、CHまたはNであり;
P3は、O、SまたはNHであり;
R6およびR7は、一緒になって、NおよびOから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、5員または6員の脂肪族または芳香族の環を形成する。
R8およびR9は、同一または互いに異なって、水素原子またはアリール基であるか、または一緒になって、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、5員又は6員の脂肪族または芳香族の環を形成する。
R10およびR11は、等しいか互いに異なって、水素原子、または(C1−3)アルキル基であるか、または一緒になって、5員または6員の脂肪族または芳香族環を形成し、そして、式(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の環を形成する、炭素原子または窒素原子に結合した各水素原子は、ハロゲン原子、OH、(C1−3)アルキルまたは(C1−3)アルコキシからなる群から選択される、少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい。
用語「(C1−6)アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、nーペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、tert−ペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、ネオ−ヘキシル、3−メチルーペンチル、2,3−ジメチルブチルのような、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。
用語「(C1−3)アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのような、1〜3個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。
用語「(C1−6)アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert−ペントキシ、sec−ペントキシ、3−ペントキシ、n−ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ネオヘキソキシ、3−メチルペントキシ、2,3−ジメチルブトキシのような、直鎖状または分枝状の、1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ鎖である。
用語「(C1−3)アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのような、直鎖状または分枝状の、1〜3個の炭素原子を含む、アルコキシ鎖を意味する。
用語「(C1−6)アルキレニル」は、例えば、メチレニル(−CH2−)、エチレニル(−CH2CH2−)、プロピレニル(−CH2CH2CH2−)ブチレニル(−CH2CH2CH2CH2−)、ペンチレニル(−CH2CH2CH2CH2CH2−)またはヘキセニル(−CH2CH2CH2CH2CH2−)のような、1〜6個の炭素原子を含む、二価の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。
用語「(C1−4)アルキレニル」は、例えば、メチレニル(−CH2−)、エチレニル(−CH2CH2−)、プロピレニル(−CH2CH2CH2−)ブチレニル(−CH2CH2CH2CH2−)のような、1〜4個の炭素原子を含む、二価の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。
用語「(C2−6)アルケニレニル」は、例えば、エテニレニル(−CH=CH−)、プロペニレニル(−CH=CH−CH2−または−C(CH3)=CH−)またはブテニレニル(−CH=CH−CH2CH2−または−CH2CH=CH−CH2−または−C(CH3)=CH−CH2−)のような、二価の、直鎖または分枝状の、2〜6個の炭素原子を含む、アルキレン鎖を意味する。
用語(C2−6)アルキニレニルは、例えば、エチニレニル(−C≡C−)、プロピニレニル(−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−)、ブチニレニル(−C≡C−CH2CH2−又は−CH2−C≡C−CH2−または−C(CH3)−C≡C−)、ペンチニレニル(−C≡C−CH2CH2CH2−または−CH2CH2−C≡C−CH2−または−C(CH2CH3)−C≡C−)、又はヘキシニレニル(−C≡C−CH2CH2CH2CH2−または−CH2CH2C≡C−CH2CH2−又は−CH2CH2C(CH3)−C≡C−)のような、二価の、直鎖状または分枝状の2〜6個の炭素原子を含む、アルキニル鎖を意味する。
用語(C2−4)アルキニレニルは、例えば、エチニレニル(−C≡C−)、プロピニレニル(−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−)、ブチニレニル(−C≡C−CH2CH2−又は−CH2−C≡C−CH2−または−C(CH3)−C≡C−)のような、二価の、直鎖状または分枝状の2〜4個の炭素原子を含む、アルキニル鎖を意味する。
用語「(C3−6)シクロアルキレニル」は、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、およびシクロヘキシレニルのような、3〜6個の炭素原子を含む、二価のシクロアルキル基を意味する。
用語「(C5−6)シクロアルキレニル」は、シクロペンチレニル、およびシクロヘキシレニルのような、5〜6個の炭素原子を含む、二価のシクロアルキル基を意味する。
用語「(C3−6)シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの3〜6個の炭素原子を含む、シクロアルキル基を意味する。
用語「(C3−4)シクロアルキル」は、シクロプロピルおよびシクロブチルなどの3個または4個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。
表現「3〜5員オキサシクロアルキル」は、少なくとも1個のO原子および2〜4個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。
表現「3〜4員オキサシクロアルキル」は、少なくとも1個のO原子および2〜3個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。
適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によるジアステレオマー混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学活性塩基の遊離である。
光学異性体の分離のための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択される、キラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。
さらに別の方法は、本発明の化合物を、活性化された形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合のジアステレオマーの合成を含む。
合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、次に、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。
本発明の光学活性化合物は、活性な出発物質を使用することによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
本発明の放射性標識化合物は、一般に、当業者に周知の方法によって調製することができる。好ましくは、このような放射性標識化合物は、放射性標識されていない試薬を、容易に利用可能な放射性標識試薬と置換することを除いて、本明細書に開示された手順を実施することによって調製することができる。
適切な生理学的に許容される、無機酸の典型的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。
適切な生理学的に許容される、有機酸の典型的な例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸である。
適切な生理学的に許容される、無機塩基の典型的な例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、例えば水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。
適切な生理学的に許容される、有機塩基の典型的な例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、N−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン、N−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
「保護基」は、潜在的に反応性の部位(例えば、アミン、ヒドロキシ、チオール、アルデヒドなど)での、化学反応を、一時的にブロックして、多官能性の化合物の別の部位で、選択的に反応を行うことができるように、使用することができる、化合物の部分である。
好ましい実施形態において、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に適した保護された基質を与える。保護基は、存在する他の官能基を不当に攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは非毒性の試薬によって、良好な収率で、選択的に、除去可能でなければならない。保護基は、好ましくは、容易に分離可能な誘導体を形成する(より好ましくは、新しい立体中心を生成しない)。そして、保護基は、好ましくは、さらなる反応部位の複雑化を回避するために、最小限の追加の官能性を有する。様々な保護基およびそれらを配置および除去するための戦略、試薬および条件は、当技術分野で公知である。
以下に記載する合成経路で使用される略語のリスト:
Boc:tertーブチルカルバメート
cHex:シクロヘキサン
CV:カラム容量
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N、N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N、N−ジメチルアセトアミド
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HBTU:N、N、N’、N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
LC:液体クロマトグラフィー
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MS:質量分析
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Pd/C:活性炭上のパラジウム
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
Pd(OAc)2:パラジウム(II)アセテート
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
化合物2を、以下に説明されるように調製した。
N−(3,3−ジエトキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミド(2a)
ピリジン−3−カルボニルクロリド(10グラム、56.2ミリモル、1当量)を、TEA(19.5ミリリットル、140.4ミリモル、2.5当量)を含む、DMF(50ミリリットル)およびCH3CN(200ミリリットル)に溶解した。3,3−ジエトキシプロパン−1−アミン(10.35グラム、70.2ミリモル、1.25当量)のCH3CN(20ミリリットル)溶液を、0℃で、添加した。溶液を、一晩、撹拌し、次いで、濃縮し、DCMで希釈し、そして、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で蒸発させ、N−(3,3−ジエトキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミド2a(6.8グラム、収率45%)を得た。
LC−MS(M−H+):253.0
N−(3−オキソプロピル)ピリジン−3−カルボキサミド(2b)
中間体2a(500ミリグラム、1.98ミリモル、1当量)を、DCM(5ミリリットル)に溶解した。TFA(2ミリリットル)を加え、そして、3時間後、溶液を濃縮し、そして、トルエン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで、数回、洗浄し、N−(3−オキソプロピル)ピリジン−3−カルボキサミド2bを、900ミリグラム(収率は定量的)得た。
LC−MS(M−H+):179.0
1−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン(2c)
1−クロロイソキノリン(3グラム、18.3ミリモル、1当量)を、ピペラジン(23.7グラム、274.5ミリモル、15当量)および炭酸カリウム(3.8グラム、27.5ミリモル、1.5当量)と共に、CH3CN(150ミリリットル)に溶解した。溶液を、48時間、加熱還流し、次いで、濃縮し、DCM(250ミリリットル)で希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空中で蒸発させ、1−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン2c(3.9グラム、収率94%)を得た。
LC−MS(M−H+):214.1
N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(2)
中間体2b(150ミリグラム、0.51ミリモル、1当量)を、DCM(5ミリリットル)に溶解した。DIPEA(0.078ミリリットル、0.45ミリモル、0.9当量)、酢酸(一滴)および中間体2c(87ミリグラム、0.41ミリモル、0.8当量)を、室温で続けて添加した。10分後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(141ミリグラム、0.66ミリモル、1.3当量)を添加し、そして、溶液を、撹拌しながら、一晩、放置した。混合物を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3および飽和塩化ナトリウム水で、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製物質を、NH−カラムを用いて、酢酸エチルで溶出して精製し、所望のアミン(78ミリグラム、0.21ミリモル)を得た。生成物を、DCM(5ミリリットル)に溶解し、そして、1MのHClのEt2O(0.84ミリリットル、4当量)を、0℃で滴下した。溶液を、2時間、撹拌し、次いで、真空で濃縮し、そして、ジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物、N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩2を、得た(79ミリグラム、収率39%)。
LC−MS(M−H+):376.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ =11.37(br.s.,1H),9.29−9.14(m,2H),8.88(dd,J=1.5,5.5Hz,1H),8.60(td,J=1.8,8.1Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.06(d,J=6.2Hz,1H),8.02(d,J=7.7Hz,1H),7.93−7.78(m,2H),7.72(ddd,J=1.4,7.0,8.3Hz,1H),7.59(d,J=6.2Hz,1H),6.71(br.s.,2H),4.06(d,J=13.5Hz,2H),3.88−3.56(m,4H),3.44(q,J=6.5Hz,4H),3.34−3.20(m,2H),2.09(quin,J=6.7Hz,2H)
N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ベンズアミド塩酸塩
化合物3は、ステップ1で、塩化ベンゾイルを用い、化合物2について記載した手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+):375.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d =11.68(br.s.,1H),8.79(t,J=5.4Hz,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),8.06(d,J=8.6Hz,1H),8.02(dd,J=1.0,6.3Hz,1H),7.98−7.86(m,3H),7.75(ddd,J=1.1,7.0,8.5Hz,1H),7.63(d,J=6.3Hz,1H),7.58−7.41(m,3H),4.16(d,J=13.5Hz,2H),3.90(t,J=12.4Hz,2H),3.66(d,J=13.1Hz,2H),3.56−3.34(m,4H),3.25(quin,J=5.0Hz,2H),2.08(quin,J=7.2Hz,2H)
N−{2−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]エチル}ベンズアミド塩酸塩
化合物4は、ステップ1で、塩化ベンゾイルおよび2,2−ジエトキシエタンアミンを用いて、化合物2について記載した手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+):361.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d =8.71(t,J=5.5Hz,1H),8.15(d,J=5.7Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,1H),7.93(d,J=7.5Hz,1H),7.91−7.87(m,2H),7.75(ddd,J=1.5,7.0,8.3Hz,1H),7.64(ddd,J=1.7,7.0,8.3Hz,1H),7.61−7.45(m,4H),6.06(s,2H),3.68(q,J=6.2Hz,2H),3.63−3.19(m,10H)
LC−MS(M−H+)=410.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d =11.36(br.s.,1H),9.30(t,J=5.3Hz,1H),9.25(d,J=1.7Hz,1H),8.90(dd,J=1.3,5.3Hz,1H),8.67(d,J=7.9Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),8.14(d,J=3.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.88(dd,J=5.4,8.1Hz,1H),7.67(dd,J=2.1,9.1Hz,1H),7.51(d,J=5.9Hz,1H),3.96(d,J=13.9Hz,2H),3.76−3.54(m,4H),3.50−3.34(m,4H),3.32−3.19(m,J=4.6Hz,2H),2.19−1.99(m,2H)
N−{3−[4−(3−メチルイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
化合物21は、ステップ3において、1−クロロ−3−メチルイソキノリンを用い、化合物2について記載した手順に従って、調製した。
LC−MS(M−H+):390.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.37(br.s.,1H),9.30(t,J=5.4Hz,1H),9.25(d,J=1.5Hz,1H),8.90(dd,J=1.4,5.1Hz,1H),8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),7.92−7.83(m,2H),7.78(t,J=7.5Hz,1H),7.60(t,J=7.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.30−5.98(m,3H),5.76(s,1H),3.98(d,J=13.3Hz,2H),3.78−3.54(m,4H),3.51−3.34(m,4H),3.27(td,J=4.6,9.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.19−1.99(m,1H)
4−({1−[3−(イソキノリン−1−イル)プロパ−2−イン−1−イル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン
化合物28は、以下の説明のように調製した。
2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート(28a)
4−ヒドロキシクマリン(1グラム、6.17ミリモル、1当量)を、DCM(30ミリリットル)に溶解し、トリエチルアミン(1.72ミリリットル、12.34ミリモル、2当量)を添加し、そして、得られた混合物を、−10℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.25ミリリットル、7.4ミリモル、1.2当量)のDCM(5ミリリットル)を滴下し、そして、溶液を、2時間、−10℃で、撹拌した。得られた赤褐色溶液を、室温まで加温し、cHex/Et2O 1/1(50ミリリットル)で希釈し、そして、溶離液として、cHex/Et2O 1/1を用いて、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を、真空中で除去し、2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート28a(1.76グラム、収率97%)を得た。
LC−MS(M−H+):295.0
tert−ブチル 4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(28b)
トリエチルアミン(1ミリリットル、7.2ミリモル、1.2当量)のアセトニトリル(2ミリリットル)を、中間体28a(1.76グラム、5.99ミリモル、1当量)および1−Boc−4−アミノピペリジン(1.2グラム、5.99ミリモル、1当量)の乾燥アセトニトリル(20ミリリットル)の撹拌溶液に、滴下した。混合物を、2時間、加熱還流し、次いで、室温に冷却し、DCM(100ミリリットル)で希釈し、そして、飽和NaHCO3(50ミリリットル)および水(50ミリリットル)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空中で蒸発させた。粗製物質を、メタノールでトリチュレートにより精製して、tert−ブチル 4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート28b(1.51グラム、収率73%)を得た。
LC−MS(M−H+):345.2
4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−2H−クロメン−2−オン トリフルオロ酢酸塩(28c)
中間体28b(1グラム、2.90ミリモル、1当量)を、DCM(10ミリリットル)に溶解し、そして、TFA(3ミリリットル)を、0℃で、滴下した。溶液を、2時間、撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そして、トルエン(25ミリリットル)およびジエチルエーテル(25ミリリットル)で洗浄し、4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−2H−クロメン−2−オン トリフルオロ酢酸塩28cを得、さらに精製することなく使用した(1.22グラム、収率は定量的)。
LC−MS(M−H+):245.1
4−{[1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2H−クロメン−2−オン(28d)
中間体28c(50ミリグラム、0.14ミリモル、1当量)および炭酸カリウム(38.7ミリグラム、0.28ミリモル、2当量)のDMF(2ミリリットル)溶液に、3−ブロモ−1−プロピン(20.8ミリグラム、0.14ミリモル、1当量)を、室温で、加えた。反応物を、一晩、攪拌放置し、次いで、濾過し、そして、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより、EtOAcから、EtOAc/メタノール8:2で溶出することにより、精製し、4−{[1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2H−クロメン−2−オン 28d(25.6ミリグラム、収率64%)を得た。
LC−MS(M−H+):283.1
4−({1−[3−(イソキノリン−1−イル)プロパ−2−イン−1−イル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン(28)
中間体28d(186ミリグラム、0.66ミリモル、1当量)、1−クロロイソキノリン(120ミリグラム、0.72ミリモル、1.1当量)およびCuI(12ミリグラム、0.066ミリモル、0.1当量)を、乾燥DMF(3.6ミリリットル)に溶解した。DIPEA(0.473ミリリットル、2.64ミリモル、4当量)を添加した。混合物を、真空および窒素を、交互に適用することにより脱気し、次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(45ミリグラム、0.066ミリモル、0.1当量)を添加し、そして、混合物を、60℃で、加熱した。3時間後、水(10ミリリットル)を添加し、そして、混合物を、酢酸エチル(3×10ミリリットル)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、真空中で濃縮して、粗製物質283ミリグラムを得た。シリカゲルカラムによる精製を、EtOAcから、EtOAc/MeOH 8:2で溶出した後、化合物、4−({1−[3−(イソキノリン−1−イル)プロパ−2−イン−1−イル]ピペリジン−4−イル}アミノ−2H−クロメン−2−オン28(87ミリグラム、収率32%)を得た。
LC−MS(M−H+):410.2
1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ =8.42−8.34(m,2H),7.97−7.93(m,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.79−7.66(m,3H),7.58−7.49(m,1H),7.28−7.20(m,2H),5.30(s,1H),3.78(s,2H),3.60−3.47(m,1H),3.13(d,J=12.0Hz,2H),2.59(dt,J=1.8,11.8Hz,2H),2.11(d,J=11.3Hz,2H),1.79(dq,J=3.0,12.0Hz,2H)
N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}フロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド塩酸塩
化合物31は、以下の説明のように調製した。
tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}カルバメート(31a)
1−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン2c(1.40グラム、6.54ミリモル、1当量)、tert−ブチル N−(3−ブロモプロピル)カルバメート(1.48グラム、6.22ミリモル、0.95当量)、カリウムヨウ化物(0.54グラム、3.27ミリモル、0.50当量)および炭酸カリウム(1.81グラム、13.1ミリモル、2当量)のDMF(20ミリリットル)の混合物を、室温で、2日間、撹拌した。反応物を、EtOAc(200ミリリットル)およびブライン(250ミリリットル)間で分配した。有機層を、分離し、次いで、ブライン(3×200ミリリットル)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(SNAP 100)のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中のA(Aは、MeOH/酢酸エチル(5:95))である)の20〜100%の勾配で溶出し、2.10グラムの(収率87%)の、tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}カルバメート31aを得た。
LC−MS(M−H+)=371.2
3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−アミンのTFA塩(31b)
中間体31a(6.35グラム、8.74ミリモル)を、DCM(25ミリリットル)に溶解し、そして、TFA(1ミリリットル)を、0℃で、滴下した。溶液を、2時間、撹拌し、次いで、真空で濃縮し、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄し、3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−アミンのTFA塩31b(6.35グラム、収率93%)を得た。
LC−MS(M−H+)271.2
N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}フロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドの塩酸塩(31)
中間体31b(250ミリグラム、0.34ミリモル、1当量)および市販のフロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸(56ミリグラム、0.34ミリモル、1当量)を、乾燥DMF(2ミリリットル)に溶解した。TEA(0.25ミリリットル、1.7ミリモル、5当量)を加え、混合物を、0℃に冷却し、そして、HATU(136ミリグラム、0.36ミリモル、1.05当量)を添加した。室温で、2時間、撹拌した後、DCMを添加し、有機層を、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、そして、真空中で蒸発させた。粗製物質を、シリカゲルカラムにより、EtOAcから、EtOAc/MeOH 8:2にで溶離して精製し、所望の化合物100ミリグラムを得た。生成物を、DCM(5ミリリットル)に溶解し、そして、HCl(ジエチルエーテル中1M溶液、0.70ミリリットル、4当量)を、0℃で、滴下した。溶液を、30分間、撹拌し、次いで、真空で濃縮し、そして、ジエチルエーテルでトリチュレートし、N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}フロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドの塩酸塩31(120ミリグラム、0.23ミリモル、収率68%)を得た。
LC−MS(M−H+)=416.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ =11.42(br.s.,1H),9.09(d,J=1.7Hz,1H),9.05(t,J=5.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.23(d,J=8.7Hz,1H),8.10−8.00(m,2H),7.91(t,J=7.5Hz,1H),7.74(ddd,J=1.0,7.0,8.4Hz,1H),7.61(d,J=6.3Hz,1H),7.25(dd,J=1.0,2.4Hz,1H),4.11(d,J=13.2Hz,2H),3.81(t,J=12.7Hz,2H),3.67(d,J=11.5Hz,2H),3.55−3.36(m,4H),3.35−3.20(m,2H),2.11(quin,J=7.0Hz,2H)
N−{3−[4−(6−メチルイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピリジン−3−カルボキサミド
化合物35を、1−クロロ−6−メチルイソキノリンを、ステップ3で使用し、化合物2について記載した手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+):390.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.44(br.s.,1H),9.26(br.s.,1H),9.22(s,1H),8.88(d,J=4.8Hz,1H),8.59(br.s.,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),7.98(d,J=6.3Hz,1H),7.84(s,2H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=6.3Hz,1H),4.12(d,J=14.3Hz,2H),3.82(t,J=11.7Hz,2H),3.66(d,J=12.3Hz,2H),3.50−3.35(m,4H),3.32−3.21(m,2H),2.54(s,3H),2.08(quin,J=7.3Hz,2H)
N−{3−[4−(6−メトキシイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピリジン−3−カルボキサミドの塩酸塩
化合物36は、ステップ3において、1−クロロ−6−メトキシイソキノリンを用いて、化合物2について記載した手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+):406.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.03(br.s.,1H),9.13(d,J=1.3Hz,1H),9.07(t,J=5.0Hz,1H),8.80(dd,J=1.0,5.0Hz,1H),8.40(d,J=7.5Hz,1H),8.14(d,J=9.3Hz,1H),7.98(d,J=6.3Hz,1H),7.72−7.64(m,1H),7.52(d,J=6.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.32(dd,J=2.3,9.3Hz,1H),4.39−3.53(m,8H),3.49−3.33(m,4H),3.31−3.19(m,2H),2.16−1.95(m,2H)
N−(2,5−ジフルオロベンジル)−3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−アミンの塩酸塩
中間体31b(0.21ミリモル、1当量)を、乾燥DCE(3ミリリットル)に溶解し、そして、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(32.8ミリグラム、0.23ミリモル、1.1当量)、DIPEA(0.146ミリリットル、0.84ミリモル、4当量)および酢酸(一滴)を、室温で、続けて添加した。混合物を、60℃で、4時間、撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(12ミリグラム、0.315ミリモル、1.5当量)を添加した。混合物を、室温で、12時間、撹拌し、次いで、DCMを加え、そして、混合物を、飽和NaHCO3で洗浄した。回収した有機層を、真空中で蒸発させ、そして、粗製物質を、シリカゲル−カラムにより、酢酸エチルから、酢酸エチル/メタノール6:4で溶出して精製し、遊離塩基として、所望の化合物を得た。生成物を、DCMに溶解し、次いで、塩酸(ジエチルエーテル中、1M溶液、0.156ミリリットル、3当量)を、0℃で、滴下した。溶液を、2時間、撹拌し、次いで、真空で濃縮し、そして、ジエチルエーテルで、トリチュレートし、N−(2,5−ジフルオロベンジル)−3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−アミン 塩酸塩 38(26.6ミリグラム、収率24%)を得た。
LC−MS(M−H+):397.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.00(br.s.,1H),9.47(br.s.,2H),8.21−8.08(m,2H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.0Hz,1H),7.70−7.59(m,2H),7.51(d,J=5.8Hz,1H),7.45−7.32(m,2H),5.75(s,1H),4.23(t,J=5.4Hz,2H),3.90(d,J=12.8Hz,2H),3.58(br.s.,4H),3.43−3.22(m,4H),3.18−3.07(m,2H),2.22(quin,J=7.4Hz,2H)
2,5−ジフルオロ−N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ベンズアミドの塩酸塩
化合物39は、ステップ3で、2,5−ジフルオロ安息香酸を用いて、化合物31について記載した手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+):411.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =10.04(br.s.,1H),8.63−8.53(m,1H),8.15(d,J=5.8Hz,2H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.76(t,J=7.0Hz,1H),7.69−7.60(m,1H),7.55−7.45(m,2H),7.44−7.32(m,2H),3.88(d,J=10.0Hz,2H),3.63(br.s.,3H),3.46−3.32(m,6H),3.26(td,J=5.3,10.7Hz,2H),2.00(quin,J=7.2Hz,2H)
N−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩
化合物42は、ステップ3において、フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸を用いて、化合物31について記載した手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+):489.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =10.24(br.s.,1H),9.07(t,J=5.9Hz,1H),9.03(s,1H),8.43(d,J=0.8Hz,1H),8.36(d,J=2.3Hz,1H),8.15(d,J=8.3Hz,1H),8.12(d,J=5.8Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.79(t,J=7.4Hz,1H),7.66(t,J=7.4Hz,1H),7.52(d,J=5.8Hz,1H),7.23(d,J=1.5Hz,1H),3.91(d,J=11.5Hz,2H),3.60(br.s.,4H),3.50−3.33(m,5H),3.31−3.16(m,2H),2.16−1.95(m,2H)
N−{3−[4−(1,6−ナフチリジン−5−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
化合物43は、ステップ3において、5−クロロ−1,6−ナフチリジンを用いて、化合物2について記載した手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+):377.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =(CHLOROFORM−d)9.04(d,J=2.0Hz,1H),9.00(dd,J=1.6,4.1Hz,1H),8.71(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),8.39−8.33(m,2H),8.22(br.s.,1H),8.17(td,J=1.9,8.0Hz,1H),7.52(d,J=5.8Hz,1H),7.43(dd,J=4.3,8.5Hz,1H),7.39(dd,J=4.9,7.9Hz,1H),3.65(q,J=5.8Hz,2H),3.56−3.41(m,4H),2.81(br.s.,4H),2.73(t,J=5.8Hz,2H),1.91(quin,J=6.0Hz,2H)
N−{3−[4−(6−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
化合物45は、ステップ3において、1−クロロ−6−フルオロイソキノリンを用いて、化合物2について記載した手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+):394.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d =9.40−9.32(m,1H),9.28(s,1H),8.93(d,J=5.3Hz,1H),8.72(d,J=7.6Hz,1H),8.30(dd,J=5.6,9.1Hz,1H),8.09(d,J=6.1Hz,1H),7.99−7.89(m,1H),7.84(dd,J=2.2,9.5Hz,1H),7.63−7.52(m,2H),4.02(d,J=13.4Hz,2H),3.75(t,J=12.6Hz,2H),3.64(d,J=12.0Hz,2H),3.43(ddd,J=5.7,5.8,11.8Hz,4H),3.34−3.20(m,2H),2.20−1.97(m,2H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物50を調製した。
ステップ1
tert−ブチル N−{3−[4−(ナフタレン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}カルバメートの合成:
LC−MS(M−H+)=370.4
3−[4−(ナフタレン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−アミンの合成:
LC−MS(M−H+)=270.3
4−({3−[4−(ナフタレン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(化合物50)の合成:
LC−MS(M−H+)=414.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d =10.79(br.s.,1H),8.19−8.08(m,2H),7.98−7.87(m,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.61(t,J=7.3Hz,1H),7.57−7.50(m,2H),7.46(t,J=7.9Hz,1H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),5.28(s,1H),3.64(d,J=10.0Hz,2H),3.53−3.19(m,10H),2.16(quin,J=7.0Hz,2H)
4−[{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物53は、以下のように調製した。
tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}メチルカルバメート(53a)
LC−MS(M−H+)=385.4
3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−N−メチルプロパン−1−アミン(53b)
TFA(1ミリリットル)を、室温で、中間体53a(78ミリグラム、0.2ミリモル、1当量)のジクロロメタン(3ミリリットル)溶液に加え、そして、得られた混合物を、60分間、撹拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を、MeOH(2ミリリットル)に溶解し、そして、予め処理された(preconditioned)SCXカートリッジ(1グラム)に付した。SCXは、メタノール、そして次いで、メタノール中の2Mアンモニア溶液で溶出した。塩基性画分を、減圧下で蒸発させ、56ミリグラムの、3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−N−メチルプロパン−1−アミン、53b(収率は定量的)を得た。
LC−MS(M−H+)=285.3
4−[{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(53)
中間体53b(56ミリグラム、0.2ミリモル、1.1当量)、トリエチルアミン(37μL、0.27ミリモル、1.5当量)および2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート28a(53ミリグラム、0.18ミリモル、1当量)のアセトニトリル(2ミリリットル)の溶液を、1時間、70℃に加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタン(10ミリリットル)およびブライン/炭酸水素ナトリウムの混合物(1:1、10ミリリットル)に分配した。混合物を、疎水性フリット(相分離器)に通して、ジクロロメタン(10ミリリットル)で洗浄濾過した。有機層を、減圧下で蒸発させ、そして、残留物を、NH−修飾シリカゲル(直列の2×SNAP 11)のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中、20−100%EtOAcの勾配を用いて溶出して、無色の粘着性ゴム、79ミリグラムを得た。生成物を、ジクロロメタン(3ミリリットル)に溶解し、そして、1M HClのジエチルエーテル(0.46ミリリットル)溶液で処理し、沈殿させた。得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を、乾燥し、85ミリグラムの、4−[{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}(メチル)アミノ]−2H−クロメン−2−オン塩酸塩53を、白色固体として得た(収率95%)。
LC−MS(M−H+)=429.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =8.19(d,J=8.3Hz,1H),8.12(d,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.88−7.80(m,1H),7.71(t,J=7.5Hz,1H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=5.8Hz,1H),7.43−7.34(m,1H),5.66(s,1H),3.98(d,J=13.8Hz,2H),3.73−3.53(m,4H),3.51−3.35(m,4H),3.31−3.14(m,2H),3.08(s,3H),2.24(br.quin,J=6.5Hz,2H)
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物57は、以下のように調製した。
tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロピル}カルバメート(57a)
1−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン、2c(100ミリグラム、0.46ミリモル、1当量)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N‘−エチルカルボジイミド塩酸塩(104ミリグラム、0.54ミリモル、1.2当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(72ミリグラム、0.54ミリモル、1.2当量)、3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸(86ミリグラム、0.46ミリモル、1当量)およびTEA(190μL、0.138ミリモル、3当量)のDCM(5ミリリットル)の撹拌溶液に、室温で、添加した。得られた混合物を、一晩、撹拌し、次いで、有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリット(相分離器)で濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(SNAP 10)のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中、10−100%のEtOAcの勾配で溶出し、tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロピル}カルバメート、57aを、148ミリグラム得た(収率85%)。
LC−MS(M−H+)=385.4
3−アミノ−1−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オン(57b)
中間体57bは、ステップ2において、中間体53bの合成に関して記載された手順に従って調製した(収率92%)。
LC−MS(M−H+)=285.3
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−3−オキソプロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(57)
化合物57は、ステップ3において、53の合成に関して記載された手順に従って調製した(収率87%)。
LC−MS(M−H+)=429.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.11−8.00(m,2H),7.98−7.87(m,2H),7.80−7.68(m,2H),7.63−7.56(m,1H),7.54(d,J=6.5Hz,1H),7.38−7.25(m,2H),5.19(s,1H),4.15(br.s.,1H),3.87−3.62(m,8H),3.55(q,J=6.4Hz,2H),2.82(t,J=6.8Hz,2H)
4,4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)キノリン−2(1H)−オン塩酸塩
化合物58は、以下のように調製した。
ステップ1
2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート(58a)
1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメタン)スルホニルメタン スルホンアミド(1.06グラム、2.98ミリモル、1.2当量)を、4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(0.4グラム、2.48ミリモル、1当量)およびトリエチルアミン(1.04ミリリットル、7.44ミリモル、3当量)のDMF(15ミリリットル)の撹拌懸濁液に、室温で、添加した。反応物を、2時間、撹拌し、次いで、水(100ミリリットル)に注ぎ、そして、EtOAc(60ミリリットル)で抽出した。有機層を、ブライン(50ミリリットル)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(10グラム)に吸収させ、そして、シリカゲルカラム(SNAP 50)上部に置き、シクロヘキサン中、50−100%のEtOAcで溶出し、537ミリグラム(1.83ミリモル、収率74%)の2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート、58aを、白色固体として、得た。
LC−MS(M−H+)=294.1
4,4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)キノリン−2(1H)−オン塩酸塩(58)
化合物58は、ステップ3において、中間体58a及び31bを用いて、化合物53の合成に関して記載された手順に従って調製した(収率28%)。
LC−MS(M−H+)=414.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =12.16(br.s.,1H),11.06(br.s.,1H),8.27(br.s.,1H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),8.10(d,J=5.3Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.89−7.78(m,1H),7.74−7.61(m,2H),7.60−7.45(m,2H),7.35(d,J=5.8Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.02(br.s.,2H),3.97(d,J=11.5Hz,2H),3.79−3.55(m,4H),3.53−3.23(m,6H),2.19(br.s.,2H)
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン塩酸塩
化合物60は、以下のように調製した。
4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン(60a)
二塩化マロニル(0.25ミリリットル、2.6ミリモル、1当量)を、トリメチル[(1−フェニルエテニル)オキシ]シラン(1.07ミリリットル、5.2ミリモル、2当量)のジエチルエーテル(16ミリリットル)の撹拌溶液に、−78oCで、滴下した。反応混合物を、一晩、攪拌し、反応液を、室温まで徐々に加温した。沈殿した固体を集め、ジエチルエーテル(20ミリリットル)で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、4−ヒドロキシ−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン、60aの、0.34グラム(1.8ミリモル、収率70%)を得、さらに精製することなく次に進行させた。
LC−MS(M−H+)=189.1
2−オキソ−6−フェニル−2H−ピラン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート(60b)
中間体60bは、ステップ1において、中間体60aを用いて、28aの合成に記載の手順に従って調製した(収率77%)。
LC−MS(M−H+)=321.1
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−6−フェニル−2H−ピラン−2−オン塩酸塩(60)
化合物60は、ステップ3において、中間体60bおよび31bを用いて、53の合成に記載の手順に従って調製した(収率37%)。
LC−MS(M−H+)=441.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.05(br.s.,1H),8.19(d,J=8.3Hz,1H),8.10(d,J=5.8Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.83(t,J=7.2Hz,1H),7.70(dd,J=6.7,14.7Hz,4H),7.61−7.46(m,4H),6.60(br.s.,1H),5.62(br.s.,1H),5.03(d,J=1.3Hz,1H),3.98(d,J=11.8Hz,2H),3.64(d,J=11.5Hz,4H),3.49−3.35(m,2H),3.28(br.s.,4H),2.15−2.00(m,2H)
4−(4−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−1−イル)キノリン−2(1H)−オン塩酸塩
化合物68は、以下のように調製した。
tert−ブチル 4−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(68a)
N−(3−ブロモプロピル)フタルイミド(2.1グラム、7.66ミリモル、1当量)、1−Boc−ピペラジン(1.5グラム、8ミリモル、1当量)、ヨウ化カリウム(2.54グラム、15.3ミリモル、2当量)および炭酸カリウム(1.76グラム、12.7ミリモル、1.7当量)を、DMA(15ミリリットル)に溶解し、そして、室温で、16時間、攪拌した。溶媒を、蒸発させ、そして、残渣を、DCMに溶解させた。塩を、ろ過により除去し、そして、溶媒を蒸発させた後、ろ液を、シリカカラムで(cHex:EtOAc8:2から、cHex:EtOAc1:1)により、精製した。所望の生成物、tert−ブチル 4−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート68aを、淡黄色結晶性固体として得た(2.8グラム、収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=374.1
tert−ブチル 4−(3−アミノプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(68b)
中間体68a(1.9グラム、5.08ミリモル)を、メチルアミン(無水エタノール中33%、20ミリリットル)に溶解し、4時間、40℃に加熱した。溶媒を、蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、そして、濾過し、そして、濾液を、蒸発させ、tert−ブチル 4−(3−アミノプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(68b)を、無色油状物として得た(1.1グラム、収率89%)。
LC−MS(M−H+)=244.3。
tert−ブチル 4−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート(68c)
中間体68b(1.1グラム、4.5ミリモル、1.1当量)、トリエチルアミン(0.674ミリリットル、4.8ミリモル、1.2当量)および2−オキソクロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート28a(1.2グラム、4.1ミリモル、1当量)のアセトニトリル(20ミリリットル)溶液を、1時間、70℃に加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタンとブライン/炭酸水素ナトリウムの混合物(1:1)との間で分配した。混合物を、疎水性フリット(相分離器)を通して、ジクロロメタンで、濾過・洗浄した。有機層を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、シリカゲル(SNAP50)のクロマトグラフィーで、シクロヘキサン中、EtOAcの勾配で溶出して、tert−ブチル 4−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート68c(700ミリグラム、収率44%)を得た。
LC−MS(M−H+)=388.3
4−{[3−(ピペラジン−1−イル)プロピル]アミノ}クロメン−2−オン(68d)
TFA(2ミリリットル)を、室温で、中間体68c(700ミリグラム、1.8ミリモル)のジクロロメタン(6ミリリットル)の溶液に加え、得られた混合物、20分間、撹拌した。残渣を、減圧下で蒸発させ、MeOHに溶解し、そして、予め、処理された(preconditioned)SCXカートリッジに付した。SCXは、メタノール、そして次いで、メタノール中の、2Mのアンモニアの溶液で、溶出した。塩基性画分を、減圧下で蒸発させ、4−{[3−(ピペラジン−1−イル)プロピル]アミノ}クロメン−2−オン68d(456ミリグラム、収率88%)を得た。
LC−MS(M−H+)=288.3
4−(4−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−1−イル)キノリン−2(1H)−オン塩酸塩(68)
中間体68d(70ミリグラム、024ミリモル、1.1当量)、トリエチルアミン(35uL、0.26ミリモル、1.2当量)および中間体58a(71ミリグラム、0.22ミリモル、1当量)のDMSO(5ミリリットル)溶液を、1時間、80oCに加熱した。混合物を、水で処理し、得られた固体を濾過し、ジクロロメタン(5ミリリットル)に溶解し、そして、HCl(ジエチルエーテル中の1M溶液、0.630ミリリットル)で処理し、沈殿を引き起こした。得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を乾燥し、113ミリグラムの、4−(4−{3−[2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−1−イル)キノリン−2(1H)−オン塩酸塩68を、白色固体として、得た(収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=431.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.46(br.s.,1H),11.20(br.s.,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H),7.98(br.s.,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=7.3Hz,1H),7.49(t,J=7.4Hz,1H),7.32(d,J=7.5Hz,3H),7.16(t,J=7.3Hz,1H),5.95(s,1H),5.26(s,1H),3.78−3.19(m,13H),2.15(br.s.,2H)
4−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物70は、以下のように調製した。
3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オール(70a):
炭酸カリウム(634ミリグラム、4.6ミリモル、1.5当量)、1−クロロイソキノリン(500ミリグラム、3.1ミリモル、1当量)および3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(881ミリグラム、6.1ミリモル、2当量)のDMSO(4ミリリットル)混合物を、5時間、マイクロ波照射下、120℃に加熱した。反応液を、室温まで放冷させた。次いで、固体を濾過し、水で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させ、690ミリグラムの、3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オール70a(収率81%)を得た。
LC−MS(M−H+)=272.2
4−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(70)
メタンスルホニルクロリド(57μL、0.74ミリモル、2当量)を、中間体70a(100ミリグラム、0.37ミリモル、1当量)およびTEA(206μL、1.48ミリモル、4当量)のジクロロメタン(10ミリリットル)の撹拌溶液に、0℃で、添加した。反応液を、30分間、攪拌し、次いで、室温まで昇温放置させた。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。中間体は、更に精製することなく、次の反応に使用した。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、15ミリグラム、0.37ミリモル、1当量)を、4−ヒドロキシ−2H−クロメン−2−オン(60ミリグラム、0.37ミリモル、1当量)のアセトニトリル(4ミリリットル)の撹拌溶液に加えた。懸濁液を、室温で、30分間攪拌し、そして、先に得られた中間体のアセトニトリル(4ミリリットル)溶液に添加した。K2CO3(76ミリグラム、0.55ミリモル、1.5当量)を加え、そして、混合物を、2時間、80℃に加熱した。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンに溶解し、そして、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中、混合物A(Aは、MeOH/NH4OH=95/5)の勾配で溶出して、72ミリグラムの白色泡状物を得た。生成物を、ジクロロメタン(4ミリリットル)およびMeOHの最小量に溶解し、次いで、HCl(ジエチルエーテル中の1M溶液、0.44ミリリットル)で処理し、沈殿を引き起こした。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を乾燥し、92ミリグラムの、4−{3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}−2H−クロメン−2−オン塩酸塩70(収率51%)を得た。
LC−MS(M−H+)=416.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.41(br.s.,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.10(d,J=6.0Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.95(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),7.85(t,J=7.4Hz,1H),7.74−7.66(m,2H),7.57(d,J=6.0Hz,1H),7.45−7.37(m,2H),5.95(s,1H),5.36(br.s.,1H),4.38(t,J=5.6Hz,2H),4.01(d,J=13.1Hz,2H),3.79−3.59(m,4H),3.55−3.36(m,4H),2.45−2.35(m,2H)
4−(イソキノリン−1−イル)−1−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−2−オン塩酸塩
化合物71は、以下のように調製した。
4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−オン(71a)
化合物70の合成のステップ1に記載される手順に従って、ピペラジン−2−オンを用いて、中間体71aを調製した(収率77%)。
LC−MS(M−H+)=228.1
tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル]プロピル}カルバメート(71b)
NaH(60%鉱油中分散物、81ミリグラム、2ミリモル、1.1当量)およびtert−ブチル N−(3−ブロモプロピル)カルバメート(330ミリグラム、1.4ミリモル、0.75当量)を、中間体71a(420ミリグラム、1.8ミリモル、1当量)の無水DMF(6ミリリットル)の撹拌溶液に添加した。混合物を、4時間、撹拌し、次いで、水でクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、シリカのクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中、50〜100%のEtOAcの勾配で溶出して、273ミリグラムの、tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル]プロピル}カルバメート71b(収率51%)を得た。
LC−MS(M−H+)=385.2
1−(3−アミノプロピル)−4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−2−オン(71c)
中間体71cは、化合物53の合成のステップ2に記載の手順に従って調製した(収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=285.3
4−(イソキノリン−1−イル)−1−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−2−オン塩酸塩(71)
化合物71は、化合物53の合成のステップ3に記載の手順に従って調製した(収率80%)。
LC−MS(M−H+)=429.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),8.02−7.93(m,2H),7.87(t,J=6.9Hz,1H),7.76−7.63(m,2H),7.61−7.53(m,1H),7.50(d,J=6.3Hz,1H),7.35−7.23(m,2H),5.19(s,1H),5.04−4.38(m,1H),4.24(br.s.,2H),3.92(br.s.,2H),3.60(br.s.,2H),3.51(t,J=7.0Hz,2H),3.30(q,J=7.0Hz,2H),1.93(quin,J=7.0Hz,2H)
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]シクロヘキシル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物74は、以下のように調製した。
tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]シクロヘキシル}カルバメート(74a)
ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(591ミリグラム、2.8ミリモル、3当量)を、1−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン2c(200ミリグラム、0.93ミリモル、1当量)およびtert−ブチル N−(3−オキソシクロヘキシル)カルバメート(200ミリグラム、0.93ミリモル、1当量)のジクロロメタン(5ミリリットル)撹拌溶液に添加した。反応物を、室温で、2時間、撹拌し、次いで、DCMで希釈し、そして、水でクエンチした。混合物を、疎水性フリット(相分離器)で濾過した。有機層を、ブラインおよび炭酸水素ナトリウム溶液(1:1)の混合物で洗浄し、そして、疎水性フリット(相分離器)で濾過した。有機層を、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(SNAP 10)のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中、EtOAcの勾配で溶出して、245ミリグラムの、tert−ブチル {3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]シクロヘキシル}カルバメート74aを得た(収率63%)。
LC−MS(M−H+)=411.4
3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]シクロヘキサンアミン(74b)
中間体74bは、化合物53の合成のステップ2に記載の手順に従って調製した(収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=311.3
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]シクロヘキシル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(74)
化合物74は、化合物53の合成のステップ3に記載の手順に従って調製した(収率87%)。
LC−MS(M−H+)=455.4
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.60−1.76(m,2H),1.76−1.89(m,3H),1.92−2.01(m,1H),2.13−2.22(m,1H),2.42(d,J=12.72Hz,1H),3.36−4.06(m,8H),3.76−3.84(m,1H),4.24(br.s.,1H),5.31(s,1H),6.97(d,J=6.36Hz,1H),7.28−7.38(m,2H),7.55(d,J=5.90Hz,1H),7.58−7.64(m,1H),7.69(t,J=7.58Hz,1H),7.83(t,J=7.60Hz,1H),7.99(d,J=7.60Hz,1H),8.08(d,J=5.87Hz,1H),8.21(d,J=7.60Hz,1H),8.31(d,J=7.34Hz,1H),10.88(br.s.,1H)
N−{2−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]エチル}−2−オキソ−2H−クロメン−4−カルボキサミド塩酸塩
化合物75は、以下のように調製した。
2−オキソ−2H−クロメン−4−カルボン酸(75a)
パラジウムジクロリド(80ミリグラム、0.45ミリモル、0.1当量)を、2−ヨードフェノール(1グラム、4.5ミリモル、1当量)、ジメチルマレエート(1.71ミリリットル、13.6ミリモル、3当量)およびトリエチルアミン(1.90ミリリットル、13.6ミリモル、3当量)の水(40ミリリットル)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を、24時間、85℃に加熱した。反応混合物を、1M HCl溶液で酸性化し、そして、ジクロロメタンで、繰り返し抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリット(相分離器)で濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、RP−18(SNAP 60)でクロマトグラフィーに付し、水中、2から100%のMeCNの勾配で溶出した。MeCNを、減圧下で除去し、次いで、水層を、1M NaOH溶液で、塩基性化し、そして、ジエチルエーテル(2×50ミリリットル)で洗浄した。水層を、1M HCl溶液で酸性化し、そして、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリット(相分離器)で濾過し、そして、減圧下で蒸発させて、2−オキソ−2H−クロメン−4−カルボン酸75aを、228ミリグラム(収率26%)、淡黄色固体として、得た。
LC−MS(M−H+)=191.0
2−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]エタンアミン(75b)
N−(2−ブロモエチル)フタルイミドを使用して、化合物68の合成のステップ2に記載したように、中間体75bを調製した(収率47%)。
LC−MS(M−H+)=257.2
N−{2−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]エチル}−2−オキソ−2H−クロメン−4−カルボキサミド塩酸塩(75):
化合物75は、化合物57の合成のステップ1に記載の条件に従って調製した(59ミリグラム、収率35%)。
LC−MS(M−H+)=429.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.25(br.s.,1H),9.33(br.s.,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),8.11(d,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.90−7.79(m,2H),7.69(q,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=5.8Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),6.86(s,1H),4.61−3.04(m,13H)
N−{2−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]エチル}−2−オキソ−2H−クロメン−4−カルボキサミド塩酸塩
化合物81は、以下のように調製した。
LC−MS(M−H+)=473.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =8.14(d,J=5.8Hz,1H),8.08(d,J=6.8Hz,2H),7.85−7.75(m,2H),7.71−7.64(m,1H),7.63−7.57(m,1H),7.54(d,J=5.8Hz,1H),7.38−7.28(m,2H),5.27(s,1H),4.64(br.s.,7H),4.12−3.56(m,6H),3.38(d,J=6.8Hz,4H),2.24−1.92(m,2H)
4−(イソキノリン−1−イル)−1−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−2−カルボン酸塩酸塩
メチル 4−(イソキノリン−1−イル)−1−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−2−カルボキシレート塩酸塩81(40ミリグラムの、0.085ミリモル、1当量)のTHF/水9:1(1ミリリットル)の溶液に、LiOH(4ミリグラム、0.093ミリモル、1.1当量)を加えた。混合物を、60℃で、5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水に溶解し、そして、1MのHCl(6当量)を加えた。溶媒を蒸発させ、そして、粗生成物を、C18逆相クロマトグラフィーをにより(アセトニトリル/水を、5:95から100:0)で精製して、4−(イソキノリン−1−イル)−1−{3−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]プロピル}ピペラジン−2−カルボン酸塩酸塩82を(38ミリグラム、収率84%)得た。
LC−MS(M−H+)=459.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =8.18−8.10(m,2H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.77−7.66(m,2H),7.59(t,J=7.8Hz,2H),7.42(d,J=5.8Hz,1H),7.36−7.28(m,2H),5.21(s,1H),3.71−3.62(m,1H),3.61−3.54(m,1H),3.52−3.08(m,9H),2.96(td,J=6.7,13.2Hz,1H),2.82−2.70(m,2H),1.86(quin,J=6.7Hz,2H)
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物83について、以下のように調製した。
LC−MS(M−H+)=497.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.51(br.s.,1H),8.25−8.08(m,3H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.88(br.s.,1H),7.79(t,J=7.4Hz,1H),7.70−7.63(m,1H),7.63−7.57(m,1H),7.54(d,J=5.5Hz,1H),7.40−7.26(m,1H),5.30(s,1H),5.42(br.s.,2H),4.46−2.74(m,13H),2.14(quin,J=7.0Hz,2H)
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物85は、以下のように調製した。
7−メトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート(85a)
4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オンから出発して、化合物28の合成のステップ1に記載されているように、中間体85aを調製した(収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=325.1
4−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(85)
化合物71の合成のステップ4で説明したように、化合物85を、中間体85aおよび31bを用いて、調製した(収率22%)。
LC−MS(M−H+)=445.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.07(br.s.,1H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),8.09(d,J=6.0Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.83(t,J=7.2Hz,2H),7.69(t,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=6.0Hz,1H),6.93(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),5.14(s,1H),4.10(br.s.,1H),3.97(d,J=12.5Hz,2H),3.89−3.77(m,3H),3.71−3.52(m,4H),3.39(d,J=5.8Hz,4H),3.29(br.s.,2H),2.14(quin,J=7.0Hz,2H)
3−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物87は、以下のように調製した。
3−ブロモ−2H−クロメン−2−オン(87a)
臭素(0.35ミリリットル、6.84ミリモル、1当量)を、クマリン(1グラム、6.84ミリモル、1当量)のクロロホルム(10ミリリットル)の撹拌溶液に、0℃で、滴下した。反応混合物を、一晩、室温まで徐々に温めた。トリエチルアミン(2ミリリットル)を加え、反応混合物を、水(2×10ミリリットル)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(SNAP 50)のクロマトグラフィーにかけ、5%EtOAcの石油エーテルで溶出し、白色固体として、3−ブロモ−2H−クロメン−2−オン87aを、504ミリグラム得た(収率33%)。
LC−MS(M−H+)=225.0
3−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(87)
中間体31b(50ミリグラム、0.185ミリモル、1当量)および87a(50ミリグラム、0.222ミリモル、1.2当量)のPd(OAc)2(5ミリグラム、0.019ミリモル、0.1当量)、キサントホス(Xantphos)(11ミリグラム、0.019ミリモル、0.1当量)およびCs2CO3(90ミリグラム、0.28ミリモル、1.5当量)の1,4−ジオキサン(2.5ミリリットル)混合物を、2時間、マイクロ波照射下、封管中、130℃に加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、シリカゲル(SNAP25)のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中、0〜2%のA混合物の勾配で溶出(Aは、MeOH/NH4OH 10:1である)した。部分的に純粋な生成物は、さらに、分取LC−MSによって精製し、黄色のゴム状物を20ミリグラム得た。生成物を、ジクロロメタン(4ミリリットル)に溶解し、そして、1M HClのジエチルエーテル(0.16ミリリットル)溶液で処理し、沈殿を引き起こした。得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を乾燥し、3−({3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩87を、24ミリグラム(収率27%)を得た。
LC−MS(M−H+)=415.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.16(br.s.,1H),8.19(d,J=7.5Hz,1H),8.08(d,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=7.5Hz,1H),7.85(t,J=6.5Hz,1H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),7.57(d,J=5.3Hz,1H),7.47(br.s.,1H),7.37−7.10(m,3H),6.68(s,1H),6.27(br.s.,1H),4.00(d,J=12.3Hz,2H),4.37−3.81(m,1H),3.64(d,J=11.0Hz,4H),3.40(d,J=9.3Hz,2H),3.28(d,J=5.8Hz,4H),2.11(br.quin,J=7.0Hz,2H)
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−5−メチル−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物96について、以下のように調製した。
1−(2−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)エタノン(96a)
2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸(2グラム、12.7ミリモル、1当量)のTHF(13ミリリットル)溶液を、−78℃に、冷却した。MeLi(Et2O中、1.6M、38.1ミリモル、3当量)を、滴下した。混合物を、一晩、室温で撹拌し、次いで、0℃に冷却し、そして、飽和NH4Clで、クエンチした。酢酸エチルを加え、そして、有機層を、ブラインで洗浄した。溶媒を、真空で除去し、そして、粗製物質を、シリカゲル−カラムにより、cHexから、cHex/酢酸エチル 7:3で溶出して精製し、1−(2−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)エタノン96aを、980ミリグラム得た(収率51%)。
LC−MS(M−H+)=151.0
4−ヒドロキシ−5−メチル−2H−クロメン−2−オン(96b)
中間体96a(0.98グラム、6.5ミリモル、1当量)のトルエン(10ミリリットル)溶液を、NaH(鉱油中60%分散物、0.784グラム、19.6ミリモル、3.0当量)のトルエン(20ミリリットル)撹拌懸濁液に、室温で、滴下した。撹拌を、10分間継続し、次いで、ジエチルカーボネート(1.58ミリリットル、13.1ミリモル、2当量)のトルエン(10ミリリットル)溶液を滴下し、次いで、混合物を、48時間、115℃に加熱した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、固体残渣を、氷冷水(100ミリリットル)中に少しずつ加え、濁った(turbid)溶液を得た。水層を、ジエチルエーテル(50ミリリットル)で洗浄し、次いで、1M HCl溶液(60ミリリットル)で酸性化し、白色の固体の沈殿を引き起こした。固体を濾過により回収し、そして、水で洗浄した。湿ったフィルターケーキを、ジクロロメタン(100ミリリットル)に懸濁し、そして、減圧下で蒸発させ、4−ヒドロキシ−5−メチル−2H−クロメン−2−オン96bを、949ミリグラム(収率82%)を得た。
LC−MS(M−H+)=177.0
5−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート(96c)
化合物28の合成のステップ1に記載されているように、中間体96cは、中間体96bを使用して、調製した(収率58%)。
LC−MS(M−H+)=309.0
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−5−メチル−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(96)
中間体96dを用いて、化合物71の合成のステップ4で説明したように、化合物96を調製した。中間体96dは、1−クロロ−7−フルオロイソキノリンから出発して、化合物31の合成のステップ2に記載の手順に従って調製した(収率31%)。
LC−MS(M−H+)=447.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =11.17(br.s.,1H),8.13(d,J=5.8Hz,1H),8.09(dd,J=5.5,8.8Hz,1H),7.87(d,J=9.8Hz,1H),7.74(t,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=5.8Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),6.65(br.s.,1H),5.59(br.s.,1H),5.27(s,1H),3.87(d,J=12.8Hz,2H),3.63(d,J=11.3Hz,2H),3.55(t,J=12.8Hz,2H),3.44(d,J=5.5Hz,4H),3.28(br.s.,2H),2.84(s,3H),2.27−2.06(m,2H)
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−3−メチル−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物97は、以下のように調製した。
4−ヒドロキシ−3−メチル−2H−クロメン−2−オン(97a)
中間体97aは、1−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オンを用いて、化合物96の合成のステップ2に記載の手順に従って調製した(2.1グラム、収率20%)。
LC−MS(M−H+)=177.0
3−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート(97b)
中間体97bは、中間体97aを用いて、化合物28の合成のステップ1に記載される手順に従って調製した(収率58%)。
LC−MS(M−H+)=309.0
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−3−メチル−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(97)
中間体96dを用いて、化合物71の合成のステップ4で説明したように、化合物97を調製した。中間体96dは、1−クロロ−7−フルオロイソキノリンから出発して、化合物31の合成のステップ2に記載の手順に従って調製した(収率38%)。
LC−MS(M−H+)=447.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =10.84(br.s.,1H),8.20−8.11(m,2H),8.07(dd,J=5.5,9.0Hz,1H),7.84(dd,J=2.4,10.2Hz,1H),7.71(dt,J=2.5,8.8Hz,1H),7.61−7.48(m,2H),7.38−7.24(m,2H),6.72(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),3.81(d,J=11.8Hz,2H),3.65(t,J=6.7Hz,2H),3.59(d,J=11.0Hz,2H),3.53−3.32(m,4H),3.22(br.s.,2H),2.16(s,3H),2.14−2.04(m,2H)
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−3−メチル−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物101について、以下のように調製した。
tert−ブチル 4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(101a)
メチル 3−ブロモプロパノエート(0.607ミリリットル、5.56ミリモル、1.05当量)を、N−Boc−ピペラジン(1グラム、5.3ミリモル、1当量)およびTEA(0.870ミリリットル、6.36ミリモル、1.2当量)の無水THF(8ミリリットル)溶液に添加し、反応物を、室温で、一晩、撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(SNAP 25)のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中の、EtOAcの20−100%の勾配で溶出して、1.3グラムの、tert−ブチル 4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート101aを得た(収率90%)。
LC−MS(M−H+)=273.2
3−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]プロパン酸(101b)
中間体101a(1.3グラム、4.7ミリモル、1当量)のTHF/水(9:1)溶液に、LiOH(123ミリグラム、5.17ミリモル、1.1当量)を加えた。混合物を、1時間、60℃で、撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗3−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]プロパン酸101b(607ミリグラム)を、さらに精製することなく進行させた。
LC−MS(M−H+)=259.2
tert−ブチル 4−(3−アミノ−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(101c)
ヘキサメチルジシラザン(0.488ミリリットル、2.35ミリモル、1当量)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(540ミリグラム、2.82ミリモル、1.2当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(381ミリグラム、2.82ミリモル、1.2当量)、中間体101b(607ミリグラム、2.35ミリモル、1当量)およびTEA(977μL、7.05ミリモル、3当量)のDCM(8ミリリットル)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を、室温で、一晩、撹拌した。有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリット(相分離器)で濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、修飾NHシリカゲル(SNAP 26)のクロマトグラフィーに付し、EtOAc中の、10−100%のAの勾配で溶出(Aは、MeOH/AcOEt(5:95)である)し、454ミリグラムの、tert−ブチル 4−(3−アミノ−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート101cを、白色固体として得た(収率75%)。
LC−MS(M−H+)=258.2
3−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミド(101d)
中間体101dは、化合物68の合成のステップ4に記載の手順に従って調製した(収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=158.1
3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパンアミド(101e)
化合物73の合成のステップ1に記載されているように、中間体101eは、1−クロロ−7−フルオロイソキノリン(収率84%)を使用して、調製した。
LC−MS(M−H+)=303.2
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−3−メチル−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(101)
4−(トリフルオロメタン)スルホニルクロメン−2−オン28a(149ミリグラム、0.51ミリモル、1.3当量)、3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパンアミド101e(117ミリグラム、0.39ミリモル、1当量)、K3PO4(165ミリグラム、0.78ミリモル、2当量)、Pd(dba)2(11ミリグラム、0.019ミリモル、0.05当量)およびキサントホス(Xantphos)(11ミリグラム、0.019ミリモル、0.05当量)を、N2乾燥ジオキサン(4ミリリットル)を充填したシュレンク(Schlenk)管に負荷した。そして、得られた混合物を、30分間100℃で撹拌した。有機層を、水で洗浄し、疎水性フリット(相分離器)で濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(SNAP10)のクロマトグラフィーで処理し、シクロヘキサン中、EtOAcの50−100%の勾配で溶出した。得られた固体を、DCMに溶解し、そして、0℃に冷却した。3当量の、1M HClのジエチルエーテルを加え、1時間後、混合物を、真空中で蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−3−メチル−2H−クロメン−2−オン塩酸塩101を、58ミリグラム(収率29%)得た。
LC−MS(M−H+)=447.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =10.81(br.s.,1H),10.44(s,1H),8.34(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),8.16(d,J=5.8Hz,1H),8.08(dd,J=5.8,9.0Hz,1H),7.86(dd,J=2.5,10.3Hz,1H),7.76−7.66(m,2H),7.58(d,J=5.8Hz,1H),7.48−7.41(m,2H),7.24(s,1H),4.99(br.s.,1H),3.85(d,J=10.5Hz,2H),3.66−3.59(m,2H),3.59−3.52(m,2H),3.50−3.41(m,4H),3.31(t,J=7.0Hz,2H)
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−7−ヒドロキシ−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物107を、以下のように調製した。
7−(ベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−2H−クロメン−2−オン(107a)
中間体107aは、1−[4−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシフェニル]エタノンを用いて、化合物96の合成のステップ2に記載の手順に従って調製した(収率86%)。LC−MS(M−H+)=269.2
7−(ベンジルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート(107b)
中間体107bは、化合物28の合成のステップ1に記載される手順に従って、調製した(収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=401.1
7−(ベンジルオキシ)−4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン(107c)
化合物71の合成のステップ4で説明したように、中間体107cは、中間体96dを用いて、調製した。
中間体96dは、1−クロロ−7−フルオロイソキノリンから出発して、化合物31の合成のステップ2に記載の手順に従って、調製した(収率37%)。
LC−MS(M−H+)=539.4
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−7−ヒドロキシ−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(107)
中間体107c(49ミリグラム、0.09ミリモル、1当量)のEtOH(4ミリリットル)懸濁液に、Pd/C 10%(0.05当量)を加え、そして、混合物を、水素(1気圧)下、室温で、撹拌した。30時間後、混合物を濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、SCXカートリッジ(1グラム)に付し、MeOHで、そして、1M NH3のMeOH溶液で溶出した。塩基性溶液は、真空中で濃縮して、無色の油状物(34ミリグラム)を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP−Sil 10グラム SNAPカートリッジ、溶離液A:酢酸エチル、B:酢酸エチル/メタノール=80/20、90:10から0:100までの勾配A/B)で精製し、白色固体を、18.2ミリグラムを得た。生成物を、MeOHに溶解し、そして、1M HClのジエチルエーテル(0.1ミリリットル)溶液を添加した。混合物を、窒素下で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテル(2x)でトリチュレートし、4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−7−ヒドロキシ−2H−クロメン−2−オン塩酸塩107を、白色固体として(18.7ミリグラム、収率40%)得た。
LC−MS(M−H+)=449.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ =10.51(br.s.,1H),10.42(br.s.,1H),8.16(d,J=5.8Hz,1H),8.07(dd,J=5.5,9.0Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.85(dd,J=2.3,10.3Hz,1H),7.75−7.66(m,2H),7.57(d,J=5.8Hz,1H),6.75(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.63(d,J=2.3Hz,1H),5.09(s,1H),3.82(d,J=8.8Hz,2H),3.73(br.s.,1H),3.61(d,J=6.3Hz,2H),3.47−3.33(m,6H),3.28(td,J=5.0,10.0Hz,2H),2.10(quin,J=7.2Hz,2H)
4−({1−[(イソキノリン−1−イルオキシ)アセチル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン
化合物111を、以下のように調製した。
エチル(イソキノリン−1−イルオキシ)アセテート(111a)
エチル ヒドロキシアセテート(3.45ミリリットル、36.4ミリモル、3当量)のTHF(15ミリリットル)懸濁液に、NaH(鉱油中60%分散物、1.47グラム、36.6ミリモル、3当量)を、少しずつ加えた。混合物を、70℃に加熱し、そして、1時間撹拌し、次いで、1−クロロイソキノリン(2グラム、12.3ミリモル、1当量)のTHF(15ミリリットル)溶液を添加した。反応混合物を、一晩、70℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、NaCl飽和溶液(15ミリリットル)中に注ぎ、そして、EtOAc(3×10ミリリットル)で抽出した。回収した有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチル=9:1で溶出して、エチル (イソキノリン−1−イルオキシ)アセテート111aを、1.85グラム(収率65%)を得た。
GC/MS:231
(イソキノリン−1−イルオキシ)酢酸(111b)
中間体111a(1.2グラム、5.2ミリモル)の、THF/EtOH 1:1混合物(10ミリリットル)の溶液に、NaOH(1M溶液、20.4ミリリットル、4当量)を加えた。溶液を、室温、3時間攪拌し、次いで、溶媒を、真空下で除去し、水(10ミリリットル)を、残渣に加え、1MのHCl(中和)を続けて加えた。混合物を、15分間、撹拌し、次いで、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして、乾燥させ、(イソキノリン−1−イルオキシ)酢酸111bを、0.83グラム(収率=78%)得た。
LC−MS(M−H+)=204.1
4−({1−[(イソキノリン−1−イルオキシ)アセチル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン(111)
中間体111b(0.3グラム、1.48ミリモル、1当量)の、DMF(10ミリリットル)溶液に、TEA(0.46ミリリットル、3.25ミリモル、2.2当量)、中間体28c(0.5グラム、1.63ミリモル、1.1当量)およびHBTU(616ミリグラム、1.63ミリモル、1.1当量)を加えた。混合物を、一晩、室温で、撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、そして、濾過した。溶液を、水で洗浄し、そして、濃縮した。残渣を、EtOAcで希釈し、白色の固体を分離し、それを濾過し、乾燥して、182ミリグラムの4−({1−[(イソキノリン−1−イルオキシ)アセチル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン111を得た(収率29%)。
LC−MS(M−H+)=430.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ =8.25(dd,J=0.7,7.7Hz,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.97(d,J=5.8Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.79(ddd,J=1.5,7.0,8.3Hz,1H),7.71−7.55(m,2H),7.41(d,J=5.3Hz,1H),7.38−7.25(m,3H),5.40(s,1H),5.34(s,2H),4.35(d,J=12.9Hz,1H),4.07−3.94(m,1H),3.92−3.70(m,1H),3.27(d,J=11.8Hz,1H),2.81(tdd,J=11.9,12.1,12.3Hz,1H),2.19−1.81(m,2H),1.66(dq,J=3.0,11.8Hz,1H),1.49(dq,J=3.0,11.8Hz,1H)
N−(イソキノリン−1−イル)−2−{4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}アセトアミド
化合物117を、以下のように調製した。
エチル {4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}アセテート(117a)
中間体28c(0.64グラム、1.79ミリモル、1当量)のMeCN(10ミリリットル)溶液に、K2CO3(0.74グラム、5.34ミリモル、3当量)を添加した。混合物を、1時間、還流下で撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(0.2ミリリットル、1.78ミリモル、1当量)のMeCN(5ミリリットル)溶液を、滴下した。還流下で、2時間、撹拌した後、混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、そして、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、CHCl3/メタノール=9:1で溶出して精製して、エチル {4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}酢酸塩117aを、0.45グラム得た(収率76%)。
LC−MS(M−H+)=331.2
{4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}酢酸(117b)
中間体117bは、中間117aから出発して、化合物111の合成の、ステップ2に記載の手順に従って、調製した(収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=303.1
N−(イソキノリン−1−イル)−2−{4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}アセトアミド(117)
化合物117は、イソキノリン−1−アミンを用いて、化合物111の合成のステップ3に記載の手順に従って調製した(収率43%)。
LC−MS(M−H+)=429.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ =11.47−10.96(m,1H),10.12−9.65(m,1H),8.34(br.s.,1H),8.17(d,J=7.7Hz,2H),8.08−7.76(m,3H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.66−7.54(m,1H),7.48−7.23(m,3H),5.38(s,1H),4.81−4.09(m,2H),4.05−3.41(m,4H),2.33−1.83(m,4H)
N−(イソキノリン−1−イルメチル)−2−{4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}アセトアミド
化合物118は、中間117bおよび1−(イソキノリン−1−イル)メタンアミンを用いて、化合物111の合成のステップ3に記載の手順に従って、調製した(収率26%)。
LC−MS(M−H+)=443.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d =8.53(t,J=5.1Hz,1H),8.47(d,J=5.8Hz,1H),8.26(qd,J=1.0,8.3Hz,1H),8.18(dd,J=1.3,8.0Hz,1H),8.01(d,J=7.9Hz,1H),7.86−7.76(m,2H),7.72(ddd,J=1.5,7.0,8.0Hz,1H),7.59(dt,J=1.5,7.7Hz,1H),7.39−7.15(m,3H),5.25(s,1H),5.01(d,J=5.3Hz,2H),3.63−3.39(m,1H),3.07(s,2H),2.95(d,J=11.7Hz,2H),2.38−2.22(m,2H),2.02−1.88(m,2H),1.76(dq,J=3.6,11.7Hz,2H)
N−(1−ベンゾチオフェン−2−イルメチル)−3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−アミン
化合物119を、中間体31bおよび1−ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒドを用いて、化合物2の合成のステップ4に記載の手順に従って,調製した(収率20%)。
LC−MS(M−H+)=417.2
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d) δ =8.13(d,J=5.8Hz,1H),8.07(d,J=8.6Hz,1H),7.83−7.66(m,3H),7.60(ddd,J=1.3,7.0,8.3Hz,1H),7.49(ddd,J=1.5,7.0,8.3Hz,1H),7.36−7.27(m,2H),7.24(d,J=5.8Hz,1H),7.20(d,J=0.7Hz,1H),4.14(d,J=0.9Hz,2H),3.47(t,J=5.0Hz,4H),2.85(t,J=6.5Hz,3H),2.77(t,J=5.0Hz,4H),2.59(t,J=6.9Hz,2H),1.84(quin,J=6.7Hz,2H)
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−3−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−アミン
化合物120を、中間体31bおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドを用いて、化合物2の合成のステップ4に記載の手順に従って、調製した(収率10%)。
LC−MS(M−H+)=405.2
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d) d =8.13(d,J=5.8Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.61(ddd,J=1.1,7.0,8.3Hz,1H),7.50(ddd,J=1.7,7.0,8.3Hz,1H),7.26(dd,J=0.6,5.8Hz,1H),6.93−6.85(m,2H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),5.94(s,2H),3.99(s,2H),3.47−3.23(m,4H),3.11(t,J=5.9Hz,2H),2.87−2.72(m,4H),2.65(t,J=5.8Hz,2H),1.96(quin,J=5.8Hz,2H)
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−ピラノ[3,2−c]ピリジン−2−オン塩酸塩
化合物122について、以下のように調製した。
tert−ブチル 4−(ピロリジン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(122a)
ピロリジン(3.5グラム、50.2ミリモル、2当量)を、1−Boc−4−ピペリドン(5グラム、25ミリモル、1当量)の乾燥トルエン(30ミリリットル)溶液に、加えた。混合物を、Dean−Stark装置を用いて、90℃で、加熱した。3時間後、混合物を、真空中で濃縮して、tert−ブチル 4−(ピロリジン−1−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート122aを、黄色油状物として得た(6.3グラム、収率は定量的)。化合物を、さらに精製及び特性決定することなく使用した。
tert−ブチル 3−アセチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(122b)
中間体122a(6.3グラム、25ミリモル、1当量)を、1,4−ジオキサン(25ミリリットル)に溶解した。無水酢酸(5.21ミリリットル、55.2ミリモル、2.2当量)を加え、そして、得られた混合物を、2日間、窒素下に、室温で、放置した。水(6ミリリットル)を加え、そして、得られた混合物を、1時間、還流し、次いで、室温まで冷却し、そして、真空中で濃縮した。水(20ミリリットル)を添加し、そして、水層を、EtOAc(20ミリリットル)で、2回抽出した。合わせた有機抽出物を、5%w/wの塩酸水溶液(20ミリリットル)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色の油状物を、シリカゲルカラムにより、シクロヘキサンから、シクロヘキサン/酢酸エチル=9:1で溶出して精製して、tert−ブチル 3−アセチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート122bを、2,98グラム(収率49%)得た。
LC−MS(M−H+)=242.2
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−オキソ−7,8−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−c]ピリジン−6(5H)−カルボキシレート(122c)
中間体122b(1グラム、4.14ミリモル、1当量)のTHF(20ミリリットル)溶液を、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(THFの1M溶液、12.4ミリリットル、3当量)を滴下した。−78℃で、1時間、撹拌した後、ジメチルカーボネート(0.4ミリリットル、4.6ミリモル、1.1当量)を添加した。得られた混合物を、−10℃にゆっくりと温めた。1時間後、反応液を、0℃に冷却し、pHが、6になるまで、1M HClでクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして、真空中で蒸発させ、粗tert−ブチル 3−(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートを得、さらに精製することなく使用した。
粗製物質を、トルエン(8ミリリットル)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.62ミリリットル、4.14ミリモル、1当量)を加え、そして、混合物を、還流下で攪拌した。3時間後、反応物を、0℃に冷却し、そして、1M HClでクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして、真空中で蒸発させた。粗製物質は、シリカゲルカラムにより、EtOAcから、EtOAc/MeOH 7:3で溶出して精製して、tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−オキソ−7,8−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−c]ピリジン−6(5H)−カルボキシレート122cを、600ミリグラム(収率54%)得た。
LC−MS(M−H+)=268.2
tert−ブチル 2−オキソ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−7,8−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−c]ピリジン−6(5H)−カルボキシレート(122d)
中間体122dは、化合物28の合成のステップ1に記載される手順に従って調製した(収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=400.1
tert−ブチル 4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−2−オキソ−7,8−ジヒドロ−2H−ピラノ[3、2−c]ピリジン−6(5H)−カルボキシレート(122e)
化合物71の合成のステップ4で説明したように、中間体122eは、中間体96dを用いて、調製した(収率17%)。
中間体96dは、1−クロロ−7−フルオロイソキノリンから出発して、化合物31の合成のステップ2に記載の手順に従って調製した。
LC−MS(M−H+)=538.4
4−({3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]プロピル}アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−ピラノ[3,2−c]ピリジン−2−オン塩酸塩(122)
化合物68の合成のステップ4に記載されているように、化合物122を調製した(収率72%)。
LC−MS(M−H+)=438.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d =10.74(br.s.,1H),9.61(br.s.,2H),8.16(d,J=5.8Hz,1H),8.07(dd,J=5.8,9.0Hz,1H),7.84(dd,J=2.5,10.3Hz,1H),7.71(dt,J=2.5,8.8Hz,1H),7.57(d,J=5.8Hz,1H),7.16(t,J=5.3Hz,1H),5.06(s,1H),4.16−3.86(m,3H),3.81(d,J=10.8Hz,2H),3.59(d,J=9.0Hz,2H),3.50−3.32(m,6H),3.31−3.16(m,4H),2.73(t,J=5.8Hz,2H),2.14−1.93(m,J=7.0,7.0,7.0,7.0Hz,2H)
本明細書の以下に記載されるように、化合物123を調製した。
2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート(123a)
4−ヒドロキシクマリン(1グラム、6.17ミリモル、1当量)を、DCM(30ミリリットル)に溶解し、トリエチルアミン(1.72ミリリットル、12.34ミリモル、2当量)を添加し、そして、得られた混合物を、−10℃に、冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.25ミリリットル、7.4ミリモル、1.2当量)のDCM(5ミリリットル)を滴下し、そして、溶液を、2時間、−10℃で、撹拌した。得られた赤褐色の溶液を、室温に温め、cHex/Et2O 1/1(50ミリリットル)で希釈し、そして、溶離液として、cHex/Et2O 1/1を使用して、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を、真空下で除去し、2−オキソ−2H−クロメン−4−イル トリフルオロメタンスルホネート123aを得た(1.76グラム、収率97%)。
LC−MS(M−H+):295.0
tert−ブチル 4−[(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(123b)
トリエチルアミン(1ミリリットル、7.2ミリモル、1.2当量)のアセトニトリル(2ミリリットル)溶液を、中間体123a(1.76グラム、5.99ミリモル、1当量)および1−Boc−4−アミノピペリジン(1.2グラム、5.99ミリモル、1当量)の乾燥アセトニトリル(20ミリリットル)の撹拌溶液に、滴下した、混合物を、2時間、加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、DCM(100ミリリットル)で希釈し、そして、飽和NaHCO3(50ミリリットル)および水(50ミリリットル)で洗浄した。有機層を、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空中で蒸発させた。粗製物質を、メタノールでトリチュレートすることにより、精製し、tert−ブチル [4−(2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート123b(1.51グラム、収率73%)を得た。
LC−MS(M−H+):345.2
4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−2H−クロメン−2−オン トリフルオロ酢酸塩(123c)
中間体123b(1グラム、2.90ミリモル、1当量)を、DCM(10ミリリットル)に溶解し、そして、TFA(3ミリリットル)を、0℃で、滴下した。溶液を、2時間、撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そして、トルエン(25ミリリットル)およびジエチルエーテル(25ミリリットル)で洗浄して、4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−2H−クロメン−2−オン トリフルオロ酢酸塩123cを得、さらに精製することなく使用した(1.22グラム、収率は定量的)。
LC−MS(M−H+):245.1
4−{[1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2H−クロメン−2−オン(123d)
中間体123c(50ミリグラム、0.14ミリモル、1当量)および炭酸カリウム(38.7ミリグラム、0.28ミリモル、2当量)のDMF(2ミリリットル)溶液に、3−ブロモ−1−プロピン(20.8ミリグラム、0.14ミリモル、1当量)を、室温で、加えた。反応物を、一晩攪拌し、次いで、濾過し、そして、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより、EtOAcから、EtOAc/メタノール=8:2で溶出して精製し、4−{[1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2H−クロメン−2−オン123dを得た(25.6ミリグラム、収率64%)。
LC−MS(M−H+):283.1
4−({1−[3−(イソキノリン−1−イル)プロパ−2−イン−1−イル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン(123e)
中間体123d(186ミリグラム、0.66ミリモル、1当量)、1−クロロイソキノリン(120ミリグラム、0.72ミリモル、1.1当量)およびCuI(12ミリグラム、0.066ミリモル、0.1当量)を、乾燥DMF(3.6ミリリットル)に溶解した。DIPEA(0.473ミリリットル、2.64ミリモル、4当量)を添加した。混合物を、真空及び窒素を適用することにより脱気し、次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(45ミリグラム、0.066ミリモル、0.1当量)を添加し、そして、混合物を、60℃で加熱した。3時間後、水(10ミリリットル)を添加し、そして、混合物を、酢酸エチル(3×10ミリリットル)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、粗製物質283ミリグラムを得た。EtOAcから、EtOAc/MeOH 8:2で溶出した、シリカゲルカラムによる精製後、化合物、4−({1−[3−(イソキノリン−1−イル)プロパ−2−イン−1−イル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン123e(87ミリグラム、収率32%)を得た。
LC−MS(M−H+):410.2
4−({1−[3−(イソキノリン−1−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン(123f):
中間体123e、4−({1−[3−(イソキノリン−1−イル)プロパ−2−イン−1−イル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン(82ミリグラム、0.2ミリモル、1当量)のEtOAc(5ミリリットル)溶液に、Pd/C 10%(0.05当量)を加え、そして、混合物を、室温で、水素(3.5気圧)下で攪拌した。3時間後、DCMを添加し、混合物を、次いで、濾過し、そして、真空中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、シリカゲルカラムで、DCMから、DCM/メタノール8:2にで溶離することにより精製して、中間体123fを、30ミリグラム(0.072ミリモル、収率36%)を得た。
LC−MS(M−H+):414.1
3−シクロヘキシル−3−[(2−{[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]プロパン−1−オール(化合物123)の合成:
4−({1−[3−(イソキノリン−1−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン(123f、25ミリグラム、0.06ミリモル)のアセトン(5ミリリットル)溶液に、炭酸カリウム(43ミリグラム、0.31ミリモル)を添加した。1時間撹拌した後、混合物を、0℃に冷却し、次いで、ヨウ化メチル(3.7μL、0.06ミリモル)を添加した。混合物を、室温に戻るまで放置し、次いで、一晩撹拌し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLC(C18、水中10〜30%のアセトニトリル)によって精製し、13.3ミリグラム(0.024ミリモル、収率40%)の表題化合物を得た。
LC−MS(M−H+):428.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d =8.44(d,J=5.6Hz,1H),8.32(d,J=8.5Hz,1H),8.16−8.09(m,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.83−7.76(m,1H),7.76−7.68(m,2H),7.67−7.58(m,1H),7.54(d,J=7.3Hz,1H),7.40−7.30(m,2H),5.36(s,1H),3.96−3.79(m,1H),3.75−3.59(m,4H),3.57−3.36(m,4H),3.13(s,3H),2.39−2.05(m,6H)
(2S、3S)および(2R、3R)4−({3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロキシプロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物128を、以下のように調製した。
[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]メタノール(128a)
中間体128aは、ピペリジン−4−イルメタノールを用いて、化合物70の合成のステップ1に記載される手順に従って調製した(収率82%)。
LC−MS(M−H+)261.2
1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−カルボアルデヒド(128b)
中間体128a(675ミリグラム、2.6ミリモル、1当量)、炭酸水素ナトリウム(1.09グラム、13ミリモル、5当量)およびDess−Martinペルヨージナン(1.65グラム、3.9ミリモル、1.5当量)を、DCM(4ミリリットル)に懸濁した。反応混合物を、3時間、室温で、撹拌し、次いで、飽和NaHCO3/2NのNa2S2O3=1:1の比でクエンチした。15分後、水とDCMを添加し、有機層を、分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で処理し、そして、減圧下で濃縮し、1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−カルボアルデヒド128bを得た。これをさらに精製することなく進行させた(671ミリグラム、収率は定量的)。
LC−MS(M−H+)=259.1
メチル (2E)−3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパ−2−エノエート(128c)
メチル 2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(224ミリグラム、1.23ミリモル、1.6当量)を、カリウム tert−ブトキシド(138ミリグラム、1.23ミリモル、1.6当量)のTHF(3ミリリットル)溶液に、0℃で添加した。混合物を、室温で、30分間撹拌し、次いで、中間体128b(199ミリグラム、0.77ミリモル、1当量)のTHF(2ミリリットル)溶液を、0℃で、滴下した。反応物を、室温で、一晩、撹拌した。反応を、水でクエンチし、そして、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル(SNAP 10)のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中の0−30%EtOAcの勾配で溶出して、125ミリグラムのメチル (2E)−3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパ−2−エノエート128c(収率52%)を得た。
LC−MS(M−H+)=315.1
(2E)−3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパ−2−エン−1−オール(128d)
水素化ジイソブチルアルミニウム(シクロヘキサン中1M溶液、13ミリリットル、3.7当量)を、−78℃で、128d(1.1グラム、3.5ミリモル、1当量)のTHF(25ミリリットル)の撹拌溶液に滴下した。混合物を、同温度で、1時間撹拌し、次いで、メタノール(4ミリリットル)でクエンチし、そして、室温に放置し温めた。酢酸エチル(100ミリリットル)およびロッシェル(Rochelle)飽和溶液(150ミリリットル)を添加し、得られた混合物を、15分間、激しく撹拌し、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、(2E)−3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパ−2−エン−1−オール128dを、0.9グラム得た(収率90%)。
LC−MS(M−H+)=287.4
ジ−ターシャリーブチル {(2E)−3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパ−2−エン−1−イル}イミドジカーボネート(128e)
中間体128d(800ミリグラム、2.8ミリモル、1当量)のDCM(4.5ミリリットル)溶液に、TEA(0.97ミリリットル、7ミリモル、2.5当量)を添加した。混合物を、0℃に冷却し、次いで、メタンスルファノニル クロリド(0.26ミリリットル、3.35ミリモル、1.2当量)を、N2雰囲気下で添加した。混合物を、放置し、室温に温め、そして、1時間撹拌した。DCMを添加し、そして、溶液を、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を、分離し、そして、真空中で蒸発させ、(2E)−3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパ−2−エン−1−イル メタンスルホネート(収率は定量)を得、それをさらに精製することなく使用した。
中間体(2E)−3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパ−2−エン−1−イル メタンスルホネート(2.8ミリモル、1当量)を、ジーtert−ブチル−イミノジカルボキシレート(1グラム、4.75ミリモル、1.7当量)、K2CO3(0.7グラム、5ミリモル、1.8当量)およびLiI(12ミリグラム、0.092ミリモル、0.03当量)のアセトニトリル(20ミリリットル)の撹拌混合物に滴下した。反応物を、一晩、還流し、次いで、NaHCO3およびEtOAcを添加した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、シリカゲル(SNAP 50)のクロマトグラフィーに付し、cHex中の0〜15%の溶液Aの勾配で溶出して(Aは、EtOAc中の20%MeOH溶液である)、580ミリグラムのジーtert−ブチル {(2E)−3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパ−2−エン−1−イル}イミドジカーボネート128e(収率48%)を得た。
LC−MS(M−H+)=486.4
(2S、3S)および(2R、3R) 3−アミノ−1−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1,2−ジオール塩酸塩(128f)
中間体128e(580ミリグラム、1.2ミリモル、1当量)のt−ブタノール/水1:1(8ミリリットル)の撹拌溶液に、4−メチルモルホリン−N−オキシド(167ミリグラム、1.4ミリモル、1.2当量)と四酸化オスミウム(4%水溶液)の一滴を添加した。室温で、18時間、撹拌した後、EtOAcを加え、そして、有機層を、水およびブラインで洗浄し、分離し、そして、真空中で蒸発させた。残留物の300ミリグラムを、DCM/メタノール(5ミリリットル)に溶解し、そして、0℃に冷却した。3当量の、1M HClのジエチルエーテル溶液の3当量を添加し、そして、混合物を、一晩、室温で、攪拌し、そして、次いで、5時間、60℃で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、199ミリグラムの(1S、2S)−3−アミノ−1−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]プロパン−1,2−ジオール塩酸塩128fを、ラセミ混合物として得た(収率95%)。
LC−MS(M−H+)=320.1
(2S、3S)および(2R、3R) 4−({3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロキシプロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩(128)
化合物71の合成のステップ4で説明したように、化合物128は、ラセミ混合物として、中間体128fおよび28aを用いて、調製した(収率86%)。
LC−MS(M−H+)=464.3
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.46−1.61(m,2H),1.73−1.84(m,2H),2.06−2.13(m,1H),2.77−2.88(m,1H),3.25(t,J=7.83Hz,1H),3.29−3.36(m,1H),3.40−3.48(m,1H),3.64−3.77(m,2H),3.84−3.98(m,1H),4.45(d,J=7.83Hz,1H),4.83(d,J=6.36Hz,1H),5.24(s,1H),7.29−7.36(m,2H),7.40(d,J=5.87Hz,1H),7.56−7.71(m,4H),7.98(dd,J=8.80,5.87Hz,1H),8.07(d,J=7.83Hz,1H),8.09(d,J=5.87Hz,1H)
(2R、3S)および(2S、3R) 4−({3−[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロキシプロピル}アミノ)−2H−クロメン−2−オン塩酸塩
化合物129を、以下のように調製した。
LC−MS(M−H+)=464.3
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.58−1.96(m,4H),2.05(br.s.,1H),3.11−3.27(m,3H),3.33(dd,J=7.83,2.93Hz,1H),3.61−3.69(m,1H),3.71−3.79(m,1H),4.00(br.s.,2H),5.23(s,1H),7.25−7.38(m,2H),7.53(d,J=5.87Hz,1H),7.59(t,J=7.58Hz,1H),7.72−7.77(m,1H),7.82(d,J=9.78Hz,2H),7.93(d,J=4.40Hz,1H),8.13(d,J=7.83Hz,2H)
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−2−[4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]エタンアミン
中間体75bおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドを用いて、化合物2の合成のステップ4に記載の手順に従って、化合物130を、調製した(収率25%)。
LC−MS(M−H+)=391.2
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d =8.09(d,J=5.7Hz,2H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.89(dd,J=0.9,8.3Hz,1H),7.71(ddd,J=1.2,6.8,8.0Hz,1H),7.61(ddd,J=1.2,6.8,8.4Hz,1H),7.40(d,J=5.4Hz,1H),7.05(t,J=1.0Hz,1H),6.95(d,J=1.0Hz,2H),6.02(s,2H),3.97(s,2H),3.34(br.s.,4H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),2.76−2.58(m,6H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物136を調製した。
3−シクロヘキシル−3−({(2R)−3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロパン酸(ギ酸塩、化合物136)の合成:
LC−MS(M−H+)=459.5
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.86−1.29(m,5H),1.49−1.79(m,6H),2.05−2.17(m,1H),2.25(dt,J=16.14,4.16Hz,1H),2.48(d,J=7.34Hz,2H),2.62−2.79(m,5H),2.80−2.95(m,2H),3.28(br.s.,4H),3.84−3.94(m,1H),7.45(d,J=5.38Hz,1H),7.65(td,J=8.68,2.69Hz,1H),7.69(d,J=9.78Hz,1H),8.01(dd,J=9.05,5.62Hz,1H),8.12(d,J=5.87Hz,1H),8.15(s,1H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物137を調製した。
3−シクロヘキシル−3−({(2S)−3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)プロパン酸(ギ酸塩、化合物137)の合成:
LC−MS(M−H+)=459.5
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.82−1.32(m,5H),1.47−1.80(m,6H),2.04−2.16(m,1H),2.20−2.28(m,1H),2.48(d,J=6.85Hz,2H),2.72(br.s.,5H),2.80−2.94(m,2H),3.29(br.s.,4H),3.88(d,J=5.87Hz,1H),5.02(br.s.,1H),7.45(d,J=5.38Hz,1H),7.65(td,J=8.56,2.45Hz,1H),7.69(d,J=9.78Hz,1H),8.01(dd,J=9.05,5.62Hz,1H),8.12(d,J=5.87Hz,1H),8.15(s,1H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物138を調製した。
ステップ1
7−フルオロ−1−(4−{[(2R)−オキシラン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)イソキノリンの合成:
LC−MS(M−H+)=288.3
(2S)−シクロヘキシル ({(2S)−3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)酢酸(ギ酸塩、化合物138)の合成:
LC−MS(M−H+)=445.2
1HNMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.09−1.37(m,5H),1.62−1.85(m,6H),2.57−2.60(m,4H),2.73−2.89(m,5H),2.94(dd,J=11.98,4.16Hz,1H),3.11(d,J=4.40Hz,1H),3.34(d,J=7.34Hz,4H),3.96−4.09(m,1H),7.52(d,J=5.38Hz,1H),7.71(td,J=8.68,2.69Hz,1H),7.76(dd,J=10.03,2.20Hz,1H),8.07(dd,J=9.29,5.87Hz,1H),8.18(d,J=5.87Hz,1H),8.21(s,1H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物139を調製した。
ステップ1
tert−ブチル 4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−カルボン酸の合成:
LC−MS(M−H+)=332.3
7−フルオロ−1−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:
LC−MS(M−H+)=232.2
7−フルオロ−1−(4−{[(2S)−オキシラン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)イソキノリンの合成:
LC−MS(M−H+)=288.3
(2R)−シクロヘキシル ({(2R)−3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)酢酸(ギ酸塩、化合物139)の合成:
LC−MS(M−H+)=445.2
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.99−1.36(m,5H),1.53−1.78(m,6H),2.47(d,J=6.36Hz,2H),2.65−2.81(m,5H),2.86(dd,J=11.98,4.16Hz,1H),3.02(d,J=4.40Hz,1H),3.28(br.s.,6H),3.88−4.00(m,1H),7.45(d,J=5.87Hz,1H),7.65(td,J=8.68,2.69Hz,1H),7.70(dd,J=10.27,1.96Hz,1H),8.01(dd,J=9.05,5.62Hz,1H),8.12(d,J=5.87Hz,1H),8.17(s,1H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物140を調製した。
(2S)−シクロヘキシル ({(2R)−3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)酢酸(ギ酸塩、化合物140)の合成:
LC−MS(M−H+)=445.3
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.99−1.39(m,5H),1.54−1.78(m,6H),2.52−2.54(m,2H),2.67−2.90(m,6H),3.06(d,J=4.40Hz,1H),3.27(br.s.,4H),3.88−3.99(m,1H),7.45(d,J=5.38Hz,1H),7.65(td,J=8.80,2.45Hz,1H),7.70(dd,J=10.03,2.20Hz,1H),8.01(dd,J=9.05,5.62Hz,1H),8.11(d,J=5.38Hz,1H),8.16(s,1H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物141を調製した。
(3R)−3−({(2R)−3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸(ギ酸塩、化合物141)の合成:
LC−MS(M−H+)=453.4
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 2.33−2.46(m,4H),2.55−2.73(m,6H),3.23(br.s.,4H),3.78−3.85(m,1H),4.11(dd,J=9.78,4.89Hz,1H),7.25−7.31(m,1H),7.36(t,J=7.58Hz,2H),7.39−7.47(m,3H),7.61−7.70(m,2H),8.00(dd,J=8.80,5.87Hz,1H),8.11(d,J=5.87Hz,1H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物142を調製した。
(3R)−3−({(2S)−3−[4−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸(ギ酸塩、化合物142)の合成:
LC−MS(M−H+)=453.4
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 2.33−2.56(m,5H),2.57−2.72(m,5H),3.23(br.s.,4H),3.74−3.81(m,1H),4.08(dd,J=10.03,4.65Hz,1H),7.26−7.31(m,1H),7.36(t,J=7.58Hz,2H),7.40−7.46(m,3H),7.61−7.70(m,2H),8.00(dd,J=9.05,5.62Hz,1H),8.11(d,J=5.87Hz,1H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物167を調製した。
3−シクロヘキシル−3−[(2−{[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]プロパン−1−オール(化合物167)の合成:
LC−MS(M−H+)=429.3
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d) δ =8.12(d,J=5.9Hz,1H),7.76(dd,J=5.6,8.9Hz,1H),7.67(dd,J=2.6,10.2Hz,1H),7.40(dt,J=2.6,8.6Hz,1H),7.27(d,J=5.5Hz,1H),4.01(ddd,J=3.8,5.8,11.6Hz,1H),3.86−3.63(m,2H),3.49−2.72(m,13H),2.20(d,J=11.2Hz,2H),2.09−1.54(m,8H),1.45−0.87(m,4H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物189を調製した。
tert−ブチル [1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメートの合成:
LC−MS(M−H+)=346.2
1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピペリジン−4−アミン塩酸塩の合成:
LC−MS(M−H+)=366.2
N−(2−クロロエチル)−1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピペリジン−4−アミンの合成:
LC−MS(M−H+)=428.1
メチル 3−シクロヘキシル−3−[(2−{[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル][(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ}エチル)アミノ]プロパノエートの合成:
LC−MS(M−H+)=577.3
メチル 3−シクロヘキシル−3−[(2−{[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]プロパノエート(化合物189)の合成:
LC−MS(M−H+)=457.3
1H NMR(500MHz,DMSO−d6/D2O) δ ppm 0.94−1.33(m,5H),1.53−2.03(m,8H),2.22(d,J=11.11Hz,2H),2.77−2.90(m,2H),3.04−3.18(m,2H),3.32−3.52(m,6H),3.64−3.71(m,3H),3.72−4.22(m,2H),7.53(d,J=5.90Hz,1H),7.66−7.80(m,2H),7.98−8.12(m,2H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物190を調製した。
リチウム 3−シクロヘキシル−3−[(2−{[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]プロパノエート(化合物190)の合成:
LC−MS(M−H+)=443.3
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.82−1.29(m,5H),1.41−1.80(m,8H),1.86−2.04(m,3H),2.09(dd,J=15.30,3.91Hz,1H),2.58−2.79(m,6H),2.93(t,J=12.50Hz,2H),3.64(d,J=12.49Hz,2H),7.41(d,J=5.76Hz,1H),7.59−7.69(m,2H),7.99(dd,J=8.71,5.69Hz,1H),8.09(d,J=5.80Hz,1H)
本明細書で以下に記載されるように、化合物191を調製した。
3−シクロヘキシル−3−[(2−{[1−(7−フルオロイソキノリン−1−イル)ピペリジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]−N−ヒドロキシプロパンアミド(化合物191)の合成:
LC−MS(M−H+)=458.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.92−1.81(m,12H),1.31−1.47(m,1H),1.90−2.16(m,4H),2.65−2.72(m,3H),2.74−2.81(m,2H),2.81−2.89(m,1H),2.88−2.99(m,2H),3.69(d,J=12.72Hz,2H),7.43(d,J=5.26Hz,1H),7.60−7.70(m,2H),8.00(dd,J=9.87,5.92Hz,1H),8.07−8.12(m,1H)
実施例1
大腸菌や黄色ブドウ球菌における、DNAジャイレース及びトポIVの阻害
上記化合物は、以下の方法に従って、グラム陽性およびグラム陰性細菌の両方において、ジャイレースの超らせんアッセイ(gyrase supercoiling assay)における酵素DNAジャイレースの阻害、および脱連関アッセイ(decatenation assay)における酵素トポイソメラーゼIVの阻害について試験を行った。
両方のアッセイはブランシュ F、ら(Blanche F,et al)の論文から変更したセットアップ法(set−up method)に従って行った。「黄色ブドウ球菌及び大腸菌の、II型のDNAトポイソメラーゼの行動の相違(Differential Behaviors)」、Antimicrob.Agents Chemother.,1996年、40巻、12号、2714-2720頁
化合物を、1つの濃度(200、100または50μM)で、二回ずつ、スクリーニングした。シプロフロキサシンおよびノボビオシンは、それぞれ、200および50μMの単一濃度で、参照化合物として使用した。
黄色ブドウ球菌および大腸菌のジャイレース スーパーコイル・アッセイ・キット(Inspiralis、英国)の試薬を使用した。実行するための反応の数に十分な総容積を有するマスターミックスを、以下の試薬を使用して調製した:
5×アッセイ緩衝液、リラックス(relaxed)pBR322基質(0.5μg/反応)、RNase−DNaseフリー水(RNase−DNase free water)。
この混合物のアリコートを、各チューブに分注し、そして、10×化合物のストック溶液またはビヒクル対照(DMSO)を、各反応管に添加した。
反応は、大腸菌(2U/反応)または黄色ブドウ球菌(1U/反応)のジャイレース酵素の添加により開始された。
希釈緩衝液の等量を添加した試料を、陰性対照として使用した(酵素なし)。
反応管を穏やかにボルテックスし(gentle vortexed)、そして、37℃で、30分間、インキュベートした。各反応を、停止緩衝液30μlと30μlのクロロホルム/イソアミルアルコール(24/1)を添加することにより停止させ、5〜10秒間、簡単にボルテックスし(briefly vortexed)、そして、2分間、20000xgで遠心分離した。サンプルを、1%アガロースゲルの上にロードし、そして、TAE(40mMのトリス−酢酸、2mMのEDTA)で、80Vの定電圧で、1時間、電気泳動に付した。
リラックスpBR322(relaxed pBR322)を、DNAジャイレースで処理すると、リラックス・トポアイソマー(relaxed topoisomers)(異なるリンク数のDNA)を、アガロースゲル上で、より速く移動する、プラスミドのスーパーコイル形態に変換した。
リラックスされた基質に存在するが、リラックスされたトポアイソマーの一部と共移動する、オープン円形(ニック(nicked))DNAで構成される、上方のバンドはまた、目に見えるかもしれない。
バンドは、30分間、臭化エチジウム染色(1:20000希釈)、続いて、10分間、蒸留水で脱染色(destaining)することによって、可視化された。
酵素に対する化合物の活性を評価するために、ゲル中のスーパーコイル化したDNAのバンドは、製造者の指示に従って、デジタル イメージングシステムである、ImageQuant LAS 4000(GEヘルスケア)で、撮影された。
各バンドの蛍光強度を、ImageQuant TL ソフトウェアによって分析し、そして、体積(ローリングボール法(rolling ball method)を用いて、バックグラウンド強度を差し引いた後の画像特徴における材料の未校正量の体積)((volume of the uncalibrated quantity of material in the image feature after subtraction of the background intensity by using rolling ball method))として表した。
各バンドの強度を、パーセンテージとして、同じゲル上で、陽性対照として提供されたビヒクル サンプルのバンド強度と比較した。
阻害活性は、陽性対照に対する阻害パーセントとして表した。
結果は以下の表2に纏めた。
黄色ブドウ球菌および大腸菌のトポイソメラーゼ IVの脱連関キット(decatenation kits)(Inspiralis、英国)を用いた。
実施する反応の数に十分な総容量を有するマスターミックスは、以下の試薬を用いて調製された:5×アッセイ緩衝液(50mMのHEPES−KOH(pH7.6)、100mMのグルタミン酸カリウム、10mMの酢酸マグネシウム、10mMのDTT、1mMのATP、50μg/ミリリットルのアルブミン)、kDNA基質(200ng/反応)、RNase−DNaseフリー水(RNase−DNase free water)。
この混合物のアリコートを各チューブに分注し、次いで、10×化合物ストック溶液またはビヒクル対照(DMSO)を、各反応チューブに添加した。
反応は、トポイソメラーゼ IV酵素(0.5U/反応)を添加して開始した。
希釈緩衝液の等量を添加した試料(酵素なし)は、陰性対照として使用した。
反応管を、穏やかにボルテックスし(gentle vortexed)、そして、37℃で、30分間、インキュベートした。各反応を、停止緩衝液30μlおよびクロロホルム/イソアミルアルコール(24/1)の30μlの添加により停止し、5〜10秒間,簡単にボルテックスし、そして、2分間、20000xgで遠心分離した。上層から採取したサンプルを、1%アガロースゲルにロードし、そして、TAE(40mMのトリス−酢酸、2mMのEDTA)中で、80Vの定電圧で、1時間、電気泳動に付した。
高い分子量のせいで、kDNAは、通常の電気泳動条件下で、アガロースゲルに入ることができなかったが、ウェルに残った。トポ IV トポイソメラーゼの存在下で、ミニサークル(mini−circles)(2.5KB)は、脱連関によって(by decatenation)、kDNAから遊離し、そして、比較的高い電圧で、迅速かつ容易に、ゲル上で遊離した。
バンドは、30分間、臭化エチジウム染色(希釈1:20000)、続いて、10分間、蒸留水で、脱染色によって可視化した。
単一濃度スクリーニングアッセイにおいて、酵素に対する化合物の活性を評価するために、ゲル中の脱連関された(decatenated)DNAのバンドは、製造者の指示に従って、デジタル・イメージング・システムである、ImageQuant LAS 4000(GEヘルスケア)で撮影した。
各バンドの蛍光強度を、ImageQuant TL ソフトウェアによって分析し、そして、体積(ローリングボール法(rolling ball method)を用いて、バックグラウンド強度を差し引いた後の画像特徴における材料の未校正量の体積)((volume of the uncalibrated quantity of material in the image feature after subtraction of the background intensity by using rolling ball method))として表した。
各バンドの強度を、パーセンテージとして、同じゲル上で、陽性対照として提供されたビヒクルサンプルのバンド強度と比較した。
阻害活性は、陽性対照に対する阻害パーセントとして表した。
結果を、以下の表2に纏める。
Claims (16)
- 式(I)の化合物、および、式(I)の前記化合物の、薬学的に許容される、有機または無機の、酸または塩基との付加塩、エナンチオマー、N−オキシドおよび第四級アンモニウム塩。
Aは、10員の縮合二環式基であり;
L1は、σ結合、−O−または−N(R’)−を示し、ここで、R’は、水素原子または(C1−3)アルキルを示し;
Bは、ピペラジンまたはピペリジン環の二価の残基であり;
L2は、σ結合、−CH2−、−O−または−N(R’)−を示し、ここで、R’は、水素原子または(C1−3)アルキルを示し;
Yは、(C1−6)アルキレニル、(C2−6)アルケニレニル、(C2−6)アルキニレニル、または(C3−6)シクロアルキレニル基であり、該基は、−OH、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、3〜5員のオキサシクロアルキル、−COOR’、−NR’R“から選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで、R’およびR”は、同一または互いに異なって、水素原子または(C1−3)アルキルである;
L3は、−O−、−(CH2)2−、−N(R’)−、−N(R’)−C(=O)−、−N(R’)−C(=S)−、−N(R’)−(C1−6)アルキレニル−、−C(=O)−N(R’)−、−C(=O)−N(R’)−(C1−6)アルキレニル−、−SO2−N(R’)−、−N(R’)−SO2−であり、ここで、R’は、水素原子または、(C1−3)アルキルである;
Cは、5員または6員の、飽和または不飽和環、または9員または10員の縮合二環式基を有する基である。 - Aが、下記の式(II)を有する縮合2環式基である、請求項1の化合物。
G1およびG2は、同一または互いに異なって、CHまたはNであり;
R1は、H、ハロゲン原子、CNまたはCF3であり;
R2は、H、ハロゲン、OH、CN、CF3、(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシであり;
Dは、以下から選択される二価の基であり:
- Bが、下記の式(III)を有する基である、請求項1の化合物。
G3およびG4は、同一または互いに異なって、C(R4)またはNであり、但し、G3およびG4の少なくとも一方はNである;
R4は、水素原子、−OH、−CN、−COOH、−NR’R”を示し、ここで、R’およびR”は、同一または互いに異なって、水素原子または(C1−3)アルキルである;
G5は、C(=O)またはC(H)(R5)であり;
ここで、R5は、水素原子、CF3、(C1−3)アルキル−CF3、−COOR’および−CONR’R”を示し、R’およびR”は、同一または互いに異なって、水素原子または(C1−3)アルキルである。 - Cが、以下の式(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の1つを有する、請求項1の化合物。
nは、0〜3の整数であり;
P1およびP2は、等しいかまたは互いに異なって、CHまたはNであり;
P3は、O、SまたはNHであり;
R6およびR7は、一緒になって、NおよびOから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、5員または6員の脂肪族または芳香族の環を形成し;
R8およびR9は、同一または互いに異なって、水素原子またはアリール基であるか、または一緒になって、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、5員又は6員の脂肪族または芳香族の環を形成する;
R10およびR11は、等しいかまたは互いに異なって、水素原子、または(C1−3)アルキル基であるか、または一緒になって、5員または6員の脂肪族または芳香族環を形成し;
そして、式(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の環を形成する、炭素原子または窒素原子に結合した各水素原子は、場合により、ハロゲン原子、OH、(C1−3)アルキルまたは(C1−3)アルコキシからなる群から選択される、少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい。 - R6およびR7は一緒になって、ベンゼン、フラン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される環を形成する、請求項4の化合物。
- R8およびR9が、同一または互いに異なって、水素原子、またはアリール基、あるいは、一緒になって、ベンゼン、ピリジン、およびピペリジンから成る群から選択される環を形成する、請求項4の化合物。
- Cが、以下の式を1つ有する基である、請求項1の化合物。
- 前記Yが、(C1−4)アルキレニル、(C2−4)アルキニレニル、または、(C5−6)シクロアルキレニル基であり、当該基は、−OH、メチル、(C3−4)シクロアルキル、3−または4−員のオキサシクロアルキル、−COOH、−NR’R”から選択される、1以上の群で、置換されていてもよい。ここで、R’およびR”は、同一または互いに異なって、水素原子またはメチルである、請求項1の化合物。
- 前記Yが、(C1−4)アルキレニル、(C2−4)アルキニレニル、または、シクロヘキシレニル基であり、当該基は、1以上の−OHで、置換されていてもよい、請求項8の化合物。
- 前記L3が、−O−、−(CH2)2−、−N(R’)−であり、R’が、Hまたは(C1−3)アルキル、−NH−C(=O)−、−NH−(C1−3)アルキレニル−、−C(=O)−NH−または−C(=O)−NH−(C1−3)アルキレニル−である、請求項1の化合物。
- 前記L3が、−O−、−(CH2)2−、−N(R’)−であり、ここで、R’が、Hまたはメチル、−NH−C(=O)−、−NH−CH2−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−CH2−である、請求項10の化合物。
- 請求項1乃至11のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、その、薬学的に許容される、有機または無機の、酸または塩基との塩、または、そのエナンチオマー、またはその第四級アンモニウム塩、またはそのN−オキシドの、少なくとも1つ、ならびに、少なくとも1つの不活性の薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物。
- 医薬に使用するための、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 細菌感染症の治療に使用するための、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項14に記載の使用のための、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物であって、上記細菌感染症が、皮膚感染症、粘膜感染症、婦人科感染症、気道感染症(RTI)、CNS感染症、胃腸感染症、骨感染症、心臓血管感染症、性感染症、または尿路感染症からなる群から選択される、前記式(I)の化合物。
- それを必要とする患者に、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物を投与することを含む、細菌感染症を治療するための方法。
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