CN114732815B - 一种化合物在制备抗病毒药物中的用途及应用 - Google Patents

一种化合物在制备抗病毒药物中的用途及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种化合物在制备抗病毒药物中的用途及应用。化合物N‑[(2‑甲氧基苯基)甲基]‑2‑[4‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氧苯并吡喃‑7‑基]氧乙酰胺在医药上具备新用途，该用途是其在抗病毒尤其是冠状病毒引起肺炎方面的新应用。本发明证实该化合物具有显著抑制肺指数和降低肺部病毒载量的作用，且其效果优于阳性药磷酸氯喹和连花清瘟。其抗病毒性肺炎的作用机制与调节炎症因子的表达、调节免疫细胞的分化和抑制自由基产生等方面有关。N‑[(2‑甲氧基苯基)甲基]‑2‑[4‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氧苯并吡喃‑7‑基]氧乙酰胺可作为安全有效的新型抗病毒临床候选药物。

Description

一种化合物在制备抗病毒药物中的用途及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种化合物在制备抗病毒药物中的用途及应用。
背景技术
病毒性肺炎经由上呼吸道病毒感染后向下蔓延而导致，与所感染的病毒毒力、感染途径、病人年龄、免疫状态息息相关，儿童发病率高于成人，多见于冬春季节，可散在爆发、流行、集中爆发。临床表现为发热、头痛、全身酸痛等较重症状，局部呼吸道症状较轻，如咳嗽、咳痰。冠状病毒是导致病毒性肺炎的主要病毒性病原体之一。目前7种冠状病毒可能引起人类疾病，包括3种在人类中引起严重的呼吸综合征的高致病性病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2，以及其他4种仅仅引发轻度呼吸道疾病人冠状病毒，HCoV-NL63，HCoV-229E，HCoV-OC43和HCoV-HKU1，对于有原发性疾病的患者可致严重的病毒性肺炎的发生。国际医学界普遍认为，冠状病毒段主要是由过激的免疫反应造成的器官损伤，早期抑制过激的免疫反应、细胞因子风暴和自由基风暴是控制病情转危的关键。
用于治疗的药物主要分为化药、生物药以及中药及其制剂。化药的代表药物为磷酸氯喹、利巴韦林和瑞德西韦等，但是临床副反应较多；中药的代表药物为连花清瘟颗粒，但抗病毒效果并不理想；生物药的代表药物为重组干扰素α和干扰素β，具有广谱抗病毒活性、免疫调节和抗增殖作用的一类细胞因子，可促进抗病毒蛋白合成而产生抗病毒作用，对于防止病毒扩散、抑制疾病进展可能有一定作用，但是同样面临抗病毒效果不佳和副作用的问题。
化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺来源于计算机虚拟筛选ZINC数据库和化学合成数据库reaxys，化学式为C26H23NO6，分子量为445.472，推测其具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性。目前该化合物有两家芬兰公司在售Interbioscreen Ltd.和PHARMEKS Ltd，可在chemical book(网址：https://www.chemicalbook.com/productindex.aspx)和药明康德网(网址：https://www.labnetwork.com.cn)上查询。现有技术中已有公开其具有解热镇痛抗炎的药理作用，但是未有其抗病毒的相关研究报道。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有技术没有对N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在作为新型抗病毒临床候选药物进行理论分析，不能为开发新型抗病毒临床候选药物提供技术支持。
发明内容
为克服相关技术中存在的问题，本发明公开实施例提供了一种化合物在制备抗病毒药物中的用途及应用。具体涉及一种化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺的药物用途，具体涉及化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺的抗冠状病毒作用。
所述技术方案如下：一种化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备抗病毒药物中的用途。
在一实施例中，所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备抗冠状病毒药物中的用途。
在一实施例中，所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺剂量为0.001g/kg/d～0.009g/kg/d。
在一实施例中，所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺剂量为0.001g/kg/d。
本发明的另一目的在于提供一种所述用途中化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备抑制肺部炎症因子IL6/IL-8/IL-1β/TNFα表达药物上的应用。
本发明的另一目的在于提供一种所述用途中化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备用于降低外周血免疫细胞比值药物上的应用。
本发明的另一目的在于提供一种所述用途中化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备用于降低MDA表达升高SOD含量作用药物上的应用。
在一实施例中，所述的应用中所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺剂量为0.001g/kg/d～0.009g/kg/d。优选0.001g/kg/d。
本发明的另一目的在于提供一种抗病毒药物制剂，所述抗病毒药物制剂包含所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺以及药物可接受的盐，所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺剂量为0.001g/kg/d～0.009g/kg/d。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：
第一、针对上述现有技术存在的技术问题以及解决该问题的难度，紧密结合本发明的所要保护的技术方案以及研发过程中结果和数据等，详细、深刻地分析本发明技术方案如何解决的技术问题，解决问题之后带来的一些具备创造性的技术效果。具体描述如下：
本发明通过药理实验，表明化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺具有显著抗病毒和缓解肺部炎症的作用，活性显著优于磷酸氯喹和连花清瘟。采用化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺作为制备抗病毒药物，可扩大临床用药的可选择范围。现有的该化合物活性研究，未涉及其在抗病毒方面效应的分析，有关该化合物抗病毒的用途未见文献以及专利报道。本发明公开了该化合物在制备抗病毒药物中的应用。同时，本技术方案中进一步说明了该化合物在缓解病毒引发的肺部炎症中的作用机制，主要通过调节炎症因子的表达、调节免疫细胞的分化和抑制自由基产生等方面发挥缓解病毒性肺炎的作用。
第二，把技术方案看作一个整体或者从产品的角度，本发明所要保护的技术方案具备的技术效果和优点，具体描述如下：
本发明提供了化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺的医药新用途，即N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺作为抗病毒药物的新应用。利用人冠状病毒229E感染小鼠致肺炎模型，证实该化合物(剂量范围为0.001-0.009g/kg/天)具有显著抑制肺指数和降低肺部病毒载量的作用，且其效果优于阳性药磷酸氯喹和连花清瘟。该化合物主要通过调节炎症因子的表达、调节免疫细胞的分化和抑制自由基产生等方面发挥缓解病毒性肺炎的作用。N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺完全有希望成为拥有自主知识产权、安全有效的新型抗病毒临床候选药物。
第三，作为本发明的权利要求的创造性辅助证据，还体现在本发明的技术方案是否克服了技术偏见：本发明的技术方案丰富了抗病毒领域的药物选择范围，为病毒性肺炎尤其是冠状病毒引发的肺炎患者提供了一种更为有效的药物选择，未来转化应用将带来非常大的社会效益和经济效益。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本公开的实施例，并与说明书一起用于解释本公开的原理。
图1是本发明实施例提供的动物模型的构建方法流程图；
图2是本发明实施例提供的受试化合物对炎症因子的调节作用图；其中，图2A为受试化合物对炎症因子IL-6表达的影响：图2B为受试化合物对炎症因子IL-8表达的影响：图2C为受试化合物对炎症因子IL-1β表达的影响：图2D为受试化合物对炎症因子TNFα表达的影响；
图3是本发明实施例提供的受试化合物对外周血CD4+T/CD8+T细胞比值的影响图；
图4是本发明实施例提供的试化合物对模型小鼠肺组织中氧化自由基的影响图；其中，图4A为受试化合物对超氧化物歧化酶(SOD)表达的影响：图4B为受试化合物对丙二醛(MDA)表达的影响。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其他方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一、解释说明实施例：
本发明提供了一种化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺的医药新用途，该用途是其在抗病毒尤其是冠状病毒引起肺炎方面的新应用。其抗病毒性肺炎的作用机制与调节炎症因子的表达、调节免疫细胞的分化和抑制自由基产生等方面有关。
实施例1
本发明实施例提供的化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺，分子式结构如下：
Figure BDA0003625445280000071
所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备抗冠状病毒药物中的用途。
在本发明实施例中，所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺剂量为0.001g/kg/d～0.009g/kg/d。
实施例2
基于本发明实施例1提供的化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺的用途，如图1所示，本发明实施例提供一种用于验证所述用途中化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺药效的动物模型的构建方法包括：
S101，取ICR小鼠70只，体重11±1g，雌雄各半，按体重等级随机分为正常对照组、229E感染模型组、磷酸氯喹阳性药对照组、连花清瘟阳性药对照组、受试化合物0.009g/kg/d剂量组、受试化合物0.003g/kg/d剂量组、受试化合物0.001g/kg/d剂量组，每组10只，雌雄各半；
S102，除正常对照组外，其余组进行HCOV-229E病毒液感染、给药以及进行检测，并分析检测指标。
实施例3
基于本发明实施例2提供的动物模型的构建方法，检测指标动包括：
肺指数(％)＝肺湿重(g)×100/体重(g)；
Figure BDA0003625445280000081
。
实施例4
基于本发明实施例1提供的化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺的用途，本发明实施例提供一种所述用途中化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备用于降低病毒载量表达药物上的应用。
实施例5
基于本发明实施例1提供的所述用途。本发明实施例提供一种所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备抑制肺部炎症因子IL6/IL-8/IL-1β/TNFα表达药物上的应用。
实施例6
基于本发明实施例4提供的所述用途，本发明实施例提供一种所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备用于降低外周血免疫细胞比值药物上的应用。
实施例7
基于本发明实施例4提供的所述用途。本发明实施例提供一种所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺在制备降低MDA表达升高SOD含量作用药物上的应用。
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述或记载的部分，可以参见其它实施例的相关描述。
在上述应用实施例中，所述的应用中所述化合物N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺剂量为0.001g/kg/d～0.009g/kg/d。优选0.001g/kg/d。
二、实施例相关效果的证据：
1.试验材料
受试化合物，N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧苯并吡喃-7-基]氧乙酰胺，购买于Interbioscreen Ltd.；储存条件：密封，避光保存。磷酸氯喹糖衣片，四川升和药业股份有限公司生产；连花清瘟颗粒，北京以岭药业有限公司生产。
2.试验方法与结果
取已长成单层MRC-5细胞的培养瓶，倒掉培养液，用细胞维持液冲洗细胞面3遍后，加入HCoV-229E的病毒液200μl，置37℃，5％CO2培养箱中培养，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，共72-96h，直至80％细胞出现明显病变(CPE)后，将细胞培养瓶置于－80℃低温冰箱冻存，病毒液反复冻融3次后，用于检测病毒毒力。
取已长成单层MRC-5细胞的培养板，倾去培养液，用细胞维持液冲洗细胞3遍后，按10倍稀释接种不同滴度的HCoV-229E病毒液，10-1～10-8共8个稀释度，100μL/孔，每个浓度4个复孔，同时设正常细胞对照。置37℃，5％CO2培养箱中培养，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，共72～96h，记录各孔的细胞病变情况。按Reed-Muench法计算50％细胞病变浓度(TCID50)。
取ICR小鼠70只，体重11±1g，雌雄各半，按体重等级随机分为正常对照组、229E感染模型组、磷酸氯喹阳性药对照组、连花清瘟阳性药对照组、受试化合物高(0.009g/kg/d)、中(0.003g/kg/d)、低(0.001g/kg/d)剂量组，每组10只，雌雄各半。除正常对照组外，其余小鼠用异氟烷轻度麻醉，以100TCID50 HCOV-229E病毒液滴鼻感染，50μL/只；正常对照组用无病毒培养液滴鼻。感染当天各给药组开始灌胃给药，给药容积0.2mL/10g体重，每日1次，连续4天；正常对照组、229E感染模型组在同等情况下给予蒸馏水灌胃。感染第5天称重后解剖进行检测，并观察及检测下列指标：
2.1对肺指数的影响：取肺称肺重，计算肺指数及肺指数抑制率。。肺指数结果采用组间比较T检验进行统计学处理。
肺指数(％)＝肺湿重(g)×100/体重(g)；
Figure BDA0003625445280000111
。/>
表1受试化合物对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎的治疗作用
Figure BDA0003625445280000112
注：与正常对照组比较##p<0.01；与229E感染模型组比较*p<0.05,**p<0.01
表1结果显示，与正常对照组比较，229E感染模型组小鼠的肺指数明显升高(P<0.01)，阳性对照药磷酸氯喹和连花清瘟均能显著降低小鼠肺指数(P<0.01)；小鼠给予受试化合物后，受试化合物的3个剂量组的小鼠肺指数均明显降低，与229E感染模型组比较有显著性差异(P<0.01)。抑制率依次为88.31％、71.78％、55.66％，表明受试化合物对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型有明显的治疗作用，呈显著剂量依赖性，且其抑制作用明显强于阳性对照药磷酸氯喹和连花清瘟。
2.2受试化合物对人冠状病毒229E感染致小鼠肺炎模型肺组织中病毒载量的影响
取肺组织加入1mL TRIzol Reagent提取RNA，按照试剂盒说明书要求进行检测。
表2受试化合物对人冠状病毒229E感染小鼠肺组织病毒载量的影响
Figure BDA0003625445280000121
注：与229E感染模型组比较**p<0.01
结果如表2所示，阳性对照药磷酸氯喹和连花清瘟均能显著降低小鼠肺组织中病毒载量，与229E感染模型组比较有显著性差异(P<0.01)；受试化合物的3个剂量组均能显著降低小鼠肺组织中病毒载量(P<0.01)，呈明显剂量依赖性，且其抗病毒作用显著强于磷酸氯喹和连花清瘟。
2.3受试化合物对冠状病毒引起肺损伤中的炎症因子表达的影响
冠状病毒感染人体可引发免疫系统过度激活，导致多种细胞炎性因子在短时间内大量产生，造成全身炎症反应综合征。冠状病毒感染诱发的机体过激炎症反应在其感染引起的急性肺损伤中扮演关键作用。鉴于已证实受试化合物具有较好的抗冠状病毒活性，采用qRT-PCR方法对受试化合物是否具有抑制冠状病毒感染所致炎症因子释放进行了分析。受试化合物剂量为0.001g/kg/d。
结果如图2受试化合物对炎症因子的调节作用所示，与正常对照组相比，HCoV-229E感染的模型小鼠肺组织中炎症因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNFα的mRNA水平显著上调(P<0.01)，而受试化合物可有效抑制上述冠状病毒感染引起的炎症因子表达(P<0.01)，提示受试化合物可能通过调节炎症因子的表达而缓解肺部炎症风暴导致的肺损伤。其中，图2A为受试化合物对炎症因子IL-6表达的影响：图2B为受试化合物对炎症因子IL-8表达的影响：图2C为受试化合物对炎症因子IL-1β表达的影响：图2D为受试化合物对炎症因子TNFα表达的影响。
2.4受试化合物对冠状病毒引起肺损伤中的外周血免疫细胞百分比的影响
小鼠摘眼球取血，10mLPBS中加入3滴血，离心、弃上清后加入红细胞裂解液，后加入PBS终止裂解，离心、弃上清，加200uL封闭液封闭30min。加入流式抗体，4℃避光染色30min，再加入1mLPBS，离心，弃上清，加入200μLPBS，转移至流式管中，上机检测。试验中所用受试化合物的剂量为剂量范围为0.001-0.009g/kg/d，优选0.001g/kg/d。
结果如图3受试化合物对外周血CD4+T/CD8+T细胞比值的影响所示，与正常对照组比较，模型对照组小鼠外周血CD4+T/CD8+T细胞的比值显著降低(P<0.01)；与模型对照组比较，受试化合物可明显升高CD4+T/CD8+T比值(P<0.01)，提示受试化合物可能对免疫细胞的分化起重要调节作用，通过调节免疫功能减轻肺组织免疫损伤而发挥抗病毒作用。
2.5受试化合物对冠状病毒引起肺损伤中的自由基含量的影响
自由基损伤是冠状病毒肺炎的另一重要机理。机体过度的免疫反应造成了氧化应激自由基大量产生，这些堆积的自由基会攻击机体内的大分子物质和细胞器，进而对人体造成损伤。超氧化物歧化酶(SOD)是机体内的一种抗氧化酶，丙二醛(MDA)是自由基与脂类作用的代谢产物，其含量反映了脂质过氧化的程度。按试剂盒(MDA、SOD)说明进行样品处理和检测、试验中所用受试化合物的剂量为0.001-0.009g/kg/d，优选0.001g/kg/d。
结果如图4受试化合物对模型小鼠肺组织中氧化自由基的影响所示，与正常组相比，模型组小鼠肺部MDA含量显著升高(P<0.01)，SOD含量显著降低(P<0.01)；与模型组相比，受试化合物可显著降低肺部MDA含量(P<0.01)可显著升高肺部SOD含量(P<0.01)，表明受试化合物对冠状病毒引起的肺炎的治疗作用可能与清除自由基、抑制自由基反应相关。其中，图4A为受试化合物对超氧化物歧化酶(SOD)表达的影响：图4B为受试化合物对丙二醛(MDA)表达的影响。
3.统计学方法
数据通过SPSS17.0软件进行统计学分析(x±s)，组间比较采用t检验，P<0.05差异具有统计学意义。
4.基于上述实验中受试化合物的剂量为剂量范围优选0.001g/kg/d记载的实验过程及结果，受试化合物的剂量为剂量范围0.009g/kg/d、0.003g/kg/d实验过程及结果均与优选0.001g/kg/d记载的实验过程及结果相同，均获得了良好的积极效果。
以上所述，仅为本发明较优的具体的实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种化合物在制备抗病毒药物中的用途，所述病毒为HCoV-229E，所述化合物的结构式如下：
Figure QLYQS_1
。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述化合物剂量为0.001g/kg/d~0.009g/kg/d。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述化合物剂量为0.001g/kg/d。
4.一种如权利要求 1 所述用途，所述化合物抑制肺部炎症因子 IL6、IL-8、IL-1β和TNFα表达。
5.一种如权利要求 1 所述用途，所述化合物降低外周血免疫细胞比值。
6.一种如权利要求 1 所述用途，所述化合物具有降低 MDA 表达升高 SOD 含量作用。
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