CN115337299A - 千层纸素a在制备急性脑损伤治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了千层纸素A在制备急性脑损伤治疗药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明的研究结果表明，千层纸素A具有较强的脑保护作用，不仅减小卒中后脑梗死体积、改善感觉运动等神经功能缺损，而且能够减轻卒中后继发性脑水肿。所述的千层纸素A可以用于制备抗急性脑损伤药物，尤其是抗缺血性脑卒中所致急性脑损伤药物。

Description

千层纸素A在制备急性脑损伤治疗药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及千层纸素A在制备抗急性脑损伤药物中的应用。
背景技术
全球每年有数百万人遭受因卒中和创伤导致的急性脑损伤，严重影响患者的生命和健康，带来沉重的社会经济负担。急性脑损伤最主要的病因—卒中，又称中风，是一类由于脑部血管异常引起脑组织损伤的急性脑血管疾病，其致残率和致死率在我国居首位。缺血性脑卒中，又称脑梗死，是临床上最常见的卒中类型，约占我国卒中的78％(Wang W,etal.Circulation. 2017,135(8):759-71)。缺血性脑卒中的首要治疗原则是尽早实现血管再通，早期血管再通提高了患者的存活率，然而血流再灌注加重脑梗死，幸存者遗留持久的神经功能缺损。脑水肿是急性脑损伤后继发的病理改变，诱导颅内高压、脑疝等，进一步加重脑组织损害，是急性脑损伤死亡率的独立预测因子。因此，针对急性脑损伤，尤其是卒中后再灌注脑损伤的患者，有必要寻求有效的治疗药物。
千层纸素A(Oroxylin A,OA)是从我国传统中药黄芩中提取的主要药效成分之一，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤和抗病毒等活性。中药治疗中风已有相当长的历史。黄芩是千金三黄汤等多味中风治疗方剂的主要药材。研究显示，OA促进小鼠记忆巩固；减轻小鼠全身性低灌注或侧脑室注射Aβ25-35引起的记忆损害(Kim DH,et al.Pharmacol Biochem Behav,2006, 85:658-668；Kim DH,et al.Neuropharmacology,2008,55:639-647；Kim DH,etal.Brain Res Bull, 2014,108:67-73)，但关于OA在治疗急性脑损伤，尤其是缺血性卒中导致的急性脑损伤中的应用目前未见报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供千层纸素A在制备治疗急性脑损伤药物中的应用。
所述千层纸素A是中药黄芩中提取的主要药效成分之一，其化学名称是黄芩苷-6-甲醚，分子式为C16H12O5，其化学结构式如下式所示：
Figure RE-GDA0003897702450000011
本发明的目的之二是提供含有千层纸素A的组合物在制备治疗急性脑损伤药物中的应用。
所述组合物是以千层纸素A为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物。
所述千层纸素A在治疗急性脑损伤时，可以单独使用，也可以与其他药物配合同时使用，或者与其他药物一起制成复方制剂使用，都可以达到抗急性脑损伤的目的。
所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等，以常规的制剂方法制备成任何一种常用药物制剂，例如片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂、口服液、汤剂、滴丸剂、注射剂等。
本发明采用小鼠大脑中动脉阻塞(transient middle cerebral arteryocclusion,tMCAO)急性缺血性脑卒中模型，研究千层纸素A(Oroxylin A,OA)在再灌注后治疗给药对脑梗死体积、神经功能缺损评分和脑水肿情况等作用效果，为制备治疗急性脑损伤药物提供重要的实验依据。
本发明的研究结果表明，千层纸素A具有较强的脑保护作用，不仅减小卒中后脑梗死体积、改善感觉运动等神经功能缺损，而且能够减轻卒中后继发性脑水肿。所述的千层纸素A 可以用于制备抗急性脑损伤药物，尤其是抗缺血性脑卒中所致急性脑损伤药物。
附图说明
图1和图2为实施例1中TTC染色检测OA对小鼠脑梗死病变情况影响的结果图。
图3为实施例2中改良神经功能缺损评分(modified neurological severityscore,mNSS) 检测OA对小鼠神经功能损伤影响的结果图。
图4为实施例3中脑含水率分析法检测OA对脑水肿影响的结果图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
OA治疗减小小鼠急性缺血性卒中后脑梗死体积
1.1动物
成年雄性C57BL/6小鼠，体重26±4g，SPF级，购自常州卡文斯实验动物有限公司，合格证号SYXK(苏)2021-0013。小鼠自由饮食，12h:12h昼夜节律下饲养。
1.2药物与主要试剂
OA(中国药科大学药学院提供)，依达拉奉(上海源叶生物科技有限公司)，异氟烷(深圳市瑞沃德生命科技有限公司)，2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC，北京索莱宝科技有限公司)，线栓(广州佳灵生物技术有限公司)，吐温80(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，DMSO (西格玛奥德里奇上海贸易有限公司)。
OA和依达拉奉以DMSO溶解成储备液，4℃保存。使用前将储备液以Tween80和生理盐水按0.5:0.5:9的比例稀释为工作液。
1.3主要仪器
小动物麻醉机。
1.4动物分组
动物随机分为假手术组(n＝5)，tMCAO/再灌注组(n＝5)，OA低剂量治疗组(2.5mg/kg/d； n＝6)，OA中剂量治疗组(5mg/kg/d；n＝6)，OA高剂量治疗组(10mg/kg/d；n＝6)，依达拉奉阳性药组(5mg/kg/d；n＝5)。OA和依达拉奉于缺血性脑卒中后30min、24h和48h 尾静脉注射给药。
1.5小鼠急性缺血性脑卒中模型建立
采用大脑中动脉阻塞(transient middle cerebral artery occlusion,tMCAO)法建立急性缺血性脑卒中模型。成年雄性C57BL/6小鼠，以5％异氟烷诱导麻醉，1.5％～2％异氟烷维持麻醉状态。将小鼠仰卧位固定，于颈部正中切口，分离右侧颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉并穿线备用。结扎颈总动脉近心端和颈外动脉，用动脉夹夹闭颈内动脉，颈外动脉剪开小口并插入线栓，松开动脉夹，输送线栓入颈内动脉直至阻塞大脑中动脉的血流。血流阻断60min 后取出线栓实现再灌注。假手术组不插入线栓。手术过程中保持直肠温度为37±0.5℃。
1.6TTC染色检测脑梗死情况
tMCAO/再灌注72h后采用TTC染色检测脑梗死病变情况。取脑后迅速以预冷的PBS清洗，吸去脑组织表面溶液，置于-20℃冰箱中10min，取出后于脑前极和视交叉连线中点处切第一刀，然后每隔1mm切成厚度均匀的冠状切片。脑片置于TTC(2％)染液中，于37℃恒温避光孵育5min。取出脑片以4％多聚甲醛固定24h。正常脑组织染成红色，梗死脑组织呈现白色。使用ImageJ图像分析软件计算脑梗死体积。梗死体积(％)＝(对侧脑组织总体积-缺血侧未梗死脑组织体积)/(2×对侧脑组织体积)×100％。
1.7统计学方法
采用Graphpad Prism软件对数据进行统计分析，计量资料以平均数±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
1.8结果结论
结果表明：TTC染色显示(见图1)，OA中剂量治疗组(5mg/kg/d)和高剂量治疗组(10mg/kg/d)的脑梗死体积明显减少，与tMCAO/再灌注组相比，差异均有统计学意义(****P<0.0001)(见图2)；中剂量与阳性对照依达拉奉的治疗效果接近(见图2)。
结论：OA对急性缺血性脑卒中后的脑梗死情况有显著改善作用。
实施例2
OA治疗改善小鼠急性缺血性卒中后神经功能
2.1动物
成年雄性C57BL/6小鼠，体重26±4g，SPF级。
2.2药物与主要试剂
OA(中国药科大学药学院提供)，依达拉奉(上海源叶生物科技有限公司)，异氟烷(深圳市瑞沃德生命科技有限公司)，线栓(广州佳灵生物技术有限公司)。
OA和依达拉奉以DMSO溶解成储备液，4℃保存。使用前将储备液以Tween80和生理盐水按0.5:0.5:9的比例稀释为工作液。
2.3.主要仪器
小动物麻醉机。
2.4动物分组
动物随机分为假手术组(n＝5)，tMCAO/再灌注组(n＝5)，OA低剂量治疗组(2.5mg/kg/d； n＝6)，OA中剂量治疗组(5mg/kg/d；n＝6)，OA高剂量治疗组(10mg/kg/d；n＝6)，依达拉奉阳性药组(5mg/kg/d；n＝5)。
2.5小鼠急性缺血性脑卒中模型建立
采用tMCAO法建立急性缺血性脑卒中模型。
2.6改良神经功能缺损评分(modified neurological severity scores,mNSS)评估神经功能损伤情况
tMCAO/再灌注72h后，采用mNSS评估小鼠运动、感觉和平衡等神经功能缺损程度。mNSS评分范围为0-18分，其中13-18分为重度受损，7-12分为中度受损，1-6分为轻度受损。得分越高，受损越严重。
2.7统计学方法
采用Graphpad Prism软件对数据进行统计分析，计量资料以平均数±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2.8结果结论
结果表明：mNSS评分显示，与tMCAO/再灌注组相比，OA中剂量治疗组(5mg/kg/d)和高剂量治疗组(10mg/kg/d)的神经功能缺损评分明显降低(*P<0.05，**P<0.01，****P<0.0001)(见图3)。
结论：OA对急性缺血性脑卒中后的神经功能有显著改善作用。
实施例3
OA治疗减轻小鼠急性缺血性卒中后脑水肿
3.1动物
成年雄性C57BL/6小鼠，体重26±4g，SPF级。
3.2药物与主要试剂
OA(中国药科大学药学院提供)，依达拉奉(上海源叶生物科技有限公司)，异氟烷(深圳市瑞沃德生命科技有限公司)，线栓(广州佳灵生物技术有限公司)。
OA和依达拉奉以DMSO溶解成储备液，4℃保存。使用前将储备液以Tween80和生理盐水按0.5:0.5:9的比例稀释为工作液。
3.3.主要仪器
小动物麻醉机，电热恒温干燥箱。
3.4动物分组
动物随机分为假手术组(n＝5)，tMCAO/再灌注组(n＝5)，OA低剂量治疗组(2.5mg/kg/d； n＝6)，OA中剂量治疗组(5mg/kg/d；n＝6)，OA高剂量治疗组(10mg/kg/d；n＝6)，依达拉奉阳性药组(5mg/kg/d；n＝5)。
3.5小鼠急性缺血性脑卒中模型建立
采用tMCAO法建立急性缺血性脑卒中模型。
3.6脑含水率分析法检测脑水肿情况
tMCAO/再灌注72h后采用脑含水率分析法检测脑水肿情况。沿矢状缝将小鼠脑左右半球分开，滤纸吸去表面水分，称湿重后置110℃烤箱中烘烤24h至恒重，取出立即称干重，计算脑含水率。脑含水率(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％。
3.7统计学方法
采用Graphpad Prism软件对数据进行统计分析，计量资料以平均数±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
3.8结果结论
结果表明：tMCAO/再灌注72h后，缺血侧脑组织含水率较对侧脑组织明显升高(#P<0.05，###P<0.001，####P<0.0001)；OA中剂量治疗组(5mg/kg/d)和高剂量治疗组(10mg/kg/d)缺血侧脑含水率明显降低，与tMCAO/再灌注组相比，差异均有统计学意义(*P<0.05；**P<0.01)；OA高剂量治疗组降低最显著，小鼠脑缺血侧与对侧含水率无明显差异(ns，P>0.05)(见图4)。
结论：OA对急性缺血性脑卒中后的继发性脑水肿有显著改善作用。
本发明以OA作为有效成分，用于治疗急性脑损伤，如急性缺血性卒中后脑损伤，改善神经功能，减轻脑水肿。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (9)

1.千层纸素A在制备急性脑损伤治疗药物中的应用，所述千层纸素A的结构式如下式所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述千层纸素A可减小脑梗死体积。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述千层纸素A改善感觉运动等神经功能缺损。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述千层纸素A可减轻脑水肿。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述急性脑损伤治疗药物为千层纸素A与药学领域常规辅料复配制成的复方制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述复方制剂的剂型为片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、口服液或注射剂。
7.含有千层纸素A的药物组合物在制备用于治疗缺血性卒中导致的急性脑损伤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述组合物是以千层纸素A为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、口服液或注射剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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YANHONG GAO 等: "Protective Effects of Oroxylin A on OxygenGlucose Deprivation/Reperfusion-Induced PC12 Cells by Activating the Sonic Hedgehog Signal Pathway", 《NATURAL PRODUCT COMMUNICATIONS》 *

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