EA020586B1 - СУЛЬФОНАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА Bcl-2, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны новые соединения и способы лечения заболевания или нарушения путем антагонистического воздействия на белки семейства Bcl-2 предпочтительно соединениями формулы (I)или их фармацевтически приемлемой солью, а также способы лечения заболевания, нарушения или синдрома, связанные с ингибированием Bcl-2, предпочтительно гиперпролиферативных заболеваний. В изобретении также описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

Description

Изобретение относится к сульфонамидам, которые связываются с белками семейства Вс1-2 и ингибируют их. Поэтому настоящее изобретение включает сульфонамиды, содержащие их композиции, способы их применения и способы их получения, где такие соединения обычно применимы в фармакологии в средствах лечения, механизм действия которых основан на ингибировании белков семейства Вс1-2, и более предпочтительно в средствах, предназначенных для лечения пролиферативных заболеваний, включая рак.

Уровень техники

Белки семейства Вс1-2 являются антиапоптозными белками, связанными с раком и другими заболеваниями. Белки семейства Вс1-2, которые исследуют в качестве мишеней для терапии, включают Вс1-2 (ВСБ2), Вс1-хБ (ВСБ2Б1), Вс1-№ (ВСЬ2Ь2), А1 (ВСБ2А1) и МСБ1 (МСБ1). При многочисленных раковых заболеваниях экспрессируется один или большее количество белков семейства Вс1-2, что обеспечивает выживание раковых клеток и устойчивость к воздействию химиотерапевтических средств. Например, хромосомная транслокация гена !(14;18), кодирующего белок Вс1-2, !(14;18), является трансформирующим преобразованием в некоторых раковых клетках (Кайе16, е! а1. Сапсег Кекеагсй 1987, 47(10):253742) и обнаруживается, что выживаемость этих раковых клеток зависит от иммунной РНК, кодирующей Вс1-2 (фиг. 1), и они чувствительны к воздействию недавно описанных малых молекул-ингибиторов белков семейства Вс1-2 (ОНегзбогТ, е! а1. №йиге 2005, 435, 677-681; Иеп§ е! а1. Сапсег Се11 2007, 12(2), 171185). Настоящее изобретение относится к группе соединений, которые ингибируют белки семейства Вс12 и стимулируют апоптоз раковых клеток по отдельности или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

Показано, что в дополнение к применению для лечения В-клеточных лимфом антагонисты белков семейства Вс1-2 применимы для лечения раковых заболеваний, при которых экспрессируются представители семейства Вс1-2 или наблюдается нарушение регуляции апоптоза, таких как хронический лимфолейкоз, диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы, фолликулярные лимфомы, хронический или острый лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфоидные злокачественные новообразования Тклеточной или В-клеточной этиологии, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, меланома или другие раковые заболевания кожи, множественная миелома, рак яичников, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудочно-кишечного тракта (желудка, колоректальный и двенадцатиперстной кишки), рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак матки, рак шейки матки, саркома, происходящая из мягких тканей, рак поджелудочной железы, рак почки, опухоли головного мозга, печеночно-клеточный рак, рак головы и шеи, рак шейки матки, фибросаркома и другие раковые заболевания.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, которые применимы для лечения заболеваний и/или нарушений, модулируемых ингибированием Вс1-2.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой А обозначает двухвалентный бициклический радикал, содержащий насыщенную циклическую структуру и ненасыщенную циклическую структуру, где указанная ненасыщенная циклическая структура присоединена к ΝΗ и указанная насыщенная циклическая структура присоединена к К¹, где А является незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: галоген, ОН, (С1-С₆)алкил, галогензамещенный (С1-С₆)алкил, СN или ΝΚ¹⁰Κ¹¹;

К¹ обозначает 3-8-членную циклогетероалкильную группу, (С₃-С₈)циклоалкильную группу или (С₆СДарильную группу, которая является незамещенной или содержит следующие заместители: (ΟιС₆)алкил, галоген, ОК⁵⁷, ΝΚ⁵⁸Κ⁵⁹ или дейтерий;

Ь¹ обозначает (С1-С3)алкилен, (С1-С4)алкенилен, -С(О)-, -С(О)О-, С(О)^, -(С1-С3)алкилен-С(О)-, -(С -С3)алкилен-С(О)О- или связь, где Ь¹ является незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: (С1-С4)алкил, галогензамещенный (С1-С₄)галогеналкил или (С₃С8)циклоалкил;

Ь² обозначает (С1-С₃)алкилен, ΝΚ⁹, -О- или -§-;

К² обозначает (С₆-С_!4)арильную группу, 5-14-членную гетероарильную, 3-8-членную циклогетероалкильную группу или (С3-С14)циклоалкильную группу, каждая из которых является незамещенной или содержит один или большее количество следующих заместителей: галоген, ОН, (С1-С₆)алкил, галогензамещенный (С1-С₆)алкил или С^

- 1 020586

К⁸ обозначает (С₁-С_б)алкил, (С_б-С₁₄)арил, (С₃-С₁₄)циклоалкил, галоген или 3-14-членный циклогетероалкил, где любая указанная выше углеводородная группа (например, (С₁-С_б)алкил, (С_б-С₁₄)арил и (С₃С₁₄)циклоалкил) необязательно содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С₁-С_б)алкил, галогензамещенный (С₁С_б)алкил, ОН или ΝΚ⁴⁴Κ⁴⁵;

К³ и К⁴ все независимо обозначают Н, (С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкилен-(Сб-С14)арил, -(С1-Сб)алкилен(5-14-членный гетероарил), -(С1-Сб)алкилен-СΟNК^1бК¹⁷, -(С1-С_б)алкилен-О-К¹⁵, -(СгСб)алкилен^К¹³К¹⁴, -(С1-С₃)алкилен-(3-14-членный циклогетероалкил), -(С₁-С₃)алкилен-§-(С_б-С₁₄)арильную группу, -(С₁С_б)алкилен-СОК¹⁸, -(С1-Сб)алкилен-С(О)О-К¹⁹, -(С1-С_б)алкилен-О-С(О)-К²⁰, -(С1-С3)алкилен-8-К²¹, -(С1С₃)алкилен-8ОК²² или -(С₁-С₃)алкилен-§О₂К²³;

К^б и К⁷ все независимо обозначают Н, ΝΟ₂, -8О₂СР₃, -8О₂(С₁-С_б)алкил, галогензамещенный (С₁С_б)алкил, галоген, (С₃-С₁₄)циклоалкил или ΟΝ;

К⁹ обозначает Н, (С1-Сб)алкил, -(С1-Сб)алкилен-(Сб-С14)арил, -(С1-С3)алкилен-(5-14-членный гетероарил), -(С1-С3)алкилен-СΟNК^4бК⁴⁷, -(С1-С₃)алкилен-О-К⁴⁸, -(С^СДалкилен^К^К⁵⁰, -(С1-С3)алкилен-(314-членный циклогетероалкил), -(С1-С3)алкилен-8-(Сб-С14)арильную группу, -(С1-С3)алкилен-С(О)К⁵¹, -(С1-С₃)алкилен-С(О)О-К⁵², -(С1-С3)алкилен-О-С(О)-К⁵³, -(С1-С₃)алкилен-8-К⁵⁴, -(С1-С3)алкилен-8ОК⁵⁵, -(С1 -С₃)алкилен-ЗО₂К⁵⁶, -С(О)-(С1 -Сб)алкил, -С(О)-(С1 -С3)алкилен-(Сб-С14)арил, -С(О)-(С1 -Сб)алкилен-(514-членный гетероарил), -С(О)-(С1-С3)алкилен-(3-14-членный циклогетероалкил), -С(О)-(С1-С3)алкиленС(О)\К1Р . -С(О)-(С1-С3)алкилен-О-К⁴⁸, С(ОнС--С;);ик1иен-\К ⁴К'. -С(О)-(С1-С3)алкилен-8-(СбС14)арил, -С(О)-(С1-С3)алкилен-С(О)К⁵¹, -С(О)-(С1-С3)алкилен-С(О)О-К⁵², -С(О)-(С1-С3)алкилен-О-С(О)К⁵³, -С(О)-(С1-С3)алкилен-8-К⁵⁴, -С(О)-(С1-С₃)алкилен-ЗОК⁵⁵ или С(О)-(С₁-С₃)алкилен-§О₂К^5<’;

К¹⁰, К¹¹, К¹³, К¹⁴, к¹⁶, К¹⁷, К⁴⁴, К⁴⁵, к⁴⁶, К⁴⁷, К⁴⁹, К⁵⁰, К⁵⁷, К⁵⁸ и К⁵⁹ все независимо обозначают Н, (С₁С_б)алкил, (С₂-С_б)алкенил, (С₂-С_б)алкинил, ОН, -С(О)-(С₁-С_б)алкил, (С₁-С_б)алкоксигруппу, галоген, (С₃С₁₄)циклоалкил, (С_б-С₁₄)арил, 4-14-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил, где каждая из указанных выше углеводородных групп (например, (С₁-С_б)алкил, (С₂-С_б)алкенил, (С₂-С_б)алкинил, (С₃С₁₄)циклоалкил, (С_б-С₁₄)арил и (С₁-С_б)алкильные фрагменты -С(О)-(С₁-С_б)алкила и (С₁С_б)алкоксигруппы) необязательно содержит один или большее количество следующих заместителей: галоген, гидроксигруппу, (С₁-С_б)алкоксигруппу, аминогруппу, (С₁-С_б)алкиламиногруппу, ди((С₁С_б)алкил)аминогруппу или цианогруппу; или

К¹³ и К¹⁴ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил, каждый из которых является замещенным или незамещенным; или

К^1б и К¹⁷ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил, каждый из которых является замещенным или незамещенным; или

К⁵⁸ и К⁵⁹ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил, каждый из которых является замещенным или незамещенным; или

К⁴⁴ и К⁴⁵ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил, каждый из которых является замещенным или незамещенным; или

К^4б и К⁴⁷ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил, каждый из которых является замещенным или незамещенным; или

К⁴⁹ и К⁵⁰ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил, каждый из которых является замещенным или незамещенным;

К¹⁵, К¹⁸, К¹⁹, К²⁰, К²², К²³, К⁴⁸, К⁵¹, К⁵², К⁵³, К⁵⁵ и К^5б все независимо обозначают -(С₁-С_б)алкилен-(С_бС14)арил или -(С1-Сб)алкилен-(5-14-членный гетероарил), каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: галоген, ОН, (С1-Сб)алкил, галогензамещенный (С₁-С_б)алкил или ΟΝ;

К²¹ и К⁵⁴ все независимо обозначают (С_б-С₁₄)арил, 5-14-членный гетероарил, -(С₁-С_б)алкилен-(С_бС₁₄)арил или -(С₁-С_б)алкилен-(5-14-членный гетероарил), каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: галоген, ОН, (С1-Сб)алкил, галогензамещенный (С₁-С_б)алкил или ΟΝ;

или их фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I), в которой А обозначает двухвалентный бициклический радикал, содержащий насыщенную циклическую структуру и ненасыщенную циклическую структуру, где указанная ненасыщенная циклическая структура присоединена к ΝΗ и указанная насыщенная циклическая структура присоединена к К¹, где А является незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: галоген, ОН, (С₁-С_б)алкил (например, метил, этил, пропил или бутил), галогензамещенный (С₁-С_б)алкил (например, СР₃, СН₂СР₃) или ΟΝ.

- 2 020586

-ΝΚ³⁶-, -СК³⁷К³⁸-ЫК³⁹-, -О-, -5В предпочтительном варианте осуществления А обозначает

где С¹, С² и С³ независимо обозначают СК²⁹ или Ν;

Υ¹ и Υ² все независимо обозначают -СК³⁰К³¹-, -СК³²К³³-СК³⁴К³⁵-,

-СК⁴⁰К⁴¹-О- или -СК⁴²К⁴³-5-;

X обозначает СН или Ν;

К²⁹, К³⁰, К³¹, К³², К³³, К³⁴, К³⁵, К³⁶, К³⁷, К³⁸, К³⁹, К⁴⁰, К⁴¹, К⁴² и К⁴³ все независимо обозначают Н, (С1С6)алкил, галоген, галогензамещенный (С1-С6)алкил или (С3-С14)циклоалкил; предпочтительно, если К²⁹, К³⁰, К³¹, К³², К³³, К³⁴, К³⁵, К³⁶, К³⁷, К³⁸, К³⁹, К⁴⁰, К⁴¹, К⁴² и К⁴³ все независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, Р, С1, СР3, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I), в которой А обозначает

и по меньшей мере один из С¹, С² и С³ обозначает Ν;

Υ¹ и Υ² независимо обозначают -СК³⁰К³¹-, -СК³²К³³-СК³⁴К³⁵-;

X обозначает Ν;

К , К , К , К , К и К все независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, С1, Р или СР₃; или их фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления С¹, С² и С³ все независимо обозначают СН, С-СН3, СΌΝ, С-ИК¹⁰К¹¹, С-СР3, С-Р, С-С1 или Ν.

В другом предпочтительном варианте осуществления С¹ и С³ обозначают Ν.

В другом варианте осуществления Υ¹ и Υ² все независимо обозначают -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -ΝΗ-,

-ЫСН₃-, -ΟΗ₂ΝΗ-, -О-, -5-, -СН₂-О- или -СН₂-5-.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления Υ¹ обозначает -СН2СН2- и Υ² обозначает -СН2-. В другом варианте осуществления X обозначает СН. В другом предпочтительном варианте осуществления X обозначает Ν.

В другом варианте осуществления X обозначает Ν и Ν присоединен к атому углерода гетероарила или циклогетероалкила в К¹ и Ь¹ обозначает связь.

В другом варианте осуществления, где X обозначает СН, X присоединен к гетероатому гетероарила или циклогетероалкила в К¹ и Ь¹ обозначает связь.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I), в которой два из С¹, С² и С³ обозначают Ν и оставшийся С обозначает СК²⁹;

Υ¹ обозначает -СК³²К³³-СК³⁴К³⁵-;

Υ¹ обозначает -СК³⁰К³¹-;

К²⁹ обозначает Н, метил, С1, Р, СР₃;

К³², К³³, К³⁴ и К³⁵ обозначают Н;

К³⁰ и К³¹ обозначают Н;

X обозначает Ν.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I), в которой

С¹ и С³ обозначают Ν и С² обозначает СК²⁹;

Υ¹ обозначает -СК³²К³³-СК³⁴К³⁵-;

Υ² обозначает -СК³⁰К³¹-;

К²⁹ обозначает Н, метил, С1, Р или СР₃;

К³², К³³, К³⁴ и К³⁵ обозначают Н;

X обозначает Ν.

- 3 020586

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I), в которой А обозначает

где X обозначает СН или Ν;

С² обозначает СК²⁹ или Ν;

С⁴ обозначает О, δ или ΝΚ⁶⁰;

К²⁹, К³⁰, К³¹, К³², К³³, К³⁴, К³⁵ и К⁶⁰ все независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, С1, Р или СР₃; или их фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления А обозначает

каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН, (С₁-С₆)алкил (например, метил, этил, пропил или бутил), галогензамещенный (С₁-С₆)алкил (например, СР₃), ΟΝ или МК.¹⁰К^П.

В одном варианте осуществления К¹ обозначает 3-8-членный циклогетероалкил (например, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрагидрофуранил), (С₃-С₈)циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или (С₆-С₁₄)арил (например, фенил или нафтил), каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С₁-С₆)алкил (например, метил, этил, пропил, бутил

СО СП СП СП или пентил), галоген, ΝΒ К (например, ΝΗ₂, ΝΗΟΗ₃ или ΝΟΗ₃ΟΗ₃), дейтерий или ОК , где К обозначает (С₁-С₆)алкил или Н.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I), в которой К¹ обозначает пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил, который является незамещенным или содержит следующие заместители: метил, этил, пропил, С1, Р, Вг, I или метоксигруппу. В другом варианте осуществления К¹ обозначает пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или содержит следующие заместители: метил, метоксигруппу, С1 или Р. В другом варианте осуществления К¹ обозначает пиперидинил, пиперазинил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или содержит следующие заместители: метил, этил, Р, С1 или Вг. В другом варианте осуществления К¹ обозначает пиперидинил, который является незамещенным или содержит следующие заместители: метил или Р.

В другом варианте осуществления Ь¹ обозначает (С₁-С₃)алкилен (например, метилен, этилен или пропилен), (С₁-С₄)алкенилен (например, =С-, -С=С-, -С=С-С- или -С-С=С-; -С(О)-, -С(О)О-, -ί,’(Ο)Ν-). -((С₁-С₃)алкил)-С(О)- (например, -СН₂С(О)-, -СН₂СН₂С(О)- или СН₂-СН₂-СН₂-С(О)-), (С₁-С₃-алкил)С(О)О- (например, -СН₂С(О)О-, -СН₂СН₂С(О)О- или СН₂-СН₂-СН₂-С(О)О-) или связь, где Ь¹ является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С4)алкил (например, метил, этил, пропил или бутил), галогенза- 4 020586 мещенный Щ-СДалкил (например, СР₃ или СН₂СР₃) или (С₃-С₈)циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил).

В другом варианте осуществления Ь¹ обозначает метилен, этилен, пропилен, =С-, -С=С-, -С=С-С-, -С(О)-, -С(О)О-, С(О)Ы-, -СН2С(О)-, -СН2С(О)О- или связь, где Ь¹ является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей метил, этил или СР3. В другом варианте осуществления Ь¹ обозначает метилен, этилен или связь. В другом варианте осуществления Ь¹ обозначает метилен.

В другом варианте осуществления Ь² обозначает (С1-С3)алкилен (например, метилен, этилен или пропилен), ΝΚ⁹, -О- или -З-, где К⁹ обозначает Н, (С1-С₆)алкил (например, метил, этил, пропил или бутил), -(С₁-С₃)алкилен-(С₆-С₁₄)арил (например, -СН₂-фенил, -СН₂СН₂-фенил или СН₂СН₂СН₂-фенил), -(С₁С₃)алкилен-(5-14-членный гетероарил) (например, -СН₂-пиридинил, -СН₂СН₂-пиридинил, -СН₂пиримидинил или -СН₂СН₂-пиримидинил), -Щ-СДалкилен-СОМК^К⁴⁷ (например, -СН2С(О^СН3СН3, -СЩС(О^СЩ, -СЩСЩС(ОЖН3СН3 или -СЩСЩЦО^СЩ), -(С1-С3)алкилен-О-К⁴⁸ (например, -СН2-О-СН3, -СН2-О-СН2СН3, -СН2СН2-О-СН3 или -СН2СН2-О-СН2СН3), -(О-САпкилен-МАК' . -(С1С3)алкилен-(3-14-членный циклогетероалкил) (например, -СН₂-пиперидинил, -СН₂СН₂-пиперидинил или -СН₂СН₂СН₂-пиперидинил), -(С₁-С₃)алкилен-З-(С₆-С₁₄)арил (например, -СН₂-З-фенил, -СН₂СН₂-З-фенил или -СН₂СН₂СН₂-З-фенил), (С₁-С₃)алкилен-С(О)К⁵¹ (например, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)СН2СН3, -СН2СН2С(О)СН3 или -СН2СН2С(О)СН2СН3), -(С1-С3)алкилен-С(О)О-К⁵² (например, -СН2С(О)ОСН₃, -СН₂С(О)ОСН₂СН₃, -СН₂СН₂С(О)ОСН₃ или -СН₂СН₂С(О)ОСН₂СН₃), -(С₁-С₃)алкилен-О-С(О)-К⁵³ (например, -СН2-О-С(О)СН3, -СН2-О-С(О)СН2СН3, -СН2СН2-О-С(О)СН3 или -СН2СН2-О-С(О)СН2СН3), -(С·-СЛалкиен-З-Н (например, -СЩ-З-СЩ, -СЩ-8-СЩСН3, -СЩСЩ-8-СН3 или -СЩСН2-8-СЩСН3), (например,

-СЩ8(О)СЩ,

-СЩ8(О)СЩСН3

-СЩСЩ8(О)СН3 или

-(С₁ -С₃)алкилен-ЗОК⁵

-СЩСЩЗ^СЩСЩ), -(С--С_;)аэкилен-8О;К (например, -СН_;З(О)ОСН_;. -СЩЗ^ОСЩСЩ, -СЩСЩ8(О)ОСН3 или -СН_;СН_;З(О)ОСН_;СН_;). -С(О)-(С1-Сб)алкил (например, -С(О)СЩ или

-С(О)СН2СН3), -С(О)-(С1-С3)алкилен-(С6-С14)арил (например, -С(О)СН2-фенил или -С(О)СН2СН2-фенил), -С(О)-(С1-С3)алкилен-(5-14-членный гетероарил) (например, -С(О)СН2-пиридинил, -С(О)СН2СН2пиридинил, -С(О)СН₂-пиримидинил или -С(О)СН₂СН₂-пиримидинил) или -С(О)-(С₁-С₃)алкилен-(3-14членный циклогетероалкил) (например, -С(О)СН₂-пиперидинил, -С(О)СН₂СН₂-пиперидинил или -С(О)СН₂СН₂СН₂-пиперидинил).

В другом варианте осуществления Ь² обозначает -СН2- или ΝΚ⁹, где К⁹ обозначает Н, метил или этил. В другом варианте осуществления Ь² обозначает -СН2- или -ΝΉ-. В другом варианте осуществления Ь² обозначает -Ν4-.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I), в которой Ь¹ обозначает -СН2-, -СН2СН2- или связь; Ь² обозначает -СН2- или ΝΉ.

В одном варианте осуществления К² обозначает (С₆-С₁₄)арил (например, фенил или нафтил), 5-14членный гетероарил (например, пиридинил, пиримидинил или пиридазинил), 3-8-членный циклогетероалкил (например, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрагидрофуранил) или (С3С₁₄)циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или частично насыщенный циклогексил (циклогексенил или циклогексадиенил)), каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: галоген, ОН, -(С₁-С₆)алкил, галогензамещенный -(С₁-С₃)алкил (предпочтительно СР₃); или ΟΝ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I), в которой К² обозначает фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей метил, диметил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, СР₃ или СН₂С1. В другом варианте осуществления К² обозначает фенил, циклогексил или частично насыщенный циклогексил, где К² является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил, диметил, ОН, Р, С1 или Вг. В другом варианте осуществления К² обозначает фенил.

В другом варианте осуществления К³ и К⁴ все независимо обозначают Н, (С1-С6)алкил, -(С1С6)алкилен-(С6-С14)арил (например, -СН2-фенил, -СН2СН2-фенил, -СН2СН2СН2-фенил, -СН2СН2СН2СН2фенил или -СН2СН2СН2СН2СН2-фенил), -(С1-С6)алкилен-(5-14-членный гетероарил) (например, -СН2СН2СН2СН2-пиридинил или -СН2СН2СН2СН2-пиримидинил), -(С1-С6)алкилен-С(О)ЯК¹⁶К¹⁷ (например, -СН2СН₂СН₂СН₂С(ОЖН₃СН₃, -СН₂СН₂СН₂СН₂С(О)]УНСН₃ или -СН₂СН₂СН₂СН₂С(О)]УН₂), -(С₁С₆)алкилен-О-К¹⁵ (например, -бутил-О-СН3 или -бутил-О-СН2СН3), -(С1-С6)алкилен-ЯК¹³К¹⁴ (например, -бутил-^СН3)(СН₃), -бутил-МНСН₃, -бутил-ЯН₂, -бутил-ЯН-фенил или -бутил-^СН₃)(СН₃)), -(С₁С₆)алкилен-(3-14-членный циклогетероалкил) (например, -бутилпиперидинил), -(С₁-С₃)алкилен-З-(С₆С₁₄)арильную группу, -(С₁-С₆)алкилен-СОК¹⁸, -(С1-С6)алкилен-С(О)ОК¹⁹, -(С1-С₆)алкилен-О-С(О)-К²⁰, (С1-С3)алкилен-З-К²¹, -(С1-С₃)алкилен-ЗОК²² или -(С₁-С₃)алкилен-ЗО₂К²³.

В предпочтительном варианте осуществления К³ и К⁴ все независимо обозначают Н, (С1-С6)алкил (предпочтительно метил, этил, пропил или бутил), -(С₁-С₃)алкилен-(С₆-С₁₄)арил (предпочтительно -СН₂фенил, -СН₂СН₂-фенил или -СН₂СН₂СН₂-фенил), -(С₁-С₃)алкилен-(5-14-членный гетероарил) (предпоч- 5 020586 тительно -СН₂-пиридинил, -СН₂СН₂-пиридинил. -СН₂-пиримидинил или -СН₂СН₂-пиримидинил). -(С1Сз)алкилен-СОЫК¹⁶К¹⁷ (предпочтительно -СН2С(О)\СН;СН;. -СН2С(О)\НСН;. -СН2СН2С(О)\СН;СН; или -СН2СН2С(О)МНСН3), -(С1-С3)-О-К¹⁵ (предпочтительно -СН2-О-СН₃, -СН₂-О-СН₂СН₃, -СН₂СН₂-ОСН₃ или -СН₂СН₂-О-СН₂СН₃), -(С₁-С₃)алкилен-ХК¹³К¹⁴ (предпочтительно -СН2-Ы(СН3)(СН3), -СН2ХНСН3, -СН2-\Н, -СН2-\Н-фенил. -СН2-СН2-Ы(СН3)(СН3), -СН2СН2-\НСН;. -СН2СН2-\Н2 или -СН2СН2-ЫН-фенил), -(С1-С3)алкилен-(3-14-членный циклогетероалкил) (предпочтительно -СН2пиперидинил, -СН2СН2-пиперидинил или -СН2СН2СН2-пиперидинил), -(С1-С3)алкилен-8-(С6-С14)арил (предпочтительно -СН2-8-фенил, -СН2СН2-8-фенил или -СН2СН2СН2-8-фенил), -(С1-С3)алкиленСОК¹⁸(предпочтительно -СН2С(О)СЩ, -СН₂С(О)СН₂СН3, -СН₂СН₂С(О)СН3 или -СН₂СН₂С(О)СН₂СН3), -(С1-С3)алкилен-С(О)О-К¹⁹ (предпочтительно -СН2С(О)ОСЩ, -СН2С(О)ОСН2СН3, -СН2СН2С(О)ОСН3 или -СН2СН2С(О)ОСН2СН3), -(С1-С3)алкил-О-С(О)-К²⁰ (предпочтительно -СН2-О-С(О)СН₃, -СН₂-ОС(О)СН₂СЩ, -СЩСЩ-О-С(О)СН3 или -СН₂СН₂-О-С(О)СН₂СН3), -(С1-С3)алкилен-8-К²¹ (предпочтительно -СН2-8-СН3, -СЩ-8-СЩСН3, -СЩСЩ-8-СН3 или -СЩСЩ-З-СЩСЩ), -(С1-С3)алкилен-8(О)К²² (предпочтительно -СН28(О)СЩ, -СН28(О)СН2СН3, -СН2СН28(О)СН3 или -СН2СН28(О)СН2СН3) или -(С1С3)алкилен-8О2К²³ (предпочтительно -СН28(О)ОСН₃, -СН₂8(О)ОСН₂СН₃, -СН₂СН₂8(О)ОСН₃ или -СН₂СН₂8(О)ОСН₂СН3).

В другом варианте осуществления К³ и К⁴ независимо обозначают (С1-С6)алкил, (С1-С3)алкил-(С6С14)арил, -(С1-С3)алкилен-(5-14-членный гетероарил), -(С1-С3)алкилен-С(О)-МК¹⁶К¹⁷, -(С1-С₃)алкилен-ОК¹⁵, -(С1-С3)алкилен-МК¹³К¹⁴, -(С1-С₃)алкил-(3-14-членный циклогетероалкил) или -(С₁-С₃)алкил-8-(С₆С14)арил.

В одном варианте осуществления К³ и К⁴ все независимо обозначают -СН2-фенил, -СН2СН2-фенил, -СН2СН2СН2-фенил, -СН2-пиридинил, -СН2СН2-пиридинил, -СН2-пиримидинил, -СН2СН2-пиримидинил, -СН2С(О)ЫСН3СН3, -СН_;С(О)\НСН_;. -СН;СН_;С(О)\СН_;СН_;. -СН2-О-СН3, -СН2-О-СН2СН3, -СН2-8фенил, -СН2СН2-8-фенил, -СН2СН2СН2-8-фенил, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)СН2СН3, -СН2СН2С(О)СН3, -СН2-8-СН3, -СН2-8-СН2СН3, -СН;-\(СН_;)(СН_;). -СН-ХНСН;. -СН;-\Н_;. С11.-Μ 1-фенил. -СН2-СН2Ы(СН₃)(СН₃), -СН₂СН₂-\НСН_;. -СН₂СН₂-\Н₂ или -СН₂СН₂-\Н-фенил.

В еще одном варианте осуществления К³ обозначает -СН2-фенил, -СН2СН2-фенил, -СН2СН2СН2фенил, -СН2-пиридинил, -СН2СН2-пиридинил, -СН2-пиримидинил, -СН2СН2-пиримидинил, -СН2С(О)ЫСН3СН3, -СН2С(О)\НС11;. -С112СН2С(О)\С11;СН;. -СН2-О-СН3, -СН2-О-СН2СН3, -СН2-8фенил, -СН2СН2-8-фенил, -СН2СН2СН2-8-фенил; К⁴ обозначает -СН2С(О)СН₃, -СН₂С(О)СН₂СН₃, -СН₂СН₂С(О)СН₃, -СН₂-8-СН₃, -СН₂-8-СН₂СН₃, -СН₂-Ы(СН₃)(СН₃), -СН-ХНПк -СН₂-\Н₂, СЩ-ΝΉфенил, -СН₂-СН₂-Ы(СН₃)(СН₃), -ПКН-ЛНПк -СН₂СН₂-\Н₂ или -СН₂СН₂-\Н-фенил.

В другом варианте осуществления К³ обозначает -СН2-фенил, -СН2СН2-фенил, -СН2СН2СН2-фенил, -СН2-8-фенил, -СН2СН2-8-фенил или -СН2СН2СН2-8-фенил. В другом варианте осуществления К⁴ обозначает -СН2-Ы(СН3)(СН3), -СН.-ХНСН;, -С11.-ΝΊ I, -СН.-ХН-фенил, -С11.-С11₂-\(С11_;)(С1 Ь), -СН₂СН₂ХНСН₃, -СН₂СН₂-ХН₂ или -СН₂СН₂-ЛН-фенил. В другом варианте осуществления К³ обозначает -СН2-8фенил или -СН2СН2-8-фенил. В другом варианте осуществления К⁴ обозначает -СН2-Ы(СН₃)(СН₃), -СН₂ХНСН₃, -СН₂-\Н, -С11₂-ΝΙ 1-фенил или -СН₂-СН₂-Ы(СН₃)(СН₃).

В одном варианте осуществления К⁸ обозначает (С₁-С₆)алкил (предпочтительно метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил), (С₆-С₁₄)арил (предпочтительно нафтил или фенил), (С₃-С₁₄)циклоалкил (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), галоген или 3-14-членный циклогетероалкил (предпочтительно пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрагидрофуранил), где любая указанная выше углеводородная группа (например, (С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₄)арил и (С₃С₁₄)циклоалкил) необязательно содержит следующие заместители: галоген, (С₁-С₆)алкил (предпочтительно метил, этил, пропил или бутил), галогензамещенный (С₁-С₆)алкил (предпочтительно СР₃), ОН или МК⁴⁴К⁴⁵.

В другом варианте осуществления К⁸ обозначает метил, этил, пропил, бутил, нафтил, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, Р, Вг, пиперидинил или пиперазинил, где любая указанная выше углеводородная группа (например, метил, этил, пропил, бутил, нафтил, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил) содержит следующие заместители: Р, С1, Вг, метил, этил, пропил или СР3. В другом варианте осуществления К⁸ обозначает фенил, который является незамещенным или содержит следующие заместители: Р, С1, Вг, метил, этил, пропил или СР3.

В одном варианте осуществления К⁶ и К⁷ все независимо обозначают Н, МО2, 8О2СР3, 8О2-(С1С6)алкил (предпочтительно 8О2СН3 или 8О2СН2СН3), галогензамещенный (С1-С6)алкил (предпочтительно СР3), галоген, (С3-С14)циклоалкил (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или ΟΝ. В другом варианте осуществления один из К⁶ и К⁷ обозначает Н и другой выбран из группы, включающей NО2, 8О₂СР₃, 8О₂СН₃, 8О₂СН₂СН₃, СР₃, С1 или Р. В другом варианте осуществления один из К⁶ и К⁷ обозначает Н и другой выбран из группы, включающей NО₂ или 8О₂СР₃. В другом варианте осуществления оба К⁶ и К⁷ обозначают Н.

В одном варианте осуществления К¹⁰, К¹¹, К¹³, К¹⁴, К¹⁶, К¹⁷, К⁴⁶, К⁴⁷, К⁴⁹ и К⁵⁰ все независимо обозначают Н, (С₁-С₆)алкил (предпочтительно метил, этил, пропил или бутил), (С₂-С₆)алкенил (предпочтительно этенил или пропенил), (С₂-С₆)алкинил, ОН, -С(О)-(С₁-С₆)алкил (предпочтительно -С(О)метил,

- 6 020586

-С(О)этил или -С(О)пропил), (С1-Сб)алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу или пропоксигруппу), галоген, (С₃-С₁₄)циклоалкил (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), (С₆-С₁₄)арил (предпочтительно фенил), 4-14-членный циклогетероалкил (предпочтительно пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрагидрофуранил) или 5-14-членный гетероарил (предпочтительно пиридинил, пиримидинил или пиридазинил), где каждая из указанных выше углеводородных групп (например, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₃-С₁₄)циклоалкил и (С₆С₁₄)арил и (С₁-С₆)алкильный фрагмент -С(О)-(С₁-С₆)алкила и (С₁-С₆)алкоксигруппы) необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу, аминогруппу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу, ди((С₁-С₆)алкил)аминогруппу или цианогруппу.

В другом варианте осуществления К¹³ и К¹⁴ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 48-членную циклогетероалкильную группу (предпочтительно пиперидинил или пиперазинил) или 5-14членный гетероарил (предпочтительно пиридинил или пиримидинил), каждый из которых является замещенным или незамещенным;

или К¹⁶ и К¹⁷ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил (предпочтительно пиперидинил или пиперазинил) или 5-14-членный гетероарил (предпочтительно пиридинил или пиримидинил), каждый из которых является замещенным или незамещенным.

В одном варианте осуществления К¹⁵, К¹⁸, К¹⁹, К²⁰, К²², К²³, К⁴⁴, К⁴⁵, К⁴⁸, К⁵¹ независимо обозначают -(С₁-С₆)алкилен-(С₆-С₁₄)арил (предпочтительно -СН₂-фенил, -СН₂СН₂-фенил или -СН₂СН₂СН₂-фенил) или -(С₁-С₆)алкилен-(5-14-членный гетероарил), (предпочтительно -СН₂-пиридинил, -СН2СН2-пиридинил, -СН2-пиримидинил или -СН2СН2-пиримидинил), каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН, (С₁-С₆)алкил (предпочтительно метил, этил, пропил или бутил), галогензамещенный (С₁-С₆)алкил (предпочтительно СР₃) или ΟΝ.

К²¹ и К⁵⁴ все независимо обозначают (С₆-С₁₄)арил (предпочтительно фенил или нафтил), 5-14членный гетероарил, -(С₁-С₆)алкил-(С₆-С₁₄)арил (предпочтительно -СН₂-фенил, -СН₂СН₂-фенил или -СН₂СН₂СН₂-фенил) или (С₁-С₆)алкилен-(5-14-членный гетероарил) (предпочтительно -СН₂-пиридинил, -СН₂СН₂-пиридинил, -СН₂-пиримидинил или -СН₂СН₂-пиримидинил), каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН, (С₁-С₆)алкил (предпочтительно метил, этил или пропил), галогензамещенный (С₁-С₆)алкил (предпочтительно СР₃) или ΟΝ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (1Ь)

К⁵², К⁵³, К⁵⁵ и К⁵⁶ все

или их фармацевтически приемлемую соль, в которой К^1Ь обозначает Н, ΝΟ₂, 8О₂СР₃, 8О₂(С₁-С₆)алкил, галогензамещенный (С₁-С₆)алкил, галоген, (С₃-С₁₄)циклоалкильную группу или ΟΝ;

К^2Ь обозначает двухвалентный бициклический радикал, содержащий насыщенную циклическую структуру и ненасыщенную циклическую структуру, где указанная ненасыщенная циклическая структура присоединена к ΝΉ и указанная насыщенная циклическая структура присоединена к К^5Ь, где К^2Ь является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН, (С₁ -С₆)алкил, галогензамещенный (С₁ -С₆)алкил, СN или ΝΉ₂;

К^3Ь и К^4Ь все независимо обозначают Н, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₆С₁₄)арильную группу, 5-14-членную гетероарильную группу, (С₃-С₁₄)циклоалкильную группу, галоген или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, каждая из которых, если она не обозначает Н, может быть незамещенной или содержит один или большее количество следующих заместителей: гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, (С₁-С₈)алкоксигруппу, (С₂-С₈)алкенилоксигруппу, (С₂-С₈)алкинилоксигруппу, галоген, (С₁-С₈)алкилкарбонил, карбоксигруппу, (С₁-С₈)алкоксикарбонил, аминогруппу, (С₁-С₈)алкиламиногруппу, ди((С₁-С₈)алкил)аминогруппу, (С₁С8)алкиламинокарбонил, ди((С1-С8)алкил)аминокарбонил, (С1-С8)алкилкарбониламиногруппу, (С1С8)алкилкарбонил((С1-С8)алкил)аминогруппу, (С1-С8)алкилсульфониламиногруппу, (С1С8)алкилтиогруппу, (С1-С8)алкилсульфинил, (С1-С8)алкилсульфонил, аминосульфонил, (С1С8)алкиламиносульфонил или ди(С1-С8)алкиламиносульфонил, где каждая из указанных выше углеводо- 7 020586 родных групп (например, (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил и (С1-С₈)алкильные, (С₂С₈)алкенильные и (С₂-С₈)алкинильные фрагменты (С₂-С₈)алкоксигруппы, (С₂-С₈)алкенилоксигруппы, (С₂-С₈)алкинилоксигруппы, (С₁-С₈)алкилкарбонила, (С₁-С₈)алкоксикарбонила, (С₁С₈)алкиламиногруппы, ди(С₁-С₈)алкиламиногруппы, (С₁-С₈)алкиламинокарбонила, ди((С₁С8)алкил)аминокарбонила, (С1-С8)алкилкарбониламиногруппы, (С1-С8)алкилкарбонил((С1С8)алкил)аминогруппы, (С1-С8)алкилсульфониламиногруппы, (С1-С8)алкилтиогруппы, (С1С8)алкилсульфинила, (С1-С8)алкилсульфонила, (С1-С8)алкиламиносульфонила и ди((С1С₈)алкил)аминосульфонила) необязательно содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН или (С₁-С₈)алкоксигруппу;

К^5Ь обозначает 3-8-членный циклогетероалкил, (С₃-С₈)циклоалкил или (С₆-С₁₄)арил, который является незамещенным или содержит следующие заместители: (С₁-С₆)алкил, галоген, ОН, (С₁С₃)алкоксигруппу, ΝΗ₂ или дейтерий;

К^6Ь обозначает Ь_Ь-К^8Ь;

К^7Ь обозначает гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂С8)алкинил, (С2-С8)алкоксигруппу, (С2-С8)алкенилоксигруппу, (С2-С8)алкинилоксигруппу, галоген, (С1С₈)алкилкарбонил, карбоксигруппу, (С₁-С₈)алкоксикарбонил, аминогруппу, (С₁-С₈)алкиламиногруппу, ди(С1-С8)алкиламиногруппу, (С1-С8)алкиламинокарбонил, ди((С1-С8)алкил)аминокарбонил, (С1С8)алкилкарбониламиногруппу, (С1-С8)алкилкарбонил((С1-С8)алкил)аминогруппу, (С1С8)алкилсульфониламиногруппу, (С1-С8)алкилтиогруппу, (С1-С8)алкилсульфинил, (С1С8)алкилсульфонил, аминосульфонил, (С1-С8)алкиламиносульфонил или ди((С1С8)алкил)аминосульфонил, где каждая из указанных выше углеводородных групп (например, (С1С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил и (С1-С8)алкильные, (С2-С8)алкенильные и (С2-С8)алкинильные фрагменты (С2-С8)алкоксигруппы, (С2-С8)алкенилоксигруппы, (С2-С8)алкинилоксигруппы, (С1С8)алкилкарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, (С1-С8)алкиламиногруппы, ди(С1-С8)алкиламиногруппы, (С1-С8)алкиламинокарбонила, ди((С1-С8)алкил)аминокарбонила, (С1-С8)алкилкарбониламиногруппы, (С1С8)алкилкарбонил((С1-С8)алкил)аминогруппы, (С1-С8)алкилсульфониламиногруппы, (С1С8)алкилтиогруппы, (С1-С8)алкилсульфинила, (С1-С8)алкилсульфонила, (С1-С8)алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₈)алкил)аминосульфонила) необязательно содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН или (С₁-С₈)алкоксигруппу;

Ь_Ь обозначает -(С₁-С₃)алкилен-, -(С₂-С₄)алкенилен-, -С(О)-, -С(О)О-, -ί'.’(ϋ)Ν(Η)-. -(С₁-С₃)алкилС(О)-, -(С₁-С₃)алкил-С(О)О- или связь, где Ь_Ь является незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: (С₁-С₄)алкил, галогензамещенный (С₁-С₄)алкил или (С₃С8)циклоалкил;

К^8Ь обозначает (С₆-С₁₄)арил, 5-14-членный гетероарил, 3-8-членный циклогетероалкил или (С₃С14)циклоалкил, каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН, (С1С₆)алкил, галогензамещенный (С₁-С₆)алкил или ΟΝ;

η равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно включает соединения формулы (1Ь), в которой К^2Ь определен, как А в формуле (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (1Ь), в которой η равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления η равно 0.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (1Ь), в которой К^3Ь и К^4Ь все независимо обозначают Н, (С₁-С₆)алкил (предпочтительно метил, этил или пропил), (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₆-С₁₄)арил (предпочтительно фенил), 5-14-членную гетероарильную группу (предпочтительно пиридинил или пиримидинил), (С3-С14)циклоалкил (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или галоген (предпочтительно Р, С1 или Вг).

- 8 020586

Соединения, представляющие особый интерес, включают (К.)-1Ч-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4· ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид;

К[-(7-((28)-1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-2-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-<3]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-М-(7-(1-((4'фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-ил)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К)-Г4-(7-(1-((4'-бромбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-<3]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-М-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4 ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(Κ.)-Ν-(7-(1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(Κ.)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4 ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-(1]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-1\Г-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4· ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

- 9 020586 (К.)-1\[-(7-(1-((4'-хлор-5-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-ё]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К)-Ы-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-М-(7-(1-((4'-хлор-3-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

Ν-{7-[1-(4'- хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил}-4[(К.)-3-(4-этилпиперазин-1-ил)-1фенилсульфанилметилпропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

14-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил}-4-[(К)-1-(3-хлорфенилсульфанилметил)-3-диметиламинопропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

(Κ.)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4 ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<3]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-14-(7-(1-((4'-хлор-4-метоксибифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид; (К.)-1\[-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2,6-дихлорфенилтио)-4(диметиламино) бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

Ν-{7-[1-(4'- хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил}-4-[(К.)-1-(3,4-дихлорфенилсульфанилметил)-3-диметиламинопропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

- 10 020586 (Κ.)-Ν-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4(диметиламино) бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

М-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-4-[(К.)-3-диметиламино-1-(2-фторфенилсульфанилметил)-пропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

М-{(К.)-7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил}-4-((К)-3-диметиламино-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

(К.)-М-(2-хлор-7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид; Ν-(7-( 1 -(1 -(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-ά] пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид; (К.)-1\[-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4 ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-14-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

- 11 020586

Х-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)

5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонилбензолсульфонамид; (К)-Я-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 -(трифторметил сульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид; (К)-Я-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид; Ы-(7-(1-((8)-1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-2(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-1-(2фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

N-(7- {1 -[2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енилметил]-4дейтеропиперидин-4-ил} -5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4[(К)-3-(изопропилметиламино)-1-фенилсульфанилметилпропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

(Κ.)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(1(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-М-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

М-(7-{1-[(К.)-1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)-этил]-4-дейтеропиперидин-4-ил}-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

- 12 020586 (К.)-М-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К)-ЬГ-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид; (Κ)-Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

Ν-{6-[1-(4'- хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н1,2,За,6-тетраазаазулен-3-ил}-4-((К)-3-диметиламино-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

Ν-{7-[1 -(3'- хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-<3]пиримидин-4-ил}-4-((К.)-3-диметиламино-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

Н-(7-(1-((2'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((В.)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид; и (К)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-М-(7-(1-((4'(трифторметил)бифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

или их фармацевтически приемлемую соль.

- 13 020586

Более предпочтительными являются соединения, такие как

М-(7-((28)-1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-2-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид; (К)-4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-14-(7-( 1 -((4'фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-ил)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(Κ)-Ν-(7-(1 -((4'-бромбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(Κ.)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4 ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<1]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-М-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

Н-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил}-4-[(К)-3-диметиламино-1-(2-фторфенилсульфанилметил)-пропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид;

(К.)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

Ν-(7-(1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(К.)-]Ч-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид;

(К.)-Б[-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

- 14 020586 (Κ)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

(Κ)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид;

и Х-{6-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н1,2,За,6-тетраазаазулен-3-ил}-4-((К.)-3-диметиламино-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид; или их фармацевтически приемлемая соль.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Фармацевтическая композиция необязательно содержит по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство (подходящие фармацевтические средства описаны ниже в настоящем изобретении).

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности Вс1-2, включающий стадию введения нуждающемуся в нем субъекту (ΐ) соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или (ΐΐ) фармацевтической композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение включает способ лечения пролиферативного заболевания, включающий стадию введения нуждающемуся в нем субъекту (ΐ) соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или (ΐΐ) фармацевтической композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Альтернативно, способ лечения пролиферативного заболевания или ингибирования активности Вс12 может включать комбинированную терапию, которая включает стадию (стадии) введения:

(ΐ) первой композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель;

(ΐΐ) второй композиции, содержащей по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель;

где указанное по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противораковое средство, химиотерапевтическое средство или антипролиферативное соединение.

Первую композицию и вторую композицию можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке.

Настоящее изобретение также относится к введению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или фармацевтической композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, для применения в терапии.

Предпочтительно, если заболевание, нарушение или синдром у субъекта являются гиперпролиферативными, где указанным субъектом является животное, включая людей, и заболевание выбрано из группы, включающей рак и воспаление.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую (ΐ) соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и (ΐΐ) фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации со вторым активным средством и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.

Определения.

При использовании в настоящем изобретении алкил означает обладающий линейной или разветвленной цепью углеводород (С_пН_2п+₁). Алкильные фрагменты, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, называются низш. алкилами, примеры включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, н-пентил, изопентил и неопентил. Термин алкилен означает алкильный фрагмент, содержащий два центра связывания. Алкиленовая группа может быть линейной (например, -(СН₂)-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄- и т.п.) или разветвленной (например, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-, -СН₂СН(СН₃)-, -СН(СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂- и т.п.). Подходящими алкиленовыми

- 15 020586 фрагментами являются такие же, как описанные выше для алкила, но содержащие два центра связывания вместо только одного.

Галогензамещенный алкил означает алкильную группу, замещенную галогенидными группами, например фторидными группами. Например, если заместителем является фтор, то обычными галогеналкильными группами являются трифторалкильная, 2,2,2-трифторэтильная или 2,2,2,1,1пентафторэтильная группы. Обычно галогензамещенный (С₁-С₆)алкил содержит до 7 замещающих атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Пергалогеналкил означает алкильную группу, в которой все атомы водорода замещены галогеном (например, трифторметил).

Термин алкенил означает одновалентную группу, образованную из углеводорода, содержащего по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Например, винил, проп-1-енил, проп-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил и т.п. Термин алкенилен означает алкенильный фрагмент, содержащий два центра связывания, например -СН₂-СН=СН-СН₂-. Подходящими алкениленовыми фрагментами являются такие же, как описанные выше для алкенила, но содержащие два центра связывания вместо только одного.

Термин алкинил означает одновалентную группу, образованную из углеводорода, содержащего по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Термин С₂-С₆-алкинил означает одновалентную группу, образованную из углеводорода, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.

Термин алкоксигруппа означает группу, в которой алкильная группа присоединена к кислороду, где алкил является таким, как определено выше.

Термин циклоалкил означает моноциклическое, бициклическое или спироциклическое полностью или частично насыщенное карбоциклическое кольцо. Циклоалкил может присоединяться с помощью любого элемента кольца. Подходящие циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Частично насыщенное моноциклическое кольцо включает такие фрагменты, как циклогексенил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексадиенил и т.п. Термин циклоалкилен означает полностью насыщенное карбоциклическое кольцо (кольца), обладающее двумя положениями присоединения. Карбоциклическое кольцо может представлять собой отдельное кольцо, бициклическое кольцо или спироциклическое кольцо, где два центра связывания бициклического кольца и спироциклического кольца могут находиться в одном кольце или в разных кольцах. См., например, приведенную ниже иллюстрацию.

Термин арил означает ароматические фрагменты, представляющие собой отдельное кольцо (например, фенил) или конденсированную кольцевую систему (например, нафталин, антрацен, фенантрен и т.п.). Типичная арильная группа представляет собой 6-14-членное ароматическое карбоциклическое кольцо (кольца). Конденсированная ароматическая кольцевая система также может включать фенил, сконденсированный с частично или полностью насыщенным циклоалкилом. Например, 2,3дигидроинденил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 1,2-дигидронафталинил, 2,3-дигидронафталинил, 9,10дигидроантраценил, флуоренил и т.п.

Термин арилен означает карбоциклический ароматический фрагмент, содержащий два центра связывания. Подходящие арилены включают группы, описанные выше для арильного фрагмента, с тем отличием, что они содержат два центра связывания, а не один. Например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4фенилен, 1,3-нафтилен, 1,4-нафтилен, 1,5-нафтилен, 1,6-нафтилен, 1,7-нафтилен, 2,3-нафтилен, 2,4нафтилен, 2,5-нафтилен, 2,6-нафтилен, 2,7-нафтилен, 3,4-нафтилен, 3,5-нафтилен, 3,6-нафтилен, 3,7нафтилен и т.п. Два центра связывания конденсированной ариленовой системы могут находиться в одном кольце или в разных кольцах.

Термин гетероарил означает моноциклическую или конденсированную кольцевую систему, в которой моноциклическое и по меньшей мере одно из бициклических конденсированных колец является ароматическим кольцом, содержащим (а) от 1 до 4 атомов азота или (Ь) один атом кислорода или серы или (с) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, и конденсированное кольцо может представлять собой арильную группу, другой гетероарил, насыщенный или частично насыщенный циклоалкил или насыщенный или частично насыщенный гетероцикл. Гетероарил необязательно может содержать от 1 до 3 элементов кольца, выбранных из группы, включающей О, δ или N. Г етероарил может присоединяться с помощью любого элемента кольца. Подходящие моноциклические гетероарильные группы включают пиридил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и тетразолил. Подходящие конденсированные гетероарильные группы включают индолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, индазолил, индолинил,

- 16 020586 изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил и хинолинил. Термин гетероарилен означает бирадикальную гетероарильную моноциклическую или конденсированную кольцевую систему, в которой кольцо (кольца) обладают двумя положениями присоединения, которые могут находиться в одном кольце или, в случае конденсированной кольцевой системы, в разных кольцах.

Термин циклогетероалкил или гетероцикл означает неароматическое кольцо (кольца), которое является частично или полностью насыщенным и может существовать в виде отдельного кольца, бициклического кольца или спироциклического кольца, содержащего 1 или 2 элемента кольца, выбранных из группы, включающей Ν(Κ²⁷), О или 8(О)Г. Циклогетероалкил необязательно может содержать от 1 до 3 элементов кольца, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С(=О), Ν(Ρ.²⁸χ|. О или 8(О)г, где К²⁷ или К²⁸ обозначает Н или (С1-С6)алкил, с.] равно 0-1, г равно 0-2. Циклогетероалкил может присоединяться с помощью любого элемента кольца. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают [1,3]диоксолан, [1,4]диоксан, оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолиновую группу, тиоморфолинил, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксазепинил и диазепинил. Термин циклогетероалкилен означает бирадикальный гетероцикл, обладающий двумя положениями присоединения. Гетероциклическое кольцо может представлять собой отдельное кольцо, бициклическое кольцо или спироциклическое кольцо, где два центра связывания бициклического кольца и спироциклического кольца могут находиться в одном кольце или в разных кольцах. См., например, приведенную ниже иллюстрацию.

Галоген может означать фтор, хлор, бром или йод.

Следует понимать, что обозначение С(О) означает группу -С=О, которая может входить в кетон, альдегид или кислоту или производное кислоты. Аналогичным образом, 8(О) означает группу -8=О.

Выражение терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое (ί) лечит или предупреждает конкретное заболевание, патологическое состояние или нарушение, (ίί) ослабляет, смягчает или устраняет один или большее количество симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или нарушения, или (ίίί) предупреждает или задерживает начало одного или большего количества симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или нарушения, описанного в настоящем изобретении.

Термин животное означает людей (мужчин или женщин), домашних животных (например, собак, кошек и лошадей), животных, являющихся источником пищи, животных в зоопарках, морских животных, птиц и животных других аналогичных видов. Съедобные животные означают животных, являющихся источником пищи, таких как коровы, свиньи и домашняя птица. Предпочтительным животным является человек.

Выражение фармацевтически приемлемый показывает, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимы с другими ингредиентами, входящими в препарат, или с животным, которое ими лечат.

Термины лечение, лечить включает предупредительное, т.е. профилактическое, и паллиативное лечение.

Термин соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (если специально не указано иное) означает соединения формулы (I) и (1Ь) и их соли, а также все стереоизомеры (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомеры и изотопно-меченые соединения (включая дейтерозамещенные), а также образованные вследствие их природы (например, полиморфные формы, сольваты и/или гидраты). Для задач настоящего изобретения гидраты и сольваты считаются композициями, содержащими соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и инертный наполнитель (например, воду или растворитель).

Подробное описание изобретения

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать путями, которые включают методики, аналогичные хорошо известным в химической науке, в частности, с учетом описания, приведенного в настоящем изобретении. Исходные вещества обычно можно приобрести у таких фирм, как А1бпск СНешюак (МП\уаикее, \νί8.) или легко получить по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники (например, получить по методикам, описанным в публикациях Ьош8 Р. Р1е8ег апб Магу Р1е8ег, Кеадейъ Тог Огдапю 8уйЬе818, ν. 1-19, ХУПеу, Νον Уогк (1967-1999 еб.) или Веб81е1П8 НапбЬисН бег огдатксНеп СНеш1е, 4, АиП. еб. 8ргтдег-Уег1ад, ВегНп, включая дополнения (также доступные в виде баз данных ВеШТет в Интернете)).

Для иллюстративных целей на схемах реакций, представленных ниже, приведены возможные пути синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, а также основных промежуточных продук- 17 020586 тов. Более подробное описание отдельных стадий реакций приведено ниже в разделе Примеры. Специалисты в данной области техники должны понимать, что для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать другие методики синтеза. Хотя на схемах приведены и ниже обсуждены конкретные исходные вещества и реагенты, легко можно использовать другие исходные вещества и реагенты и/или условия проведения реакций и получить множество производных. Кроме того, многие соединения, полученные по описанным ниже методикам, можно дополнительно модифицировать с учетом настоящего раскрытия по обычным химическим методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники.

Для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может потребоваться защита дальних функциональных групп (например, первичной или вторичной аминогруппы) в промежуточных продуктах. Необходимость такой защиты зависит от природы дальних функциональных групп и условий проведения методик получения. Подходящие защитные группы аминогруппы (НН-Рд) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Необходимость такой защиты легко определит специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применения приведено в публикации Т.

Сгееие, РгоЮсЦус Сгоирк ίη Огдатс δνηΐΐιαίκ. ίοΐιη \УПеу & δοηκ, Уогк, 1991.

Приведенная ниже схема 1 показывает, как можно получить соединения формулы (I) или (1Ь). Специалисты в данной области техники должны знать, как изменить условия и/или исходные вещества для получения других полезных производных.

Схема 1

I

Соединения формулы (I) можно получить путем проводимого сначала катализируемого металлом перекрестного сочетания сульфонамидов типа II с гетероарилгалогенидами типа III (На1 обычно обозначает С1 или Вг и Рд обозначает защитную группу) с получением гетероарилсульфонамидов типа IV. Например, перекрестное сочетание можно провести с использованием трис(дибензилиденацетон)дипалладия(О) (также называющегося, как Рй₂(йЬа)₃), 2-(2-дициклогексилфосфанилфенил)-N,N-диметиланилина (также известного, как ОауеРЬок), карбоната цезия в диоксане при повышенных температурах (например, примерно при 180°С). Альтернативно, перекрестное сочетание можно провести с использованием йодида меди, карбоната цезия и N,N-диметилциклогексан-1,2диамина в толуоле примерно при 90°С.

После этого защитную группу азота можно удалить при условиях, подходящих для конкретной защитной группы, использующейся для получения промежуточных продуктов типа V. Затем промежуточные продукты типа V можно подвергнуть восстановительному аминированию или кетонами типа VI и после удаления защитной группы получить промежуточные продукты типа VII, или кетонами типа IX и получить соединения формулы (I). Второе восстановительное аминирование аминов типа VII карбониль- 18 020586 ными соединениями типа VIII также дает соединения формулы (I). Например, восстановительное аминирование можно провести с использованием цианоборогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия при условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Следует понимать, что для иллюстрации общей схемы переменная А, описанная в формуле изобре-

тения, представлена в виде Сг ² и переменная К¹, описанная в формуле изобретения, представлена в виде ·

Соединения можно выделить и использовать в виде самого соединения или в виде его соли. При использовании в настоящем изобретении термины соль или соли означают соль присоединения с кислотой или соль присоединения с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Соли, в частности, включают фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористоводородную, бромисто-водородную, серную, азотную, фосфорную кислоты и т.п.

Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную, пропионовую, гликолевую, щавелевую, малеиновую, малоновую, янтарную, фумаровую, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, этансульфоновую, толуолсульфоновую, сульфосалициловую кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, соли аммония и металлов групп ^ХН Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления соли образованы из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно предпочтительные соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холин, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Να, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Обычно, если это возможно, желательно использование неводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях КенипдЮп'к РЬагтасеиПса1 Заепсек, 201П ей., Маск РиЬккЫпд Сотрапу, ЕакЮп, Ра., (1985); и НапйЬоок о£ РЬагтасеийса1 8а11к: РгореШек, 8е1есИоп, апй Ике Ьу 81аЬ1 апй ХУегтиШ (ХУПеу^СН, ХУеткекц Оегтапу, 2002).

В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы (I) и (ГЬ), в которых один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как

- 19 020586 ι 7 ι о за

О и О, фосфора, такие как Р, и серы, такие как 8.

Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I) и (1Ь), например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз, и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным.

18 15 13

Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).

Изотопно-меченые соединения формулы (I) и (1Ь) обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах и синтезах, с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.

Специалисты в данной области техники должны понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать хиральные центры и поэтому могут существовать в различных изомерных формах. При использовании в настоящем изобретении термин изомеры означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин оптический изомер означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется рацемической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим.

Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью К-8 системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать, как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии Ό натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить, как (К)- или (8)-.

Если не указано иное, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, с веществами, образующими совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделение образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в \УО 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.

Соединение формулы (I) или (1Ь) также с успехом можно применять в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие соединения;

- 20 020586 соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Ε1ΐ-3; ингибиторы Нкр90, ингибиторы кинезинового белка веретена, ингибиторы ΡΙ3Κ, ингибиторы КАР, средства, связывающие ΕΌΟ, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы δ-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или в дополнение их можно применять в комбинации с другими методиками борьбы с опухолями, включая хирургию, применение ионизирующего излучения, фотодинамическую терапию, имплантаты, например, совместно с кортикостероидами, гормонами, или их можно применять в качестве радиосенсибилизаторов. Кроме того, в противовоспалительное и/или антипролиферативное лечение включают комбинации с противовоспалительными лекарственными веществами. Также возможна комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронхорасширяющими лекарственными средствами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или антагонистами хемокиновых рецепторов. Некоторые более предпочтительные терапевтические средства, вместе с которыми можно использовать соединение формулы (I) или (1Ь), включают доксорубицин, доцетаксел, 5РИ, камптотецин, эрлотиниб, паклитаксел, карбоплатин, этопозид и гемцитабин.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве профилактических и терапевтических средств лечения заболеваний или нарушений, связанных с гиперактивностью Вс1-2. Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или патологического состояния, связанного с гиперактивностью Вс1-2 или заболевания или патологического состояния, модулируемого с помощью Вс1-2, включающий введение соединения формулы (I) или (1Ь) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения пролиферативного заболеваний, такого как рак, включающий введение формулы (I), (1Ь) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. Примеры типов рака включают, но не ограничиваются только ими, рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников, рак поджелудочной железы или рак предстательной железы, хронический лимфолейкоз, диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы, фолликулярные лимфомы, хронический или острый лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфоидные злокачественные новообразования Т-клеточной или В-клеточной этиологии, рак легких, такой как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, меланома или другие раковые заболевания кожи, множественная миелома, рак яичников, рак желудочно-кишечного тракта (желудка, колоректальный и двенадцатиперстной кишки), рак мочевого пузыря, рак матки, рак шейки матки, саркома, происходящая из мягких тканей, рак почки, опухоли головного мозга, печеночно-клеточный рак, рак головы и шеи, рак шейки матки, фибросаркома и другие раковые заболевания.

Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается приведенными ниже типичными примерами, которые предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует рассматривать, как ограничивающие.

Примеры

Структуру конечных продуктов, описанных в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью стандартных аналитических методик, например с помощью спектрометрических и спектроскопических методик (например, МС, ЯМР, ВЭЖХ). Времена удерживания, приведенные ниже в примерах, определены с помощью системы АдПсШ 1100 НРЬС; колонка Ιηβήκίΐ ΟΌ83 100x3 мм С18; скорость потока 1,0 мл/мин; градиентный режим 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты. Соединения очищают по стандартным методикам, например, с помощью кристаллизации, флэшхроматографии или ВЭЖХ с обращенной фазой.

Приведенные ниже аббревиатуры обладают указанными значениями в представленных ниже примерах.

ДХЭ - 1,2-дихлорэтан;

ДИПЭА - диизопропилэтиламин;

ДМА - диметилацетамид;

ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан;

ДМФ - диметилформамид; экв. - эквиваленты;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ВР-МС - масс-спектрометрия высокого разрешения;

- 21 020586

МС - масс-спектрометрия;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ТФЭ - твердофазная экстракция;

ВПР - времяпролетная масс-спектрометрия. Получение ключевых промежуточных продуктов. Синтез промежуточных продуктов типа II

Промежуточный продукт 1.

(Κ)-Ν 1,Ν1 -Диметил-4-фенилсульфанилбутан- 1,3-диамин

Промежуточный продукт 1 получали, как описано в публикации \Уепйй Μ.Ό., е! а1., ίη I. Мей. СЬет. 2006, 49, 1165-1181.

Промежуточный продукт 2.

(К)-3 -Морфолин-4-ил-1 -фенилсульфанилметилпропиламин

Промежуточный продукт 2 получали, как описано в публикации ^епй!, Μ.Ό., е! а1., ίη I. Мей. СЬет. 2006, 49, 1165-1181.

Промежуточный продукт 3.

4-Фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Промежуточный продукт 3 получали, как описано в публикации Рагк, С., е! а1., ίη I. Мей. СЬет. 2008, 51, 6902-6915.

Промежуточный продукт 4.

4-((К)-3-Диметиламино-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Раствор 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида (685 мг, 2,3 ммоль), (Κ)-Ν1,Ν1диметил-4-фенилсульфанилбутан-1,3-диамина (500 мг, 2,3 ммоль) и ДИПЭА (0,78 мл, 4,5 ммоль) в ДМА (18,8 мл) нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью Е!ОАс/гептаны (1:1, 50 мл). Этот раствор промывали водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали смесью Е!Ас/гептаны (1:1) (50 млх3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд§О₄, концентрировали и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (965 мг, выход 82%).

МС (ИЭР - ионизация электрораспылением) т/е (М+Н'): 512,2.

- 22 020586

Промежуточный продукт 5.

4-((К)-3-Морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Искомое соединение получали из 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида и (К)-3морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламина по методике, описанной для промежуточного продукта 4.

МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 553,6.

Промежуточный продукт 6.

(К)-4-(4-(Диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 -(трифторметил)бензолсульфонамид

Искомое соединение получали из 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамида и (^)-^^1диметил-4-фенилсульфанилбутан-1,3-диамина по методике, описанной для промежуточного продукта 4.

Промежуточный продукт 7.

(К)-3-Циано-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)бензолсульфонамид

Искомое соединение получали из 4-фтор-3-(циано)бензолсульфонамида и (К)-N1,N1-диметил-4фенилсульфанилбутан-1,3-диамина по методике, описанной для промежуточного продукта 4.

Промежуточный продукт 8.

(К)-4-(4-(Диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3,5-дифторбензолсульфонамид

Искомое соединение получали из 3,4,5-трифторбензолсульфонамида и (К)-N1,N1-диметил-4фенилсульфанилбутан-1,3-диамина по методике, описанной для промежуточного продукта 4.

Промежуточный продукт 9.

4-((К)-3-Диметиламино-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Промежуточный продукт 9 получали, как описано в публикации ХУешЬ, Μ.Ό., е1 а1., ίη ί. Мей. СЬет. 2006, 49, 1165-1181.

Синтез промежуточных продуктов типа III

- 23 020586

Промежуточный продукт 10.

трет-Бутиловый эфир 4-хлор-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты

Стадия А. Этиловый эфир 1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 16,8 ммоль) перемешивали в сухом этаноле (55 мл). Колбу откачивали и заполняли азотом, затем добавляли 10% Ρά/С (1,0 г). Полученную суспензию перемешивали в течение 16 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и получали светло-желтое твердое вещество (2,9 г). Его сразу растворяли в СН₂С1₂ (100 мл), обрабатывали Вос-ангидридом (4,4 г, 20,2 ммоль) и ДИПЭА (4,3 г, 33,6 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Органические вещества последовательно промывали с помощью НС1 (1н.), водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и получали 1-трет-бутиловый эфир,4-этиловый эфир 3-оксопиперидин-1,4дикарбоновой кислоты в виде прозрачного масла (4,8 г, выход 100%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 271,36.

Стадия В. 1-трет-Бутиловый эфир,4-этиловый эфир 3-оксопиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (4,6 г, 16,8 ммоль) растворяли в ЕЮН (90 мл) и последовательно добавляли этоксид натрия (2,3 г, 33,6 ммоль) и формамидингидрохлорид (2,0 г, 25,2 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 70°С и перемешивали в течение 5 ч и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в насыщенном растворе хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Значение рН водной фазы доводили до ~5,5 концентрированной АсОН и еще несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывали водой и рассолом, сушили, концентрировали и получали трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4б]пиримидин-7-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (1,8 г, выход 42%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н+)=251,28.

Стадия С. Смесь трет-бутилового эфира 4-гидрокси-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7карбоновой кислоты (1,4 г, 5,6 ммоль) и трифенилфосфина (2,9 г, 11,1 ммоль) перемешивали в ДХЭ (41 мл) до образования прозрачного раствора и затем добавляли тетрахлорид углерода (1,6 мл, 16,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенное вещество непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гептаны) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (1,31 г, выход 87%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 269,73.

Промежуточный продукт 11.

трет-Бутил-4-хлор-2-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат

Стадия А. Этоксид натрия получали путем объединения металлического натрия (0,5 г, 21,8 ммоль) и этанола (33 мл). При температуре окружающей среды добавляли трифторацетамидин (1,35 г, 12,0 ммоль), затем порциями в течение 15 мин сразу добавляли этил-1-бензил-3-оксо-4пиперидинкарбоксилатгидрохлорид (2,92 г, 9,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Полученное темно-красное вспененное твердое вещество переносили в диэтиловый эфир (40 мл) и 1н. водный раствор ИаОН (40 мл). Слои разделяли и водный слой промывали с помощью Е1₂О (40 мл). Объединенные органические слои экстрагировали с помощью 1н. ИаОН (10 мл). Объединенные водные слои охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 7 концентрированной НС1. Осаждалось желтовато-коричневое твердое вещество, которое выделяли медленным фильтрованием. Сушка на фильтре в течение ночи давала 7-бензил-2(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ол (2,35 г, выход 78%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+=310,4.

Стадия В. К 7-бензил-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-олу (0,47 г, 1,52 ммоль), частично растворенному в метаноле (20 мл), добавляли гидроксид палладия на угле (70 мг, влажный, 20 мас.% в пересчете на массу сухого вещества). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч во встряхивающем устройства Парра при давлении водорода, равном 50 фунт-сила/дюйм². Затем

- 24 020586 реакционную смесь фильтровали через слой целита, элюируя метанолом (400 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол в виде светло-бежевого твердого вещества (255 мг, выход 77%).

' Н ЯМР (400 МГц, МеОЪ) δ част./млн 4,09 (5, 2Н), 3,48 (!, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,78 (!, 1=6,32 Гц, 2Н).

Стадия С. При перемешивании к смеси 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ола (0,246 г, 1,122 ммоль) с тетрагидрофураном (11 мл) добавляли раствор ди-третбутилдикарбоната (0,269 г, 1,235 ммоль) в тетрагидрофуране (11 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: от 0 до 7% метанол/дихлорметан) и получали трет-бутил-4-гидрокси-2-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[3,4-й]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат в виде светло-желтого вспененного твердого вещества (0,306 г, выход 85%).

МС (ИЭР) т/е (М-Н)^-=318,3.

Стадия Ό. трет-Бутил-4-гидрокси-2-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[3,4-й]пиримидин-7(8Н)карбоксилат (5,12 г, 16,05 ммоль) объединяли с трифенилфосфином (8,42 г, 32,1 ммоль) и перемешивали в дихлорэтане (160 мл) при температуре окружающей среды в течение 15 мин и затем добавляли тетрахлорид углерода (7,41 г, 48,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя в градиентном режиме смесью от 0 до 3% метанол/ДХМ (дихлорметан)) и получали искомое соединение в виде прозрачного масла (5,22 г, выход 86%).

МС (ИЭР) т/е (М-Н)^-=336,3.

Промежуточный продукт 12.

трет-Бутиловый эфир 3-бром-4,5,7,8-тетрагидро-1,2,3а,6-тетраазаазулен-6-карбоновой кислоты

Стадия А. При перемешивании к раствору трет-бутил-5-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1000 мг, 4,67 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляли триметилоксонийтетрафторборат (690 мг, 4,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем гидразинформиат (280 мг, 4,67 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, повторно суспендировали в метаноле (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% 2н. ΝΗ₃ в метаноле в СН₂С1₂) и получали трет-бутиловый эфир 4,5,7,8-тетрагидро-1,2,3а,6-тетраазаазулен-6-карбоновой кислоты (680 мг, выход 61%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 319,3.

Стадия В. К суспензии трет-бутилового эфира 4,5,7,8-тетрагидро-1,2,3а,6-тетраазаазулен-6карбоновой кислоты (200 мг, 0,839 ммоль) в воде добавляли 10н. Ν;·ιΟΗ до образования прозрачного раствора. Затем медленно добавляли Вг₂ (0,432 мл, 8,39 ммоль), поддерживая значение рН 12 путем добавления концентрированного раствора Ν;·ιΟΗ. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем реакционную смесь подкисляли до рН ~4 с помощью 6 М НС1. Органические вещества трижды экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №₂8О₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (185 мг, выход 70%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 1,43 (5, 9Н), 3,05 (Ьг. 5., 2Н), 3,54 (Ъг. 5., 2Н), 3,63-3,71 (т, 2Н), 4,10 (Ьг. 5., 2Н).

Общая методика катализируемого Рй перекрестного сочетания сульфонамидов II с гетероарилхлоридами III

В высушенный в сушильном шкафу флакон объемом 20 мл с тефлоновой крышкой помещали Рй₂(йЬа)₃ (0,01 экв.), карбонат цезия (1,4 экв.) и 2'-(дициклогексилфосфино)-ЫХ-диметилбифенил-2-амин (ЪауеРЬо5) (0,03 экв.). Затем флакон закрывали и продували азотом. Добавляли диоксан (1,5 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. Добавляли раствор сульфонамида (1 экв.) и гетероарилхлорида (1 экв.) в диоксане (1,0 мл/ммоль II). Через 5 мин смесь помещали в микроволновую печь и нагревали при 180°С в течение 30 мин. Затем растворитель фильтровали через слой сульфата магния, промывая с помощью СН2С12. Фильтрат концентрировали и получали оранжевое твер- 25 020586 дое вещество. Это твердое вещество повторно растворяли в СН₂С1₂ и полученный раствор промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз, затем рассолом. Объединенные водные слои дважды экстрагировали с помощью СН₂С1₂ и один раз с помощью ЕТОАс. Объединенные органические слои сушили над М§8О₄, концентрировали и неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим: от 0 до 40% метанол/СН₂С1₂).

Промежуточный продукт 13.

трет-Бутиловый эфир 4-{4-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфониламино] -5,8-дигидро-6Н-пиридо [3,4б]пиримидин-7 ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты

С использованием общей методики 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (616 мг, 1,1 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-хлор-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (300 мг, 1,1 ммоль) давали искомое соединение (600 мг, выход 68%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 787,4.

Промежуточные продукты 14-18, указанные ниже, получали с помощью перекрестного сочетания сульфонамидов II с гетероарилхлоридами III по описанной выше общей методике.

Промежуточный продукт 14.

(К)-трет-Бутил-4-(4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)фенилсульфонамидо)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат

МС [т/ζ; М+1]=745.

Промежуточный продукт 15.

(К)-трет-бутил-4-(4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 нитрофенилсульфонамидо)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат

МС [т/ζ; М+1]=658.

- 26 020586

Промежуточный продукт 16.

(К)-трет-Бутил-4-(4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)фенилсульфонамидо)-2-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[3,4-й]пиримидин7(8Н)-карбоксилат

МС [т/ζ; М+1]=813.

Промежуточный продукт 17.

(К)-трет-Бутил-4-(4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонамидо)-2-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[3,4-й]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат

МС [т/ζ; М+1]=855.

Промежуточный продукт 18.

(К)-трет-Бутил-4-(4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 -нитрофенилсульфонамидо)-2-(трифторметил)-5,6-дигидропиридо[3,4-й]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат

МС [т/ζ; М+1]=727.

Промежуточный продукт 19.

трет-Бутиловый эфир 3-[4-((К)-3 -морфолин-4-ил-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)-3 трифторметансульфонилбензолсульфониламино] -5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7 карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 3-бром-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбоновой кислоты (54,8 мг, 0,181 ммоль), 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид (100 мг, 0,181 ммоль), (1§,2§)-Х№-диметилциклогексан1,2-диамин (07,71 мг, 0,054 ммоль), карбонат цезия (100 мг, 0,307 ммоль) и йодид меди(Б) (5,16 мг, 0,027 ммоль) добавляли в сосуд для микроволновой печи, затем добавляли толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин в атмосфере азота и затем нагревали при 90°С в течение 14 ч. Неочищенное вещество непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% 7н. ам- 27 020586 миака в метаноле в СН₂С1₂) и получали искомое соединение (130 мг, выход 92%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 77б,5.

Промежуточный продукт 20.

трет-Бутиловый эфир 3-[4-((К)-3 -морфолин-4-ил-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)-3 трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-4,5,7,8-тетрагидро-1,2,3а,б-тетраазаазулен-бкарбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 3-бром-4,5,7,8-тетрагидро-1,2,3а,б-тетраазаазулен-б-карбоновой кислоты (154 мг, 0,48б ммоль), 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (2б9 мг, 0,48б ммоль), (18,28)-Ы,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,011 мл, 0,14б ммоль), карбонат цезия (2б9 мг, 0,825 ммоль) и йодид медиД) (13,87 мг, 0,073 ммоль) добавляли в сосуд для микроволновой печи, затем добавляли толуол (8 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин в атмосфере азота, герметизировали и затем нагревали обычным образом при 90°С в течение 14 ч. Неочищенное вещество непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-15% 2н. ΝΗ₃ в метаноле в СН₂С1₂) и получали искомое соединение (170 мг, выход 44%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 790,5.

Промежуточный продукт 21.

(К)-трет-Бутил-4-(4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонамидо)-5Н-пирроло[3,4-Д]пиримидин-б(7Н)-карбоксилат

Стадия А. трет-Бутил-4-гидрокси-5Н-пирроло[3,4-Д]пиримидин-б(7Н)-карбоксилат (300 мг, 1,2б4 ммоль) и (1Н-бензо[Д][1,2,3]триазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат(У) (671 мг, 1,517 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (10 мл). К этой взвеси добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10октагидропиримидо[1,2-а]азепин (289 мг, 1,897 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1,5 ч. Растворители удаляли в вакууме и получали трет-бутил-4-(1Н-бензо[Д][1,2,3]триазол-1-илокси)-5Нпирроло[3,4-Д]пиримидин-б(7Н)-карбоксилат, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия В. трет-Бутил-4-(1Н-бензо[Д][1,2,3]триазол-1-илокси)-5Н-пирроло[3,4-Д]пиримидин-б(7Н)карбоксилат (448 мг, 1,2б4 ммоль), (К)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (910 мг, 1,б43 ммоль) и карбонат калия (524 мг, 3,79 ммоль) объединяли в Ν,Ν-диметилформамиде (б,3 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч при 85°С и затем в течение 2,5 ч при 95°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1б ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (~30 мл) и обрабатывали ультразвуком. Темно-коричневое твердое вещество прилипало к колбе. Твердое вещество несколько раз промывали водой и затем несколько раз диэтиловым эфиром. Затем этот остаток отрабатывали метанолом (~15 мл) и образовавшийся почти белый осадок удаляли фильтрованием. Темно-коричневый фильтрат концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество. Промывочные растворы, содержащие воду и эфир, объединяли и разбавляли дополнительным количеством воды и эфира. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Этот остаток объединяли с коричневым твердым веществом, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% метанол/этилацетат, затем от 0 до 30% метанол/дихлорметан) и получали искомое соединение (199 мг, выход 13%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+=773,5.

- 28 020586

Общая методика удаления защитной группы Вос из аминов IV.

Амин (1 экв.) растворяли в СН₂С1₂ (5 мл/ммоль) и колбу охлаждали до 0°С. Медленно добавляли хлористо-водородную кислоту (2н. в диэтиловом эфире, 4 экв.) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и к остатку добавляли СН₂С1₂ (20 мл). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и рассолом. Объединенные водные слои дважды экстрагировали с помощью СН₂С1₂ и один раз с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд§О₄ и концентрировали. Дополнительную очистку не проводили.

Промежуточный продукт 22.

(К)-4-(4-Морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-Н-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин4-ил)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

С использованием общей методики трет-бутиловый эфир 4-{4-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-5,8-дигидро6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,38 ммоль) давал искомое соединение (170 мг, 50%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 687,3.

Промежуточные продукты 23-28 получали путем удаления защитной группы из аминов IV по описанной выше общей методике.

Промежуточный продукт 23.

(К)-4-(4-(Диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-Н-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

МС [т/ζ; М+1]=645.

Промежуточный продукт 24.

(К)-4-(4-(Диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитро-Н-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

МС [т/ζ; М+1]=558.

- 29 020586

Промежуточный продукт 25.

(К)-4-(4-(Диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)^-(2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

МС [т/ζ; М+1]=713.

Промежуточный продукт 26.

(К)-4-(4-Морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)^-(2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

МС [т/ζ; М+1]=755.

Промежуточный продукт 27.

(К)-4-(4-(Диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитро^-(2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

МС [т/ζ; М+1]=627.

Промежуточный продукт 28.

(К)-^(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

МС [т/ζ; М+1]=673.

- 30 020586

Промежуточный продукт 29.

4-((К)-3-Морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-1\Г-(5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3 -а]пиразин-3 -ил)-3 -трифторметансульфонилбензолсульфонамид

К раствору трет-бутилового эфира 3-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-карбоновой кислоты (130 мг, 0,168 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,323 мл, 4,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой и СН₂С12. Затем ее подщелачивали до рН примерно 8 насыщенным раствором Ыа₂СОз. Органические вещества трижды экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №ι₂δθ₄. фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (112 мг, выход 99%).

МС [ш/ζ; (М+1)⁺]: 676,5.

Промежуточный продукт 30.

4-((К)-3-Морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-1\Г-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6тетраазаазулен-3 -ил)-3 -трифторметансульфонилбензолсульфонамид

К раствору трет-бутилового эфира 3-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсу льфониламино]-4,5,7,8-тетрагидро-1,2,3а,6-тетраазаазулен-6-карбоновой кислоты (170 мг, 0,215 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,415 мл, 5,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой и дихлорметаном. Затем ее подщелачивали до рН примерно 8 насыщенным раствором Ыа₂СОз. Водный слой трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №ι₂δθ₄. фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (155 мг, выход 100%).

МС [ш/ζ; (М+1)⁺]: 690,4.

Синтез промежуточных продуктов типов XIII и IX.

о.

Ογ^^Η О^А1ку1 к² к²

VIII п

IX

Промежуточный продукт 31. 4'-Хлорбифенил-2-карбальдегид

К раствору 2-бромбензальдегида (18,0 г, 97,0 ммоль) и 4-хлорфенилбороновой кислоты (19,0 г, 122 ммоль) смеси 1:1 этанол/ДМЭ (400 мл) добавляли раствор карбоната калия (26,9 г, 195 ммоль) в воде (100 мл) и реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (5,62 г, 4,86 ммоль) и реакционную смесь повторно продували азотом в течение 20 мин. Бледно-желто-зеленый раствор нагревали при 75°С и перемешивали в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (200 мл) и

-31 020586 фильтровали через фильтр ΖΑΡΕΆΡ. Фильтрат промывали рассолом (400 мл) и водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над М§8О₄, концентрировали и получали оранжевое маслообразное твердое вещество. Это неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% ЕТОАс/гептаны) и получали искомое соединение (14,9 г, выход 71%).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 10,0 (5, 1Η), 8,05 (б, 1=7,5 Гц, 1Η), 7,68 (ί, 1=6,2 Гц, 1Η), 7,54 (ί, 1=7,4 Гц, 1Η), 7,49 (б, 1=9,4 Гц, 2Н), 7,45 (б, 1=9,1 Гц, 1Η), 7,34 (б, 1=8,5 Гц, 2Н).

Промежуточный продукт 32.

4'-Хлор-2-(йодметил)бифенил

Стадия А. 4'-Хлорбифенил-2-карбальдегид (6,50 г, 30,0 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (75 мл) и метаноле (75 мл). Раствор охлаждали до 0°С в бане со льдом и затем порциями медленно добавляли борогидрид натрия (1,36 г, 36,0 ммоль). Реакционной смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию останавливали путем добавления 2 М №ОН и органические вещества экстрагировали с помощью СН₂С1₂ (3x75 мл). Объединенные органические слои сушили над М§8О₄, концентрировали и получали (4'-хлорбифенил-2-ил)метанол (6,42 г, выход 98%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (ИЭР) т/е (М-Н)^-: 217,4.

Стадия В. Трифенилфосфин (8,47 г, 32,3 ммоль), йод (8,94 г, 35,2 ммоль), имидазол (2,40 г, 35,2 ммоль) и СН₂С1₂ (110 мл) объединяли в круглодонной колбе и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли раствор (4'-хлорбифенил-2-ил)метанол в СН₂С1₂ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (колбу оборачивали алюминиевой фольгой для защиты от света). Добавляли насыщенный водный раствор №₂8₂О₂. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью СН₂С1₂ (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили над М§8О₄ и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% ЕТОАс/гептаны) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (5,33 г, выход 55%).

Ίί ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ част./млн 7,51-7,53 (т, 1Н), 7,38-7,46 (т, 4Н), 7,28-7,37 (т, 2Н), 7,157,17 (т, 1Н).

Промежуточный продукт 33.

1-(4' -Хлорбифенил-2 -илметил)пиперидин-4 -он

Стадия А. 4'-Хлорбифенил-2-карбальдегид (5,00 г, 23,08 ммоль) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (4,30 г, 30,0 ммоль) объединяли в ДХЭ (90 мл) и метанолом (68 мл). Добавляли М§8О₄ (~5 г) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (14,67 г, 69,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток повторно суспендировали в смеси СН₂С1₂/Н₂О. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью СН₂С1₂ (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили над М§8О₄ и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (0-10% ΝΗ₃ в метаноле (~2 М)/СН₂С1₂) давала 8-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан в виде коричневого масла (4,73 г, выход 60%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+: 344,5.

Стадия В. 8-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (4,73 г, 13,76 ммоль) растворяли в диоксане (50 мл) и воде (30 мл). Добавляли хлористо-водородную кислоту (37%, 14,3 мл, 174 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 26 ч. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли в вакууме. Оставшуюся водную фазу подщелачивали до рН ~9 с помощью 2 М №ОН и затем экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Органические слои сушили над М§8О₄, концентрировали и получали искомое соединение (4,13 г, выход 100%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+: 300,4.

- 32 020586

Промежуточный продукт 34.

(З)-1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-2-метилпиперидин-4-он

(З)-2-Метилпиперидин-4-онгидрохлорид (100 мг, 0,67 ммоль) объединяли с К₂СО₃ (554 мг, 4,0 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 4'-хлор-2(йодметил)бифенил (220 мг, 0,668 ммоль) и полученную смесь нагревали при 70°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептаны/ЕЮЛс градиентный режим) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (178 мг, выход 85%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 313,8.

Промежуточный продукт 35.

-(2-Бромбензил)пиперидин-4-он

По методике, описанной для промежуточного продукта 31, алкилирование 4пиперидонгидрохлорид (1,0 г, 4,0 ммоль) 1-бром-2-бромметилбензолом (543 мг, 4,0 ммоль) давало искомое соединение (882 мг, выход 82%).

ВР-МС (т/ζ, МН+): измеренное значение 268,15.

Промежуточный продукт 36.

1-(4' -Фторбифенил-2 -илметил) пиперидин-4 -он

В сосуд для микроволновой печи объемом 5 мл, снабженный стержнем для магнитной мешалки, добавляли карбонат натрия (79 мг, 0,75 ммоль). Сосуд сушили в сушильном шкафу в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры в атмосфере азота. Добавляли 1-(2-бромбензил)пиперидин-4-он (100 мг, 0,37 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (52,2 мг, 0,37 ммоль) и Рб(РРЬ₃)₄ (43 мг, 0,037 ммоль), затем диоксан (5 мл) и воду (1 мл). Полученную смесь тщательно дегазировали азотом и затем нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гептаны/ЕЮЛс градиентный режим) и получали искомый продукт в виде желтого твердого вещества (58 мг, выход 40%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 283,3.

Промежуточный продукт 37.

1-[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперидин-4-он

Стадия А. Суспензию 2-бром-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегида (250 мг, 1,15 ммоль), 4хлорфенилбороновой кислоты (270 мг, 1,727 ммоль) и Рб(РЬ₃Р)₄ (66,5 мг, 0,058 ммоль) в диоксане (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в сосуде для микроволновой печи объемом 5 мл в атмо- 33 020586 сфере азота. Добавляли раствор карбоната калия (318 мг, 2,3 ммоль) в воде (0,3 мл) и раствор становился прозрачным. Сосуд закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 12 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью СН₂С1₂, фильтровали через слой целита и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-25% ЕЮАс/гептаны) и получали 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1енкарбальдегид в виде прозрачного бесцветного масла (220 мг, выход 77%).

Стадия В. Суспензию гидрохлорида 4-оксопиперидина (273 мг, 2,01 ммоль) и ДИПЭА (351 мкл, 2,01 ммоль) перемешивали в ДХЭ (9,0 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид (500 мг, 2,01 ммоль), затем NаВΗ(ΟΑс)з (426 мг, 2,01 ммоль) и активированные молекулярные сита (~1 г). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая с помощью ЕЮЛс. Фильтрат последовательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз, водой и рассолом. Органический слой сушили над МдЗО₄ и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (262 мг, выход 40%).

МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 331,88.

Промежуточный продукт 38.

-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-3 -фторпиперидин-4-он

Стадия А. трет-Бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (10,0 г, 50,2 ммоль) растворяли в ДМФ (20 мл). Добавляли хлортриметилсилан (6,6 г, 60,6 ммоль), затем Εΐ₃Ν (12,3 г, 122 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью ЕьО и затем промывали водой, затем рассолом. Органический слой отделяли, сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептаны 0-50%) давала трет-бутиловый эфир 4-триметилсиланилокси-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты (4,3 г, выход 32%).

ΊI ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ част./млн 4,80 (Ьг. к., 1Н), 3,88 (Ьг. к., 2Н), 3,53 (ΐ, 1=5,81 Гц, 2Н),

2,11 (Ьг. к., 2Н), 1,49 (к, 9Н), 0,20 (к, 9Н).

Стадия В. трет-Бутиловый эфир 4-триметилсиланилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (0,60 г, 2,2 ммоль) растворяли в МеСN и добавляли Зе1есД1иог (0,86 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 75 мин и затем выливали в ЕЮАс (100 мл). Органические вещества промывали разбавленным рассолом и насыщенным рассолом, затем сушили (№₂ЗО₄), фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гептан) давала трет-бутиловый эфир 3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,40 г, выход 83%).

ΊI ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ част./млн 4,64-4,91 (т, 1Н), 4,39 (й, 1Н), 4,11 (1й, 1=6,57, 3,03 Гц, 1Н), 3,10-3,24 (т, 2Н), 2,40-2,61 (т, 2Н), 1,43 (к, 9Н).

Стадия С. трет-Бутиловый эфир 3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (2,7 г, 12,4 ммоль) растворяли в смеси диоксан/НС1 (100 мл, 0,12 М) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме и получали 3-фторпиперидин-4-он в виде соли с НС1, которую использовали без дополнительной очистки (1,7 г, выход 92%).

ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 9,77 (Ьг. к., 1Н), 8,77 (Ьг. к., 1Н), 6,36 (Ьг. к., 2Н), 4,41-4,53 (й, 1=48 Гц, 1Н), 3,37 (ΐ, 1=9,85 Гц, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н).

Стадия Ό. 3-Фторпиперидин-4-он (0,32 г, 2,7 ммоль) растворяли в ДМФ (13 мл) и добавляли 4'хлор-2-(йодметил)бифенил (1,03 г, 3,13 ммоль), затем ДИПЭА (1,06 г, 8,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем выливали в ЕЮАс (100 мл). Органические вещества промывали водой, затем рассолом, сушили (№₂ЗО₄), фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле давала искомое соединение (0,75 г, выход 86%).

¹1 ЯМР (400 МГц, СПСГ) δ част./млн 7,47-7,59 (т, 1Н), 7,21-7,47 (т, 7Н), 4,72-5,00 (т, 1Н), 3,623,65 (й, 1=12 Гц, 1Н), 3,56-3,59 (й, 1=12 Гц, 1Н), 3,25-3,42 (т, 1Н), 2,88-3,06 (т, 1Н), 2,28-2,63 (т, 4Н).

- 34 020586

Промежуточный продукт 39.

1-[1 -(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил]пиперидин-4-он

Стадия А. По той же методике, которая использована для промежуточного продукта 31, заменяя 1(2-бромфенил)этанон, получали 1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этанон (1,31 г, 74%).

ΊI ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7,57 (άά, 1Н, 1=7,6, 1,0 Гц), 7,54 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,43 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,39 (1Н, άά, 1=7,6, 1,0 Гц), 7,30 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 2,11 (3Н, к).

Стадия В. Смесь 1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этанона (2,42 г, 10,5 ммоль) и 4-пиперидонэтиленкеталя (1,50 г, 10,5 ммоль) и изопропоксида титана(ГУ) (5,96 г, 21,0 ммоль) нагревали при 75°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 50 мл этанола, затем борогидрид натрия (1,19 г, 31,5 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем реакцию останавливали с помощью 50 мл метанола. Затем неочищенную реакционную смесь растворяли в этилацетате и затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем водный слой 2 раза экстрагировали этилацетатом. Затем объединенный органический слой сушили над М§§О₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (градиентный режим: гептан/Е1ОАс; от 0 до 60% ЕЮАс за 15 мин) и получали 8-[1-(4'-хлорбифенил-2ил)этил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (3,6 г, 96%).

Найдено т/ζ ЭР+ (электрораспыление)=358,5 (М+Н).

ΊI ЯМР (400 МГц, СПА'Ь) δ 7,64 (1Н, ά, 1=8,1 Гц), 7,41 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,40 (1Н, 1), 7,30 (2Н, 1=8,6 Гц), 7,29 (1Н, 1), 7,18 (1Н, ά, 1=7,6 Гц), 3,90 (4Н, к), 3,51 (1Н, т), 2,48 (2Н, т), 2,36 (2Н, т), 1,62 (4Н, т), 1,27 (3Н, ά, 1=6,6 Гц).

Стадия С. К раствору 8-[1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (3,1 г, 8,66 ммоль) в смеси диоксан-вода (1:1, 60 мл) добавляли НС1 37% (10,5 мл, 346 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 26 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и водную фазу подщелачивали до рН 9 4н. гидроксидом натрия и затем экстрагировали с помощью ДХМ. Затем органический слой промывали рассолом. Затем объединенную органическую фазу сушили над М§§О₄, концентрировали и получали 1-[1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил]пиперидин-4-он. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.

Найдено т/ζ ЭР+=314,2 (М+Н).

ΊI ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 7,57 (1Н, ά, 1=7,1 Гц), 7,32 (1Н, 1), 7,30 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,22 (1Н, 1), 7,15 (2Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,09 (1Н, ά, 1=6,1 Гц), 3,58 (1Н, т), 2,63 (2Н, т), 2,52 (2Н, т), 2,25 (4Н, 1, 1=6,1 Гц), 1,24 (3Н, ά, 1=6,6 Гц).

Промежуточный продукт 40.

4-Бензилиденциклогексанон

К раствору 8-бензилиден-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (5,79 г, 25,1 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуран) (126 мл) добавляли раствор Н₂§О₄ (10% в воде, 67 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. ТГФ удаляли при пониженном давлении и добавляли воду. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ и органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над №₂8О₄, фильтровали, концентрировали и получали 4-бензилиденциклогексанон (4,35 г, 84%) в виде желтоватого масла.

ΊI ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 7,23-7,33 (т, 2Н), 7,13-7,20 (т, 3Н), 6,42 (к, 1Н), 2,672,77 (т, 2Н), 2,62 (1, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,46 (1, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,37 (1, 1=7,0 Гц, 2Н).

- 35 020586

Промежуточный продукт 41.

4-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метилен)циклогексанон

Стадия А. К раствору 4'-хлор-2-(йодметил)бифенила в толуоле (11 мл) добавляли трифенилфосфин (1,20 г, 4,57 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали эфиром, сушили в вакууме и получали ((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)трифенилфосфониййодид (2,50 г, 93%).

ΊI ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 6,35-8,06 (т, 23Н), 5,12-5,63 (т, 2Н).

Стадия В. Суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 77 мг, 1,92 ммоль) в ДМСО (диметилсульфоксид) (5,8 мл) нагревали в течение 1 ч при 80°С и затем охлаждали до КТ. К суспензии добавляли ((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)трифенилфосфониййодид (1,04 г, 1,76 ммоль) и затем после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли ацеталь 1,4циклогександионмоноэтилена (0,25 г, 1,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После выдерживания при КТ в течение ночи реакционную смесь выливали насыщенный раствор ЫаН§О₄ и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, от 0 до 30% ЕЮАс в гептан) и получали ((4'-хлорбифенил-2-ил)метилен)1,4-диоксаспиро[4.5]декан (0,28 г, 52%) в виде белого твердого вещества.

Ίί ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 7,12-7,33 (т, 8Н), 5,98 (5, 1Н), 3,92 (5, 4Н), 2,30-2,36 (т, 2Н), 2,22-2,29 (т, 2Н), 1,62-1,71 (т, 2Н), 1,52-1,58 (т, 2Н).

Стадия С. К раствору кеталя ((4'-хлорбифенил-2-ил)метилен)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (180 мг, 0,53 ммоль) в смеси диоксана (3 мл) и воды (2,3 мл) добавляли водный раствор НС1 (12 М, 0,80 мл, 9,6 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение ночи. ТГФ удаляли при пониженном давлении и добавляли воду. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс и органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Иа₂8О₄, фильтровали, концентрировали и получали 4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метилен)циклогексанон (157 мг, 100%), чистый кетон в виде бесцветного масла.

Ίί ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 7,16-7,32 (т, 8Н), 6,21 (5, 1Н), 2,43-2,51 (т, 4Н), 2,35 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,17 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н).

Примеры 1-99.

Синтез соединений примеров 1-19 восстановительным аминированием кетонов IX аминами V.

Общая методика восстановительного аминирования 1.

Раствор амина V (1 экв.), кетона IX (1 экв.), уксусной кислоты (0,2 экв.) и порошкообразные молекулярные сита (примерно 330 мг/ммоль V) в смеси 1:1 СН₂С1₂:метанол (6 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (2 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% метанола в СН2С12).

- 36 020586

Пример 1.

Получение N-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил} -4-((К)-3 -диметиламино-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)-3 нитробензолсульфонамида

По общей методике восстановительного аминирования 1 4-((К)-3-диметиламино-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-нитро-Н-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4ил)бензолсульфонамид (85 мг, 0,15 ммоль) и 1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-он (45,7 мг, 0,15 ммоль) давали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (40 мг, выход 31%).

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ (част./млн): 8,66 (й, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,14 (к, 1Н), 7,86 (йй, 1=9,03, 2,01 Гц, 1Н), 7,48 (й, 1=7,03 Гц, 1Н), 7,17-7,41 (т, 9Н), 7,06-7,10 (т, 3Н), 6,80 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,96-4,06 (т, 1Н), 3,51 (к, 2Н), 3,38 (к, 2Н), 3,25-3,30 (т, 1Н), 3,11-3,17 (йй, 1=4,0, 16,0 Гц, 1Н), 2,76-2,85 (т, 4Н), 2,622,68 (т, 2Н), 2,30-2,45 (т, 3Н), 2,20 (к, 6Н), 1,98-2,10 (т, 1Н), 1,78-1,91 (т, 5Н), 1,45-1,55 (т, 2Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): 841,50.

ВЭЖХ время удерживания=3,13 мин (система Адйеп1 1100 НРЬС; колонка !пег1к11 ОЭ83 100x3 мм С18; скорость потока равна 1,0 мл/мин; градиентный режим: 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% МК (муравьиная кислота) за 7,75 мин).

Соединения примеров 2-7 получали восстановительным аминированием кетонов IX аминами V по описанной выше общей методике 1.

Пример 2.

(К)-Ы-(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-Генил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3нитробензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ (част./млн): 8,55 (й, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,77 (йй, 1=2,29, 9,29 Гц, 1Н), 7,24 (й, 1=8,53 Гц, 2Н), 7,12-7,16 (т, 2Н), 6,96-7,00 (т, 5Н), 6,72 (й, 1=9,54 Гц, 1Н), 3,91-4,00 (т, 1Н), 3,44 (к, 2Н), 3,23-3,26 (т, 1Н), 3,09 (йй, 1=5,5, 14,5 Гц, 1Н), 2,93-3,05 (т, 4Н), 2,66-2,77 (т, 4Н), 2,532,58 (т, 2Н), 2,37-2,47 (т, 7Н), 2,17-2,26 (т, 2Н), 1,77-2,11 (т, 8Н), 1,47-1,62 (т, 2Н), 1,41 (1, 1=6,27 Гц, 2Н), 0,92 (к, 6Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): 873,57.

Пример 3.

N-(7-((2§)-1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)меτил)-2-меτилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-τеτрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

- 37 020586

Выделяли в виде 2:1 смеси диастереоизомеров.

'Н ЯМР главного диастереоизомера (400 МГц, МеОИ) δ (част./млн): 8,64 (й, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,83-7,87 (т, 1Н), 7,52 (й, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,22-7,42 (т, 9Н), 7,07-7,11 (т, 3Н), 6,79 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 4,08 (й, 1=13,05 Гц, 1Н), 3,98-4,08 (т, 1Н), 3,50 (5, 2Н), 3,28 (т, 1Н), 3,13-3,18 (йй, 1=5,5, 16,0 Гц, 1Н), 2,96 (й, 1=13,05 Гц, 1Н), 2,74-2,81 (т, 3Н), 2,63-2,68 (т, 2Н), 2,33-2,50 (т, 3Н), 2,21 (5, 6Н), 2,00-2,15 (т, 2Н), 1,81-1,92 (т, 2Н), 1,68-1,77 (т, 2Н), 1,25-1,43 (т, 2Н), 1,01 (й, 1=6,02 Гц, 3Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): измеренное значение 855,51.

Пример 4.

^(7-((2§)-1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-2-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Выделяли в виде 2,5:1 смеси диастереоизомеров.

'Н ЯМР главного диастереоизомера (400 МГц, МеОИ) δ (част./млн): 8,34 (й, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,118,25 (5, 1Н), 8,0 (й, 1=9,54 Гц, 1Н), 7,66-7,70 (т, 1Н), 7,30-7,58 (т, 9Н), 7,12-7,25 (т, 3Н), 6,88 (й, 1=9,54 Гц, 1Н), 4,60-4,79 (т, 1Н), 3,90-4,12 (т, 2Н), 3,58-3,70 (т, 2Н), 3,42-3,57 (т, 1Н), 3,04-3,27 (т, 4Н), 2,682,99 (т, 10Н), 2,44-2,64 (т, 3Н), 2,01-2,32 (т, 3Н), 1,55-2,00 (т, 3Н), 1,38 (й, 1=6,02 Гц, 3Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): 942,57.

Пример 5.

(К)-4-(4-(Диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-Ы-(7-(1-((4'-фторбифенил-2ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ΊI ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 8,32 (й, 1=12,05 Гц, 2Н), 8,01 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,49-7,59 (т, 2Н), 7,11-7,45 (т, 9Н), 6,93 (!, 1=8,03 Гц, 2Н), 4,36 (5, 2Н), 4,04-4,10 (т, 1Н), 3,66-3,86 (т, 2Н), 3,29-3,42 (т, 2Н), 3,08-3,24 (т, 4Н), 2,69-3,04 (т, 5Н), 2,85 (5, 6Н), 2,54-2,66 (т, 2Н), 2,19-2,31 (т, 1Н), 1,99-2,16 (т, 3Н), 1,73-1,87 (т, 2Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): 912,09.

Пример 6.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Бромбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

- 38 020586 ¹Н ЯМР (600 МГц, ацетон-б₆) δ част./млн 8,37 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,94-7,99 (т, 1Н), 7,61 (б, 1=8,31 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1=7,18 Гц, 1Н), 7,41-7,44 (т, 4Н), 7,32-7,38 (т, 2Н), 7,30 (1, 1=7,55 Гц, 2Н), 7,21-7,26 (т, 2Н), 6,87-6,90 (т, 1Н), 4,10-4,16 (т, 1Н), 3,59 (5, 2Н), 3,36 (5, 2Н), 3,26-3,35 (т, 2Н), 3,04-3,08 (т, 1Н), 2,84 (б, 1=11,71 Гц, 2Н), 2,78 (1, 1=5,67 Гц, 2Н), 2,55-2,61 (т, 1Н), 2,53 (1, 1=5,29 Гц, 2Н), 2,40-2,46 (т, 1Н), 2,31-2,37 (т, 1Н), 2,18-2,25 (5, 6Н), 1,86-1,97 (т, 3Н), 1,78 (б, 1=11,33 Гц, 2Н), 1,49-1,58 (т, 2Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): 973,01.

Пример 7.

(К)-Ы-(7-(1-(2-Бромбензил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, МеОШ δ (част./млн): 8,34 (б, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,95 (бб, 1=2,01, 9,03 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (т, 3Н), 7,15-7,24 (т, 4Н), 6,70 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,87-3,96 (т, 1Н), 3,68 (5, 2Н), 3,62 (5, 2Н), 3,11-3,26 (т, 3Н), 3,05 (т, 2Н), 2,91 (1, 1=5,77 Гц, 2Н), 2,54-2,79 (т, 5Н), 2,46 (5, 6Н), 1,82-2,32 (т, 5Н), 1,62-1,74 (т, 2Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): 896,90.

Общая методика восстановительного аминирования 2.

Раствор амина V (1 экв.), кетона IX (1 экв.), уксусной кислоты (1 экв.), триацетоксиборогидрида натрия (1,5 экв.) и молекулярные сита (~400 мг/ммоль V) в ДХЭ (12,4 мл/ммоль V) перемешивали при 45°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% метанола в СН2С12).

Пример 8.

Ы-{7-[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енилметил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил} -4-((К)-3 -морфолин-4-ил-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)-3 трифторметансульфонилбензолсульфонамид

По описанной выше общей методике восстановительного аминирования 2 (К)-4-(4-морфолино-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-Ы-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (83 мг, 0,121 ммоль) и 1-[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1енилметил]пиперидин-4-он (40 мг, 0,121 ммоль) давали искомое соединение (11,4 мг, выход 9%).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОШ δ част./млн 8,34 (Ь5, 1Н), 8,25 (Ьз, 1Н), 7,97 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (т, 4Н), 7,09-7,27 (т, 5Н), 6,79-6,89 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,96-4,19 (т, 1Н), 3,11-3,84 (т, 9Н), 2,49-2,96 (т, 10Н), 2,38 (Ь5, 2Н), 1,62-2,22 (т, 8Н), 1,55 (Ь5, 2Н), 1,29 (Ь5, 4Н), 1,05 (Ь5, 6Н), 0,9 (5, 2Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1002,47.

ВЭЖХ время удерживания: 1,84 мин (система АдПсШ 1100 НРЬС; колонка 1иеп5Й ΘΌ83 100x3 мм

- 39 020586

С18; скорость потока равна 1,0 мл/мин; градиентный режим 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% МК).

Соединения примеров 9-64 получали восстановительным аминированием кетонов IX аминами V по описанной выше общей методике 2.

Пример 9.

(К)-Л-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ част./млн 8,47 (6, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,95 (6, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,10-7,50 (т, 13Н), 6,90 (6, 1=9,35 Гц, 1Н), 4,30-4,15 (т, 1Н), 3,86-3,92 (т, 2Н), 3,83-3,86 (т, 2Н), 3,69-3,80 (т, 4Н), 3,23-3,42 (т, 2Н), 3,11-3,21 (т, 4Н), 2,80-2,87 (т, 2Н), 2,04-2,63 (т, 13Н), 1,67-1,96 (т, 2Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 970,29.

Пример 10.

(К)-Л-(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ част./млн 8,30 (6, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,97 (66, 1=2,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (т, 4Н), 7,25-7,13 (т, 3Н), 7,09 (6, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,70 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,87-3,98 (т, 1Н), 3,54 (5, 2Н), 3,23 (66, 1=4,8, 14,2 Гц, 1Н), 3,06-3,18 (т, 5Н), 2,78-2,88 (т, 2Н), 2,50-2,75 (т, 5Н), 2,45 (5, 6Н), 2,262,37 (т, 2Н), 2,05-2,24 (т, 3Н), 2,01 (Ь5, 2Н), 1,82-1,98 (т, 3Н), 1,59-1,75 (т, 2Н), 1,50 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,02 (5, 6Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 960,34.

Пример 11.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ίί ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ част./млн 8,31 (6, 1=2,05 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,90-7,95 (т, 1Н), 7,107,52 (т, 13Н), 6,65 (6, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,81-3,96 (т, 1Н), 3,52 (5, 2Н), 3,40 (5, 2Н), 3,20 (66, 1=5,1, 16,0 Гц, 1Н), 3,11 (66, 1=5,1, 16,0 Гц, 1Н), 2,75-2,89 (т, 4Н), 2,68-2,79 (т, 2Н), 2,26-2,45 (т, 3Н), 2,19 (5, 6Н), 1,962,08 (т, 1Н), 1,79-1,88 (т, 4Н), 1,68-1,79 (т, 1Н), 1,44-1,59 (т, 2Н).

- 40 020586

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 928,28.

Пример 12.

(К)-N-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3,5-дифторбензолсульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 1,38-1,55 (т, 2Н), 1,62-2,00 (т, 7Н), 2,20 (5, 6Н), 2,252,56 (т, 5Н), 2,67 (1, 1=5,56 Гц, 2Н), 2,77 (ά, 1=11,12 Гц, 2Н), 2,98 (άά, 1=13,39, 7,33 Гц, 1Н), 3,13 (άά, 1=13,14, 4,55 Гц, 1Н), 3,26 (5, 2Н), 3,46-3,61 (т, 2Н), 4,01 (Ъг. 5., 1Н), 5,47 (Ьг. 5., 1Н), 7,01-7,50 (т, 15Н), 8,05 (5, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 832,31; Время удерживания=3,09 мин.

Пример 13.

N-(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-5,5-димеτилциклогекс-1-енил)меτил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4^]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 885,24; Время удерживания=4,86 мин.

Пример 14.

N-(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4^]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 917,29; Время удерживания=5,19 мин

- 41 020586

Пример 15.

та(4-(та(7-(1-((4'-Хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)сульфамоил)-2-(трифторметилсульфонил)фенил)-Х-(2-(фенилтио)этил)ацетамид.

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 917,20; ВЭЖХ Время удерживания=4,55 мин.

Пример 1б.

(К)-Ы-(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1002,35; ВЭЖХ Время удерживания=3,75 мин.

Пример 17.

(К)-Ы-(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 960,35; ВЭЖХ время удерживания=3,б8 мин.

Пример 18.

та(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо [3,4-Д]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(фенилтио)пентан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

- 42 020586

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 931,31; ВЭЖХ Время удерживания=5,33 мин.

Пример 19.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлор-5-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 946,27; ВЭЖХ Время удерживания=3,56 мин.

Пример 20.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 946,26; ВЭЖХ Время удерживания=3,46 мин.

Пример 21.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлор-3-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 946,26; ВЭЖХ Время удерживания=3,37 мин.

- 43 020586

Пример 22.

(К)-3-(4-(Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)-N,N-диметил-4-(фенилтио)бутанамид.

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 855,29; ВЭЖХ Время удерживания=4,03 мин.

Пример 23.

Ы-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин4-ил}-4-[(К)-3 -(4-этилпиперазин-1-ил)-1-фенилсульфанилметилпропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 997,33; ВЭЖХ Время удерживания=3,46 мин.

Пример 24.

Ы-(7-(1-(1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1016,36; ВЭЖХ время удерживания=3,69 мин.

Пример 25.

4-((К)-1-Бензилоксиметил-3-диметиламинопропиламино)-Ы-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил}-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 926,31; ВЭЖХ Время удерживания=3,42 мин.

- 44 020586

Пример 26.

^{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин4-ил}-4-[(К)-1-(3-хлорфенилсульфанилметил)-3-диметиламинопропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 962,24; ВЭЖХ Время удерживания=3,47 мин.

Пример 27.

^(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-2-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1016,36; ВЭЖХ Время удерживания=3,76 мин.

Пример 28.

(К)-^(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,00 (5, 6Н), 1,44-1,58 (т, 2Н), 1,58-1,75 (т, 2Н), 1,82-1,98 (т, 3Н), 2,01-2,20 (т, 5Н), 2,26 (Ьг. 5., 2Н), 2,43 (5, 6Н), 2,52 (ί, 1=11,12 Гц, 1Н), 2,57-2,74 (т, 4Н), 2,74-2,86 (т, 2Н), 3,02-3,25 (т, 5Н), 3,25-3,37 (т, 1Н), 3,54 (5, 2Н), 3,99 (бб, 1=8,34, 4,80 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,06 (б, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,09-7,18 (т, 2Н), 7,27-7,37 (т, 3Н), 7,37-7,49 (т, 1Н), 7,99 (бб, 1=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,36 (б, 1=2,02 Гц, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 994,29; ВЭЖХ Время удерживания=3,69 мин.

- 45 020586

Пример 29.

N-(7-(1-(1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидин4-ил)-4-((К)-1-(2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,44 (ά, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,47-1,57 (т, 1Н), 1,57-1,71 (т, 1Н), 1,77-2,21 (т, 6Н), 2,42-2,56 (т, 7Н), 2,58-2,86 (т, 6Н), 2,90 (ά, 1=10,11 Гц, 1Н), 3,13-3,27 (т, 2Н), 3,27-3,37 (т, 1Н), 3,56 (5, 2Н), 3,73 (ф 1=6,57 Гц, 1Н), 3,94-4,06 (т, 1Н), 6,78 (ά, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,07-7,17 (т, 2Н), 7,17-7,38 (т, 5Н), 7,38-7,50 (т, 4Н), 7,63 (ά, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,99 (άά, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,36 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 976,25; ВЭЖХ время удерживания=3,49 мин.

Пример 30.

(К)-N-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)меτил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-τеτрагидропиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)-4-(пиперидин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 968,31; ВЭЖХ Время удерживания=3,48 мин.

Пример 31.

N-(7-(1-(1-(4'-Хлор-4-фторбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1002,29; ВЭЖХ Время удерживания=4,26 мин.

- 46 020586

Пример 32.

(Κ)-Ν-(7-(1 -((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4-ил)-2(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4(диметиламино)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1062,28; ВЭЖХ Время удерживания=4,09 мин.

Пример 33.

(К)-^(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1030,22; ВЭЖХ Время удерживания=3,83 мин.

Пример 34.

^(7-(1-(1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-(2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1044,24; ВЭЖХ Время удерживания=4,58 мин.

Пример 35.

^(7-(1-(1-(4'-Хлор-4-фторбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1033,32; ВЭЖХ Время удерживания=4,15 мин.

- 47 020586

Пример 36.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлор-4-метоксибифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 958,28; ВЭЖХ Время удерживания=3,57 мин.

Пример 37.

N-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин4-ил}-4-[(К)-3-диметиламино-1-(4-фторфенилсульфанилметил)пропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 946,26; ВЭЖХ Время удерживания=3,39 мин.

Пример 38.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2,6-дихлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,49-1,65 (т, 2Н), 1,82-2,00 (т, 3Н), 2,05 (ΐ, 1=11,12 Гц, 2Н), 2,11-2,25 (т, 1Н), 2,46-2,60 (т, 7Н), 2,66 (1, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,68-2,84 (т, 2Н), 2,84-2,98 (т, 4Н), 3,09-3,20 (т, 1Н), 3,20-3,29 (т, 1Н), 3,57 (к, 2Н), 3,61 (к, 2Н), 3,81 (йй, 1=8,08, 5,05 Гц, 1Н), 6,59 (й, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,20-7,29 (т, 2Н), 7,31-7,46 (т, 8Н), 7,49-7,56 (т, 1Н), 7,95 (йй, 1=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 8,34 (й, 1=2,02 Гц, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 996,20; ВЭЖХ Время удерживания=3,55 мин.

- 48 020586

Пример 39.

^{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин4-ил}-4-[(К)-1-(3,4-дихлорфенилсульфанилметил)-3-диметиламинопропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 996,19; ВЭЖХ Время удерживания=3,55 мин.

Пример 40.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ΊI ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ част./млн 1,46 (!, 1=10,36 Гц, 2Н), 1,58-1,88 (т, 4Н), 1,89-2,01 (т, 1Н), 2,11 (5, 6Н), 2,15-2,44 (т, 4Н), 2,49 (Ьг. 5., 2Н), 2,67 (Ьг. 5., 2Н), 2,71-2,84 (т, 2Н), 2,89-3,11 (т, 2Н),

3,25 (5, 2Н), 3,45-3,57 (т, 2Н), 3,57-3,66 (т, 1Н), 3,75-3,92 (т, 1Н), 6,53 (й, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,04-7,44 (т, 12Н), 7,62 (й, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,81 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,08 (Ьг. 5., 1Н), 8,22 (5, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 962,24; ВЭЖХ время удерживания=3,45 мин.

Пример 41.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(1-(3,5-дихлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ΊI ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 1,47-1,65 (т, 2Н), 1,82-1,96 (т, 3Н), 1,96-2,14 (т, 3Н), 2,402,57 (т, 7Н), 2,57-2,77 (т, 4Н), 2,81-2,96 (т, 4Н), 3,19-3,29 (т, 1Н), 3,35-3,44 (т, 1Н), 3,54 (5, 2Н), 3,59 (5, 2Н), 4,04 (йй, 1=8,34, 4,80 Гц, 1Н), 6,92 (й, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,19-7,28 (т, 3Н), 7,30-7,46 (т, 6Н), 7,52 (й, 1=6,57 Гц, 1Н), 8,08 (йй, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,41 (й, 1=2,02 Гц, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 996,19; ВЭЖХ время удерживания=3,60 мин.

- 49 020586

Пример 42.

Ы-(7-(1-(1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 984,30; ВЭЖХ Время удерживания=6,97 мин.

Пример 43.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)пентан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 899,25; ВЭЖХ Время удерживания=5,02 мин.

Пример 44.

Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин4-ил)-4-(1-(фенилтио)пропан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 871,21; ВЭЖХ Время удерживания=4,75 мин.

Пример 45.

Ы-(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4^]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(фенилтио)пропан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 903,28; ВЭЖХ время удерживания=5,07 мин.

- 50 020586

Пример 46.

(К)-Ы-(7-(1-(2-(Бут-2-инилокси)бензил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 886,31; ВЭЖХ время удерживания=3,07 мин.

Пример 47.

^{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин4-ил}-4-[(К)-3-диметиламино-1-(2-фторфенилсульфанилметил)пропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 946,26; ВЭЖХ время удерживания=3,36 мин.

Пример 48.

^{(З)-7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил} -4-((К)-3 -диметиламино-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)-3 трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 942,29; ВЭЖХ время удерживания=3,42 мин.

Пример 49.

Ν-{ (К)-7-[1 -(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил] -6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4й]пиримидин-4-ил} -4-((К)-3 -диметиламино-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)-3 трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 942,29; ВЭЖХ время удерживания=3,42 мин.

- 51 020586

Пример 50.

(К)-Ы-(2-Хлор-7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 962,24; ВЭЖХ время удерживания=3,58 мин.

Пример 51.

Ы-(7-(1-(1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,26 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,89 (йй, 1=7,07, 2,02 Гц, 1Н), 7,56 (й, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,49 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,40 (1, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (т, 7Н), 7,21 (й, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,15 (й, 1=6,57 Гц, 1Н), 6,91 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,77 (й, 1=9,60 Гц, 1Н), 3,96 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,72-2,62 (т, 3Н), 2,47-2,33 (т, 8Н), 1,96 (т, 1Н), 1,82 (т, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,35 (т, 1Н), 1,21 (й, 1=6,57 Гц, 3Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 942,28; ВЭЖХ время удерживания=3,41 мин.

Пример 52.

Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин4-ил)-4-(2-(фенилтио)этиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 857,20; ВЭЖХ время удерживания=4,62 мин.

Пример 53.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметил)бензолсульфонамид

- 52 020586

ВПР МС ЭР+ (М+Н'): 864,31; ВЭЖХ время удерживания=3,26 мин.

Пример 54.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил)-3-циано-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 821,32; ВЭЖХ время удерживания=3,05 мин.

Пример 55.

(К)-Ы-(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,01 (5, 6Н), 1,46-1,58 (т, 2Н), 1,60-1,82 (т, 3Н), 1,87-1,99 (т, 2Н), 1,99-2,13 (т, 3Н), 2,13-2,31 (т, 4Н), 2,31-2,76 (т, 16Н), 2,81 (ΐ, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,06-3,27 (т, 6Н), 3,55 (5, 2Н), 3,98 (άά, 1=8,59, 4,55 Гц, 1Н), 6,70-6,84 (т, 1Н), 6,96-7,13 (т, 4Н), 7,17-7,29 (т, 1Н), 7,29-7,43 (т, 3Н), 7,97 (άά, 1=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,34 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1033,37; ВЭЖХ время удерживания=3,74 мин.

Пример 56.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,47-1,67 (т, 2Н), 1,73 (ά, 1=6,06 Гц, 1Н), 1,87 (Ьг. 5., 2Н), 2,04 (ΐ, 1=10,86 Гц, 3Н), 2,28-2,82 (т, 16Н), 2,83-3,01 (т, 4Н), 3,04-3,26 (т, 2Н), 3,58 (ά, 1=17,68 Гц, 4Н), 3,894,05 (т, 1Н), 6,70-6,85 (т, 2Н), 6,95-7,11 (т, 2Н), 7,17-7,30 (т, 2Н), 7,30-7,47 (т, 6Н), 7,47-7,59 (т, 1Н), 7,97 (άά, 1=9,35, 2,27 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,33 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1001,31; ВЭЖХ время удерживания=3,43 мин.

- 53 020586

Пример 57.

та{7-[1-(4'-Фторбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Д]пиримидин4-ил}-4-[(К)-1-(3-хлорфенилсульфанилметил)-3-диметиламинопропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 94б,27; ВЭЖХ время удерживания=3,3б мин.

Пример 58.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 883,32; ВЭЖХ время удерживания=4,7б мин.

Пример 59.

та(7-(1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,б,7,8тетрагидропиридо [3,4-Д]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(фенилтио)пентан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 931,31; ВЭЖХ время удерживания=5,33 мин.

Пример б0.

(К)-Н-(7-(4-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксициклогексил)-5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) δ част./млн 8,22 (ДД, 1=17,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,98-8,12 (т, 1Н), 7,74 (άά, 1=10,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,53-7,68 (т, 1Н), 7,38 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,11-7,36 (т, 10Н), 7,09 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), б,43

- 54 020586 (άά, 1=17,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,73-3,86 (т, 1Н), 3,53 (Ъг. 5., 1Н), 3,33 (5, 1Н), 3,12 (5, 1Н), 2,88-3,09 (т, 4Н), 2,71-2,86 (т, 2Н), 2,67 (Ъг. 5., 1Н), 2,40 (Ъг. 5., 2Н), 2,10-2,36 (т, 7Н), 1,92-2,08 (т, 1Н), 1,66-1,80 (т, 1Н), 1,37-1,59 (т, 4Н), 1,33 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,14-1,29 (т, 3Н), 0,90 (ά, 1=3,5 Гц, 2Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 957,29; ВЭЖХ времена удерживания=смесь цис/транс: 3,96 и 4,02 мин. Пример 61.

(К)-N-(7-(4-(2-Бромбензил)-4-метоксициклогексил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 8,27-8,38 (т, 1Н), 8,07-8,20 (т, 1Н), 7,79-7,93 (т, 1Н), 7,61-7,79 (т, 1Н), 7,49-7,60 (т, 1Н), 7,18-7,48 (т, 6Н), 7,10-7,05 (т, 1Н), 6,51 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,82-4,02 (т, 1Н), 3,59-3,72 (т, 2Н), 3,26-3,41 (т, 2Н), 2,93-3,15 (т, 3Н), 2,79 (ά, 1=13,5 Гц, 2Н), 2,58 (ά, 1=5,5 Гц, 3Н), 2,26 (Ьг. 5., 5Н), 2,01-2,16 (т, 1Н), 1,17-1,98 (т, 14Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 925,21; ВЭЖХ время удерживания=3,67 мин.

Пример 62.

N-(7-(4-((4'-Хлорбифенил-2-ил)меτилен)циклогексил)-5,6,7,8-τеτрагидропиридо[3,4-ά]пиримидин4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ΊI ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 8,26 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,81 (άά, 1=9,0, 2,01 Гц, 1Н), 7,57-7,75 (т, 1Н), 7,13-7,44 (т, 12Н), 6,48 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 3,77-3,95 (т, 1Н), 3,61 (5, 2Н), 2,90-3,15 (т, 2Н), 2,43-2,80 (т, 6Н), 1,85-2,41 (т, 10Н), 1,76 (1, 1=11,0 Гц, 4Н), 1,26-1,48 (т, 2Н), 0,90-1,10 (т, 1Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 925,26; ВЭЖХ время удерживания=6,71 мин.

Пример 63.

N-(7-(4-Бензилиденциклогексил)-5,6,7,8-τеτрагидропиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ίί ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 8,26 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,74-7,90 (т, 1Н), 7,04-7,46 (т, 9Н), 6,45 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 3,81 (ά, 1=3,51 Гц, 1Н), 3,63 (5, 2Н), 2,86-3,15 (т, 3Н), 2,78 (Ъг. 5., 3Н), 2,56 (Ъг. 5., 2Н), 2,36-2,50 (т, 2Н), 2,09-2,33 (т, 8Н), 1,84-2,08 (т, 5Н), 1,66-1,82 (т, 1Н), 1,30-1,61 (т, 2Н).

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 815,27; ВЭЖХ время удерживания=3,64 мин.

- 55 020586

Пример 64.

(К)-^(7-(4-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-4-гидроксициклогексил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 943,27; ВЭЖХ времена удерживания=цис/транс смесь: 3,70 и 3,81 мин. Общая методика восстановительного аминирования 3.

Амин V (1 экв.) и кетон IX (1,2 экв.) растворяли в ДХЭ (10 мл/ммоль V) и добавляли №-1НСО₃ (6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем нагревали при 65°С в течение 3 ч. Затем добавляли №(ЛсО)₃ВН (3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН₂С1₂, промывали водой, затем рассолом, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% метанол/СН₂С1₂, затем 20% 7н. Ν! в смеси метанол/СН2С12).

Пример 65.

^(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

По общей методике восстановительного аминирования 2 (К)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-^(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (34 мг, 0,05 ммоль) и 1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3фторпиперидин-4-он (19 мг, 0,059 ммоль) давали искомое соединение (6 мг, выход 12%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ част./млн 1,22 (т, 1Н), 1,48-1,77 (т, 3Н), 1,83-2,15 (т, 4Н), 2,18-2,60 (т, 8Н), 2,76-3,16 (т, 5Н), 3,21-3,45 (т, 2Н), 3,51-3,94 (т, 6Н), 4,69-4,97 (т, 1Н), 6,52 (6, 1=9,60 Гц, 1Н), 6,92 (6, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,10-7,51 (т, 13Н), 7,79 (66, 1=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 8,06 (Ьг. 5., 1Н), 8,22 (Ьг. 5., 1Н).

МС [М+Н]+=988,27.

ВЭЖХ время удерживания: 3,66 мин (система Лдбеи! 1100 НРЬС; колонка 1пег15б ОЭ83 100x3 мм С18; скорость потока 1 мл/мин; 5-95% АЦН (ацетонитрил)/вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты; длительность эксперимента 7,75 мин)

Соединения примеров 66-72 получали восстановительным аминированием кетонов IX аминами V по описанной выше общей методике 3.

- 56 020586

Пример 66.

Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-бз) δ част./млн 8,07-8,14 (т, 2Н), 7,83 (бб, 1=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 7,227,40 (т, 9Н), 7,06-7,19 (т, 4Н), 6,89 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,80 (б, 1=9,60 Гц, 1Н), 4,69-4,93 (т, 1Н), 3,99 (бб, 1=8,59, 5,05 Гц, 1Н), 3,58 (5, 2Н), 3,20-3,32 (т, 2Н), 3,04-3,20 (т, 2Н), 2,85-2,97 (т, 1Н), 2,65-2,85 (т, 5Н), 2,44 (5, 6Н), 2,38 (1, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,88-2,16 (т, 4Н), 1,74-1,84 (т, 1Н), 1,56 (б, 1=12,63 Гц, 1Н).

МС [М+Н]+: 946,26.

Пример 67.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б₃) δ част./млн 8,11 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,01-8,06 (т, 1Н), 7,44-7,49 (т, 1Н), 7,39-7,43 (т, 3Н), 7,28-7,37 (т, 4Н), 7,16-7,26 (т, 4Н), 7,05 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,61 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,84-3,94 (т, 1Н), 3,48 (5, 2Н), 3,34 (5, 2Н), 3,13 (б, 1=6,06 Гц, 2Н), 2,78 (б, 1=11,62 Гц, 2Н), 2,72 (1, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,52-2,60 (т, 1Н), 2,46-2,52 (т, 2Н), 2,32-2,42 (т, 2Н), 2,23 (5, 6Н), 2,11 (бб, 1=5,05, 2,53 Гц, 1Н), 1,89 (б, 1=10,61 Гц, 1Н), 1,71-1,80 (т, 4Н), 1,41-1,53 (т, 2Н).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+=996,26.

Пример 68.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б₃) δ част./млн 8,12 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,02-8,07 (т, 1Н), 7,50-7,55 (т, 1Н), 7,39-7,47 (т, 4Н), 7,32-7,39 (т, 4Н), 7,18-7,30 (т, 4Н), 6,75 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,68 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 3,95-4,07 (т, 1Н), 3,58 (5, 2Н), 3,18 (бб, 1=6,06, 4,04 Гц, 2Н), 2,83-2,93 (т, 4Н), 2,57 (Ьг. 5., 4Н), 2,242,39 (т, 8Н), 2,13-2,21 (т, 2Н), 2,01-2,08 (т, 1Н), 1,77-1,88 (т, 4Н), 1,54-1,68 (т, 4Н), 1,26-1,33 (т, 1Н).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+=1038,28.

- 57 020586

Пример 69.

N-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й₃) δ част./млн 8,10 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (т, 3Н), 7,39-7,44 (т, 2Н), 7,30-7,39 (т, 4Н), 7,18-7,28 (т, 4Н), 7,08 (й, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,61 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,91 (й, 1=50,53 Гц, 1Н), 3,83-3,95 (т, 1Н), 3,57 (к, 2Н), 3,25-3,38 (т, 2Н), 3,10-3,18 (т, 2Н), 2,95-3,06 (т, 1Н), 2,77-2,91 (т, 3Н), 2,27-2,55 (т, 8Н), 2,18-2,23 (т, 6Н), 2,08-2,14 (т, 1Н), 1,98-2,04 (т, 1Н), 1,83-1,91 (т, 1Н), 1,72-1,80 (т, 1Н), 1,69 (Ьг. к., 1Н).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+=1014,25.

Пример 70.

(К)-Ы-(7-(1 -((2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4-ил)-2(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й₃) δ част./млн 8,13 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,02-8,06 (т, 1Н), 7,31-7,37 (т, 4Н), 7,17-7,26 (т, 3Н), 7,08 (й, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,01 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,62 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,83-3,94 (т, 1Н), 3,47 (к, 2Н), 3,03-3,16 (т, 6Н), 2,57-2,68 (т, 3Н), 2,41-2,50 (т, 4Н), 2,30 (к, 6Н), 2,23-2,28 (т, 2Н), 2,08-2,18 (т, 1Н), 1,99 (Ьг. к., 2Н), 1,65-1,87 (т, 6Н), 1,44 (1, 1=6,57 Гц, 2Н), 1,25-1,34 (т, 2Н), 0,95 (к, 6Н).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+=1028,33.

Пример 71.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3нитробензолсульфонамид

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й₃) δ част./млн 8,61 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,31-8,34 (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,88-7,91 (й, 1=11,6 Гц, 1Н), 7,15-7,57 (т, 12Н), 6,71 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,99-4,04 (т, 1Н), 3,48 (к, 2Н), 3,34 (к, 2Н), 3,17-3,23 (т, 2Н), 2,56-2,82 (т, 7Н), 2,49-2,53 (т, 2Н), 2,36 (к, 6Н), 2,07-2,27 (т, 1Н), 1,71-1,76 (т, 5Н), 1,46-1,52 (т, 2Н).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+=909,30.

- 58 020586

Пример 72.

(К)-Ы-(6-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло [3 ^]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ΊI ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 8,35 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,96 (άά, 1=9,22, 2,15 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (т, 1Н), 7,42-7,49 (т, 4Н), 7,33-7,37 (т, 4Н), 7,28-7,32 (т, 1Н), 7,16-7,27 (т, 3Н), 6,83 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,74 (ά, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,90 (Ьг. 5., 6Н), 3,57-3,65 (т, 4Н), 3,43-3,50 (т, 1Н), 3,09-3,26 (т, 3Н), 2,98-3,08 (т, 2Н), 2,67-2,76 (т, 1Н), 2,26-2,48 (т, 7Н), 1,94-2,13 (т, 3Н), 1,55-1,78 (т, 3Н), 1,27-1,33 (т, 1Н).

МС (ИЭР) т/е (М+Н)+=956,27.

Общая методика восстановительного аминирования 4.

Раствор амина V (1 экв.), кетона IX (1 экв.), уксусной кислоты (1 экв.), триацетоксибородейтерида натрия (1,5 экв.) и молекулярные сита (~400 мг/ммоль V) в ДХЭ (12,4 мл/ммоль V) перемешивали при 45°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% метанола в СН2С12).

Соединения примеров 73-91 получали по описанной выше общей методике восстановительного аминирования 4.

Пример 73.

(К)-Ы-(7-(1-((4'-Хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 947,27; ВЭЖХ время удерживания=3,45 мин.

Пример 74.

Ы-(7-(1-((8)-1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

- 59 020586

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1048,32; ВЭЖХ время удерживания=3,89 мин.

Пример 75.

(К)-Ы-(7-(1 -((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-2(диметиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1077,42; ВЭЖХ время удерживания=4,37 мин.

Пример 76.

(К)-Ы-(7-(4-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метокси-1-дейтероциклогексил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1029,32; ВЭЖХ время удерживания=4,92 мин.

Пример 77.

4-((К)-1-Бензилоксиметил-3-диметиламинопропиламино)-Ы-{7-[4-дейтеро-1-(4'-хлор-4фторбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 945,31; ВЭЖХ время удерживания=3,47 мин.

Пример 78.

^(7-{1-[2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]-4-дейтеропиперидин-4-ил}-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-[(К)-3 -(изопропилметиламино)-1фенилсульфанилметилпропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 989,38; ВЭЖХ время удерживания=3,71 мин.

- 60 020586

Пример 79.

4-((К)-3-Амино-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-^{7-[4-дейтеро-1-(4'-хлор-4-фторбифенил2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил}-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 919,24; ВЭЖХ время удерживания=3,34 мин.

Пример 80.

4-((2К)-4-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-^(7-(1-((4'-хлор4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4ил)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1015,30; ВЭЖХ время удерживания=3,61 мин.

Пример 81.

4-((2К)-4-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-^(7-(1-((2-(4хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1029,37; ВЭЖХ время удерживания=7,89 мин.

Пример 82.

(К)-^(7-(1-((4'-Хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 973,29; ВЭЖХ время удерживания=3,46 мин.

Пример 83.

(Κ)-Ν-(7-(1 -((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1- 61 020586 ил)бутан-2-иламино)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1034,38; ВЭЖХ время удерживания=3,73 мин.

Пример 84.

^{7-[4-Дейтеро-1-(4'-хлор-4-фторбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-4-((К)-3-диметиламино-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 975,30; ВЭЖХ время удерживания=3,51 мин.

Пример 85.

(Κ)-Ν-(7-(1 -((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-иламино)3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 987,36; ВЭЖХ время удерживания=3,71 мин.

Пример 86.

^(7-{1-[(К)-1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил]-4-дейтеропиперидин-4-ил}-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 985,31; ВЭЖХ время удерживания=3,45 мин.

- 62 020586

Пример 87.

(К)-^(7-(1-((4'-Хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1020,31; ВЭЖХ время удерживания=3,49 мин.

Пример 88.

^(7-{1-[(8)-1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)этил]-4-дейтеропиперидин-4-ил}-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 985,31; ВЭЖХ время удерживания=3,46 мин.

Пример 89.

(К)-^(7-(1-((4'-Хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1016,33; ВЭЖХ время удерживания=3,51 мин.

Пример 90.

^(7-(1-(1-(2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)этил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-О-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1017,37; ВЭЖХ время удерживания=3,76 мин.

- 63 020586

Пример 91.

(Κ)-Ν-(7-(1 -((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 1003,35; ВЭЖХ время удерживания=3,73 мин.

Синтез соединений примеров 92-93 восстановительным аминированием кетонов IX аминами V.

Пример 92.

^{6-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,6тетраазаазулен-3-ил}-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

В сосуд, содержащий 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-Ы-(5,6,7,8тетрагидро-4Н-1,2,3а,6-тетраазаазулен-3-ил)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (50 мг, 0,072 ммоль) и 1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-он (21,73 мг, 0,072 ммоль), в атмосфере азота добавляли дихлорметан (1,5 мл) и метанол (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом в течение 10 мин и затем добавляли уксусную кислоту (2,176 мг, 0,036 ммоль). После перемешивания в бане со льдом в течение еще 30 мин добавляли цианоборогидрид натрия (27,3 мг, 0,434 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°С и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли дихлорметаном и водой. Органические фазы трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Это неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-15% 2н. МН₃ в метаноле в СН₂С1₂) и получали искомое соединение (5,5 мг, выход 8%).

ΊI ЯМР (600 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 8,03 (й, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,88 (йй, 1=9,06, 1,89 Гц, 1Н), 7,407,50 (т, 5Н), 7,14-7,39 (т, 9Н), 6,99 (й, 1=9,44 Гц, 1Н), 6,85 (й, 1=9,06 Гц, 1Н), 4,06 (й, 1=5,67 Гц, 1Н), 4,00 (!, 1=7,37 Гц, 1Н), 3,80 (й, 1=6,80 Гц, 1Н), 3,47 (й, 1=2,64 Гц, 4Н), 3,24-3,31 (т, 4Н), 2,77-2,83 (т, 2Н), 2,642,76 (т, 5Н), 2,41-2,47 (т, 1Н), 2,19-2,36 (т, 5Н), 2,15 (й, 1=6,80 Гц, 2Н), 1,93 (й, 1=5,67 Гц, 1Н), 1,81 (ф 1=11,96 Гц, 2Н), 1,71 (!й, 1=13,88, 5,85 Гц, 1Н), 1,50-1,61 (т, 2Н), 1,31-1,42 (т, 2Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): 973,30.

ВЭЖХ время удерживания: 3,50 мин (система АдПеп! 1100 НРЬС; колонка !пег1511 ОИ83 100x3 мм С18; скорость потока равна 1,0 мл/мин; градиентный режим 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% МК).

- 64 020586

Пример 93.

N-{6-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,3а,6тетраазаазулен-3-ил}-4-((К)-3-диметиламино-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

В сосуд, содержащий 4-((К)-3-диметиламино-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-N-(5,6,7,8тетрагидро-4Н-1,2,3а,6-тетраазаазулен-3-ил)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (1200 мг, 0,185 ммоль) и 1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-он (55,5 мг, 0,185 ммоль), в атмосфере азота добавляли метанол (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом в течение 10 мин и затем добавляли уксусную кислоту (5,56 мг, 0,093 ммоль). После перемешивания в бане со льдом в течение еще 30 мин добавляли цианоборогидрид натрия (34,9 мг, 0,556 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и фильтровали. Это неочищенное вещество очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (10-15% 2н. ΝΉ₃ в метаноле в СН₂С1₂) и получали искомое соединение (24 мг, выход 20%).

Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆) δ част./млн 8,03 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,88 (άά, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 7,317,51 (т, 10Н), 7,24-7,31 (т, 3Н), 7,15-7,23 (т, 2Н), 6,91 (ά, 1=9,60 Гц, 1Н), 4,01 (Ъг, 5, 1Н), 3,80 (ά, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,15-3,27 (т, 2Н), 2,79 (ά, 1=5,56 Гц, 2Н), 2,65-2,75 (т, 6Н), 2,31-2,48 (т, 3Н), 2,12-2,22 (т, 1Н), 2,08 (5, 6Н), 1,65-1,96 (т, 5Н), 1,49-1,60 (т, 2Н), 1,29-1,43 (т, 2Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): измеренное значение 931,28.

ВЭЖХ время удерживания: 3,39 мин (система АдПеШ 1100 НРЬС; колонка 1пег15Й ОЭ83 100x3 мм С18; скорость потока равна 1,0 мл/мин; градиентный режим 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты).

Соединения примеров 94-96 получали восстановительным аминированием кетонов VI аминами V и удалением защитной группы с получением промежуточных продуктов VII, затем восстановительным аминированием карбонильными соединениями VIII.

N-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]Ίриазоло[4,3а]пиразин-3-ил}-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Стадия А. В сосуд, содержащий 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-N(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (50 мг, 0,074 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (14,74 мг, 0,074 ммоль), в атмосфере азота добавляли метанол (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом

- 65 020586 в течение 10 мин и затем добавляли уксусную кислоту (0,424 мкл, 7,40 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (41,85 мг, 0,ббб ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали, фильтровали, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% 7н. ЯН₃ в метаноле в СН₂С1₂) и получали трет-бутиловый эфир 4-{3-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-5,б-дигидро8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (65 мг, выход 100%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 859,7.

Стадия В. К раствору трет-бутилового эфира 4-{3-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-5,б-дигидро8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (65 мг, 0,07б ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,14б мл, 1,892 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле и превращали в свободное основание путем элюирования через фильтр 81-карбонат ТФЭ и получали 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-Ы(7-пиперидин-4-ил-5,б,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид (37 мг, выход 65%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 759,7.

Стадия С. В сосуд, содержащий 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-Ы(7-пиперидин-4-ил-5,б,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид (37 мг, 0,049 ммоль) и 4'-хлорбифенил-2-карбальдегид (21,13 мг, 0,098 ммоль), в атмосфере азота добавляли метанол (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом в течение 10 мин и затем добавляли уксусную кислоту (2,79 мкл, 0,049 ммоль). После перемешивания в бане со льдом в течение еще 30 мин добавляли цианоборогидрид натрия (18,38 мг, 0,293 ммоль). Затем реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 72 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (10-50% метанола в СН₂С1₂) и получали искомое соединение (18 мг, выход 39%).

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д_б) δ част./млн 1,26-1,38 (т, 1Н), 1,44 (ф 1=9,87 Гц, 2Н), 1,51-1,78 (т, 4Н), 1,87-2,01 (т, 1Н), 2,09-2,19 (т, 2Н), 2,20-2,34 (т, 4Н), 2,34-2,40 (т, 2Н), 2,41-2,47 (т, 1Н), 2,65-2,74 (т, 1Н), 2,74-2,82 (т, 2Н), 3,28 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 3,45-3,53 (т, 8Н), 3,58 (5, 2Н), 4,05 (ά, 1=5,52 Гц, 1Н), б,84 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), б,95 (ά, 1=9,54 Гц, 1Н), 7,15-7,22 (т, 2Н), 7,27 (1, 1=7,78 Гц, 2Н), 7,30-7,38 (т, 4Н), 7,39-7,51 (т, бН), 7,90 (άά, 1=9,03, 1,51 Гц, 1Н), 8,0б (5, 1Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): измеренное значение 959,28.

ВЭЖХ время удерживания: 3,60 мин (система Л§Иеп1 1100 НРЬС; колонка !пег1511 ОЭ83 100x3 мм С18; скорость потока равна 1,0 мл/мин; градиентный режим 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% МК).

Пример 95.

та{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)азепан-4-ил]-5,б,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин3-ил}-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Стадия А. В сосуд, содержащий 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-Ы(5,б,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (80 мг, 0,118 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-оксоазепан-1-карбоновой кислоты (63,1 мг, 0,29б ммоль), в атмосфере азота добавляли метанол (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом в течение 10 мин и затем добавляли уксусную кислоту (8,13 мкл, 0,142 ммоль). После перемешивания в бане со льдом в течение еще 15 мин добавляли цианоборогидрид натрия (59,5 мг, 0,947 ммоль). Затем реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 72 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, фильтровали, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% 7н. НН₃ в метаноле в СН₂С1₂) и получали трет-бутиловый эфир 4-{3-[4-((К)-3-морфолин- бб 020586

4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил}азепан-1-карбоновой кислоты (76 мг, выход 74%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 873,8.

Стадия В. К раствору трет-бутилового эфира 4-{3-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-5,6-дигидро8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил}азепан-1-карбоновой кислоты (76 мг, 0,087 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,168 мл, 2,176 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и СН₂С1₂ и раствор подщелачивали до рН примерно 8 насыщенным раствором Ыа₂СОз. Водный слой трижды экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали Ы-(7-азепан-4-ил-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил)-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (62 мг, выход 92%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 773,6.

Стадия С. В сосуд, содержащий Ы-(7-азепан-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3ил)-4-((К)-3 -морфолин-4-ил-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)-3 -трифторметансульфонилбензолсульфонамид (62 мг, 0,080 ммоль) и 4'-хлорбифенил-2-карбальдегид (52,1 мг, 0,241 ммоль), в атмосфере азота добавляли метанол (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом в течение 10 мин и затем добавляли уксусную кислоту (5,51 мкл, 0,096 ммоль). После перемешивания в бане со льдом в течение еще 15 мин добавляли цианоборогидрид натрия (40,3 мг, 0,642 ммоль). Затем реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали, фильтровали, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% метанола в СН2С12) и получали искомое соединение (50 мг, выход 64%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆) δ част./млн 8,06 (ά, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,39-7,52 (т, 6Н), 7,31-7,38 (т, 4Н), 7,27 (ΐ, 1=7,78 Гц, 2Н), 7,18-7,22 (т, 2Н), 6,95 (ά, 1=9,54 Гц, 1Н), 6,84 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 4,05 (ά, 1=5,52 Гц, 1Н), 3,58 (5, 2Н), 3,44-3,52 (т, 8Н), 3,22-3,33 (т, 2Н), 2,64-2,86 (т, 4Н), 2,45 (ά, 1=5,02 Гц, 1Н), 2,23-2,40 (т, 7Н), 2,11-2,20 (т, 2Н), 1,88-1,98 (т, 1Н), 1,57-1,77 (т, 4Н), 1,44 (д, 1=9,87 Гц, 2Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): измеренное значение 973,29.

ВЭЖХ время удерживания: 3,57 мин (система ЛдйеШ 1100 НРЬС; колонка 1пег15Й ОЭ5>3 100x3 мм С18; скорость потока равна 1,0 мл/мин; градиентный режим 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты).

Пример 96.

Ы-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-2-метилпиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил}-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Стадия А. В сосуд, содержащий 4-((К)-3-морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-Ы(5,6,7,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-3 -ил)-3 -трифторметансульфонилбензолсульфонамид (60 мг, 0,089 ммоль) и трет-бутиловый эфир 2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (47,3 мг, 0,222 ммоль), в атмосфере азота добавляли метанол (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом в течение 10 мин и затем добавляли уксусную кислоту (6,10 мкл, 0,107 ммоль). После перемешивания в бане со льдом в течение еще 15 мин добавляли цианоборогидрид натрия (44,6 мг, 0,710 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, фильтровали, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% 7н. ΝΉ₃ в метаноле в СН₂С1₂) и получали трет-бутиловый эфир 2-метил-4-{3-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-5,6-дигидро8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (42 мг, выход 53%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 873,8.

Стадия В. К раствору трет-бутилового эфира 2-метил-4-{3-[4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфониламино]-5,6-дигидро- 67 020586

8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (42 мг, 0,048 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,093 мл, 1,203 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой и с помощью СН₂С1₂. Затем ее подщелачивали до рН примерно 8 насыщенным раствором Ыа₂СО₃. Водный слой трижды экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали Ν-[7-(2метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-3 -ил] -4-((К)-3 -морфолин-4-ил-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (22 мг, выход 59%).

МС [т/ζ; (М+1)+]: 773,6.

Стадия С. В сосуд, содержащий ^[7-(2-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-3 -ил] -4-((К)-3 -морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (20 мг, 0,026 ммоль), 4'-хлорбифенил-2-карбальдегид (16,82 мг, 0,078 ммоль) и хлорид цинка (3,53 мг, 0,034 моль), в атмосфере азота добавляли метанол (1 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (13,01 мг, 0,207 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и подвергали распределению между этилацетатом и 2 М №ЮН. Водный слой трижды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали с помощью 1 М №ЮН. сушили над №-ь8О₄. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ (0,1% ТФК (трифторуксусная кислота), модификатор в воде в МеС№) и получали искомое соединение в виде соли с ТФК (5 мг, выход 18%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 13,15 (й, 1=10,54 Гц, 1Н), 8,08-8,18 (т, 1Н), 7,90-8,01 (т, 1Н), 7,66-7,84 (т, 1Н), 7,51-7,61 (т, 4Н), 7,34-7,44 (т, 3Н), 7,28-7,34 (т, 2Н), 7,22-7,27 (т, 2Н), 7,14-7,21 (т, 1Н), 7,02-7,11 (т, 1Н), 6,84 (1, 1=8,03 Гц, 1Н), 4,06-4,21 (т, 3Н), 3,89-4,03 (т, 4Н), 3,62-3,71 (т, 3Н), 3,54-3,64 (т, 4Н), 3,48-3,56 (т, 2Н), 3,15-3,28 (т, 1Н), 2,95-3,14 (т, 4Н), 2,81-2,92 (т, 2Н), 2,63-2,76 (т, 3Н), 2,03-2,22 (т, 2Н), 1,75 (й, 1=12,55 Гц, 1Н), 1,57 (Ъг. 5., 1Н), 1,31 (й, 1=8,01 Гц, 1Н), 1,21-1,27 (т, 2Н), 0,94 (й, 1=7,03 Гц, 1Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): 973,29.

ВЭЖХ время удерживания: 3,59 мин (система Адйей 1100 НРЬС; колонка 1иеп8Й ΟΌ83 100x3 мм С18; скорость потока равна 1,0 мл/мин; градиентный режим 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% муравьиной кислоты).

Сочетание по Судзуки с 3-хлорфенилбороновой кислотой.

Пример 97.

^{7-[1-(3'-Хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин4-ил}-4-((К)-3-диметиламино-1-фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

В сосуд для микроволновой печи, снабженный стержнем для магнитной мешалки, помещали карбонат натрия (11,8 мг, 0,11 ммоль). Затем сосуд помещали в сушильный шкаф и сушили в течение 30 мин. Затем его извлекали из сушильного шкафа и давали охладиться до комнатной температуры в атмосфере азота. Добавляли соединение примера 7 (50 мг, 0,056 ммоль), 3-хлорфенилбороновую кислоту (13,1 мг, 0,084 ммоль) и Рй(РРй₃)₄ (3,2 мг, 0,0028 ммоль), затем смесь ДМЭ:ЕЮН:вода (2 мл, соотношение 2:1:1). Полученную смесь дегазировали путем пропускания азота через раствор и затем нагревали обычным образом при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, неочищенный остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (0-100% метанола в СН₂С1₂) и получали искомое соединение (26 мг, выход 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЪ) δ част./млн 8,35 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,95 (йй, 1=2,01, 9,03 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,46-7,50 (т, 1Н), 7,12-7,43 (т, 1Н), 6,71 (й, 1=9,54 Гц, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,60 (5, 2Н), 3,49 (5, 2Н), 3,10-3,27 (т, 2Н), 2,62-2,96 (т, 8Н), 2,49-2,58 (т, 7Н), 2,12 (т, 1Н), 1,97-2,07 (т, 2Н), 1,84-1,95 (т, 3Н), 1,51-1,63 (т, 2Н).

ВР-МС (т/ζ, МН+): измеренное значение 928,55.

- 68 020586

ВЭЖХ время удерживания=3,38 мин (система АдПеШ 1100 НРЬС; колонка Ιηβήδίΐ ΟΌ83 100x3 мм С18; скорость потока равна 1,0 мл/мин; градиентный режим: 5-95% ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% МК за 7,75 мин).

Указанные ниже соединения получали сочетанием по Судзуки, описанным в примере 7, с соответствующей бороновой кислотой по методике, описанной выше в примере 97.

Пример 98.

Х-(7-(1-((2'-Хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 928,27; ВЭЖХ время удерживания=3,32 мин.

Пример 99.

(К)-4-(4-(Диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-Х-(7-(1-((4'-(трифторметил)бифенил-2ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

ВПР МС ЭР+ (М+Н+): 962,30; ВЭЖХ Время удерживания=3,69 мин.

Фармакологические данные

Раздел биологического исследования.

Методика определения значений 1С₅₀.

Эта методика включает использование биосенсора (В1асоге™, СЕ НеаИЬсаге, Ирр8а1а, 5>\ус6сп). основанного на поверхностном плазмонном резонансе (ППР) для исследования ингибиторов ВСЬ-2.

В В1асоге™ используется явление поверхностного плазмонного резонанса (ППР) для детектирования и количественного исследования связывающих взаимодействии. В типичном эксперименте с использованием В1асоге™ одну из взаимодействующих молекул (лиганд) иммобилизуют на гибкой декстрановой матрице, а второй компонент взаимодействия (анализируемое вещество) пропускают вдоль поверхности. Связывающее взаимодействие приводит к увеличению массы поверхности сенсора и соответствующему прямому изменению показателя преломления среды вблизи от поверхности сенсора. Изменения показателя преломления или сигнала регистрируются в резонансных единицах (РЕ). За изменениями сигнала вследствие ассоциации и диссоциации комплексов следят неразрушающим образом, непрерывно и в реальном масштабе времени и результаты приводят в виде сенсограммы.

Исследование ППР проводят в форме, позволяющей исследовать ингибирование раствором связывания ВСЬ-2 со связанной с пептидом поверхностью сенсора, чтобы определить значения 1С₅₀, являющиеся мерой активности ингибитора.

Методика исследования ингибирования раствором: В1асоге™ А100 (СЕ НеаИЪсаге, Ирр8а1а, 5>\ус6сп) использовали для проведения всех экспериментов, описанных в настоящем изобретении. Обработку поверхности сенсора и все эксперименты по исследованию взаимодействия проводили при 25°С. Реагенты приобретали у фирмы СЕ НеаИЪсаге. При всех исследованиях использовали движущийся буфер, содержащий 10 мМ Нерек (Х-2-гидроксиэтилпиперазин-Х-2-этансульфоновая кислота), рН 7,4, 150 мМ хлорид натрия, 1,25 мМ дитиотреитол, 3% диметилсульфоксид и 0,05% полисорбат 20.

Биотинилированные пептиды ВАК, ВАО и ΝΟΧΑ разводили до 10 нМ в движущемся буфере и связывали с поверхностью сенсора, с которой предварительно был связан стрептавидин (сенсорный чип §А) с обеспечение плотности пептидов на поверхности, находящейся в диапазоне 50-100 РЕ. Поверхности,

- 69 020586 содержащие связанные пептиды, блокировали с помощью 500 мкМ РЕО₂-биотин. В каждой проточной ячейке холостое пятно аналогичным образом блокировали с помощью РЕО₂-биотин и использовали в качестве эталонного пятна при сравнительном исследовании.

Исследования взаимодействия выполняли путем предварительно проводимого приведения каждого образца в равновесие с серией из 6 трехкратных разведений соединения в диапазоне 16 мкМ до 0,004 нМ с 56 нМ ВСЬ2 в течение 1 ч во время процедуры запуска прибора. Затем смеси белка и соединения пропускали над каждой поверхностью, содержащей пептид, параллельно в течение 60 с при скорости потока, равной 30 мкл/мин. Также готовили содержащие 56 нМ ВСЬ2 контрольные образцы и их исследовали через одинаковые промежутки времени во время исследования. Регенерацию поверхности проводили в конце каждого цикла исследований с помощью двух проводимых в течение 30 с введений 10 мМ глицина, рН 2,5, 1 М хлорида натрия, 0,05% полисорбата 20. Образцы и контрольные образцы соединений исследовали дважды и контрольные образцы также исследовали через одинаковые промежутки времени во время исследования для мониторинга характеристик поверхности и исследования.

Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения В1асоге™ А100 ν1.1 для проверки качества анализа. Значения параметров связывания по сравнению со значениями для контрольных образцов, содержащих ВСЬ2, использовали для расчета выраженной в процентах степени ингибирования для каждой смеси белка и соединения. Затем определяли зависимость этих значений от концентрации соединения и ее анализировали с помощью Т1Ьсо® 8ро1йге® ν2.1 с использованием логистической регрессии для расчета значений 1С₅₀ для каждого соединения. В таблице приведены значения 1С₅₀ для выбранных соединений.

Пример	Название	Вс1-2 В1асоге ГО50 (нМ)
1	И-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил}-4((Я)-З-димети ламино-1 - фенилсульфанилметилпропиламино)-3- нитробензолсульфонамид	100
2	(К.)-И-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1ени л)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Й]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3нитробензолсульфонамид	31
3	Ν-(7-((2 8)-1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-2метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3- нитробензолсульфонамид	62
4	Ν-(7-((2 8)-1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-2метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид, трифторацетат	22
5	(К)-4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2иламино)-М-(7-( 1 -((4'-фторбифенил-2ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-Й]пиримидин-4-ил)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	25
6	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((4’-бромбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил )-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<1]пиримидин-4-ил)-4(4-(димети ламино)-! -(фени лтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	19
7	(К)-И-(7-(1-(2-бромбензил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	506

- 70 020586

8	М-{7-[2-(4-Хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1- енилметил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- б]пиримидин-4-ил}-4-((К.)-3-морфолии-4-ил-1- фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	76
9	(К.)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4- ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4- (4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	144
10	(К.)-Г4-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	31
И	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((4'-хлорбифснил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4(4-(димети ламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид.	20
12	(К.)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4- ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4- (4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3,5- дифторбензолсульфонамид	3065
13	М-{7-(1-{(2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	502
14	М-(7-(1-{(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1енил)метил )пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	696
15	М-(4-(М-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2- ил)мети л)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)сульфамоил)- 2-(трифторметилсульфонил)фенил)-Ы-(2- (фенилтио)этил)ацетамид	757
16	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 енил)мети л)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	41
17	(Κ.)-Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-<1]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	22
18	М-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1енил )метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)пентан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	579

- 71 020586

19	(Κ)-Ν-(7-( 1 -{{4'-хлор-5-фторбифенил-2ил)метил)пиперидин-4-ил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	35
20	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((4'-хлор-4-фторбифенил-2ил)метил)пиперидин-4-ил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	22
21	(Κ)-Ν-(7-( 1 -<(4'-хлор-3-фторбифенил-2ил)мети л)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-{4(диметиламино)-1-{фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	30
22	(Κ)-3-(4-(Ν-(7-( 1 -((4'-хлорбифенил-2ил)метил)пиперидин-4-ил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)сульфамоил)2-нитрофениламино)-Т4,Х-диметил-4(фенилтио)бутанамид	75
23	Ν- {7-[1 -(4’-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}4[(К)-3-(4-этилпиперазин-1 -ил)-1 - фенилсульфанилметилпропиламино]-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	51
24	Ν-(7-( 1 -(1 -(4’-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	89
25	4-((К.)-1-Бензилоксиметил-3- диметиламинопропиламино)-Н-{7-[1-(4'-хлорбифенил2-илметил)-пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид	142
26	М-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-4[(К)-1 -(З-хлор-фенилсульфанилметил)-З диметиламинопропиламино]-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	48
27	Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 енил)метил)-2-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4морфолино-1-(фенилтио) бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсулъфонамид	206

- 72 020586

28	(Κ.)-Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	44
29	Т4-(7-(1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4(<К)-1 -(2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	73
30	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<1]пиримидин-4-ил)-4(1 -{фенилтио)-4-(пиперидин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	128
31	N-(7-( 1 -(1 -(4'-хлор-4-фторбифенил-2ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	84
32	(К)-И-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1енил)метил)пиперидин-4-ил )-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-<1]пйримидин-4-ил)-4-(1 -(2хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	87
33	(К.)-1Ч-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4- ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- <1]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4- (диметиламино)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	73
34	И-(7-(1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-(2-хлорфенилтио)-4(диметиламино) бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	99
35	Ν-(7-( 1-( 1 -(4'-хлор-4-фторбифенил-2ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-ил)-4-((Е.)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	80
36	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((4'-хлор-4-метоксибифенил-2ил)метил)пиперидин-4-и л)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	34

- 73 020586

37	Ν- {7-[ 1 -(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-и л]5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-й]пиримидин-4-ил} -4[(К)-З-диметиламино-1 -(4-фтор- фенилсульфанилметил)-пропиламино]-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	58
38	(Κ.)-Ν-(7-( 1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-й]пиримидин-4-ил)4-( 1 -(2,6-дихлорфенилтио)-4-(диметиламино) бутан-2иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	41
39	14-{7-[1-(4’-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<1]пиримидин-4-ил}-4- [(К.)-1-{3,4-дихлор-фенилсульфанилметил)-3- диметиламинопропиламино]-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	41
40	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((4’-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4(1-{2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино) бутан-2иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	32
41	(К.)-]4-(7-(1-((4’-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4(1-(3,5-дихлорфенилтио)-4-(диметиламино) бутан-2иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	259
42	Ν-(7-{ 1 -(1 -(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4((К.)-4-морфолино-3-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	97
43	(К.)-И-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й] пиримидин-4-ил)4-( 1 -(фенилтио)пентан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	2419
44	Ν-(7-( 1 -((4’-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)пропан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	235
45	Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил циклогекс-1 енил)метил )пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-й] пиримидин-4-ил)-4-( 1 (фенилтио)пропан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	365

- 74 020586

46	(К.)-И-(7-(1-(2-(бут-2-инилокси)бензил)пиперидин-4- ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4- (4-(диметиламино)-1-(феиилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсулъфонил)бензолсульфонамид, трифторацетат	1770
47	1Ч-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-4- [(К)-3-диметиламино-1-(2-фтор- фенилсульфанилметил)-пропиламино]-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	25
48	1Ч-{(8)-7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4ил]-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4б]пиримидин-4-ил}-4-((К)-3-диметиламино-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3 трифторметансульфонилбензолсульфонамид	353
49	И-{(К.)-7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4ил]-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4б]пиримидин-4-ил} -4-((К)-3-диметиламино-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид	33
50	(Κ,)-Ν-(2-хлор-7-( 1 -((4’-хлорбифенил-2ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	31
51	Ν-(7-( 1 -(1 -(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4((К.)-4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	35
52	N-(7-(1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(2- (фенилтио)этиламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	1307
53	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил )-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4(4-{диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметил)бензолсульфонамид	66
54	(К)-И-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3циано-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино) бензолсульфонамид	173

- 75 020586

55	(Κ.)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1енил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-(1]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	35
56	(К)-Ъ1-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<1]пиримидин-4-ил)-4(1 -(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	27
57	Ν- {7-[ 1 -(4'-Фторбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<1]пиримидин-4-ил}-4[(К)-1-(3-хлор-фенилсульфанилметил)-3дим етиламинопропи лам ино ] -3 - трифторметансульфонилбензолсульфонамид	99
58	(К)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4(4-морфолино-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3нитробензолсульфонамид	66
59	Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфени л)-4,4-диметилциклогекс-1 енил)метил )пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)пентан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	579
60	(К.)-М-(7-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4метоксицик логексил)-5,6,7,8 -тетраги дроп ири до [3,4д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	63
61	(К.)-М-(7-(4-(2-бромбензил)-4-метоксициклогексил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<3]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	306
62	1Ч-(7-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метилен)циклогексил)- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4- ((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)- 3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	174
63	14-{7-(4-бензилиденциклогексил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	1184

- 76 020586

64	(К.)-М-(7-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4- гидроксициклогексил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- 6]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1- (фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	70
65	М-(7-(1-((4'-Хлорбифенил-2-ил)метил)-3фторпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	181
66	Г<[-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3- фторпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- 6]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-(диметиламино)-1- (фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	36
67	(К.)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	42
68	(Κ)-Ν-{7-( 1 -{(4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1 - (фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	235
69	Ы-(7-(1-((4'-хлорбифенил'2-ил)метил)-3фторпиперидин-4-ил )-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	47
70	(Ε)-Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1 енил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	51
71	(К.)-М-(7-(1-{(4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 (фенил тио)бутан-2-иламино)-3- нитробензолсульфонамид	20
72	(Ε)-Ν-(6-(1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4(4-морфолино-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	971

- 77 020586

73	(К)-М-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	26
74	Ν-(7-(1-((8)-1-(4’-хлорбифенил-2-ил )этил)-4- дейтеропиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-1-(2фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан-2иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсулъфонамид	41
75	(К)-М-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1- енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-2- (диметиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- б]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4- метилпиперазин-1-ил)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	66
76	(Е.)-И-(7-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метокси-1 дейтероциклогексил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	Ν/Α
77	4-((К.)-1 -Бензилоксиметил-3- диметиламинопропиламино)-М-{7-[4-дейтеро-1-(4'- хлор-4-фторбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	Ν/Α
78	1Ч-(7-{1-[2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1енилметил]-4-дейтеропиперидин-4-ил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-[(К)-3(изопропилметиламино)-1 - фенилсульфанилметилпропиламино]-3- трифторметансулъфонилбензолсульфонамид	41
79	4-((К)-3 -Амино-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)N - {7- [4-дейтеро-1 -(4'-хлор-4-фторбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил}-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	84
80	4-((2К.)-4-(8-окса-3-азабицикло[3.2,1]октан-3-ил)-1- (фенилтио)бутан-2-иламино)-1''Г-(7-(1-((4'-хлор-4- фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	225

- 78 020586

81	4-((2К)-4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-Ы-(7-( 1-((2-(4хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримнднн-4-ил)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	312
82	(К)-И-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4<1]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(фенилтио)-4-(пирролидин-1 ил)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	109
83	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфени л)-4,4-диметилциклогекс-1 енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-ё]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2фторфенилтио)-4-(4-метилпнперазин-1-ил)бутан-2иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	28
84	М-{7-[4-Дейтеро-1-(4'-хлор-4-фторбифенил-2-илметил)- пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- й]пиримидин-4-ил}-4-ДК.)-3-диметиламино-1- фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	73
85	(Κ.)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	30
86	N-(7- {1 -[(К)-1 -(4'-Хлорбифенил-2-ил)-этил]-4дейтеропиперидин-4-ил )-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-ил)-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	46
87	(Κ)-Ν-(7-( 1 -((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	32
88	]4-(7-{1-[(5)-1-(4'-Хлорбифенил-2-ил)-этил]-4- дейтеропиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- й]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-3-морфолин-4-ил-1- фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	2308

- 79 020586

89	(К.)-Ы-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-4-(4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	35
90	N-(7-( 1 -(1 -(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 енил)этил) 4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-0морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметиясульфонил)бензолсульфонамид	149
91	(К)-И-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ия)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4-(4морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	41
92	Н-{6-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]- 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3-ил}-4- ((К)-3-морфолин-4-ил-1- фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	194
93	М-{6-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]- 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,2,За,6-тетраазаазулен-3-ил}-4- ((К.)-3-диметиламино-1- фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	24
94	]Я-{7-[1-(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил}4-((К.)-3-морфолин-4-ил-1 - фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	405
95	Ν-{ 7-[ 1 -(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-азепан-4-ил] 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил}4-((К.)-3-морфолин-4-ил-1 - фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	1900
96	Ν- (7-[ 1 -(4'-Хлорбифенил-2-илметил)-2- метилпиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил}-4-((К)-3- морфолин-4-ил-1 -фенилсулъфанилметилпропиламино)- 3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид, трифторацетат	144
97	М-{7-[1-(3'-Хлорбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил} -4((К)-З-диметиламино-1 - фенилсульфанилметилпропиламино)-3- трифторметансульфонилбензолсульфонамид	49
98	И-(7-(1-((2'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-4- ((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)- 3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	36
99	(К.)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2- иламино)-М-(7-(1-((4'-(трифторметил)бифенил-2- ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3- (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид	37

Claims (11)

1. Соединение формулы (I)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой А обозначает двухвалентный бициклический радикал, содержащий насыщенную циклическую структуру и ненасыщенную циклическую структуру, выбранный из где указанная ненасыщенная циклическая структура присоединена к NΗ и указанная насыщенная циклическая структура присоединена к К¹, где А является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН, (С₁-С_б)алкил, галогензамещенный (С₁-С_б)алкил, СN или ΝΚ¹⁰Κ¹¹;

К¹ обозначает пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил, каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, С1, Р, Вг, I или метоксигруппу;

Ь¹ обозначает -СН₂-, -СН₂СН₂- или связь;

Ь² обозначает -СН₂- или ΝΙ I;

К² обозначает фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей метил, диметил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, СР₃ или СН₂С1;

К⁸ обозначает (С₁-С_б)алкил, (С_б-С₁₄)арил, (С₃-С₁₄)циклоалкил, галоген или 3-14-членный циклогетероалкил, где любая из указанных выше углеводородных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С₁-С_б)алкил, галогензамещенный (С₁-С_б)алкил, ОН или ΝΚ⁴⁴Κ⁴⁵;

К³ и К⁴ независимо обозначают (С1-Сб)алкил, (С1-С3)алкилен-(Сб-С14)арил, (С1-С3)алкилен-(5-14членный гетероарил), (С1-С3)алкилен-СΟNΚ^1бΚ¹⁷, (С1-С₃)алкилен-О-К¹⁵, (СгС3)алкилен^К¹³К¹⁴, (С1С₃)алкилен-(3-14-членный циклогетероалкил) или (С₁-С₃)алкилен-8-(С_б-С₁₄)арил;

К^б и К⁷ все независимо обозначают Н, NΟ₂, 8О₂СР₃, 8О₂(С₁-С_б)алкил, галогензамещенный (С₁С_б)алкил, галоген, (С₃-С₁₄)циклоалкил или ΟΝ;

К¹⁰, К¹¹, К¹³, К¹⁴, К¹⁶, К¹⁷, К⁴⁴ и К⁴⁵ все независимо обозначают Н, (С₁-С_б)алкил, (С₂-С_б)алкенил, (С₂С_б)алкинил, ОН, -С(О)(С₁-С_б)алкил, (С₁-С_б)алкоксигруппу, галоген, (С₃-С₁₄)циклоалкил, (С_б-С₁₄)арил, 414-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил, где каждая из указанных выше углеводородных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, (С₁-С_б)алкоксигруппу, аминогруппу, (С₁-С_б)алкиламиногруппу, ди((С₁-С_б)алкил)аминогруппу или цианогруппу; или

К¹³ и К¹⁴ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил; или

К¹⁶ и К¹⁷ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил; или

К⁴⁴ и К⁴⁵ вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклогетероалкил или 5-14-членный гетероарил;

К¹⁵ независимо обозначает -(С₁-С_б)алкилен-(С_б-С₁₄)арил или -(С₁-С_б)алкилен-(5-14-членн^1й гетероарил), каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН, (С₁-С_б)алкил, галогензамещенный (С₁-С_б)алкил или ΟΝ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой К¹ обозначает пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или содержит следующие заместители: метил, метоксигруппу, С1 или Р, или его фармацевтически приемлемая соль.

- 81 020586

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой К³ обозначает -СН2-фенил, -СН2СН2-фенил, -СН2СН2СН2-фенил, -СН2-пиридинил, -СН2СН2-пиридинил, -СН2-пиримидинил, -СН2СН2-пиримидинил, -СН2С(ОЖН3СН3, -СН2С(О^СН3, -СН2СН2С(ОЖН3СН3, -СН2-О-СН3, -СН2-О-СН2СН3, -СН2-8фенил, -СН2СН2-8-фенил или -СН2СН2СН2-8-фенил; К⁴ обозначает -СН2С(О)СН₃, -СН₂С(О)СН₂СН₃, -СН₂СН₂С(О)СН₃, -СН₂-8-СН₃, СН₂-8-СН₂СН₃, -СН₂^(СН₃)(СН₃), -СН₂-ЖСН₃, -СН₂^₂, -ΟΜ^ΝΉфенил, -СН₂-СН₂-^СН₃)(СН₃), -СН₂СН₂-ЖСН₃, -СН₂СН₂-1ЯН₂ или -С11₂С11.-ΝΙ 1-фенил, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы (1Ь) (1Ъ) в которой К^1Ь обозначает Н, NО₂, ЗО₂СР₃, ЗО₂(С1-С₆)алкил, галогензамещенный (С1-С₆)алкил, галоген, (С₃-С1₄)циклоалкил или ΟΝ;

К^2Ь обозначает двухвалентный бициклический радикал, содержащий насыщенную циклическую структуру и ненасыщенную циклическую структуру, выбранный из где указанная ненасыщенная циклическая структура присоединена к N4 и указанная насыщенная циклическая структура присоединена к К^5Ь, где К^2Ь может быть незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: галоген, ОН, (С1-С₆)алкил, галогензамещенный (С₁С₆)алкил, СN или Ν4₂;

К^3Ь и К^4Ь независимо обозначают Н, (С1-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₆-С1₄)арил, 514-членный гетероарил, (С₃-С1₄)циклоалкил, галоген или 3-14-членный циклогетероалкил, каждый из которых, если он не обозначает Н, является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (С1-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, (С1-С₈)алкоксигруппу, (С₂С8)алкенилоксигруппу, (С2-С8)алкинилоксигруппу, галоген, (С1-С8)алкилкарбонил, карбоксигруппу, (С1С8)алкоксикарбонил, аминогруппу, (С1-С8)алкиламиногруппу, ди((С1-С8)алкил)аминогруппу, (С1С8)алкиламинокарбонил, ди((С1-С8)алкил)аминокарбонил, (С1-С8)алкилкарбониламиногруппу, (С1С8)алкилкарбонил((С1-С8)алкил)аминогруппу, (С1-С8)алкилсульфониламиногруппу, (С1С8)алкилтиогруппу, (С1-С8)алкилсульфинил, (С1-С8)алкилсульфонил, аминосульфонил, (С1С8)алкиламиносульфонил или ди((С1-С8)алкил)аминосульфонил, где каждая из указанных выше углеводородных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксигруппу или (С₁-С₈)алкоксигруппу;

К^5Ь обозначает 3-8-членный циклогетероалкил, (С₃-С₈)циклоалкил или (С₆-С1₄)арил, который является незамещенным или содержит следующие заместители: (С1-С₆)алкил, галоген, ОН, (С₁С₃)алкоксигруппу, Ν4₂ или дейтерий;

К^6Ь обозначает Ь_Ь-К^8Ь;

К^7Ь обозначает гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (С1-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂С8)алкинил, (С2-С8)алкоксигруппу, (С2-С8)алкенилоксигруппу, (С2-С8)алкинилоксигруппу, галоген, (С1С₈)алкилкарбонил, карбоксигруппу, (С1-С₈)алкоксикарбонил, аминогруппу, (С1-С₈)алкиламиногруппу, ди(С1-С8)алкиламиногруппу, (С1-С8)алкиламинокарбонил, ди((С1-С8)алкил)аминокарбонил, (С1С8)алкилкарбониламиногруппу, (С1-С8)алкилкарбонил((С1-С8)алкил)аминогруппу, (С1С8)алкилсульфониламиногруппу, (С1-С8)алкилтиогруппу, (С1-С8)алкилсульфинил, (С1С8)алкилсульфонил, аминосульфонил, (С1-С8)алкиламиносульфонил или ди((С1С8)алкил)аминосульфонил, где каждая из указанных выше углеводородных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН или (С₁-С₈)алкоксигруппу;

Ь_Ь обозначает -(С1-С₃)алкилен-, -(С₂-С₄)алкенилен-, -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)^Н)-, -(С1-С₃)алкилС(О)-, -(С1-С₃)алкил-С(О)О- или связь, где Ь_Ь является незамещенным или содержит один или большее количество следующих заместителей: (С1-С₄)алкил, галогензамещенный (С1-С₄)алкил или (С₃- 82 020586

С₈)циклоалкил;

К^8Ь обозначает (С₆-С₁₄)арил, 5-14-членный гетероарил, 3-8-членный циклогетероалкил или (С₃С₁₄)циклоалкил, каждый из которых является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ОН, (С₁С₆)алкил, галогензамещенный (С₁-С₆)алкил или С^ η равно 0, 1, 2, 3 или 4, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий стадию введения нуждающемуся в нем субъекту соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

6. Способ лечения по п.5, в котором указанным субъектом является животное и указанным заболеванием является хронический лимфолейкоз.

7. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий стадию введения нуждающемуся в нем субъекту фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

8. Способ лечения по п.7, в котором указанным субъектом является животное и указанным заболеванием является хронический лимфолейкоз.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:

Ν-{7-[1-(4'- хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-0]пиримидин-4-ил} -4-((К)-3-диметиламино-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-нитробензолсульфонамид (Κ.)-Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Н-(7-((28)-1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-2-метилпиперидин-4-ил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-нитробензолсульфонамид

М-(7-((28)-1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-2-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид, трифторацетат (К)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-Г4-(7-(1-((4'-фторбифенил2-ил )метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-<1]пиримидин-4-ил)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-Н-(7-(1-((4'-бромбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К_)-М-(7-(1-(2-бромбензил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-{7-[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енилметил]-5,6,7,8- 83 020586 тетраги дропири до [3,4-ά] пирими дин-4-ил} -4-((К)-3 -морфолин-4-ил-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (К)-Н-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-К-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид.

(К.)-1\[-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил )метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3,5-дифторбензолсульфонамид

Н-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Н-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К-(4-(М-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-ά] пиримидин-4-ил)сульфамоил)-2(трифторметилсульфонил)фенил)-1Ч-(2-(фенилтио)этил)ацетамид (К)-К-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан

2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (Κ)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Н-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)пентан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-Н-(7-(1-((4'-хлор-5-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4^]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2- 84 020586 иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-14-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-Х[-(7-(1-((4'-хлор-3-фторбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-3-(4-(Ц-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)-М,Кдиметил-4-(фенилтио)бутанамид

Ν-{7-[1-(4' -хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-4] пиримидин-4-ил} -4 [(К.)-3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)-1 фенилсульфанилметилпропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид ]Х-(7-(1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

4-((К)-1-бензилоксиметил-3-диметиламинопропиламино)-1\1-{7-[1-(4'-хлорбифенил2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил}-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

П-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропири до [3,4-4] пиримидин-4-ил} -4- [(К.)-1 -(3 -хлор-фенилсульфанилметил)-3 диметиламинопропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-2-метилпиперидин4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-морфолино-1-(фенилтио) бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (Κ)-Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4(диметиламино)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид ]Ч-(7-(1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-(2-хлорфенилтио)-4(диметиламино)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-Ь1-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(фенилтио)-4-(пиперидин-1 -ил)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

- 85 020586

Ν-(7-( 1 -(1 -(4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-<3]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1 -(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (Κ)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2хлорфенилтио)-4-(диметиламино)бутан-2-иламино)-3- (трифторметилсульфонил) бензолсульфонамид (К)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4(диметиламино)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

14-(7-(1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил )этил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-ё]пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-(2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино) бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-(7-( 1 -(1 -(4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-1Ч-(7-(1-((4'-хлор-4-метоксибифенил-2-ил )метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил}-4-[(К.)-3-диметиламино-1-(4-фторфенилсульфанилметил)пропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (К.)-Т\[-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-ё]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(2,6-дихлорфенилтио)-4-(диметиламино) бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил}-4-[(К.)-1-(3,4-дихлорфенилсульфанилметил)-3 диметиламинопропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (К.)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил )метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-хлорфенилтио)-4-(диметиламино) бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-Н-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-4-(1-(3,5-дихлорфенилтио)-4-(диметил амино) бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

- 86 020586

М-(7-(1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-Н-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-<1] пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)пентан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

1Ч-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил )метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)пропан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)пропан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-Т4-(7-(1-(2-(бут-2-инилокси)бензил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид, трифторацетат

Ν-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил}-4-[(К.)-3-диметиламино-1-(2-фторфенилсульфанилметил)-пропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Ν-{(8)-7-[1-(4'- хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-с1]пиримидин-4-ил} -4-((К.)-3 - диметиламино-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3 трифторметансульфонилбензолсульфонамид

М-{(К)-7-[1-(4'-хлорбифенил -2-илметил)пиперидин-4-ил]-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-<3] пиримидин-4-ил} -4-((К)-3 - диметиламино-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (К.)-]Ч-(2-хлор-7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

14-(7-(1-(1-(4'-хлорбифенил-2-ил )этил)пиперидин-4-ил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-((К.)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2 иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-(7-( 1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(2-(фенилтио)этиламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-Г4-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8- 87 020586 тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид (К)-К-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-(1]пиримидин-4-ил)-3 -циано-4-(4-(диметиламино)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)бензолсульфонамид (Κ.)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (Κ.)-Ν-(7-( 1 -((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-( 1 -(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 ил)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν- {7-[ 1 -(4'- фторбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-с1]пиримидин-4-ил} -4- [(К.)-1 -(3 -хлорфенилсульфанилметил)-3 диметиламинопропиламино]-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (К)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3 -нитробензолсульфонамид

Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4-ил)5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)пентан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-М-(7-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил )метил)-4-метоксициклогексил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-К-(7-(4-(2-бромбензил)-4-метоксициклогексил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4д]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

М-(7-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метилен)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4·

0]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Н-(7-(4-бензилиденциклогексил )-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)4-((К)-4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-]\[-(7-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил )метил)-4-гидроксициклогексил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2- 88 020586 иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-(7-(1 -((4'- хлорбифенил -2-ил )метил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ь1-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метш1)-3-фторпиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2· иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К)-М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)5.6.7.8- тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-Ь[-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

М-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (Κ)-Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1 -енил)метил)пиперидин-4ил)-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 - (трифторметилсульфонил) бензолсульфонамид (К.)-14-(7-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид (К)-Н-(6-(1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-1\(-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4-(диметиламино)-1(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

М-(7-(1-((8)-1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-2(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-1-(2фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (Κ)-Ν-(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4- 89 020586 дейтеропиперидин-4-ил)-2-(диметиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4ил)-4-( 1 -(2-фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-1Ч-(7-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метокси-1-дейтероциклогексил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3 -(трифторметилсульфонил )бензолсульфонамид

4-((К)-1 -бензилоксиметил-3-диметиламинопропиламино)-М- {7-[4-дейтеро-1 -(4'хлор-4-фторбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-ил}-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

N-(7- {1 - [2-(4- х лорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енилметил]-4дейтеропиперидин-4-ил } -5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-ά] пиримидин-4-ил)-4- [(К.)-3 (изопропилметиламино)-1 -фенилсульфанилметилпропиламино]-3трифторметансульфонилбензолсульфонамид

4-((К)-3 - амино-1 -фенилсульфанилметилпропиламино)-М- {7- [4-дейтеро-1 -(4'-хлор4-фторбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин4-ил} -3 -трифторметансульфонилбензол сульфонамид

4-((2К.)-4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-М(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

4-((2К)-4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-14(7-(1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3-(трифторметилсульфонил) бензолсульфонамид (К.)-Ы-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1-(фенилтио)-4-(пирролидин-1ил)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (Κ)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2фторфенилтио)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3 (трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν- {7-[4-д ейтеро-1 -(4'-хлор-4-фторбифенил-2-илметил)-пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-ά] пирими дин-4-ил} -4-((К)-3 - диметиламино-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (К.)-1\[-(7-(1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-4- 90 020586 дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(1(фенилтио)-4-(пирролидин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

М-(7-{1-[(К)-1-(4'-хлорбифенил-2-ил)этил]-4-дейтеропиперидин-4-ил}-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-<3]пиримидин-4-ил)-4-((К)-3 -морфолин-4-ил-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (К)-1\Г-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо[3,4-<3]пиримидин-4-ил)-4-(1-(2-фторфенилтио)-4-(4метилпиперазин-1 -ил)бутан-2-иламино)-3 -(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-(7-{1-[(8)-1-(4' -хлорбифенил-2-ил)-этил]-4-дейтеропиперидин-4-ил}-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид (К)-1\[-(7-(1-((4'-хлор-4-фторбифенил-2-ил)метил)-4-дейтеропиперидин-4-ил)5.6.7.8- тетрагидропиридо [3,4-<3]пиримидин-4-ил)-4-(4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-1 (фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Ν-(7-( 1-(1 -(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)этил) -4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-Вморфолино-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3- (три фторметил сульфонил) бензолсульфонамид (Κ.)-Ν-(7-( 1 -((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)метил)-4дейтеропиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)-4-(4морфолино-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-3 - (трифторметилсульфонил) бензолсульфонамид

М-{6-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н1,2,3 а,6-тетраазаазулен-3 -ил} -4-((К.)-3 -морфолин-4-ил-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Ν- {6-[ 1 -(4'- х лорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н1,2,За,6-тетраазаазулен-3-ил}-4-((К.)-3-диметиламино-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

Ν-{7-[1-(4'- хлорбифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло [4,3 -а]пиразин-3 -ил} -4-((К.)-3-морфолин-4-ил-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

М-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)азепан-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло [4,3 -а]пиразин-3 -ил} -4-((К.)-3-морфолин-4-ил-1 - 91 020586 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

14-{7-[1-(4'-хлорбифенил-2-илметил)-2-метилпиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил}-4-((К.)-3-морфолин-4-ил-1фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид, трифторацетат

Ы-{7-[1-(3'-хлорбифенил -2-илметил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-4] пиримидин-4-ил} -4-((К)-3 - диметиламино-1 фенилсульфанилметилпропиламино)-3-трифторметансульфонилбензолсульфонамид

14-(7-(1-((2'-хлорбифенил-2-ил )метил)пиперидин-4-ил )-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)-4-((К)-4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2 иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (К.)-4-(4-(диметиламино)-1 -(фенилтио)бутан-2-иламино)-М-(7-( 1 -((4'(трифторметил)бифенил-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44] пиримидин-4-ил)-3-(трифторметилсульфонил)бензол сульфонамид.