JP2022509354A - 肺を処置するための組成物および方法 - Google Patents

肺を処置するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

Figure 2022509354000001
肺および呼吸器疾患に対する多機能処置を提供する気化およびエアロゾル生成デバイスによって肺に経口投与される使用方法および医薬液体組成物が提示される。本発明は、例えば、少なくとも１つの植物抽出物一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、少なくとも１つのチオールアミノ酸を含有する化合物、少なくとも１つのビタミン、少なくとも１つのキレート剤、および少なくとも１つの抗酸化剤、を含む医薬組成物を提供する。

Description

この国際出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月２３日に出願された米国仮出願第６２／７４９，４４６号の出願日の利益を主張する。
喫煙
ＣＤＣによれば、１６００万人を超える米国人が紙巻たばこの喫煙によって引き起こされる疾患を伴って生活している。喫煙は、がん、心疾患、卒中、肺疾患、糖尿病、ならびに気腫および慢性気管支炎を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の原因となる。喫煙および受動喫煙は、いくつかのタイプの喘息に関連し、その症状を悪化させる。喫煙は、肺結核、特定の眼疾患、および関節リウマチを含む免疫系の問題のリスクも増加させる。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）は、世界中で、推定１１億人が紙巻たばこを吸い、タバコの使用によって、１年にほぼ７００万人の死亡が引き起こされることを報告し（２０１８年）、現在の傾向から、タバコの使用によって２０３０年までに毎年８００万人を超える死亡が引き起こされることが示される。
米国疾病管理センター（Ｕ．Ｓ． Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、米国の全成人の１５．５％であるおよそ３７８０万人の人々が紙巻たばこを吸っていると述べた（２０１８年）。紙巻たばこの喫煙は、米国において、受動喫煙への曝露から生じる４１，０００人を超える死亡を含む、１年に４８０，０００人を超える死亡（すなわち、毎年、死亡の約５分の１）、または毎日１，３００人を超える死亡の原因である。平均して、喫煙者は、非喫煙者よりも１０年早く死亡する。
タバコ煙は、ガス状化合物と粒子の複合混合物である。現在の文献には、紙巻たばこ煙中の４８００種の同定されたガス状化合物および粒子結合化合物が示されている（Ｓａｈｕ， ｅｔ ａｌ． ２０１３）。
大気粒子状物質（ＰＭ）、特に微粒子は、様々な健康への悪影響に関連している。環境タバコ煙（ＥＴＳ）はまた、例えば受動喫煙であっても、室内環境における人為的汚染の重要な供給源として特定されている。紙巻たばこ煙は、ガス状汚染物質、例えば、一酸化炭素（ＣＯ）、二酸化硫黄（ＳＯ２）、一酸化窒素（ＮＯ）、二酸化窒素（ＮＯ２）、メタン（ＣＨ４）、非メタン炭化水素（ＮＭＨＣ）、カルボニルおよび揮発性有機化合物（ＶＯＣ）；ならびに粒子状物質（ＰＭ）からなる。タバコ煙における粒子濃度は、一般的に、紙巻たばこ当たり１０１２個の粒子と非常に高く、粒子サイズは非常に小さく、０．０１ｎｍから１．００μｍと様々であり、１８６から１９８ｎｍの範囲の計算中央値サイズを有する（Ｓａｈｕ， ｅｔ ａｌ． ２０１３）。煙粒子の直径が小さいにもかかわらず、肺における６０から８０％の煙沈着効率が報告されている。紙巻たばこ中のニコチン濃度は、銘柄に応じて変わる。米国、カナダおよび英国からの９２銘柄の紙巻たばこにおいて、ニコチン含量が報告された包括的研究が、１９９８年に行われた（Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ， ｅｔ ａｌ． １９９８）。タバコの総ニコチン含量およびニコチンパーセント（タバコの重量当たり）は、米国では平均１０．２ｍｇ（平均値の標準誤差（ＳＥＭ）が０．２５および７．２ｍｇから１３．４ｍｇの範囲）および１．５％（ＳＥＭが０．０３および１．２％から２％の範囲）であり、カナダでは平均１３．５ｍｇ（ＳＥＭが０．４９および８．０ｍｇから１８．３ｍｇの範囲）および１．８％（ＳＥＭが０．０６および１．０％から２．４％の範囲）であり、英国では平均１２．５ｍｇ（ＳＥＭが０．３３、９ｍｇから１７．５ｍｇの範囲）および１．７％（ＳＥＭが０．０４、１．３％から２．４％の範囲）であった。しかし、紙巻たばこ当たりのニコチン摂取は平均１．０４ｍｇ（＋／－０．３６）であり、紙巻たばこの喫煙からの吸収およびニコチンの実際の用量は、紙巻たばこのタバコ中の量よりもずっと低いことを示す（Ｂｅｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ． １９８４）。
大気汚染
大気汚染をモニターしている都市圏で生活する人々のうちの８０％より多くが、世界保健機関（ＷＨＯ）の限界を超える大気質のレベルに曝露されている。都市の大気質が下降するにつれて、卒中、心疾患、肺がん、ならびにＣＯＰＤおよび喘息を含む慢性および急性の呼吸器疾患のリスクが、都市で生活する人々に対して増加している。地球規模では、大気汚染に直接的に起因する４２０万人の死亡が毎年存在し、世界の人口の９１％がＷＨＯの大気汚染の基準を超える領域で生活している。２０１６年には、ＷＨＯは、世界の様々な地域における１年のＰＭ２．５濃度（μｇ／ｍ３）の中央値を報告した。アジア、アフリカおよびインドの大部分では、ＰＭ２．５濃度は２６μｇ／ｍ３を超えている。ＰＭ２．５の大気汚染濃度に関するＷＨＯの大気質ガイドライン（ＡＱＧ）は１０μｇ／ｍ３である。ＰＭ２．５は、人毛の直径の約３％である、２．５μｇ（マイクロメートル）未満の直径を有する大気粒子物質（ＰＭ）を指す。それらの微小なサイズのために、２．５μｇより小さい粒子は鼻および喉を迂回し、肺に深く浸透することができ、一部は循環系にさえも侵入することがある。研究は、微粒子への曝露と心疾患および肺疾患からの早期死亡との間の密接な関連について報告する。微粒子は、喘息などの慢性疾患、ＣＯＰＤ、心臓発作、気管支炎および他の呼吸器の問題を誘発または悪化させることも公知である。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
ＣＯＰＤは、現在、世界で４番目の主な死亡の原因であり、２０３０年までに３番目の主な死亡の原因となることが予想されている。最も典型的には、多くの国では、室外、職業性、および室内の大気汚染（例えば、木材および他のバイオマス燃料の燃焼から生じる）もまた主要なＣＯＰＤリスク因子であるが、ＣＯＰＤの有病率は、タバコの喫煙に直接関連する。ＣＯＰＤを有するすべての人々のうちの４分の１より多くは紙巻たばこを喫煙しておらず、これらの事例では大気汚染が主な原因であると考えられる。
慢性閉塞性肺疾患を有する患者は、気管支収縮、粘液分泌、ならびに気道壁の浮腫および終末気道への付着の喪失によって引き起こされる労作時息切れを経験する。世界保健機関（ＷＨＯ）は、慢性閉塞性肺疾患が、地球規模で、２０３０年までに疾患関連死の３番目の原因になると予測している。
ＣＯＰＤは、典型的には毒性ガスまたは粒子状物質への曝露によって引き起こされる、肺胞および気道の異常の結果である、気流制限および慢性的な呼吸器症状によって特徴付けられる、一般的な、予防可能、かつ処置可能な疾患である。ＣＯＰＤによって引き起こされる慢性的な気流制限は、小気道疾患（例えば、慢性細気管支炎）および実質破壊（気腫）の組合せによって引き起こされる。慢性炎症は、小気道の狭窄および肺実質の破壊を含む肺の構造的変化を生じさせ、小気道への肺胞付着の減少および肺弾性収縮力の低下をもたらす。これらの変化は、呼吸中に気道を開いたままにする能力を減少させる。小気道の狭窄は、気流制限および粘液線毛の機能不全の一因でもある。肺活量測定は肺機能について最も広く利用可能かつ再現可能な検査であるため、気流制限は、通常、肺活量測定によって測定される（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ， ２０１９）。
ミトコンドリア機能不全および酸化ストレスの増強は、オートファジーとして公知の、必須の細胞分解プロセスを誘発することが可能である。肺障害におけるオートファジーの役割は、刺激に応じて有害であるかまたは保護的であるかのいずれかであり得る。紙巻たばこ煙に誘導されるＣＯＰＤでは、オートファジーはアポトーシスの媒介および気道上皮における線毛の短縮において重要である。次に、オートファジーは、肺の老化および気腫を加速し、上皮細胞の死滅を促進することによってＣＯＰＤの発病に寄与する。オートファジーは、肺の細胞において増加し、実験的ＣＯＰＤにおいて炎症および気腫の破壊をもたらす。オートファジーは、ＮＦ－κＢおよびアクチベータータンパク質１（ＡＰ－１）転写因子によって、上皮の炎症および粘液産生過多を媒介する際に重要である。
肺活量測定は、最も頻繁に実施される肺機能検査であり、肺異常の存在およびタイプを診断するならびにその重症度を分類する際に重要な役割を果たす。肺活量測定は、ＣＯＰＤ、喘息および呼吸障害に関連する他の疾患を有する個体に関する評価および監視調査のために使用される。肺活量測定は、さらに、予防的または治療的措置を開始するべきかどうかを決定する際、および肺障害を有する個体に利益を与える際に、職業性肺疾患の評価のために使用される。１秒での強制呼気量（ＦＥＶ１）および努力肺活量（ＦＶＣ）の肺活量測定データを基準データと比較し、年齢、性別、身長および人種に基づいてパーセント予測値として表現することができる（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９５年）。肺活量測定は、処置に対する個体の応答を評価するための尺度としても使用される。ＦＥＶ１／ＦＶＣ比、ＦＥＶ１可逆性パーセントおよび正常なＦＥＶ１に対するパーセントは、気道閉塞性疾患の重症度、診断および処置効果を評価するために通常使用される評価パラメーターである。
いくつかのメカニズムは、紙巻たばこ煙が気道の炎症およびその後の疾患をどのように引き起こすことができるかを説明することができる。Ｂａｒｎｅｓ（２００４年）は、紙巻たばこ煙が、炎症促進性サイトカイン、例えば、インターフェロン－１β（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＩＬ－８、インターフェロン－γ、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、およびＩＬ－１３）の不均衡において果たし得る役割において特定された１つのメカニズムを特定した。第２のメカニズムは、気道および肺におけるオキシダント防御メカニズムと抗オキシダント防御メカニズムの間の不均衡による酸化ストレスである。オキシダントは、ＣＯＰＤ患者の肺胞マクロファージおよび好中球から放出される。ケモカインおよびサイトカインによって肺胞腔に誘引される活性化された炎症性細胞は、ミエロペルオキシダーゼおよび０．１～１．０ｍＭの範囲の多量の次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）を気道および肺胞上皮細胞の近傍に放出する。
紙巻たばこ煙自体は、それぞれ一服の紙巻たばこ煙がタール１グラム当たりおよそ１０１５個のオキシダントラジカル分子および１０１７個の電子スピン共鳴（ＥＳＲ）により検出可能なラジカルを含有するため、オキシダントの豊富な供給源でもある（Ｃａｎｔｉｎ， ２０１０）。抗オキシダントは、フリーラジカルを含むオキシダントをスカベンジし、フリーラジカルおよび他の活性酸素種の（ｏｒ）作用から保護する生物系における天然の分子である。抗オキシダントは、体内で内因的に、または食物摂取もしくは補給によって外因的に合成されてもよい。本発明の一実施形態では、抗オキシダントは、ＣＯＰＤ、喘息および他の呼吸気道（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ）疾患に関連して呼吸気道中に存在する活性酸素種を最小限にするために、患者によって吸入される多機能組成物の一部を含む。
木材の煙への曝露についてＬｅｏｎａｒｄら（２０００年）によって研究され、Ｌｅｏｎａｒｄらにより、木材の煙が炭素中心ラジカルおよび反応性ヒドロキシル（・ＯＨ）ラジカルを誘導することができ、次に細胞の損傷を引き起こし得ることが報告された。Ｌｅｏｎａｒｄらはまた、木材の煙が、脂質過酸化、ＤＮＡ損傷、活性化Ｂ細胞の核内因子カッパ－軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）の活性化およびＴＮＦ－α誘導を引き起こし得ることを報告した。これらの著者は、・ＯＨラジカルがこれらの免疫系応答において重要な役割を果たすこと、ならびに木材の煙に存在する鉄および木材の煙の粒子のファゴサイトーシス中に呼吸気道において生じるＨ２Ｏ２が肺において・ＯＨフリーラジカルおよび他の活性酸素種（ＲＯＳ）を作出することを提唱した。これらの著者は、木材の煙が急性肺傷害を引き起こすことが可能であり、潜在的に線維形成因子として作用し得ることを示唆する。
喘息
喘息は、気流制限、過敏症および気道リモデリングをもたらす慢性炎症性肺疾患である。世界中には、喘息を有するおよそ２億３５００万人の人々が存在し、地球規模では、２０１５年にはおよそ３８３，０００人の喘息に関連する死亡が存在した。（世界保健機関、２０１８年）。夜および早朝の間により高い頻度で起こる喘鳴、息切れ、および咳を伴って、喘息の症状は様々であり得る。喘息の症状は間欠的であることが多く、紙巻たばこ煙、受動喫煙、大気汚染、特定のアレルゲンおよび運動を含む呼吸器への刺激などの様々なトリガーによって引き起こされ得る。喘息は幼児期に始まることが多く、間欠性喘鳴および息切れによって特徴付けられる。喘息とＣＯＰＤにはいくつかの類似する臨床的特徴が存在するが、様々な炎症細胞、媒介物、結果、および治療への応答に関する、呼吸気道における炎症のパターンには顕著な差が存在する。
喘息は、気道または末梢血細胞プロファイルに基づいて、好酸球性または非好酸球性としておおまかに分類することができ、個体のおよそ半分が各カテゴリー中にある（Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ，（２０１８））。サイトカインは、喘息における炎症応答を編成、永続化および増幅するのに重要な役割を果たす。重度の喘息を有する患者がＣＯＰＤを有する患者と同様の気道炎症を有することが報告されている（Ｂａｒｎｅｓ（２００１， ２００８））。好酸球性喘息は、好酸球性炎症、Ｔｈ２－細胞に関連するサイトカイン産生および気道応答性亢進によって特徴付けられるヘルパーＴ細胞２（Ｔｈ２）の細胞駆動性炎症性疾患であると考えられる（Ｌｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．（２０１０））。好酸球性喘息を有する患者では、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＩＬ－１３、ＩＬ－２５、ＩＬ－３３、胸腺間質性リンパ球新生因子（ｔｈｙｍｉｃ ｓｔｒｏｍａｌ ｌｙｍｐｈｏｐｏｅｉｔｉｎ）（ＴＳＬＰ）および顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）のＴｈ２関連サイトカイン分泌は、疾患病状を駆動すると考えられる。好中球性（非好酸球性）喘息を有する患者は、疾患病状を駆動するＩＬ－８、ＩＬ－１７、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦα）、ケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２）、ＩＬ－１０およびＩＬ－６の低Ｔｈ２または非Ｔｈ２関連サイトカイン産生を有する（Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ． ２０１８）。
重金属および喫煙者
米国保健社会福祉省（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（２００６）によれば、喫煙者によって吸入された紙巻たばこ煙は、４，０００種を超える化学物質を含有し、受動喫煙（ＳＨＳ）は質的に類似している。タバコの煙中の重金属は、その潜在的毒性および発癌性ために、公衆衛生上の問題である。Ｒｉｃｈｔｅｒら（２００９年）は、国民健康栄養調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ）（ＮＨＡＮＥＳ）１９９９～２００４年の結果に関して報告し、紙巻たばこを喫煙した個体は、非喫煙者よりも高いカドミウム、鉛、アンチモン、およびバリウムレベルを有すると結論付けた。最も高い鉛レベルは、最も若い対象におけるものであった。高い受動喫煙への曝露を有する成人の中での鉛レベルは、喫煙者のレベルに等しかった。より高齢の喫煙者は、カドミウムに関連する潜在的毒性を示すカドミウムレベルを有した。カドミウムは、公知のグループ１の発癌物質である。Ｒｉｃｈｔｅｒら（２００９年）の発見によって、低レベルの曝露での鉛の毒性作用を特に受けやすい集団である、受動喫煙に曝露された小児は、ＳＨＳに曝露されていない小児より高いレベルの尿中鉛を有することが明らかとなった。尿中鉛レベルは、鉛の体内負荷量の変化に急速に応答し、鉛への曝露の増加に伴って増加した。
カドミウムは、喫煙者の間で肺気腫の原因となる役割を担っている。慢性閉塞性肺疾患に関する国際指針（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＧＯＬＤ）のステージＩＶ（５８±１０．８パックイヤー）のＣＯＰＤを有する喫煙者の肺組織におけるカドミウム濃度は、患者の間のタバコ総消費量（「タバコ負荷（ｔｏｂａｃｃｏ ｌｏａｄ）」）に直接比例することが、Ｈａｓｓａｎら（２０１４年）によって報告された。Ｓｕｎｂｌａｄら（２０１６年）は、局所的カドミウム濃度と肺における自然免疫の変更の間の関連に関する証拠を公開した。彼らは、カドミウム濃度が、慢性閉塞性肺疾患に関係なく、非喫煙者の無細胞気管支洗浄液（ＢＬＦ）と比較して、喫煙者のものにおいて著しく増加したことを報告した。これらの喫煙者では、測定したカドミウム濃度は、ＢＡＬ中のマクロファージＴＮＦ－α ｍＲＮＡ、血中の好中球および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋）の細胞濃度、ならびに最終的には、痰中の炎症性サイトカインＩＬ－６、ＩＬ－８、およびマトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ－９）タンパク質と正の相関を示した。彼らは、細胞外カドミウムが長期喫煙者の気管支肺胞空間において増強され、炎症促進性の特徴を示すことも結論付けた。肺におけるカドミウムの局所的蓄積は、長期喫煙者の間で肺疾患に対する素因の重要な構成成分であると考えられる。このことは、人体におけるカドミウムの生物学的半減期が、長期喫煙者の肺におけるカドミウムがかなり保持される可能性を示唆する実質的な期間である２５年を超えることを考慮すると、特に重要である。
本発明の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの植物抽出物一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、少なくとも１つのチオールアミノ酸を含有する化合物、少なくとも１つのビタミン、少なくとも１つのキレート剤、および少なくとも１つの抗酸化剤を含む。植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、１，８－シネオール、ボルネオール、カンファー、２－メチルイソボルネオール、フェンキルアルコール、カルダモニン、または組合せであってもよい。チオールアミノ酸を含有する化合物は、天然に存在する化合物であってもよい。チオールアミノ酸を含有する化合物は、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、カルボシステイン、タウリン、メチオニン、または組合せであってもよい。ビタミンは、コバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、チアミン、デクスパンテノール、ビオチン、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド、アスコルビン酸、プロビタミン、または組合せであってもよい。キレート剤は、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、クエン酸、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、または組合せであってもよい。抗酸化剤は、天然に存在する化合物であってもよい。抗酸化剤は、ベルベリン、カテキン、クルクミン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキン－３－ガレート、β－カロテン、ケルセチン、ケンフェロール、ルテオリン、エラグ酸、レスベラトロール、シリマリン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、チモキノン、１，８－シネオール、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、コバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン、シアノコバラミン、β－カリオフィレン、または組合せであってもよい。
医薬組成物は、約０．０５％から約１０％のエピガロカテキン－３－ガレートおよび約０．１％から約１０％のレスベラトロールを含んでもよい。
医薬組成物は、担体をさらに含んでもよい。担体は、液体担体であってもよい。担体は、水、食塩水、脱気水、脱気食塩水、薬学的に不活性なガスでパージした水、薬学的に不活性なガスでパージした食塩水、または組合せなどの液体を含んでもよい。担体は、水または食塩水およびポリソルベート２０などのポリソルベートを含んでもよい。
医薬組成物は、潤滑化合物、乳化化合物、および／または増粘化合物を含んでもよい。潤滑化合物、乳化化合物、および／または増粘化合物は、カルボマー、ポリマー、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、レシチン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、グアーガム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、キサンタンガム、グリセリン、植物性グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（４００）、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ソルビタントリオクタデカノエート、ポリグリセリル－３ステアレート、ポリグリセリル－３パルミテート、ポリグリセリル－２ラウレート、ポリグリセリル－５ラウレート、ポリグリセリル－５オレエート、ポリグリセリル－５ジオレエート、ポリグリセリル－１０ジイソステアレート、または組合せであってもよい。
医薬組成物は、ｐＨを調整する化合物を含んでもよい。ｐＨを調整する化合物は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、安息香酸、アスコルビン酸、または組合せであってもよい。
医薬組成物は、防腐剤を含んでもよい。防腐剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ソルビン酸、または組合せであってもよい。
担体は、約０％から約９５％の植物性グリセリンおよび約５％から約９８％（ａｂｏｕｔ ９８％ ｐｅｒｃｅｎｔ）の水を含んでもよい。担体は、約０．００１％から約１．００％の重炭酸ナトリウムをさらに含んでもよい。担体は、約０．００１から約０．０６％のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）をさらに含んでもよい。
医薬組成物は、アミノ酸をさらに含んでもよい。アミノ酸は、タンパク質構成性アミノ酸であってもよい。アミノ酸は、必須アミノ酸であってもよい。アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、Ｌ－テアニン、フェニルアラニン、または組合せであってもよい。
医薬組成物は、約０．０５％から約１０％のデクスパンテノール、約０．０５％から約１０％のＬ－テアニン、および約０．０５％から約１０％のタウリンを含んでもよい。
医薬組成物は、カンナビノイド受容体タイプ２（ＣＢ２）アゴニストをさらに含んでもよい。ＣＢ２アゴニストは天然に存在するＣＢ２アゴニストであってもよい。例えば、ＣＢ２アゴニストは、β－カリオフィレン、カンナビジオール、またはカンナビノールであってもよい。医薬組成物は、約０．１％から約１％のβ－カリオフィレンを含んでもよい。
医薬組成物は、カンナビノイド化合物、例えば、カンナビジオールをさらに含んでもよい。医薬組成物は、約０．００５％から約５％のカンナビノイド化合物を含んでもよい。
医薬組成物は、ニコチンをさらに含んでもよい。医薬組成物は、約０．０１％から約２．５％のニコチンを含んでもよい。
医薬組成物のｐＨは、約６から約８、例えば、約７．２であってもよい。
医薬組成物のイオン強度は、正常な肺上皮内層液のイオン強度と等しくてもよい。
医薬組成物は、リポソームをさらに含んでもよい。リポソームは、植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオールアミノ酸を含有する化合物、ビタミン、および／または抗酸化剤を含んでもよい。リポソームは、植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオールアミノ酸を含有する化合物、ビタミン、抗酸化剤、アミノ酸、および／またはＣＢ２アゴニストを含んでもよい。
医薬組成物は、マイクロまたはナノエマルションをさらに含んでもよい。マイクロまたはナノエマルションは、植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオールアミノ酸を含有する化合物、ビタミン、および／または抗酸化剤を含んでもよい。マイクロまたはナノエマルションは、植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオールアミノ酸を含有する化合物、ビタミン、抗酸化剤、アミノ酸、および／またはＣＢ２アゴニストを含んでもよい。
実施形態では、医薬組成物は、約０．１％から約１０％の１，８－シネオール、約０．１％から約１０％のＮ－アセチルシステイン、約０．１％から約２０％のグルタチオン、約０．０１％から約１％のアスコルビン酸、約０．００１％から約１．０％のメチルコバラミン、および担体を含む。
実施形態では、医薬組成物は、約０．８％の１，８－シネオール、約０．８％のβ－カリオフィレン、約１．３５％のＮ－アセチルシステイン、約１．３５％のグルタチオン、約０．０１％のアスコルビン酸、約０．００３％のメチルコバラミン、約０．８％のポリソルベート２０、および０．９％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む滅菌食塩水を含み、ｐＨは重炭酸ナトリウムを添加して約７．２に調整される。実施形態では、医薬組成物は、以下：約０．０５％のＥＤＴＡ、約１％のデクスパンテノール、約０．７％のＬ－テアニン、約０．５％のタウリン、約０．０５％のエピガロカテキン－３－ガレート、約０．５％のレスベラトロール、および約３％のカンナビジオール、のうちの少なくとも１つをさらに含む。
実施形態では、医薬組成物は、約１．７％の１，８－シネオール、約１．７％のβ－カリオフィレン、約１．２％のＮ－アセチルシステイン、約１．５％のグルタチオン、約０．０１％のアスコルビン酸、約０．００３％のメチルコバラミン、約１．７％のポリソルベート２０、約９１％の植物性グリセリン、および滅菌脱イオン水を含み、ｐＨは重炭酸ナトリウムを添加して約７．２に調整される。実施形態では、医薬組成物は、以下：約０．０５％のＥＤＴＡ、約１％のデクスパンテノール、約０．７％のＬ－テアニン、約０．５％のタウリン、約０．０５％のエピガロカテキン－３－ガレート、約０．５％のレスベラトロール、および約３％のカンナビジオール、のうちの少なくとも１つをさらに含む。実施形態では、医薬組成物は、約１．８％のニコチンをさらに含む。
実施形態では、請求項１の医薬組成物は、約１０から約３０ｇ／Ｌのグルタチオン、約７から約２５ｇ／ＬのＮ－アセチルシステイン、約１０から約３０ｇ／Ｌの１，８－シネオール、および約０．０２から約０．０６ｇ／Ｌのコバラミンまたはメチルコバラミンを含み、医薬組成物は液体である。実施形態では、医薬組成物は、約６から約２０ｇ／Ｌのポリソルベート２０、および約０から約１１５０ｇ／Ｌのグリセリンをさらに含み、残りは水または食塩水である。実施形態では、医薬組成物は、約６から約２０ｇ／Ｌのポリソルベート２０、および約５００から約１１５０ｇ／Ｌのグリセリンをさらに含み、残りは水または食塩水である。
実施形態では、医薬組成物は、約２０ｇ／Ｌのグルタチオン、約１５ｇ／ＬのＮ－アセチルシステイン、約２０ｇ／Ｌの１，８－シネオール、約０．０４ｇ／Ｌのコバラミンまたはメチルコバラミン、および約１１００ｇ／Ｌの植物性グリセリンを含み、医薬組成物は液体である。実施形態では、医薬組成物は約１２ｇ／Ｌのポリソルベート２０をさらに含み、残りは脱イオン水である。
実施形態では、医薬組成物は、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、およびコバラミンまたはメチルコバラミンを含む。実施形態では、医薬組成物は、１，８－シネオールおよび／またはβ－カリオフィレンをさらに含む。
実施形態では、医薬組成物は、約０．５から約２％のグルタチオン、約０．５から約２％のＮ－アセチルシステイン、約０．４から約１．２％の１，８－シネオール、約０．０００２から約０．０１％のコバラミンまたはメチルコバラミン、および約０．１から約１．２％のβ－カリオフィレンを含む。実施形態では、医薬組成物は、約０．１％から約１．５％のポリソルベート２０、および約０から約９０％のグリセリンをさらに含み、残りは水または食塩水である。
実施形態では、医薬組成物は、約１．１％のグルタチオン、約１．１％のＮ－アセチルシステイン、約０．８％の１，８－シネオール、約０．００３％のコバラミンまたはメチルコバラミン、および約０．８％のβ－カリオフィレンを含む。実施形態では、医薬組成物は、約０．３％のポリソルベート２０をさらに含み、残りは滅菌食塩溶液である。実施形態では、滅菌食塩溶液は、約０．９％の食塩溶液である。
実施形態では、医薬組成物は、約０．３から約１％のグルタチオン、約０．３から約１％のＮ－アセチルシステイン、および約０．００１から約０．０１％のコバラミンまたはメチルコバラミンを含む。実施形態では、医薬組成物は、約０から約０．５％のポリソルベート２０、および約０から約９０％のグリセリンをさらに含み、残りは水または食塩水である。
実施形態では、医薬組成物は、約０．７％のグルタチオン、約０．７％のＮ－アセチルシステイン、および約０．００３％のコバラミンまたはメチルコバラミンを含む。実施形態では、残りは、約０．９％の食塩溶液などの滅菌食塩溶液である。
医薬組成物は、エアロゾル化または噴霧化形態であってもよい。
呼吸器疾患を処置するための方法は、患者の肺に、エアロゾル化または噴霧化形態の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む。呼吸器疾患は、気道炎症、慢性咳嗽、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、または嚢胞性線維症であってもよい。患者は能動的なもしくは以前の紙巻たばこの喫煙者であってもよく、患者は受動喫煙に現在曝露されているかもしくは曝露されたことがあってもよく、患者は木材または森林火災の煙に現在曝露されているかもしくは曝露されたことがあってもよく、および／または患者はガス状もしくは粒子状の天然もしくは人工の大気汚染物質に現在曝露されているかもしくは曝露されたことがあってもよい。医薬組成物は液体形態であってもよく、これは、ネブライザー、超音波気化デバイス、熱ベイピングデバイス（ｔｈｅｒｍａｌ ｖａｐｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）、または液体からエアロゾル相もしくはガス相を作出するデバイスを使用してエアロゾル化されてもよい。液相および薬学的に不活性なガスの医薬組成物は、気密容器中に密封されてもよい。
本発明による紙巻たばこの禁煙および呼吸器系の処置方法は、第１のステップにおいて、患者の肺に、第１の期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の、医薬組成物および第１の混合物中の第１の濃度であるニコチンの第１の混合物を投与するステップと、最終ステップにおいて、患者の肺に、最終期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の本発明の医薬組成物（ニコチンを含まない）を投与するステップとを含む。エアロゾル化または噴霧化医薬組成物および／またはニコチンは、患者の肺に、患者が医薬組成物および／またはニコチンを、ネブライザー、超音波気化デバイス、熱ベイピングデバイス、または医薬組成物および／もしくはニコチンからエアロゾル相、噴霧相、もしくはガス相を作出するデバイスを使用して、一連の吹き出しで（ｉｎ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐｕｆｆｓ）吸入することによって投与されてもよい。第１のステップでは、患者は、１日当たり何回も吹かして第１の混合物を吸入し、患者の最近の能動的な紙巻たばこの喫煙行動での１日当たりのニコチン量に近いその量を摂取し得る。第１のステップでは、患者は、１日当たり約５０から約４００回吹かして、例えば約１５０回吹かして、第１の混合物を吸入してもよい。第１のステップでは、患者は、１日当たり約５から約４０ｍｇ、例えば約２０ｍｇのニコチンを摂取してもよい。第１のステップでは、患者は、１日当たり約０．５ｍＬから約２ｍＬ、例えば約１ｍＬの第１の混合物を吸入してもよい。第１のステップでは、ニコチンの第１の濃度は、第１の混合物の約０．５％から約４％、例えば約１．４％であってもよい。第１のステップでは、第１の期間は、約２週間から約４カ月、例えば約４０から約６０日間であってもよい。最終ステップでは、患者は、１日当たり約０．５ｍＬから約２ｍＬ、例えば約１ｍＬの医薬組成物を吸入してもよい。
本方法は、患者の肺に、別の期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の医薬組成物およびニコチンの本発明による別の混合物を投与する少なくとも１回の中間ステップであって、ニコチンが第１の濃度よりも低い他の混合物中の別の濃度である、ステップをさらに含んでもよい。例えば、本方法は、患者の肺に、第２の期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の本発明の医薬組成物およびニコチンの本発明による第２の混合物を投与する第２のステップであって、ニコチンが第１の濃度よりも低い第２の混合物中の第２の濃度である、ステップを含んでもよい。第２のステップでは、患者は、１日当たり約４０から約３２０回吹かして、例えば１２５回吹かして、第２の混合物を吸入してもよい。第２のステップでは、患者は、１日当たり約４から約３０ｍｇのニコチン、例えば約１４ｍｇのニコチンを摂取してもよい。第２のステップでは、患者は、１日当たり約０．５ｍＬから約２ｍＬ、例えば約１ｍＬの第２の混合物を吸入してもよい。第２のステップでは、ニコチンの第２の濃度は、第２の混合物の約０．３％から約３％、例えば約１％であってもよい。第２のステップでは、第２の期間は、約２週間から約２カ月、例えば約１４から約３０日間であってもよい。
本方法は、患者の肺に、第３の期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の医薬組成物およびニコチンの本発明による第３の混合物を投与する第３のステップであって、ニコチンが第２の濃度よりも低い第３の混合物中の第３の濃度である、ステップをさらに含んでもよい。第３のステップでは、患者は、１日当たり約２５から約２００回吹かして、例えば約７５回吹かして、第３の混合物を吸入してもよい。第３のステップでは、患者は、１日当たり約２から約１５ｍｇのニコチン、例えば約５ｍｇのニコチンを摂取してもよい。第３のステップでは、患者は、１日当たり約０．５ｍＬから約２ｍＬ、例えば約１ｍＬの第３の混合物を吸入してもよい。第３のステップでは、ニコチンの第３の濃度は、第３の混合物の約０．１％から約１％、例えば約０．４％であってもよい。第３のステップでは、第３の期間は、約２週間から約２カ月、例えば約１４から約３０日間である。
本発明による紙巻たばこの禁煙および呼吸器系の処置方法の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％から約５％（例えば、約１．４％）のグルタチオン、約０．３％から約３％（例えば、約１％）のＮ－アセチルシステイン、約０．３％から約３％（例えば、約０．８％）の１，８－シネオール、約０．０００２％から約０．００２％（例えば、約０．０００７％）のメチルコバラミン、および約０．１％から約１．２％（例えば、約０．４％）のβ－カリオフィレンを含む。医薬組成物は、約０％から約２％（例えば、約０．７％）のポリソルベート２０および約０％から約９０％（例えば、約８０％）のグリセリンをさらに含んでもよく、残りは水または食塩水であってもよい。
本発明による紙巻たばこの禁煙および呼吸器系の処置方法の実施形態では、医薬組成物は、約１．４％のグルタチオン、約１％のＮ－アセチルシステイン、約０．８％の１，８－シネオール、約０．０００７％のメチルコバラミン、および約０．４％のβ－カリオフィレンを含む。医薬組成物は、約０．７％のポリソルベート２０および約８０％のグリセリンをさらに含んでもよく、残りは水または食塩水であってもよい。
例えば、ネブライザーは、医薬組成物および／またはニコチンからエアロゾル相、噴霧相、またはガス相を作出することができる。
前記概要、および本出願の好ましい実施形態についての以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むとよりよく理解することができる。しかし、本出願は、図面に示される正確な実施形態に限定されないことが理解されるべきである。
図１は、前臨床試験において、５名の患者に関して、経時的なＦＥＶ１の肺活量測定検査の結果を表すグラフを提供する。肺活量測定結果では、実質的改善と共に経時的な線形速度のＦＥＶ１の改善が存在したことを確認することができる。
図２は、正常なＦＥＶ１に対する、処置前（薄い灰色のバー）および処置後（黒色の塗りつぶしのバー）の患者処置結果のＦＥＶ１パーセント間の比較を示すグラフを提供する。
図３は、処置前（薄い灰色の塗りつぶしのバー）および処置後（黒色の塗りつぶしのバー）の患者処置結果のＦＥＶ１間の比較、ならびに年齢、性別、身長、および人種に基づいて計算した正常なＦＥＶ１（ストライプのバー）を示すグラフを提供する。
図４は、５名の患者のそれぞれについて、ＦＥＶ１可逆性パーセントの結果を表すグラフを提供する。
図５は、処置前（薄い灰色のバー）および処置後（黒色のバー）のＦＥＶ１の結果の平均を表すグラフを提供する。Ｔ検定解析は、この結果がＰ＝０．０００１レベルで有意であることを示す。
本発明の実施形態を以下に詳細に議論する。実施形態を記載する際に、特定の用語を明確化のために用いる。しかし、本発明は、こうして選択された特定の用語に限定されることを意図しない。当業者は、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、他の均等なパーツを用いることができ、他の方法を開発することができることを認識する。本明細書において引用されるすべての参照文献は、それぞれが個別に組み込まれているかのように、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、肺および呼吸気道疾患の吸入薬物処置のためにガスおよびエアロゾル相に転移される液体の使用方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、肺および呼吸器疾患に対する多機能処置を提供する気化およびエアロゾル発生デバイスを介して肺に経口投与される液体であって、植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、天然に存在する抗酸化剤、ビタミンおよびバイオフラボノイド化合物、ならびに重金属錯体化合物を含む、液体の使用方法および組成物に関する。本発明は、カンナビノイド化合物、植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、天然に存在する抗酸化剤、ビタミン、およびバイオフラボノイド化合物ならびに重金属錯体化合物を含む多機能液体組成物にも関する。本発明は、紙巻たばこの能動喫煙者であったかまたは過去に紙巻たばこ煙に曝露された可能性がある患者を含む、能動的な紙巻たばこの喫煙からの紙巻たばこ煙または受動喫煙の紙巻たばこ煙、森林火災の煙、および他のタイプの煙の吸入に曝露された患者の肺の損傷を低減するための液体の組成物および使用方法に関する。
本発明は、肺および呼吸気道疾患の吸入薬物処置のためのガスおよびエアロゾル相に転移される医薬液体組成物の使用方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、肺および呼吸器疾患に対する多機能処置を提供する気化およびエアロゾル発生デバイスを介して肺に経口投与される液体であって、植物ベースの一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、１つまたは複数のビタミン、天然に存在する抗酸化剤、重金属錯体化合物および担体を含む、液体の使用方法および組成物に関する。本発明は、アミノ酸、天然のカンナビノイド受容体タイプ２（ＣＢ２）受容体アゴニスト、カンナビノイド化合物およびニコチンを含む医薬液体組成物および使用方法も含む。さらにより詳細には、本発明は、大気汚染、能動的な紙巻たばこの喫煙からの紙巻たばこ煙、受動喫煙の紙巻たばこ煙、および木材の煙に曝露された患者の肺の損傷を低減する液体の使用方法および組成物に関する。さらに、本発明は、禁煙（喫煙者が喫煙をやめる手助けをする）および呼吸器系の処置のための液体の使用方法および組成物にも関する。
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎および気腫を含む。主に紙巻たばこの喫煙からの環境曝露が、高い酸化ストレスをもたらし、慢性閉塞性肺疾患発症の主要因である。紙巻たばこ煙は、紙巻たばこ煙と関連する外因性活性酸素種によるオキシダント／抗オキシダントの不均衡の一因でもある。炎症のプロセスおよびミトコンドリア機能不全の間に内因的に放出された活性酸素種は、ＣＯＰＤの進行の一因である。活性酸素種および活性窒素種（ＲＮＳ）は、ＤＮＡ、タンパク質、および脂質などの様々な生体分子を酸化し、上皮細胞の傷害および死をもたらし得る。
肺の必須構成成分の構造変化は、酸化ストレスによって引き起こされ、実質と気道壁の両方の不可逆的損傷の一因となる。さらに、酸化ストレスは、局所的免疫応答の変更をもたらす場合がある。しかし、細胞は、酵素的および非酵素的抗酸化系によって酸化ストレスに対して保護され得る。酸化ストレスの減弱によって、肺損傷の低減および局所的感染の低下がもたらされ、ＣＯＰＤ進行の減弱の一因となる。天然に存在する抗酸化剤の吸入による肺における酸化ストレスの減弱は、本発明の一実施形態である。
ＣＯＰＤに対する薬理学的治療を使用して、症状を軽減し、悪化の頻度および重症度を低減し、運動耐容量および健康状態を改善する。今日までに、ＣＯＰＤに対するいずれかの既存の薬品によって肺機能の長期的低下が改変されるという決定的な臨床試験のエビデンスは存在しない。ＣＯＰＤを有する患者における薬物処置は、典型的には、吸入された抗コリン作用薬およびβ２－アゴニストによる気管支拡張に焦点を当てている。抗炎症性治療は、ＣＯＰＤ患者において別の処置レジメンであり、吸入コルチコステロイド、経口グルココルチコイド、ＰＤＥ４阻害剤、抗生物質、粘液調節薬（ｍｕｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ）および抗酸化剤を含む。気管支拡張剤は、ＦＥＶ１を増加させるおよび／または他の肺活量測定値を変化させる薬品である。これらは、気道平滑筋の緊張を変化させ呼気流の改善によって作用し、肺弾性収縮力の変化ではなく気道の広がりを反映する。ＣＯＰＤ患者の処置が、長時間作用型の気管支拡張剤による治療との吸入コルチコステロイドなどの組合せ処置を含むことはまれではない。肺機能を改善するために、患者は転帰を報告し、悪化を防止するために、長時間作用型抗ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、長時間作用型β２－アゴニスト（ＬＡＢＡ）および単一の吸入器中の吸入コルチコステロイドを使用するトリプル吸入療法（ｔｒｉｐｌｅ ｉｎｈａｌｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）も開発された。抗コリン作用薬、短時間作用型β２ーアゴニスト、吸入コルチコステロイド、ＬＡＭＡ、およびＬＡＢＡの使用はすべて、かなりの報告された副作用を有する。気管支拡張による患者のＦＥＶ１応答の増加は、本発明の一実施形態である。
吸入コルチコステロイドも高投与量の経口コルチコステロイドも、ＣＯＰＤ患者からの誘発喀痰中の炎症細胞数やサイトカインおよびプロテアーゼの濃度に影響を及ぼさない。吸入コルチコステロイドであるデキサメタゾンは、健康な喫煙者と比較して、ＣＯＰＤ患者の肺胞マクロファージによる基礎のおよび刺激されたＩＬ－８の放出を阻害しない。コルチコステロイドはアポトーシスを阻害し、よって好中球の生存を刺激する。コルチコステロイドは、血清中ＩＬ－８レベルを低下させることが公知であり、これは好中球の流入の低減をもたらし得る。吸入コルチコステロイドによる処置は、呼気中に吐き出されたＮＯおよびＨ２Ｏ２の濃度を低減する。
本発明の一実施形態は、コルチコステロイドおよび気管支拡張剤を、天然の抗酸化剤、天然の抗炎症性化合物およびビタミンを含む多機能性吸入エアロゾル化医薬液体組成物と共に使用するＣＯＰＤ患者の代替処置である。本発明の別の実施形態は、天然の抗酸化剤、天然の抗炎症性化合物、およびビタミンを含む吸入エアロゾル化医薬液体組成物の、既存の処方コルチコステロイドおよび気管支拡張剤との組合せである。
ＣＯＰＤと同様に、内因性および外因性の活性酸素種と活性窒素種の両方が、気道炎症において主要な役割を果たし、喘息の重症度に影響を及ぼすという強力なエビデンスが存在する。紙巻たばこ煙、大気汚染物質（オゾン、二酸化窒素、二酸化硫黄）の吸入および空気中の粒子状物質は、喘息の症状を誘発する可能性がある。交通量と喘息悪化の間の明確な関係も実証されている。紙巻たばこ煙は、特に幼児において喘息悪化に関連し、紙巻たばこ煙への曝露と喘息の割合の間には用量に依存する関係がある。
喘息処置の目的は、症状を軽減し悪化を制限することである。現在、喘息を有するすべての患者が、レスキュー治療のために短時間作用型ベータ－２アゴニスト（ＳＡＢＡ）吸入器（アルブテロール、レブアルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノールおよびピルブテロールなど）を有することが推奨されている。中程度から重度の持続性喘息を有する患者では、長時間作用型ベータ－２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えばサルメテロールおよびホルモテロールまたはロイコトリエン阻害剤が吸入コルチコステロイド処置に添加されることが多い。通常使用されるコルチコステロイドには、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンが含まれる。抗ムスカリン薬は、喘息患者の気管支収縮および呼吸困難を緩和するためにも使用される。短時間作用型と長時間作用型の両方の抗ムスカリン薬が利用可能である。より重度の、制御困難な形態の喘息を有する患者には、生物学的薬剤の選択的使用を考慮してもよい。オマリズマブは、好酸球性喘息に対して最初に承認された生物製剤であり、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に結合し、気道炎症の活性化を下方調節することによって作用する。オマリズマブは、６歳を超える患者において、中程度から重度のアレルギー性喘息の処置のためにＦＤＡに承認されており、喘息の症状を改善し、悪化および好酸球数を低減する。メポリズマブ、レスリズマブおよびベンラリズマブを含むＩＬ－５経路を標的とするより新しい生物学的薬剤も利用可能である。ＩＬ－５は、好酸球の成長、分化、および生存を担う主要なサイトカインであり、喘息患者の気道炎症において重要な役割を果たす。好酸球性喘息の制御における主要な戦略が、インターロイキンサイトカイン、特にＩＬ－５の産生をアンタゴナイズすることであるのは明らかである。不幸にも、市場にある既存の合成生物製剤は、非常に重度の副作用および非常に高いコスト、多くの場合、１年間の処置につき数万ドルを伴う。
本発明の一実施形態は、現在、コルチコステロイド、短時間作用型および長時間作用型のベータ－２アゴニストならびに抗ムスカリン薬を使用している喘息を有する個体の、天然の抗酸化剤、天然の抗炎症性化合物およびビタミンを含む多機能性吸入エアロゾル化医薬液体組成物による代替処置である。
本発明の一実施形態は、液体組成物中の金属キレートを使用して、現在および以前の紙巻たばこの喫煙者、受動喫煙の紙巻たばこ煙に曝露された個体ならびに大気汚染物質に曝露された個体の肺の重金属濃度を低減する吸入エアロゾル化医薬液体組成物および処置方法である。
吸入療法
吸入は、ガスまたは物質が肺に侵入するプロセスを指す。吸入は、口または鼻（または気管切開術を受けた個体の場合には、ストーマ（穴）を通して気管中に）、呼吸気道を通して、肺中に、ガスまたは物質、例えばエアロゾル形態の本発明による医薬組成物などの物質によって行い得る。よって、別段に示されていなければ、用語「吸入」、「投与」、および他の類似の用語は、口を通して（すなわち、経口的に）吸入することによって、および鼻を通して（すなわち、経鼻的に）吸入することによって（および気管切開術を受けた個体の場合には、ストーマ（穴）を通して気管中に吸入することによって）、物質を肺に投与することを含む。
吸入された紙巻たばこ煙の粒子サイズは、典型的には、０．１から１．０ミクロン（μｍ）の間である。吸入された紙巻たばこ煙の粒子サイズは、１回の吹き出し体積が３５ｍＬ／吹き出しのＳａｈｕら（２０１３年）によって開発された実験デバイスにおいて、１８６ｎｍから１９８ｎｍの間で変化した。１回の吹き出し体積が８５ｍＬ／吹き出しまで増加した場合、粒子サイズは約３００ｎｍまで増加した。紙巻たばこの喫煙者は、典型的には、紙巻たばこ煙に含有される粒子相のおよそ３０～６６％を保持し、喫煙者の呼吸気道による粒子吸収量は、物質のサイズおよび溶解度に関連する。Ｓａｈｕら（２０１３年）は、吸入された紙巻たばこ煙の粒子の６１．３％が、ヒトの呼吸気道中に沈着することを計算した。対照的に、電子たばこのエアロゾルは、μｍ未満から２００μｍまでのサイズ範囲の球状の液滴から構成される、凝結または霧化によって形成されるエアロゾルであるミストとして最もよく説明される。Ａｌｄｅｒｍａｎら（２０１４年）は、電子たばこに関する粒子サイズの測定値が、２６０～３２０ｎｍの計算メジアン径範囲内にあることを報告した。
多くのタイプの医学的状態は、様々な天然および合成液体物質の吸入によって処置され得る。これらの化学物質は、以下のもの：水薬を、その後に、肺に吸入されるミストに変えるネブライザー；プロペラントスプレー（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ ｓｐｒａｙ）（例えば、薬物と噴射剤の混合物）を使用することによって薬品を送達する加圧吸入器を含む定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）；圧縮ガスの代わりに、圧縮ばねを使用してエアロゾルを発生させる、複数回用量の、噴射剤を含まない、携帯式の、エアロゾル発生液体吸入器であるソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）；加熱エレメントまたはコイルで加熱して、使用者が吸入するエアロゾル化混合物（すなわち、ベイパー）を生成することによって、リザーバー中に貯蔵された液体を噴霧する支えとなるベイピングデバイスを含む超音波ベイピングデバイスおよび熱エアロゾル化デバイス、を含む様々なタイプの吸入薬物送達系アプリケーターを使用して患者に投与することができる。ネブライザーは市販されており、ベンチュリオリフィスを通して圧縮ガスによってまたは超音波作用によってのいずれかで、溶液または液体の安定な懸濁液をエアロゾルミストに気化させる。
本発明に関して本出願において示される液体組成物は、上記のいずれか、または任意の他の経口的もしくは経鼻的に投与される液体ベースの吸入薬物送達系によって気化またはエアロゾル化され得る。当業者は、本発明において示される液体を使用して呼吸器および肺疾患を処置することができ、患者に経口投与することができるベイパーまたはエアロゾル化された液体を作出する任意のタイプのデバイスによって投与することもできることを認識する。
粒子サイズは、粒子の速度および沈降時間と共に、肺沈着において重要な役割を果たす。粒子サイズが３μｍを超えて増加すると、エアロゾル沈着は、肺の末梢から誘導気道にシフトする。粒子サイズが６μｍを超えて増加すると、中咽頭沈着が増加する。１μｍまたはそれより小さい非常に小さな粒子では、呼気による損失が多い。結論として、１～５μｍの粒子サイズは肺末梢に有効に到達し、一方、５～１０μｍの粒子はほとんどが誘導気道に沈着し、１０～１００μｍの粒子はほとんどが鼻および口に沈着する（米国呼吸療法学会（Ａｍｅｒｉｃａ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ）、２０１７年）。本発明のエアロゾル化された液体の好ましい粒子サイズは、約１μｍから約５μｍである。
本発明の実施形態では、液体組成物およびエアロゾル化液体組成物の使用方法は、ニコチン補充療法紙巻たばこ禁煙システムの一部としてニコチン塩を含み、その一方、肺および呼吸気道疾患ならびに個人の紙巻たばこ喫煙歴からの影響の同時処置を提供する。本発明の一実施形態では、エアロゾル化液体組成物は、ニコチン塩、植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、天然に存在する抗酸化剤、ビタミン、およびフラボノイド化合物ならびに重金属錯体化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、液体組成物および使用方法であって、その液体が、気化されるか、エアロゾル化されるか、またはその両方であり、かつＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症および肺活量の減少を伴う他の呼吸器疾患と関連する個体の呼吸気道における炎症を低減するために患者によって吸い込まれる。本発明のさらに別の実施形態は、紙巻たばこ煙、他のタイプの煙、および大気汚染物質への曝露を含む、１つまたは複数の疾患から生じる肺における活性酸素種の濃度および作用を低減する多機能組成物である。
本発明のさらに別の実施形態は、活性酸素種の内因的原因からオキシダント／抗オキシダントの濃度の不均衡をもたらす疾患を有する患者の肺における肺上皮内層液、上皮細胞、好中球、好酸球、マクロファージ、リンパ球、単球および組織を含む、肺における活性酸素種を低減するためのエアロゾル化液体組成物および使用方法である。本発明のさらに別の実施形態は、肺上皮内層液、上皮細胞、好中球、好酸球、マクロファージ、リンパ球、単球および、紙巻たばこの喫煙の結果である、喘息、ＣＯＰＤならびに他の呼吸器疾患の患者の肺中の組織を含む肺における炎症性サイトカインであって、肺胞、小気道、および大気道の粘膜を覆う前記上皮内層液中に存在する炎症性サイトカインを低減するためのエアロゾル化液体組成物および使用方法である。本発明の実施形態では、阻害される炎症性サイトカインは、インターフェロン－１β（ＩＬ－１β）、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、インターフェロン－γ、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）である。本発明の別の実施形態は、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒ）、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、およびＩＬ－１３を含む抗炎症性サイトカインを活性化する液体組成物である。
本発明による医薬組成物は、追加の治療剤と一緒に投与されてもよい。追加の治療剤は、処方薬であっても非処方薬（すなわち、市販薬）であってもよい。例えば、追加の治療剤は、喘息、ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎などの肺または呼吸気道障害の処置において使用されてもよい。例えば、追加の治療剤としては、短時間作用型ベータ２－アドレナリン作用性受容体アゴニスト（ＳＡＢＡ）（例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール）、抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム臭化物）、アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、エピネフリン）、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾン）、長時間作用型ベータ２－アドレナリン作用性受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト）、５－ＬＯＸ阻害剤（例えば、ジロートン）、抗ムスカリン薬、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒ）、および／またはこれらのうちの２つもしくはそれより多くの組合せを挙げることができる。
本開示は、活性酸素種、活性窒素種および別の方法でヒトの上呼吸気道および／または下呼吸気道に損傷をもたらし得る他のタイプのフリーラジカル種の形成を低減、中和および／または阻害するための吸入のために、エアロゾル化されるか、気化させるかまたはその両方である液体中にグルタチオン、Ｎ－アセチルシステインおよびカルボシステインを含む１つまたは複数の水溶性の天然チオールアミノ酸を含有する化合物の使用にも関する。本開示は、さらに、肺において内因的に生成された次亜塩素酸と反応して非常に毒性の低いタウリンクロラミン（Ｔａｕ－Ｃｌ）を形成し得る水溶性の天然スルホンアミノ酸であるタウリンの使用に関する。タウリンは、本発明者らの組成物中で、Ｔａｕ－Ｃｌの形成によって、活性オキシダント種を中和するために、および炎症性サイトカインを中和するために作用する。本発明における液体組成物への必要に応じた添加物としては、組成物が無菌で調製されない場合の防腐剤、追加の抗酸化剤、香料、揮発油、緩衝剤および界面活性剤が挙げられる。
本発明では、「炎症性疾患」または「炎症」は、主要な原因として呼吸気道の炎症を示す任意の疾患または疾患によって引き起こされる炎症を指す広範な徴候である。具体的には、炎症性疾患は、全身のまたは局所的な炎症性疾患（例えば、アレルギー、免疫複合体疾患、枯草熱、および呼吸器疾患（例えば、喘息、喉頭蓋炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、塵肺、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、肋膜炎、または副鼻腔炎）を含み得る（ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｍａｙ ｉｎｃｌｕｄｅ）が、これらに限定されない。本発明では、炎症性呼吸器疾患は、自動車、バス、列車、ボートまたは任意の他の輸送機関もしくは宇宙関連の乗り物（ｓｐａｃｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｖｅｈｉｃｌｅ）などの閉鎖空間または半閉鎖空間中を含む、室内または室外のいずれかの大気汚染物質をまとめた粒子状および非粒子状大気汚染物質への外因的環境および職業による曝露によっても引き起こされ得る。
本発明では、「ベイパー」は、空中に浮遊し、その透明性を損なって懸濁された拡散物質（煙または霧など）、さらに液体または固体状態と区別されるガス状態の物質として定義される。したがって、ベイパーは、ガス相の化合物、例えば、液相からガス相に転移されている、および懸濁された液体粒子である揮発性の液体の揮発であり得る。本発明では、「エアロゾル」は、大気または別のガス中の、固体微粒子の浮遊液または液滴であると定義される。
本開示の一実施形態は、そうでなければＴＲＰＡ１活性化の原因となる外因性化学物質、例えば紙巻たばこ煙からの肺におけるＴＲＰＡ１活性化を、電子ベイピングデバイス、超音波気化デバイスまたは他の熱エアロゾル化もしくは気化デバイス、ネブライザーまたは液体をエアロゾルおよび／もしくはガス相に転移させ、その後ヒトが吸入するために使用される他のタイプのデバイスを使用して吸入されるエアロゾル化された天然の植物化合物であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの吸入によって、アンタゴナイズ、不活性化または遮断するための組成物および使用方法である。本開示の別の実施形態は、活性酸素種、例えば紙巻たばこおよび他の煙の外因性供給源および外因性大気汚染物質からの肺組織の損傷を、電子ベイピングデバイス、超音波気化デバイスまたは他の熱エアロゾル化もしくは気化デバイス、ネブライザーまたは液体をエアロゾルおよび／もしくはガス相に転移させ、その後ヒトが吸入するために使用される他のタイプのデバイスを使用して吸入される天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、天然に存在する抗酸化剤、植物性化学物質およびフラボノイド化合物、ビタミンおよび重金属錯体化合物によって、制限することである。本発明のさらに別の補足的な特徴には、電子ベイピングデバイス、超音波気化デバイスまたは他の熱エアロゾル化もしくは気化デバイス、ネブライザーまたは液体をエアロゾルおよび／もしくはガス相に転移させ、その後ヒトが吸入するために使用される他のタイプのデバイスを使用して吸入される液体に対して、１つまたは複数の抗酸化性、抗炎症性、抗アレルギー性、抗ウイルス性、または抗発癌性を有する、植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、天然に存在する抗酸化剤、ビタミンおよびバイオフラボノイド化合物ならびに重金属錯体化合物が含まれる。
本開示は、部分的に、現在および過去の紙巻たばこの喫煙ならびに他の外因性または内因性の化学物質または粒子状物質からの肺への損傷を低減する方法に関する。
本開示のさらに別の特徴は、ＴＲＰＡ１の不活性化による肺組織におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の放出を阻害または中和するための方法である。ＣＧＲＰは、２つの形態：α－ＣＧＲＰおよびβ－ＣＧＲＰで存在するカルシトニンファミリーのペプチドのメンバーである。ＣＧＲＰは、紙巻たばこ煙によるＴＲＰＡ１の活性化により、ＴＲＰＡ１が肺において活性化されると放出される。紙巻たばこ煙は、最初に、活性酸素種の細胞外レベルの増加をもたらし、その後、肺上皮のＴＲＰＡ１を活性化する。次いで、ＴＲＰＡ１の活性化によって、紙巻たばこ煙によって誘導されたこの刺激がＣａ２＋の流入による肺炎症の転写調節へと変換される。本発明の別の実施形態は、気化されるか、エアロゾル化されるかまたはその両方、および呼吸気道へと吸い込まれる場合に、天然のＴＲＰＡ１アンタゴニスト、天然のＴＲＰＭ８アゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、抗酸化剤、バイオフラビノイド化合物、ビタミン、および金属キレートである、肺中の化合物の濃度の増加をもたらす液体組成物である。本発明のさらに別の実施形態は、気化されるか、エアロゾル化されるかまたはその両方、および呼吸気道へと吸い込まれる場合に、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、ＴＲＰＭ８アゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、抗酸化剤、バイオフラビノイド化合物、ビタミン、および天然の金属キレートである、肺中の化合物の濃度の増加をもたらす、大部分は天然に存在する化合物を含有する液体組成物である。本発明において示される液体中に含まれる気化されたか、エアロゾル化されたかまたはその両方である天然に存在する化学物質を吸い込む効果は、以下に限定されないが、肺におけるオキシダント／抗オキシダントの化学の不均衡の結果である活性酸素種によって引き起こされる１つまたは複数の組織損傷、炎症、過剰な粘液の蓄積、咳嗽およびがんを減少させることである。本発明において示される液体のガス相およびエアロゾル化相を吸い込むことによる肺における炎症の低下は、免疫系応答のモジュレーション、肺における静細菌および静真菌状態の増加、ならびに腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－５（ＩＬ－５）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の産生の阻害を含む。
本開示はまたさらに、部分的に、以下に限定されないが、９－テトラヒドロカンナビノール（デルタ－９－ＴＨＣ）、９－ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ－Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ－Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ－Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノイドテルペノイド、およびカンナビノイドフラボノイド；ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、ＴＲＰＭ８アゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、抗酸化剤、ビタミン、バイオフラビノイド化合物および天然の金属キレートと組み合わされるカンナビノール（ＣＢＮ）を含むカンナビノイド化合物（植物性カンナビノイドと合成カンナビノイドの両方）に関する。その精神活性特性の欠如のために、カンナビジオールは本開示において好ましい植物性カンナビノイドである。
驚くべきことに、本発明において、天然化合物を組み合わせて、ＴＲＰＡ１の活性化を阻害するためのゲーティングを制御することができ、したがって、紙巻たばこ煙を含む外因性および内因性の化学物質によって引き起こされるＴＲＰＡ１活性化の結果である肺における炎症および炎症の作用を低減できることが見出された。さらに、本開示のさらなる組成物において、１，８－シネオールおよび／またはボルネオールはＴＲＰＡ１アンタゴニストである。さらに、本開示のさらなる組成物は、天然チオールアミノ酸を含有する化合物と共に１，８－シネオールおよび／またはボルネオールを含む。さらに、本発明のさらなる組成物は、ＣＢ２アゴニストを含む。本発明における好ましいＣＢ２アゴニストは、β－カリオフィレンである。本発明における好ましい組成物は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストおよびＴＲＰＭ８アゴニストとして１，８－シネオール、抗酸化剤でもある天然に存在するチオールアミノ酸を含有する化合物であるｎ－アセチルシステインおよびグルタチオン、ならびに乳化化合物および水を含む。さらに別の好ましい組成物では、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およびビタミンＢ１２（メチルコバラミン）を１，８－シネオール、Ｎ－アセチルシステインおよびグルタチオンに添加して、本発明において示されるエアロゾル化または気化された液体の多機能特性を増加させる。さらに、本開示のさらなる組成物は、水溶性抗酸化剤、バイオフラビノイド化合物、重金属キレート剤、乳化化合物および水と共に１，８－シネオールおよび／またはボルネオールを含む。
本開示は、紙巻たばこ煙に曝露された個体の肺に、吸入のために気化して抗酸化性、抗炎症性、抗アレルギー性、抗ウイルス性および抗発癌性を付与するように使用される液体中のバイオフラビノイド化合物であるチモキノンの使用に関する。さらに、本開示は、上呼吸気道および下呼吸気道における、吸入のためにエアロゾル化または気化してＩＬ－８、好中球エラスターゼ、ＴＮＦ－αおよびマロンジアルデヒドを含む炎症媒介物を減少させるように使用される液体中のバイオフラビノイド化合物であるチモキノンの使用に関する。
本開示は、紙巻たばこ煙に曝露された個体の肺に、吸入のためにエアロゾル化または気化して抗酸化性、抗炎症性、抗アレルギー性、抗ウイルス性および抗発癌性を付与するように使用される液体中のバイオフラビノイド化合物であるベルベリンの使用に関する。さらに、本開示は、上呼吸気道および下呼吸気道における、吸入のためにエアロゾル化または気化して（ｂｅｃｏｍｅ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｖａｐｏｒｉｚｅｄ ｆｏｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）ＩＬ－８、好中球エラスターゼ、ＴＮＦ－αおよびマロンジアルデヒドを含む炎症媒介物を減少させるように使用される液体中のバイオフラビノイド化合物であるベルベリンの使用に関する。
本開示のさらに別の特徴は、活性酸素種ならびにそうでなければ上呼吸気道および／または下呼吸気道に対して損傷をもたらし得る、吸入のために気化して他のタイプの遊離ラジカル種の形成を中和および／または阻害するように使用される液体中のバイオフラビノイド化合物であるクルクミンの使用に関する。クルクミンは、抗酸化性および抗炎症性を有することが公知である。クルクミンの抗炎症作用は、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）、および誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を阻害するその能力によって媒介される可能性が最も高い。炎症は腫瘍促進に密接に関連するため、その強力な抗炎症性を有するクルクミンは、発癌性への化学予防効果を発揮する。
本開示の別の特徴は、以下のもの；アンドログラホリド、アストラガリン、カルダモニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリンギン、オロキシリンＡ、ケルセチン、ゲニポシド、ゲニステイン、エラグ酸、エスチン、グリチルリチン、ヒドロキシサフロールイエローＡ、バイカレイン、バイカリン、セファランチン、コルンビアナジン、エスクリン、インペラトリン、インペラトリン、イソオリエンチン、イソビテキシン、モラシンＭ、オリエンチン、フィリリン、プラチコジンＤ、レスベラトロール、シサンテリンＡ、シリマリン、テクトリゲニン、トリプトリド、ペオノール、ジンゲロン、ペオノール、プロトカテク酸、リモネン、リナロール、フィリリン、アスペルロシド（ａｓｐｅｒｕｌｏｓｉｄｅ）、プリム－Ｏ－グルコシルシミフギン、カンナビジオール、フラボン、トリセチン、ルテオリン、アピゲニン－７－グルコシド、バイカレイ、バイカリン、アフゼリン、ヒペロシド、クエルシトリン、モリン、ケルセチン、フィセチン、テクトリゲニン、エリオジクチオール、ナリンギン、ヘスペリジン、サクラネチン、タラキサステロ、ビテキシン、モグロシドＶ、トリプトリド、ミンネリド、エスクレントシド、コルンビアナジン、エスクリン、およびインペラトリンを含む呼吸器治療において抗炎症性を示す追加の天然化合物の使用に関する。さらに、本開示は、以下の植物；Ａｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ、Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｔａｎｇｕｔｉｃｕｍ、Ａｌｉｓｍａ ｏｒｉｅｎｔａｌｅ Ｊｕｚｅｐｚｕｋ、Ａｎｇｅｌｉｃａ ｄｅｃｕｒｓｉｖａ、Ａｎｔｒｏｄｉａ ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ、Ａｌｓｔｏｎｉａ ｓｃｈｏｌａｒｉｓ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ、Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ ｉｎｄｉｃａ、Ｃａｌｌｉｃａｒｐａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｔｈｕｎｂ．、Ｃａｎａｒｉｕｍ ｌｙｉ Ｃ．Ｄ． Ｄａｉ ＆ Ｙａｋｏｖｌｅｖ、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｏｓｃｉｎｉｕｍ ｆｅｎｅｓｔｒａｔｕｍ Ｃｎｉｄｉｕｍ ｍｏｎｎｉｅｒｉ、Ｅｌｅｕｓｉｎｅ ｉｎｄｉｃａ、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｌｏｂｕｌｕｓ、Ｅｕｔｅｒｐｅ ｏｌｅｒａｃｅａ Ｍａｒｔ．、Ｇａｌｌａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ．、Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ．、Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｕｒａｌｅｎｓｉｓ、Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ ｃｏｒｄａｔａ、Ｊｕｇｌａｎｓ ｒｅｇｉａ Ｌ． ｋｅｒｎｅｌ、Ｌｏｎｉｃｅｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ ｆｌｏｓ、Ｌｙｓｉｍａｃｈｉａ ｃｌｅｔｈｒｏｉｄｅｓ Ｄｕｂｙ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ｌｉｎａｒｉｉｆｏｌｉａ、Ｍｉｋａｎｉａ ｇｌｏｍｅｒａｔａ Ｓｐｒｅｎｇ、Ｍｉｋａｎｉａ ｌａｅｖｉｇａｔａ Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｍｉｋａｎｉａ ｌａｅｖｉｇａｔａ Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｎｉｇｅｌｌａ ｓａｔｉｖａ、Ｐａｅｏｎｉａ ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ、Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｉ ｃｏｒｔｅｘ、Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、Ｒａｂｄｏｓｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ ｖａｒ． ｇｌａｕｃｏｃａｌｙｘ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓａｎｄｒａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ Ｂａｉｌｌｏｎ、Ｓｔｅｍｏｎａ ｔｕｂｅｒｏｓａ、Ｔａｒａｘａｃｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｔａｒａｘａｃｕｍ ｍｏｎｇｏｌｉｃｕｍ ｈａｎｄ．－Ｍａｚｚ、Ｔｈｙｍｕｓ ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ、Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａおよびＶｉｏｌａ ｙｅｄｏｅｎｓｉｓ由来の抽出物および精油を含む呼吸気道の炎症の低減のための組成物および方法に関する。
本発明のエアロゾル化医薬液体組成物は、一般的に、以下に限定されないが、ネブライザー、超音波気化デバイスおよび熱電子気化システム、例えば電子たばこおよび他のタイプのベイピングデバイスを使用して、液体および得られたエアロゾル化化合物を最も効果的に肺に送達することを可能にする担体からも構成され得る。担体組成物は、このような化合物、以下に限定されないが、組成物を肺上皮内層液と等張にする、滅菌水、ｐＨ緩衝剤、酸、塩基、界面活性剤、乳化剤、グリコール、植物性グリセリンおよび無機塩を含んでもよい。
本発明のさらに別の特徴は、吸入のためにエアロゾル化または気化されるように使用される液体に添加される潤滑粘度調整剤である。潤滑粘度調整剤は、カルボマー、ポリマー、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、グアーガム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、キサンタンガム、グリセリン、植物性グリセリン、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコール（４００）を含む群のうちの１つまたは複数から選択されてもよい。
本発明のさらに別の特徴は、成分のうちの１つもしくは複数に個別に、または吸入のためにエアロゾル化もしくは気化されるように使用される液体に添加されるバルク液体に添加され得る安定な懸濁液を作出する成分である。安定な懸濁液を作出する成分は、乳化剤またはリポソームの群のうちの１つまたは複数から選択され得る。リポソームは、疎水性および親水性化合物の両方を捕捉することができ、本発明において使用して、肺中の特定の組織、液または細胞型中または上に、化学物質を標的化、局在化または特異的に吸収もしくは吸着することができる。リポソームは、脂質二重層の形態の、疎水性膜によって囲まれた水性溶液のコアを有する。リポソームのコア中に溶解された溶質は、二重層を容易に通過することができない。疎水性化学物質は二重層と会合する。それゆえに、リポソームは、疎水性および／または親水性分子をロードすることができる。本発明を含む化合物の大多数は親水性であるが、１，８－シネオール、β－カリオフィレン、レスベラトロール、チモキノン、エピガロカテキンガレートならびに他のカテキン化合物、クルクミンおよびボルネオールなどの一部のものはより疎水性である。水性バルク溶液中のそれらの溶解度よりも高い濃度のこれらの化合物のいずれかまたは他の疎水性化合物を含む組成物は、これらが、水中油型（Ｏ／Ｗ）マイクロおよびナノエマルションのバルク溶液中に乳化されるか、またはリポソーム構造中に組み込まれた個々の疎水性化合物を有する必要があり得る。当業者は、本発明において示される親水性および疎水性化合物の混合物との安定な均一懸濁液を作出するために、種々の方法を使用することができることを容易に理解する。
本開示のさらに別の特徴は、健康な上皮肺液のおよそ７．２のｐＨに対して、液体のｐＨを調整するためのｐＨ緩衝剤の使用である。本発明の別の特徴は、上皮肺液と等張である液体組成物をもたらすための塩の添加である。
本発明の特徴は、紙巻たばこ煙および他のタイプの煙への曝露ならびに肺におけるオキシダントと抗オキシダントの過剰な不均衡、その後に炎症、ＤＮＡ損傷およびサイトカインのカスケードをもたらす活性酸素種の作出、神経ペプチドおよび侵害受容器の活性化に関連する様々な呼吸器疾患を処置するための液体製剤および使用方法を提示する。紙巻たばこ煙は、１回吹かすごとに１０１５個の活性酸素種ラジカルを生成する可能性があり、本発明においてエアロゾル化される提示された液体の組成物および使用方法は、紙巻たばこの能動喫煙者、以前の紙巻たばこの喫煙者および受動喫煙に曝露されたものの呼吸器系における損傷を減少させることを意図する。紙巻たばこの能動喫煙者である個体の短期間の健康と長期間の健康はいずれも、禁煙によって改善される最も大きな可能性を有することが当業者によって理解される。しかし、ニコチンの中毒性は、部分的に、紙巻たばこの能動喫煙者が禁煙するのを困難にする。本発明は、肺および呼吸器疾患に対する多機能処置も提供する、超音波気化デバイス、熱気化システム、例えばベイピングデバイスおよび電子たばこにおいてエアロゾル化され得るニコチン含有液の組成物および使用方法であって、植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、ＣＢ２アゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、天然に存在する抗酸化剤、アミノ酸およびフラボノイド化合物ならびに重金属錯体化合物を含む、組成物および使用方法を開示する。この連結したニコチン－呼吸器系薬物処置の使用方法は、紙巻たばこの完全な禁煙または本発明に開示されるニコチン含有呼吸器系薬物処置組成物による置換の両方を含む。紙巻たばこの喫煙者が、紙巻たばこを喫煙することを完全にやめることができなくても、彼らの毎日のニコチン消費の一部をこの特許に開示されるニコチン含有組成物を使用することによって置換してもよい。紙巻たばこを完全に禁煙すること、および本発明に開示されるニコチン含有エアロゾル化医薬液体組成物の吸入による紙巻たばこからの個体の毎日のニコチン消費の一部の置換は両方とも、呼吸器系の損傷、および能動的な紙巻たばこの喫煙からの他の健康への影響を低減する。
一過性受容器電位（ＴＲＰ）イオンチャネルおよび喫煙
一過性受容器電位（ＴＲＰ）イオンチャネルは、環境知覚に向けられる不均一系を示し、視覚、味覚、嗅覚、聴覚、機械的、熱、浸透圧、化学的および起痒性の刺激を感じることに関与する。一過性受容器電位ファミリーのチャネルは、現在、５０を超える異なるチャネルを含有し、これらのうちの２７個がヒトにおいて見られる。一過性受容器電位チャネルのゲーティングは、多くの外因性および内因性の物理化学刺激によっても、チャネルに直接作用することによっても作動する。多量かつ相当量のエビデンスが、ＴＲＰＡ１イオンチャネルが、様々な辛い食べ物に含有される化合物、例えばアリルイソチオシアネート（カラシ油中）、セイヨウワサビ、ニンニク中のアリシンおよびジアリルジスルフィド、シナモン中のシンナムアルデヒド、ギンゲロール（ショウガ中）、オイゲノール（クローブ中）、サリチル酸メチル（ウィンターグリーン中）、メントール（ペパーミント中）、カルバクロール（オレガノ中）、チモール（タイムおよびオレガノ中）、およびカンナビノイド化合物である、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）およびカンナビノール（ＣＢＮ）（マリファナおよび産業用ヘンプ中）を含む刺激性化合物（ｐｕｎｇｅｎｔ ｏｒ ｉｒｒｉｔａｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の検出において重要な役割を果たすことを示す。さらに、環境刺激物および産業汚染物質、例えばアセトアルデヒド、ホルマリン、ホルムアルデヒド、過酸化水素、次亜塩素酸塩、イソシアネート、オゾン、二酸化炭素、紫外線、およびアクロレイン（催涙ガス、紙巻たばこ煙、焼畑からの煙、ベイピング液および車両排気ガス中に存在する反応性の高いα，β－不飽和アルデヒド）がＴＲＰＡ１活性剤として認識されている。いくつかのＴＲＰチャネル（ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４）は、咳嗽応答に関する感覚認知に関連している。
Ｂｅｓｓａｃら（２００８年）は、塩素の酸化メディエーターである次亜塩素酸塩、および活性酸素種である過酸化水素の両方は、マウス細胞において、Ｃａ２＋流入を活性化しＴＲＰＡ１活性化をもたらしたこと、ならびに遺伝的にＴＲＰＡ１を欠くマウス細胞はこのような応答を有さないことを報告した。ＴＲＰＡ１欠損マウスに関する呼吸器試験では、マウスは、次亜塩素酸塩および過酸化水素に誘導される呼吸抑制ならびにオキシダントに誘導される疼痛挙動の減少における十分な欠陥を示した。これらの著者は、ＴＲＰＡ１が感覚神経におけるオキシダントセンサーであり、神経興奮と、その後に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの生理学的応答を開始させると、結論付けた。これらのデータに基づき、彼らはまた、ＴＲＰＡ１の活性化が、下気道における化学受容性の神経末端における塩素および他のＴＲＰＡ１アゴニストの効果にも寄与し得ると結論付けた。反応性刺激物は上気道において効率的に取り除かれるため、下気道における感覚の活性化にはより高い曝露レベルを要する。塩素ガスへの曝露の被害を経験したものなど、オキシダントへの長期にわたるまたは高レベルの曝露によって、重度の疼痛、咳、粘液分泌、および気管支痙攣が誘導される。これらの著者はまた、ＴＲＰＡ１アンタゴニストまたは遮断剤を使用して、気道疾患における感覚神経の過剰興奮を抑制することができ、ＴＲＰＡ１が、潜在的な鎮咳性、鎮痛性、および抗炎症性を有する薬物候補物質の開発のための有望な新しい標的を示すと結論付けた。本発明の一実施形態は、呼吸器刺激物、咳嗽剤、および／またはチョーク剤（ｃｈｏｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）である化学兵器剤に曝露された個体または兵士に対する処置のための吸入されるエアロゾル化医薬液体組成物および方法である。このような化学兵器剤としては、催涙（催涙物質）剤、嘔吐剤、びらん剤（例えば、窒素および硫黄マスタード剤ならびにヒ素剤（ａｒｓｅｎｉｃａｌ）（例えば、ルイサイト））、およびチョーク剤（例えば、塩素ガス、クロロピクリン、ジホスゲン、ホスゲン、十フッ化二硫黄、パーフルオロイソブテン、アクロレイン、およびジフェニルシアノアルシン）を挙げることができる。
Ｋｉｃｈｋｏら（２０１５年）は、紙巻たばこ煙が、炎症促進性サイトカインの産生をモジュレートするカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）産生によって測定されるように、マウスの気管および咽頭においてｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏでいずれもＴＲＰＡ１を活性化するホルムアルデヒドおよびアクロレインなどの揮発性反応性カルボニルを含有することを報告した。気管では、紙巻たばこ煙のガス相（ガス相のみ）および紙巻たばこ煙の全体は、カルシトニン遺伝子に関連するペプチドを放出する際に等しく効果的であるが、一方、咽頭は、ガス相への応答よりもかなり大きい紙巻たばこ煙全体への応答を示した。彼らは、ニコチン受容体が、気管での紙巻たばこ煙の感覚作用に寄与し、ＴＲＰＶ１ではなくＴＲＰＡ１によって支配されると結論付けた。
Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら（２０１６年）は、ＴＲＰＡ１イオンチャネルが、口腔および中咽頭から始まり、気管の誘導気道、気管支、終末細気管支、呼吸細気管支ならびに肺胞管および肺胞までのほぼ呼吸気道全体を神経支配するＣ線維上で多量に発現されることを報告した。彼らは、ＴＲＰＡ１が、慢性咳嗽、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎および嚢胞性線維症のような気道炎症および感覚症状に関係する外因性刺激物および内因性炎症促進性媒介物の存在を検出する「化学センサー」の役割を果たすことを報告した。ＴＲＰＡ１は、このような内因性リガンドおよび炎症促進性媒介物のレベルの上昇および継続的な存在により慢性的に活性化されたままであり得る。彼らはまた、ＴＲＰＡ１を活性化する様々な有害化学物質および環境／産業刺激物が、喘息または反応性気道機能障害症候群（ＲＡＤＳ）に対するトリガーでもあり、喘息の発作を悪化させることが公知であることを報告した。彼らは、近い将来に、呼吸器疾患の処置において新たな治療を提示し得るＴＲＰＡ１の標的化を示す有望なエビデンスが存在すると結論付ける。
Ｌｉら（２０１５年）は、初代ヒト気管支上皮細胞における紙巻たばこ煙抽出物によるＩＬ－８の誘導において肺上皮ＴＲＰＡ１の重要な役割を確認した。初代ヒト気管支上皮細胞を使用するこれらのｉｎ ｖｉｔｒｏでの知見は、紙巻たばこ煙抽出物への曝露によって、最初に、活性酸素種の細胞外レベルの増加が引き起こされ、次に、肺上皮ＴＲＰＡ１が活性化されることを示唆する。次いで、ＴＲＰＡ１の活性化は、紙巻たばこ煙によって誘導されるこの刺激をＣａ２＋の流入による肺炎症の転写調節に変換する。彼らは、Ｃａ２＋の流入が、抗酸化剤ラジカルスカベンジャーであるＮ－アセチルシステインにより細胞外活性酸素種を減少させることにより妨げられることを報告した。Ｃａ２＋流入の減少は、Ｎ－アセチルシステインおよび実験的合成ＴＲＰＡ１アンタゴニストＨＣ０３００３１の前処置を使用する場合と同様であった。
Ｙａｎｇら（２００６年）は、ヒトのＭｏｎｏＭａｃ６細胞を１％および２．５％の紙巻たばこ煙抽出物に曝露させることによって、ＮＦ－κＢの活性化に加えて、活性酸素種放出の増加を伴うグルタチオンレベルの有意な消耗と共にＩＬ－８およびＴＮＦ－α産生が増加したことを実証した。彼らは、カッパＢ（ＩκＢ）キナーゼの阻害剤の阻害によって紙巻たばこ煙抽出物に媒介されるＩＬ－８の放出が除去され、著者らがこの炎症プロセスがＮＦ－κＢ経路に依存することを提案することが可能となった、と報告した。これらの著者は、紙巻たばこ煙抽出物が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性ならびにＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３タンパク質レベルを低減させたことも観察した。これらの研究者らがグルタチオンで細胞を前処理した場合、彼らは、紙巻たばこ煙に誘導されるＨＤＡＣレベルの低下および有意に阻害されたＩＬ－８の放出を逆転させた。
Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉら（２００７年）は、活性酸素種を含む、紙巻たばこ煙に含有される多くの物質がＣＯＰＤの炎症プロセスの原因であると提案されたことを報告した。これらの著者は、水性紙巻たばこ煙抽出物（ＣＳＥ）に含有される、マイクロモル濃度のアクロレインおよびクロトンアルデヒド、α，β－不飽和アルデヒドの両方が、好中球化学誘引物質ＩＬ－８およびヒトのマクロファージ細胞株Ｕ９３７からの多形質発現性炎症性サイトカインＴＮＦ－αの放出を惹起することを報告した。彼らは、α，β－不飽和アルデヒドが、紙巻たばこ煙に誘導されるマクロファージ活性化の主要な媒介物であり、これらが紙巻たばこ煙に関連する肺の炎症の一因であると示唆すると結論付けた。
ＴＲＰＡ１を遮断することは、いくつかの呼吸器疾患の戦略的処置として現れてきており、気道病変におけるＴＲＰＡ１の役割は、ＴＲＰＡ１ノックアウト（ＫＯ）マウスおよびＴＲＰＡ１アンタゴニストを使用する研究によって確証を得た。野生型マウスでは、次亜塩素酸塩または過酸化水素への気道の曝露は、その両方がＴＲＰＡ１ ＫＯマウスにおいて減弱された呼吸頻度の低下および呼気終末休止の増加によって顕在化する呼吸抑制を惹起する。アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、アクロレイン、クロトンアルデヒドおよびシンナムアルデヒドは、強力なＴＲＰＡ１アゴニストであり、Ｈｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＨＣ－０３００３１からの合成ＴＲＰＡ１アンタゴニストによって減弱された、モルモットにおける用量依存的かつ強健な咳嗽応答を誘導することが示されている。同様に、モルモットにおけるクエン酸に誘導される咳嗽応答は、強力かつ選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、ＧＲＣ １７５３６によって阻害された。他のＴＲＰＡ１アンタゴニストの抗咳嗽効果も、動物咳嗽モデルにおいて実証された。
Ｔａｋａｉｓｈｉら（２０１２年）は、１，８－シネオール（ユーカリプトール）がヒトＴＲＰＭ８（ｈＴＲＰＭ８）を活性化し、ｈＴＲＰＡ１アンタゴニストであることを報告した。彼らは、１，８－シネオールが、ｈＴＲＰＶ１もｈＴＲＰＶ２も活性化しなかったことも実証した。１，８－シネオールは、非常に異なる濃度（５パーセント未満から８０パーセントを超える）でいくつかの種に由来するユーカリプトール油、いくつかのＲｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの化学種（最大約５０パーセント）およびＳａｌｖｉａ ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ（最大約２５パーセント）中に存在する。ＴＲＰＭ８の活性化によって炎症および疼痛が減少することが示されている。メントールによるＴＲＰＭ８の活性化がこれらの研究者によって報告されたが、ＴＲＰＭ８は、炎症を引き起こすＴＲＰＡ１も活性化するため、ヒトの炎症応答を低下させなかった。さらに、ヒト対象の頸部へのオクタノール（公知のＴＲＰＡ１アゴニストおよび皮膚刺激物）、その後の１，８－シネオールの適用によって、１，８－シネオールによるＴＲＰＡ１の阻害によりオクタノールの刺激が有意に低減した。
この研究に対するフォローアップとして、カンファーのいくつかのモノテルペン類似体の役割およびｈＴＲＰＡ１を阻害するそれらの能力に関して、追加の研究が同じ研究グループ（Ｔａｋａｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４）によって公開された。彼らは、１，８－シネオール、カンファー、ボルネオール、２－メチロソボルネオール（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｂｏｒｎｅｏｌ）、ノルカンファーおよびフェンキルアルコールがｈＴＲＰＡ１を活性化させなかったこと、および１ｍＭのボルネオール、２－メチルイソボルネオールおよびフェンキルアルコールが、それぞれ１ｍＭおよび１０ｕＭのメントールおよびアリルイソチオシアネート（カラシ油由来のＡＩＴＣ）によってｈＴＲＰＡ１活性化を完全に阻害したこと報告した。２０ｕＭのＡＩＴＣによるＴＲＰＡ１活性化は、２－メチロソボルネオール（０．１２ｍＭ）、ボルネオール（０．２０ｍＭ）、フェンキルアルコール０．３２ｍＭ、カンファー（１．２６ｍＭ）および１，８－シネオール（３．４３ｍＭ）によって最低濃度から最大濃度の順で不活化された（ＩＣ－５０濃度）ことが見出された。
Ｗａｎｇら（２０１６年）は、カルダモニンがＴＲＡＰＡ１アンタゴニスト（ＩＣ５０＝４５４ｎＭ）である一方、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４に影響を及ぼさないことを報告した。彼らは、カルダモニンがＨＥＫ２９３細胞生存率を有意に低下もさせず、また心筋細胞の収縮も損なわなかったことも報告した。
細胞研究において、Ｊｕｅｒｇｅｎｓら（１９９８年）は、感染によって悪化される気道疾患の症状を処置するために従来使用されてきた１，８－シネオールが、ＴＮＦ－α、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）およびトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）の産生の１，８－シネオール用量依存および高度に有意な阻害を示したことを報告した。フォローアップ臨床研究では、Ｊｕｅｒｇｅｎｓら（２００３年）は、重度の喘息を有する患者において、そのプレドニゾロンと等価な効力を決定することによって、１，８－シネオールの抗炎症性の有効性を評価した。ステロイド依存性気管支喘息を有する３２名の患者が、二重盲検の、プラセボ対照試験に参加した。有効な経口ステロイド投与量を２カ月の前観察期間に決定した後、１，８－シネオール２００ｍｇを１日に３回または小さな腸溶性カプセルのプラセボを１２週間のいずれかで経口受容するために、対象を無作為に割り当てた。経口グルココルチコステロイドは３週間ごとに２．５ｍｇずつ減らした。これらの調査の主要評価項目は、重度の喘息を有する患者において、１，８－シネオールの経口グルココルチコステロイド温存能力を確立することであった。彼らは、プラセボ群での７％のみの減少（２．５から５ｍｇ、平均：０．９１ｍｇ）に対して、積極的処置に関して毎日３６％のプレドニゾロンの投与量の低下（２．５から１０ｍｇの範囲、平均３．７５ｍｇ）が忍容性である（Ｐ＝０．００６）ことを報告した。プラセボ群における１６名の患者のうちの４名に対して、１，８－シネオール群の１６名の患者のうちの１２名が、経口ステロイドの低減を達成した（Ｐ＝０．０１２）。彼らは、１，８－シネオールによる長期間の全身治療が、ステロイド依存性喘息において有意なステロイド節約効果を有すると結論付けた。彼らはまた、これらの結果が、喘息における１，８－シネオールの抗炎症活性ならびに上気道および下気道疾患における粘液溶解剤としてのその使用に関する新たな合理性についてのエビデンスを提供したことを報告している。彼らの研究は、１，８－シネオールがサイトカインの強力な阻害剤であり、気管支喘息および他のステロイド感受性障害における気道炎症の長期間の処置となり得ることを示唆した。彼らは（Ｔｈｅ）、単球における炎症媒介物の生成を阻害する、１，８－シネオールの新たな作用メカニズムを報告した。彼らはまた、彼らの知見が、彼らの臨床研究において１，８－シネオールを使用して報告した有効な気管支拡張作用を説明すると結論付けた。彼らのデータにより、核転写の阻害によって媒介され得る１，８－シネオールのステロイド様作用方式と同様の濃度応答曲線が明らかになった。彼らの研究は、１，８－シネオールの強力な抗炎症活性が、閉塞性気道障害、特に軽度の気管支喘息および喘息のより重度の形態において、ならびに長期間、グルココルチコステロイドを低減するかまたは置き換えることができるという目的を有する補充療法として、気道炎症の忍容性に優れた処置であり得ることを示唆する。本発明の一実施形態は、喘息、ＣＯＰＤおよび他の呼吸器疾患を有する個体の医学的処置において使用される経口または吸入されるコルチコステロイド化合物の使用を排除するかまたは低減するための、これらに対する吸入されるエアロゾル化医薬液体組成物および処置方法である。
Ｗｏｒｔｈら（２００９年）は、安定した慢性閉塞性肺疾患を有する患者に関する、経口カプセルにおける２００ｍｇの用量の１，８－シネオールの１日３回の併用処方による、無作為化、プラセボ対照多施設臨床試験を行った。一次仮説は、１，８－シネオールが、悪化の数、重症度および期間を低下させるというものであった。二次転帰の尺度は、肺機能、呼吸困難の重症度および生活の質ならびに関連する有害作用であった。彼らは、可逆性閉塞性換気障害を有する患者におけるプラセボ対照二重盲検研究において、１週間（－２３％）および８週間（－２１％）の処置期間後に、気道抵抗の有意な改善を報告した。彼らは、研究期間中の悪化の頻度、期間および重症度の統計的に有意な低下も報告した。彼らの集合的知見は、１，８－シネオールが、悪化速度を低下させただけでなく、気道閉塞の改善、呼吸困難の重症度の低下および健康状態の改善によって顕在化される臨床利益も提供することを強調する。彼らは、ステロイド処置を必要とする喘息におけるプラセボ対照二重盲検研究において、１，８－シネオール（３×２００ｍｇ／日）による長期間の治療における全身グルココルチコステロイドに対する必要性の有意な低下も言及している。グルココルチコステロイドは、マスト細胞からのヒスタミンの放出を妨害しないため、ヒスタミン放出に関する１，８－シネオールの効果を決定するためにさらなる研究が必要とされる。
ｅｘ ｖｉｖｏ研究では、Ｊｕｅｒｇｅｎｓら（１９９８年ｂ）は、気管支喘息を有する患者の血中単球におけるアラキドン酸（ＡＡ）代謝に関する１，８－シネオールカプセル（２００ｍｇ／日 － ３回／日）の効果を調査した。１，８－シネオールによる治療前、処置の３日後（４日目）、および１，８－シネオールの中断の４日後（８日目）に、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７で刺激した単離された単球からのアラキドン酸代謝産物ＬＴＢ４およびＰＧＥ２の産生をｅｘ ｖｉｖｏで測定した。ｅｘ ｖｉｖｏでの単球からのＬＴＢ４およびＰＧＥ２の産生は、気管支喘息を有する患者（それぞれ、－４０．３％、ｎ＝１０および－３１．３％、ｐ＝０．１、ｎ＝３）および健康なボランティア（それぞれ、－５７．９％、ｎ＝１２および－４２．７％、ｎ＝８）において、４日目に有意に阻害された。これらの著者は、１，８－シネオールが、ＬＴＢ４およびＰＧＥ２、アラキドン酸代謝の両経路を阻害することが示されたと結論付けた。
Ｊｕｅｒｇｅｎｓら（２００４年）による追加のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、治療濃度の１，８－シネオール（１．５μｇ／ｍＬ）は、それぞれ９２％、８４％、７０％、および６５％まで、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－４、およびＩＬ－５のリンパ球におけるサイトカイン産生を有意に阻害した（ｎ＝１３～１９、ｐ＝０．０００１）。ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８の単球におけるサイトカイン産生はまた、それぞれ、９９％、８４％、７６％、および６５％まで、有意に阻害された（ｎ＝７～１６、ｐ＜０．００１）。１，８－シネオール（０．１５μｇ／ｍｌ）の存在下で、単球によるＴＮＦα、ＩＬ－１βおよびリンパ球によるＩＬ－１β、ＴＮＦ－αの産生は、それぞれ、７７％、６１％までおよび３６％、１６％まで有意に阻害された。これらの結果は、ＴＮＦαおよびＩＬ－１βの強力な阻害剤として１，８－シネオールを特徴付け、走化性サイトカインへのより少ない効果を示唆する。このことは、サイトカイン阻害による気道粘液の過剰分泌を制御する１，８－シネオールの役割についてのエビデンスの増加であり、喘息、副鼻腔炎およびＣＯＰＤにおける悪化を低減するための長期間の処置を示唆する。
ＴＲＰＡ１は、紙巻たばこ煙および多くの他の環境汚染物質および産業化学物質によって活性化される。呼吸器系では、ＴＲＰＡ１は、ＮＦ－κＢの産生ならびにＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－４、およびＩＬ－５、ＩＬ－６およびＩＬ－８を含む炎症促進性サイトカインの産生をもたらすＣＧＲＰおよびサブスタンスＰを含む神経ペプチドのカスケードをもたらす活性酸素種によって少なくとも部分的に活性化される。紙巻たばこ煙から肺において生成される活性酸素種は、抗酸化剤、グルタチオンおよびＮ－アセチルシステインによって低減されることも示されている。活性オキシダント種による呼吸器系におけるＴＲＰＡ１のさらなる活性化は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストによって遮断されることが明らかに示されている。
本発明の一実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストをエアロゾル化医薬液体組成物中の抗酸化剤と組み合わせて、紙巻たばこ煙、環境および産業上の大気汚染物質、肺を刺激するおよび／または損傷する化学兵器剤からの呼吸器系の損傷、ならびに呼吸器系疾患を天然化合物の抗酸化剤と天然化合物のＴＲＰＡ１アンタゴニストとを組み合わせることにより多機能の様式で減少させる。
一過性受容器電位侵害受容器およびがん
Ｐｒｅｖａｒｓｋａｙａら（２００７年、２０１１年）およびＷｕら（２０１０年）は、ＴＲＰチャネルが、がんの進行中の増殖、分化、アポトーシス、血管新生、遊走および侵襲の調節に関与すること、ならびにこれらのチャネルの発現および／または活性が、がんにおいて変更されることを実証した。
Ｔａｋａｈａｓｈｉら（２０１８年）は、ＴＲＰＡ１が、核内因子赤芽球２－関連因子２（ＮＲＦ２）によって上方調節され、がん細胞における酸化ストレス耐性を促進することを報告した。がん細胞の生存は、腫瘍形成の間に蓄積する活性酸素種に対する酸化ストレス防御に依存する。活性酸素種を中和する遺伝子発現の誘導におけるＮＲＦ２の公知の重要性と共に、彼らは、がん細胞が、ＴＲＰＡ１に媒介される非標準の酸化ストレス防御に関与する一連の適応メカニズムおよび標準の活性酸素種を中和するメカニズムを動員して、過酷な酸化的攻撃を生き延びることを示した。ＴＲＰＡ１富化乳がんおよび肺がんスフェロイドにおいて、ＴＲＰＡ１は、活性酸素種の蓄積を示す内部細胞の生存に対して重要である。さらに、ＴＲＰＡ１は、活性酸素種を生じる化学療法に対する抵抗性を促進し、ＴＲＰＡ１阻害は異種移植片腫瘍成長を抑制し、化学療法感受性を増強する。これらの知見は、標的がん療法に利用することができるＴＲＰＡ１に関与する酸化ストレス防御プログラムを明らかにする。
Ｗｕら（２０１６年）は、ヒトの小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）において、ＴＲＰＡ１ ｍＲＮＡレベルが、正常な肺組織および非小細胞肺がん試料と比較して、腫瘍検体において顕著に上方調節されることを報告した。ＴＲＰＡ１アゴニストを用いるｉｎ ｖｉｔｒｏでの処置では、呼吸器系由来の小細胞肺がんの細胞株における揮発性毒性化合物であるアリルイソチオシアネートは、細胞内カルシウム濃度の増加をもたらした。１２４名の非小細胞肺がん患者のコホートにおけるＴＲＰＡ１発現の発現プロファイルおよび評価の分析において、ＴＲＰＡ１のタンパク質レベルをすべての事例において免疫組織化学によって検出することができた。より高度な原発腫瘍に加えて、ＴＲＰＡ１の上方調節は、独立してかつ負に予測的な、疾患特異的な、遠位転移しない、かつ局所再発しない生存である。さらに、Ｓｃｈａｅｆｅｒら（２０１３年）は、ＴＲＰＡ１が、ヒトの小細胞肺がん細胞株のパネルにおいて発現されることを報告した。彼らはまた、ＴＲＰＡ１ ｍＲＮＡもまた、非小細胞肺がんの細胞腫瘍試料または非悪性肺組織と比較して、小細胞肺がん細胞の患者の腫瘍試料においてより高度に発現されることを報告した。アリルイソチオシアネートを用いる小細胞肺がん細胞の刺激によって、細胞内カルシウム濃度の増加がもたらされた。さらに、これらの著者は、カルシウム応答がＴＲＰＡ１アンタゴニストによって阻害されることを報告した。小細胞肺がん細胞におけるＴＲＰＡ１の活性化によって、血清飢餓によって誘導されるアポトーシスが妨げられ、よって、ＴＲＰＡ１の阻害によって遮断され得る作用である細胞の生存が促進された。それとは逆に、ＴＲＰＡ１の下方調節は、小細胞肺がん細胞の足場非依存性成長を激しく損なった。ＴＲＰＡ１は、小細胞肺がん細胞における細胞の生存に関して中心的役割を果たすと考えられるため、これらの著者は、ＴＲＰＡ１が治療介入のための有望な標的を示し得ると提案した。最後に、これらの著者は、外因性の、吸入可能なＴＲＰＡ１の活性剤が、小細胞肺がん細胞において腫瘍促進効果を発揮することができるとも結論付けた。
カンナビノイド受容体タイプ２のシグナル伝達
ＣＢ２受容体は、カンナビノイドに対する末梢受容体である。これは、主に、免疫組織中で発現され、内在性カンナビノイド系が免疫モジュレーションの役割を有することが明らかにされている。この点で、ＣＢ２受容体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏと炎症性疾患の動物モデルの両方で免疫細胞機能をモジュレートすることが示されている。多数の研究によって、ＣＢ２受容体を欠くマウスが悪化した炎症の表現型を有することが報告された。このことは、ＣＢ２のシグナル伝達をモジュレートすることを目的とする治療戦略が、様々な炎症状態の処置に対して有望となり得ることを示唆する。ＣＢ２は、好中球、好酸球、単球、およびナチュラルキラー細胞を含む免疫細胞において主に発現される。内在性カンナビノイドまたは選択的合成アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化／心血管炎症ならびに炎症細胞の走化性／浸潤、活性化、および関連する酸化／ニトロソ化ストレスを制限することによる他の障害の様々な実験モデルにおいて、組織損傷に対して保護することを示した。
ＣＢ２は非小細胞肺がん組織において上方調節され、この上方調節は腫瘍サイズおよび進行型の非小細胞肺がんの病態のグレード付けと相関したことも示されている（Ｘｕ，ｅｔ ａｌ． ２０１９）。
ＣＢＤ（Ｋｉ＝２．６８０μＭ）、デルタ－９－ＴＨＣ（Ｋｉ＝０．０３５μＭ）、ＣＢＮ（Ｋｉ＝０．０９６μＭ）を含む様々な植物性カンナビノイドに対するＣＢ２受容体結合に加えて、ＣＢ２は、内在性カンナビノイドであるアラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）（Ｋｉ＝０．３７１μＭ）および２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）（Ｋｉ＝０．６５０μＭ）にも結合する。重要なことに、ＣＢ２受容体は、β－カリオフィレン（ＢＣＰ）（Ｋｉ＝０．１５５μＭ）にも結合し（Ｔｕｒｃｏｔｔｅ，ｅｔ ａｌ．（２０１６））、このことは、β－カリオフィレンが、ＣＢＤよりも低い濃度でより有効であることを明確に実証する。β－カリオフィレンは、クローブ（Ｓｙｚｙｇｉｕｍ ａｒｏｍａｔｉｃｕｍ）、シナモン（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ ｓｐｐ．）、ブラックペッパー（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ Ｌ．）、およびローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ Ｌ）の精油中に見られ、天然供給源からの蒸留によって純粋形態で利用可能である。β－カリオフィレンを食物中で使用することは、その毒性が低いことから、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。β－カリオフィレンは強力なＣＢ２アゴニストであるが、カンナビノイド化合物ではなく、ＣＢ１受容体アゴニストでもなく、精神活性作用も有さない。本開示は、天然のセスキテルペン化合物であるβ－カリオフィレン（ＢＣＰ）の使用、およびＣＢ２アゴニストとしてのエアロゾル化医薬液体製剤中でのその使用に関する。
グルタチオン
グルタチオンは、植物、動物、真菌、および一部の細菌において重要な水溶性抗酸化剤である。したがって、グルタチオンは、フリーラジカル、過酸化物、過酸化脂質、および重金属などの活性酸素種によって引き起こされる重要な細胞構成成分の損傷を防ぐことが可能である。肺では、グルタチオンは、免疫機能をモジュレートする際に重要であり、肺上皮宿主防御系に関与する（Ｂｕｈｌ， ｅｔ ａｌ． １９９０）。細胞内グルタチオンの枯渇は、マイトジェンによるリンパ球活性化を抑制し、リンパ球媒介性の細胞毒性において重要である。いくつかの肺障害は、肺上皮表面におけるオキシダント負荷の増加ならびに特発性肺線維症、石綿症、紙巻たばこ喫煙、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、ならびに急性および慢性気管支炎を含む肺上皮細胞の損傷を伴う。グルタチオン補充は、上皮肺液における抗酸化保護の増強を含むオキシダント負荷の増加を伴う他の器官の障害における助けとなる。
細胞内酸化還元（レドックス）状態は、肺の恒常性をとどめ、細胞内抗酸化系によってしっかりと調節される。グルタチオン（γ－Ｌ－グルタミル－Ｌ－システイニル－グリシン、グルタチオン）は、哺乳動物細胞において最も豊富に存在する非タンパク質チオールアミノ酸およびレドックス緩衝剤である。非常に重要なことに、グルタチオンは、活性オキシダント種に対するファーストライン防御を提供する。グルタチオン化合物は、酸化ストレスおよびいくつかの毒性分子に対する細胞保護を含む多数の生物学的役割を有し、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンの合成および改変に関与する。一例として、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼは、ＤＮＡ変異の増加をもたらし得るかまたは発癌性を促進するＤＮＡ損傷を誘導する酸化損傷に対して細胞内ＤＮＡを保護する。
グルタチオンＳ－トランスフェラーゼは、多くの発癌物質、治療薬および酸化的代謝の多くの産物を含む広範な疎水性かつ求電子性分子と反応およびこれらにコンジュゲートすることができ、これらの毒性を低くし、細胞からの排出のためにさらに改変させやすくする。グルタチオンは、活性酸素種と直接相互作用し、内因性および外因性化合物を排除するための様々な酵素に対する基質として作用するだけではなく、化学療法剤などの生体異物と直接コンジュゲートすることもできる。多くの抗がん化学療法薬は効果的な毒性生体異物化合物であるため、このことにより高いグルタチオンレベルと、その後の抗がん薬耐性がもたらされ得る。しかし、グルタチオンは、フリーラジカルからの細胞保護にも関与し、多くの細胞機能において、特に、生体異物、電離放射線および一部のサイトカインに対する感受性を含む発癌メカニズム、ＤＮＡ合成ならびに細胞増殖を調節することに関連する。
細胞の研究において、ｖａｎ ｄｅｒ Ｔｏｏｒｎら（２００７年）は、紙巻たばこ煙のガス相が、溶液および気道上皮細胞中でグルタチオンの遊離スルフヒドリル（－ＳＨ）基を減少させることを実証した。彼らは、グルタチオンが、タバコの燃焼中に生じる不飽和アルデヒドによって不可逆的に改変されたことを報告した。彼らのｉｎ ｖｉｔｒｏ実験では、紙巻たばこ煙への曝露によって、グルタチオンＥ－アルデヒド構成成分に対するグルタチオンのプールのほとんど全体が変化したことが実証された。通常、酸化ストレスおよびグルタチオンの酸化形態であるグルタチオンジスルフィドの形成後に活性化される酵素レドックスサイクルは、グルタチオンが、グルタチオンプールを失って、非還元性グルタチオン構成成分へと消耗されることにより活性化され得ない。この還元グルタチオンのプールの枯渇によって、抗酸化保護の慢性的欠如が誘導され得る。持続的な喫煙者は、残留抗オキシダントによってスカベンジされ得るよりも多くの活性酸素種を吸入し、その結果、酸化ストレスへの脆弱性を増加させる。このことにより、グルタチオンの合成は、細胞の生存および肺の保護に必須になる。ＣＯＰＤの発症は、酸化ストレスの増加および抗オキシダントの供給源の低減と関連する。紙巻たばこの喫煙は、ＣＯＰＤ発症の最も重要な因子である。
紙巻たばこの喫煙によって誘導される細胞ストレスは、細胞内の還元グルタチオン濃度に決定的に依存する。肺は、グルタチオン抗酸化防御の上方調節を含む適応応答と共にこの負荷に対して応答する。Ｇｏｕｌｄら（２０１１年）は、グルタチオンの適応応答が、グルタチオンの合成、利用、再利用、および肺上皮内層液への輸送の間の協調応答からなることを実証した。肺上皮内層液におけるグルタチオンレベルの上昇は、慢性的喫煙の損傷作用を制限する防御メカニズムとして作用すると考えられる。Ｇｏｕｌｄら（２０１０年）は、齢数が、マウスにおける急性の紙巻たばこの喫煙への曝露に対する肺のグルタチオン適応応答に有害な影響を及ぼし、この応答が気道における炎症の増加および肺におけるＤＮＡ酸化の増加をもたらすことも示した。ヒトでは、グルタチオンレベルは４５歳付近のヒトにおいて急速に下降し、このことは、慢性的喫煙者においてＣＯＰＤが発症する年齢を直ちに進行させる。
ヒトでの試験において、Ｇｏｕｌｄら（２０１５年）は、定常状態の上皮内層液のグルタチオンレベルは年齢と共に消失し、より高齢の喫煙者は紙巻たばこの喫煙に対する上皮内層液のグルタチオン適応応答を損ない、吐き出される一酸化窒素（ｅＮＯ）レベルの上昇を証拠として、それと対応した炎症の増加を伴うことを示唆する。これらの著者は、グルタチオンレベルと刺激に応答してグルタチオンレベルを増加させる内因性の能力の両方が、紙巻たばこの喫煙の損傷作用から肺を保護する際の重要な因子であると結論付けた。
Ｒｕｓｎａｃｋら（２０００年）は、以下のような３つの群のヒトから得た生検材料由来のヒト気管支上皮細胞（ＨＢＥＣ）を使用した：紙巻きたばこを喫煙し、正常な肺機能を有していたもの、正常な肺機能を有する紙巻たばこの喫煙者、およびＣＯＰＤを有する紙巻たばこの喫煙者。彼らは、これらのＨＢＥＣ細胞を、紙巻たばこ煙または清浄な空気に２０分間曝露させた。彼らはまた、紙巻たばこ煙への曝露前と曝露後の両方にＨＢＥＣ中の細胞内グルタチオン濃度を測定した。彼らの結果は、空気にのみ曝露した場合に、正常な肺機能を有する喫煙者およびＣＯＰＤを有する患者由来のＨＢＥＣの初代培養物が、紙巻たばこを喫煙したことがない健康なヒト由来の培養物よりも有意に多くのグルタチオンを含有したことを示す。これらの結果は、紙巻たばこの喫煙者が、非喫煙者よりも肺においてより多くのグルタチオンを内因的に生成することを示す次の研究と一致する。ＨＢＥＣ細胞を紙巻たばこ煙に曝露させた場合、すべての培養物中の細胞内グルタチオンの濃度は、空気にのみ曝露させたものと比較した場合、有意に低かった。しかし、紙巻たばこ煙に曝露させたＨＢＥＣ細胞におけるグルタチオン濃度の低下の大きさ（平均パーセント変化）は、研究群において異なっていた：ＣＯＰＤを有する患者由来の細胞では７２．９％、健康な非喫煙者由来の細胞では６１．４％、および正常な肺機能を有する喫煙者由来の細胞では４３．９％。ＣＯＰＤを有する患者由来の細胞におけるグルタチオンの減少は、健康な非喫煙者または正常な肺機能を有する喫煙者由来の細胞におけるものより有意に多かった。彼らはまた、抗酸化能レベルの増加（すなわち、より高いグルタチオン濃度）が、オキシダントに媒介される損傷に対して保護し得ることを報告した。
Ｒｕｓｎａｃｋら（２０００年）は、ＣＯＰＤを有する患者のＨＢＥＣが、ＣＯＰＤを有さない紙巻たばこの喫煙者の対照群と比較して、細胞透過性および炎症性サイトカインの可溶性細胞内接着分子－１（ｓＩＣＡＭ－１）およびＩＬ－１βの放出のより大きな増加を実証したことも報告した。彼らはまた、正常な肺機能を有する喫煙者のＨＢＥＣにおける内因的に増加したグルタチオン濃度が、上皮細胞透過性ならびに炎症性サイトカインＩＬ－１ｂおよびｓＩＣＡＭ－１の放出の減少に関連することも観察した。
Ｂｕｈｌら（１９９０年）は、１５０ｍｇ／ｍＬのグルタチオン溶液４ｍＬを２５分間かけてエアロゾルネブライザーで適用することにより、上皮肺液のグルタチオン濃度が約３３７μＭの濃度まで増加し、これは、処置前のベースライン濃度（４５．７μＭ）に対して７倍の増加であり、２時間の間上昇したままであったことを実証した。対照的に、これらの著者がグルタチオン溶液６００ｍｇを静脈内投与した場合、彼らは、上皮肺液における測定可能なグルタチオン濃度の増加がないことを報告した。Ｂｕｈｌら（１９９０年）は、グルタチオンのエアロゾル投与が、ヒトの下呼吸気道の上皮表面におけるグルタチオンレベルを有意に増加させる実践的方法であることを示唆する。彼らはまた、グルタチオンのエアロゾル投与は、上皮肺液のグルタチオンレベルを増加させるだけではなく、有害作用なしでグルタチオンレベルを増加させたことを報告した。彼らの結果は、グルタチオンの経口投与は、健康な対象に与えられた場合に、血漿中グルタチオンレベルを増加させるのに有効ではないことを報告したＷｉｔｓｃｈｉら（１９９２年）と一致しており、したがって、グルタチオンの経口補充が肺における濃度を増加させることに役立つかは疑わしい。
Ｐｒｏｕｓｋｙ（２００８年）は、様々な肺疾患および呼吸器関連状態に対する処置として、吸入されたグルタチオンの臨床効果を調査するために文献レビューを行った。この著者は、グルタチオン吸入は、種々の肺疾患および呼吸器関連状態に対する有効な処置である、と結論付けた。嚢胞性線維症および特発性肺線維症を含む非常に重篤で処置するのが困難な疾患でさえ、吸入したグルタチオン処置からの利益を得た。この著者は、グルタチオン吸入は非常に安全であり、稀に大きなまたは生命を脅かす副作用を引き起こすと、結論付けた。彼は、グルタチオン処置の潜在的な適用には、農夫肺、運動前および運動後の複数の化学物質感受性障害および紙巻たばこの喫煙が含まれると述べた。Ｐｒｏｕｓｋｙ（２００８年）は、グルタチオンの吸入は、原発肺がんの処置としては使用されるべきではないとも結論付けた。
Ｍａｈら（２０１２年）は、鉛－グルタチオン複合体の構造分析を行い、グルタチオンとのＰｂ２＋複合体形成が、鉛毒の治療処置に対するキレート剤の合理的設計に対する影響を有することを結論付けた。ＥＤＴＡを含む通常使用されるキレート剤と関連する１つの問題は、これらが選択的ではなく、必須のＦｅ２＋、Ｃａ２＋およびＺｎ２＋金属イオンにも結合し、関連する毒性作用をもたらし得るということである。これらの著者は、Ｐｂ２＋が、水溶液中でシステイン－チオレート基を介して最大３つのグルタチオンリガンドに結合することが好ましいと結論付け、結合に利用可能な３つの硫黄ドナー原子を有する、特別に調整されたキレート剤が、Ｐｂ２＋イオンを隔離するのに非常に効率的であり得ることを示唆した。
Ｎ－アセチルシステイン
慢性閉塞性肺疾患を有する患者の処置に広く利用可能な水溶性抗酸化剤はＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）であり、Ｄｅｋｈｕｉｊｚｅｎ（２００４年）によってその使用が再調査されている。前臨床研究および臨床試験によって、チオール小分子（Ｎ－アセチル－Ｌ－システインおよびカルボシステイン）、抗酸化酵素（グルタチオンペルオキシダーゼ）、Ｎｒｆ２に調節される（Ｎｒｆ２－ｒｅｇｕｌｔｅｄ）抗酸化防御系の活性剤（スルホラファン）およびビタミン、例えばＣ、Ｅ、およびＤなどの抗酸化分子が、内因性抗酸化系をブーストし、酸化ストレスを低減することができることが示された。さらに、それらは、ＣＯＰＤの進行を遅延させ得る。Ｎ－アセチルシステインは、直接的および間接的抗酸化特性を示す。Ｎ－アセチルシステインにおける遊離チオール基は、活性酸素種の求電子基と相互作用することが可能である。Ｎ－アセチルシステインは、グルタチオン前駆体としてのその役割に関連する間接的抗酸化作用を発揮する。グルタチオンは、体内の毒性剤（細胞の好気性呼吸および食細胞の代謝など）および体外の作用物質（紙巻たばこ煙、および汚染物質のＮＯ、酸化硫黄および他の構成成分など）に対する保護における中心因子として作用する。システインのスルフヒドリル基はこれらの作用物質を中和する。グルタチオンの適切な細胞内レベルを維持することは、毒性剤の有害作用を克服するのに必須である。グルタチオン合成は、主に、肝臓（リザーバーとして作用する）および肺において行う。グルタチオンレベルの枯渇またはその需要の増加の場合には、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインによる追加のシステインを送達することによってグルタチオンレベルを増加させることができる。しかし、ｉｎ ｖｉｖｏでの研究は、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインが経口投与される場合、他の代謝物の中でも、グルタチオンに急速に代謝されるため、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインのバイオアベイラビリティは非常に低いことを実証した。よって、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインが、タバコの煙の反応性構成成分および活性酸素種の毒性とは異なる起源の細胞を保護する際に非常に有効であったとしても、ｉｎ ｖｉｖｏでの、特に経口投与した場合のＮ－アセチルシステインによる直接的捕捉作用は可能性が低い。結果として、Ｎ－アセチルシステイン自体のバイオアベイラビリティは、経口経路によって与えられる場合、非常に低い。Ｎ－アセチルシステインが毒性種に対して発揮し得るいずれかの保護作用に対してより適切なｉｎ ｖｉｖｏでのメカニズムは、グルタチオンの前駆体として作用し、その生合成を促進するＮ－アセチル－Ｌ－システインによるものであってもよい。次いで、グルタチオンは保護剤として作用し、反応種を酵素的にも非酵素的にも解毒する。
疾患関連酸化ストレスに対抗する方法として、抗酸化剤の補充について研究されている。いくつかの抗酸化剤を使用して様々な度合の成功を収めた。しかし、ビタミンＣ、ビタミンＫおよびリポ酸を含む通常使用される抗酸化剤は遊離ラジカルを直接中和することができるが、これらはグルタチオンの合成および補給に必要とされるシステインを補給することができない。グルタチオン合成に必要なシステインを供給するシステインプロドラッグであるＮ－アセチルシステインは、疾患関連酸化ストレスを処置する際により効果的であることが判明している。Ｎ－アセチルシステインは、薬物毒性（アセトアミノフェン毒性）、ヒト免疫不全ウイルス／ＡＩＤＳ、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤおよび糖尿病を含む種々の状態を処置するために臨床的に使用されている。
Ｓｃｈｍｉｄら（２００２年）は、１．２ｍｇ／日または１．８ｍｇ／日の濃度のＮ－アセチルシステインを２カ月間用いる慢性閉塞性肺疾患患者の処置によって、赤血球形状が改善し、３８から５４％までＨ２Ｏ２濃度が低下し、５０から６８％までチオールレベルが増加したことを報告した。Ｎ－アセチル－Ｌ－システインを経口投与（６００ｍｇ／日）することにより、肺洗浄液中のグルタチオンレベルが増加し（Ｂｒｉｄｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ． １９９１）、肺胞マクロファージによるスーパーオキシドの生成が低減し（Ｌｉｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ． １９９８）、ＣＯＰＤ患者における痰中の好酸球カチオンタンパク質濃度および多形核白血球の付着が低減した（ＤｅＢａｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９７）。
Ｏｄｅｗｕｍｉら（２０１６年）は、２．５ｍＭのＮ－アセチルシステイン処置によって、ＣｄＣｌ２で処置したヒト肺細胞の形態および生存能が回復したことを報告した。彼らは、ＣｄＣｌ２毒性に対する保護が、２．５ｍＭのＮ－アセチルシステインと７５μＭのＣｄＣｌ２で共処置したヒト肺細胞において、様々なサイトカイン発現に関するＮ－アセチルシステインの免疫モジュレーション効果によるものであったと結論付けた。これらの著者は、Ｎ－アセチルシステインを使用して、さらに試験した後のヒトにおいて、ＣｄＣｌ２毒性を処置することができると結論付けた。Ｎ－アセチルシステインが、１０－７．８３Ｍ－１の測定した安定度定数を有するカドミウムの有効な金属キレーターであることは公知である（Ｒｏｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。さらに、Ｂｅｒｔｈｏｎ（１９９５年）は、システインとＰｂ２＋（１０－１２．２）とＨｇ２＋（１０－２０．５）との複合体の安定度定数が、Ｃｄ２＋（１０－９．８９）に関するものよりもさらに大きいことを報告している。これらの結果は、Ｎ－アセチルシステインが潜在的に上皮肺液および血中におけるカドミウム、水銀および鉛の有効なキレーターであることを明らかに示している。
特発性肺線維症およびＮ－アセチルシステイン療法の研究では、Ｈａｒｇｉｗａｒａら（２０００年）は、Ｎ－アセチルシステインの吸入によって、分子状酸素をスーパーオキシドおよびヒドロキシルラジカルに還元し、次いでＤＮＡを攻撃して鎖切断を引き起こし得る化学物質であるブレオマイシンによって誘発される肺線維症が阻害されることをマウスにおいて実証した。肺では、炎症および免疫プロセスは、組織を傷つけ、線維化を刺激する主要な病理メカニズムである。これらの著者は、活性酸素種がほとんどすべての間質性肺炎の発症に関与しているため、Ｎ－アセチルシステインの吸入が間質性肺炎に対する有望な治療であると期待されると結論付けた。彼らはまた、Ｎ－アセチルシステインがＮＦ－ｋＢの活性化を阻害するため、Ｎ－アセチルシステインが、ＮＦ－κＢの不活性化による、ケモカインの産生（すなわち、ＩＬ－８）および細胞間接着分子－１（ＩＣＡＭ－１）の発現を阻止し、それによって、肺への炎症細胞の蓄積を減少させ得ると結論付けた。
Ｒｈｏｄｅｎら（２００４年）は、粒子状大気汚染物質の生物学的影響を決定するために、０．１μから２．５μサイズの粒子の活性酸素種の中心的役割を実証する「リアルワールド」粒子への吸入による曝露のｉｎ ｖｉｖｏモデルを適用した。これらの著者は、活性酸素種の増加およびチオバルビツール酸反応性物質の蓄積を防止し、タンパク質の酸化を部分的に還元するのに十分な用量のＮ－アセチルシステインが、粒子状大気汚染物質に誘発される炎症を効果的に防止することを実証した。彼らは、Ｎ－アセチルシステインの防止効果が、Ｎ－アセチルシステインの低用量での処置を使用して、粒子状大気汚染物質の毒性作用を改善できることを示唆すると結論付けた。
カルボシステイン
カルボシステイン、（Ｓ－カルボキシメチルシステイン）は、チオール含有アミノ酸化合物であり、顕著な粘液溶解性、抗酸化性および抗炎症性を有する。カルボシステインはまた、酸化ストレスによって不活性化されるアルファ－１－アンチトリプシン活性を保護するのに有効である。アルファ－１－アンチトリプシンの不活性化は、慢性気腫を有する患者における広範な組織損傷に関連する。カルボシステインの抗酸化性および抗炎症性は、ＣＯＰＤの長期間の処置において重要な役割を果たし、増悪率を低下させることが報告されている。カルボシステインは、吐き出されたインターロイキン－６およびインターロイキン－８の濃度を低下させる際に有効性を有し、このことがＣＯＰＤを有する患者の死亡率を予測するための臨床変数の能力を改善させることが報告されている。
Ｌａｍｂｅｒｔら（２００８年）は、２ｍＭのＮ－アセチルシステインの存在下で、エピガロカテキン－３－ガレート（１００μＭ）の細胞取込みが２．５倍まで増加したことを報告した。彼らはまた、エピガロカテキン－３－ガレートのサイトゾルレベルのこの増加が、Ｎ－アセチルシステインの存在下でのエピガロカテキン－３－ガレートの安定性の増加に起因すると考えられることを報告した。彼らは、エピガロカテキン－３－ガレートとＮ－アセチルシステインの組合せを使用して観察された成長阻害活性の増加が、エピガロカテキン－３－ガレート－２’－Ｎ－アセチルシステイン付加物の活性の結果である可能性があることを示唆した。これらの著者はまた、エピガロカテキン－３－ガレート－２’－Ｎ－アセチルシステイン付加物が生物学的に活性であり、エピガロカテキン－３－ガレート単独よりもレドックス活性であり得ることを報告した。
Ｂｕｃｃａら（１９９２年）は、高用量のビタミンＣによる慢性的処置が、気道過敏性の症状を改善し、産業地域の重い大気汚染によって誘導される気道および肺の損傷に対して保護をもたらし、慢性閉塞性肺疾患の予後を改善することが期待され得ると報告した。
ポリフェノールおよび植物性化学物質
Ｌｉａｎｇら（２０１７年）は、偽大気（ＳＡ）または紙巻たばこ煙のいずれかに曝露された群に無作為に分けられたラットにおいて、毎日経口的に与えられたエピガロカテキン－３－ガレート（５０ｍｇ／ｋｇ）の効果を調査した（１時間／日で５６日間）。彼らは、血清および／または気管支肺胞洗浄液の分析によって（ｔｈｏｕｇｈｔ）、酸化ストレスおよび炎症マーカーを測定した。（－）－エピガロカテキン－３－ガレート処置によって、ラットにおける、紙巻たばこ煙に誘導される酸化ストレスおよび好中球炎症、ならびに気道粘液生成およびコラーゲン沈着が改善された。彼らは、（－）－エピガロカテキン－３－ガレートが、推定糸球体濾過率（ＥＧＦＲ）シグナル伝達経路の阻害による慢性気道炎症および異常な気道粘液生成に対する治療効果を有すると結論付けた。彼らはまた、（－）－エピガロカテキン－３－ガレートの補充は、ＣＯＰＤを有さないかまたは有する喫煙者の気道において、好中球の動員を制限し、粘液の分泌過多を処置するのに有望な治療戦略であり得ると結論付けた。
Ｃｈａｎら（２００９年）は、中国緑茶（Ｌｕｎｇ Ｃｈｅｎ）が、ラットにおいて、紙巻たばこ煙に誘導される気腔拡張、杯細胞過形成に関する保護効果ならびに全身および局所的酸化ストレスへの抑制効果を有することを報告した。この緑茶における有効成分のおよそ８０％は（－）－エピガロカテキン－３－ガレートであった。
Ｌｉら（２００７年）は、肺炎症が多くの肺疾患の特徴であることを報告した。インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）および腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）などの炎症促進性サイトカインレベルの増加は、肺炎症と相関している。これらの著者は、リポ多糖、１２－ｏ－テトラデカノイルホルボール－１３－アセテート、過酸化水素、オカダ酸およびセラミドを含む様々な催炎物質が、ヒト肺上皮細胞（Ａ－５４９）、線維芽細胞（ＨＦＬ１）、およびリンパ腫細胞（Ｕ－９３７）におけるＩＬ－βおよびＴＮＦ－α産生を誘導し得ることを実証した。彼らは、ベルベリン、植物性化学物質およびプロトベルベリンアルカロイドが、肺細胞における催炎物質に誘導されるサイトカイン産生を抑制することが可能であり、ベルベリンによるサイトカイン産生の阻害が用量依存的であり、かつ細胞型に依存しないことを報告した。彼ら（Ｔｈｅ）は、ベルベリンによるサイトカイン産生の抑制が、阻害性ＮＦ－καのリン酸化および分解の阻害に起因することも報告した。彼らは、ベルベリンが肺炎症の処置において潜在的役割を有すると結論付けた。
Ｘｕら（２０１５年）は、マウスにおける紙巻たばこ煙に誘導される気道炎症および粘液分泌過多に関するベルベリンの効果について研究した。紙巻たばこ煙に曝露されたマウスにベルベリン（１日当たり５および１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。気管支肺胞洗浄液中の炎症性サイトカインＴＮＦ－α、ＩＬ－１βおよび単球化学誘引物質タンパク質１（ＭＣＰ－１）レベルを分析し、組織病理学的損傷および杯細胞過形成について肺組織を調査した。彼らは、紙巻たばこ煙への曝露によって、気管支肺胞洗浄液中の炎症性サイトカインＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＭＣＰ－１および炎症細胞の放出が有意に増加し、マウスの気道における杯細胞過形成およびムチン－５ａｃの発現も誘導されたことを報告した。マウスをベルベリンで前処置した場合、紙巻たばこ煙に誘導される気道炎症および粘液生成が阻害された。紙巻たばこ煙への曝露はまた、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）およびＰ３８の発現を増加させ、一方、ベルベリンの介入はこれらの変化を阻害した。
以下に限定されないが、ベルベリン、カテキン、クルクミン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキン－３－ガレート、β－カロテン、ケルセチン、ケンフェロール、ルテオリン、エラグ酸、レスベラトロール、シリマリン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、チモキノン、β－カリオフィレンおよびジメチルスルホキシドを含む、いくつかの追加のポリフェノール化合物、植物性化学物質化合物および天然抗酸化化合物を、肺および呼吸気道疾患の吸入薬物処置のためにガス相およびエアロゾル相に転移される本発明に開示される液体中に組み込むことができる。
本発明における実施形態は、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、グルタチオンおよび植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニストを、呼吸気道に直接吸入されるエアロゾル形態のポリフェノール、植物性化学物質および水溶性の抗酸化剤と共に送達することである。
タウリン
タウリン（２－アミノエタンスルホン酸）は、動物組織に広く分布し、ヒトの総体重の最大０．１％を占めるアミノ酸化合物である。（ＥＦＳＡ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｌｅｔｔｅｒ， ＥＦＳＡ－Ｑ－２００７－１１３， ２００９）。タウリン、すなわちスルホンアミノ酸は、比較的毒性がなく、ヒトの食事の通常の構成要素である。食事供給源は、システイン酸もしくはヒポタウリンを介してメチオニンもしくはシステインから、直接的にもしくは肝臓および脳における合成によって、または心臓および腎臓におけるシステアミンによって、ほとんどのタウリンを提供する。タウリンは、膜を安定化させ、カルシウム輸送をモジュレートし、比較的安定なタウロクロラミン分子の形成によって、酸素ラジカルからミエロペルオキシダーゼによって生成される次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）の毒性作用を消失させることができる。タウリンが生体異物、レチノイン酸、および胆汁酸塩とコンジュゲートする能力ならびに細胞の浸透圧を調節する際の主要な遊離アミノ酸としてのその役割も、その保護機能の例である。タウリンは、有害化合物の解毒によっておよび／または膜透過性の変更を直接防止することによって、膜を保護することができる。動脈硬化症、オキシダントガスによる肺傷害、抗腫瘍剤であるタウロムスチンなどの様々な薬物の有害作用、ならびにスルホリトコレート（ｓｕｌｆｏｌｉｔｈｏｃｈｏｌａｔｅ）の肝毒性および照射ラットにおける白血球回復のその促進に対するタウリンの効果を含む、タウリンの保護効果について、広く研究されている。さらに、タウリンの治療効果は、アルツハイマー病、黄斑変性、てんかん、虚血、肥満、糖尿病、高血圧、うっ血、心不全、喫煙の有害作用、メトトレキサートの毒性、嚢胞性線維症、心筋梗塞、アルコール欲求、および高齢者における神経変性に関して臨床的に使用されている。タウリンは、四塩化炭素に誘導される毒性に対して保護することも報告されている。四塩化炭素は、産業用の脱脂化合物として、およびドライクリーニング化合物として広く使用された（Ｂｉｒｄｓｄａｌｌ， １９９８）。
嚢胞性線維症を有する患者は、高い胆汁酸グリシン／タウリンの比によって反映される状態である、タウリン欠乏である。この欠乏の原因は、消化管からのタウリンの過剰な損失であると考えられる。ヒトの好中球および肺上皮細胞は、それぞれ、１９および１４ｍＭの、特に高いタウリン濃度を有する。細胞外液中のタウリン濃度は通常低いが、嚢胞性線維症の気道分泌物には、活性化された好中球、好中球由来の産物、および細胞デブリが豊富に存在し、恐らく肺上皮表面において高いタウリン濃度が有利に働き得る状況である。嚢胞性線維症を有する患者は、その痰中に非常に高いミエロペルオキシダーゼ濃度も有する（Ｃａｎｔｉｎ， １９９４）。多くの研究によって、過酸化水素が、健康な対照と比較して、ＣＯＰＤ対象の吐き出された呼気凝縮液中で大いに増加することが示されている。
タウリンが、酸化ストレスの重要な調節剤であり、タウリン含量の低下は、呼吸鎖複合体の減少を誘発することが示されたことが報告されている（Ｌｉ， ｅｔ ａｌ． ２０１７）。タウリンは、ナイアシンと併せて、様々なオキシダント、例えばオゾン、二酸化窒素、アミオダロンおよびパラコートによって誘導される肺傷害に対して保護することが示されている。
食細胞のリソソームは、ＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症および他の呼吸器疾患の患者の肺において見られるオキシダントである過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を触媒して、酸化力の高い次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）を生成する、酵素ミエロペルオキシダーゼを含有する。環境に由来する活性酸素種は、肺上皮に存在するのが一般的である。活性酸素種は、オゾンおよび二酸化窒素などの酸化活性を可能にする有機物質と大気汚染ガスの燃焼である、紙巻たばこ煙中に見られる。これらの活性酸素種は、肺におけるオキシダント防御を枯渇させ、オキシダント負荷を増加させ得る。
最近のエビデンスは、タウリンクロラミン（Ｔａｕ－Ｃｌ）が、ミエロペルオキシダーゼが触媒するタウリンと内因的に生成された毒性の高い次亜塩素酸との反応から生成されることを実証している。Ｍａｒｃｈ（１９９５年）は、タウリンが炎症の調節において重要であると結論付けた。白血球では、タウリンは、塩素化オキシダント（ＨＯＣｌ）を捕捉するよう作用する。Ｔａｕ－Ｃｌは、別の研究においても、リンパ球の増殖を低減することが実証されている。Ｔａｕ－Ｃｌは、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－αを含む多数のサイトカインを阻害することも実証されている（Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ． （２０１４））。何人かの研究者は、またタウリンの抗酸化作用は、抗酸化酵素の活性の上昇および障害を与える好中球が生成した活性酸素種の量の低減に起因すると考えている。タウリンは、内因性抗酸化防御の活性を間接的に上昇させる。第二に、タウリンは、タウリンクロラミンの生成によって重要な抗炎症剤として作用する。
本発明の実施形態は、呼吸気道に直接吸入されるエアロゾル形態で、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、グルタチオンおよび植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、水溶性抗酸化剤およびタウリンを送達することである。
チアミン
チアミン（ビタミンＢ１）は、ビタミンの水溶性ファミリーのメンバーであり、正常な細胞機能に必須である。チアミン欠乏は、酸化ストレスおよびミトコンドリア機能不全をもたらす。チアミンはまた、細胞内酸化ストレスの低減ならびにミトコンドリアの健康および機能を維持することにおいて重要な役割を果たす。チアミンの欠乏は、正常な細胞生理機能に対して有害であり、酸化エネルギー代謝の障害（急性エネルギー不足）をもたらし、細胞が酸化ストレスを受けやすくなる。ニコチンは、膵臓中に蓄積することが公知であり、酸化ストレスと、結論として膵臓傷害をもたらす遊離ラジカルの生成に関係している。チアミン欠乏（一日所要量（ＲＤＡ）の７５％未満）は、１６３名の高齢のＣＯＰＤ患者の臨床研究中の患者の７５％より多くにおいて見られた。
デクスパンテノール
デクスパンテノールは、パントテン酸のアルコール誘導体、ビタミンＢ複合体の構成成分および通常に機能する上皮の必須構成成分である。デクスパンテノールは、ビタミンＢ５のプロドラッグであり、アセチル化反応に必要であり、アセチルコリンの合成に関与するコエンザイムＡの前駆体として作用する。デクスパンテノールは、細胞防御ならびに酸化ストレスおよび炎症に対する修復系において主要な役割を有する。抗酸化戦略としてのデクスパンテノールの使用は、肺線維症の防止および処置に対して有効であることが報告されている。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、炎症、酸化ストレス、および線維芽細胞／筋線維芽細胞の蓄積に関連する未知の原因の慢性進行性肺疾患の特定の形態として定義され、特に疾患の初期段階において、細胞外コラーゲンの異常な沈着をもたらす（Ｅｒｍｉｓ ｅｔ ａｌ． ２０１３）。
この本文では、用語「ビタミン」はプロビタミンおよび関連する化合物を包含する。
Ｌ－テアニン
Ｌ－テアニンは、緑茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）から単離された水溶性アミノ酸であり、抗炎症活性、抗酸化性、および肝保護作用を有する。Ｈｗａｎｇら（２０１７年）は、Ｌ－テアニンによる処置が、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の炎症細胞を劇的に減弱させることを報告した。彼らは、組織学的研究によって、Ｌ－テアニンによって、呼吸気道および血管における粘液生成および炎症細胞の浸潤が有意に阻害されることが明らかになったことも報告した。Ｌ－テアニンの投与はまた、ＢＡＬＦ中のＩｇＥ、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、インターロイキン（ＩＬ）－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－α）、およびインターフェロン－ガンマ（ＩＮＦ－γ）の産生を有意に減少させた。Ｌ－テアニンはまた、ＢＡＬＦ中の活性酸素種ならびに核内因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）およびマトリックスメタロプロテアーゼ－９の活性化を顕著に減弱させた。これらの著者は、Ｌ－テアニンが、酸化ストレス応答性のＮＦ－κＢ経路を介して起こる傾向にある、喘息における気道炎症を緩和することを示唆し、喘息管理に対する有用な治療剤としてのその潜在性を強調した。
いくつかの研究によって、テアニンが、ヘパトーム、前立腺がん、および結腸がんの細胞の成長を抑制することが報告されている（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ． ２００７）。テアニンの抗がん活性は、ヒトの肺がんおよび白血病細胞の成長ならびにヒトの肺がん細胞の遊走および侵襲について実証されている（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ． ２００９）。彼らはまた、テアニンが、ヒトの肺がん細胞Ａ５４９および白血病細胞Ｋ５６２の、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏでの成長を有意に抑制したことを報告した。さらに、彼らはまた、テアニンが、Ａ５４９細胞の遊走および侵襲も有意に阻害したことを実証した。
レスベラトロール
レスベラトロールは、アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて、抗炎症性および抗喘息性を有することが実証されている。レスベラトロールは、グルココルチコイドと比較して効力は低いが、炎症活性を抑制することにおいてはより有効であると考えられている。グルココルチコイドの臨床的使用は副作用のリスクが高く、グルココルチコイドの効果は、特に非好酸球性喘息において、議論の余地がある。レスベラトロールは、非好酸球性喘息の発症を抑制することが示されている。レスベラトロールは、喘息の非アレルギー性形態の処置に対するコルチコステロイドの代替となる潜在性を有する。レスベラトロールは、がん、心血管疾患、神経障害および肥満を含む種々の疾患において有益な効果を有することが示されているため、天然薬剤としてより高い有望性を保持する。
肺におけるレスベラトロールの抗炎症性および抗酸化性は、前臨床モデルで実証されている。レスベラトロールは、肺組織の好中球増加症および炎症促進性サイトカインの低減をもたらす（Ｂｉｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ． ２００５）。レスベラトロールによるｉｎ ｖｉｔｒｏでの処置によって、気管支肺胞洗浄液のマクロファージおよびＣＯＰＤ患者から単離されたヒトの気管支平滑筋細胞からの炎症性サイトカインの放出が阻害された。レスベラトロールのこれらの抗炎症作用は、ＮＦ－ｋＢ活性化の阻害に起因した。レスベラトロールは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトの気管支上皮細胞におけるオートファジーおよびｉｎ ｖｉｖｏでの紙巻たばこ煙に誘導されるＣＯＰＤマウスモデルにおけるオートファジーを阻害することも示されている（Ｌｉｕ， ｅｔ ａｌ． ２０１４）。これらの研究者は、紙巻たばこ煙への曝露によって、気管支肺胞洗浄液中のＴＮＦ－αおよびＩＬ－６産生の上昇とあいまって、肺炎症細胞の数が増加したことを報告した。レスベラトロールによる処置によって、紙巻たばこ煙に誘導される肺炎症が減少した。レスベラトロールは、紙巻たばこ煙で処理したマウスにおけるスーパーオキシドジスムターゼ、ＧＳＨペルオキシダーゼ、およびカタラーゼの活性を回復させた。彼ら（Ｔｈｅ）は、紙巻たばこ煙が、ＮＦ－κＢの生成およびＮＦ－κＢのＤＮＡ結合活性を有意に増強させ、これはレスベラトロールによる前処置によって損なわれたことも実証した。これらの著者は、レスベラトロールによって、ＮＦ－κＢ活性の低下ならびにヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ－１）の発現および活性の上昇に関与する、紙巻たばこ煙に誘導される肺の酸化傷害が減弱されると結論付けた。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、細胞代謝およびエネルギー恒常性を調節する際に重要な役割を果たす真核細胞における中心的な代謝補因子および補酵素である。還元形態のＮＡＤ＋（すなわち、ＮＡＤＨ）は、酸化的リン酸化によるアデノシン三リン酸生成に関与するミトコンドリア呼吸鎖における主な電子ドナーとして作用する。哺乳動物のＮＡＤ＋の生合成は、ｄｅ ｎｏｖｏとサルベージ経路の両方により生じ、必須アミノ酸であるｌ－トリプトファン（Ｔｒｐ）、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を含む４つの主要な前駆体に関与する。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、酸化ストレスを調節するのに重要であるＮＡＤ＋の前駆体である。ＮＡ、ＮＡＭおよびＮＲはそれぞれ、ビタミンＢ３の変形形態である。
サーチュインは、加齢、代謝、およびストレス耐性などの様々な生体機能を調節するＮＡＤ＋依存性デアセチラーゼの固有の分類である。最近、サーチュインが、ＮＦ－ｋＢなどの炎症促進性転写因子を阻害することによる抗炎症活性を有し得ることが示されている。セロトニン輸送体１（Ｓｅｒｔ１）は、サーチュインファミリーの７つのメンバーのうちの１つである。Ｓｉｒｔ１がまた、ＴＮＦ－αなどの炎症促進性サイトカインの発現に決定的に関与する２つの転写因子である、ＮＦ－ｋＢおよびアクチベータータンパク質１（ＡＰ－１）を阻害することによって炎症プロセスを制限し得ることが実証されている。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者および紙巻たばこ煙に曝露されたラットに由来する肺細胞が、健康な対照に由来する肺細胞と比較して、ＮＦ－ｋＢの活性およびマトリックスメタロプロテイナーゼ－９の発現の増加と関連するＳｉｒｔ１の発現の低下を示したことが公知である。
本発明の一実施形態は、ＮＡＤ＋、ＮＡ、ＮＡＭおよびＮＲ、植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、天然に存在する抗酸化剤、追加のビタミン、およびバイオフラボノイド化合物ならびに重金属錯体化合物のうちの１つまたは複数を含む液体組成物である。
抗酸化剤
オキシダントおよび細胞のレドックス状態と肺の防御系の間の不均衡は、悪性肺疾患の発病と進行の両方において役割を果たす。紙巻たばこの喫煙と高度に関連する肺がんは、世界中で最も一般的な悪性腫瘍であり、その発生率は増加している。フリーラジカルが発癌と腫瘍動態の両方に関連しているという明らかなエビデンスが存在する。肺の発癌におけるオキシダントおよび細胞のレドックス状態の不均衡の重要性を説明する１つの主要な仮説は、細胞の成長、生存およびアポトーシスの結果として生じる変化と共に、腫瘍抑制遺伝子の変異および／または不活性化を促進し、発癌遺伝子を活性化する酸化を促進する細胞内環境の変更である。
Ｗａｎｇら（２０１８年）は、グルタチオン濃度が、肺がん、乳がん、膵臓がんおよび白血病などの多くのがん細胞において比較的高いことを報告した。さらに、がん細胞の抗アポトーシスの特徴は、細胞内グルタチオンレベルの増加に関することが実証されている。いくつかの報告では、細胞内グルタチオン含量を低下させることによって、様々なアポトーシスに関連する酵素が活性化されることが示されている。したがって、グルタチオン濃度を低下させることが抗腫瘍治療の新たな戦略となっている。
腫瘍におけるグルタチオン生化学の調節解除が、多くの異なるマウスおよびヒトのがんにおいて観察されている。Ｏｒｔｅｇａら（２０１１年）による再調査では、グルタチオンが、腫瘍微小環境に関連する攻撃からの保護、アポトーシス回避、コロニー形成能力、ならびに多剤耐性および放射線耐性において重要であることが示されていることが報告されている。グルタチオンレベルの増加および化学療法剤への耐性が観察されている（例えば、シスプラチンおよびメルファラン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、およびヒ素剤などのプラチナ含有化合物およびアルキル化剤に対する）。Ｚｕら（２０１７年）は、グルタチオンの枯渇は、化学療法耐性を低下させ、外部と内部の両方のアポトーシス経路を介するアポトーシスを誘導する有望な戦略であると考えられると述べている。
チモキノンは、抗酸化性、抗炎症性、神経保護性、抗アレルギー性、抗ウイルス性、抗糖尿病性、および抗発癌性を有する、植物Ｎｉｇｅｌｌａ ｓａｔｉｖａの種子から抽出されるバイオフラボノイド揮発油である。さらに、チモキノンは、ヒスタミン受容体への阻害作用を有することが特定されている。チモキノンは、ロイコトリエンＢ４、トロンボキサンＢ２、および５－リポキシゲナーゼによる炎症媒介物の産生ならびにアラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路を抑制することが示されている。チモキノンの抗酸化および免疫モジュレーション特性も実証されている。チモキノンは、がん、ならびにアレルギー性鼻炎、アトピー性湿疹、および喘息を含むアレルギー性疾患を有効に処置することが示されている。Ｋａｌｅｍｃｉら（２０１３年）は、チモキノンの注射によって、マウスで作出された喘息の実験モデルにおいて、慢性炎症性変化の低減がもたらされることを実証した。Ａｚｅｍｉら（２０１６年）は、ブラックシードオイルを受容しているマウスが、好酸球数の有意な減少、ならびにＴｈ２に駆動される免疫応答サイトカインおよびムチンのｍＲＮＡ発現レベルに関する潜在的阻害効果を示し、アレルギー性喘息においてインターロイキンおよびムチンの産生の減少をもたらすことを示すと報告した。彼らは、ブラックシードオイルが、肺におけるアレルギー応答中に抗炎症効果および免疫モジュレーション効果を有し、ヒトにおけるアレルギー性喘息に対する有望な処置となり得ると結論付けた。
Ｅｌ－Ｓａｋｋａｒら（２００７年）は、ＩＬ－８、ＬＴＢ４、ＮＥ、およびＴＮＦ－α（気管支肺胞洗浄液中）ならびにミエロペルオキシダーゼ（肺組織ホモジネート中）のレベルの増加によって証明されるように、モルモットにおいてかなりの肺炎症を誘導した。紙巻たばこ煙も、肺組織グルタチオンペルオキシダーゼ活性の有意な増加をもたらした。脂質過酸化は、肺組織のマロンジアルデヒドの増加によって証明されるように、紙巻たばこ煙に曝露されたモルモットにおいて有意に増加した。紙巻たばこ煙に曝露されたモルモットのチモキノンによる前処置によって、気管支肺胞洗浄液中のＩＬ－８は有意に減少したが、気管支肺胞洗浄液中のロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）レベルは有意に変化しなかった。炎症媒介物、好中球エラスターゼ、ＴＮＦ－αおよびマロンジアルデヒドのレベルはまた、チモキノンによる前処置後に有意に低減された。
Ｅｌ－Ｓａｋｋａｒら（２００７年）は、紙巻たばこ煙に曝露されたモルモットをエピガロカテキン－３－ガレート（緑茶における主要なポリフェノール）により前処置することによって、紙巻たばこ煙への曝露に対する炎症結果が低減することも報告した。このことは、ＩＬ－８、ＬＴＢ４、ＮＥ、ＴＮＦ－α（気管支肺胞洗浄液中）およびミエロペルオキシダーゼ（肺組織ホモジネート中）のレベルの有意な低下によって実証された。スーパーオキシドジスムターゼ活性は有意な影響を受けなかったが、エピガロカテキン－３－ガレートは、グルタチオンペルオキシダーゼ活性の増加、および肺組織ホモジネート中のミエロペルオキシダーゼレベルの有意な低下によって明らかにされるように、紙巻たばこ煙に誘導される酸化ストレスも減弱させた。
Ｅｌ－Ｓａｋｋａｒら（２００７年）は、チモキノンおよびエピガロカテキン－３－ガレートが、モルモットの肺において、紙巻たばこ煙に誘導される炎症および酸化損傷に対する保護効果を有すると結論付けた。彼らは、肺における保護効果は、炎症細胞、サイトカイン産生、および酸化ストレスへの作用の結果であるようだと報告した。彼らはまた、これらの結果が、ヒトに対して推定される場合、チモキノンおよびエピガロカテキン－３－ガレートが、慢性閉塞性肺疾患患者に対する新規治療剤としての可能性を有し、細胞炎症および酸化損傷を制限することを目的とする新たな処置戦略の設計および開発において有望であり得ることを示すことも報告した（Ｋｉｎｎｕｌａ ｅｔ ａｌ． ２００４）。
電子エアロゾル化デバイス
ベイプペン、電子シガー、またはベイピングデバイスとしても公知の電子タバコは、典型的には、使用者によって吸入される風味液とニコチンを含有するエアロゾル化混合物を熱によって発生する、電子ニコチン送達系として使用される。電子熱エアロゾル化デバイスは、ＣＢＤ、ＴＨＣおよび選択されたビタミンの吸入のためにも使用される。電子たばこの広範な多様性は、イーリキッド中に存在する様々なニコチン濃度、製品当たりのイーリキッドの種々の体積、様々な担体化合物、添加物、フレーバー、コイルインピーダンス、およびバッテリー電圧から生じる。正確な設計にかかわらず、各電子タバコデバイスは、再充電可能なリチウムバッテリー、気化チャンバー、およびカートリッジから構成される、一般的な機能システムを有する。リチウムイオンバッテリーは、アトマイザーを含有する気化チャンバーに接続されている。ニコチンを肺に送達するために、使用者は吸い口を介して吸入し、気流が次いでアトマイザーを切り替えるセンサーを誘発する。アトマイザーによって、小さなカートリッジ中の液体ニコチンが熱によって気化され、肺に送達される。
典型的な市販されている電子たばこまたは熱エアロゾル化デバイスと同程度に、電子気化デバイス中の液体を加熱しない超音波ベイピングデバイスが利用可能であり、これらを使用して本発明において開示される液体をエアロゾル化することもできる。
最近、米国において得られた２７種類の電子たばこ液体製剤におけるニコチン含量に関して研究が行われた。ニコチン含量は、６から２２ｍｇ／Ｌの間で様々であることが報告された（Ｐｅａｃｅ， ２０１６）。別の研究では、１６種の電子たばこが、ホーランド、英国および米国の市場においてその流行に基づいて選択され、ニコチンベイパーの生成を自動喫煙機で評価した。試験条件は、ヒトの電子たばこ使用者の吹かす条件をシミュレートするよう設計した。１５回吹き出しの２０回シリーズによって生じたベイパー中のニコチンの総レベルは、約０．５ｍｇから１５．４ｍｇで様々であった。分析された電子たばこのほとんどは、最初の１５０～１８０回吹かす間にニコチンを有効に送達した。カートリッジから平均して５０％～６０％のニコチンが気化した。
Ｊｕｕｌの電子たばこの平均ニコチン濃度は、非ベイプ化（ｕｎ－ｖａｐｅｄ）試料、ベイプ化試料、およびエアロゾル試料において、それぞれ６０．９ｍｇ／ｍＬ、６３．５ｍｇ／ｍＬ、および４１．２ｍｇ／ｍＬであることが最近報告された。ニコチンについてのエアロゾルへの転移効率は、５６％～７５％の間であった（Ｏｍａｉｙｅ， ｅｔ ａｌ． ２０１９）。Ｊｕｕｌは、これらのフレーバーポッドのそれぞれが０．７ｍＬの液体を含有することを報告している。
ニコチンを含有する熱により生成されたエアロゾル化された液体から吸入される毒性化合物の形成のために、２０１８年１１月に、ＦＤＡのタバコ製品センター（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＣＴＰ）は、タバコ、ミント、およびメントールフレーバー以外のすべての風味ニコチン電子たばこを禁止した。最近の研究では、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、シトラル、エチルバニリン、およびバニリンを含む特定のフラボラントアルデヒド化合物が、ベイピングにおいて使用される液体中に存在する他の通常使用される化合物、例えば、プロピレングリコール（ＰＧ）と反応して、室温および高温で毒性フレーバーであるアルデヒドＰＧアセタールを形成することが報告されている。これらのフレーバーアルデヒドＰＧアセタールはまた、周囲温度で市販のイーリキッド化合物中で検出されることが報告された。イーリキッド中のこれらのフレーバーアルデヒドＰＧアセタールが、その後、ベイピングデバイスにおいて熱によりエアロゾル化され吸入される場合、これらは、これらの製品を使用する個体にとって重大な健康への影響をもたらし得る。フレーバーアルデヒドＰＧアセタールは、ＴＲＰＡ１およびアルデヒド非感受性のＴＲＰＶ１刺激物および炎症関連受容体を活性化することも実証されている（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｌ， ｅｔ ａｌ． ２０１８）。ベイピング製品を使用する個体の肺において、フレーバーアルデヒドＰＧアセタールによって炎症侵害受容器ＴＲＰＡ１およびＴＲＰＶ１を活性化することは、これらの個体にとって極端に非健康的であることは明らかである。
別の最近の研究では、毒性周囲温度反応産物であるバニリンＰＧアセタールおよびバニリンＶＧアセタールが、ＪＵＵＬイーリキッド中で検出され、それぞれ６８．４％および５９％で電子たばこにより生じたエアロゾルに持ち越された。ニコチンおよび安息香酸も、それぞれ９８．６％および８２．５％で、ＪＵＵＬイーリキッドから電子たばこにより生じたエアロゾルに持ち越された（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｌ， ｅｔ ａｌ． ２０１９）。
本発明の一実施形態は、ニコチンを含有するエアロゾル化液体であって、周囲温度または高温のいずれにおいてもアルデヒド香味料を含有せず、毒性フラボラントアセタール化合物を形成しない、ならびに今日まで市場において利用可能な既存のイーリキッドよりも、電子たばこおよび他の熱液体エアロゾル化デバイスにおいて使用するのが安全である、エアロゾル化液体である。本発明のさらに他の実施形態は、ニコチン使用者である個体の呼吸器系に健康上の利益をもたらす、ニコチンを含有するエアロゾル化液体である。本発明の別の実施形態は、熱によりエアロゾル化された場合に、ニコチンの供給源と組成物の非ニコチン構成成分から呼吸器への健康上の利益を提供する、ニコチンならびに植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、天然に存在する抗酸化剤、追加のビタミン、バイオフラボノイド化合物および重金属錯体化合物を含有する液体組成物の使用方法である。
最近、各社が、ビタミンを補充するためにビタミンが吸入される熱エアロゾル化システムを市販し始めている。Ｖｉｔａｍｉｎ Ｖａｐｅ、Ｑ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｉｏｖａｐｅ、およびＮｕｔｒｏｖａｐｅ Ｖｉｔａは、ビタミンを補充するベイピングシステムを製造販売する会社の見本である。吸入は、ベイピングによって送達することができるよりも高濃度で全身的に必要とされ得るビタミンを摂取するための非効率的な方法である可能性がある。吸入は、通常、非常に小さな用量を必要とするかまたは肺自体を標的とする薬に対する送達メカニズムとして確保されている。
紙巻たばこの禁煙
紙巻たばこの能動喫煙者の健康全般および詳細には彼らの呼吸器系への進行中の損傷を低減するための最も重要な方法は、紙巻たばこを完全に禁煙することおよびニコチンへの曝露および中毒を断つことである。紙巻たばこの禁煙によって、紙巻たばこ煙からの進行中の呼吸器系への損傷が排除されるが、過去の紙巻たばこの喫煙からの過去の呼吸器系への損傷、紙巻きたばこ煙への曝露の結果である個体において既に活動的な疾患および過去の喫煙活動から起こり得る将来の疾患を逆転することはない。歴史的に、一般的にパックイヤー（すなわち、１日当たり喫煙される紙巻たばこのパック数掛ける喫煙される年数）で表現される紙巻たばこの喫煙への累積曝露は、肺がんおよびＣＯＰＤのリスクの主な因子であることが十分に文書化されている。最近、喫煙期間が、パックイヤー単独の複合（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）よりもＣＯＰＤにより強力に関連していることが示されている（Ｂｈａｔｔ ｅｔ ａｌ． ２０１８）。これらの研究者は、現在および以前の喫煙者の大型多施設コホート（１０，１８７名のヒト）からの横断的データを分析した。主要評価項目は、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比によって測定される気流閉塞およびＦＥＶ１単独を含む他のパラメーターであった。彼らは、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比と能動的喫煙の年数の間の直線関係を報告し、喫煙期間が、喫煙した個体のパックイヤー数よりもより大きな影響を及ぼすことを明らかにした。同様に、紙巻たばこの喫煙期間とＦＥＶ１値の低下の間には強力な関係が存在した。
ニコチン補充療法（ＮＲＴ）は、紙巻たばこの喫煙をやめるための受け入れられた方法であり、タバコの他の有害な化学物質もそれらの副産物も含まない、ガム、パッチ、スプレー、吸入剤、または舐剤の形態のニコチンを個体に与える。ＮＲＴガムおよび舐剤は、処方箋なしで利用可能であり、１個当たり２ｍｇから４ｍｇの間で提供する。ＮＲＴパッチは、毎日、受動時間積分用量（ｐａｓｓｉｖｅ ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｄｏｅｓ）のニコチンを提供する。Ｎｉｃｏｄｅｒｍ ＣＱは、１日当たり２１ｍｇ（ステップ１）、１日当たり１４ｍｇ（ステップ２）および１日当たり７ｍｇ（ステップ３）を提供する非処方箋パッチである。Ｎｉｃｏｔｒｏｌパッチは、同様に、１日当たり１５ｍｇ（ステップ１）、１日当たり１０ｍｇ（ステップ２）および１日当たり５ｍｇ（ステップ３）を有する３ステップシステムを提供する。ＮＲＴは、一部のニコチンの身体的離脱症状を和らげる助けとなり、ヒトが、紙巻たばこの禁煙の心理的側面により集中することを可能にする。多くの研究によって、ＮＲＴを使用することによって、紙巻たばこの禁煙の成功の機会をほぼ２倍にすることができることが示されている。
本発明の一実施形態では、エアロゾル化液体組成物およびこれらの液体組成物の使用方法は、ニコチン補充療法紙巻たばこ禁煙システムの一部としてニコチン塩を含み、その一方で、肺および呼吸気道の疾患ならびにヒトの紙巻たばこの喫煙歴からの影響の同時処置を提供する。本発明の実施形態は、ニコチン塩、植物ベースのＴＲＰＡ１アンタゴニスト、天然チオールアミノ酸を含有する化合物、ＣＢ２アゴニスト、アミノ酸、天然に存在する抗酸化剤、ビタミン、およびフラボノイド化合物、ならびに重金属錯体化合物を含む組成物である。
グルタチオン
喘息は、息切れ、気管支収縮、および咳嗽を含む吸入されたグルタチオンの公知の副作用によって、研究者および専門家が喘息に対してグルタチオンを推奨しない状態であるため、本発明におけるグルタチオンの使用ならびに実施例１５および１６において報告された結果は、予測されなかった（Ｐｒｏｕｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。本発明においてグルタチオンを使用する有効性は、吸入されたグルタチオンが主要な気道狭窄を引き起こし（ベースラインからの変化：－１９％のＦＥＶ１および＋６１％の全肺抵抗）、咳嗽（４名の患者）または息切れ（３名の患者）を誘導したことを報告したＭａｒｒａｄｅｓら（１９９７年）によって公開された研究に基づいて、さらに予測されていない。対照的に、食塩水の吸入のみにより処置された対照患者は、－１％の無視してもよいＦＥＶ１の変化と＋１７％のより少ない全肺抵抗の変化を有した。
グルタチオンの吸入は、血中の亜鉛レベルを低減することも公知である。血清中亜鉛レベルの低減は免疫機能を低減し、気管支炎または肺炎などの感染症を潜在的に増加させる。
喘息に関する副作用が含まれるＷｅｂＭｄ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｖｉｔａｍｉｎｓ／ａｉ／ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｍｏｎｏ－７１７／ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ， ”Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ＆ Ｓａｆｅｔｙ”）を含むいくつかの医学ウェブサイトでは、喘息に関する使用についての禁忌：”喘息を有する場合、グルタチオンを吸入してはならない。それは喘息症状の幾つかを増加させ得る（Ｄｏ ｎｏｔ ｉｎｈａｌｅ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｉｆ ｙｏｕ ｈａｖｅ ａｓｔｈｍａ． Ｉｔ ｃａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｓｏｍｅ ａｓｔｈｍａ ｓｙｍｐｔｏｍｓ．）”が示されているため、当業者はグルタチオンの吸入を推奨しないはずである。
当業者は、喘息を有する個体の処置のために本発明者らの製剤中でグルタチオンを他の化合物と組み合わせる使用を排除して教示されることになる。驚くべきことに、かつ予期せぬことに、本発明をもたらす研究は、グルタチオンの使用が、文書化された喘息を有する患者のＦＥＶ１レベルを増加させる際に非常に有効であることを示した。喘息患者のうちの１名（図１９における患者１０４）は、１日当たり２パックの紙巻たばこを２８年間喫煙し（５６パックイヤー）、４５．１％のＦＥＶ１可逆性という予想外の結果を有し、それらの正常ＦＥＶ１に対するパーセントは、５３日間の処置後に６７．２％から９７．４％まで増加した。このことは、当業者がＭａｒｒａｄｅｓら（１９９７年）によって教示されるものと逆である。
Ｎ－アセチルシステイン
Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、肺傷害の急性および慢性モデルにおいて、遺伝子発現、シグナル伝達経路、および転帰を調査する研究における「抗酸化剤」として使用される。Ｎ－アセチルシステインはまた、自己酸化を受けてもよく、オキシダントとして作用してもよいことも公知でもある。Ｃｈａｎら（２００１年）は、Ｎ－アセチルシステインが、核内因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）、重要な炎症促進シグナル伝達経路の活性化をもたらすオキシダントとなり得ることを実証した。
オンラインでの医学的ウェブサイトＷｅｂＭｄによれば（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｖｉｔａｍｉｎｓ／ａｉ／ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｍｏｎｏ－１０１８／ｎ－ａｃｅｔｙｌ－ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、Ｎ－アセチルシステインが吸入によって投与される場合、これは、口における炎症、鼻水、眠気、厥冷、および胸部絞扼感を引き起こし得る。また、ＷｅｂＭｄによれば、Ｎ－アセチルシステインが、吸入された場合に、喘息を有するヒトにおいて気管支痙攣を引き起こす場合があるという懸念がある。国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）は、Ｎ－アセチルシステインが呼吸器の炎症をもたらし得、鼻感冒、気管支痙攣、口の炎症、および出血を引き起こすことを報告する。当業者には、Ｎ－アセチルシステインの公知の副作用のために、ＣＯＰＤ、喘息、および他の呼吸器疾患を有する個体の吸入処置のためにＮ－アセチルシステインを使用することを排除して教示されることになる。
実施例１５および１６に示される本発明の製剤中におけるＮ－アセチルシステインの使用によって、オキシダントとして機能し、ＮＦ－κＢの形成をもたらし、かつ喘息を有するヒトにおいて気管支痙攣を引き起こすＮ－アセチルシステインの能力を考慮すると、肺機能パラメーターであるＦＥＶ１およびＦＶＣの減少によって証明される呼吸器の炎症の低下がもたらされたことは予想外の結果である。
ビタミンＢ１２
健康ウェブサイトＨｅａｌｔｈｌｉｎｅ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｅａｌｔｈｌｉｎｅ．ｃｏｍ／ｈｅａｌｔｈ／ｆｏｏｄ－ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ／ｖｉｔａｍｉｎ－ｂ１２－ｓｉｄｅ－ｅｆｆｅｃｔｓ）によれば、経口的にまたは吸入によりビタミンＢ１２を摂取することの副作用は、不安の増加、肺の浮腫、およびうっ血性心不全を含む。気管および気管支の膨張のリスクを増加させることも報告されている。当業者は、メチルコバラミンの公知の副作用のために、呼吸器疾患の吸入処置に対して使用される液体中のメチルコバラミン（ビタミンＢ１２）を使用することに反対して教示されることになる。メチルコバラミンは、一部の患者において不安の増加の原因となることが公知であるが、実施例１５および１６において開示される前臨床試験において評価された個体は、驚くべきことに、かつ予期せぬことに、処置後に有意に低い不安レベルを報告した。
１つの構成成分の他のものとの相互作用
これらの製剤中の個々の化合物は、相補的および相乗的効果を有するため、熱によって誘導されたエアロゾル化によって、および実施例１６における超音波膜エアロゾル化によって実施例１５に開示された患者に、液体製剤を投与することによって、驚くべき、予期せぬ結果がもたらされた。例えば、本発明に開示される製剤中での１，８－シネオールの一次的な用途はＴＲＰＡ１アンタゴニストであるが、これは、二次的には、ＴＲＰＭ８アゴニストとしても作用し、免疫機能をモジュレートし、抗酸化剤であり、静細菌性および静真菌性であり、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－５（ＩＬ－５）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生成を阻害する。１，８－シネオールはまた、術前の患者に対するヒト臨床試験において、不安を低減することが実証されている。意外なことに、１，８－シネオールのこの抗不安特性は、不安および深刻な場合にはパニックを引き起こす、呼吸困難を有する患者において非常に助けになる。実施例１５および１６における製剤を投与された患者による口頭での定性的報告によって、彼らの疾患処置に対して他の薬品を摂取することと比較して、よりリラックスした感覚、有意に増加したエネルギーレベル、通常の活動下でのより高い忍耐能力、および運動条件下での、より低いレベルの不安、ならびにより少ない不安が報告された。吸入による典型的なステロイド投与は、震え 神経過敏および胸部における灼熱感を含む副作用を有する。意外なことに、本発明では、患者は、実施例１５および１６において開示される製剤の吸入処置に関連するいかなる負の副作用も報告しなかった。
１，８－シネオールの一次的および二次的役割は、意外なことに、炎症を低減するＣＢ２アゴニストとして、本発明において開示される製剤中で一次的役割を有するβ－カリオフィレンとの相乗効果をもたらす。β－カリオフィレンは、本発明において、抗酸化剤としての二次的役割も有し、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β ＩＬ－６などの炎症促進性サイトカインの生成を阻害することに加えて、鎮痛化合物、抗炎症化合物、神経保護化合物、抗鬱化合物、抗不安化合物、および抗酸化化合物としても作用する。１，８－シネオールとβ－カリオフィレンをこのように一緒に使用することにより、それぞれ、ＴＲＰＡ１アンタゴニストおよびＣＢ２アゴニストとしての異なるかつ相補的な一次抗炎症機能が提供され、８－シネオールとβ－カリオフィレンは、意外なことに、各化合物の一次特性と二次特性の両方の相乗効果により互いを補う。１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンのこれらの抗酸化特性はまた、意外なことに、開示される製剤中で主な抗酸化剤およびチオール含有アミノ酸として作用するグルタチオンおよびｎ－アセチルシステインと相乗的に作用する。
当業者は通常、β－カリオフィレンが炎症を引き起こすＴＲＰＡ１アゴニスト（活性剤）であることが実証されているため（Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０１５）、本発明において開示されるβ－カリオフィレン製剤を使用しないように教示されているであろう。よって、当業者であれば、β－カリオフィレンはＴＲＰＡ１受容体を刺激し、炎症および咳嗽を引き起こすため、製剤中にβ－カリオフィレンを含ませたくないと考えたであろう。
本明細書で示される組成物では、構成成分は、例えば、以下の範囲であってもよい：
１，８－シネオール、ボルネオール、カンファー、２－メチルイソボルネオール、フェンキルアルコール、またはカルダモニン － 約０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、または１０％から約０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、１０％、または３０％；
グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、カルボシステイン、タウリン、またはメチオニン － 約０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、または１０％から約０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、１０％、２０％、３０％、または５０％；
コバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、チアミン、デクスパンテノール、ビオチン、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド、またはアスコルビン酸 － 約０．０００１％、０．０００３％、０．００１％、０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、または３％から約０．０００３％、０．００１％、０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、または１０％；
クエン酸またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ） － 約０．０００１％、０．０００３％、０．００１％、０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、または３％から約０．０００３％、０．００１％、０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、または１０％；
ベルベリン、カテキン、クルクミン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキン－３－ガレート、β－カロテン、ケルセチン、ケンフェロール、ルテオリン、エラグ酸、レスベラトロール、シリマリン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、またはチモキノン － 約０．００１％、０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、または３％から約０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、または１０％；
アラニン、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、Ｌ－テアニン、またはフェニルアラニン － 約０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、または１０％から約０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、１０％、３０％、または５０％；
β－カリオフィレン、カンナビノイド、カンナビジオール、またはカンナビノール － 約０．００１％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、または３％から約０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、５％、または１０％；
ニコチン － 約０．００１％、０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、２．５％、または３％から約０．００３％、０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、２．５％、３％、または１０％；
潤滑化合物、乳化化合物、または増粘化合物 － 約０．０１％、０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、または１０％から約０．０３％、０．１％、０．３％、１％、３％、１０％、３０％；および
グリセリン － 約１％、３％、１０％、３０％、または５０％から約１０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％。
例えば、ｐＨ値は、約５、５．５、６、６．５、７、７．２、７．５、または８から約５．５、６、６．５、７、７．２、７．５、８、または８．５であってもよい。
本発明は、図面、以下の実施例および実験によってさらに説明されるが、これらは、本発明の具体的実施形態を例示するためだけのものであり、決して、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の組成物は、本明細書に記載の必須および必要に応じた成分および構成成分を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり得る。本明細書で使用される場合、「から本質的になる」は、組成物または構成成分が追加の成分を含み得るが、追加の成分が特許請求される組成物または方法の基本的および新規な特徴を実質的に変更しない場合だけであることを意味する。本明細書において引用されるすべての刊行物は、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、例示のために与えられ、特許請求された発明を限定するものではない。
（実施例１）
１，８－シネオール、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、植物性グリセリン、水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）および防腐剤（必要であれば）を含む、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の組成物および製造方法を実施例１に開示する。製造方法は、一定量の窒素をパージした精製滅菌水または等張食塩水をアスコルビン酸粉末または結晶、重炭酸ナトリウム、および防腐剤（必要な場合）と混合し、溶解させるステップと、次いで、一定量のＮ－アセチルシステイン、グルタチオン、およびメチルコバラミンを添加し、その後の一定量の植物性グリセリン（必要な場合）を添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。窒素ガスのパージを混合期間中を通して使用して、混合物中の水の酸素化および化合物の酸化を最小限にすることができる。次いで、１，８－シネオールを個々に乳化剤と混合し、この混合物が均一になった後、次いで、この混合物にゆっくり添加し、これが液体中に溶解されるまでゆっくり混合し、１，８－シネオールの揮発を最小限にする。混合は、ゼロまたは少ないヘッドスペースの反応器中で行い、混合物中の１，８－シネオールの揮発および化合物の酸化をさらに最小限にすることができる。混合物における１，８－シネオールの溶解度よりも高い濃度で、一定量の１，８－シネオールが混合物に添加される場合、次いで、１，８－シネオールは、好適な乳化剤、例えばポリソルベート２０およびポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンとしても公知のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加して液体組成物中で乳化され得る。混合は、安定な単相の均一な溶液またはエマルションを作出し、１，８－シネオールの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。実施例１における液体組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、一定量の組成物を、電子たばこ気化デバイス、電子熱気化デバイス、ネブライザー、超音波ネブライザー、超音波ベイピングデバイスまたは吸入器中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるエアロゾル化されたベイパーの吸入を含む。実施例１においてエアロゾル化または気化することができるＴＲＰＡ１アンタゴニストである液体組成物は、１，８－シネオールを単独で使用する場合の範囲と比較して、同一または異なる総濃度範囲のボルネオールまたは１，８－シネオールとボルネオールとの混合物を用いて、必要に応じて作製することができる。エアロゾル化することができる液体組成物は表１に開示されている（この本文において、組成物または混合物について議論される場合、用語「パーセント」（％）は、別段に指定されていなければ、通常重量パーセンテージを指す）。エアロゾル化液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。
表１．ベース吸入液
Figure 2022509354000002
 （実施例２）
１，８－シネオール、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、滅菌食塩水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）および防腐剤（必要であれば）を含むネブライザーを使用して、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の好ましい組成物および製造方法を実施例２に開示する。製造方法は、９６．０９ｇの窒素をパージした０．９％の滅菌食塩水を０．０１ｇのアスコルビン酸粉末と混合し、アスコルビン酸を溶解させるステップと、次いで、１．３５ｇのＮ－アセチルシステイン、１．３５ｇのグルタチオン、０．００３ｇのメチルコバラミンを添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。この後、０．８０ｇの１，８－シネオールと０．４０ｇのポリソルベート２０との混合物を一緒に添加し、これらが一緒に溶解するまでゆっくり混合する。１，８－シネオールとポリソルベート２０が一旦均一に混合されると、この混合物を液体混合物中に添加し、この液体中に溶解させ、１，８－シネオールの揮発を最小限にする。混合は、安定な単相の均一な溶液を作出し、１，８－シネオールの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。次いで、この溶液のｐＨを測定し、ｐＨを約７．２０に上昇させるために一定量の重炭酸ナトリウムを添加する。一定量の防腐剤を添加してもよく、あるいは使用する前に混合物を冷蔵してもよい。実施例２における液体組成物の組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、組成物を、超音波ネブライザー、振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザー中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるベイパーの吸入を含む。実施例２における液体の組成物の使用方法は、約１ｍＬから約５ｍｌの混合物を、患者による吸入のための液体ネブライザーに添加するステップを含む。この液体組成物は表２に開示されている。
表２．好ましいベースネブライザー液
Figure 2022509354000003
 （実施例３）
超音波気化デバイスまたは熱気化デバイス中でエアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方であり、１，８－シネオール、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、植物性グリセリン、滅菌脱イオン水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）および防腐剤（必要であれば）を含む、医薬液体の好ましい医薬組成物および製造方法を実施例３に開示する。製造方法は、１６．９４ｇの窒素をパージした滅菌脱イオン水を０．０１ｇのアスコルビン酸粉末と混合し、アスコルビン酸を溶解させるステップと、次いで、１．２０ｇのＮ－アセチルシステイン、１．５３ｇのグルタチオン、０．００３ｇのメチルコバラミンを添加するステップと、次いで液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。この後、９３．５５ｇの植物性グリセリンを添加し、混合する。次いで、この後、１．６９ｇの１，８－シネオールと１．０１ｇのポリソルベート２０との混合物を一緒に添加し、これらが一緒に溶解するまでゆっくり混合する。１，８－シネオールとポリソルベート２０が一旦均一に混合されると、この混合物をグリセリン－水ベースの混合物に添加し、液体中に溶解させ、１，８－シネオールの揮発を最小限にする。混合は、安定な単相の均一な溶液を作出し、１，８－シネオールの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。次いで、溶液のｐＨを測定し、ｐＨを７．２０に上昇させるために一定量の重炭酸ナトリウムを添加する。一定量の防腐剤を添加してもよく、あるいは使用する前に混合物を冷蔵してもよい。実施例３の液体組成物は、９３．５５ｇより少ない一定量の植物性グリセリンと共に作製されてもよく、添加される、窒素をパージした水の対応する質量を増加させることによって減らすことができる。実施例３における液体組成物の組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、組成物を電子たばこ気化デバイス、電子熱気化デバイス、ベイピングペン、電子熱気化デバイス、超音波ベイピングデバイス、電子ベイピングモッド（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｖａｐｉｎｇ ｍｏｄ）中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるベイパーの吸入を含む。好ましいベイピングデバイスは、温度制御を有するものであり、温度は上限２００℃に制限される。エアロゾル化医薬液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。この液体組成物は表３に開示されている。
表３．好ましいベースベイプ液
Figure 2022509354000004
 （実施例４）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、植物性グリセリン（必要であれば）、水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）および防腐剤（必要であれば）を含む、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である液体の医薬液体組成物および製造方法を実施例４に開示する。製造方法は、一定量の窒素をパージした精製滅菌水または等張食塩水をアスコルビン酸粉末または結晶、重炭酸ナトリウム（必要であれば）および防腐剤（必要であれば）と混合し、溶解させるステップと、次いで、一定量のＮ－アセチルシステイン、グルタチオン、およびメチルコバラミンを添加し、その後の一定量の植物性グリセリン（必要な場合）を添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。窒素ガスのパージを混合期間中を通して使用して、混合物中の水の酸素化および化合物の酸化を最小限にすることができる。次いで、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールを個々に乳化剤と混合し、この混合物が均一になった後、この混合物にゆっくり添加し、混合物が液体中に溶解されるまでゆっくり混合し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。混合は、ゼロまたは少ないヘッドスペースの反応器中で行い、混合物中のβ－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発ならびに化合物の酸化をさらに最小限にすることができる。混合物における１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの溶解度よりも高い濃度で、一定量のβ－カリオフィレンおよび１，８－シネオールが混合物に添加される場合、次いで、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールは、好適な乳化剤、例えばポリソルベート２０およびポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンとしても公知のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加して液体組成物中で乳化され得る。混合は、安定な単相の均一な溶液またはエマルションを作出し、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。
実施例４における液体組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、一定量の組成物を、電子たばこ気化デバイス、電子熱気化デバイス、超音波ベイピングデバイス、ネブライザーまたは吸入器中に配置するステップと、エアロゾル化された混合物を作出して得られるエアロゾル化されたベイパーを吸入するステップとを含む。実施例４においてエアロゾル化または気化することができるＴＲＰＡ１アンタゴニストである液体組成物の構成成分は、１，８－シネオールを単独で使用する場合の濃度範囲と比較して、同一または異なる総濃度範囲のボルネオールまたは１，８－シネオールとボルネオールとの混合物を用いて、必要に応じて作製することができる。エアロゾル化することができる液体組成物は表４に開示されている。エアロゾル化液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。
表４．β－カリオフィレンを含むベース吸入液
Figure 2022509354000005
Figure 2022509354000006
 （実施例５）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、滅菌食塩水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）および防腐剤（必要であれば）を含むネブライザーを使用して、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の好ましい組成物および製造方法を実施例５に開示する。製造方法は、９４．８９ｇの窒素をパージした０．９％の滅菌食塩水を０．０１ｇのアスコルビン酸粉末と混合し、アスコルビン酸を溶解させるステップと、次いで、１．３５ｇのＮ－アセチルシステイン、１．３５ｇのグルタチオン、０．００３ｇのメチルコバラミンを添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。この後、０．８０ｇの１，８－シネオールと、０．８０ｇのβ－カリオフィレンと、０．８０ｇのポリソルベート２０との混合物を混合物に添加し、これが液体中に溶解されるまでゆっくり混合し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。混合は、安定な単相の均一な溶液を作出し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。次いで、溶液のｐＨを測定し、ｐＨを７．２０に上昇させるために一定量の重炭酸ナトリウムを添加する。一定量の防腐剤を添加してもよく、あるいは使用する前に混合物を冷蔵してもよい。実施例５における液体組成物の組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、組成物を、超音波ネブライザー、振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザー中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるベイパーの吸入を含む。実施例５における液体の組成物の使用方法は、およそ１ｍＬから５ｍｌの混合物を、患者による吸入のための液体ネブライザーに添加するステップを含む。実施例５においてエアロゾル化または気化することができる液体組成物は、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンと同一の総濃度範囲のボルネオールまたは１，８－シネオール、β－カリオフィレンおよびボルネオールの混合物を用いて必要に応じて作製することができる。この液体組成物は表５に開示されている。
表５．β－カリオフィレンを含む好ましいベースネブライザー液
Figure 2022509354000007
 （実施例６）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、植物性グリセリン、滅菌脱イオン水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）、および防腐剤（必要であれば）を含む、超音波または熱気化デバイス中でエアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の組成物および製造方法を実施例６に開示する。製造方法は、１６．９３ｇの窒素をパージした滅菌脱イオン水を０．０１ｇのアスコルビン酸粉末と混合し、アスコルビン酸を溶解させるステップと、次いで、１．２０ｇのＮ－アセチルシステイン、１．５０のグルタチオン、０．００３ｇのメチルコバラミンを添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。この後、９０．７２ｇの植物性グリセリンを添加し、混合する。次いで、この後、１．６９ｇの１，８－シネオール、１．６９ｇのβ－カリオフィレンの混合物を一緒に添加し、それらが一緒に溶解されるまでゆっくり混合する。１，８－シネオール、β－カリオフィレンおよびポリソルベート２０が一旦均一に混合されると、この混合物をグリセリン－水ベースの混合物に添加し、この液体中に溶解させ、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。次いで、溶液のｐＨを測定し、ｐＨを７．２０に上昇させるために一定量の重炭酸ナトリウムを添加する。一定量の防腐剤を添加してもよく、あるいは使用する前に混合物を冷蔵してもよい。実施例６の液体組成物は、９０．７２ｇより少ない一定量の植物性グリセリンと共に作製されてもよく、添加される、窒素をパージした水の対応する質量を増加させることによって減らすことができる。
実施例６における液体組成物の組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、組成物を電子たばこ気化デバイス、熱気化デバイス、ベイピングペン、電子ベイピングモッド、または超音波ベイピングデバイス中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるベイパーの吸入を含む。好ましいベイピングデバイスは、温度制御を有するものであり、温度は上限２００℃に制限される。エアロゾル化医薬液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。この液体組成物は表６に開示されている。
表６．β－カリオフィレンを含む好ましいベースベイプ液
Figure 2022509354000008
 （実施例７）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、デクスパンテノール、Ｌ－テアニン、タウリン、乳化剤、植物性グリセリン（必要であれば）、水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）、および防腐剤（必要であれば）を含む、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の組成物および製造方法を実施例７に開示する。製造方法は、一定量の窒素をパージした精製滅菌水または等張食塩水をアスコルビン酸粉末または結晶、重炭酸ナトリウム（必要であれば）、および防腐剤（必要であれば））と混合し、溶解させるステップと、次いで、一定量のＮ－アセチルシステイン、グルタチオン、デクスパンテノール、Ｌ－テアニン、タウリン、およびメチルコバラミンを添加し、その後の一定量の植物性グリセリン（必要であれば）を添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。窒素ガスのパージを混合期間中を通して使用して、混合物中の水の酸素化および化合物の酸化を最小限にすることができる。次いで、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールを個々に乳化剤と混合し、この混合物が均一になった後、次いで、この混合物にゆっくり添加し、これが液体中に溶解されるまでゆっくり混合し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。混合は、ゼロまたは少ないヘッドスペースの反応器中で行い、混合物中のβ－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発ならびに化合物の酸化をさらに最小限にすることができる。混合物における１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの溶解度よりも高い濃度で、一定量のβ－カリオフィレンおよび１，８－シネオールが混合物に添加される場合、次いで、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールは、好適な乳化剤、例えばポリソルベート２０およびポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンとしても公知のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加して液体組成物中で乳化され得る。混合は、安定な単相の均一な溶液またはエマルションを作出し、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。
実施例７における液体組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、一定量の組成物を、電子たばこ気化デバイス、電子熱気化デバイス、超音波ベイピングデバイス、ネブライザー、または吸入器中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるエアロゾル化されたベイパーの吸入を含む。実施例７においてエアロゾル化または気化することができるＴＲＰＡ１アンタゴニストである液体組成物の構成成分は、１，８－シネオールを単独で使用する場合と比較して、同一または異なる総濃度範囲のボルネオールまたは１，８－シネオールとボルネオールとの混合物を用いて、必要に応じて作製することができる。エアロゾル化することができるこの液体組成物は表７に開示されている。エアロゾル化液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。
表７．アミノ酸を含む基本液
Figure 2022509354000009
Figure 2022509354000010
 （実施例８）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、デクスパンテノール、Ｌ－テアニン、タウリン、乳化剤、滅菌食塩水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）、および防腐剤（必要であれば）を含む、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の好ましい組成物および製造方法を実施例８に開示する。製造方法は、９２．６９ｇの窒素をパージした０．９％の滅菌食塩水を０．０１ｇのアスコルビン酸粉末と混合し、アスコルビン酸を溶解させるステップと、次いで、１．３５ｇのＮ－アセチルシステイン、１．３５ｇのグルタチオン、０．００３ｇのメチルコバラミン、１．００ｇのデクスパンテノール、０．７０ｇのＬ－テアニン、および０．５０ｇのタウリンを添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。この後、０．８０ｇの１，８－シネオールと、０．８０ｇのβ－カリオフィレンと、０．８０ｇのポリソルベート２０との混合物を一緒に添加し、これらが一緒に溶解するまでゆっくり混合する。この混合物をグリセリン－水ベースの混合物に添加し、この液体中に溶解させ、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。混合は、安定な単相の均一な溶液を作出し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。次いで、溶液のｐＨを測定し、ｐＨを７．２０に上昇させるために一定量の重炭酸ナトリウムを添加する。一定量の防腐剤を添加してもよく、あるいは使用する前に混合物を冷蔵してもよい。実施例８における液体組成物の組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、組成物を、超音波ネブライザー、振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザー中に配置するステップと、エアロゾル化された混合物を作出して得られるベイパーを吸入するステップとを含む。
実施例８における液体の組成物の使用方法は、およそ１ｍＬから５ｍｌの混合物を、患者による吸入のための液体ネブライザーに添加するステップを含む。実施例８においてエアロゾル化されるかまたは気化することができる液体組成物は、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンと同一の総濃度範囲のボルネオールまたは１，８－シネオールと、β－カリオフィレンと、ボルネオールとの混合物を用いて必要に応じて作製することができる。この液体組成物を表８に示す。
表８．アミノ酸を含む好ましいベースネブライザー液
Figure 2022509354000011
 （実施例９）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、デクスパンテノール、Ｌ－テアニン、タウリン、乳化剤、植物性グリセリン、滅菌脱イオン水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）、および防腐剤（必要であれば）を含む、超音波または熱気化デバイス中でエアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の組成物および製造方法を実施例９に開示する。製造方法は、１６．９４ｇの窒素をパージした滅菌脱イオン水を０．０１ｇのアスコルビン酸粉末と混合し、アスコルビン酸を溶解させるステップと、次いで、１．２０ｇのＮ－アセチルシステイン、１．５０ｇのグルタチオン、０．００３ｇのメチルコバラミン、１．００ｇのデクスパンテノール、０．７０ｇのＬ－テアニン、および０．５０ｇのタウリンを添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。この後、８９．９９ｇの植物性グリセリンを添加し、混合する。次いでこの後、１．７０ｇの１，８－シネオールと、１．７０ｇのβ－カリオフィレンと、１．７０ｇのポリソルベート２０との混合物を添加し、これらが一緒に溶解するまでゆっくり混合する。１，８－シネオール、β－カリオフィレン、およびポリソルベート２０が一旦均一に混合されると、この混合物をグリセリン－水ベースの混合物に添加し、この液体中に溶解させ、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。次いで、溶液のｐＨを測定し、ｐＨを７．２０に上昇させるために一定量の重炭酸ナトリウムを添加する。一定量の防腐剤を添加してもよく、あるいは使用する前に混合物を冷蔵してもよい。実施例９の液体組成物は、８９．９９ｇより少ない一定量の植物性グリセリンと共に作製されてもよく、添加される、窒素をパージした水の対応する質量を増加させることによって減らすことができる。
実施例９における液体組成物の組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、組成物を電子たばこ気化デバイス、熱気化デバイス、ベイピングペン、電子ベイピングモッド、または超音波ベイピングデバイス中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるベイパーの吸入を含む。好ましいベイピングデバイスは、温度制御を有するものであり、温度は上限２００℃に制限される。エアロゾル化医薬液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。この液体組成物は表９に開示されている。
表９．アミノ酸を含む好ましいベースベイプ液
Figure 2022509354000012
 （実施例１０）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、エピガロカテキン、レスベラトロール、乳化剤、植物性グリセリン（必要であれば）、水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）および防腐剤（必要であれば）を含む、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の組成物および製造方法を実施例１０に開示する。製造方法は、一定量の窒素をパージした精製滅菌水または等張食塩水をアスコルビン酸粉末または結晶、重炭酸ナトリウム（必要であれば）、および防腐剤（必要な場合）と混合し、溶解させるステップと、次いで、一定量のＮ－アセチルシステイン、グルタチオン、予め可溶化させたエピガロカテキン、予め可溶化させたレスベラトロール、およびメチルコバラミンを添加するステップと、その後の一定量の植物性グリセリン（必要であれば）を添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。窒素ガスのパージを混合期間中を通して使用して、混合物中の水の酸素化および化合物の酸化を最小限にすることができる。次いで、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールを個々に乳化剤と混合し、この混合物が均一になった後、次いで、混合物にゆっくり添加し、これが液体中に溶解されるまでゆっくり混合し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。混合は、ゼロまたは少ないヘッドスペースの反応器中で行い、混合物中のβ－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発ならびに化合物の酸化をさらに最小限にすることができる。混合物における１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの溶解度よりも高い濃度で、一定量のβ－カリオフィレンおよび１，８－シネオールが混合物に添加される場合、次いで、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールは、好適な乳化剤、例えばポリソルベート２０およびポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンとしても公知のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加して液体組成物中で乳化され得る。混合は、安定な単相の均一な溶液またはエマルションを作出し、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。
実施例１０における液体組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、一定量の組成物を、電子たばこ気化デバイス、電子熱気化デバイス、超音波ベイピングデバイス、ネブライザー、または吸入器中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるエアロゾル化されたベイパーの吸入を含む。実施例１０においてエアロゾル化または気化することができるＴＲＰＡ１アンタゴニストである液体組成物の構成成分は、１，８－シネオールを単独で使用する場合と比較して、同一または異なる総濃度範囲のボルネオールまたは１，８－シネオールとボルネオールとの混合物を用いて、必要に応じて作製することができる。エアロゾル化することができる液体組成物は表１０に開示されている。エアロゾル化液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。
表１０．ポリフェノールを含む基本液
Figure 2022509354000013
Figure 2022509354000014
 （実施例１１）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、カンナビジオール、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、植物性グリセリン、水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）および防腐剤（必要であれば）を含む、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の組成物および製造方法を実施例１１に開示する。製造方法は、一定量の窒素をパージした精製滅菌水または等張食塩水をアスコルビン酸粉末または結晶、重炭酸ナトリウム、および防腐剤（必要な場合）と混合し、溶解させるステップと、次いで、一定量のＮ－アセチルシステイン、グルタチオン、およびメチルコバラミンを添加するステップと、その後一定量の植物性グリセリン（必要であれば）を添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。窒素ガスのパージを混合期間中を通して使用して、混合物中の水の酸素化および化合物の酸化を最小限にすることができる。カンナビジオールをβ－カリオフィレンと１，８－シネオールとの混合物中に可溶化し、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発損失を最小限にするために混合を制限する。このステップの後に、カンナビジオール、β－カリオフィレン、１，８－シネオールの混合物を個々に乳化剤と混合し、この混合物が均一になった後、次いで、これを混合物にゆっくり添加し、これが液体中に溶解されるまでゆっくり混合し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。混合は、ゼロまたは少ないヘッドスペースの反応器中で行い、混合物中のβ－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発ならびに化合物の酸化をさらに最小限にすることができる。混合は、安定な単相の均一な溶液またはエマルションを作出し、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。
実施例１１における液体組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、一定量の組成物を、電子たばこ気化デバイス、電子熱気化デバイス、超音波気化デバイス、ネブライザー、または吸入器中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるエアロゾル化されたベイパーの吸入を含む。実施例１１においてエアロゾル化または気化することができるＴＲＰＡ１アンタゴニストである液体組成物の構成成分は、１，８－シネオールを単独で使用する場合の濃度範囲と比較して、同一または異なる総濃度範囲のボルネオールまたは１，８－シネオール、β－カリオフィレン、および／もしくはボルネオールの混合物を用いて、必要に応じて作製することができる。この液体組成物の別の実施形態では、カンナビジオールを、以下に限定されないが、９－テトラヒドロカンナビノール（デルタ－９－ＴＨＣ）、９－ＴＨＣのプロピル類似体（ＴＨＣ－Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ－Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ－Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）を含む１つまたは複数のカンナビノイド化合物で置換してもよい。エアロゾル化することができる液体組成物を表１１に示す。エアロゾル化液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。
表１１． ＣＢＤを含む基本液
Figure 2022509354000015
Figure 2022509354000016
 （実施例１２）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、ニコチン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、植物性グリセリン、水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）、および防腐剤（必要であれば）を含む、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の組成物および製造方法を実施例１２に開示する。製造方法は、一定量の窒素をパージした精製滅菌水または等張食塩水をアスコルビン酸粉末または結晶、重炭酸ナトリウム、および防腐剤（必要な場合）と混合し、溶解させるステップと、次いで、一定量のＮ－アセチルシステイン、グルタチオン、およびメチルコバラミンを添加するステップとからなる。この混合物を混合した後、一定量のニコチン塩を一定量の植物性グリセリン（使用する場合）に添加し、ニコチン塩を可溶化する。次いで、ニコチン塩－植物性グリセリン混合物を水、アスコルビン酸 ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン混合物に添加し、液体組成物が均一になるまで混合する。窒素ガスのパージを混合期間中を通して使用して、混合物中の水の酸素化および化合物の酸化を最小限にすることができる。あるいは、遊離塩基（プロトン化されていないニコチン）を製剤中で使用する場合、プロトン化されていないニコチンをβ－カリオフィレンと１，８－シネオールとの混合物中に可溶化し、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発損失を最小限にするために混合を制限する。このステップの後、ニコチン、β－カリオフィレン、１，８－シネオール混合物を個々に乳化剤と混合し、この混合物が均一になった後、次いで、これを植物性グリセリン－水混合物にゆっくり添加し、これが液体中に溶解されるまでゆっくり混合し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。混合は、ゼロまたは少ないヘッドスペースの反応器中で行い、混合物中のβ－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発ならびに化合物の酸化をさらに最小限にすることができる。混合は、安定な単相の均一な溶液またはエマルションを作出し、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。
実施例１２における液体組成物の組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、組成物を、電子たばこ気化デバイス、熱気化デバイス、ベイピングペン、超音波ベイピングデバイス、または電子ベイピングモッド中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるベイパーの吸入を含む。好ましいベイピングデバイスは、温度制御を有するものであり、温度は上限２００℃に制限される。エアロゾル化医薬液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。この液体組成物は表１２に開示されている。
表１２．ニコチンを含む基本液
Figure 2022509354000017
Figure 2022509354000018
 （実施例１３）
１，８－シネオール、β－カリオフィレン、ニコチン塩、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸、メチルコバラミン、乳化剤、植物性グリセリン、滅菌脱イオン水、重炭酸ナトリウム（必要であれば）、および防腐剤（必要であれば）を含む、エアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の組成物および製造方法を実施例１３に開示する。製造方法は、１６．９３ｇの窒素をパージした滅菌脱イオン水を０．０１ｇのアスコルビン酸粉末と混合し、アスコルビン酸を溶解させるステップと、次いで、１．２０ｇのＮ－アセチルシステイン、１．５３ｇのグルタチオン、０．００３ｇのメチルコバラミンを添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとからなる。１．７５ｇのニコチン塩（５４％のニコチン）を８７．９３ｇの植物性グリセリンに添加し、ニコチン塩が溶解するまで混合する。この後、１．０８ｇの１，８－シネオールと、１．０８ｇのβ－カリオフィレンと１．１８ｇのポリソルベート２０との混合物を一緒に添加し、これらが一緒に溶解するまでゆっくり混合し、β－カリオフィレンおよび１，８－シネオールの揮発損失を最小限にするために混合を制限する。この後、植物性グリセリン－ニコチン混合物をβ－カリオフィレン、１，８－シネオールおよびポリソルベート２０混合物に添加し、ゆっくり混合して安定な単相の均一な溶液を作出し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。次いで、水、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、およびメチルコバラミンを添加し、均一になるまでゆっくり混合する。次いで、溶液のｐＨを測定し、ｐＨを７．２０に上昇させるために一定量の重炭酸ナトリウムを添加する。一定量の防腐剤を添加してもよく、あるいは使用する前に混合物を冷蔵してもよい。実施例１３の液体組成物は、８７．９３ｇより少ない一定量の植物性グリセリンと共に作製されてもよく、添加される、窒素をパージした水の対応する質量を増加させることによって減らすことができる。
実施例１３における液体組成物の組成物の使用方法は、以下に限定されることを意味するものではないが、組成物を電子たばこ気化デバイス、熱気化デバイス、ベイピングペン、超音波ベイピングデバイス、または電子ベイピングモッド中に配置するステップ、およびエアロゾル化された混合物を作出して得られるベイパーの吸入を含む。好ましいベイピングデバイスは、温度制御を有するものであり、温度は上限２００℃に制限される。エアロゾル化医薬液体組成物は、１回または複数回用量を貯蔵することができる容器に移すことができ、この容器はヘッドスペースに窒素ガスを有していても有していなくてもよく、この容器は冷蔵されていてもされていなくてもよい。この液体組成物は表１３に開示されている。
表１３．ニコチンを含む好ましいベースベイプ液
Figure 2022509354000019
 （実施例１４）
禁煙と呼吸器系健康増進製品との組合せの一部である、超音波ベイピングデバイスまたは熱気化デバイスにおいてエアロゾル化されるか、気化されるかまたはその両方である医薬液体の好ましい組成物および製造方法を実施例１４に開示する。禁煙のための方法は、それぞれ類似する濃度のＮ－アセチルシステイン、グルタチオン、１，８－シネオール、β－カリオフィレン、メチルコバラミン、乳化剤、植物性グリセリン、および水を含む、エアロゾル化され吸入される４つの別々の液体組成物からなる。
この実施例では、紙巻たばこの禁煙は、最初に、ニコチン補充療法を用いる超音波ベイピングデバイスまたは電子熱液体エアロゾル化デバイスの使用による紙巻たばこの燃焼の使用の排除によって達成される。本発明における紙巻たばこの禁煙方法は、ニコチンの１日の消費を、経時的により高いニコチン濃度からより低いニコチン濃度に低減させ、製剤中のニコチンの完全な排除に導く、ニコチンステップダウンプロセスを利用する。この紙巻たばこの喫煙およびニコチン中毒の離脱システムの一部として、この紙巻たばこの禁煙方法には４つのニコチン低減ステップが存在する。紙巻たばこの禁煙の第１のステップは、紙巻たばこを喫煙することから、ニコチンを消費する電子熱液体エアロゾル化デバイスの使用に切り替えることを含む。この本発明の固有かつ特有の特徴は、個体をニコチンから完全に離脱させるニコチン補充療法を提供することに加えて、さらに、この製剤が、個体の紙巻たばこの喫煙歴によって引き起こされる呼吸器系の損傷および疾患を修復する健康上の利益を提供することである。エアロゾル化されたＮ－アセチルシステイン、グルタチオン、１，８－シネオール、β－カリオフィレン、およびメチルコバラミンの吸入により生じる健康上の利益は、肺、上皮内層液、および上皮組織におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト、ＣＢ２アゴニスト、グルタチオンの補充、グルタチオン前駆体Ｎ－アセチルシステインによる抗酸化剤処置およびビタミンＢ１２補充療法を使用する多機能メカニズムの結果である。
ヒトの１日のニコチンを低減するための４つのステップのうちの第１のステップの使用方法は、表１４に開示される製剤を気化することによる１日当たりおよそ２０ｍｇのニコチンの吸入である。ステップ１の製剤を表１４に提供する。電子ベイピングデバイスまたは電子たばこに限定されない、超音波気化デバイス、熱液体エアロゾル化デバイスからの、１日当たり１５０回の吹き出しを使用して、気化した液体１ｍＬのおおよその消費に基づいて、ニコチンの１日の消費は約２０ｍｇである。表１４に開示される組成物の非担体構成成分の１日用量は以下の通りである：グルタチオン（１９．６５ｍｇ）、ｎ－アセチルシステイン（１３．７６ｍｇ）、１，８－シネオール（１０．８７ｍｇ）、β－カリオフィレン（５．３４ｍｇ）、およびビタミンＢ１２（９．３８μｇ）。乳化剤、例えばポリソルベート２０は９．７３ｍｇで提供されてもよく、滅菌脱イオン水は２１２ｍｇで提供されてもよく、植物性グリセリンは１，０９６ｍｇで提供されてもよい。ヒトが表１４に開示されたステップ１の製剤のエアロゾル化によって組成物を消費する期間は、ヒトの喫煙歴、そのニコチン中毒の性質、ニコチン中毒へのその感受性、紙巻たばこの喫煙をやめる意思、およびその心理的サポートシステムに応じて変わり得る。ヒトがステップ１のニコチン補充組成物を使用する期間は、２週間程の短い期間から数カ月程の長期間まで様々であり得る。例えば、ステップ１の期間は、４０から６０日であってもよい。当業者は、表１４において特定される各構成成分の正確な濃度を、表１４において特定される実際の濃度を使用するのと同じ結果を主として達成するために、ある範囲にわたって変化させ得ることを認識する。脱イオン水および植物性グリセリンの使用も、使用される液体エアロゾル化デバイスのタイプに応じて変化させ得る。例えば、噴霧デバイスまたは超音波気化デバイスが液体組成物のエアロゾル相を提供するために使用された場合、植物性グリセリンの濃度を、大いに低減するか、さらには完全に排除し、水相で構成することができる。同様に、噴霧デバイスまたは超音波気化デバイスが使用される場合、脱イオン水は、肺の上皮内層液のものと等張な単純な食塩水、例えばおよそ０．９パーセントの塩化ナトリウムで置き換えることができる。当業者は、表１４の組成物を送達するために、電子熱気化デバイス、ベイピングデバイス、ベイプペン、超音波気化デバイスまたは電子たばこが使用された場合、その時には、水相は、主に、植物性グリセリンまたは別の非水相担体によって置き換えることができることを認識する。当業者はまた、表１４に開示される各構成成分の濃度を、使用される特定の液体エアロゾル化デバイスに対して調整するために組成物の液体総体積、および表１４で特定される液体組成物のおよそ１ｍＬの用量を送達するためにデバイスに必要とされる吹かす回数または期間を増加または減少させることによって、増加または低下させ得ることを認識する。
この禁煙システムのステップ１における本発明の実施形態は、このシステムを使用する前に紙巻たばこを喫煙する際に、個体が通常摂取するのとおおよそ同様の吹かす回数を提供することである。これは、紙巻たばこの喫煙に関連する口唇期固着を満足させる助けとなる。プログラムで制御可能な電子気化デバイスは、表１４に開示される液体組成物１ｍＬ当たりに使用される吹き出しの回数を本質的に変化させることができる。当業者は、紙巻たばこの喫煙をやめたいヒトが紙巻たばこの禁煙のこのシステムの次のステップに進行することができない場合、その時には、ステップ１に留まることの健康上の利益が、何年もの期間を含めて、ステップ１で想定されたよりも長い期間、そのヒトが紙巻たばこの喫煙に戻った場合よりも優れていることを認識する。
表１４．禁煙ベイプ液－ステップ１
Figure 2022509354000020
Figure 2022509354000021
紙巻たばこの禁煙のための方法の一部として、ステップ２は、超音波ベイピングデバイスまたは電子熱液体エアロゾル化デバイスから１日当たり１２５回の吹き出しを使用して気化される１ｍＬの液体のおおよその消費量に基づく。毎日のニコチン消費量は、表１５の組成物中に開示されるように、約１４ｍｇである。ヒトがステップ２のニコチン補充製剤を使用する期間は、２週間程度の短い期間から２カ月程度の長い期間まで、例えば１４から３０日まで様々であり得る。この本発明の実施形態は、個体が、その紙巻たばこの喫煙習慣および行動に関連する口唇期固着を低下させることである。したがって、ステップ１における１日当たり１５０回の吹き出しからステップ２における１日当たり１２５回の吹き出しに吹き出しの数を低減する。当業者は、紙巻たばこの喫煙をやめたいヒトが、紙巻きたばこの禁煙のこのシステムの次のステップに進行することができない場合、その時には、ステップ２に留まることの健康上の利益が、何年もの期間を含めて、ステップ２で想定されたよりも長い期間、そのヒトが紙巻たばこの喫煙に戻った場合よりも優れていることを認識する。
表１５．禁煙ベイプ液－ステップ２
Figure 2022509354000022
紙巻きたばこの禁煙のための方法の一部として、ステップ３は、超音波ベイピングデバイスまたは電子熱液体エアロゾル化デバイスから１日当たり７５回の吹き出しを使用して気化される１ｍＬの液体のおおよその消費量に基づく。毎日のニコチン消費量は、表１６の組成物中に開示されるように、約５ｍｇである。ヒトがステップ３のニコチン補充製剤を使用する期間は、２週間程度の短い期間から２カ月程度の長い期間まで、例えば１４から３０日まで様々であり得る。ステップ２における１日当たり１２５回の吹き出しからステップ３における１日当たり７５回の吹き出しへと吹き出しの数を低減する。当業者は、紙巻たばこの喫煙をやめたいヒトが、紙巻きたばこの禁煙のこのシステムの次のステップに進行することができない場合、その時には、ステップ３に留まることの健康上の利益が、何年もの期間を含めて、ステップ３で想定されたよりも長い期間、そのヒトが紙巻たばこの喫煙に戻った場合よりも優れていることを認識する。
表１６．禁煙ベイプ液－ステップ３
Figure 2022509354000023
紙巻きたばこの禁煙のための方法の一部として、ステップ４は、超音波ベイピングデバイスまたは電子熱液体エアロゾル化デバイスから１日当たり７５回の吹き出しを使用して気化される１ｍＬの液体のおおよその消費量に基づき、毎日のニコチン消費量は、表１７の組成物に開示されるように、完全に排除される。ヒトがステップ４のニコチン補充製剤を使用する期間は、そのヒトの呼吸器の健康ならびにそのヒトの紙巻たばこの喫煙歴の影響に基づいてそのヒトが有する呼吸器系障害および肺疾患のタイプに依存して変わる。ヒトがステップ４の組成物を使用する期間は、数カ月、数年、または数十年であり得る。
表１７．禁煙ベイプ液－ステップ４－ニコチンなし
Figure 2022509354000024
あるいは、ステップ４は、個体の過去の紙巻たばこの消費歴に関連する呼吸器肺疾患の進行中の処置を提供するために、ネブライザーまたは超音波ベイピングデバイスを利用することからなってもよい。あるいは、ステップ４に開示されるネブライザー製剤は、ＣＢ２アゴニストであり、中毒離脱の助けとなるβ－カリオフィレンを含有するため、この紙巻たばこの禁煙システムにおけるステップ３の後に、噴霧のために好ましい場合がある表２、表５、または表８に開示される製剤であってもよい。
実施例１４で提供される４つの液体製剤の製造方法は、一定量の窒素でパージした精製水を一定量のＮ－アセチルシステイン、一定量のグルタチオン、一定量のメチルコバラミンと混合するステップと、その後の一定量の植物性グリセリンを添加するステップと、液体組成物が均一になるまで混合するステップとを含む。この後に、前もって混合した一定量の１，８－シネオールと、β－カリオフィレンと一定量のポリソルベート２０との混合物をその混合物に添加し、それが液体中に溶解するまでゆっくり混合し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にする。混合は、安定な単相の均一な懸濁液を作出し、１，８－シネオールおよびβ－カリオフィレンの揮発を最小限にするために必要とされるものに限定される。実施例１４においてエアロゾル化または気化することができる液体組成物は、必要に応じて、ボルネオール、β－カリオフィレンまたは実施例１４において提示された１，８－シネオール単独と同じ総濃度範囲の１，８－シネオールとボルネオールおよびβ－カリオフィレンのうちの１つまたは複数との混合物により作製されてもよい。各液体組成物のｐＨが測定されるべきであり、ｐＨは重炭酸ナトリウムにより７．２０に調整されるべきである。液体組成物が滅菌条件下で製造されない場合、その時には、製剤の物理的、化学的、および生物学的安定性を改善するために防腐剤が添加されてもよい。実施例１４の液体組成物は、表１４、１５、１６、および１７に開示される量よりも少ない量の植物性グリセリンを用いて作製されてもよく、添加される、窒素でパージした水の対応する質量を増加させることによって減少させてもよい。
（実施例１５）
前臨床試験は、喘息またはＣＯＰＤを有するとの診断歴のある現在または元の紙巻たばこの喫煙者である５名の患者に関して行った。好ましい液体医薬組成物を、３．０ｍＬの詰め替え用タンク、１３００ｍＡＨの再充電可能なリチウムイオンバッテリー、および３．７ボルトで作動する０．５オームのコイル（Ｋａｎｇｅｒ Ｔｅｃｈ（登録商標） ＳＵＢＶＯＤ－Ｋｉｔ（商標））を備えた市販の電子熱ベイプペンを使用して気化させた。患者は、最大７３日の期間、１日当たり少なくとも４０回の吹き出しを吸入した。１秒後の強制呼気量（ＦＥＶ１）および努力肺活量（ＦＶＣ）の測定値を含む肺活量測定検査は、処置前、処置中、および処置の終了時に行った。肺活量測定は、最も高い頻度で実施される肺機能検査であり、肺の異常の存在およびタイプを診断し、その重症度を分類し、および処置の転帰を評価するのに重要な役割を果たす。患者は、その呼吸能、元気さのレベル、および全般的健康状態と健康についてもインタビューされた。
各患者に従った手順は、表１８に開示される好ましい液体組成物からなり、ドロッパーを備えたベイプペンタンク中に配置され、次いで、ベイプペンの側面のオンボタンが押されて、コイルの加熱が作動され、その間に患者は付属のマウスピースを通してエアロゾル化された液体を吸入した。
表１８．前臨床試験液体組成物
Figure 2022509354000025
患者は、毎日、ベイプペンから少なくとも７５回吹かして吸入した。処置を開始する前に、各患者の過去および現在の紙巻たばこの喫煙歴、年齢、身長、体重、性別、および人種を、検査の一部として記録し、正常なＦＥＶ１値とＦＶＣ値の計算を可能にした。すべての個体が紙巻たばこの喫煙歴を有し、１名の患者だけが、表１９に示したように、現在も紙巻たばこを喫煙していた。患者は、表１９に示したように、ＣＯＰＤまたは喘息のいずれかを有すると診断された。液体のエアロゾル化処理の前に、各患者は、ＦＥＶ１およびＦＶＣを測定するために肺活量測定検査を受け、ベースライン状態を提供した。これらの結果を、国立労働安全衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ）の疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）からのＨａｎｋｉｎｓｏｎら（１９９９年）の方法を使用して、計算した正常値と比較した。患者歴および肺活量測定検査の結果を表１９にまとめる。年齢、身長、性別、および人種に基づいて、各個体について計算した正常なＦＥＶ１値ならびに処置前のベースラインＦＥＶ１測定値を使用して、各患者に関する正常なＦＥＶ１値に対するパーセントを計算し、処置結果を比較するためにベースライン状態を提供した。
表１９． ＣｕｒａＢｒｅａｔｈの前臨床試験データ
Figure 2022509354000026
Figure 2022509354000027
Figure 2022509354000028
女性は、一般的に男性より少ない肺活量を有し、３名の女性患者が、２名の男性患者（２．８２Ｌから２．８４ＬのＦＥＶ１についての処置前のベースライン値）よりも低いベースラインＦＥＶ１能（１．３３Ｌから１．７０ＬのＦＥＶ１についての処置前のベースライン値）を有したことを表１９において見ることができる。女性患者についての正常なＦＥＶ１値は１．９８Ｌから２．８０Ｌであると計算された。男性患者についての正常なＦＥＶ１値は４．１８Ｌから４．４４Ｌであった。各患者は、健康な個体について正常であるＦＥＶ１値よりも実質的に低いＦＥＶ１のベースライン値を有した。５名の患者では、処置前の正常なＦＥＶ１値に対するパーセントは、６３．９６％から６８．８３％と様々であった。例えば、８０パーセントより低い正常なＦＥＶ１値に対するパーセントを有するＣＯＰＤを有する個体は、ＧＯＬＤ２の中程度のＣＯＰＤを有すると分類される。これらの値に基づき、各患者が有意な気道制限を示したことが明らかであった。すべての患者に関するＦＶＣベースライン能もまた、６２．６１％から６８．０１％と様々であり、健康な個体についての正常値であるものよりも有意に低かった。
吸入による呼吸器処置後の肺活量測定検査を処置の２１日後と処置終了時（各個体に関して、４２日から７３日で変化する）に繰り返した。ＦＥＶ１肺活量測定検査の結果を図１に示した結果と共に各患者に関してグラフ化した。経時的なＦＥＶ１値の改善の増加率が直線的であり有意であったことが明らかである。女性患者は、全処置期間後に、３２．３５％、３４．２１％、および４５．１１％のＦＥＶ１可逆性値を有した。女性患者はまた、全処置期間後に、２０．３７％、３２．２９％、および３６．８１％の努力肺活量（ＦＶＣ）の増加を有した。ＣＯＰＤを有すると診断され、少なくとも２８年間紙巻たばこを喫煙しており、これらの検査が行われた時点で依然として能動喫煙者であった６１歳の女性の患者１０２は、ＦＥＶ１およびＦＶＣをそれぞれ３２．４５％および２０．３７％増加させた。患者１０４は、喘息を有すると診断された女性であり、６７歳で、前臨床試験における最も高齢のヒトであり、２８年間２パックの紙巻たばこを喫煙していた。女性１０４は、４５．１１％の最も高いＦＥＶ１可逆性を有した。
男性は、一般的に、より大きな肺活量を有し、このことは、表１９および図１に提示される結果の精査から明らかである。図１の精査から、肺活量測定結果の実質的改善に関する経時的な直線的ＦＥＶ１改善率も存在したことが分かる。男性患者は、全処置期間後に、患者１０３および１０６に関して、それぞれ４６．４８％および３９．０１％のＦＥＶ１可逆性値を有した。男性患者は、全処置期間後に、それぞれ４０．２８％および３２．３９％の努力肺活量（ＦＶＣ）の増加も有した。患者１０３は４５歳の男性であり、１５年間紙巻たばこを喫煙しており、これらの検査が行われたときには能動喫煙者ではなかった。
様々な機関が、ＣＯＰＤを有する患者の改善の評価に関連している。本発明者らの前臨床試験において報告されたＦＥＶ１の結果は、以下のようにこれらの機関によって確立されたＦＥＶ１の改善評価基準と比較した場合、有意な改善を示す：Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｓｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ － ＦＥＶ１＞１５％、米国胸部学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ） － ＦＥＶ１またはＦＶＣ＞１２％、および＞０．２００Ｌ、ＧＯＬＤ － ＞１２％および＞０．２００Ｌ。図１９に提示される前臨床試験の結果は、３２．３５％から４６．４８％まで様々であるＦＥＶ１の可逆性、２０．３７％から４０．２８％まで様々であるＦＶＣ可逆性、および０．５５Ｌから１．３２Ｌまで様々であるＦＥＶ１値の改善を示す。
（実施例１６）
前臨床試験を、５．０ｍＬの詰め替え用液体リザーバーおよび再充電可能なリチウムイオンバッテリー（Ｆｌｙｐ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｃｏｎｖｅｘｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．）を有する市販の携帯用超音波メッシュタイプのネブライザーを使用して噴霧される好ましいエアロゾル化液体を使用して、ただ１人の患者に関して行った。患者は、４９歳の男性で、１７４．８６ｃｍの身長であり、軽度から中程度の喘息の診断歴を有した。患者は、季節性アレルギーによって引き起こされる、冷気によって誘発される、および運動によって誘発される、薬品を必要とする１年あたり約１０から１５回の喘息発作を起こす傾向があった。患者は、典型的には、これらの事象の間にレスキュータイプの吸入剤として、気管支拡張剤のアルブテロールを使用し、定期的に、吸入可能なコルチコステロイド粉末であるフルチカゾンフランカルボン酸エステルも使用した。患者は、最も重篤な喘息発作に対して、１年に約１から２回、経口コルチコステロイドであるプレドニゾンの使用も必要とした。
最初に好ましい液体組成物を噴霧する前に、患者は、胸の締め付けの感覚ならびに呼吸および深呼吸をすることの困難さからなる中程度の喘息症状を報告した。患者は、ネブライザー液を使用する前の１週間、毎日アルブテロールおよびフルチカゾンフランカルボン酸エステルを吸入していたが、症状は実質的に軽減しなかった。喘息の彼の以前の経験と彼の症状に基づき、彼は、症状が継続する場合プレドニゾンを使用する必要があると考えると報告した。携帯用超音波メッシュネブライザーを使用して、患者は以下のものを含む１ｍＬの液体を噴霧した：グルタチオン １．１０％（ｗ／ｗ）、Ｎ－アセチルシステイン １．１０％（ｗ／ｗ）、１，８－シネオール ０．８０％（ｗ／ｗ）、β－カリオフィレン ０．８０％（ｗ／ｗ）、メチルコバラミン ０．００３％（ｗ／ｗ）、ポリソルベート２０ ０．３％（ｗ／ｗ）、および滅菌食塩水（０．９％の食塩水） ９５．３％（ｗ／ｗ）。噴霧化後３０分以内に、患者は、彼の胸がかなりより楽であり締め付けが少ないと感じ、より十分に呼吸することができ、より元気であると感じたと報告した。彼は、噴霧化処理後に、アルブテロールおよびフルチカゾンフランカルボン酸エステルの摂取を完全に停止することができた。この単回の噴霧化事象後に、患者は、約４から５日後に改善の程度は弱まったが、次の週を超えても症状は改善したままであったことを報告した。医薬液体の噴霧化の３日後に、患者は肺活量測定検査を受けた。患者に関する正常な肺活量測定値は、ＦＥＶ１＝３．８１およびＦＶＣ＝４．８９であると計算された（Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ， １９９９）。単回の噴霧化処置の３日後に測定した肺活量測定値は、ＦＥＶ１＝２．９９ＬおよびＦＶＣ＝３．６５Ｌであり、ＦＥＶ１＝７８．４％およびＦＶＣ＝７４．６％の、正常値に対するパーセントを有した。
次いで、患者は、単回の噴霧化処置の１週間後に７日間の毎日の噴霧化処置を開始した。８日の処置期間の開始前に、患者はベースライン肺活量測定検査を受け、以下の結果を有した：ＦＥＶ１＝８１．０％およびＦＶＣ＝７３．０％の、正常値に対するパーセントを有するＦＥＶ１＝３．０９ＬおよびＦＶＣ＝３．５７Ｌ。患者は、以下のものを含む漸増量のネブライザー液を８日間噴霧した：グルタチオン－ ０．７０％（ｗ／ｗ）、Ｎ－アセチルシステイン ０．７０％（ｗ／ｗ）、メチルコバラミン － ０．００３％（ｗ／ｗ）、および滅菌食塩水（０．９％食塩水） － ９８．４％（ｗ／ｗ）。１から３日目に、１．５ｍＬを噴霧し、４から８日目に、３．０ｍＬを噴霧した。７日目の液体組成物の噴霧後に、患者について肺活量測定検査を行った。この液体３．０ｍＬを噴霧した後の肺活量測定結果は、ＦＥＶ１＝８６．８％およびＦＶＣ＝７８．５．０％の、正常値に対するパーセントを有するＦＥＶ１＝３．３９ＬおよびＦＶＣ＝３．８４Ｌであった。１回目のベースライン肺活量測定値と比較して、ＦＥＶ１可逆性のパーセントは１２％であると計算され、ＦＶＣ可逆性のパーセントは５．２％であった。ＦＥＶ１／ＦＶＣ％比の改善は、１回目の患者の肺活量測定結果と比較して、８１．９％から８８．３％に増加した。患者が、２回目の肺活量測定検査においてより高いパーセンテージの肺の能力を使用していたことは明らかである。
患者は、処置の第１週目の間に１回だけの噴霧処置、その後１１日間の中程度の噴霧処置のみを与えただけでも、いずれの喘息発作も経験せず、試験期間のいかなるときもその処方薬である気管支拡張剤もいずれのコルチコステロイドも摂取する必要がなかったことを報告した。患者は、より元気があり、より容易かつより十分に呼吸することができたと報告した。
本明細書において例示および議論した実施形態は、本発明を作製および使用するために本発明者らに知られる最もよい方法を当業者に教示することのみを意図している。本明細書におけるいずれも、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。提示されるすべての実施例は、代表例であり、非限定的である。本発明の上記の実施形態は、上記教示を考慮して当業者によって認識されるように、本発明から逸脱することなく、修正または変更することができる。したがって、請求項およびそれらの均等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されているのと別の方法で実践することができることが理解されるべきである。
参考文献
Figure 2022509354000029
Figure 2022509354000030
Figure 2022509354000031
Figure 2022509354000032
Figure 2022509354000033
Figure 2022509354000034
Figure 2022509354000035
Figure 2022509354000036
Figure 2022509354000037
Figure 2022509354000038
Figure 2022509354000039
Figure 2022509354000040
 特許参考文献
米国特許第１０，０２２，３０３号。Ｉｎｈａｌａｂｌｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ， Ｂｏｓｃｈ， ｅｔ ａｌ． Ｊｕｌｙ １７， ２０１８．
米国特許第９，９６８，５８６号。Ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， Ｇｅｒｈａｒｔ， ｅｔ ａｌ． Ｍａｙ １５， ２０１８．
米国特許第９，７４４，３１４号。Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｓｉｎｕｎａｓａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｋｅｌｌｅｒ， ｅｔ ａｌ． Ａｕｇｕｓｔ ２９， ２０１７．
米国特許第７，８８７，８５９号。Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｅｐｉｐｈｏｒａ， Ｆｒｉｅｄｌａｅｎｄｅｒ， ｅｔ ａｌ． Ｆｅｂ． １５， ２０１１．
米国特許第８，１４８，３５６号。Ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ， Ｐａｖｌｉｖ． Ａｐｒ．３， ２０１３．
米国特許第９，２１６，１６２号。Ｎ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｍｉｄｅ （ＮＡＣ ａｍｉｄｅ） ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ． Ｄｅｃ． １２， ２０１５．
米国特許第９，２６５，７４９号。Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｔｒｅａｔａｂｌｅ ｗｉｔｈ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｇｅｒｈａｒｔ ｅｔ ａｌ． Ｆｅｂ． ２３， ２０１６．
米国特許第９，３６４，５１２号。Ａｌｏｅ ｖｅｒａ ｂａｓｅｄ ｖａｐｉｎｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ， Ｄｒｕｍｍｏｎｄ， ＩＩＩ． Ｊｕｎｅ １４， ２０１６．
米国特許出願第２０１４／０２０６７６５号。Ｎ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｓｔｅｉｎｅ／ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ， Ａｎｄｒｕｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍａｒ． ３１， ２００５．
米国特許第６，５６６，４０１号。Ｎ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔｏｘｉｃｉｔｙ， Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ． Ｍａｙ ２０， ２００３．
米国特許第９，７４４，２００号。Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａ ｔｅｒｐｅｎｅ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ， Ｔｕｃｋｅｒ， ｅｔ ａｌ． Ａｕｇ． ２９， ２０１７
米国特許出願第２０１６／０２５０２７０号。Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ， ｗｉｔｈ ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｆｌａｖｏｎｏｉｄ， ｔｅｒｐｅｎｅ， ｏｒ ｍｉｎｅｒａｌ， Ｗｅｎｄｓｃｈｕｈ ｅｔ ａｌ． Ｓｅｐｔ． １， ２０１６．
米国特許出願第２０１７／００２７９７号。Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｉｎ， Ｍｕｋｕｎｄａ ｅｔ ａｌ． Ｆｅｂ． ２， ２０１７．
米国特許出願第２０１７／００７１８５号。Ｉｎｈａｌａｂｌｅ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ． Ｓｔｅｎｚｌｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｍａｒｃｈ １６， ２０１６．

Claims (133)

  1. 少なくとも１つの植物抽出物一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、
    少なくとも１つのチオールアミノ酸を含有する化合物、
    少なくとも１つのビタミン、
    少なくとも１つのキレート剤、および
    少なくとも１つの抗酸化剤
    を含む医薬組成物。
  2. 前記植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、１，８－シネオール、ボルネオール、カンファー、２－メチルイソボルネオール、フェンキルアルコール、カルダモニン、および組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、１，８－シネオールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記チオールアミノ酸を含有する化合物が、天然に存在する化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記チオールアミノ酸を含有する化合物が、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、カルボシステイン、タウリン、メチオニン、および組合せからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記チオールアミノ酸を含有する化合物が、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、または両方を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ビタミンが、コバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、チアミン、デクスパンテノール、ビオチン、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシド、アスコルビン酸、および組合せからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記ビタミンが、コバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン、シアノコバラミン、および組合せからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記ビタミンが、メチルコバラミンを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記キレート剤が、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、クエン酸、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、および組合せからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記キレート剤が、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、または両方からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記抗酸化剤が、天然に存在する抗酸化剤である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記抗酸化剤が、ベルベリン、カテキン、クルクミン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキン－３－ガレート、β－カロテン、ケルセチン、ケンフェロール、ルテオリン、エラグ酸、レスベラトロール、シリマリン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、チモキノン、１，８－シネオール、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、コバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン、シアノコバラミン、β－カリオフィレン、および組合せからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記抗酸化剤が、１，８－シネオール、グルタチオン、Ｎ－アセチルシステイン、コバラミン、メチルコバラミン、および組合せからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 約０．０５％から約１０％のエピガロカテキン－３－ガレートおよび約０．１％から約１０％のレスベラトロールを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 担体をさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記担体が液体担体である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記担体が、水、食塩水、脱気水、脱気食塩水、薬学的に不活性なガスでパージされた水、薬学的に不活性なガスでパージされた食塩水、および組合せからなる群から選択される液体を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 潤滑化合物、乳化化合物、および／または増粘化合物を含む、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記潤滑化合物、乳化化合物、および／または増粘化合物が、カルボマー、ポリマー、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、レシチン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、グアーガム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、キサンタンガム、グリセリン、植物性グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（４００）、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ソルビタントリオクタデカノエート、ポリグリセリル－３ステアレート、ポリグリセリル－３パルミテート、ポリグリセリル－２ラウレート、ポリグリセリル－５ラウレート、ポリグリセリル－５オレエート、ポリグリセリル－５ジオレエート、ポリグリセリル－１０ジイソステアレート、および組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記担体が、水または食塩水およびポリソルベート２０などのポリソルベートを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  22. ｐＨ調整化合物を含む、請求項１６から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記ｐＨ調整化合物が、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、安息香酸、アスコルビン酸、および組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 防腐剤を含む、請求項１６から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 前記防腐剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ソルビン酸、および組合せからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記担体が、約０％から約９５％の植物性グリセリンおよび約５％から約９８％の水を含む、請求項１６から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 前記担体が、約０．００１％から約１．００％の重炭酸ナトリウムをさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記担体が、約０．００１％から約０．０６％のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）をさらに含む、請求項２６または請求項１７に記載の医薬組成物。
  29. アミノ酸をさらに含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  30. 前記アミノ酸がタンパク質構成性アミノ酸である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記アミノ酸が必須アミノ酸である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 前記アミノ酸が、アラニン、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、Ｌ－テアニン、フェニルアラニン、および組合せからなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
  33. 前記アミノ酸が、Ｌ－テアニンを含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
  34. 約０．０５％から約１０％のデクスパンテノール、約０．０５％から約１０％のＬ－テアニン、および約０．０５％から約１０％のタウリンを含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. カンナビノイド受容体タイプ２（ＣＢ２）アゴニストをさらに含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 前記ＣＢ２アゴニストが天然に存在するＣＢ２アゴニストである、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 前記ＣＢ２アゴニストが、β－カリオフィレン、カンナビジオール、およびカンナビノールからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
  38. 前記ＣＢ２アゴニストがβ－カリオフィレンを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  39. 約０．１％から約１％のβ－カリオフィレンを含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. カンナビノイド化合物を含む、請求項１から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. 前記カンナビノイド化合物が、カンナビジオールを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 約０．００５％から約５％のカンナビノイド化合物を含む、請求項１から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. ニコチンをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 約０．０１％から約２．５％のニコチンをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 前記組成物のｐＨが、約６から約８である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  46. 前記組成物のｐＨが、約７．２である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 前記組成物のイオン強度が、正常な肺の上皮内層液のイオン強度と同等である、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. リポソームをさらに含み、前記リポソームが、前記植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオールアミノ酸を含有する化合物、ビタミン、および／または抗酸化剤を含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  49. リポソームをさらに含み、前記リポソームが、前記植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオールアミノ酸を含有する化合物、ビタミン、抗酸化剤、アミノ酸、および／またはＣＢ２アゴニストを含む、請求項２９から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  50. マイクロまたはナノエマルションをさらに含み、前記マイクロまたはナノエマルションが、前記植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオールアミノ酸を含有する化合物、ビタミン、および／または抗酸化剤を含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. マイクロまたはナノエマルションをさらに含み、前記マイクロまたはナノエマルションが、前記植物抽出物ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオールアミノ酸を含有する化合物、ビタミン、抗酸化剤、アミノ酸、および／またはＣＢ２アゴニストを含む、請求項２９から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. 約０．１％から約１０％の１，８－シネオール、
    約０．１％から約１０％のＮ－アセチルシステイン、
    約０．１％から約２０％のグルタチオン、
    約０．０１％から約１％のアスコルビン酸、
    約０．００１％から約１．０％のメチルコバラミン、および
    担体
    を含む、請求項１から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. 約０．８％の１，８－シネオール、
    約０．８％のβ－カリオフィレン、
    約１．３５％のＮ－アセチルシステイン、
    約１．３５％のグルタチオン、
    約０．０１％のアスコルビン酸、
    約０．００３％のメチルコバラミン、
    約０．８％のポリソルベート２０、および
    ０．９％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む滅菌食塩水
    を含み、
    ｐＨが、重炭酸ナトリウムを添加して約７．２に調整される、請求項１に記載の医薬組成物。
  54. 以下：約０．０５％のＥＤＴＡ、約１％のデクスパンテノール、約０．７％のＬ－テアニン、約０．５％のタウリン、約０．０５％のエピガロカテキン－３－ガレート、約０．５％のレスベラトロール、および約３％のカンナビジオール、のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
  55. 約１．７％の１，８－シネオール、
    約１．７％のβ－カリオフィレン、
    約１．２％のＮ－アセチルシステイン、
    約１．５％のグルタチオン、
    約０．０１％のアスコルビン酸、
    約０．００３％のメチルコバラミン、
    約１．７％のポリソルベート２０、
    約９１％の植物性グリセリン、および
    滅菌脱イオン水
    を含み、
    ｐＨが、重炭酸ナトリウムを添加して約７．２に調整される、請求項１に記載の医薬組成物。
  56. 以下：約０．０５％のＥＤＴＡ、約１％のデクスパンテノール、約０．７％のＬ－テアニン、約０．５％のタウリン、約０．０５％のエピガロカテキン－３－ガレート、約０．５％のレスベラトロール、および約３％のカンナビジオール、のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項５４に記載の医薬組成物。
  57. 約１．８％のニコチンをさらに含む、請求項５４または請求項５５に記載の医薬組成物。
  58. 約１０から約３０ｇ／Ｌのグルタチオン、
    約７から約２５ｇ／ＬのＮ－アセチルシステイン、
    約１０から約３０ｇ／Ｌの１，８－シネオール、および
    約０．０２から約０．０６ｇ／Ｌのコバラミンまたはメチルコバラミン
    を含み、
    液体である、請求項１に記載の医薬組成物。
  59. 約６から約２０ｇ／Ｌのポリソルベート２０、および
    約０から約１１５０ｇ／Ｌのグリセリン
    をさらに含み、
    残りが水または食塩水である、請求項５７に記載の医薬組成物。
  60. 約６から約２０ｇ／Ｌのポリソルベート２０、および
    約５００から約１１５０ｇ／Ｌのグリセリン
    をさらに含み、
    残りが水または食塩水である、請求項５７に記載の医薬組成物。
  61. 約２０ｇ／Ｌのグルタチオン、
    約１５ｇ／ＬのＮ－アセチルシステイン、
    約２０ｇ／Ｌの１，８－シネオール、
    約０．０４ｇ／Ｌのコバラミンまたはメチルコバラミン、および
    約１１００ｇ／Ｌの植物性グリセリン
    を含み
    液体である、請求項１に記載の医薬組成物。
  62. 約１２ｇ／Ｌのポリソルベート２０
    をさらに含み、
    残りが脱イオン水である、請求項６０に記載の医薬組成物。
  63. グルタチオン、
    Ｎ－アセチルシステイン、および
    コバラミンまたはメチルコバラミン
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  64. １，８－シネオールをさらに含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
  65. β－カリオフィレンをさらに含む、請求項６２または請求項６３に記載の医薬組成物。
  66. 約０．５％から約２％のグルタチオン、
    約０．５％から約２％のＮ－アセチルシステイン、
    約０．４％から約１．２％の１，８－シネオール、
    約０．０００２％から約０．０１％のコバラミンまたはメチルコバラミン、および
    約０．１％から約１．２％のβ－カリオフィレン
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  67. 約０．１％から約１．５％のポリソルベート２０、および
    約０％から約９０％のグリセリン
    をさらに含み、
    残りが水または食塩水である、請求項６５に記載の医薬組成物。
  68. 約１．１％のグルタチオン、
    約１．１％のＮ－アセチルシステイン、
    約０．８％の１，８－シネオール、
    約０．００３％のコバラミンまたはメチルコバラミン、および
    約０．８％のβ－カリオフィレン
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  69. 約０．３％のポリソルベート２０
    をさらに含み、
    残りが滅菌食塩水である、請求項６７に記載の医薬組成物。
  70. 前記滅菌食塩水が約０．９％の食塩水である、請求項６８に記載の医薬組成物。
  71. 約０．３％から約１％のグルタチオン、
    約０．３％から約１％のＮ－アセチルシステイン、および
    約０．００１％から約０．０１％のコバラミンまたはメチルコバラミン
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  72. 約０％から約０．５％のポリソルベート２０、および
    約０％から約９０％のグリセリン
    をさらに含み、
    残りが水または食塩水である、請求項７０に記載の医薬組成物。
  73. 約０．７％のグルタチオン、
    約０．７％のＮ－アセチルシステイン、および
    約０．００３％のコバラミンまたはメチルコバラミン
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  74. 残りが滅菌食塩溶液である、請求項７２に記載の医薬組成物。
  75. 前記滅菌食塩溶液が約０．９％の食塩溶液である、請求項７３に記載の医薬組成物。
  76. エアロゾル化または噴霧化形態である、請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  77. 呼吸器疾患を処置する方法であって、患者の肺に、エアロゾル化または噴霧化形態の請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  78. 前記呼吸器疾患が、気道炎症、慢性咳嗽、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
  79. 前記患者が、能動的なもしくは以前の紙巻たばこの喫煙者であり、受動喫煙に現在曝露されているかもしくは曝露されたことがあり、木材もしくは森林火災の煙に現在曝露されているかもしくは曝露されたことがあり、および／またはガス状もしくは粒子状の天然もしくは人工の大気汚染物質に現在曝露されているかもしくは曝露されたことがある、請求項７６または請求項７７に記載の方法。
  80. 液体形態の前記医薬組成物が、ネブライザー、アトマイザー、超音波気化デバイス、熱ベイピングデバイス、または液体からエアロゾルもしくはガス相を作出するデバイスを使用してエアロゾル化される、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. 液相の前記医薬組成物および薬学的に不活性なガスが、気密容器中に密封される、請求項７６から７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 紙巻たばこの禁煙および呼吸器系の処置方法であって、
    第１のステップにおいて、患者の肺に、第１の期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の請求項１から４２、４５から５５、および５７から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物およびニコチンの第１の混合物を投与するステップであって、前記ニコチンが前記第１の混合物中の第１の濃度である、ステップと、
    最終ステップにおいて、前記患者の肺に、最終期間にわたって、エアロゾル化または噴霧化形態の請求項１から４２、４５から５５、および５７から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物（ニコチンを含まない）を投与するステップとを含み、
    前記エアロゾル化もしくは噴霧化医薬組成物および／または前記ニコチンが、前記患者の肺に、前記患者が前記医薬組成物および／または前記ニコチンを、ネブライザー、アトマイザー、超音波気化デバイス、熱ベイピングデバイス、または前記医薬組成物および／もしくは前記ニコチンからエアロゾル相、噴霧相、もしくはガス相を作出するデバイスを使用して、一連の吹き出しで吸入することによって投与される、方法。
  83. 前記第１のステップにおいて、前記患者が、１日当たり何回も吹かして前記第１の混合物を吸入し、前記患者の最近の能動的な紙巻たばこの喫煙行動での１日当たりのニコチン量に近いその量を摂取する、請求項８１に記載の方法。
  84. 前記第１のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約５０から約４００回吹かして前記第１の混合物を吸入し、前記患者が、１日当たり約５から約４０ｍｇのニコチンを摂取する、請求項８１に記載の方法。
  85. 前記第１のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約１５０回吹かして前記第１の混合物を吸入し、前記患者が、１日当たり約２０ｍｇのニコチンを摂取する、請求項８１に記載の方法。
  86. 前記第１のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約０．５ｍＬから約２ｍＬの前記第１の混合物を吸入する、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記第１のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約１ｍＬの前記第１の混合物を吸入する、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記第１のステップにおいて、ニコチンの前記第１の濃度が、約０．５％から約４％である、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記第１のステップにおいて、ニコチンの前記第１の濃度が、約１．４％である、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記第１のステップにおいて、前記第１の期間が、約２週間から約４カ月である、請求項８１から８８のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記第１のステップにおいて、前記第１の期間が、約４０から約６０日である、請求項８１から８８のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記最終ステップにおいて、前記患者が、１日当たり約０．５ｍＬから約２ｍＬの前記医薬組成物を吸入する、請求項８１から９０のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記最終ステップにおいて、前記患者が、１日当たり約１ｍＬの前記医薬組成物を吸入する、請求項８１から９０のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記患者の肺に、別の期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の請求項１から４２、４５から５５、および５７から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物およびニコチンの別の混合物を投与する少なくとも１回の中間ステップであって、前記ニコチンが前記第１の濃度より低い他の混合物中の別の濃度である、ステップをさらに含む、請求項８１から９２のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記患者の肺に、第２の期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の請求項１から４２、４５から５５、および５７から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物およびニコチンの第２の混合物を投与する第２のステップであって、前記ニコチンが前記第１の濃度よりも低い前記第２の混合物中の第２の濃度である、ステップを含む、請求項９３に記載の方法。
  96. 前記第２のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約４０から約３２０回吹かして前記第２の混合物を吸入し、前記患者が、１日当たり約４から約３０ｍｇのニコチンを摂取する、請求項９４に記載の方法。
  97. 前記第２のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約１２５回吹かして前記第２の混合物を吸入し、前記患者が、１日当たり約１４ｍｇのニコチンを摂取する、請求項９４に記載の方法。
  98. 前記第２のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約０．５ｍＬから約２ｍＬの前記第２の混合物を吸入する、請求項９４から９６のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記第２のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約１ｍＬの前記第２の混合物を吸入する、請求項９４から９６のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記第２のステップにおいて、ニコチンの前記第２の濃度が、約０．３％から約３％である、請求項９４から９８のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記第２のステップにおいて、ニコチンの前記第２の濃度が、約１％である、請求項９４から９８のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記第２のステップにおいて、前記第２の期間が、約２週間から約２カ月である、請求項９４から１００のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記第２のステップにおいて、前記第２の期間が、約１４から約３０日間である、請求項９４から１００のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記患者の肺に、第３の期間にわたってエアロゾル化または噴霧化形態の請求項１から４２、４５から５５、および５７から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物およびニコチンの第３の混合物を投与する第３のステップであって、前記ニコチンが前記第２の濃度よりも低い前記第３の混合物中の第３の濃度である、ステップを含む、請求項９４から１０２のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記第３のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約２５から約２００回吹かして、前記第３の混合物を吸入し、前記患者が、１日当たり約２から約１５ｍｇのニコチンを摂取する、請求項１０３に記載の方法。
  106. 前記第３のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約７５回吹かして、前記第３の混合物を吸入し、前記患者が、１日当たり約５ｍｇのニコチンを摂取する、請求項１０３に記載の方法。
  107. 前記第３のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約０．５ｍＬから約２ｍＬの前記第３の混合物を吸入する、請求項１０３から１０５のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記第３のステップにおいて、前記患者が、１日当たり約１ｍＬの前記第３の混合物を吸入する、請求項１０３から１０５のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記第３のステップにおいて、ニコチンの前記第３の濃度が、約０．１％から約１％である、請求項１０３から１０７のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記第３のステップにおいて、ニコチンの前記第３の濃度が、約０．４％である、請求項１０３から１０７のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記第３のステップにおいて、前記第３の期間が、約２週間から約２カ月である、請求項１０３から１０９のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記第３のステップにおいて、前記第３の期間が、約１４から約３０日間である、請求項１０３から１０９のいずれか一項に記載の方法。
  113. 肺または呼吸気道を刺激するまたは損傷する作用物質への患者の曝露後に前記患者の肺および／または呼吸気道を処置するための方法であって、
    患者の肺に、エアロゾル化または噴霧化形態の請求項１から４２、４５から５５、および５７から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含み、
    前記エアロゾル化または噴霧化医薬組成物が、前記患者の肺に、前記患者が前記医薬組成物および／または前記ニコチンを、ネブライザー、アトマイザー、超音波気化デバイス、熱ベイピングデバイス、または前記医薬組成物からエアロゾル相、噴霧相、もしくはガス相を作出するデバイスを使用して、一連の吹き出しで吸入することによって投与される、方法。
  114. 前記肺または呼吸気道を刺激するまたは損傷する作用物質が、化学兵器剤である、請求項１１２に記載の方法。
  115. 前記肺または呼吸気道を刺激するまたは損傷する作用物質が、咳嗽剤、チョーク剤、窒息剤、催涙（催涙物質）剤、嘔吐剤、および／またはびらん剤である、請求項１１２に記載の方法。
  116. 前記肺または呼吸気道を刺激するまたは損傷する作用物質が、窒素マスタード、硫黄マスタード、ヒ素剤、ルイサイト、塩素ガス、クロロピクリン、ジホスゲン、ホスゲン、十フッ化二硫黄、パーフルオロイソブテン、アクロレイン、およびジフェニルシアノアルシンである、請求項１１２に記載の方法。
  117. 患者の肺および／または呼吸気道を処置するための方法であって、
    患者の肺に、エアロゾル化または噴霧化形態の請求項１から４２、４５から５５、および５７から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物および追加の治療剤の混合物を投与するステップを含み、
    前記エアロゾル化または噴霧化医薬組成物および前記追加の治療剤が、前記患者の肺に、前記患者が前記医薬組成物および前記追加の治療剤を、ネブライザー、アトマイザー、超音波気化デバイス、熱ベイピングデバイス、または前記医薬組成物および前記追加の治療剤からエアロゾル相、噴霧相、もしくはガス相を作出するデバイスを使用して、一連の吹き出しで吸入することによって投与される、方法。
  118. 前記追加の治療剤が、短時間作用型ベータ２－アドレナリン作用性受容体アゴニスト（ＳＡＢＡ）、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、抗コリン作用薬、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム臭化物、アドレナリン作用性アゴニスト、エピネフリン、コルチコステロイド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾン、長時間作用型ベータ２－アドレナリン作用性受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、５－ＬＯＸ阻害剤、ジロートン、抗ムスカリン薬、気管支拡張剤、および組合せからなる群から選択される、請求項１１６に記載の方法。
  119. 前記医薬組成物が、
    約０．５％から約５％のグルタチオン、
    約０．３％から約３％のＮ－アセチルシステイン、
    約０．３％から約３％の１，８－シネオール、
    約０．０００２％から約０．００２％のメチルコバラミン、および
    約０．１％から約１．２％のβ－カリオフィレン
    を含む、請求項８１から１１７のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記医薬組成物が、
    約０％から約２％のポリソルベート２０および
    約０％から約９０％のグリセリン
    をさらに含み、
    残りが水または食塩水である、請求項１１８に記載の方法。
  121. 前記医薬組成物が、
    約１．４％のグルタチオン、
    約１％のＮ－アセチルシステイン、
    約０．８％の１，８－シネオール、
    約０．０００７％のメチルコバラミン、および
    約０．４％のβ－カリオフィレン
    を含む、請求項８１から１１７のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記医薬組成物が、
    約０．７％のポリソルベート２０および
    約８０％のグリセリン
    をさらに含み、
    残りが水または食塩水である、請求項１２０に記載の方法。
  123. ネブライザーが、前記医薬組成物および／または前記ニコチンから前記エアロゾル相、噴霧相、またはガス相を作出する、請求項８１から１２１のいずれか一項に記載の方法。
  124. 肺または呼吸気道の疾患または障害を処置するための、請求項１から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  125. 慢性咳嗽、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、および／または嚢胞性線維症を処置するための、請求項１から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  126. 喘息および／またはＣＯＰＤを処置するための、請求項１から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  127. 禁煙療法において使用するための、請求項１から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  128. 化学兵器剤への曝露によって誘導される肺または呼吸気道の刺激または損傷を処置するための、請求項１から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  129. 呼吸器刺激物、咳嗽剤、チョーク剤、窒息剤、催涙（催涙物質）剤、嘔吐剤、および／またはびらん剤への曝露によって誘導される肺または呼吸気道の刺激または損傷を処置するための、請求項１から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  130. 前記肺および／または呼吸気道を処置するための、請求項１から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物および追加の治療剤。
  131. 前記追加の治療剤が、短時間作用型ベータ２－アドレナリン作用性受容体アゴニスト（ＳＡＢＡ）、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、抗コリン作用薬、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム臭化物、アドレナリン作用性アゴニスト、エピネフリン、コルチコステロイド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾン、長時間作用型ベータ２－アドレナリン作用性受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、５－ＬＯＸ阻害剤、ジロートン、抗ムスカリン薬、気管支拡張剤、および組合せからなる群から選択される、請求項１２３に記載の医薬組成物。
  132. 請求項１から７５のいずれか一項に記載の医薬組成物および追加の治療剤を含む混合物。
  133. 前記追加の治療剤が、短時間作用型ベータ２－アドレナリン作用性受容体アゴニスト（ＳＡＢＡ）、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、抗コリン作用薬、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム臭化物、アドレナリン作用性アゴニスト、エピネフリン、コルチコステロイド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾン、長時間作用型ベータ２－アドレナリン作用性受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、５－ＬＯＸ阻害剤、ジロートン、抗ムスカリン薬、気管支拡張剤、および組合せからなる群から選択される、請求項１３１に記載の混合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023210481A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 学校法人近畿大学 カリオフィレン含有組成物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3082900A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Renovion, Inc. Stable ascorbic acid compositions and methods of using the same
US11744807B2 (en) * 2020-01-17 2023-09-05 Sami-Sabinsa Group Limited Therapeutic compositions and methods for pulmonary fibrosis
CA3178188A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 Philip V. Felice Cocrystal antioxidants of protocatechuic acid with l-theanine for the treatment of oxidative stress and inflammatory conditions
WO2021245655A1 (en) * 2020-05-31 2021-12-09 Roxx Labs Ltd. Compositions comprising cannabinoids and volatile anesthetics for inhalation and anti-viral uses thereof
BR112022023637A2 (pt) * 2020-06-19 2022-12-20 Hofleitner Peter Composição, e, método para prevenir ou tratar uma infecção viral
EP3949964A1 (en) * 2020-08-06 2022-02-09 Nuvamid SA Combination of nicotinamide mononucleotide derivatives and other therapeutic agents for use in the treatment of viral infections
WO2022029275A1 (en) * 2020-08-06 2022-02-10 Nuvamid Sa Combination of nicotinamide mononucleotide derivatives and other therapeutic agents for use in the treatment of coronavirus infections and covid-19
WO2023285984A1 (en) * 2021-07-14 2023-01-19 Redox-Co S.R.L. Glutahtione c4 against airway affections
WO2023233183A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 VOLPI, Simone Pharmaceutical compositions for treating neurological diseases
CN117205319A (zh) * 2022-06-02 2023-12-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Trpa1离子通道作为药物靶点在百草枯中毒中的应用
CN117180431A (zh) * 2022-06-02 2023-12-08 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Trpa1离子通道作为药物靶点在酰胺类除草剂中毒中的应用
WO2024016019A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Renovion, Inc. Compositions and methods for treatment of subjects suffering from a sars-cov-2 infection
WO2024025525A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Medterra Pharma Llc Cannabinoid compositions and methods of using for the treatment of non-eosinophilic inflammation and inflammatory disorders
WO2024109652A1 (zh) * 2022-11-24 2024-05-30 长风药业股份有限公司 (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯类化合物的应用
CN115998758B (zh) * 2023-03-01 2024-04-19 中国药科大学 甲钴胺及药物组合物在制备用于治疗肝衰竭药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU646840B2 (en) * 1990-02-05 1994-03-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Dietary supplements comprising vitamins and minerals
MX336549B (es) * 2010-12-20 2016-01-22 Glenmark Pharmaceuticals Sa Compuestos de 2-amino-4-ariltiazol como antagonistas de trpa1.
MX2013014679A (es) * 2011-06-13 2014-07-14 Glenmark Pharmaceuticals Sa Tratamiento de trastornos respiratorios usando antagonistas de trpa1.
CN110403922A (zh) * 2013-01-28 2019-11-05 理森制药股份公司 通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法
TWI676626B (zh) * 2014-04-23 2019-11-11 美商美國禮來大藥廠 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道
US9867779B2 (en) * 2015-03-26 2018-01-16 Patheon Softgels Inc. Liquisoft capsules

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023210481A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 学校法人近畿大学 カリオフィレン含有組成物

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