BR112021007692A2 - composição e método para tratar os pulmões - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA TRATAR OS PULMÕES. Métodos de uso e composições farmacêuticas líquidas que são administradas oralmente aos pulmões por meio de vaporização e dispositivos de geração de aerossol que fornecem tratamento multifuncional para doenças pulmonares e respiratórias são apresentados.

Description

“COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA TRATAR OS PULMÕES” Este Pedido Internacional reivindica o benefício da data de depósito do Pedido Provisório dos EUA nº 62/749.446, depositado em 23 de outubro de 2018, que é incorporado a título de referência em sua totalidade no presente documento.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO TABAGISMO
[001] De acordo com o CDC, mais de 16 milhões de americanos vivem com uma doença causada pelo tabagismo. O tabagismo causa câncer, doenças cardíacas, derrame, doenças pulmonares, diabetes e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), que inclui enfisema e bronquite crônica. O tabagismo e o fumo passivo estão associados a alguns tipos de asma e agrava seus sintomas. O tabagismo também aumenta o risco de tuberculose, certas doenças oculares e problemas do sistema imunológico, incluindo artrite reumatoide. A Organização Mundial da Saúde (2018) relatou que, em todo o mundo, cerca de 1,1 bilhão de cigarros fumam, o uso do tabaco causa quase 7 milhões de mortes por ano e as tendências atuais mostram que o uso do tabaco causará mais de 8 milhões de mortes anualmente até 2030.
[002] O Centro para Controle de Doenças dos EUA (2018) afirmou que 15,5% de todos os adultos, aproximadamente 37,8 milhões de pessoas nos Estados Unidos, fumam cigarros. O tabagismo é responsável por mais de 480.000 mortes por ano nos Estados Unidos, incluindo mais de 41.000 mortes resultantes da exposição ao fumo passivo; isso é cerca de uma em cada cinco mortes anualmente, ou 1.300 mortes todos os dias. Em média, os tabagistas morrem 10 anos mais cedo do que os não tabagistas.
[003] A fumaça do tabaco é uma mistura complexa de compostos gasosos e partículas. A literatura atual mostra 4.800 compostos ligados a gases e partículas identificados na fumaça do cigarro (Sahu, et al. 2013).
[004] Partículas transportadas pelo ar (PM), e especialmente partículas finas,
foram associadas a vários efeitos adversos à saúde. A fumaça ambiental do tabaco (ETS) também foi identificada como uma fonte importante de poluição antropogênica em ambientes fechados, por exemplo, através do fumo passivo. A fumaça do cigarro consiste em poluentes gasosos; tais como monóxido de carbono (CO), dióxido de enxofre (SO2), óxido nítrico (NO), dióxido de nitrogênio (NO2), metano (CH4), hidrocarbonetos não metânicos (NMHC), carbonilas e compostos orgânicos voláteis (VOCs); e material particulado (PM). A concentração de partículas na fumaça do tabaco é geralmente muito alta em 1012 partículas por cigarro e tem tamanhos de partícula muito pequenos, variando de 0,01 nm a 1,00 µm, com um tamanho médio de contagem na faixa de 186 a 198 nm (Sahu, et al. 2013). Apesar do pequeno diâmetro das partículas de fumaça, eficiências de deposição de fumaça de 60 a 80% no pulmão foram relatadas. A concentração de nicotina nos cigarros é variável dependendo da marca. Um estudo abrangente foi realizado em 1998, no qual o conteúdo de nicotina foi relatado em 92 marcas de cigarros dos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido (Kozlowski, et al. 1998). O teor de nicotina total do tabaco e a porcentagem de nicotina (em peso do tabaco) foi em média 10,2 mg (erro padrão da média (SEM) de 0,25 e faixa: 7,2 mg a 13,4 mg) e 1,5% (SEM de 0,03 e faixa de 1,2% a 2%) nos Estados Unidos, 13,5 mg (SEM de 0,49 e faixa: 8,0 mg a 18,3 mg) e 1,8% (SEM de 0,06 e faixa: 1,0% a 2,4%) no Canadá, 12,5 mg (SEM de 0,33, faixa: 9 mg a 17,5 mg) e 1,7% (SEM 0,04, faixa: 1,3% para 2,4%) no Reino Unido. No entanto, a ingestão de nicotina por cigarro é em média de 1,04 mg (+/- 0,36), indicando que a absorção e a dose real de nicotina ao fumar um cigarro é muito menor do que a quantidade no tabaco de um cigarro (Benowitz et al. 1984).
POLUIÇÃO DO AR
[005] Mais de 80% das pessoas que vivem em áreas urbanas que monitoram a poluição do ar estão expostas a níveis de qualidade do ar que excedem os limites da Organização Mundial da Saúde (OMS). À medida que a qualidade do ar urbano diminui, os riscos de acidente vascular cerebral, doenças cardíacas, câncer de pulmão e doenças respiratórias crônicas e agudas, incluindo COPD e asma, aumentam para as pessoas que vivem nelas. Existem globalmente 4,2 milhões de mortes a cada ano diretamente atribuídas à poluição do ar e 91% da população mundial vive em áreas que excedem os critérios de poluição do ar da OMS. Em 2016, a OMS relatou as concentrações médias anuais de PM2.5 (µg/m 3) em várias regiões do mundo. Grandes porções da Ásia, África e Índia têm concentrações de PM 2,5 maiores que 26 µg/m 3. O Guia de Qualidade do Ar da OMS (AQG) para concentrações de poluentes do ar de PM2.5 é de 10 µg/m 3. PM2.5 refere-se a partículas atmosféricas (PM) que têm um diâmetro inferior a 2,5 µg (micrômetros), que é cerca de 3% do diâmetro de um cabelo humano. Devido ao seu tamanho diminuto, as partículas menores do que 2,5 µg são capazes de contornar o nariz e a garganta e penetrar profundamente nos pulmões e algumas podem até entrar no sistema circulatório. Estudos relatam uma ligação estreita entre a exposição a partículas finas e morte prematura por doenças cardíacas e pulmonares. As partículas finas também são conhecidas por desencadear ou agravar doenças crônicas como asma, COPD, ataque cardíaco, bronquite e outros problemas respiratórios. DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (COPD)
[006] A COPD é atualmente a quarta causa de morte no mundo e é projetada para ser a terceira causa de morte em 2030. Mais tipicamente, a prevalência da COPD está diretamente relacionada ao tabagismo, embora em muitos países a poluição do ar externo, ocupacional e interno (por exemplo, resultante da queima de madeira e outros combustíveis de biomassa) também sejam os principais fatores de risco da COPD. Mais de um quarto de todas as pessoas com COPD não fumam cigarros e acredita-se que a poluição do ar seja a principal causa nesses casos.
[007] Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica apresentam falta de ar aos esforços causada por broncoconstrição, secreção mucosa e edema da parede das vias aéreas e perda de aderência às vias aéreas terminais. A Organização Mundial (OMS) prevê que a doença pulmonar obstrutiva crônica se tornará a terceira principal causa de morte relacionada à doença em todo o mundo até 2030.
[008] A COPD é uma doença comum, evitável e tratável, caracterizada por limitações do fluxo de ar e sintomas respiratórios crônicos resultantes de anormalidades alveolares e das vias aéreas, geralmente causadas pela exposição a gases nocivos ou partículas. As limitações crônicas do fluxo de ar causadas pela COPD são causadas por uma combinação de doença das pequenas vias aéreas (por exemplo, bronquiolite crônica) e destruição do parênquima (enfisema). A inflamação crônica resulta em mudanças estruturais nos pulmões, incluindo estreitamento das pequenas vias aéreas e destruição do parênquima pulmonar, levando a uma diminuição das ligações alveolares às pequenas vias aéreas e diminuição do recuo elástico do pulmão. Essas alterações diminuem a capacidade das vias aéreas de permanecerem abertas durante a expiração. O estreitamento das pequenas vias aéreas também contribui para a limitação do fluxo aéreo e disfunção mucociliar. A limitação do fluxo de ar é geralmente medida por espirometria, pois este é o teste de função pulmonar mais amplamente disponível e reproduzível (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2019).
[009] A disfunção mitocondrial e o aumento do estresse oxidativo são capazes de desencadear um processo de degradação celular essencial, conhecido como autofagia. O papel da autofagia nos distúrbios pulmonares pode ser deletério ou protetor, dependendo dos estímulos. Na COPD induzida pela fumaça do cigarro, a autofagia é crítica na mediação da apoptose e do encurtamento dos cílios no epitélio das vias aéreas. A autofagia, por sua vez, acelera o envelhecimento pulmonar e o enfisema e contribui para a patogênese da COPD ao promover a morte das células epiteliais. A autofagia aumenta nas células pulmonares, levando à inflamação e destruição enfisematosa na COPD experimental. A autofagia é crítica na mediação da inflamação e hiperprodução de muco em epitélios via NF-κB e fator de transcrição da proteína ativadora 1 (AP-1).
[010] A espirometria é o teste de função pulmonar realizado com maior frequência e desempenha um papel importante no diagnóstico da presença e do tipo de anormalidade pulmonar e na classificação de sua gravidade. A espirometria é usada para exames de avaliação e vigilância para indivíduos com COPD, asma e outras doenças associadas à deficiência respiratória. Além disso, é usado para avaliação de doenças pulmonares ocupacionais para determinar se devem ser instituídas medidas preventivas ou terapêuticas e para conceder benefícios a indivíduos com deficiência pulmonar. Os dados de espirometria de volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e capacidade vital forçada (FVC) são comparados aos dados de referência e podem ser expressos como valores percentuais previstos, com base na idade, gênero, altura e raça (Sociedade Torácica Americana 1995). A espirometria também é usada como uma medida para avaliar a resposta de um indivíduo ao tratamento. A relação VEF1/FVC, a reversibilidade percentual do VEF1 e a porcentagem normal do VEF1 são parâmetros de avaliação comumente usados para avaliar a gravidade das doenças obstrutivas das vias aéreas, o diagnóstico e a eficácia do tratamento.
[011] Vários mecanismos podem explicar como a fumaça do cigarro pode causar inflamação das vias aéreas e doenças subsequentes. Barnes (2004) identificou um mecanismo identificado no papel que a fumaça do cigarro pode desempenhar no desequilíbrio de citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, Interferon-1β (IL-1β), IL-6, IL-8, interferon-γ, fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, o antagonista do receptor de IL-1, IL-4, IL-10, IL-11 e IL-13). Um segundo mecanismo é o estresse oxidativo devido ao desequilíbrio entre os oxidantes e os mecanismos de defesa antioxidantes nas vias aéreas e nos pulmões. Oxidantes são liberados de macrófagos alveolares, bem como de neutrófilos de pacientes com
COPD. As células inflamatórias ativadas, atraídas para o espaço alveolar por quimiocinas e citocinas, liberam mieloperoxidase e grandes quantidades de ácido hipocloroso (HOCl) na faixa de 0,1-1,0 mM, nas proximidades das vias aéreas e células epiteliais alveolares.
[012] A fumaça do cigarro em si também é uma fonte rica de oxidantes, já que cada baforada da fumaça do cigarro contém aproximadamente 1015 moléculas de radicais oxidantes e 1017 radicais detectáveis por Ressonância de Spin Eletrônico (ESR) por grama de alcatrão (Cantin, 2010). Os antioxidantes são moléculas naturais no sistema biológico que eliminam os oxidantes, incluindo os radicais livres, e protegem dos efeitos dos radicais livres e de outras espécies reativas de oxigênio. Os antioxidantes podem ser sintetizados endogenamente no corpo, ou exogenamente pela ingestão de alimentos ou por suplementação. Em uma modalidade da presente invenção, os antioxidantes compreendem parte de uma composição multifuncional que é inalada por um paciente para minimizar as espécies reativas de oxigênio presentes no trato respiratório associadas à COPD, asma e outras doenças do trato respiratório.
[013] A exposição à fumaça de lenha foi estudada por Leonard et al. (2000) que relataram que a fumaça de lenha é capaz de induzir radicais de hidroxila (• OH) centrados em carbono e também de hidroxila reativa, podendo, por sua vez, causar danos celulares. Eles também relataram que a fumaça de lenha pode causar peroxidação lipídica, danos ao DNA, ativação do fator nuclear aperfeiçoador de cadeia leve kappa de células B ativadas (NF-κB) e indução de TNF-α. Esses autores propuseram que o radical • OH desempenha um papel importante nessas respostas do sistema imunológico e que o ferro presente na fumaça de lenha e H2O2 gerado no trato respiratório durante a fagocitose de partículas de fumaça de lenha cria radicais livres • OH e outras espécies reativas de oxigênio (ROS) nos pulmões. Esses autores sugerem que a fumaça de lenha é capaz de causar lesão pulmonar aguda e pode ter o potencial de atuar como um agente fibrogênico.
ASMA
[014] A asma é uma doença pulmonar inflamatória crônica que resulta em limitação do fluxo aéreo, hiper-reatividade e remodelação das vias aéreas. Existem aproximadamente 235 milhões de pessoas em todo o mundo com asma e, globalmente, ocorreram aproximadamente 383.000 mortes relacionadas com a asma em 2015. (Organização Mundial da Saúde, 2018). Os sintomas da asma podem ser variados, com sibilos, falta de ar e tosse que ocorrem com mais frequência durante a noite e de manhã cedo. Os sintomas da asma são frequentemente episódicos e podem ser causados por vários fatores desencadeantes, como irritantes respiratórios; incluindo fumaça de cigarro, fumaça de segunda mão, poluição do ar, alérgenos específicos e exercícios. A asma geralmente começa na primeira infância e é caracterizada por chiado intermitente e falta de ar. Embora existam algumas características clínicas semelhantes de asma e COPD, existem diferenças marcantes no padrão de inflamação no trato respiratório, com diferentes células inflamatórias, mediadores, consequências e respostas à terapia.
[015] A asma pode ser amplamente classificada como eosinofílica ou não- eosinofílica com base nos perfis celulares das vias aéreas ou do sangue periférico, com aproximadamente metade dos indivíduos caindo em cada categoria (Carr et al, (2018). As citocinas desempenham um papel crítico na orquestração, perpetuação e amplificação da resposta inflamatória na asma. Foi relatado que pacientes com asma grave apresentam inflamação das vias aéreas semelhante àqueles com COPD (Barnes (2001, 2008). Acredita-se que a asma eosinofílica seja uma doença inflamatória induzida por células T auxiliares 2 (Th2), caracterizada por inflamação eosinofílica, produção de citocinas associada a células Th2 e hipersensibilidade das vias aéreas (Lloyd et al. (2010). Em pacientes com asma eosinofílica, secreção de citocinas associada a Th2 de IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25, IL-33, linfopoeitina estromal tímica (TSLP) e fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM -CSF) são pensados para impulsionar a patologia da doença. Pacientes com asma neutrofílica (não eosinofílica) têm produção de citocina associada a baixa ou não Th2 de IL-8, IL-17, IL-22, IL-23, interferon-gama (IFN), fator de necrose tumoral-a (TNFα), receptor de quimiocina 2 (CXCR2), IL-10 e IL-6 que conduzem a patologia da doença (Carr et al. 2018).
METAIS PESADOS E TABAGISTAS
[016] De acordo com o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos (2006), a fumaça do cigarro inalada por um fumante contém mais de
4.000 produtos químicos e o fumo passivo (SHS) é qualitativamente semelhante. Os metais pesados na fumaça do tabaco são uma preocupação para a saúde pública por causa de sua toxicidade e carcinogenicidade potenciais. Richter et al. (2009) relatando os resultados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999– 2004, concluiu que os indivíduos que fumavam cigarros tinham níveis mais elevados de cádmio, chumbo, antimônio e bário do que os não tabagistas. Os níveis de chumbo mais altos estavam nos indivíduos mais jovens. Os níveis de chumbo entre adultos com alta exposição ao fumo passivo igualaram-se aos dos tabagistas. Os tabagistas mais velhos tinham níveis de cádmio sinalizando o potencial de toxicidade relacionada ao cádmio. O cádmio é um agente cancerígeno do Grupo 1 conhecido. As constatações de Richter et al. (2009) revelaram que crianças expostas ao fumo passivo, uma população particularmente vulnerável aos efeitos tóxicos do chumbo em baixos níveis de exposição, têm níveis mais elevados de chumbo na urina do que crianças sem exposição ao SHS. Os níveis de chumbo na urina respondem rapidamente às mudanças nas cargas de chumbo do corpo e aumentam com o aumento da exposição ao chumbo.
[017] O cádmio tem sido atribuído um papel causador no enfisema pulmonar entre tabagistas. A concentração de cádmio nos tecidos pulmonares de tabagistas com COPD Estágio IV da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD) (58 ± 10,8 maço-anos) foi relatada por Hassan, et al. (2014) ser diretamente proporcional ao consumo total de tabaco (“carga de tabaco”) entre os pacientes. Sunblad et al. (2016) publicaram evidências para uma ligação entre as concentrações locais de cádmio e alterações na imunidade inata nos pulmões. Eles relataram que as concentrações de cádmio foram marcadamente aumentadas no fluido de lavagem brônquica (BLF) livre de células de tabagistas em comparação com as de não tabagistas, independentemente da doença pulmonar obstrutiva crônica. Nesses tabagistas, as concentrações medidas de cádmio exibiram correlações positivas com o mRNA do macrófago TNF-α no BAL, concentrações de células T citotóxicas e neutrófilas (CD8 +) no sangue e, finalmente, com as citocinas inflamatórias IL-6, IL-8 e matriz proteína metalopeptidase 9 (MMP-9) na expectoração. Eles também concluíram que o cádmio extracelular é aumentado no espaço broncoalveolar de tabagistas de longo prazo e apresenta características pró-inflamatórias. O acúmulo local de cádmio nos pulmões parece ser um componente crítico da predisposição a doenças pulmonares entre tabagistas de longo prazo. Isso é particularmente importante considerando que a meia-vida biológica do cádmio no corpo humano é> 25 anos, um período de tempo substancial, sugerindo a possibilidade de retenção significativa de cádmio nos pulmões de tabagistas de longo prazo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[018] Em uma modalidade da invenção, uma composição farmacêutica inclui pelo menos um extrato vegetal Transiente Receptor Potencial Canal Catiônico, Subfamília A, membro 1 (TRPA1) antagonista, pelo menos um aminoácido tiol contendo composto, pelo menos uma vitamina, pelo menos um quelante agente, e pelo menos um antioxidante. O antagonista de TRPA1 de extrato vegetal pode ser 1,8-cineol, borneol, cânfora, 2-metilisoborneol, álcool fenquílico, cardamonina ou combinações. O composto que contém aminoácido tiol pode ser um composto de ocorrência natural. O composto que contém aminoácido tiol pode ser glutationa, N- acetil cisteína, carbocisteína, taurina, metionina ou combinações. A vitamina pode ser uma cobalamina, metilcobalamina, hidroxicobalamina, adenosilcobalamina, cianocobalamina, colecalciferol, tiamina, dexpantenol, biotina, ácido nicotínico, nicotinamida, ribosídeo de nicotinamida, ácido ascórbico, uma provitamina ou combinações. O agente quelante pode ser glutationa, N-acetil cisteína, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou combinações. O antioxidante pode ser um composto de ocorrência natural. O antioxidante pode ser berberina, catequina, curcumina, epicatequina, epigalocatequina, epigalocatequina-3- galato, β-caroteno, quercetina, caempferol, luteolina, ácido elágico, resveratrol, silimarina, nicotinamida adenina-cioneotida, glatinamida adenina-cioneotida, 1,8- tinoquinoleotida , N-acetilcisteína, uma cobalamina, metilcobalamina, hidroxicobalamina, adenosilcobalamina, cianocobalamina, β-cariofileno ou combinações.
[019] A composição farmacêutica pode incluir de cerca de 0,05% a cerca de 10% de epigalocatequina-3-galato e de cerca de 0,1% a cerca de 10% de resveratrol.
[020] A composição farmacêutica pode incluir adicionalmente um carreador. O carreador pode ser um carreador líquido. O carreador pode incluir um líquido como água, solução salina, água destilada, solução salina deaerada, água purgada com um gás farmaceuticamente inerte, solução salina purgada com um gás farmaceuticamente inerte ou combinações. O carreador pode incluir água ou solução salina e um polissorbato, como polissorbato 20.
[021] A composição farmacêutica pode incluir um composto lubrificante, emulsificante e/ou de aumento de viscosidade. O composto lubrificante, emulsificante e/ou de aumento de viscosidade pode ser um carbômero, um polímero, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, poloxâmeros, álcool polivinílico, lecitina, alginato de sódio, tragacanto,
goma guar, hialuronato de sódio, ácido hialurônico, goma xantana, glicerina, glicerina vegetal, polietilenoglicol, polietilenoglicol (400), um polissorbato, monolauronato de polioxietileno(20)sorbitano (polissorbato 20), monooleato de polioxietileno(20)sorbitano (polissorbato 80), monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano (polissorbato 40), monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano (polissorbato 60), trioctadecano de sorbitano, esterato de poligliceril-3, palmitato de poligliceril-3, laurato de poligliceril-2, laurato de poligliceril- 5, oleato de poligliceril-5, dioleato de poligliceril-5, diisostearato de poligliceril-10 ou combinações.
[022] A composição farmacêutica pode incluir um composto de ajuste de pH. O composto de ajuste de pH pode ser hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, ácido benzoico, ácido ascórbico ou combinações.
[023] A composição farmacêutica pode incluir um conservante. O conservante pode ser ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), cloreto de benzalcônio, ácido benzoico, ácido sórbico ou combinações.
[024] O carreador pode incluir de cerca de 0% a cerca de 95% de glicerina vegetal e de cerca de 5% a cerca de 98% de água. O carreador pode incluir adicionalmente de cerca de 0,001% a cerca de 1,00% de bicarbonato de sódio. O carreador pode incluir adicionalmente de cerca de 0,001 a cerca de 0,06% de ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA).
[025] A composição farmacêutica pode incluir ainda um aminoácido. O aminoácido pode ser um aminoácido proteinogênico. O aminoácido pode ser um aminoácido essencial. O aminoácido pode ser alanina, leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, L-teanina, fenilalanina ou combinações.
[026] A composição farmacêutica pode incluir de cerca de 0,05% a cerca de 10% de dexpantenol, de cerca de 0,05% a cerca de 10% de L-teanina e de cerca de 0,05% a cerca de 10% de taurina.
[027] A composição farmacêutica pode incluir adicionalmente um agonista de Receptor de Canabinoide Tipo 2 (CB2). O agonista de CB2 pode ser um agonista de CB2 de ocorrência natural. Por exemplo, o agonista de CB2 pode ser β-cariofileno, canabidiol ou canabinol. A composição farmacêutica pode incluir de cerca de 0,1% a cerca de 1% de β-cariofileno.
[028] A composição farmacêutica pode incluir adicionalmente um composto canabinoide, por exemplo, canabidiol. A composição farmacêutica pode incluir de cerca de 0,005% a cerca de 5% de um composto canabinoide.
[029] A composição farmacêutica pode incluir adicionalmente nicotina. A composição farmacêutica pode incluir de cerca de 0,01% a cerca de 2,5% de nicotina.
[030] O pH da composição farmacêutica pode ser de cerca de 6 a cerca de 8, por exemplo, cerca de 7,2.
[031] A força iônica da composição farmacêutica pode ser equivalente à do fluido de revestimento epitelial pulmonar normal.
[032] A composição farmacêutica pode incluir ainda uma lipossoma. O lipossoma pode incluir o antagonista de TRPA1 de extrato vegetal, composto que contém aminoácido tiol, vitamina e/ou antioxidante. O lipossoma pode incluir o antagonista de TRPA1 de extrato vegetal, composto que contém aminoácido tiol, vitamina, antioxidante, aminoácido e/ou agonista de CB2.
[033] A composição farmacêutica pode incluir ainda uma micro ou nanoemulsão. A micro ou nanoemulsão pode incluir o extrato vegetal antagonista TRPA1, composto que contém aminoácido tiol, vitamina e/ou antioxidante. A micro ou nanoemulsão pode incluir o extrato vegetal antagonista TRPA1, composto que contém aminoácido tiol, vitamina, antioxidante, aminoácido e/ou agonista de CB2.
[034] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui de cerca de 0,1% a cerca de 10% de 1,8-cineol, de cerca de 0,1% a cerca de 10% de N-acetil cisteína, de cerca de 0,1% a cerca de 20% de glutationa, de cerca de 0,01% a cerca de 1% de ácido ascórbico, de cerca de 0,001% a cerca de 1,0% de metilcobalamina e um carreador.
[035] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui cerca de 0,8% de 1,8-cineol, cerca de 0,8% de β-cariofileno, cerca de 1,35% de N-acetil cisteína, cerca de 1,35% de glutationa, cerca de 0,01% de ácido ascórbico, cerca de 0,003% de metilcobalamina, cerca de 0,8 Polissorbato 20% e água salina estéril incluindo cloreto de sódio a 0,9% (NaCl), e o pH é ajustado a cerca de 7,2 com bicarbonato de sódio adicionado. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda pelo menos um dos seguintes: cerca de 0,05% de EDTA, cerca de 1% de dexpantenol, cerca de 0,7% de L-teanina, cerca de 0,5% de taurina, cerca de 0,05% de epigalocatequina-3-galato, cerca de 0,5% resveratrol e cerca de 3% de canabidiol.
[036] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui cerca de 1,7% de 1,8-cineol, cerca de 1,7% de β-cariofileno, cerca de 1,2% de N-acetil cisteína, cerca de 1,5% de glutationa, cerca de 0,01% de ácido ascórbico, cerca de 0,003% de metilcobalamina, cerca de 1,7 % De Polissorbato 20, cerca de 91% de glicerina vegetal e água deionizada estéril, e o pH é ajustado para cerca de 7,2 com bicarbonato de sódio adicionado. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda pelo menos um dos seguintes: cerca de 0,05% de EDTA, cerca de 1% de dexpantenol, cerca de 0,7% de L-teanina, cerca de 0,5% de taurina, cerca de 0,05% de epigalocatequina-3-galato, cerca de 0,5% resveratrol e cerca de 3% de canabidiol. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda cerca de 1,8% de nicotina.
[037] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da reivindicação 1 inclui de cerca de 10 a cerca de 30 g/l de glutationa, de cerca de 7 a cerca de 25 g/l de N-acetil cisteína, de cerca de 10 a cerca de 30 g/l de 1,8-cineol , e de cerca de 0,02 a cerca de 0,06 g/l de uma cobalamina ou metilcobalamina, e a composição farmacêutica é um líquido. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda de cerca de 6 a cerca de 20 g/l de Polissorbato 20 e de cerca de 0 a cerca de
1150 g/l de glicerina, e o saldo é água ou solução salina. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende adicionalmente de cerca de 6 a cerca de 20 g/l de Polissorbato 20 e de cerca de 500 a cerca de 1.150 g/l de glicerina, e o saldo é água ou solução salina.
[038] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui cerca de 20 g/l de glutationa, cerca de 15 g/l de N-acetil cisteína, cerca de 20 g/l de 1,8-cineol, cerca de 0,04 g/l de uma cobalamina ou metilcobalamina e cerca de 1100 g/l de glicerina vegetal, e a composição farmacêutica é um líquido. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda cerca de 12 g/l de Polissorbato 20 e o restante é água deionizada.
[039] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende glutationa, N-acetil cisteína e uma cobalamina ou metilcobalamina. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda 1,8-cineol e/ou β-cariofileno.
[040] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui de cerca de 0,5 a cerca de 2% de glutationa, de cerca de 0,5 a cerca de 2% de N-acetil cisteína, de cerca de 0,4 a cerca de 1,2% de 1,8-cineol, de cerca de 0,0002 a cerca de 0,01% de uma cobalamina ou metilcobalamina e de cerca de 0,1 a cerca de 1,2% de β- cariofileno. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% de Polissorbato 20 e de cerca de 0 a cerca de 90% de glicerina, e o equilíbrio é água ou solução salina.
[041] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui cerca de 1,1% de glutationa, cerca de 1,1% de N-acetil cisteína, cerca de 0,8% de 1,8-cineol, cerca de 0,003% de uma cobalamina ou metilcobalamina e cerca de 0,8% de β-cariofileno. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda cerca de 0,3% de Polissorbato 20 e o restante é uma solução salina estéril. Em uma modalidade, a solução salina estéril é uma solução salina a cerca de 0,9%.
[042] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui de cerca de 0,3 a cerca de 1% de glutationa, de cerca de 0,3 a cerca de 1% de N-acetil cisteína e de cerca de 0,001 a cerca de 0,01% de uma cobalamina ou metilcobalamina. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui ainda de cerca de 0 a cerca de 0,5% de Polissorbato 20 e de cerca de 0 a cerca de 90% de glicerina, e o equilíbrio é água ou solução salina.
[043] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui cerca de 0,7% de glutationa, cerca de 0,7% de N-acetilcisteína e cerca de 0,003% de uma cobalamina ou metilcobalamina. Em uma modalidade, o equilíbrio é uma solução salina estéril, como uma solução salina a cerca de 0,9%.
[044] A composição farmacêutica pode estar na forma aerossilizada ou nebulizada.
[045] Um método para tratar uma doença respiratória inclui a administração aos pulmões de um paciente da composição farmacêutica da invenção em forma aerossilizada ou nebulizada. A doença respiratória pode ser inflamação das vias aéreas, tosse crônica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite alérgica ou fibrose cística. O paciente pode ser um tabagista ativo ou ex-tabagista; o paciente pode estar ou ter sido exposto ao fumo passivo; o paciente pode estar ou ter sido exposto à fumaça de incêndio florestal ou de madeira; e/ou o paciente pode estar atualmente ou ter sido exposto a poluentes do ar gasosos ou particulados, naturais ou artificiais. A composição farmacêutica pode estar na forma líquida, que pode ser aerossolizada usando um nebulizador, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um dispositivo de vaporização térmico ou um dispositivo que cria um aerossol ou fase gasosa a partir de um líquido. A composição farmacêutica em uma fase líquida e um gás farmaceuticamente inerte podem ser vedados em um recipiente estanque ao gás.
[046] Um método de tratamento do sistema respiratório e cessação de tabagismo de acordo com a invenção inclui em uma primeira etapa a administração aos pulmões de um paciente de uma primeira mistura da composição farmacêutica e nicotina, que está em uma primeira concentração na primeira mistura, em uma forma aerossolizada ou nebulizada ao longo de um primeiro período de tempo, e em uma etapa final administrando aos pulmões do paciente a composição farmacêutica da invenção (sem nicotina) em uma forma de aerossol ou nebulizada ao longo de um período de tempo final. A composição farmacêutica aerossolizada ou nebulizada e/ou a nicotina podem ser administradas aos pulmões do paciente através da inalação pelo paciente da composição farmacêutica e/ou da nicotina em uma série de pulverizações usando um nebulizador, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um dispositivo de vaporização térmico ou um dispositivo que cria um aerossol, nebulizado ou fase gasosa a partir da composição farmacêutica e/ou nicotina. Na primeira etapa, o paciente pode inalar a primeira mistura em uma série de pulverizações por dia e ingerir uma quantidade de nicotina por dia que se aproxima do comportamento recente de tabagismo ativo do paciente. Na primeira etapa, o paciente pode inalar a primeira mistura em cerca de 50 a cerca de 400 pulverizações, como cerca de 150 pulverizações, por dia. Na primeira etapa, o paciente pode ingerir de cerca de 5 a cerca de 40 mg, tal como cerca de 20 mg, de nicotina por dia. Na primeira etapa, o paciente pode inalar de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml, como cerca de 1 ml, da primeira mistura por dia. Na primeira etapa, a primeira concentração de nicotina pode ser de cerca de 0,5% a cerca de 4%, tal como cerca de 1,4%, da primeira mistura. Na primeira etapa, o primeiro período de tempo pode ser de cerca de 2 semanas a cerca de 4 meses, tal como de cerca de 40 a cerca de 60 dias. Na etapa final, o paciente pode inalar de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml, como cerca de 1 ml, da composição farmacêutica por dia.
[047] O método pode incluir adicionalmente pelo menos uma etapa intermediária de administração aos pulmões do paciente de outra mistura de acordo com a invenção da composição farmacêutica e nicotina, a nicotina estando em outra concentração na outra mistura que é menor do que a primeira concentração, em um aerossol ou forma nebulizada durante outro período de tempo. Por exemplo, o método pode incluir uma segunda etapa de administrar aos pulmões do paciente uma segunda mistura de acordo com a invenção da composição farmacêutica da invenção e nicotina, a nicotina estando em uma segunda concentração na segunda mistura que é menor do que a primeira concentração, na forma aerossilizada ou nebulizada durante um segundo período de tempo. Na segunda etapa, o paciente pode inalar a segunda mistura em cerca de 40 a cerca de 320 pulverizações, como 125 pulverizações, por dia. Na segunda etapa, o paciente pode ingerir de cerca de 4 a cerca de 30 mg de nicotina, como cerca de 14 mg de nicotina, por dia. Na segunda etapa, o paciente pode inalar de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml, como cerca de 1 ml, da segunda mistura por dia. Na segunda etapa, a segunda concentração de nicotina pode ser de cerca de 0,3% a cerca de 3%, tal como cerca de 1%, da segunda mistura. Na segunda etapa, o segundo período de tempo pode ser de cerca de 2 semanas a cerca de 2 meses, tal como de cerca de 14 a cerca de 30 dias.
[048] O método pode incluir ainda uma terceira etapa de administrar aos pulmões do paciente uma terceira mistura de acordo com a invenção da composição farmacêutica e nicotina, a nicotina estando em uma terceira concentração na terceira mistura que é menor do que a segunda concentração, em um aerossol ou forma nebulizada durante um terceiro período de tempo. Na terceira etapa, o paciente pode inalar a terceira mistura em cerca de 25 a cerca de 200 pulverizações, como cerca de 75 pulverizações, por dia. Na terceira etapa, o paciente pode ingerir de cerca de 2 a cerca de 15 mg de nicotina, como cerca de 5 mg de nicotina por dia. Na terceira etapa, o paciente pode inalar de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml, como cerca de 1 ml, da terceira mistura por dia. Na terceira etapa, a terceira concentração de nicotina pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 1%, tal como cerca de 0,4%, da terceira mistura. Na terceira etapa, o terceiro período de tempo é de cerca de 2 semanas a cerca de 2 meses, tal como de cerca de 14 a cerca de 30 dias.
[049] Em uma modalidade do método de tratamento do sistema respiratório e para parar de fumar de cigarro de acordo com a invenção, a composição farmacêutica inclui de cerca de 0,5% a cerca de 5% (por exemplo, cerca de 1,4%) de glutationa, de cerca de 0,3% a cerca de 3% (por exemplo, cerca de 1%) N-acetil cisteína, de cerca de 0,3% a cerca de 3% (por exemplo, cerca de 0,8%) 1,8-cineol, de cerca de 0,0002% a cerca de 0,002% (por exemplo, cerca de 0,0007%) metilcobalamina, e de cerca de 0,1% a cerca de 1,2% (por exemplo, cerca de 0,4%) β-cariofileno. A composição farmacêutica pode incluir adicionalmente de cerca de 0% a cerca de 2% (por exemplo, cerca de 0,7%) Polissorbato 20 e de cerca de 0% a cerca de 90% (por exemplo, cerca de 80%) de glicerina, e o saldo pode ser água ou solução salina.
[050] Em uma modalidade do método de tratamento do sistema respiratório e cessação de tabagismo de acordo com a invenção, a composição farmacêutica inclui cerca de 1,4% de glutationa, cerca de 1% de N-acetil cisteína, cerca de 0,8% de 1,8- cineol, cerca de 0,0007% de metilcobalamina e cerca de 0,4% de β-cariofileno. A composição farmacêutica pode incluir adicionalmente cerca de 0,7% de Polissorbato 20 e cerca de 80% de glicerina, e o equilíbrio pode ser água ou solução salina.
[051] Por exemplo, um nebulizador pode criar o aerossol, nebulizado ou fase gasosa a partir da composição farmacêutica e/ou da nicotina.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[052] O resumo anterior, bem como a seguinte descrição detalhada de modalidades preferidas do presente pedido, podem ser mais bem compreendidos quando lidos em conjunto com os desenhos anexos. Deve ser entendido, no entanto, que o pedido não está limitado às modalidades precisas mostradas nos desenhos.
[053] A Figura 1 fornece um gráfico que apresenta os resultados do teste de espirometria do VEF1 ao longo do tempo em cinco pacientes em um teste pré-clínico. Pode-se observar que houve uma taxa linear de melhora do VEF1 ao longo do tempo, com melhora substancial nos resultados da espirometria.
[054] A Figura 2 fornece um gráfico que ilustra a comparação entre o FEV1 normal percentual dos resultados do tratamento do paciente com VEF1 antes do tratamento (barras cinza claro) e após o tratamento (barras pretas).
[055] A Figura 3 fornece um gráfico que ilustra a comparação entre os resultados do tratamento do paciente FEV1 antes do tratamento (barras sólidas cinza claro) e após o tratamento (barras sólidas pretas), bem como o VEF1 normal (barras listradas) calculado com base na idade, gênero, altura, e corrida.
[056] A Figura 4 fornece um gráfico que apresenta os resultados da reversibilidade percentual do VEF1 para cada um dos cinco pacientes.
[057] A Figura 5 fornece um gráfico que apresenta os resultados médios do VEF1 antes do tratamento (barra cinza claro) e após o tratamento (barra preta). A análise do teste T indica que os resultados são significativos no nível P = 0,0001.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[058] As modalidades da invenção são discutidas em detalhes abaixo. Ao descrever modalidades, terminologia específica é empregada por uma questão de clareza. No entanto, a invenção não se destina a ser limitada à terminologia específica assim selecionada. Um especialista na técnica relevante reconhecerá que outras partes equivalentes podem ser empregadas e outros métodos desenvolvidos sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Todas as referências citadas no presente documento são incorporadas a título de referência em sua totalidade como se cada uma tivesse sido incorporada individualmente.
[059] Esta presente invenção se refere a métodos de uso e composições de líquidos que são transferidos para fases de gás e aerossol para tratamento de drogas por inalação de doenças do pulmão e do trato respiratório. Mais particularmente, esta invenção se refere a métodos de uso e composição de líquidos que são administrados oralmente aos pulmões através de vaporização e dispositivos geradores de aerossol que fornecem um tratamento multifuncional para doenças pulmonares e respiratórias compreendendo antagonistas de TRPA1 baseados em plantas, compostos contendo aminoácidos tiol naturais, CB 2 agonistas, aminoácidos, antioxidantes naturais, vitaminas e compostos bioflavonoides e compostos complexantes de metais pesados. Esta presente invenção também se refere a composições líquidas multifuncionais, incluindo compostos canabinoides, antagonistas de TRPA1 à base de plantas, compostos contendo aminoácidos tiol naturais, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes naturais, vitaminas e compostos bioflavonoides e compostos complexantes de metais pesados. Esta invenção se refere a composições e métodos de uso de líquidos para reduzir danos nos pulmões em pacientes que são expostos à fumaça de cigarro por fumar ativamente ou fumaça de cigarro de segunda mão, fumaça de incêndio florestal e outros tipos de inalação de fumaça, incluindo aqueles que podem ter sido tabagistas ativos ou expostos à fumaça de cigarro no passado.
[060] Esta presente invenção se refere a métodos de uso e composições de composições farmacêuticas líquidas que são transferidas para fases de gás e aerossol para tratamento de drogas por inalação de doenças do pulmão e do trato respiratório. Mais particularmente, esta invenção se refere a métodos de uso e composições de líquidos que são administrados oralmente aos pulmões através de vaporização e dispositivos geradores de aerossol que fornecem tratamento multifuncional para doenças pulmonares e respiratórias compreendendo Canal de cátion Potencial de Receptor Transiente baseado em plantas, Subfamília A, membro 1 (TRPA1) antagonistas, compostos naturais contendo aminoácido tiol, uma ou mais vitaminas, antioxidantes de ocorrência natural, compostos complexantes de metais pesados e carreadores. Esta invenção também inclui composições farmacêuticas líquidas e métodos de uso, incluindo aminoácidos, agonistas do receptor natural do receptor de canabinoide tipo 2 (CB2), compostos de canabinoides e nicotina. Ainda mais especificamente, esta invenção se refere a métodos de uso e composições de líquidos para reduzir danos nos pulmões em pacientes que estão expostos à poluição do ar,
fumaça de cigarro de fumar ativamente, fumaça de cigarro de segunda mão e fumaça de lenha. Além disso, esta invenção também se refere a métodos de uso e composições de líquidos para parar de fumar (ajudando os tabagistas a parar de fumar) e tratamento do sistema respiratório.
[061] A COPD inclui bronquite crônica e enfisema. A exposição ambiental, principalmente pelo tabagismo, causa alto estresse oxidativo e é o principal fator para o desenvolvimento de doença pulmonar obstrutiva crônica. A fumaça do cigarro também contribui para o desequilíbrio de oxidante/antioxidante devido às espécies reativas exógenas de oxigênio associadas à fumaça do cigarro. Espécies reativas de oxigênio liberadas endogenamente durante o processo inflamatório e disfunção mitocondrial contribuem para a progressão da COPD. As espécies reativas de oxigênio e as espécies reativas de nitrogênio (RNS) podem oxidar diferentes biomoléculas, como DNA, proteínas e lipídios, levando à lesão de células epiteliais e morte.
[062] Alterações estruturais em componentes essenciais do pulmão são causadas pelo estresse oxidativo, contribuindo para danos irreversíveis do parênquima e das paredes das vias aéreas. Além disso, o estresse oxidativo pode resultar em alterações na resposta imune local. No entanto, as células podem ser protegidas contra o estresse oxidativo por sistemas antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos. A atenuação do estresse oxidativo resulta em redução do dano pulmonar e diminuição das infecções locais, contribuindo para a atenuação da progressão da COPD. A atenuação do estresse oxidativo nos pulmões por inalação de antioxidantes naturais é uma modalidade da presente invenção.
[063] A terapia farmacológica para a COPD é usada para reduzir os sintomas, reduzir a frequência e a gravidade das exacerbações e melhorar a tolerância ao exercício e o estado de saúde. Até o momento, não há evidências de ensaios clínicos conclusivos de que quaisquer medicamentos existentes para a COPD modifiquem o declínio a longo prazo da função pulmonar. O tratamento medicamentoso em pacientes com COPD concentra-se tipicamente na broncodilatação por anticolinérgicos inalados e agonistas de β2. A terapia anti-inflamatória é outro regime de tratamento em pacientes com COPD e inclui corticosteroides inalatórios, glicocorticoides orais, inibidores de PDE4, antibióticos, muco-reguladores e antioxidantes. Broncodilatadores são medicamentos que aumentam o VEF1 e/ou alteram outras medidas espirométricas. Eles agem alterando o tônus do músculo liso das vias aéreas e melhorando o fluxo expiratório e refletem o alargamento das vias aéreas ao invés de mudanças no recuo elástico do pulmão. Não é incomum que os tratamentos de pacientes com COPD incluam tratamentos combinados, como corticosteroides inalatórios com terapia broncodilatadora de ação prolongada. Para melhorar a função pulmonar, os resultados relatados pelo paciente e para prevenir exacerbações, a terapia inalatória tripla também foi desenvolvida usando antagonistas antimuscarínicos de ação longa (LAMAs), β2-agonistas de ação longa (LABAs) e corticosteroides inalados em um único inalador. O uso de anticolinérgicos, β2- agonistas de curta ação, corticosteroides inalatórios, LAMAs e LABAs têm efeitos colaterais significativos relatados. O aumento das respostas do VEF1 dos pacientes através da broncodilatação é uma modalidade da presente invenção.
[064] Nem os corticosteroides inalados, nem as altas dosagens de corticosteroides orais afetam o número de células inflamatórias ou as concentrações de citocinas e proteases no escarro induzido de pacientes com COPD. O corticosteroide inalado, dexametasona, não inibe a liberação basal ou estimulada de IL-8 por macrófagos alveolares em pacientes com COPD em comparação com tabagistas saudáveis. Os corticosteroides inibem a apoptose e, portanto, estimulam a sobrevivência dos neutrófilos. Os corticosteroides são conhecidos por reduzir os níveis séricos de IL-8, o que pode resultar em uma redução no influxo de neutrófilos. O tratamento com corticosteroides inalatórios reduz a concentração de NO exalado e
H2O2 no ar exalado.
[065] Uma modalidade na presente invenção é um tratamento alternativo de pacientes com COPD usando corticosteroides e bronciodilatadores com uma composição líquida farmacêutica inalada multifuncional aerossolizados que compreende antioxidantes naturais, compostos anti-inflamatórios naturais e vitaminas. Em outra modalidade da presente invenção estão combinações de composição líquida farmacêutica inalada aerossolizados que compreende antioxidantes naturais, compostos anti-inflamatórios naturais e vitaminas com corticosteroides e broncodilatadores prescritos existentes.
[066] Semelhante à COPD, há fortes evidências de que as espécies reativas endógenas e exógenas de oxigênio e as espécies reativas de nitrogênio desempenham um papel importante na inflamação das vias aéreas e afetam a gravidade da asma. A fumaça do cigarro, a inalação de poluentes transportados pelo ar (ozônio, dióxido de nitrogênio, dióxido de enxofre) e partículas no ar podem desencadear sintomas de asma. Uma relação clara entre a densidade do tráfego e as exacerbações da asma também foi demonstrada. A fumaça do cigarro está relacionada às exacerbações da asma, especialmente em crianças pequenas, e há uma relação dependente da dose entre a exposição à fumaça do cigarro e as taxas de asma.
[067] Os objetivos do tratamento da asma são reduzir os sintomas e limitar as exacerbações. Atualmente, é recomendado que todos os pacientes com asma tenham inaladores de beta-2 agonistas de curta ação (SABA) (como albuterol, levalbuterol, terbutalina, metaproterenol e pirbuterol) para terapia de resgate. Para pacientes com asma persistente moderada a grave, agonistas beta-2 de ação longa (LABA), por exemplo, salmeterol e formoterol ou inibidores de leucotrieno são frequentemente adicionados aos tratamentos com corticosteroides inalatórios. Os corticosteroides comumente usados incluem; beclometasona, triancinolona, flunisolida, ciclesonida,
budesonida, fluticasona e mometasona. Os medicamentos antimuscarínicos também são usados para aliviar a broncoconstrição e a dispneia em pacientes asmáticos. Existem medicamentos antimuscarínicos de ação curta e prolongada disponíveis. O uso seletivo de agentes biológicos pode ser considerado para os pacientes com formas de asma mais graves e de difícil controle. Omalizumabe foi o primeiro produto biológico aprovado para asma eosinofílica e atua ligando-se à imunoglobulina E (IgE) e diminuindo a ativação da inflamação das vias aéreas. O omalizumabe é aprovado pela FDA para o tratamento da asma alérgica moderada a grave, em pacientes com mais de 6 anos e melhora os sintomas da asma, reduz as exacerbações e a contagem de eosinófilos. Novos agentes biológicos direcionados às vias da IL-5 também estão disponíveis, incluindo; mepolizumabe, reslizumabe e benralizumabe. A IL-5 é a principal citocina responsável pelo crescimento, diferenciação e sobrevivência dos eosinófilos, que desempenham um papel significativo na inflamação das vias aéreas em pacientes com asma. É evidente que uma das principais estratégias no controle da asma eosinofílica é antagonizar a produção de citocinas de interleucina, principalmente IL-5. Infelizmente, os produtos biológicos sintéticos existentes no mercado apresentam efeitos colaterais muito graves e custos muito elevados, frequentemente da ordem de dezenas de milhares de dólares por ano para tratamento.
[068] Uma modalidade na presente invenção é um tratamento alternativo de indivíduos com asma atualmente usando corticosteroides, agonistas beta-2 de ação curta e longa e drogas antimuscarínicas com uma composição líquida farmacêutica aerossolizada inalada multifuncional compreendendo antioxidantes naturais, compostos anti-inflamatórios naturais e vitaminas.
[069] Uma modalidade na presente invenção é uma composição líquida farmacêutica inalada aerossolizados e método de tratamento para reduzir a concentração de metais pesados nos pulmões de tabagistas atuais e ex-tabagistas,
indivíduos expostos à fumaça de cigarro de segunda mão e indivíduos expostos a poluentes do ar usando quelatos de metal em as composições líquidas.
TERAPIA DE INALAÇÃO
[070] A inalação se refere a um processo pelo qual um gás ou substância entra nos pulmões. A inalação pode ocorrer através de um gás ou substância, por exemplo, uma substância, tal como uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, na forma de aerossol, passando pela boca ou nariz (ou um estoma (orifício) para a traqueia no caso de um indivíduo que fez traqueotomia), no trato respiratório e nos pulmões. Assim, a menos que indicado de outra forma, os termos "inalação", "administração" e outros termos semelhantes incluem a administração de uma substância aos pulmões por inalação pela boca (ou seja, oralmente) e por inalação pelo nariz (ou seja, nasalmente) (como bem como por inalação através de um estoma (orifício) para a traqueia, no caso de um indivíduo que fez uma traqueotomia).
[071] O tamanho da partícula da fumaça do cigarro inalado é normalmente entre 0,1 e 1,0 mícron (µm). Os tamanhos das partículas da fumaça do cigarro inalado variaram entre 186 nm e 198 nm em um dispositivo experimental desenvolvido por Sahu et al. (2013) a um volume de pulverização de 35 ml/pulverização. Quando o volume do pulverização foi aumentado para 85 ml/pulverização, o tamanho da partícula aumentou para cerca de 300 nm. Os tabagistas de cigarros normalmente retêm aproximadamente 30-66% da fase particulada contida na fumaça do cigarro e a quantidade de absorção de partículas pelo trato respiratório do fumante está relacionada ao tamanho e à solubilidade da substância. Sahu et al. (2013) calcularam que 61,3% das partículas de fumaça de cigarro inaladas são depositadas no trato respiratório humano. Em contraste, o aerossol do cigarro eletrônico é melhor descrito como uma névoa, que é um aerossol formado por condensação ou atomização composto de gotículas esféricas de líquido na faixa de tamanho submicrométrico a 200 μm. Alderman et al (2014) relataram medições de tamanho de partícula para cigarros eletrônicos na faixa de diâmetro mediano de contagem de 260–320 nm.
[072] Muitos tipos de condições médicas podem ser tratados por inalação de várias substâncias líquidas naturais e sintéticas. Essas substâncias químicas podem ser administradas a um paciente usando diferentes tipos de aplicadores de sistemas de administração de drogas por inalação, incluindo: nebulizadores, nos quais um medicamento líquido é transformado em uma névoa que é subsequentemente inalada para os pulmões; Inaladores de dose medida (MDIs), que compreendem um inalador pressurizado que administra medicamentos usando um spray propulsor (por exemplo, uma mistura de medicamento e um propulsor); Inaladores de Névoa Suave (SMI) que é um inalador multidose, sem propelente, portátil, gerador de aerossol que usa uma mola comprimida, em vez de um gás comprimido, para gerar um aerossol; dispositivos de vaporização ultrassônicos e dispositivos de aerossolização térmica, incluindo dispositivos de vaporização, que são acionados para atomizar um líquido armazenado em um reservatório por aquecimento com um elemento de aquecimento ou bobina para gerar uma mistura aerossolizada (ou seja, vapor) que é inalada pelos usuários. Os nebulizadores estão disponíveis comercialmente para vaporizar soluções ou suspensões estáveis de um líquido em uma névoa de aerossol por meio de um gás comprimido, através de um orifício de venturi ou por meio de ação ultrassônica.
[073] As composições líquidas apresentadas neste pedido para a presente invenção podem ser vaporizadas ou aerossolizadas por qualquer um dos acima, ou qualquer outro sistema de administração de drogas por inalação de base líquida administrado por via oral ou nasal. Uma pessoa versada na técnica reconheceria que os líquidos apresentados na presente invenção podem ser usados para tratar doenças respiratórias e pulmonares e também podem ser administrados por qualquer tipo de dispositivo que crie um vapor ou líquido aerossolizados que pode ser administrado oralmente a um paciente.
[074] O tamanho da partícula desempenha um papel importante na deposição pulmonar, junto com a velocidade da partícula e o tempo de sedimentação. À medida que o tamanho das partículas aumenta acima de 3 µm, a deposição do aerossol muda da periferia do pulmão para as vias aéreas condutoras. A deposição orofaríngea aumenta à medida que o tamanho da partícula aumenta acima de 6 µm. A perda exalada é alta com partículas muito pequenas de 1 µm ou menos. Consequentemente, os tamanhos de partículas de 1–5 µm atingem efetivamente a periferia do pulmão, enquanto as partículas de 5–10 µm se depositam principalmente nas vias aéreas condutoras e as partículas de 10–100 µm se depositam principalmente no nariz e na boca (America Association for Respiratory Care, 2017). O tamanho de partícula preferencial dos líquidos aerossolizados nesta presente invenção é de cerca de 1 µm a cerca de 5 µm.
[075] Em uma modalidade da presente invenção, as composições líquidas e os métodos de uso das composições líquidas aerossolizáveis incluem um sal de nicotina como parte de um sistema de cessação de tabagismo de terapia de reposição de nicotina, enquanto fornece tratamento simultâneo de doenças do pulmão e do trato respiratório e impacto de um histórico de tabagismo da pessoa. Em uma modalidade da presente invenção, uma composição líquida aerossolizável compreende um sal de nicotina, um antagonista de TRPA1 à base de plantas, compostos contendo aminoácidos tiol naturais, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes de ocorrência natural, vitaminas e compostos de flavonoides e metais pesados compostos complexantes.
[076] Em outra modalidade da presente invenção, uma composição líquida e métodos de uso em que o líquido é vaporizado, aerossolizado ou ambos, e inspirado por um paciente para reduzir a inflamação no trato respiratório do indivíduo associada a COPD, asma, fibrose cística e outros doenças respiratórias associadas à diminuição da capacidade pulmonar. Em ainda outra modalidade da presente invenção é uma composição multifuncional que reduz a concentração e os efeitos de espécies reativas de oxigênio nos pulmões resultantes de uma ou mais doenças, incluindo a exposição à fumaça de cigarro, outros tipos de fumaça e poluentes do ar.
[077] Ainda outra modalidade da presente invenção são composições líquidas aerossolizáveis e métodos de uso para reduzir espécies reativas de oxigênio nos pulmões, incluindo fluido de revestimento epitelial pulmonar, células epiteliais, neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, linfócitos, monócitos e tecidos nos pulmões de pacientes com doenças que resultam em um desequilíbrio das concentrações de oxidante/antioxidante da causa endógena de espécies reativas de oxigênio. Ainda outra modalidade da presente invenção são composições líquidas aerossolizáveis e métodos de uso para reduzir citocinas inflamatórias nos pulmões, incluindo fluido de revestimento epitelial pulmonar, células epiteliais, neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, linfócitos, monócitos e tecidos nos pulmões de pacientes. de tabagismo, asma, COPD e outras doenças respiratórias presentes no fluido de revestimento epitelial que cobre a mucosa dos alvéolos, as pequenas vias aéreas e as grandes vias aéreas. Em uma modalidade da presente invenção, as citocinas inflamatórias que são inibidas são Interferon-1β (IL-1β), IL-6, IL-8, IL-12, interferon-γ, fator de necrose tumoral-α (TNF- α). Em outra modalidade da presente invenção, estão composições líquidas que ativam citocinas anti-inflamatórias, incluindo antagonista do receptor de IL-1 (IL-1r), IL-4, IL-10, IL-11 e IL-13).
[078] Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada juntamente com um agente terapêutico adicional. O agente terapêutico adicional pode ser um medicamento com receita ou sem receita (ou seja, sem receita). Por exemplo, o agente terapêutico adicional também pode ser usado no tratamento de um distúrbio do pulmão ou do trato respiratório, como asma, COPD, enfisema e bronquite crônica. Por exemplo, o agente terapêutico adicional pode incluir um agonista de beta2-adrenoceptor de ação curta (SABA) (por exemplo, salbutamol, albuterol, terbutalina, metaproterenol, pirbuterol), um anticolinérgico (por exemplo,
ipratrópio, tiotrópio, aclidínio, brometo de umeclidínio), an agonista adrenérgico (por exemplo, epinefrina), um corticosteroide (por exemplo, beclometasona, triancinolona, flunisolida, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, mometasona), um agonista de beta2-adrenoceptor de ação longa (LABA) (por exemplo, salmeterol, formoterol, e um antagonista do receptor de leucotrieno (por exemplo, montelucaste, zafirlucaste), um inibidor 5-LOX (por exemplo, zileuton), um antimuscarínico, um broncodialatador e/ou combinações de dois ou mais deles.
[079] Esta revelação também se refere ao uso de um ou mais compostos contendo aminoácido tiol natural solúvel em água, incluindo; glutationa, N-acetil cisteína e carbocisteína em um líquido que é aerossolizado, vaporizado ou ambos, para inalação para reduzir, neutralizar e/ou inibir a formação de espécies reativas de oxigênio, espécies reativas de nitrogênio e outros tipos de espécies de radicais livres que podem causar danos às vias respiratórias superiores e/ou inferiores de uma pessoa. Esta revelação se refere ainda ao uso do aminoácido sulfônico natural solúvel em água, taurina que pode reagir com ácido hipocloroso produzido endogenamente nos pulmões para formar uma cloramina taurina (Tau-Cl) muito menos tóxica. A taurina atua em nossas composições neutralizando espécies oxidantes reativas e neutralizando citocinas inflamatórias pela formação de Tau-Cl. Os aditivos opcionais para as composições líquidas nesta presente invenção incluem conservantes se a composição não for preparada estéril, antioxidantes adicionais, agentes aromatizantes, óleos voláteis, agentes tamponantes e surfactantes.
[080] Na presente invenção, uma "doença inflamatória" ou "inflamação" é uma indicação ampla que se refere a qualquer doença que designe a inflamação do trato respiratório como causa principal ou inflamação causada pela doença. Especificamente, uma doença inflamatória pode incluir doenças inflamatórias gerais ou localizadas (por exemplo: alergias; doença do complexo imunológico; febre do feno; e doenças respiratórias (por exemplo, asma; epiglotite; bronquite; enfisema;
rinite; fibrose cística; pneumonite intersticial; doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo; coniose; alveolite; bronquiolite; faringite; pleurisia; ou sinusite); mas não se limitando a essas. Nesta presente invenção, doenças respiratórias inflamatórias também podem ser causadas por exposições ambientais e ocupacionais exógenas a poluentes do ar particulados e não particulados, que são coletivamente poluentes do ar internos ou externos, incluindo em um espaço fechado ou semifechado, como um automóvel , ônibus, trem, barco ou qualquer outro transporte ou veículo relacionado ao espaço.
[081] Na presente invenção um “vapor” é definido como matéria difusa (como fumaça ou névoa) suspensa flutuando no ar e prejudicando sua transparência e também uma substância no estado gasoso distinta do estado líquido ou sólido. Um vapor, portanto, pode ser um composto em uma fase gasosa, por exemplo, a volatilização de um líquido volátil sendo transferido de uma fase líquida para uma fase gasosa, bem como partículas líquidas em suspensão. Na presente invenção, um “aerossol” é definido como uma suspensão de partículas sólidas finas ou gotículas de líquido, no ar ou outro gás.
[082] Uma modalidade da presente revelação são composições e métodos de uso para antagonizar, inativar ou bloquear a ativação de TRPA1 nos pulmões de produtos químicos exógenos que de outra forma causariam a ativação de TRPA1, por exemplo, de fumaça de cigarro, por inalação de antagonistas de compostos naturais de plantas aerossolizados TRPA1 que são inalados usando dispositivos de vaporização eletrônicos, dispositivos de vaporização ultrassônica ou outros dispositivos de aerossolização ou vaporização térmica, nebulizadores ou outros tipos de dispositivos que são usados para transferir um líquido para fases de aerossol e/ou gás, então inalado por uma pessoa. Outra modalidade desta revelação é limitar o dano aos tecidos pulmonares de espécies reativas de oxigênio, por exemplo, de cigarro e outras fontes exógenas de fumaça e poluentes do ar exógenos por compostos naturais contendo aminoácidos tiol, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes naturais , compostos fitoquímicos e flavonoides, vitaminas e compostos complexantes de metais pesados que são inalados usando dispositivos eletrônicos de vaporização, dispositivos de vaporização ultrassônica ou outros dispositivos de aerossolização ou vaporização térmica, nebulizadores ou outros tipos de dispositivos que são usados para transferir um líquido para aerossol e/ou gás fases então inaladas por uma pessoa. Ainda outra característica complementar desta presente invenção compreende antagonistas de TRPA1 baseados em plantas, compostos contendo aminoácidos tiol naturais, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes de ocorrência natural, vitaminas e compostos bioflavonoides e compostos complexantes de metais pesados em um líquido que é inalado por meio eletrônico dispositivos de vaporização, dispositivos de vaporização ultrassônica ou outros dispositivos de aerossolização ou vaporização térmica, nebulizadores ou outros tipos de dispositivos que são usados para transferir um líquido para fases de aerossol e/ou gás, então inalado por uma pessoa que tem um ou mais antioxidantes, anti-inflamatórios, propriedades antialérgicas, antivirais ou anticancerígenas.
[083] Esta revelação se refere em parte a um método para reduzir os danos aos pulmões do tabagismo atual e passado e outros produtos químicos exógenos ou endógenos ou partículas.
[084] Ainda outra característica desta revelação é um método para inibir ou neutralizar a liberação de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) em tecidos pulmonares por meio da inativação de TRPA1. O CGRP é um membro da família de peptídeos da calcitonina, existindo em duas formas: α-CGRP e β-CGRP. O CGRP é liberado quando o TRPA1 é ativado nos pulmões por meio da ativação do TRPA1 pela fumaça do cigarro. A fumaça do cigarro causa inicialmente um aumento no nível extracelular de espécies reativas de oxigênio, que por sua vez ativa o TRPA1 epitelial pulmonar. A ativação do TRPA1 então transduz essa estimulação induzida pela fumaça do cigarro na regulação da transcrição da inflamação pulmonar por meio de um influxo de Ca 2+. Em outra modalidade da presente invenção é uma composição líquida, quando vaporizada, aerossolizada ou ambos, e respirada no trato respiratório resulta em um aumento nas concentrações de compostos nos pulmões que são antagonistas naturais de TRPA1, agonistas naturais de TRPM8, aminoácido tiol natural contendo compostos, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes, compostos bioflavinoides, vitaminas e quelatos metálicos. Em ainda outra modalidade da presente invenção é uma composição líquida contendo compostos principalmente de ocorrência natural, quando vaporizado aerossolizados ou ambos, e respirado no trato respiratório resulta em um aumento nas concentrações de compostos nos pulmões que são antagonistas de TRPA1, agonistas de TRPM8, naturais compostos contendo aminoácido tiol, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes, compostos bioflavinoides, vitaminas e quelatos de metais naturais. Os efeitos da respiração em produtos químicos vaporizados, aerossolizados ou ambos de ocorrência natural compreendidos nos líquidos estabelecidos nesta presente invenção são diminuir um ou mais, mas não se limitando a danos nos tecidos, inflamação, acúmulo excessivo de muco, tosse e câncer causado por oxigênio reativo espécies o resultado de um desequilíbrio na química oxidante/antioxidante nos pulmões. Uma redução da inflamação nos pulmões pela respiração em fases gasosas e aerossolizadas de líquidos estabelecidas nesta presente invenção incluem a modulação da resposta do sistema imunológico, um aumento das condições bacteriostáticas e fungistáticas nos pulmões e inibição da produção de fator de necrose tumoral-a (TNF-α), interleucina- 1β (IL-1β), interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), leucotrieno B4 (LTB4), tromboxano B2 (TXB2) e prostaglandina E2 (PGE2).
[085] Esta revelação ainda se refere em parte a compostos canabinoides (tanto fitocanabinoides quanto canabinoides sintéticos), incluindo, mas não se limitando a: 9-Tetrahidrocanabinol (delta-9-THC), Análogo de 9-THC Propil (THC-V),
Canabidiol (CBD), Canabidiol Propil Análogo (CBD-V), Canabinol (CBN), Canabicromene (CBC), Canabicromeno Propil Análogo (CBC-V), Canabigerol (CBG), terpenoide canabinoides e flavonoides canabinoides; canabinol (CBN) que são combinados com antagonistas TRPA1, agonistas TRPM8, compostos contendo aminoácidos tiol naturais, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes, vitaminas, compostos bioflavinoides e quelatos de metais naturais. Devido à sua falta de propriedades psicoativas, o canabidiol é um fitocanabinoide preferencial nesta revelação.
[086] Surpreendentemente, verificou-se na presente invenção que os compostos naturais podem ser combinados para controlar o bloqueio para inibir a ativação do TRPA1 e, portanto, podem reduzir a inflamação e os efeitos da inflamação nos pulmões como resultado da ativação do TRPA1 causada por produtos químicos exógenos e endógenos, incluindo fumaça de cigarro. Ainda em outras composições da presente revelação, 1,8-cineol e/ou borneol são antagonistas de TRPA1. Ainda outras composições da presente revelação incluem 1,8-cineol e/ou borneol com compostos contendo aminoácidos tiol naturais. Ainda outras composições desta presente invenção incluem agonistas de CB2. Os agonistas de CB2 preferenciais na presente invenção são β-cariofileno. As composições preferidas nesta presente invenção incluem; 1,8-cineol como um antagonista de TRPA1 e agonista de TRPM8; n-acetilcisteína e glutationa que são compostos contendo aminoácido tiol de ocorrência natural que também são antioxidantes; e um composto emulsificante e água. Em ainda outra composição preferencial, vitamina C (ácido ascórbico) e vitamina B12 (metilcobalamina) são adicionadas a 1,8-cineol, N-acetil cisteína e glutationa para aumentar as propriedades multifuncionais dos líquidos aerossolizados ou vaporizados estabelecidos nesta presente invenção. Ainda outras composições da presente revelação incluem 1,8-cineol e/ou borneol com antioxidantes solúveis em água, compostos bioflavinoides, quelantes de metais pesados, compostos emulsificantes e água.
[087] Esta revelação se refere ao uso do composto bioflavinoide timoquinona em um líquido que é usado para se vaporizar para inalação para conferir propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antialérgicas, antivirais e anticancerígenas aos pulmões de indivíduos expostos à fumaça de cigarro. Além disso, esta revelação se refere ao uso do composto bioflavinoide timoquinona em um líquido que é usado para se tornar aerossolizado ou vaporizado para inalação para diminuir mediadores de inflamação, incluindo IL-8, elastase de neutrófilos, TNF-α e malondialdeído nas vias respiratórias superior e inferior folhetos.
[088] Esta revelação se refere ao uso do composto bioflavinoide berberina em um líquido que é usado para se tornar aerossol ou vaporizado para inalação para conferir propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antialérgicas, antivirais e anticancerígenas aos pulmões de indivíduos expostos à fumaça de cigarro. Além disso, esta revelação se refere ao uso do composto bioflavinoide berberina em um líquido que é usado para se tornar aerossol e vaporizado para inalação para diminuir mediadores de inflamação, incluindo IL-8, elastase de neutrófilos, TNF-α e malondialdeído nas vias respiratórias superior e inferior.
[089] Ainda outra característica desta revelação se refere ao uso do composto bioflavinoide curcumina em um líquido que é usado para se vaporizar para inalação para neutralizar e/ou inibir a formação de espécies reativas de oxigênio e outros tipos de espécies de radicais livres que podem causar danos para o trato respiratório superior e/ou inferior. A curcumina é conhecida por ter propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. O efeito anti-inflamatório da curcumina é provavelmente mediado por sua capacidade de inibir ciclooxigenase-2 (COX-2), lipoxigenase (LOX) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Como a inflamação está intimamente ligada à promoção do tumor, a curcumina, com sua potente propriedade anti-inflamatória, exerce efeitos quimiopreventivos sobre a carcinogênese.
[090] Outra característica desta revelação se refere ao uso de compostos naturais adicionais que exibem propriedades anti-inflamatórias em terapias respiratórias, incluindo; andrografólido, astragalina, cardamonina, caempferol, luteolina, naringina, oroxilina A, quercetina, geniposídeo, genisteína, ácido elágico, Escin, Glicirrizina, Hidroxisaflor amarelo A, baicaleína, baicalina, cefarantina, imperatorinita, imperatorinita, imperatorinita, columbadulinina, imperatorina moracina M, orientina, filirina, platicodina D, resveratrol, esquisanterina A, silimarina, tectorigenina, triptolídeo, paeonol, zingerona, paeonol, ácido protocatecuico, limoneno, linalol, filirina, aspererina, tríplice-O-glucosilcimugina, canabidiol, canabidiol, canabidiol luteolina, apigenina-7-glicosídeo, baicalei, baicalina, afzelina, hiperosídeo, quercitrina, morina, quercetina, fisetina, tectorigenina, eriodictol, naringina, hesperidina, sakuranetina, taraxastero, vitexin, mogrosídeo V, triptolídeo, esculinoide, esculinídeo e imperatorin.
Além disso, esta revelação se refere a composições e métodos para reduzir a inflamação do trato respiratório, incluindo extratos e óleos essenciais das seguintes plantas; Acanthopanax senticosus, Aconitum tanguticum, Alisma orientale Juzepzuk, Angelica decursiva, Antrodia camphorate, Alstonia scholaris, Artemisia annua, Azadirachta indica, Callicarpa japonica Thunb., Canarium lyi C.D.
Dai & Yakovlev, Chrysanthemum indicum, Coscinium fenestratum Cnidium monnieri, Eleusine indica, Eucalyptus cinerea, Eucalyptus globulus, Euterpe oleracea Mart., Galla chinensis., Ginkgo biloba., Gleditsia sinensis, Glycyrrhiza uralensis, Houttuynia cordata, Juglans regia L. kernel, Lonicera japonica flos, Lysimachia clethroides Duby, Melaleuca linariifolia , Mikania glomerata Spreng, Mikania laevigata Schultz, Mikania laevigata Schultz, Nigella sativa, Paeonia suffruticosa, Phellodendri cortex, Punica granatum, Rabdosia japonica var. glaucocalyx, Rosmarinus officinalis, Schisandra chinensis Baillon, Stemona tuberosa, Taraxacum officinale, Taraxacum mongolicum hand.-Mazz, Thymus satureioides, Uncaria tomentosa e Viola yedoensis
[091] As composições líquidas farmacêuticas aerossolizáveis da presente invenção também podem ser compostas por carreadores que permitem que os líquidos e os compostos aerossolizados resultantes sejam mais eficazmente administrados aos pulmões, geralmente, mas não se limitando a nebulizadores, dispositivos de vaporização ultrassônica e sistemas de vaporização eletrônicos térmicos, tais como e - cigarros e outros tipos de dispositivos de vaporização. A composição transportadora pode incluir tais compostos, mas não se limitando a água estéril, tampões de pH, ácidos, bases, surfactantes, emulsificantes, glicóis, glicerina vegetal e sais inorgânicos para tornar a composição isotônica com o fluido de revestimento epitelial pulmonar.
[092] Ainda outra característica desta invenção é um modificador de viscosidade lubrificante adicionado ao líquido que é usado para ser aerossolizado ou vaporizado para inalação. O modificador de viscosidade lubrificante pode ser selecionado a partir de um ou mais do grupo incluindo um carbômero, polímeros, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, poloxâmeros, álcool polivinílico, alginato de sódio, tragacanto, goma guar , hialuronato de sódio, ácido hialurônico, goma xantana, glicerina, glicerina vegetal, polietilenoglicol e polietilenoglicol (400).
[093] Ainda outra característica desta invenção é um ingrediente de criação de suspensão estável que pode ser adicionado a um ou mais dos ingredientes individualmente ou ao líquido a granel adicionado ao líquido que é usado para ser aerossolizado ou vaporizado para inalação. O ingrediente criador de suspensão estável pode ser selecionado a partir de um ou mais dentre o grupo de emulsificantes ou lipossomas. Os lipossomas podem aprisionar os compostos hidrofóbicos e hidrofílicos e podem ser usados na presente invenção para direcionar, localizar ou absorver ou adsorver especificamente os produtos químicos em ou sobre tecidos, fluidos ou tipos de células específicos nos pulmões. Um lipossoma possui um núcleo de solução aquosa rodeado por uma membrana hidrofóbica, na forma de uma bicamada lipídica. Os solutos dissolvidos no núcleo do lipossoma não podem passar facilmente pela bicamada. Produtos químicos hidrofóbicos associados à bicamada. Um lipossoma pode ser, portanto, carregado com moléculas hidrofóbicas e/ou hidrofílicas. Embora a maioria dos compostos que compreendem esta presente invenção sejam hidrofílicos, alguns são mais hidrofóbicos, como 1,8-cineol, β- cariofileno, resveratrol, timoquinona, galato de epigalocatequina e outros compostos de catequina, curcumina e borneol. As composições incluindo qualquer um destes compostos ou outros compostos hidrofóbicos em concentrações maiores do que sua solubilidade nas soluções aquosas a granel podem exigir que eles sejam emulsificados na solução a granel em microemulsões óleo-em-água (O/W) ou nanoemulsões ou para ter compostos hidrofóbicos individuais incorporados em estruturas de lipossomas. Uma pessoa normalmente versada na técnica entenderia prontamente que uma variedade de métodos podem ser usados para criar suspensões homogêneas estáveis com as misturas de compostos hidrofílicos e hidrofóbicos apresentados na presente invenção.
[094] Ainda outra característica desta revelação é o uso de um tampão de pH para ajustar o pH do líquido ao do fluido pulmonar epitelial saudável de aproximadamente 7,2. Outra característica da presente invenção é a adição de sais para resultar em composições líquidas que são isotônicas com fluidos pulmonares epiteliais.
[095] Uma característica desta presente invenção apresenta formulações líquidas e métodos de uso para tratar várias doenças respiratórias associadas à exposição à fumaça de cigarro e outros tipos de fumaça e desequilíbrios excessivos de oxidantes e antioxidantes nos pulmões, criando espécies reativas de oxigênio que subsequentemente resultam em inflamação, Danos no DNA e uma cascata de ativação de citocinas, neuropeptídeos e nociceptores. O fumo do cigarro pode gerar
1015 radicais de espécie oxigeno-reativa por pulverização e as composições e métodos de uso dos líquidos apresentados que são aerossol na presente invenção destinam-se a diminuir os danos no sistema respiratório dos tabagistas ativos, ex- tabagistas e aqueles expostos ao fumo passivo. É entendido por indivíduos com habilidade comum na técnica que tanto a saúde a curto quanto a longo prazo de indivíduos que são tabagistas ativos de cigarros têm o maior potencial para melhorar com a cessação de tabagismo. No entanto, a natureza viciante da nicotina, em parte, torna difícil para os tabagistas ativos pararem de fumar. Esta invenção divulga composições e métodos de uso de líquidos contendo nicotina que podem ser aerossolizados em um dispositivo de vaporização ultrassônico, um sistema de vaporização térmica, como dispositivos de vaporização e cigarros eletrônicos, que também fornece um tratamento multifuncional para doenças pulmonares e respiratórias compreendendo planta à base de TRPA1, agonistas de CB2, compostos naturais contendo aminoácido tióis, antioxidantes naturais, aminoácidos e compostos flavonoides e compostos complexantes de metais pesados. Os métodos de uso deste tratamento de fármaco do sistema respiratório de nicotina acoplado incluem a cessação completa do tabagismo ou a substituição pelas composições de tratamento de fármaco do sistema respiratório contendo nicotina reveladas na presente invenção. Se um tabagista não for capaz de desistir do tabagismo, uma parte do seu consumo diário de nicotina pode ser substituído usando as composições contendo nicotina reveladas nesta patente. A cessação completa do tabagismo, bem como a substituição de uma porção do consumo diário de nicotina de um indivíduo dos cigarros por inalação das composições líquidas farmacêuticas aerossolizáveis contendo nicotina reveladas nesta presente invenção, reduzirão os danos ao sistema respiratório e outros impactos à saúde do tabagismo ativo. CANAIS DE ÍON DE RECEPTOR TRANSITÓRIO POTENCIAL (TRP) E
TABAGISMO
[096] Os canais de íon do Receptor Transitório Potencial (TRP) representam um sistema heterogêneo orientado para a percepção do ambiente e participam da detecção de estímulos visuais, gustativos, olfativos, auditivos, mecânicos, térmicos, osmóticos, químicos e pruritogênicos. A família de canais do Receptor Transitório Potencial, atualmente contém mais de 50 canais diferentes e 27 deles são encontrados em humanos. O chaveamento de canal de Receptor Transitório Potencial é operado pela ação direta no canal por uma infinidade de estímulos físico-químicos exógenos e endógenos. Uma grande e significativa quantidade de evidências indica que o canal iônico TRPA1 desempenha um papel fundamental na detecção de compostos pungentes ou irritantes; incluindo compostos contidos em diferentes alimentos picantes, como alil isotiocianato (em óleo de mostarda), rábano, alicina e dissulfeto de dialil em alho, cinamaldeído em canela, gengibre (em gengibre), eugenol (em cravo), salicilato de metila (em gaultéria), mentol (em hortelã-pimenta), carvacrol (em orégano), timol (em tomilho e orégano) e os compostos canabinoides canabidiol (CBD), canabicromeno (CBC) e canabinol (CBN) (na maconha e cânhamo industrial). Além disso, irritantes ambientais e poluentes da indústria, como acetaldeído, formalina, formaldeído, peróxido de hidrogênio, hipoclorito, isocianatos, ozônio, dióxido de carbono, luz ultravioleta e acroleína (um aldeído α, β-insaturado altamente reativo presente no gás lacrimogêneo, cigarro fumaça, fumaça de vegetação em chamas, vapores de líquidos e exaustão de veículos), foram reconhecidos como ativadores TRPA1. Vários canais TRP (TRPA1, TRPV1 e TRPV4) foram associados à percepção sensorial relevante para uma resposta à tosse.
[097] Bessac et al. (2008) relataram hipoclorito, o mediador oxidante do cloro, e peróxido de hidrogênio, uma espécie reativa de oxigênio, influxo de Ca 2+ ativado e ativação de TRPA1 em células de camundongos e que células de camundongos com falta genética de TRPA1 não tiveram tal resposta. Em testes respiratórios com camundongos deficientes em TRPA1, eles exibiram profundas deficiências na depressão respiratória induzida por hipoclorito e peróxido de hidrogênio, bem como diminuição do comportamento de dor induzida por oxidante. Esses autores concluíram que o TRPA1 é um sensor oxidante em neurônios sensoriais, iniciando a excitação neuronal e subsequentes respostas fisiológicas in vitro e in vivo. Com base em seus dados, eles também concluíram que a ativação do TRPA1 também pode contribuir para os efeitos do cloro e de outros agonistas do TRPA1 nas terminações nervosas quimiossensitivas nas vias aéreas inferiores. Como os irritantes reativos são eliminados com eficiência nas vias aéreas superiores, a ativação sensorial nas vias aéreas inferiores requer níveis de exposição mais elevados. A exposição prolongada ou de alto nível a oxidantes, como aqueles experimentados em vítimas de exposição ao gás cloro, induz dor intensa, tosse, secreção de muco e broncoespasmo. Esses autores também concluíram que os antagonistas ou bloqueadores do TRPA1 podem ser usados para suprimir a hiperexcitabilidade neuronal sensorial na doença das vias aéreas e o TRPA1 representa um novo alvo promissor para o desenvolvimento de candidatos a fármacos com potenciais propriedades antitússicas, analgésicas e anti- inflamatórias. Em uma modalidade da presente invenção, são inaladas composições líquidas farmacêuticas aerossolizados e métodos para o tratamento de indivíduos ou soldados expostos a agentes químicos de guerra que são irritantes respiratórios, agentes para tosse e/ou agentes de asfixia. Esses agentes de guerra química podem incluir agentes lacrimogêneos (lacrimogêneos), agentes vômitos, agentes vesiculares (como agentes de nitrogênio e enxofre de mostarda e arsênicos (por exemplo, lewisita)) e agentes sufocantes (como cloro gasoso, cloropicrina, difosgênio, fosgênio, decafluoreto de dienxofre, perfluoroisobuteno, acroleína e difenil cianoarsina).
[098] Kichko et al. (2015) relataram que a fumaça do cigarro contém carbonilas reativas voláteis, como formaldeído e acroleína, que ativam TRPA1 in vitro e ex vivo na traqueia e laringe de camundongos, conforme medido por meio da produção de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), que modula a produção de Citocinas pró-inflamatórias. Na traqueia, a fase gasosa da fumaça do cigarro (apenas fase gasosa) e a fumaça do cigarro total foram igualmente eficazes na liberação de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, enquanto a laringe mostrou muito maior fumaça do cigarro total do que as respostas da fase gasosa. Eles concluíram que os receptores nicotínicos contribuem para os efeitos sensoriais da fumaça do cigarro na traqueia, que são dominados pelo TRPA1, mas não pelo TRPV1.
[099] Mukhopadhyay et al. (2016) relataram que o canal iônico TRPA1 é expresso abundantemente nas fibras C que inervam quase todo o trato respiratório a partir da cavidade oral e orofaringe, conduzindo as vias aéreas na traqueia, brônquios, bronquíolos terminais, bronquíolos respiratórios e até ductos alveolares e alvéolos, Eles relataram que o TRPA1 desempenha o papel de um “quimiossensor”; detectar a presença de irritantes exógenos e mediadores pró-inflamatórios endógenos que estão implicados na inflamação das vias aéreas e sintomas sensoriais como tosse crônica, asma, COPD, rinite alérgica e fibrose cística. O TRPA1 pode permanecer ativado cronicamente devido aos níveis elevados e à presença contínua de tais ligantes endógenos e mediadores pró-inflamatórios. Eles também relataram que vários produtos químicos nocivos e irritantes ambientais/industriais que ativam o TRPA1 também são gatilhos para asma ou síndrome da disfunção reativa das vias aéreas (RADS) e são conhecidos por agravar os ataques de asma. Eles concluem que há evidências promissoras para indicar que a segmentação do TRPA1 pode representar uma nova terapia no tratamento de doenças respiratórias em um futuro próximo.
[0100] LI et al. (2015) confirmaram o importante papel do epitelial pulmonar TRPA1 na indução de IL-8 pelo extrato da fumaça do cigarro em células epiteliais brônquicas humanas primárias. Essas constatações in vitro, usando células epiteliais brônquicas humanas primárias, sugerem que a exposição ao extrato da fumaça do cigarro causa inicialmente um aumento no nível extracelular de espécies reativas de oxigênio, que por sua vez ativa o TRPA1 epitelial pulmonar. A ativação do TRPA1 então transduz essa estimulação induzida pela fumaça do cigarro na regulação da transcrição da inflamação pulmonar por meio de um influxo de Ca2+. Eles relataram que o influxo de Ca2+ foi evitado pela diminuição das espécies reativas extracelulares de oxigênio com o eliminador de radicais antioxidantes, N-acetil-cisteína. A diminuição no influxo de Ca2+ foi semelhante usando o pré-tratamento de N-acetil-cisteína e o antagonista sintético TRPA1 experimental HC030031.
[0101] Yang et al. (2006) demonstraram que a exposição de células MonoMac6 humanas ao extrato de fumaça de cigarro a 1% e 2,5%, aumentou a produção de IL-8 e TNF-α, com depleção significativa dos níveis de glutationa associada ao aumento da liberação de espécies reativas de oxigênio, além da ativação de NF-κB. Eles relataram que a inibição do inibidor da kappa B (IκB) quinase ablacionou a liberação de IL-8 mediada pelo extrato da fumaça do cigarro, permitindo aos autores propor que esse processo inflamatório era dependente da via do NF-κB. Esses autores também observaram que o extrato da fumaça do cigarro reduziu a atividade da histona desacetilase (HDAC) e os níveis das proteínas HDAC1, HDAC2 e HDAC3. Quando esses pesquisadores pré-trataram as células com glutationa, eles reverteram a redução induzida pela fumaça do cigarro nos níveis de HDAC e inibiram significativamente a liberação de IL-8.
[0102] Facchinetti et al. (2007) relataram que muitas substâncias contidas na fumaça do cigarro, incluindo espécies reativas de oxigênio, foram propostas como responsáveis pelo processo inflamatório da COPD. Esses autores relataram que a acroleína e o crotonaldeído em concentrações micromolares, ambos α, β-aldeídos insaturados, contidos no extrato aquoso da fumaça do cigarro (CSE), evocam a liberação do neutrófilo quimioatraente IL-8 e da citocina inflamatória pleiotrópica TNF- α do linha de células macrofágicas humanas U937. Eles concluíram que os aldeídos α, β-insaturados foram os principais mediadores da ativação de macrófagos induzida pela fumaça do cigarro, sugerindo que eles contribuem para a inflamação pulmonar associada à fumaça do cigarro.
[0103] O bloqueio do TRPA1 está emergindo como um tratamento estratégico para uma série de doenças respiratórias e o papel do TRPA1 nas patologias das vias aéreas foi corroborado por estudos usando camundongos knock-out para TRPA1 (KO) e antagonistas do TRPA1. Em camundongos do tipo selvagem, a exposição das vias aéreas ao hipoclorito ou peróxido de hidrogênio evoca depressão respiratória, manifestada por uma redução na frequência respiratória e aumento na pausa expiratória final, ambos atenuados em camundongos TRPA1 KO. Isotiocianato de alila (AITC), acroleína, crotonaldeído e cinamaldeído são agonistas TRPA1 potentes e mostraram induzir resposta tussiva robusta e dependente da dose em cobaias que foi atenuada pelo antagonista TRPA1 sintético da Hydra Biosciences, HC-030031. De modo semelhante, a resposta tússica induzida por ácido cítrico em porquinhos-da- índia foi inibida por um potente e seletivo antagonista de TRPA1, GRC 17536. Os efeitos antitússicos de outros antagonistas do TRPA1 também foram demonstrados em modelos animais de tosse.
[0104] Takaishi et al. (2012) relataram que 1,8-cineol (eucaliptol) ativa o TRPM8 humano (hTRPM8) e é um antagonista do hTRPA1. Eles também demonstraram que 1,8-cineol não ativou hTRPV1 ou hTRPV2. 1,8-cineol está presente no óleo de eucalipto de várias espécies em concentrações altamente variáveis (menos de 5 por cento a mais de 80 por cento), em vários quimiotipos de Rosmarinus officinalis (até ~ 50 por cento) e em Salvia lavandulifolia (até ~ 25 por cento). Foi demonstrado que a ativação do TRPM8 diminui a inflamação e a dor. Embora a ativação do TRPM8 pelo mentol tenha sido relatada por esses pesquisadores, ela não diminuiu a resposta inflamatória humana, porque também ativou o TRPA1, que causa inflamação. Além disso, a aplicação de octanol (um conhecido agonista do TRPA1 e irritante para a pele) no pescoço de indivíduos humanos seguido de 1,8-cineol reduziu significativamente a irritação do octanol através da inibição do TRPA1 pelo 1,8-cineol.
[0105] Como seguimento desta pesquisa, um estudo adicional foi publicado pelo mesmo grupo de pesquisa (Takaishi, et al., 2014) sobre o papel de vários análogos monoterpênicos da cânfora e sua capacidade de inibir hTRPA1. Eles relataram que 1,8-cineol, cânfora, borneol, 2-metilosoborneol, norcânfora e álcool fenquílico não ativaram hTRPA1 e que borneol, 2-metilisoborneol e álcool fenquílico a 1 mM inibiram completamente a ativação de hTRPA1 por mentol e alil isotiocianato (AITC de óleo de mostarda) a 1 mM e 10 uM, respectivamente. Verificou-se que a ativação de TRPA1 por AITC 20 uM foi inativada (concentração de IC-50) na ordem da concentração mais baixa para a mais alta por 2-metilosoborneol (0,12 mM), borneol (0,20 mM), álcool fenquílico 0,32 mM, cânfora (1,26 mM) e 1,8-cineol (3,43 mM).
[0106] Wang, et al. (2016) relataram que a cardamonina é um antagonista do TRAPA1 (IC50 = 454 nM), embora não afete o TRPV1 e o TRPV4. Eles também relataram que a cardamonina não reduziu significativamente a viabilidade das células HEK293, nem prejudicou a constrição dos cardiomiócitos.
[0107] Em estudos celulares, Juergens, et al. (1998) relataram que 1,8-cineol, que tem sido tradicionalmente usado para tratar sintomas de doenças das vias aéreas exacerbadas por infecção, exibiu uma inibição dependente da dose de 1,8-cineol e altamente significativa da produção de TNF-α, interleucina-1β (IL-1β), leucotrieno B4 (LTB4) e tromboxano B2 (TXB2). Em um estudo clínico de acompanhamento, Juergens et al. (2003) avaliaram a eficácia anti-inflamatória do 1,8-cineol determinando sua potência equivalente à prednisolona em pacientes com asma grave. Trinta e dois pacientes com asma brônquica dependente de esteroides foram incluídos em um estudo duplo-cego controlado por placebo. Depois de determinar a dosagem de esteroide oral eficaz durante uma fase de pré-tratamento (run-in) de 2 meses, os indivíduos foram alocados aleatoriamente para receber oralmente 200 mg de 1,8- cineol 3 vezes por dia ou placebo em cápsulas solúveis no intestino delgado por 12 semanas.
Os glicocorticosteroides orais foram reduzidos em incrementos de 2,5 mg a cada 3 semanas.
O desfecho primário de sua investigação foi estabelecer a capacidade de preservação de glicocorticosteroides orais de 1,8-cineol em pacientes com asma grave.
Eles relataram reduções na dosagem diária de prednisolona de 36% com o tratamento ativo (faixa de 2,5 a 10 mg, média: 3,75 mg) foram tolerados vs. uma diminuição de apenas 7% (2,5 a 5 mg, média: 0,91 mg) no grupo placebo (P = 0,006). Doze de 16 pacientes no grupo de 1,8-cineol contra quatro de 16 pacientes no grupo de placebo alcançaram uma redução de esteroides orais (P = 0,012). Eles concluíram que a terapia sistêmica de longo prazo com 1,8-cineol teve um efeito significativo na economia de esteroides na asma dependente de esteroides.
Eles também relatam que seus resultados forneceram evidências da atividade anti- inflamatória do 1,8-cineol na asma e um novo racional para seu uso como agente mucolítico nas doenças das vias aéreas superiores e inferiores.
A pesquisa sugeriu que o 1,8-cineol era um forte inibidor de citocinas e poderia ser um tratamento de longo prazo da inflamação das vias aéreas na asma brônquica e outros distúrbios sensíveis a esteroides.
Eles relataram um novo mecanismo de ação do 1,8-cineol, que inibiu a produção de mediadores da inflamação em monócitos.
Eles também concluíram que seus resultados explicam a broncodilatação eficaz relatada com 1,8- cineol em seus estudos clínicos.
Seus dados revelaram curvas de resposta de concentração semelhantes a um modo de ação semelhante ao esteroide do 1,8- cineol, que pode ser mediado pela inibição da transcrição nuclear.
Seu trabalho sugere que a forte atividade anti-inflamatória do 1,8-cineol pode ser um tratamento bem tolerado da inflamação das vias aéreas em distúrbios obstrutivos das vias aéreas, especialmente na asma brônquica leve e nas formas mais graves de asma, e como uma terapia complementar com o objetivo de ser capaz de reduzir ou substituir os glicocorticosteroides em longo prazo.
Em uma modalidade da presente invenção são composições líquidas farmacêuticas aerossolizados inaladas e métodos de tratamento para indivíduos com asma, COPD e outras doenças respiratórias para eliminar ou reduzir o uso de compostos corticosteroides orais ou inalados usados em seu tratamento médico.
[0108] Worth et al. (2009) conduziram um ensaio clínico multicêntrico randomizado e controlado por placebo com a prescrição concomitante de 1,8-cineol na dose de 200 mg - 3 vezes ao dia em cápsulas por via oral, em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica estável. A hipótese primária era que o 1,8-cineol diminuiria o número, a gravidade e a duração das exacerbações. Desfechos secundários foram função pulmonar, gravidade da dispneia e qualidade de vida, bem como efeitos adversos relevantes. Eles relataram melhora significativa da resistência das vias aéreas após um tratamento com duração de uma semana (-23%) e oito semanas (-21%) em estudos duplo-cegos controlados por placebo em pacientes com distúrbios ventilatórios obstrutivos reversíveis. Eles também relataram reduções estatisticamente significativas na frequência, duração e gravidade das exacerbações durante o período do estudo. Seus resultados coletivos sublinham que o 1,8-cineol não apenas reduziu as taxas de exacerbação, mas também oferece benefícios clínicos que se manifestam pela melhora da obstrução do fluxo de ar, redução da gravidade da dispneia e melhora do estado de saúde. Eles também citam uma diminuição significativa da necessidade de glicocorticosteroides sistêmicos na terapia de longo prazo com 1,8-cineol (3 x 200 mg/dia) em um estudo duplo-cego controlado por placebo em asma que requer tratamento com esteroides. Uma vez que os glicocorticosteroides não interferem na liberação de histamina dos mastócitos, mais pesquisas serão necessárias para determinar os efeitos do 1,8-cineol na liberação de histamina.
[0109] Em um estudo ex vivo, Juergens et al. (1998b) investigaram o efeito de cápsulas de 1,8-cineol (200 mg/dia- 3 vezes/dia) no metabolismo do ácido araquidônico (AA) em monócitos sanguíneos de pacientes com asma brônquica. A produção de metabólitos do ácido araquidônico, LTB4 e PGE2, a partir de monócitos isolados estimulados com o ionóforo de cálcio A23187 foi medida ex vivo; antes da terapia com 1,8-cineol, após 3 dias de tratamento (dia 4); e 4 dias após a descontinuação do 1,8-cineol (dia 8). A produção de LTB4 e PGE2 de monócitos ex vivo foi significativamente inibida no dia 4 em pacientes com asma brônquica (-40,3%, n = 10 e -31,3%, p = 0,1, n = 3 respectivamente), bem como em voluntários saudáveis (-57,9%, n = 12 e -42,7%, n = 8 respectivamente). Esses autores concluíram que o 1,8-cineol demonstrou inibir o LTB4 e o PGE2, ambas as vias do metabolismo do ácido araquidônico.
[0110] Em um estudo in vitro adicional por Juergens et al. (2004) concentrações terapêuticas de 1,8-cineol (1,5 µg/ml) inibiram significativamente (n = 13-19, p = 0,0001) a produção de citocinas em linfócitos de TNFα, IL-1β, IL-4 e IL-5, em 92%, 84%, 70% e 65%, respectivamente. A produção de citocinas em monócitos de TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8 também foi significativamente (n = 7-16, p <0,001) inibida em 99%, 84%, 76% e 65%, respectivamente. Na presença de 1,8-cineol (0,15 µg/ml), a produção de TNFα, IL-1β pelos monócitos e de IL-1β, o TNF-α pelos linfócitos foi significativamente inibido em 77%, 61% e 36%, 16 %, respectivamente. Esses resultados caracterizam o 1,8-cineol como um forte inibidor de TNFα e IL-1β e sugerem efeitos menores nas citocinas quimiotáticas. Isso está aumentando a evidência do papel do 1,8-cineol no controle da hipersecreção de muco das vias aéreas pela inibição das citocinas, sugerindo um tratamento de longo prazo para reduzir as exacerbações na asma, sinusite e COPD.
[0111] O TRPA1 é ativado pela fumaça do cigarro e muitos outros poluentes ambientais e produtos químicos industriais. No sistema respiratório, o TRPA1 é, pelo menos em parte, ativado por espécies reativas de oxigênio, resultando na produção de NF-κB e em uma cascata de neuropeptídeos; incluindo CGRP e Substância P, levando à produção de citocinas pró-inflamatórias; incluindo, TNFα, IL-1β, IL-4 e IL-5,
IL-6 e IL-8. As espécies reativas de oxigênio produzidas nos pulmões pela fumaça do cigarro também foram reduzidas pelos antioxidantes glutationa e N-acetil cisteína. A ativação adicional de TRPA1 no sistema respiratório por espécies oxidantes reativas demonstrou claramente ser bloqueada por antagonistas de TRPA1.
[0112] Em uma modalidade desta invenção, os antagonistas de TRPA1 são combinados com antioxidantes em uma composição líquida farmacêutica aerossolizável para diminuir os danos ao sistema respiratório da fumaça do cigarro, poluentes ambientais e industriais do ar, agentes de guerra química irritantes e/ou prejudiciais aos pulmões e doenças do sistema respiratório em de maneira multifuncional, combinando antioxidantes compostos naturais e antagonistas TRPA1 compostos naturais.
NOCICEPTORES E CÂNCER DE POTENCIAL DE RECEPTOR TRANSIENTE
[0113] Prevarskaya et al., (2007, 2011) e Wu et al., (2010) demonstraram que os canais TRP estão envolvidos na regulação da proliferação, diferenciação, apoptose, angiogênese, migração e invasão durante a progressão do câncer, e que a expressão e/ou a atividade desses canais é alterada nos cânceres.
[0114] Takahashi et al. (2018) relataram que o TRPA1 é regulado positivamente pelo fator 2 relacionado ao eritroide 2 do fator nuclear (NRF2) e promove a tolerância ao estresse oxidativo em células cancerosas. A sobrevivência das células cancerosas depende das defesas do estresse oxidativo contra as espécies reativas de oxigênio que se acumulam durante a tumorigênese. Juntamente com a conhecida importância do NRF2 na indução da expressão gênica neutralizante de espécies reativas de oxigênio, eles indicaram que as células cancerosas mobilizam um conjunto de mecanismos adaptativos, envolvendo defesa contra estresse oxidativo não canônico mediada por TRPA1, bem como espécies reativas canônicas de oxigênio. neutralizando mecanismos, para sobreviver a desafios oxidativos severos.
Em esferoides de câncer de mama e de pulmão enriquecidos com TRPA1, o TRPA1 é crítico para a sobrevivência das células internas que exibem acúmulo de espécies reativas de oxigênio. Além disso, o TRPA1 promove resistência a quimioterapias produtoras de espécies de oxigênio reativas, e a inibição do TRPA1 suprime o crescimento do tumor do xenoenxerto e aumenta a quimiossensibilidade. Essas descobertas revelam um programa de defesa contra estresse oxidativo envolvendo TRPA1 que pode ser explorado para terapias direcionadas ao câncer.
[0115] Wu et al. (2016) relataram que no câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) humano, os níveis de mRNA de TRPA1 foram regulados positivamente em amostras de tumor, em comparação com tecidos pulmonares normais e amostras de câncer de pulmão não pequenas. O tratamento in vitro com o agonista TRPA1, isotiocianato de alil, um composto tóxico volátil, em linhas de células de câncer de pulmão de pequenas células derivadas do sistema respiratório, causou um incremento na concentração de cálcio intracelular. Em uma análise do perfil de expressão e avaliação da expressão de TRPA1 em uma coorte de 124 pacientes com câncer de pulmão não pequeno, os níveis da proteína TRPA1 puderam ser detectados por imuno-histoquímica em todos os casos. Além do tumor primário mais alto, a regulação positiva de TRPA1 é independente e negativamente preditiva específica da doença, sobrevida livre de metástase distal e livre de recorrência local. Além disso, Schaefer et al. (2013) relataram que o TRPA1 foi expresso em um painel de linhas de células de câncer de pulmão de pequenas células humanas. Eles também relataram que o mRNA do TRPA1 também foi mais altamente expresso em amostras de tumor de pacientes com células de câncer de pulmão de células pequenas em comparação com amostras de células de câncer de pulmão de células não pequenas ou tecido pulmonar não maligno. A estimulação de células cancerosas de pulmão de pequenas células com isotiocianato de alila resultou em um aumento na concentração de cálcio intracelular. Além disso, esses autores relataram que a resposta ao cálcio foi inibida pelos antagonistas do TRPA1. A ativação do TRPA1 em células de câncer de pulmão de pequenas células evitou a apoptose induzida pela privação de soro e, assim, promoveu a sobrevivência das células, um efeito que poderia ser bloqueado pela inibição do TRPA1. Por outro lado, a regulação negativa de TRPA1 prejudicou gravemente o crescimento independente de ancoragem de células cancerosas de pulmão de pequenas células. Uma vez que o TRPA1 parece desempenhar um papel fundamental para a sobrevivência das células em células de câncer de pulmão de pequenas células, esses autores propuseram que o TRPA1 poderia representar um alvo promissor para intervenções terapêuticas. Finalmente, esses autores também concluíram que ativadores exógenos e inaláveis de TRPA1 poderiam exercer efeitos promotores de tumor em células cancerosas de pulmão de pequenas células. SINALIZAÇÃO DO RECEPTOR DE CANABINOIDE TIPO 2
[0116] O receptor CB2 é o receptor periférico para canabinoides. É expressa principalmente nos tecidos imunes, revelando que o sistema endocanabinoide tem papel imunomodulador. A este respeito, o receptor CB2 demonstrou modular as funções das células imunitárias, tanto in vitro como em modelos animais de doenças inflamatórias. Numerosos estudos relataram que camundongos sem o receptor CB2 têm um fenótipo inflamatório exacerbado. Isso sugere que estratégias terapêuticas destinadas a modular a sinalização do CB2 podem ser promissoras para o tratamento de várias condições inflamatórias. CB2 é expresso principalmente em células imunes, incluindo neutrófilos, eosinófilos, monócitos e células natural killer. A ativação dos receptores CB2 por endocanabinoides ou agonistas sintéticos seletivos demonstrou proteger contra danos ao tecido em vários modelos experimentais de lesão de reperfusão isquêmica, aterosclerose/inflamação cardiovascular e outros distúrbios ao limitar a quimiotaxia/infiltração de células inflamatórias, ativação e estresse oxidativo/nitrosativo relacionado.
[0117] Também foi demonstrado que CB 2 foi regulado positivamente em tecidos de câncer de pulmão de células não pequenas e a regulação positiva foi correlacionada com o tamanho do tumor e graduação patológica avançada de câncer de pulmão de células não pequenas (Xu, et al. 2019).
[0118] Além da ligação do receptor CB2 a vários fitocanabinoides, incluindo CBD (Ki = 2,680 µM), delta-9-THC (Ki = 0,035 µM), CBN (Ki = 0,096 µM), CB 2 também se liga aos endocanabinoides araquidonoil- etanolamida (AEA) (Ki = 0,371 µM) e 2- araquidonoil-glicerol (2-AG) (Ki = 0,650 µM). É importante ressaltar que o receptor CB2 também se liga a β-cariofileno (BCP) (Ki = 0,155 µM) (Turcotte, et al. (2016), o que demonstra claramente que é mais eficaz em concentrações mais baixas do que o CBD. O β-cariofileno é encontrado em óleos essenciais de cravo-da-índia (Syzygium aromaticum), canela (Cinnamomum spp.), pimenta-do-reino (Piper nigrum L.) e alecrim (Rosmarinus officinalis L) e está disponível na forma pura por destilação de fontes naturais. O uso de β-cariofileno em alimentos foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA devido à sua baixa toxicidade. Embora o β-cariofileno seja um poderoso agonista de CB2, não é um composto canabinoide, não é um agonista de receptor de CB1 e não tem propriedades psicoativas. A revelação se refere ao uso do β-cariofileno (BCP), um composto de sesquiterpeno natural, e seu uso nas formulações líquidas farmacêuticas aerossolizáveis como um agonista de CB2.
GLUTATIONA
[0119] A glutationa é um importante antioxidante solúvel em água em plantas, animais, fungos e algumas bactérias. Como tal, é capaz de prevenir danos a componentes celulares importantes causados por espécies reativas de oxigênio, como radicais livres, peróxidos, peróxidos lipídicos e metais pesados. Nos pulmões, a glutationa é importante na modulação da função imunológica e participa do sistema de defesa epitelial pulmonar do hospedeiro (Buhl, et al. 1990). A depleção da glutationa intracelular suprime a ativação dos linfócitos pelos mitógenos e é importante na citotoxicidade mediada por linfócitos. Vários distúrbios pulmonares estão associados a um aumento da carga oxidante na superfície epitelial pulmonar e danos às células epiteliais pulmonares, incluindo fibrose pulmonar idiopática, asbestose, tabagismo, síndrome do desconforto respiratório do adulto, fibrose cística e bronquite aguda e crônica. A suplementação de glutationa é útil em distúrbios de outros órgãos associados a uma carga oxidante aumentada, incluindo aumento da proteção antioxidante no fluido pulmonar epitelial.
[0120] O estado de redução da oxidação intracelular (redox) permanece homeostático nos pulmões e é rigidamente regulado pelos sistemas antioxidantes intracelulares. A glutationa (γ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina, glutationa) é o aminoácido tiol não proteico mais abundante e o tampão redox em células de mamíferos. Muito importante, a glutationa fornece a defesa de primeira linha para as espécies oxidantes reativas. Os compostos de glutationa têm múltiplos papéis biológicos, incluindo proteção celular contra o estresse oxidativo e várias moléculas tóxicas, e estão envolvidos na síntese e modificação de leucotrienos e prostaglandinas. Como exemplo, as glutationa S-transferases protegem o DNA celular contra danos oxidativos que podem levar a um aumento de mutações no DNA ou que induzem danos ao DNA promovendo a carcinogênese.
[0121] Glutationa S-transferases são capazes de reagir e se conjugar a uma ampla gama de moléculas hidrofóbicas e eletrofílicas, incluindo muitos carcinógenos, drogas terapêuticas e muitos produtos do metabolismo oxidativo, tornando-os menos tóxicos e predispostos a modificações adicionais para descarga da célula. A glutationa não apenas interage diretamente com as espécies reativas de oxigênio e atua como substrato para diferentes enzimas para eliminar compostos endógenos e exógenos, mas também pode se conjugar com xenobióticos, como agentes quimioterápicos diretamente. Como muitas drogas quimioterápicas anticâncer são compostos xenobióticos efetivamente tóxicos, isso pode resultar em altos níveis de glutationa e, subsequentemente, resistência a drogas anticâncer. No entanto, a glutationa também está envolvida na proteção celular dos radicais livres e em muitas funções celulares, sendo particularmente relevante na regulação de mecanismos carcinogênicos, incluindo; sensibilidade contra xenobióticos, radiação ionizante e algumas citocinas, síntese de DNA e proliferação celular.
[0122] Em estudos celulares, van der Toorn et al, (2007) demonstraram que a fase gasosa da fumaça do cigarro diminui os grupos sulfidrila livre (-SH) da glutationa em solução e nas células epiteliais das vias aéreas. Eles relataram que a glutationa foi irreversivelmente modificada por aldeídos insaturados que são gerados durante a combustão do tabaco. Em seus experimentos in vitro, foi demonstrado que a exposição à fumaça do cigarro mudou quase toda a concentração de glutationa em componentes de glutationa E-aldeído. O ciclo redox enzimático, que normalmente é ativado após o estresse oxidativo e a formação de dissulfeto de glutationa, a forma oxidada da glutationa, não pôde ser ativado devido à depleção da glutationa em componentes não redutíveis da glutationa, com perda do pool de glutationa. Esse esgotamento do reservatório de glutationa reduzida pode induzir uma falta crônica de proteção antioxidante. Os tabagistas persistentes inalam mais espécies reativas de oxigênio do que podem ser eliminadas por antioxidantes residuais, resultando em maior vulnerabilidade ao estresse oxidativo. Isso torna a síntese de glutationa essencial para a sobrevivência celular e proteção do pulmão. O desenvolvimento da COPD está associado ao aumento do estresse oxidativo e redução dos recursos antioxidantes. O tabagismo é o fator mais importante para o desenvolvimento da COPD.
[0123] O estresse celular induzido pelo tabagismo é criticamente dependente da concentração intracelular reduzida de glutationa. O pulmão responde a este desafio com respostas adaptativas que incluem a regulação das defesas antioxidantes da glutationa. Gould et al. (2011) demonstraram que a resposta adaptativa da glutationa consiste em uma resposta coordenada entre a síntese, a utilização, a reciclagem e o transporte da glutationa para o fluido de revestimento epitelial pulmonar. Acredita-se que a elevação dos níveis de glutationa no fluido de revestimento epitelial pulmonar atue como um mecanismo de defesa para limitar os efeitos prejudiciais do fumo crônico. Gould et al. (2010) também mostraram que a idade afeta adversamente a resposta adaptativa da glutationa pulmonar à exposição aguda ao cigarro em camundongos e que essa resposta leva ao aumento da inflamação nas vias aéreas e ao aumento da oxidação do DNA no pulmão. Em humanos, os níveis de glutationa caem drasticamente em humanos por volta dos 45 anos de idade e isso logo segue a idade em que a COPD se desenvolve em tabagistas crônicos.
[0124] Em testes em humanos, Gould et al. (2015) sugerem que os níveis de glutationa do fluido de revestimento epitelial em estado estacionário diminuem com a idade e tabagistas mais velhos têm respostas adaptativas da glutationa do fluido de revestimento epitelial prejudicadas ao tabagismo com aumentos correspondentes na inflamação, conforme evidenciado pelos níveis elevados de óxido nítrico exalado (eNO). Esses autores concluíram que são os níveis de glutationa e a capacidade endógena de aumentar os níveis de glutationa em resposta a estímulos que são fatores importantes na proteção do pulmão dos efeitos prejudiciais do tabagismo.
[0125] Rusnack et al. (2000) usaram células epiteliais brônquicas humanas (HBEC) de material de biópsia obtido de três grupos de pessoas: aqueles que fumavam cigarros e que tinham função pulmonar normal, tabagistas de cigarro com função pulmonar normal e tabagistas de cigarro com COPD. Eles expuseram essas células HBEC por 20 minutos à fumaça de cigarro ou ar limpo. Eles também mediram as concentrações de glutationa intercelular em HBECs antes e depois da exposição à fumaça do cigarro. Seus resultados indicam que, quando expostos apenas ao ar, as culturas primárias de HBEC derivadas de tabagistas com função pulmonar normal e pacientes com COPD continham significativamente mais glutationa do que as culturas de pessoas saudáveis que nunca fumaram. Esses resultados são consistentes com pesquisas subsequentes que indicam que tabagistas de cigarro produzem endogenamente mais glutationa nos pulmões do que os não tabagistas. Quando as células HBEC foram expostas à fumaça do cigarro, a concentração de glutationa intracelular em todas as culturas foi significativamente menor quando comparada com aquelas expostas apenas ao ar. No entanto, a magnitude da diminuição da concentração de glutationa nas células HBEC expostas à fumaça do cigarro (variação percentual média) foi diferente nos grupos de estudo: 72,9% em células de pacientes com COPD; 61,4% em células de pessoas saudáveis que nunca fumaram; e 43,9% em células de tabagistas com função pulmonar normal. A diminuição da glutationa em células de pacientes com COPD foi significativamente maior do que em células de não tabagistas saudáveis ou tabagistas com função pulmonar normal. Eles também relataram que níveis aumentados de capacidade antioxidante (ou seja, concentrações mais altas de glutationa) podem proteger contra danos mediados por oxidantes.
[0126] Rusnack et al. (2000) também relataram HBEC de pacientes com COPD demonstrou um maior aumento na permeabilidade celular e liberação de molécula de adesão intercelular solúvel de citocinas inflamatórias-1 (sICAM-1) e IL- 1β, em comparação com um grupo de controle de tabagistas de cigarros sem COPD. Eles também observaram que o aumento endógeno das concentrações de glutationa no HBEC de tabagistas com função pulmonar normal estava relacionado à diminuição da permeabilidade das células epiteliais e liberação das citocinas inflamatórias IL-1b e sICAM-1.
[0127] Buhl, et al. (1990) demonstrou que uma aplicação de nebulizador de aerossol de 4 ml de uma solução de glutationa 150 mg/ml ao longo de um período de 25 minutos aumentou as concentrações de fluido pulmonar epitelial de glutationa para uma concentração de cerca de 337 µM, o que foi um aumento de 7 vezes em relação às concentrações de linha de base (45,7 µM) antes do tratamento e permaneceu elevado por um período de 2 horas. Em contraste, quando esses autores administraram por via intravenosa uma solução de glutationa de 600 mg, eles não relataram aumentos mensuráveis da concentração de glutationa no líquido pulmonar epitelial. Buhl et al. (1990) sugerem que a administração de glutationa por aerossol é uma maneira prática de aumentar significativamente os níveis de glutationa na superfície epitelial do trato respiratório inferior humano. Eles também relataram que a administração de glutationa aerossolizados não apenas aumentou os níveis de glutationa no líquido pulmonar epitelial, mas também sem efeitos adversos. Seus resultados são consistentes com Witschi, et al. (1992) que relatou que a administração oral de glutationa foi ineficaz em aumentar os níveis de glutationa no plasma quando administrada a indivíduos saudáveis e, portanto, seria duvidoso que a suplementação oral de glutationa seria útil em concentrações crescentes nos pulmões.
[0128] Prousky (2008) conduziu uma revisão da literatura para examinar a eficácia clínica da glutationa inalada como tratamento para várias doenças pulmonares e respiratórias. Este autor concluiu que a inalação de glutationa é um tratamento eficaz para uma variedade de doenças pulmonares e respiratórias. Mesmo doenças muito graves e difíceis de tratar, incluindo fibrose cística e fibrose pulmonar idiopática, produziram benefícios com o tratamento com glutationa inalada. Este autor concluiu que a inalação de glutationa é muito segura e raramente causa efeitos colaterais graves ou com risco de vida. Ele afirmou que as aplicações potenciais do tratamento com glutationa incluem o pulmão de Farmer, antes e depois do exercício, distúrbio de sensibilidade química múltipla e tabagismo. Prousky (2008) também concluiu que a inalação de glutationa não deve ser usada como tratamento para câncer de pulmão primário.
[0129] Mah et al. (2012) conduziram uma análise estrutural dos complexos chumbo-glutationa e concluíram que a formação do complexo Pb2+ com a glutationa tem implicações para o projeto racional de agentes quelantes para o tratamento terapêutico do envenenamento por chumbo. Um problema associado aos agentes quelantes comumente usados, incluindo EDTA, é que eles não são seletivos e também podem ligar íons metálicos essenciais Fe2+, Ca2+ e Zn2+, resultando em efeitos tóxicos relacionados. Esses autores concluíram que o Pb2+ prefere ligar um máximo de três ligantes de glutationa através do grupo cisteína-tiolato em solução aquosa, sugerindo que um agente quelante especialmente adaptado com três átomos doadores de enxofre disponíveis para ligação poderia ser muito eficiente no sequestro de Pb 2+ íons. N-ACETIL CISTEÍNA
[0130] Um antioxidante solúvel em água amplamente disponível para o tratamento de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica é a N-acetilcisteína (NAC) e seu uso é revisado por Dekhuijzen (2004). Estudos pré-clínicos e ensaios clínicos mostraram que moléculas antioxidantes, como pequenas moléculas de tiol (N- acetil-L-cisteína e carbocisteína), enzimas antioxidantes (glutationa peroxidases), ativadores do sistema de defesa antioxidante regulado por Nrf2 (sulforafano) e vitaminas, por exemplo , C, E D, podem impulsionar o sistema antioxidante endógeno e reduzir o estresse oxidativo. Além disso, eles podem retardar a progressão da COPD. A N-acetilcisteína exibe propriedades antioxidantes diretas e indiretas. O grupo tiol livre na N-acetilcisteína é capaz de interagir com os grupos eletrofílicos de espécies reativas de oxigênio. A N-acetil cisteína exerce um efeito antioxidante indireto relacionado ao seu papel como precursor da glutationa. A glutationa atua como um fator central na proteção contra agentes tóxicos internos (como respiração aeróbica celular e metabolismo de fagócitos) e agentes externos (como NO, óxido de enxofre e outros componentes da fumaça do cigarro e poluição). O grupo sulfidrila da cisteína neutraliza esses agentes. Manter níveis intracelulares adequados de glutationa é essencial para superar os efeitos nocivos dos agentes tóxicos. A síntese de glutationa ocorre principalmente no fígado (que atua como um reservatório) e nos pulmões. No caso de depleção dos níveis de glutationa ou de sua demanda aumentada, os níveis de glutationa podem ser aumentados pela entrega de cisteína adicional via N-acetil-L-cisteína. Estudos in vivo, no entanto, demonstraram que quando a N-acetil-L-cisteína é administrada por via oral, ela tem uma biodisponibilidade muito baixa devido ao rápido metabolismo da glutationa entre outros metabólitos. Assim, embora a N-acetil-L-cisteína seja muito eficaz na proteção de células de diferentes origens da toxicidade de componentes reativos na fumaça do tabaco e espécies reativas de oxigênio, um efeito de eliminação direto por N-acetil cisteína in vivo, particularmente quando administrado por via oral , não é provável. Como resultado, a biodisponibilidade da própria N-acetilcisteína é muito baixa quando administrada por via oral. Um mecanismo mais relevante in vivo para qualquer efeito protetor que a N-acetil cisteína pode exercer contra espécies tóxicas pode ser devido à N-acetil-L-cisteína agindo como um precursor da glutationa e facilitando sua biossíntese. A glutationa irá então servir como agente protetor e desintoxicar espécies reativas tanto enzimaticamente como não enzimaticamente.
[0131] A suplementação com antioxidantes tem sido estudada como um método para combater o estresse oxidativo associado a doenças. Vários antioxidantes têm sido usados com vários graus de sucesso. No entanto, embora os antioxidantes comumente usados, incluindo vitamina C, vitamina K e ácido lipóico, possam neutralizar diretamente os radicais livres, eles não podem repor a cisteína necessária para a síntese e reposição da glutationa. O pró-fármaco de cisteína N-acetil cisteína, que fornece a cisteína necessária para a síntese de glutationa, tem se mostrado mais eficaz no tratamento do estresse oxidativo associado a doenças. A N-acetil cisteína tem sido usada clinicamente para tratar uma variedade de condições, incluindo toxicidade de drogas (toxicidade de paracetamol), vírus da imunodeficiência humana/AIDS, fibrose cística, COPD e diabetes.
[0132] Schmid et al. (2002) relataram que o tratamento de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica com N-acetil cisteína a uma concentração de 1,2 mg/dia ou 1,8 mg/dia por 2 meses melhorou o formato dos glóbulos vermelhos, reduziu as concentrações de H2O2 em 38 a 54% e aumentaram os níveis de tiol em 50 a 68%. A administração de N-acetil-L-cisteína por via oral (600 mg/dia) aumentou os níveis de glutationa na lavagem pulmonar (Bridgeman et al. 1991), reduziu a produção de superóxido por macrófagos alveolares (Linden et al. 1998) e reduziu as concentrações de proteína catiônica eosinófila no escarro e a adesão de leucócitos polimorfonucleares em pacientes com COPD (DeBacker et al. 1997).
[0133] Odewumi et al. (2016) relataram que 2,5 mM de tratamento com N- acetil cisteína restaurou a morfologia e a viabilidade de células de pulmão humano tratadas com CdCl2. Eles concluíram que a proteção contra a toxicidade do CdCl2 foi devido ao efeito imunomodulador da N-acetil cisteína na expressão de várias citocinas em células pulmonares humanas co-tratadas com 2,5 mM de N-acetil cisteína e 75 μM de CdCl2. Esses autores concluíram que a N-acetilcisteína pode ser usada para tratar a toxicidade do CdCl2 em humanos após mais testes. Sabe-se que a N-acetil cisteína é um quelante de metal eficaz de cádmio com uma constante de estabilidade medida de 10-7,83 M-1 (Romani et al., 2013). Além disso, Berthon (1995) relatou constantes de estabilidade de complexos com cisteína e Pb2+ (10-12,2) e Hg2+ (10-20,5) são ainda maiores do que para Cd2+ (10-9,89). Estes resultados identificam claramente o potencial da N-acetilcisteína para ser um quelante eficaz de cádmio, mercúrio e chumbo no fluido pulmonar epitelial e no sangue.
[0134] Em um estudo de fibrose pulmonar idiopática e terapia com N-acetil cisteína, Hargiwara et al. (2000) demonstraram em camundongos que a inalação de N-acetil cisteína inibiu a fibrose pulmonar induzida pela bleomicina, uma substância química que reduz o oxigênio molecular a superóxido e radicais hidroxila que podem então atacar o DNA e causar a clivagem da fita. No pulmão, a inflamação e os processos imunológicos são os principais mecanismos patogênicos que lesam o tecido e estimulam a fibrose. Esses autores concluíram que se espera que a inalação de N-acetil cisteína seja uma terapia potencial para a pneumonia intersticial, porque as espécies reativas de oxigênio estão envolvidas no desenvolvimento de quase todas as pneumonias intersticiais. Eles também concluíram que, como a N-acetil cisteína inibe a ativação do NF-kB, a N-acetil cisteína pode reprimir a produção de quimiocinas (ou seja, IL-8) e a expressão da molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) por meio da inativação de NF-κB, diminuindo o acúmulo de células inflamatórias nos pulmões.
[0135] Rhoden et al. (2004) aplicaram um modelo in vivo de exposição por inalação a partículas do “mundo real” para demonstrar o papel central das espécies reativas de oxigênio em partículas de 0,1 µ a 2,5 µ para determinar os efeitos biológicos da poluição do ar particulado. Esses autores demonstraram que a N- acetilcisteína, em dose suficiente para prevenir o aumento das espécies reativas de oxigênio e o acúmulo de substâncias reativas tiobarbitúricas e para reduzir parcialmente a oxidação de proteínas, preveniu efetivamente a inflamação induzida pela poluição atmosférica particulada. Eles concluíram que o efeito preventivo da N- acetil cisteína sugere que o tratamento com baixas doses de N-acetil cisteína pode ser usado para amenizar os efeitos tóxicos da poluição do ar por partículas.
CARBOCISTEÍNA
[0136] A carbocisteína (S-carboximetilcisteína) é um tiol contendo compostos de aminoácidos e possui propriedades mucolíticas, antioxidantes e anti-inflamatórias significativas. A carbocisteína também é eficaz para preservar a atividade da alfa-1- antitripsina, que é inativada pelo estresse oxidativo. A inativação da alfa-1-antitripsina está associada a extensos danos aos tecidos em pacientes com enfisema crônico. As propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias da carbocisteína desempenham um papel importante no tratamento de longo prazo da COPD e reduzem as taxas de exacerbação. Foi relatado que a carbocisteína tem eficácia na redução das concentrações de interleucina-6 e interleucina-8 exaladas, o que melhorou a capacidade das variáveis clínicas de predizer mortalidade em pacientes com COPD.
[0137] Lambert et al (2008) relataram que na presença de N-acetilcisteína 2 mM, a captação celular de epigalocatequina-3-galato (100 µM) aumentou 2,5 vezes. Eles também relataram que este aumento nos níveis citosólicos de epigalocatequina- 3-galato parece ser devido ao aumento da estabilidade da epigalocatequina-3-galato na presença de N-acetil cisteína. Eles sugeriram que o aumento na atividade inibitória do crescimento observada usando a combinação de epigalocatequina-3-galato e N- acetilcisteína pode ser o resultado da atividade de um aduto de epigalocatequina-3- galato-2′-N-acetilcisteína. Esses autores também relataram que o aduto epigalocatequina-3-galato-2′-N-acetil cisteína é biologicamente ativo e pode ser mais redox ativo do que a epigalocatequina-3-galato sozinha.
[0138] Bucca et al. (1992) relataram que o tratamento crônico com altas doses de vitamina C pode melhorar os sintomas de irritabilidade das vias aéreas, oferecer proteção contra danos nas vias aéreas e nos pulmões induzidos pela poluição do ar pesada em áreas industrializadas e melhorar o prognóstico da doença pulmonar obstrutiva crônica.
POLIFENÓIS E FITOQUÍMICOS
[0139] Liang et al. (2017) investigaram os efeitos da epigalocatequina-3-galato (50 mg/kg) administrada por via oral a cada dia em ratos que foram divididos aleatoriamente em grupos expostos ao ar simulado (SA) ou à fumaça de cigarro (1 hora/dia por 56 dias). Eles mediram o estresse oxidativo e os marcadores inflamatórios através da análise do soro e/ou fluido de lavagem broncoalveolar. O tratamento com epigalocatequina-3-galato melhorou o estresse oxidativo induzido pela fumaça do cigarro e a inflamação neutrofílica, bem como a produção de muco nas vias aéreas e deposição de colágeno em ratos. Eles concluíram que (-) - A epigalocatequina-3- galato tem um efeito terapêutico na inflamação crônica das vias aéreas e na produção anormal de muco nas vias aéreas por meio da inibição da via de sinalização da taxa de filtração glomerular estimada (EGFR). Eles também concluíram que a suplementação de (-)-epigalocatequina-3-galato pode ser uma estratégia terapêutica promissora para limitar o recrutamento de neutrófilos e tratar a hipersecreção de muco nas vias aéreas de tabagistas sem ou com COPD.
[0140] Chan et al. (2009) relataram que o chá verde chinês (Lung Chen) tem um efeito protetor no aumento do espaço aéreo induzido pela fumaça do cigarro, hiperplasia das células caliciformes, bem como um efeito supressor no estresse oxidativo local e sistêmico em ratos. Aproximadamente 80% dos ingredientes ativos neste chá verde eram (-)-Epigallocatequina-3-galato.
[0141] LI et al. (2007) relataram que a inflamação pulmonar é uma característica de muitas doenças pulmonares. Níveis aumentados de citocinas pró- inflamatórias, como interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α), foram correlacionados com inflamação pulmonar. Esses autores demonstraram que vários agentes inflamatórios, incluindo lipopolissacarídeo, 12-o-tetradecanoilforbol-13- acetato, peróxido de hidrogênio, ácido ocadaico e ceramida, foram capazes de induzir produções de IL-β e TNF- α em células epiteliais pulmonares humanas (A-549), fibroblastos (HFL1) e células de linfoma (U-937). Eles relataram que a berberina, um fitoquímico e um alcaloide de protoberberina, foi capaz de suprimir a produção de citocinas induzida por agentes inflamatórios nas células pulmonares e que a inibição da produção de citocinas pela berberina era dependente da dose e do tipo celular. Também relataram que a supressão da produção de citocinas pela berberina resultou da inibição da fosforilação e degradação do NF-κα inibitória. Eles concluíram que a berberina tem um papel potencial no tratamento da inflamação pulmonar.
[0142] Xu et al. (2015) estudaram os efeitos da berberina na inflamação das vias aéreas induzida pela fumaça do cigarro e na hipersecreção de muco em camundongos. Camundongos com exposição à fumaça de cigarro foram injetados intraperitonealmente com berberina (5 e 10 mg/kg-d). Os níveis de citocinas inflamatórias TNF-α, IL-1β e proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP-1) no fluido do lavado broncoalveolar foram analisados e o tecido pulmonar foi examinado para lesões histopatológicas e hiperplasia de células caliciformes. Eles relataram que a exposição à fumaça de cigarro aumentou significativamente a liberação de citocinas inflamatórias TNF-α, IL-1β, MCP-1 e células inflamatórias no lavado broncoalveolar, além de induzir hiperplasia de células caliciformes e a expressão de mucina-5ac nas vias aéreas de ratos. Quando os camundongos foram pré-tratados com berberina, a inflamação das vias aéreas induzida pela fumaça do cigarro e a produção de muco foram inibidas. A exposição à fumaça de cigarro também aumentou a expressão de quinases reguladas por sinal extracelular (ERK) e P38, enquanto a intervenção com berberina inibiu essas mudanças.
[0143] Vários compostos antioxidantes polifenólicos, fitoquímicos e naturais adicionais podem ser incorporados em líquidos revelados nesta presente invenção que são transferidos para fases de gás e aerossol para tratamento de drogas por inalação de doenças do pulmão e do trato respiratório, incluindo, mas não se limitando a; berberina, catequina, curcumina, epicatequina, epigalocatequina, epigalocatequina- 3-galato, β –caroteno, quercetina, caempferol, luteolina, ácido elágico, resveratrol, silimarina, nicotinamida adenina dinucleotídeo, sulfilamina e dimetil-carotídeo β.
[0144] Uma modalidade na presente invenção é administrar N-acetil-L- cisteína, glutationa e antagonistas de TRPA1 baseados em plantas com antioxidantes polifenólicos, fitoquímicos e solúveis em água em uma forma aerossol inalada diretamente no trato respiratório.
TAURINA
[0145] A taurina (ácido 2-aminoetanossulfônico) é um composto de aminoácido amplamente distribuído no tecido animal e é responsável por até 0,1% do peso total do corpo humano. (Carta de Resposta da EFSA, EFSA-Q-2007-113, 2009). A taurina, um aminoácido sulfônico, é relativamente não tóxico e um constituinte normal da dieta humana. As fontes dietéticas fornecem a maior parte da taurina diretamente ou por síntese no fígado e cérebro a partir da metionina ou cisteína via ácido cisteico ou hipotaurina ou pela cisteamina no coração e nos rins. A taurina estabiliza as membranas, modula o transporte de cálcio e é capaz de dissipar os efeitos tóxicos do ácido hipocloroso (HOCl) pela formação da molécula de taurocloramina relativamente estável, gerada pelas mieloperoxidases dos radicais de oxigênio. A capacidade da taurina de se conjugar com xenobióticos, ácido retinóico e sais biliares e seu papel como um dos principais aminoácidos livres na regulação da osmolalidade das células também são exemplos de suas funções protetoras. A taurina pode proteger as membranas por meio da desintoxicação de compostos destrutivos e/ou pela prevenção direta de alterações na permeabilidade da membrana. Os efeitos protetores da taurina foram extensivamente estudados, incluindo seus efeitos contra a arteriosclerose, lesão pulmonar por gases oxidantes, efeitos deletérios de várias drogas, como tauromustina, um agente antitumoral e hepatotoxicidade do sulfolitocolato e sua promoção da recuperação de leucócitos em ratos irradiados. Além disso, os efeitos terapêuticos da taurina foram usados clinicamente na doença de Alzheimer, degeneração macular, epilepsia, isquemia, obesidade, diabetes, hipertensão, congestiva, insuficiência cardíaca, efeitos nocivos do fumo, toxicidade de metotrexato, fibrose cística, enfarte do miocárdio, desejo alcoólico e neurodegeneração em idosos. Também foi relatado que a taurina protege contra a toxicidade induzida pelo tetracloreto de carbono. O tetracloreto de carbono foi amplamente utilizado como um composto desengraxante industrial e como um composto para limpeza a seco (Birdsdall, 1998).
[0146] Pacientes com fibrose cística são deficientes em taurina, uma condição refletida por uma alta proporção de ácido biliar glicina/taurina. Acredita-se que a causa dessa deficiência seja a perda excessiva de taurina pelo trato digestivo. Os neutrófilos humanos e as células epiteliais do pulmão têm concentrações particularmente altas de taurina a 19 e 14 mM, respectivamente. Embora a concentração de taurina nos fluidos extracelulares seja normalmente baixa, as secreções da fibrose cística das vias aéreas são ricas em neutrófilos ativados, produtos derivados de neutrófilos e detritos celulares, uma situação que poderia provavelmente favorecer altas concentrações de taurina na superfície epitelial do pulmão. Os pacientes com fibrose cística também apresentam concentrações muito altas de mieloperoxidase no escarro (Cantin, 1994). Vários estudos demonstraram que o peróxido de hidrogênio é bastante aumentado no condensado do ar exalado de indivíduos com COPD em comparação com controles saudáveis.
[0147] Foi relatado que a taurina é um importante regulador do estresse oxidativo e a diminuição do conteúdo de taurina demonstrou desencadear um declínio nos complexos da cadeia respiratória (Li, et al. 2017). A taurina, em conjunto com a niacina, demonstrou proteger contra lesões pulmonares induzidas por vários oxidantes, como ozônio, dióxido de nitrogênio, amiodarona e paraquat.
[0148] Os lisossomos dos fagócitos contêm a enzima mieloperoxidase que catalisa o peróxido de hidrogênio oxidante (H2O2) encontrado nos pulmões de pacientes com COPD, asma, fibrose cística e outras doenças respiratórias, produzindo ácido hipocloroso altamente oxidante (HOCl). As espécies reativas de oxigênio derivadas do meio ambiente são comuns no epitélio pulmonar. As espécies reativas de oxigênio são encontradas na fumaça do cigarro, na combustão de matéria orgânica e em gases poluentes do ar capazes de atividade oxidante, como o ozônio e o dióxido de nitrogênio. Essas espécies reativas de oxigênio podem esgotar as defesas oxidantes e aumentar a carga oxidante nos pulmões.
[0149] Evidências recentes demonstram que a cloramina taurina (Tau-Cl) é produzida a partir da reação catalisada por mieloperoxidase da taurina e ácido hipocloroso produzido endogenamente e altamente tóxico. March (1995) concluiu que a taurina é fundamental na regulação da inflamação. Nos leucócitos, a taurina atua capturando oxidantes clorados (HOCl). Tau-Cl também demonstrou reduzir a proliferação de linfócitos em outro estudo. Tau-Cl também demonstrou inibir um grande número de citocinas, incluindo; IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α (Marcinkiewicz et al. (2014). Vários pesquisadores também atribuíram as ações antioxidantes da taurina a elevações na atividade das enzimas antioxidantes e pela redução da quantidade de espécies de oxigênio reativas geradas por neutrófilos prejudiciais. A taurina eleva indiretamente a atividade das defesas antioxidantes endógenas. Em segundo lugar, a taurina atua como um importante agente anti-inflamatório por meio da produção de cloramina taurina.
[0150] Uma modalidade na presente invenção é administrar N-acetil-L- cisteína, glutationa e antagonistas de TRPA1 à base de plantas, antioxidantes solúveis em água e taurina em uma forma aerossol inalada diretamente no trato respiratório.
TIAMINA
[0151] A tiamina (vitamina B1) é um membro da família das vitaminas solúveis em água e é essencial para as funções celulares normais. A deficiência de tiamina resulta em estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. A tiamina também desempenha um papel fundamental na redução do estresse oxidativo celular e na manutenção da saúde e função mitocondrial. A deficiência de tiamina é prejudicial para a fisiologia celular normal e leva ao comprometimento do metabolismo energético oxidativo (falha energética aguda), predispondo as células ao estresse oxidativo. Sabe-se que a nicotina se acumula no pâncreas e tem sido implicada na produção de radicais livres que levam ao estresse oxidativo e, consequentemente, lesão pancreática. A deficiência de tiamina (menos de 75% da Dose Diária Recomendada (RDA)) foi encontrada em mais de 75% dos pacientes em um estudo clínico de 163 pacientes idosos com COPD.
DEXPANTENOL
[0152] O dexpantenol é um álcool derivado do ácido pantotênico, um componente das vitaminas do complexo B e um componente essencial de um epitélio em funcionamento normal. O dexpantenol é um pró-fármaco da vitamina B5 e atua como um precursor da coenzima A, necessária para as reações de acetilação e está envolvido na síntese da acetilcolina. O dexpantenol tem um papel importante nas defesas celulares e nos sistemas de reparo contra o estresse oxidativo e a inflamação. O uso de dexpantenol como estratégia antioxidante tem sido relatado como eficaz na prevenção e tratamento da fibrose pulmonar. A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é definida como uma forma específica de doença pulmonar progressiva crônica de causa desconhecida associada a inflamação, estresse oxidativo e acúmulo de fibroblastos/miofibroblastos, levando à deposição anormal de colágeno extracelular, particularmente no estágio inicial da doença (Ermis et al. 2013).
[0153] Neste texto, o termo “vitamina” abrange provitaminas e compostos relacionados. L-TEANINA
[0154] L-teanina, é um aminoácido solúvel em água isolado do chá verde (Camellia sinensis), tem atividade anti-inflamatória, propriedades antioxidantes e efeitos hepatoprotetores. Hwang et al. (2017) relataram que o tratamento com L- teanina atenuou dramaticamente as células inflamatórias no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF). Eles também relataram que os estudos histológicos revelaram que a L-teanina inibiu significativamente a produção de muco e a infiltração de células inflamatórias no trato respiratório e nos vasos sanguíneos. A administração de L- teanina também diminuiu significativamente a produção de IgE, proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), interleucina (IL) -4, IL-5, IL-13, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interferon-gama (INF-γ) em BALF. A L-teanina também atenuou marcadamente as espécies reativas de oxigênio e a ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB) e da metaloprotease-9 da matriz em BALF. Esses autores sugeriram que a L-teanina alivia a inflamação das vias aéreas na asma, que provavelmente ocorre por meio da via do NF-κB responsiva ao estresse oxidativo, destacando seu potencial como um agente terapêutico útil para o controle da asma.
[0155] Vários estudos relatam que a teanina suprime o crescimento de células de hepatoma, câncer de próstata e de cólon (Friedman et al. 2007). A atividade anticâncer da teanina foi demonstrada contra o crescimento de células de câncer de pulmão humano e leucemia, bem como a migração e invasão de células de câncer de pulmão humano (Liu et al. 2009). Eles também relataram que a teanina suprimiu significativamente o crescimento de células A549 de câncer de pulmão humano e células de leucemia K562 in vitro e ex vivo. Além disso, eles também demonstraram que a teanina também inibiu significativamente a migração e invasão de células A549.
RESVERATROL
[0156] Foi demonstrado que o resveratrol tem propriedades anti-inflamatórias e antiasmáticas em modelos de camundongos com asma alérgica. Embora o resveratrol seja menos potente em comparação com os glicocorticoides, parece ser mais eficaz na supressão da atividade inflamatória. O uso clínico de glicocorticoides apresenta alto risco de efeitos colaterais, e o efeito dos glicocorticoides é controverso, principalmente na asma não eosinofílica. Resveratrol foi mostrado para suprimir o desenvolvimento de asma não eosinofílica. O resveratrol tem o potencial de ser uma alternativa aos corticosteroides para o tratamento de formas não alérgicas de asma. O resveratrol é uma grande promessa como agente natural, pois demonstrou ter efeitos benéficos em uma variedade de doenças, incluindo câncer, doenças cardiovasculares, distúrbios neurológicos e também obesidade.
[0157] As propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes do resveratrol nos pulmões foram demonstradas em modelos pré-clínicos. O resveratrol causa uma redução na neutrofilia do tecido pulmonar e nas citocinas pró-inflamatórias (Birrell et al. 2005). O tratamento in vitro com resveratrol inibiu a liberação de citocinas inflamatórias de macrófagos do fluido de lavagem broncoalveolar e células do músculo liso brônquico humano isoladas de pacientes com COPD. Esses efeitos anti-
inflamatórios do resveratrol foram atribuídos à inibição da ativação do NF-kB. Resveratrol também demonstrou inibir a autofagia in vitro em células epiteliais brônquicas humanas e in vivo em modelo de camundongo COPD induzido pela fumaça de cigarro (Liu, et al. 2014). Esses pesquisadores relataram que a exposição à fumaça do cigarro aumentou o número de células inflamatórias pulmonares, juntamente com a produção elevada de TNF-α e IL-6 em fluidos de lavagem broncoalveolar. O tratamento com resveratrol diminuiu a inflamação pulmonar induzida pela fumaça do cigarro. O resveratrol restaurou as atividades da superóxido dismutase, GSH peroxidase e catalase em camundongos tratados com fumaça de cigarro. O também demonstrou que a fumaça do cigarro aumentou significativamente a produção de NF-κB) e a atividade de ligação ao DNA de NF-κB, que foi prejudicada pelo pré-tratamento com resveratrol. Esses autores concluíram que o resveratrol atenua a lesão pulmonar oxidativa induzida pela fumaça do cigarro, que envolve a diminuição da atividade do NF-κB e a elevação da expressão e atividade da heme oxigenase 1 (HO-1).
NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLEOTÍDEO
[0158] O dinucleotídeo adenina nicotinamida (NAD+) é um cofator metabólico central e coenzima em células eucarióticas que desempenha um papel fundamental na regulação do metabolismo celular e homeostase energética. O NAD+ em sua forma reduzida (ou seja, NADH) atua como o principal doador de elétrons na cadeia respiratória mitocondrial, que envolve a produção de trifosfato de adenosina por fosforilação oxidativa. A biossíntese de NAD+ em mamíferos ocorre por via de novo e de salvamento e envolve quatro precursores principais, incluindo o aminoácido essencial L-triptofano (Trp), ácido nicotínico (NA), nicotinamida (NAM) e ribosídeo de nicotinamida (NR). O ribosídeo de nicotinamida (NR) é um precursor do NAD+, importante na regulação do estresse oxidativo. NA, NAM e NR são, cada um, uma variação da vitamina B3.
[0159] As sirtuínas são uma classe única de desacetilases dependentes de NAD+ que regulam diversas funções biológicas, como envelhecimento, metabolismo e resistência ao estresse. Recentemente, foi demonstrado que as sirtuínas podem ter atividades anti-inflamatórias ao inibir fatores de transcrição pró-inflamatórios, como o NF-kB. O carreador de serotonina 1 (Sert1) é um dos sete membros da família sirtuína. Foi demonstrado que Sirt1 também pode limitar o processo inflamatório ao inibir o NF- kB e a proteína ativadora 1 (AP-1), dois fatores de transcrição crucialmente envolvidos na expressão de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α. Sabe-se que as células pulmonares de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e de ratos expostos à fumaça de cigarro exibiram expressão reduzida de Sirt1 associada ao aumento da atividade de NF-kB e expressão de metaloproteinase-9 da matriz em comparação com células pulmonares de controles saudáveis.
[0160] Em uma modalidade da presente invenção estão composições líquidas que compreendem um ou mais dentre NAD+ , NA, NAM e NR, antagonistas de TRPA1 à base de plantas, compostos naturais contendo aminoácidos tiol, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes de ocorrência natural, vitaminas adicionais e compostos bioflavonoides e compostos complexantes de metais pesados.
ANTIOXIDANTE
[0161] Os oxidantes e o desequilíbrio entre o estado redox celular e os sistemas de defesa pulmonar desempenham um papel tanto na patogênese quanto na progressão das doenças pulmonares malignas. O câncer de pulmão, altamente associado ao tabagismo, é a doença maligna mais comum em todo o mundo e sua incidência está aumentando. Há evidências claras de que os radicais livres estão ligados tanto à carcinogênese quanto ao comportamento do tumor. Uma das principais hipóteses que explica a importância dos oxidantes e do desequilíbrio do estado redox celular na carcinogênese pulmonar é um ambiente intracelular pró-oxidante alterado que facilita mutações e/ou inativação de genes de supressão tumoral e ativa oncogenes com consequentes mudanças no crescimento celular, sobrevivência e apoptose (Kinnula et al. 2004).
[0162] Wang et al. (2018) relataram que as concentrações de glutationa são relativamente altas em muitas células cancerosas, como câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de pâncreas e leucemia. Além disso, foi demonstrado que a característica anti-apoptose das células cancerosas está relacionada ao aumento do nível de glutationa intracelular. Vários relatórios mostraram que a diminuição do conteúdo de glutationa intracelular ativa várias enzimas relacionadas à apoptose. Portanto, a diminuição das concentrações de glutationa está se tornando uma nova estratégia para a terapia antitumoral.
[0163] A desregulação da bioquímica da glutationa em tumores foi observada em muitos tipos de câncer murino e humano. Em uma revisão de Ortega et al. (2011) é relatado que a glutationa tem se mostrado importante na proteção contra a agressão tumoral relacionada ao microambiente, evasão da apoptose, capacidade de colonização e resistência a múltiplas drogas e radiação. Níveis aumentados de glutationa e resistência a agentes quimioterápicos foram observados (por exemplo, para compostos contendo platina e agentes alquilantes, como cisplatina e melfalan, antraciclinas, doxorrubicina e arsênico). Zu, et al. (2017) afirma que a depleção de glutationa é considerada uma estratégia promissora para diminuir a resistência à quimioterapia e induzir apoptose por meio de vias apoptóticas extrínsecas e intrínsecas.
[0164] A timoquinona é um óleo volátil bioflavonoide extraído de sementes da planta Nigella sativa com propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, neuroprotetoras, antialérgicas, antivirais, antidiabéticas e anticancerígenas. Além disso, foi identificado que tinha efeitos inibitórios nos receptores de histamina. A timoquinona demonstrou suprimir a produção de leucotrieno B4, tromboxano B2 e mediadores inflamatórios por meio da via da 5-lipoxigenase e da ciclooxigenase do metabolismo do ácido araquidônico. As propriedades antioxidantes e imunomoduladoras da timoquinona também foram demonstradas. A timoquinona demonstrou tratar eficazmente o câncer, bem como doenças alérgicas, incluindo rinite alérgica, eczema atópico e asma. Kalemci, et al. (2013) demonstraram que a injeção de timoquinona causou redução nas alterações inflamatórias crônicas em um modelo experimental de asma criado em camundongos. Azemi et al (2016) relataram que camundongos que receberam óleo de semente preta mostraram uma diminuição significativa no número de eosinófilos e um potencial efeito inibitório sobre os níveis de expressão de mRNA de citocinas de resposta imune Th2 e mucina, resultando na diminuição da produção de interleucina e mucina na asma alérgica. Eles concluíram que o óleo de semente preta tem um efeito anti-inflamatório e imunomodulador durante a resposta alérgica no pulmão e pode ser um tratamento promissor para asma alérgica em humanos.
[0165] El-Sakkar et al. (2007) induziu inflamação pulmonar significativa em cobaias, conforme evidenciado pelos níveis aumentados de IL-8, LTB4, NE e TNF-α (no fluido de lavagem broncoalveolar) e mieloperoxidase (em homogenatos de tecido pulmonar). A fumaça do cigarro também resultou em um aumento significativo na atividade da glutationa peroxidase no tecido pulmonar. A peroxidação lipídica foi significativamente aumentada em cobaias expostas à fumaça de cigarro, conforme evidenciado por um aumento no malondialdeído do tecido pulmonar. O pré-tratamento de cobaias expostas à fumaça de cigarro com timoquinona diminuiu significativamente os níveis do fluido de lavagem broncoalveolar IL-8, mas não alterou significativamente os níveis de leucotrieno B4 (LTB4) do fluido de lavagem broncoalveolar. Os níveis dos mediadores inflamatórios; elastase de neutrófilos, TNF-α e malondialdeído também foram significativamente reduzidos após o pré-tratamento com timoquinona.
[0166] El-Sakkar et al. (2007) também relataram que o pré-tratamento de cobaias expostas à fumaça de cigarro com epigalocatequina-3-galato (o principal polifenol do chá verde) reduziu as consequências inflamatórias da exposição à fumaça do cigarro. Isso foi demonstrado pelos níveis significativamente reduzidos de IL-8, LTB4, NE, TNF-α (no fluido do lavado broncoalveolar) e mieloperoxidase (no homogenato de tecido pulmonar). A epigalocatequina-3-galato também atenuou o estresse oxidativo induzido pela fumaça do cigarro, conforme revelado pelo aumento da atividade da glutationa peroxidase e pela diminuição significativa do nível de mieloperoxidase em homogenatos de tecido pulmonar, embora a atividade da superóxido dismutase não tenha sido significativamente afetada.
[0167] El-Sakkar et al. (2007) concluíram que a timoquinona e a epigalocatequina-3-galato têm efeitos protetores contra os danos inflamatórios e oxidativos induzidos pela fumaça do cigarro nos pulmões das cobaias. Eles relataram que os efeitos protetores sobre os pulmões eram provavelmente o resultado de efeitos sobre as células inflamatórias, produção de citocinas e estresse oxidativo. Eles também relataram que seus resultados, se extrapolados para humanos, indicariam que a timoquinona e a epigalocatequina-3-galato têm potencial como novos agentes terapêuticos para pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e podem ser promissores no desenho e desenvolvimento de novas estratégias de tratamento com o objetivo de limitar dano inflamatório e oxidativo celular.
DISPOSITIVOS DE AEROSSOLIZAÇÃO ELETRÔNICOS
[0168] Os cigarros eletrônicos, também conhecidos como canetas de vaporização, charutos eletrônicos ou dispositivos de vaporização, são normalmente usados como sistemas eletrônicos de entrega de nicotina, que geram termicamente uma mistura aerossolizada contendo líquidos aromatizados e nicotina que é inalada pelo usuário. Dispositivos eletrônicos de aerossolização térmica também são usados para inalação de CBD, THC e vitaminas selecionadas. A extensa diversidade de e- cigarros surge das várias concentrações de nicotina presentes em e-líquidos, volumes diversos de e-líquidos por produto, diferentes compostos carreadores, aditivos,
sabores, impedâncias de bobina e tensões de bateria. Independentemente do design exato, cada dispositivo de cigarro eletrônico tem um sistema de funcionamento comum, que é composto de uma bateria de lítio recarregável, câmara de vaporização e um cartucho. A bateria de íon de lítio é conectada à câmara de vaporização que contém um atomizador. Para fornecer nicotina aos pulmões, o usuário inala por uma peça bucal e o fluxo de ar aciona um sensor que liga o atomizador. O atomizador vaporiza termicamente a nicotina líquida em um pequeno cartucho e a entrega aos pulmões.
[0169] Dispositivos de vaporização ultrassônicos que não aquecem os líquidos em um dispositivo de vaporização eletrônico tanto quanto os cigarros eletrônicos típicos comercialmente disponíveis ou dispositivos de aerossolização térmica estão disponíveis e também podem ser usados para aerossolizar líquidos revelados nesta presente invenção.
[0170] Recentemente, foi realizado um estudo sobre o conteúdo de nicotina em 27 formulações líquidas de cigarros eletrônicos adquiridos nos EUA. Foi relatado que o conteúdo de nicotina variou entre 6 e 22 mg/l (Peace, 2016). Em outro estudo, 16 cigarros eletrônicos foram selecionados com base em sua popularidade nos mercados polonês, britânico e americano, e a geração de vapor de nicotina foi avaliada em uma máquina automática de fumar. As condições de teste foram projetadas para simular as condições de fumaça de usuários humanos de cigarros eletrônicos. O nível total de nicotina no vapor gerado por 20 séries de 15 pulverizações variou de cerca de 0,5 mg a 15,4 mg. A maioria dos cigarros eletrônicos analisados liberou nicotina efetivamente durante as primeiras 150–180 pulverizações. Em média, 50% - 60% da nicotina de um cartucho foi vaporizada.
[0171] A concentração média de nicotina em cigarros eletrônicos Juul foi recentemente relatada como 60,9 mg/ml, 63,5 mg/ml e 41,2 mg/ml em amostras não vaporizadas, vaporizadas e aerossóis, respectivamente. A transferência eficiente da nicotina para o aerossol foi entre 56% - 75% (Omaiye, et al. 2019). Juul relata que cada um de seus sabores contém 0,7 ml de líquido.
[0172] Por causa da formação de compostos tóxicos inalados a partir de líquidos aerossolizados termicamente gerados contendo nicotina, em novembro de 2018, o Centro de Produtos de Tabaco (CTP) do FDA proibiu todos os cigarros eletrônicos com sabor de nicotina, exceto tabaco, menta e mentol. Em estudos recentes, foi relatado que compostos aldeídos aromatizantes específicos, incluindo benzaldeído, cinamaldeído, citral, etilvanilina e vanilina, reagem com outros compostos comumente usados presentes em líquidos usados na vaporização, como propilenoglicol (PG), para formar Aldeído PG acetais de sabor tóxico em temperatura ambiente e elevada. Estes acetais de PG de aldeído aromatizante também foram relatados como sendo detectados em compostos de e-líquidos comerciais em temperatura ambiente. Quando esses acetais de PG de aldeído de sabor em e- líquidos são posteriormente aerossolizados termicamente e inalados em dispositivos de vaporização, eles podem causar sérios impactos à saúde dos indivíduos que usam esses produtos. Também foi demonstrado que os acetais de PG de aldeído de sabor ativam os receptores TRPA1 e TRPV1 insensíveis a aldeído e relacionados à inflamação (Erythropel, et al. 2018). É claro que a ativação dos nociceptores inflamatórios TRPA1 e TRPV1 por acetais de aldeído PG de sabor nos pulmões de indivíduos que usam produtos de vaporização é extremamente prejudicial para esses indivíduos.
[0173] Em outro estudo recente, os produtos tóxicos da reação à temperatura ambiente vanilina PG acetal e vanilina VG acetal foram detectados em e-líquidos JUUL e transportados para aerossóis gerados por cigarro eletrônico a 68,4% e 59%, respectivamente. Nicotina e ácido benzoico também foram transportados de e-líquidos JUUL para e-cigarros aerossóis gerados em 98,6% e 82,5%, respectivamente (Erythropel, et al. 2019).
[0174] Em uma modalidade da presente invenção estão líquidos aerossolizáveis que contêm nicotina que não contêm aromatizantes de aldeído e não formam compostos acetais aromatizantes tóxicos, seja em temperatura ambiente ou elevada e são mais seguros para uso em cigarros eletrônicos e outros dispositivos de aerossolização de líquido térmico do que e-líquidos existentes disponíveis no mercado até o momento. Em ainda outras modalidades da presente invenção são líquidos aerossolizáveis que contêm nicotina que fornecem benefícios de saúde para o sistema respiratório de indivíduos que são usuários de nicotina. Em outra modalidade da presente invenção são métodos de uso de composições líquidas contendo nicotina e antagonistas de TRPA1 à base de plantas, compostos contendo aminoácidos tiol naturais, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes de ocorrência natural, vitaminas adicionais, compostos bioflavonoides e compostos complexantes de metais pesados quando termicamente aerossolizados fornecem uma fonte de nicotina e benefícios para a saúde respiratória dos componentes não nicotínicos da composição.
[0175] Recentemente, as empresas começaram a comercializar sistemas de aerossolização térmica em que as vitaminas são inaladas para suplementar as vitaminas. Vitamin Vape, Q Sciences, Biovape e Nutrovape Vita são uma amostra de empresas que fabricam e vendem sistemas de vaporização para suplementar vitaminas. A inalação é provavelmente uma forma ineficiente de ingerir vitaminas que podem ser necessárias sistemicamente em concentrações mais altas do que as que podem ser fornecidas por vaporização. A inalação é geralmente reservada como um mecanismo de administração para medicamentos que requerem doses muito pequenas ou que visam os próprios pulmões.
CESSAÇÃO DO TABAGISMO
[0176] A maneira mais importante de reduzir os danos contínuos à saúde geral de um tabagista ativo e, especificamente, ao seu sistema respiratório, é a cessação completa de fumar cigarros e a retirada da exposição e dependência à nicotina. Embora a cessação de tabagismo elimine os danos contínuos ao sistema respiratório causados pela fumaça do cigarro, ela não reverte os danos anteriores ao sistema respiratório causados pelo tabagismo, doenças já ativas em um indivíduo como resultado da exposição à fumaça do cigarro e doenças futuras possíveis de atividades anteriores de tabagismo. Historicamente, está bem documentado que a exposição cumulativa ao tabagismo, geralmente expressa em maços-ano (ou seja, o número de maços de cigarros fumados por dia multiplicado pelo número de anos fumados) é um fator primário no risco de câncer de pulmão e COPD. Recentemente, foi demonstrado que a duração do tabagismo está mais fortemente associada à COPD do que apenas a combinação de maço-anos (Bhatt et al. 2018). Esses pesquisadores analisaram dados transversais de uma grande coorte multicêntrica (10.187 pessoas) de tabagistas e ex-tabagistas. O desfecho primário foi a obstrução ao fluxo de ar, medida pela relação VEF1/FVC e outros parâmetros, incluindo VEF1 sozinho. Eles relataram uma relação linear entre a relação VEF1/FVC e o número de anos de tabagismo ativo, revelando que a duração do tabagismo foi mais influente do que o número de maço-anos que um indivíduo fumava. De modo semelhante, houve uma forte relação entre o tempo de tabagismo e a diminuição dos valores de VEF1.
[0177] A terapia de reposição de nicotina (NRT) é uma forma aceita de parar de fumar e fornece nicotina individual na forma de goma, adesivos, sprays, inaladores ou pastilhas sem os outros produtos químicos prejudiciais do tabaco e seus subprodutos. As gomas e pastilhas NRT estão disponíveis sem receita e fornecem entre 2 mg e 4 mg por peça. Os adesivos NRT fornecem um tempo passivo integrado da nicotina diariamente. Nicoderm CQ é um adesivo sem receita que fornece 21 mg por dia (Etapa 1), 14 mg por dia (Etapa 2) e 7 mg por dia (Etapa 3). O adesivo Nicotrol também fornece um sistema de 3 etapas com 15 mg por dia (etapa 1), 10 mg por dia (etapa 2) e 5 mg por dia (etapa 3). Os NRTs ajudam a aliviar alguns sintomas de abstinência física da nicotina, permitindo que uma pessoa se concentre mais nos aspectos psicológicos da cessação de tabagismo. Muitos estudos têm mostrado que o uso da NRT pode quase dobrar as chances de sucesso na cessação de tabagismo.
[0178] Em uma modalidade da presente invenção, as composições líquidas aerossolizáveis e os métodos de uso dessas composições líquidas incluem um sal de nicotina como parte de um sistema de cessação de tabagismo de terapia de reposição de nicotina, enquanto fornece tratamento simultâneo de doenças do pulmão e do trato respiratório e impacto de um histórico de tabagismo da pessoa. Em uma modalidade da presente invenção, é uma composição que compreende um sal de nicotina, um antagonista de TRPA1 à base de plantas, compostos contendo aminoácidos tiol naturais, agonistas de CB2, aminoácidos, antioxidantes de ocorrência natural, vitaminas e compostos de flavonoides e metais pesados compostos complexantes.
GLUTATIONA
[0179] O uso de glutationa na presente invenção e os resultados relatados nos Exemplos 15 e 16 foram inesperados, pois a asma é uma condição em que os efeitos colaterais conhecidos da glutationa inalada, incluindo falta de ar, broncoconstrição e tosse, levaram os pesquisadores e médicos a não recomendar a glutationa para asma (Prousky et al., 2008). A eficácia do uso de glutationa na presente invenção é ainda inesperada com base na pesquisa publicada por Marrades et al. (1997), que relatou que a glutationa inalada causou estreitamento importante das vias aéreas (alterações da linha de base: VEF1 de -19% e resistência pulmonar total de + 61%) e tosse induzida (quatro pacientes) ou falta de ar (três pacientes). Em contraste, os pacientes de controle tratados apenas com solução salina inalada apresentaram alterações insignificantes no VEF1 de -1% e alteração na resistência pulmonar total menor de + 17%.
[0180] A glutationa inalada também é conhecida por reduzir os níveis de zinco no sangue. Níveis reduzidos de zinco sérico reduzem o funcionamento do sistema imunológico e potencialmente aumentam infecções, como bronquite ou pneumonia.
[0181] Uma pessoa versada na técnica não recomendaria a glutationa inalada, pois é contraindicada para uso com asma em vários sites médicos, incluindo WebMd (https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-717/glutationa, “Side Effects & Safety”) em que os efeitos colaterais para asma incluem: “Não inale glutationa se você tem asma. Pode aumentar alguns sintomas de asma. ”
[0182] Um versado na técnica aprenderia a não usar a combinação de glutationa com outros compostos em nossas formulações para o tratamento de asma. Surpreendente e inesperadamente, os estudos que conduziram à presente invenção indicaram que o uso de glutationa foi altamente eficaz no aumento dos níveis de FEV1 em pacientes com asma documentada. Um dos pacientes com asma (Paciente 104 na Figura 19) fumou 2 maços de cigarros por dia por 28 anos (56 maços-ano) e teve resultados inesperados de reversibilidade do VEF1 de 45,1%, e sua porcentagem de VEF1 normal aumentou de 67,2% para 97,4% após 53 dias de tratamento. Isso é o oposto do que uma pessoa comum na arte aprenderia com Marrades et a. (1997). N-ACETIL CISTEÍNA
[0183] A N-acetilcisteína (NAC) é usada como um “antioxidante” em estudos que examinam a expressão gênica, vias de sinalização e resultados em modelos agudos e crônicos de lesão pulmonar. Sabe-se também que a N-acetilcisteína também pode sofrer auto-oxidação e também se comportar como um oxidante. Chan et al. (2001) demonstraram que a N-acetilcisteína pode se tornar um oxidante levando à ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB), uma via de sinalização pró-inflamatória chave.
[0184] De acordo com o site médico online, WebMd (https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1018/n-acetyl-cysteine) quando a N-acetilcisteína é administrada por inalação, pode causar inflamação na boca, corrimento nariz, sonolência, viscosidade e aperto no peito. Ainda de acordo com a WebMd, existe a preocupação de que a N-acetilcisteína possa causar broncoespasmo em pessoas com asma, se inalada. O National Institutes of Health relatou que a N- acetilcisteína pode resultar em inflamação respiratória, coriza, broncoespasmo, inflamação da boca e sangramento. Uma pessoa ordinariamente versada na técnica seria ensinada a usar N-acetilcisteína para o tratamento por inalação de indivíduos com COPD, asma e outras doenças respiratórias por causa de N-acetilcisteína efeitos colaterais conhecidos.
[0185] É um resultado inesperado que o uso de N-acetilcisteína nas formulações na presente invenção mostrada nos Exemplos 15 e 16 levou a uma diminuição na inflamação respiratória, conforme evidenciado pelos parâmetros de função pulmonar FEV1 e FVC diminuídos, dada a capacidade da N-acetilcisteína para funcionar como um oxidante, resulta na formação de NF-κB e causa broncoespasmo em pessoas com asma. VITAMINA B12
[0186] De acordo com o site de saúde Healthline (https://www.healthline.com/health/food-nutrition/vitamin-b12-side-effects), os efeitos colaterais de tomar vitamina B12, por via oral ou por inalação, incluem aumento da ansiedade, edema pulmonar, e insuficiência cardíaca congestiva. Também foi relatado que aumenta o risco de edema traqueal e brônquico. Uma pessoa normalmente versada na técnica seria ensinada contra o uso de metilcobalamina (vitamina B12) em um líquido que seria usado para tratamento por inalação de doenças respiratórias, por causa dos efeitos colaterais conhecidos da metilcobalamina. Embora a metilcobalamina seja conhecida por causar ansiedade aumentada em alguns pacientes, os indivíduos que foram avaliados em ensaios pré-clínicos conforme revelado nos Exemplos 15 e 16, surpreendentemente e inesperadamente relataram níveis de ansiedade significativamente mais baixos após o tratamento.
INTERAÇÃO DE UM COMPONENTE COM OS OUTROS
[0187] A administração das formulações líquidas a pacientes revelados nos
Exemplos 15, por meio de aerossolização induzida termicamente e por meio de aerossolização de membrana ultrassônica no Exemplo 16, levou a resultados surpreendentes e inesperados, porque os compostos individuais nessas formulações têm efeitos complementares e sinérgicos. Por exemplo, embora o uso primário de 1,8- cineol nas formulações reveladas na presente invenção seja um antagonista de TRPA1, ele também atua secundariamente como um agonista de TRPM8, modula funções imunológicas, é um antioxidante, é bacteriostático e fungistático e inibe a produção de fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina-1β (IL-1β), interleucina- 4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), leucotrieno B4 (LTB4), tromboxano B2 (TXB2) e prostaglandina E2 (PGE2). Demonstrou-se também que o 1,8-cineol reduz a ansiedade em um ensaio clínico em humanos para pacientes pré-operatórios. Inesperadamente, esta propriedade ansiolítica do 1,8-cineol é muito útil em pacientes com dificuldade para respirar, o que causa ansiedade e, em casos graves, pânico. Relatórios qualitativos verbais por pacientes administrados com formulações nos Exemplos 15 e 16 relataram uma sensação de se sentir mais relaxado, níveis de energia significativamente aumentados, maior capacidade de resistência em atividades normais, bem como em condições de exercício, níveis mais baixos de ansiedade e menos ansiedade em comparação com tomar outros medicamentos para o tratamento da doença. A administração típica de esteroides por inalação tem efeitos colaterais, incluindo tremores, nervosismo e sensação de queimação na área do peito. Inesperadamente, nesta presente invenção, nenhum paciente relatou quaisquer efeitos colaterais negativos associados aos tratamentos de inalação das formulações reveladas nos Exemplos 15 e 16.
[0188] Os papéis primários e secundários de 1,8-cineol resultam inesperadamente em sinergia com β-cariofileno, que tem um papel principal nas formulações reveladas nesta presente invenção como um agonista de CB2 para reduzir a inflamação. O β-cariofileno também tem papéis secundários na presente invenção como antioxidante e também atua como um composto analgésico, anti- inflamatório, neuroprotetor, antidepressivo, ansiolítico e antioxidante, além de inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-1β IL-6. Este uso de 1,8- cineol e β-cariofileno juntos fornece funções anti-inflamatórias primárias diferentes e complementares como um antagonista de TRPA1 e um agonista de CB2 , respectivamente, e 8-cineol e β-cariofileno inesperadamente complementam um ao outro através da sinergia de ambas as propriedades primárias e secundárias de cada composto. Estas propriedades antioxidantes de 1,8-cineol e β-cariofileno também agem inesperadamente de forma sinérgica com glutationa e n-acetilcisteína que atuam como antioxidantes primários e aminoácidos contendo tiol nas formulações reveladas.
[0189] Uma pessoa ordinariamente versada na técnica normalmente teria sido ensinado a não usar formulações de β-cariofileno reveladas nesta presente invenção, uma vez que foi demonstrado ser um agonista (ativador) de TRPA1 que causa inflamação (Moon et al. 2015). Assim, um especialista na técnica teria pensado que não se desejaria incluir β-cariofileno na formulação, porque agonizaria o receptor TRPA1, causando inflamação e tosse.
[0190] Para as composições aqui estabelecidas, os componentes podem estar, por exemplo, nos seguintes intervalos: 1,8-cineol, borneol, cânfora, 2- metilisoborneol, álcool fenquílico ou cardamonina - de cerca de 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3% ou 10% a cerca de 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3%, 10% , ou 30%; glutationa, N-acetil cisteína, carbocisteína, taurina ou metionina - de cerca de 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3% ou 10% a cerca de 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1% , 3%, 10%, 20%, 30% ou 50%; cobalamina, metilcobalamina, hidroxicobalamina, adenosilcobalamina, cianocobalamina, colecalciferol, tiamina, dexpantenol, biotina, ácido nicotínico,
nicotinamida, ribosídeo de nicotinamida ou ácido ascórbico - de cerca de 0,0001%, 0,01%, 0,001%, 0,01%, 0,001%, 0,001%, 0,001%, 0,01%, 0,003%, tiamin3, 0,001% 0,1%, 0,3%, 1% ou 3% a cerca de 0,0003%, 0,001%, 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3% ou 10%; ácido cítrico ou ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) - de cerca de 0,0001%, 0,0003%, 0,001%, 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1% ou 3% a cerca de 0,0003%, 0,001%, 0,003 %, 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3% ou 10%; berberina, catequina, curcumina, epicatequina, epigalocatequina, epigalocatequina-3-galato, β-caroteno, quercetina, caempferol, luteolina, ácido elágico, resveratrol, silimarina, nicotinamida adenina dinucleotídeo, ou timoquinona - de cerca de 0,001%, 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1% ou 3% a cerca de 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3% ou 10%; alanina, leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, L-teanina ou fenilalanina - de cerca de 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3% ou 10% a cerca de 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3%, 10%, 30% , ou 50%; β-cariofileno, um canabinoide, canabidiol ou canabinol - de cerca de 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1% ou 3% a cerca de 0,003%, 0,01%, 0,03 %, 0,1%, 0,3%, 1%, 3%, 5% ou 10%; nicotina - de cerca de 0,001%, 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 2,5% ou 3% a cerca de 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 2,5%, 3% ou 10%; um composto lubrificante, emulsificante ou de aumento de viscosidade - de cerca de 0,01%, 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3% ou 10% a cerca de 0,03%, 0,1%, 0,3%, 1%, 3%, 10%, 30%; e glicerina - de cerca de 1%, 3%, 10%, 30% ou 50% a cerca de 10%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 98%. Por exemplo, os valores de pH podem ser de cerca de 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,2, 7,5 ou 8 a cerca de 5,5, 6, 6,5, 7, 7,2, 7,5, 8 ou 8,5.
[0191] Esta invenção é descrita adicionalmente pelas figuras, os seguintes exemplos e experiências, que são exclusivamente com o propósito de ilustrar modalidades específicas desta invenção, e não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção de qualquer forma. As composições da presente invenção podem compreender, consistir essencialmente em, ou consistir no essencial, bem como nos ingredientes e componentes opcionais aqui descritos. Conforme usado no presente documento, "consistindo essencialmente em" significa que a composição ou componente pode incluir ingredientes adicionais, mas apenas se os ingredientes adicionais não alterarem materialmente as características básicas e novas das composições ou métodos reivindicados. Todas as publicações citadas no presente documento são incorporadas por meio deste a título de referência em sua totalidade.
EXEMPLOS
[0192] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada. Exemplo 1
[0193] Uma composição e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos compreendendo 1,8-cineol, N- acetilcisteína, glutationa, ácido ascórbico, metilcobalamina, um agente emulsificante, glicerina vegetal, água, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) é revelado no Exemplo 1. O método para fabricar consiste em misturar uma quantidade de água estéril purificada purgada com nitrogênio ou solução salina isotônica com ácido ascórbico em pó ou cristais, bicarbonato de sódio e conservante (se necessário) e dissolver, em seguida, adicionar quantidades de N- acetilcisteína, glutationa e metilcobalamina, seguido pela adição de uma quantidade de glicerina vegetal (se necessário) e misturando até que a composição líquida esteja homogênea. A purga do gás nitrogênio pode ser usada durante todo o período de mistura para minimizar a oxigenação da água e a oxidação dos compostos na mistura.
O 1,8-cineol é então misturado separadamente com o emulsificante e, após essa mistura estar homogênea, adiciona-se lentamente à mistura e mistura-se lentamente até que se dissolva no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol.
A mistura pode ser conduzida em um reator de espaço vazio zero ou baixo para minimizar adicionalmente a volatilização de 1,8-cineol e a oxidação dos compostos na mistura.
Se uma quantidade de 1,8-cineol for adicionada à mistura em concentrações maiores do que a solubilidade de 1,8-cineol na mistura, então o 1,8-cineol pode ser emulsificado na composição líquida com a adição de um emulsificante, por exemplo Tween 20, também conhecido como Polissorbato 20 e monooleato de polioxietileno (20) sorbitano.
A mistura é limitada ao necessário para criar uma solução ou emulsão homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de 1,8-cineol.
Os métodos de uso da composição líquida no Exemplo 1 incluem, mas não se limitam a colocar uma quantidade da composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmica eletrônico, um nebulizador, um nebulizador ultrassônico, um dispositivo de vaporização ultrassônico ou um inalador e inalação dos vapores aerossolizados resultantes da criação de uma mistura aerossolizada.
A composição líquida que é o antagonista de TRPA1 que pode ser aerossolizado ou vaporizado no Exemplo 1 pode ser opcionalmente produzida com borneol ou uma mistura de 1,8-cineol e borneol na mesma faixa ou faixa de concentração total diferente em comparação à faixa quando se usa 1,8-cineol sozinho.
Esta composição líquida que pode ser aerossolizada é revelada na Tabela 1 (neste texto, quando as composições ou misturas são discutidas, o termo "percentual" (%) geralmente se refere à porcentagem em peso, a menos que indicado de outra forma). A composição líquida aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio, e os recipientes podem ou não ser refrigerados.
Tabela 1. Líquido de Inalação Base
Ingrediente Porcentagem em peso (%) Função Fontes Efeito Secundário Composto puro ou óleos Agonista de TRPM8, modula função essenciais de: Eucalyptus imunológica, bacteriostático, polybractea; Eucalyptus Fungistático, inibição da produção de globulus; Eucalyptus fator de necrose tumoral-α (TNF-α), Antagonista 1,8-cineol 0,1 a 10 radiate; Eucalyptus interleucina-1β (IL-1β), interleucina-4 de TRPA1
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 93/195 camaldulensis; (IL-4), interleucina-5 (IL-5), Eucalyptus smithii; leucotrieno B4 (LTB4), tromboxano Eucalyptus globulus; B2 (TXB2) e prostaglandina E2 Rosmarinus offficinalis (PGE2) Precursor da glutationa, aumenta o fluido de revestimento epitelial e as concentrações de glutationa no Composto pulmão, modula a função que Contém imunológica, inibe a ativação de NF- N-acetil cisteína 0,1 a 10 Aminoácido Sintético kB, modula a função imunológica e Tiol Natural, participa do sistema de defesa Antioxidante epitelial pulmonar do hospedeiro, radionuclídeo e quelato de metal 86/157 pesado Aumenta o fluido de revestimento Composto epitelial e as concentrações de que Contém glutationa no pulmão, modula a Glutationa 0,1 a 20 Aminoácido Sintético função imunológica, inibe a ativação Tiol Natural, de NF-kB, radionuclídeo e quelato de Antioxidante metal pesado Diminui a deficiência de vitamina C, Vitamina, modula a função imunológica, inibe a Ácido ascórbico 0,01 a 1,0 Antioxidante Sintético prostaglandina E2 (PGE2), diminui a Natural broncoconstrição Diminui a deficiência de vitamina B12 Vitamina, resultante do tabagismo.
Diminui as Metil cobalamina 0,001 a 1,00 Antioxidante Sintético concentrações de cianeto nos Natural pulmões e no soro
Produção de sabor e vapor, controle Glicerina vegetal 0,0 a 95 Espessante Sintético de Base Vegetal de reologia, modificador de viscosidade Suspensão Emulsificante 0,1 a 2,0 Natural ou Sintético Estável
Água estéril 5,0 a 98 Carreador Água filtrada Diluente
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 94/195 Ajuste de Bicarbonato de Sódio Variável Mineral Natural Tampão Natural em Células Epiteliais pH Estabilidade Conservante Variável Química e Natural ou Sintético Biológica 87/157
Exemplo 2
[0194] Uma composição preferencial e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos, usando um nebulizador compreendendo 1,8-cineol, N-acetilcisteína, glutationa, ácido ascórbico, metilcobalamina, um agente emulsificante, uma solução salina estéril, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 2. O método para fabricar consiste em misturar 96,09 g de solução salina estéril purgada com nitrogênio a 0,9% com 0,01 g de ácido ascórbico em pó e dissolver o ácido ascórbico, adicionando então 1,35 g de N-acetil cisteína, 1,35 g de glutationa, 0,003 g de metilcobalamina, e misturar até que a composição líquida esteja homogênea. Isto é seguido pela adição de uma mistura de 0,80 g de 1,8-cineol e 0,40 g de Polissorbato 20 juntos e misturando lentamente até que estejam dissolvidos juntos. Uma vez que o 1,8-cineol e o Polissorbato 20 são misturados de modo homogêneo, essa mistura é adicionada à mistura líquida e dissolvida no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol. A mistura é limitada ao necessário para criar uma solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de 1,8- cineol. O pH da solução é então medido e uma quantidade de bicarbonato de sódio é adicionada para aumentar o pH para cerca de 7,20. Uma quantidade de um conservante pode ser adicionada ou, alternativamente, a mistura pode ser refrigerada antes do uso. Os métodos de uso da composição da composição líquida no Exemplo 2 incluem, mas não se limitam a colocar a composição em uma malha ultrassônica vibratória ou nebulizador de jato e inalação dos vapores resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. Os métodos de uso da composição do líquido no Exemplo 2 incluem a adição de cerca de 1 ml a cerca de 5 ml da mistura a um nebulizador de líquido para inalação por um paciente. Esta composição líquida é revelada na Tabela
2. Tabela 2. Líquido Nebulizador de Base Preferencial
Porcentagem Ingrediente Função Efeitos primários em peso (%) Bloqueador de 1,8-cineol 0,80 Antagonista de TRPA1 inflamação, anticâncer Aumento da concentração Composto que Contém N-acetil de Glutationa no tecido 1,35 Aminoácido Tiol Natural, cisteína pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração Composto que Contém de Glutationa no tecido Glutationa 1,35 Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração Ácido de vitamina C no líquido Vitamina, Antioxidante 0,01 ascórbico epitelial e no tecido Natural pulmonar Aumento da concentração Metil de vitamina B12 no líquido Vitamina, Antioxidante 0,00300 cobalamina epitelial e no tecido Natural pulmonar Polissorbato 0,40 Suspensão Estável 20 Água Salina 96,09 Carreador Diluente Isotônico Estéril - 0,9% Bicarbonato de variável para Ajuste de pH Ajuste do pH para 7,20 Sódio pH = 7,2 Variável Estabilidade Química e Conservante conforme Biológica necessário Exemplo 3
[0195] Uma composição farmacêutica preferencial e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos, em um dispositivo de vaporização ultrassônico ou térmica e inclui 1,8-cineol, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metilcobalamina, um agente emulsificante, glicerina vegetal, água deionizada estéril, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 3. O método para fabricar consiste em misturar 16,94 g de água deionizada estéril purgada com nitrogênio com 0,01 g de ácido ascórbico em pó e dissolver o ácido ascórbico, adicionando então 1,20 g de N- acetil cisteína, 1,53 g de glutationa, 0,003 g de metilcobalamina e, então, misturar até que a composição líquida esteja homogênea. Isso é seguido pela adição de 93,55 g de glicerina vegetal e mistura. Isso é, então, seguido pela adição de uma mistura de
1,69 g de 1,8-cineol e 1,01 g de Polissorbato 20 e mistura-se lentamente até que se dissolvam. Uma vez que o 1,8-cineol e o Polissorbato 20 são misturados de modo homogêneo, essa mistura é adicionada à mistura à base de glicerina-água e dissolvida no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol. A mistura é limitada ao necessário para criar uma solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de 1,8-cineol. O pH da solução é então medido e uma quantidade de bicarbonato de sódio é adicionada para elevar o pH para 7,20. Uma quantidade de um conservante pode ser adicionada ou, alternativamente, a mistura pode ser refrigerada antes do uso. A composição líquida no Exemplo 3 pode ser produzida com uma quantidade de glicerina vegetal que é inferior a 93,55 g e pode ser diminuída aumentando-se uma massa correspondente de água purgada com nitrogênio adicionada. Os métodos de uso da composição da composição líquida no Exemplo 3 incluem, mas não se limitam a colocar a composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico eletrônico, uma caneta de vaporização, dispositivo de vaporização térmico eletrônico, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um aparelho eletrônico de vaporização e inalação dos vapores resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. Um dispositivo de vaporização preferencial é aquele que tem controle de temperatura e a temperatura é limitada a um limite superior de 200 oC. A composição líquida farmacêutica aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados. Esta composição líquida é revelada na Tabela 3.
Tabela 3. Líquido de Vaporizador de Base Preferencial
Porcentagem Ingrediente Função Efeitos primários em peso (%) Bloqueador de 1,8-cineol 1,69 Antagonista de TRPA1 inflamação, anticâncer Aumento da concentração Composto que Contém N-acetil de Glutationa no tecido 1,20 Aminoácido Tiol Natural, cisteína pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração Composto que Contém de Glutationa no tecido Glutationa 1,53 Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração Ácido de vitamina C no líquido 0,01 Vitamina, Antioxidante Natural ascórbico epitelial e no tecido pulmonar Aumento da concentração Metil de vitamina B12 no 0,003 Vitamina, Antioxidante Natural cobalamina líquido epitelial e no tecido pulmonar Polissorbato 1,01 Suspensão Estável 20 Glicerina 93,55 Espessante vegetal Água estéril 16,94 Carreador Diluente Bicarbonato variável para Ajuste de pH Ajuste do pH para 7,20 de Sódio pH = 7,2 Variável Estabilidade Química e Conservante conforme Biológica necessário Exemplo 4
[0196] Uma composição farmacêutica líquida e um método para fabricar do líquido que é aerossolizado, vaporizado ou ambos compreendendo 1,8-cineol, β- cariofileno, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metilcobalamina, um agente emulsificante, glicerina vegetal (conforme necessário), água, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 4. O método para fabricar consiste em misturar uma quantidade de água estéril purificada purgada com nitrogênio ou solução salina isotônica com ácido ascórbico em pó ou cristais, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e conservante (conforme necessário) e dissolver, então, adicionar quantidades de N-
acetil cisteína, glutationa e metilcobalamina seguida pela adição de uma quantidade de glicerina vegetal (conforme necessário) e misturar até que a composição líquida esteja homogênea. A purga do gás nitrogênio pode ser usada durante todo o período de mistura para minimizar a oxigenação da água e a oxidação dos compostos na mistura. O β-cariofileno e 1,8-cineol são então misturados separadamente com o emulsificante, e após homogênea é adicionado lentamente à mistura e a mistura é misturada lentamente até que haja dissolução no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol e o β-cariofileno. A mistura pode ser conduzida em um reator de espaço vazio zero ou baixo para minimizar adicionalmente a volatilização de β-cariofileno e 1,8-cineol e a oxidação dos compostos na mistura. Se uma quantidade de β-cariofileno e 1,8-cineol for adicionada à mistura em concentrações maiores do que a solubilidade de 1,8-cineol e β-cariofileno na mistura, então o β-cariofileno e 1,8-cineol podem ser emulsificados na composição líquida com a adição de um emulsificante adequado, por exemplo, Tween 20, também conhecido como Polissorbato 20 e monooleato de polioxietileno(20)sorbitano. A mistura é limitada ao necessário para criar uma emulsão ou solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de β- cariofileno e 1,8-cineol.
[0197] Os métodos de uso da composição líquida no Exemplo 4 incluem, mas não se limitam a colocar uma quantidade da composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico eletrônico, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um nebulizador ou um inalador, e inalar os vapores aerossolizados resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. O componente de composição líquida que é o antagonista de TRPA1 que pode ser aerossolizado ou vaporizado no Exemplo 4 pode ser opcionalmente produzido com borneol ou uma mistura de 1,8-cineol e borneol na mesma faixa ou faixa de concentração total diferente em comparação à faixa de concentração quando se usa 1,8-cineol sozinho. Esta composição líquida que pode ser aerossolizada é revelada na Tabela 4. A composição líquida aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados.
Tabela 4. Líquido de Inalação Base com β-cariofileno Ingrediente Porcentagem em peso (%) Função Fontes Efeito Secundário Composto puro ou óleos Agonista de TRPM8, modula função
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 101/195 essenciais de: Eucalyptus imunológica, bacteriostático, polybractea; Eucalyptus Fungistático, inibição da produção de globulus; Eucalyptus fator de necrose tumoral-α (TNF-α), Antagonista 1,8-cineol 0,1 a 10 radiate; Eucalyptus interleucina-1β (IL-1β), interleucina-4 de TRPA1 camaldulensis; (IL-4), interleucina-5 (IL-5), Eucalyptus smithii; leucotrieno B4 (LTB4), tromboxano Eucalyptus globulus; B2 (TXB2) e prostaglandina E2 Rosmarinus offficinalis (PGE2) Composto puro ou óleos essenciais de: Syzygium Analgésico, anti-inflamatório, aromaticum, Carum neuroprotetor, antidepressivo, nigrum, Cinnamomum agonista de ansiolítico e antinefrotoxicidade, 94/157 β-cariofileno 0,1 a 10 spp., Humulus lupulus, CB2 inibição da produção de citocinas pró- Piper nigrum L., Cannabis inflamatórias, como TNF-α, IL-1β e sativa, Rosmarinus IL-6. offficinalis, Ocimum spp.,Origanum vulgare Precursor da glutationa, aumenta o fluido de revestimento epitelial e as concentrações de glutationa no Composto pulmão, modula a função que Contém imunológica, inibe a ativação de NF- N-acetil cisteína 0,1 a 10 Aminoácido Sintético kB, modula a função imunológica e Tiol Natural, participa do sistema de defesa Antioxidante epitelial pulmonar do hospedeiro, radionuclídeo e quelato de metal pesado
Aumenta o fluido de revestimento Composto epitelial e as concentrações de que Contém glutationa no pulmão, modula a Glutationa 0,1 a 20 Aminoácido Sintético função imunológica, inibe a ativação Tiol Natural, de NF-kB, radionuclídeo e quelato de Antioxidante metal pesado Diminui a deficiência de vitamina C,
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 102/195 Vitamina, modula a função imunológica, Ácido ascórbico 0,01 a 10 Antioxidante Sintético inibição de prostaglandina E2 natural (PGE2), diminuição na broncoconstrição Diminui a deficiência de vitamina B12 Vitamina, como resultado do tabagismo.
Reduz Metilcobalamina 0,001 a 1,00 Antioxidante Sintético as concentrações de cianeto nos natural pulmões e soro Produção de sabor e vapor, controle Glicerina vegetal 0,0 a 95 Espessante Sintético de Base Vegetal de reologia, modificador de viscosidade Suspensão 95/157
Emulsificante 0,1 a 2,0 Natural ou Sintético Estável Água 5,0 a 98 Carreador Água filtrada Diluente Ajuste de Bicarbonato de Sódio Variável Mineral Natural Tampão Natural em Células Epiteliais pH Estabilidade Conservante Variável Química e Natural ou Sintético Biológica
Exemplo 5
[0198] Uma composição preferencial e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos usando um nebulizador compreendendo 1,8-cineol, β-cariofileno, N-acetilcisteína, glutationa, ácido ascórbico, metilcobalamina, um agente emulsificante, solução salina estéril, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 5. O método para fabricar consiste em misturar 94,89 g de solução salina estéril purgada com nitrogênio a 0,9% com 0,01 g de ácido ascórbico em pó e dissolver o ácido ascórbico, adicionando então 1,35 g de N-acetil cisteína, 1,35 g de glutationa, 0,003 g de metilcobalamina e misturar até que a composição líquida esteja homogênea. Isto é seguido pela adição de uma mistura de 0,80 g de 1,8-cineol, 0,80 g de β-cariofileno e 0,80 g de Polissorbato 20 à mistura e misturando lentamente até que seja dissolvido no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol e β- cariofileno. A mistura é limitada ao necessário para criar uma solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de 1,8-cineol e β-cariofileno. O pH da solução é então medido e uma quantidade de bicarbonato de sódio é adicionada para elevar o pH para 7,20. Uma quantidade de um conservante pode ser adicionada ou, alternativamente, a mistura pode ser refrigerada antes do uso. Os métodos de uso da composição da composição líquida no Exemplo 5 incluem mas não se limitam a colocar a composição em uma malha ultrassônica vibratória ou nebulizador de jato e inalação dos vapores resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. Os métodos de uso da composição do líquido no Exemplo 5 incluem a adição de aproximadamente 1 ml a 5 ml da mistura a um nebulizador de líquido para inalação por um paciente. A composição líquida que pode ser aerossolizada ou vaporizada no Exemplo 5 pode ser opcionalmente produzida com borneol ou uma mistura de 1,8- cineol, β-cariofileno e borneol na mesma faixa de concentração total que 1,8-cineol e β-cariofileno. Esta composição líquida é revelada na Tabela 5.
Tabela 5. Líquido nebulizador de Base Preferencial com β-Cariofileno Porcentagem Ingrediente Função Efeitos Primários em peso (%) Bloqueador de 1,8-cineol 0,80 Antagonista de TRPA1 inflamação, anticâncer Bloqueador de β-cariofileno 0,80 agonista de CB2 Inflamação Aumento da concentração de Composto que Contém N-acetil cisteína 1,35 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Composto que Contém Glutationa 1,35 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Vitamina, Antioxidante Ácido ascórbico 0,01 vitamina C no líquido natural epitelial e no tecido pulmonar Aumento da concentração de Vitamina, Antioxidante Metilcobalamina 0,00300 vitamina B12 no líquido natural epitelial e no tecido pulmonar Polissorbato 20 0,80 Suspensão Estável Água Salina 94,89 Carreador Diluente Isotônico Estéril - 0,9% Bicarbonato de variável para Ajuste de pH Ajuste do pH para 7,20 Sódio pH = 7,2 Variável Estabilidade Química e Conservante conforme Biológica necessário Exemplo 6
[0199] Uma composição e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos em um dispositivo de vaporização ultrassônico ou térmica que inclui 1,8-cineol, β-cariofileno, N-acetil cisteína, glutationa,
ácido ascórbico, metilcobalamina, um agente emulsificante, glicerina vegetal, água deionizada estéril, bicarbonato de sódio (conforme necessário), e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 6. O método para fabricar consiste em misturar 16,93 g de água deionizada estéril purgada com nitrogênio com 0,01 g de ácido ascórbico em pó e dissolver o ácido ascórbico, adicionando então 1,20 g de N- acetil cisteína, 1,50 g de glutationa, 0,003 g de metilcobalamina e misturar até que a composição líquida esteja homogênea. Isso é seguido pela adição de 90,72 g de glicerina vegetal e mistura. Isso é, então, seguido pela adição de uma mistura de 1,69 g de 1,8-cineol, 1,69 g de β-cariofileno e misturando lentamente até que se dissolvam. Uma vez que o 1,8-cineol, β-cariofileno e Polissorbato 20 são misturados de modo homogêneo, essa mistura é adicionada à mistura à base de glicerina-água e dissolvida no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol e β-cariofileno. O pH da solução é então medido e uma quantidade de bicarbonato de sódio é adicionada para elevar o pH para 7,20. Uma quantidade de um conservante pode ser adicionada ou, alternativamente, a mistura pode ser refrigerada antes do uso. A composição líquida no Exemplo 6 pode ser produzida com uma quantidade de glicerina vegetal que é inferior a 90,72 g e pode ser diminuída aumentando-se uma massa correspondente de água purgada com nitrogênio adicionada.
[0200] Os métodos de uso da composição da composição líquida no Exemplo 6 incluem, mas não se limitam a colocar a composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico, uma caneta de vaporização, um aparelho de vaporização eletrônico ou um dispositivo de vaporização ultrassônico e inalação dos vapores resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. Um dispositivo de vaporização preferencial é aquele que tem controle de temperatura e a temperatura é limitada a um limite superior de 200 oC. A composição líquida farmacêutica aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados.
Esta composição líquida é revelada na Tabela 6. Tabela 6. Líquido de Vaporização Base Preferencial com β-Cariofileno
Porcentagem Ingrediente Função Efeitos Primários em peso (%) Bloqueador de 1,8-cineol 1,69 Antagonista de TRPA1 inflamação, anticâncer
Bloqueador de β-cariofileno 1,69 agonista de CB2 Inflamação
Aumento da concentração de Composto que Contém N-acetil cisteína 1,20 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Composto que Contém Glutationa 1,50 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Vitamina, Antioxidante Ácido ascórbico 0,01 vitamina C no líquido Natural epitelial e no tecido pulmonar Aumento da concentração de Vitamina, Antioxidante Metilcobalamina 0,00300 vitamina B12 no Natural líquido epitelial e no tecido pulmonar
Polissorbato 20 2,04 Suspensão Estável
Glicerina vegetal 90,72 Espessante
Água estéril 16,93 Carreador Diluente
Bicarbonato de variável para Ajuste de pH Ajuste do pH para 7,20 Sódio pH = 7,2 Variável Estabilidade Química e Conservante conforme Biológica necessário
Exemplo 7
[0201] Uma composição e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos compreendendo 1,8-cineol, β-cariofileno, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metilcobalamina, dexapantenol, L- teanina, taurina, um agente emulsificante, glicerina vegetal (conforme necessário), água, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 7. O método para fabricar consiste em misturar uma quantidade de água estéril purificada purgada com nitrogênio ou solução salina isotônica com ácido ascórbico em pó ou cristais, bicarbonato de sódio (conforme necessário), e conservante (conforme necessário) e dissolver, então, adicionar quantidades de N-acetil cisteína, glutationa dexpantenol, L-teanina, taurina e metilcobalamina, seguida pela adição de uma quantidade de glicerina vegetal (conforme necessário) e misturar até que a composição líquida esteja homogênea. A purga do gás nitrogênio pode ser usada durante todo o período de mistura para minimizar a oxigenação da água e a oxidação dos compostos na mistura. O β- cariofileno e 1,8-cineol são então misturados separadamente com o emulsificante, e após essa mistura estar homogênea adiciona-se, então, lentamente e mistura-se lentamente até que haja dissolução no líquido, minimizando a volatilização do 1,8- cineol e o β-cariofileno. A mistura pode ser conduzida em um reator de espaço vazio zero ou baixo para minimizar adicionalmente a volatilização de β-cariofileno e 1,8- cineol e a oxidação dos compostos na mistura. Se uma quantidade de β-cariofileno e 1,8-cineol for adicionada à mistura em concentrações maiores do que a solubilidade de 1,8-cineol e β-cariofileno na mistura, então o β-cariofileno e 1,8-cineol podem ser emulsificados na composição líquida com a adição de um emulsificante adequado, por exemplo, Tween 20, também conhecido como Polissorbato 20 e monooleato de polioxietileno(20)sorbitano. A mistura é limitada ao necessário para criar uma emulsão ou solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de β-
cariofileno e 1,8-cineol.
[0202] Os métodos de uso da composição líquida no Exemplo 7 incluem, mas não se limitam a colocar uma quantidade da composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico eletrônico, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um nebulizador ou um inalador e inalação dos vapores aerossolizados resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. O componente de composição líquida que é o antagonista de TRPA1 que pode ser aerossolizado ou vaporizado no Exemplo 7 pode ser opcionalmente produzido com borneol ou uma mistura de 1,8-cineol e borneol na mesma faixa ou faixa de concentração total diferente em comparação a quando se usa 1,8-cineol sozinho. Esta composição líquida que pode ser aerossolizada é revelada na Tabela 7. A composição líquida aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados.
Tabela 7. Líquido Base com Aminoácidos
Porcentagem em peso Ingrediente Função Fontes Efeito Secundário (%)
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 109/195 Composto puro ou Agonista de TRPM8, modula óleos essenciais de: função imunológica, Eucalyptus bacteriostático, Fungistático, polybractea; inibição da produção de fator de Antagonist Eucalyptus globulus; necrose tumoral-α (TNF-α), 1,8-cineol 0,1 a 10 a de Eucalyptus radiate; interleucina-1β (IL-1β), TRPA1 Eucalyptus interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 camaldulensis; (IL-5), leucotrieno B4 (LTB4), Eucalyptus smithii; tromboxano B2 (TXB2) e Eucalyptus globulus; prostaglandina E2 (PGE2) Rosmarinus offficinalis Composto puro ou 102/162 óleos essenciais de: Syzygium aromaticum, Analgésico, anti-inflamatório, Carum nigrum, neuroprotetor, antidepressivo, agonista Cinnamomum spp., ansiolítico e antinefrotoxicidade, β-cariofileno 0,1 a 10 de CB2 Humulus lupulus, Piper inibição da produção de citocinas nigrum L., Cannabis pró-inflamatórias, como TNF-α, IL- sativa, Rosmarinus 1β e IL-6. offficinalis, Ocimum spp.,Origanum vulgare
Precursor da glutationa, aumenta Composto o fluido de revestimento epitelial e que as concentrações de glutationa no Contém pulmão, modula a função Aminoácid imunológica, inibe a ativação de N-acetil cisteína 0,1 a 10 Sintético o Tiol NF-kB, modula a função
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 110/195 Natural, imunológica e participa do sistema Antioxidant de defesa epitelial pulmonar do e hospedeiro, radionuclídeo e quelato de metal pesado Composto que Aumenta o fluido de revestimento Contém epitelial e as concentrações de Aminoácid glutationa no pulmão, modula a Glutationa 0,1 a 20 Sintético o Tiol função imunológica, inibe a Natural, ativação de NF-kB, radionuclídeo Antioxidant e quelato de metal pesado e 103/162
Diminui a deficiência de vitamina Vitamina, Vitamina, Natural, C, modula a função imunológica, Ácido ascórbico 0,01 a 10 Antioxidant Antioxidante inibe a prostaglandina E2 (PGE2), e Natural diminui a broncoconstrição
Diminui a deficiência de vitamina Vitamina, Vitamina, Antioxidante B12 resultante do tabagismo.
Metilcobalamina 0,001 a 1 Antioxidant Natural Diminui as concentrações de e Natural cianeto nos pulmões e no soro Atividade Anti-inflamatória, Aminoácid Síntese de acetilcolina.
Inibe o, Dexpantenol 0,05 a 10 Sintético Nitrito e TNF-α, Inibe a Antioxidant Proliferação de Células de Câncer e de Pulmão
A atividade anti-inflamatória, as propriedades antioxidantes e os efeitos hepatoprotetores Aminoácid diminuíram a produção de IgE, o, L-Teanina 0,05 a 10 Sintético proteína quimioatraente de Antioxidant monócitos-1 (MCP-1), interleucina
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 111/195 e (IL)-4, IL-5, IL-13, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interferon- gama (INF-γ) Aminoácid o, Dissipa Desintoxicação de compostos os Efeitos xenobióticos e tóxicos destrutivos, Taurina 0,05 a 10 Tóxicos do Sintético evitando alterações na HOCl em permeabilidade da membrana Células Epiteliais Produção de sabor e vapor, Espessant Sintético de Base Glicerina vegetal 0,0 a 95 controle de reologia, modificador 104/162 e Vegetal de viscosidade Suspensão Emulsificante 0,1 a 2,0 Natural ou Sintético Estável Água estéril 5,0 a 98 Carreador Água filtrada Diluente Bicarbonato de Ajuste de Tampão Natural em Células Variável Mineral Natural Sódio pH Epiteliais
Exemplo 8
[0203] Uma composição preferencial e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos compreendendo 1,8-cineol, β-cariofileno, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metilcobalamina, dexpantenol, L-teanina, taurina, um agente emulsificante, solução salina estéril, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 8. O método para fabricar consiste em misturar 92,69 g de solução salina estéril purgada com nitrogênio a 0,9% com 0,01 g de ácido ascórbico em pó e dissolver o ácido ascórbico, então adicionar 1,35 g de N-acetil cisteína, 1,35 g de glutationa, 0,003 g de metilcobalamina, 1,00 g de dexpantenol, 0,70 g de L- teanina e 0,50 g de taurina e misturar até que a composição líquida esteja homogênea. Isto é seguido pela adição de uma mistura de 0,80 g de 1,8-cineol, 0,80 g de β- cariofileno e 0,80 g de Polissorbato 20 juntos e misturando lentamente até que estejam dissolvidos juntos. Essa mistura é adicionada à mistura à base de glicerina-água e dissolvida no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol e do β-cariofileno. A mistura é limitada ao necessário para criar uma solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização do 1,8-cineol e do β-cariofileno. O pH da solução é então medido e uma quantidade de bicarbonato de sódio é adicionada para elevar o pH para 7,20. Uma quantidade de um conservante pode ser adicionada ou, alternativamente, a mistura pode ser refrigerada antes do uso. Os métodos de uso da composição da composição líquida no Exemplo 8 incluem, mas não se limitam a colocar a composição em um ultrassônico, malha vibratória ou nebulizador de jato e inalar os vapores resultantes da criação de uma mistura aerossolizada.
[0204] Os métodos de uso da composição do líquido no Exemplo 8 incluem a adição de aproximadamente 1 ml a 5 ml da mistura a um nebulizador de líquido para inalação por um paciente. A composição líquida que pode ser aerossolizada ou vaporizada no Exemplo 8 pode ser opcionalmente produzida com borneol ou uma mistura de 1,8-cineol, β-cariofileno e borneol na mesma faixa de concentração total que 1,8-cineol e β-cariofileno.
Esta composição líquida é mostrada na Tabela 8. Tabela 8. Líquido Nebulizador Base Preferencial com Aminoácidos
Porcentagem Ingrediente Função Efeitos Primários em peso (%) Bloqueador de 1,8-cineol 0,80 inflamação, Antagonista de TRPA1 anticâncer
Bloqueador de β-cariofileno 0,80 agonista de CB2 Inflamação
Aumento da concentração de Composto que Contém N-acetil cisteína 1,35 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Composto que Contém Glutationa 1,35 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Ácido ascórbico 0,01 vitamina C no líquido Vitamina, Antioxidante epitelial e no tecido pulmonar Aumento da concentração de Metil cobalamina 0,003 vitamina B12 no Vitamina, Antioxidante líquido epitelial e no tecido pulmonar Síntese de Acetilcolina.
Inibe Provitamina, Agente Nitrito e TNF-α, Inibe Dexpantenol 1,00 Colinérgico, antioxidante a Proliferação de natural Células de Câncer de Pulmão Bloqueador de Aminoácido, L-Teanina 0,70 Inflamação Antioxidante Natural Dissipar efeitos Antioxidante natural, Taurina 0,50 tóxicos de HOCl em Composto que Contém Células Epiteliais Aminoácido Tiol Natural
Polissorbato 20 0,80 Suspensão Estável Água Salina 92,69 Carreador Diluente Isotônico Estéril - 0,9% Bicarbonato de variável para Ajuste de pH Ajuste do pH para 7,20 Sódio pH = 7,2 Variável Estabilidade Química Conservante conforme e Biológica necessário Exemplo 9
[0205] Uma composição e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado, ou ambos em um dispositivo de vaporização ultrassônico ou térmica que compreende 1,8-cineol, β-cariofileno, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metilcobalamina, dexpantenol, L-teanina, taurina, um agente emulsificante, glicerina vegetal, água deionizada estéril, bicarbonato de sódio (conforme necessário), e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 9. O método para fabricar consiste em misturar 16,94 g de água deionizada estéril purgada com nitrogênio com 0,01 g de ácido ascórbico em pó, dissolvendo o ácido ascórbico e, então, adicionar 1,20 g de N-acetil cisteína, 1,50 g de glutationa, 0,003 g de metilcobalamina, 1,00 g de dexapantenol, 0,70 g de L-teanina e 0,50 g de taurina e misturando até que a composição líquida esteja homogênea. Isso é seguido pela adição de 89,99 g de glicerina vegetal e mistura. Isso é, então, seguido pela adição de uma mistura de 1,70 g de 1,8-cineol, 1,70 g de β-cariofileno e 1,70 g de Polissorbato 20 e mistura-se lentamente até que se dissolvam. Uma vez que o 1,8- cineol, β-cariofileno e Polissorbato 20 são misturados de modo homogêneo, essa mistura é adicionada à mistura à base de glicerina-água e dissolvida no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol e β-cariofileno. O pH da solução é então medido e uma quantidade de bicarbonato de sódio é adicionada para elevar o pH para 7,20. Uma quantidade de um conservante pode ser adicionada ou, alternativamente, a mistura pode ser refrigerada antes do uso. A composição líquida no Exemplo 9 pode ser produzida com uma quantidade de glicerina vegetal que é inferior a 89,99 g e pode ser diminuída aumentando-se uma massa correspondente de água purgada com nitrogênio adicionada.
[0206] Os métodos de uso da composição da composição líquida no Exemplo 9 incluem, mas não se limitam a colocar a composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico, uma caneta de vaporização, um aparelho de vaporização eletrônico ou um dispositivo de vaporização ultrassônico e inalação dos vapores resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. Um dispositivo de vaporização preferencial é aquele que tem controle de temperatura e tem a temperatura limitada a um limite superior de 200 oC. A composição líquida farmacêutica aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados. Esta composição líquida é revelada na Tabela 9. Tabela 9. Líquido de Vaporização Base Preferencial com Aminoácidos Porcentagem Ingrediente Função Efeitos Primários em peso (%) Bloqueador de 1,8-cineol 1,70 Antagonista de TRPA1 inflamação, anticâncer Bloqueador de β-cariofileno 1,70 agonista de CB2 Inflamação Aumento da concentração de Composto que Contém N-acetil cisteína 1,20 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Composto que Contém Glutationa 1,50 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial
Aumento da concentração de Vitamina, Antioxidante Ácido ascórbico 0,01 vitamina C no líquido Natural epitelial e no tecido pulmonar Aumento da concentração de Vitamina, Antioxidante Metilcobalamina 0,003 vitamina B12 no líquido Natural epitelial e no tecido pulmonar Síntese de Acetilcolina. Inibe Nitrito e TNF-α, Dexpantenol 1,00 Inibe a Proliferação de Aminoácido, Antioxidante Células de Câncer de Pulmão Bloqueador de L-Teanina 0,70 Aminoácido, Antioxidante Inflamação Dissipar efeitos tóxicos Taurina 0,50 de HOCl em Células Antioxidante Epiteliais Polissorbato 20 1,70 Suspensão Estável Glicerina vegetal 89,99 Espessante Água estéril 16,94 Carreador Diluente Bicarbonato de variável para Ajuste de pH Ajuste do pH para 7,20 Sódio pH = 7,2 Variável Estabilidade Química e Conservante conforme Biológica necessário Exemplo 10
[0207] Uma composição e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos compreendendo 1,8-cineol, β-cariofileno, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metil cobalamina, epigalocatequina, resveratrol, um agente emulsificante, glicerina vegetal (conforme necessário), água, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 10. O método para fabricar consiste em misturar uma quantidade de água estéril purificada purgada com nitrogênio ou solução salina isotônica com ácido ascórbico em pó ou cristais, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e conservante (se necessário) e dissolver, em seguida, adicionar quantidades de N-acetil cisteína, glutationa, epigalocatequina pré-solubilizada, resveratrol pré-solubilizado e metilcobalamina, seguido pela adição de uma quantidade de glicerina vegetal (conforme necessário) e mistura até que a composição líquida esteja homogênea. A purga do gás nitrogênio pode ser usada durante todo o período de mistura para minimizar a oxigenação da água e a oxidação dos compostos na mistura. O β-cariofileno e 1,8-cineol são então misturados separadamente com o emulsificante, e após essa mistura estar homogênea adiciona-se, então, lentamente e mistura-se lentamente até que haja dissolução no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol e o β-cariofileno. A mistura pode ser conduzida em um reator de espaço vazio zero ou baixo para minimizar adicionalmente a volatilização de β-cariofileno e 1,8-cineol e a oxidação dos compostos na mistura. Se uma quantidade de β-cariofileno e 1,8-cineol for adicionada à mistura em concentrações maiores do que a solubilidade de 1,8-cineol e β-cariofileno na mistura, então o β-cariofileno e 1,8- cineol podem ser emulsificados na composição líquida com a adição de um emulsificante adequado, por exemplo, Tween 20, também conhecido como Polissorbato 20 e monooleato de polioxietileno(20)sorbitano. A mistura é limitada ao necessário para criar uma emulsão ou solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de β-cariofileno e 1,8-cineol.
[0208] Os métodos de uso da composição líquida no Exemplo 10 incluem, mas não se limitam a colocar uma quantidade da composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico eletrônico, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um nebulizador ou um inalador e inalação dos vapores aerossolizados resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. O componente da composição líquida que é o antagonista de TRPA1 que pode ser aerossolizado ou vaporizado no Exemplo 10 pode ser opcionalmente produzido com borneol ou uma mistura de 1,8-cineol e borneol na mesma faixa ou faixa de concentração total diferente em comparação a quando se usa 1,8-cineol sozinho. Esta composição líquida que pode ser aerossolizada é revelada na Tabela 10. A composição líquida aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados.
Tabela 10. Líquido Base com Polifenóis
Porcentagem em peso Ingrediente Função Fontes Efeito Secundário (%) Composto puro ou Agonista de TRPM8, modula óleos essenciais de: função imunológica,
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 119/195 Eucalyptus polybractea; bacteriostático, Fungistático, Eucalyptus globulus; inibição da produção de fator de Antagonist Eucalyptus radiate; necrose tumoral-α (TNF-α), 1,8-cineol 0,1 a 10 a de Eucalyptus interleucina-1β (IL-1β), TRPA1 camaldulensis; interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 Eucalyptus smithii; (IL-5), leucotrieno B4 (LTB4), Eucalyptus globulus; tromboxano B2 (TXB2) e Rosmarinus offficinalis prostaglandina E2 (PGE2) Composto puro ou óleos essenciais de: Syzygium aromaticum, Analgésico, anti-inflamatório, Carum nigrum, neuroprotetor, antidepressivo, 112/162 agonista Cinnamomum spp., ansiolítico e antinefrotoxicidade, β-cariofileno 0,1 a 10 de CB2 Humulus lupulus, Piper inibição da produção de citocinas nigrum L., Cannabis pró-inflamatórias, como TNF-α, IL- sativa, Rosmarinus 1β e IL-6. offficinalis, Ocimum spp.,Origanum vulgare Composto Precursor da glutationa, aumenta que o fluido de revestimento epitelial e Contém as concentrações de glutationa no Aminoácid pulmão, modula a função N-acetil cisteína 0,1 a 10 Sintético o Tiol imunológica, inibe a ativação de Natural, NF-kB, modula a função Antioxidant imunológica e participa do sistema e de defesa epitelial pulmonar do hospedeiro, radionuclídeo e quelato de metal pesado
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 120/195 Composto que Aumenta o fluido de revestimento Contém epitelial e as concentrações de Aminoácid glutationa no pulmão, modula a Glutationa 0,1 a 20 Sintético o Tiol função imunológica, inibe a Natural, ativação de NF-kB, radionuclídeo Antioxidant e quelato de metal pesado e Diminui a deficiência de vitamina Vitamina, Antioxidante C, modula a função imunológica, Ácido ascórbico 0,01 a 10 Vitamina 113/162
Natural inibe a prostaglandina E2 (PGE2), diminui a broncoconstrição Diminui a deficiência de vitamina Vitamina, Antioxidante B12 resultante do tabagismo.
Metilcobalamina 0,001 a 10 Vitamina Natural Diminui as concentrações de cianeto nos pulmões e no soro Leva à formação do aduto de epigalocatequina-3-galato-2'-N- Polifenol, Pó derivado Epigalocatequina-3- acetil cisteína.
Efeito terapêutico 0,05 a 10 Antioxidant naturalmente da folha galato sobre a inflamação crônica das e de Camellia sinensis vias aéreas e produção anormal de muco nas vias aéreas
Antibacteriano, antifúngico, antitumoral, anti-inflamatório, Polifenol, ativações de Sirtuína 1 (SIRT1), Resveratrol 0,1 a 10 Antioxidant Sintético redução de neutrófilos do tecido e pulmonar e citocinas pró- inflamatórias
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 121/195 Produção de sabor e vapor, Espessant Sintético de Base Glicerina vegetal 0,0 a 95 controle de reologia, modificador e Vegetal de viscosidade Suspensão Emulsificante 0,1 a 2,0 Natural ou Sintético Estável
Água estéril 5,0 a 98 Carreador Água filtrada Diluente Bicarbonato de Ajuste de Tampão Natural em Células Variável Mineral Natural Sódio pH Epiteliais Estabilidad Conservante Variável e Química Natural ou Sintético 114/162 e Biológica
Exemplo 11
[0209] Uma composição e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos compreendendo 1,8-cineol, β-cariofileno, canabidiol, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metil cobalamina, um agente emulsificante, glicerina vegetal, água, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 11. O método para fabricar consiste em misturar uma quantidade de água estéril purificada purgada com nitrogênio ou solução salina isotônica com ácido ascórbico em pó ou cristais, bicarbonato de sódio e conservante (se necessário) e dissolver, em seguida, adicionar quantidades de N-acetilcisteína, glutationa e metil cobalamina, seguido pela adição de uma quantidade de glicerina vegetal (conforme necessário) e misturando até que a composição líquida esteja homogênea. A purga do gás nitrogênio pode ser usada durante todo o período de mistura para minimizar a oxigenação da água e a oxidação dos compostos na mistura. O canabidiol é solubilizado em uma mistura de β- cariofileno e 1,8-cineol, com mistura limitada para minimizar a perda de volatilização de β-cariofileno e 1,8-cineol. Após esta etapa, a mistura de canabidiol, β-cariofileno e 1,8-cineol é separadamente misturada com um emulsificante e, após essa mistura estar homogênea, a mesma é, então, adicionada lentamente à mistura e misturada lentamente até que seja dissolvida no líquido, minimizando a volatilização do 1,8- cineol e do β-cariofileno. A mistura pode ser conduzida em um reator de espaço vazio zero ou baixo para minimizar adicionalmente a volatilização de β-cariofileno e 1,8- cineol e a oxidação dos compostos na mistura. A mistura é limitada ao necessário para criar uma emulsão ou solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de β-cariofileno e 1,8-cineol.
[0210] Os métodos de uso da composição líquida no Exemplo 11 incluem, mas não se limitam a colocar uma quantidade da composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico eletrônico,
um dispositivo de vaporização ultrassônico, um nebulizador ou um inalador e inalação dos vapores aerossolizados resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. O componente de composição líquida que é o antagonista de TRPA1 que pode ser aerossolizado ou vaporizado no Exemplo 11 pode ser opcionalmente produzido com borneol ou uma mistura de 1,8-cineol, β-cariofileno e/ou borneol na mesma faixa ou uma faixa concentração total diferente em comparação à faixa de concentração quando se usa 1,8-cineol sozinho. Em outra modalidade desta composição líquida, o canabidiol pode ser substituído por um ou mais compostos canabinoides, incluindo, mas não se limitando a 9-Tetrahidrocanabinol (delta-9-THC), Análogo de 9-THC Propil (THC-V), Canabidiol (CBD), Análogo de Canabidiol Propil (CBD-V), Canabinol (CBN), Canabicromeno (CBC), Análogo de Canabicromeno Propil (CBC-V), Canabigerol (CBG). Uma composição líquida que pode ser aerossolizada é mostrada na Tabela
11. A composição líquida aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados. Tabela 11. Líquido Básico com CBD Porcentage Ingrediente m em peso Função Fontes Efeito Secundário (%) Agonista de TRPM8, Composto puro ou modula função óleos essenciais imunológica, de: Eucalyptus bacteriostático, polybractea; Fungistático, inibição Eucalyptus da produção de fator globulus; de necrose tumoral-α Antagonista Eucalyptus radiate; (TNF-α), interleucina- 1,8-cineol 0,1 a 10 de TRPA1 Eucalyptus 1β (IL-1β), camaldulensis; interleucina-4 (IL-4), Eucalyptus smithii; interleucina-5 (IL-5), Eucalyptus leucotrieno B4 (LTB4), globulus; tromboxano B2 Rosmarinus (TXB2) e offficinalis prostaglandina E2 (PGE2)
Composto puro ou óleos essenciais de: Syzygium Analgésico, anti- aromaticum, inflamatório, Carum nigrum, neuroprotetor, Cinnamomum antidepressivo, spp., Humulus agonista de ansiolítico e β-cariofileno 0,1 a 10 lupulus, Piper CB2 antinefrotoxicidade, nigrum L., inibição da produção Cannabis sativa, de citocinas pró- Rosmarinus inflamatórias, como offficinalis, TNF-α, IL-1β e IL-6. Ocimum spp.,Origanum vulgare Inibição da produção de fator de necrose tumoral-a (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), proteína inflamatória Natural, Óleo de de macrófagos (MIP- Cânhamo, 2), ligante 2 de Anti- Canabidiol 0,005 a 5 Nanoemulsão, quimiocina (motivo C- inflamatório Cristal Purificado, X-C) (CXCL2). Espectro Total Inibição da admissão de adenosina e sinalização através do receptor A2A de adenosina.
Anticâncer.
Precursor da glutationa, aumenta o fluido de revestimento epitelial e as concentrações de glutationa no pulmão, Composto modula a função que Contém imunológica, inibe a N-acetil Aminoácido ativação de NF-kB, 0,1 a 10 Sintético cisteína Tiol Natural, modula a função Antioxidant imunológica e e participa do sistema de defesa epitelial pulmonar do hospedeiro, radionuclídeo e quelato de metal pesado
Aumenta o fluido de revestimento epitelial Composto e as concentrações de que Contém glutationa no pulmão, Aminoácido modula a função Glutationa 0,1 a 20 Sintético Tiol Natural, imunológica, inibe a Antioxidant ativação de NF-kB, e radionuclídeo e quelato de metal pesado Diminui a deficiência de vitamina C, modula Vitamina, Ácido a função imunológica, 0,01 a 10 Antioxidant Sintético ascórbico inibe a prostaglandina e Natural E2 (PGE2), diminui a broncoconstrição Diminui a deficiência de vitamina B12 Vitamina, resultante do Metilcobalami 0,001 a 10 Antioxidant Sintético tabagismo. Diminui as na e Natural concentrações de cianeto nos pulmões e no soro Produção de sabor e Glicerina Sintético de Base vapor, controle de 0,0 a 95 Espessante vegetal Vegetal reologia, modificador de viscosidade Polissorbato Emulsificant 0,1 a 2,0 Sintético 20 e Água estéril 5,0 a 98 Carreador Água filtrada Diluente Bicarbonato Ajuste de Tampão Natural em Variável Mineral Natural de Sódio pH Células Epiteliais Estabilidade Natural ou Conservante Variável Química e Sintético Biológica Exemplo 12
[0211] Uma composição e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos compreendendo 1,8-cineol, β-cariofileno, nicotina, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metil cobalamina, um agente emulsificante, glicerina vegetal, água, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 12. O método para fabricar consiste em misturar uma quantidade de água estéril purificada purgada com nitrogênio ou solução salina isotônica com ácido ascórbico em pó ou cristais,
bicarbonato de sódio e um conservante (se necessário) e dissolver, então adicionar quantidades de N-acetil cisteína, glutationa, e metil cobalamina. Após a mistura desta mistura, uma quantidade de um sal de nicotina é adicionada a uma quantidade de glicerina vegetal (se usada) para solubilizar o sal de nicotina. A mistura de sal de nicotina-glicerina vegetal é, então, adicionada à água, ácido ascórbico n-acetilcisteína, mistura de glutationa e misturada até que a composição líquida esteja homogênea. A purga do gás nitrogênio pode ser usada durante todo o período de mistura para minimizar a oxigenação da água e a oxidação dos compostos na mistura. Alternativamente, se a base livre (nicotina não protonada) for usada na formulação, a nicotina não protonada é solubilizada em uma mistura de β-cariofileno e 1,8-cineol, com mistura limitada para minimizar a perda de volatilização de β-cariofileno e 1,8- cineol. Após esta etapa, a mistura de nicotina, β-cariofileno e 1,8-cineol é separadamente misturada com um emulsificante e, após essa mistura estar homogênea, é adicionada lentamente à mistura de glicerina vegetal-água e lentamente misturada até que esteja dissolvida no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol e do β-cariofileno. A mistura pode ser conduzida em um reator de espaço vazio zero ou baixo para minimizar adicionalmente a volatilização de β-cariofileno e 1,8-cineol e a oxidação dos compostos na mistura. A mistura é limitada ao necessário para criar uma emulsão ou solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de β-cariofileno e 1,8-cineol.
[0212] Os métodos de uso da composição da composição líquida no Exemplo 12 incluem, mas não se limitam a colocar a composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico, uma caneta de vaporização, um dispositivo de vaporização ultrassônico ou um aparelho de vaporização eletrônico e inalação dos vapores resultantes da criação de uma mistura aerossolizada. Um dispositivo de vaporização preferencial é aquele que tem controle de temperatura e tem a temperatura limitada a um limite superior de 200 oC. A composição líquida farmacêutica aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados.
Esta composição líquida é revelada na Tabela 12. Tabela 12. Líquido Básico com Nicotina
Porcentagem em peso Ingrediente Função Fontes Efeito Secundário (%) Composto puro ou Agonista de TRPM8, modula óleos essenciais de: função imunológica,
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 128/195 Eucalyptus bacteriostático, Fungistático, polybractea; inibição da produção de fator de Eucalyptus globulus; Antagonista necrose tumoral-α (TNF-α), 1,8-cineol 0,1 a 10 Eucalyptus radiate; de TRPA1 interleucina-1β (IL-1β), Eucalyptus interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 camaldulensis; (IL-5), leucotrieno B4 (LTB4), Eucalyptus smithii; tromboxano B2 (TXB2) e Eucalyptus globulus; prostaglandina E2 (PGE2) Rosmarinus offficinalis Composto puro ou óleos essenciais de: Syzygium aromaticum, Analgésico, anti-inflamatório, 121/162
Carum nigrum, neuroprotetor, antidepressivo, agonista de Cinnamomum spp., ansiolítico e antinefrotoxicidade, β-cariofileno 0,1 a 10 CB2 Humulus lupulus, Piper inibição da produção de citocinas nigrum L., Cannabis pró-inflamatórias, como TNF-α, IL- sativa, Rosmarinus 1β e IL-6. offficinalis, Ocimum spp.,Origanum vulgare Extraído naturalmente Fonte de de Nicotiana rustica, Nicotina Sal de Nicotina, Nicotina 0,01 a 5,0 Alternativa Nicotina Pura ou ao Sintética, Nicotina Não Tabagismo Protonada, Nicotina Protinada
Precursor da glutationa, aumenta o fluido de revestimento epitelial e as concentrações de glutationa no Composto pulmão, modula a função que Contém imunológica, inibe a ativação de N-acetil cisteína 0,1 a 10 Aminoácido Sintético NF-kB, modula a função
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 129/195 Tiol Natural, imunológica e participa do sistema Antioxidante de defesa epitelial pulmonar do hospedeiro, radionuclídeo e quelato de metal pesado Aumenta o fluido de revestimento Composto epitelial e as concentrações de que Contém glutationa no pulmão, modula a Glutationa 0,1 a 20 Aminoácido Sintético função imunológica, inibe a Tiol Natural, ativação de NF-kB, radionuclídeo Antioxidante e quelato de metal pesado Diminui a deficiência de vitamina Vitamina, 122/162
C, modula a função imunológica, Ácido ascórbico 0,01 a 10 Antioxidante Sintético inibe a prostaglandina E2 (PGE2), Natural diminui a broncoconstrição Diminui a deficiência de vitamina Vitamina, B12 resultante do tabagismo.
Metilcobalamina 0,001 a 10 Antioxidante Sintético Diminui as concentrações de Natural cianeto nos pulmões e no soro Produção de sabor e vapor, Sintético de Base Glicerina vegetal 0,0 a 95 Espessante controle de reologia, modificador Vegetal de viscosidade Emulsificant Polissorbato 20 0,1 a 2,0 Sintético e
Água estéril 5,0 a 98 Carreador Água filtrada Diluente
Bicarbonato de Ajuste de Tampão Natural em Células Variável Mineral Natural Sódio pH Epiteliais Estabilidade Conservante Variável Química e Natural ou Sintético Biológica
Petição 870210036628, de 22/04/2021, pág. 130/195 123/162
Exemplo 13
[0213] Uma composição e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos em um dispositivo de vaporização ultrassônico ou dispositivo de vaporização térmico compreendendo 1,8-cineol, β- cariofileno, sal de nicotina, N-acetilcisteína, glutationa, ascórbico ácido, metil cobalamina, um agente emulsificante, glicerina vegetal, água deionizada estéril, bicarbonato de sódio (conforme necessário) e um conservante (conforme necessário) são revelados no Exemplo 13. O método para fabricar consiste em misturar 16,93 g de água deionizada estéril purgada com nitrogênio com 0,01 g de ácido ascórbico em pó, dissolvendo o ácido ascórbico e, então, adicionar 1,20 g de N-acetil cisteína, 1,53 g de glutationa, 0,003 g de metilcobalamina e misturar até que a composição líquida esteja homogênea. 1,75 g de sal de nicotina (54% de nicotina) é adicionado a 87,93 g de glicerina vegetal e misturados até que o sal de nicotina seja dissolvido. Isto é seguido pela adição de uma mistura de 1,08 g de 1,8-cineol, 1,08 g de β-cariofileno e 1,18 g de Polissorbato 20 juntos e misturados lentamente até serem dissolvidos juntos, com mistura limitada para minimizar a perda de volatilização de β-cariofileno e 1,8-cineol. Isso é seguido pela adição da mistura vegetal de glicerina-nicotina à mistura de β-cariofileno, 1,8-cineol e Polissorbato 20 e mistura-se lentamente para criar uma solução homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de 1,8-cineol e β-cariofileno. A água, a glutationa, a N-acetilcisteína e a metilcobalamina são, então, adicionadas e misturadas lentamente até ficarem homogêneas. O pH da solução é, então, medido e uma quantidade de bicarbonato de sódio é adicionada para aumentar o pH para 7,20. Uma quantidade de um conservante pode ser adicionada ou, alternativamente, a mistura pode ser refrigerada antes do uso. A composição líquida no Exemplo 13 pode ser produzida com uma quantidade de glicerina vegetal que é inferior a 87,93 g e pode ser diminuída aumentando-se uma massa correspondente de água purgada com nitrogênio adicionada.
[0214] Os métodos de uso da composição da composição líquida no Exemplo 13 incluem, mas não se limitam a, colocar a composição em um dispositivo de vaporização de cigarro eletrônico, um dispositivo de vaporização térmico, uma caneta de vaporização, um dispositivo de vaporização ultrassônico ou um aparelho de vaporização eletrônico e inalação dos vapores resultantes da criação de uma mistura aerossolizada.
Um dispositivo de vaporização preferencial é aquele que tem controle de temperatura e tem a temperatura limitada a um limite superior de 200 oC.
A composição líquida farmacêutica aerossolizável pode ser transferida para recipientes que podem ser armazenados para uma ou mais doses, os recipientes podem ou não ter nitrogênio gasoso no espaço vazio e os recipientes podem ou não ser refrigerados.
Esta composição líquida é revelada na Tabela 13. Tabela 13. Líquido de Vaporização Base Preferencial com Nicotina Porcentagem Ingrediente Função Efeitos Primários em peso (%) Bloqueador de 1,8-cineol 1,08 Antagonista de TRPA1 inflamação, anticâncer
Bloqueador de β-cariofileno 1,08 agonista de CB2 Inflamação
Fonte de Nicotina Nicotina 1,75 Sal de nicotina Alternativa ao Tabagismo
Aumento da concentração de Composto que Contém N-acetil cisteína 1,20 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Composto que Contém Glutationa 1,53 Glutationa no tecido Aminoácido Tiol Natural, pulmonar e Líquido Antioxidante Epitelial Aumento da concentração de Vitamina, Antioxidante Ácido ascórbico 0,01 vitamina C no líquido Natural epitelial e no tecido pulmonar
Aumento da concentração de Vitamina, Antioxidante Metilcobalamina 0,00300 vitamina B12 no Natural líquido epitelial e no tecido pulmonar Glicerina vegetal 87,93 Espessante Polissorbato 20 1,18 Emulsificante Água estéril 16,93 Carreador Diluente Isotônico Bicarbonato de variável para Ajuste de pH Ajuste do pH para 7,20 Sódio pH = 7,2 Variável Estabilidade Química Conservante conforme e Biológica necessário Exemplo 14
[0215] Uma composição preferencial e um método para fabricar um líquido farmacêutico que é aerossolizado, vaporizado ou ambos em um dispositivo de vaporização ultrassônico ou um dispositivo de vaporização térmico que faz parte de um produto combinado de melhoria de saúde de sistema respiratório e cessão de tabagismo é revelado no Exemplo 14. O método para cessação de tabagismo consiste em quatro composições líquidas separadas que são aerossolizadas e inaladas, cada uma com concentrações semelhantes de N-acetilcisteína, glutationa, 1,8-cineol, β- cariofileno, metilcobalamina, um emulsificante, glicerina vegetal e água.
[0216] Neste exemplo, a cessação de tabagismo é alcançada primeiro pela eliminação do uso de cigarros de combustão pelo uso de dispositivo de vaporização ultrassônico ou dispositivos de aerossolização de líquido térmica eletrônicos com terapia de reposição de nicotina. O método de cessação de tabagismo na presente invenção utiliza um processo de redução da nicotina pelo qual o consumo diário de nicotina é reduzido usando concentrações de nicotina maiores a menores ao longo do tempo, levando à eliminação completa de nicotina na formulação. Existem quatro etapas de redução da nicotina neste método de cessação de tabagismo como parte deste sistema de abstinência à nicotina e tabagismo. A primeira etapa para a cessação de tabagismo compreende a mudança de fumar cigarros para o uso de um dispositivo eletrônico de aerossolização de líquido térmica para consumir nicotina. Uma particularidade única e distinta da presente invenção é que além de fornecer uma terapia de reposição de nicotina que leva à abstinência completa de um indivíduo da nicotina, esta formulação fornece adicionalmente benefícios para a saúde reparando danos ao sistema respiratório e doenças causadas por um histórico de tabagismo do indivíduo. Os benefícios para a saúde resultantes da inalação de N-acetilcisteína, glutationa, 1,8-cineol, β-cariofileno e metilcobalamina aerossolizados são o resultado dos mecanismos multifuncionais do uso de um antagonista de TRPA1, um agonista de CB2, substituição de glutationa nos pulmões, fluido de revestimento epitelial e tecidos epiteliais, tratamento antioxidante pelo precursor de glutationa N-acetil cisteína e terapia de reposição de vitamina B12.
[0217] O método de uso da primeira dentre quatro etapas para reduzir a nicotina diária de uma pessoa é a inalação de aproximadamente 20 mg por dia de nicotina pela vaporização da formulação revelada na Tabela 14. A formulação da Etapa 1 é fornecida na Tabela 14. Com base em um consumo aproximado de 1 ml de líquido vaporizado usando 150 pulverizações por dia de um dispositivo de vaporização ultrassônico, um dispositivo de aerossolização de líquido térmica; não se limitando a um dispositivo de vaporização eletrônico ou um cigarro eletrônico, o consumo diário de nicotina é de cerca de 20 mg. A dose diária de outros componentes não carreadores da composição revelada na Tabela 14 é a seguinte: glutationa (19,65 mg); n-acetilcisteína (13,76 mg); 1,8-cineol (10,87 mg); β-cariofileno (5,34 mg); e vitamina B12 (9,38 µg). Um emulsificante, por exemplo, Polissorbato 20, pode ser fornecido a 9,73 mg; água deionizada estéril pode ser fornecida a 212 mg; e a glicerina vegetal pode ser fornecida a 1.096 mg. O período de tempo que uma pessoa consome a composição por aerossolização da formulação da Etapa 1 revelada na Tabela 14 pode ser variado, dependendo do histórico de tabagismo de uma pessoa, a natureza de seu vício em nicotina, sua suscetibilidade ao vício em nicotina, sua vontade de desistir do tabagismo e seu sistema de apoio psicológico.
O período de tempo que uma pessoa usaria a composição de reposição de nicotina da Etapa 1 pode variar de apenas duas semanas a vários meses.
Por exemplo, o período de tempo na Etapa 1 pode ser de 40 a 60 dias.
Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconheceria que as concentrações exatas de cada um dos componentes identificados na Tabela 14 podem ser variadas ao longo de uma faixa para atingir principalmente os mesmos resultados que usar as concentrações reais identificadas na Tabela 14. O uso de água deionizada e glicerina vegetal também pode variar dependendo do tipo de dispositivo de aerossolização de líquido usado.
Por exemplo, se um dispositivo de nebulização ou um dispositivo de vaporização ultrassônico fosse usado para fornecer uma fase de aerossol da composição líquida, a concentração de glicerina vegetal poderia ser bastante reduzida ou até mesmo completamente eliminada e composta por uma fase de água.
De modo semelhante, se um dispositivo de nebulização ou um dispositivo de vaporização ultrassônico fosse usado, a água deionizada poderia ser substituída por uma solução salina simples isotônica com aquela do fluido de revestimento epitelial dos pulmões, aproximadamente 0,9 por cento de cloreto de sódio, por exemplo.
Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconheceria que se um dispositivo eletrônico de vaporização térmica, um dispositivo de vaporização, uma caneta de vaporização, um dispositivo de vaporização ultrassônico ou um cigarro eletrônico fossem usados para fornecer a composição na Tabela 14, então a fase de água poderia predominantemente ser substituída por glicerina vegetal ou outro carreador de fase não aquosa.
Uma pessoa de habilidade comum na técnica também reconheceria que as concentrações de cada componente revelado na Tabela 14 poderiam ser aumentadas ou diminuídas aumentando ou diminuindo o volume total de líquido da composição para ajustar o dispositivo de aerossolização de líquido específico usado e o número de pulverizações ou a duração do tempo necessário para o dispositivo entregar a dose aproximada de 1 ml da composição líquida identificada na Tabela 14.
[0218] Uma modalidade da presente invenção na Etapa 1 deste sistema de cessação de tabagismo é fornecer aproximadamente um número semelhante de pulverizações que um indivíduo normalmente dá quando fuma antes de usar este sistema. Isso ajuda a satisfazer a fixação oral associada a fumar cigarros. Um dispositivo de vaporização eletrônico programável pode variar essencialmente o número de pulverizações usadas por ml da composição líquida revelada na Tabela
14. Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconheceria que, se uma pessoa que deseja desistir do tabagismo fosse incapaz de progredir para as próximas etapas deste sistema de cessação de tabagismo, então os benefícios para a saúde de permanecer na Etapa 1 seriam melhores do que se essa pessoa voltasse a fumar cigarros por um período mais longo do que o previsto na Etapa 1, incluindo por um período de muitos anos. Tabela 14. Líquido de Vaporização para Cessação do Tabagismo - Etapa 1 Concentração de Dose de 150 Composto Unidades Unidades Líquido Pulverizações Glutationa 19,65 mg/ml 19,650 mg n-acetil cisteína 13,76 mg/ml 13,760 mg 1,8-cineol 10,87 mg/ml 10,870 mg β-Cariofileno 5,34 mg/ml 5,340 mg Sal de nicotina 20,00 mg/ml 20,000 mg (54% de nicotina) Vitamina B12 9,38 µg/ml 9,38 µg Polissorbato 20 9,73 mg/ml 9,730 mg
Água Deionizada 212,23 mg/ml 212,230 mg Estéril Glicerina vegetal 1096,55 mg/ml 1096,550 mg Dose com base em 150 pulverizações por ml
[0219] Como parte do método para a cessação de tabagismo, a Etapa 2 se baseia em um consumo aproximado de 1 ml de líquido vaporizado usando 125 pulverizações por dia de um dispositivo de vaporização ultrassônico ou um dispositivo eletrônico de aerossolização de líquido térmica. O consumo diário de nicotina é de cerca de 14 mg, conforme revelado na composição da Tabela 15. O período de tempo que uma pessoa usaria a formulação de reposição de nicotina da Etapa 2 pode variar de 2 semanas a dois meses, por exemplo, 14 a 30 dias. Uma modalidade da presente invenção consiste em um indivíduo diminuir a sua fixação oral associada ao seu hábito e comportamento de fumar cigarros. Portanto, há uma redução no número de pulverizações de 150 pulverizações por dia na Etapa 1 para 125 pulverizações por dia na Etapa 2. Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconheceria que, se uma pessoa que deseja desistir do tabagismo fosse incapaz de progredir para as próximas etapas deste sistema de cessação de tabagismo, então os benefícios para a saúde de permanecer na Etapa 2 seriam melhores do que se a pessoa voltasse a fumar cigarros por um período mais longo do que o previsto na Etapa 2, incluindo por um período de muitos anos. Tabela 15. Líquido de Vaporização para Cessação do Tabagismo - Etapa 2 Concentração de Dose de 125 Composto Unidades Unidades Líquido Pulverizações Glutationa 19,69 mg/ml 19,69 mg n-acetil cisteína 13,79 mg/ml 13,79 mg 1,8-cineol 10,90 mg/ml 10,90 mg β-Cariofileno 5,35 mg/ml 5,35 mg Sal de nicotina 14,01 mg/ml 14,01 mg (54% de nicotina)
Vitamina B12 9,85 µg/ml 9,85 µg Polissorbato 20 9,71 mg/ml 9,71 mg Água Deionizada 212,70 mg/ml 212,70 mg Glicerina vegetal 1112,88 mg/ml 1112,88 mg Dose com base em 125 pulverizações por ml
[0220] Como parte do método para a cessação de tabagismo, a Etapa 3 se baseia em um consumo aproximado de 1 ml de líquido vaporizado usando 75 pulverizações por dia de um dispositivo de vaporização ultrassônico ou um dispositivo eletrônico de aerossolização de líquido térmica. O consumo diário de nicotina é de cerca de 5 mg, conforme revelado na composição da Tabela 16. O período de tempo que uma pessoa usaria a formulação de reposição de nicotina da Etapa 3 pode variar de 2 semanas a 2 meses, por exemplo, 14 a 30 dias. Há uma redução no número de pulverizações de 125 pulverizações por dia na Etapa 2 para 75 pulverizações por dia na Etapa 3. Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconheceria que, se uma pessoa que deseja desistir do tabagismo fosse incapaz de progredir para as próximas etapas deste sistema de cessação de tabagismo, então os benefícios para a saúde de permanecer na Etapa 3 seriam melhores do que se a pessoa voltasse a fumar cigarros por um período mais longo do que o previsto na Etapa 3, incluindo por um período de muitos anos. Tabela 16. Líquido de Vaporização para Cessação do Tabagismo - Etapa 3 Concentração de Unidade Dose de 75 Unidade Composto Líquido s Pulverizações s Glutationa 19,76 mg/ml 19,76 mg n-acetil cisteína 13,83 mg/ml 13,83 mg 1,8-cineol 10,93 mg/ml 10,93 mg β-Cariofileno 5,36 mg/ml 5,36 mg
Sal de nicotina 5,00 mg/ml 5,00 mg (54% de nicotina) Vitamina B12 9,88 µg/ml 9,88 µg Polissorbato 20 9,78 mg/ml 9,78 mg Água Deionizada 212,39 mg/ml 212,39 mg Glicerina vegetal 1137,42 mg/ml 1137,42 mg Dose com base em 75 pulverizações por ml
[0221] Como parte do método para a cessação de tabagismo, a Etapa 4 se baseia em um consumo aproximado de 1 ml de líquido vaporizado usando 75 pulverizações por dia de um dispositivo de vaporização ultrassônico ou um dispositivo eletrônico de aerossolização térmica líquida, com o consumo diário de nicotina totalmente eliminado, conforme revelado na composição da Tabela 17. O período de tempo que uma pessoa usaria a formulação de reposição de nicotina da Etapa 4 dependeria da saúde respiratória da pessoa e do tipo de comprometimento do sistema respiratório e doença (ou doenças) pulmonar que a pessoa tem com base nos impactos de seu histórico de tabagismo. O período de tempo que uma pessoa usaria a composição da Etapa 4 pode ser meses, anos ou décadas. Tabela 17. Líquido de Vaporização para Cessão do Tabagismo - Etapa 4 - Sem nicotina Concentração de Dose de 75 Composto Unidades Unidades Líquido Pulverizações Glutationa 19,79 mg/ml 19,79 mg n-acetil cisteína 13,86 mg/ml 13,86 mg 1,8-cineol 10,95 mg/ml 10,95 mg β-Cariofileno 5,37 mg/ml 5,37 mg Vitamina B12 9,90 µg/ml 9,90 µg Polissorbato 20 9,80 mg/ml 9,80 mg
Água Deionizada 213,77 mg/ml 213,77 mg Glicerina vegetal 1151,05 mg/ml 1151,05 mg Dose com base em 75 pulverizações por ml
[0222] Alternativamente, a Etapa 4 pode consistir na utilização de um nebulizador ou dispositivo de vaporização ultrassônico para fornecer tratamento contínuo de doenças respiratórias pulmonares associadas ao histórico de consumo de cigarros de um indivíduo. Uma formulação de nebulizador revelada na Etapa 4 pode, alternativamente, ser uma formulação revelada na Tabela 2, Tabela 5 ou Tabela 8, que pode ser preferencial para nebulização após a Etapa 3 neste sistema de cessação de tabagismo, devido ao fato de que contém β-cariofileno, que é um agonista CB2 e útil na abstinência ao vício.
[0223] O método para fabricar as quatro formulações líquidas fornecidas no Exemplo 14 inclui a mistura de uma quantidade de água purificada purgada com nitrogênio com uma quantidade de N-acetilcisteína, uma quantidade de glutationa, uma quantidade de metilcobalamina seguida pela adição de uma quantidade de glicerina vegetal e mistura até que a composição líquida esteja homogênea. Isso é, então, seguido pela adição de uma mistura de uma quantidade de 1,8-cineol, β- cariofileno e uma quantidade de Polissorbato 20, previamente misturado à mistura e misturando lentamente até que seja dissolvido no líquido, minimizando a volatilização do 1,8-cineol e β-cariofileno. A mistura é limitada ao necessário para criar uma suspensão homogênea monofásica estável e para minimizar a volatilização de 1,8- cineol e β-cariofileno. A composição líquida que pode ser aerossolizada ou vaporizada no Exemplo 14 pode ser opcionalmente produzida com borneol, β-cariofileno ou uma mistura de 1,8-cineol e um ou mais de borneol e β-cariofileno na mesma faixa de concentração total de 1,8-cineol sozinho apresentado no Exemplo 14. O pH de cada composição líquida deve ser medido e o pH deve ser ajustado para 7,20 com bicarbonato de sódio. Se a composição líquida não for fabricada em condições estéreis, então um conservante pode ser adicionado para melhorar a estabilidade física, química e biológica das formulações. A composição líquida no Exemplo 14 pode ser produzida com uma quantidade de glicerina vegetal que é menor do que as quantidades reveladas nas Tabelas 14, 15, 16 e 17 e pode ser diminuída aumentando uma massa correspondente de água purgada com nitrogênio adicionada. Exemplo 15
[0224] Um teste pré-clínico foi conduzido em cinco pacientes que eram tabagistas ou ex-tabagistas com histórico de diagnóstico de asma ou COPD. Uma composição farmacêutica líquida preferencial foi vaporizada usando canetas de vaporização térmica eletrônicas comercialmente disponíveis com um tanque recarregável de 3,0 ml, uma bateria de íon de lítio recarregável de 1.300 mAH e uma bobina de 0,5 Ohm operando a 3,7 volts (Kanger Tech® SUBVOD-Kit™). Os pacientes inalaram pelo menos 40 pulverizações por dia por um período de até 73 dias. Os testes de espirometria, incluindo o Volume Expiratório Forçado após 1 segundo (VEF1) e as medições da Capacidade Vital Forçada (FVC), foram feitos antes do tratamento, durante o tratamento e no final do tratamento. A espirometria é o teste de função pulmonar mais realizado e desempenha um papel importante no diagnóstico da presença e do tipo de anormalidade pulmonar, classificando sua gravidade e avaliando os resultados do tratamento. Os pacientes também foram entrevistados em relação às suas capacidades respiratórias, níveis de energia e bem- estar e saúde gerais.
[0225] O procedimento seguido por cada paciente consistia em uma composição líquida preferencial, revelada na Tabela 18, sendo colocada em um tanque da caneta de vaporização com um conta-gotas e, em seguida, o botão de ativação sendo pressionado na lateral da caneta de vaporização para atuar o aquecimento da bobina enquanto os pacientes inalavam os líquidos aerossolizados através de uma peça bucal acoplada.
Tabela 18. Composição líquida Pré-Teste Clínico Concentração de Dose de 40 Composto Unidades Unidades Líquido Pulverizações Glutationa 19,09 mg/ml 10,18 mg n-acetil cisteína 14,16 mg/ml 7,55 mg 1,8-cineol 19,94 mg/ml 10,63 mg Vitamina B12 39,33 µg/ml 20,98 µg Polissorbato 20 11,89 mg/ml 6,34 mg Água Deionizada 199,84 mg/ml 106,58 mg Glicerina vegetal 1103,89 mg/ml 400,89 mg Dose com base em 75 pulverizações por ml e 40 pulverizações por dia usadas pelos pacientes
[0226] Os pacientes inalaram pelo menos 75 pulverizações da caneta de vaporização diariamente. Antes de iniciar os tratamentos, o histórico de tabagismo atual e passado de cada paciente, idade, altura, peso, gênero e raça de cada paciente foi registrado como parte do teste para permitir o cálculo dos valores normais de VEF1 e FVC. Todos os indivíduos tinham um histórico de tabagismo e apenas 1 paciente fumava cigarros atualmente, conforme indicado na Tabela 19. Os pacientes foram diagnosticados com COPD ou asma, conforme indicado na Tabela 19. Antes do tratamento de aerossolização líquida, cada paciente foi submetido a um teste de espirometria para medir o VEF1 e a FVC para fornecer as condições de linha de base. Esses resultados foram comparados aos valores normais calculados usando-se o método de Hankinson et al. (1999) do Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional, Centros para Controle e Prevenção de Doenças. Os históricos dos pacientes e os resultados dos testes de espirometria estão resumidos na Tabela 19. Usando os valores de VEF1 normais calculados para cada indivíduo com base na idade, altura, gênero e raça e suas medições de VEF1 de linha de base antes do tratamento, os valores de VEF1 normais percentuais para cada paciente foram calculados para fornecer condições de linha de base para comparar os resultados do tratamento. Tabela 19. Dados do Teste Pré-Clínico CuraBreath
Parâmetros Identificação de Paciente ID 102 103 104 105 106 Gênero M/F F M F F M Altura cm 161 185 152 156 176 Idade ano 61 45 67 39 38 Molecular lb. 140 210 107 117 181 Diagnóstico de Paciente com Histórico COPD COPD Asma COPD COPD Fumante de Cigarro Ativo Sim Não Não Não Não Anos de Atividade ano como Fumante 20 15 28 10 6 FEV1 Normal L 2,47 4,44 1,98 2,80 4,18 Calculado FVC Normal L 3,20 5,67 2,60 3,40 5,22 Calculado Razão entre FEV1/FVC Normal % 77,19 78,31 76,15 82,35 80,08 Calculada Medição de Linha de Base do dia 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Paciente, Tempo (dias) FEV1 medido L 1,70 2,84 1,33 1,90 2,82 FVC medido L 2,16 3,55 1,63 2,23 3,55 Razão entre FEV1/FVC Medida % 78,70 80,00 81,60 85,20 79,44 Percentual Porcentagem % Normal de FEV1 68,83 63,96 67,17 67,86 67,46 Porcentagem % Normal de FVC 67,50 62,61 62,69 65,59 68,01 Medição Provisória do Paciente, tempo dia 21 21 21 21 21 (dias) FEV1 medido L 2,01 3,35 1,6 2,28 3,3 FVC medido L 2,45 4,1 1,98 2,61 4,12
Razão entre FEV1/FVC Medida % 82,04 81,71 80,81 87,36 80,10 Percentual Porcentagem % Normal de FEV1 81,38 75,45 80,81 81,43 78,95 Porcentagem % Normal de FVC 76,56 72,31 76,15 76,76 78,93 Medição Final do Paciente, Tempo dia (dias) 42 73 53 53 53 FEV1 medido L 2,25 4,16 1,93 2,55 3,92 FVC medido L 2,6 4,98 2,23 2,95 4,7 Razão entre FEV1/FVC Medida % Percentual 86,54 83,53 86,55 86,44 83,40 Porcentagem % Normal de FEV1 91,09 93,69 97,47 91,07 93,78 Porcentagem % Normal de FVC 81,25 87,83 85,77 86,76 90,04 Reversibilidade Percentual geral do % FEV1 32,35 46,48 45,11 34,21 39,01 Reversibilidade de FVC Percentual % Geral 20,37 40,28 36,81 32,29 32,39
[0227] O gênero feminino geralmente têm capacidades pulmonares menores do que o gênero masculino, e pode ser visto na Tabela 19 que as 3 pacientes do gênero feminino tinham capacidades de VEF1 de linha de base mais baixas (valores de linha de base antes do tratamento para VEF1 de 1,33 L a 1,70 L) do que os 2 pacientes do gênero masculino (valores de linha de base antes do tratamento para FEV1 de 2,82 L a 2,84 L). Os valores normais de VEF1 para os pacientes do gênero feminino foram calculados em 1,98 L a 2,80 L. Os valores normais de VEF1 para os pacientes do gênero masculino foram 4,18 L e 4,44 L. Cada paciente tinha valores de linha de base de VEF1 substancialmente mais baixos do que o normal para um indivíduo saudável. Para os 5 pacientes, os valores de VEF1 normais percentuais antes do tratamento variaram de 63,96% a 68,83%. Por exemplo, indivíduos com
COPD que têm valores de VEF1 normais percentuais menores que 80% são classificados com COPD moderada do tipo GOLD 2. Com base nesses valores, ficou evidente que cada paciente apresentou restrição significativa das vias aéreas. As capacidades de linha de base de FVC para todos os pacientes também foram significativamente menores do que os valores normais para indivíduos saudáveis, variando de 62,61% a 68,01%.
[0228] Os testes de espirometria após o tratamento respiratório inalatório foram repetidos após 21 dias de tratamento e ao final do tratamento, que variou de 42 dias a 73 dias, para cada indivíduo. Os resultados do teste de espirometria do VEF1 foram representados graficamente para cada paciente com os resultados exibidos na Figura 1. É evidente que a taxa de aumento na melhoria do valor de VEF1 ao longo do tempo foi linear e significativa. Pacientes do gênero feminino apresentaram valores de reversibilidade do VEF1 após todo o período de tratamento de 32,35%, 34,21% e 45,11%. Pacientes do gênero feminino também tiveram um aumento em sua capacidade vital forçada (FVC) após todo o período de tratamento de 20,37%, 32,29% e 36,81%. A paciente 102, que era uma mulher de 61 anos de idade com diagnóstico de COPD, fumava cigarros há pelo menos 28 anos e ainda era uma tabagista ativa na época em que esses testes foram realizados, teve aumentos de VEF1 e FVC de 32,45% e 20,37%, respectivamente. A paciente 104 era uma mulher com diagnóstico de asma e era a pessoa mais velha no estudo pré-clínico aos 67 anos e fumou 2 maços de cigarros por 28 anos. A paciente 104 teve a maior reversibilidade do VEF1 em 45,11%.
[0229] Os homens geralmente têm capacidades pulmonares maiores e isso é evidente na revisão dos resultados apresentados na Tabela 19 e na Figura 1. A partir da revisão da Figura 1, pode-se ver que também houve uma taxa linear de melhora do VEF1 ao longo do tempo com uma melhora substancial nos resultados da espirometria. Pacientes do gênero masculino apresentaram valores de reversibilidade do VEF1 após todo o período de tratamento de 46,48% e 39,01%, para os pacientes 103 e 106, respectivamente. Pacientes do gênero masculino também tiveram um aumento em sua Capacidade Vital Forçada (FVC) após todo o período de tratamento de 40,28% e 32,39%, respectivamente. O paciente 103 era do gênero masculino, tinha 45 anos, fumou cigarros por 15 anos e não era tabagista ativo na época em que esses testes foram conduzidos.
[0230] Várias organizações estão associadas à avaliação da melhora de pacientes com COPD. Os resultados de VEF1 relatados em nossos testes pré-clínicos indicam uma melhora significativa quando comparados aos critérios de avaliação de melhora de VEF1 estabelecidos por essas organizações da seguinte forma: Colégio Americano de Médicos Torácicos - FEV1 >15%; Sociedade Torácica Americana - FEV1 ou FVC >12%; e >0,200 L; GOLD ->12% e >0,200 L. Os resultados dos testes pré-clínicos apresentados na Figura 19 indicam reversibilidade do VEF1 variando de 32,35% a 46,48%; Reversibilidade de FVC variando de 20,37% a 40,28%; e melhora nos valores de VEF1 variando de 0,55 L a 1,32 L. Exemplo 16
[0231] Um teste pré-clínico foi realizado em um único paciente usando-se um líquido aerossolizável preferencial que foi nebulizado usando um nebulizador tipo malha ultrassônica portátil disponível comercialmente com um reservatório de líquido recarregável de 5,0 ml e uma bateria de íon de lítio recarregável (nebulizador Flyp, Convexity Scientific, Inc.). Paciente do gênero masculino, 49 anos, 174,86 cm de altura, com histórico de asma leve a moderada diagnosticada. O paciente estava sujeito a cerca de 10 a 15 ataques de asma por ano, necessitando de medicamentos causados por alergias sazonais, induzidas por ar frio e induzidas por exercícios. O paciente normalmente usava albuterol, um broncodilatador, como inalador de resgate durante esses eventos e periodicamente também usava furoato de fluticasona, um corticosteroide inalável em pó. O paciente também necessitou do uso de prednisona,
um corticosteroide oral, cerca de 1 a 2 vezes por ano para as crises de asma mais graves.
[0232] Antes de primeiro nebulizar uma composição líquida preferencial, o paciente relatou sintomas moderados de asma consistindo em uma sensação de constrição no peito e dificuldade para respirar e respirar fundo. O paciente havia inalado salbuterol e furoato de fluticasona diariamente por uma semana antes de usar o fluido para nebulização, sem alívio substantivo dos sintomas. Com base em sua experiência anterior com asma e seus sintomas, ele relatou que achava que precisaria usar prednisona, caso os sintomas continuassem. Usando o nebulizador de malha ultrassônica portátil, o paciente nebulizou 1 ml de um líquido compreendendo a seguinte glutationa a 1,10% (p/p), N-acetil cisteína a 1,10% (p/p), 1,8-cineol a 0,80% (p/p)), β-cariofileno a 0,80% (p/p), metilcobalamina a 0,003% (p/p), Polissorbato 20 a 0,3% (p/p) e solução de água salina estéril (solução salina a 0,9%) a 95,3% (p/p). Dentro de 30 minutos após a nebulização, o paciente relatou que seu peito estava significativamente mais relaxado e menos contraído, ele conseguia respirar mais plenamente e se sentia com mais energia. O mesmo conseguiu parar completamente de tomar albuterol e furoato de fluticasona após o tratamento de nebulização. Após esse evento de nebulização único, o paciente relatou que seus sintomas permaneceram melhorados durante a semana seguinte, embora tenha havido uma diminuição na extensão da melhora após cerca de 4 a 5 dias. Três dias após a nebulização do líquido farmacêutico, o paciente foi submetido a testes de espirometria. Os valores espirométricos normais para o paciente foram calculados como FEV1 = 3,81 L e FVC = 4,89 (Hankinson, 1999). Os valores medidos da espirometria três dias após o tratamento com nebulização única foram VEF1 = 2,99 L e FVC = 3,65 L, com valores percentuais normais para VEF1 = 78,4% e FVC = 74,6%.
[0233] O paciente então iniciou um período de 7 dias de tratamento de nebulização diária, uma semana após o tratamento de nebulização única. Antes de iniciar o período de tratamento de 8 dias, o paciente foi submetido a um teste de espirometria de linha de base com os seguintes resultados: FEV1 = 3,09 L e FVC = 3,57 L com valores normais percentuais para FEV1 = 81,0% e FVC = 73,0%. O paciente nebulizou quantidades crescentes de um líquido para nebulização por 8 dias compreendendo o seguinte: glutationa - 0,70% (p/p); N-acetilcisteína - 0,70% (p/p); metilcobalamina - 0,003% (p/p); e solução salina estéril (solução salina 0,9%) - 98,4% (p/p). Nos dias 1 a 3, 1,5 ml foram nebulizados e nos dias 4 a 8, 3,0 ml foram nebulizados. Após a nebulização da composição líquida no dia 7, os testes de espirometria foram realizados no paciente. Os resultados da espirometria após nebulização de 3,0 ml do líquido foram VEF1 = 3,39 L e FVC = 3,84 L, com valores percentuais normais para VEF1 = 86,8% e FVC = 78,5,0%. Em comparação aos primeiros valores de espirometria de linha de base, a reversibilidade do percentual do VEF1 foi calculada em 12% e a reversibilidade do percentual da FVC foi de 5,2%. A melhora da relação VEF1/FVC% aumentou de 81,9% para 88,3% em relação aos resultados da espirometria do primeiro paciente. É evidente que esse paciente estava utilizando um percentual maior de sua capacidade pulmonar nos segundos testes de espirometria.
[0234] O paciente relatou que mesmo recebendo apenas um tratamento de nebulização durante a primeira semana de tratamento seguido por 11 dias de tratamento de nebulização moderada, ele não teve crises de asma e não precisou tomar seu broncodilatador ou corticosteroide prescrito em qualquer momento durante o teste período. O paciente relatou que tinha mais energia e conseguia respirar com mais facilidade e mais profundamente.
[0235] As modalidades ilustradas e discutidas neste relatório descritivo destinam-se apenas a ensinar aos versados na técnica a melhor maneira conhecida pelos inventores para fazer e usar a invenção. Nada neste relatório descritivo deve ser considerado como limitando o escopo da presente invenção. Todos os exemplos apresentados são representativos e não limitativos. As modalidades da invenção acima descritas podem ser modificadas ou variadas, sem se afastar da invenção, como entendido por aqueles versados na técnica à luz dos ensinamentos acima. Deve, portanto, ser entendido que, no escopo das reivindicações e seus equivalentes, a invenção pode ser praticada de outra forma que não conforme especificamente descrito.
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Claims (132)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: pelo menos um antagonista de Canal de Cátion de Receptor Transitório Potencial, Subfamília A, membro 1 (TRPA1) de extrato vegetal, pelo menos um composto que contém aminoácido tiol, pelo menos uma vitamina, pelo menos um agente quelante, e pelo menos um antioxidante.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de TRPA1 de extrato vegetal é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,8-cineol, borneol, cânfora, 2-metilisoborneol, álcool fenquílico, cardamonina e combinações.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o antagonista de TRPA1 de extrato vegetal compreende 1,8-cineol.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto que contém aminoácido tiol é um composto de ocorrência natural.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto que contém aminoácido tiol é selecionado a partir do grupo que consiste em glutationa, N-acetil cisteína, carbocisteína, taurina, metionina e combinações.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto que contém aminoácido tiol compreende glutationa, N-acetil cisteína ou ambas.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a vitamina é selecionada a partir do grupo que consiste em uma cobalamina, metilcobalamina, hidroxicobalamina, adenosilcobalamina, cianocobalamina, colecalciferol, tiamina, dexpantenol, biotina, ácido nicotínico, ribosilamida, nicotinamida e nicotinamida ácido ascórbico e combinações.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a vitamina é selecionada a partir do grupo que consiste em uma cobalamina, metilcobalamina, hidroxicobalamina, adenosilcobalamina, cianocobalamina e combinações.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a vitamina compreende metilcobalamina.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente quelante é selecionado a partir do grupo que consiste em glutationa, N-acetilcisteína, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e combinações.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente quelante é selecionado a partir do grupo que consiste em glutationa, N-acetil cisteína ou ambos.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o antioxidante é um antioxidante de ocorrência natural.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em berberina , catequina, curcumina , epicatequina , epigalocatequina , epigalocatequina-3-galato , β-caroteno, quercetina, caempferol, luteolina, ácido elágico, resveratrol, silimarina, nicotinamida adenina dinucleotídeo, timoquinona, 1,8-cineol, glutationa, N-acetil cisteína, uma cobalamina, metilcobalamina, hidroxicobalamina, adenosilcobalamina, cianocobalamina, β-cariofileno e combinações.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,8-cineol, glutationa, N-acetil cisteína, uma cobalamina, metilcobalamina e combinações.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de cerca de 0,05% a cerca de 10% de epigalocatequina-3-galato e de cerca de 0,1% a cerca de 10% de resveratrol.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente um carreador.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que o carreador é um carreador líquido.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que o carreador compreende um líquido selecionado a partir do grupo que consiste em água, solução salina, água destilada, solução salina deaerada, água purgada com um gás farmaceuticamente inerte, solução salina purgada com um gás farmaceuticamente inerte e combinações.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto lubrificante, emulsificante e/ou de aumento de viscosidade.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto lubrificante, emulsificante e/ou de aumento de viscosidade é selecionado a partir do grupo que consiste em um carbômero, um polímero, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, poloxâmeros, álcool polivinílico, lecitina, alginato de sódio, tragacanto, goma guar, hialuronato de sódio, ácido hialurônico, goma xantana, glicerina, glicerina vegetal, polietilenoglicol, polietilenoglicol (400), um polissorbato, monolauronato de polioxietileno(20)sorbitano (polissorbato 20), monooleato de polioxietileno(20)sorbitano (polissorbato 80), monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano (polissorbato 40), monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano (polissorbato 60), trioctadecano de sorbitano, esterato de poligliceril-3, palmitato de poligliceril-3, laurato de poligliceril-2, laurato de poligliceril- 5, oleato de poligliceril-5, dioleato de poligliceril-5, diisostearato de poligliceril-10 e combinações.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que o carreador compreende água ou solução salina e um polissorbato, como polissorbato 20.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de ajuste de pH.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de ajuste de pH é selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, ácido benzoico, ácido ascórbico e combinações.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 23, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um conservante.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que o conservante é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), cloreto de benzalcônio, ácido benzoico, ácido sórbico e combinações.
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 25, CARACTERIZADA pelo fato de que o carreador compreende de cerca de 0% a cerca de 95% de glicerina vegetal e de cerca de 5% a cerca de 98% de água.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADA pelo fato de que o carreador compreende adicionalmente de cerca de 0,001% a cerca de 1,00% de bicarbonato de sódio.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26 ou reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que o carreador compreende adicionalmente de cerca de 0,001% a cerca de 0,06% de ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA).
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente um aminoácido.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido é um aminoácido proteinogênico.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido é um aminoácido essencial.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29,
CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido é selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, L-teanina, fenilalanina e combinações.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido compreende L-teanina.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de cerca de 0,05% a cerca de 10% de dexpantenol, de cerca de 0,05% a cerca de 10% de L-teanina e de cerca de 0,05% a cerca de 10% de taurina.
35. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente um agonista de Receptor de Canabinoide Tipo 2 (CB2).
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de CB2 é um agonista de CB2 de ocorrência natural.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de CB2 é selecionado a partir do grupo que consiste em β-cariofileno, canabidiol e canabinol.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista de CB2 compreende β-cariofileno.
39. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de cerca de 0,1% a cerca de 1% de β-cariofileno.
40. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto canabinoide.
41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto canabinoide compreende canabidiol.
42. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de cerca de 0,005% a cerca de 5% de um composto canabinoide.
43. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente nicotina.
44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente de cerca de 0,01% a cerca de 2,5% de nicotina.
45. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, CARACTERIZADA pelo fato de que o pH da composição é de cerca de 6 a cerca de 8.
46. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, CARACTERIZADA pelo fato de que o pH da composição é de cerca de 7,2.
46. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, CARACTERIZADA pelo fato de que a força iônica da composição é equivalente à do fluido de revestimento epitelial pulmonar normal.
47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente uma lipossoma, em que a lipossoma compreende o antagonista de TRPA1 de extrato vegetal, composto que contém aminoácido tiol, vitamina e/ou antioxidante.
48. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 46, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente uma lipossoma, em que a lipossoma compreende o antagonista de TRPA1 de extrato vegetal, composto que contém aminoácido tiol, vitamina, antioxidante, aminoácido e/ou agonista de CB2.
49. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente uma micro ou nanoemulsão, em que a micro ou nanoemulsão compreende o antagonista de TRPA1 de extrato vegetal, composto que contém aminoácido tiol, vitamina e/ou antioxidante.
50. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 46, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente uma micro ou nanoemulsão, em que a micro ou nanoemulsão compreende o antagonista de TRPA1 de extrato vegetal, composto que contém aminoácido tiol, vitamina, antioxidante, aminoácido e/ou agonista de CB2.
51. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: de cerca de 0,1% a cerca de 10% de 1,8-cineol; de cerca de 0,1% a cerca de 10% de N-acetilcisteína; de cerca de 0,1% a cerca de 20% de glutationa; de cerca de 0,01% a cerca de 1% de ácido ascórbico; de cerca de 0,001% a cerca de 1,0% de metilcobalamina; e um carreador.
52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:
cerca de 0,8% de 1,8-cineol; cerca de 0,8% de β-cariofileno; cerca de 1,35% de N-acetilcisteína; cerca de 1,35% de glutationa; cerca de 0,01% de ácido ascórbico; cerca de 0,003% de metilcobalamina; cerca de 0,8% de Polissorbato 20; e água salina estéril que compreende cloreto de sódio a 0,9% (NaCl), em que o pH é ajustado para cerca de 7,2 com bicarbonato de sódio adicionado.
53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um dos seguintes: cerca de 0,05% de EDTA, cerca de 1% de dexpantenol, cerca de 0,7% de L-teanina, cerca de 0,5% de taurina, cerca de 0,05% de epigalocatequina- 3-galato, cerca de 0,5% resveratrol e cerca de 3% de canabidiol.
54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: cerca de 1,7% de 1,8-cineol; cerca de 1,7% de β-cariofileno; cerca de 1,2% de N-acetilcisteína; cerca de 1,5% de glutationa; cerca de 0,01% de ácido ascórbico; cerca de 0,003% de metilcobalamina; cerca de 1,7% de Polissorbato 20; cerca de 91% de glicerina vegetal; e água deionizada estéril,
em que o pH é ajustado para cerca de 7,2 com bicarbonato de sódio adicionado.
55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um dos seguintes: cerca de 0,05% de EDTA, cerca de 1% de dexpantenol, cerca de 0,7% de L-teanina, cerca de 0,5% de taurina, cerca de 0,05% de epigalocatequina- 3-galato, cerca de 0,5% resveratrol e cerca de 3% de canabidiol.
56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54 ou reivindicação 55, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente cerca de 1,8% de nicotina.
57. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: de cerca de 10 a cerca de 30 g/l de glutationa; de cerca de 7 a cerca de 25 g/l de N-acetilcisteína; de cerca de 10 a cerca de 30 g/l de 1,8-cineol; e de cerca de 0,02 a cerca de 0,06 g/l de uma cobalamina ou metilcobalamina, em que a composição farmacêutica é um líquido.
58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente: de cerca de 6 a cerca de 20 g/l de Polissorbato 20; e de cerca de 0 a cerca de 1.150 g/l de glicerina, em que o equilíbrio é água ou solução salina.
59. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente: de cerca de 6 a cerca de 20 g/l de Polissorbato 20; e de cerca de 500 a cerca de 1.150 g/l de glicerina,
em que o equilíbrio é água ou solução salina.
60. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: cerca de 20 g/l de glutationa; cerca de 15 g/l de N-acetilcisteína; cerca de 20 g/l de 1,8-cineol; cerca de 0,04 g/l de uma cobalamina ou metilcobalamina; e cerca de 1.100 g/l de glicerina vegetal, em que a composição farmacêutica é um líquido.
61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente: cerca de 12 g/l de Polissorbato 20, em que o equilíbrio é água deionizada.
62. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: glutationa; N-acetil cisteína; e uma cobalamina ou metilcobalamina.
63. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente 1,8-cineol.
64. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente β-cariofileno.
65. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: de cerca de 0,5% a cerca de 2% de glutationa; de cerca de 0,5% a cerca de 2% de N-acetilcisteína;
de cerca de 0,4% a cerca de 1,2% de 1,8-cineol; de cerca de 0,0002% a cerca de 0,01% de uma cobalamina ou metilcobalamina; e de cerca de 0,1% a cerca de 1,2% de β-cariofileno.
66. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 65, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente: de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% de Polissorbato 20; e de cerca de 0% a cerca de 90% de glicerina, em que o equilíbrio é água ou solução salina.
67. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: cerca de 1,1% de glutationa; cerca de 1,1% de N-acetilcisteína; cerca de 0,8% de 1,8-cineol; cerca de 0,003% de uma cobalamina ou metilcobalamina; e cerca de 0,8% de β-cariofileno.
68. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente: cerca de 0,3% de Polissorbato 20, em que o equilíbrio é uma solução salina estéril.
69. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADA pelo fato de que a solução salina estéril é uma solução salina a cerca de 0,9%.
70. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: de cerca de 0,3% a cerca de 1% de glutationa;
de cerca de 0,3% a cerca de 1% de N-acetilcisteína; e de cerca de 0,001% a cerca de 0,01% de uma cobalamina ou metilcobalamina.
71. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 70, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmente: de cerca de 0% a cerca de 0,5% de Polissorbato 20; e de cerca de 0% a cerca de 90% de glicerina, em que o equilíbrio é água ou solução salina.
72. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: cerca de 0,7% de glutationa; cerca de 0,7% de N-acetilcisteína; e cerca de 0,003% de uma cobalamina ou metilcobalamina.
73. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 72, CARACTERIZADA pelo fato de que o equilíbrio é uma solução salina estéril.
74. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADA pelo fato de que a solução salina estéril é uma solução salina a cerca de 0,9%.
75. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 74, CARACTERIZADA pelo fato de que está em uma forma aerossilizada ou nebulizada.
76. Método de tratamento de uma doença respiratória, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração aos pulmões de um paciente da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 74, em uma forma aerossilizada ou nebulizada.
77. Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença respiratória é selecionada a partir do grupo que consiste em inflamação das vias aéreas, tosse crônica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite alérgica e fibrose cística.
78. Método, de acordo com a reivindicação 76 ou 77, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um tabagista ativo ou ex-tabagista, está atualmente ou foi exposto a fumo passivo, está ou foi exposto a fumaça de incêndio florestal ou de madeira e/ou está atualmente ou foi exposto a poluentes do ar gasosos ou particulados, naturais ou artificiais.
79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 78, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica na forma líquida é aerossolizada usando-se um nebulizador, um atomizador, um dispositivo de vaporização ultrassônica, um dispositivo de vaporização térmico ou um dispositivo que cria um aerossol ou fase gasosa a partir de um líquido.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 79, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica em uma fase líquida e um gás farmaceuticamente inerte são vedados em um recipiente estanque a gases.
81. Método de tratamento de sistema respiratório e de cessação de tabagismo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: em uma primeira etapa, administrar aos pulmões de um paciente uma primeira mistura da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 45 a 55 e 57 a 74, e nicotina, em que a nicotina está em uma primeira concentração na primeira mistura, em uma forma aerossolizada ou nebulizada ao longo de um primeiro período de tempo e em uma etapa final, administrar aos pulmões do paciente a composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 45 a
55 e 57 a 74, (sem nicotina) em uma forma aerossolizada ou nebulizada ao longo de um período de tempo final.
em que a composição farmacêutica aerossolizada ou nebulizada e/ou a nicotina é administrada aos pulmões do paciente através da inalação pelo paciente da composição farmacêutica e/ou da nicotina em uma série de pulverizações usando um nebulizador, um atomizador, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um dispositivo de vaporização térmico ou um dispositivo que cria um aerossol, nebulizado ou fase gasosa a partir da composição farmacêutica e/ou da nicotina.
82. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa o paciente inala a primeira mistura em várias pulverizações por dia e ingere uma quantidade de nicotina por dia que se aproxima daquela do comportamento de tabagismo ativo do paciente.
83. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa o paciente inala a primeira mistura em cerca de 50 a cerca de 400 pulverizações por dia e o paciente ingere de cerca de 5 a cerca de 40 mg de nicotina por dia.
84. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa o paciente inala a primeira mistura em cerca de 150 pulverizações por dia e o paciente ingere cerca de 20 mg de nicotina por dia.
85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 84, CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa o paciente inala de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml da primeira mistura por dia.
86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 84, CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa o paciente inala cerca de 1 ml da primeira mistura por dia.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 86,
CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa a primeira concentração de nicotina é de cerca de 0,5% a cerca de 4%.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 86, CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa a primeira concentração de nicotina é de cerca de 1,4%.
89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 88, CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa o primeiro período de tempo é de cerca de 2 semanas a cerca de 4 meses.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 88, CARACTERIZADO pelo fato de que na primeira etapa o primeiro período de tempo é de cerca de 40 a cerca de 60 dias.
91. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 90, CARACTERIZADO pelo fato de que na etapa final o paciente inala de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml da composição farmacêutica por dia.
92. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 90, CARACTERIZADO pelo fato de que na etapa final o paciente inala cerca de 1 ml da composição farmacêutica por dia.
93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 92, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos uma etapa intermediária de administrar aos pulmões do paciente outra mistura da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 45 a 55 e 57 a 74, e nicotina, em que a nicotina está em outra concentração na outra mistura que é menor do que a primeira concentração, em uma forma aerossolizada ou nebulizada ao longo de outro período de tempo.
94. Método, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma segunda etapa de administrar aos pulmões do paciente uma segunda mistura da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 45 a 55 e 57 a 74, e nicotina, em que a nicotina está em uma segunda concentração na segunda mistura que é menor do que a primeira concentração, em uma forma aerossilizada ou nebulizada durante um segundo período de tempo.
95. Método, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADO pelo fato de que na segunda etapa o paciente inala a segunda mistura em cerca de 40 a cerca de 320 pulverizações por dia e o paciente ingere de cerca de 4 a cerca de 30 mg de nicotina por dia.
96. Método, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADO pelo fato de que na segunda etapa o paciente inala a segunda mistura em cerca de 125 pulverizações por dia e o paciente ingere cerca de 14 mg de nicotina por dia.
97. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 96, CARACTERIZADO pelo fato de que na segunda etapa o paciente inala de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml da segunda mistura por dia.
98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 96, CARACTERIZADO pelo fato de que na segunda etapa o paciente inala cerca de 1 ml da segunda mistura por dia.
99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 98, CARACTERIZADO pelo fato de que na segunda etapa a segunda concentração de nicotina é de cerca de 0,3% a cerca de 3%.
100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 98, CARACTERIZADO pelo fato de que na segunda etapa a segunda concentração de nicotina é de cerca de 1%.
101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 100, CARACTERIZADO pelo fato de que na segunda etapa o segundo período de tempo é de cerca de 2 semanas a cerca de 2 meses.
102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 100, CARACTERIZADO pelo fato de que na segunda etapa o segundo período de tempo é de cerca de 14 a cerca de 30 dias.
103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 94 a 102, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma terceira etapa de administrar aos pulmões do paciente uma terceira mistura da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 45 a 55 e 57 a 74, e nicotina, em que a nicotina está em uma terceira concentração na terceira mistura que é menor do que a segunda concentração, na forma aerossilizada ou nebulizada durante um terceiro período de tempo.
104. Método, de acordo com a reivindicação 103, CARACTERIZADO pelo fato de que na terceira etapa o paciente inala a terceira mistura em cerca de 25 a cerca de 200 pulverizações por dia e o paciente ingere de cerca de 2 a cerca de 15 mg de nicotina por dia.
105. Método, de acordo com a reivindicação 103, CARACTERIZADO pelo fato de que na terceira etapa o paciente inala a terceira mistura em cerca de 75 pulverizações por dia e o paciente ingere cerca de 5 mg de nicotina por dia.
106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 105, CARACTERIZADO pelo fato de que na terceira etapa o paciente inala de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml da terceira mistura por dia.
107. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 105, CARACTERIZADO pelo fato de que na terceira etapa o paciente inala cerca de 1 ml da terceira mistura por dia.
108. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 107, CARACTERIZADO pelo fato de que na terceira etapa a terceira concentração de nicotina é de cerca de 0,1% a cerca de 1%.
109. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 107, CARACTERIZADO pelo fato de que na terceira etapa a terceira concentração de nicotina é de cerca de 0,4%.
110. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 109, CARACTERIZADO pelo fato de que na terceira etapa o terceiro período de tempo é de cerca de 2 semanas a cerca de 2 meses.
111. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 109, CARACTERIZADO pelo fato de que na terceira etapa o terceiro período de tempo é de cerca de 14 a cerca de 30 dias.
112. Método para tratar os pulmões e/ou trato respiratório de um paciente após a exposição do paciente a um agente irritante ou prejudicial ao pulmão ou trato respiratório, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: administrar aos pulmões de um paciente a composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 45 a 55 e 57 a 74, em uma forma aerossilizada ou nebulizada, em que a composição farmacêutica aerossolizada ou nebulizada é administrada aos pulmões do paciente através da inalação pelo paciente da composição farmacêutica e/ou da nicotina em uma série de pulverizações usando um nebulizador, um atomizador, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um dispositivo de vaporização térmico ou um dispositivo que cria um aerossol, nebulizado ou fase gasosa a partir da composição farmacêutica.
113. Método, de acordo com a reivindicação 112, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente irritante ou prejudicial ao pulmão ou trato respiratório é um agente de guerra química.
114. Método, de acordo com a reivindicação 112, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente irritante ou prejudicial ao pulmão ou trato respiratório é um agente de tosse, agente de asfixia, agente pulmonar, agente lacrimal (lacrimogêneo), agente de vômito e/ou agente de formação de bolhas.
115. Método, de acordo com a reivindicação 112, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente irritante ou prejudicial ao pulmão ou trato respiratório é uma mostarda de nitrogênio, mostarda de enxofre, arsênico, lewisita, cloro gasoso, cloropicrina, difosgênio, fosgênio, decafluoreto de dienxofre, perfluoroisobuteno, acroleína e difenilcianoarsina.
116. Método para tratar os pulmões e/ou trato respiratório de um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: administrar aos pulmões de um paciente uma mistura da composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 45 a 55, e 57 a 74, e um agente terapêutico adicional, em uma forma aerossolizada ou nebulizada, em que a composição farmacêutica aerossolizada ou nebulizada e o agente terapêutico adicional são administrados aos pulmões do paciente através da inalação pelo paciente da composição farmacêutica e do agente terapêutico adicional em uma série de pulverizações usando um nebulizador, um atomizador, um dispositivo de vaporização ultrassônico, um dispositivo de vaporização térmico ou um dispositivo que cria um aerossol, nebulizado ou fase gasosa a partir da composição farmacêutica e do agente terapêutico adicional.
117. Método, de acordo com a reivindicação 116, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um agonista beta2-adrenoceptor de ação curta (SABA), salbutamol, albuterol, terbutalina, metaproterenol, pirbuterol, um anticolinérgico, ipratrópio, tiotrópio, aclidínio, brometo de umeclidínio, um agonista adrenérgico, epinefrina, um corticosteroide, beclometasona, triancinolona, flunisolida, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, mometasona, um agonista de beta2-adrenoceptor de ação longa (LABA), salmeterol, formoterol, montoterol, indacelucastol, um antagonista , zafirlucaste, um inibidor de 5-LOX, zileuton, um antimuscarínico, um broncodialatador e combinações.
118. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 117, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende: de cerca de 0,5% a cerca de 5% de glutationa, de cerca de 0,3% a cerca de 3% de N-acetil cisteína, de cerca de 0,3% a cerca de 3% de 1,8-cineol, de cerca de 0,0002% a cerca de 0,002% de metilcobalamina, e de cerca de 0,1% a cerca de 1,2% de β-cariofileno.
119. Método, de acordo com a reivindicação 118, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende adicionalmente: de cerca de 0% a cerca de 2% de Polissorbato 20 e de cerca de 0% a cerca de 90% de glicerina, em que o equilíbrio é água ou solução salina.
120. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 117, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende: cerca de 1,4% de glutationa, cerca de 1% de N-acetil cisteína, cerca de 0,8% 1,8-cineol, cerca de 0,0007% de metilcobalamina, e cerca de 0,4% de β-cariofileno.
121. Método, de acordo com a reivindicação 120, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende adicionalmente:
cerca de 0,7% de Polissorbato 20 e cerca de 80% de glicerina, em que o equilíbrio é água ou solução salina.
122. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 121, CARACTERIZADO pelo fato de que um nebulizador cria o aerossol, nebulizado ou fase gasosa a partir da composição farmacêutica e/ou da nicotina.
123. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar uma doença ou distúrbio pulmonar ou do trato respiratório.
124. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar tosse crônica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema, bronquite crônica, rinite alérgica e/ou fibrose cística.
125. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar asma e/ou COPD.
126. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso na terapia de cessação de tabagismo.
127. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar irritação ou dano pulmonar ou do trato respiratório induzido pela exposição a um agente de guerra química.
128. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar irritação ou dano pulmonar ou do trato respiratório induzidos pela exposição a um agente irritante respiratório, agente de tosse, agente de asfixia, agente pulmonar, agente lacrimal (lacrimogêneo), agente de vômito e/ou agente de formação de bolhas.
129. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico adicional para tratar os pulmões e/ou do trato respiratório.
130. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 123, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um agonista beta2-adrenoceptor de ação curta (SABA), salbutamol, albuterol, terbutalina, metaproterenol, pirbuterol, um anticolinérgico, ipratrópio, tiotrópio, aclidínio, brometo de umeclidínio, um agonista adrenérgico, epinefrina, um corticosteroide, beclometasona, triancinolona, flunisolida, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, mometasona, um agonista de beta2-adrenoceptor de ação longa (LABA), leucômetro, receptor de formolaterol, montelucaste, zafirlucaste, um inibidor 5-LOX, zileuton, um antimuscarínico, um broncodialatador e combinações.
131. Mistura CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 75, e um agente terapêutico adicional.
132. Mistura, de acordo com a reivindicação 131, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um agonista beta2-adrenoceptor de ação curta (SABA), salbutamol, albuterol, terbutalina, metaproterenol, pirbuterol, um anticolinérgico, ipratrópio, tiotrópio, aclidínio, brometo de umeclidínio, um agonista adrenérgico, epinefrina, um corticosteroide, beclometasona, triancinolona, flunisolida, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, mometasona, um agonista beta2-adrenoceptor de ação longa (LABA), salmeterol, formoterol, montoterol, indacelucastol, um antagonista ,
zafirlucaste, um inibidor de 5-LOX, zileuton, um antimuscarínico, um broncodialatador e combinações.
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