CN102498111A - 作为Bcl-2家族蛋白抑制剂用于癌症的治疗的磺酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括通过拮抗Bcl-2家族蛋白治疗疾病或障碍的新化合物和方法，特别是式(I)的化合物或其药学可接受的盐；以及治疗与Bcl-2抑制相关的疾病、障碍或综合征特别是过度增殖性疾病的方法。本发明还包括药物组合物，其包括式I的化合物及其药学可接受的盐。

Description

作为Bcl-2家族蛋白抑制剂用于癌症的治疗的磺酰胺化合物
发明领域
本发明涉及结合和抑制Bcl-2家族蛋白的磺酰胺化合物及其在治疗与这种抑制相关的疾病中的用途。因此，本发明包括磺酰胺化合物、其组合物、其使用方法及其制备方法，其中这种化合物在药理学上一般用于疗法，其作用机制依赖于抑制Bcl-2家族蛋白，更具体地说，这种方法用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
背景
Bcl-2家族蛋白是与癌症和其他疾病相关的抗细胞凋亡蛋白。在研究中作为治疗靶标的Bcl-2家族蛋白包括Bcl-2(BCL2)、Bcl-xL(BCL2L1)、Bcl-w(BCL2L2)、A1(BCL2A1)和MCL1(MCL1)。大量癌症表达一种或多种导致癌细胞存活和抗化疗的Bcl-2家族蛋白。例如，Bcl-2，t(14；18)的染色体易位是一些癌细胞中的转化事件(Raffeld等人Cancer Research1987，47(10)：2537-42)，且这些癌细胞显示基于RNAi的存活Bcl-2的依赖性(图1)和对近期描述的Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的敏感性(Oltersdorf等人Nature 2005，435，677-681；Deng等人Cancer Cell 2007，12(2)，171-185)。本发明涉及一系列抑制Bcl-2家族蛋白的化合物并且单独或以与其他化疗的组合方式促进癌细胞的细胞凋亡。
除B-细胞淋巴瘤外，已经证实Bcl-2家族拮抗剂还用于治疗表达Bcl-2家族成员的癌症和/或减量调节细胞凋亡，例如慢性淋巴细胞白血病、弥散性大B-细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、慢性或急性白血病、慢性髓样白血病、T-细胞或B-细胞来源的淋巴样恶性肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤或其他皮肤癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌(胃、结肠直肠和十二指肠)、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、软组织来源的肉瘤、胰腺癌、肾癌、脑癌、肝细胞癌、头颈癌、宫颈癌、纤维肉瘤和其他癌。
概述
本发明提供了用于治疗通过抑制Bcl-2调节的疾病和/或障碍的化合物及其药物制剂。
本文提供了式(I)的化合物
Figure BDA0000141188120000021
其中
A是包含饱和环状结构和不饱和环状结构的二价双环基团，其中所述不饱和环状基团连接NH且所述饱和环状基团连接R1，其中A未被取代或被一个或多个卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、CN或NR10R11取代；
R1是3--8-元环杂烷基、(C3-C8)环烷基或(C6-C14)芳基，其未被取代或被(C1-C6)烷基、卤素、OR57、NR58R59或氘取代；
L1是(C1-C3)亚烷基、(C1-C4)亚烯基、-C(O)-、-C(O)O-、C(O)N-、-(C1-C3)亚烷基-C(O)-、-(C1-C3)亚烷基-C(O)O-或键，其中L1未被取代或被一个或多个(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)卤代烷基或(C3-C8)环烷基取代；
L2是(C1-C3)亚烷基、NR9、-O-或-S-；
R2是(C6-C14)芳基、5--14-元杂芳基、3--8-元环杂烷基或(C3-C14)环烷基，其各自未被取代或被一个或多个卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或CN取代；
R8是(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基、(C3-C14)环烷基、卤素或3--14-元环杂烷基，其中任意上述举出的烃基(例如(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基和(C3-C14)环烷基)任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、OH或NR44R45的取代基取代；
R3和R4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)、-(C1-C6)亚烷基-CONR16R17、-(C1-C6)亚烷基-O-R15、-(C1-C6)亚烷基-NR13R14、-(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)、-(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基、-(C1-C6)亚烷基-COR18、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-R19、-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)-R20、-(C1-C3)亚烷基-S-R21、-(C1-C3)亚烷基-SOR22或-(C1-C3)亚烷基-SO2R23；
R6和R7各自独立地是H、NO2、-SO2CF3、-SO2(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、(C3-C14)环烷基或CN；
R9是H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C1-C3)亚烷基-(5--14-元杂芳基)、-(C1-C3)亚烷基-CONR46R47、-(C1-C3)亚烷基-O-R48、-(C1-C3)亚烷基-NR49R50、-(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)、-(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基、-(C1-C3)亚烷基-C(O)R51、-(C1-C3)亚烷基-C(O)O-R52、-(C1-C3)亚烷基-O-C(O)-R53、-(C1-C3)亚烷基-S-R54、-(C1-C3)亚烷基-SOR55、-(C1-C3)亚烷基-SO2R56、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-(C6-C14)芳基、-C(O)-(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-C(O)NR46R47、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-O-R48、C(O)-(C1-C3)亚烷基-NR49R50、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-C(O)R51、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-C(O)O-R52、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-O-C(O)-R53、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-S-R54、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-SOR55或C(O)-(C1-C3)亚烷基-SO2R56；
R10、R11、R13、R14、R16、R17、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R57、R58和R59各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、OH、-C(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、4--14-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其中上述举出的烃基(例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)环烷基)、(C6-C14)芳基和-C(O)-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基)的(C1-C6)烷基部分各自任选被一个或多个卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基或氰基取代；
或R13和R14与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R16和R17与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5-14元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R58和R59与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5-14元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R44和R45与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R46和R47与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R49和R50与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
R15、R18、R19、R20、R22、R23、R48、R51、R52、R53、R55和R56各自独立地是-(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)，其各自未被取代或被一个或多个卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或CN取代；且
R21和R54各自独立地是(C6-C14)芳基、5--14-元杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)，其各自未被取代或被一个或多个卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或CN取代；或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中A是包含饱和环状结构和不饱和环状结构的二价双环基团，其中所述不饱和环状结构连接NH且所述饱和环状基团连接R1，其中A未被取代或被一个或多个卤素、OH、(C1-C6)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、卤代(C1-C6)烷基(例如CF3、CH2CF3)或CN取代。
在一个优选的实施方案中，A是
其中
G1、G2和G3独立地是CR29或N；Y1和Y2各自独立地是
-CR30R31-、-CR32R33-CR34R35-、-NR36-、-CR37R38-NR39-、-O-、-S-、
-CR40R41-O-或
-CR42R43-S-；
X是CH或N；且
R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43各自独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、卤代(C1-C6)烷基或(C3-C14)环烷基。优选R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43各自独立地是H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中A是：
Figure BDA0000141188120000052
且至少G1、G2和G3之一是N；
Y1和Y2独立地是-CR30R31-、-CR32R33-CR34R35-；且
X是N，且R30、R31、R32、R33、R34和R35各自独立地是H、甲基、
乙基、丙基、Cl、F或CF3；或其药学可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，G1、G2和G3各自独立地是CH、C-CH3、
C-CN、C-NR10R11、C-CF3、C-F、C-Cl或N。
在另一个优选的实施方案中，G1和G3是N。
在另一个实施方案中，Y1和Y2各自独立地是-CH2-、-CH2-CH2-、-NH-、-NCH3-、-CH2NH-、-O-、-S-、-CH2-O-或-CH2-S-。
在另一个优选的实施方案中，Y1是-CH2CH2-，Y2是-CH2-。在另一个实施方案中，X是CH。在另一个优选的实施方案中，X是N。
在另一个实施方案中，X是N，N连接于R1的杂芳基或环杂烷基的碳原子上，且L1是键。
在另一个实施方案中，其中X是CH，X连接于R1的杂芳基或环杂烷基的杂原子上，且L1是键。
在另一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中G1、G2和G3中的两个是N，其余的G是CR29；
Y1是-CR32R33-CR34R35-；
Y2是-CR30R31-；
R29是H、甲基、Cl、F、CF3；
R32、R33、R34和R35是H；
R30和R31是H；X是N。
在另一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中G1和G3是N，G2是CR29；Y1是-CR32R33-CR34R35-；Y2是-CR30R31-；R29是H、甲基、Cl、F或CF3；R32、R33、R34和R35是H；且X是N。
在本发明的另一个实施方案中，包括式(I)的化合物，其中A是：
Figure BDA0000141188120000061
Figure BDA0000141188120000071
其中X是CH或N；G2是CR29或N；G4是O、S或NR60；且
R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R60各自独立地是H、甲基、乙基、丙基、Cl、F或CF3；或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，A是
其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、卤代(C1-C6)烷基(例如CF3)、CN或NR10R11的取代基取代。
在一个实施方案中，R1是3--8-元环杂烷基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢呋喃基)、(C3-C8)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或(C6-C14)芳基(例如苯基或萘基)，其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)、卤素、NR58R59(例如NH2、NHCH3或NCH3CH3)、氘或OR57的取代基取代，其中R57是(C1-C6)烷基或H。
在另一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中R1是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，其未被取代或被甲基、乙基、丙基、Cl、F、Br、I或甲氧基取代。在另一个实施方案中，R1是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊基或环己基，其各自未被取代或被甲基、甲氧基、Cl或F取代。在另一个实施方案中，R1是哌啶基、哌嗪基或环己基，其各自未被取代或被甲基、乙基、F、Cl或Br取代。在另一个实施方案中，R1是哌啶基，其未被取代或被甲基或F取代。
在另一个实施方案中，L1是(C1-C3)亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙基)、(C1-C4)亚烯基(例如＝C-、-C＝C-、-C＝C-C-或-C-C＝C-；-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N-、-((C1-C3)烷基)-C(O)-(例如-CH2C(O)-、-CH2CH2C(O)-或CH2-CH2-CH2-C(O)-)、((C1-C3烷基)-C(O)O-(例如-CH2C(O)O-、-CH2CH2C(O)O-或CH2-CH2-CH2-C(O)O-)或键，其中L1未被取代或被一个或多个各自独立地选自(C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、卤代(C1-C4)烷基(例如CF3或CH2CF3)或(C3-C8)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)的取代基取代。
在另一个实施方案中，L1是亚甲基、亚乙基、亚丙基、＝C-、-C＝C-、-C＝C-C-、-C(O)-、-C(O)O-、C(O)N-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)O-或键，其中L1未被取代或被一个或多个各自独立地选自甲基、乙基或CF3的取代基取代。在另一个实施方案中，L1是亚甲基、亚乙基或键。在另一个实施方案中，L1是亚甲基。
在另一个实施方案中，L2是(C1-C3)亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙基)、NR9、-O-或-S-，其中R9是H、(C1-C6)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、-(C1-C3)亚烷基-(C6-C14)芳基(例如-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基或CH2CH2CH2-苯基)、-(C1-C3)亚烷基-(5--14-元杂芳基)(例如-CH2-吡啶基、-CH2CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基或-CH2CH2-嘧啶基)、-(C1-C3)亚烷基-CONR46R47(例如-CH2C(O)NCH3CH3、-CH2C(O)NHCH3、-CH2CH2C(O)NCH3CH3或-CH2CH2C(O)NHCH3)、-(C1-C3)亚烷基-O-R48(例如-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3或-CH2CH2-O-CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-NR49R50、-(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)(例如-CH2-哌啶基、-CH2CH2-哌啶基或-CH2CH2CH2-哌啶基)、-(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基(例如-CH2-S-苯基、-CH2CH2-S-苯基或-CH2CH2CH2-S-苯基)、(C1-C3)亚烷基-C(O)R51(例如-CH2C(O)CH3、-CH2C(O)CH2CH3、-CH2CH2C(O)CH3或-CH2CH2C(O)CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-C(O)O-R52(例如-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH3或-CH2CH2C(O)OCH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-O-C(O)-R53(例如-CH2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)CH2CH3、-CH2CH2-O-C(O)CH3或-CH2CH2-O-C(O)CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-S-R54(例如-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2CH2-S-CH3或-CH2CH2-S-CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-SOR55(例如-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)CH2CH3、-CH2CH2S(O)CH3或-CH2CH2S(O)CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-SO2R56(例如-CH2S(O)OCH3、-CH2S(O)OCH2CH3、-CH2CH2S(O)OCH3或-CH2CH2S(O)OCH2CH3)、-C(O)-(C1-C6)烷基(例如-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3)、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-(C6-C14)芳基(例如-C(O)CH2-苯基或-C(O)CH2CH2-苯基)、-C(O)-(C1-C3)亚烷基-(5--14-元杂芳基)(例如-C(O)CH2-吡啶基、-C(O)CH2CH2-吡啶基、-C(O)CH2-嘧啶基或-C(O)CH2CH2-嘧啶基)或-C(O)-(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)(例如-C(O)CH2-哌啶基、-C(O)CH2CH2-哌啶基或-C(O)CH2CH2CH2-哌啶基)。
在另一个实施方案中，L2是-CH2-或NR9，其中R9是H、甲基或乙基。在另一个实施方案中，L2是-CH2-或-NH-。在另一个实施方案中，L2在-NH-中。
在另一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中L1是-CH2-、-CH2CH2-或键；L2是-CH2-或NH。
在一个实施方案中，R2是(C6-C14)芳基(例如苯基或萘基)、5--14-元杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基或哒嗪基)、3--8-元环杂烷基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢呋喃基)或(C3-C14)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或部分饱和的环己基(环己烯基或环己二烯基))，其各自未被取代或被一个或多个卤素、OH、-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C3)烷基(优选CF3)取代；或CN。
在另一个实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中R2是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自甲基、二甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、CF3或CH2Cl的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是苯基、环己基或部分饱和的环己基，其中R2未被取代或被一个或多个选自甲基、二甲基、OH、F、Cl或Br的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是苯基。
在另一个实施方案中，R3和R4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基(例如-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH2CH2CH2-苯基、-CH2CH2CH2CH2-苯基或-CH2CH2CH2CH2CH2-苯基)、-(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)(例如-CH2CH2CH2CH2-吡啶基或-CH2CH2CH2CH2-嘧啶基)、-(C1-C6)亚烷基-C(O)NR16R17(例如-CH2CH2CH2CH2C(O)NCH3CH3、-CH2CH2CH2CH2C(O)NHCH3或-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2)、-(C1-C6)亚烷基-O-R15(例如-丁基-O-CH3或-丁基-O-CH2CH3)、-(C1-C6)亚烷基-NR13R14(例如-丁基-N(CH3)(CH3)、-丁基-NHCH3、-丁基-NH2、-丁基-NH-苯基或-丁基-N(CH3)(CH3))、-(C1-C6)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)(例如-丁基-哌啶基)、-(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基、-(C1-C6)亚烷基-COR18、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-R19、-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)-R20、(C1-C3)亚烷基-S-R21、-(C1-C3)亚烷基-SOR22或-(C1-C3)亚烷基-SO2R23。
在一个优选的实施方案中，R3和R4各自独立地是H、(C1-C6)烷基(优选甲基、乙基、丙基或丁基)、-(C1-C3)亚烷基-(C6-C14)芳基(优选-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基或-CH2CH2CH2-苯基)、-(C1-C3)亚烷基-(5--14-元杂芳基)(优选-CH2-吡啶基、-CH2CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基或-CH2CH2-嘧啶基)、-(C1-C3)亚烷基-CONR16R17(优选-CH2C(O)NCH3CH3、-CH2C(O)NHCH3、-CH2CH2C(O)NCH3CH3或-CH2CH2C(O)NHCH3)、-(C1-C3)-O-R15(优选-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3或-CH2CH2-O-CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-NR13R14(优选-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2-NHCH3、-CH2-NH2、-CH2-NH-苯基、-CH2-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2CH2-NHCH3、-CH2CH2-NH2或-CH2CH2-NH-苯基)、-(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基(优选-CH2-哌啶基、-CH2CH2-哌啶基或-CH2CH2CH2-哌啶基)、-(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基(优选-CH2-S-苯基、-CH2CH2-S-苯基或-CH2CH2CH2-S-苯基)、-(C1-C3)亚烷基-COR18(优选-CH2C(O)CH3、-CH2C(O)CH2CH3、-CH2CH2C(O)CH3或-CH2CH2C(O)CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-C(O)O-R19(优选-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH3或-CH2CH2C(O)OCH2CH3)、-(C1-C3)烷基-O-C(O)-R20(优选-CH2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)CH2CH3、-CH2CH2-O-C(O)CH3或-CH2CH2-O-C(O)CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-S-R21(优选-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2CH2-S-CH3或-CH2CH2-S-CH2CH3)、-(C1-C3)亚烷基-S(O)R22(优选-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)CH2CH3、-CH2CH2S(O)CH3或-CH2CH2S(O)CH2CH3)或-(C1-C3)亚烷基-SO2R23(优选-CH2S(O)OCH3、-CH2S(O)OCH2CH3、-CH2CH2S(O)OCH3或-CH2CH2S(O)OCH2CH3)。
在另一个实施方案中，R3和R4独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基-(C6-C14)芳基、-(C1-C3)亚烷基-(5--14-元)杂芳基、-(C1-C3)亚烷基-C(O)NR16R17、-(C1-C3)亚烷基-O-R15、-(C1-C3)亚烷基-NR13R14、-(C1-C3)烷基-(3--14-元环杂烷基或-(C1-C3)烷基-S-(C6-C14)芳基。
在一个实施方案中，R3和R4各自独立地是-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH2CH2CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH2CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2CH2-嘧啶基、-CH2C(O)NCH3CH3、-CH2C(O)NHCH3、-CH2CH2C(O)NCH3CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-S-苯基、-CH2CH2-S-苯基、-CH2CH2CH2-S-苯基；-CH2C(O)CH3、-CH2C(O)CH2CH3、-CH2CH2C(O)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2-NHCH3、-CH2-NH2、CH2-NH-苯基、-CH2-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2CH2-NHCH3、-CH2CH2-NH2或-CH2CH2-NH-苯基。
在另一个实施方案中，R3是-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH2CH2CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH2CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2CH2-嘧啶基、-CH2C(O)NCH3CH3、-CH2C(O)NHCH3、-CH2CH2C(O)NCH3CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-S-苯基、-CH2CH2-S-苯基、-CH2CH2CH2-S-苯基；R4是-CH2C(O)CH3、-CH2C(O)CH2CH3、-CH2CH2C(O)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2-NHCH3、-CH2-NH2、CH2-NH-苯基、-CH2-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2CH2-NHCH3、-CH2CH2-NH2或-CH2CH2-NH-苯基。
在另一个实施方案中，R3是-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH2CH2CH2-苯基、-CH2-S-苯基、-CH2CH2-S-苯基或-CH2CH2CH2-S-苯基。在另一个实施方案中，R4是-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2-NHCH3、-CH2-NH2、-CH2-NH-苯基、-CH2-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2CH2-NHCH3、-CH2CH2-NH2或-CH2CH2-NH-苯基。在另一个实施方案中，R3是-CH2-S-苯基或-CH2CH2-S-苯基。在另一个实施方案中，R4是-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2-NHCH3、-CH2-NH2、-CH2-NH-苯基或-CH2-CH2-N(CH3)(CH3)。
在一个实施方案中，R8是(C1-C6)烷基(优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)、(C6-C14)芳基(优选萘基或苯基)、(C3-C14)环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、卤素或3--14-元环杂烷基(优选哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢呋喃基)，其中任意上述举出的烃基(例如(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基和(C3-C14)环烷基)任选被卤素、(C1-C6)烷基(优选甲基、乙基、丙基或丁基)、卤代(C1-C6)烷基(优选CF3)、OH或NR44R45取代。
在另一个实施方案中，R8是甲基、乙基、丙基、丁基、萘基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、F、Br、哌啶基或哌嗪基，其中任意上述举出的烃基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、萘基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基)被F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或CF3取代。在另一个实施方案中，R8是苯基，其未被取代或被F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或CF3取代。
在一个实施方案中，R6和R7各自独立地是H、NO2、SO2CF3、SO2-(C1-C6)烷基(优选SO2CH3或SO2CH2CH3)、卤代(C1-C6)烷基(优选CF3)、卤素、(C3-C14)环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或CN。在另一个实施方案中，R6和R7之一是H，另一个选自NO2、SO2CF3、SO2CH3、SO2CH2CH3、CF3、Cl或F。在另一个实施方案中，R6和R7之一是H，另一个选自NO2或SO2CF3。在另一个实施方案中，R6和R7均为H。
在一个实施方案中，R10、R11、R13、R14、R16、R17、R46、R47、R49和R50各自独立地是H、(C1-C6)烷基(优选甲基、乙基、丙基或丁基)、(C2-C6)链烯基(优选乙烯基或丙烯基)、(C2-C6)炔基、OH、-C(O)-(C1-C6)烷基(优选-C(O)甲基、-C(O)乙基或-C(O)丙基)、(C1-C6)烷氧基(优选甲氧基、乙氧基或丙氧基)、卤素、(C3-C14)环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、(C6-C14)芳基(优选苯基)、4--14-元环杂烷基(优选哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢呋喃基)或5--14-元杂芳基(优选吡啶基、嘧啶基或哒嗪基)，其中上述举出的烃基(例如C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)环烷基和(C6-C14)芳基和-C(O)-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的(C1-C6)烷基部分)各自任选被一个或多个选自卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基或氰基的取代基取代；
在另一个实施方案中，R13和R14与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基(优选哌啶基或哌嗪基)或5--14-元杂芳基(优选吡啶基或嘧啶基)，其各自被取代或未被取代。
或R16和R17与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基(优选哌啶基或哌嗪基)或5--14-元杂芳基(优选吡啶基或嘧啶基)，其各自被取代或未被取代。
在一个实施方案中，R15、R18、R19、R20、R22、R23、R44、R45、R48、R51、R52、R53、R55和R56各自独立地是-(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基(优选-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基或-CH2CH2CH2-苯基)或-(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)、(优选-CH2-吡啶基、-CH2CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基或-CH2CH2-嘧啶基)，其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基(优选甲基、乙基、丙基或丁基)、卤代(C1-C6)烷基(优选CF3)或CN的取代基取代。
R21和R54各自独立地是(C6-C14)芳基(优选苯基或萘基)、5--14-元杂芳基、-(C1-C6)烷基-(C6-C14)芳基(优选-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基或-CH2CH2CH2-苯基)或(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)(优选-CH2-吡啶基、-CH2CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基或-CH2CH2-嘧啶基)，其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基(优选甲基、乙基或丙基)、卤代(C1-C6)烷基(优选CF3)或CN的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ib)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中
R1b是H、NO2、SO2CF3、SO2(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、(C3-C14)环烷基或CN；
R2b是包含饱和环状结构和不饱和环状结构的二价双环基团，其中所述不饱和环状基团连接NH，且所述饱和环状基团连接R5b，其中R2b未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、CN或NH2的取代基取代；
R3b和R4b各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C14)芳基、5--14-元杂芳基、(C3-C14)环烷基、卤素或3--14-元环杂烷基，当不是H时，其各自未被取代或被一个或多个羟基、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C2-C8)链烯氧基、(C2-C8)炔氧基、卤素、(C1-C8)烷基羰基、羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基氨基羰基、二((C1-C8)烷基)氨基羰基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基羰基((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰基氨基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C8)烷基氨基磺酰基或二(C1-C8)烷基氨基磺酰基取代，其中上述举出的烃基各自(例如(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基和((C2-C8)烷氧基、(C2-C8)链烯氧基、(C2-C8)炔氧基、(C1-C8)烷基羰基、(C1-C8)烷氧基羰基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基氨基羰基、二((C1-C8)烷基)氨基羰基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基羰基((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰基氨基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、(C1-C8)烷基氨基磺酰基和二((C1-C8)烷基)氨基磺酰基的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基部分)未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH或(C1-C8)烷氧基的取代基取代；
R5b是3--8-元环杂烷基、(C3-C8)环烷基或(C6-C14)芳基，其未被取代或被(C1-C6)烷基、卤素、OH、(C1-C3)烷氧基、NH2或氘取代；
R6b是Lb-R8b；
R7b是羟基、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)烷氧基、(C2-C8)链烯氧基、(C2-C8)炔氧基、卤素、(C1-C8)烷基羰基、羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基氨基羰基、二((C1-C8)烷基)氨基羰基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基羰基((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰基氨基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(CX-C8)烷基氨基磺酰基或二((C1-C8)烷基)氨基磺酰基，其中上述举出的烃基(例如(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基和(C2-C8)烷氧基、(C2-C8)链烯氧基、(C2-C8)炔氧基、(C1-C8)烷基羰基、(C1-C8)烷氧基羰基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基氨基羰基、二((C1-C8)烷基)氨基羰基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基羰基((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰基氨基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、(C1-C8)烷基氨基磺酰基和二((C1-C8)烷基)氨基磺酰基的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)炔基部分)各自任选被一个或多个各自独立地选自卤素、OH或(C1-C8)烷氧基的取代基取代；
Lb是-(C1-C3)亚烷基-、-(C2-C4)亚烯基-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(H)-、-(C1-C3)烷基C(O)-、-(C1-C3)烷基-C(O)O-或键，其中Lb未被取代或被一个或多个(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基取代；
R8b是(C6-C14)芳基、5--14-元杂芳基、3--8-元环杂烷基或(C3-C14)环烷基，其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或CN的取代基取代；且
n是0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，本发明还包括式(Ib)的化合物，其中R2b定义为式I中的A。在另一个实施方案中，本发明包括式(Ib)的化合物，其中n是0、1或2。在另一个实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，本发明包括式(Ib)的化合物，其中R3b和R4b各自独立地是H、(C1-C6)烷基(优选甲基、乙基或丙基)、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C14)芳基(优选苯基)、5--14-元杂芳基(优选吡啶基或嘧啶基)、(C3-C14)环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或卤素(优选F、Cl或Br)。
特别关注的化合物包括：
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(7-((2S)-1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基-磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(7-(1-((4′-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-溴联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-5-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-3-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-4[(R)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基]-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-4-[(R)-1-(3-氯-苯基硫烷基甲基)-3-二甲基氨基-丙基氨基]-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-甲氧基联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2，6-二氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-4-[(R)-1-(3，4-二氯-苯基硫烷基甲基)-3-二甲基氨基-丙基氨基]-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-4-[(R)-3-二甲基氨基-1-(2-氟-苯基硫烷基甲基)-丙基氨基]-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
N-{(R)-7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-(7-(1-(1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基-苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)-苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-(7-(1-((S)-1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)-4-氘代哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-(7-{1-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-4-氘代-哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-[(R)-3-(异丙基-甲基-氨基)-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基]-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-(7-{1-[(R)-1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙基]-4-氘代哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)-苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{6-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-3-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基-硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
N-{7-[1-(3′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
N-(7-(1-((2′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；和
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(7-(1-((4′-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；或其药学可接受的盐。
更具体地说，化合物例如：
N-(7-((2S)-1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基-磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(7-(1-((4′-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-溴联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-4-[(R)-3-二甲基氨基-1-(2-氟-苯基硫烷基甲基)-丙基氨基]-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-(7-(1-(1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺；
和N-{6-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-3-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基-硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可接受的载体或赋形剂。该药物组合物任选包含至少另一种药物活性剂(适合的药物活性剂如下文所述)。
在本发明的另一个方面中，提供了抑制Bcl-2活性的方法，包括对有此需要的个体施用如下成分的步骤：(i)治疗有效量的本发明化合物；或(ii)包含本发明化合物和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
另外，本发明包括治疗增殖性疾病的方法，包括对有此需要的个体施用如下成分的步骤：(i)治疗有效量的本发明化合物；或(ii)包含本发明化合物和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
或者，治疗增殖性疾病或抑制Bcl-2活性的方法可以包括联合疗法，该联合疗法包含施用如下成分的步骤：
(i)包含本发明化合物和一种药学可接受的载体或赋形剂的第一种组合物；和
(ii)包含至少另一种药物活性剂和药学可接受的载体或赋形剂的第二种组合物；
其中所述至少另一种药物活性剂是抗癌药、化疗剂或抗增殖化合物。
第一种组合物和第二种组合物可以同时或以任意次序依次施用。
本文还包括为用于疗法施用本发明的化合物或包括本发明化合物的药物组合物。
优选所述疾病、障碍或综合征是个体中的过度增殖，且选自癌症和炎症，其中所述个体是动物，包括人。
本发明还包括药物组合物，其包含：(i)本发明的化合物，和(ii)药学可接受的载体或赋形剂。另外，本发明还包括包含本发明化合物与第二种活性剂的组合和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
定义
本文所用的“烷基”意指直链或支链烃(CnH2n+1)。具有1-5个碳的烷基部分称作“低级烷基”且实例包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、异丁基、正-戊基、异-戊基和新戊基)。术语“亚烷基”意指烷基部分，其中该部分包含两个结合点。亚烷基可以是直链的(例如-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-等)或支链的(例如-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-等)。适合的亚烷基部分与上述对烷基所述的相同，除外两个结合点而仅是一个。
“卤代烷基”意指被卤素基团例如氟基团取代的烷基。例如，其中取代基是氟，常见的卤代烷基是三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基。一般而言，卤代(C1-C6)烷基被至多7个卤原子取代，这些卤原子可以相同或不同。全卤代烷基意指烷基，其中氢原子各自被卤素替代(例如三氟甲基)。
术语“链烯基”意指衍生自具有至少一个碳-碳双键的烃的一价基团。例如，乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基等。术语“亚烯基”意指包含2个结合点的烯基部分。例如，-CH2-CH＝CH-CH2-。适合的亚烯基部分与上述对烯基所述的相同，除外2个结合点而不仅是1个。
术语“炔基”意指衍生自具有至少一个碳-碳三键的烃的一价基团。术语″C2-C6-炔基″意指衍生自具有2-6个碳原子并且包含至少一个碳-碳三键的一价基团。
术语“烷氧基”意指基团，其中烷基与氧连接，其中烷基如上述所定义。
术语“环烷基”意指单环、双环或螺环、完全或部分饱和的碳环。可以使用任意环成员连接环烷基。适合的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。部分单环饱和环包括部分，例如环己烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己二烯基等。术语“亚环烷基”意指具有2个结合点的完全饱和的碳环。碳环可以是单环、双环或螺环，其中双环和螺环上的2个结合点可以位于相同或不同环上。例如，参见如下示例。
Figure BDA0000141188120000241
相同环    不同环
术语“芳基”意指具有单(例如苯基)或稠合环系统的芳香部分(例如萘、蒽、菲等)。典型的芳基是6--14-元芳香碳环。稠合芳香环系还可以包括与部分或完全饱和的环烷基稠合的苯基。例如，2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、2，3-二氢萘基、9，10-二氢蒽基、芴基等。
术语“亚芳基”意指具有2个结合点的碳环芳香部分。适合的亚芳基包括如上述对芳基部分所述的那些基团，除外2个结合点而不是1个。例如，1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，3-亚萘基、1，4-亚萘基、1，5-亚萘基、1，6-亚萘基、1，7-亚萘基、2，3-亚萘基、2，4-亚萘基、2，5-亚萘基、2，6-亚萘基、2，7-亚萘基、3，4-亚萘基、3，5-亚萘基、3，6-亚萘基、3，7-亚萘基等。稠合亚芳基系统上的2个结合点可以位于相同或不同环上。
术语”杂芳基”意指单环或稠合环系，其中单环和至少一个双环稠合环是包含(a)1-4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子或(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子的芳香环，并且稠合环可以是芳基、另一个杂芳基、饱和或部分不饱和环烷基或饱和或部分不饱和杂环。杂芳基可以任选包括1-3个选自O、S或N的环成员。杂芳基可以使用任意环成员连接。适合的单环杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基。适合的稠合杂芳基包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基和喹啉基。术语“亚杂芳基”意指双基杂芳基单环或稠合环系，其中环具有2个结合点，就稠合环系而言该结合点可以位于相同或不同环上。
术语“环杂烷基”或“杂环”意指非芳香环，其为部分或完全饱和的并且可以作为单环、双环或螺环存在，它们包含1或2个选自N(R27)、O或S(O)r的环成员。环杂烷基可以任选包括1-3个环成员，其各自独立地选自C(＝O)、N(R28)q、O或S(O)r，其中R27或R28是H或(C1-C6)烷基，q是0-1，r是0-2。环杂烷基可以使用任意环成员连接。适合的杂环烷基包括[1，3]二氧戊环、[1，4]二噁烷、环氧乙烷基、氮丙定基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫吗啉基、哌嗪基、吖庚因基、噁庚因基、噁吖庚因基和二吖庚因基。术语“亚环杂烷基”意指具有2个结合点的双基杂环。杂环可以是单环、双环或螺环，其中双环和螺环上的2个结合点可以位于相同或不同环上。例如，参见如下示例。
Figure BDA0000141188120000251
相同环    不同环
″卤素”或″卤代″可以是氟、氯、溴或碘。
应理解术语C(O)意指-C＝O基团，无论是酮、醛还是酸或酸衍生物。类似地，S(O)意指-S＝O基团。
术语″治疗有效量″意指本发明化合物的用量，其(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍；(ii)减弱、改善或消除一种或多种特定疾病、病症或障碍的症状，或(iii)预防或延缓本文所述的一种或多种疾病、病症或障碍的症状。
术语″动物″意指人(男性或女性)、陪伴动物(例如狗、猫和马)、食物来源的动物、动物园动物、海生动物、鸟类好其他类似的动物种类。″可食用动物″意指食物来源的动物，例如牛、猪、绵羊和家禽。优选的动物是人。
术语″药学可接受的″表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与制剂中包含的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语″治疗″包括预防即预防性和治标性治疗。
术语″本发明的化合物″(除非另有特别的鉴定)意指式(I)和(Ib)的化合物及其盐和所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。就本发明的目的而言，水合物和溶剂合物被视为包含本发明化合物和赋形剂(例如水或溶剂)的组合物。
发明详述
可以通过合成途径合成本发明的化合物，所述的合成途径包括与化学领域中众所周知的那些类似的方法，特别是根据本文包含的描述。原料一般购自商品来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备(例如通过Louis F.Fieser和MaryFieser，Reagents for Organic Synthesis，V.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin中一般描述的方法制备，包括增刊(也可以通过Beilstein在线数据库得到))。
为示例目的，下文描述提供了用于合成本发明化合物和关键中间体的可能的途径。为了更详细描述各反应步骤，参见如下实施例部分。本领域技术人员可以理解其他合成途径可以用于合成本发明的化合物。尽管具体原料和试剂描述在反应路线中并且如下讨论，但是其他原料和试剂用于替代以提供不同的衍生物和/或反应条件。此外，可以根据本说明书公开的内容，使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰如下所述的方法制备的许多化合物。
在本发明化合物的制备中，保护中间体的远离的官能团(例如伯或仲胺)可能是必要的。对这种保护的需求将根据远离的官能团的性质和制备方法的条件的不同而改变。适合的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对这种保护的需求易于由本领域技术人员确定。就保护基及其应用的一般性描述而言，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
如下的反应路线1示例如何制备式(I)或(Ib)的化合物。本领域技术人员将了解如何改变条件和/或原料以制备其他有用的衍生物。
Figure BDA0000141188120000271
反应路线1
首先可以通过进行金属催化的II型磺酰胺类与III型杂芳基卤的交叉偶合制备式I的化合物(Hal典型地是Cl或Br，Pg是保护基)，得到IV型杂芳基磺酰胺类。例如，可以在升温(例如约180℃)下使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(也称作Pd2(dba)3)、2-(2-二环己基-磷烷基苯基)-N，N-二甲基苯胺(也称作DavePhos)、碳酸铯在二噁烷中进行交叉偶合。或者，可以在约90℃使用碘化亚铜、碳酸铯和N，N-二甲基环己-1，2-二胺在甲苯中进行交叉偶合。
然后可以使用适合于用于产生V型中间体的特定保护基的条件除去氮保护基。然后使用VI型酮类使V型中间体进行还原氨基化，在除去保护基后，得到VII型中间体；或使用IX型酮类得到式I的化合物。使用VIII型羰基化合物对VII型胺类的第二种还原氨基化也得到式I的化合物。例如，可以使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠、应用本领域技术人员众所周知的条件进行还原氨基化。
认为为了示例一般反应路线，如权利要求中所述的变量A显示为：
Figure BDA0000141188120000281
如权利要求中所述的变量R1显示为：
Figure BDA0000141188120000282
可以分离化合物并且作为化合物自身或其盐使用。本文所用的术语“盐”意指本发明化合物的酸加成或碱加成的盐。“盐”特别包括“药学可接受的盐”。术语“药学可接受的盐”意指保持本发明化合物的生物有效性和特性且一般地不是生物学、否则就是其他不期望的盐。在许多情况中，本发明的化合物能够通过氨基和/或羧基或与之类似基团的存在下形成酸和/和碱式盐。
可以使用无机酸和有机酸形成药学可接受的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以使用无机碱和有机碱形成药学可接受的碱加成的盐。
可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自元素周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类，取代的胺类包括天然存在的取代的胺类、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明药学可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)或通过使这些化合物的游离碱与化学计算量的适合的酸反应制备这种盐。这种反应典型地在水或有机溶剂或它们两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的应用是期望的。其他适合的盐的清单可以在例如“Remington′sPharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中找到。
本发明包括本发明所有药学可接受的同位素标记的化合物，即式(I)和(Ib)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子量或质量数不同于实际通常发现的原子量或质量数的原子替代。
适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包含氢同位素，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
一些同位素标记的式(I)和(Ib)的化合物例如掺入放射性同位素的那些化合物用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于掺入的便利性和便利的检测方式，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C特别用于这一目的。
用较重同位素例如氘即2H取代因较大的代谢稳定性而可以提供一些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求，且由此在一些情况中优选。
用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可以用于正电子发射体层摄影(PET)研究，以便检查底物受体占有率。
一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或与附带实施例和制备中类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代预先使用的未标记的试剂制备同位素标记的式(I)和(Ib)的化合物。
本领域技术人员认为本发明的混合物可以包含手性中心，且照此可以以不同的异构体形式存在。本文所用的术语“异构体”意指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”意指任意的不同立体异构体构型，其可以以本发明指定化合物的形式存在并且包括几何异构体。应理解取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映异构体或外消旋物。
“对映体”是彼此不能重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是″外消旋”混合物。如果适合，该术语用于表示外消旋混合物。
″非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此是不能重叠的镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，在每一手性碳上的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们沿钠D线波长处的平面偏振光旋转方向的不同(右旋或左旋)命名为(+)或(-)。本文所述的一些化合物包含一个或多个不对称中心或轴且由此可以产生对映体、非对映异构体和其他立体异构体形式，可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。
除非另有指定，否则本发明的化合物意指包括所有这种可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。旋光的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也指定包括所有的互变体形式。
包含能够作为氢键供体和/或受体起作用的基团的本发明化合物能够与适合的共结晶成形物形成共结晶。这些共结晶可以由本发明的化合物、通过已知的共结晶形成方法制备。这种方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在结晶条件下在溶液中使本发明的化合物接触共结晶成形物、分离由此形成的共结晶。适合的共结晶成形物包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的共结晶。
式(I)或(Ib)的化合物还可以有利地与其他抗增殖化合物联用。这种抗增殖化合物包括、但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素类；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其他抗生成血管化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素类；甲硫氨酰肽酶抑制剂；二膦酸盐类；生物应答调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型抑制剂；末端转移酶端粒抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物、Hsp90抑制剂、驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其他化疗化合物。此外、或者或另外，它们还可以与其他肿瘤治疗方法联用，包括手术、电离辐射、光动力疗法、植入物例如用皮质类固醇、激素或其他可以作为放射致敏剂使用。此外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药联用。与抗组胺药物质、支气管舒张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂联用也是可能的。更具体地，与式(I)或(Ib)的化合物一起使用的一些治疗剂包括多柔比星、多西他赛、5FU、喜树碱、厄洛替尼、紫杉醇、卡铂、依托泊苷和吉西他滨。
本发明的化合物用作预防和治疗与Bcl-2活动过度相关的疾病或病症。因此，在另一个方面中，本发明涉及治疗与Bcl-2活动过度相关的疾病或病症或Bcl-2调节的疾病或病症的方法，包括施用有效治疗量的式(I)或(Ib)的化合物或其药学可接受的盐。作为另一个方面，本发明涉及治疗增殖性疾病例如癌症的方法，包括施用有效量的式(I)、(Ib)的化合物或其药学可接受的盐。癌症的实例包括、但不限于：乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病、弥撒性大B-细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、慢性或急性白血病、慢性髓样白血病、T-细胞或B-细胞来源的淋巴样恶性肿瘤、肺癌例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、黑素瘤或其他皮肤癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胃肠癌(胃、结肠直肠和十二指肠)、膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、软组织来源的肉瘤、肾癌、肾癌、脑瘤、肝细胞癌、头颈癌、宫颈癌、纤维肉瘤和其他癌。
本发明进一步以如下有代表性的实施例为典型，但不限于此，意欲以这些实施例示例本发明，但不视为对其进行限制。
实施例
本文所述的终产物的结构可以通过标准分析方法证实，例如光谱测定法和分光光度法(例如MS、NMR、HPLC)。如下实施例中提供的保留时间使用Agilent 1100 HPLC系统；Inertsil ODS3 100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；含有0.1％甲酸的梯度5-95％乙腈/水观察到。通过标准方法纯化化合物，例如结晶、快速色谱法或反相HPLC。
下列缩写具有如下实施例中相应的含义。
aq.    水性
DCE    1，2-二氯乙烷
DIPEA  二异丙基乙胺
DMA    二甲基乙酰胺
DME    1，2-二甲氧基乙烷
DMF    二甲基甲酰胺
eq.    当量
HPLC   高效液相色谱法
HR-MS  高分辨率质谱法
MS     质谱法
NMR    核磁共振
sat.   饱和
SPE    固体萃取
TOF    飞行时间质谱法
关键中间体的制备
II型中间体的合成：
Figure BDA0000141188120000331
中间体1：(R)-N1，N1-二甲基-4-苯基硫烷基-丁-1，3-二胺
Figure BDA0000141188120000332
如Wendt，M.D.等人在J.Med.Chem.2006，49，1165-1181中所述制备中间体1。
中间体2：(R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基胺
Figure BDA0000141188120000341
如Wendt，M.D.等人在J.Med.Chem.2006，49，1165-1181中所述制备中间体2。
中间体3：4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如Park，C.等人在J.Med.Chem.2008，51，6902-6915中所述制备中间体3。
中间体4：4-(9R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰 基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000343
将4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(685mg，2.3mmol)、(R)-N1，N1-二甲基-4-苯基硫烷基-丁-1，3-二胺(500mg，2.3mmol)和DIPEA(0.78mL，4.5mmol)在DMA(18.8mL)中的溶液加热至100℃6小时。将该反应体系冷却至室温，用EtOAc/庚烷(1∶1，50mL)稀释。用水洗涤该溶液，分离各层，用EtOAc/庚烷(1∶1)(50mL×3)萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(965mg，82％收率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：512.2。
中间体5：4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基 -苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000351
由4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)-苯磺酰胺和(R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基胺、使用对中间体4所述的方法制备标题化合物。MS(ESI)m/e(M+H+)：553.6。
中间体6：(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基)苯磺 酰胺
由4-氟-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺和(R)-N1，N1-二甲基-4-苯基硫烷基-丁-1，3-二胺、使用对中间体4所述的方法制备标题化合物。
中间体7：(R)-3-氰基-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000361
由4-氟-3-(氰基)-苯磺酰胺和(R)-N1，N1-二甲基-4-苯基硫烷基-丁-1，3-二胺、使用对中间体4所述的方法制备标题化合物。
中间体8：(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3，5-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000362
由3，4，5-三氟苯磺酰胺和(R)-N1，N1-二甲基-4-苯基硫烷基-丁-1，3-二胺、使用对中间体4所述的方法制备标题化合物。
中间体9：4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-硝基-苯磺 酰胺
如Wendt，M.D.等人在J.Med.Chem.2006，49，1165-1181中所述制备中间体9。
III型中间体的合成：
Figure BDA0000141188120000364
中间体10：4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯
步骤A：在干乙醇(55mL)中搅拌1-苄基-3-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g，16.8mmol)。给烧瓶抽真空，充氮气，然后添加10％Pd/C(1.0g)。将得到的混悬液在氢气气氛中搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩，得到黄色固体(2.9g)。将其即刻溶于CH2Cl2(100mL)，用Boc-酸酐(4.4g，20.2mmol)和DIPEA(4.3g，33.6mmol)处理，在室温搅拌16小时。依次用HCl(1N)、水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到3-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁酯4-乙酯，为澄清油状物(4.8g，100％收率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：271.36。
步骤B：将3-氧代-哌啶-1，4-二甲酸1-叔-丁酯4-乙酯(4.6g，16.8mmol)溶于EtOH(90mL)，依次加入乙醇钠(2.3g，33.6mmol)和甲脒盐酸盐(2.0g，25.2mmol)。将得到的混悬液加热至70℃，搅拌5小时，然后将该反应混合物冷却至室温，浓缩。将残留物溶于饱和氯化铵。用乙酸乙酯萃取。使用浓AcOH将水相调节至pH～5.5，用乙酸乙酯萃取几次以上。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩，得到4-羟基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯，为棕色固体(1.8g，42％收率)。MS(ESI)m/e(M+H+)＝251.28。
步骤C：将4-羟基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(1.4g，5.6mmol)和三苯膦(2.9g，11.1mmol)的混合物在DCE(41mL)搅拌至溶液变澄清，然后加入四氯化碳(1.6mL，16.7mmol)。将该反应混合物加热至70℃，搅拌2.5小时。真空除去挥发性物质，通过硅胶快速色谱法直接纯化粗物质(0-50％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物，为黄白色固体(1.31g，87％收率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：269.73。
中间体11：4-氯-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000141188120000381
步骤A：通过合并金属钠(0.5g，21.8mmol)和乙醇(33mL)制备乙醇钠。在环境温度，加入三氟乙脒(1.35g，12.0mmol)，然后在15分钟内分部分即刻添加1-苄基-3-氧代-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(2.92g，9.81mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌1小时，然后加热至80℃16小时。然后将该反应体系冷却至环境温度，真空除去溶剂。将得到的深红色泡沫状固体溶于乙醚(40mL)和1N NaOH水溶液(40mL)。分离各层，用Et2O(40mL)洗涤水层。用1N NaOH(10mL)萃取合并的有机层。将合并的水层冷却至0℃，用浓HCl酸化至pH 7。通过缓慢过滤分离沉淀的黄褐色固体。在滤膜上干燥过夜，得到7-苄基-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(2.35g，78％收率)。MS(ESI)m/e(M+H)+＝310.4。
步骤B：向部分溶于甲醇(20mL)的7-苄基-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.47g，1.52mmol)中加入氢氧化钯/碳(70mg，湿，基于20％干重)。将该反应体系在Parr摇瓶中、在50psi氢气压力下搅拌20小时。然后通过硅藻土垫过滤该反应体系，用甲醇(400mL)洗脱。真空浓缩滤液，得到2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇，为淡黄色固体(255mg，77％收率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 4.09(s，2H)，3.48(t，J＝6.32Hz，2H)，2.78(t，J＝6.32Hz，2H)。
步骤C：向搅拌的2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.246g，1.122mmol)在四氢呋喃(11mL)中的混合物中加入二碳酸二-叔-丁酯(0.269g，1.235mmol)在四氢呋喃(11mL)中的溶液。将该混合物在环境温度搅拌16h，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(洗脱剂：0-7％甲醇/二氯甲烷)，得到4-羟基-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯，为淡黄色泡沫状固体(0.306g，85％收率)。MS(ESI)m/e(M-H)-＝318.3。
步骤D：将4-羟基-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(5.12g，16.05mmol)与三苯膦(8.42g，32.1mmol)合并，在二氯乙烷(160mL)中在环境温度搅拌15分钟，然后加入四氯化碳(7.41g，48.1mmol)。将该反应体系在70℃搅拌3小时，冷却至室温，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(洗脱梯度0％-3％甲醇/DCM)，得到标题化合物，为澄清油状物(5.22g，86％收率)。MS(ESI)m/e(M-H)-＝336.3。
中间体12：3-溴-4，5，7，8-四氢-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-6-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000141188120000391
步骤A：在氮气气氛中向搅拌的5-氧代-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(1000mg，4.67mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(690mg，4.67mmol)，将该反应混合物搅拌16小时。此时，加入甲酰肼(280mg，4.67mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，将该反应体系再搅拌16小时。然后减压浓缩该反应混合物，重新混悬于甲醇(10mL)，加热回流16小时。浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化(0-50％2N NH3的在CH2Cl2中的甲醇溶液)，得到4，5，7，8-四氢-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-6-甲酸叔丁酯(680mg，61％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：319.3。
步骤B：向4，5，7，8-四氢-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-6-甲酸叔丁酯(200mg，0.839mmol)在水中的混悬液中加入10N NaOH，直到形成澄清溶液为止。然后缓慢加入Br2(0.432mL，8.39mmol)，同时通过添加浓NaOH维持pH为12。将该反应体系在环境温度搅拌16小时。然后用6M HCl将该反应混合物酸化至pH～4。用CH2Cl2将有机层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(185mg，70％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)，3.05(br.s.，2H)，3.54(br.s.，2H)，3.63-3.71(m，2H)，4.10(br.s.，2H)。
Pd-催化的磺酰胺类II与杂芳基氯III的交叉偶合的一般方法
Figure BDA0000141188120000401
给安装了特氟隆塞的20mL烘干的小瓶中加入Pd2(dba)3(0.01eq)、碳酸铯(1.4eq)和2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺(DavePhos)(0.03eq)。然后盖封小瓶，充氮气。加入二噁烷(1.5mL)，将得到的混悬液在氮气气氛中搅拌15分钟。加入磺酰胺(1eq)和杂芳基氯(1eq)在二噁烷(1.0mL/mmol II)中的溶液。5分钟后，将该混合物放入微波中，在180℃加热30分钟。然后通过硫酸镁垫过滤溶剂，用CH2Cl2冲洗。浓缩滤液，得到橙色固体。将该固体再溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤得到的溶液。用CH2Cl2将合并的水层萃取2次，用EtOAc萃取1次，用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(梯度：0-40％甲醇/CH2Cl2)。
中间体13：4-{4-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲 磺酰基-苯磺酰基氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基}-哌啶-1-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0000141188120000402
按照一般方法，4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(616mg，1.1mmol)和4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)，得到标题化合物(600mg，68％收率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：787.4。
按照上述一般方法、通过磺酰胺类II与杂芳基氯III的交叉偶合制备如下举出的中间体14-18。
中间体14：4-(4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰 基)苯基亚磺酰氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸(R)-叔-丁酯
Figure BDA0000141188120000411
MS[m/z；M+1]＝745。
中间体15：4-(4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯基亚磺酰 氨基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸(R)-叔-丁酯
MS[m/z；M+1]＝658。
中间体16：4-(4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰 基)苯基亚磺酰氨基)-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸 (R)-叔-丁酯
MS[m/z；M+1]＝813。
中间体17：4-(4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基 亚磺酰氨基)-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸(R)-叔-丁 酯
Figure BDA0000141188120000422
MS[m/z；M+1]＝855。
中间体18：4-(4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯基亚磺酰 氨基)-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸(R)-叔-丁酯
Figure BDA0000141188120000423
MS[m/z；M+1]＝727。
中间体19：3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺 酰基-苯磺酰基氨基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000141188120000431
将3-溴-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(54.8mg，0.181mmol)、4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基-甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(100mg，0.181mmol)、(1S，2S)-N，N’-二甲基-环己-1，2-二胺(07.71mg，0.054mmol)、碳酸铯(100mg，0.307mmol)和碘化亚铜(I)(5.16mg，0.027mmol)加入到微波小瓶中，然后加入甲苯(2mL)。在氮气气氛中给该反应混合物脱气15分钟，然后加热至90℃14小时。通过硅胶快速色谱法直接纯化粗物质(0-25％7N氨的在CH2Cl2中的甲醇溶液)，得到标题化合物(130mg，92％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：776.5。
中间体20：3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺 酰基-苯磺酰基氨基]-4，5，7，8-四氢-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-6-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000141188120000432
将3-溴-4，5，7，8-四氢-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-6-甲酸叔丁酯(154mg，0.486mmol)、4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(269mg，0.486mmol)、(1S，2S)-N，N’-二甲基-环己-1，2-二胺(0.011mL，0.146mmol)、碳酸铯(269mg，0.825mmol)和碘化亚铜(I)(13.87mg，0.073mmol)加入到微波小瓶中，然后加入甲苯(8mL)。在氮气气氛中给该反应混合物脱气15分钟，密封，然后常规加热至90℃14小时。通过硅胶快速色谱法直接纯化粗物质(0-15％2N NH3的在CH2Cl2中的甲醇溶液)，得到标题化合物(170mg，44％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：790.5。
中间体21：4-(4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基 亚磺酰氨基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸(R)-叔-丁酯
Figure BDA0000141188120000441
步骤A：在乙腈(10mL)中搅拌4-羟基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(300mg，1.264mmol)和(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(V)(671mg，1.517mmol)。向该淤浆中加入2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并-[1，2-a]吖庚因(289mg，1.897mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时。真空除去溶剂，得到4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基氧基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤B：在N，N-二甲基甲酰胺(6.3mL)中合并4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基氧基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(448mg，1.264mmol)、(R)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(910mg，1.643mmol)和碳酸钾(524mg，3.79mmol)，在85℃搅拌1.5小时，然后在95℃搅拌2.5小时。然后将该反应体系冷却至室温，搅拌16小时。用水(～30mL)处理该反应体系，超声处理。深棕色固体粘附烧瓶。用水将固体洗涤几次，然后用乙醚洗涤几次。然后用甲醇(～15mL)处理该残留物，通过过滤除去形成的黄白色沉淀。真空浓缩深棕色滤液，得到棕色固体。合并水和乙醚洗涤液，再用水和乙醚稀释。分离各层，用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。将该残留物于棕色固体合并，通过硅胶快速色谱法纯化(0-10％甲醇/乙酸乙酯，然后0-30％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(199mg，13％收率)。MS(ESI)m/e(M+H)+＝773.5。
从胺类IV上除去Boc保护基的一般方法
Figure BDA0000141188120000451
将胺(1eq)溶于CH2Cl2(5mL/mmol)，将烧瓶冷却至0℃。缓慢加入盐酸(2N的乙醚溶液，4eq)，然后将该反应混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，将CH2Cl2(20mL)加入到残留物中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤得到的溶液。用CH2Cl2萃取合并的水层2次，用EtOAc萃取1次。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩。不再进行纯化。
中间体22：(R)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000452
按照一般方法，4-{4-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯-磺酰基氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.38mmol)得到标题化合物(170mg，50％)。MS(ESI)m/e(M+H+)：687.3。
按照上述一般方法、通过胺类IV的脱保护制备中间体23-28。
中间体23：(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)-苯磺酰胺
MS[m/z；M+1]＝645。
中间体24：(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基 -N-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000462
MS[m/z；M+1]＝558。
中间体25：(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(2-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000471
MS[m/z；M+1]＝713。
中间体26：(R)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(2-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000472
MS[m/z；M+1]＝755。
中间体27：(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基-N-(2-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000473
MS[m/z；M+1]＝627。
中间体28：(R)-N-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯 硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000481
MS[m/z；M+1]＝673。
中间体29：4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-N-(5，6，7，8-四 氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000482
在氮气气氛中向3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基氨基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(130mg，0.168mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.323mL，4.19mmol)，将该反应体系搅拌2.5小时。然后浓缩该反应混合物，用水和CH2Cl2稀释。然后用饱和Na2CO3将其碱化至pH约8。用CH2Cl2将有机层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(112mg，99％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：676.5。
中间体30：4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-N-(5，6，7，8-四 氢-4H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-3-基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000491
在氮气气氛中向3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基氨基]-4，5，7，8-四氢-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-6-甲酸叔丁酯(170mg，0.215mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.415mL，5.38mmol)，将该反应体系搅拌2小时。浓缩该反应混合物，用水和二氯甲烷稀释。然后用饱和Na2CO3将其碱化至pH约为8。用二氯甲烷将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(155mg，100％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：690.4。
XIII和IX型中间体的合成
Figure BDA0000141188120000492
中间体31：4′-氯-联苯-2-甲醛
Figure BDA0000141188120000493
向2-溴苯甲醛(18.0g，97.0mmol)和4-氯-苯基硼酸(19.0g，122mmol)在1∶1乙醇/DME混合物(400mL)中的溶液中加入碳酸钾(26.9g，195mmol)的水(100mL)溶液，用氮气将该反应混合物净化30分钟。然后加入四(三苯膦)钯(5.62g，4.86mmol)，再用氮气将该反应体系净化20分钟。将淡黄-绿色溶液加热至75℃，搅拌20小时。然后将该溶液冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，通过ZAPCAP滤膜过滤。用盐水(400mL)洗涤滤液，用乙酸乙酯(2X200mL)反萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到橙色油状固体。通过硅胶快速色谱法纯化该粗物质(0-20％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物(14.9g，71％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(t，J＝6.2Hz，1H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(d，J＝9.4Hz，2H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)。
中间体32：4′-氯-2-(碘甲基)联苯
Figure BDA0000141188120000501
步骤A：将4′-氯-联苯-2-甲醛(6.50g，30.0mmol)溶于CH2Cl2(75mL)和甲醇(75mL)。用冰浴将该溶液冷却至0℃，然后缓慢逐步加入硼氢化钠(1.36g，36.0mmol)。将该反应体系逐步温至室温，搅拌16小时。通过添加2M NaOH使反应停止，用CH2Cl2(3×75mL)萃取有机层。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到(4′-氯-联苯-2-基)-甲醇(6.42g，98％收率)，将其不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/e(M-H)-：217.4。
步骤B：在圆底烧瓶中合并三苯膦(8.47g，32.3mmol)、碘(8.94g，35.2mmol)、咪唑(2.40g，35.2mmol)和CH2Cl2(110mL)，将该混合物搅拌15分钟。然后加入(4′-氯-联苯-2-基)-甲醇在CH2Cl2(40mL)中的溶液，将该反应体系在室温搅拌16小时(用铝箔缠绕烧瓶以避光)。加入饱和Na2S2O2水溶液。分离各层，用CH2Cl2(2×100mL)萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(0-10％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物，为黄白色固体(5.33g，55％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.51-7.53(m，1H)，7.38-7.46(m，4H)，7.28-7.37(m，2H)；7.15-7.17(m，1H)。
中间体33：1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-酮
Figure BDA0000141188120000511
步骤A：在DCE(90mL)和甲醇(68mL)中合并4′-氯-联苯-2-甲醛(5.00g，23.08mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(4.30g，30.0mmol)。加入MgSO4(～5g)，将得到的混合物在室温搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.67g，69.2mmol)，将该反应体系在室温搅拌16小时。真空除去溶剂，将残留物重新混悬于CH2Cl2/H2O。分离各层，用CH2Cl2(2×100mL)萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩。进行硅胶快速色谱(0-10％NH3的甲醇溶液(～2M)/CH2Cl2)，得到8-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，为棕色油状物(4.73g，60％收率)。MS(ESI)m/e(M+H)+：344.5。
步骤B：将8-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(4.73g，13.76mmol)溶于二噁烷(50mL)和水(30mL)。加入盐酸(37％，14.3mL，174mmol)，将该反应体系加热至85℃26小时。冷却至室温后，真空除去挥发性物质。用2M NaOH将其余的水相碱化至pH～9，然后用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(4.13g，100％收率)。MS(ESI)m/e(M+H)+：300.4。
中间体34：(S)-1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-2-甲基-哌啶-4-酮
Figure BDA0000141188120000521
将(S)-2-甲基-哌啶-4-酮盐酸盐(100mg，0.67mmol)与K2CO3(554mg，4.0mmol)在乙腈(5.0mL)中合并，搅拌15分钟。加入4′-氯-2-(碘甲基)联苯(220mg，0.668mmol)，将得到的混合物加热至70℃，搅拌16小时。将该反应体系冷却至室温，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(庚烷/EtOAc梯度)，得到标题化合物，为黄白色固体(178mg，85％收率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：313.8。
中间体35：1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-酮
Figure BDA0000141188120000522
根据对中间体31所述的方法，用1-溴-2-溴甲基苯(543mg，4.0mmol)使4-哌啶酮盐酸盐(1.0g，4.0mmol)烷基化，得到标题化合物(882mg，82％收率)。HR-MS(m/z，MH+)：测定值268.15。
中间体36：1-(4′-氟-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-酮
Figure BDA0000141188120000531
向安装搅棒的5mL微波小瓶中加入碳酸钠(79mg，0.75mmol)。用烘箱将小瓶干燥16小时，然后在氮气气氛中冷却至室温。加入1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-酮(100mg，0.37mmol)、4-氟苯基硼酸(52.2mg，0.37mmol)和Pd(PPh3)4(43mg，0.037mmol)，然后加入二噁烷(5mL)水(1mL)。用氮气给得到的混合物充分脱气，然后在微波中加热至100℃10分钟。过滤该反应体系，浓缩滤液。通过快速色谱法纯化粗残留物(庚烷/EtOAc梯度)，得到期望的产物，为黄色固体(58mg，40％收率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：283.3。
中间体37：1-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌啶-4-酮
Figure BDA0000141188120000532
步骤A：在氮气气氛中将2-溴-5，5-二甲基环己-1-烯醛(250mg，1.15mmol)、4-氯苯基硼酸(270mg，1.727mmol)和Pd(Ph3P)4(66.5mg，0.058mmol)在二噁烷(2.5mL)中的混悬液在室温在5mL微波小瓶中搅拌。加入碳酸钾(318mg，2.3mmol)的水(0.3mL)溶液，该溶液变澄清。盖封小瓶，在微波中加热至100℃12分钟。将该反应体系冷却至室温，用CH2Cl2稀释，通过硅藻土垫过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(0-25％EtOAc/庚烷)，得到2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯醛，其为澄清无色油状物(220mg，77％收率)。
步骤B：将4-氧代哌啶的盐酸盐(273mg，2.01mmol)和DIPEA(351μL，2.01mmol)在DCE(9.0mL)中在室温搅拌10分钟。然后加入2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯醛(500mg，2.01mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(426mg，2.01mmol)和活化分子筛(～1g)。将得到的混悬液在室温搅拌16小时。然后将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc冲洗。用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水依次洗涤滤液。用MgSO4干燥有机层，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物(262mg，40％收率)。MS(ESI)m/e(M+H+)：331.88。
中间体38：1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-3-氟哌啶-4-酮
Figure BDA0000141188120000541
步骤A：将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50.2mmol)溶于DMF(20mL)。加入氯三甲基硅烷(6.6g，60.6mmol)，然后加入Et3N(12.3g，122mmol)。将该混合物在80℃搅拌16小时，冷却至环境温度，用Et2O稀释，然后用水、然后用盐水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/庚烷0-50％)，得到4-三甲基硅烷基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，32％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.80(br.s.，1H)，3.88(br.s.，2H)，3.53(t，J＝5.81Hz，2H)，2.11(b r.s.，2H)，1.49(s，9H)，0.20(s，9H)。
步骤B：将4-三甲基硅烷基氧基-3，6-一氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.60g，2.2mmol)溶于MeCN，加入Selectfluor(0.86g，2.4mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌75分钟，然后倾入EtOAc(100mL)。用稀盐水和饱和盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(0-50％EtOAc/庚烷)，得到3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.40g，83％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.64-4.91(m，1H)，4.39(d，1H)，4.11(td，J＝6.57，3.03Hz，1H)，3.10-3.24(m，2H)，2.40-2.61(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤C：将3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g，12.4mmol)溶于二噁烷/HCl(100mL，0.12M)，在环境温度搅拌2小时。然后真空除去挥发性物质，得到3-氟-哌啶-4-酮，为HCl盐，将其不经进一步纯化用于下一步(1.7g，92％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(br.s.，1H)，8.77(br.s.，1H)，6.36(br.s.，2H)，4.41-4.53(d，J＝48Hz，1H)，3.37(t，J＝9.85Hz，1H)，3.21(m，1H)，3.08(m，1H)，2.93(m，1H)，1.94(m，1H)，1.77(m，1H)。
步骤D：将3-氟-哌啶-4-酮(0.32g，2.7mmol)溶于DMF(13mL)，加入4′-氯-2-(碘甲基)联苯(1.03g，3.13mmol)，然后加入DIPEA(1.06g，8.2mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌16小时，然后倾入EtOAc(100mL)。用水、然后用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.75g，86％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.47-7.59(m，1H)，7.21-7.47(m，7H)，4.72-5.00(m，1H)，3.62-3.65(d，J＝12Hz，1H)，3.56-3.59(d，J＝12Hz，1H)，3.25-3.42(m，1H)，2.88-3.06(m，1H)，2.28-2.63(m，4H)。
中间体39：1-[1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙基]-哌啶-4-酮
步骤A：进行于中间体31相同的实验，取代1-(2-溴-苯基)-乙酮，得到1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙酮(1.31g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(dd，1H，J＝7.6，1.0Hz)，7.54(m，1H)，7.46(m，1H)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，2.11(3H，s)。
步骤B：向1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙酮(2.42g，10.5mmol)和4-哌啶酮乙烯缩酮(1.50g，10.5mmol)的混合物中加入异丙醇钛(IV)(5.96g，21.0mmol)，加热至75℃3小时。然后将该反应体系冷却至室温，加入50mL乙醇，然后加入硼氢化钠(1.19g，31.5mmol)，然后将该反应体系在室温搅拌18小时，然后用50mL甲醇使反应停止。然后将粗反应产物溶于乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。然后用乙酸乙酯将水层萃取2次。然后用MgSO4干燥合并的有机层，真空除去溶剂。对残留物进行硅胶色谱(梯度∶庚烷/EtOAc；0-60％EtOAc，15分钟内)，得到8-[1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(3.6g，96％)。测定值m/z ES+＝358.5(M+H)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，t)，7.30(2H，J＝8.6Hz)，7.29(1H，t)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，3.90(4H，s)，3.51(1H，m)，2.48(2H，m)，2.36(2H，m)，1.62(4H，m)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤C：向8-[1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(3.1g，8.66mmol)在二噁烷-水(1∶1 60mL)中的溶液中加入HCl 37％(10.5mL，346mmol)。然后将该反应体系加热至85℃26小时。然后真空除去溶剂，用4N氢氧化钠将水相碱化至pH＝9，然后用DCM萃取。然后用盐水洗涤有机层。然后用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩，得到1-[1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙基]-哌啶-4-酮。将粗物质不经进一步纯化使用。测定值m/zES+＝314.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BDA0000141188120000562
(1H，d，J＝7.1Hz)，7.32(1H，t)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(1H，t)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，d，J＝6.1Hz)，3.58(1H，m)，2.63(2H，m)，2.52(2H，m)，2.25(4H，t，J＝6.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)。
中间体40：4-亚苄基环己酮
Figure BDA0000141188120000571
向8-亚苄基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(5.79g，25.1mmol)在THF(126mL)中的溶液中加入H2SO4(10％的水溶液，67mL)，将得到的混合物在室温搅拌3天。减压除去THF，加入水。用DCM萃取水相，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到4-亚苄基环己酮(4.35g 84％)，为淡黄色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.23-7.33(m，2H)，7.13-7.20(m，3H)，6.42(s，1H)，2.67-2.77(m，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H)，2.37(t，J＝7.0Hz，2H)。
中间体41：4-((4′-氯联苯-2-基)亚甲基)环己酮
Figure BDA0000141188120000572
步骤A：向4′-氯-2-(碘甲基)联苯在甲苯(11mL)中的溶液中加入三苯膦(1.20g，4.57mmol)。将得到的混合物回流过夜，冷却至室温，过滤。用乙醚洗涤固体，真空干燥，得到((4′-氯联苯-2-基)甲基)三苯磷鎓碘化物(2.50g，93％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.35-8.06(m，23H)，5.12-5.63(m，2H)。
步骤B：将氢化钠(60％的矿物油溶液，77mg，1.92mmol)在DMSO(5.8mL)中的溶液在80℃加热1小时，然后冷却至rt。将((4′-氯联苯-2-基)甲基)三苯磷鎓碘化物(1.04g，1.76mmol)加入到该混悬液中，然后在室温搅拌10分钟后，加入1，4-环己烯二酮一乙烯乙缩醛(0.25g，1.60mmol)。将该反应混合物在80℃加热3小时。在rt静置过夜后，将该反应混合物倾入NaHSO4饱和溶液，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶，0％-30％EtOAc的庚烷溶液)，得到((4′-氯联苯-2-基)亚甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.28g，52％)，为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.12-7.33(m，8H)，5.98(s，1H)，3.92(s，4H)，2.30-2.36(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)。
步骤C：向缩酮((4′-氯联苯-2-基)亚甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(180mg，0.53mmol)在二噁烷(3mL)和水(2.3mL)的混合物中的溶液中加入HCl水溶液(12M，0.80ml，9.6mmol)。将得到的混合物加热至80℃，搅拌过夜。减压除去THF，加入水。用EtOAc萃取水相，合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到纯酮的4-((4′-氯联苯-2-基)亚甲基)环己酮(157mg，100％)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.16-7.32(m，8H)，6.21(s，1H)，2.43-2.51(m，4H)，2.35(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例1-99
通过用胺类V对酮类IX进行还原氨基化合成实施例1-19
Figure BDA0000141188120000581
一般还原氨基哈方法1
将胺V(1eq)、酮IX(1eq)、乙酸(0.2eq)和粉状分子筛(约330mg/mmolV)在1∶1 CH2Cl2∶甲醇(6mL)中的溶液在0℃搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(2eq)，将该反应体系温至室温，搅拌16小时。过滤该反应体系，真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法(0-100％甲醇的CH2Cl2溶液)纯化粗残留物。
实施例1
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-硝基-苯磺酰胺 的制备
Figure BDA0000141188120000591
根据一般还原氨基化方法1，4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-硝基-N-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-苯磺酰胺(85mg，0.15mmol)和1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-酮(45.7mg，0.15mmol)，得到标题化合物，其为黄色固体(40mg，31％收率)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(d，J＝2.01Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.86(dd，J＝9.03，2.01Hz，1H)，7.48(d，J＝7.03Hz，1H)，7.17-7.41(m，9H)，7.06-7.10(m，3H)，6.80(d，J＝9.03Hz，1H)，3.96-4.06(m，1H)，3.51(s，2H)，3.38(s，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.11-3.17(dd，J＝4.0，16.0Hz，1H)，2.76-2.85(m，4H)，2.62-2.68(m，2H)，2.30-2.45(m，3H)，2.20(s，6H)，1.98-2.10(m，1H)，1.78-1.91(m，5H)，1.45-1.55(m，2H)。
HR-MS(m/z，MH+)：841.50。
HPLC保留时间＝3.13分钟(Agilent 1100 HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；梯度：含有0.1％FA的5-95％乙腈/水，7.75分钟内)。
通过用胺类V对酮类IX进行还原氨基化、按照上述一般方法1制备实施例2-7。
实施例2
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8- 四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3- 硝基苯磺酰胺：
Figure BDA0000141188120000601
1H NMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.55(d，J＝2.01Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.77(dd，J＝2.29，9.29Hz，1H)，7.24(d，J＝8.53Hz，2H)，7.12-7.16(m，2H)，6.96-7.00(m，5H)，6.72(d，J＝9.54Hz，1H)，3.91-4.00(m，1H)，3.44(s，2H)，3.23-3.26(m，1H)，3.09(dd，J＝5.5，14.5Hz，1H)，2.93-3.05(m，4H)，2.66-2.77(m，4H)，2.53-2.58(m，2H)，2.37-2.47(m，7H)，2.17-2.26(m，2H)，1.77-2.11(m，8H)，1.47-1.62(m，2H)，1.41(t，J＝6.27Hz，2H)，0.92(s，6H)；HR-MS(m/z，MH+)：873.57。
实施例3
N-(7-((2S)-1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯 磺酰胺：
Figure BDA0000141188120000611
分离为2∶1非对映异构体混合物。主要非对映异构体的1H NMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.64(d，J＝2.01Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.52(d，J＝7.53Hz，1H)，7.22-7.42(m，9H)，7.07-7.11(m，3H)，6.79(d，J＝9.03Hz，1H)，4.08(d，J＝13.05Hz，1H)，3.98-4.08(m，1H)，3.50(s，2H)，3.28(m，1H)，3.13-3.18(dd，J＝5.5，16.0Hz，1H)，2.96(d，J＝13.05Hz，1H)，2.74-2.81(m，3H)，2.63-2.68(m，2H)，2.33-2.50(m，3H)，2.21(s，6H)，2.00-2.15(m，2H)，1.81-1.92(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.25-1.43(m，2H)，1.01(d，J＝6.02Hz，3H)；HR-MS(m/z，MH+)：测定值855.51。
实施例4
N-(7-((2S)-1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲 基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000612
分离为2.5∶1非对映异构体混合物。主要非对映异构体的1H NMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.34(d，J＝2.01Hz，1H)，8.11-8.25(s，1H)，8.0(d，J＝9.54Hz，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.30-7.58(m，9H)，7.12-7.25(m，3H)，6.88(d，J＝9.54Hz，1H)，4.60-4.79(m，1H)，3.90-4.12(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，3.42-3.57(m，1H)，3.04-3.27(m，4H)，2.68-2.99(m，10H)，2.44-2.64(m，3H)，2.01-2.32(m，3H)，1.55-2.00(m，3H)，1.38(d，J＝6.02Hz，3H)；HR-MS(m/z，MH+)：942.57。
实施例5
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(7-(1-((4′-氟联苯-2-基)甲 基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120000621
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.32(d，J＝12.05Hz，2H)，8.01(d，J＝8.53Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.11-7.45(m，9H)，6.93(t，J＝8.03Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.04-4.10(m，1H)，3.66-3.86(m，2H)，3.29-3.42(m，2H)，3.08-3.24(m，4H)，2.69-3.04(m，5H)，2.85(s，6H)，2.54-2.66(m，2H)，2.19-2.31(m，1H)，1.99-2.16(m，3H)，1.73-1.87(m，2H)；HR-MS(m/z，MH+)：912.09。
实施例6
(R)-N-(7-(1-((4′-溴联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120000631
1H NMR(600MHz，丙酮-d6)δppm：8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，7.94-7.99(m，1H)，7.61(d，J＝8.31Hz，2H)，7.51(d，J＝7.18Hz，1H)，7.41-7.44(m，4H)，7.32-7.38(m，2H)，7.30(t，J＝7.55Hz，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.87-6.90(m，1H)，4.10-4.16(m，1H)，3.59(s，2H)，3.36(s，2H)，3.26-3.35(m，2H)，3.04-3.08(m，1H)，2.84(d，J＝11.71Hz，2H)，2.78(t，J＝5.67Hz，2H)，2.55-2.61(m，1H)，2.53(t，J＝5.29Hz，2H)，2.40-2.46(m，1H)，2.31-2.37(m，1H)，2.18-2.25(s，6H)，1.86-1.97(m，3H)，1.78(d，J＝11.33Hz，2H)，1.49-1.58(m，2H)；HR-MS(m/z，MH+)：973.01。
实施例7
(R)-N-(7-(1-(2-溴苄基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰 胺
Figure BDA0000141188120000632
1H NMR(400MHz，MeOD)MeOD)δ(ppm)：8.34(d，J＝1.51Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.95(dd，J＝2.01，9.03Hz，1H)，7.57(d，J＝7.53Hz，1H)，7.50(d，J＝7.53Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.15-7.24(m，4H)，6.70(d，J＝9.03Hz，1H)，3.87-3.96(m，1H)，3.68(s，2H)，3.62(s，2H)，3.11-3.26(m，3H)，3.05(m，2H)，2.91(t，J＝5.77Hz，2H)，2.54-2.79(m，5H)，2.46(s，6H)，1.82-2.32(m，5H)，1.62-1.74(m，2H)；HR-MS(m/z，MH+)：896.90。
一般还原氨基化方法2
将胺V(1eq)、酮IX(1eq)、乙酸(1eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.5eq)和分子筛(～400mg/mmol V)在DCE(12.4mL/mmolV)的溶液在45℃搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(0-100％甲醇的CH2Cl2溶液)。
实施例8
N-{7-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基}-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟 甲磺酰基苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000642
根据上述一般还原氨基化方法2，(R)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(83mg，0.121mmol)和1-[2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌啶-4-酮(40mg，0.121mmol)，得到标题化合物(11.4mg，9％收率)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.34(bs，1H)，8.25(bs，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(m，4H)，7.09-7.27(m，5H)，6.79-6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96-4.19(m，1H)，3.11-3.84(m，9H)，2.49-2.96(m，10H)，2.38(bs，2H)，1.62-2.22(m，8H)，1.55(bs，2H.)，1.29(bs，4H)，1.05(bs，6H)，0.9(s，2H)。
TOF MS ES+(M+H+)：1002.47。
HPLC保留时间：1.84分钟(Agilent 1100HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；梯度含有0.1％FA的55-95％乙腈/水)。
通过用胺类V对酮类IX进行还原氨基化、按照上述一般方法2制备实施例9-64。
实施例9
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.95(d，J＝8.46Hz，1H)，7.10-7.50(m，13H)，6.90(d，J＝9.35Hz，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.86-3.92(m，2H)，3.83-3.86(m，2H)，3.69-3.80(m，4H)，3.23-3.42(m，2H)，3.11-3.21(m，4H)2.80-2.87(m，2H)，2.04-2.63(m，13H)，1.67-1.96(m，2H)；TOF MS ES+(M+H+)：970.29。
实施例10
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8- 四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨 基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000661
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.25-7.13(m，3H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87-3.98(m，1H)，3.54(s，2H)，3.23(dd，J＝4.8，14.2Hz，1H)，3.06-3.18(m，5H)2.78-2.88(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)2.45(s，6H)，2.26-2.37(m，2H)，2.05-2.24(m，3H)，2.01(bs，2H)，1.82-1.98(m，3H)，1.59-1.75(m，2H)，1.50(t，J＝7.6Hz，2H)，1.02(s，6H)；TOF MS ES+(M+H+)：960.34。
实施例11
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120000671
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.31(d，J＝2.05Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.90-7.95(m，1H)，7.10-7.52(m，13H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81-3.96(m，1H)，3.52(s，2H)，3.40(s，2H)，3.20(dd，J＝5.1，16.0Hz，1H)，3.11(dd，J＝5.1，16.0Hz，1H)，2.75-2.89(m，4H)，2.68-2.79(m，2H)，2.26-2.45(m，3H)，2.19(s，6H)，1.96-2.08(m，1H)，1.79-1.88(m，4H)，1.68-1.79(m，1H)，1.44-1.59(m，2H)；TOF MS ES+(M+H+)：928.28。
实施例12
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3，5-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000672
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.38-1.55(m，2H)1.62-2.00(m，7H)2.20(s，6H)2.25-2.56(m，5H)2.67(t，J＝5.56Hz，2H)2.77(d，J＝11.12Hz，2H)2.98(dd，J＝13.39，7.33Hz，1H)3.13(dd，J＝13.14，4.55Hz，1H)3.26(s，2H)3.46-3.61(m，2H)4.01(br.s.，1H)5.47(br.s.，1H)7.01-7.50(m，15H)8.05(s，1H)。
TOF MS ES+(M+H+)：832.31保留时间＝3.09分钟。
实施例13
N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：885.24；保留时间＝4.86分钟。
实施例14
N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120000682
TOF MS ES+(M+H+)：917.29；保留时间＝5.19分钟。
实施例15
N-(4-(N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基))-N-(2-(苯硫基)乙基) 乙酰胺
Figure BDA0000141188120000691
TOF MS ES+(M+H+)：917.20；HPLC保留时间＝4.55分钟。
实施例16
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8- 四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟 甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000692
TOF MS ES+(M+H+)：1002.35；HPLC保留时间＝3.75分钟。
实施例17
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8- 四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨 基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000701
TOF MS ES+(M+H+)：960.35；HPLC保留时间＝3.68分钟。
实施例18
N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)戊-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120000702
TOF MS ES+(M+H+)：931.31；HPLC保留时间＝5.33分钟。
实施例19
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-5-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000711
TOF MS ES+(M+H+)：946.27；HPLC保留时间＝3.56分钟。
实施例20
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000712
TOF MS ES+(M+H+)：946.26；HPLC保留时间＝3.46分钟。
实施例21
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-3-氟联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000721
TOF MS ES+(M+H+)：946.26；HPLC保留时间＝3.37分钟。
实施例22
(R)-3-(4-(N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)-N，N-二甲基-4-(苯硫基)丁酰 胺
TOF MS ES+(M+H+)：855.29；HPLC保留时间＝4.03分钟。
实施例23
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基}-4[(R)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基]-3-三氟甲 磺酰基-苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：997.33；HPLC保留时间＝3.46分钟。
实施例24
N-(7-(1-(1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基)-4-((R)-4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰 胺
Figure BDA0000141188120000732
TOF MS ES+(M+H+)：1016.36；HPLC保留时间＝3.69分钟。
实施例25
4-((R)-1-苄基氢基甲基-3-二甲基氨基-丙基氨基)-N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基 甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲磺酰基-苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120000741
TOF MS ES+(M+H+)：926.31；HPLC保留时间＝3.42分钟。
实施例26
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基}-4-[(R)-1-(3-氯-苯基硫烷基甲基)-3-二甲基氨基-丙基氨基]-3-三氟甲 磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000742
TOF MS ES+(M+H+)：962.24；HPLC保留时间＝3.47分钟。
实施例27
N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-2-甲基哌啶-4- 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基 氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000751
TOF MS ES+(M+H+)：1016.36；HPLC保留时间＝3.76分钟。
实施例28
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8- 四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨 基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000752
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.00(s，6H)1.44-1.58(m，2H)1.58-1.75(m，2H)1.82-1.98(m，3H)2.01-2.20(m，5H)2.26(br.s.，2H)2.43(s，6H)2.52(t，J＝11.12Hz，1H)2.57-2.74(m，4H)2.74-2.86(m，2H)3.02-3.25(m，5H)3.25-3.37(m，1H)3.54(s，2H)3.99(dd，J＝8.34，4.80Hz，1H)6.78(d，J＝9.60Hz，1H)7.06(d，J＝8.59Hz，2H)7.09-7.18(m，2H)7.27-7.37(m，3H)7.37-7.49(m，1H)7.99(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)8.13(s，1H)8.36(d，J＝2.02Hz，1H)TOF MS ES+(M+H+)：994.29；HPLC保留时间＝3.69分钟。
实施例29
N-(7-(1-(1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基)-4-((R)-1-(2-氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰 基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.44(d，J＝6.57Hz，3H)1.47-1.57(m，1H)1.57-1.71(m，1H)1.77-2.21(m，6H)2.42-2.56(m，7H)2.58-2.86(m，6H)2.90(d，J＝10.11Hz，1H)3.13-3.27(m，2H)3.27-3.37(m，1H)3.56(s，2H)3.73(q，J＝6.57Hz，1H)3.94-4.06(m，1H)6.78(d，J＝9.60Hz，1H)7.07-7.17(m，2H)7.17-7.38(m，5H)7.38-7.50(m，4H)7.63(d，J＝6.57Hz，1H)7.99(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)8.12(s，1H)8.36(d，J＝2.53Hz，1H)TOF MS ES+(M+H+)：976.25；HPLC保留时间＝3.49分钟。
实施例30
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺 酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：968.31；HPLC保留时间＝3.48分钟。
实施例31
N-(7-(1-(1-(4′-氯-4-氟联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4-基)-4-((R)-4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120000772
TOF MS ES+(M+H+)：1002.29；HPLC保留时间＝4.26分钟。
实施例32
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟 甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氯苯硫基)-4-(二甲基氨 基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：1062.28；HPLC保留时间＝4.09分钟。
实施例33
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨基)-3-(三 氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：1030.22；HPLC保留时间＝3.83分钟。
实施例34
N-(7-(1-(1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(2-氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨 基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000791
TOF MS ES+(M+H+)：1044.24；HPLC保留时间＝4.58分钟。
实施例35
N-(7-(1-(1-(4′-氯-4-氟联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000792
TOF MS ES+(M+H+)：1033.32；HPLC保留时间＝4.15分钟。
实施例36
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-甲氧基联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基 磺酰基)苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：958.28；HPLC保留时间＝3.57分钟。
实施例37
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基}-4-[(R)-3-二甲基氨基-1-(4-氟-苯基硫烷基甲基)-丙基氨基]-3-三氟甲 磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000802
TOF MS ES+(M+H+)：946.26；HPLC 3.39保留时间＝分钟。
实施例38
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(1-(2，6-二氯苯硫基)-4-(一甲基氨基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺 酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000811
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.49-1.65(m，2H)1.82-2.00(m，3H)2.05(t，J＝11.12Hz，2H)2.11-2.25(m，1H)2.46-2.60(m，7H)2.66(t，J＝4.80Hz，2H)2.68-2.84(m，2H)2.84-2.98(m，4H)3.09-3.20(m，1H)3.20-3.29(m，1H)3.57(s，2H)3.61(s，2H)3.81(dd，J＝8.08，5.05Hz，1H)6.59(d，J＝9.60Hz，1H)7.20-7.29(m，2H)7.31-7.46(m，8H)7.49-7.56(m，1H)7.95(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)8.13(s，1H)8.34(d，J＝2.02Hz，1H)TOF MS ES+(M+H+)：996.20；HPLC保留时间＝3.55分钟。
实施例39
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基}-4-[(R)-1-(3，4-二氯-苯基硫烷基甲基)-3-二甲基氨基-丙基氨基]-3-三 氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000812
TOF MS ES+(M+H+)：996.19；HPLC保留时间＝3.55分钟。
实施例40
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(1-(2-氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰 基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000821
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.46(t，J＝10.36Hz，2H)1.58-1.88(m，4H)1.89-2.01(m，1H)2.11(s，6H)2.15-2.44(m，4H)2.49(br.s.，2H)2.67(br.s.，2H)2.71-2.84(m，2H)2.89-3.11(m，2H)3.25(s，2H)3.45-3.57(m，2H)3.57-3.66(m，1H)3.75-3.92(m，1H)6.53(d，J＝9.60Hz，1H)7.04-7.44(m，12H)7.62(d，J＝8.08Hz，1H)7.81(d，J＝9.09Hz，1H)8.08(br.s.，1H)8.22(s，1H)TOF MS ES+(M+H+)：962.24；HPLC保留时间＝3.45分钟。
实施例41
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(1-(3，5-二氯苯硫基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺 酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000831
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.47-1.65(m，2H)1.82-1.96(m，3H)1.96-2.14(m，3H)2.40-2.57(m，7H)2.57-2.77(m，4H)2.81-2.96(m，4H)3.19-3.29(m，1H)3.35-3.44(m，1H)3.54(s，2H)3.59(s，2H)4.04(dd，J＝8.34，4.80Hz，1H)6.92(d，J＝9.60Hz，1H)7.13(s，1H)7.19-7.28(m，3H)7.30-7.46(m，6H)7.52(d，J＝6.57Hz，1H)8.08(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)8.14(s，1H)8.41(d，J＝2.02Hz，1H)TOF MS ES+(M+H+)：996.19；HPLC保留时间＝3.60分钟。
实施例42
N-(7-(1-(1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基)-4-((R)-4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰 胺
Figure BDA0000141188120000832
TOF MS ES+(M+H+)：984.30；HPLC保留时间＝6.97分钟。
实施例43
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)戊-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000841
TOF MS ES+(M+H+)：899.25；HPLC保留时间＝5.02分钟。
实施例44
N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-4-(1-(苯硫基)丙-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000842
TOF MS ES+(M+H+)：871.21；HPLC保留时间＝4.75分钟。
实施例45
N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)丙-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：903.28；HPLC保留时间＝5.07分钟。
实施例46
(R)-N-(7-(1-(2-(丁-2-炔基氧基)苄基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基) 苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：886.31；HPLC保留时间＝3.07分钟。
实施例47
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基}-4-[(R)-3-二甲基氨基-1-(2-氟-苯基硫烷基甲基)-丙基氨基]-3-三氟甲 磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000861
TOF MS ES+(M+H+)：946.26；HPLC保留时间＝3.36分钟。
实施例48
N-{(S)-7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三 氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000862
TOF MS ES+(M+H+)：942.29；HPLC保留时间＝3.42分钟。
实施例49
N-{(R)-7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三 氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000871
TOF MS ES+(M+H+)：942.29；HPLC保留时间＝3.42分钟。
实施例50
(R)-N-(2-氯-7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基 磺酰基)苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：962.24；HPLC保留时间＝3.58分钟。
实施例51
N-(7-(1-(1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基) 苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000881
1H NMR(400MHz，DMSO)
Figure BDA0000141188120000882
(d，J＝2.02Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.89(dd，J＝7.07，2.02Hz，1H)，7.56(d，J＝8.08Hz，1H)，7.49(d，J＝8.59Hz，1H)，7.40(t，J＝8.59Hz，1H)，7.36-7.26(m，7H)，7.21(d，J＝7.07Hz，1H)，7.15(d，J＝6.57Hz，1H)，6.91(d，J＝8.59Hz，1H)，6.77(d，J＝9.60Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.52(m，2H)，2.98(m，2H)，2.79(m，2H)，2.72-2.62(m，3H)，2.47-2.33(m，8H)，1.96(m，1H)，1.82(m，1H)，1.70(m，1H)，1.45(m，1H)，1.35(m，1H)，1.21(d，J＝6.57Hz，3H)；TOF MS ES+(M+H+)：942.28；HPLC保留时间＝3.41分钟。
实施例52
N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-4-(2-(苯硫基)乙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000883
TOF MS ES+(M+H+)：857.20；HPLC保留时间＝4.62分钟。
实施例53
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000891
TOF MS ES+(M+H+)：864.31；HPLC保留时间＝3.26分钟。
实施例54
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-3-氰基-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：821.32；HPLC保留时间＝3.05分钟。
实施例55
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-6，7，8- 四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2- 基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000901
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.01(s，6H)1.46-1.58(m，2H)1.60-1.82(m，3H)1.87-1.99(m，2H)1.99-2.13(m，3H)2.13-2.31(m，4H)2.31-2.76(m，16H)2.81(t，J＝5.81Hz，2H)3.06-3.27(m，6H)3.55(s，2H)3.98(dd，J＝8.59，4.55Hz，1H)6.70-6.84(m，1H)6.96-7.13(m，4H)7.17-7.29(m，1H)7.29-7.43(m，3H)7.97(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)8.13(s，1H)8.34(d，J＝2.53Hz，1H)TOF MS ES+(M+H+)：1033.37；HPLC保留时间＝3.74分钟。
实施例56
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000902
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.47-1.67(m，2H)1.73(d，J＝6.06Hz，1H)1.87(b r.s.，2H)2.04(t，J＝10.86Hz，3H)2.28-2.82(m，16H)2.83-3.01(m，4H)3.04-3.26(m，2H)3.58(d，J＝17.68Hz，4H)3.89-4.05(m，1H)6.70-6.85(m，2H)6.95-7.11(m，2H)7.17-7.30(m，2H)7.30-7.47(m，6H)7.47-7.59(m，1H)7.97(dd，J＝9.35，2.27Hz，1H)8.13(s，1H)8.33(d，J＝2.02Hz，1H)TOF MS ES+(M+H+)：1001.31；HPLC保留时间＝3.43分钟。
实施例57
N-{7-[1-(4′-氟-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基}-4-[(R)-1-(3-氯-苯基硫烷基甲基)-3-二甲基氨基-丙基氨基]-3-三氟甲 磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000911
TOF MS ES+(M+H+)：946.27；HPLC保留时间＝3.36分钟。
实施例58
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000921
TOF MS ES+(M+H+)：883.32HPLC保留时间＝4.76分钟。
实施例59
N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢 吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)戊-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120000922
TOF MS ES+(M+H+)：931.31；HPLC保留时间＝5.33分钟。
实施例60
(R)-N-(7-(4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基环己基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基 磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000931
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.22(dd，J＝17.0，2.0Hz，1H)，7.98-8.12(m，1H)，7.74(dd，J＝10.0，2.5Hz，1H)，7.53-7.68(m，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H，)7.11-7.36(m，10H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.43(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，3.73-3.86(m，1H)，3.53(br.s.，1H)，3.33(s，1H)，3.12(s，1H)，2.88-3.09(m，4H)，2.71-2.86(m，2H)，2.67(b r.s.，1H)，2.40(b r.s.，2H)，2.10-2.36(m，7H)，1.92-2.08(m，1H)，1.66-1.80(m，1H)，1.37-1.59(m，4H)，1.33(t，J＝7.5Hz，2H)，1.14-1.29(m，3H)，0.90(d，J＝3.5Hz，2H)；TOF MS ES+(M+H+)：957.29；HPLC保留时间＝顺式/反式混合物：3.96和4.02分钟。
实施例61
(R)-N-(7-(4-(2-溴苄基)-4-甲氧基环己基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰 胺
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.27-8.38(m，1H)，8.07-8.20(m，1H)，7.79-7.93(m，1H)，7.61-7.79(m，1H，)7.49-7.60(m，1H)，7.18-7.48(m，6H)，7.10-7.05(m，1H)，6.51(d，J＝10.0Hz，1H)，3.82-4.02(m，1H)，3.59-3.72(m，2H)，3.26-3.41(m，2H)，2.93-3.15(m，3H)，2.79(d，J＝13.5Hz，2H)，2.58(d，J＝5.5Hz，3H)，2.26(br.s.，5H)，2.01-2.16(m，1H)，1.17-1.98(m，14H)；TOF MS ES+(M+H+)：925.21；HPLC保留时间＝3.67分钟。
实施例62
N-(7-(4-((4′-氯联苯-2-基)亚甲基)环己基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.81(dd，J＝9.0，2.01Hz，1H)，7.57-7.75(m，1H)，7.13-7.44(m，12H)，6.48(d，J＝9.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.77-3.95(m，1H)，3.61(s，2H)，2.90-3.15(m，2H)，2.43-2.80(m，6H)，1.85-2.41(m，10H)，1.76(t，J＝11.0Hz，4H)，1.26-1.48(m，2H)，0.90-1.10(m，1H)；TOF MS ES+(M+H+)：925.26；HPLC保留时间＝6.71分钟。
实施例63
N-(7-(4-亚苄基环己基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲 基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000951
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74-7.90(m，1H)，7.04-7.46(m，9H)，6.45(d，J＝9.0Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.81(d，J＝3.51Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.86-3.15(m，3H)，2.78(br.s.，3H)，2.56(br.s.，2H)，2.36-2.50(m，2H)，2.09-2.33(m，8H)，1.84-2.08(m，5H)，1.66-1.82(m，1H)，1.30-1.61(m，2H)；TOF MS ES+(M+H+)：815.27；HPLC保留时间＝3.64分钟。
实施例64
(R)-N-(7-(4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-羟基环己基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d] 嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基) 苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：943.27；HPLC保留时间＝顺式/反式混合物：3.70
和3.81分钟。
一般还原氨基化方法3
Figure BDA0000141188120000961
将胺V(1eq)和酮IX(1.2eq)溶于DCE(10mL/mmol V)，加入NaHCO3(6eq)。将该反应体系在环境温度搅拌3小时，然后加热至65℃3小时。然后加入Na(AcO)3BH(3eq)，将该反应体系在65℃搅拌16小时。用CH2Cl2、然后用盐水稀释该反应体系，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(0-10％甲醇/CH2Cl2，然后是20％7NNH3的甲醇/CH2Cl2溶液)。
实施例65
N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-((R)-4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺 酰胺
Figure BDA0000141188120000962
根据一般还原氨基化方法2，(R)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(34mg，0.05mmol)和1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-3-氟哌啶-4-酮(19mg，0.059mmol)，得到标题化合物(6mg，12％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22(m，1H)，1.48-1.77(m，3H)，1.83-2.15(m，4H)，2.18-2.60(m，8H)，2.76-3.16(m，5H)，3.21-3.45(m，2H)，3.51-3.94(m，6H)，4.69-4.97(m，1H)，6.52(d，J＝9.60Hz，1H)，6.92(d，J＝8.59Hz，1H)，7.10-7.51(m，13H)，7.79(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)，8.06(br.s.，1H)，8.22(br.s.，1H)。
MS[M+H]+＝988.27。
HPLC保留时间：3.66分钟(Agilent 1100 HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1mL/分钟；5-95％ACN/0.1％甲酸水溶液；7.75时间运行)。
通过用胺类V对酮类IX进行还原氨基化、按照上述一般方法3制备实施例66-72。
实施例66
N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基) 苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000971
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 8.07-8.14(m，2H)，7.83(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)，7.22-7.40(m，9H)，7.06-7.19(m，4H)，6.89(d，J＝9.09Hz，1H)，6.80(d，J＝9.60Hz，1H)，4.69-4.93(m，1H)，3.99(dd，J＝8.59，5.05Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.20-3.32(m，2H)，3.04-3.20(m，2H)，2.85-2.97(m，1H)，2.65-2.85(m，5H)，2.44(s，6H)，2.38(t，J＝5.81Hz，2H)，1.88-2.16(m，4H)，1.74-1.84(m，1H)，1.56(d，J＝12.63Hz，1H)；MS[M+H]+：946.26。
实施例67
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟 甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000981
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 8.11(d，J＝2.02Hz，1H)，8.01-8.06(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.39-7.43(m，3H)，7.28-7.37(m，4H)，7.16-7.26(m，4H)，7.05(d，J＝8.59Hz，1H)，6.61(d，J＝9.09Hz，1H)，3.84-3.94(m，1H)，3.48(s，2H)，3.34(s，2H)，3.13(d，J＝6.06Hz，2H)，2.78(d，J＝11.62Hz，2H)，2.72(t，J＝5.81Hz，2H)，2.52-2.60(m，1H)，2.46-2.52(m，2H)，2.32-2.42(m，2H)，2.23(s，6H)，2.11(dd，J＝5.05，2.53Hz，1H)，1.89(d，J＝10.61Hz，1H)，1.71-1.80(m，4H)，1.41-1.53(m，2H)；MS(ESI)m/e(M+H)+＝996，26。
实施例68
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺 酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000991
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)
Figure BDA0000141188120000992
 8.12(d，J＝2.02Hz，1H)，8.02-8.07(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.39-7.47(m，4H)，7.32-7.39(m，4H)，7.18-7.30(m，4H)，6.75(d，J＝9.09Hz，1H)，6.68(d，J＝8.59Hz，1H)，3.95-4.07(m，1H)，3.58(s，2H)，3.18(dd，J＝6.06，4.04Hz，2H)，2.83-2.93(m，4H)，2.57(b r.s.，4H)，2.24-2.39(m，8H)，2.13-2.21(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)，1.77-1.88(m，4H)，1.54-1.68(m，4H)，1.26-1.33(m，1H)；MS(ESI)m/e(M+H)+＝1038.28。
实施例69
N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-3-氟哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三 氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120000993
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 8.10(d，J＝2.02Hz，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.39-7.44(m，2H)，7.30-7.39(m，4H)，7.18-7.28(m，4H)，7.08(d，J＝8.08Hz，1H)，6.61(d，J＝9.09Hz，1H)，4.91(d，J＝50.53Hz，1H)，3.83-3.95(m，1H)，3.57(s，2H)，3.25-3.38(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.95-3.06(m，1H)，2.77-2.91(m，3H)，2.27-2.55(m，8H)，2.18-2.23(m，6H)，2.08-2.14(m，1H)，1.98-2.04(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.72-1.80(m，1H)，1.69(br.s.，1H)；MS(ESI)m/e(M+H)+＝1014.25。
实施例70
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟 甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁 -2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001001
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 8.13(d，J＝2.53Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，7.31-7.37(m，4H)，7.17-7.26(m，3H)，7.08(d，J＝8.59Hz，2H)，7.01(d，J＝8.59Hz，1H)，6.62(d，J＝9.09Hz，1H)，3.83-3.94(m，1H)，3.47(s，2H)，3.03-3.16(m，6H)，2.57-2.68(m，3H)，2.41-2.50(m，4H)，2.30(s，6H)，2.23-2.28(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，1.99(br.s.，2H)，1.65-1.87(m，6H)，1.44(t，J＝6.57Hz，2H)，1.25-1.34(m，2H)，0.95(s，6H)；MS(ESI)m/e(M+H)+＝1028.33。
实施例71
(R)-N-(7-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120001011
1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31-8.34(d，J＝10.0Hz，1H)，7.88-7.91(d，J＝11.6Hz，1H)，7.15-7.57(m，12H)，6.71(d，J＝9.5Hz，1H)，3.99-4.04(m，1H)，3.48(s，2H)，3.34(s，2H)，3.17-3.23(m，2H)，2.56-2.82(m，7H)，2.49-2.53(m，2H)，2.36(s，6H)，2.07-2.27(m，1H)，1.71-1.76(m，5H)，1.46-1.52(m，2H)；MS(ESI)m/e(M+H)+＝909.30。
实施例72
(R)-N-(6-(1-((4′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧 啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001012
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.35(d，J＝2.02Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.96(dd，J＝9.22，2.15Hz，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.42-7.49(m，4H)，7.33-7.37(m，4H)，7.28-7.32(m，1H)，7.16-7.27(m，3H)，6.83(d，J＝8.84
Hz，1H)，6.74(d，J＝9.35Hz，1H)，3.90(br.s.，6H)，3.57-3.65(m，4H)，3.43-3.50(m，1H)，3.09-3.26(m，3H)，2.98-3.08(m，2H)，2.67-2.76(m，1H)，2.26-2.48(m，7H)，1.94-2.13(m，3H)，1.55-1.78(m，3H)，1.27-1.33(m，1H)；MS(ESI)m/e(M+H)+＝956.27。
一般还原氨基化方法4
Figure BDA0000141188120001021
将胺V(1eq)、酮IX(1eq)、乙酸(1eq)、三乙酰氧基硼氘化钠(1.5eq)和分子筛(～400mg/mmol V)在DCE(12.4mL/mmol V)中的溶液在45℃搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，过滤，通过硅藻土过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(0-100％甲醇的CH2Cl2溶液)。
使用上述一般还原氨基化方法4制备实施例73-91。
实施例73
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲 基磺酰基)苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：947.27；HPLC保留时间＝3.45分钟。
实施例74
N-(7-(1-((S)-1-(4′-氯联苯-2-基)乙基)-4-氘代哌啶-4-基)-2-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001031
TOF MS ES+(M+H+)：1048.32；HPLC保留时间＝3.89分钟。
实施例75
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4- 基)-2-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001032
TOF MS ES+(M+H+)：1077.42；HPLC保留时间＝4.37分钟。
实施例76
(R)-N-(7-(4-((4′-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基-1-氘代环己基)-5，6，7，8-四氢吡 啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨 基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001041
TOF MS ES+(M+H+)：1029.32；HPLC保留时间＝4.92分钟。
实施例77
4-((R)-1-苄基氧基甲基-3-二甲基氨基-丙基氨基)-N-{7-[4-氘代-1-(4′-氯-4- 氟-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-三氟 甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001042
TOF MS ES+(M+H+)：945.31HPLC保留时间＝3.47分钟。
实施例78
N-(7-{1-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-4-氘代-哌啶-4- 基}-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-[(R)-3-(异丙基-甲基-氨基)-1-苯 基硫烷基甲基-丙基氨基]-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001051
TOF MS ES+(M+H+)：989.38；HPLC保留时间＝3.71分钟。
实施例79
4-((R)-3-氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-N-{7-[4-氘代-1-(4′-氯-4-氟-联 苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲磺 酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001052
TOF MS ES+(M+H+)：919.24；HPLC保留时间＝3.34分钟。
实施例80
4-((2R)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨 基)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001061
TOF MS ES+(M+H+)：1015.30；HPLC保留时间＝3.61分钟。
实施例81
4-((2R)-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨 基)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4- 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺酰基)-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001062
TOF MS ES+(M+H+)：1029.37HPLC保留时间＝7.89分钟。
实施例82
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲 基磺酰基)苯磺酰胺
TOF MS ES+(M+H+)：973.29；HPLC保留时间＝3.46分钟。
实施例83
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4- 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001072
TOF MS ES+(M+H+)：1034.38；HPLC保留时间＝3.73分钟。
实施例84
N-{7-[4-氘代-1-(4′-氯-4-氟-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三 氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001081
TOF MS ES+(M+H+)：975.30；HPLC保留时间＝3.51分钟。
实施例85
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4- 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(苯硫基)-4-(吡咯烷-1-基)丁 -2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001082
TOF MS ES+(M+H+)：987.36；HPLC保留时间＝3.71分钟。
实施例86
N-(7-{1-[(R)-1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙基]-4-氘代哌啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三 氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001091
TOF MS ES+(M+H+)：985.31；HPLC保留时间＝3.45分钟。
实施例87
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-(2-氟苯硫基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基氨 基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001092
TOF MS ES+(M+H+)：1020.31；HPLC保留时间＝3.49分钟。
实施例88
N-(7-{1-[(S)-1-(4′-氯-联苯-2-基)-乙基]-4-氘代哌啶-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三 氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001101
TOF MS ES+(M+H+)：985.31；HPLC保留时间＝3.46分钟。
实施例89
(R)-N-(7-(1-((4′-氯-4-氟联苯-2-基)甲基)-4-氘代哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三 氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001102
TOF MS ES+(M+H+)：1016.33HPLC保留时间＝3.51分钟。
实施例90
N-(7-(1-(1-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)乙基)4-氘代哌啶-4- 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-((R)-4-D-吗啉代-1-(苯硫基)丁 -2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001111
TOF MS ES+(M+H+)：1017.37；HPLC保留时间＝3.76分钟。
实施例91
(R)-N-(7-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-4-氘代哌啶-4- 基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基氨 基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001112
TOF MS ES+(M+H+)：1003.35HPLC保留时间＝3.73分钟。
通过用胺类V对酮类IX进行还原氨基化合成实施例92-93
Figure BDA0000141188120001113
实施例92
N-{6-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，6-四氮杂- 甘菊环-3-基}-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺 酰基-苯磺酰胺
在氮气气氛中向包含4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-3-基)-3-三氟甲磺酰基苯磺酰胺(50mg，0.072mmol)和1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-酮(21.73mg，0.072mmol)的小瓶中加入二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(1.5mL)。将该反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后加入乙酸(2.176mg，0.036mmol)。在冰浴中再搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(27.3mg，0.434mmol)，将该反应体系加热至45℃，搅拌14小时。减压浓缩该反应混合物，然后用二氯甲烷和水稀释。用二氯甲烷将有机层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化这种粗物质(10-15％2N NH3 CH2Cl2中的甲醇溶液)，得到标题化合物(5.5mg，8％收率)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝2.27Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.06，1.89Hz，1H)，7.40-7.50(m，5H)，7.14-7.39(m，9H)，6.99(d，J＝9.44Hz，1H)，6.85(d，J＝9.06Hz，1H)，4.06(d，J＝5.67Hz，1H)，4.00(t，J＝7.37Hz，1H)，3.80(d，J＝6.80Hz，1H)，3.47(d，J＝2.64Hz，4H)，3.24-3.31(m，4H)，2.77-2.83(m，2H)，2.64-2.76(m，5H)，2.41-2.47(m，1H)，2.19-2.36(m，5H)，2.15(d，J＝6.80Hz，2H)，1.93(d，J＝5.67Hz，1H)，1.81(q，J＝11.96Hz，2H)，1.71(td，J＝13.88，5.85Hz，1H)，1.50-1.61(m，2H)，1.31-1.42(m，2H)。
HR-MS(m/z，MH+)：973.30。
HPLC保留时间：3.50分钟(Agilent 1100HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；含有0.1％FA的5-95％乙腈/水)。
实施例93
N-{6-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，6-四氮杂- 甘菊环-3-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基-硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲 磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001131
在氮气气氛中向包含4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢-4H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-3-基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(1200mg，0.185mmol)和1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-酮(55.5mg，0.185mmol)的小瓶中加入甲醇(6mL)。将该反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后加入乙酸(5.56mg，0.093mmol)。在冰浴中再搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(34.9mg，0.556mmol)，将该反应体系在环境温度搅拌14小时。减压浓缩该反应混合物，过滤。通过硅胶快速色谱法纯化这种粗物质(10-15％2N NH3 CH2Cl2中的甲醇溶液)，得到标题化合物(24mg，20％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝2.02Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)，7.31-7.51(m，10H)，7.24-7.31(m，3H)，7.15-7.23(m，2H)，6.91(d，J＝9.60Hz，1H)，4.01(br，s，1H)，3.80(d，J＝7.58Hz，2H)，3.15-3.27(m，2H)，2.79(d，J＝5.56Hz，2H)，2.65-2.75(m，6H)，2.31-2.48(m，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.08(s，6H)，1.65-1.96(m，5H)，1.49-1.60(m，2H)，1.29-1.43(m，2H)。
HR-MS(m/z，MH+)：测定值931.28。
HPLC保留时间：3.39分钟(Agilent 1100HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水)。
通过用胺类V对酮类VI进行还原氨基化并且除去保护基得到中间体VII，然后用羰基化合物VIII进行还原氨基化制备实施例94-96。
Figure BDA0000141188120001141
实施例94
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡嗪-3-基}-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰 基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001142
步骤A：在氮气气氛中向包含4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基-硫烷基甲基-丙基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(50mg，0.074mmol)和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.74mg，0.074mmol)的小瓶中加入甲醇(2mL)。将该反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后加入乙酸(0.424μL，7.40μmol)。将该反应混合物再搅拌30分钟。然后加入氰基硼氢化钠(41.85mg，0.666mmol)，将该反应体系在环境温度搅拌72小时。浓缩该反应混合物，过滤，通过硅胶快速色谱法纯化(10-50％7NNH3 CH2Cl2中的甲醇溶液)，得到4-{3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基氨基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，100％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：859.7。
步骤B：在氮气气氛中向4-{3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基-甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基氨基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.076mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.146mL，1.892mmol)，将该反应体系搅拌2小时。然后减压浓缩该反应混合物。将残留物溶于甲醇，通过经碳酸Si SPE滤膜洗脱转化成游离碱，得到4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-N-(7-哌啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(37mg，65％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：759.7。
步骤C：在氮气气氛中向包含4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基-甲基-丙基氨基)-N-(7-哌啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(37mg，0.049mmol)和4′-氯-联苯-2-醛(21.13mg，0.098mmol)的小瓶中加入甲醇(1.5mL)。将该反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后加入乙酸(2.79μL，0.049mmol)。在冰浴中再搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(18.38mg，0.293mmol)。然后将该反应体系温至环境温度，搅拌72小时。真空除去溶剂，通过硅胶快速色谱法纯化残留物(10-50％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物(18mg，39％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δppm 1.26-1.38(m，1H)，1.44(q，J＝9.87Hz，2H)，1.51-1.78(m，4H)，1.87-2.01(m，1H)，2.09-2.19(m，2H)，2.20-2.34(m，4H)，2.34-2.40(m，2H)，2.41-2.47(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.74-2.82(m，2H)，3.28(d，J＝7.03Hz，1H)，3.45-3.53(m，8H)，3.58(s，2H)，4.05(d，J＝5.52Hz，1H)，6.84(d，J＝9.03Hz，1H)，6.95(d，J＝9.54Hz，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.27(t，J＝7.78Hz，2H)，7.30-7.38(m，4H)，7.39-7.51(m，6H)，7.90(dd，J＝9.03，1.51Hz，1H)，8.06(s，1H)。
HR-MS(m/z，MH+)：测定值959.28。
HPLC保留时间：3.60分钟(Agilent 1100HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；含有0.1％FA的5-95％乙腈/水)。
实施例95
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-氮杂庚环-4-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪-3-基}-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟 甲磺酰基-苯磺酰胺
步骤A：在氮气气氛中向包含4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基-硫烷基甲基-丙基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(80mg，0.118mmol)和4-氧代-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(63.1mg，0.296mmol)的小瓶中加入甲醇(4mL)。将该反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后加入乙酸(8.13μL，0.142mmol)。在冰浴中再搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(59.5mg，0.947mmol)。然后将该反应体系温至环境温度并搅拌72小时。浓缩该反应混合物，过滤，通过硅胶快速色谱法纯化(10-50％7N NH3 CH2Cl2中的甲醇溶液)，得到4-{3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基氨基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基}-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(76mg，74％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：873.8。
步骤B：在氮气气氛中向4-{3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基-甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基氨基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基}-氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.087mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.168mL，2.176mmol)，将该反应体系搅拌2.5小时。浓缩该反应混合物，加入水和CH2Cl2，用饱和Na2CO3将该溶液碱化至pH约为8。用CH2Cl2将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到N-(7-氮杂庚环-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(62mg，92％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：773.6。
步骤C：在氮气气氛中向包含N-(7-氮杂庚环-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(62mg，0.080mmol)和4′-氯-联苯-2-醛(52.1mg，0.241mmol)的小瓶中加入甲醇(2.5mL)。将该反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后加入乙酸(5.51μL，0.096mmol)。在冰浴中再搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(40.3mg，0.642mmol)。然后将该反应体系温至环境温度，搅拌72小时。减压浓缩该反应混合物，过滤。通过硅胶快速色谱法纯化(10-15％CH2Cl2的甲醇溶液)，得到标题化合物(50mg，64％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(d，J＝2.01Hz，1H)，7.90(d，J＝7.53Hz，1H)，7.39-7.52(m，6H)，7.31-7.38(m，4H)，7.27(t，J＝7.78Hz，2H)，7.18-7.22(m，2H)，6.95(d，J＝9.54Hz，1H)，6.84(d，J＝9.03Hz，1H)，4.05(d，J＝5.52Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.44-3.52(m，8H)，3.22-3.33(m，2H)，2.64-2.86(m，4H)，2.45(d，J＝5.02Hz，1H)，2.23-2.40(m，7H)，2.11-2.20(m，2H)，1.88-1.98(m，1H)，1.57-1.77(m，4H)，1.44(q，J＝9.87Hz，2H)。
HR-MS(m/z，MH+)：测定值973.29。
HPLC保留时间：3.57分钟(Agilent 1100HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水)。
实施例96
N-{7-[1-(4′-氯-联苯-2-基甲基)-2-甲基-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡嗪-3-基}-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三 氟甲磺酰基-苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001181
步骤A：在氮气气氛中向包含4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基-甲基-丙基氨基)-N-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(60mg，0.089mmol)和2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(47.3mg，0.222mmol)的小瓶中加入甲醇(3mL)。将该反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后加入乙酸(6.10μL，0.107mmol)。在冰浴中再搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(44.6mg，0.710mmol)，将该反应体系在环境温度搅拌15小时。浓缩该反应混合物，过滤。通过硅胶快速色谱法纯化(10-15％7N NH3CH2Cl2中的甲醇溶液)，得到2-甲基-4-{3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基氨基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，53％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：873.8。
步骤B：在氮气气氛中向2-甲基-4-{3-[4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基丙基-氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰基氨基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.048mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.093mL，1.203mmol)，将该反应体系搅拌2.5小时。然后浓缩该反应混合物，用水和CH2Cl2稀释。然后用饱和Na2CO3将其碱化至pH约为8。用CH2Cl2将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到N-[7-(2-甲基-哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(22mg，59％收率)。MS[m/z；(M+1)+]：773.6。
步骤C：在氮气气氛中向包含N-[7-(2-甲基-哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-4-((R)-3-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺(20mg，0.026mmol)、4′-氯-联苯-2-醛(16.82mg，0.078mmol)和氯化锌(3.53mg，0.034mol)的小瓶中加入甲醇(1mL)，将该混合物搅拌10分钟。然后加入氰基硼氢化钠(13.01mg，0.207mmol)，将该反应体系温在环境温度搅拌14小时。然后浓缩该反应混合物，使其分配在乙酸乙酯与2M NaOH之间。用EtOAc将水层萃取3次。用1M NaOH洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过HPLC纯化粗物质(0.1％TFA改性剂的在水中的MeCN溶液)，得到标题化合物，其为TFA盐(5mg，18％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.15(d，J＝10.54Hz，1H)，8.08-8.18(m，1H)，7.90-8.01(m，1H)，7.66-7.84(m，1H)，7.51-7.61(m，4H)，7.34-7.44(m，3H)，7.28-7.34(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.14-7.21(m，1H)，7.02-7.11(m，1H)，6.84(t，J＝8.03Hz，1H)，4.06-4.21(m，3H)，3.89-4.03(m，4H)，3.62-3.71(m，3H)，3.54-3.64(m，4H)，3.48-3.56(m，2H)，3.15-3.28(m，1H)，2.95-3.14(m，4H)，2.81-2.92(m，2H)，2.63-2.76(m，3H)，2.03-2.22(m，2H)，1.75(d，J＝12.55Hz，1H)，1.57(br.s.，1H)，1.31(d，J＝8.01Hz，1H)，1.21-1.27(m，2H)，0.94(d，J＝7.03Hz，1H)。
HR-MS(m/z，MH+)：973.29。
HPLC保留时间：3.59分钟(Agilent 1100HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水)。与3-氯-苯基硼酸的Suzuki偶合
实施例97
N-{7-[1-(3′-氯-联苯-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 -4-基}-4-((R)-3-二甲基氨基-1-苯基硫烷基甲基-丙基氨基)-3-三氟甲磺酰基- 苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001201
给安装搅棒的微波小瓶中加入碳酸钠(11.8mg，0.11mmol)。然后将小瓶置于烘箱内，干燥30分钟。然后从烘箱中取出，使其在氮气气氛中冷却。加入实施例7(50mg，0.056mmol)、3-氯-苯基硼酸(13.1mg，0.084mmol)和Pd(PPh3)4(3.2mg，0.0028mmol)，然后加入DME：EtOH：水(2mL，2∶1∶1之比)。通过使氮气经该溶液发泡将得到的混合物脱气，然后按照常规加热至80C16小时。然后将该反应体系冷却至室温，过滤。浓缩滤液，通过硅胶快速色谱法纯化粗残留物(0-100％甲醇在CH2Cl2中的溶液)，得到标题化合物(26mg，50％收率)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.35(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95(dd，J＝2.01，9.03Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.12-7.43(m，11H)，6.71(d，J＝9.54Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.60(s，2H)，3.49(s，2H)，3.10-3.27(m，2H)，2.62-2.96(m，8H)，2.49-2.58(m，7H)，2.12(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，1.84-1.95(m，3H)，1.51-1.63(m，2H)。
HR-MS(m/z，MH+)：测定值928.55。
HPLC保留时间＝3.38分钟(Agilent 1100HPLC系统；Inertsil ODS3100×3mm C18柱；流速1.0mL/分钟；梯度：含有0.1％FA的5-95％乙腈/水，7.75分钟内)。
通过实施例7与必需硼酸的Suzuki偶合，按照上文实施例97的方法制备下列化合物。
实施例98
N-(7-(1-((2′-氯联苯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-4-((R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯 磺酰胺
Figure BDA0000141188120001211
TOF MS ES+(M+H+)：928.27；HPLC保留时间＝3.32分钟。
实施例99
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-N-(7-(1-((4′-(三氟甲基)联苯 -2-基)甲基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基磺 酰基)苯磺酰胺
Figure BDA0000141188120001221
TOF MS ES+(M+H+)：962.30；HPLC保留时间＝3.69分钟。
药理学数据
生物试验部分
IC50测定方法
本方法包括基于表面等离激元(SPR)的biosens或(BiacoreTM，GEHealthcare，Uppsala，Sweden)在表征BCL-2抑制剂中的应用。
BiacoreTM使用表面等离激元(SPR)检测和测定结合相互作用。在典型的Biacore实验中，相互作用分子之一(配体)固定在柔性葡聚糖基质上，而使相互作用配偶体(分析物)流过该表面。结合相互作用导致传感器表面上的质量增加和相应的传感器表面邻近处的介质折射率直接改变。在共振单元(R.U.)上记录折射率或信号改变。连续和实时以非侵入性方式监测因复合物结合和解离导致的信号改变，用传感图线形式记录其结果。
配置SPR试验以检验结合肽衍生的传感器表面的BCL-2的溶解抑制以生成IC50值，作为抑制剂效力的测量值。
溶解抑制测定方式：
BiacoreTM A100(GE Healthcare，Uppsala，Sweden)用于进行本文报道的全部实验。传感器表面制备和全部相互作用分析物实验在250C下进行。试剂购自GE Healthcare。在全部分析中自始至终使用包含10mM Hepes，pH7.4，150mM氯化钠、1.25mM二硫苏糖醇、3％二甲亚砜和0.05％聚山梨醇酯20的电泳缓冲液。
用电泳缓冲液将生物素化BAK、BAD和NOXA肽类稀释至10nM，俘获在用抗生蛋白链菌素预衍生的传感器表面(传感器芯片SA)上至肽表面密度为50-100R.U。用500μM PEO2-生物素封闭肽俘获的表面。用PEO2-生物素类似地封闭各流动池上的空白检测点并且用作竞争性试验中的参比点。
通过首先在仪器启动程序过程中用56nM BCL2平衡16μM-0.004nM范围内6点3倍化合物稀释系列内的各样品1小时进行相互作用分析。然后将蛋白质化合物混合物平行地以30μL/min的流速注射在各肽表面60秒。还制备了56nM BCL2对照样品并在本试验中在定期间隔进行试验。在各分析周期结束时，通过两次30秒注射10mM甘氨酸、pH 2.5，1M氯化钠、0.05％聚山梨醇酯20进行表面再生。一式两份运行样品和对照化合物，在本试验中也在定期间隔运行对照品，以监测表面和试验性能。
使用BiacoreTM A100评价软件v1.1进行数据分析，以验证测定质量。相对于BCL2对照样品使用结合水平报道点，以计算各化合物蛋白质混合物的％抑制值。然后将这些数据对化合物浓度绘图，用
Figure BDA0000141188120001231
v2.1、通过逻辑回归分析，以计算各化合物的IC50值。表4显示所选择的化合物的IC50值。
表4
Figure BDA0000141188120001232
Figure BDA0000141188120001241
Figure BDA0000141188120001251
Figure BDA0000141188120001261
Figure BDA0000141188120001271
Figure BDA0000141188120001281
Figure BDA0000141188120001291
Figure BDA0000141188120001301
Figure BDA0000141188120001311
Figure BDA0000141188120001321
Figure BDA0000141188120001331
Figure BDA0000141188120001341

Claims (18)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000141188110000011
其中
A是包含饱和环状结构和不饱和环状结构的二价双环基团，其中所述不饱和环状基团连接NH，且所述饱和环状基团连接R1，其中A未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、CN或NR10R11的取代基取代；
R1是3--8-元环杂烷基、(C3-C8)环烷基或(C6-C14)芳基，其未被取代或被(C1-C6)烷基、卤素、OR57、NR58R59或氘取代；
L1是(C1-C3)亚烷基、(C1-C4)亚烯基、-C(O)-、-C(O)O-、C(O)N-、-(C1-C3)亚烷基C(O)-、-(C1-C3)亚烷基-C(O)O-或键，其中L1未被取代或被一个或多个各自独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基的取代基取代；
L2是(C1-C3)亚烷基、NR9、-O-或-S-；
R2是(C6-C14)芳基、5--14-元杂芳基、3--8-元环杂烷基或(C3-C14)环烷基，其各自未被取代或被一个或多个卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或CN取代；
R8是(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基、C3-C14)环烷基、卤素或3--14-元环杂烷基，其中任意上述举出的烃基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、OH或NR44R45的取代基取代；
R3和R4各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)、(C1-C6)亚烷基-CONR16R17、(C1-C6)亚烷基-O-R15、(C1-C6)亚烷基-NR13R14、(C1-C6)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)、(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基、(C1-C6)亚烷基-COR18、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-R19、(C1-C6)亚烷基-O-C(O)-R20、(C1-C3)亚烷基-S-R21、(C1-C3)亚烷基-SOR22或(C1-C3)亚烷基-SO2R23；
R6和R7各自独立地是H、NO2、SO2CF3、SO2(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、(C3-C14)环烷基或CN；
R9是H、(C1-C6)烷基、-(C1-C3)亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C1-C3)亚烷基-(5--14-元杂芳基)、-(C1-C3)亚烷基-CONR46R47、-(C1-C3)亚烷基-O-R48、-(C1-C3)亚烷基-NR49R50、-(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)、-(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基、-(C1-C3)亚烷基-C(O)R51、-(C1-C3)亚烷基-C(O)O-R52、-(C1-C3)亚烷基-O-C(O)-R53、-(C1-C3)亚烷基-S-R54、-(C1-C3)亚烷基-SOR55、-(C1-C3)亚烷基-SO2R56、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C3)亚烷基-(C6-C14)芳基、-C(O)(C1-C3)亚烷基-(5--14-元杂芳基)、-C(O)(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)、-C(O)(C1-C3)亚烷基-CONR46R47、-C(O)(C1-C3)亚烷基-O-R48、-C(O)(C1-C3)亚烷基-NR49R50、-C(O)(C1-C3)烷基-S-(C6-C14)芳基、-C(O)(C1-C3)亚烷基-C(O)R51、-C(O)(C1-C3)亚烷基-C(O)O-R52、-C(O)(C1-C3)亚烷基-O-C(O)-R53、-C(O)(C1-C3)亚烷基-S-R54、-C(O)(C1-C3)亚烷基-SOR55或-C(O)(C1-C3)烷基SO2R56；
R10、R11、R13、R14、R16、R17、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R57、R58和R59各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、OH、-C(O)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、4--14-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其中上述举出的烃基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基或氰基的取代基取代；
或R13和R14与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14元-杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R16和R17与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R58和R59与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R44和R45与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R46和R47与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
或R49和R50与所连接的N一起形成4--8-元环杂烷基或5--14-元杂芳基，其各自被取代或未被取代；
R15、R18、R19、R20、R22、R23、R48、R51、R52、R53、R55和R56各自独立地是-(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)，其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或CN的取代基取代；
R21和R54各自独立地是(C6-C14)芳基、5--14-元杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)亚烷基-(5--14-元杂芳基)，其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或CN的取代基取代；
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中A是：
Figure FDA0000141188110000031
其中
G1、G2和G3各自独立地是CR29或N；
Y1和Y2各自独立地是-CR30R31-、-CR32R33-CR34R35-、-NR36-、-CR37R38-NR39-、-O-、-S-、-CR40R41-O-或-CR42R43-S-；
X是CH或N；且
R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43各自独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、卤代(C1-C6)烷基或(C3-C14)环烷基；
或其药学可接受的盐。
3.根据权利要求2的式(I)化合物，其中A是
Figure FDA0000141188110000041
其中
X是CH或N；G2是CR29或N；G4是O、S或NR60；且
R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R60各自独立地是H、甲基、乙基、丙基、Cl、F或CF3；
或其药学可接受的盐。
4.根据权利要求2的式(I)化合物，其中A是
Figure FDA0000141188110000051
其中至少一个G1、G2和G3是N；
Y1和Y2各自独立地是-CR30R31-或-CR32R33-CR34R35-；
X是N，且
R30、R31、R32、R33、R34和R35各自独立地是H、甲基、乙基、丙基、Cl、F或CF3
或其药学可接受的盐。
5.根据权利要求4的式(I)化合物，其中G1、G2和G3中的两个是N且其余的G是CR29；
Y1是-CR32R33-CR34R35-；
Y2是-CR30R31-；
R29是H、甲基、Cl、F、CF3；
R32、R33、R34和R35是H；
R30和R31是H；且
X是N；
或其药学可接受的盐。
6.根据权利要求4或5的式(I)化合物，其中G1和G3是N且G2是CR29；
Y1是-CR32R33-CR34R35-；
Y2是-CR30R31-；
R29是H、甲基、Cl、F或CF3；
R32、R33、R34和R35是H；且
X是N；
或其药学可接受的盐。
7.根据上述权利要求任意一项的式(I)化合物，其中R1是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自甲基、乙基、丙基、Cl、F、Br、I或甲氧基的取代基取代；或其药学可接受的盐。
8.根据上述权利要求任意一项的式(I)化合物，其中R1是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊基或环己基，其各自未被取代或被甲基、甲氧基、Cl或F取代；或其药学可接受的盐。
9.根据上述权利要求任意一项的式(I)化合物，其中L1是-CH2-、-CH2CH2-或键；且L2是-CH2-或NH；或其药学可接受的盐。
10.根据上述权利要求任意一项的式(I)的化合物，其中R2是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自甲基、二甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、CF3或CH2Cl的取代基取代；或其药学可接受的盐。
11.根据权利要求1-10任意项的式(I)的化合物，其中R3和R4独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C3)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C1-C3)亚烷基-(5--14-元杂芳基)、(C1-C3)亚烷基-CONR16R17、(C1-C3)亚烷基-O-R15、(C1-C3)亚烷基-NR13R14、(C1-C3)亚烷基-(3--14-元环杂烷基)或(C1-C3)亚烷基-S-(C6-C14)芳基；或其药学可接受的盐。
12.根据上述权利要求任意一项的式(I)化合物，其中
R3是-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、-CH2CH2CH2-苯基、-CH2-吡啶基、-CH2CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2CH2-嘧啶基、-CH2C(O)NCH3CH3、-CH2C(O)NHCH3、-CH2CH2C(O)NCH3CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-S-苯基、-CH2CH2-S-苯基或-CH2CH2CH2-S-苯基；且
R4是-CH2C(O)CH3、-CH2C(O)CH2CH3、-CH2CH2C(O)CH3、-CH2-S-CH3、CH2-S-CH2CH3、-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2-NHCH3、-CH2-NH2、-CH2-NH-苯基、-CH2-CH2-N(CH3)(CH3)、-CH2CH2-NHCH3、-CH2CH2-NH2或-CH2CH2-NH-苯基；
或其药学可接受的盐。
13.式(Ib)的化合物：
其中
R1b是H、NO2、SO2CF3、SO2(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、(C3-C14)环烷基或CN；
R2b是包含饱和环状结构和不饱和环状结构的二价双环基团，其中所述不饱和环状结构连接NH且所述饱和环状基团连接R5b，其中R2b可以未被取代或被一个或多个卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、CN或NH2取代；
R3b和R4b独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C14)芳基、5--14-元杂芳基、(C3-C14)环烷基、卤素或3--14-元环杂烷基，当不是H时，其各自未被取代或被一个或多个各自独立地选自羟基、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C2-C8)烯氧基、(C2-C8)炔氧基、卤素、(C1-C8)烷基羰基、羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基氨基羰基、二((C1-C8)烷基)氨基羰基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰基氨基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C8)烷基氨基磺酰基或二((C1-C8)烷基)氨基磺酰基的取代基取代，其中上述举出的烃基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基或(C1-C8)烷氧基的取代基取代；
R5b是3--8-元环杂烷基、(C3-C8)环烷基或(C6-C14)芳基，其未被取代或被(C1-C6)烷基、卤素、OH、(C1-C3)烷氧基、NH2或氘取代；
R6b是Lb-R8b；
R7b是羟基、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)烷氧基、(C2-C8)烯氧基、(C2-C8)炔氧基、卤素、(C1-C8)烷基羰基、羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基氨基羰基、二((C1-C8)烷基)氨基羰基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基羰基((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰基氨基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C8)烷基氨基磺酰基或二((C1-C8)烷基)氨基磺酰基，其中上述举出的烃基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、OH或(C1-C8)烷氧基的取代基取代；
Lb是-(C1-C3)亚烷基-、-(C2-C4)亚烯基-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(H)-、-(C1-C3)烷基C(O)-、-(C1-C3)烷基-C(O)O-或键，其中Lb未被取代或被一个或多个(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基取代；
R8b是(C6-C14)芳基、5--14-元杂芳基、3--8-元环杂烷基或(C3-C14)环烷基，其各自未被取代或被取代一个或多个各自独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或CN的取代基取代；且
n是0、1、2、3或4；
或其药学可接受的盐。
14.抑制Bcl-2活性的方法，包括对有此需要的个体施用(i)治疗有效量的根据权利要求1-13任意一项的化合物或其药学可接受的盐，或(ii)包含权利要求1-13任意一项的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物的步骤。
15.治疗增殖性疾病的方法，包括对有此需要的个体施用(i)治疗有效量的权利要求1-13任意一项的化合物或其药学可接受的盐，或(ii)包含权利要求1-13任意一项的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物的步骤。
16.如权利要求15中所述的治疗方法，其中所述疾病、障碍或综合征是个体中的过度增殖，其中所述个体是动物且所述疾病、障碍或综合征是癌症或炎症。
17.根据权利要求1-13任意一项的化合物，其用于疗法。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1-13任意一项的式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体或赋形剂。
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