CN103261201A

CN103261201A - 作为trpa1拮抗剂的2-氨基-4-芳基噻唑化合物

Info

Publication number: CN103261201A
Application number: CN2011800596902A
Authority: CN
Inventors: 苏克尔斯·库马尔; 亚伯拉罕·托马斯; 萨钦·孙达尔拉·乔德阿里; 拜平·帕斯塔姆·康萨吉亚; 文卡塔·拉玛纳·耶米内迪; 尼利马·坎拉特卡-乔希; 因德拉尼尔·穆霍帕拉艾; 吉雷斯·居迪
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals SA
Current assignee: Ichnos Sciences SA
Priority date: 2010-12-20
Filing date: 2011-12-15
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2031-12-15
Also published as: US20140045865A1; AR084294A1; HK1191008A1; MX2013006634A; AU2011346763B2; CL2013001810A1; SG191173A1; PE20140234A1; EP2655377A1; AP3391A; US8592398B2; TW201300402A; AP2013006906A0; US9073955B2; AU2011346763A1; US20120157411A1; EA023141B1; EA201390947A1; EP2655377B1; KR20130102099A

Abstract

本发明涉及作为TRPA（瞬时受体电位亚家族A）调节剂的2-氨基-4-芳基噻唑衍生物。特别地，本文所述的化合物可用于治疗或预防由TRPA1（瞬时受体电位亚家族A，成员1）调节的疾病、病症和/或障碍。同时，本文也提供了制备本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中间体、其药物组合物以及治疗或预防由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的方法。

Description

作为TRPA1拮抗剂的2-氨基-4-芳基噻唑化合物

相关申请

本申请要求享有下述申请的优先权：2010年12月20日提交的印度临时申请号3451/MUM/2010；2011年3月16日提交的印度临时申请号748/MUM/2011；2011年5月25日提交的印度临时申请号1569/MUM/2011；2011年9月28日提交的印度临时申请号2741/MUM/2011；以及2010年12月30日提交的美国临时申请号61/428,327；2011年3月23日提交的美国临时申请号61/466,535；2011年6月9日提交的美国临时申请号61/495,002；2011年10月27日提交的美国临时申请号61/552,076；在此以引用的方式将上述申请整体并入本文。

技术领域

本申请涉及2-氨基-4-芳基噻唑化合物、其合成方法以及它们作为瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）拮抗剂的用途。

背景技术

瞬时受体电位（TRP）通道或受体日益被认为是应答机械侵害、热侵害、炎症侵害和化学侵害的疼痛信号的转导物（transducers）。它们被划分为七个亚族：TRPC（经典，canonical）、TRPV（香草素，vanilloid）、TRPM（melastatin）、TRPP（多囊素，polycystin）、TRPML（粘脂蛋白，mucolipin）、TRPA（锚蛋白，ANKTM1）和TRPN（NOMPC）家族。TRPC亚族是被发现的最初成员，该亚族与果蝇（Drosophila）trp-通道同源。目前已经表征出了七个亚型（TRPC1-TRPC7）。TRPV家族目前具有6个成员。比起与TRPV1、TRPV2、TRPV3或TRPV4的相关性，TRPV5和TRPV6彼此更加密切相关。TRPA1与TRPV3最密切相关；并且与TRPA1同TRPV5和TRPV6的相关性相比，TRPA1与TRPV1和TRPV2更密切相关。TRPM家族具有8个成员。组成包括下述成员：创始成员TRPM1（melastatin或LTRPC1）、TRPM3（KIAA1616或LTRPC3）、TRPM7（TRP-PLIK、ChaK(1)、LTRPC7）、TRPM6（ChaK2）、TRPM2（TRPC7或LTRPC2）、TRPM8（TRP-p8或CMR1）、TRPM5（MTR1或LTRPC5）和TRPM4（FLJ20041或LTRPC4）。TRPML家族由粘脂蛋白构成，该家族包括TRPML1（粘脂蛋白1）、TRPML2（粘脂蛋白2）和TRPML3（粘脂蛋白3）。TRPP家族由两类通道组成：被预测具有6个跨膜结构域的通道（如TRPP2（PKD2）、TRPP3（PKD2L1）、TRPP5（PKD2L2））和具有11个结构域的通道（如TRPP1（PKD1、PC1）、PKD-REJ和PKD-1L1）。TRPA家族唯一的哺乳动物成员为ANKTM1。

据认为，TRPA1在伤害感受性神经元中表达。神经系统的伤害感受性神经元感测外周损伤并传输疼痛信号。TRPA1是膜结合的并且很可能作为异源二聚体电压门控通道。据认为，TRPA1具有特定的二级结构，其N-末端排列有大量的锚蛋白重复序列，这些锚蛋白重复序列被认为形成类似弹簧的结构。TRPA1被各种有害刺激激活，所述有害刺激包括低温（在17℃以下激活）、刺激性天然化合物（例如，芥末、肉桂和大蒜）以及环境刺激物（MacPherson L.J.等人，Nature，2007，445；541-545）。有害化合物通过共价修饰半胱氨酸，形成共价连接的加成物而激活TRPA1离子通道。在炎症/组织损伤或过敏期间产生的各种内源性分子已被确定为TRPA1受体的病理激活物。这些内源性分子包括由于在炎症期间造成的氧化应激而产生的过氧化氢、烯基醛4-HNE（一种胞内脂质过氧化产物）以及在炎症/过敏性应答中由PGD2产生的环戊烯酮前列腺素15dPGJ2。TRPA1也以受体依赖性方式由组织损伤期间在外周末梢释放的缓激肽（BK）激活。

TRPA1和其他TRP受体之间的区别在于，TRPA1配体结合持续数小时，因而生理反应（例如疼痛）大大延长。因此，为使亲电子试剂解离，需要有效的拮抗剂。

在努力发现用于治疗急性和慢性疼痛的更好镇痛剂并开发各种神经性和伤害感受性疼痛状态的疗法中，需要对由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的更加有效和安全的治疗性疗法。

国际公开文本WO2010109287、WO2010109328、WO2010109329和WO2010109334、WO2009118596、WO2009144548、WO2010004390、IN200802512、WO2010125469、WO2011114184、WO2011132017、WO2007073505、WO2010075353、WO2009158719、WO2009002933和WO2010132838公开了用于治疗与TRPA1相关的障碍的多种2-氨基-4-芳基噻唑化合物。

已经发现，具有高TRPA1活性的数个2-氨基-4-芳基噻唑化合物，其特征在于水溶性低，这会造成药代动力学性质不佳。因此，找到改进这些化合物的溶解度和药代动力学性质的方法非常重要。

因此，本申请的目的是提供具有改进的溶解度和/或药代动力学性质的2-氨基-4-芳基噻唑化合物。

发明内容

本申请提供了可用于治疗由TRPA1介导的障碍的2-氨基-4-芳基噻唑化合物。

本申请涉及式（I）的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，

Het选自于由下述基团组成的组：

P选自于由下述基团组成的组：

R¹选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环环和杂环基烷基；

R²可以相同或不同，独立地选自卤素、氰基、羟基、硝基、-NR^eR^f、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环环和杂环基烷基；

R³选自-NR⁶R⁷、取代或未取代的烷基、芳基、杂环环、杂环基烷基和杂芳基；R³或-OC(=O)R³基团选自氨基酸，如异亮氨酸酯、亮氨酸酯、赖氨酸酯、甲硫氨酸酯、苯丙氨酸酯、苏氨酸酯、色氨酸酯、缬氨酸酯、丙氨酸酯、天冬酰胺酯、天冬氨酸乙酸酯（aspartic acetate）、半胱氨酸酯、谷氨酸乙酸酯（glutamic acetate）、谷氨酰胺酯、甘氨酸酯、脯氨酸酯、硒代半胱氨酸酯、丝氨酸酯、酪氨酸酯、精氨酸酯、组氨酸酯、鸟氨酸酯或牛磺酸酯（taurinate）。

R⁴和R⁵可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、羟基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-(CR^gR^h)_p-C(O)-C₁-C₄烷基、-(CR^gR^h)_p-C(O)-NR^eR^f、-(CR^gR^h)_p-NR^eR^f、-(CR^gR^h)_p-NR^e-C(O)-NR^eR^f和-(CR^gR^h)_p-NR^e-C(=NH)-NR^eR^f；

R⁶和R⁷可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基和羟基烷基；或者R⁶和R⁷连同其所结合的氮原子形成环状环，该环状环可为单环、双环或三环，该环状环为取代或未取代的，并且其中所述环状环任选包含选自O、N或S的一个或多个杂原子；

R⁸选自氢、C₁-C₄烷基、芳基烷基和药学上可接受的阳离子（M⁺或M²⁺）；

R^a、R^b和R^d可以相同或不同，各自独立地选自氢、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C₁-C₄烷基；

R^c选自氢、卤素、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和C₁-C₄烷基；

R^e和R^f可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基和羟基烷基；或者R^e和R^f连同其所结合的氮原子形成环状环，该环状环可为单环、双环或三环，该环状环为取代或未取代的，并且其中所述环状环任选包含选自O、N或S的一个或多个杂原子；

R^g和R^h可以相同或不同，各自独立地为氢或C₁-C₄烷基；

‘m’是0-5的整数，包含两端值；

‘n’是1-4的整数，包含两端值；并且

‘p’是1-3的整数，包含两端值。

式（I）的化合物可能涉及一个或多个实施方式。式（I）的实施方式包括如下文所述的式（Ia）的化合物、式（Ib）的化合物和式（Ic）的化合物。应当理解的是，下面的实施方式是对本发明的说明，并非意在将权利要求限定为所示例的具体实施方式。同时应当理解的是，本文所定义的实施方式可独立地使用，或与本文所定义的任何定义、权利要求或任何其他实施方式同时使用。因此，本发明涵盖了各个独立描述的实施方式的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供如上面所定义的式（I）的化合物，其中R¹为氢（如下面定义的实施方式所述）并且R²为卤素（例如氟、氯）、卤代烷基（例如三氟甲基）或卤代烷氧基（例如三氟甲氧基）（如下面定义的另一实施方式所述）。

根据一个实施方式，所具体提供的是式（I）的化合物，其中R¹为氢。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（I）的化合物，其中Het选自：

和

在这一实施方式中，R^a和R^b独立地选自C₁-C₄烷基（例如甲基、乙基）、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和氢；R^c独立地选自C₁-C₄烷基（例如甲基、乙基）、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、氢和卤素。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（I）的化合物，其中R²选自卤素（例如氟、氯）、卤代烷基（例如三氟甲基）和卤代烷氧基（例如三氟甲氧基）。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（I）的化合物，其中‘m’为1、2或3。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（I）的化合物，其中R²为氟（-F）、氯（-Cl）、三氟甲基（-CF₃）或三氟甲氧基（-OCF₃）；并且‘m’为2或3。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（I）的化合物，其中P选自：

在这一实施方式中，R³选自氢、取代或未取代的烷基（例如甲基、异丙基、异丁基）、芳基烷基（例如苄基）、氨基酸和杂环环（例如哌啶基、吡咯烷基）；或者-OC(=O)R³基团为甘氨酸酯、L-丙氨酸酯、L-缬氨酸酯、L-异亮氨酸酯、L-脯氨酸酯、L-缬氨酸酯或L-苯丙氨酸酯；R⁴选自氢、取代或未取代的烷基（例如甲基、异丙基、异丁基）以及芳基烷基（例如苄基）。

在这一实施方式中，M⁺为药学上可接受的阳离子，包括钠、钾和铵；M²⁺为药学上可接受的阳离子，包括钙和镁。

涉及Het、P、m、R¹和R²（和本文所定义的基团）的进一步的实施方式在下文中涉及式（Ia）、式（Ib）和式（Ic）化合物的地方加以描述。应当理解的是，这些实施方式并非仅限于与式（Ia）、式（Ib）或式（Ic）同时使用，而是也独立且分别地应用于式（I）的化合物。例如，在下文所述的实施方式中，本发明具体提供了式（Ia）的化合物，其中R¹为氢；也就因此提供了式（I）的化合物，其中R¹为氢。

本发明还提供了式（Ia）的化合物，该化合物为式（I）化合物的实施方式。

据此，本发明提供了式（Ia）的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，

Het选自于由下述基团组成的组：

R³选自-NR⁶R⁷、取代或未取代的烷基、芳基、杂环环、杂环基烷基和杂芳基；R³或-OC(=O)R³基团选自氨基酸，如异亮氨酸酯、亮氨酸酯、赖氨酸酯、甲硫氨酸酯、苯丙氨酸酯、苏氨酸酯、色氨酸酯、缬氨酸酯、丙氨酸酯、天冬酰胺酯、天冬氨酸乙酸酯、半胱氨酸酯、谷氨酸乙酸酯、谷氨酰胺酯、甘氨酸酯、脯氨酸酯、硒代半胱氨酸酯、丝氨酸酯、酪氨酸酯、精氨酸酯、组氨酸酯、鸟氨酸酯或牛磺酸酯。

‘m’是0-5的整数，包含两端值。

式（Ia）的化合物可能涉及一个或多个实施方式。应当理解的是，下面的实施方式是对本发明的说明，并非意在将权利要求限定为所示例的具体实施方式。同时应当理解的是，本文所定义的实施方式可独立地使用，或与本文所定义的任何定义、权利要求或任何其他实施方式同时使用。因此，本发明涵盖了各个独立描述的实施方式的所有可能组合和排列。例如，本发明提供了上面所定义的式（Ia）化合物，其中R¹为氢（如下面定义的实施方式所述）并且R²为卤素（例如氟、氯）、卤代烷基（例如三氟甲基）或卤代烷氧基（例如三氟甲氧基）（如下面定义的实施方式所述）。

根据一个实施方式，所具体提供的是式（Ia）的化合物，其中R¹为氢。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ia）的化合物，其中Het选自：

在这一实施方式中，R^a和R^b独立地选自C₁-C₄烷基（例如甲基、乙基）、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和氢；R^c选自C₁-C₄烷基（例如甲基、乙基）、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、氢和卤素。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ia）的化合物，其中R²选自卤素（例如氟、氯）、卤代烷基（例如三氟甲基）和卤代烷氧基（例如三氟甲氧基）。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ia）的化合物，其中‘m’为1、2或3。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ia）的化合物，其中R²为氟（-F）、氯（-Cl）、三氟甲基（-CF₃）或三氟甲氧基（-OCF₃）；并且‘m’为2或3。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ia）的化合物，其中R³为取代或未取代的烷基、优选取代或未取代的C₁-C₄烷基（例如异丙基、叔丁基、正丁基）。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ia）的化合物，其中R³为杂环环，优选

下面为代表性化合物，这些化合物仅用作性质方面的说明，并非意在限定本发明的范围。

2-甲基丙酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

2-甲基丙酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

2,2-二甲基丙酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-脯氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-脯氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

哌啶-4-羧酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

哌啶-4-羧酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

哌啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

哌啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

哌啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

哌啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐。

本发明还提供了式（Ib）的化合物，该化合物为式（I）化合物的实施方式。

据此，本发明提供了式（Ib）的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，

Het选自于由下述基团组成的组：

R⁴选自氢、取代或未取代的烷基、羟基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-(CR^gR^h)_p-C(O)-C₁-C₄烷基、-(CR^gR^h)_p-C(O)-NR^eR^f、-(CR^gR^h)_p-NR^eR^f、-(CR^gR^h)_p-NR^e-C(O)-NR^eR^f和-(CR^gR^h)_p-NR^e-C(=NH)-NR^eR^f；

Rg和R^h可以相同或不同，各自独立地为氢或C₁-C₄烷基；

‘m’是0-5的整数，包含两端值；并且

‘p’是1-3的整数，包含两端值。

式（Ib）的化合物可能涉及一个或多个实施方式。应当理解的是，下面的实施方式是对本发明的说明，并非意在将权利要求限定为所示例的具体实施方式。同时应当理解的是，本文所定义的实施方式可独立地使用，或与本文所定义的任何定义、权利要求或任何其他实施方式同时使用。因此，本发明涵盖了各个独立描述的实施方式的所有可能组合和排列。例如，本发明提供了上面所定义的式（Ib）化合物，其中R¹为氢（如下面定义的实施方式所述）并且R²为卤素（例如氟、氯）、卤代烷基（例如三氟甲基）或卤代烷氧基（例如三氟甲氧基）（如下面定义的实施方式所述）。

根据一个实施方式，所具体提供的是式（Ib）的化合物，其中R¹为氢。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ib）的化合物，其中Het选自：

在这一实施方式中，R^a和R^b独立地选自C₁-C₄烷基（例如甲基、乙基）、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和氢；R^c独立地选自C₁-C₄烷基（例如甲基、乙基）、氢和卤素。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ib）的化合物，其中R²独立地选自卤素（例如氟、氯）、卤代烷基（例如三氟甲基）和卤代烷氧基（例如三氟甲氧基）。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ib）的化合物，其中‘m’为1、2或3。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ib）的化合物，其中R²为氟（-F）、氯（-Cl）、三氟甲基（-CF₃）或三氟甲氧基（-OCF₃）；并且‘m’为2或3。

根据一个实施方式，所具体提供的是式（Ib）的化合物，其中R⁴独立地选自氢、取代或未取代的烷基，优选取代或未取代的C₁-C₄烷基（例如甲基、异丙基、异丁基）和芳基烷基（例如苄基）。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ib）的化合物，其中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。

根据另一个实施方式，所具体提供的是具有下式的化合物：

甘氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

甘氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

L-丙氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-丙氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

L-缬氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-缬氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

L-异亮氨酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-异亮氨酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

L-异亮氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-异亮氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

甘氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

甘氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

L-缬氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-缬氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

L-异亮氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-异亮氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐；

L-苯丙氨酸4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯；

L-苯丙氨酸4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐。

本发明还提供了式（Ic）的化合物，该化合物为式（I）化合物的实施方式。

据此，本发明提供了式（Ic）的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，

Het选自于由下述基团组成的组：

R¹选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-NR^eR^f、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环环和杂环基烷基；

‘m’是0-5的整数，包含两端值；

式（Ic）的化合物可能涉及一个或多个实施方式。应当理解的是，下面的实施方式是对本发明的说明，并非意在将权利要求限定为所示例的具体实施方式。同时应当理解的是，本文所定义的实施方式可独立地使用，或与本文所定义的任何定义、权利要求或任何其他实施方式同时使用。因此，本发明涵盖了各个独立描述的实施方式的所有可能组合和排列。例如，本发明提供了上面所定义的式（Ic）化合物，其中R¹为氢（如下面定义的实施方式所述）并且R⁸为氢（如下面定义的实施方式所述）。

根据一个实施方式，所具体提供的是式（Ic）的化合物，其中R¹为氢。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ic）的化合物，其中Het选自：

在这一实施方式中，R^a和R^b独立地选自C₁-C₄烷基（例如甲基、乙基）、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和氢；R^c独立地选自氢、C₁-C₄烷基（例如甲基、乙基）、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和卤素。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ic）的化合物，其中R²选自卤素（例如氟、氯）、卤代烷基（例如三氟甲基）和卤代烷氧基（例如三氟甲氧基）。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ic）的化合物，其中‘m’为1、2或3。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ic）的化合物，其中R²为氟（-F）、氯（-Cl）、三氟甲基（-CF₃）或三氟甲氧基（-OCF₃）；并且‘m’为2或3。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式（Ic）的化合物，其中R⁸为氢。

根据另一个实施方式，R⁸为药学上可接受的阳离子（M⁺或M²⁺），如钠、钾、铵、钙和镁。

根据另一个实施方式，所具体提供的是下式的化合物：

在这一实施方式中，Het选自：

R²为氟（-F）、氯（-Cl）、三氟甲基或三氟甲氧基；并且‘m’为2或3；进一步而言，在这一实施方式中，M⁺为药学上可接受的阳离子，如钠、钾和铵；M²⁺为药学上可接受的阳离子，如钙和镁。

根据另一个实施方式，所具体提供的是下式的化合物：

[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯；

[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二钠盐；

[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯；

[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二钠盐；

4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯；

(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二钠盐；

[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯；

[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二钠盐；

[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯；

[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二钠盐；

4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯；

4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯；

(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二钠盐；

(4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯；

[4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯；

(4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二钠盐。

在更宽泛的方面，本发明涉及如本文所定义的式（I）的化合物，该化合物在生理条件下变回为具有式（1）的化合物：

其中，Het、R¹、R²和m与本文对式（I）化合物的定义具有相同的含义。

根据一个实施方式，所具体提供的是比相应的式（1）化合物水溶性更好的式（I）化合物。

根据另一个实施方式，相对于N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺，化合物甘氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐具有更好的水溶性。

根据另一个实施方式，相对于N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺，化合物哌啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐具有更好的水溶性。

根据另一个实施方式，相对于2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺，化合物[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯具有更好的水溶性。

根据一个实施方式，就相应的式（1）化合物而言，所具体提供的是药代动力学性质（Cmax和AUC）更好的式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）的化合物。

根据一个实施方式，与2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺相比，化合物L-异亮氨酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐具有更好的药代动力学性质（Cmax和AUC）。

根据另一个实施方式，与N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺相比，化合物L-异亮氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐具有更好的药代动力学性质（Cmax和AUC）。

根据另一个实施方式，与2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺相比，化合物[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯具有更好的药代动力学性质（Cmax和AUC）。

根据另一个实施方式，与N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺相比，化合物哌啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐具有更好的药代动力学性质（Cmax和AUC）。

根据另一个实施方式，与N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺相比，化合物甘氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐具有更好的药代动力学性质（Cmax和AUC）。

根据另一个实施方式，与N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺相比，化合物L-缬氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐具有更好的药代动力学性质（Cmax和AUC）。

根据另一个实施方式，与N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺相比，化合物[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯具有更好的药代动力学性质（Cmax和AUC）。

根据另一个实施方式，与N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺相比，化合物4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯具有更好的药代动力学性质（Cmax和AUC值）。

应当理解的是，式（I）、（Ia）、（Ib）或（Ic）在结构上涵盖了可由本文所描述种类的化学结构考虑到的N-氧化物、所有互变异构体、几何异构体、包括对映异构体和非对映异构体在内的立体异构体、以及药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种如本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂（如药学上可接受的载体或稀释剂）。该药物组合物优选包含治疗有效量的至少一种如本文所述的化合物。本专利申请中所述的化合物可与药学上可接受的赋形剂（如载体或稀释剂）组合，或由载体稀释，或封装在胶囊、药囊（sachet）、纸或其他容器形式的载体内。

本发明的化合物可以作为包含例如0.1-99.5%（更优选0.5-90%）的活性成分并结合药学上可接受的载体的药物组合物进行给药。最终剂量取决于治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重及病情，并由医生确定。

本发明的化合物可用于制造用来治疗本文所公开的任意疾病的药物。本文所述的化合物和药物组合物用于调节TRPA1受体，其中调节被认为与多种疾病状态有关。

本发明的化合物可单独给药或与其他治疗剂联合给药。例如，所述TRPAl调节剂与一种或多种消炎剂、抗粉刺剂、抗皱剂、抗瘢痕剂、抗银屑病剂、抗增殖剂、抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂、抗偏头痛剂、角质离解剂或毛发生长抑制剂共同给药。

根据另一方面，本专利申请进一步提供了通过以有效抑制受体的量将本文所述的一种或多种化合物给予受试者，从而在有需要的受试者体内抑制TRPA1受体的方法。

具体实施方式

定义

术语“卤素”或“卤代”意味着氟（氟代）、氯（氯代）、溴（溴代）或碘（碘代）。

术语“烷基”是指具有1-8个碳原子的、骨架中仅包含碳原子和氢原子且不具有不饱和度的烃链基团（即C_1-8烷基），并且通过单键与分子的其余部分连接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（异丙基）、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基（叔丁基）。术语“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链。术语“C_1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基链。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有烷基基团都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“烷氧基”是指通过氧键连接至分子其余部分的烷基基团（即，C_1-8烷氧基）。这类烷氧基部分（moiety）的实例包括但不限于-OCH₃和-OC₂H₅。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有烷氧基基团都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“卤代烷基”是指至少一个卤代基团（选自F、Cl、Br或I）连接至如上定义的烷基基团（即，卤代C_1-8烷基）。这类卤代烷基部分的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和氟代甲基基团。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有卤代烷基基团都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“卤代烷氧基”是指由一个或多个卤素原子取代的烷氧基基团（即，卤代C_1-8烷氧基）。“卤代烷氧基”的实例包括但不限于：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基和1-溴代甲氧基。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有卤代烷氧基基团都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“羟基烷基”是指不同碳原子上的1-3个氢原子被羟基基团取代的如上定义的烷基基团（即，羟基C_1-8烷基）。羟基烷基部分的实例包括但不限于-CH₂OH和-C₂H₄OH。

术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳香单环或多环环系（例如C_3-12环烷基），如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基基团的实例包括但不限于：全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基基团、桥环基团或螺双环基团（例如，螺(4,4)壬-2-基、螺[3,3]庚烷基、螺[3,4]辛烷基和螺[4,4]庚烷基）。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有环烷基基团都可以是取代或未取代的。

术语“环烷基烷基”是指具有3至约8个碳原子的、直接连接到烷基基团上的含有环状环的基团（例如C_3-8环烷基C_1-8烷基）。环烷基烷基基团可以在烷基中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。这类环烷基烷基部分的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有环烷基烷基基团都可以是取代或未取代的。

术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的芳族基团（即，C_6-14芳基），包括单环、双环或三环的芳香体系，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有芳基基团都可以是取代或未取代的。

术语“芳基烷基”是指直接结合在如上述定义的烷基上的如上述定义的芳基基团（即，C_6-14芳基C_1-8烷基）。芳基烷基部分的实例包括但不限于-CH₂C₆H₅和-C₂H₄C₆H₅。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有芳基烷基基团都可以是取代或未取代的。

除非另有规定，术语“杂芳基”是指取代或未取代的、具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环基团。杂芳基可为单环、双环或三环环系。杂芳基环基可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。这类杂芳基环基团的实例包括但不限于：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基（quinolinyl）、异喹啉基（isoquinolinyl）、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹啉基（quinolyl）、异喹啉基（isoquinolyl）、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有杂芳基基团都可以是取代或未取代的。

术语“杂芳基烷基”是指直接连接到烷基基团上的杂芳环基团（即，杂芳基C_1-8烷基）。杂芳基烷基基团可以在烷基基团中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有杂芳基烷基基团都可以是取代或未取代的。

除非另有规定，术语“杂环环”或“杂环基”是指取代或未取代的、由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1-5个杂原子组成的非芳香族3-15元环基。杂环环基团可以是单环、双环或三环环系，可以包括稠合环系、桥接环系或螺环系，并且杂环环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可任选地被季铵化；而且，除非该定义另有约束，杂环环或杂环基可以任选地包含一个或多个烯键。这类杂环环基团的实例包括但不限于氮杂

基、吖丁啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二氧磷杂环戊基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢化氮杂

基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、7-氮杂-螺[3,3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基和7-氮杂-螺[3,4]辛烷基。杂环环基团可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有杂环基基团都可以是取代或未取代的。

术语“杂环基烷基”是指直接连接到烷基基团上的杂环环基团（即，杂环基C_1-8烷基）。杂环基烷基可以在烷基基团中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述，本文描述的所有杂环基烷基基团都可以是取代或未取代的。

除非另有规定，本文中使用的术语“取代”是指基团或部分具有一个或多个连接至该基团或部分的结构骨架的取代基，这些取代基包括但不限于：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=O）、硫代（=S）、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环环、取代或未取代的胍、-COOR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)ONR^xR^y、-NR^xCONR^yR^z、-N(R^x)SOR^y、-N(R^x)SO₂R^y、-(=N-N(R^x)R^y)、-NR^xC(O)OR^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、-SONR^xR^y、-SO₂NR^xR^y、-OR^x、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-SR^x、-SOR^x、-SO₂R^x和-ONO₂，其中R^x、R^y和R^z独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、或者取代或未取代的杂环环。上述的“取代”的基团中的取代基不能被进一步取代。例如，当在“取代烷基”上的取代基为“取代芳基”时，“取代芳基”上的取代基可为未取代的烯基，而不能为“取代烯基”。

术语“治疗”状态、障碍或病症包括：（a）预防或延缓状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述状态、障碍或病症在患有或易患有所述状态、障碍或病症的受试者中发展但尚未经历或显示出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；（b）抑制所述状态、障碍或病症，即，阻止或减轻疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或（c）消除疾病，即，造成所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状消退。

术语“受试者”包括哺乳动物（尤其是人类）。其他的哺乳动物包括家畜（例如家庭宠物，包括猫、狗）和非家畜（如野生动物）。

“治疗有效量”是指当给予至需要治疗状态、障碍或病症的受试者时，足以影响这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”随着化合物、疾病、其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性（responsiveness）而变化。

成为本专利申请一部分的药学上可接受的盐包括：来源于无机碱（如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、和Mn）的盐、有机碱（如N,N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄基胺、三烷基胺和硫胺素）的盐、手性碱（如烷基苯基胺、甘氨醇和苯甘氨醇）的盐、天然氨基酸（如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸）的盐、非天然氨基酸（如D-异构体或取代氨基酸）的盐、胍的盐、取代胍的盐（其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基或炔基）、铵盐、取代铵盐和铝盐。其他药学上可接受的盐包括酸加成盐（适当的情况），如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐（如三氟乙酸盐）、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。其他的药学上可接受的盐还包括但不限于本发明的化合物与卤代烷或烷基硫酸酯（如MeI或Me₂SO₄）形成的季铵盐。

本文所述的化合物可包括一个或多个不对称碳原子，因此可作为外消旋混合物、对映异构体和非对映异构体存在。这些化合物也可作为构象异构体/旋转异构体存在。这些化合物的所有这类异构形式均明确地包含于本专利申请内。尽管在本申请中所示例的具体化合物可用来表明特定的立体化学构型，但是在任意已知的手性中心具有任一相反的立体化学的化合物也被认为是本申请的一部分。此外，式I的化合物可以不同的几何异构形式存在。除非另有说明，提及特定的化合物即包括所有这类异构形式，包括其外消旋混合物和其他混合物。本发明化合物的各种异构形式可通过本领域已知的方法相互分离，或者通过立体特异性抑合成或不对称合成得到给定的异构体。本文所述化合物的互变异构形式和混合物也在考虑之列。同时应当理解的是，本发明的化合物可以溶剂化（如水合物）和非溶剂化的形式存在，本发明包括所有这类形式。

药物组合物

本专利申请的药物组合物含有至少一种本文所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂（如药学上可接受的载体或稀释剂）。优选地，所述的药物组合物以足以抑制受试者（例如人）体内的TRPA1的量含有本文所述的化合物。

本发明的化合物可与药学上可接受的赋形剂（如载体或稀释剂）结合或由载体稀释，或封装在胶囊、药囊（sachet）、纸或其他容器形式的载体内。

本文所述的药物组合物可以通过本领域已知的常规技术制备。例如，活性化合物可以与载体混合或由载体稀释，或封装在安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。当载体用作稀释剂时，它可以是起到活性化合物的辅料、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体容器上，例如在药囊中。

药物组合物可以是常规的形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部施用的产品。

治疗方法

可给予本发明的化合物和药物组合物来治疗通过抑制TRPA1可以治疗的任何障碍、病症或疾病。例如，本发明的化合物和药物组合物适合用于治疗或预防与TRPA1受体活性相关或由其介导的以下疾病、病症和障碍：疼痛、慢性疼痛、复合性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、感觉过敏、神经痛、偏头痛、神经病变、化疗诱发的神经病变、眼部刺激、支气管红肿、皮肤刺激（特应性皮炎）、冻疮（冻伤）、痉挛、紧张症、全身僵硬症、帕金森病、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤、缺血症、神经退行性疾病、中风、中风后疼痛、多发性硬化症、呼吸障碍、炎性障碍、食管炎、胃食管反流病（GERD）、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、呕吐、胃十二指肠溃疡和瘙痒症。术语“呼吸障碍”意味着与呼吸或呼吸系统相关的任何病症和疾病，包括但不限于气道炎症、哮喘、肺气肿、支气管炎、COPD、窦炎、鼻炎、咳嗽、呼吸抑制、反应气道功能障碍综合征（RADS）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、刺激物诱发的哮喘、职业性哮喘、感觉过度反应症、多发性化学物过敏症和戒烟治疗中的辅助物。治疗效果与TRPA1抑制之间的关联记载在例如Story，G.M.等，Cell，2003，112，819-829；McMahon，S.B.和Wood，J.N.，Cell，2006，124，1123-1125；Voorhoeve，P.M.等，Cell，2006，124，1169-1181；Wissenbach，U，Niemeyer，B.A.和Flockerzi，V.，Biology of the Cell，2004，96，47-54；以及其中引用的参考文献中。

疼痛可为急性或慢性的。急性疼痛通常是自限性的，而慢性疼痛持续3个月或更长时间，并可能会导致患者的个性、生活方式、功能性能力和整体生活质量发生重大改变（K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook ofMedicine；J.C.Bennett & F.Plum（eds.），第20版，1996，100-107）。痛觉可由任意数量的物理或化学刺激触发，介导对这种有害刺激的响应的感觉神经元被称为“伤害感受器”。伤害感受器是由各种各样的有害刺激（包括化学、机械、热和质子（pH<6）形式）的初级感觉传入（C和Aδ纤维）神经元。伤害感受器是感知身体遭受损害的部位并对其响应的神经。它们发出组织刺激、即将发生的伤害或者实际伤害的信号。当被激活时，它们向大脑传输疼痛信号（经由外周神经以及脊髓）。

慢性疼痛可以分为伤害感受的或神经性的。伤害感受疼痛包括组织损伤诱发的疼痛以及与关节炎相关的炎性疼痛。神经性疼痛由外周或中枢神经系统的感觉神经的损害所引起，并且由异常体感进程维持。疼痛通常是相当局部化、持续性且经常性的，伴随有酸痛（aching）或悸痛（throbbing）的特点。内脏疼痛是涉及内部器官的伤害感受疼痛的亚型。它往往是偶发且不完全局部化的。伤害感受疼痛通常是有时间限制的，这意味着当组织损害恢复时，疼痛通常消退（关节炎是一种值得注意的例外，因为它是没有时间限制的）。

通用制备方法

使用本领域技术人员已知的技术，通过选择合成方案1-16中所示的反应顺序（sequence）并通过其他已知方法，制备本文所述的通式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）和（Id）的化合物以及具体实例。此外，在以下方案中，如果提到具体的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等，则应该理解，可使用其他的合适试剂，并且这些试剂也包括在本发明的范围内。对反应条件（例如，温度、反应持续时间或其组合）的改变也预期作为本发明的一部分。使用通用反应顺序得到的化合物可能纯度不够。通过使用本领域技术人员已知的用于纯化有机化合物的任何方法（例如结晶或使用合适比例的不同溶剂进行硅胶或氧化铝柱色谱法）可以纯化这些化合物。所有可能的几何异构体、立体异构体和互变异构体也预期在本发明的范围内。

本发明的化合物可通过采用文献中已知的适当合成方法制备。由可商购的起始原料制备了用于合成本文所述化合物所需的关键中间体（advanced intermediate）。用于制备本发明化合物的具有TRPA1拮抗活性的2-氨基-4-芳基噻唑衍生物使用下述国际申请中记载的方法制备：WO2010109287、WO2010109328、WO2010109329、WO2010109334、WO2009118596、WO2009144548、WO2010004390,、WO2010125469、WO2011114184、WO2011132017、WO2007073505、WO2010075353、WO2009158719、WO2009002933和WO2010132838。由二叔丁基氯甲基磷酸酯制备二叔丁基碘甲基磷酸酯。用于制备本发明化合物的基于氨基酸的前体部分（pro-moieties）使用文献中的方法制备。Iyer，R.P.等在Synthetic Communications，1995，25，2739-2750中报道了一种典型的方法。

在合成方案1中描述了合成通式（I）（其中R¹、R²、‘Het’、P和‘m’如上文所定义）的化合物的通用方法。因此，在适合的碱和适合的溶剂存在的情况下，于合适的温度下，取代的噻唑（1）与通式（2）化合物的偶联反应可产生通式（I）的化合物。

合成方案1

在合成方案2中描述了合成式（Ia）（其中Het、R¹、R²、R³和‘m’如上文所定义）的N-酰氧基亚甲基衍生物的通用方法。在适合的溶剂（如DMF或DMSO）中使用适合的碱（如氢化钠），使式（1）的适当取代的芳基噻唑与通式（3）（其中L为离去基团，如碘或氯）的卤代甲基酯进行偶联反应，可产生通式（Ia）的N-酰氧基亚甲基化合物。合成（Ia）所需的式（2）的卤代甲基酯可由合适的羧酸和氯代硫酸氯甲酯制备，所述制备如下述记载：Tsujihara，K.等，Synthetic Communications，1994，24，767-772；Ralph P.Robinson等，J.Med.Chem.，1996，39，10-18。

合成方案2

在合成方案3中描述了合成通式（Ib）的化合物的通用方法，其中Het、R¹、R²、R⁴和‘m’如上文所定义，并且L为离去基团、例如卤素（如Cl、Br或I）。式（1）的噻唑衍生物在极性溶剂（如DMF）中使用强碱（如氢化钠）去质子化，并因此形成阴离子与中间体（4）（其中Pg为保护基团，如Boc、Cbz、Bn或Fmoc）反应，从而产生N-酰氧基亚甲基中间体，该中间体进一步脱保护产生式（Ib）的化合物。合成（Ib）所需的中间体（4）从天然氨基酸（生物有机氨基酸）或非天然氨基酸制备，所述制备如下述记载：Tsujihara，K.等，Synthetic Communications，1994，24，767-772；Ralph P.Robinson等，J.Med.Chem.，1996，39，10-18。

合成方案3

式（Ib）的化合物也可按照合成方案4中所示的路线制备。因此，在强碱（如氢化钠）存在的情况下，式（1）的噻唑与氯甲酸氯甲酯（5）发生反应，可产生式（6）的氯甲基噻唑中间体。在强碱存在的情况下，式（6）的中间体与式（7）的氨基酸（氯基已保护）（其中Pg为Boc、Cbz、Bn或Fmoc）发生偶联反应，可生产式（8）的化合物。在酸性条件下切除保护基团可得到式（Ib）的化合物。相似的方法记载于J.Med.Chem.，2011，54，751-764。

合成方案4

在合成方案5中描述了合成式（Ic）的N-膦酰氧基甲基衍生物的通用方法。因此，在碱（如氢化钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾）存在的情况下，在极性非质子溶剂中，使合适的式（9）（其中L为Cl、Br、OTs或I，并且R⁸为甲基、乙基、烯丙基、叔丁基、正丁基、苄基等）的卤代甲基磷酸酯与式（1）的噻唑反应，产生式（Ic）的膦酰氧基亚甲基衍生物。所用的方法与Anette，G.S等在J.Med.Chem.，2011，54，751-764中报道的相类似。式（Ic）的化合物在酸性条件下水解，得到磷酸衍生物（Ic-1）。在适合的溶剂中，可使用适当当量的胺或碱金属的金属醇化物，将该磷酸（Ic-1）转化为式（Id-1）和（Id）的单盐或二盐。在合适的条件下，磷酸衍生物（Ic-1）也可与碱土金属（如钙或镁）成盐。式（9）的卤代甲基磷酸酯中间体可由氯代硫酸氯甲酯和合适的磷酸酯制备，所述制备报道于Antti Mantyla等，Tetrahedron Letters，2002，43，3793-3794中。

合成方案5

在合成方案6中描述了合成式（Id）的N-膦酰氧基甲基衍生物的另一个方法。在这一方法中，在碱存在的情况下，噻唑衍生物（1）可与氯甲酸氯甲酯（5）或式（10）的甲苯磺酸氯甲酯进行偶联，产生式（6）的N-氯甲基噻唑化合物。在适合的碱（如氢化钠）存在的情况下，中间体（6）可与式（11）的二烷基磷酸酯（其中R⁸为甲基、乙基、烯丙基、叔丁基、正丁基、苄基等）发生反应，产生式（Ic）的化合物。或者，也可通过在适合的碱（如N,N-二异丙基乙基胺）存在的情况下，在适合的溶剂（如乙腈）中使中间体（6）与磷酸发生反应，制备式（Ic-1）的化合物。这一方法与Anette，G.S等在J.Med.Chem.，2011，54，751-764报道的方法相似。式（Ic）化合物经水解和成盐可得到式（Id）的化合物。

合成方案6

合成方案7中描述了合成式（Ic）的膦酰氧基甲基衍生物的另一个方法。因此，在强碱（如氢化钠）存在的情况下，式（12）的2-氨基-4-芳基噻唑与式（9）卤代磷酸甲酯发生偶联反应，可得到式（13）的N-膦酰氧基甲基噻唑。在强碱（如氢化钠）存在的情况下，膦酰基氧甲基噻唑衍生物（13）可与式（14）的杂芳基取代羧酸发生偶联，得到式（Ic）的化合物。

合成方案7

合成方案8中示出了合成式（Ic）的N-膦酰氧基甲基衍生物的替代方法。在这一方法中，在碱存在的情况下，式（12）的2-氨基-4-芳基噻唑与氯甲酸氯甲酯（5）或式（10）的甲苯磺酸氯甲酯发生偶联，可产生式（15）的N-氯甲基噻唑。在强碱（如氢化钠）存在的情况下，式（14）的羧酸与式（15）的中间体发生反应，可得到式（6）的氯甲基化合物。（6）与二烷基磷酸酯（11）（其中R⁸为甲基、乙基、烯丙基、叔丁基、正丁基、苄基等）的偶联反应可得到式（Ic）的化合物。

合成方案8

合成方案9中示出了合成式（Id-3）的膦酸盐化合物的方法（其中噻唑氮与磷共价连接，L为离去基团且R⁸为甲基、乙基、烯丙基、叔丁基、正丁基、苄基等）。在极性溶剂（如DMF）中使用强碱（如氢化钠），可使式（1）的噻唑化合物去质子化，由此形成的阴离子可与式（16）的卤代磷酸酯或式（17）焦磷酸酯反应，产生式（Ic-2）的N-磷酸酯衍生物。将式（Ic-2）的化合物水解，可得到式（Ic-3）的磷酸酯衍生物。使用合适的金属醇化物或胺，可将磷酸酯衍生物（Ic-3）转化为式（Id-2）或式（Id-3）的单盐或二盐。

合成方案9

合成方案10中描述了合成本发明具体实例的方法，其中杂环基团为通式（IIa）的吡咯并[2,3-d]嘧啶或呋喃并[2,3-d]嘧啶或噻吩并[2,3-d]嘧啶（其中Q为O、N或S，且R^c为氢原子或烷基基团或卤素）。因此，在氢化钠存在的情况下，式（19）的碘甲酯与式（18）的吡咯并[2,3-d]嘧啶乙酰胺或呋喃并[2,3-d]嘧啶或噻吩并[2,3-d]嘧啶乙酰胺在无水DMF中发生反应，得到式（IIa）的化合物。

合成方案10

合成方案11中示出了合成本发明的化合物的方法，其中杂环基团构成噻吩并[2,3-d]嘧啶或呋喃并[2,3-d]嘧啶或吡咯并[2,3-d]嘧啶乙酰胺，并且前体部分来源于氨基酸。因此，在无水DMF中，使用氢化钠使式（18）的吡咯并[2,3-d]嘧啶乙酰胺或呋喃并[2,3-d]嘧啶乙酰胺或噻吩并[2,3-d]嘧啶乙酰胺去质子化，由此形成的阴离子与式（20）的氨基酸反应，从而得到N-酰氧基亚甲基中间体，在该中间体上将Boc基团脱保护产生式（IIb）的化合物。

合成方案11

合成方案12中示出了合成本发明的化合物的方法，其中杂环的基团（Het）为噻吩并[2,3-d]嘧啶或呋喃并[2,3-d]嘧啶，并且前体部分为磷酸衍生物。因此，在氢化钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾存在的情况下，噻吩并[2,3-d]嘧啶基乙酰胺或呋喃并[2,3-d]嘧啶乙酰胺（18）与式（21）的卤代甲基磷酸酯（其中X为氯、溴或碘）在无水DMF中发生偶联反应，产生N-膦酰氧基甲基化合物（IIc）。对式（IIc）的化合物进行酸介导的水解，产生磷酸衍生物（IIc-1）。在适合的溶剂（如无水甲醇、无水乙醇和乙腈）中，使用适合的碱（甲醇钠、叔丁醇钠、碳酸氢钠或碳酸钠）使磷酸（IIc-1）转化为式（IId-2）的化合物。

合成方案12

合成方案13中描述了合成式（III）化合物的方法，其中杂环基团（Het）为吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物（其中R²、R^c和‘m’如上定义）。在适合的碱（如氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾等）存在的情况下，式（22）的吡唑化合物或其盐与式（21）的卤代甲基磷酸酯（其中X为氯、溴或碘）在合适的溶剂中发生反应，产生膦酰氧基亚甲基衍生物，该衍生物在酸性条件下或使用丙酮和水的混合物进行水解，得到磷酸衍生物。在适合的溶剂中使用适当当量的胺或碱金属的碳酸盐或醇化物，可使该磷酸转化为式（III）的盐。也可用碱土金属（如钙或镁）在合适的条件下形成该磷酸衍生物。

合成方案13

合成方案14中示出了合成本发明的化合物的方法，其中杂环基团（Het）为吡唑并[3,4-d]嘧啶，并且前体部分为磷酸衍生物。因此，在氢化钠存在的情况下，吡唑并[3,4-d]嘧啶乙酰胺（23）可与式（21）的卤代甲基磷酸酯在无水DMF中发生偶联，得到N-膦酰氧基甲基化合物，该化合物在酸性条件下可被水解，得到式（IV）的磷酸衍生物。

合成方案14

合成方案15中描述了合成通式（VI）的化合物的方法。该噻唑并[5,4-d]嘧啶磷酸盐化合物通过三步反应得到。首先，在适合的碱（如氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾）存在的情况下，式（24）的噻唑并[5,4-d]嘧啶乙酰胺或其盐与式（21）的卤代甲基磷酸酯（其中X为碘）在适合的溶剂中发生偶联反应，产生膦酰氧基亚甲基中间体。对这一中间体进行酸介导的水解，产生磷酸化合物。最后，在适合的溶剂中使用适当当量的胺或碱金属的碳酸盐或醇化物，可将这一磷酸化合物转化为式（VI）的盐。也可用碱土金属（如钙或镁）在合适的条件下使该磷酸衍生物成盐。

合成方案15

合成方案16中描述了合成通式（VII）的化合物的方法。因此，在适合的碱（如氢化钠）存在的情况下，式（25）的嘌呤乙酰胺或其盐可与式（21）的卤代甲基磷酸酯（其中X为氯或碘）在适合的溶剂中发生偶联，得到膦酰氧基亚甲基中间体。这一中间体可在酸性条件下水解，产生磷酸化合物（VII）。

合成方案16

通过下述非限制性的实施例进一步阐释本发明。

实验部分

可使用已知的文献方法制备N-Boc-L-氨基酸碘甲酯。二叔丁基磷酸一氢酯是可商购的（Alfa Aesar）。或者，在二异丙基醚或二乙醚中存在无水吡啶的情况下，可由三氯化磷和叔丁醇制备二叔丁基亚磷酸一氢酯（Goldwhite H等，Journal of the Chemical Society，1957，2409-2412）。在偶联剂（如N,N'-二环己基碳二亚胺）存在的情况下，也可通过亚磷酸与叔丁醇的反应制备二叔丁基亚磷酸一氢酯，正如Garrlich,J.R.等在WO2004/89925中报道的那样。根据Valentino,S等在J.Med.Chem.，1999，42，3094-3100中报道的方法，通过高锰酸钾氧化二叔丁基亚磷酸一氢酯制备二叔丁基磷酸酯。合成所需的所有试剂和L-氨基酸都是可商购的（Aldrich）。通过具体的实施例对本发明进行更加详细的描述。然而，下述实施例是说明性的，并非意在限制本发明的宽泛范围。本领域技术人员可容易地认识到可对各种不关键的参数进行改进或变更，从而产生类似的结果。

除非另有说明，后处理（work-up）包括如下操作：将反应混合物在括号中所示的有机相和水相之间分配、分离各层、用硫酸钠干燥有机层、过滤、蒸去有机溶剂。除非另有提及，纯化包括通过硅胶色谱技术进行的纯化。以下缩写用在本文中：DMSO-d₆：六氘代二甲亚砜；DMF：N,N-二甲基甲酰胺，J：耦合常数，单位为Hz；RT或rt：室温（22-26℃）。aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.或eq.：当量。

中间体

中间体1：二叔丁基氯甲基磷酸酯

向二叔丁基磷酸一氢酯（4.7g，22.47mmol）在水（186ml）中充分搅拌后的悬浮液中添加碳酸氢钠（7.5g，89.52mmol），随后添加四正丁基硫酸氢铵（760mg，2.238mmol）。将反应混合物在室温下搅拌15min。于0℃向反应混合物中添加二氯甲烷（112ml）并搅拌10min，随后于相同的温度下添加处于二氯甲烷（75ml）中的氯硫酸氯甲酯（4.4g，26.85mmol）。将得到的混合物在室温下剧烈搅拌过夜。分离有机层，用盐水洗涤并在减压下蒸发，产生3.04g浅黄色油状产物。

中间体2：二叔丁基碘甲基磷酸酯

在适合的溶剂（如无水丙酮或乙腈）中，通过二叔丁基氯甲基磷酸酯（中间体1）与碘化钠的卤素交换反应制备标题化合物。

下文描述了N-Boc-L-氨基酸碘甲酯的制备：

步骤1：向N-Boc-L-氨基酸（1.0当量）在水（～40体积）中搅拌后的悬浮液中添加碳酸氢钠（4当量），随后添加四正丁基硫酸氢铵（0.1当量），并将得到的混合物在室温下搅拌15min。向反应混合物中添加二氯甲烷（～30体积）并将混合物冷却至0℃，随后于相同的温度下添加氯硫酸氯甲酯（1.2当量）并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。分离并收集有机层。用二氯甲烷萃取水层。将合并后的有机萃取液用盐水洗涤、干燥（Na₂SO₄）并在减压下蒸发，产生浅黄色油状N-Boc-L-氨基酸氯甲酯。

步骤2：向步骤1中间体（1当量）在无水丙酮（10体积）中搅拌后的溶液中添加碘化钠（5当量），并将得到的混合物加热回流2h。该反应是光敏的，因此在暗室中进行。将反应混合物冷却至室温，然后对沉淀进行过滤。用丙酮洗涤滤出物，并在减压下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，再依次用硫代硫酸钠饱和溶液、水进行洗涤，然后干燥（Na₂SO₄）。在减压下蒸除溶剂，产生黄色液体状N-Boc-L-氨基酸碘甲酯。

N-Boc-L-氨基酸碘甲酯（即在表1中描述的中间体3-9）通过上述方法制备。

表1：N-Boc-L-氨基酸碘甲酯的结构、名称和¹H-NMR数据

中间体10

根据下面的PCT申请所述的方法，通过期望的杂环酸与2-氨基-4-芳基噻唑衍生物的偶联制备上式的2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺：WO2010109287、WO2010109328、WO2010109329、WO2010109334、WO2009118596、WO2009144548、WO2010004390、WO2010125469、WO2011114184、WO2011132017、WO2007073505、WO2010075353、WO2009158719、WO2009002933和WO2010132838。

通过具体的实施例对本发明进行更加详细的描述。然而下述实施例是说明性的，并非意在限制本专利申请的宽泛范围。下述实施例通过合成方案中描述的方法使用上述中间体制备。

实施例

制备氨基酸衍生物的通用过程

步骤1：向2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物（1当量）在无水DMF（10体积）中搅拌后的溶液中添加氢化钠（在矿物油中的60%分散体，1.2当量），并将所得的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在冰浴中冷却，并逐批添加适当的N-Boc-L-氨基酸碘甲酯（3.5当量）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并通过过滤收集沉淀后的固体。通过硅胶柱色谱进一步纯化该固体，产生浅黄色固体状产物。

步骤2：于0-5℃下，向步骤1中间体（1当量）在无水乙酸乙酯（～10体积）中搅拌后的悬浮液中添加氢氯酸在无水乙酸乙酯（～20体积）中的饱和溶液。将反应混合物缓和加热至室温并搅拌过夜。在减压下蒸除溶剂。将得到的固体在无水乙酸乙酯中搅拌30min，过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，产生白色固体状产物。

制备磷酸酯衍生物的通用过程

所需的磷酸酯通过如下所述的三种不同的方法制备：

方法A：使用氢化钠和碘甲基二叔丁基磷酸酯

向2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物（1当量）在无水DMF（6体积）中搅拌后的悬浮液中添加氢化钠（在矿物油中的60%分散体，1.5当量），并将所得的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物于0℃下冷却，并滴加在无水DMF（4体积）中新制备的碘甲基二叔丁基磷酸酯（3.5当量）溶液，并搅拌10min。移去冷水浴，并在室温下将反应混合物搅拌3h。将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，再用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用己烷洗涤粘性残余物，从而除去痕量的试剂。在二乙醚中搅拌残余物。将沉淀后的固体过滤并干燥，产生灰白色固体状产物。

方法B：使用叔丁醇钠和碘甲基二叔丁基磷酸酯

步骤1：钠盐制备：于0℃下，向2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物（1当量）在乙醇（10体积）中搅拌后的溶液中添加处于无水THF或无水乙醇（1体积）中的叔丁醇钠（1.1当量）。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用正戊烷或己烷（30体积）稀释，并进一步在室温下搅拌1h。通过过滤收集固体，得到期望的盐。

步骤2：于0-5℃下，向步骤1中间体（1当量）在无水DMF或无水丙酮（5体积）中搅拌后的悬浮液中添加处于无水丙酮或无水DMF（5体积）中的碘甲基二叔丁基磷酸酯（1.5当量），并在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应混合物通过hyflo床过滤，在减压下浓缩滤液，产生残余物。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并用Na₂SO₄干燥。在减压下蒸除溶剂，并用己烷洗涤得到的粘性残余物，从而除去痕量的试剂。然后，将残余物在二乙醚或甲基叔丁基醚或二异丙基醚中搅拌，再过滤沉淀析出的固体，然后进行干燥，产生灰白色固体产物。

方法C：使用叔丁醇钠和氯甲基二叔丁基磷酸酯

于0-5℃下，向方法B的步骤1中间体2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物的钠盐（1当量）在无水丙酮或无水DMF（25体积）中搅拌后的悬浮液中添加处于无水丙酮或无水DMF（2体积）中的氯甲基二叔丁基磷酸酯（2.5当量），随后添加碘化钠（1当量），并在室温下将反应混合物搅拌40h。将反应混合物通过hyflow床过滤。在减压下浓缩滤液，得到残余物。用二乙醚或甲基叔丁基醚处理残余物，得到浅黄色固体状产物。磷酸酯水解的通用过程

通过下述两种方法，将二叔丁基磷酸酯水解为游离磷酸衍生物。

方法A：使用三氟乙酸

于0℃下，向2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物的二叔丁基膦酸酯中间体（1当量）在无水二氯甲烷（20体积）中搅拌后的悬浮液中添加三氟乙酸（3当量）。将反应混合物缓慢地加热至室温，然后搅拌过夜。用二氯甲烷稀释沉淀析出的固体，并通过过滤收集，用二氯甲烷洗涤并干燥，产生白色固体状产物。

方法B：通过在丙酮水溶液中回流

将2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物的二叔丁基膦酸酯中间体（1当量）、丙酮（～30体积）和水（～30体积）的混合物于60-65℃下搅拌12h。将溶液冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至浆液体积（slurry volume）。将固体滤出并用乙酸乙酯洗涤，产生灰白色固体产物。

制备膦酸酯二钠盐的通用过程

可通过三种方法（即方法A、方法B和方法C）实现上述过程。详细过程如下所述。

方法A：使用甲醇钠

由金属钠（2当量）和无水的甲醇（20体积）新制备甲醇钠。于0-5℃下，向该溶液中添加2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物的二膦酸酯中间体（1当量），并进一步在室温下搅拌2h。在减压下蒸除溶剂。滤出所得到的固体并溶于水中。于25-30℃将反应混合物搅拌约1h，并通过硅藻土过滤。于约23-25℃下将滤液减压浓缩，得到固体残余物。在室温下，向残余物中添加丙酮并搅拌15-20min。通过过滤收集沉淀后的产物，得到灰白色固体。

方法B：使用碳酸钠

向2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物的二膦酸酯中间体（1当量）在乙腈（80体积）和水（50体积）中搅拌后的悬浮液中添加碳酸钠，并将所得的混合物在室温下搅拌2h。在减压下，将溶剂从反应混合物中完全蒸去。将所得到的固体溶于水中。将反应混合物于25-30℃搅拌约1h，并通过硅藻土过滤。在减压下于约23-25℃浓缩滤液，得到固体残余物。向残余物中添加丙酮并在室温下搅拌15-20min。通过过滤收集沉淀后的产物，得到灰白色固体。

方法C：使用叔丁醇钠

于0-5℃，向2-氨基-4-芳基噻唑乙酰胺衍生物的二膦酸酯中间体（1当量）在无水甲醇（25体积）中搅拌后的溶液中添加处于甲醇（～10体积）中的叔丁醇钠（2.5当量），并将得到的混合物在室温下搅拌90min。将所得到的固体过滤并溶于水中。于25-30℃将反应混合物搅拌约1h，并通过硅藻土过滤。在减压下于约23-25℃浓缩滤液，得到固体残余物。向残余物中添加丙酮并在室温下搅拌15-20min。通过过滤收集沉淀后的产物，得到灰白色固体。

实施例1

2-甲基丙酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯

向2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（200mg，0.40mmol）在无水DMF（2.0ml）中搅拌后的溶液中添加氢化钠（在矿物油中的60%分散体，19.2mg，0.48mmol），并在室温下搅拌1h，然后在冰浴中冷却，缓慢添加2-甲基丙酸碘甲酯（319mg，1.40mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水（10ml）稀释混合物，并通过过滤收集沉淀后的固体。使用石油醚-乙酸乙酯（70:30），通过硅胶柱色谱进一步纯化粗制的固体，产生65mg浅黄色固体产物；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.20(d,J=6.0Hz,6H),2.58-2.69(m,1H),3.34(s,3H),3.56(s,3H),4.37(s,2H),6.51(s,2H),6.78(s,1H),7.34(s,1H),7.62(t,J=6.0Hz,1H),7.70-7.75(m,2H);ESI(m/z):598.89(M+H)⁺。

实施例2

2-甲基丙酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯

根据实施例1所述的方法，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，27.9mg，0.69mmol）存在的情况下，在无水DMF（3.0ml）中通过2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（300mg，0.58mmol）与2-甲基丙酸碘甲酯（462mg，2.03mmol）的反应制备标题化合物，生成150mg白色固体状标题化合物；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.19(d,J=6.0Hz,6H),2.58-2.69(m,1H),3.35(s,3H),3.57(s,3H),4.38(s,2H),6.51(s,2H),6.79(s,1H),7.10(t,J=8.9Hz,1H),7.49(s,1H),8.39(q,J=9.0Hz,1H);ESI(m/z):616.88(M+H)⁺。

实施例3

甘氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在无水DMF（7.5ml）中使用氢化钠（在矿物油中的60%分散体，69.74mg，1.743mmol），通过N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（750mg，1.453mmol）与中间体3（1.6g，5.087mmol）的反应制备标题化合物，产生260mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.33(br s,9H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),3.78(d,J=6.0Hz,2H),4.39(br s,2H),6.53(s,2H),7.10(s,1H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),7.49(t,J=9.0Hz,1H),7.76(br s,1H),8.43(q,J=9.0Hz,1H);ESI(m/z):703.87(M+H)⁺。

步骤2：甘氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过处于无水乙酸乙酯（5ml）中的步骤1中间体（245mg，0.348mmol）与氢氯酸在无水乙酸乙酯（5ml）中的饱和溶液之间的反应制备标题化合物，从而产生190mg白色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.18(s,3H),3.49(s,3H),3.95(br s,2H),4.44(s,2H),6.65(br s,2H),7.14(s,1H),7.53(t,J=9.0Hz,1H),7.77(br s,1H),8.36-8.49(m,3H);ESI(m/z):603.89(M+H)⁺。

实施例4

L-丙氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，93.74mg，2.3255mmol）存在的情况下，在无水DMF（10.0ml）中，通过N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（1.0g，1.937mmol）与中间体4（2.2g，6.782mmol）的反应制备标题化合物，生成160mg白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.23(s,3H),1.30(s,9H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),4.03-4.09(m,1H),4.38(s,2H),6.43-6.59(m,2H),7.10(s,1H),7.37(d,J=6.0Hz,1H),7.50(t,J=9.0Hz,1H),7.76(s,1H),8.44(q,J=9.0Hz,1H);APCI(m/z):717.86(M+H)⁺。

步骤2：L-丙氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过用氢氯酸在无水乙酸乙酯（5.0ml）中的饱和溶液水解步骤1中间体（155mg，0.220mmol）来制备标题化合物，产生105mg白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.43(d,J=6.0Hz,3H),3.18(s,3H),3.49(s,3H),4.20-4.27(m,1H),4.44(s,2H),6.58-6.67(m,2H),7.14(s,1H),7.53(t,J=9.0Hz,1H),7.77(s,1H),8.37-8.55(m,4H);ESI(m/z):617.88(M+H)⁺。

实施例5

L-缬氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在无水DMF（7.5ml）中，使用氢化钠（在矿物油中的60%分散体，69.60mg，1.744mmol），通过N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（750mg，1.453mmol）与中间体5（1.8g，5.087mmol）的偶联反应制备标题化合物，产生240mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.82(d,J=6.0Hz,6H),1.22-1.34(m,9H),1.96-2.08(m,1H),3.18(br s,3H),3.48(s,3H),3.87-4.07(m,1H),4.40(s,2H),6.46-6.55(m,2H),7.11(s,1H),7.21(d,J=6.0Hz,1H),7.50(t,J=8.7Hz,1H),7.75(s,1H),8.42(q,J=9.0Hz,1H);ESI(m/z):743.88(M-H)^-。

步骤2：L-缬氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过使用氢氯酸在无水乙酸乙酯（5ml）中饱和溶液使步骤1中间体（150mg，0.201mmol）脱保护来制备标题化合物，产生90mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.91(d,J=6.0Hz,6H),2.17-2.24(m,1H),3.18(s,3H),3.49(s,3H),4.03(br s,1H),4.46(s,2H),6.63(br s,2H),7.14(s,1H),7.53(t,J=9.6Hz,1H),7.79(s,1H),8.40-8.50(m,4H);ESI(m/z):645.91(M+H)⁺。

实施例6

L-异亮氨酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在无水DMF（3.5ml）中，使用氢化钠（在矿物油中的60%分散体，36.14mg，0.903mmol），通过2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（300mg，0.6024mmol）与中间体6（3.5g，2.108mmol）的偶联反应制备标题化合物，产生38.5mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.61(t,J=7.2Hz,3H),0.76(d,J=6.9Hz,3H),1.05-1.30(m,2H),1.28(s,9H),1.65-1.79(m,1H),3.17(s,3H),3.46(s,3H),3.96(t,J=6.9Hz,1H),4.40(s,2H),6.46-6.53(m,2H),7.09(s,1H),7.18(d,J=9.0Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.92-8.02(m,2H),8.08(s,1H)。

步骤2：L-异亮氨酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过用氢氯酸在无水乙酸乙酯（3ml）中的饱和溶液使步骤1中间体（35mg）脱保护来制备标题化合物，产生20mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.69(t,J=6.6Hz,3H),0.86(t,J=6.6Hz,3H),1.15-1.23(m,1H),1.33-1.41(m,1H),1.87-1.94(m,1H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),4.11(br s,1H),4.46(br s,2H),6.58-6.68(m,2H),7.12(s,1H),7.85(t,J=7.8Hz,1H),7.94-8.06(m,2H),8.13(s,1H),8.39(br s,3H);ESI(m/z):642.03(M+H)⁺。

实施例7

L-异亮氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在无水DMF（10.0ml）中使用氢化钠（在矿物油中的60%分散体，93mg，2.324mmol），通过N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（1g，1.937mmol）与中间体6（2.4g，6.782mmol）的偶联来制备标题化合物，产生603mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.87(d,J=6.6Hz,3H),0.92-1.00(m,1H),1.38(s,9H),1.45(s,2H),1.83(br s,2H),3.35(s,3H),3.57(s,3H),4.27-4.49(m,2H),5.24(d,J=9.0,1H),6.47-6.52(m,1H),6.81(s,1H),7.09(t,J=9.0Hz,1H),7.48(s,1H),8.38(q,J=9.0Hz,1H);ESI(m/z):757.76(M-H)^-。

步骤2：L-异亮氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过用氢氯酸在无水乙酸乙酯（15.0ml）中的饱和溶液水解步骤1中间体（600mg，0.790mmol）制备标题化合物，产生430mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.70(t,J=6.0Hz,3H),0.86(d,J=6.0Hz,3H),1.16-1.23(m,1H),1.32-1.39(m,1H),1.91-1.98(m,1H),3.18(s,3H),3.48(s,3H),4.06(s,1H),4.46(br s,2H),6.61(br s,2H),7.14(s,1H),7.53(t,J=9.0Hz,1H),7.78(s,1H),8.28-8.56(m,4H);ESI(m/z):659.54(M)⁺。

实施例8

L-脯氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：1-叔丁基2-{[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基}(2S)-吡咯烷-1,2-二羧酸酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，116.20mg，2.905mmol）存在的情况下，在无水DMF（25ml）中通过N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（1.0g，1.937mmol）与中间体7（2.4g，6.782mmol）的偶联来制备标题化合物，得到190mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.19(s,9H),1.73-1.27(m,4H),3.14-3.20(s,5H),3.48(s,3H),4.19-4.26(m,1H),4.40(s,2H), 6.49-6.56(m,2H),7.11(s,1H),7.56(q,J=9.0Hz,1H),7.76(s,1H),8.39-8.41(m,1H);APCI(m/z):743.86(M+H)⁺。

步骤2：L-脯氨酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过用氢氯酸在无水乙酸乙酯（5.0ml）中的饱和溶液水解步骤1中间体（180mg，0.242mmol）来制备标题化合物，产生101mg白色固体产物；¹HNMR (300MHz,DMSO-d₆):δ1.81-1.89(m,2H),1.99-2.09(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.71-2.83(m,5H),3.47(s,3H),4.43(s,2H),4.50(t,J=7.8Hz,1H),6.60(s,2H),7.12(s,1H),7.52(t,J=9.9Hz,1H),7.77(s,1H),8.39(q,J=8.4Hz,1H),9.04(brs,1H),9.75(brs,1H);APCI(m/z):643.98(M+H)⁺。

实施例9

哌啶-4-羧酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：1-叔丁基4-{[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基}哌啶-1,4-二羧酸酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在无水DMF（5.0ml）中，使用氢化钠（在矿物油中的60%分散体，44.13mg，1.10mmol）通过2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（500mg，1.003mmol）与中间体8（1.3g，3.51mmol）的偶联来制备标题化合物，产生250mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.43(s,9H),1.65-1.73(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.50-2.59(m,1H),2.81(t,J=12.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.57(s,3H),3.95-4.02(m,2H),4.36(s,2H),6.53(s,2H),6.78(s,1H),7.35(s,1H),7.62(t,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,2H);ESI(m/z):739.76(M+H)⁺。

步骤2：哌啶-4-羧酸[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，在无水乙酸乙酯（3.0ml）中，通过用氢氯酸在无水乙酸乙酯（5.0ml）中的饱和溶液与步骤1中间体（240mg，0.325mmol）的反应制备标题化合物，产生160mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.71-1.85(m,2H),1.95-2.08(m,2H),2.78-2.93(m,4H),3.16(br s,4H),3.47(s,3H),4.39(s,2H),6.49(br s,2H),7.11(s,1H),7.83-8.04(m,3H),8.10(s,1H),8.47-8.69(m,2H);ESI(m/z):639.97(M+H)⁺。

实施例10

哌啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：1-叔丁基4-{[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基}哌啶-1,4-二羧酸酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，232mg，5.813mmol）存在的情况下，在无水DMF（25ml）中通过N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（2.50g，4.844mmol）与中间体8（6.30g，16.954mmol）的偶联来制备标题化合物，产生1.169g灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.43(s,9H),1.62-1.70(m,2H),1.84-1.93(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.80(t,J=11.7Hz,2H),3.34(s,3H),3.57(s,3H),3.95-4.03(m,2H),4.36(s,2H),6.53(s,2H),6.79(s,1H),7.10(t,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),8.36(q,J=9.0Hz,1H);ESI(m/z):757.81(M+H)⁺。

步骤2：哌啶-4-羧酸[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，在无水乙酸乙酯（7ml）中，通过使用氢氯酸在无水乙酸乙酯（40ml）中的饱和溶液水解步骤1中间体（1.15g，1.519mmol）来制备标题化合物，产生955mg白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.72-1.82(m,2H),1.96-2.04(m,2H),2.84-2.94(m,4H),3.17(br s,4H),3.48(s,3H),4.41(s,2H),6.49(br s,2H),7.12(s,1H),7.55(t,J=9.0Hz,1H),7.76(s,1H),8.34-8.41(m,1H),8.62-8.70(m,1H),8.83-8.92(m,1H);APCI(m/z):657.93(M+H)⁺。

实施例11

[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

步骤1：二叔丁基[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用过程，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，60.24mg，1.506mmol）存在的情况下，在无水DMF（5ml）中通过2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（500mg，1.004mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（1.22g，3.514mmol）的反应制备标题化合物，产生150mg纯的灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.49(s,18H),3.34(s,3H),3.57(s,3H),4.43(s,2H),6.36-6.44(m,2H),6.79(s,1H),7.33(s,1H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.71-7.81(m,2H);ESI(m/z):721(M+H)⁺。

步骤2：[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法A中所述的通用过程，在三氟乙酸（46.27μl，0.603mmol）存在的情况下，在无水二氯甲烷（3ml）中通过水解步骤1中间体（145mg，0.201mmol）来制备标题化合物，产生70mg白色固体产物，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.16(s,3H),3.47(s,3H),4.43(s,2H),6.24(br s,2H),7.10(s,1H),7.84(t,J=7.2Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),8.05-8.13(m,2H);ESI(m/z):609.02(M+H)⁺。

实施例12

[2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二钠盐

根据制备膦酸酯二钠盐的方法A中所述的通用过程，通过实施例11（65mg，0.106mmol）与金属钠（23.00mg，0.224mmol）和无水甲醇（1ml）的反应制备标题化合物，产生65mg白色固体产物。¹H NMR(300MHz,D₂O):δ3.19(br s,3H),3.50(br s,3H),4.47(br s,2H),6.06(br s,2H),7.00(br s,1H),7.54-7.85(m,4H);ESI(m/z):653.06(M+H)⁺。

实施例13

[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

步骤1：二叔丁基[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用过程，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，360mg，9.01mmol）存在的情况下，在无水DMF（31ml）中通过N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（3.10g，3.01mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（4.20g，12.02mmol）的偶联反应制备标题化合物，产生2.45g纯的灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.46(s,18H),3.34(s,3H),3.57(s,3H),4.43(s,2H),6.43(d,J=7.8Hz,2H),6.79(s,1H),7.08(t,J=9.0Hz,1H),7.47(s,1H),8.48(q,J=8.7Hz,1H);ESI(m/z):738.05(M+H)⁺。

步骤2：[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法A中所述的通用过程，在二氯甲烷（6ml）中，通过使用三氟乙酸（87.14μl，1.14mmol）水解步骤1中间体（280mg，0.379mmol）来制备标题化合物，产生180mg白色固体产物；¹H NMR(300MHz,D₂O):δ3.20(br s,3H),3.51(br s,3H),4.48(br s,2H),6.04(br s,2H),7.01(br s,1H),7.10-7.25(m,1H),7.51(br s,1H),8.25-8.43(m,1H);ESI(m/z):671.07(M+H)⁺。

实施例14

[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二钠盐

根据制备膦酸酯二钠盐的方法A中所述的通用过程，在无水甲醇（2ml）中，通过([4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯（实施例13）（150mg，0.2396mmol）与金属钠（11.57mg，0.5031mmol）的反应制备标题化合物，产生147mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,D₂O):δ3.19(br s,3H),3.49(br s,3H),4.48(br s,2H),6.04(br s,2H),7.01(br s,1H),7.19(br s,1H),7.49(br s,1H),8.25-8.43(m,1H);ESI(m/z):671.08(M+H)⁺。

实施例15

4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯

步骤1：二叔丁基((4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用过程，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，0.0745g，3.113mmol）存在的情况下，在无水DMF（11ml）中通过N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（1.10g，2.07mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（1.459g，4.15mmol）的偶联来制备标题化合物，产生0.85g纯的灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.46(s,18H),2.42(s,3H),3.33(s,3H),3.52(s,3H),4.40(s,2H),6.47(d,J=7.8Hz,2H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),7.46(s,1H),8.47(q,J=9.0Hz,1H);APCI(m/z):752.72(M+H)⁺。

步骤2：4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法A中所述的通用过程，在无水二氯甲烷（9ml）中，通过使用三氟乙酸（134μl，1.755mmol）水解步骤1中间体（440mg，0.5851mmol）来制备标题化合物，产生250mg灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ2.36(s,3H),3.16(s,3H),3.45(s,3H),4.45(s,2H),6.27(d,J=6.3Hz,2H),7.51(t,J=9.0Hz,1H),7.74(s,1H),8.55(q,J=8.7Hz,1H);ESI(m/z):638.94(M)^-。

实施例16

(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二钠盐

根据制备膦酸酯二钠盐的方法A中所述的通用过程，在无水甲醇（1.25ml）中，通过实施例15（100mg，0.156mmol）与金属钠（7.54mg，0.328mmol）反应制备标题化合物，产生70mg灰白色固体。或者，根据制备膦酸酯二钠盐的方法B中所述的通用过程，通过在乙腈（8ml）和水（5ml）中使实施例15（100mg，0.156mmol）与碳酸钠（16.98mg，0.156mmol）发生反应来制备标题化合物，产生100mg灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,D₂O):δ2.39(s,3H),3.23(s,3H),3.52(s,3H),4.49(brs,2H),6.00-6.20(m,2H),7.25(t,J=9.3Hz,1H),7.50-7.64(m,1H),8.25-8.45(m,1H);ESI-MS(m/z):639.10(M-H)^-。

实施例17

[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

步骤1：二叔丁基[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用过程，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，115mg，2.0851mmol）存在的情况下，在无水DMF（10ml）中通过2-(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（1.00g，1.901mmol）与新制备的中间体2（1.33g，3.802mmol）的偶联反应来制备标题化合物，产生1.15g纯的浅黄色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.20-1.38(m,3H),1.50(s,18H),2.81(q,J=7.8Hz,2H),3.32(s,3H),3.53(s,3H),4.40(s,2H),6.47(d,J=7.2Hz,2H),7.21-7.33(m,1H),7.59-7.81(m,3H);ESI(m/z):748.71(M)⁺。

步骤2：[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法A中所述的通用过程，在无水二氯甲烷（10ml）中，使用三氟乙酸（154μl，2.005mmol）水解步骤1中间体（500mg，0.6684mmol）制备标题化合物，产生210mg灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.18(t,J=7.2Hz,3H),2.79(q,J=7.2Hz,2H),3.16(s,3H),3.46(s,3H),4.45(s,2H),6.28(d,J=6.0Hz,2H),7.84(t,J=7.8Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.98-8.13(m,3H);ESI(m/z):634.79(M-H)^-。

实施例18

[2-{[(6-乙基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二钠盐

根据制备膦酸酯二钠盐的方法A中所述的通用过程，在无水甲醇（1.25ml）中，通过实施例17（100mg，0.159mmol）与金属钠（7.59mg，0.33mmol）的反应制备标题化合物，产生75mg灰白色固体。¹H NMR(300MHz,D₂O):δ1.15-1.35(m,3H),2.65-2.84(m,2H),3.17(s,3H),3.49(s,3H),4.48(br s,2H),6.10-6.20(m,2H),7.50-7.85(m,4H);ESI(m/z):634.80(M-H)^-。

实施例19

2,2-二甲基丙酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯

步骤1：N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺的钠盐：根据制备磷酸酯衍生物的方法B中的步骤1所述的通用过程，通过在无水乙醇（300ml）中的N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（50g，0.09mol）、叔丁醇钠溶液（9.07g，0.09mol）和正戊烷（800ml）之间的反应制备标题化合物，得到54g期望的产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ2.25(s,3H),3.12(s,3H),3.35(s,3H),3.42(s,2H),7.24(s,1H),7.42(d,J=6.9Hz,1H),7.86(d,J=6.9Hz,1H),8.06(s,1H)。

步骤2：2,2-二甲基丙酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：在无水丙酮（60ml）中，通过N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺的钠盐（2.0g，0.0036mol）与新戊酸氯甲酯（0.82g，0.005455mol）的反应制备标题化合物，产生390mg灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.22(s,9H),2.34(s,3H),3.33(s,3H),3.53(s,3H),4.11(s,2H),6.49(s,2H),7.24(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.98(s,1H);ESI-MS(m/z):642.75(M+H)⁺。

实施例20

甘氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在无水DMF（20ml）中，通过使用氢化钠（在矿物油中的60%分散体，113mg，2.83mmol）使N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（2.08g，6.615mol）与中间体3（732mg，1.984mmol）的偶联来制备标题化合物，产生380mg灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.40(br s,9H),2.36(s,3H),3.32(s,3H),3.53(s,3H),4.02(d,J=6.0Hz,2H),4.09(s,2H),5.17-5.24(m,1H),6.63(br s,2H),7.25(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=6.9Hz,1H),7.97(s,1H);APCI(m/z):715.80(M+H)⁺。

步骤2：甘氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过用氢氯酸在无水乙酸乙酯（8.0ml）中的饱和溶液使步骤1中间体（295mg，0.637mmol）脱保护来制备标题化合物，产生190mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ2.33(s,3H),3.16(s,3H),3.43(m,3H),4.01(s,2H),4.23(s,2H),6.67(s,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),8.00-8.05(m,2H),8.25(s,1H),8.27-8.40(m,3H);APCI(m/z):616.15(M+H)⁺。

实施例21

L-缬氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在无水DMF（80ml）中，通过使用氢化钠（在矿物油中的60%分散体，907.5mg，22.68mmol）使N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（8.00g，15.126mol）与中间体5（18.91g，52.941mmol）发生偶联来制备标题化合物，产生3.68g灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ0.87(t,J=6.0Hz,3H),0.95(t,J=6.0Hz,3H),1.39(s,9H),2.03-2.19(m,2H),2.37(s,3H),3.33(s,3H),3.53(s,3H),4.01-4.17(m,2H),4.20-4.30(m,1H),5.21(d,J=9.0Hz,1H),6.42-6.70(m,2H),7.26(s,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.97(s,1H);APCI(m/z):757.55(M+H)⁺。

步骤2：L-缬氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过用氢氯酸在无水乙酸乙酯（200ml）中的饱和溶液使步骤1中间体（3.60g，4.755mmol）脱保护来制备标题化合物，产生2.905g白色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.92(t,J=6.6Hz,6H),2.16-2.24(m,1H),2.34(s,3H),3.16(s,3H),3.43(s,3H),4.02(d,J=6.0Hz,1H),4.24-4.35(m,2H),6.63(br s,2H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.98-8.04(m,2H),8.22(s,1H),8.43-8.60(m,3H);APCI(m/z):658.24(M+H)⁺。

实施例22

L-异亮氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤-1：N-(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：在无水丙酮（10ml）中，通过中间体6（2.36g，0.0063mol）与处于无水丙酮（40ml）中的N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺的钠盐（1.0g，0.0018mol）的反应制备标题化合物，得到210mg浅黄色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ0.74(t,J=7.5Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H),1.25(s,9H),1.80-1.87(m,2H),2.36(s,3H),3.33(s,3H),3.50-3.57(m,5H),3.73(s,2H),4.26-4.33(m,1H),5.19(d,J=9.0Hz,1H),6.49(d,J=12.2Hz,1H),6.64(d,J=11.7Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.79(m,1H),11.40(br s,1H);ESI-MS(m/z):772.01(M+H)⁺。

步骤-2：L-异亮氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，在无水乙酸乙酯（8.0ml）中，通过用乙酸乙酯-HCl的饱和溶液（8.0ml）使步骤1中间体（200mg，0.00025mol）脱保护来制备标题化合物，产生75mg灰白色固体的期望产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.87(d,J=6.9Hz,3H),1.16-1.24(m,2H),1.87-1.95(m,1H),2.33(s,3H),3.16(s,3H),3.43(s,3H),4.06-4.13(m,1H),4.24-4.30(m,2H),6.62(br s,2H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.97-8.04(m,2H),8.22(s,1H),8.46(br s,3H);ESI-MS(m/z):671.94(M)⁺。

实施例23

哌啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤1：1-叔丁基4-{[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基}哌啶-1,4-二羧酸酯：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤1，在无水DMF（3ml）中，通过使用氢化钠（在矿物油中的60%分散体，34mg，0.850mmol）使N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)与中间体8（732mg，1.984mmol）发生偶联来制备标题化合物，产生101mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.45(s,9H),1.56-1.71(m,2H),1.87-2.03(m,2H),2.35(s,3H),2.50-2.62(m,1H),2.77-2.87(s,2H),3.32(s,3H),3.53(s,3H),3.95-4.03(m,2H),4.09(s,2H),6.53(br s,2H),7.24-7.28(m,1H),7.36(d,J=6.0Hz,1H),7.77(d,J=6.0Hz,1H),7.98(s,1H);ESI(m/z):769.88(M+H)⁺。

步骤2：哌啶-4-羧酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过用氢氯酸在无水乙酸乙酯（5ml）中的饱和溶液使步骤1中间体（97mg，0.125mmol）脱保护来制备标题化合物，从而产生61mg白色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ1.71-1.82(m,2H),1.96-2.08(m,2H),2.32(s,3H),2.19-2.91(m,4H),3.13-3.24(m,4H),3.43(s,3H),4.21(s,2H),6.49(s,2H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.99-8.03(m,2H),8.21(s,1H),8.40-8.50(m,1H),8.69-8.79(m,1H);ESI(m/z):670(M)⁺。

实施例24

L-苯丙氨酸4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐

步骤-1：N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯：在无水丙酮（75ml）中，通过N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺的钠盐（3.0g，0.0018mol）与中间体9（2.36g，0.0063mol）的反应制备标题化合物，产生1.2g灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.36(br s,9H),2.34(s,3H),3.07(d,J=6.3Hz,2H),3.31(s,3H),3.47-3.55(m,3H),3.94-4.00(m,2H),4.60-4.68(m,2H),5.25(d,J=7.8Hz,1H),6.46-6.52(m,1H),6.64-6.70(m,1H),7.07-7.15(m,5H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.97(s,1H);APCI-MS(m/z):806.05(M+H)⁺。

步骤-2：L-苯丙氨酸[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲酯盐酸盐：根据制备氨基酸衍生物的通用过程的步骤2，通过使用乙酸乙酯-HCl的饱和溶液（25.0ml）使步骤1中间体（500mg，0.00062mol）脱保护来制备标题化合物，产生350mg纯的灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ2.32(s,3H),3.15(s,3H),3.19-3.25(m,2H),3.43(s,3H),4.11(br s,2H),4.39(br s,1H),6.61(br s,2H),7.07-7.18(m,5H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.00-8.06(m,2H),8.23(s,1H),8.73(br s,3H);APCI-MS(m/z):705.93(M)⁺。

实施例25

[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

步骤1：二叔丁基[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法C中所述的通用过程，在碘化钠（10.8g，0.072mol）存在的情况下，在无水丙酮（1250ml）中，通过N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（50g，0.09mol）与二叔丁基氯甲基磷酸酯（中间体1）（58.6g，0.23mol）的反应制备标题化合物，得到50g浅黄色固体产物。或者，根据制备磷酸酯衍生物的方法B的步骤2中所述的通用过程，在无水DMF（5ml）中，使用氢化钠（57mg，1.418mmol）使N-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（500mg，0.945mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（1.16g，3.307mmol）发生偶联也能制备标题化合物，产生197mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.49(br s,18H),2.36(s,3H),3.32(s,3H),3.53(s,3H),4.18(s,2H),6.43(d,J=6.3Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.78(t,J=8.7Hz,1H),8.05(s,1H);ESI(m/z):751(M+H)⁺。

步骤2：[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法B中所述的通用过程，在丙酮（4000ml）和水（4000ml）中，通过水解步骤1中间体（50g，0.066mol）来制备标题化合物，生成22g灰白色固体标题化合物。或者，根据磷酸酯水解的方法A中所述的通用过程，通过在二氯甲烷（750μl）中用三氟乙酸（20μl，0.251mmol）水解步骤1中间体（63mg，0.083mmol），产生11mg白色固体产物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ2.30(s,3H),3.14(s,3H),3.41(s,3H),4.25(s,2H),6.24(d,J=6.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),8.27(s,1H);APCI-MS(m/z):639.11(M+H)⁺。

实施例26

[4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯二钠盐：

根据制备膦酸酯二钠盐的方法C中所述的通用过程，在无水甲醇（550ml）中，通过实施例25（22g，0.034mol）与叔丁醇钠（8.28g，0.0862mol）的反应制备标题化合物，得到15g灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,D₂O):δ2.32(s,3H),3.17(s,3H),3.47(s,3H),4.26(s,2H),6.06(br s,2H),7.48(s,2H),7.81(s,1H),8.00(s,1H);ESI-MS(m/z):636.99(M-H)^-。

实施例27

4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

步骤1：N1-[4-(2,3-二氟-4-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺的钠盐：根据制备磷酸酯衍生物的方法B的步骤1中所述的通用过程，通过处于无水乙醇（24ml）中的叔丁醇钠（411mg，4.28mmol）与N1-[4-(2,3-二氟-4-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（2.0g，3.891mmol）的反应制备标题化合物，产生2.0g灰白色固体产物。

步骤2：二叔丁基((4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法C中所述的通用过程，在碘化钠（559mg，3.731mmol）存在的情况下，在无水丙酮（50ml）中，通过N1-[4-(2,3-二氟-4-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（2.0g，3.73mmol）与二叔丁基氯甲基磷酸酯（中间体1）（2.41g，9.328mmol）的偶联反应制备标题化合物，得到3.0g浅黄色固体产物；ESI-MS(m/z):736.70(M+H)⁺。

步骤3：4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法B中所述的通用过程，使用丙酮（100ml）和水（100ml）水解步骤2中间体（3.0g）来制备标题化合物，生成400mg浅黄色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ2.29(s,3H),3.13(s,3H),3.41(s,3H),4.27(s,2H),6.22(d,J=5.4Hz,2H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.87(s,1H),8.17(t,J=7.5Hz,1H);APCI-MS(m/z):622.94.11(M-H)^-。

实施例28

4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯

步骤1：N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺的钠盐：根据制备磷酸酯衍生物的方法B的步骤1中所述的通用过程，在无水THF（3ml）和己烷（10ml）中，通过叔丁醇钠（93mg，0.996mmol）与N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺（500mg，0.96mmol）的反应制备标题化合物，产生503mg灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.18(s,3H),3.37(s,3H),3.78(s,2H),3.97(s,2H),7.08(s,1H),7.38(t,J=9.9Hz,1H),8.38(t,t,J=8.4Hz,1H)。

步骤2：二叔丁基[4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-{[(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法B的步骤2中所述的通用过程，在无水DMF（5ml）中，通过N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺（500mg，0.93mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（489mg，1.39mmol）的反应制备标题化合物，产生460mg白色固体产物。也可根据方法A中所述的通用过程，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，291mg，7.29mmol）存在的情况下，在无水DMF（25ml）中，通过N-(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺（2.50g，4.86mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（5.95g，17.02mmol）的偶联来制备标题化合物，产生1.35g纯的灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.44(s,18H),3.34(s,3H),3.51(s,3H),3.92(s,3H),4.74(s,2H),6.44(d,J=9.6Hz,2H),7.09(t,J=9.3Hz,1H),7.51(s,1H),8.45(q,J=9.0Hz,1H);ESI(m/z):736.56(M+H)⁺。

步骤3：4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法A中所述的通用过程，在无水二氯甲烷（27ml）中，通过使用三氟乙酸（415μl，1.99mmol）水解步骤2中间体（1.33g，1.807mmol）来制备标题化合物，产生740mg白色固体产物。或者，也可根据磷酸酯水解的方法B中所述的通用过程，通过使用丙酮（16ml）和水（16ml）水解步骤1中间体（200mg，0.271mmol）制备标题化合物，产生75mg白色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆+2滴Et₃N):δ3.18(s,3H),3.38(s,3H),3.85(s,3H),4.84(s,2H),6.26(d,J=7.2Hz,2H),7.51(t,J=9.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.56(q,J=8.1Hz,1H);ESI(m/z):622.95(M-H)^-。

实施例29

(4-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二钠盐

根据制备膦酸酯二钠盐的方法B中所述的通用过程，在乙腈（57ml）和水（38ml）中，通过碳酸钠（121.45mg，1.145mmol）与实施例28（715mg，1.145mmol）的反应制备标题化合物，产生660mg灰白色固体产物。¹HNMR(300MHz,D₂O):δ3.22(s,3H),3.41(s,3H),3.85(s,3H),4.44-4.55(m,2H),5.94-6.20(m,2H),7.21(t,J=9.6Hz,1H),7.45-7.60(m,1H),8.20-8.43(m,1H);ESI(m/z):622.76(M-H)^-。

实施例30

(4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯

步骤1：二叔丁基((4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基)磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法A中所述的通用过程，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，20mg，0.483mmol）存在的情况下，在无水DMF（2ml）中，通过N-[4-(3,4-二氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙酰胺（150mg，0.322mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（395.16mg，1.129mmol）的偶联来制备标题化合物，产生135mg纯的灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.48(br s,18H),3.35(s,3H),3.47(s,2H),3.62(s,3H),5.71(s,2H),6.36(br s,2H),7.42-7.50(m,1H),7.60-7.72(m,1H),8.02(s,1H)。

步骤2：(4-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法A中所述的通用过程，在无水二氯甲烷（1ml）中，通过使用三氟乙酸（19.91mg，0.175mmol）水解步骤1中间体（40mg，0.0582mmol）制备标题化合物，产生23mg白色固体产物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.19(s,3H),3.47(s,3H),5.80(s,2H),6.17-6.23(m,2H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.96-8.03(m,2H),8.10(s,1H),8.25(s,1H);ESI(m/z):574.95(M-H)^-。

实施例31

[4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

步骤1：N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺的钠盐：根据制备磷酸酯衍生物的方法B的步骤1中所述的通用过程，在无水THF（12ml）和己烷（40ml）中，通过N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺（1.95g，3.771mmol）与叔丁醇钠（0.362g，3.771mmol）的反应制备标题化合物，产生2.00g灰白色固体产物。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.22(s,3H),3.48(s,3H),3.98(s,2H),7.25(s,1H),7.59(t,J=8.1Hz,1H),8.03(t,t,J=7.2Hz,1H)。

步骤2：二叔丁基4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-{[(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基]亚氨基}-1,3-噻唑-3(2H)-基]甲基磷酸酯：根据制备磷酸酯衍生物的方法B的步骤2中所述的通用过程，在无水DMF（20ml）中，通过N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺（2.0g，3.71mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（1.948g，5.56mol）的反应制备标题化合物，产生1.035g白色固体产物。或者，根据方法A中所述的通用过程，在氢化钠（在矿物油中的60%分散体，58mg，1.45mmol）存在的情况下，在无水DMF（5ml）中，通过使N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺（500mg，0.967mmol）与新制备的二叔丁基碘甲基磷酸酯（中间体2）（1.18g，3.38mmol）发生偶联来制备标题化合物，产生135mg灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.46(s,18H),3.36(s,3H),3.57(s,3H),4.66(s,2H),6.38(s,2H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.64(s,1H),8.15(t,J=7.5Hz,1H);ESI-MS(m/z)739.06(M-H)^-。

步骤3：(4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸二氢酯：根据磷酸酯水解的方法A中所述的通用过程，在无水二氯甲烷（16ml）中，通过使用三氟乙酸（250μl，3.247mmol）水解步骤2中间体（800mg，1.08mmol）来制备标题化合物，产生460mg白色固体产物。或者，也可根据磷酸酯水解的方法B中所述的通用过程，在丙酮（16ml）和水（16ml）中，通过水解步骤2中间体（200mg）来制备标题化合物，产生100mg白色固体标题化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.20(s,3H),3.49(s,3H),4.68(s,2H),6.21(d,J=6.3Hz,2H),7.70(t,J=7.2Hz,1H),7.93(s,1H),8.18(t,J=7.2Hz,1H),10.00-12.00(m2H);ESI(m/z):627.64(M+H)⁺。

实施例32

(4-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(5,7-二甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢异噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰基)亚氨基)噻唑-3(2H)-基)甲基磷酸酯二钠盐

根据制备膦酸酯二钠盐的方法B中所述的通用过程，在乙腈（8ml）和水（6ml）中，通过碳酸钠（16.90mg，0.159mmol）与实施例31（100mg，0.159mmol）的反应制备标题化合物，产生95mg灰白色固体产物。¹HNMR(300MHz,D₂O):δ3.23(br s,3H),3.52(br s,3H),4.44-4.50(m,2H),6.06(br s,2H),7.52(br s,1H),7.72(br s,1H),8.07(br s,1H);ESI(m/z):625.78(M-H)^-。

药理活性

根据(a)Tóth，A.等人，Life Sciences，2003，73，487-498；(b)McNamaraC，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2007，104，13525-13530中记载的改进过程筛选本发明的示例性实施例的TRPA1活性。可通过本领域技术人员已知的其他方法和过程进行化合物的筛选。

使用⁴⁵钙吸收分析筛选TRPA1拮抗剂:

以对放射性钙的异硫氰酸烯丙酯（AITC）诱导的细胞吸收的抑制，测定TRPA1受体激活的抑制。

将测试化合物溶解在100%的DMSO中，制备10mM的原液（stock），然后使用含有0.1%BSA和1.8mM CaCl₂的普通培养基（plain medium）稀释，获得所需浓度。反应中的DMSO终浓度为0.5%(v/v)。表达CHO细胞的人TRPA1在含有10%FBS、1%青霉素-链霉素溶液和400μg/mlG-418的F-12DMEM培养基中生长。在分析之前24h，将细胞接种在96孔板中，使得在实验当天获得～50,000个细胞/孔。用测试化合物将细胞处理10分钟，然后用3分钟加入终浓度为30μM的AITC和5μCi/ml⁴⁵Ca⁺²。使用含有1%Triton X-100、0.1%脱氧胆酸盐和0.1%SDS的缓冲液洗涤并裂解细胞。在加入液体闪烁剂（scintillant）后，在PackardtTopCount中测量裂解液中的放射性。（Tóth等，Life Sciences(2003)73，487-498；McNamara CR等，Proceedings of the National Academy ofSciences，(2007)104，13525-13530）。

绘制浓度响应曲线，作为在缺少测试拮抗剂下获得的最大响应%。使用GraphPad PRISM软件，通过非线性回归分析，可以从浓度响应曲线计算出IC₅₀值。

使用上述分析过程测试制备的各化合物，获得的结果示于表2。对于选定的实施例，浓度为1.0μM和10.0μM下的抑制%连同IC₅₀(nM)值示于表中。化合物的IC₅₀(nM)值示于表1，其中“A”是指IC₅₀值小于100nM，“B”是指IC₅₀值为100.01～500.0nM，“C”是指IC₅₀值大于500nM。

表2：

通过摇瓶方法测定溶解度

将约1mg的测试物质加入试管中，在添加介质（水）之后摇动添加1ml增量（increment）的水。肉眼观察溶解度。添加完10ml的介质（水）后，将含有样品溶液的试管放在机械振荡器上，将振荡器设定为于37℃以200rpm振荡15min。在振荡后，用0.45μ过滤器过对瓶内物质进行过滤。使用HPLC方法定量分析过滤后的溶液。将10ml DMSO中含1mg样品的样品溶液用作参比标准，对介质中溶解的测试物质进行定量。溶解度以mcg/ml表示。

使用上述过程测定母体噻唑化合物和‘P’取代的噻唑化合物的水溶性，表3给出了结果。

表3：‘P’取代的噻唑化合物和母体噻唑化合物的溶解度数据。

药代动力学（PK）研究

对雄性大鼠（品种：Sprague Dawley）以悬浮液口服给予本发明化合物，得到PK值。精确称量本发明的化合物的量（对纯度和盐的因子进行校正），转移至干净且干燥的研钵中。向研钵中添加2.5μL/mL的Tween80并研磨至化合物适当湿润。向该研钵中添加呈几何比例的0.5%（w/v）甲基纤维素悬浮液并充分研磨至形成均匀的悬浮液。

实验过程

在整个研究期间，向动物任意地提供食物和水。使用灌胃针（gavageneedle）以10mL/kg体重将化合物口服给予动物。使用大鼠毛细管从雄性Sprague Dawley大鼠后眼窝窦收集血样（大约250μl），将血样收集在含有抗凝剂乙二胺四乙酸三钾（K3EDTA）（25μL）的0.6mL eppendorf管中。在给予化合物后0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h和24.0h时收集样品。然后立即将样品在4℃以1000g离心10min。分离血浆样品并储存在-70℃直至分析。使用LCMS/MS处理并分析样品。使用Winonlin软件计算药代动力学参数。表4提供了在这些研究中得到的pK值（Cmax、AUC）。

表4：‘P’取代噻唑化合物和母体噻唑化合物的大鼠PK性质：

Claims

1.式（I）的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，

Het选自于由下述基团组成的组：

P选自于由下述基团组成的组：

R³选自-NR⁶R⁷、取代或未取代的烷基、芳基、杂环环、杂环基烷基和杂芳基；R³或-OC(=O)R³基团独立地选自氨基酸，如异亮氨酸酯、亮氨酸酯、赖氨酸酯、甲硫氨酸酯、苯丙氨酸酯、苏氨酸酯、色氨酸酯、缬氨酸酯、丙氨酸酯、天冬酰胺酯、天冬氨酸乙酸酯、半胱氨酸酯、谷氨酸乙酸酯、谷氨酰胺酯、甘氨酸酯、脯氨酸酯、硒代半胱氨酸酯、丝氨酸酯、酪氨酸酯、精氨酸酯、组氨酸酯、鸟氨酸酯和牛磺酸酯。

R⁶和R⁷可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基和羟基烷基；或者R⁶和R⁷连同其所结合的氮原子形成环状环，所述环状环可为单环、双环或三环，所述环状环为取代或未取代的，并且其中所述环状环任选包含选自O、N或S的一个或多个杂原子；

R^e和R^f可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基和羟基烷基；或者R^e和R^f连同其所结合的氮原子形成环状环，所述环状环可为单环、双环或三环，所述环状环为取代或未取代的，并且其中所述环状环任选包含选自O、N或S的一个或多个杂原子；

R^g和R^h可以相同或不同，各自独立地为氢或C₁-C₄烷基；

‘m’是0-5的整数，包含两端值；

‘n’是1-4的整数，包含两端值；并且

‘p’是1-3的整数，包含两端值。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，R¹为氢。

3.如在先任一项权利要求所述的化合物，其中，R²为氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基，且‘m’为2或3。

4.如在先任一项权利要求所述的化合物，其中，‘Het’选自：

5.如在先任一项权利要求所述的化合物，其中，‘P’选自：

6.如权利要求5所述的化合物，其中，M⁺为药学上可接受的阳离子，包括钠、钾和铵；M²⁺为药学上可接受的阳离子，包括钙和镁。

7.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式（Ic）：

或其药学上可接受的盐，

其中，

Het选自于由下述基团组成的组：

‘m’是0-5的整数，包含两端值。

8.如权利要求7所述的化合物，其中，R¹为氢。

9.如权利要求7和8任一项所述的化合物，其中，‘Het’选自

10.如权利要求7-9任一项所述的化合物，其中，R²为氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基，且‘m’为2或3。

11.如权利要求7-10任一项所述的化合物，其中，R⁸为氢。

12.如权利要求7-10任一项所述的化合物，其中，R⁸为钠、钾、铵、钙或镁。

13.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

14.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式（Ia）：

或其药学上可接受的盐，

其中，

Het选自于由下述基团组成的组：

R³选自-NR⁶R⁷、取代或未取代的烷基、芳基、杂环环、杂环基烷基和杂芳基；R³或-OC(=O)R³基团独立地选自氨基酸，如异亮氨酸酯、亮氨酸酯、赖氨酸酯、甲硫氨酸酯、苯丙氨酸酯、苏氨酸酯、色氨酸酯、缬氨酸酯、丙氨酸酯、天冬酰胺酯、天冬氨酸乙酸酯、半胱氨酸酯、谷氨酸乙酸酯、谷氨酰胺酯、甘氨酸酯、脯氨酸酯、硒代半胱氨酸酯、丝氨酸酯、酪氨酸酯、精氨酸酯、组氨酸酯、鸟氨酸酯和牛磺酸酯；

‘m’是0-5的整数，包含两端值。

15.如权利要求14所述的化合物，其中，‘Het’选自：

16.如权利要求14和15任一项所述的化合物，其中，R²为氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基，且‘m’为2或3。

17.如权利要求14-16任一项所述的化合物，其中，R³为异丙基、叔丁基、

或

18.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

19.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式（Ib）：

或其药学上可接受的盐，

其中，

Het选自于由下述基团组成的组：

R^g和R^h可以相同或不同，各自独立地为氢或C₁-C₄烷基；

‘m’是0-5的整数，包含两端值；并且

‘p’是1-3的整数，包含两端值。

20.如权利要求19所述的化合物，其中，R¹为氢。

21.如权利要求19和20任一项所述的化合物，其中，R²为氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基，且‘m’为2或3。

22.如权利要求19-21任一项所述的化合物，其中Het选自：

23.如权利要求19-22任一项所述的化合物，其中，R⁴为氢、甲基、异丙基、异丁基或苄基。

24.如权利要求1所述的化合物，选自：

25.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

26.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

27.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

28.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

29.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

30.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

31.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

32.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

33.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

34.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

35.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

36.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构：

或其药学上可接受的盐。

37.一种药物组合物，所述药物组合物包含：一种或多种选自如权利要求1-36任一项所述的化合物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂或它们的混合物。

38.在有需要的受试者体内治疗与TRPA1功能相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的如权利要求1-36任一项所述的化合物。

39.如权利要求38所述的方法，其中与TRPA1功能相关的疾病或病症的症状选自疼痛、慢性疼痛、复合性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、感觉过敏、神经痛、偏头痛、神经病变、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤、缺血症、神经退行性疾病、中风、中风后疼痛、多发性硬化症、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、COPD、炎性障碍、食管炎、胃食管反流病（GERD）、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、呕吐、胃十二指肠溃疡和瘙痒症。

40.如权利要求39所述的方法，其中，所述的疾病或病症的症状与慢性疼痛相关。

41.如权利要求39所述的方法，其中，所述的疾病或病症的症状与神经性疼痛相关。

42.如权利要求39所述的方法，其中，所述的疾病或病症的症状与类风湿关节炎疼痛或骨关节炎疼痛相关。