CN117205319A

CN117205319A - Trpa1离子通道作为药物靶点在百草枯中毒中的应用

Info

Publication number: CN117205319A
Application number: CN202210625864.7A
Authority: CN
Inventors: 骆媛; 王永安; 王倩; 隋昕; 杨呓; 杨维杰; 杨军; 乔思默; 孙阳阳; 马莹凯
Original assignee: Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Current assignee: Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Priority date: 2022-06-02
Filing date: 2022-06-02
Publication date: 2023-12-12
Anticipated expiration: 2042-06-02
Also published as: CN117205319B

Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及一种TRPA1离子通道作为药物靶点在百草枯中毒中的应用。本发明的重要之处是发现了TRPA1与百草枯中毒引起的肺纤维化损伤密切相关，TRPA1抑制剂或基因敲除可以显著减轻百草枯所致肺纤维化，改善肺功能损伤，提高动物存活率。因此，本发明为百草枯的中毒诊断和药物研发提供了新的药物靶点，为临床百草枯中毒救治提供新策略。

Description

TRPA1离子通道作为药物靶点在百草枯中毒中的应用

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种TRPA1离子通道作为药物靶点在百草枯中毒中的应用。

背景技术

百草枯(Paraquat，PQ)，是一种在全世界广泛使用的速效、非选择性除草剂。百草枯对人、畜有剧毒，且目前暂无特效解毒药，口服百草枯的致死率高达90％。百草枯中毒后吸收快，随血液分布至全身各组织器官，引起全身多器官衰竭，其中肺是其主要毒性靶标，这是由于肺泡细胞对百草枯具有主动摄取和蓄积特性，导致百草枯中毒后其在肺内浓度比在血液中高出10～90倍。百草枯中毒引起的肺损伤最初表现为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征，随后发展为广泛的纤维化，而肺纤维化是导致呼吸衰竭甚至死亡的主要原因。

目前，已报道的百草枯中毒机制研究主要有：百草枯本身作为一电子受体，作用于细胞内的氧化还原反应，生成大量的活性自由基，导致细胞因子网络紊乱、炎症发生、蛋白酶失衡、线粒体功能障碍，从而促进纤维化的发生与发展。然而，百草枯引起肺纤维化机制尚未明确，有待进一步研究。

基于现有的百草枯中毒机制，目前临床上常用的治疗药物主要有抗自由基药物、糖皮质激素和免疫抑制剂等治疗药物。尽管全世界百草枯中毒研究者做了大量工作，但至今临床上也暂无特效解毒药物，治疗手段有限，且效果不一，其主要原因是百草枯所致肺纤维化的发病机制极其复杂，对其尚缺乏全面认识。因此，深入研究百草枯中毒机制和防治措施成为迫切需要解决的问题。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供了一种以TRPA1作为药物作用靶点的药物在制备预防或治疗百草枯中毒引起的病症的药物中的应用。

在一些实施方案中，所述病症包括肺损伤。

在一些实施方案中，所述肺损伤包括肺纹理增多、肺内磨玻璃样变、肺实变、肺纤维化、胸腔积液、纵膈气肿或呼吸衰竭。

在一些实施方案中，所述以TRPA1作为药物作用靶点的药物包括TRPA1的抑制剂。

在一些实施方案中，所述TRPA1的抑制剂包括抑制TRPA1基因、TRPA1 mRNA或TRPA1蛋白质。

在一些实施方案中，所述以TRPA1作为药物作用靶点的药物包括抑制TRPA1离子通道功能的抑制剂。

瞬时受体电位通道蛋白(Transient receptor potential,TRP)是一系列物理和化学刺激的传感器，对大多数阳离子有通透性，可引发钙离子内流，触发下游炎症、氧化应激等级联反应，被认为是“万能化学感受器”，是化学中毒机制始动因素中的关键靶点。已有研究发现， TRP离子通道不仅在炎症、神经性疼痛、呼吸系统疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等发病机制中均发挥“扳机”作用，与有机磷毒剂、光气、芥子气、等多种高毒化学品损伤机制亦密切相关。

TRPA1是TRP家族重要成员之一，主要在感觉神经元中表达，但也存在于各种其他组织(胃肠道，脑，皮肤，肺，心肌细胞，成纤维细胞等)，已作为神经性疼痛、呼吸道疾病、心血管疾病等疾病的重要治疗靶点。TRPA1激活的主要通过亲核化合物共价修饰N-末端半胱氨酸和赖氨酸残基的模式，如丙烯醛、活性氧和脂质过氧化产物等均可以亲电物质激活TRPA1的功能活性。

在本发明的一些实施方案中，发明人采用分子虚拟模拟对接，发现TRPA1与百草枯结合常数为-9.87kcal/mol，表明二者间存在较强的结合，推测TRPA1很可能是百草枯中毒的一个重要靶点。

在一些实施方案中，发明人证实了TRPA1确实与百草枯中毒所致肺纤维化等肺功能损伤密切相关，并且TRPA1抑制剂可以显著改善百草枯引起的肺纤维化，提高百草枯中毒存活率。针对TRPA1靶点研发其特异性拮抗药物具有可行性，对于治疗百草枯中毒具有重要社会意义。

如颜波等提到百草枯、有机磷中毒患者死亡率较高，二者占死亡总数的94.66％；百草枯中毒患者呼吸、肾功能衰竭发生率高于其他中毒患者；有机磷中毒致循环衰竭、消化道出血比例较高，多脏器功能衰竭发生率高于百草枯中毒。血液净化率百草枯中毒>有机磷中毒。使用特效解毒剂主要为有机磷中毒患者。百草枯中毒患者血液净化率明显高有机磷中毒患者。由于百草枯中毒无特效解毒药物，对其中毒患者均积极给予洗胃、导泻、早期行血液灌流、防止肺纤维化等综合治疗，虽血液净化比例(92.65％)显著高于其他中毒患者，但死亡率仍高达70.59％。有机磷农药中毒血液净化比例占11.35％，通过给予特效解毒剂、洗胃、导泻、补液、呼吸循环支持等治疗措施，大部分患者得以恢复。

有机磷农药中毒机制为可以竞争性地与体内的胆碱酯酶结合，使其失去分解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱积聚，引起神经功能紊乱，从而导致以神经系统损害为主的一系列伤害效应，如头晕、头痛、惊厥、癫痫等症状。而百草枯是一种高效能的非选择性接触型除草剂，经消化道、皮肤和呼吸道吸收，毒性累及全身多个脏器，严重时可导致多器官功能不全综合征，肺是主要靶器官，早期表现为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征，后期出现肺泡内和肺间质纤维化，是百草枯中毒致死的主要原因^[1]。

百草枯中毒是目前急诊科常见的农药中毒之一，其具体中毒机制尚未完全清楚，目前认为其进入人体后导致氧化应激、炎症反应及细胞因子激活，最终导致肺纤维化，另外基因表达异常也是百草枯中毒机制研究的新方向。目前国内外尚无明确的百草枯治疗药物或指南，治疗的重点主要是清除毒物、抗氧化、清除氧自由基、血液净化等对症治疗^[2-3]，因此，百草枯中毒的死亡率仍较高。综上，两类农药中毒机制完全不同，中毒损伤靶器官也不尽相同 (有机磷主要引起以癫痫、惊厥为主的脑损伤，百草枯主要引起以纤维化为主的肺损伤)，百草枯目前无任何特效解毒剂，也尚无有机磷类农药中毒的治疗药物可以用于百草枯中毒的案例。总之，百草枯中毒的病死率极高，发病机制仍不明确，临床上尚无特效解毒药，单一治疗手段效果均不理想。因此，虽然TRP与有机磷相关，但是现有技术表明，有机磷中毒和百草枯中毒有很大的差别，中毒机制不同，用于治疗有机磷中毒的药物往往不能够用于治疗百草枯中毒。在一些实施方案中，所述的抑制剂选自抑制TRPA1活性的物质、降解 TRPA1的物质、降低TRPA1水平的基因工具组成的群组中的至少一种。

在一些实施方案中，所述TRPA1的抑制剂包括化合物、肽类拮抗剂、特异性针对TRPA1的第二种抗体、siRNA或特异性针对TRPA1的反义分子。

在一些实施方案中，所述TRPA1的抑制剂涉及靶向TRPA1，降低或抑制TRPA1表达的化合物、蛋白质、基因工具等。

在一些实施方案中，所述化合物包括HC-030031、GSK2193874、HC-067047、GSK205、GSK3395879、RN-1734和GSK2798745中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的药物还包括药学上可接受的辅料和/或载体。

在一些实施方案中，所述药物的剂型包括干粉针、注射剂、片剂、胶囊。

在一些实施方案中，所述TRPA1包括TRPA1基因、TRPA1 mRNA和TRPA1蛋白质。

在一些实施方案中，本发明提供了一种组合物在制备预防或治疗百草枯中毒引起的病症的药物中的用途，所述组合物包含有效量的药物，所述药物为以TRPA1作为药物作用靶点的药物。

在一些实施方案中，所述病症包括肺损伤。

在一些实施方案中，所述的抑制剂选自抑制TRPA1活性的物质、降解TRPA1的物质、降低TRPA1水平的基因工具组成的群组中的至少一种。

在一些实施方案中，所述抑制剂包括化合物、肽类拮抗剂、特异性针对TRPA1的第二种抗体、siRNA或特异性针对TRPA1的反义分子。

在一些实施方案中，本发明提供了一种TRPA1的检测试剂在制备检测百草枯中毒的诊断试剂中的应用。

在一些实施方案中，使用TRPA1的检测试剂检测TRPA1的表达量，当检测出TRPA1高表达时，代表百草枯中毒比较严重，可以针对性给予治疗。

在一些实施方案中，所述检测试剂为检测TRPA1的基因表达量。

在一些实施方案中，所述检测试剂为检测TRPA1的mRNA表达量。

在一些实施方案中，所述检测试剂为检测TRPA1蛋白的表达量。

在一些实施方案中，所述检测试剂包括荧光定量PCR染料、荧光定量PCR引物、荧光定量PCR探针、抗体、抗体功能性片段和偶联抗体中的一种或多种。

附图说明

图1为不同浓度百草枯引起的大鼠肺纤维化。

图2为TRPA1 mRNA在百草枯染毒大鼠肺组织中明显表达增高。

图3为TRPA1 mRNA在百草枯染毒肺上皮细胞A549中明显表达增高。

图4为TRPA1特异性拮抗剂HC030031可显著对抗百草枯的细胞毒性。

图5为TRPA1基因敲除的细胞可显著对抗百草枯的细胞毒性。

图6为与野生型小鼠相比，TRPA1基因敲除小鼠在百草枯染毒后的肺纤维化损伤明显改善。

具体实施方式

以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。

除非另有定义,本文中所使用的所有技术与科学术语的定义与本领域技术人员所熟悉的定义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法和材料皆可应用于本发明方法中,具体实施方式中描述了优选的方法和材料。

文中所用的“一”和“一种”指语法上不定冠词的释义,表示“一个”、“一种”或“多个”、“多种"(即“至少一个”、“至少一种”)。例如“一要素”指一种或种要素。

术语“治疗”用于指获得期望的药理学和/或生理学效果，例如抑制癌细胞生长、导致癌细胞死亡或改善神经疾病或病症。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的任何疾病治疗，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病(例如预防癌症)或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或 (c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述载体或缀合物的药物给予有需要的个体。

在本发明中，“组合物”中的组分可以是混合的形式存在，也可以被分开包装。分开的包装的组分也可以含有其各自的佐剂。所述的佐剂是指在药学中，可辅助药物疗效的手段。对于组合物中的组分在分开包装的情况下，各个分开包装的组分可以是同时施用或者是以任意的前后顺序施用，其中患者先用一种药物治疗，然后再给以另一种药物。所述的患者是指哺乳动物受治疗者，尤其是人类。

“有效量”是足以实现有利或所需结果的量，例如增强的免疫应答，医学状况(疾病、感染等)的治疗、预防或改善。有效量可以在一次或多次施用、应用或剂量中施用。合适的剂量将依赖于体重、年龄、健康、待治疗的疾病或状况和施用途径而变。

在该公开内容中，“包含”、“包括”、“含有”、“具有”可指“囊括”、“涵盖”等,“基本由.... 组成”、“基本组成为”等具有专利法中赋予它们的含义,该术语为开放式的,允许多于所引用的事项的存在,只要所引用的事项的基本或新颖特征不因多于所引用的事项的存在而改变,但排除现有技术的实施方案。

药学上可接受的载体包括盐水、含水缓冲溶液、溶剂和/或分散介质。这种载体的使用是本领域公知的。优选地，该溶液在制造和储存的条件下是稳定的，并且通过例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等的使用，抵制细菌和真菌的微生物的污染作用而被保存。

实施例1TRPA1基因表达与大鼠百草枯染毒所致肺纤维化损伤密切相关

1.实验材料

1.1实验动物：Wistar雄性大鼠，体重180g-220g之间，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。

1.2甲基紫精水合物(百草枯)购自Across公司。

2.实验方法

2.1实验分组及给药

取180～220g雄性Wistar大鼠108只，随机分为3组。

空白对照组：实验开始时根据体重给予生理盐水进行灌胃，灌胃体积为10mL·kg^-1；

百草枯染毒高剂量组：实验开始时根据体重给予百草枯溶液进行灌胃，灌胃剂量为 280mg·kg^-1，灌胃体积为10mL·kg^-1；

百草枯染毒低剂量组：实验开始时根据体重给予百草枯溶液进行灌胃，灌胃剂量为 240mg·kg^-1，灌胃体积为10mL·kg^-1。

其中，百草枯溶液的配置步骤为：

280mg/kg组溶液配制：称取840mg甲基紫精水合物，加灭菌注射用水至30ml；

240mg/kg组溶液配制：称取720mg甲基紫精水合物，加灭菌注射用水至30ml。

2.2实验方法

实验开始前将实验动物于实验室正常饲养3天。于实验前1天禁食不禁水12h，实验当天称体重，根据体重给予生理盐水或不同浓度百草枯水溶液进行灌胃染毒，染毒后正常饲养 14天，每天观察动物生存情况及状态。于第3天、7天、14天将各组动物进行动脉血血气检测，实时荧光定量RT-PCR检测肺组织中TRPA1 mRNA表达水平，并留取肺组织进行病理观察。

3.实验结果

3.1百草枯引起大鼠肺组织病理损伤及肺纤维化

采用Masson染色法观察大鼠肺组织切片的病理学损伤。Masson染色可以使胶原纤维呈蓝色，是用来显示纤维化程度的方法之一。结果如图1显示，百草枯染毒后第3天，各染毒组均呈现肺泡扩张的病理变化；第7天染毒低剂量组间质细胞排列紊乱，肺泡扩张，染毒高剂量组间质增厚，肺泡严重扩张，Masson染色可见纤维化面积明显增加；第14天染毒低剂量组间质细胞排列严重紊乱，肺泡扩张，间质增厚，Masson染色显示纤维化程度加重，染毒高剂量组间质严重增厚，Masson显示纤维化面积明显增加，纤维化程度加重。

3.2百草枯引起大鼠血气变化

采用血气分析仪(Radiometer，ABL90FLEX)检测百草枯引起大鼠血气变化。如表1所示，与对照组相比，百草枯高剂量染毒组动脉血氧分压在第3天、第14天显著降低 (*P<0.05)，说明百草枯引起明显的肺功能损伤。

表1百草枯染毒对大鼠动脉血PaO₂(mmHg)的影响(x±s)

3.3百草枯显著提高大鼠肺组织中TRPA1 mRNA的表达

如图2所示，与对照组相比，百草枯染毒第7天，低剂量染毒组和高剂量染毒组肺组织中TRPA1 mRNA表达均显著升高(P<0.05)。

实施例2TRPA1基因与百草枯所致肺上皮细胞A549毒性密切相关

1.实验材料

1.1细胞：A549细胞，购自中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心。

1.2甲基紫精水合物(百草枯)购自Across公司；HC030031抑制剂，购自Selleck公司。

2.实验方法

2.1细胞培养

A549细胞以1×10⁵个/mL的密度种植于96孔板或6孔板中，在37℃，5％CO₂培养箱中培养24小时后用于后续实验。

TRPA1基因敲除细胞：采用CRISPR基因编辑技术构建TRPA1基因敲除的细胞系，以1×10⁵个/mL的密度种植于6孔板中，在37℃，5％CO₂培养箱中培养24小时后用于后续实验。

2.2指标检测

TRPA1拮抗剂HC-030031(50μM)预处理细胞30分钟，随后给予百草枯不同浓度的百草枯处理24小时。MTT法检测细胞活力；RT-qPCR技术检测A549细胞中TRPA1 mRNA的表达。

3.实验结果

3.1百草枯引起A549细胞中TRPA1 mRNA的表达增高

如图3所示，与空白对照组相比，百草枯染毒30μM、100μM、300μM、600μM培养 24h后TRPA1 mRNA表达均显著上升(*P<0.05；**P<0.01)。

3.2TRPA1抑制剂HC-030031可降低百草枯所致A549细胞毒性

如图4所示，与空白对照组相比，百草枯染毒后的A549细胞活力显著下降 (**P<0.01)；与百草枯染毒的A549细胞相比，HC-030031预处理的A549细胞活力显著升高(##P<0.01)，提示抑制TRPA1可以显著对抗百草枯引起的细胞毒性。

3.3敲除TRPA1基因可降低百草枯所致A549细胞毒性

如图5所示，与空白对照组相比，百草枯染毒后的A549细胞活力显著下降 (**P<0.01)；与百草枯染毒的野生型A549细胞相比，TRPA1基因敲除的A549细胞活力显著升高(##P<0.01)，提示敲除TRPA1基因可以显著对抗百草枯引起的细胞毒性。

实施例3 TRPA1基因敲除鼠百草枯染毒所致肺纤维化模型的建立

1.实验材料

1.1实验动物：C57雄性小鼠，5-6周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。TRPA1雄性基因敲除鼠，4-8周龄，购自中国医学科学院药物研究所。

1.2甲基紫精水合物(百草枯)购自Across公司。

2.实验方法

2.1实验分组及给药

取4-8周龄雄性TRPA1基因敲除小鼠24只，随机分为2组，每组12只。

TRPA1^-/-空白对照组：实验开始时根据体重给予生理盐水进行灌胃，灌胃体积为10mL·kg^-1；

TRPA1^-/-百草枯染毒组：实验开始时根据体重给予百草枯溶液进行灌胃，灌胃剂量为 230mg·kg^-1，灌胃体积为10mL·kg^-1。

取5-6周龄同种C57雄性小鼠24只，随机分为2组，每组12只。

野生型(WT)空白对照组：实验开始时根据体重给予生理盐水进行灌胃，灌胃体积为 10mL·kg^-1；

野生型(WT)百草枯染毒组：实验开始时根据体重给予百草枯溶液进行灌胃，灌胃剂量为230mg·kg^-1，灌胃体积为10mL·kg^-1；

2.2实验方法

实验开始前将实验动物于实验室正常饲养3天。于实验前1天禁食不禁水12h，实验当天称体重，根据体重给予生理盐水或不同浓度百草枯水溶液进行灌胃染毒，染毒后正常饲养 7天，每天观察动物生存情况及状态。于第7天统计生存情况进行生存分析；进行动脉血血气检测；取肺组织进行病理观察。

3.实验结果

3.1TRPA1基因敲除可显著提高百草枯中毒小鼠生存率

如表2所示，与WT空白小鼠比较，百草枯染毒后野生型小鼠生存率显著下降(与WT空白组比较，*P<0.05)，而TRPA1^-/-百草枯染毒组却显著提高生存率(与WT百草枯染毒组比较，^#P<0.05)，提示TRPA1基因敲除可显著提高百草枯中毒小鼠的生存率。

表2各组小鼠生存率比较

3.2TRPA1基因敲除可显著提高百草枯中毒小鼠动脉血PaO₂

如表3所示，百草枯染毒7天后，与WT空白对照组相比，WT百草枯染毒组PaO₂值显著下降(P<0.05)；与WT百草枯染毒组相比，TRPA1^-/-百草枯染毒组PaO₂值有上升趋势，恢复至正常值范围，提示TRPA1基因敲除可显著改善百草枯中毒小鼠的肺功能。

表3百草枯染毒后动脉血PaO₂的变化

3.3TRPA1基因敲除可显著降低百草枯引起的小鼠肺纤维化

小鼠肺组织病理学变化如图6A-D所示，镜下观察WT空白对照组小鼠肺组织结构清晰，支气管粘膜上皮及肺泡无变形，肺泡间隔无水肿和炎细胞浸润、聚集(图6A)；TRPA1 基因敲除(TRPA1^-/-)的空白对照组肺组织结构与WT空白对照组小鼠肺组织结构相似(图 6C)。百草枯染毒后的WT小鼠肺组织结构紊乱，肺泡闭锁、萎陷，部分融合成大泡状，肺泡腔及间质内有炎性细胞浸润，肺间隔明显增厚(图6B)；而TRPA1基因敲除(TRPA1^-/-) 的小鼠暴露于百草枯后肺泡腔炎细胞浸润症状减轻，肺间隔显著(图6D)。

Masson染色可以使胶原纤维呈蓝色，是用来显示纤维化程度的方法之一。如图5所示，WT空白对照组和TRPA1^-/-空白对照组肺组织未出现蓝色胶原纤维(图6E，图6G)，而 WT小鼠百草枯染毒后肺间质可见大量的蓝色胶原纤维增生、沉积，出现大面积纤维化区域 (图6F)，而TRPA1^-/-的小鼠暴露于百草枯后纤维化程度显著减轻(图6H)。综上所述，TRPA1 基因敲除可显著改善百草枯中毒小鼠的肺损伤。

参考文献：[1]颜波,钱玉军,郑伟,种琦,孔维平,滕圣敏.1245例急性农药中毒流行病学分析 [J].中国工业医学杂志,2021,34(02):151-152.DOI:10.13631/j.cnki.zggyyx.2021.02.019.

[2]高利红,周满红.百草枯中毒致肺纤维化信号通路研究进展[J].中华危重病急救医学,2021,33(03):377-380.

[3]黄大鹏,李倩.急性百草枯中毒临床治疗现状及研究进展[J].安徽医药,2018,22(01):29-32.

Claims

1.以TRPA1作为药物作用靶点的药物在制备预防或治疗百草枯中毒引起的病症的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病症包括肺损伤；

优选地，所述肺损伤包括肺纹理增多、肺内磨玻璃样变、肺实变、肺纤维化、胸腔积液、纵膈气肿或呼吸衰竭。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述以TRPA1作为药物作用靶点的药物包括TRPA1的抑制剂；

优选地，所述TRPA1的抑制剂包括抑制TRPA1基因、TRPA1 mRNA或TRPA1蛋白质；

优选地，所述抑制剂为抑制TRPA1离子通道功能的抑制剂。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的抑制剂选自抑制TRPA1功能的物质、降解TRPA1的物质、降低TRPA1水平的基因工具组成的群组中的至少一种。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的抑制剂包括化合物、肽类拮抗剂、特异性针对TRPA1的第二种抗体、siRNA或特异性针对TRPA1的反义分子。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述化合物包括HC-030031、GSK2193874、HC-067047、GSK205、GSK3395879、RN-1734和GSK2798745中的一种或多种。

7.如权利要求1-6任一所述的应用，其特征在于，所述的药物还包括药学上可接受的辅料和/或载体；

优选地，所述药物的剂型包括干粉针、注射剂、片剂、胶囊。

8.一种组合物在制备预防或治疗百草枯中毒引起的病症的药物中的用途，其特征在于，所述组合物包含有效量的药物，所述药物为以TRPA1作为药物作用靶点的药物；

优选地，所述病症包括肺损伤；

优选地，所述肺损伤包括肺纹理增多、肺内磨玻璃样变、肺实变、肺纤维化、胸腔积液、纵膈气肿或呼吸衰竭；

优选地，所述以TRPA1作为药物作用靶点的药物包括抑制TRPA1离子通道功能的抑制剂；

优选地，所述的抑制剂选自抑制TRPA1活性的物质、降解TRPA1的物质、降低TRPA1水平的基因工具组成的群组中的至少一种；

优选地，所述抑制剂包括化合物、肽类拮抗剂、特异性针对TRPA1的第二种抗体、siRNA或特异性针对TRPA1的反义分子；

优选地，所述化合物包括HC-030031、GSK2193874、HC-067047、GSK205、GSK3395879、RN-1734和GSK2798745中的一种或多种；

优选地，所述的药物还包括药学上可接受的辅料和/或载体。

9.TRPA1的检测试剂在制备检测百草枯中毒的诊断试剂中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述检测试剂为检测TRPA1的基因表达量；

优选地，所述检测试剂为检测TRPA1的mRNA表达量；

优选地，所述检测试剂为检测TRPA1蛋白的表达量；

优选地，所述检测试剂包括荧光定量PCR染料、荧光定量PCR引物、荧光定量PCR探针、抗体、抗体功能性片段和偶联抗体中的一种或多种。