TWI515199B - 作為ｔｒｐａ１拮抗劑之化合物、藥物組合物及其用途 - Google Patents

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Description

作為TRPA1拮抗劑之化合物、藥物組合物及其用途
本申請涉及2-胺基-4-芳基噻唑化合物、其合成方法以及它們作為暫態受體電位錨蛋白1(TRPA1)拮抗劑的用途。
暫態受體電位(TRP)通道或受體日益被認為是應答機械侵害、熱侵害、炎症侵害和化學侵害的疼痛信號的轉導物(transducers)。它們被劃分為七個亞族：TRPC(經典，canonical)、TRPV(香草素，vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP(多囊素，polycystin)、TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(錨蛋白，ANKTM1)和TRPN(NOMPC)家族。TRPC亞族是被發現的最初成員，該亞族與果蠅(Drosophila)trp-通道同源。目前已經表徵出了七個亞型(TRPC1-TRPC7)。TRPV家族目前具有6個成員。比起與TRPV1、TRPV2、TRPV3或TRPV4的相關性，TRPV5和TRPV6彼此更加密切相關。TRPA1與TRPV3最密切相關；並且與TRPA1同TRPV5和TRPV6的相關性相比，TRPA1與TRPV1和TRPV2更密切相關。TRPM家族具有8個成員。組成包括下述成員：創始成員TRPM1(melastatin或LTRPC1)、TRPM3(KIAA1616或LTRPC3)、TRPM7(TRP-PLIK、ChaK(1)、LTRPC7)、TRPM6(ChaK2)、TRPM2(TRPC7或LTRPC2)、TRPM8(TRP-p8或CMR1)、TRPM5(MTR1或LTRPC5)和TRPM4(FLJ20041或LTRPC4)。TRPML家族由黏脂蛋白構成，該家族包括TRPML1(黏脂蛋白1)、TRPML2(黏脂蛋白2)和TRPML3(黏脂蛋白3)。 TRPP家族由兩類通道組成：被預測具有6個跨膜結構域的通道(如TRPP2(PKD2)、TRPP3(PKD2L1)、TRPP5(PKD2L2))和具有11個結構域的通道(如TRPP1(PKD1、PC1)、PKD-REJ和PKD-1L1)。TRPA家族唯一的哺乳動物成員為ANKTM1。
據認為，TRPA1在傷害感受性神經元中表達。神經系統的傷害感受性神經元感測外周損傷並傳輸疼痛信號。TRPA1是膜結合的並且很可能作為異源二聚體電壓門控通道。據認為，TRPA1具有特定的二級結構，其N-末端排列有大量的錨蛋白重複序列，這些錨蛋白重複序列被認為形成類似彈簧的結構。TRPA1被各種有害刺激啟動，所述有害刺激包括低溫(在17℃以下啟動)、刺激性天然化合物(例如，芥末、肉桂和大蒜)以及環境刺激物(MacPherson L.J.等人，Nature，2007，445；541-545)。有害化合物通過共價修飾半胱胺酸，形成共價連接的加成物而啟動TRPA1離子通道。在炎症/組織損傷或過敏期間產生的各種內源性分子已被確定為TRPA1受體的病理啟動物。這些內源性分子包括由於在炎症期間造成的氧化應激而產生的過氧化氫、烯基醛4-HNE(一種胞內脂質過氧化產物)以及在炎症/過敏性應答中由PGD2產生的環戊烯酮前列腺素15dPGJ2。TRPA1也以受體依賴性方式由組織損傷期間在外周末梢釋放的緩激肽(BK)啟動。
TRPA1和其他TRP受體之間的區別在於，TRPA1配體結合持續數小時，因而生理反應(例如疼痛)大大延長。因此，為使親電子試劑解離，需要有效的拮抗劑。
在努力發現用於治療急性和慢性疼痛的更好鎮痛劑並 開發各種神經性和傷害感受性疼痛狀態的療法中，需要對由TRPA1調節的疾病、病症和/或障礙的更加有效和安全的治療性療法。
國際公開文本WO2010109287、WO2010109328、WO2010109329和WO2010109334、WO2009118596、WO2009144548、WO2010004390、IN200802512、WO2010125469、WO2011114184、WO2011132017、WO2007073505、WO2010075353、WO2009158719、WO2009002933和WO2010132838公開了用於治療與TRPA1相關的障礙的多種2-胺基-4-芳基噻唑化合物。
已經發現，具有高TRPA1活性的數個2-胺基-4-芳基噻唑化合物，其特徵在於水溶性低，這會造成藥代動力學性質不佳。因此，找到改進這些化合物的溶解度和藥代動力學性質的方法非常重要。
因此，本申請的目的是提供具有改進的溶解度和/或藥代動力學性質的2-胺基-4-芳基噻唑化合物。
本申請提供了可用於治療由TRPA1介導的障礙的2-胺基-4-芳基噻唑化合物。
本申請涉及式(I)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽， 其中，Het選自於由下述基團組成的組： P選自於由下述基團組成的組： R1選自氫、鹵素、氰基、羥基、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環環和雜環基烷基；R2可以相同或不同，獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硝基、-NReRf、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環環和雜環基烷基；R3選自-NR6R7、取代或未取代的烷基、芳基、雜環環、雜環基烷基和雜芳基；R3或-OC(=O)R3基團選自胺基酸，如異亮胺酸酯、亮胺酸酯、賴胺酸酯、甲硫胺酸酯、苯丙胺酸酯、蘇胺酸酯、色胺酸酯、纈胺酸酯、丙胺酸酯、天冬醯胺酯、天冬胺酸乙酸酯(aspartic acetate)、半胱胺酸酯、穀胺酸乙酸酯(glutamic acetate)、穀胺醯胺酯、甘胺酸酯、脯胺酸酯、硒代半胱胺酸酯、絲胺酸酯、酪胺酸酯、精胺酸酯、組胺酸酯、鳥胺酸酯或牛磺酸酯(taurinate)。
R4和R5可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、羥基烷基、芳基烷基、雜環基烷基、雜芳基烷基、-(CRgRh)p-C(O)-C1-C4烷基、-(CRgRh)p-C(O)-NReRf、-(CRgRh)p-NReRf、-(CRgRh)p-NRe-C(O)-NReRf和-(CRgRh)p-NRe-C(=NH)-NReRf； R6和R7可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基和羥基烷基；或者R6和R7連同其所結合的氮原子形成環狀環，該環狀環可為單環、雙環或三環，該環狀環為取代或未取代的，並且其中所述環狀環任選包含選自O、N或S的一個或多個雜原子；R8選自氫、C1-C4烷基、芳基烷基和藥學上可接受的陽離子(M+或M2+)；Ra、Rb和Rd可以相同或不同，各自獨立地選自氫、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C1-C4烷基；Rc選自氫、鹵素、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C1-C4烷基；Re和Rf可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基和羥基烷基；或者Re和Rf連同其所結合的氮原子形成環狀環，該環狀環可為單環、雙環或三環，該環狀環為取代或未取代的，並且其中所述環狀環任選包含選自O、N或S的一個或多個雜原子；Rg和Rh可以相同或不同，各自獨立地為氫或C1-C4烷基；‘m’是0-5的整數，包含兩端值；‘n’是1-4的整數，包含兩端值；並且‘p’是1-3的整數，包含兩端值。
式(I)的化合物可能涉及一個或多個實施方式。式(I)的實施方式包括如下文所述的式(Ia)的化合物、式(Ib)的化合物和式(Ic)的化合物。應當理解的是，下面的實施方式是對本發明的說明，並非意在將權利要求限定為所示例的具體實施方式。同時應當理解的是，本文所定義的實 施方式可獨立地使用，或與本文所定義的任何定義、權利要求或任何其他實施方式同時使用。因此，本發明涵蓋了各個獨立描述的實施方式的所有可能的組合和排列。例如，本發明提供如上面所定義的式(I)的化合物，其中R1為氫(如下面定義的實施方式所述)並且R2為鹵素(例如氟、氯)、鹵代烷基(例如三氟甲基)或鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)(如下面定義的另一實施方式所述)。
根據一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中R1為氫。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中Het選自：
在這一實施方式中，Ra和Rb獨立地選自C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和氫；Rc獨立地選自C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、氫和鹵素。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中Het選自：
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中R2選自鹵素(例如氟、氯)、鹵代烷基(例如三氟甲基)和鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中‘m’為1、2或3。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中R2為氟(-F)、氯(-Cl)、三氟甲基(-CF3)或三氟甲氧基(-OCF3)；並且‘m’為2或3。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中P選自：
在這一實施方式中，R3選自氫、取代或未取代的烷基(例如甲基、異丙基、異丁基)、芳基烷基(例如苄基)、胺基酸和雜環環(例如呱啶基、吡咯烷基)；或者-OC(=O)R3基團為甘胺酸酯、L-丙胺酸酯、L-纈胺酸酯、L-異亮胺酸酯、L-脯胺酸酯、L-纈胺酸酯或L-苯丙胺酸酯；R4選自氫、取代或未取代的烷基(例如甲基、異丙基、異丁基)以及芳基烷基(例如苄基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中P選自：
在這一實施方式中，M+為藥學上可接受的陽離子，包括鈉、鉀和銨；M2+為藥學上可接受的陽離子，包括鈣和鎂。
涉及Het、P、m、R1和R2(和本文所定義的基團)的進一步的實施方式在下文中涉及式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)化合物的地方加以描述。應當理解的是，這些實施方式並非僅限於與式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)同時使用，而是也獨立且分別地應用於式(I)的化合物。例如，在下文所述的實施方式中，本發明具體提供了式(Ia)的化合物，其中R1為氫；也就因此提供了式(I)的化合物，其中R1為氫。
本發明還提供了式(Ia)的化合物，該化合物為式(I)化合物的實施方式。
據此，本發明提供了式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，Het選自於由下述基團組成的組： R1選自氫、鹵素、氰基、羥基、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環環和雜環基烷基；R2可以相同或不同，獨立地選自鹵素、氰基、羥基、 硝基、-NReRf、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環環和雜環基烷基；R3選自-NR6R7、取代或未取代的烷基、芳基、雜環環、雜環基烷基和雜芳基；R3或-OC(=O)R3基團選自胺基酸，如異亮胺酸酯、亮胺酸酯、賴胺酸酯、甲硫胺酸酯、苯丙胺酸酯、蘇胺酸酯、色胺酸酯、纈胺酸酯、丙胺酸酯、天冬醯胺酯、天冬胺酸乙酸酯、半胱胺酸酯、穀胺酸乙酸酯、穀胺醯胺酯、甘胺酸酯、脯胺酸酯、硒代半胱胺酸酯、絲胺酸酯、酪胺酸酯、精胺酸酯、組胺酸酯、鳥胺酸酯或牛磺酸酯。
R6和R7可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基和羥基烷基；或者R6和R7連同其所結合的氮原子形成環狀環，該環狀環可為單環、雙環或三環，該環狀環為取代或未取代的，並且其中所述環狀環任選包含選自O、N或S的一個或多個雜原子；Ra、Rb和Rd可以相同或不同，各自獨立地選自氫、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C1-C4烷基；Rc選自氫、鹵素、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C1-C4烷基；Re和Rf可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基和羥基烷基；或者Re和Rf連同其所結合的氮原子形成環狀環，該環狀環可為單環、雙環或三環，該環狀環為取代或未取代的，並且其中所述環狀環任選包含選自O、N或S的一個或多個雜原子；‘m’是0-5的整數，包含兩端值。
式(Ia)的化合物可能涉及一個或多個實施方式。應當理解的是，下面的實施方式是對本發明的說明，並非意在將申請專利範圍限定為所示例的具體實施方式。同時應當理解的是，本文所定義的實施方式可獨立地使用，或與本文所定義的任何定義、申請專利範圍或任何其他實施方式同時使用。因此，本發明涵蓋了各個獨立描述的實施方式的所有可能組合和排列。例如，本發明提供了上面所定義的式(Ia)化合物，其中R1為氫(如下面定義的實施方式所述)並且R2為鹵素(例如氟、氯)、鹵代烷基(例如三氟甲基)或鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)(如下面定義的實施方式所述)。
根據一個實施方式，所具體提供的是式(Ia)的化合物，其中R1為氫。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ia)的化合物，其中Het選自：
在這一實施方式中，Ra和Rb獨立地選自C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和氫；Rc選自C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、氫和鹵素。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ia)的化合 物，其中Het選自：
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ia)的化合物，其中R2選自鹵素(例如氟、氯)、鹵代烷基(例如三氟甲基)和鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ia)的化合物，其中‘m’為1、2或3。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ia)的化合物，其中R2為氟(-F)、氯(-Cl)、三氟甲基(-CF3)或三氟甲氧基(-OCF3)；並且‘m’為2或3。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ia)的化合物，其中R3為取代或未取代的烷基、優選取代或未取代的C1-C4烷基(例如異丙基、三級丁基、正丁基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ia)的化合物，其中R3為雜環環，較佳為或。
下面為代表性化合物，這些化合物僅用作性質方面的說明，並非意在限定本發明的範圍。
2-甲基丙酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；2-甲基丙酸[4-[2,4-二氟 -3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；2,2-二甲基丙酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-脯胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-脯胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；呱啶-4-羧酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；呱啶-4-羧酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；呱啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；呱啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；呱啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；呱啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽。
本發明還提供了式(Ib)的化合物，該化合物為式(I)化合物的實施方式。
據此，本發明提供了式(Ib)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中，Het選自於由下述基團組成的組： R1選自氫、鹵素、氰基、羥基、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環環和雜環基烷基；R2可以相同或不同，獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硝基、-NReRf、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環環和雜環基烷基；R4選自氫、取代或未取代的烷基、羥基烷基、芳基烷基、雜環基烷基、雜芳基烷基、-(CRgRh)p-C(O)-C1-C4烷基、-(CRgRh)p-C(O)-NReRf、-(CRgRh)p-NReRf、-(CRgRh)p-NRe-C(O)-NReRf和-(CRgRh)p-NRe-C(=NH)-NReRf； Ra、Rb和Rd可以相同或不同，各自獨立地選自氫、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C1-C4烷基；Rc選自氫、鹵素、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C1-C4烷基；Re和Rf可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基和羥基烷基；或者Re和Rf連同其所結合的氮原子形成環狀環，該環狀環可為單環、雙環或三環，該環狀環為取代或未取代的，並且其中所述環狀環任選包含選自O、N或S的一個或多個雜原子；Rg和Rh可以相同或不同，各自獨立地為氫或C1-C4烷基；‘m’是0-5的整數，包含兩端值；並且‘p’是1-3的整數，包含兩端值。
式(Ib)的化合物可能涉及一個或多個實施方式。應當理解的是，下面的實施方式是對本發明的說明，並非意在將申請專利範圍限定為所示例的具體實施方式。同時應當理解的是，本文所定義的實施方式可獨立地使用，或與本文所定義的任何定義、申請專利範圍或任何其他實施方式同時使用。因此，本發明涵蓋了各個獨立描述的實施方式的所有可能組合和排列。例如，本發明提供了上面所定義的式(Ib)化合物，其中R1為氫(如下面定義的實施方式所述)並且R2為鹵素(例如氟、氯)、鹵代烷基(例如三氟甲基)或鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)(如下面定義的實施方式所述)。
根據一個實施方式，所具體提供的是式(Ib)的化合物，其中R1為氫。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ib)的化合物，其中Het選自：
在這一實施方式中，Ra和Rb獨立地選自C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和氫；Rc獨立地選自C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、氫和鹵素。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ib)的化合物，其中Het選自：
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ib)的化合物，其中R2獨立地選自鹵素(例如氟、氯)、鹵代烷基(例如三氟甲基)和鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ib)的化合物，其中‘m’為1、2或3。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ib)的化合物，其中R2為氟(-F)、氯(-Cl)、三氟甲基(-CF3)或三 氟甲氧基(-OCF3)；並且‘m’為2或3。
根據一個實施方式，所具體提供的是式(Ib)的化合物，其中R4獨立地選自氫、取代或未取代的烷基，較佳為取代或未取代的C1-C4烷基(例如甲基、異丙基、異丁基)和芳基烷基(例如苄基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ib)的化合物，其中所述的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。
根據另一個實施方式，所具體提供的是具有下式的化合物：甘胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；甘胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；L-丙胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-丙胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；L-纈胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-纈胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基] 亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；L-異亮胺酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-異亮胺酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；L-異亮胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-異亮胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；甘胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；甘胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；L-纈胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-纈胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；L-異亮胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三 甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-異亮胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽；L-苯丙胺酸4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；L-苯丙胺酸4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽。
本發明還提供了式(Ic)的化合物，該化合物為式(I)化合物的實施方式。
據此，本發明提供了式(Ic)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中，Het選自於由下述基團組成的組： R1選自氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、-NReRf、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環環和雜環基烷基； R2可以相同或不同，獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硝基、-NReRf、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環環和雜環基烷基；R8選自氫、C1-C4烷基、芳基烷基和藥學上可接受的陽離子(M+或M2+)；Ra、Rb和Rd可以相同或不同，各自獨立地選自氫、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C1-C4烷基；Rc選自氫、鹵素、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C1-C4烷基；Re和Rf可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基和羥基烷基；或者Re和Rf連同其所結合的氮原子形成環狀環，該環狀環可為單環、雙環或三環，該環狀環為取代或未取代的，並且其中所述環狀環任選包含選自O、N或S的一個或多個雜原子；‘m’是0-5的整數，包含兩端值；式(Ic)的化合物可能涉及一個或多個實施方式。應當理解的是，下面的實施方式是對本發明的說明，並非意在將申請專利範圍限定為所示例的具體實施方式。同時應當理解的是，本文所定義的實施方式可獨立地使用，或與本文所定義的任何定義、申請專利範圍或任何其他實施方式同時使用。因此，本發明涵蓋了各個獨立描述的實施方式的所有可能組合和排列。例如，本發明提供了上面所定義的式(Ic)化合物，其中R1為氫(如下面定義的實施方式所述)並且R8為氫(如下面定義的實施方式所述)。
根據一個實施方式，所具體提供的是式(Ic)的化合物， 其中R1為氫。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ic)的化合物，其中Het選自：
在這一實施方式中，Ra和Rb獨立地選自C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和氫；Rc獨立地選自氫、C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和鹵素。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ic)的化合物，其中Het選自：
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ic)的化合物，其中R2選自鹵素(例如氟、氯)、鹵代烷基(例如三氟甲基)和鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ic)的化合物，其中‘m’為1、2或3。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ic)的化合物，其中R2為氟(-F)、氯(-Cl)、三氟甲基(-CF3)或三氟甲氧基(-OCF3)；並且‘m’為2或3。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(Ic)的化合 物，其中R8為氫。
根據另一個實施方式，R8為藥學上可接受的陽離子(M+或M2+)，如鈉、鉀、銨、鈣和鎂。
根據另一個實施方式，所具體提供的是下式的化合物： 在這一實施方式中，Het選自： R2為氟(-F)、氯(-Cl)、三氟甲基或三氟甲氧基；並且‘m’為2或3；進一步而言，在這一實施方式中，M+為藥學上可接受的陽離子，如鈉、鉀和銨；M2+為藥學上可接受的陽離子，如鈣和鎂。
根據另一個實施方式，所具體提供的是下式的化合物：[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯； [2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽；[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽；4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯；(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽；[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽；[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺 基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽；4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯；(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽；(4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯；[4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；(4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫異噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽。
在更寬泛的方面，本發明涉及如本文所定義的式(I)的化合物，該化合物在生理條件下變回為具有式(1)的化合物：
其中，Het、R1、R2和m與本文對式(I)化合物的定義具有相同的含義。
根據一個實施方式，所具體提供的是比相應的式(1)化合物水溶性更好的式(I)化合物。
根據另一個實施方式，相對於N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺，化合物甘胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽具有更好的水溶性。
根據另一個實施方式，相對於N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺，化合物呱啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽具有更好的水溶性。
根據另一個實施方式，相對於2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺，化合物[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯具有更好的水溶性。
根據一個實施方式，就相應的式(1)化合物而言，所具體提供的是藥代動力學性質(Cmax和AUC)更好的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。
根據一個實施方式，與2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺相比，化合物L-異亮胺酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽具有更好的藥代動力學性質(Cmax和AUC)。
根據另一個實施方式，與N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺相比，化合物L-異亮胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽具有更好的藥代動力學性質(Cmax和AUC)。
根據另一個實施方式，與2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺相比，化合物[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯具有更好的藥代動力學性質(Cmax和AUC)。
根據另一個實施方式，與N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺相比，化合物呱啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽具有更好的藥代動力學性質(Cmax和AUC)。
根據另一個實施方式，與N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺相比，化合物甘胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽具有更好的藥代動力學性質(Cmax和AUC)。
根據另一個實施方式，與N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺相比，化合物L-纈胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽具有更好的藥代動力學性質(Cmax和AUC)。
根據另一個實施方式，與N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺相比，化合物[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯具有更好的藥代動力學性質(Cmax和AUC)。
根據另一個實施方式，與N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺相比，化合物4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻 唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯具有更好的藥代動力學性質(Cmax和AUC值)。
應當理解的是，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的N-氧化物、所有互變異構體、幾何異構體、包括對映異構體和非對映異構體在內的立體異構體、以及藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種如本文所述的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)。該藥物組合物優選包含治療有效量的至少一種如本文所述的化合物。本專利申請中所述的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)組合，或由載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊(sachet)、紙或其他容器形式的載體內。
本發明的化合物可以作為包含例如0.1-99.5%(更佳為0.5-90%)的活性成分並結合藥學上可接受的載體的藥物組合物進行給藥。最終劑量取決於治療的病症、給藥途徑和患者的年齡、體重及病情，並由醫生確定。
本發明的化合物可用於製造用來治療本文所公開的任意疾病的藥物。本文所述的化合物和藥物組合物用於調節TRPA1受體，其中調節被認為與多種疾病狀態有關。
本發明的化合物可單獨給藥或與其他治療劑聯合給藥。例如，所述TRPA1調節劑與一種或多種消炎劑、抗粉刺劑、抗皺劑、抗瘢痕劑、抗銀屑病劑、抗增殖劑、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑、抗偏頭痛劑、角質離解劑或毛髮生長抑制劑共同給藥。
根據另一方面，本專利申請進一步提供了通過以有效 抑制受體的量將本文所述的一種或多種化合物給予受試者，從而在有需要的受試者體內抑制TRPA1受體的方法。
定義
術語“鹵素”或“鹵代”意味著氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)。
術語“烷基”是指具有1-8個碳原子的、骨架中僅包含碳原子和氫原子且不具有不飽和度的烴鏈基團(即C1-8烷基)，並且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(三級丁基)。術語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基鏈。術語“C1-4烷基”是指具有1-4個碳原子的烷基鏈。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有烷基基團都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。
術語“烷氧基”是指通過氧鍵連接至分子其餘部分的烷基基團(即，C1-8烷氧基)。這類烷氧基部分(moiety)的實例包括但不限於-OCH3和-OC2H5。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有烷氧基基團都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。
術語“鹵代烷基”是指至少一個鹵代基團(選自F、Cl、Br或I)連接至如上定義的烷基基團(即，鹵代C1-8烷基)。這類鹵代烷基部分的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基和氟代甲基基團。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有鹵代烷基基團都可以是直鏈或支鏈的、取代或 未取代的。
術語“鹵代烷氧基”是指由一個或多個鹵素原子取代的烷氧基基團(即，鹵代C1-8烷氧基)。“鹵代烷氧基”的實例包括但不限於：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基和1-溴代甲氧基。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有鹵代烷氧基基團都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。
術語“羥基烷基”是指不同碳原子上的1-3個氫原子被羥基基團取代的如上定義的烷基基團(即，羥基C1-8烷基)。羥基烷基部分的實例包括但不限於-CH2OH和-C2H4OH。
術語“環烷基”表示3至約12個碳原子的非芳香單環或多環環系(例如C3-12環烷基)，如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。多環環烷基基團的實例包括但不限於：全氫化萘基、金剛烷基和降冰片基基團、橋環基團或螺雙環基團(例如，螺(4,4)壬-2-基、螺[3,3]庚烷基、螺[3,4]辛烷基和螺[4,4]庚烷基)。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有環烷基基團都可以是取代或未取代的。
術語“環烷基烷基”是指具有3至約8個碳原子的、直接連接到烷基基團上的含有環狀環的基團(例如C3-8環烷基C1-8烷基)。環烷基烷基基團可以在烷基中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。這類環烷基烷基部分的實例包括但不限於環丙基甲基、環丁基乙基和環戊基乙基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有環烷基烷基基團都可以是取代或未取代的。
術語“芳基”是指具有6-14個碳原子的芳族基團(即，C6-14芳基)，包括單環、雙環或三環的芳香體系，如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯苯基。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有芳基基團都可以是取代或未取代的。
術語“芳基烷基”是指直接結合在如上述定義的烷基上的如上述定義的芳基基團(即，C6-14芳基C1-8烷基)。芳基烷基部分的實例包括但不限於-CH2C6H5和-C2H4C6H5。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有芳基烷基基團都可以是取代或未取代的。
除非另有規定，術語“雜芳基”是指取代或未取代的、具有一個或多個獨立地選自N、O或S的雜原子的5-14元芳香族雜環環基團。雜芳基可為單環、雙環或三環環系。雜芳基環基可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。這類雜芳基環基團的實例包括但不限於：噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、哢唑基、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有雜芳基基團都可以是取代或未取代的。
術語“雜芳基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜 芳環基團(即，雜芳基C1-8烷基)。雜芳基烷基基團可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有雜芳基烷基基團都可以是取代或未取代的。
除非另有規定，術語“雜環環”或“雜環基”是指取代或未取代的、由碳原子和選自氮、磷、氧和硫的1-5個雜原子組成的非芳香族3-15元環基。雜環環基團可以是單環、雙環或三環環系，可以包括稠合環系、橋接環系或螺環系，並且雜環環基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選地被氧化成各種氧化態。此外，氮原子可任選地被四級銨化；而且，除非該定義另有約束，雜環環或雜環基可以任選地包含一個或多個烯鍵。這類雜環環基團的實例包括但不限於氮呯基、四氫吖唉基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己基、苯并二氫吡喃基、二氧戊環基、二氧磷雜環戊基、十氫異喹啉基、茚滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異苯并二氫吡喃基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮呯基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫化氮呯基、呱嗪基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、呱啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎寧環基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、7-氮雜-螺[3,3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基和7-氮雜-螺[3,4]辛烷基。雜環環基團可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有雜環基基團都可以是取代或未取代的。
術語“雜環基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜環環基團(即，雜環基C1-8烷基)。雜環基烷基可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敘述，本文描述的所有雜環基烷基基團都可以是取代或未取代的。
除非另有規定，本文中使用的術語“取代”是指基團或部分具有一個或多個連接至該基團或部分的結構骨架的取代基，這些取代基包括但不限於：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環環、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中Rx、Ry和Rz獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、或者取代或未取代的雜環環。上述的“取代”的基團中的取代基不能被進一步取代。例如，當在“取代烷基”上的取代基為“取代芳基”時，“取代芳基”上的取代基可為未取代的烯基，而不能為“取代烯基”。
術語“治療”狀態、障礙或病症包括：(a)預防或延緩狀態、障礙或病症的臨床症狀的出現，所述狀態、障礙或病症在患有或易患有所述狀態、障礙或病症的受試者中發展但尚未經歷或顯示出所述狀態、障礙或病症的臨床或亞臨床症狀；(b)抑制所述狀態、障礙或病症，即，阻止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床症狀的發展；或(c)消除疾病，即，造成所述狀態、障礙或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退。
術語“受試者”包括哺乳動物(尤其是人類)。其他的哺乳動物包括家畜(例如家庭寵物，包括貓、狗)和非家畜(如野生動物)。
“治療有效量”是指當給予至需要治療狀態、障礙或病症的受試者時，足以影響這種治療的化合物的量。“治療有效量”隨著化合物、疾病、其嚴重程度以及待治療的受試者的年齡、體重、身體狀況和回應性(responsiveness)而變化。
成為本專利申請一部分的藥學上可接受的鹽包括：來源於無機鹼(如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、和Mn)的鹽、有機鹼(如N,N′-二乙醯基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己基胺、二甲雙胍、苄基 胺、三烷基胺和硫胺素)的鹽、手性鹼(如烷基苯基胺、甘胺醇和苯甘胺醇)的鹽、天然胺基酸(如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、正亮胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸、賴胺酸、精胺酸和絲胺酸)的鹽、非天然胺基酸(如D-異構體或取代胺基酸)的鹽、胍的鹽、取代胍的鹽(其中取代基選自硝基、胺基、烷基、烯基或炔基)、銨鹽、取代銨鹽和鋁鹽。其他藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽(適當的情況)，如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵酸鹽、乙酸鹽(如三氟乙酸鹽)、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、撲酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽和酮戊二酸鹽。其他的藥學上可接受的鹽還包括但不限於本發明的化合物與鹵代烷或烷基硫酸酯(如MeI或Me2SO4)形成的四級銨鹽。
本文所述的化合物可包括一個或多個不對稱碳原子，因此可作為外消旋混合物、對應異構體和非對應異構體存在。這些化合物也可作為構象異構體/旋轉異構體存在。這些化合物的所有這類異構形式均明確地包含於本專利申請內。儘管在本申請中所示例的具體化合物可用來表明特定的立體化學構型，但是在任意已知的手性中心具有任一相反的立體化學的化合物也被認為是本申請的一部分。此外，式I的化合物可以不同的幾何異構形式存在。除非另有說明，提及特定的化合物即包括所有這類異構形式，包括其外消旋混合物和其他混合物。本發明化合物的各種異構形式可通過本領域已知的方法相互分離，或者通過立體特 異性抑合成或不對稱合成得到給定的異構體。本文所述化合物的互變異構形式和混合物也在考慮之列。同時應當理解的是，本發明的化合物可以溶劑化(如水合物)和非溶劑化的形式存在，本發明包括所有這類形式。
藥物組合物
本專利申請的藥物組合物含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)。較佳地，所述的藥物組合物以足以抑制受試者(例如人)體內的TRPA1的量含有本文所述的化合物。
本發明的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或由載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊(sachet)、紙或其他容器形式的載體內。
本文所述的藥物組合物可以通過本領域已知的常規技術製備。例如，活性化合物可以與載體混合或由載體稀釋，或封裝在安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。當載體用作稀釋劑時，它可以是起到活性化合物的輔料、賦形劑或介質作用的固體、半固體或液體材料。活性化合物可以吸附在粒狀固體容器上，例如在藥囊中。
藥物組合物可以是常規的形式，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部施用的產品。
治療方法
可給予本發明的化合物和藥物組合物來治療通過抑制TRPA1可以治療的任何障礙、病症或疾病。例如，本發明的化合物和藥物組合物適合用於治療或預防與TRPA1受體活性相關或由其介導的以下疾病、病症和障礙：疼痛、慢 性疼痛、複合性區域疼痛綜合症、神經性疼痛、術後疼痛、類風濕關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、背部疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、感覺過敏、神經痛、偏頭痛、神經病變、化療誘發的神經病變、眼部刺激、支氣管紅腫、皮膚刺激(特應性皮炎)、凍瘡(凍傷)、痙攣、緊張症、全身僵硬症、帕金森病、糖尿病神經病變、坐骨神經痛、HIV相關的神經病變、皰疹後神經痛、纖維肌痛、神經損傷、缺血症、神經退行性疾病、中風、中風後疼痛、多發性硬化症、呼吸障礙、炎性障礙、食管炎、胃食管反流病(GERD)、腸易激綜合征、炎性腸病、盆胺過敏症、尿失禁、膀胱炎、燒傷、牛皮癬、濕疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍和瘙癢症。術語“呼吸障礙”意味著與呼吸或呼吸系統相關的任何病症和疾病，包括但不限於氣道炎症、哮喘、肺氣腫、支氣管炎、COPD、竇炎、鼻炎、咳嗽、呼吸抑制、反應氣道功能障礙綜合征(RADS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、刺激物誘發的哮喘、職業性哮喘、感覺過度反應症、多發性化學物過敏症和戒煙治療中的輔助物。治療效果與TRPA1抑制之間的關聯記載在例如Story，G.M.等，Cell，2003，112，819-829；McMahon，S.B.和Wood，J.N.，Cell，2006，124，1123-1125；Voorhoeve，P.M.等，Cell，2006，124，1169-1181；Wissenbach，U，Niemeyer，B.A.和Flockerzi，V.，Biology of the Cell，2004，96，47-54；以及其中引用的參考文獻中。
疼痛可為急性或慢性的。急性疼痛通常是自限性的，而慢性疼痛持續3個月或更長時間，並可能會導致患者的個性、生活方式、功能性能力和整體生活品質發生重大改 變(K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook of Medicine；J.C.Bennett & F.Plum(eds.)，第20版，1996，100-107)。痛覺可由任意數量的物理或化學刺激觸發，介導對這種有害刺激的回應的感覺神經元被稱為“傷害感受器”。傷害感受器是由各種各樣的有害刺激(包括化學、機械、熱和質子(pH<6)形式)的初級感覺傳入(C和Aδ纖維)神經元。傷害感受器是感知身體遭受損害的部位並對其回應的神經。它們發出組織刺激、即將發生的傷害或者實際傷害的信號。當被啟動時，它們向大腦傳輸疼痛信號(經由外周神經以及脊髓)。
慢性疼痛可以分為傷害感受的或神經性的。傷害感受疼痛包括組織損傷誘發的疼痛以及與關節炎相關的炎性疼痛。神經性疼痛由外周或中樞神經系統的感覺神經的損害所引起，並且由異常體感進程維持。疼痛通常是相當局部化、持續性且經常性的，伴隨有酸痛(aching)或悸痛(throbbing)的特點。內臟疼痛是涉及內部器官的傷害感受疼痛的亞型。它往往是偶發且不完全局部化的。傷害感受疼痛通常是有時間限制的，這意味著當組織損害恢復時，疼痛通常消退(關節炎是一種值得注意的例外，因為它是沒有時間限制的)。
通用製備方法
使用本領域技術人員已知的技術，通過選擇合成方案1-16中所示的反應順序(sequence)並通過其他已知方法，製備本文所述的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物以及具體實例。此外，在以下方案中，如果提到具體的酸、鹼、試劑、偶聯劑、溶劑等，則應該理解，可使用 其他的合適試劑，並且這些試劑也包括在本發明的範圍內。對反應條件(例如，溫度、反應持續時間或其組合)的改變也預期作為本發明的一部分。使用通用反應順序得到的化合物可能純度不夠。通過使用本領域技術人員已知的用於純化有機化合物的任何方法(例如結晶或使用合適比例的不同溶劑進行矽膠或氧化鋁柱色譜法)可以純化這些化合物。所有可能的幾何異構體、立體異構體和互變異構體也預期在本發明的範圍內。
本發明的化合物可通過採用文獻中已知的適當合成方法製備。由可商購的起始原料製備了用於合成本文所述化合物所需的關鍵中間體(advanced intermediate)。用於製備本發明化合物的具有TRPA1拮抗活性的2-胺基-4-芳基噻唑衍生物使用下述國際申請中記載的方法製備：WO2010109287、WO2010109328、WO2010109329、WO2010109334、WO2009118596、WO2009144548、WO2010004390,、WO2010125469、WO2011114184、WO2011132017、WO2007073505、WO2010075353、WO2009158719、WO2009002933和WO2010132838。由二三級丁基氯甲基磷酸酯製備二三級丁基碘甲基磷酸酯。用於製備本發明化合物的基於胺基酸的前體部分(pro-moieties)使用文獻中的方法製備。Iyer，R.P.等在Synthetic Communications，1995，25，2739-2750中報導了一種典型的方法。
在合成方案1中描述了合成通式(I)(其中R1、R2、‘Het’、P和‘m’如上文所定義)的化合物的通用方法。因此，在適合的鹼和適合的溶劑存在的情況下，於合適的 溫度下，取代的噻唑(1)與通式(2)化合物的偶聯反應可產生通式(I)的化合物。
在合成方案2中描述了合成式(Ia)(其中Het、R1、R2、R3和‘m’如上文所定義)的N-醯氧基亞甲基衍生物的通用方法。在適合的溶劑(如DMF或DMSO)中使用適合的鹼(如氫化鈉)，使式(1)的適當取代的芳基噻唑與通式(3)(其中L為離去基團，如碘或氯)的鹵代甲基酯進行偶聯反應，可產生通式(Ia)的N-醯氧基亞甲基化合物。合成(Ia)所需的式(2)的鹵代甲基酯可由合適的羧酸和氯代硫酸氯甲酯製備，所述製備如下述記載：Tsujihara，K.等，Synthetic Communications，1994，24，767-772；Ralph P.Robinson等，J.Med.Chem.，1996，39，10-18。
在合成方案3中描述了合成通式(Ib)的化合物的通用方法，其中Het、R1、R2、R4和‘m’如上文所定義，並且L為離去基團、例如鹵素(如Cl、Br或I)。式(1)的噻 唑衍生物在極性溶劑(如DMF)中使用強鹼(如氫化鈉)去質子化，並因此形成陰離子與中間體(4)(其中Pg為保護基團，如Boc、Cbz、Bn或Fmoc)反應，從而產生N-醯氧基亞甲基中間體，該中間體進一步脫保護產生式(Ib)的化合物。合成(Ib)所需的中間體(4)從天然胺基酸(生物有機胺基酸)或非天然胺基酸製備，所述製備如下述記載：Tsujihara，K.等，Synthetic Communications，1994，24，767-772；Ralph P.Robinson等，J.Med.Chem.，1996，39，10-18。
式(Ib)的化合物也可按照合成方案4中所示的路線製備。因此，在強鹼(如氫化鈉)存在的情況下，式(1)的噻唑與氯甲酸氯甲酯(5)發生反應，可產生式(6)的氯甲基噻唑中間體。在強鹼存在的情況下，式(6)的中間體與式(7)的胺基酸(氯基已保護)(其中Pg為Boc、Cbz、Bn或Fmoc)發生偶聯反應，可生產式(8)的化合物。在酸性條件下切除保護基團可得到式(Ib)的化合物。相似的方法記載於J.Med.Chem.，2011，54，751-764。
合成方案4
在合成方案5中描述了合成式(Ic)的N-膦醯氧基甲基衍生物的通用方法。因此，在鹼(如氫化鈉或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀)存在的情況下，在極性非質子溶劑中，使合適的式(9)(其中L為Cl、Br、OTs或I，並且R8為甲基、乙基、烯丙基、三級丁基、正丁基、苄基等)的鹵代甲基磷酸酯與式(1)的噻唑反應，產生式(Ic)的膦醯氧基亞甲基衍生物。所用的方法與Anette，G.S等在J.Med.Chem.，2011，54，751-764中報導的相類似。式(Ic)的化合物在酸性條件下水解，得到磷酸衍生物(Ic-1)。在適合的溶劑中，可使用適當當量的胺或鹼金屬的金屬醇化物，將該磷酸(Ic-1)轉化為式(Id-1)和(Id)的單鹽或二鹽。在合適的條件下，磷酸衍生物(Ic-1)也可與鹼土金屬(如鈣或鎂)成鹽。式(9)的鹵代甲基磷酸酯中間體可由氯代硫酸氯甲酯和合適的磷酸酯製備，所述製備報導於Antti Mantyla等，Tetrahedron Letters，2002，43，3793-3794中。
合成方案5
在合成方案6中描述了合成式(Id)的N-膦醯氧基甲基衍生物的另一個方法。在這一方法中，在鹼存在的情況下，噻唑衍生物(1)可與氯甲酸氯甲酯(5)或式(10)的甲苯磺酸氯甲酯進行偶聯，產生式(6)的N-氯甲基噻唑化合物。在適合的鹼(如氫化鈉)存在的情況下，中間體(6)可與式(11)的二烷基磷酸酯(其中R8為甲基、乙基、烯丙基、三級丁基、正丁基、苄基等)發生反應，產生式(Ic)的化合物。或者，也可通過在適合的鹼(如N,N-二異丙基乙基胺)存在的情況下，在適合的溶劑(如乙腈)中使中間體(6)與磷酸發生反應，製備式(Ic-1)的化合物。這一方法與Anette，G.S等在J.Med.Chem.，2011，54，751-764報導的方法相似。式(Ic)化合物經水解和成鹽可得到式(Id)的化合物。
合成方案6
合成方案7中描述了合成式(Ic)的膦醯氧基甲基衍生物的另一個方法。因此，在強鹼(如氫化鈉)存在的情況下，式(12)的2-胺基-4-芳基噻唑與式(9)鹵代磷酸甲酯發生偶聯反應，可得到式(13)的N-膦醯氧基甲基噻唑。在強鹼(如氫化鈉)存在的情況下，膦醯基氧甲基噻唑衍生物(13)可與式(14)的雜芳基取代羧酸發生偶聯，得到式(Ic)的化合物。
合成方案8中示出了合成式(Ic)的N-膦醯氧基甲基衍生物的替代方法。在這一方法中，在鹼存在的情況下，式(12)的2-胺基-4-芳基噻唑與氯甲酸氯甲酯(5)或式(10)的甲苯磺酸氯甲酯發生偶聯，可產生式(15)的N-氯甲基噻唑。在強鹼(如氫化鈉)存在的情況下，式(14)的羧 酸與式(15)的中間體發生反應，可得到式(6)的氯甲基化合物。(6)與二烷基磷酸酯(11)(其中R8為甲基、乙基、烯丙基、三級丁基、正丁基、苄基等)的偶聯反應可得到式(Ic)的化合物。
合成方案9中示出了合成式(Id-3)的膦酸鹽化合物的方法(其中噻唑氮與磷共價連接，L為離去基團且R8為甲基、乙基、烯丙基、三級丁基、正丁基、苄基等)。在極性溶劑(如DMF)中使用強鹼(如氫化鈉)，可使式(1)的噻唑化合物去質子化，由此形成的陰離子可與式(16)的鹵代磷酸酯或式(17)焦磷酸酯反應，產生式(Ic-2)的N-磷酸酯衍生物。將式(Ic-2)的化合物水解，可得到式(Ic-3)的磷酸酯衍生物。使用合適的金屬醇化物或胺，可將磷酸酯衍生物(Ic-3)轉化為式(Id-2)或式(Id-3)的單鹽或二鹽。
合成方案9
合成方案10中描述了合成本發明具體實例的方法，其中雜環基團為通式(IIa)的吡咯并[2,3-d]嘧啶或呋喃并[2,3-d]嘧啶或噻吩并[2,3-d]嘧啶(其中Q為O、N或S，且Rc為氫原子或烷基基團或鹵素)。因此，在氫化鈉存在的情況下，式(19)的碘甲酯與式(18)的吡咯并[2,3-d]嘧啶乙醯胺或呋喃并[2,3-d]嘧啶或噻吩并[2,3-d]嘧啶乙醯胺在無水DMF中發生反應，得到式(IIa)的化合物。
合成方案11中示出了合成本發明的化合物的方法，其中雜環基團構成噻吩并[2,3-d]嘧啶或呋喃并[2,3-d]嘧啶或吡咯并[2,3-d]嘧啶乙醯胺，並且前體部分來源於胺基酸。因此，在無水DMF中，使用氫化鈉使式(18)的吡咯并[2,3-d]嘧啶乙醯胺或呋喃并[2,3-d]嘧啶乙醯胺或噻吩并[2,3-d]嘧啶乙醯胺去質子化，由此形成的陰離子與式(20)的胺基酸反應，從而得到N-醯氧基亞甲基中間體，在該中間體上 將Boc基團脫保護產生式(IIb)的化合物。
合成方案12中示出了合成本發明的化合物的方法，其中雜環的基團(Het)為噻吩并[2,3-d]嘧啶或呋喃并[2,3-d]嘧啶，並且前體部分為磷酸衍生物。因此，在氫化鈉或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀存在的情況下，噻吩并[2,3-d]嘧啶基乙醯胺或呋喃并[2,3-d]嘧啶乙醯胺(18)與式(21)的鹵代甲基磷酸酯(其中X為氯、溴或碘)在無水DMF中發生偶聯反應，產生N-膦醯氧基甲基化合物(IIc)。對式(IIc)的化合物進行酸介導的水解，產生磷酸衍生物(IIc-1)。在適合的溶劑(如無水甲醇、無水乙醇和乙腈)中，使用適合的鹼(甲醇鈉、三級丁醇鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉)使磷酸(IIc-1)轉化為式(IId-2)的化合物。
合成方案13中描述了合成式(III)化合物的方法，其中雜環基團(Het)為吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物(其中R2、Rc和‘m’如上定義)。在適合的鹼(如氫化鈉、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等)存在的情況下，式(22)的吡唑化合物或其鹽與式(21)的鹵代甲基磷酸酯(其中X為氯、溴或碘)在合適的溶劑中發生反應，產生膦醯氧基亞甲基衍生物，該衍生物在酸性條件下或使用丙酮和水的混合物進行水解，得到磷酸衍生物。在適合的溶劑中使用適當當量的胺或鹼金屬的碳酸鹽或醇化物，可使該磷酸轉化為式(III)的鹽。也可用鹼土金屬(如鈣或鎂)在合適的條件下形成該磷酸衍生物。
合成方案14中示出了合成本發明的化合物的方法，其中雜環基團(Het)為吡唑并[3,4-d]嘧啶，並且前體部分為磷酸衍生物。因此，在氫化鈉存在的情況下，吡唑并[3,4-d]嘧啶乙醯胺(23)可與式(21)的鹵代甲基磷酸酯在無水DMF中發生偶聯，得到N-膦醯氧基甲基化合物，該化合物在酸性條件下可被水解，得到式(IV)的磷酸衍生物。
合成方案14
合成方案15中描述了合成通式(VI)的化合物的方法。該噻唑并[5,4-d]嘧啶磷酸鹽化合物通過三步反應得到。首先，在適合的鹼(如氫化鈉、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀)存在的情況下，式(24)的噻唑并[5,4-d]嘧啶乙醯胺或其鹽與式(21)的鹵代甲基磷酸酯(其中X為碘)在適合的溶劑中發生偶聯反應，產生膦醯氧基亞甲基中間體。對這一中間體進行酸介導的水解，產生磷酸化合物。最後，在適合的溶劑中使用適當當量的胺或鹼金屬的碳酸鹽或醇化物，可將這一磷酸化合物轉化為式(VI)的鹽。也可用鹼土金屬(如鈣或鎂)在合適的條件下使該磷酸衍生物成鹽。
合成方案16中描述了合成通式(VII)的化合物的方法。因此，在適合的鹼(如氫化鈉)存在的情況下，式(25)的嘌呤乙醯胺或其鹽可與式(21)的鹵代甲基磷酸酯(其中X為氯或碘)在適合的溶劑中發生偶聯，得到膦醯氧基亞甲基中間體。這一中間體可在酸性條件下水解，產生磷酸化合物(VII)。
通過下述非限制性的實施例進一步闡釋本發明。
實驗部分
可使用已知的文獻方法製備N-Boc-L-胺基酸碘甲酯。二三級丁基磷酸一氫酯是可商購的(Alfa Aesar)。或者，在二異丙基醚或二乙醚中存在無水吡啶的情況下，可由三氯化磷和三級丁醇製備二三級丁基亞磷酸一氫酯(Goldwhite H等，Journal of the Chemical Society，1957，2409-2412)。在偶聯劑(如N,N'-二環己基碳二亞胺)存在的情況下，也可通過亞磷酸與三級丁醇的反應製備二三級丁基亞磷酸一氫酯，正如Garrlich,J.R.等在WO2004/89925中報導的那樣。根據Valentino,S等在J.Med.Chem.，1999，42，3094-3100中報導的方法，通過高錳酸鉀氧化二三級丁基亞磷酸一氫酯製備二三級丁基磷酸酯。合成所需的所有試劑和L-胺基酸都是可商購的(Aldrich)。通過具體的實施例對本發明進行更加詳細的描述。然而，下述實施例是說明性的，並非意在限制本發明的寬泛範圍。本領域技術人員可容易地認識到可對各種不關鍵的參數進行改進或變更，從而產生類似的結果。
除非另有說明，後處理(work-up)包括如下操作：將反應混合物在括弧中所示的有機相和水相之間分配、分離 各層、用硫酸鈉乾燥有機層、過濾、蒸去有機溶劑。除非另有提及，純化包括通過矽膠色譜技術進行的純化。以下縮寫用在本文中：DMSO-d6：六氘代二甲亞碸；DMF：N,N-二甲基甲醯胺，J：耦合常數，單位為Hz；RT或rt：室溫(22-26℃)。aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.或eq.：當量。
中間體
中間體1：二三級丁基氯甲基磷酸酯
向二三級丁基磷酸一氫酯(4.7g，22.47mmol)在水(186ml)中充分攪拌後的懸浮液中添加碳酸氫鈉(7.5g，89.52mmol)，隨後添加四正丁基硫酸氫銨(760mg，2.238mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15min。於0℃向反應混合物中添加二氯甲烷(112ml)並攪拌10min，隨後於相同的溫度下添加處於二氯甲烷(75ml)中的氯硫酸氯甲酯(4.4g，26.85mmol)。將得到的混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。分離有機層，用鹽水洗滌並在減壓下蒸發，產生3.04g淺黃色油狀產物。
中間體2：二三級丁基碘甲基磷酸酯
在適合的溶劑(如無水丙酮或乙腈)中，通過二三級丁基氯甲基磷酸酯(中間體1)與碘化鈉的鹵素交換反應製備標題化合物。
下文描述了N-Boc-L-胺基酸碘甲酯的製備：
步驟1：向N-Boc-L-胺基酸(1.0當量)在水(~40體積)中攪拌後的懸浮液中添加碳酸氫鈉(4當量)，隨後添加四正丁基硫酸氫銨(0.1當量)，並將得到的混合物在室溫下攪拌15min。向反應混合物中添加二氯甲烷(~30體積)並將混合物冷卻至0℃，隨後於相同的溫度下添加氯硫酸氯甲酯(1.2當量)並將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。分離並收集有機層。用二氯甲烷萃取水層。將合併後的有機萃取液用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並在減壓下蒸發，產生淺黃色油狀N-Boc-L-胺基酸氯甲酯。
步驟2：向步驟1中間體(1當量)在無水丙酮(10體積)中攪拌後的溶液中添加碘化鈉(5當量)，並將得到的混合物加熱回流2小時。該反應是光敏的，因此在暗室中進行。將反應混合物冷卻至室溫，然後對沉澱進行過濾。用丙酮洗滌濾出物，並在減壓下濃縮。將得到的殘餘物用乙酸乙酯稀釋，再依次用硫代硫酸鈉飽和溶液、水進行洗滌，然後乾燥(Na2SO4)。在減壓下蒸除溶劑，產生黃色液體狀N-Boc-L-胺基酸碘甲酯。
N-Boc-L-胺基酸碘甲酯(即在表1中描述的中間體3-9)通過上述方法製備。
中間體10
根據下面的PCT申請所述的方法，通過期望的雜環酸與2-胺基-4-芳基噻唑衍生物的偶聯製備上式的2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺：WO2010109287、WO2010109328、WO2010109329、WO2010109334、WO2009118596、WO2009144548、WO2010004390、WO2010125469、WO2011114184、WO2011132017、WO2007073505、WO2010075353、WO2009158719、WO2009002933和WO2010132838。
通過具體的實施例對本發明進行更加詳細的描述。然而下述實施例是說明性的，並非意在限制本專利申請的寬泛範圍。下述實施例通過合成方案中描述的方法使用上述中間體製備。
實施例
製備胺基酸衍生物的通用過程
步驟1：向2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物(1當量)在無水DMF(10體積)中攪拌後的溶液中添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，1.2當量)，並將所得的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，並逐批添加適當的N-Boc-L-胺基酸碘甲酯(3.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，並通過過濾收集沉澱後的固體。通過矽膠柱色譜進一步純化該固體，產生淺黃色固體狀產物。
步驟2：於0-5℃下，向步驟1中間體(1當量)在無水乙酸乙酯(~10體積)中攪拌後的懸浮液中添加氫氯酸在無水乙酸乙酯(~20體積)中的飽和溶液。將反應混合物緩和加熱至室溫並攪拌過夜。在減壓下蒸除溶劑。將得到的固體在無水乙酸乙酯中攪拌30min，過濾，用乙酸乙酯洗滌並乾燥，產生白色固體狀產物。
製備磷酸酯衍生物的通用過程
所需的磷酸酯通過如下所述的三種不同的方法製備：
方法A：使用氫化鈉和碘甲基二三級丁基磷酸酯
向2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物(1當量)在無水DMF(6體積)中攪拌後的懸浮液中添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，1.5當量)，並將所得的混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物於0℃下冷卻，並滴加在無水DMF(4體積)中新製備的碘甲基二三級丁基磷酸酯(3.5當量)溶液，並攪拌10min。移去冷水浴，並在室溫下將反應混合物攪拌3h。將反應混合物用水稀釋，再用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，再用Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。用己烷洗滌粘性殘餘物，從而除去痕量的試劑。在二乙醚中攪拌殘餘物。將沉澱後的固體過濾並乾燥，產生灰白色固體狀產物。
方法B：使用三級丁醇鈉和碘甲基二三級丁基磷酸酯
步驟1：鈉鹽製備：於0℃下，向2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物(1當量)在乙醇(10體積)中攪拌後的溶液中添加處於無水THF或無水乙醇(1體積)中的三級丁醇鈉(1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物用正戊烷或己烷(30體積)稀釋，並進一步在室溫下 攪拌1h。通過過濾收集固體，得到期望的鹽。
步驟2：於0-5℃下，向步驟1中間體(1當量)在無水DMF或無水丙酮(5體積)中攪拌後的懸浮液中添加處於無水丙酮或無水DMF(5體積)中的碘甲基二三級丁基磷酸酯(1.5當量)，並在室溫下將反應混合物攪拌2h。將反應混合物通過hyflo床過濾，在減壓下濃縮濾液，產生殘餘物。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌並用Na2SO4乾燥。在減壓下蒸除溶劑，並用己烷洗滌得到的粘性殘餘物，從而除去痕量的試劑。然後，將殘餘物在二乙醚或甲基三級丁基醚或二異丙基醚中攪拌，再過濾沉澱析出的固體，然後進行乾燥，產生灰白色固體產物。
方法C：使用三級丁醇鈉和氯甲基二三級丁基磷酸酯
於0-5℃下，向方法B的步驟1中間體2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物的鈉鹽(1當量)在無水丙酮或無水DMF(25體積)中攪拌後的懸浮液中添加處於無水丙酮或無水DMF(2體積)中的氯甲基二三級丁基磷酸酯(2.5當量)，隨後添加碘化鈉(1當量)，並在室溫下將反應混合物攪拌40h。將反應混合物通過hyflow床過濾。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。用二乙醚或甲基三級丁基醚處理殘餘物，得到淺黃色固體狀產物。
磷酸酯水解的通用過程
通過下述兩種方法，將二三級丁基磷酸酯水解為游離磷酸衍生物。
方法A：使用三氟乙酸
於0℃下，向2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物的二三級丁基膦酸酯中間體(1當量)在無水二氯甲烷(20體積) 中攪拌後的懸浮液中添加三氟乙酸(3當量)。將反應混合物緩慢地加熱至室溫，然後攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋沉澱析出的固體，並通過過濾收集，用二氯甲烷洗滌並乾燥，產生白色固體狀產物。
方法B：通過在丙酮水溶液中回流
將2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物的二三級丁基膦酸酯中間體(1當量)、丙酮(~30體積)和水(~30體積)的混合物於60-65℃下攪拌12h。將溶液冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮至漿液體積(slurry volume)。將固體濾出並用乙酸乙酯洗滌，產生灰白色固體產物。
製備膦酸酯二鈉鹽的通用過程
可通過三種方法(即方法A、方法B和方法C)實現上述過程。詳細過程如下所述。
方法A：使用甲醇鈉
由金屬鈉(2當量)和無水的甲醇(20體積)新製備甲醇鈉。於0-5℃下，向該溶液中添加2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物的二膦酸酯中間體(1當量)，並進一步在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸除溶劑。濾出所得到的固體並溶於水中。於25-30℃將反應混合物攪拌約1小時，並通過矽藻土過濾。於約23-25℃下將濾液減壓濃縮，得到固體殘餘物。在室溫下，向殘餘物中添加丙酮並攪拌15-20分鐘。通過過濾收集沉澱後的產物，得到灰白色固體。
方法B：使用碳酸鈉
向2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物的二膦酸酯中間體(1當量)在乙腈(80體積)和水(50體積)中攪拌後的懸浮液中添加碳酸鈉，並將所得的混合物在室溫下攪拌2 小時。在減壓下，將溶劑從反應混合物中完全蒸去。將所得到的固體溶於水中。將反應混合物於25-30℃攪拌約1小時，並通過矽藻土過濾。在減壓下於約23-25℃濃縮濾液，得到固體殘餘物。向殘餘物中添加丙酮並在室溫下攪拌15-20分鐘。通過過濾收集沉澱後的產物，得到灰白色固體。
方法C：使用三級丁醇鈉
於0-5℃，向2-胺基-4-芳基噻唑乙醯胺衍生物的二膦酸酯中間體(1當量)在無水甲醇(25體積)中攪拌後的溶液中添加處於甲醇(~10體積)中的三級丁醇鈉(2.5當量)，並將得到的混合物在室溫下攪拌90分鐘。將所得到的固體過濾並溶於水中。於25-30℃將反應混合物攪拌約1小時，並通過矽藻土過濾。在減壓下於約23-25℃濃縮濾液，得到固體殘餘物。向殘餘物中添加丙酮並在室溫下攪拌15-20分鐘。通過過濾收集沉澱後的產物，得到灰白色固體。
實施例1
2-甲基丙酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯
向2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(200mg，0.40mmol)在無水DMF(2.0ml)中攪拌後 的溶液中添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，19.2mg，0.48mmol)，並在室溫下攪拌1小時，然後在冰浴中冷卻，緩慢添加2-甲基丙酸碘甲酯(319mg，1.40mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用水(10ml)稀釋混合物，並通過過濾收集沉澱後的固體。使用石油醚-乙酸乙酯(70：30)，通過矽膠柱色譜進一步純化粗制的固體，產生65mg淺黃色固體產物；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20(d,J=6.0Hz,6H),2.58-2.69(m,1H),3.34(s,3H),3.56(s,3H),4.37(s,2H),6.51(s,2H),6.78(s,1H),7.34(s,1H),7.62(t,J=6.0Hz,1H),7.70-7.75(m,2H)；ESI(m/z)：598.89(M+H)+。
實施例2
2-甲基丙酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯
根據實施例1所述的方法，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，27.9mg，0.69mmol)存在的情況下，在無水DMF(3.0ml)中通過2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(300mg，0.58mmol)與2-甲基丙酸碘甲酯(462mg，2.03mmol)的反應製備標題化合物，生成150mg白色固體狀標題化合物；1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ 1.19(d,J=6.0Hz,6H),2.58-2.69(m,1H),3.35(s,3H),3.57(s,3H),4.38(s,2H),6.51(s,2H),6.79(s,1H),7.10(t,J=8.9Hz,1H),7.49(s，1H),8.39(q,J=9.0Hz,1H)；ESI(m/z)：616.88(M+H)+。
實施例3
甘胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：N-(三級丁氧基羰基)甘胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在無水DMF(7.5ml)中使用氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，69.74mg，1.743mmol)，通過N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(750mg，1.453mmol)與中間體3(1.6g，5.087mmol)的反應製備標題化合物，產生260mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.33(br s,9H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),3.78(d,J=6.0Hz,2H),4.39(br s,2H),6.53(s,2H),7.10(s,1H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),7.49(t,J=9.0Hz,1H),7.76(br s,1H),8.43(q,J=9.0Hz,1H)；ESI(m/z)：703.87(M+H)+。
步驟2：甘胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過處於無水乙酸乙酯(5ml)中的步驟1中間體(245mg，0.348mmol)與氫氯酸在無水乙酸乙酯(5ml)中的飽和溶液之間的反應製備標題化合物，從而產生190mg白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.18(s,3H),3.49(s,3H),3.95(br s,2H),4.44(s,2H),6.65(br s,2H),7.14(s,1H),7.53(t,J=9.0Hz,1H),7.77(br s,1H),8.36-8.49(m,3H)；ESI(m/z)：603.89(M+H)+。
實施例4
L-丙胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：N-(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，93.74mg，2.3255mmol)存在的情況下，在無水DMF(10.0ml)中，通過N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(1.0g，1.937mmol)與中間體4(2.2g，6.782mmol)的反應製備標題化合物，生成160mg白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.23(s,3H),1.30(s,9H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),4.03-4.09(m,1H),4.38(s,2H),6.43-6.59(m,2H),7.10(s,1H),7.37(d,J=6.0Hz,1H),7.50(t,J=9.0Hz,1H),7.76(s,1H),8.44(q,J=9.0Hz,1H)；APCI(m/z)：717.86(M+H)+。
步驟2：L-丙胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過用氫氯酸在無水乙酸乙酯(5.0ml)中的飽和溶液水解步驟1中間體(155mg，0.220mmol)來製備標題化合物，產生105mg白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.43(d,J=6.0Hz,3H),3.18(s,3H),3.49(s,3H),4.20-4.27(m,1H),4.44(s,2H),6.58-6.67(m,2H),7.14(s,1H),7.53(t,J=9.0Hz,1H),7.77(s,1H),8.37-8.55(m,4H)；ESI(m/z)：617.88(M+H)+。
實施例5
L-纈胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在無水DMF(7.5ml)中，使用氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，69.60mg，1.744mmol)，通過N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(750mg，1.453mmol)與中間體5(1.8g，5.087mmol)的偶聯反應製備標題化合物，產生240mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.82(d,J=6.0Hz,6H),1.22-1.34(m,9H),1.96-2.08(m,1H),3.18(br s,3H),3.48(s,3H),3.87-4.07(m,1H),4.40(s,2H),6.46-6.55(m,2H),7.11(s,1H),7.21(d,J=6.0Hz,1H),7.50(t,J=8.7Hz,1H),7.75(s,1H),8.42(q,J=9.0Hz,1H)；ESI(m/z)：743.88(M-H)-。
步驟2：L-纈胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過使用氫氯酸在無水乙酸乙酯(5ml)中飽和溶液使步驟1中間體(150mg，0.201mmol)脫保護來製備標題化合物，產生90mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.91(d,J=6.0Hz,6H),2.17-2.24(m,1H),3.18(s,3H),3.49(s,3H),4.03(br s,1H),4.46(s,2H),6.63(br s,2H),7.14(s,1H),7.53(t,J=9.6Hz,1H),7.79(s,1H),8.40-8.50(m,4H)；ESI(m/z)：645.91(M+H)+。
實施例6
L-異亮胺酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：N-(三級丁氧基羰基)-L-異亮胺酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在無水DMF(3.5ml)中，使用氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，36.14mg，0.903mmol)，通過2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(300mg，0.6024mmol)與中間體6(3.5g，2.108mmol)的偶聯反應製備標題化合物，產生38.5mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.61(t,J=7.2Hz,3H),0.76(d,J=6.9Hz,3H),1.05-1.30(m,2H),1.28(s,9H),1.65-1.79(m,1H),3.17(s,3H),3.46(s,3H),3.96(t,J=6.9Hz,1H),4.40(s,2H),6.46-6.53(m,2H),7.09(s,1H),7.18(d,J=9.0Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.92-8.02(m,2H),8.08(s,1H)。
步驟2：L-異亮胺酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據 製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過用氫氯酸在無水乙酸乙酯(3ml)中的飽和溶液使步驟1中間體(35mg)脫保護來製備標題化合物，產生20mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.69(t,J=6.6Hz,3H),0.86(t,J=6.6Hz,3H),1.15-1.23(m,1H),1.33-1.41(m,1H),1.87-1.94(m,1H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),4.11(br s,1H),4.46(br s,2H),6.58-6.68(m,2H),7.12(s,1H),7.85(t,J=7.8Hz,1H),7.94-8.06(m,2H),8.13(s,1H),8.39(br s,3H)；ESI(m/z)：642.03(M+H)+。
實施例7
L-異亮胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：N-(三級丁氧基羰基)-L-異亮胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在無水DMF(10.0ml)中使用氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，93mg，2.324mmol)，通過N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(1g，1.937mmol)與中間體6(2.4g，6.782mmol)的偶聯來製備標題化合物，產 生603mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.87(d,J=6.6Hz,3H),0.92-1.00(m,1H),1.38(s,9H),1.45(s,2H),1.83(br s,2H),3.35(s,3H),3.57(s,3H),4.27-4.49(m,2H),5.24(d,J=9.0,1H),6.47-6.52(m,1H),6.81(s,1H),7.09(t,J=9.0Hz,1H),7.48(s,1H),8.38(q,J=9.0Hz,1H)；ESI(m/z)：757.76(M-H)-。
步驟2：L-異亮胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過用氫氯酸在無水乙酸乙酯(15.0ml)中的飽和溶液水解步驟1中間體(600mg，0.790mmol)製備標題化合物，產生430mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.70(t,J=6.0Hz,3H),0.86(d,J=6.0Hz,3H),1.16-1.23(m,1H),1.32-1.39(m,1H),1.91-1.98(m,1H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),4.06(s,1H),4.46(br s,2H),6.61(br s,2H),7.14(s,1H),7.53(t,J=9.0Hz,1H),7.78(s,1H),8.28-8.56(m,4H)；ESI(m/z)：659.54(M)+。
實施例8
L-脯胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：1-三級丁基2-{[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基}(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，116.20mg，2.905mmol)存在的情況下，在無水DMF(25ml)中通過N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(1.0g，1.937mmol)與中間體7(2.4g，6.782mmol)的偶聯來製備標題化合物，得到190mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.19(s,9H),1.73-1.27(m,4H),3.14-3.20(s,5H),3.48(s,3H),4.19-4.26(m,1H),4.40(s,2H),6.49-6.56(m,2H),7.11(s,1H),7.56(q,J=9.0Hz,1H),7.76(s,1H),8.39-8.41(m,1H)；APCI(m/z)：743.86(M+H)+。
步驟2：L-脯胺酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過用氫氯酸在無水乙酸乙酯(5.0ml)中的飽和溶液水解步驟1中間體(180mg，0.242mmol)來製備標題化合物，產生101mg白色固體產物；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.81-1.89(m,2H),1.99-2.09(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.71-2.83(m,5H),3.47(s,3H),4.43(s,2H),4.50(t,J=7.8Hz,1H),6.60(s,2H),7.12(s,1H),7.52(t,J=9.9Hz,1H),7.77(s,1H),8.39(q,J=8.4Hz,1H),9.04(br s,1H),9.75(br s,1H)；APCI(m/z)：643.98(M+H)+。
實施例9
呱啶-4-羧酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：1-三級丁基4-{[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基}呱啶-1,4-二羧酸酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在無水DMF(5.0ml)中，使用氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，44.13mg，1.10mmol)通過2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(500mg，1.003mmol)與中間體8(1.3g，3.51mmol)的偶聯來製備標題化合物，產生250mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.43(s,9H),1.65-1.73(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.50-2.59(m,1H),2.81(t,J=12.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.57(s,3H),3.95-4.02(m,2H),4.36(s,2H),6.53(s,2H),6.78(s,1H),7.35(s,1H),7.62(t,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,2H)；ESI(m/z)：739.76(M+H)+。
步驟2：呱啶-4-羧酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據 製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，在無水乙酸乙酯(3.0ml)中，通過用氫氯酸在無水乙酸乙酯(5.0ml)中的飽和溶液與步驟1中間體(240mg，0.325mmol)的反應製備標題化合物，產生160mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.71-1.85(m,2H),1.95-2.08(m,2H),2.78-2.93(m,4H),3.16(br s,4H),3.47(s,3H),4.39(s,2H),6.49(br s,2H),7.11(s,1H),7.83-8.04(m,3H),8.10(s,1H),8.47-8.69(m,2H)；ESI(m/z)：639.97(M+H)+。
實施例10
呱啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：1-三級丁基4-{[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基}呱啶-1,4-二羧酸酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，232mg，5.813mmol)存在的情況下，在無水DMF(25ml)中通過N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(2.50g，4.844mmol)與中間體8(6.30g，16.954mmol)的偶聯來製備標題化合物，產生1.169g灰白色固體產物；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 1.43(s,9H),1.62-1.70(m,2H),1.84-1.93(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.80(t,J=11.7Hz,2H),3.34(s,3H),3.57(s,3H),3.95-4.03(m,2H),4.36(s,2H),6.53(s,2H),6.79(s,1H),7.10(t,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),8.36(q,J=9.0Hz,1H)；ESI(m/z)：757.81(M+H)+。
步驟2：呱啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，在無水乙酸乙酯(7ml)中，通過使用氫氯酸在無水乙酸乙酯(40ml)中的飽和溶液水解步驟1中間體(1.15g，1.519mmol)來製備標題化合物，產生955mg白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.72-1.82(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.84-2.94(m,4H),3.17(br s,4H),3.48(s,3H),4.41(s,2H),6.49(br s,2H),7.12(s,1H),7.55(t,J=9.0Hz,1H),7.76(s,1H),8.34-8.41(m,1H),8.62-8.70(m,1H),8.83-8.92(m,1H)；APCI(m/z)：657.93(M+H)+。
實施例11
[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯
步驟1：二三級丁基[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用過程，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，60.24mg，1.506mmol)存在的情況下，在無水DMF(5ml)中通過2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(500mg，1.004mmol)與新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2)(1.22g，3.514mmol)的反應製備標題化合物，產生150mg純的灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.49(s,18H),3.34(s,3H),3.57(s,3H),4.43(s,2H),6.36-6.44(m,2H),6.79(s,1H),7.33(s,1H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.71-7.81(m,2H)；ESI(m/z)：721(M+H)+。
步驟2：[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法A中所述的通用過程，在三氟乙酸(46.27μl，0.603mmol)存在的情況下，在無水二氯甲烷(3ml)中通過水解步驟1中間體(145mg，0.201mmol)來製備標題化合物，產生70mg白色固體產物，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.16(s,3H),3.47(s,3H),4.43(s,2H),6.24(br s,2H),7.10(s,1H),7.84(t,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),8.05-8.13(m,2H)；ESI(m/z)：609.02(M+H)+。
實施例12
[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3- 噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽
根據製備膦酸酯二鈉鹽的方法A中所述的通用過程，通過實施例11(65mg，0.106mmol)與金屬鈉(23.00mg，0.224mmol)和無水甲醇(1ml)的反應製備標題化合物，產生65mg白色固體產物。1H NMR(300MHz,D2O)：δ 3.19(br s,3H),3.50(br s,3H),4.47(br s,2H),6.06(br s,2H),7.00(br s,1H),7.54-7.85(m,4H)；ESI(m/z)：653.06(M+H)+。
實施例13
[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯
步驟1：二三級丁基[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用過程，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，360mg，9.01mmol)存在的情況下，在無水DMF(31ml)中通過N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二 氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(3.10g，3.01mmol)與新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2)(4.20g，12.02mmol)的偶聯反應製備標題化合物，產生2.45g純的灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.46(s,18H),3.34(s,3H),3.57(s,3H),4.43(s,2H),6.43(d,J=7.8Hz,2H),6.79(s,1H),7.08(t,J=9.0Hz,1H),7.47(s,1H),8.48(q,J=8.7Hz,1H)；ESI(m/z)：738.05(M+H)+。
步驟2：[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法A中所述的通用過程，在二氯甲烷(6ml)中，通過使用三氟乙酸(87.14μl，1.14mmol)水解步驟1中間體(280mg，0.379mmol)來製備標題化合物，產生180mg白色固體產物；1H NMR(300MHz,D2O)：δ 3.20(br s,3H),3.51(br s,3H),4.48(br s,2H),6.04(br s,2H),7.01(br s,1H),7.10-7.25(m,1H),7.51(br s,1H),8.25-8.43(m,1H)；ESI(m/z)：671.07(M+H)+。
實施例14
[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽
根據製備膦酸酯二鈉鹽的方法A中所述的通用過程， 在無水甲醇(2ml)中，通過([4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯(實施例13)(150mg，0.2396mmol)與金屬鈉(11.57mg，0.5031mmol)的反應製備標題化合物，產生147mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,D2O)：δ 3.19(br s,3H),3.49(br s,3H),4.48(br s,2H),6.04(br s,2H),7.01(br s,1H),7.19(br s,1H),7.49(br s,1H),8.25-8.43(m,1H)；ESI(m/z)：671.08(M+H)+。
實施例15
4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯
步驟1：二三級丁基((4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基)磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用過程，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，0.0745g，3.113mmol)存在的情況下，在無水DMF(11ml)中通過N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(1.10g，2.07mmol)與新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2) (1.459g，4.15mmol)的偶聯來製備標題化合物，產生0.85g純的灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.46(s,18H),2.42(s,3H),3.33(s,3H),3.52(s,3H),4.40(s,2H),6.47(d,J=7.8Hz,2H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),7.46(s,1H),8.47(q,J=9.0Hz,1H)；APCI(m/z)：752.72(M+H)+。
步驟2：4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法A中所述的通用過程，在無水二氯甲烷(9ml)中，通過使用三氟乙酸(134μl，1.755mmol)水解步驟1中間體(440mg，0.5851mmol)來製備標題化合物，產生250mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.36(s,3H),3.16(s,3H),3.45(s,3H),4.45(s,2H),6.27(d,J=6.3Hz,2H),7.51(t,J=9.0Hz,1H),7.74(s,1H),8.55(q,J=8.7Hz,1H)；ESI(m/z)：638.94(M)-。
實施例16
(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽
根據製備膦酸酯二鈉鹽的方法A中所述的通用過程，在無水甲醇(1.25ml)中，通過實施例15(100mg，0.156mmol)與金屬鈉(7.54mg，0.328mmol)反應製備標題化合物，產 生70mg灰白色固體。或者，根據製備膦酸酯二鈉鹽的方法B中所述的通用過程，通過在乙腈(8ml)和水(5ml)中使實施例15(100mg，0.156mmol)與碳酸鈉(16.98mg，0.156mmol)發生反應來製備標題化合物，產生100mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,D2O)：δ 2.39(s,3H),3.23(s,3H),3.52(s,3H),4.49(br s,2H),6.00-6.20(m,2H),7.25(t,J=9.3Hz,1H),7.50-7.64(m,1H),8.25-8.45(m,1H)；ESI-MS(m/z)：639.10(M-H)-。
實施例17
[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯
步驟1：二三級丁基[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用過程，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，115mg，2.0851mmol)存在的情況下，在無水DMF(10ml)中通過2-(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺(1.00g，1.901mmol)與新製備的中間體2(1.33g，3.802mmol)的偶聯反應來製備標題化合物，產生1.15g純的淺黃色固體產 物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20-1.38(m,3H),1.50(s,18H),2.81(q,J=7.8Hz,2H),3.32(s,3H),3.53(s,3H),4.40(s,2H),6.47(d,J=7.2Hz,2H),7.21-7.33(m,1H),7.59-7.81(m,3H)；ESI(m/z)：748.71(M)+。
步驟2：[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法A中所述的通用過程，在無水二氯甲烷(10ml)中，使用三氟乙酸(154μl，2.005mmol)水解步驟1中間體(500mg，0.6684mmol)製備標題化合物，產生210mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.18(t,J=7.2Hz,3H),2.79(q,J=7.2Hz,2H),3.16(s,3H),3.46(s,3H),4.45(s,2H),6.28(d,J=6.0Hz,2H),7.84(t,J=7.8Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.98-8.13(m,3H)；ESI(m/z)：634.79(M-H)-。
實施例18
[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽
根據製備膦酸酯二鈉鹽的方法A中所述的通用過程，在無水甲醇(1.25ml)中，通過實施例17(100mg，0.159mmol)與金屬鈉(7.59mg，0.33mmol)的反應製備標題化合物，產生 75mg灰白色固體。1H NMR(300MHz,D2O)：δ 1.15-1.35(m,3H),2.65-2.84(m,2H),3.17(s,3H),3.49(s,3H),4.48(br s,2H),6.10-6.20(m,2H),7.50-7.85(m,4H)；ESI(m/z)：634.80(M-H)-。
實施例19
2,2-二甲基丙酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯
步驟1：N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺的鈉鹽：根據製備磷酸酯衍生物的方法B中的步驟1所述的通用過程，通過在無水乙醇(300ml)中的N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(50g，0.09mol)、三級丁醇鈉溶液(9.07g，0.09mol)和正戊烷(800ml)之間的反應製備標題化合物，得到54g期望的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.25(s,3H),3.12(s,3H),3.35(s,3H),3.42(s,2H),7.24(s,1H),7.42(d,J=6.9Hz,1H),7.86(d,J=6.9Hz,1H),8.06(s,1H)。
步驟2：2,2-二甲基丙酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：在無水丙酮(60ml)中，通過N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3- 噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺的鈉鹽(2.0g，0.0036mol)與新戊酸氯甲酯(0.82g，0.005455mol)的反應製備標題化合物，產生390mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.22(s,9H),2.34(s,3H),3.33(s,3H),3.53(s,3H),4.11(s,2H),6.49(s,2H),7.24(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.98(s,1H)；ESI-MS(m/z)：642.75(M+H)+。
實施例20
甘胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：N-(三級丁氧基羰基)甘胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在無水DMF(20ml)中，通過使用氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，113mg，2.83mmol)使N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(2.08g，6.615mol)與中間體3(732mg，1.984mmol)的偶聯來製備標題化合物，產生380mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.40(br s,9H),2.36(s,3H),3.32(s,3H),3.53(s,3H),4.02(d, J=6.0Hz,2H),4.09(s,2H),5.17-5.24(m,1H),6.63(br s,2H),7.25(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=6.9Hz,1H),7.97(s,1H)；APCI(m/z)：715.80(M+H)+。
步驟2：甘胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過用氫氯酸在無水乙酸乙酯(8.0ml)中的飽和溶液使步驟1中間體(295mg，0.637mmol)脫保護來製備標題化合物，產生190mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.33(s,3H),3.16(s,3H),3.43(m,3H),4.01(s,2H),4.23(s,2H),6.67(s,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),8.00-8.05(m,2H),8.25(s,1H),8.27-8.40(m,3H)；APCI(m/z)：616.15(M+H)+。
實施例21
L-纈胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在無水DMF(80ml)中，通過使用氫化鈉(在礦物油中的60%分 散體，907.5mg，22.68mmol)使N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(8.00g，15.126mol)與中間體5(18.91g，52.941mmol)發生偶聯來製備標題化合物，產生3.68g灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.87(t,J=6.0Hz,3H),0.95(t,J=6.0Hz,3H),1.39(s,9H),2.03-2.19(m,2H),2.37(s,3H),3.33(s,3H),3.53(s,3H),4.01-4.17(m,2H),4.20-4.30(m,1H),5.21(d,J=9.0Hz,1H),6.42-6.70(m,2H),7.26(s,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.97(s,1H)；APCI(m/z)：757.55(M+H)+。
步驟2：L-纈胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過用氫氯酸在無水乙酸乙酯(200ml)中的飽和溶液使步驟1中間體(3.60g，4.755mmol)脫保護來製備標題化合物，產生2.905g白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.92(t,J=6.6Hz,6H),2.16-2.24(m,1H),2.34(s,3H),3.16(s,3H),3.43(s,3H),4.02(d,J=6.0Hz,1H),4.24-4.35(m,2H),6.63(br s,2H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.98-8.04(m,2H),8.22(s,1H),8.43-8.60(m,3H)；APCI(m/z)：658.24(M+H)+。
實施例22
L-異亮胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟-1：N-(三級丁氧基羰基)-L-異亮胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：在無水丙酮(10ml)中，通過中間體6(2.36g，0.0063mol)與處於無水丙酮(40ml)中的N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺的鈉鹽(1.0g，0.0018mol)的反應製備標題化合物，得到210mg淺黃色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.74(t,J=7.5Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H),1.25(s,9H),1.80-1.87(m,2H),2.36(s,3H),3.33(s,3H),3.50-3.57(m,5H),3.73(s,2H),4.26-4.33(m,1H),5.19(d,J=9.0Hz,1H),6.49(d,J=12.2Hz,1H),6.64(d,J=11.7Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.79(m,1H),11.40(br s,1H)；ESI-MS(m/z)：772.01(M+H)+。
步驟-2：L-異亮胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，在無水乙酸乙酯(8.0ml)中，通過用乙酸乙酯-HCl的飽和溶液(8.0ml)使步驟1中間體(200mg，0.00025mol)脫保護來製備標題化合物，產生75mg灰白色固體的期望產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.87(d,J=6.9Hz, 3H),1.16-1.24(m,2H),1.87-1.95(m,1H),2.33(s,3H),3.16(s,3H),3.43(s,3H),4.06-4.13(m,1H),4.24-4.30(m,2H),6.62(br s,2H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.97-8.04(m,2H),8.22(s,1H),8.46(br s,3H)；ESI-MS(m/z)：671.94(M)+。
實施例23
呱啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟1：1-三級丁基4-{[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基}呱啶-1,4-二羧酸酯：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟1，在無水DMF(3ml)中，通過使用氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，34mg，0.850mmol)使N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)與中間體8(732mg，1.984mmol)發生偶聯來製備標題化合物，產生101mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.45(s,9H),1.56-1.71(m,2H),1.87-2.03(m,2H),2.35(s,3H),2.50-2.62(m,1H),2.77-2.87(s,2H),3.32(s,3H),3.53(s,3H),3.95-4.03(m,2H),4.09(s,2H),6.53(br s,2H),7.24-7.28(m,1H),7.36(d,J=6.0Hz,1H),7.77(d,J=6.0Hz,1H),7.98(s, 1H)；ESI(m/z)：769.88(M+H)+。
步驟2：呱啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過用氫氯酸在無水乙酸乙酯(5ml)中的飽和溶液使步驟1中間體(97mg，0.125mmol)脫保護來製備標題化合物，從而產生61mg白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.71-1.82(m,2H),1.96-2.08(m,2H),2.32(s,3H),2.19-2.91(m,4H),3.13-3.24(m,4H),3.43(s,3H),4.21(s,2H),6.49(s,2H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.99-8.03(m,2H),8.21(s,1H),8.40-8.50(m,1H),8.69-8.79(m,1H)；ESI(m/z)：670(M)+。
實施例24
L-苯丙胺酸4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽
步驟-1：N-(三級丁氧基羰基)-L-苯丙胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：在無水丙酮(75ml)中，通過N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺的鈉鹽(3.0g， 0.0018mol)與中間體9(2.36g，0.0063mol)的反應製備標題化合物，產生1.2g灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.36(br s,9H),2.34(s,3H),3.07(d,J=6.3Hz,2H),3.31(s,3H),3.47-3.55(m,3H),3.94-4.00(m,2H),4.60-4.68(m,2H),5.25(d,J=7.8Hz,1H),6.46-6.52(m,1H),6.64-6.70(m,1H),7.07-7.15(m,5H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.97(s,1H)；APCI-MS(m/z)：806.05(M+H)+。
步驟-2：L-苯丙胺酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯鹽酸鹽：根據製備胺基酸衍生物的通用過程的步驟2，通過使用乙酸乙酯-HCl的飽和溶液(25.0ml)使步驟1中間體(500mg，0.00062mol)脫保護來製備標題化合物，產生350mg純的灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.32(s,3H),3.15(s,3H),3.19-3.25(m,2H),3.43(s,3H),4.11(br s,2H),4.39(br s,1H),6.61(br s,2H),7.07-7.18(m,5H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.00-8.06(m,2H),8.23(s,1H),8.73(br s,3H)；APCI-MS(m/z)：705.93(M)+。
實施例25
[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯
步驟1：二三級丁基[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法C中所述的通用過程，在碘化鈉(10.8g，0.072mol)存在的情況下，在無水丙酮(1250ml)中，通過N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(50g，0.09mol)與二三級丁基氯甲基磷酸酯(中間體1)(58.6g，0.23mol)的反應製備標題化合物，得到50g淺黃色固體產物。或者，根據製備磷酸酯衍生物的方法B的步驟2中所述的通用過程，在無水DMF(5ml)中，使用氫化鈉(57mg，1.418mmol)使N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(500mg，0.945mmol)與新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2)(1.16g，3.307mmol)發生偶聯也能製備標題化合物，產生197mg灰白色固體產物；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.49(br s,18H),2.36(s,3H),3.32(s,3H),3.53(s,3H),4.18(s,2H),6.43(d,J=6.3Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.78(t,J=8.7Hz,1H),8.05(s,1H)；ESI(m/z)：751(M+H)+。
步驟2：[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法B中所述的通用過程，在丙酮(4000ml)和水(4000ml)中，通過水解步驟1中間體(50g，0.066mol) 來製備標題化合物，生成22g灰白色固體標題化合物。或者，根據磷酸酯水解的方法A中所述的通用過程，通過在二氯甲烷(750μl)中用三氟乙酸(20μl，0.251mmol)水解步驟1中間體(63mg，0.083mmol)，產生11mg白色固體產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.30(s,3H),3.14(s,3H),3.41(s,3H),4.25(s,2H),6.24(d,J=6.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),8.27(s,1H)；APCI-MS(m/z)：639.11(M+H)+。
實施例26
[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽：
根據製備膦酸酯二鈉鹽的方法C中所述的通用過程，在無水甲醇(550ml)中，通過實施例25(22g，0.034mol)與三級丁醇鈉(8.28g，0.0862mol)的反應製備標題化合物，得到15g灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,D2O)：δ 2.32(s,3H),3.17(s,3H),3.47(s,3H),4.26(s,2H),6.06(br s,2H),7.48(s,2H),7.81(s,1H),8.00(s,1H)；ESI-MS(m/z)：636.99(M-H)-。
實施例27
4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺 基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯
步驟1：N1-[4-(2,3-二氟-4-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺的鈉鹽：根據製備磷酸酯衍生物的方法B的步驟1中所述的通用過程，通過處於無水乙醇(24ml)中的三級丁醇鈉(411mg，4.28mmol)與N1-[4-(2,3-二氟-4-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(2.0g，3.891mmol)的反應製備標題化合物，產生2.0g灰白色固體產物。
步驟2：二三級丁基((4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基)磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法C中所述的通用過程，在碘化鈉(559mg，3.731mmol)存在的情況下，在無水丙酮(50ml)中，通過N1-[4-(2,3-二氟-4-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺(2.0g，3.73mmol)與二三級丁基氯甲基磷酸酯(中間體1)(2.41g，9.328mmol)的偶聯反應製備標題化合物，得到3.0g淺黃色固體產物；ESI-MS(m/z)：736.70(M+H)+。
步驟3：4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲 基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法B中所述的通用過程，使用丙酮(100ml)和水(100ml)水解步驟2中間體(3.0g)來製備標題化合物，生成400mg淺黃色固體產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 2.29(s,3H),3.13(s,3H),3.41(s,3H),4.27(s,2H),6.22(d,J=5.4Hz,2H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.87(s,1H),8.17(t,J=7.5Hz,1H)；APCI-MS(m/z)：622.94.11(M-H)-。
實施例28
4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯
步驟1：N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺的鈉鹽：根據製備磷酸酯衍生物的方法B的步驟1中所述的通用過程，在無水THF(3ml)和己烷(10ml)中，通過三級丁醇鈉(93mg，0.996mmol)與N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺(500mg，0.96mmol)的反應製備標題化合物，產生503mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.18(s,3H),3.37(s,3H),3.78(s,2H),3.97(s,2H),7.08(s, 1H),7.38(t,J=9.9Hz,1H),8.38(t,t,J=8.4Hz,1H)。
步驟2：二三級丁基[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法B的步驟2中所述的通用過程，在無水DMF(5ml)中，通過N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺(500mg，0.93mmol)與新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2)(489mg，1.39mmol)的反應製備標題化合物，產生460mg白色固體產物。也可根據方法A中所述的通用過程，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，291mg，7.29mmol)存在的情況下，在無水DMF(25ml)中，通過N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺(2.50g，4.86mmol)與新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2)(5.95g，17.02mmol)的偶聯來製備標題化合物，產生1.35g純的灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44(s,18H),3.34(s,3H),3.51(s,3H),3.92(s,3H),4.74(s,2H),6.44(d,J=9.6Hz,2H),7.09(t,J=9.3Hz,1H),7.51(s,1H),8.45(q,J=9.0Hz,1H)；ESI(m/z)：736.56(M+H)+。
步驟3：4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法A中所述的通用過程，在無水二氯甲烷(27ml)中，通過使用三氟乙酸(415μl，1.99mmol)水解 步驟2中間體(1.33g，1.807mmol)來製備標題化合物，產生740mg白色固體產物。或者，也可根據磷酸酯水解的方法B中所述的通用過程，通過使用丙酮(16ml)和水(16ml)水解步驟1中間體(200mg，0.271mmol)製備標題化合物，產生75mg白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+2滴Et3N)：δ 3.18(s,3H),3.38(s,3H),3.85(s,3H),4.84(s,2H),6.26(d,J=7.2Hz,2H),7.51(t,J=9.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.56(q,J=8.1Hz,1H)；ESI(m/z)：622.95(M-H)-。
實施例29
(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽
根據製備膦酸酯二鈉鹽的方法B中所述的通用過程，在乙腈(57ml)和水(38ml)中，通過碳酸鈉(121.45mg，1.145mmol)與實施例28(715mg，1.145mmol)的反應製備標題化合物，產生660mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,D2O)：δ 3.22(s,3H),3.41(s,3H),3.85(s,3H),4.44-4.55(m,2H),5.94-6.20(m,2H),7.21(t,J=9.6Hz,1H),7.45-7.60(m,1H),8.20-8.43(m,1H)；ESI(m/z)：622.76(M-H)-。
實施例30
(4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二 氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯
步驟1：二三級丁基((4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基)磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用過程，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，20mg，0.483mmol)存在的情況下，在無水DMF(2ml)中，通過N-[4-(3,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙醯胺(150mg，0.322mmol)q新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2)(395.16mg，1.129mmol)的偶聯來製備標題化合物，產生135mg純的灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.48(br s,18H),3.35(s,3H),3.47(s,2H),3.62(s,3H),5.71(s,2H),6.36(br s,2H),7.42-7.50(m,1H),7.60-7.72(m,1H),8.02(s,1H)。
步驟2：(4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法A中所述的通用過程，在無水二氯甲烷(1ml)中，通過使用三氟乙酸(19.91mg，0.175mmol)水解步驟1中間體(40mg，0.0582mmol)製備標題化合物，產生23mg白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.19(s,3H),3.47(s,3H), 5.80(s,2H),6.17-6.23(m,2H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.96-8.03(m,2H),8.10(s,1H),8.25(s,1H)；ESI(m/z)：574.95(M-H)-。
實施例31
[4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯
步驟1：N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺的鈉鹽：根據製備磷酸酯衍生物的方法B的步驟1中所述的通用過程，在無水THF(12ml)和己烷(40ml)中，通過N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺(1.95g，3.771mmol)與三級丁醇鈉(0.362g，3.771mmol)的反應製備標題化合物，產生2.00g灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.22(s,3H),3.48(s,3H),3.98(s,2H),7.25(s,1H),7.59(t,J=8.1Hz,1H),8.03(t,t,J=7.2Hz,1H)。
步驟2：二三級丁基4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根據製備磷酸酯衍生物的方法B的步驟2中所述 的通用過程，在無水DMF(20ml)中，通過N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺(2.0g，3.71mmol)與新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2)(1.948g，5.56mol)的反應製備標題化合物，產生1.035g白色固體產物。或者，根據方法A中所述的通用過程，在氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，58mg，1.45mmol)存在的情況下，在無水DMF(5ml)中，通過使N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯胺(500mg，0.967mmol)與新製備的二三級丁基碘甲基磷酸酯(中間體2)(1.18g，3.38mmol)發生偶聯來製備標題化合物，產生135mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.46(s,18H),3.36(s,3H),3.57(s,3H),4.66(s,2H),6.38(s,2H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.64(s,1H),8.15(t,J=7.5Hz,1H)；ESI-MS(m/z)739.06(M-H)-。
步驟3：(4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫異噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯：根據磷酸酯水解的方法A中所述的通用過程，在無水二氯甲烷(16ml)中，通過使用三氟乙酸(250μl，3.247mmol)水解步驟2中間體(800mg，1.08mmol)來製備標題化合物，產生460mg白色固體產物。或者，也可根據磷酸酯水解的方法B中所述的通用過程，在丙酮(16ml)和水(16ml)中，通過水解步驟2中間體(200mg)來製備標題化合物，產生100mg白色固體標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.20 (s,3H),3.49(s,3H),4.68(s,2H),6.21(d,J=6.3Hz,2H),7.70(t,J=7.2Hz,1H),7.93(s,1H),8.18(t,J=7.2Hz,1H),10.00-12.00(m 2H)；ESI(m/z)：627.64(M+H)+。
實施例32
(4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫異噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽
根據製備膦酸酯二鈉鹽的方法B中所述的通用過程，在乙腈(8ml)和水(6ml)中，通過碳酸鈉(16.90mg，0.159mmol)與實施例31(100mg，0.159mmol)的反應製備標題化合物，產生95mg灰白色固體產物。1H NMR(300MHz,D2O)：δ 3.23(br s,3H),3.52(br s,3H),4.44-4.50(m,2H),6.06(br s,2H),7.52(br s,1H),7.72(br s,1H),8.07(br s,1H)；ESI(m/z)：625.78(M-H)-。
藥理活性
根據(a)Tóth，A.等人，Life Sciences，2003，73，487-498；(b)McNamara C，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2007，104，13525-13530中記載的改進過程篩選本發明的示例性實施例的TRPA1活性。可通過本領域技術人員已知的其他方法和過程進行化合物的篩選。
使用45鈣吸收分析篩選TRPA1拮抗劑：
以對放射性鈣的異硫氰酸烯丙酯(AITC)誘導的細胞 吸收的抑制，測定TRPA1受體啟動的抑制。
將測試化合物溶解在100%的DMSO中，製備10mM的原液(stock)，然後使用含有0.1% BSA和1.8mM CaCl2的普通培養基(plain medium)稀釋，獲得所需濃度。反應中的DMSO終濃度為0.5%(v/v)。表達CHO細胞的人TRPA1在含有10%FBS、1%青黴素-鏈黴素溶液和400μg/ml G-418的F-12 DMEM培養基中生長。在分析之前24h，將細胞接種在96孔板中，使得在實驗當天獲得~50,000個細胞/孔。用測試化合物將細胞處理10分鐘，然後用3分鐘加入終濃度為30μM的AITC和5μCi/ml 45Ca+2。使用含有1% Triton X-100、0.1%去氧膽酸鹽和0.1% SDS的緩衝液洗滌並裂解細胞。在加入液體閃爍劑(scintillant)後，在Packardt TopCount中測量裂解液中的放射性。(Tóth等，Life Sciences(2003)73，487-498；McNamara CR等，Proceedings of the National Academy of Sciences，(2007)104，13525-13530)。
繪製濃度回應曲線，作為在缺少測試拮抗劑下獲得的最大回應%。使用GraphPad PRISM軟體，通過非線性回歸分析，可以從濃度回應曲線計算出IC50值。
使用上述分析過程測試製備的各化合物，獲得的結果示於表2。對於選定的實施例，濃度為1.0μM和10.0μM下的抑制%連同IC50(nM)值示於表中。化合物的IC50(nM)值示於表1，其中“A”是指IC50值小於100nM，“B”是指IC50值為100.01~500.0nM，“C”是指IC50值大於500nM。
通過搖瓶方法測定溶解度
將約1mg的測試物質加入試管中，在添加介質(水)之後搖動添加1ml增量(increment)的水。肉眼觀察溶解度。添加完10ml的介質(水)後，將含有樣品溶液的試管放在機械振盪器上，將振盪器設定為於37℃以200rpm振盪15分鐘。在振盪後，用0.45μ篩檢程式過對瓶內物質進行過濾。使用HPLC方法定量分析過濾後的溶液。將10ml DMSO中含1mg樣品的樣品溶液用作參比標準，對介質中溶解的測試物質進行定量。溶解度以mcg/ml表示。
使用上述過程測定母體噻唑化合物和‘P’取代的噻唑化合物的水溶性，表3給出了結果。
藥代動力學(PK)研究
對雄性大鼠(品種：Sprague Dawley)以懸浮液口服給予本發明化合物，得到PK值。精確稱量本發明的化合物的量(對純度和鹽的因數進行校正)，轉移至乾淨且乾燥的研缽中。向研缽中添加2.5μL/mL的Tween 80並研磨至化合物適當濕潤。向該研缽中添加呈幾何比例的0.5%(w/v)甲基纖維素懸浮液並充分研磨至形成均勻的懸浮液。
實驗過程
在整個研究期間，向動物任意地提供食物和水。使用灌胃針(gavage needle)以10mL/kg體重將化合物口服給予動物。使用大鼠毛細管從雄性Sprague Dawley大鼠後眼窩竇收集血樣(大約250μl)，將血樣收集在含有抗凝劑乙二胺四乙酸三鉀(K3 EDTA)(25μL)的0.6mL eppendorf管中。在給予化合物後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h和24.0h時收集樣品。然後立即將樣品在4℃以1000g 離心10min。分離血漿樣品並儲存在-70℃直至分析。使用LCMS/MS處理並分析樣品。使用Winonlin軟體計算藥代動力學參數。表4提供了在這些研究中得到的pK值(Cmax、AUC)。

Claims (9)

  1. 一種作為TRPA1拮抗劑之化合物，該化合物包含一種或多種選自下列群組中之化合物：[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽；[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽；4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯；(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽；[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽；[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯 基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二鈉鹽；4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯；(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽；(4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氫酯；[4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基]亞胺基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氫酯；及(4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫異噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙醯基)亞胺基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二鈉鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之作為TRPA1拮抗劑之化合物，該化合物為具有如下結構之化合物或其藥學上可接受的鹽：
  3. 如申請專利範圍第1項之作為TRPA1拮抗劑之化合物，該化合物為具有如下結構之化合物：
  4. 一種作為TRPA1拮抗劑之藥物組合物，該藥物組合物包含：一種或多種選自如申請專利範圍第1至3項中任一項之作為TRPA1拮抗劑之化合物；以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體、稀釋劑或其混合物。
  5. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之作為TRPA1拮抗劑之化合物在製備用於治療有需要的受試者體內與TRPA1功能相關的疾病或病症的藥物方面的用途。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中，與TRPA1功能相關的該疾病或該病症的症狀選自疼痛、神經病變和呼吸疾病中之一者或多者。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中，該疼痛選自慢性疼痛、複合性區域疼痛綜合病徵、神經性疼痛、術後疼痛、類風濕關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、背部疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛和中風後疼痛中之一者或多者。
  8. 如申請專利範圍第6項之用途，其中，該神經病變選自糖尿病神經病變、坐骨神經痛、HIV相關的神經病變、皰疹後神經痛、纖維肌痛、神經損傷和神經退行性疾病中之一者或多者。
  9. 如申請專利範圍第6項之用途，其中，該呼吸疾病選自哮喘、咳嗽和COPD中之一者或多者。
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