JP2010510237A - アリールスルホンアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
− BadのBH3ドメイン及びBcl−xL上に位置する疎水性グルーブ間に結合が生じる;
− BH3オンリープロテインBadは、Bcl−xLの疎水性グルーブに結合する際、ヘリックス構造を採る;及び
− i、i+3、i+7及びi+11の間隔で位置するBH3ドメインの4つの疎水性アミノ酸は、Bcl−xLへのBadの結合に重要であり、Bcl−xL結合グルーブに位置する4つの疎水性ポケットにおいて相互作用する。更に、BH3オンリーサブグループのメンバーの研究は、これらの4つの疎水性アミノ酸がサブグループを通して保存されていることを示している。
新規な薬物療法の潜在的な標的は、BH3オンリープロテインとBcl−2ファミリータンパク質間の相互作用を模倣する小分子である。最近、小分子BH3オンリープロテイン模倣剤が、ある種の癌細胞株において細胞傷害活性を有しており、放射線療法及び多くの化学療法剤の効果を亢進することが示されている[Oltersdorf等,2005;米国特許出願公開第2002/0086887号;国際公開第03/080586号;米国特許第6720338号;国際公開第05/049597号;Petros等,2006;Cory及びAdams,2005]。
容易に合成することができ、BH3オンリープロテインの活性を模倣する小分子に対する必要性が存在している。
[上式中、
XはNO2又は−SO2−C(X’)3(ここで、X’はH又はハロである)であり;
A1、A2、B1、B2及びB3は独立してN又はCR4であり;
Zはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式又はヘテロアリール基であり;
R1及びR2は独立してアリール、ヘテロアリール、−NR5R6、−CONR5R6、−O(CH2)rアリール、−O(CH2)rヘテロアリール、−CO(CH2)rアリール、−CO(CH2)rヘテロアリール、−CO2(CH2)rアリール、−CO2(CH2)rヘテロアリール、−OCO(CH2)rアリール、−OCO(CH2)rヘテロアリール、−S(CH2)rアリール、−S(CH2)rヘテロアリール、−SO(CH2)rアリール、−SO(CH2)rヘテロアリール、−SO2(CH2)rアリール又は−SO2(CH2)rヘテロアリールであり;
R3はアルキル、アルケニル、−(CH2)tシクロアルキル、−(CH2)tシクロアルケニル、−(CH2)tアリール、−(CH2)tヘテロシクリル又は−(CH2)tヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、あるいは1、2又は3のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ又はニトロ基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく;
R4は水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、ヒドロキシ、−OC1−6アルキル、−OC2−6アルケニル、−OC2−6アルキニル、−N(R7)2、アシル、−C(R8)3又は−CON(R9)2であり;
R5及びR6は独立して水素、アルキル又はアルケニルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式又はヘテロアリール環を形成し;
各R7は独立して水素、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル又はアシルであり;
各R8は独立して水素又はハロゲンであり;
各R9は独立して水素、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル又は−C2−6アルキニルであり、
tは0又は1から6の整数であり;かつ
rは0又は1から6の整数であり;
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい。]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明のまた別の態様では、哺乳動物における生存促進性Bcl−2メンバー媒介疾患又は症状の治療及び/又は予防の方法であって、有効量の式(I)の化合物を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる態様では、式(I)の化合物と少なくとも一種の薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物が提供される。
[上式中、
XはNO2又は−SO2−C(X’)3(ここで、X’はH又はハロである)であり;
A1、A2、B1、B2及びB3は独立してN又はCR4であり;
Zはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式又はヘテロアリール基であり;
R1及びR2は独立してアリール、ヘテロアリール、−NR5R6、−CONR5R6、−O(CH2)rアリール、−O(CH2)rヘテロアリール、−CO(CH2)rアリール、−CO(CH2)rヘテロアリール、−CO2(CH2)rアリール、−CO2(CH2)rヘテロアリール、−OCO(CH2)rアリール、−OCO(CH2)rヘテロアリール、−S(CH2)rアリール、−S(CH2)rヘテロアリール、−SO(CH2)rアリール、−SO(CH2)rヘテロアリール、−SO2(CH2)rアリール又は−SO2(CH2)rヘテロアリールであり;
R3はアルキル、アルケニル、−(CH2)tシクロアルキル、−(CH2)tシクロアルケニル、−(CH2)tアリール、−(CH2)tヘテロシクリル又は−(CH2)tヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、あるいは1、2又は3のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ又はニトロ基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく;
R4は水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、ヒドロキシ、−OC1−6アルキル、−OC2−6アルケニル、−OC2−6アルキニル、−N(R7)2、アシル、−C(R8)3又は−CON(R9)2であり;
R5及びR6は独立して水素、アルキル又はアルケニルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式又はヘテロアリール環を形成し;
各R7は独立して水素、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル又はアシルであり;
各R8は独立して水素又はハロゲンであり;
各R9は独立して水素、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル又は−C2−6アルキニルであり、
tは0又は1から6の整数であり;かつ
rは0又は1から6の整数であり;
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい。]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
ここで使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)及びヨウ素(ヨード)を意味する。
塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物;硫酸ジメチル及びジエチルのようなジアルキルサルフェート;及びその他のような薬剤で第四級化することができる。
他の官能基との関連で使用される「インビボで転換されうる誘導体」なる語句には、哺乳動物に投与されたとき述べた官能基に転換されうる全ての官能基又は誘導体が含まれる。当業者は、ある基がインビボで他の官能基に転換されうるかどうかを常套的な酵素的又は動物研究を使用して容易に決定することができる。
A1及びA2の各々はCR4であり、あるいはA1及びA2の一方がNで、他方がCR4であり;
B1、B2及びB3の各々はCR4であり、あるいはB1、B2及びB3の一つはNであり、他の二つはCR4である。
Zはシクロアルキル又はヘテロシクリル基である。特定の実施態様では、Zはヘテロシクリル基である。特定の実施態様では、Zはピペラジン基、例えばピペラジン−1−イルである。
R1及びR2は独立してアリール、ヘテロアリール、−NR5R6、−CONR5R6、−O(CH2)rアリール、−O(CH2)rヘテロアリール、−CO(CH2)rアリール、−CO(CH2)rヘテロアリール、−CO2(CH2)rアリール、−CO2(CH2)rヘテロアリール、−OCO(CH2)rアリール、−OCO(CH2)rヘテロアリール、−S(CH2)rアリール、−S(CH2)rヘテロアリール、−SO(CH2)rアリール、−SO(CH2)rヘテロアリール、−SO2(CH2)rアリール又は−SO2(CH2)rヘテロアリールである。
特定の実施態様では、R2は−NR5R6又は−CONR5R6であり、ここでR5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロ環式又はヘテロ芳香族環を形成する。特定の実施態様では、R5及びR6は一緒にモルホリン、ピペリジン、ピペラジン又はチオモルホリンを形成する。特定の実施態様では、基−(CH2)tR2は、−CH2CH2(N−モルホリン)、−CH2CH2(N−ピペリジン)、−CH2CH2(N−ピペラジン)及び−CH2CH2(N−チオモルホリン)である。特定の実施態様では、基−(CH2)tR2は、−CH2CH2(N−アゼパニル)、−CH2CH2(N−オキサザパニル)、−CH2CH2(N−ピロリジニル)、−CH2CH2(N−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、−CH2CH2(N−2オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)である。特定の実施態様では、基−(CH2)tR2は、−CH2CH2N(CH3)2である。特定の実施態様では、基−(CH2)tR2は、−CH2CH2(N−モルホリン)である。
であり、ここで、QはO、CH2、C(アルキル)2又はCH2CH2であり;R12はハロであり;R13及びR14は共にHであるか共にアルキルである。特定の実施態様では、QはC(CH3)2である。特定の実施態様では、R12はClである。特定の実施態様では、QはC(CH3)2であり、R13及びR14は共にHである。特定の実施態様では、QはOである。特定の実施態様では、QはOであり、R13及びR14は共にHである。特定の実施態様では、R3は、
である。
である。
R4は、水素、ハロゲン、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NH(アシル)、−N(C1−3アルキル)(アシル)、アシル、−CF3、−CONH2、−CONH(C1−3アルキル)及び−CON(C1−3アルキル)2である。特定の実施態様では、R4は、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、−NH2、NHCH3、N(CH3)2、CF3及びCONH2である。特定の実施態様では、R4は水素である。
tは0又は1〜5の整数である。特定の実施態様では、tは0又は1〜3の整数である。
rは0又は1〜5の整数である。特定の実施態様では、rは0又は1〜3の整数である。
の幾つかの化合物は商業的に入手でき、他のものは当該分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、複素環部分がキナゾリン基を含む化合物はスキーム4に示されたようにして調製することができる:
本発明の他の態様では、望まれない又は損傷を受けた細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、ここに定義された式(I)の化合物の有効量に上記望まれない又は損傷を受けた細胞を接触させることを含む方法が提供される。
本発明の更に他の態様では、哺乳動物における望まれない又は損傷を受けた細胞の不適切な残留又は増殖によって特徴付けられる疾患又は症状の治療及び/又は予防方法であって、ここに定義された式(I)の化合物の有効量に上記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
よって、本発明の更なる態様では、ここに定義される式(I)の化合物と少なくとも一種の薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物が提供される。担体は組成物の他の成分と適合性があるという意味で「許容可能」であり、その受容者に有害であってはならない。
粉剤では、担体は、微細に粉砕された活性成分との混合物である微細に粉砕された固形物である。
錠剤では、活性成分は、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望された形状とサイズに圧密化される。
膣内投与に適した製剤は、適切であることが当該分野で知られているような担体を活性成分に加えて含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、フォーム又はスプレーとして提供されうる。
液体形態調製物は、溶液、懸濁液、及び乳剤、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体調製物はポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
経口用途に適した水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて適切な着色料、香料、安定及び増粘剤を添加することによって調製できる。
経口用途に適した水性懸濁液は、粘性材料、例えば天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、あるいは他のよく知られている懸濁剤を用いて水中に微細に粉砕した活性成分を分散させることによって製造することができる。
表皮への局所投与に対しては、本発明に係る化合物は、軟膏、クリーム又はローション、又は経皮パッチとして製剤化されうる。軟膏及びクリームは、例えば適切な増粘及び/又はゲル化剤の添加と共に水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般には一又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含む。
口内への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントに活性剤を含有するトローチ剤(lozenges);ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含有するトローチ(pastilles);及び適切な液体担体に活性成分を含有する口腔洗浄薬が含まれる。
気道への投与は、活性成分が適切な噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン(CFC)、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いた加圧パックとして提供されるエアロゾル製剤によってもまた達成することができる。簡便にはエアロゾルはまたレシチンのような界面活性剤を含んでいてもよい。薬剤の用量は計量弁を設けることによって制御することができる。
簡便には、粉末担体は鼻腔中にゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセル又は薬包、又は粉末が吸入器によって投与されうるブリスター包装の形で提供されうる。
鼻腔内製剤を含む気道への投与を意図した製剤において、化合物は、一般に、例えば1から10ミクロン又はそれ以下のオーダーの小粒子径を有している。かかる粒子径は、当該分野で既知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。
所望される場合、活性成分の徐放をもたらすように適合化された製剤を用いることができる。
特定の薬学的組成物は鼻腔内投与のための液体又は粉末、経口投与のための錠剤又はカプセル剤、及び静脈内投与のための液体である。
中間体4−フルオロ−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドを、合衆国特許出願公開第US2007/0027135号に記載された手順に従って調製した。25℃にてDMF(35mL)中のメチルビオロゲン塩酸塩(0.51g)を、ヨウ化トリフルオロメチルで飽和させ、2−フルオロベンゼンチオールa(5.1g,4.24mL)及びTEA(8.8mL)で処理し、22時間撹拌し、水(240mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を1MのNaOH、飽和塩化アンモニウム及びブラインで希釈し、濃縮して、5.33gの中間体b(収率68%)を得た。
120℃にてクロロスルホン酸(5.6mL)中の中間体c(6.42g)を18時間撹拌し、25℃に冷却し、ピペットで砕いた氷上に配した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過濃縮して、5.71gの中間体d(収率62%)を得た。
−78℃にてイソプロパノール(175mL)中の中間体d(5.71g)を水酸化アンモニウム(24mL)で1時間かけて処理し、1時間撹拌し、6MのHCl(88mL)で反応停止させ、25℃に温め、濃縮した。濃縮物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過濃縮した。濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させて4.33gの中間体4−フルオロ−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドを得た(収率80%)。
蒸留H2O中のNaOH(6M,500ml)の溶液に(R)−アスパラギン酸a(65g,489mmol)を加えて、0℃における溶液のpHを13に調整した後、1.7当量のクロロギ酸ベンジル(141g,831mmol)を磁気撹拌下で加えた。混合物を室温に温め、2日間反応させた。ついで、混合物をエーテルで洗浄し、水性相を6NHC1で酸性化した後、AcOEtで抽出した。最後に、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ペーパーフィルターで濾過し、ロータリエバポレータで濃縮した。無色透明の膠質の残留物の形態で80gの生成物bが得られた(収率:59%)。MS(ESI)m/e(M−H−):266;1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.27−7.21(m,5H),6.14(d,J=8.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.60(m,1H),2.99(m,1H),2.75(m,1H)。
THF(100mL)中の撹拌懸濁液NaBH4(5.8g,154mmol)を0℃まで冷却し、50mLのTHF中で化合物c(32g,128mmol)の溶液を滴下して処理し、放置して室温まで温め、2時間撹拌した。得られた混合物を濃HCl(26.2mL)及びエタノール(26.2mL)で処理し、12時間加熱して還流させ、室温まで冷却し、ブライン中に注ぎ、層を分離させた。水性層をEAで抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカによって精製して所望の生成物dを得た(17g,収率:57%)。MS(ESI)m/e(M+H+):236;1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.33−7.28(m,5H),5.32(m,1H),5.09(s,2H),4.49(brs,2H),4.22(m,1H),2.84(dd,J=257.618Hz,1H),2.45(dd,J=2.817.6Hz,1H)。
無水DCM(300mL)中の中間体e(20g,62mmol)及びトリエチルアミン(6.9g,68mmol)の溶液に、温度を<10℃に維持しつつ、塩化メタンスルホニル(7.9g,68mmol)(DCM中で1:1希釈)を加えた。添加後、反応物を0℃で1時間撹拌した。完了時に、反応を水(50mL)で停止させた。水性層を切り、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して黄色油として生成物fを得、これを精製なしに次の工程に使用した。MS(ESI)m/e(M+H+):401;
酢酸(40ml)中30%のHBr中の中間体g(4g,9.7mmol)の溶液を室温で24時間撹拌し、その体積の半分まで濃縮し、1MのHCl(40ml)中に注いだ。組み合わせた水性層をエーテル(3×50mL)で洗浄し、0℃まで冷却し、固形KOHで12に調整し、CH2Cl2で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過濃縮して、所望の生成物hを得た(2.5g,収率:93%)。MS(ESI)m/e(M+H+):281;1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.21(t,J=7.6Hz,2H),7.12(t,J25=7.6Hz,1H),3.58−3.50(m,6H),3.38−3.30(m,3H),3.05(m,1H),2.87(m,1H),2.50(m,1H),2.28(m,1H)。
100mLの無水THF中の中間体j(2.0g,4.2mmol)の溶液を55℃まで加熱し、THF中に1Mのボラン(19mL)の溶液を1時間かけて滴下して処理した。得られた反応混合物を55℃で18時間撹拌し、0℃まで冷却し、メタノールで滴下処理し、濃縮した。粗残留物をメタノールに溶解させ、メタノール性HClで処理し、加熱して24時間還流させた。混合物を室温まで冷却させ、濃縮し、2MのNaOHで希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を1MのNaOH及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、CH2Cl2:MeOH=(10:1)で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体(R)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た(1.3g,収率:66%)。MS(ESI)m/e(M+H+):467;1H−NMR(DMSO,400MHz):δ8.38(d,J=9.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.29−7.26(m,3H),7.23(t,J=7.6Hz,2H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=9.6Hz,1H),4.13(m,1H),3.48(brs,4H),3.36(m,2H),2.43(brs,4H),2.18(brs,2H),2.49(m,2H),1.93(m,1H),1.82(m,1H)。
蒸留H2O中のNaOH(6M,500ml)の溶液に(R)−アスパラギン酸a(65g,489mmol)を加えて、0℃における溶液のpHを13に調整した後、1.7当量のクロロギ酸ベンジル(141g,831mmol)を磁気撹拌下で加えた。混合物を室温に温め、2日間反応させた。ついで、混合物をエーテルで洗浄し、水性相を6NのHC1で酸性化した後、AcOEtで抽出した。最後に、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ペーパーフィルターで濾過し、ロータリエバポレータで濃縮した。無色透明の膠質の残留物の形態で80gの生成物bが得られた(収率:59%)。MS(ESI)m/e(M−H−):266;1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.27−7.21(m,5H),6.14(d,J=8.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.60(m,1H),2.99(m,1H),2.75(m,1H)。
EtOAc(500mL)中の化合物b(80g,300mmol)の撹拌懸濁液を塩化チオニル(71g,600mmol)を滴下して処理し、得られた均質な混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。得られた固形物を2時間かけて1:1ジエチルエーテル/ヘキサン中で粉砕し、濾過した。固形物を乾燥させて所望の生成物c(60g,収率:80%)を得た。MS(ESI)m/e(M+H+):250。
200mLのジオキサン中の化合物e(30g,127mmol)及びMe2NH(過剰)mmol)の溶液を0℃で24時間撹拌し、濃縮し、EtOAc(500ml)を加え、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた油eを更なる精製なしに次の工程のために向けた(32g,90%)。MS(ESI)m/e5(M+H+):281;1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.35−7.27(m,5H),5.89(m,1H),5.09(s,2H),3.97(m,1H),3.78−3.67(m,2H),2.77−2.62(m,2H)。
無水THF(300mL)中のPhSH(8.6g,78mmol)の溶液に、1時間の間、温度を<10℃に維持しつつ、NaH(3.1g,78mmol)を氷水バッチで添加した後、化合物fの溶液を滴下して加え、反応物を室温で更に1.5時間撹拌した。完了時に、反応を水(100mL)及びEtOAc(200mL)で停止させた。水性層を切り、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して生成物gをカラムで精製した(14g,収率:48%)。MS(ESI)m/e(M+H+):373;1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.33−7.10(m,10H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),5.01(s,2H),3.97(m,1H),3.70(d,J=4.4Hz,3H),3.56(d,J=4.4Hz,3H),3.28(m,1H),3.14(m,1H),252.81(m,1H),2.45(m,1H)。
ジオキサン中の化合物h(1.8g,7.6mmol)及び化合物i(1.7g,7.6mmol)の溶液をEt3N(1.5g,15.2mmol)で処理し、一晩加熱して還流させ、濃縮し、PE:EA=(1:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物j(2.3g,収率:76%)を得た。MS(ESI)m/e(M+H+):439;1H−NMR(DMSO,400MHz):δ8.74(d,J=9.6Hz,1H),8.35(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.41−7.04(m,7H),4.36(m,1H),3.36(d,J=6.4Hz,2H),3.15(m,1H),2.95(m,1H),102.86(s,3H),2.76(s,3H),2.73(m,1H)。
ジオキサン中のスルホンアミドa(1.63mmol)、アミンb(1.63mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.26mmol)を50℃で4時間攪拌した。混合物を10%の炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で処理し、ついで水溶液を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物を、100%ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカクロマトグラフィー勾配にかけて、4−((R)−3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドcを白色固形物として得た(77%)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.97(1H,d,J2.2Hz),7.83(1H,dd,J9.2及び2.2Hz),7.39−7.27(7H,m,ArH),7.21(1H,tt,J6.8及び1.65Hz),7.00(1H,bd,J9.5Hz),4.38−4.25(1H,m),3.40−3.27(2H,m),3.50−3.37(10H,m),2.94(1H,dd,J16.8及び5.8Hz),2.71(1H,dd,J16.8及び5.1Hz)。LCMS−rt7.17,M+H568。
ジオキサン中のスルホンアミドa(1.63mmol)、アミンb(1.63mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.26mmol)を50℃で4時間攪拌した。混合物を10%の炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で処理し、ついで水溶液を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物を、100%ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカクロマトグラフィー勾配にかけて、c(R)−N,N−ジメチル−4−フェニルスルファニル−3−(4−スルファモイル−2−トリフルオロメタンスルホニルフェニルアミノ)−ブチルアミドを白色発泡物として得た(84%)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.97(1H,d,J2.2Hz),7.83(1H,dd,J9.2及び2.2Hz),7.47(1H,bd,J8.7Hz),7.37−7.30(6H,m,ArH),7.21(1H,tt,J6.8及び1.65Hz),6.99(1H,bd,J9.5Hz),4.38−4.25(1H,m),3.40−3.27(2H,m),2.91(1H,dd,J17.2及び5.6Hz),2.86(3H,s),2.76(3H,s),2.68(1H,dd,J16.7及び5.0Hz)。LCMS−rt−7.24,M+H526。
DMSO(60ml)中の2,4−ジニトロベンゾニトリル(10g)及びBoc−ピペラジン(20g,約2当量)を室温で3日間攪拌した。ついで、暗褐色の反応混合物を酢酸エチル(約400ml)と水(約2×100mL)の間で分配した[注意−生成物が有機層から結晶化してしまうのを防止するために加温がしばしば必要になる]。分離され乾燥された有機層を濃縮し、残留物をエーテルで粉砕し、濾過して深黄色粉末として中間体b(第一回目の捕集8g,収率47%)を得た。第二の捕集は、幾らかの蒸発が起こった後の静置の際にエーテルの酢酸エチル上清から得た(第二捕集1.7g,10%)。
中間体b(3g)を60度で急速攪拌して酢酸(20ml)中の鉄粉末(2g)を使用してアニリンcに還元した。反応混合物を酢酸エチル(約60ml)で希釈し、セライトを通して2回濾過し、酢酸を、約6Mの水性NaOHを使用する塩基洗浄で除去した。洗浄した有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色粉末として中間体c(収率52−72%)を得た。
ついで、中間体d(4mmol)を、急速に攪拌しながら[注意−激しい沸騰が発生した]約6Mの水性HBr(約5−6mL)に加え、最初にBoc基を除去して中間体Vを得た。蓋付き容器中で更に攪拌し、3時間の間130℃で加熱することによって、熱い反応混合物を熱いメタノールに加え、全体を一晩冷却し濾過した後[注意−急速に冷却し過ぎると扱い難いゲルを生じる]、加水分解産物7−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−オール二臭素酸塩が無色の針状物(97%)として得られた。M+231。
アセトン/水(25ml/25ml)中の2−ブロモベンズアルデヒドa(19mmol)、4−クロロフェニルボロン酸b(19mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.19mmol)、炭酸カリウム(57mmol)及び酢酸パラジウムを40℃で30分攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物を、100%石油エーテルから5%酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカクロマトグラフィー勾配に適用して中間体cの4’−クロロ−ビフェニル−2−カルバルデヒドを無色の油(76%)として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.96(1H,s),8.02(1H,dd,J7.8及び1.0Hz),7.64−7.30(7H,m,ArH)。
0℃にて無水ジクロロメタン(40ml)中のアルコールd(4.6mmol)の溶液にジクロロメタン(10ml)中の三臭化リン(4.6mmol)をゆっくり添加した。溶液を0℃で1時間攪拌し、ついで冷水を添加して反応を停止させた。層を分離し、ついで水性層をジクロロメタン(20ml)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。更なる乾燥により、中間体2−ブロモメチル−4’−クロロビフェニルが白色固形物(80%)として得られた。該化合物は更なる精製なしに次工程で使用するのに十分な純度であった。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.56−7.23(8H,m,ArH)及び4.44(2H,s,ArCH2)。
無水THF(400ml)中の21gの炭酸ジメチル(0.23mol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(9.6g,0.24mol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で30分攪拌し、ついでTHF(100ml)中の化合物a(79mmol)の10gの溶液を30分かけて滴下して加えた。得られた混合物を、室温に冷却する前に3時間60℃−80℃に加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、25gの中間体b5,5−ジメチル−2−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(収率:84%)を得た。MS(ESI)m/e(M+H+):185。
2:1DME/メタノール(100ml)中の化合物c(5.1g,16mmol)、化合物d(3.0g,19mmol)、フッ化セシウム(6.1g,40mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.8mmol)の混合物をN2雰囲気下で一晩70℃に加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムによって精製して4gの中間体e2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチル(収率:89%)を得た。MS(ESI)m/e(M+H+):279。
ジクロロメタン(10ml)中の三臭化リン(4.6mmol)を、0℃でジクロロメタン(40ml)中の中間体f(4.6mmol)の溶液にゆっくりと添加した。溶液を0℃で1時間攪拌し、ついで冷水を添加して反応を停止させた。層を分離し、ついで水性層をジクロロメタン(20ml)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮して、無色の油として1−(2−ブロモメチル−4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニル)−4−クロロ−ベンゼンを得た(95%)。該化合物は更なる精製なしに次工程で使用するのに十分な純度であった。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.26(4H,q,J17.2Hz),3.83(2H,s),2.31−2.27(2H,m),2.09(3H,t,J2.1Hz),1.49(2H,t,J6.5Hz)及び1.01(6H,s)。
ジイソプロピルエチルアミン(2.55mmol)を、N,N−diメチルホルムアミド(10ml)中のキナゾリノンb(1.28mmol)の攪拌溶液に添加した。この溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)中の臭化物中間体a(1.28mmol)を30分かけて滴下して加えた。溶液を室温で20時間攪拌した。10%炭酸水素ナトリウム(50ml)の溶液を攪拌溶液に加えた。得られた沈殿物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、中間体c7−[4−(4’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−4−オールを白色固形物(80%)として得た。該化合物は更なる精製なしに次工程で使用するのに十分な純度であった。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.92(1H,s),7.86(1H,d,J9.0Hz)7.52−7.34(7H,m),7.23(1H,dd,J6.9及び1.9Hz),7.11(1H,dd,J9.0及び2.2Hz),6.88(1H,d,J2.3Hz),3.38(2H,s),3.25(4H,bs)及び2.41(4H,bs)。LCMS−r.t.5.77,M+H431。
ジイソプロピルエチルアミン(2.55mmol)を、N,N−diメチルホルムアミド(10ml)中のキナゾリノンb(1.28mmol)の攪拌溶液に添加した。この溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)中の臭化物中間体a(1.28mmol)を30分かけて滴下して加えた。溶液を室温で20時間攪拌した。10%炭酸水素ナトリウム(50ml)の溶液を攪拌溶液に加えた。得られた沈殿物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、中間体cを白色固形物(80%)として得た。該化合物は更なる精製なしに次工程で使用するのに十分な純度であった。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.92(1H,s),7.83(1H,d,J9.0Hz)7.36(2H,d,J6.5Hz),7.15(2H,d,J6.5Hz),7.06(1H,dd,J9.0及び2.4Hz),6.82(1H,d,J2.3Hz),3.25(4H,bs),2.74(2H,bs),2.27−2.21(6H,m),1.98(2H,s),1.42(2H,t,J6.4Hz)及び0.96(6H,s)。LCMS−r.t.5.95,M+H463。
ジオキサン(4ml)中のクロロキナゾリンa(0.22mmol)、スルホンアミドb(0.22mmol)、炭酸セシウム(0.31mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.015mmol)、ヨウ化銅(0.03mmol)の溶液を、45分間のマイクロ波照射(300W,150−180℃,CEM Discover Labmate)にかける前に5分間脱ガスした。混合物を酢酸エチルで洗浄して濾過し、ついで10%の炭酸水素ナトリウム(10ml)の溶液で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮して粗残留物(90%)を得た。ついで、この残留物を、最終化合物2の精製のために調製的逆相HPLCにかけた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ。LCMS−r.t.5.77,M+H837。
化合物2:N−{7−[4−(4’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−4−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ
LCMS−r.t.5.98,M+H924。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ
LCMS−r.t.5.78,M+H879。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ
LCMS−r.t.6.00,M+H966。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ
LCMS−r.t.5.97,M+H869。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ
LCMS−r.t.6.11,M+H956。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ
LCMS−r.t.5.99,M+H911。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ
LCMS−r.t.6.16,M+H998。
a)
DMSO(20mL)中のBoc−ピペラジン(20mmol)を2,4−ジニトロベンゾニトリル(10mmol)で処理し、直ぐに深いオレンジ/赤色になった反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと10%クエン酸の間で分配し、酢酸エチル層を更に洗浄し、蒸発させ、残留物をエーテルと共に粉砕して黄色粉末としてピペリジニル生成物(収率33%)を得た。出発のニトリルで汚染されている場合は、酢酸エチル/エーテルからの結晶化が効果的であった(M+[ES+]333,1Hδ:(ppm,d6−DMSO)7.82,d(J18.86Hz),1H,ArH;7.66,d(J2,2.52Hz),1H,ArH;7.28,dd(J18.86Hz,J22.52Hz),1H,ArH;3.4−3.5,m,8H,4×CH2;1.39,m,9H,CMe3。
ピペラジニル化合物(15mmol)を、アセトニトリル(40mL)中に溶解させ、アセトニトリル(20mL)中の5当量のp−トルエンスルホン酸で処理し2時間放置して脱保護した。ついで、ビストシレートの形態の生成物をコースプリズム状体として濾過した(収率85%)。(M+[ES+]233;1Hδ:(ppm,d6−DMSO)8.80,bs,1H,N+H;7.88,d(J18.82Hz),1H,ArH;7.76,d(J22.58Hz),1H,ArH;7.46,d(J18.07Hz),4H,4×ArH;7.37,dd(J18.82Hz,J22.58Hz),1H,ArH;7.09,d(J18.07Hz),4H,4×ArH;3.6−3.7,m,4H,2×CH2;3.1−3.3,m,4H,2×CH2;2.25,s,6H,2×Me。
イソプロパノール(15mL)中の4mmolのビストシレート及び6mmolの臭化2−ブロモベンジルにトリエチルアミン(14mmol)を添加し、全体を3時間攪拌した。ついで、メタノールを添加し(20mL)、混合物を数分そのままにし、臭化アリール生成物をオレンジ色の粉末として濾過精製した(93%)。(M+[ES+]401,403;1Hδ:(ppm,d6−DMSO)7.80,d(J18.9Hz),1H,ArH;7.67,d(J22.47Hz),1H,ArH;7.58,d(J17.6Hz),1H,ArH;7.49,d(J17.6Hz),1H,ArH;7.36,dd(J17.6Hz,J17.6Hz),1H,ArH;7.30,dd(J18.9Hz,J22.47Hz);7.19,dd(J17.6Hz,J17.6Hz);3.58,s,2H,CH2;3.4−3.5,m4H,2×CH2;2.5−2.6,m4H,2×CH2。
窒素下で1:1:1のジメトキシエタン:エタノール:水(20mL)中で攪拌する3.43mmolの臭化アリール、703mgのp−クロロフェニルボロン酸、及び50mgのPdCl2(PPh3)2の混合物に、2Mの炭酸ナトリウム溶液(2.25mL)を添加し、溶液を90℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、セライトを通して濾過し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物を、アセトニトリル(20mL)中の10mmolのp−トルエンスルホン酸で処理し、ついでエーテル(40mL)を加えた。フリーザー中に放置すると、ニトロアレーン生成物が黄色粉末として沈殿した:収率1.68g(81%)。(M+[ES+]433,435;1Hδ:(ppm,d6−DMSO)9.57,bs,1H,N+H;7.85,d(J18.8Hz),1H,ArH;7.7−7.8,m,1H,ArH;7.69,d(J22.52Hz),1H,ArH;7.4−7.6,m,6H,6×ArH;7.2−7.4,m,4H,4×ArH;7.08,d(J17.9Hz),2H,2×ArH;4.36,m,2H,CH2;4.07,m,2H,CH2;3.22,m,4H,2×CH2;2.88,m,2H,CH2;2.25,2,3H,Me。
氷酢酸(0.2ml)中のニトロアレーン化合物(62mg)及び鉄粉末(50mg)を10分間攪拌しながら90℃に加熱し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配し、有機層を分離し、洗浄し、蒸発乾固させて、褐色残留物として粗アニリンを得た。これを1.3gのスケールで繰り返した。粗残留物をエーテルで粉砕して精製した。これにより約60%の収率でアニリン生成物が得られ、更に25%が、所望される場合にはエーテル上清から回収できた。(M+[ES+]403,405;1Hδ:(ppm,d6−DMSO)7.1−7.6,m,9H,9×ArH;6.23,d(J19.2Hz),1H,ArH;6.04,s,1H,ArH;4.23,bs,2H,CH2;3.40,bs,2H,NH2;3.19,bs,4H,2×CH2;2.34,bs,4H,2×CH2。
アニリン化合物(216mg)を窒素下で3時間還流してMeOCH2CH2OH(5mL)中の酢酸ホルムアミジン(10当量)と反応させ、少しの水を添加して暗色の冷却された反応混合物から生成物を沈殿させた。これを濾過し乾燥させて、アンモニア水での中和後に水性DMSOから再結晶化できる淡黄色の固形物として、4−アミノキナゾリン化合物を得た(198mg,収率81%)。M+[ES+]430,432.1Uδ:(ppm,d6−DMS0)8.18,s,1H,ArH(H2);7.95,d,(J9.2Hz),1H,ArH(H5);7.47−7.50,m,1H,ArH;7.45,bs,4H,4×ArH;7.29−7.36,m,4H,2×ArH+NH2;7.20−7.23,m,1H,ArH;7.16,dd(J,9.2Hz,J22.4Hz)1H,ArH;6.80,d,(J2.3Hz),1H,ArH;3.37,s,2H,CH2;3.23,m,4H,2×CH2(ピペラジン);2.40,m,4H,2×CH2(ピペラジン)。
4−アミノキナゾリン化合物(176mg)を、空気冷却機を装備した小フラスコにおいて氷酢酸(2mL)及び濃(25%)塩酸水溶液中で約130℃で9時間加熱した。溶媒を除去し、最小のアンモニア水での中和後に水性DMSOから残留物を再結晶化させた。これにより淡黄色粉末として加水分解生成物が得られた(87%収率)。M+[ES+]431,433.1Hδ:(ppm,d6−DMSO)11.8,bs,1H,OH;7.90,s,1H,ArH(H2);7.84,d(J9.0Hz),1H,ArH(H5);7.46−7.51,m,1H,ArH;7.44,bs,4H,4×ArH;7.30−7.38,m,2H,2×ArH;7.20−7.23,m,1H,ArH,7.09,dd,(J,9.0Hz,J22.0Hz)1H,ArH;6.86,d,(J2.0Hz)1H,ArH;4.44−3.37,bs,2H,NCH2Ph;3.27,m,4H,2×CH2(ピペラジン)2.38,bm,4H,2×CH2,(ピペラジン)。
加水分解生成物を、触媒量のDMF(10uL)で1mLの無水クロロホルム及び1mLの塩化チオニル中の30mgを処理し、1時間還流させ、氷上に注ぎ、酢酸エチルで生成物を抽出して、特徴付けることなく反応した塩素化生成物を得た。
溶媒:
A:H2O+0.1%ギ酸
B:MeCN+0.1%ギ酸
C:H2O
DMeCN
圧力:
最小(psi)0.00
最大(psi)6258.00
カラム:Phenomenex Gemini 5uC18110A;50×2.00mm。
プログラム:
時間(分) 流量(mL/分) A(%) B(%) C(%) D(%)
0.00 1.000 90 10 0 0
8.00 1.000 0 100 0 0
10.00 1.000 0 100 0 0
10.10 1.000 90 10 0 0
12.00 1.000 90 10 0 0
12.10 0.000 90 10 0 0
この化合物の調製のために従った手順は、一般にWendt等からのものであるが、次の適応化を行った:
i)
0℃の1mLのジクロロメタン中におけるトリエチルアミン(29μL、1.2当量)との溶液である精製FmocアミノアルコールB(68mg,0.17mmol)(石油エーテル/酢酸エチル95:5から60:40を使用するシリカゲルでの精製)の溶液に、塩化メシル(16μL,1.2当量)を滴下して加えた。反応を0℃で1時間放置し、室温まで温めた。その後、TLC(50:50Pet.Et./AcOEt)が、出発材料が残っていないことを示した。ついで、反応物をジクロロメタンで希釈し、1MのNaHSO4、水及びブラインで洗浄した。ついで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、無色の油を得た。この油を少量のジクロロメタンに溶解させ、固形物が沈殿し始めるまで石油エーテルを加えた。この混合物をフリーザー中に一晩置いた。固形物を濾過によって集め、石油エーテルですすいだ(Cの収率83%)。NMR(CDC13,ppm):7.78(d,2H),7.60(d,2H),7.42(t,2H),7.33(t,2H),5.46(br.d.,1H),4.43(brt,2H),4.34(brs,2H),4.24(brt,1H),3.03(s,3H),2.61(brd,2H),1.48(s,9H)。
メシレートC(100mg,0.21mmol)、チオフェノール(43μL,2当量)、炭酸カリウム(58mg,2当量)及び臭化テトラブチルアンモニウム(3mg)をトルエン中で全体で87時間の間30℃に加熱した。粗反応物をカラム上部に直接注ぎ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した:100%トルエン、ついでジクロロメタン100%、ついで酢酸エチル/石油エーテル60:40から70:30(m=43mg、77%)、D)。MS:269(M+H)。NMR(CDCl3,ppm):7.41−7.38(m,2H),7.32−7.27(m,2H),7.21(tt,1H),3.38−3.30(m,A1B1A2B2X,1H),3.12(dd,A1B1X,1H),2.90(dd,A1B1X,1H),2.67(brs,2H),2.54(dd,A2B2X,1H),2.38(dd,A2B2X,1H),1.45(s,9H)。
Bcl−2ホモログ結合部位に対してのBim26−merとの本発明の化合物の競合の測定。
アルファスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogenous Assay)は分子間の相互作用を測定するビーズベースの技術である。該アッセイは、結合相互作用によって近接させられたときに、ドナービーズからアクセプタービーズへの一重項酸素の移動を可能にする二つのヒドロゲル被覆ビーズからなる。
結合し680nmでのレーザ光で励起されたときに、ドナービーズ中の光増感体が雰囲気酸素をより励起された一重項状態に転換する。この一重項酸素がついで拡散してアクセプタービーズ内で化学発光体と反応する。同じビーズ内のフルオロフォアが活性化され、580−620nmで発光を生じる。
1) ウェル当たり4.75μLのバッファーと0.25μLの化合物(DMSO中に20mM)を用いて384ウェルを調製する。
2) 結合対を混合し、一試験管においてBcl−w、BCI−XL又はMcl−1及びアクセプタービーズを加え、第二の試験管にビオチン化BH3ペプチド及びドナービーズを加える。
3) 二対の結合対を30分間、プレインキュベートする。
4) 1μLのアクセプタービーズ:Bcl−w、BCI−xL又はMcl−1タンパク質混合物を各ウェルに加える。
5) プレートをシールし、室温で30分間インキュベートする。
6) 10μLのドナービーズ:BH3ペプチド混合物を各ウェルに加える。
7) プレートをシールし、フォイルで覆い、4時間インキュベートする。
GSTアルファスクリーン検出キット及びOptiplatesはパーキン・エルマーから購入した。
本発明の化合物に対するアルファスクリーンの結果は次の通りである:実施例1はBCI−xLに対して約3nMのIC50を示した。
本発明の化合物の効能を、様々な細胞株及びマウス腫瘍モデルを使用して細胞ベース死滅アッセイにおいて決定することがまたできる。例えば、細胞生存率に対するその活性は、培養された腫瘍原性及び非腫瘍原性細胞株、並びに原発性マウス又はヒト細胞集団、例えばリンパ球のパネルで評価されうる。これらのアッセイに対して、5000−20000の細胞を37℃、10%のCO2で、適切な増殖培地、例えば96ウェルプレートにおいてプレB Eμ−Mycマウス腫瘍の場合には10%のウシ胎仔血清、アスパラギナーゼ及び2−メルカプトエタノールを補填した100μLのダルベッコ変法イーグル培地中で培養する。細胞生存率はヨウ化プロピジウムを排除する細胞の能力によって決定する(フローサイトメータ(BD FACScan)での660−675nmの発光波長の免疫蛍光解析により10μg/mL)。あるいは、Cell Titre 96のようなハイスループットの比色アッセイを使用することができる。水性非放射性細胞増殖アッセイ(Promega)を使用することができる。アポトーシスによる細胞死は、zVAD−fmkのようなカスパーゼ阻害剤50μMと共に細胞をプレインキュベーションすることによって確認できる。
抗癌剤エトポシドはまた、BB DKO MEFsの耐性によって示されるように、Bax/Bak経路を介した細胞死を誘導する。しかしながら、図1Bに示されるように、それは化合物1よりは少ない選択性で誘導する。
化合物1−8の細胞傷害性を、次の手順に従って、Promega CellTitre−GlowルミネッセンスアッセイキットG7571を使用して、SCLC細胞株NCI−H889、NCI−H1963及びNCI−H146について評価した。
培養培地及び細胞株:
1. SCLC細胞株NCI−H889、NCI−H1963、及びNCI−H146をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから購入した。細胞を、5%CO2を含む37℃の加湿チャンバーにおいて、10%ウシ胎仔血清(FBS,Invitrogen)、1%ピルビン酸ナトリウム、25mMのHEPES、4.5g/Lのグルコース及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma)を補填したRPMI1640(Invitrogen Corp.,Grand Island,NY)中に維持した。
2.細胞を、25mlの培地を含むT162フラスコにおいて懸濁凝集体として増殖させ、百万/mLの濃度で維持した。
1. 試験化合物はDMSO中の10mMの原液として調製し、−20℃で保存した。
試験化合物連続希釈:
1. 培地を37℃に前もって温めた。
2. 化合物を室温まで解凍した。
3. 試験される最も高い濃度が幾らかを決定した。(つまり、10μM)。
4. エッペンドルフ管において第一用量(つまり、2×10μM=20μM)の培養培地中に2×原液を調製した(つまり、1000μlに4μLの5mM原液=20μM)。
5. 管を数回ひっくり返して混合した。
化合物を、10、5、2.5、1.3、0.63、0.32、0.16、0.08、0.04及び0.02μMの濃度で3通り試験した。カラム1−10は連続した試験化合物の処理からなり、カラム11は未処理コントロールであり、カラム12はバックグラウンドを決定するための「細胞なし」コントロールであった。
1. 96ウェルプレートにおいて、カラム2から11において50μl培地/ウェルを加え、カラム12に100μlを加えた。
2. カラム1において、100μlの2×化合物を加えた。
3. 50μlをカラム2等からカラム10までに移して連続希釈した。50μlをカラム10に添加し混合した後、50μlを捨てた。
4. 細胞の添加準備ができるまでプレートを37℃で保存した。
1. 細胞を培養培地中で一回洗浄し、懸濁液として調製した。
a. 細胞を最初にスピンして培地を取り除き、ついで〜1mlの0.25%トリプシンを添加し、穏やかに混合し、室温で3分程度だけインキュベートした。
b. 〜10mlの培地を添加し、細胞を穏やかに数回ピペットで取った。
c. ついで、細胞を計数し、必要とされる全細胞数に必要な容積までスピンし、ついで培地に再懸濁させて、200細胞/μl濃度(50000細胞/ウェル)にした。
2. 50μlの細胞プレップを適切なウェルに加えた。
3. 細胞を37℃で48時間インキュベートした。
1. 解凍が完了するまで37℃の水浴中でバッファーを解凍し、ついで少なくとも半時間室温に放置した。
2. 基質とバッファーを一緒に混合し、数回穏やかに逆さにして基質を溶解させた。
3. 細胞培養プレートをインキュベータから取り除き、少なくとも15分の間、室温に調節した。
4. 100ulの試薬を100ulの培養培地に加え、室温で2分間プレートシェーカーで混合した。
5. ベンチで15分間、インキュベートした。
6. ルミネッセンスをBioTekプレートリーダー(感度=95)で読み取った。
7. 平均バックグラウンド値を計算した(カラム12)
8. 平均バックグラウンドカウントを全ての他のウェルから減じた(カラム1−11)
9. 平均未処理コントロール値を計算した(カラム11)
10. 試験化合物で処理したウェルの値(列1−10)を平均コントロール値で割り、EC50として表した。
以下に列挙する文献、及びこの明細書における他の文献は、それらが豪州等における先行技術又は一般的常識の一部を形成することを認めたり示唆するものと認めるものと解してはならない。
L.Chen等,Mol.Cell,2005,17,393−403。
S.Cory,J.A.Adams,Cancer Cell,2005,5−6。
T.W.Green及びP.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,3版,1999。
M.G.Hinds,M.Lackmann,G.L.Skea,P.J.Harrison,D.C.S.Huang,C.L.Day,EMBOJ.2003,22,1497。
X.Liu,S.Dai,Y.Zhu,P.Marrack,J.Kappler,Immunity.2003,19,341。
S.W.Muchmore,M.Sattler,H.Liang,R.P.Meadows,J.E.Harlan,H.S.Yoon,D.Nettesheim,B.S.Chang,C.B.Thompson,S.L.Wong,S.L.Ng,S.W.Fesik,Nature.1996,381,335。
A.M.Petros,J.Dinges,D.J.Augeri,S.A.Baumeister,D.A.Betebenner,M.G.Bures,S.W.Elmore,P.J.Hajduk,M.K.Joseph,S.K.Landis,D.G.Nettlesheim,S.H.Rosenberg,W.Shen,S.Thomas,X.Wang,I.Zanze,H.Zhang,S.W.Fesik,J.Med.Chem.2006,49,656−663。
A.M.Petros,D.G.Nettesheim,Y.Wang,E.T.Olejniczak,R.P.Meadows,J.Mack,K.Swift,E.D.Matayoshi,H.Zhang,C.B.Thompson,S.W.Fesik,ProteinScience.2000,9,2528。
M.Sattler,H.Liang,D.Nettesheim,R.P.Meadows,J.E.Harlan,M.Eberstadt,H.S.Yoon,S.B.Shuker,B.S.Chang,A.J.Minn,C.B.Thompson,S.W.Fesik,Science.1997,275,983。
Wendt等,J.Med.Chem.,2006,49,1165。
S.N.Willis等,GenesDev.,2005,19,1294−1305。
J.Y.Zhang,NatureReviews/DrugDiscovery2002,1,101。
Claims (20)
- 式(I):
[上式中、
XはNO2又は−SO2−C(X’)3(ここで、X’はH又はハロである)であり;
A1、A2、B1、B2及びB3は独立してN又はCR4であり;
Zはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式又はヘテロアリール基であり;
R1及びR2は独立してアリール、ヘテロアリール、−NR5R6、−CONR5R6、−O(CH2)rアリール、−O(CH2)rヘテロアリール、−CO(CH2)rアリール、−CO(CH2)rヘテロアリール、−CO2(CH2)rアリール、−CO2(CH2)rヘテロアリール、−OCO(CH2)rアリール、−OCO(CH2)rヘテロアリール、−S(CH2)rアリール、−S(CH2)rヘテロアリール、−SO(CH2)rアリール、−SO(CH2)rヘテロアリール、−SO2(CH2)rアリール又は−SO2(CH2)rヘテロアリールであり;
R3はアルキル、アルケニル、−(CH2)tシクロアルキル、−(CH2)tシクロアルケニル、−(CH2)tアリール、−(CH2)tヘテロシクリル又は−(CH2)tヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、あるいは1、2又は3のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ又はニトロ基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく;
R4は水素、ハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、ヒドロキシ、−OC1−6アルキル、−OC2−6アルケニル、−OC2−6アルキニル、−N(R7)2、アシル、−C(R8)3又は−CON(R9)2であり;
R5及びR6は独立して水素、アルキル又はアルケニルであるか、又はR5及びR6は、それらが結合している窒素と共にヘテロ環式又はヘテロアリール環を形成し;
各R7は独立して水素、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル又はアシルであり;
各R8は独立して水素又はハロゲンであり;
各R9は独立して水素、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル又は−C2−6アルキニルであり、
tは0又は1から6の整数であり;かつ
rは0又は1から6の整数であり;
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい。]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - XがNO2又は−SO2−CF2X’(該式中、X’はF又はClである)である請求項1に記載の化合物。
- Xが−SO2−CF2Clである請求項1に記載の化合物。
- Zがピペラジン−1−イルである請求項1に記載の化合物。
- R1がアリール、ヘテロアリール、−S(CH2)rアリール、又は−S(CH2)rヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- R1が−Sフェニルである請求項1に記載の化合物。
- 部分−(CH2)tR1が−CH2−S−フェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2が−NR5R6又は−CONR5R6である請求項1に記載の化合物。
- −NR5R6又は−CONR5R6(上式中、R5及びR6はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成する)である請求項1に記載の化合物。
- 基−(CH2)tR2が、−CH2CH2(N−アザパニル)、−CH2CH2(N−オキサザパニル)、−CH2CH2(N−ピロリジニル)、−CH2CH2(N−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、−CH2CH2(N−2オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)である請求項1に記載の化合物。
- 基−(CH2)tR2が−CH2CH2N(CHs)2である請求項1に記載の化合物。
- 基−(CH2)tR2が−CH2CH2(N−モルホリン)である請求項1に記載の化合物。
- 細胞死を調節する方法において、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量に上記細胞を接触させることを含む方法。
- 望まれないか又は損傷を受けた細胞においてアポトーシスを誘導する方法において、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量に上記望まれないか又は損傷を受けた細胞を接触させることを含む方法。
- 哺乳動物における生存促進性Bcl−2メンバー媒介疾患又は症状の治療及び/又は予防の方法において、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量を上記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物における望まれないか又は損傷を受けた細胞の不適切な持続又は増殖により特徴付けられる疾患又は症状の治療及び/又は予防の方法において、請求項1に記載の式(I)の化合物の有効量を上記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物と少なくとも一種の薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
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