JP2014501755A - Trpa1アンタゴニストとしての2−アミノ−4−アリールチアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年12月20日に出願されたインド仮出願第3451/MUM/2010号、2011年3月16日に出願された同第748/MUM/2011号、2011年5月25日に出願された同第1569/MUM/2011号、2011年9月28日に出願された同第2741/MUM/2011号、及び2010年12月30日に出願された米国仮出願第61/428,327号、2011年3月23日に出願された同第61/466,535号、2011年6月9日に出願された同第61/495,002号、2011年10月27日に出願された同第61/552,076号の利益を主張するものであり、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[式中、Hetは、
Pは、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
R3は、−NR6R7、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、R3又は基−OC(=O)R3は、イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート又はタウリネート等のアミノ酸から選択され、
R4及びR5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CRgRh)p−C(O)−C1〜C4アルキル、−(CRgRh)p−C(O)−NReRf、−(CRgRh)p−NReRf、−(CRgRh)p−NRe−C(O)−NReRf及び−(CRgRh)p−NRe−C(=NH)−NReRfから独立に選択され、
R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
R8は、水素、C1〜C4アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオン(M+又はM2+)から選択され、
Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルから選択され、
Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Rg及びRhは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はC1〜C4アルキルであり、
「m」は、両端を含む、0から5までの範囲の整数であり、
「n」は、両端を含む、1から4までの範囲の整数であり、
「p」は、両端を含む、1から3までの範囲の整数である]
[式中、Hetは、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
R3は、−NR6R7、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、R3又は基−OC(=O)R3は、イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート又はタウリネート等のアミノ酸から選択され、
R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルから選択され、
Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
「m」は、両端を含む、0から5までの範囲の整数である]
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル−2−メチルプロパノエート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル−2−メチルプロパノエート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−プロリネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−プロリネート塩酸塩;
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート;
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩;
[式中、Hetは、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
R4は、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CRgRh)p−C(O)−C1〜C4アルキル、−(CRgRh)p−C(O)−NReRf、−(CRgRh)p−NReRf、−(CRgRh)p−NRe−C(O)−NReRf及び−(CRgRh)p−NRe−C(=NH)−NReRfから選択され、
Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルから選択され、
Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Rg及びRhは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はC1〜C4アルキルであり、
「m」は、両端を含む、0から5までの範囲の整数であり、及び
「p」は、両端を含む、1から3までの範囲の整数である]
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート塩酸塩;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−アラニネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−アラニネート塩酸塩;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート塩酸塩;
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート;
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート塩酸塩;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート塩酸塩;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩;
4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−フェニルアラニネート;
4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−フェニルアラニネート塩酸塩
の化合物である。
[式中、Hetは、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
R8は、水素、C1〜C4アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオン(M+又はM2+)から選択され、
Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルから選択され、
Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
「m」は、両端を含む、0から5までの範囲の整数である]
R2は、フッ素(−F)、塩素(−Cl)、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり;「m」は2又は3であり;更に、この実施形態において、M+は、ナトリウム、カリウム及びアンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンであり;M2+は、カルシウム及びマグネシウム等の薬学的に許容されるカチオンである。
二水素リン酸[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
リン酸[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル
リン酸[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル;
リン酸(4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸[2−{[(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
リン酸[2−{[(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
リン酸[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩:
二水素リン酸4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
二水素リン酸4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル;
リン酸(4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸(4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル;
二水素リン酸[4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(5,7−ジメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
リン酸(4−(2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(5,7−ジメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩
の化合物である。
[式中、Het’、R1、R2及びmは、式(I)の化合物について本明細書において定義されているのと同じ意味を有する]
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)又はヨウ素(ヨード)を意味する。
本特許出願の医薬組成物は、少なくとも1つの本明細書において記述されている化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体又は希釈剤等)とを含む。好ましくは、医薬組成物は、本明細書において記述されている化合物(複数可)を、対象(例えば、ヒト)においてTRPA1を阻害するのに十分な量で含む。
本発明の化合物及び医薬組成物は、TRPA1の阻害によって治療可能な任意の障害、状態又は疾患を治療するために投与し得る。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、TRPA1受容体の活性により媒介される又はそれに関連する下記の疾患、状態及び障害の治療又は予防に適している:疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、背痛、内臓痛、がん疼痛、痛覚、神経痛、片頭痛、神経障害、化学療法誘発性神経障害、目への刺激、気管支への刺激、皮膚への刺激(アトピー性皮膚炎)、霜焼け(凍傷)、痙縮、緊張病、強硬症、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、HIV関連神経障害、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器障害、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流症障害(GERD)、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍及び掻痒症。用語「呼吸器障害」が意味するのは、呼吸又は呼吸器系に関連する任意の状態又は疾患であり、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、COPD、副鼻腔炎、鼻炎、咳、呼吸抑制、反応性気道機能不全症候群(RADS)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、刺激物誘発性喘息、職業性喘息、知覚過敏症、多種化学物質過敏症、及び禁煙療法における補助を含むがこれらに限定されない。治療効果とTRPA1の阻害との間の関連性は、例えば、Story,G.M.ら、Cell、2003、112、819〜829;McMahon,S.B.及びWood,J.N.、Cell、2006、124、1123〜1125;Voorhoeve,P.M.ら、Cell、2006、124、1169〜1181;Wissenbach,U、Niemeyer,B.A.及びFlockerzi,V.、Biology of the Cell、2004、96、47〜54;並びにそれらの中の引用文献において例証されている。
一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物並びに本明細書において記述されている具体例は、合成スキーム1〜16に示されている反応順序の選択を経て、当業者に知られているの技術を使用して、及び他の公知の方法によって調製される。更に、下記のスキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等に言及される場合、他の適切な試薬を使用してもよく、これも本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、例えば、温度、反応の持続時間又はそれらの組合せの変更は、本発明の一部と想定される。一般的な反応順序を使用することによって取得される化合物は、不十分な純度のものになり得る。これらの化合物は、当業者に知られている有機化合物の精製方法のいずれか、例えば、様々な溶媒を適切な比率で使用する、結晶化又はシリカゲル若しくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用することによって、精製し得る。考えられるすべての幾何異性体、立体異性体及び互変異性体は、本発明の範囲内で想定される。
N−Boc−L−アミノ酸ヨードメチルエステルは、公知の文献の方法によって調製できる。リン酸水素ジ−tert−ブチルは市販のものである(Alfa Aesar)。代替として、三塩化リン及びtert−ブタノールから、ジ−イソプロピルエーテル又はジエチルエーテル中、乾燥ピリジンの存在下で調製することもできる(Goldwhite Hら、Journal of the Chemical Society、1957、2409〜2412)。リン酸水素ジ−tert−ブチルは、Garrlich,J.R.ら、WO2004/89925によって報告されている通り、リン酸とtert−ブタノールとの、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下での反応によって調製することもできる。ジ−tert−ブチルホスフェートは、Valentino,Sら、J.Med.Chem.1999、42、3094〜3100によって報告されている手順に従って、リン酸水素ジ−tert−ブチルの過マンガン酸カリウム酸化によって調製される。合成に必要とされるすべての試薬及びL−アミノ酸は、市販のものである(Aldrich)。具体例を挙げて本発明について更に詳細に記述する。しかしながら、下記の例は例証的なものであり、本発明の広い範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、同様の結果を産出するように修正又は変更し得る多様な重要でないパラメーターを容易に認識することができる。
中間体1
ジ−tert−ブチルクロロメチルホスフェート
ジ−tert−ブチルヨードメチルホスフェート
ステップ1:乾燥DMF(10体積)中の2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体(1当量)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、1.2当量)を添加し、結果混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、適切なN−Boc−L−アミノ酸ヨードメチルエステル(3.5当量)を小分けにして添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、生成物を淡黄色固体として得た。
必要とされるリン酸エステルは、後述する通りの3つの異なる手法によって調製した。
乾燥DMF(6体積)中の2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体(1当量)の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、1.5当量)を添加し、結果混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥DMF(4体積)中の新たに調製したヨードメチルジ−tert−ブチルホスフェート(3.5当量)の溶液を滴加し、10分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粘性残留物をヘキサンで洗浄して、微量の試薬を除去した。残留物をジエチルエーテル中で撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。
ステップ1:ナトリウム塩調製:エタノール(10体積)中の2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体(1当量)の撹拌溶液に、乾燥THF又は乾燥エタノール(1体積)中のナトリウムtert−ブトキシド溶液(1.1当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をn−ペンタン又はヘキサン(30体積)で希釈し、室温で1時間更に撹拌した。固体を濾過によって収集して、所望の塩を得た。
乾燥アセトン又は乾燥DMF(25体積)中の方法Bの2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体ステップ1中間体(1当量)のナトリウム塩の撹拌懸濁液に、乾燥アセトン又は乾燥DMF(2体積)中のクロロメチルジ−tert−ブチルホスフェート(2.5当量)、続いてヨウ化ナトリウム(1当量)を0〜5℃で添加し、反応混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物をハイフロー床(hyflow bed)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル又はメチルtert−ブチルエーテルで処理して、生成物を淡黄色固体として取得した。
ジ−tert−ブチルリン酸エステルは、後述する通りの2つの方法によって遊離リン酸誘導体に加水分解した。
乾燥ジクロロメタン(20体積)中の2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体(1当量)のホスホン酸(phophonate)ジ−tert−ブチル中間体の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸(3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、終夜撹拌した。凝結した固体をジクロロメタンで希釈し、濾過(filteration)によって収集し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、生成物を白色固体として得た。
2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体のホスホン酸ジ−tert−ブチル中間体(1当量)、アセトン(約30体積)及び水(約30体積)の混合物を、60〜65℃で12時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮してスラリーボリュームとした。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、生成物をオフホワイトの固体として得た。
これは、3つの方法、つまり方法A、方法B及び方法Cによって実現することができる。詳細な手順を以下の通りに記述する。
ナトリウムメトキシドを、金属ナトリウム(2当量)及び乾燥メタノール(20体積)から新たに調製した。この溶液に、2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体(1当量)を0〜5℃で添加し、室温で2時間更に撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。取得された固体を濾過し、水に溶解した。反応混合物を25〜30℃で約1時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約23〜25℃で濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で15〜20分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。
アセトニトリル(80体積)及び水(50体積)中の2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体(1当量)の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム(1当量)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で反応混合物から完全に蒸発させた。取得された固体を水に溶解した。反応混合物を25〜30℃で約1時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約23〜25℃で濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で15〜20分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。
乾燥メタノール(25体積)中の2−アミノ−4アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体(1当量)の撹拌溶液に、メタノール(約10体積)中のナトリウムtert−ブトキシド(2.5当量)を0〜5℃で添加し、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。取得された固体を濾過し、水に溶解した。反応混合物を25〜30℃で約1時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約23〜25℃で濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で15〜20分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル−2−メチルプロパノエート
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル−2−メチルプロパノエート
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート塩酸塩
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−アラニネート塩酸塩
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート塩酸塩
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−プロリネート塩酸塩
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩
二水素リン酸[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル
リン酸[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩
二水素リン酸[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル
リン酸[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩
二水素リン酸4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル
リン酸(4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩
二水素リン酸[2−{[(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル
リン酸[2−{[(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート塩酸塩
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート塩酸塩
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩
4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−フェニルアラニネート塩酸塩
二水素リン酸[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル
リン酸[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩:
二水素リン酸4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル
二水素リン酸4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル
リン酸(4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩
二水素リン酸(4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル
二水素リン酸[4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(5,7−ジメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル
リン酸(4−(2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(5,7−ジメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩
本発明の例証的な例を、(a)Toth,A.ら、Life Sciences、2003、73、487〜498.(b)McNamara C,R.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、2007、104、13525〜13530において記述されている手順を修正したものに従って、TRPA1活性についてスクリーニングした。化合物のスクリーニングは、当業者に知られている他の方法及び手順によって行ってよい。
TRPA1受容体活性化の阻害は、放射性カルシウムのイソチオシアン酸アリル(AITC)誘発性細胞取り込みの阻害として測定した。
約1mgの被験物質を試験管に取り、媒体(水)の添加後、振とうしながら1ml刻みで水を添加した。溶解性を視覚的にも観察した。10ml体積の媒体(水)の添加完了後、試料溶液を含有する試験管を、37℃及び200rpmに設定した機械的シェーカーに載せ、最大15分間振とうした。振とう後、フラスコの内容物を0.45μフィルターに通して濾過した。この濾過した溶液を、定量化のためにHPLC法を使用して分析する。10mlのDMSO中1mgの試料溶液を、媒体中に溶解した被験物質を定量化するための参照標準として使用する。溶解度はmcg/mlとして表現する。
PK値は、本発明の化合物を懸濁液として経口投薬した雄ラット(系統:Sprague Dawley)において取得した。正確に重量を量った分量の本発明の化合物(純度及び塩ファクターに対して補正する)を、清潔で乾燥した乳鉢に移した。この乳鉢に、2.5μL/mLのTween80を添加し、化合物が適度に湿気を帯びるまで粉砕した。これに、0.5%(w/v)メチルセルロース懸濁液を幾何学的割合で添加し、徹底的に粉砕して、均一な懸濁液を形成した。
研究期間を通して、動物には食物及び水を自由に与えた。強制飼養針を使用し、化合物を体重1kg当たり10mLで動物に経口投薬した。エチレンジアミン四酢酸三カリウム(K3 EDTA)(25μL)を抗凝固剤として用い、ラット毛細管を使用して雄Sprague Dawley眼窩後洞から血液試料(およそ250μl)を0.6mLのエッペンドルフ管中に収集した。化合物の投薬の0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0及び24.0時間後に試料を収集した。次いで、試料を1000gで10分間、4℃で直ちに遠心分離した。血漿試料を分離し、分析まで−70℃で貯蔵した。試料を処理し、LCMS/MSを使用して分析した。薬物動態パラメーターは、ウィンノンリン(Winonlin)・ソフトウェアを使用して算出した。表4は、これらの研究において取得されたpK値(Cmax、AUC)を提供するものである。
Claims (42)
- 下記式(I)であることを特徴とする化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[式中、Hetは、
Pは、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
R3は、−NR6R7、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、R3又は基−OC(=O)R3は、アミノ酸:イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート及びタウリネートから独立に選択され、
R4及びR5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CRgRh)p−C(O)−C1〜C4アルキル、−(CRgRh)p−C(O)−NReRf、−(CRgRh)p−NReRf、−(CRgRh)p−NRe−C(O)−NReRf及び−(CRgRh)p−NRe−C(=NH)−NReRfから独立に選択され、
R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
R8は、水素、C1〜C4アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオン(M+又はM2+)から選択され、
Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルから選択され、
Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Rg及びRhは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はC1〜C4アルキルであり、
「m」は、両端を含む、0から5までの範囲の整数であり、
「n」は、両端を含む、1から4までの範囲の整数であり、
「p」は、両端を含む、1から3までの範囲の整数である] - R1が水素である請求項1に記載の化合物。
- R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、「m」が2又は3である請求項1から2のいずれかに記載の化合物。
- M+が、ナトリウム、カリウム及びアンモニウムを含む薬学的に許容されるカチオンであり、M2+が、カルシウム及びマグネシウムを含む薬学的に許容されるカチオンである請求項5に記載の化合物。
- 下記式(Ic)
を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[式中、Hetは、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
R8は、水素、C1〜C4アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオン(M+又はM2+)から選択され、
Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルから選択され、
Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
「m」は、両端を含む、0から5までの範囲の整数である] - R1が水素である請求項7に記載の化合物。
- R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、「m」が2又は3である請求項7から9のいずれかに記載の化合物。
- R8が水素である請求項7から10のいずれかに記載の化合物。
- R8が、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又はマグネシウムである請求項7から10のいずれかに記載の化合物。
- 二水素リン酸[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
リン酸[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル
リン酸[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル;
リン酸(4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸[2−{[(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
リン酸[2−{[(6−エチル−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
リン酸[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル二ナトリウム塩:
二水素リン酸4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
二水素リン酸4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル;
リン酸(4−(2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩;
二水素リン酸(4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−プリン−7(6H)−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル;
二水素リン酸[4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(5,7−ジメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル;
リン酸(4−(2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(5,7−ジメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−3−イル)アセチル)イミノ)チアゾール−3(2H)−イル)メチル二ナトリウム塩
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 下記式(Ia)
を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[式中、Hetは、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
R3は、−NR6R7、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、R3又は基−OC(=O)R3は、アミノ酸:イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート及びタウリネートから独立に選択され、
R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルから選択され、
Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
「m」は、両端を含む、0から5までの範囲の整数である] - R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、「m」が2又は3である請求項14から15のいずれかに記載の化合物。
- [2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル−2−メチルプロパノエート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル−2−メチルプロパノエート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−プロリネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−プロリネート塩酸塩;
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート;
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 下記式(Ib)
を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[式中、Hetは、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
R4は、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CRgRh)p−C(O)−C1〜C4アルキル、−(CRgRh)p−C(O)−NReRf、−(CRgRh)p−NReRf、−(CRgRh)p−NRe−C(O)−NReRf及び−(CRgRh)p−NRe−C(=NH)−NReRfから選択され、
Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びC1〜C4アルキルから選択され、
Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Rg及びRhは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はC1〜C4アルキルであり、
「m」は、両端を含む、0から5までの範囲の整数であり、及び
「p」は、両端を含む、1から3までの範囲の整数である] - R1が水素である請求項19に記載の化合物。
- R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、「m」が2又は3である請求項19から20のいずれかに記載の化合物。
- R4が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル又はベンジルである請求項19から22のいずれかに記載の化合物。
- [4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート塩酸塩;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−アラニネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−アラニネート塩酸塩;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート塩酸塩;
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート;
[2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート;
[4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルグリシネート塩酸塩;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−バリネート塩酸塩;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート;
[4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−イソロイシネート塩酸塩;
4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−フェニルアラニネート;
4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−{[(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセチル]イミノ}−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]メチルL−フェニルアラニネート塩酸塩
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から36のいずれかに記載の化合物から選択される1つ又は複数の化合物と、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤又はそれらの混合物とを含む医薬組成物。
- それを必要とする対象において、TRPA1機能に関連する疾患又は状態を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項1から36のいずれかに記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
- TRPA1機能に関連する疾患又は状態の症状が、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、背痛、内臓痛、がん疼痛、痛覚、神経痛、片頭痛、神経障害、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、HIV関連神経障害、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、COPD、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流症障害(GERD)、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍及び掻痒症から選択される請求項38に記載の方法。
- 疾患又は状態の症状が、慢性疼痛に関連する請求項39に記載の方法。
- 疾患又は状態の症状が、神経障害性疼痛に関連する請求項39に記載の方法。
- 疾患又は状態の症状が、関節リウマチ疼痛又は変形性関節症疼痛に関連する請求項39に記載の方法。
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