DE69925508T2 - Zelladhäsion- und entzündungshemmende immunosuppressive verbindungen - Google Patents

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Description

  • Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die zur Behandlung von Entzündungs- und Immunkrankheiten geeignet sind, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Entzündungen oder zum Unterdrücken einer Immunantwort bei einem Säuger.
  • Hintergrund
  • Entzündungen resultieren aus einer Kaskade von Ereignissen, zu denen Gefäßerweiterung gehört, die mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität und einem Ausschwitzen von Flüssigkeit und Plasmaproteinen einhergeht. Diese Zerstörung der Gefäßintegrität geht einer Infiltration mit Entzündungszellen voraus oder fällt mit dieser zusammen. Entzündungsmediatoren, die an der Stelle der ursprünglichen Läsion erzeugt werden, dienen dazu, Entzündungszellen zur Stelle der Verletzung zu rekrutieren. Diese Mediatoren (Chemokine, wie IL-8, MCP-1, MIP-1 und RANTES, Komplementfragmente und Lipidmediatoren) haben eine chemotaktische Aktivität gegenüber Leukocyten und ziehen die Entzündungszellen zur entzündeten Läsion. Diese chemotaktischen Mediatoren, die bewirken, dass zirkulierende Leukocyten an der Stelle der Entzündung lokalisiert werden, erfordern, dass die Zellen das Gefäßendothel an einer genauen Stelle durchqueren. Diese Leukocytenrekrutierung wird durch einen Vorgang bewerkstelligt, der Zelladhäsion genannt wird.
  • Zelladhäsion erfolgt durch eine koordiniert regulierte Reihe von Schritten, die es den Leukocyten erlauben, zuerst an einem spezifischen Bereich des Gefäßendo thels zu haften und dann die Endothelbarriere zu durchqueren, um zum entzündeten Gewebe zu wandern (T. A. Springer, 1994, Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76: 301–314; M. B. Lawrence und T. A. Springer, 1991, Leukocytes' Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins, Cell 65: 859–873; U. von Adrian, J. D. Chambers, L. M. McEnvoy, R. F. Bargatze, K. E. Arfos und E. C. Butcher, 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7538–7542; und K. Ley, P. Gaehtgens, C. Fennie, M. S. Singer, L. H. Lasky und S. D. Rosen, 1991, Lectin-Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553–2555). Diese Schritte werden von Familien von Adhäsionsmolekülen, wie Integrinen, Mitgliedern der Ig-Supergen-Familie und Selectinen vermittelt, die auf der Oberfläche von zirkulierenden Leukocyten und auf den Gefäßendothelzellen exprimiert werden. Der erste Schritt besteht darin, dass Laukocyten im Bereich der Entzündung entlang der Gefäßendothelzellauskleidung rollen. Der Schritt des Rollens wird durch eine Wechselwirkung zwischen einem Leukocyten-Oberflächen-Oligosaccharid, wie sialyliertem Lewis-X-Antigen (SLex), und einem Selectinmolekül, das im Bereich der Entzündung auf der Oberfläche der Endothelzelle exprimiert wird, vermittelt. Das Selectinmolekül wird normalerweise nicht auf der Oberfläche von Endothelzellen exprimiert, sondern wird durch die Wirkung von Entzündungsmediatoren, wie TNF-α und Interleukin-1, induziert. Durch das Rollen wird die Geschwindigkeit des zirkulierenden Leukocyten im Bereich der Entzündung gesenkt und den Zellen ermöglicht, fester an der Endothelzelle zu haften. Die feste Haftung wird durch die Wechselwirkung von Integrinmolekülen, die sich auf der Oberfläche der rollenden Leukocyten befinden, und ihren Gegenrezeptoren (die Moleküle der Ig-Superfamilie) auf der Oberfläche der Endothelzelle bewerkstelligt. Die Moleküle der Ig-Superfamilie oder CAMs (Zelladhäsionsmoleküle) werden auf normalen Gefäßendothelzellen entweder nicht exprimiert oder werden auf niedrigem Niveau exprimiert. Die CAMs werden wie die Selectine durch die Wirkung von Entzündungsmediatoren, wie TNF-α und IL-1, induziert. Das letzte Ereignis im Adhäsionsvorgang ist die Extravasation von Leukocyten durch die Endothelzellbarriere und ihre Wanderung entlang eines chemotaktischen Gradienten zur Stelle der Entzündung. Diese Transmigration wird durch die Umwandung des Leukocyten-Integrins aus einem Zustand geringer Avidität in einen Zustand hoher Avidität vermittelt. Der Adhäsionsvorgang beruht auf der induzierten Expression von Selectinen und CAMs auf der Oberfläche der Gefäßendothelzellen, die das Rollen und die feste Adhäsion von Leukocyten am Gefäßendothel vermitteln.
  • Die Wechselwirkung des interzellulären Adhäsionsmoleküls ICAM-1 (cd54) an Endothelzellen mit dem Integrin LFA-1 an Leukocyten spielt eine wichtige Rolle im Endothel-Leukocyten-Kontakt. Leukocyten, die LFA-1 mit hoher Affinität tragen, haften über eine Wechselwirkung mit ICAM-1 an Endothelzellen und leiten so den Vorgang der Extravasation aus den Gefäßen in die umgebenden Gewebe ein. Ein Mittel, das die ICAM-1/LFA-1-Wechselwirkung blockiert, unterdrückt also diese frühen Schritte in der Entzündungsreaktion. Im Einklang mit diesem Hintergrund weisen ICAM-I-K.O.-Mäuse zahlreiche Abnormitäten in ihren Entzündungsreaktionen auf.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart Verbindungen, die an die Wechselwirkungsdomäne (I-Domäne) von LFA-1 binden und dadurch die Endothelzellen-Leukocyten-Adhäsion unterbrechen, indem sie die Wechselwirkung von LFA-1 mit ICAM-1, ICAM-3 und anderen Adhäsionsmolekülen blockieren. Diese Verbindungen sind für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet, bei denen Leukocyten-Verkehr eine Rolle spielt, insbesondere akute und chronische Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Tumormetastase, Allograft-Abstoßung und Reperfusionsschaden. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Diarylsulfide, die mit einer Cinnamid-Struktureinheit substituiert sind. Die Cinnamid-Funktion kann sich entweder ortho oder para zum verknüpfenden Schwefelatom befinden, obwohl para-Substitution zu bevorzugen ist. Eine geeignete Substitution beider aromatischer Ringe wird toleriert und kann verwendet werden, um eine Vielzahl von biochemischen, physikalischchemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften zu modulieren. Insbesondere lässt sich die Amid-Struktureinheit leicht modifizieren; eine Vielzahl von sekundären und tertiären Amiden ist aktiv, und alternativ dazu kann an dieser Position auch ein heterocyclischer Ring gebunden sein. Modifikationen dieser Amidfunktion sind besonders gut geeignet, um physikalisch-chemische und pharmakokinetische Eigenschaften zu modulieren.
  • Ähnliche Cinnamidverbindungen sind in der Technik bekannt (z.B. von A. FRanke et al., Helv. Chimica Acta, Vol. 58(1), Nr. 32, 263–278 (1975) und GB-A-2117760), aber es wird ihre Eignung für andere Zwecke beschrieben.
  • Weiterhin sind heterocyclische Verbindungen, die zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und entzündlichen Störungen geeignet sind, aus WO 98/54207, EP-A-835867, EP-A-887340 und JP-A-62 012757.
  • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der folgenden Formel I bereit:
    Figure 00040001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus
    • a. Wasserstoff;
    • b. Halogen;
    • c. Alkyl;
    • d. Halogenalkyl;
    • e. Alkoxy;
    • f. Cyano;
    • g. Nitro;
    • h. Carboxaldehyd;
    mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R1 bis R3 ein "cis-Cinnamid" oder ein "trans-Cinnamid" ist, die definiert sind als
    Figure 00050001
    wobei
    R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus
    • a. Wasserstoff;
    • b. Alkyl;
    • c. Carboxyalkyl;
    • d. Alkylaminocarbonylalkyl; und
    • e. Dialkylaminocarbonylalkyl; und
    R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus
    • a. Wasserstoff;
    • b. Alkyl;
    • c. Cycloalkyl;
    • d. Alkoxycarbonylalkyl;
    • e. Hydroxyalkyl;
    • f. Heterocyclyl, das einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring darstellt, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und der mit einem oder zwei Ringen kondensiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus einem Arylring, wie er unten definiert ist, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring oder einem anderen monocyclischen heterocyclischen Ring;
    • g. Heterocyclylalkyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    • h. Heterocyclylamino, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    • i. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben unter f. definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und Alkoxy ausgewählt sind;
    • j. einer Heterocyclylalkylgruppe, wie sie oben unter g. definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und Alkoxy ausgewählt sind; oder
    wobei NR10R11 eine Heterocyclyl- oder substituierte Heterocyclylgruppe ist, wobei die Heterocyclylgruppe wie oben unter f. definiert ist und die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus
    • 1) Alkyl;
    • 2) Alkoxy;
    • 3) Alkoxyalkyl;
    • 4) Cycloalkyl;
    • 5) einer Arylgruppe, bei der es sich um ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem handelt, das einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, die mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können;
    • 6) einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist;
    • 7) Heterocyclylcarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    • 8) Heterocyclylalkylaminocarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    • 9) Hydroxy;
    • 10) Hydroxyalkyl;
    • 11) Hydroxyalkoxyalkyl;
    • 12) Carboxy;
    • 13) Carboxyalkyl;
    • 14) Carboxycarbonyl;
    • 15) Carboxaldehyd;
    • 16) Alkoxycarbonyl;
    • 17) Arylalkoxycarbonyl, wobei das Aryl wie oben definiert ist;
    • 18) Aminoalkyl;
    • 19) Aminoalkanoyl;
    • 20) Carboxamido;
    • 21) Alkoxycarbonylalkyl;
    • 22) Carboxamidoalkyl;
    • 23) Cyano;
    • 24) Tetrazolyl;
    • 25) substituiertes Tetrazolyl;
    • 26) Alkanoyl;
    • 27) Hydroxyalkanoyl;
    • 28) Alkanoyloxy;
    • 29) Alkanoylamino;
    • 30) Alkanoyloxyalkyl;
    • 31) Alkanoylaminoalkyl;
    • 32) Sulfonat;
    • 33) Alkylsulfonyl;
    • 34) Alkylsulfonylaminocarbonyl;
    • 35) Arylsulfonylaminocarbonyl, wobei das Aryl wie oben definiert ist; und
    • 36) Heterocyclylsulfonylaminocarbonyl, wobei die Heterocyclylgruppe wie oben definiert ist; und
    wobei Ar eine substituierte Aryl- oder substituierte Heteroarylgruppe ist, die einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, welche mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können, wobei Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • a. Wasserstoff;
    • b. Halogen;
    • c. Alkyl;
    • d. einer Arylgruppe, wie sie oben definiert ist;
    • e. Halogenalkyl;
    • f. Hydroxy;
    • g. Alkoxy;
    • h. Alkoxyalkyl;
    • i. Alkoxycarbonyl;
    • j. Alkoxyalkoxy;
    • k. Hydroxyalkyl;
    • l. Aminoalkyl;
    • m. Aminocarbonyl;
    • n. Alkyl(alkoxycarbonylalkyl)aminoalkyl;
    • o. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist;
    • p. einer Heterocyclylalkylgruppe, wie sie oben definiert ist;
    • q. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und Alkoxy ausgewählt sind;
    • r. Carboxaldehyd;
    • s. Carboxaldehydhydrazon;
    • t. Carboxamid;
    • u. Alkoxycarbonylalkyl;
    • v. Carboxy;
    • w. Carboxyalkyl;
    • x. Hydroxycarbonylalkyl(carboxyalkyl);
    • y. Hydroxyalkylaminocarbonyl;
    • z. Cyano;
    • aa. Amino;
    • bb. Heterocyclylalkylamino, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    • cc. Heterocyclylaminocarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; und
    • dd. "trans-Cinnamid";
    mit den folgenden Maßgaben:
    • (i) wenn Ar Phenyl ist und R1, R2, R4 und R5 gleichzeitig Wasserstoff sind, dann ist R3 kein cis-Cinnamid oder trans-Cinnamid, bei dem R8 Methyl ist, R9 Wasserstoff ist und R10 und R11 gleichzeitig -C2H5 sind; und
    • (ii) wenn Ar Pyridyl oder C1-3-alkylsubstituiertes Pyridyl ist und R1, R2, R4 und R5 gleichzeitig Wasserstoff sind, dann ist R3 kein cis-Cinnamid oder trans- Cinnamid, bei dem R8 Wasserstoff ist, R9 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist und R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Außerdem bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe oder Hemmung einer Entzündung oder zur Unterdrückung einer Immunantwort.
  • Weiterhin bereitgestellt werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten.
  • Weiterhin bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei das Verfahren das Aktivieren der Säuregruppe in einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    und das anschließende Umsetzen derselben mit einem primären oder sekundären Amin der Formel NR10R11 umfasst, wobei alle Variablen wie oben definiert sind.
    • r. Carboxaldehyd;
    • s. Carboxaldehydhydrazon;
    • t. Carboxamid;
    • U. Alkoxycarbonylalkyl;
    • v. Carboxy;
    • w. Carboxyalkyl;
    • x. Hydroxycarbonylalkyl(carboxyalkyl);
    • y. Hydroxyalkylaminocarbonyl;
    • z. Cyano;
    • aa. Amino;
    • bb. Heterocyclylalkylamino;
    • cc. Heterocyclylaminocarbonyl; und
    • dd. "trans-Cinnamid".
  • Außerdem bereitgestellt werden Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe, wobei die Hemmung einer Entzündung oder die Unterdrückung einer Immunantwort gewünscht wird, wobei das Verfahren die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I umfasst.
  • Weiterhin bereitgestellt werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoylamino" bezieht sich auf eine Alkanoylgruppe, die über eine Aminogruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoylaminoalkyl" bezieht sich auf eine Alkanoylaminogruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoyloxy" bezieht sich auf eine Alkanoylgruppe, die über einen Sauerstoffrest an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoyloxyalkyl" bezieht sich auf eine Alkanoyloxygruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxyalkoxy" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die über eine Alkoxygruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxyalkyl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl" bezieht sich auf eine Alkoxycarbonylgruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem Alkan abgeleitet ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl(alkoxycarbonylalkyl)amino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe und einer Alkoxycarbonylalkylgruppe substituiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl(alkoxycarbonylalkyl)aminoalkyl" bezieht sich auf eine Alkyl(alkoxycarbonylalkyl)aminogruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkylen" bezieht sich auf eine zweiwertige Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die durch Entfernung von zwei Wasserstoffatomen von einem geradkettigen oder verzweigten Alkan abgeleitet ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkylsulfonyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, der über eine -SO2¯-Gruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkylsulfonylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Alkylsulfonylgruppe, die über eine Aminocarbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Amino" bezieht sich auf einen Rest der Form -NR18R19 oder auf einen Rest der Form -NR18-, wobei R18 und R19 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aminoalkanoyl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die über eine Alkanoylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aminoalkyl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aminocarbonyl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei aromatischen Ringen. Die Arylgruppe kann auch mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein. Die Arylgruppen dieser Erfindung können gegebenenfalls mit Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Carboxy- oder Alkoxy-Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Arylalkoxy" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die über eine Alkoxygruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Arylalkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine Arylalkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Arylsulfonyl" bezieht sich auf einen Arylrest, der über eine -SO2¯-Gruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Arylsulfonylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Arylsulfonylgruppe, die über eine Aminocarbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxaldehyd" bezieht sich auf den Rest -CHO.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxaldehydhydrazon" bezieht sich auf den Rest -CH=N-NR20R21, wobei R20 und R21 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "Carboxamid" oder "Carboxamido" beziehen sich auf eine Aminogruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxamidoalkyl" bezieht sich auf eine Carboxamidogruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxy" bezieht sich auf den Rest -COOH.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxyalkyl" bezieht sich auf eine Carboxygruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxycarbonyl" bezieht sich auf eine Carboxygruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Cyano" bezieht sich auf den Rest -CN.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine einwertige gesättigte cyclische oder bicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3–12 Kohlen stoffatomen, die durch Entfernung eines einzigen Wasserstoffatoms von einem Cycloalkan abgeleitet ist. Cycloalkylgruppen können gegebenenfalls mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Hydroxy-Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf F, Cl, Br oder I.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogenalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
  • Die Ausdrücke "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl" repräsentieren einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht. Die vier- und fünfgliedrigen Ringe haben null bis zwei Doppelbindungen, und die sechs- und siebengliedrigen Ringe haben null bis drei Doppelbindungen. Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclus" oder "heterocyclisch" bezieht sich außerdem auf bicyclische, tricyclische und tetracyclische Gruppen, bei denen einer der obigen heterocyclischen Ringe mit einem oder zwei Ringen kondensiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus einem Arylring, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring oder einem anderen monocyclischen heterocyclischen Ring. Zu den Heterocyclen gehören Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Biotinyl, Cinnolinyl, Dihydrofuryl, Dihydroindolyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dithiazolyl, Furyl, Homopiperidinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isochinolyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidin-2-onyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Chinoxaloyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydroisochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl und dergleichen.
  • Zu den Heterocyclen gehören auch verbrückte bicyclische Gruppen, bei denen eine monocyclische heterocyclische Gruppe durch eine Alkylengruppe verbrückt ist, wie
    Figure 00150001
    und dergleichen.
  • Zu den Heterocyclen gehören auch Verbindungen der Formel
    Figure 00150002
    wobei X* und Z* unabhängig aus -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -NH- und -O- ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste X* und Z* nicht -CH2- ist und Y* aus -C(O)- und -(C(R'')2)v- ausgewählt ist, wobei R'' Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist und v = 1 bis 3 ist. Zu diesen Heterocyclen gehören 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 1,3-Benzimidazol-2-on und dergleichen. Die Heterocyclusgruppen dieser Erfindung können gegebenenfalls mit Alkoxy-, Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonyl-Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylalkyl" bezieht sich auf eine heterocyclische Gruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylalkylamino" bezieht sich auf eine Heterocyclylalkylgruppe, die über eine Aminogruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylalkylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Heterocyclylalkylaminogruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylamino" bezieht sich auf eine Heterocyclylgruppe, die über eine Aminogruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylcarbonyl" bezieht sich auf eine Heterocyclylgruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylsulfonyl" bezieht sich auf einen Heterocyclylrest, der über eine -SO2¯-Gruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylsulfonylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Heterocyclylsulfonylgruppe, die über eine Aminocarbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkanoyl" bezieht sich auf einen Hydroxyrest, der über eine Alkanoylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkoxy" bezieht sich auf einen Hydroxyrest, der über eine Alkoxygruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkoxyalkyl" bezieht sich auf eine Hydroxyalkoxygruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkyl" bezieht sich auf einen Hydroxyrest, der über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Hydroxyalkylgruppe, die über eine Aminocarbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Perfluoralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, bei der alle Wasserstoffatome durch Fluoridatome ersetzt worden sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Phenyl" bezieht sich auf ein monocyclisches carbocyclisches Ringsystem, das einen einzigen aromatischen Ring aufweist. Die Phenylgruppe kann auch mit einem Cyclohexan- oder Cyclopentanring kondensiert sein. Die Phenylgruppen dieser Erfindung können gegebenenfalls mit Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Alkoxy-Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Medikamentenvorstufen" bezeichnet diejenigen Vorstufen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen geeignet sind, ein vertretbares Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweisen und für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, sowie gegebenenfalls die zwitterionischen Formen der Verbindungen der Erfindung.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Medikamentenvorstufe" bezeichnet Verbindungen, die in vivo schnell in die Stammverbindung der obigen Formel umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut. Eine eingehende Diskussion findet man bei T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 der A.C.S. Symposium Series, und bei Edward B. Roche (Hrsg.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, auf die beide hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Sulfonat" bezieht sich auf den Rest -SO3H.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Tetrazol" oder "Tetrazolyl" bezieht sich auf den heterocyclischen Rest -CN4H.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Thioalkoxy" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die über ein Schwefelatom an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere vorliegen, wobei asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Diese Verbindungen werden je nach der Konfiguration der Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom herum mit den Symbolen "R" oder "S" bezeichnet. In der vorliegenden Erfindung werden verschiedene Stereoisomere und Gemische davon in Betracht gezogen. Zu den Stereoisomeren gehören Enantiomere und Diastereomere, und Gemische von Enantiomeren und Diastereomeren werden mit (±) bezeichnet. Individuelle Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffen, die asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder durch Herstellung von racemischen Gemischen und anschließende Racematspaltung, wie es dem Fachmann wohlbekannt ist, hergestellt werden. Beispiele für solche Verfahren zur Racematspaltung sind (1) Bindung eines Gemischs von Enantiomeren an ein chirales Hilfsreagens, Trennung des resultierenden Gemischs von Diastereomeren durch Umkristallisieren oder Chromatographie und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsreagens, (2) Salzbildung unter Verwendung eines optisch aktiven Spaltungsreagens oder (3) direkte Trennung des Gemischs von optischen Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch geometrische Isomere vorkommen. In der vorliegenden Erfindung werden die verschiedenen geometrischen Isomere und Gemische davon, die aus der Anordnung von Substituenten um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung herum oder aus der Anordnung von Substituenten um einen carbocyclischen Ring herum resultieren, in Betracht gezogen. Substituenten um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung herum werden als Z- oder E-Konfiguration bezeichnet, wobei der Ausdruck "Z" Substituenten auf derselben Seite der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt und der Ausdruck "E" Substituenten auf entgegengesetzten Seiten der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt. Die Anordnung von Substituenten um einen carbocyclischen Ring herum wird als cis oder trans bezeichnet, wobei der Ausdruck "cis" Substituenten auf derselben Seite der Ringebene darstellt und der Ausdruck "trans" Substituenten auf entgegengesetzten Seiten der Ringebene darstellt. Gemische von Verbindungen, bei denen sich die Substituenten sowohl auf derselben als auch auf entgegengesetzten Seiten der Ringebene befinden, werden als cis/trans bezeichnet.
  • Wie aus den obigen Beschreibungen hervorgeht, sind die Verbindungen der Formel I in einer Vielzahl von Formen geeignet, d.h. mit verschiedenen Substitutionen, wie sie identifiziert wurden.
  • Beispiele für besonders wünschenswerte Verbindungen sind ganz vielfältig, und viele sind hier erwähnt. Dazu gehören Verbindungen, bei denen R1 ein "cis-Cinnamid" oder ein "trans-Cinnamid" ist und R3 Wasserstoff ist oder bei denen R3 ein "cis-Cinnamid" oder ein "trans-Cinnamid" ist und R1 Wasserstoff ist oder R1, R2 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und R5 Halogen, Halogenalkyl oder Nitro ist. Zu den weiterhin bevorzugten Verbindungen gehören solche wie oben, bei denen R10 und R11 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl oder Heterocyclylalkyl ist oder bei denen NR10R11 Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl ist und bei denen Ar Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist.
  • Zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören:
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((3-(1-imidazolyl)propylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-hydroxyethylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((bis(2-hydroxyethyl)amino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(Hydroxymethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethoxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-acetamidopyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl)sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)(2-chlor-4-(E-((piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((thiomorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(1-benzimidazol-2-onyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-tetrahydroisochinolinyl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-(1-morpholinyl)ethylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methylphenyl)(2-trifluormethyl-4-(E-((4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methylphenyl)(2-trifluormethyl-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclopropylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl)sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,3-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (4-Bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (4-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylcarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(methansulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminocarbonylmethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonylmethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(carboxycarbonyl)piperazin-1-yl])-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(carboxymethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Hydroxymethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid
    (2-tert-Butylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl))-2-propenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-(1-Morpholinylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(4-(1,3-Benzodioxolyl-5-methyl)piperazin-1-ylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(4-(Isopropylaminocarbonylmethyl)piperazin-1-ylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-((N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl)aminomethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(4-Formylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(E-((1-Morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Formylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid-N,N-dimethylhydrazon;
    (2-((3-(1-Morpholinyl)propyl)-1-amino)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-brom-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorphenyl)[2-formyl-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Chlor-6-formylphenyl)(2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Cyanophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-cyano-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-phenyl]sulfid;
    (2-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxamido-4-carbobenzoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxy-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carboxy-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl-amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclobutylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclopentylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((5-hydroxypent-1-ylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Biphenyl)[2-chlor-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3,4-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (5-Indolyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (5-Benzodioxolyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2,3-Dimethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Fluorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-Carboxamidophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (3-(Hydroxymethyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    Phenyl[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-(Azetidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(Piperidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-Chlor-2-formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Trifluormethylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3,5-Dimethylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-(pyridin-4-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-morpholinocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-(N-methyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl)-amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-[2-Methoxy]ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morpholinocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridin-4-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-2-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (4-Hydroxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (3,5-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-acetoxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-methoxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(4R-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    Phenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Dimethylaminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-((2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-((3-(1-Imidazolyl)propyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetyl-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-((2-(1-Morpholinyl)ethyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetyl-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymethyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (4-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,4-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2,5-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (4-Methoxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (3-Chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2-Chlor-4,5-diaminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3,4-Diaminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl] (6-Chlorbenzimidazol-2-on-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Hydroxy-4-aminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(4-pyridin-2-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-3-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carboxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-methylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl])[2-chlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4(E-[(2-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-3-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(2-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl-amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(ethoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(2-furylcarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isopropoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isobutoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-((1-propen-2-oxy)carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxamidopiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylaminocarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazin-2-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-carboxypyrrol-3-in-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-methylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-carboxypyrrol-3-in-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;,
    (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyclopropylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxamidopiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-oxopiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (1-Ethylindol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (3-[2-Methoxy]ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4,4'-S-dioxythiomorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-(N-carbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-S-oxythiomorpholin-1-yl)-2-pyrrolidinon)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxy-5-chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethyl-4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((6-methylpyrid-2-ylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methyl-3-chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxamidopiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)(2-nitro-4-(E-((2-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxamidopiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((syn-3,5-dimethylmorpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((anti-3,5-dimethylmorpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-isopropoxycarbonylpiperazin-l-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminocarbonyl)-4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-(methoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboxy-4-(methoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Indol-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (1-Ethyl-3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (5-Ethoxybenzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethyl-4-bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]suffid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxymethylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-Morpholinophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (5-Ethoxybenzodioxan-8-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (5-Chlor-8-ethoxychinolin-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-ethansulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-methylpiperazin)sulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluolsulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-methyl-4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Hydroxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid (1-(Carboxymethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-(2-Morpholinoethylamino)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Pyrrolidin-1-ylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-Bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (3-Bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-carboethoxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl-amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-(Dimethylaminomethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((4-p-toluolsulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxy-4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)carbonyl-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methyl-3-(carboethoxymethyl)indol-5-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-(2-Methoxyethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl])carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminocarbonyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-cyanomorpholin-1-yl])carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxymorpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5.4]decan-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluor-4-(E-((4-(benzimidazolon-1-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl]-4-(E-((4-(methylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carbomethoxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxymorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5.4]decan-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(dimethylaminomethyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(Dimethylaminocarbonyl)benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((ethansulfonylamino)carbonyl)-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((p-toluolsulfonylamino)carbonyl)-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-((ethansulfonylamino)carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(und 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(und 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-(und 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (3-Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)-prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]
    (2-(und 3-)(Aminomethyl)benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(methylaminocarbonyl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymethyl)morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymethyl)morpholin-1-yl])carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminomethyl)morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidomethyl)morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((2-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dimethyl-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)(2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(tetrazol-6-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[3-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)(2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]-sulfid;
    (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfld;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)(2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)naphthyl]-sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)-piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carboxymethylamino)carbonylpiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxymethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carbo-2,3-dihydroxypropylamino)-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl)sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-carboxypropionyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol]-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carboxymethylamino)carbonylpiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfopiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-methylhomopiperazin-1-ylcarbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-tetrahydrofuroylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-amino-4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-((4-furoylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(carbo-3-sulfopropylamino)piperadin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-acetylamino-4-carboxypiperidin-1-ylcarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)-5-[8-(E-((4-(aminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)chinolinyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E/Z-((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-ylcarbonyl)ethenyl)-2,3-dichlorphenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-hydroxy-3-carboxypiperadin-1-ylcarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(5-oxothiomorpholin-1-ylcarbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfophenylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid;
    (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxyphenylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; und
    [3-(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E'-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch formuliert werden für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion oder zur rektalen Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Tieren oral, rectal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck "parenterale" Verabreichung bezieht sich auf den Applikationsweg, der intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließt.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parentalen Infektion umfassen pharmazeutisch annehmbare, sterile, wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, ebenso wie sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglykol) und geeignete Mischungen davon ein, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injzierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden zum Beispiel durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien wie Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel. Verhinderung der Aktion von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch den Einschluss von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verzögerte Resorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann auch durch den Einschluss von Wirkstoffen erreicht werden, welche die Resorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen, damit der Effekt des Arzneimittels verlängert wird, ist es wünschenswert, die Resorption des Arzneimittels aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Resorption des Arzneimittels hängt dann von seiner Geschwindigkeit der Auflösung ab, die umgekehrt von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ kann eine verzögerte Resorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht werden durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem Ölvehikel.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch das Bilden mikroeingekapselter Matrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie Polylactid-Polyglycolid. Abhängig vom Verhältnis des Arzneimittels zu dem Polymer und der Natur des besonderen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere sind Polyorthoester und Polyanhydride. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneimittels in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben verträglich sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einlagern des Sterilisierungsmittels in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder anderem sterilem injizierbarem Medium aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Feste Darreichungsformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate ein. In solchen festen Darreichungsformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelhilfsstoff oder Träger gemischt, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemitteln, wie Glycerin, d) Zersetzungsmitteln, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silicate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie Paraffin, f) Resorptionsbeschleunigern, wie quartäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln, wie Cetylalkohol und Glyerinmonostearat, h) Absorbentien, wie Kaolin und Bentonit, und i) Schmiermitteln, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Darreichungsform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Arzneimittelhilfsstoffen wie Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen.
  • Die festen Darreichungsformen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten mit Beschichtungen und Hüllen, wie magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, können hergestellt werden, wie im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt ist. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer Zusammenset zung sein, die die aktiven Bestandteile nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzt, wahlweise verzögert. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse.
  • Die aktiven Verbindungen können gegebenenfalls auch in mikroeingekapselter Form mit einem oder mehreren der oben erwähnten Arzneimittelhilfsstoffe vorliegen.
  • Flüssige Darreichungsformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Darreichungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie sie gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglyol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Ricinus- und Sesamöle), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Pohyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftmittel.
  • Suspensionen können, zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, Suspensionsmittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth sowie Mischungen davon.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht irritierenden Arzneimittelhilfsstof fen oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind und deshalb im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome allgemein von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden durch mono- oder multilamellare hydratisierte Flüssigkristalle, die in einem wässrigen Medium dispergiert werden, gebildet. Alle nichttoxische, physiologisch annehmbare und metabolisierbare Lipide, die Liposomen bilden können, können verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können neben der Verbindung der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Arzneimittelhilfsstoffe und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürliche als auch synthetische.
  • Verfahren zum Bilden von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott (Hrsg.), Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33ff.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Unter "pharmazeutisch annehmbares Salz" sind solche Salze zu verstehen, die im Rahmen der gesunden medizinischen Beurteilung zur Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion geeignet sind und ein vertretbares Nutzen/Risiken-Verhältnis aufweisen. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind in der Technik wohlbekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch annehmbare Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: I ff. Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder getrennt davon durch Umsetzen einer freien Basefunktion mit einer geeigneten Säure hergestellt werden. Zu den repräsentativen Säureadditionssalzen gehören Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Hydrogencarbonat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Außerdem können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen mit Agentien wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromid und -iodid, Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid, Arylalkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromid, quaternisiert werden. Dadurch werden wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte erhalten. Beispiele für Säuren, die zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen eingesetzt werden können, gehören anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie organische Säuren wie Oxasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure.
  • Basische Additionssalze können während der endgültigen Isolierung und Reinigung von Verbindungen dieser Erfindung in situ hergestellt werden, indem man eine carbonsäurehaltige Struktureinheit mit einer geeigneten Base umsetzt, wie dem Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines pharmazeutisch annehmbaren Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen gehören Kationen, die auf Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen beruhen, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze, sowie nichttoxische quartäre Ammonium- und Aminkationen einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin. Weitere repräsentative organische Amine, die für die Bildung von Basenadditionssalzen geeignet sind, sind Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin und dergleichen.
  • Darreichungsformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch annehmbarem Träger und gegebenenfalls erforderlichen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend in Erwärgung gezogen.
  • Tatsächliche Dosierniveaus von wirksamen Bestandteilen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindungen) zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen bestimmten Patienten, bestimmte Zusammensetzungen und Applikationsweisen zu erreichen. Das gewählte Dosierniveau hängt von der Aktivität der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere des behandelten Zustands und dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des behandelten Patienten ab. Jedoch unterliegt es dem Können des Fachmanns, dass die Dosierungen der Verbindung bei Niveaus begonnen werden, die geringer sind, als für das Erreichen des gewünschten therapeutischen Effekts erforderlich ist, und die Dosierung allmählich erhöht wird, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Allgemeine Dosierniveaus von 0,1 bis 50 mg, besonders bevorzugt 5 bis 20 mg, der aktiven Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag werden einem Säugerpatienten oral oder intravenös verabreicht. Wenn gewünscht, kann die effektive tägliche Dosis zum Zweck der Verabreichung in mehrere Dosen unterteilt werden, zum Beispiel zwei bis vier getrennte Dosen pro Tag.
  • Herstellung von Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind in Verbindung mit den folgenden Syntheseschemata, die die Verfahren veranschaulichen, mit denen die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können, besser zu verstehen.
  • Schema 1
    Figure 00500001
  • Schema 1 beschreibt die Synthese eines typischen Cinnamid-substituierten Diarylsulfids 4 über eine Aldehyd-Zwischenstufe 2. Der Aldehyd 2 wird durch Umsetzung eines Thiophenols (zum Beispiel 2,4-Dichlorthiophenol, 2-Bromthiophenol oder dergleichen) mit einem halogensubstituierten Benzaldehydderivat 1 (z.B. 2-Chlorbenzaldehyd, 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd oder dergleichen) in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumcarbonat, Triethylamin oder dergleichen) und eines polaren Lösungsmittels (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen) hergestellt. Die Aldehydgruppe wird zu der entsprechenden Zimtsäure 3 homologisiert, wobei man ein Acetatäquivalent (zum Beispiel Malonsäure, Triethoxyphosphonoacetat oder dergleichen) in Gegenwart einer geeigneten Base und eines Lösungsmittels verwendet. In manchen Fällen kann es notwendig sein, einen als Zwischenprodukt erhaltenen Ester zu hydrolysieren (zum Beispiel unter Verwendung von Natriumhydroxid in Alkohol). Die Säuregruppe wird aktiviert (zum Beispiel unter Verwendung von Thionylchlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid oder dergleichen) und mit einem primären oder sekundären Amin (zum Beispiel 6-Aminohexanol, Pyrrolidon-3-propylamin oder dergleichen) umgesetzt, so dass man das gewünschte Analogon 4 erhält. In einer Variante kann ein Halogenacetophenon den Benzaldehyd 2 ersetzen; die resultierenden Cinnamide 4 sind in 3-Position mit einer Methylgruppe substituiert.
  • Schema 2
    Figure 00500002
  • Alternativ dazu kann die Reihenfolge dieser Kopplungsschritte auch umgekehrt werden (Schema 2). Eine substituierte Halogenzimtsäure (z.B. 3-Chlor-2-nitrozimtsäure oder dergleichen) kann mit einem primären oder sekundären Amin (z.B. N-Acetylpiperazin oder dergleichen) gekoppelt werden, wie es oben beschrieben ist, was das entsprechende Amid 6 ergibt. Die Halogengruppe kann dann in Gegenwart einer Base durch ein substituiertes Thiophenol ersetzt werden, was das Produkt 7 ergibt.
  • Schema 3
    Figure 00510001
  • Mehrere der hier beschriebenen Verbindungen können aus benzylischen Alkoholen wie 8 als Zwischenprodukt hergestellt werden (Schema 3). Aktivierung der Alkohol-Struktureinheit (zum Beispiel unter Verwendung von Phosphortribromid oder Methansulfonylchlorid und Lithiumhalogenid in Dimethylformamid) und Verdrängung mit einem primären oder sekundären Amin (z.B. Morpholin, N-Formylpiperazin oder dergleichen) ergibt Analoga mit Strukturen, die mit 9 verwandt sind. Alternativ dazu kann der Alkohol auch oxidiert werden (zum Beispiel unter Verwendung von TPAP oder PCC oder dergleichen), was den Aldehyd 10 ergibt.
  • Schema 4
    Figure 00510002
  • Cinnamide wie 13 können aus halogensibstituierten Derivaten 11 durch palladiumvermittelte Kopplung [z.B. unter Verwendung von Tetrakis(o-tolylphosphin)-palladium(0) oder Pd2(dba)3 oder dergleichen] mit Acrylamidderivaten 12 hergestellt werden (Schema 4). In ähnlicher Weise können auch Anilinocinnamide wie 16 durch palladiumvermittelte Kopplung von Aminen 15 mit Halogencinnamiden 14 hergestellt werden.
  • Schema 5
    Figure 00520001
  • In manchen Fällen können funktionelle Gruppen an den aromatischen Ringen unter Bildung neuer Analoga modifiziert werden (Schema 5). Zum Beispiel kann eine Nitrogruppe in Verbindungen wie 17 zu dem entsprechenden Amin 18 reduziert werden (zum Beispiel mit Zinn(II)chlorid oder durch katalytische Hydrierung oder dergleichen). Dieses Amin kann dann selbst in ein Halogen umgewandelt werden, zum Beispiel durch Diazotierung unter Verwendung von Salpetriger Säure oder t-Butylnitrit in Gegenwart eines Metallhalogenids, wie Kupfer(II)bromid, was das Analogon 19 ergibt.
  • Schema 6
    Figure 00520002
  • Es ist auch möglich, cinnamidsubstituierte Diarylsulfide in "umgekehrter" Richtung zusammenzusetzen (Schema 6). So kann zum Beispiel Verbindung 20, die so hergestellt wird, wie es in Schema 1 beschrieben ist, durch Behandlung mit einer Base (z.B. Kalium-t-butoxid oder dergleichen) von der Schutzgruppe befreit werden, was das Thiolatanion 21 ergibt, welches mit einem aktivierten Halogenaren (z.B. 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd oder dergleichen) umgesetzt werden kann, was das entsprechende Produkt 22 ergibt. Alternativ dazu kann dasselbe Thiolatanion auch mit unaktivierten Arylhalogeniden (z.B. Arylbromid oder Aryliodiden) gekoppelt werden, wobei man ein metallkatalysiertes Ullman-Kopplungsverfahren verwendet (zum Beispiel unter Verwendung eines Palladium- oder Nickelkatalysators), was das Produkt 23 ergibt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Diarylsulfidcinnamiden ist in Schema 7 gezeigt, wobei das Diarylsulfid durch Kopplung eines in geeigneter Weise geschützten Arylthiols 28 an einen aktivierten Zimtsäureester 27 gebildet wird. Das substituierte Phenyol 24 kann bromiert werden, was das Bromphenol 25 ergibt. Eine Heck-Typ-Kopplung des Bromids 25 mit einem geeigneten olefinischen Substrat, zum Beispiel Methylacrylat, wird mit Palladiumkatalysatoren durchgeführt, was zu dem Zimtsäureester 26 führt. Das Phenol wird dann für eine weitere Reaktion aktiviert, zum Beispiel durch Umsetzung zu dem entsprechenden Triflat 27 unter Standardbedingungen. Das erforderliche geschützte Thiol 28 kann nach dem Verfahren von XXX (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221–3224) hergestellt werden, indem man ein Arylhalogenid oder -triflat unter Palladiumkatalyse mit Triisopropylsilylthiol koppelt. Die beiden Partner 27 und 28 werden dann in Gegenwart einer Fluoridquelle, zum Beispiel Cäsiumfluorid, umgesetzt, was das Diarylsulfidcinnamat 29 ergibt. Die Hydrolyse erfolgt durch basische Medien, wie Lithium- oder Natriumhydroxid, in Wasser-THF, und die resultierende Säure 30 wird unter Standard-Amidbindung-Bildungsbedingungen (zum Beispiel EDC/HOBt) an Amine gekoppelt, so dass die Amide 31 entstehen.
  • Schema 7
    Figure 00540001
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Cinnamiden, die zwei Arylthiogruppen tragen, ist in Schema 8 skizziert. Kommerziell erhältliche Difluorzimtsäure 32 wurde unter Verwendung von Standardbedingungen mit einem Amin gekoppelt, und dieses derivatisierte Amin 33 wurde mit überschüssigem Arylthiol umgesetzt, was das Bissulfid 34 ergab.
  • Schema 8
    Figure 00540002
  • Verbindungen, die Trifluormethylgruppen am Cinnamidteil von Inhibitoren enthalten, wurden nach dem in Schema 9 gezeigten Verfahren hergestellt. Gemäß dem Verfahren von XXX (Lit.) führte eine Diels-Alder-Reaktion zwischen 1,1,1,4,4,4-Hexafluor-2-butin und 2-Methylfuran zum bicyclischen Ether 35, der mit Lewis-Säure (zum Beispiel Bortrifluorid-Etherat) zum Phenol 36 umgelagert wurde. Die Methylgruppe wird dann durch Bromierung mit anschließender Reaktion mit Dimethylsulfoxid in den entsprechenden Aldehyd 37 umgewandelt. Unter Verwendung der Verfahren, wie sie analog für das obige Schema 1 beschrieben sind, wurde das Phenol aktiviert und unter basischen Bedingungen mit Thiolen kondensiert, was die Diarylsulfidaldehyde 38 ergab, und weiterhin mit den zuvor beschriebenen Verfahren in die Cinnamide 39 umgewandelt.
  • Schema 9
    Figure 00550001
  • Cinnamide, die komplexere substituierte Piperidinamide tragen, können nach den Verfahren hergestellt werden, die in Schema 10 und 11 skizziert sind. Die Zimtsäuren 40 werden zuerst an das Spirohydantoinpiperidin 41 gekoppelt, und das derivatisierte Amid 42 wird zuerst mit einem Aktivierungsmittel (zum Beispiel Di-tert-butyldicarbonat) umgesetzt und dann zur Aminosäure 43 hydrolysiert. Die derivatisierte Aminogruppe kann dann zum Beispiel mit Säureanhydriden oder Säurechloriden unter Bildung von Amiden 44 weiter umgesetzt werden.
  • Schema 10
    Figure 00560001
  • Weitere Derivate von Piperidinamiden können durch Kopplung von Piperidinon 45 mit Zimtsäuren 40 erhalten werden, wie es in Schema 11 gezeigt ist. Standardkopplungsbedingungen führen zum Amid 46, das zuerst zum entsprechenden Alkohol reduziert wird, der dann hydrolysiert wird, was die Hydroxysäure 47 ergibt.
  • Schema 11
    Figure 00560002
  • Ebenfalls von dieser Erfindung mitumfasst sind Verbindungen, die durch Kopplung von Aminen oder Aminosäurederivaten (wie α-Aminoestern) mit der Car bonsäuregruppe von Cinnamiden 48 unter Verwendung von Standardkopplungs- und -hydrolyseverfahren abgeleitet sind, wie es in Schema 12 skizziert ist. Amide 49 werden also direkt durch Aminkopplungsreaktionen hergestellt. Aminosäureester werden an 48 gekoppelt, und die derivatisierten Ester werden zu den entsprechenden Säuren 50 hydrolysiert.
  • Schema 12
    Figure 00570001
  • Inhibitoren, die substituierte Piperazincinnamide (oder Homopiperazincinnamide) tragen, können nach den in Schema 13 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die beschriebenen Verfahren können verwendet werden, um das Piperazinamid 51 herzustellen. Das sekundäre Amin 51 dient dann als Edukt für die Herstellung der Amide 52 durch Standardkopplungsreaktionen. Alternativ dazu kann 51 auch durch standardmäßige reduktive Alkylierungsverfahren (zum Beispiel Kondensation mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid) in tertiäre Amine 53 umgewandelt werden.
  • Schema 13
    Figure 00580001
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Analoga mit Aminosäuresubstitutionen des Arylteils der Sulfide ist in Schema 14 gezeigt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Triflat 27 wird unter basischer Katalyse mit halogensubstituierten Thiophenolen 54 (X = Br, Cl, OTf, OTs) umgesetzt, wobei man das Sulfidderivat 55 erhält. Das Halogen oder aktivierte Hydroxy wird dann mit einem Amin substituiert, wobei man das Verfahren von Buchwald verwendet (D. W. Old; J. P. Wolfe; S. L. Buchwald; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722–9723). Ähnliche übergangsmetallkatalysierte Reaktionen können angewendet werden, zum Beispiel das Verfahren von Hartwig (B. C. Hamann; J. F. Hartwig; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369–7370). Die NR3R4-Gruppe kann eine cyclische oder acyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls mit zusätzlichen Funktionen substituiert sind, die die Aktivitäten der Verbindungen verstärken können, und es können weitere Synthesetransformationen angewendet werden, die dem Fachmann geläufig sind. Zum Beispiel können Estergruppen zu den entsprechenden Carbonsäuren oder Amiden hydrolysiert werden. Die derivatisierten Anilinosulfide können dann so, wie es oben beschrieben ist, verarbeitet werden, um die Cinnamide 56 herzustellen.
  • Schema 14
    Figure 00590001
  • Beispiele
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind in Verbindung mit den folgenden Beispielen, die als Veranschaulichung und nicht als Einschränkung des Umfangs der Erfindung gedacht sind, besser zu verstehen.
  • Beispiel 1
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 1A
  • 2-[(2,4-Dichlorphenyl)thio]benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dichlorthiophenol (2,0 g, 11,2 mmol) in 25 ml wasserfreiem DMF wurden unter Rühren Kaliumcarbonat (3,09 g, 22,4 mmol) und anschließend 2-Chlorbenzaldehyd (1,26 ml, 11,3 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Ether und Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde einmal mit Ether extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Flash-Chromatographie gereinigt, wobei man mit 5–10% Ether/Hexanen eluierte, was 2,62 g (9,25 mmol, 83%) des gewünschten Aldehyds als farbloses Öl ergab, das beim Stehen bei Raumtemperatur langsam erstarrte.
  • Beispiel 1B
  • trans-2-[(2,4-Dichlorphenyl)thio]zimtsäure
  • Ein Gemisch aus dem Aldehyd (1,50 g, 5,3 mmol) von Beispiel 1A, Malonsäure (1,21 g, 11,6 mmol) und Piperidin (78,6 μl, 0,80 mmol) in 8,0 ml wasserfreiem Pyridin wurde 2 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Gasentwicklung hörte während dieser Zeit auf. Dann wurde Pyridin im Vakuum entfernt. Dann wurden unter Rühren Wasser und 3 N Salzsäure hinzugefügt. Die gewünschte Zimtsäure wurde dann durch Filtration isoliert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, was 1,56 g (4,8 mmol, 91%) eines weißen Feststoffs ergab.
  • Beispiel 1C
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Eine Suspension der Säure (284 mg, 0,87 mmol) von Beispiel 1B in 5 ml Methylenchlorid wurde 90 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre mit (COCl)2 (84 μl, 0,97 mmol) und einem Tropfen DMF gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (COCl)2 wurde im Vakuum mit Benzol (2 ×) entfernt. In einen getrennten Kolben, der zuvor mit 6-Amino-1-hexanol (12 mg, 0,10 mmol), Hunig-Base (22,8 μl, 0,13 mmol) und DMAP (1,1 mg, 0,008 mmol) in 2,0 ml CH2Cl2 gefüllt worden war, wurde dann das Säurechlorid (30 mg, 0,087 mmol) in 1,0 ml CH2Cl2 langsam hinzutropfen gelassen. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 3 N HCl gegossen und mit Ethylacetat (EtOAc) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC gereinigt, was 21,0 mg (90%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31–1.48 (m, 4H), 1.48–1.70 (m, 4H, 3.37 (q, J = 6.7 Hz, 2H, 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.63 (br s, 1H), 6.36 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.31–7.49 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + NH4)+ at m/z 441, 443, 445.
  • Beispiel 2
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((3-(1-imidazolyl)propylamino)carbonyl) ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Amino-1-hexanol durch 1-(3-Aminopropyl)imidazol ersetzte. Weißes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.88 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.46–7.65 (m, 4H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)– at m/z 448, 450, 452.
    Analyse berechnet für C21H19N3O1Cl2S1·0,87H2O: C 56,30; H 4,67; N 9,38.
    Gefunden: C 56,30; H 4,56; N 9,27.
  • Beispiel 3
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-hydroxyethylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Ethanolamin ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.57 (q, J = 7.65 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 7.65 Hz, 2H), 6.06 (br s, 1H), 6.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22–7.30 (m, 4H), 7.49–7.60 (m, 1H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 402, 404, 406, 408.
    Analyse berechnet für C17H14N1O2Cl3S1·0,25H2O: C 50,14; H 3,59; N 3,44.
    Gefunden: C 50,16; H 3,62; N 3,29.
  • Beispiel 4
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 3.40 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65 (br m, 2H), 5.60 (br t, 1H), 6.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22–7.30 (m, 4H), 7.49–7.60 (m, 1H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 458, 460, 462, 464.
    Analyse berechnet für C21H22N1O2Cl3S1·0,27H2O: C 54,39; H 4,90; N 3,02.
    Gefunden: C 54,40; H 4,85; N 2,71.
  • Beispiel 5
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((bis(2-hydroxyethyl)amino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Diethanolamin ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.99 (br s, 2H), 3.67 (br m, 4H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21–7.32 (m, 3H), 7.50–7.54 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 446, 448, 450, 452.
    Analyse berechnet für C19H18N1O3Cl3S1·1,09H2O: C 48,93; H 4,36; N 3,00.
    Gefunden: C 48,88; H 4,00; N 3,01.
  • Beispiel 6
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.74 (qu, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09 (qu, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.25 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (q. J = 8.25 Hz, 4H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14–7.23 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 483, 485, 487, 489.
    Analyse berechnet für C22H21N2O2Cl3S1·0,57H2O: C 53,48; H 4,52; N 5,67.
    Gefunden: C 53,49; H 4,60; N 5,65.
  • Beispiel 7
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Morpholin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3.59–3.80 (m, 8H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16–7.32 (m, 3H), 7.49–7.53 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 428, 430, 432, 434.
    Analyse berechnet für C19H16N1O2Cl3S1·0,46H2O: C 52,22; H 3,90; N 3,20.
    Gefunden: C 52,20; H 3,76; N 3,12.
  • Beispiel 8
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)-
  • ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-Methylpiperazin ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.37 (s, 3H), 2.51 (br m, 4H), 3.63–3.87 (br m, 4H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19–7.25 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 441, 443, 445, 447.
    Analyse berechnet für C20H19N2O1Cl3S1·0,45H2O: C 53,39; H 4,46; N 6,23.
    Gefunden: C 53,37; H 4,46; N 6,07.
  • Beispiel 9
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-Acetylpiperazin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 3.50–3.58 (m, 2H), 3.58–3.85 (m, 6H); 6.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24–7.36 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)– at m/z 486, 488, 490, 492.
    Analyse berechnet für C21H19N2O2Cl3S1·0,85H2O: C 51,99; H 4,30; N 5,77.
    Gefunden: C 52,03; H 4,27; N 5,67.
  • Beispiel 10
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-(2-Pyridyl)piperazin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3.59 (br m, 2H), 3.69 (br m, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.86 (br m, 2H), 6.64–6.72 (m, 2H), 6.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22–7.25 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.49–7.57 (m, 2H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19–8.24 (m, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 504, 506, 508, 510.
    Analyse berechnet für C24H20N3O1C13S1: C 57,10; H 3,99; N 8,32.
    Gefunden: C 57,12; H 4,06; N 8,29.
  • Beispiel 11
  • (2-(Hydroxymethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Mercaptobenzylalkohol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Morpholin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3.50–3.62 (br m, 6H), 3.65–3.74 (br m, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)– at m/z 390, 392.
    Analyse berechnet für C20H20N1O3Cl1S1·0,09H2O: C 61,35; H 5,20; N 3,58.
    Gefunden: C 61,37; H 5,48; N 3,81.
  • Beispiel 12
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Morpholin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.50–3.66 (br m, 6H), 3.66–3.79 (br m, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8, 12.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8. 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 438, 440, 442.
  • Beispiel 13
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-Hydroxyethylpiperazin ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.85–3.20 (br m, 6H), 3.84–4.19 (m, 6H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22–7.38 (m, 3H), 7.50–7.56 (m, 1H), 7.56–7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 471, 473, 475, 477.
  • Beispiel 14
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethoxyethyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]piperazin ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.73 (br m, 6H), 3.58–3.68 (m, 2H}, 3.68–4.00 (m, 8H), 6.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20–7.34 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.58–7.65 (overlapping d, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 515, 517, 519, 521.
  • Beispiel 15
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 3-Hydroxymethylpiperidin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.07 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd 7.7, 1.5, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 2.9, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.16 (br m, 2H), 1.2–1.8 (m, 8H).
    HRMS berechnet für C21H21N1O2S1Br1Cl1: 466,0243.
    Gefunden: 466,0247.
  • Beispiel 16
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 2-Hydroxymethylpiperidin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30–7.45 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 1.50 (m, 6H).
    HRMS berechnet für C21H21N1O2S1Br1Cl1: 466,0243.
    Gefunden: 466,0247.
  • Beispiel 17
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-acetamidopyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)- phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 3-Acetamidopyrrolidin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.14 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.25–7.47 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1. 1.7 Hz, 1H), 3.45–4.34 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (ap d, J = 1.4 Hz, 1H).
    HRMS berechnet für C21H20N2O2S1Br1Cl1: 479,0196.
    Gefunden: 479,0183.
  • Beispiel 18
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 4-Hydroxypiperidin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (ap dd, J = 7.5. 1.4 Hz, 2H), 7.40 (ap d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.25, 1.7 Hz 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
    HRMS berechnet für C20H19N1O2S1Br1Cl1: 452,0087.
    Gefunden: 452,0076.
  • Beispiel 19
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Piperidin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (ap dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (ap d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 7.5, 1.6, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 1.7, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 (br m, 2H), 3.53 (br m, 2H), 1.62 (br m, 2H), 1.50 (br m, 4H).
    HRMS berechnet für C20H19N1O1S1Br1Cl1: 436,0130.
    Gefunden: 436,0122.
  • Beispiel 20
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl[sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Nipecotinsäure ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44–1.68 (br m, 1H), 1.68–2.00 (br m, 2H), 2.51–2.67 (br m, 1H), 3.13–3.37 (br m, 1H), 3.80–4.12 (br m, 1H), 4.30–5.00 (br m, 3H), 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16–7.24 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47–7.55 (m, 1H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.60 (br d, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 470, 472, 474, 476.
  • Beispiel 21
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Isonipecotinsäure ersetzte. Farbloses Öl;
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.68–1.85 (m, 2H), 1.98–2.09 (m, 2H), 2.60–2.72 (m, 1H), 2.90–3.13 (br m, 1H), 3.17–3.38 (br m, 1H), 3.93–4.12 (br m, 1H), 4.38–4.59 (br m, 1H), 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20–7.25 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.49–7.53 (m, 1H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 470, 472, 474, 476.
  • Beispiel 22
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlor benzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 4-Acetylhomopiperazin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.24–7.51 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 3.39–3.77 (m, 8H), 1.97 (m, 3H), 1.68 (m, 2H).
    HRMS berechnet für C22H22N2O2S1Br1Cl1: 493,0352.
    Gefunden: 493,0352.
  • Beispiel 23
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((thiomorpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Thiomorpholin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31–7.48 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.62 (m, 4H).
    HRMS berechnet für C19H17N1O1S2Br1Cl1: 455,9681.
    Gefunden: 455,9676.
  • Beispiel 24
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(1-benzimidazol-2-onyl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlor benzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 4-(1-Benzimidazol-2-onyl)piperidin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (ap s, 2H), 7.44 (dt, J = 7.5, 1.2, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1, 1H), 6.97 (ap d, J = 2.6, 3H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
    HRMS berechnet für C27H23N3O2S1Br1Cl1: 568,0461.
    Gefunden: 568,0477.
  • Beispiel 25
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-tetrahydroisochinolinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Tetrahydroisochinolin ersetzte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d 7.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 3.7, 1H).
    HRMS berechnet für C24H19N1O2S1Br1Cl1: 484,0138.
    Gefunden: 484,0128.
  • Beispiel 26
  • (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Methylthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-Acetylpiperazin ersetzte.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H); 7.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.41–7.33 (m, 3H); 7.28 (m, 1H); 6.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 3.80–3.60 (m, 6H); 3.57–3.50 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919 (2 M + Na)+, 897 (2 M + H)+, 471 (M + Na)+, 449 (M + H)+.
  • Beispiel 27
  • (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Methylthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Morpholin ersetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H); 7.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.40–7.30 (m, 3H); 7.28 (m, 1H); 6.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 3.73 (br s, 8H); 2.34 (s, 3H). MS (ES1) m/z 837 (2 M + Na)+, 815 (2 M + H)–, 408 (M + H)+.
  • Beispiel 28
  • (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-(1-morpholinyl)ethylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Methylthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 2-(1-Morpholinyl)ethylamin ersetzte.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.80 (s, 1H); 7.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.40–7.32 (m, 3H); 7.28 (m, 1H): 6.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H); 3.51 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.55–2.48 (m, 4H); 2.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 923 (2 M + Na)+, 473 (M + Na)–, 451 (M + H)–.
  • Beispiel 29
  • (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Methylthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 4-Phenylpiperazin ersetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.81 (s, 1H); 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.40–7.27 (m, 6H); 6.98–6.90 (m, 4H); 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 3.88 (br s, 4H); 2.23 (br s, 4H); 2.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 987 (2 M + Na)+, 965 (2 M + H)+, 505 (M + Na)–, 483 (M + H)+, 451.
  • Beispiel 30
  • (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)-propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Methylthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-Pyrrolidin-2-onyl)propylamin ersetzte.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.78 (s, 1H); 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.40–7.33 (m, 3H); 7.14 (m, 1H); 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.43 (d, J = l 5.6 Hz, 1H); 3.41 (m, 4H); 3.32 (q, J = 6.1 Hz, 2H); 2.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 2.34 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 947 (2 M + Na)+, 925 (2 M + H)–, 485 (M + Na)+, 463 (M + H)+.
  • Beispiel 31
  • (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclopropylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Methylthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch Cyclopropylamin ersetzte.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.76 (s, 1H); 7.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40–7.30 (m, 3H); 7.28 (m, 1H); 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.30 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 5.70 (br s, 1H), 2.95 (m, 1H); 2.34 (s, 3H); 0.85 (m, 2H); 0.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z 777 (2 M + Na)+, 755 (2M + H)+, 400 (M + Na)+, 378 (M + H)+.
  • Beispiel 32
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 32A
  • 1-Chlor-2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)benzol
  • Zu einer Lösung von trans-4-Chlor-3-nitrozimtsäure (1,50 g, 6,59 mmol) und 1-Acetylpiperazin (0,89 g, 6,94 mmol) in 20 ml DMF wurde bei Raumtemperatur unter Rühren EDAC (1,4 g, 7,30 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Mit DC wurde der vollständige Verbrauch der Säure angezeigt. Dann wurde Wasser hinzugefügt, um die Reaktion abzubrechen und das Produkt auszufällen. Dann wurde Cinnamid durch Filtration isoliert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das hellgelbe Produkt wurde über Nacht bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet, was 2,04 g (6,03 mmol, 91,6%) der Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 32B
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-nitrocinnamid (275 mg, 0,814 mmol) von Beispiel 32A in 1,0 ml DMF wurde unter Rühren Kaliumcarbonat (169 mg, 1,22 mmol) gegeben, und anschließend wurde tropfenweise 2,4-Dichlorthiophenol (146 mg, 0,815 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ende der Reaktion wurde durch DC angezeigt. Dann wurde Wasser hinzugefügt, um das Produkt auszufällen. Filtration, Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen in einem Vakuumofen lieferten 350 mg (0,728 mmol, 89%) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 3.42–3.50 (br m, 4H), 3.50–3.64 (br m, 2H), 3.64–3.79 (br m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 497, 499, 501.
    Analyse berechnet für C21H19N3O4Cl2S1·0,82H2O: C 50,94; H 4,20; N 8,49.
    Gefunden: C 50,91; H 4,21; N 8,69.
  • Beispiel 33
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 1-Acetylpiperazin durch 1-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.64 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 9.9, 17.7 Hz, 2H), 3.32 (overlapping t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 494, 496.
  • Beispiel 34
  • (2,3-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2,3-Dichlorthiophenol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.42–3.50 (br m, 4H), 3.50–3.64 (br m, 2H), 3.64–3.79 (br m, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)– at m/z 497, 499, 501.
  • Beispiel 35
  • (4-Bromphenol)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 4-Bromthiophenol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 3.74 (br m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 507, 509.
  • Beispiel 36
  • (4-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch p-Thiokresol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + NH4)+ at m/z 443.
  • Beispiel 37
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 1-Acetylpiperazin durch tert-Butylpiperazincarboxylat ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 3.36 (overlapping m, 4H), 3.55 (br m, 2H), 3.70 (br m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 538, 540. 542.
  • Beispiel 38
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylcarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-
  • ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 38A
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid- Trifluoressidsäuresalz
  • Die Verbindung (100 mg, 0,186 mmol) von Beispiel 37 wurde in 0,5 ml purer Trifluoressigsäure (TFA) gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die TFA im Vakuum entfernt, was die Titelverbindung (105 mg) als gelben Feststoff ergab.
  • Beispiel 38B
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylcarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Piperazin-TFA-Salz (35 mg, 0,067 mmol) von Beispiel 38A in 2,0 ml CH2Cl2 wurden unter Rühren Et3N (23 μl, 0,17 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (1,0 mg, 0,0082 mmol) und Furylchlorid (8,0 μl, 0,080 mmol) gegeben. Dann wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Lösungsmittel entfernt wurde. Das rohe Produkt wurde mit einem Gilson-HPLC-System, YMC-C-18-Säule, 75 × 30 mm I.D., S-5 μM, 120 Å und einer Fließgeschwindigkeit von 25 ml/min, λ = 214, 245 nm, mobile Phase A, 0,05 M NH4OAc, und B, CH3CN, linearer Gradient 20–100% B in 20 Minuten, gereinigt, was die Titelverbindung (24 mg, 67%) als hellgelbes Pulver ergab;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.62–3.87 (br m, 8H), 6.66 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 12.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 532, 534, 536.
  • Beispiel 39
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(methansulfonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 38B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Furoylchlorid durch Methansulfonylchlorid ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.90 (s, 3H), 3.25 (br m, 4H), 3.68 (br m, 2H), 3.83 (br m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+ at m/z 516, 518, 520.
  • Beispiel 40
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminocarbonylmethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 38B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Furoylchlorid durch 2-Chlor-N,N-diethylacetamid ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46 (br m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (br m, 2H), 3.69 (br m, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI) (M + NH4)– at m/z 573, 575, 577.
  • Beispiel 41
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 38B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Furoylchlorid durch N,N-Diethylcarbamylchlorid ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.12 (br m, 4H), 3.15 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 3.58 (br m, 2H), 3.72 (br m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 537, 539, 541.
  • Beispiel 42
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonylmethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 38B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man CH2Cl2 durch CH3CN als Lösungsmittel und Furoylchlorid durch tert-Butylbromacetat ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 2.70 (br m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.74 (br m, 2H), 3.82 (br m, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (br d, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 552, 554, 556.
  • Beispiel 43
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(carboxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 43A
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(carbethoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 38B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Furoylchlorid durch Ethyloxalylchlorid ersetzte.
  • Beispiel 43B
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(carboxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung des Ethylesters (40 mg, 0,074 mmol) von Beispiel 43A in 2 ml Ethanol wurde unter Rühren gesättigtes LiOH (0,25 ml) gegeben. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (2 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit konzentrierter HCl auf pH = 2 angesäuert wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtration aufgefangen, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (30 mg, 79%) als hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.52 (br m, 4H), 3.62 (br m, 2H), 3.76 (br m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz 1H), 7.63 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (br d, 1H). MS (APCI)(M-COO)+ at m/z 466, 468. 470.
  • Beispiel 44
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(carboxymethyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 38A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Verbindung aus Beispiel 37 durch die Verbindung aus Beispiel 42 ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.14 (s, 2H), 3.40 (overlapping br m, 4H), 3.44 (br m, 1H), 3.51 (br m, 1H), 3.57 (br m, 1H), 3.71 (br m, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 496, 498, 500.
  • Beispiel 45
  • (2-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch o-Thiokresol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.53 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.83 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.36–7.42 (m, 1H), 7.46–7.57 (m, 3H), 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 426.
  • Beispiel 46
  • (2-Chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Chlorthiophenol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 3.73 (br m, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 446, 448, 450.
  • Beispiel 47
  • (2-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Aminothiophenol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 3.74 (br m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.65 (td, J = 1.5, 15.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 427.
  • Beispiel 48
  • (2-Hydroxymethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Mercaptobenzylalkohol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.03 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.73 (br m, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M + NH4)+ at m/z 459.
  • Beispiel 49
  • (2-Ethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Ethylthiophenol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.01 (t, J = 7.65 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.65 Hz, 2H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.59 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.73 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50–7.61 (m, 3H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + Cl)– at m/z 474, 476.
  • Beispiel 50
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Isopropylthiophenol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.72 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34–7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.56–7.73 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M + NH4)– at m/z 471.
    Analyse berechnet für C24H27N3O4S1·0,21H2O: C 63,03; H 5,96; N 9,13.
    Gefunden: C 63,03; H 6,04; N 9,19.
  • Beispiel 51
  • (2-tert-Butylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-tert-Butylthiophenol ersetzte. Hellgelbes Pulver;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.73 (br m, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.45–7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + NH4)+ at m/z 485.
  • Beispiel 52
  • (2-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-2-propenul)phenyl]sulfid
  • Beispiel 52A
  • 3'-Chlor-4'-[(2-chlorphenyl)thio]acetophenon
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Chlorthiophenol und 2-Chlorbenzaldehyd durch 4'-Fluor-3'-chloracetophenon ersetzte.
  • Beispiel 52B
  • (2-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(E-(1-ethoxycarbonyl)-2-propenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Suspension von NaH (60% in Mineralöl, 121 mg, 3,03 mmol) in 20 ml wasserfreiem THF unter Stickstoffatmosphäre wurde unter Rühren tropfenweise Triethylphosphonoacetat gegeben. Nach 20 Minuten wurde das Acetophenon (600 mg, 2,02 mmol) aus Beispiel 52A in THF (5 ml) auf einmal hinzugegeben. Die resultierende klare Lösung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion abgebrochen, der größte Teil des Lösungsmittels wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) und Wasser ausgeschüttelt. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe von Silicagel-Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man mit 5–10% Et2O in Hexan eluierte, was das (E)-Isomer des Cinnamats (500 mg, 68%) als weißen Feststoff ergab.
  • Beispiel 52C
  • (2-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(E-(1-carboxy)-2-propenyl)phenyl]sulfid
  • Ein Gemisch des Cinnamats (500 mg, 1,37 mmol) von Beispiel 52B in 5 ml EtOH/THF (4:1) wurde 2 Stunden lang bei 50°C mit gesättigter LiOH-Lösung (0,50 ml) gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 3 N HCl angesäuert und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung (450 mg, 97%) als weißen Feststoff ergab.
  • Beispiel 52D
  • (2-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-2-propenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Zimtsäure von Beispiel 52C nach den in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Amino-1-hexanol durch 1-Acetylpiperazin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.10–2.20 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.40–3.80 (m, 8H), 6.28 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19–7.36 (m, 4H), 7.46–7.56 (m, 2H). MS (APCI) (M + NH4)+ at m/z 466, 468, 470.
  • Beispiel 53
  • (2-(1-Morpholinylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 53A
  • (2-(1-Brommethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Benzylalkohol (195 mg, 0,32 mmol) von Beispiel 11 in 2,0 ml wasserfreiem DMF wurde unter Rühren LiBr (48 mg, 0,35 mmol) gegeben. Dann wurde das Gemisch in einem Eiswasserbad gekühlt, und PBr3 (60 μl, 0,40 mmol) wurde langsam hineingetropft. Dann wurde das Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde zwischen EtOAc und wässrigem NaHCO3 ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde einmal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und auf einem Rotavap konzentriert. Das rohe Bromid (230 mg) wurde ohne Reinigung direkt für die Alkylierung verwendet.
  • Beispiel 53B
  • (1-Morpholinylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Morpholin (10 μl, 0,11 mmol) in 0,5 ml CH3CN wurden unter Rühren Hunigs Base (23,7 μg, 0,14 mmol) und anschließend das Bromid (40 mg, 0,091 mmol) gegeben. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt, und das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.33 (br t, 4H), 3.45 (br t, 4H), 3.50–3.65 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.65–3.80 (br m, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.35–7.41 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 459, 461.
  • Beispiel 54
  • (2-(4-(1,3-Benzodioxolyl-5-methyl)piperazin-1-ylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 53B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Morpholin durch 1-Piperonylpiperazin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.13–2.40 (br m, 8H), 3.28 (s, 2H), 3.49–3.64 (br m, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.70 (br m, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.33–7.38 (m, 2H), 7.38–7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)– at m/z 592, 594.
  • Beispiel 55
  • (2-(4-(Isopropylaminocarbonylmethyl)piperazin-1-ylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 53B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Morpholin durch N-Isopropyl-1-piperazinacetamid ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.20–2.42 (br m, 8H), 2.78 (s, 2H), 3.47–3.64 (br m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.64–3.76 (br m, 2H), 3.85 (qd, J = 6.3, 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31–7.39 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 2.7, 6.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.l Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)– at m/z 557, 559.
  • Beispiel 56
  • (2-((N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl)aminomethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1- morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 53B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Morpholin durch Ethylsarcosinat-Hydrochlorid ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.51–3.66 (br m, 6H), 3.66–3.75 (br m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.33–7.38 (m, 2H), 7.42–7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 489, 491.
  • Beispiel 57
  • (2-Formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung des Alkohols (368 mg, 0,94 mmol) von Beispiel 11 in 5 ml wasserfreiem Acetonitril wurden unter Rühren aktivierte 4 Å-Molekularsiebe, TPAP (3,3 mg, 0,0094 mmol) und NMO (110 mg, 1,03 mmol) gegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dimethylsulfid (100 μl) abgelöscht. Das rohe Produkt wurde über Celite filtriert, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum kondensiert. Die Titelverbindung wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was einen weißen Feststoff (216 mg, 59%) ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.60 (br m, 6H), 3.73 (br m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 1.8. 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 388, 390.
  • Beispiel 58
  • (2-(4-Formylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl)]2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenxl)ghenyllsulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 53B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Morpholin durch 1-Formylpiperazin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.20–2.32 (m, 6H), 2.74 (br m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.59 (m, 6H), 3.70 (br m, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.3 5–7.41 (m, 2H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45–7.52 (m, 3H), 7.98 (d, J = 2.1, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 486, 488.
  • Beispiel 59
  • 2-(E-((1-Morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Ein Gemisch des Bromids (80 mg, 0,18 mmol) von Beispiel 12, Acryloylmorpholin (33 mg, 0,23 mmol), Pd(OAc)2 (2,0 mg, 0,009 mmol), P(o-tolyl)3 (17 mg, 0,056 mmol), Et3N (39 μl, 0,27 mmol) und wasserfreiem DMF (1,0 ml) in einem Druckrohr wurde 5 Minuten lang mit Stickstoff gespült, bevor es verschlossen und über Nacht auf 110°C erhitzt wurde. DC zeigte einen fast vollständigen Verbrauch des Ausgangsbromids an. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde einmal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck kondensiert. Das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff ergab (35 mg, 39%).
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.43–3.88 (m, 16H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.47–7.64 (m, 4H), 7.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH4) (M + NH4)+ at m/z 516, 518.
    Analyse berechnet für C26H27N2O4Cl1S1·0,46H2O: C 61,56; H 5,55; N 5,21.
    Gefunden: C 61,56; H 5,50; N 5,43.
  • Beispiel 60
  • (2-Formylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Verbindung von Beispiel 11 durch die Verbindung von Beispiel 48 ersetzte. Gelber Feststoff;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 3.74 (br m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.4. 7.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H). MS (APCI) (M + Cl)– at m/z 474, 476.
  • Beispiel 61
  • (2-Formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid-N,N-dimethylhydrazon
  • Ein Gemisch des Aldehyds (20 mg, 0,052 mmol) von Beispiel 57, 1,1-Dimethylhydrazin (3,9 μl, 0,052 mmol) in 0,5 ml EtOH mit einer winzigen Menge AcOH wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt, und das Produkt wurde durch präparative DC gereinigt, was die Titelverbindung (20 mg, 90%) als weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.91 (s, 6H), 3.55–3.82 (br m, 8H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47–7.57 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 430, 432, 434, 436.
  • Beispiel 62
  • (2-((3-(1-Morpholinyl)propyl)-1-amino)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Ein Gemisch des Bromids (60 mg, 0,14 mmol) von Beispiel 12, Aminopropylmorpholin (24 μl, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (1,2 mg, 0,0013 mmol), BINAP (2,5 mg, 0,004 mmol), NaOt-Bu (19 mg, 0,20 mmol), 18-Krone-6 (50 mg, 0,20 mmol) und wasserfreiem Toluol (1 ml) in einem Druckrohr wurde 3 Minuten lang mit Stickstoff gespült, bevor es verschlossen und über Nacht auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktion abgebrochen und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt, und die wässrige Schicht wurde einmal mit EtOAc extrahiert. Dann wurden die kombinierten organischen Schichten mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck kondensiert. Das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung als hellbraunes Öl ergab (30 mg, 44%).
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.62 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15–2.26 (m, 8H), 3.17 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22–3.76 (m, 12H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.35–7.42 (m, 2H), 7.43 (d, J = l 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 502, 504.
  • Beispiel 63
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-brom-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 63A
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-amino-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onx1)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Ein Gemisch der Nitroverbindung (780 mg, 1,58 mmol) von Beispiel 33 und SnCl2 (1,50 g, 7,91 mmol) in 25 ml wasserfreiem EtOH wurde 90 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gehalten. Dann ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, löschte mit gesättigtem NaHCO3 ab und extrahierte mit EtOAc (2 × 50 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum kondensiert, was das rohe Anilin als gelblichbraunen Feststoff ergab, der ohne Reinigung in das Bromid umgewandelt wurde.
  • Beispiel 63B
  • (2,4-Dichlorphenyl)(2-brom-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von t-Butylnitrit (57 μl, 0,48 mmol) und CuBr2 (87 mg, 0,39 mmol) in 2,0 ml CH3CN wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von Anilin von Beispiel 63A (150 mg, 0,323 mmol) in 1,0 ml CH3CN gegeben. Dann wurde die dunkelgrüne Lösung 90 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre auf 65°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen EtOAc und 3 N HCl ausgeschüttelt. Dann wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum kondensiert. Das rohe Produkt wurde dann mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff ergab (50 mg, 29%). Farbloses Öl;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.63 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (quintet, J = 8.4 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.09–3.47 (m, 6H), 6.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), MS (ESI) (M + H)+ at m/z 527, 529, 531, 533.
  • Beispiel 64
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-formyl-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 64A
  • 1-Fluor-2-formyl-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)benzol
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 59 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man das Bromid von Beispiel 12 durch 2-Fluor-5-brombenzaldehyd ersetzte.
  • Beispiel 64B
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-formyl-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Chlor-3-nitrocinnamid durch die Verbindung von Beispiel 64A ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.60 (br m, 6H), 3.71 (br m, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H). MS (DCI/NH3) (M + H)+ at m/z 422, 424, 426, 428.
  • Beispiel 65
  • (2-Chlor-6-formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 65A
  • (2-Carbomethoxyethyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch Methyl-3-mercaptopropionat und 6-Amino-1-hexanol durch 1-Acetylpiperazin ersetzte.
  • Beispiel 65B
  • (2-Chlor-6-formylphenyl)[2-chlor-4-(E((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung der Verbindung (105 mg, 0,26 mmol) von Beispiel 65A in 2 ml THF wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C unter Rühren eine t-BuOK-Lösung (1,0 M, 281 μl, 0,29 mmol) gegeben. Sofort erschienen hellorangefarbene Niederschläge. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Lösungsmittel auf einem Rotavap unter reduziertem Druck entfernt wurde.
  • Das so erhaltene gelbe Thiolat wurde in 0,5 ml DMF gelöst, und dann wurde 2,3-Dichlorbenzaldehyd hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde dann abgebrochen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (25 mg, 21%).
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 3.48–3.58 (m, 2H), 3.58–3.84 (m, 6H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.51–7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + NH4)+ at m/z 480, 482, 484.
  • Beispiel 66
  • (2-Cyanphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 65B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,3-Dichlorbenzaldehyd durch 2-Fluorbenzonitril ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 3.48–3.57 (m, 2H), 3.59–3.84 (m, 6H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8. 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M + NH4)+ at m/z 443.
  • Beispiel 67
  • (2-Isopropylphenyl)[2-cyan-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 67A
  • (2-Isopropylphenyl)(4-brom-2-cyanphenyl)sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch Isopropylthiophenol und 2-Chlorbenzaldehyd durch 2-Fluorbenzonitril ersetzte.
  • Beispiel 67B
  • (2-Isopropylphenyl)[2-cyan-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 59 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man das Bromid von Beispiel 12 durch das Bromid von Beispiel 67A ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.49 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58–3.87 (m, 8H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20–7.30 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 393.
  • Beispiel 68
  • (2-Bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.40–3.65 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + Cl)– at m/z 524, 526, 528.
  • Beispiel 69
  • (2-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl)[2-chlor-4-(E-(((morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung des Bromids (75 mg, 0,17 mmol) von Beispiel 12 in Toluol in einem verschlossenen Röhrchen wurden unter Rühren nacheinander Pyrrolidin (18,4 ml, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (3,0 mg, 0,0034 mmol), BINAP (6,0 mg, 0,010 mmol) und anschließend NaOt-Bu (26 mg, 0,27 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dann 2 min lang mit wasserfreiem N2 gespült, bevor es verschlossen und 24 h lang auf 90°C erhitzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung (40 mg, 55% Ausbeute) als weißen Feststoff ergab;
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.83 (br s, 4H), 3.40 (br s, 4H), 3.56–3.80 (m, 8H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.81 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.18–7.27 (m, 1H), 7.32 (td, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + H)+ at m/z 429, 431.
  • Beispiel 70
  • 2-Methoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 162–164°C.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3.60–3.78 (m, 8H), 3.84 (s, 3H), 6.72 (d, J = 9Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16Hz, 1H), 6.96–7.04 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.40–7.46 (, 2H), 7.55 (d, J = 2H, 1H), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C20H20ClNO3S: C 61,61; H 5,17; N 3,59.
    Gefunden: C 61,53; H 5,22; N 3,50.
  • Beispiel 71
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 71A
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-2-carbomethoxypiperazin
  • 2-Carbomethoxypiperazin wurde mit Benzylchlorformiat (1,0 Äqu.) in wässrigem NaHCO3 behandelt, was 1-Benzyloxycarbonyl-3-carbomethoxypiperazin ergab.
  • Dieses Material wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (1,1 Äqu.) und Triethylamin (1,0 Äqu.) in THF behandelt, wobei 1-tert-Butoxycarbonyl-4-benzyloxycarbonyl-2-carbomethoxypiperazin entstand. Hydrierung dieser Verbindung in Methanol unter Verwendung von 10% Pd/C ergibt nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels die Titelverbindung.
  • Beispiel 71B
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Ein Gemisch aus (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-E-(carboxyethenyl)phenyl]sulfid (hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 32), dem Amin aus Beispiel 71A (1,0 Äqu.), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (1,0 Äqu.) und Diisopropylethylamin (2,0 Äqu.) in DMF wurde 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ethylacetat wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde nacheinander mit 1 N HCl, Hydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Der resultierende gelbe Feststoff wurde bei Umgebungstemperatur mit 1:1 TFA/Dichlormethan behandelt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.52–3.16 (br m, 4H); 3.25–3.47 (m, 1H); 3.60–3.65 (br d, 3H); 3.60, 3.66 (br s, br s, 3H); 6.61–6.67 (br m, 1H); 7.30–7.62 (m, 6H); 7.88–7.93 (br m, 1H); 8.58–8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 470.
    Analyse berechnet für C24H27N3S1O5: C 61,39; H 5,80; N 8,95.
    Gefunden: C 61,51; H 5,87; N 8,68.
  • Beispiel 72
  • (2-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxamido-4-carbobenzoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
  • 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 2.30 (s, 3H); 2.80–4.80 (br m, 7H); 5.05–5.15 (br m, 2H); 6.61–6.67 (br m, 1H); 7.02–7.64 (m, 13H); 7.80–7.90 (br m, 1H); 8.56–8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 561.
    Analyse berechnet für C29H28N4S1O6·0,42CH3COOCH2CH3: C 61,66; H 5,29; N 9,38.
    Gefunden: C 61,41; N 5,28; N 9,53.
  • Beispiel 73
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxy-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.40, 1.41 (s, s, 9H); 2.72–3.08 (br m, 1H); 3.17–3.24 (m, 1H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.68 (br s, 3H); 3.79–4.51 (br m, 4H); 5.06, 5.36 (br s, br s, 1H); 6.61–6.67 (m, 1H); 7.30–7.62 (m, 6H); 7.85–7.93 (br m, 1H); 8.64–8.69 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 570.
    Analyse berechnet für C29H35N3S1O7·0,15C6H14: C 61,66; H 6,43; N 7,21.
    Gefunden: C 61,69; N 6,35; N 7,02.
  • Beispiel 74
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E((2-carboxy-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.45 (s, 9H); 2.72–4.75 (br m, 6H); 3.38–3.49 (m, 1H); 5.78 (br s, 1H); 6.68, 6.72 (s, s, 1H); 6.88, 6.94 (br s, br, s, 1H); 7.26–7.71 (m, 6H); 8.44 (br s, 1H). MS (APCI) (M – H)+ at m/z 554.
    Analyse berechnet für C28H33N3S1O7: C 60,53; H 5,99; N 7,56.
    Gefunden: C 60,42; H 6,21; N 7,31.
  • Beispiel 75
  • (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.43–7.49 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.63–3.77 (m, 6H), 3.45–3.55 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 477, 499, 975, 953.
    Analyse berechnet für C25H27F3N2O2S·0,5EtOAc: C 62,29; H 6,00; N 5,38.
    Gefunden: C 62,40; H 6,21; N 5,35.
  • Beispiel 76
  • (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)- ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.33–7.48 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.73 (br, 8H), 3.49 (dq, 1H, J1 = J2 = 6.9 Hz), 1.17 (d, 6H, J = 7.1 Hz). MS (ESI) m/z 436. 871,893.
    Analyse berechnet für C23H24F3N1O2S: C 63,43; H 5,55; N 3,22.
    Gefunden: C 63,12; H 5,81; N 3,10.
  • Beispiel 77
  • (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl-amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.43–7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (m, 1H), 7.10 (br, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.49 (dq, 1H, J1 = J2 = 6.9 Hz), 3.40 (m, 4H), 3.31 (dd, 2H, J1 = 5.7 Hz, J2 = 12.0 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.08 (tt, 2H, J1 = J2 = 7.5 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.18 (d, 6H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 513, 981, 1003.
    Analyse berechnet für C26H29F3N2O2S: C 63,66; H 5,96; N 5,71.
    Gefunden: C 64,00; H 6,12; N 5,68.
  • Beispiel 78
  • (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclobutylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.43–7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.72 (br, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.49 (dq, 1H, J1 = J2 = 6.9 Hz), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
    Analyse berechnet für C23H24F3N1O1S: C 65,85; H 5,77; N 3,34.
    Gefunden: C 65,53; H 5,83; N 3,21.
  • Beispiel 79
  • (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclopentylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.43–7.48 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 5.54 (d, J = 7.7, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.49 (dq, 1H, J1 = J2 = 6.9 Hz), 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.17 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 434, 867, 889.
    Analyse berechnet für C24H26F3N1O1S: C 66,49; H 6,04; N 3,23.
    Gefunden: C 66,24; H 6,14; N 3,06.
  • Beispiel 80
  • (2-Isopropylphenyl)(2-trifluormethyl-4-(E-((5-hydroxypent-1-ylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.43–7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.67 (br, 1H), 3.67 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.49 (dq, 1H, J1 = J2 = 6.9 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.45–1.62 (m, 6H), 1.17 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 452, 474, 903. 925.
    Analyse berechnet für C24H28F3NO2S·0,56EtOAc: C 62,92; H 6,54; N 2,80.
    Gefunden: C 62,86; H 6,53; N 2,96.
  • Beispiel 81
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.20 (s, 3H); 2.75–3.80 (br m, 4H); 3.39–3.50 (m, 1H); 3.70, 3.77 (br s, br s, 3H); 4.49–4.75 (br m, 2H); 5.39 (br s, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.91–7.04 (br m, 1H); 7.25–7.64 (m, 6H); 8.42 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 512.
    Analyse berechnet für C26H29N3S1O6: C 61,04; H 5,71; N 8,21.
    Gefunden: C 61,40; H 6,05; N 7,88.
  • Beispiel 82
  • (2-Biphenyl)[2-chlor-4-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung des Bromids von Beispiel 12 (60 mg, 0,14 mmol) in 1 ml Toluol wurden unter Rühren 0,5 ml gesättigtes Na2CO3, Pd(PPh3)4 (8 mg, 0,007 mmol) und Phenylboronsäure (17 mg, 0,14 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült und 3 h lang auf 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (40 mg, 67% Ausbeute);
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.58–3.86 (m, 8H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.29–7.40 (m, 3H), 7.40–7.48 (m, 6H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 436, 438.
  • Beispiel 83
  • (3,4-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 32A (40 mg, 0,12 mmol) in 2,5 ml Dimethylformamid wurde 3,4-Dimethylthiophenol (17 mg, 0,12 mmol) und anschließend Kaliumcarbonatpulver (20 mg, 0,14 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 h lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines N2-Gasstroms entfernt. Dann wurde Wasser (5 ml) zu dem Rückstand gegeben, der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, was die Titelverbindung (42 mg, 81%) als hellgelben Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.08 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.45 (br, m, 2H), 3.63 (br, m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, J = 19 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 19 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4, 19 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 21 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 39 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 440.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C23H26N3O4S (M + H)+: 440,1644.
    gefunden m/z: 440,1646.
  • Beispiel 84
  • (2-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol und 3,4-Dichlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.43–3.80 (m, 8H), 7.21 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 2.1, 7.65 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 1.8, 7.65 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + NH4)+ at m/z 530, 532, 534.
  • Beispiel 85
  • (5-Indolyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von 5-Iodindol (255 mg, 1,05 mmol) in 5,0 ml wasserfreiem DMF wurden unter Rühren das Kaliumthiolat (457 mg, 1,26 mmol) von Beispiel 65B und anschließend K2CO3 (174 mg, 1,26 mmol) und Kupfer(I)iodid (20 mg, 0,11 mmol) gegeben. Dann wurde das resultierende Gemisch über Nacht auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und in Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wurde zweimal mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Dann wurden die kombinierten organischen Schichten mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert auf einem Rotavap unter reduziertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung (115 mg, 25%, bezogen auf das Iodid) als hellbraunen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.03 (s, 3H), 3.40–3.78 (m, 8H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + NH4)– at m/z 440, 442.
    Analyse berechnet für C23H22ClN3O2S·0,53CH2Cl2: C 58,28; H 4,79; N 8,66.
    Gefunden: C 58,31; H 4,93; N 8,65.
  • Beispiel 86
  • (5-Benzodioxolyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch 1-Iod-3,4-methylendioxybenzol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 3.48–3.60 (m, 2H), 3.60–3.84 (m, 6H), 6.05 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + NH4)+ at m/z 445, 447.
  • Beispiel 87
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.52–2.91 (br m, 5H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.68, 3.69 (s, s, 3H); 4.10–4.25 (br m, 1H); 5.00–5.21 (br m, 1H); 6.60–6.65 (m, 1H); 7.29–7.62 (m, 6H); 7.85–7.95 (m, 1H); 8.64–8.68 (m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 470.
  • Beispiel 88
  • (2,3-Dimethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 148–150°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.60–3.78 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86–6.98 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C21H22ClNO4S: C 60,06; H 5,28; N 3,33.
    Gefunden: C 59,72; H 5,34; N 2,97.
  • Beispiel 89
  • (2-Fluorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 2-Fluorthiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (40 mg, 78%);
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 3.56 (br, m, 2H), 3.77 (br, m, 6H), 6.88 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 39 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3, 21 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 3, 19 Hz, 1H), 7.49 (br, d, J = 20 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.46 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 430.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C21H21N3O4FS (M + H)+: 430,1237.
    gefunden m/z: 430,1246.
  • Beispiel 90
  • (2-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch t-Butyl-1-piperazincarboxylat ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H), 3.49 (br s, 4H), 3.56–3.78 (m, 4H), 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18–7.35 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H). MS (APCI–) (M + Cl)– at m/z 605, 607, 609.
    Analyse berechnet für C25H26N2O3BrF3S·0,03H2O: C 52,50; H 4,59; N 4,90.
    Gefunden: C 52,54; H 4,71; N 4,68.
  • Beispiel 91
  • (2-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 69 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man das Bromid von Beispiel 12 durch das Bromid von Beispiel 90 ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.85 (s, 9H), 1.85 (br s, 4H), 3.32–3.55 (m, 8H), 3.55–3.78 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23–7.45 (m, 5H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H). MS (APCI+) (M + H)– at m/z 562.
  • Beispiel 92
  • (3-Carboxamidophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 92A
  • (3-Carboxyphenyl)[2-Nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 3-Mercaptobenzoesäure ersetzte.
  • Beispiel 92B
  • (3-Carboxamidophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Benzoesäure aus Beispiel 92A (40 mg, 0,088 mmol) in 1 ml wasserfreiem DMF mit HOBT (15 mg, 0,097 mmol) wurden unter Rühren EDAC (19 mg, 0,097 mmol) und anschließend Ammoniumchlorid (großer Überschuss) gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde unter Zugabe von Triethylamin auf 6 eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde dann 6 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, um die Reaktion abzubrechen. Das Produkt fiel nach 30 min Rühren aus und wurde dann durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, was einen hellgelben Feststoff ergab (25 mg, 63% Ausbeute).
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.43–3.82 (m, 8H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + Na)+ at m/z 477.
  • Beispiel 93
  • (3-(Hydroxymethyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Benzoesäure aus Beispiel 92A (255 mg, 0,56 mmol) in 5 ml wasserfreiem THF wurden bei 0°C unter Rühren nacheinander Et3N (102 ml, 0,73 mmol) und Ethylchlorformiat (70 ml, 0,73 mmol) gegeben. Nach 60 min wurde das Reaktionsgemisch durch einen Celite-Pfropf in eine gerührte Lösung von NaBH4 in Wasser von 0°C filtriert. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 0°C gerührt, bevor es mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 3 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung (80 mg, 32% Ausbeute) als hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.40–3.79 (m, 8H), 4.56 (s, 2H), 5.38 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (br s, 3H), 7.57 (br s, 2H), 7.91 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + NH4)+ at m/z 459.
  • Beispiel 94
  • Phenyl[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde als reduktives Nebenprodukt des in Beispiel 91 beschriebenen Reaktionsgemischs als farbloses Öl erhalten.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 3.43–3.56 (br s, 4H), 3.56–3.82 (m, 4H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37–7.50 (m, 4H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H). MS (APCI–) (M + Cl)– at m/z 527.
  • Beispiel 95
  • (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 71 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.30 (br, 1H), 4.62 (br d, 2H, J = 14.0 Hz), 3.89 (br m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (dq, 1H, J1 = J2 = 6.9 Hz), 3.12 (m, 2H), 2.94 (br, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z –591, –627, –677.
  • Beispiel 96
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.38 (s, 9H); 2.83–3.85 (br m, 5H); 4.09–4.51 (br m, 4H); 4.91–5.09 (br m, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.12–7.62 (m, 8H); 7.82–7.96 (m, 1H); 8.26–8.48 (m, 2H); 8.63–8.75 (m, 2H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 646.
    Analyse berechnet für C34H39N5S1O6: C 63,24; H 6,09; N 10,84.
    Gefunden: C 63,07; H 6,43; N 10,54.
  • Beispiel 97
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 97A
  • 2-Ethoxybenzolthiol
  • Zu 7,82 g Ethoxybenzol und 7,41 g Tetramethylethylendiamin in 75 ml Ether, der in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 25,6 ml einer 2,5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan hinzugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf –65°C abgekühlt. Schwefel (2,28 g) wurde portionsweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis gekühlt. LiAlH4 (0,6 g) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde wiederum in Eis gekühlt, während 5 ml Wasser hinzugetropft wurde, und anschließend wurde 15%ige Salzsäure hinzugefügt, bis alle Salze ausgefallen waren. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ether gewaschen. Die kombinierten Etherschichten wurden mit HCl und dann Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde der Ether verdampft, was 9,66 g Produkt ergab. Die NMR-Analyse ergab 70% reines Material mit 30% einer Diarylsulfid-Verunreinigung. Dieses Gemisch wurde dem nächsten Schritt zugeführt.
  • Beispiel 97B
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man das Thiol von Beispiel 97A verwendete, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 125–127°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.60–3.78 (m, 8H), 4.05 (q, J = 7Hz, 2H), 6.76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9H, 1H), 6.94–7.00 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.34–7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C21H22ClNO3S: C 62,44; H 5,49; N 3,47.
    Gefunden: C 62,14; H 5,70; N 3,22.
  • Beispiel 98
  • (2-Methoxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 2-Methoxythiophenol ersetzte, was einen gelben Feststoff ergab (40 mg, 77%).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.14 (s, 3H), δ 3.54 (br, m, 2H), δ 3.68 (br, m, 6H), δ 3.79 (s, 3H), δ 6.81 (d, J = 21 Hz, 1H), δ 6.89 (d, J = 39 Hz, 1H), δ 7.03 (d, J = 21 Hz, 1H), δ 7.08 (m, 1H), δ 7.41 (br, d, J = 21 Hz, 1H), δ 7.53 (m, 1H), δ 7.60 (m, 1H), δ 7.65 (br, s, 1H), δ 8.42 (br, s, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 442.
  • Beispiel 99
  • (2-(Azetidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 69 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Pyrrolidin durch Azetidin-Hydrochlorid und das Bromid von Beispiel 12 durch das Bromid von Beispiel 90 ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 2.18 (pentet, J = 7.43 Hz, 2H), 3.40–3.53 (m, 4H), 3.53–3.77 (m, 4H), 4.02 (t, J = 7.43 Hz, 4H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (tt, J = 1.5, 7.35 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29–7.42 (m, 3H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 548.
  • Beispiel 100
  • (2-(Piperidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 69 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Pyrrolidin durch Piperidin und das Bromid von Beispiel 12 durch das Bromid von Beispiel 90 ersetzte, und als weißen Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 1.54 (br s, 6H), 2.96 (br s, 4H), 3.48 (br s, 4H), 3.55–3.78 (m, 4H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (br m, 1H), 7.31 (td, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + H)+ at m/z 576.
  • Beispiel 101
  • (3-Chlor-2-formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 65B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,3-Dichlorbenzaldehyd durch 2,6-Dichlorbenzaldehyd ersetzte, und als weißen Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 3.61–3.86 (m, 6H), 6.68 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 463, 465, 467.
  • Beispiel 102
  • (2-Trifluormethylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.49 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.62–3.80 (m, 6H), 3.53 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 503, 525, 1027.
  • Beispiel 103
  • (3-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.49 (m, 2H), 7.36 (dt, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.62–3.82 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 514, 515, 535, 537.
  • Beispiel 104
  • (3,5-Dimethylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.62–3.82 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463, 485, 925, 947.
  • Beispiel 105
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-(pyridin-4-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50–3.83 (br m, 10H); 4.04–4.66 (br m, 3H); 5.32–5.43 (br m, 1H); 6.60–6.69 (m, 1H); 7.1 5–7.64 (m, 8H); 7.85–7.93 (m, 1H); 8.59–8.72 (m, 3H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 588.
    Analyse berechnet für C31H33N5S1O5·0,67H2O: C 62,07; H 5,77; N 11,68.
    Gefunden: C 62,13; H 6,01; N 11,48.
  • Beispiel 106
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50–3.83 (br m, 14H); 4.16–4.63 (br m, 2H); 4.98 (br s, 1H); 6.60–6.69 (m, 1H); 7.20–7.61 (m, 6H); 7.85–7.93 (m, 1H); 8.59–8.65 (m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 541.
  • Beispiel 107
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.88, 2.04 (s, s, 3H); 2.50–3.83 (br m, 11H); 4.16–4.59 (br m, 2H); 5.04–5.25 (br m, 1H); 6.60–6.69 (m, 1H): 7.21–7.62 (m, 6H); 7.85–7.93 (m, 1H); 8.58–8.65 (m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 525.
    Analyse berechnet für C27H32N4S1O5: C 61,81; H 6,15; N 10,68.
    Gefunden: C 61,93; H 6,75; N 9,67.
  • Beispiel 108
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-((E-((3-1-morpholinocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.11–1.16 (br m, 6H); 1.35, 1.40 (br s, br s, 9H); 2.67–5.0(br m, 16H); 6.60–6.69 (m, 1H); 7.28–7.62 (m, 6H); 7.87–7.92 (m, 1H); 8.63–8.67 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 625.
    Analyse berechnet für C32H40N4S1O7: C 61,52; H 6,45; N 8,97.
    Gefunden: C 61,10; H 6,65; N 8,60.
  • Beispiel 109
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50–4.46 (br m, 10H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.20–7.64 (m, 8H); 7.85–7.93 (m, 1H); 8.43–8.65 (m, 4H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 546.
    Analyse berechnet für C29H31N5S1O4·0,46CH3COOCH2CH3: C 63,20; H 5,96; N 11,95.
    Gefunden: C 63,29; H 6,27; N 11,97.
  • Beispiel 110
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50–3.20 (br m, 4H); 2.82 (s, 3H); 3.04 (s, 3H); 3.26–3.49 (m, 1H): 3.52–3.59 (m, 1H); 4.08–4.47 (br m, 2H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.31–7.62 (m, 6H), 7.86–7.92 (m, 1H); 8.61 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 483.
    Analyse berechnet für C25H30N4S1O4·0,39CH3COOCH2CH3: C 61,71; H 6,46; N 10,84.
    Gefunden: C 61,96; H 6,69; N 10,73.
  • Beispiel 111
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-benzylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.33, l.42 (br s, br s, 9H); 2.75–4.77 (br m, 10H); 6.60–6.66 (br m, 1H); 7.02–7.94 (br m, 12H); 8.47–8.67 (m, 2H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 645.
  • Beispiel 112
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.35, 1.40 (br s, br s, 9H) 2.50–4.99 (br m, 14H); 6.60–6.69 (m, 1H); 7.21–7.62 (m, 6H); 7.86–7.92 (m, 1H); 8.59–8.63 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 583.
    Analyse berechnet für C30H38N4S1O6·0,21C6H14: C 62,50; H 6,87; N 9,32.
    Gefunden: C 62,28; H 7,15; N 9,11.
  • Beispiel 113
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(2-carboxy-E-ethenyl)phenyl]sulfid wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol und 2-Chlorbenzaldehyd durch 3,4-Dichlorbenzaldehyd ersetzte. 1-(3-Aminopropyl)-5-((5)-thexyldimethylsilyloxymethyl)-2-pyrrolidinon (0,2818 g, 0,8959 mmol) wurde zu einer Lösung dieser Zimtsäure (0,3312 g, 0,8959 mmol) und von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,3435 g, 1,79 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,1816 g, 1,34 mmol) in DMF (4,0 ml) gegeben. Nach 12 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (250 ml) verdünnt, mit gesättigtem NH4Cl (1 × 75 ml) extrahiert, mit H2O (2 × 75 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (75 ml) gespült und über Na2SO4 getrocknet. Der resultierende Thexyldimethylsilylalkohol wurde durch Flash-Chromatographie (EtOAc) auf Silicagel (0,4974 g, 83%) gereinigt. Tetrabutylammoniumfluorid (0,68 ml einer 1,0 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung dieses geschützten Alkohols (0,4544 g, 0,682 mmol) in THF (1,7 ml) gegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem NH4Cl (1 × 25 ml) extrahiert, mit H2O (2 × 25 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (25 ml) gespült und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie (EtOAc → 9:1 CH2Cl2:MeOH) auf Silicagel ergab die Titelverbindung (0,3144 g, 88%).
    1H-NMA (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.7, l.5, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.8, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.94–3.62 (m, 8H), 1.54–2.29 (m, 6H), MS(APCI) (M + H)+ at m/z 523, 525, 527, 529.
  • Beispiel 114
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlor benzaldehyd durch 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon ersetzte.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.5, 1.4, 1H), 7.34 (dt, J = 7.5, 2.0, 1H), 7.3 9 (d, J = 15. 8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = .7 Hz, 1H), 3.29–3.35 (m, 2H), 3.11–3.25 (m, 4H), 2.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), MS(APCI) (M + H)+ at m/z 493, 495, 497, 499.
  • Beispiel 115
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-(N-methyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-(3-Methylaminopropyl)-2-pyrrolidinon ersetzte.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25–7.46 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.1, 1.1, 1H), 3.14–5.30 (m, 6H), 3.14 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), MS(APCI) (M + H)+ at m/z 507, 509, 511, 513.
  • Beispiel 116
  • (2-[2-Methoxy]ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 97 hergestellt, wobei man Ethoxybenzol durch 2-Methoxyethoxybenzol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.29 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.60–3.78 (m, 8H), 4.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.95–7.03 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.36–7.45 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C22H24ClNO4S: C 60,85; H 5,57; N 3,22.
    Gefunden: C 60,65; H 5,59; N 3,12.
  • Beispiel 117
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morpholinocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50–3.40 (br m, 6H); 3.42–3.64 (br m, 8H); 4.07–4.44 (br m, 2H); 4.08–4.47 (br m, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.31–7.62 (m, 6H); 7.8–7.92 (m, 1H); 8.61 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 525.
    Analyse berechnet für C27H32N4S1O5·1,57H2O: C 58,64; H 6,41; N 10,13.
    Gefunden: C 58,69; H 6,36; N 9,78.
  • Beispiel 118
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)- carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.50–3.72 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.S Hz, 1H); 7.34–7.62 (m, 6H); 7.87–7.92 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 512.
    Analyse berechnet für C27H33N3S1O5: C 63,38; H 6,50; N 8,21.
    Gefunden: C 63,69; H 6,62; N 7,87.
  • Beispiel 119
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.62 (s, 3H); 3.30–3.38 (m, 1H); 3.38–3.72 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.34–7.62 (m, 6H); 7.87–7.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 470.
    Analyse berechnet für C24H27N3S1O5·0,34C6H14: C 62,77; H 6,27; N 8,44.
    Gefunden: C 62,70; H 6,33; N 8,27.
  • Beispiel 120
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridin-4-carbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.52–3.86 (br m, 8H); 6.61–6.66 (br m, 1H); 7.30–7.62 (m, 8H); 7.83–7.96 (br m, 1H); 8.60–8.71 (m, 3H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 517.
    Analyse berechnet für C28H28N4S1O4·0,38CH3COOCH2CH3: C 64,46; H 5,69; N 10,19.
    Gefunden: C 64,52; H 5,94; N 10,21.
  • Beispiel 121
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Gelber Feststoff;
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.l4 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.31–1.46 (br m, 9H); 3.30–3.41 (m, 1H); 3.15–4.78 (br m, 9H); 6.61–6.67 (br m, 1H); 7.05–7.95 (br m, 9H); 8.20–8.65 (br m, 4H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 646.
    Analyse berechnet für C34H39N5S1O6·0,13H2O: C 62,97; H 6,49; N 10,79.
    Gefunden: C 62,66; H 6,26; N 10,60.
  • Beispiel 122
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-2-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 3.30–3.41 (m, 1H); 2.50–4.46 (br m, 9H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.21–7.93 (br m, 10H); 8.45–8.65 (br m, 3H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 546.
  • Beispiel 123
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50–4.41 (br m, 10H); 6.61–6.67 (br m, 1H); 7.26–7.70 (br m, 8H); 7.86–7.94 (br m, 1H); 8.40–8.67 (br m, 4H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 546.
  • Beispiel 124
  • (4-Hydroxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 4-Hydroxythiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (23 mg, 45%);
    1H-NMR (Pyridine-d5, 500 MHz) δ 2.08 (s, 3H), 3.42 (br, m, 2H), 3.76 (br, m, 6H), 7.01 (d, J = 17 Hz, 1H), 726 (m, 2H), 7.37 (d, J = 31 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 8.02 (d, J = 31 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 428.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C21H22N3O5S (M + H)+: 428,1280.
    gefunden m/z: 428,1296.
  • Beispiel 125
  • (3,5-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 3,5-Dichlorthiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (12 mg, 21%);
    1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.43 (br, m, 2H), 3.62 (br, m, 6H), 6.82 (d, J = 22 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 38 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 3, 21 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 480.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C21H20N3O4Cl2S (M + H)+: 480,0552.
    gefunden m/z: 480,0553.
  • Beispiel 126
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-acetoxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 113 (0,0466 g, 0,0889 mmol) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurden Triethylamin (0,024 ml, 0,18 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,0088 ml, 0,0933 mmol) gegeben. Nach 12 h wurde die Reaktion mit MeOH (1,5 ml) verdünnt und durch präparative HPLC gereinigt, was die Titelverbindung ergab (0,0458 g, 91%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.7, 1.5, 1H), 7.35 (dt, J = 7.7, 1.8, 1H), 1.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.00–2.48 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.51–1.82 (m, 2H), MS(APCI) (M + H)+ at m/z 565, 567, 569, 571.
  • Beispiel 127
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-methoxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Natriumhydrid (0,0088 g, 0,22 mmol, 60%ige Dispersion) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 113 (0,0524 g, 0,1 mmol) in DMF (0,5 ml) gegeben. Nach 15 min wurde Iodmethan (0,025 ml, 0,4 mmol) hinzugefügt, und die Reaktion wurde 12 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc (7 ml) verdünnt und mit gesättigtem NH4Cl (1 × 2,5 ml) extrahiert, mit H2O (2 × 2,5 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (2,5 ml) gespült, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die rohen Produkte wurden mit MeOH (1,5 ml) verdünnt und durch präparative HPLC gereinigt, was die Titelverbindung ergab (0,0408 g, 74%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.07 (2, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.23–7.46 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.1, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.4–3.52 (m, 6H), 3.27 (s, 1.5H), 3.22 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H), 1.5–2.3 (m, 6H), MS(APCI) (M + H)+ at m/z 551, 553, 555.
  • Beispiel 128
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(4R-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den für Beispiel 113 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 1-(3-Aminopropyl)-5-((S)-thexyldimethylsilyloxymethyl)-2-pyrrolidinon durch 1-(3-Aminopropyl)-4-((R)-thexyldimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon ersetzte.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.27–7.44 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.10–3.62 (m, 8H), 2.06 (dd, 1H), 1.63 (m, 1H), MS(APCI) (M + H)+ at m/z 509, 511, 513.
  • Beispiel 129
  • Phenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch Thiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (36 mg, 73%);
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.20 (s, 3H), 3.59 (br, m, 2H), 3.78 (br, m, 6H), 6.92 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 39 Hz, 1H), 7.49 (br, d, J = 21 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.69 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 412.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C21H22N3O4S (M + H)+: 412,1331.
    gefunden m/z: 412,1342.
  • Beispiel 130
  • (2-Dimethylaminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung des Anilins von Beispiel 47 (21 mg, 0,049 mmol) in 1 ml Ethanol wurden Me2SO4 (14,0 ml, 0,15 mmol) und anschließend gesättigtes Na2CO3 (25 ml) gegeben. Dann wurde das Gemisch einen Tag lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebunbgstemperatur abkühlen gelassen und zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduiziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung (10 mg, 45% Ausbeute) als hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.16 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.32 (br s, 3H), 3.47–3.85 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40–7.51 (m, 3H), 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 454.
  • Beispiel 131
  • (3-((2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 92B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ammoniumchlorid durch Ethanolamin ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.30–3.79 (m, 12H), 4.75 (t. J = 5.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz 1H), 8.11 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + Cl)– at m/z 533, 535.
  • Beispiel 132
  • (3-(1-Imidazolyl)propyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 92B beschriebenen Verfahren, wobei man Ammoniumchlorid durch 3-Aminopropyl-1-imidazol ersetzte, als hellgelber Feststoff hergestellt.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.96 (quintet, J = 6.98 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.24 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 3.35–3.95 (m, 8H), 4.02 (t, J = 6.98 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + Cl)– at m/z 597, 599.
  • Beispiel 133
  • (3-((2-(1-Morpholinyl)ethyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 92B beschriebenen Verfahren, wobei man Ammoniumchlorid durch 2-Aminoethyl-1-morpholin ersetzte, als hellgelber Feststoff hergestellt.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 2.44 (br s, 4H), 3.20–3.80 (m, 16H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 568.
  • Beispiel 134
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H); 2.62–3.20 (br m, 4H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.72–4.44 (br m, 4H); 4.72–4.98 (br m, 1H); 6.62–6.66 (br m, 1H); 7.25–7.63 (m, 6H); 7.83–7.93 (br m, 1H); 8.57–8.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 542.
    Analyse berechnet für C28H35N3S1O6·0,21C6H14: C 62,78; H 6,83; N 7,51.
    Gefunden: C 62,65; H 6,99; N 7,36.
  • Beispiel 135
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 3.30–3.38 (m, 1H); 3.38–3.77 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34–7.62 (m, 6H); 7.88–7.92 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 440.
    Analyse berechnet für C23H25N3S1O4: C 62,85; H 5,73; N 9,56.
    Gefunden: C 63,05; H 5,98; N 9,47.
  • Beispiel 136
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymethyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H); 2.72–3.50 (br m, 4H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.85–4.52 (br m, 4H); 4.74–4.91 (br m, 1H); 6.62–6.66 (br m, 1H); 7.28–7.62 (m, 6H); 7.81–7.91 (br m, 1H); 8.57–8.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 542.
    Analyse berechnet für C28H35N3S1O6·0,17C6H14: C 62,65; H 6,77; N 7,55.
    Gefunden: C 62,54; H 6,83; N 7,33.
  • Beispiel 137
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 97 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei 1.50–1.62, 1.65–1.92, 2.01–2.15, 2.45–2.55, 2.95–3.05, 3.13–3.30, 3.55–3.68, 3.90–4.10, 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.80–6.95 (broad, 1H), 6.94–6.99 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.34–7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C25H28ClNO4S: C 63,35; H 5,95; N 2,95.
    Gefunden: C 63,17; H 6,02; N 26,02; N 2,81.
  • Beispiel 138
  • (3-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 3-Aminothiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (2,9 mg, 5,6%);
    1N-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.20 (s, 3H), 3.60 (br, m, 2H), 3.77 (br, m, 6H), 4.03 (br, s, 2H), 6.85 (dd, J = 4, 16 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 31 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + N)+ at m/z 427.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C21H23N4O4S (M + H)+: 427,1440.
    gefunden m/z: 427,1440.
  • Beispiel 139
  • (4-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 4-Aminothiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (2,5 mg, 4,9%);
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 3.58 (br, m, 2H), 3.76 (br. m, 6H), 4.03 (br, s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.46 (d, J = l7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 31 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 427.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C21H23N4O4S (M + H)+: 427,1440.
    gefunden m/z: 427,1441.
  • Beispiel 140
  • (2,4-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 2,4-Dimethylthiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (40 mg, 76%);
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.54 (br, s, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.53 (br, m, 2H), 3.71 (br, m, 6H), 6.58 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 38 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.28 (br, d, J = 19 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 20 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 440.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C23H26N3O4S (M + H)+: 440,1644.
    gefunden m/z: 440,1656.
  • Beispiel 141
  • (2,5-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 2,5-Dimethylthiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (34 mg, 64%);
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.46 (br, m, 2H), 3.64 (br, m, 6H), 6.65 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 39 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 440.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C23H26N3O4S (M + H)+: 440,1644.
    gefunden m/z: 440,1656.
  • Beispiel 142
  • (4-Methoxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 4-Methoxythiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (44 mg, 83%);
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.09 (s, 3H), 3.48 (br, m, 2H), 3.66 (br, m, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.79 (d, J = 22 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 40 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.37 (br, d, J = 20 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 442.
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C22H24N3O5S (M + H)+: 442,1437.
    gefunden m/z: 442,1434.
  • Beispiel 143
  • (3-Chlorphenol)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3,4-Dimethylthiophenol durch 3-Chlorthiophenol ersetzte. Gelber Feststoff (43 mg, 80%);
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.23 (s, 3H), 3.62 (br, m, 2H), 3.80 (br, m, 6H), 6.97 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 39 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 19 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.675 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 39 Hz, 1H), 8.48 (d, 1 = 4 Hz, 1H).
    FAB-Hochauflösungs-MS, berechnet m/z für C21H21N3O4ClS (M + H)+: 446,0941.
    gefunden m/z: 446,0953.
  • Beispiel 144
  • (2-Chlor-4,5-diaminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 144A
  • (2-Chlor-4-nitro-5-aminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 65B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,3-Dichlorbenzaldehyd durch 4,5-Dichlor-2-nitroanilin ersetzte.
  • Beispiel 144B
  • (2-Chlor-4,5-diaminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • In eine Lösung des Nitrobenzols von Beispiel 144A (170 mg, 0,34 mmol) in 2 ml EtOH wurde unter Rühren SnCl2 (3,25 mg, 1,72 mmol) gegeben. Dann wurde das Gemisch 2 h lang unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gehalten. Dann ließ man die Reaktion auf Umgebungstemperatur abkühlen, löschte mit gesättigtem NaHCO3 ab und extrahierte mit EtOAc (2 × 20 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dann wurde der Rückstand mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung (70 mg, 44% Ausbeute) als hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.42–3.80 (m, 8H), 4.84 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + H)– at m/z 465, 467, 469, 471.
  • Beispiel 145
  • (3,4-Diaminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 144 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4,5-Dichlornitroanilin durch 5-Chlornitroanilin ersetzte, was zu einem hellbraunen Feststoff führte.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.31–3.80 (m, 8H), 4.75 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.61 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 431, 433.
  • Beispiel 146
  • (6-Chlorbenzimidazol-2-on-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Ein Gemisch des Dianilins von Beispiel 144 (35 mg, 0,075 mmol) und CDI (13 mg, 0,075 mmol) in THF wurde einen Tag lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Dann wurde das rohe Produkt mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung (12 mg, 32% Ausbeute) als weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.40–3.80 (m, 8H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H). MS (APCI–) (M – CO+ H)+ at m/z 465, 467.
  • Beispiel 147
  • (1-Methylindol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch N-Methyl-7-bromindol ersetzte, was einen hellbraunen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 3.47–3.56 (m, 2H), 3.56–3.83 (m, 6H), 3.96 (s, 3H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1. 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 15.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 454, 456.
  • Beispiel 148
  • (2-Hydroxy-4-aminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 144 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4,5-Dichlornitroanilin durch 5-Chlornitrophenol ersetzte, was einen hellbraunen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.41–3.80 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H). MS (APCI–) (M + H)+ at m/z 432, 434.
  • Beispiel 149
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.19 (s, 3H); 2.25–2.36 (br m, 4H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.51–3.72 (br m, 4H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.24–7.63 (m, 6H); 7.88–7.92 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 426.
    Analyse berechnet für C23H27N3S1O3·0,26H2O: C 64,19; H 6,45; N 9,76.
    Gefunden: C 64,21; H 6,59; N 9,70.
  • Beispiel 150
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.51–3.83 (br m, 8H); 6.61–6.66 (br m, 1H); 7.30–7.65 (m, 8H); 7.83–7.97 (m, 2H); 8.57–8.67 (m, 2H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 517.
    Analyse berechnet für C28H28N4S1O4·0,45H2O: C 64,07; H 5,53; N 10,67.
    Gefunden: C 64,04; H 5,77; N 10,97.
  • Beispiel 151
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-3-carbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.52–3.87 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30–7.64 (m, 7H); 7.83–7.95 (m, 2H); 8.61–8.70 (m, 3H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 517.
    Analyse berechnet für C28H28N4S1O4·0,42H2O: C 64,16; H 5,55; N 10,69.
    Gefunden: C 64,18; H 5,64; N 10,59.
  • Beispiel 152
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 2.70–3.95 (br m, 4H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.61, 3.61 (s, s, 3H); 3.65, 3.67 (s, s, 3H); 4.16–4.50 (br m, 2H); 5.08–5.39 (br m, 1H); 6.64 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H); 7.30–7.63 (m, 6H); 7.83-7.94 (m, 1H); 8.62–8.67 (m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 528.
    Analyse berechnet für C26H29N3S1O7·0,19C6H14: C 59,94; H 5,87; N 7,72.
    Gefunden: C 59,87; H 5,94; N 7,59.
  • Beispiel 153
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carboxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.70–3.95 (br m, 4H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.61, 3.61 (s, s, 3H); 4.16–4.51 (br m, 2H); 5.01–5.28 (br m, 1H); 6.61–6.66 (m, 1H); 7.30–7.63 (m, 6H); 7.83–7.94 (m, 1H); 8.66 (br s, 1H). MS (APCI) (M – H)– at m/z 512.
  • Beispiel 154
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-methylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.25, 2.26 (s, s, 3H); 2.20–3.98 (br m, 8H); 3.57, 3.63 (s, s, 3H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30–7.63 (m, 6H); 7.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.60–8.68 (br m, 1H). MS (APCI) (M - H)+ at m/z 484.
  • Beispiel 155
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 137 wurde hydrolysiert, wobei man einen Überschuss an wässriger 10%iger NaOH in Methanol verwendete und über Nacht rührte. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, Wasser wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Das Gemisch wurde angesäuert; der resultierende Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 166–171°C.
    1H-NMR (DMSO 300 MHz) δ 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei
    1.32–1.48, 1.51–1.78, 1.90–2.04, 2.25–2.50, 2.80–2.90, 2.95–3.17, 3.45–3.51, 3.95–4.19, 4.41–4.51, 4.06 (q, J = 7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26–7.40 (m, 2H), 7.40–7.48 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C23H24ClNO4S: C 61,94; H 5,42; N 3,14.
    Gefunden: C 61,75; H 5,65; N 3,15.
  • Die resultierende Säure (303 mg, 0,631 mmol) wurde in 3 ml MeOH aufgelöst. Eine KOH-Lösung (38 mg, 0,595 mmol, 87,6%ige KOH) in 1 ml MeOH wurde hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und 5 ml Ether wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Bildung eines Pulvers gerührt, das abfiltriert und im Vakuumofen bei 60°C getrocknet wurde, was 307 mg eines festen wasserlöslichen Produkts ergab.
  • Beispiel 155
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 137 wurde unter Verwendung eines Überschusses von 10%iger Natronlauge in Methanol hydrolysiert, wobei über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, Wasser wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 166–171°C.
    1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei
    1.32–1.48, 1.51–1.78, 1.90–2.04, 2.25–2.50, 2.80–2.90, 2.95–3.17, 3.45–3.51, 3.95–4.19, 4.41–4.51, 4.06 (q, J = 7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26–7.40 (m, 2H), 7.40–7.48 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C23H24ClNO4S: C 61,94; H 5,42; N 3,14.
    Gefunden: C 61,75; H 5,65; N 3,15.
  • Die resultierende Säure (303 mg, 0,631 mmol) wurde in 3 ml MeOH gelöst. Eine KOH-Lösung (38 mg, 0,595 mmol, von 87,6%iger KOH) in 1 ml MeOH wurde hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und 5 ml Ether wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, wobei ein Pulver entstand, das filtriert und im Vakuumofen bei 60°C getrocknet wurde, was 307 mg eines festen wasserlöslichen Produkts ergab.
  • Beispiel 156
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 97 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei
    1.35–1.55, 1.65–1.80, 2.25–2.38, 3.33–3.45, 3.95–4.05, 4.15–4.28, 4.60–4.80, 5.44–5.50, 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.80–6.98 (m, 4H), 7.12–7.20 (m, 1H)7.35–7.43 (m, 2H), 7.50–7.58 (m, 2H).
    Analyse berechnet für C25H28ClNO4S: C 63,35; H 5,95; N 2,95.
    Gefunden: C 63,51; H 6,22; N 2,61.
  • Beispiel 157
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-3-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.30 (br, 2H), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.87 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.33 (br, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z –551, –1103.
    Analyse berechnet für C27H31F3N2O5S·0,61EtOAc: C 58,32; H 5,96; N 4,62.
    Gefunden: C 58,07; H 5,88; N 4,76.
  • Beispiel 158
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(2-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 156 wurde nach den Verfahren von Beispiel 155 hydrolysiert, und das Salz wurde gebildet. Schmp. 170–171°C.
    1H-NMR (DMSO 300 MHz δ 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei
    1.20–1.49, 1.51–1.75, 2.10–2.27, 2.55–2.65, 3.10–3.21, 4.20–4.29, 4.35–4.45, 5.13–5.25, 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.97–7.07 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29–7.57 (m, 5H), 8.02 (s, 1H).
    Analyse berechnet für C23H24ClNO4S: C 61,94; H 5,42; N 3,14.
    Gefunden: C 61,91; H 5,48; N 2,90.
  • Beispiel 159
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 1.3, 7.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.94 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.47 (br, 2H), 4.38 (br, 2H), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
  • Beispiel 160
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl-amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = l5.8 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.34–7.39 (m, 2H), 7.13 (br, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.5), 6.97 (dd, 1H, J = 1.1, 7.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.43 (m, 4H), 3.34 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 493, 515, 985, 1007.
  • Beispiel 161
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.1), 6.97 (dd, 1H, J = 1.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.63–78 (m, 6H), 3.53 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501, 957, 979.
  • Beispiel 162
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(ethoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Tit elverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 71 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.5), 6.97 (dd, 1H, J = 1.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.68 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz) 1.19 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531, 1017, 1039.
  • Beispiel 163
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(2-furylcarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 71 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.80 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.1), 6.98 (dd, 1H, J = 1.1, 7.3 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 1.6, 3.5 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.73–3.90 (m, 8H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 531, 553, 1061, 1083.
  • Beispiel 164
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 97 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei
    1.65–1.80, 1.95–2.04, 2.51–2.63, 2.90–3.00, 3.15–3.30, 2.95–4.05, 4.42–4.55, 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.93–6.99 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.34–7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C25H28ClNO4S: C 63,35; H 5,95; N 2,95.
    Gefunden: C 63,09; H 6,24; N 2,77.
  • Beispiel 165
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 164 wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 155 hydrolysiert, und das Salz wurde gebildet. Schmp. 165–166°C.
    1H-NMR (DMSO 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H0, 1.35–1.58 (m, 2H), 1.80–1.95 (m, 2H), 2.50–2.60 (m, 1H), 1.78–1.91 (m, 1H), 3.13–3.24 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.12–4.35 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.96–7.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.28–7.48 (m, 4H), 7.51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz).
  • Beispiel 166
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch 6-Iodbenzoldioxan ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.14 (s, 3H), 3.44–3.57 (m, 2H), 3.57–3.86 (m, 6H), 4.25–4.35 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)– at m/z 459, 461.
  • Beispiel 167
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.19 ( t, J = 7.0 Hz, 3H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.30–3.73 (br m, 8H); 4.06 ( q, J = 7.0 Hz, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 484.
    Analyse berechnet für C25H29N3S1O5: C 62,09; H 6,04; N 8,69.
    Gefunden: C 61,89; H 6,13; N 8,51.
  • Beispiel 168
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isopropoxycarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.32–3.73 (br m, 8H); 4.79 (hept, J = 6.1 Hz, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.89 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 498.
    Analyse berechnet für C26H31N3S1O5: C 62,76; H 6,28; N 8,44.
    Gefunden: C 62,57; H 6,43; N 8,33.
  • Beispiel 169
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isobutoxycarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1N NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.88 (hept, J = 6.6 Hz, 1H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.30–3.73 (br m, 8H); 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 512.
    Analyse berechnet für C27H33N3S1O5: C 63,38; H 6,50; N 8,21.
    Gefunden: C 63,15; H 6,55; N 8,13.
  • Beispiel 170
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-((1-propen-2-oxy)carbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.88 (s, 3H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.30–3.78 (br m, 8H); 4.65 (s, 1H); 4.69 (m, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8,5, 1.5 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + NH4)+ at m/z 513.
    Analyse berechnet für C26H29N3S1O5: C 63,01; H 5,90; N 8,48.
    Gefunden: C 62,98; H 6,06; N 8,27.
  • Beispiel 171
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.35 ( q, J = 7.5 Hz, 2H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.41–3.76 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + NH4)– at m/z 485.
    Analyse berechnet für C25H29N3S1O4: C 64,22; H 6,25; N 8,99.
    Gefunden: C 64,04; H 6,44; N 8,80.
  • Beispiel 172
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxamidopiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.30–3.73 (br m, 8H); 6.10 (s, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.91 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + NH2)+ at m/z 470.
    Analyse berechnet für C23H26N4S1O4·0,26CH3COOCH2CH3: C 60,48; H 5,93; N 11,73.
    Gefunden: C 60,10; H 5,84; N 11,90.
  • Beispiel 173
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylaminocarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.58 (d, J = 4.4 Hz, 3H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.28–3.70 (br m, 8H); 6.52 (q, J = 4.4 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.62 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + NH4)+ at m/z 486.
    Analyse berechnet für C24H28N4S1O4·0,36CH3COOCH2CH3: C 61,07; H 6,22; N 11,19.
    Gefunden: C 61,14; H 6,41; N 11,19.
  • Beispiel 174
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.28–3.85 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.33–7.63 (m, 6H); 7.92 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 490.
    Analyse berechnet für C26H27N5S1O3: C 63,78; H 5,56; N 14,30.
    Gefunden: C 63,83; H 5,54; N 14,11.
  • Beispiel 175
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.28–3.78 (br m, 8H); 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 4.61–4.69 (br m, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.33–7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5. 1.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 470.
    Analyse berechnet für C24H27N3S1O5·0,38CH3COOCH2CH3: C 60,93; H 6,02; N 8,35.
    Gefunden: C 60,95; H 6,06; N 8,35.
  • Beispiel 176
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazin-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.28–3.88 (br m, 8H); 6.61–6.66 (br m, 1H); 7.31–1.63 (m, 6H); 7.85–7.96 (br m, 1H); 8.61–8.92 (m, 4H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 518.
    Analyse berechnet für C27H27N5S1O4·0,24CH3COOCH2CH3: C 62,34; H 5,41; N 13,01.
    Gefunden: C 62,23; H 5,50; N 13,10.
  • Beispiel 178
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-methylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.22 (s, 3H); 1.82–4.63 (br m, 9H); 3.30–3.40 (m, 1H); 6.62–6.66 (br m, 1H); 7.25–7.63 (m, 6H); 7.86–7.92 (br m, 1H); 8.57–8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 456.
  • Beispiel 179
  • (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormetyl-4-(E-((2-carboxypyrrol-3-in-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.36–7.46 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.00 (br, 2H), 4.48 (br, 1H), 4.51 (br, 2H), 3.48 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z –460, –492, –921.
  • Beispiel 180
  • (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl]phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.82 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.18 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.01 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.19 (d, 6H, J = 7.1 Hz). MS (ESI) m/z 450, 472, 921.
  • Beispiel 181
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.60 (d, J = 4.4 Hz, 3H); 2.50–4.45 (br m, 7H); 3.30–3.40 (m, 1H); 6.62–6.66 (br m, 1H); 7.32–7.62 (m, 6H); 7.81–7.92 (m, 2H); 8.59–8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 469.
  • Beispiel 182
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyclopropylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 0.40–0.62 (br m, 4H); 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.50–4.41 (br m, 8H); 3.30–3.40 (m, 1H); 6.62–6.67 (br m, 1H); 7.32–7.62 (m, 6H); 7.87–7.92 (m, 2H); 8.59–8.64 (br m, 1H). MS (APCI) (M + N)+ at m/z 495.
  • Beispiel 183
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxamidopiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.50–4.42 (br m, 7H); 3.30–3.40 (m, 1H); 6.62–6.67 (br m, 1H); 7.12–7.62 (m, 8H); 7.87–7.92 (m, 1H); 8.60–8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 455.
  • Beispiel 184
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-oxopiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.32–2.55 ( br m, 2H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.64, 3.76 (s, s, 3H); 3.68–4.58 (br m, 5H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.88–7.96 (m, 1H); 8.60–8.68 (m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 483.
    Analyse berechnet für C25H26N2S1O6·0,17C6H14: C 62,86; H 5,75; N 5,63.
    Gefunden: C 62,81; H 5,83; N 5,60.
  • Beispiel 185
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.96–1.06 (m, 6H); 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.07–4.39 br m, 7H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30–7.63 (m, 6H); 7.92 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H); 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 440.
    Analyse berechnet für C26H29N3S1O3: C 65,58; H 6,65; N 9,56.
    Gefunden: C 65,36; H 6,87; N 9,27.
  • Beispiel 186
  • (1-Ethylindol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch N-Ethyl-7-bromindol ersetzte; weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H), 3.58–3.84 (m, 6H), 4.42 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 468, 470.
  • Beispiel 187
  • (3-[2-Methoxylethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl) ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 85 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3.45 (s, 3H), 3.65–3.80 (m, 10H), 4.09–4.13 (m, 2H), 6.82 (broad d, J = 15, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.03–7.10 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (broad d, J = 15, 1H).
  • Beispiel 188
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4,4'-S-dioxymorpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,0935 g, 0,798 mmol) und 4 Å-Molekularsiebe (0,0333 g) wurden zu einer Lösung von (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((thiomorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid (0,1230 g, 0,27 mmol; hergestellt nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) gegeben. Nach 15 min wurde Tetrapropylammoniumperruthenat (0,0058 g, 0,0166 mmol) hinzugefügt, und nach Ablauf von 4 h zeigte sich durch DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht war, und die rohen Produkte wurden mit 5:2 Hexan:Ethylacetat → 9:1 CH2Cl2:MeOH durch einen Kieselsäurepfropf passiert. Dann wurde das Gemisch durch präparative HPLC gereinigt, was die Titelverbindung ergab (0,0138 g, 10%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.3, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27–7.53 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.19 (br s, 2H), 1.54–2.29 (m, 6H), MS(APCI) (M + H)– at m/z 486, 488, 490.
  • Beispiel 189
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E(N-carbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 189A
  • N-Carbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl)amin
  • Methylbromacetat (1,35 ml, 14,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Aminopropyl-2-pyrrolidinon (2,0 ml, 14,3 mmol) und Diisopropylethylamin (2,7 ml) in CH2Cl2 getropft. Die Reaktion wurde 12 h lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert und ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • Beispiel 189B
  • (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-(N-carbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den für Beispiel 113 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol, 2-Chlorbenzaldehyd durch 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 1-(3-Aminopropyl)-5-((S)-hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon durch die Verbindung aus Beispiel 189A ersetzte.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.07 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.24–7.49 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.13–3.43 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), MS(APCI) (M + H)+ at m/z 565, 567, 569.
  • Beispiel 190
  • (2-Bromphenol)[2-chlor-4-(E-((4-S-oxythiomorpholin-1-yl)-2-pyrrolidinon) carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (0,0178 g, 14%) wurde aus demselben Reaktionsgemisch isoliert, wie es in Beispiel 188 beschrieben ist.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.26–7.48 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.29 (br m, 2H), 3.97 (br m, 1H), 3.61 (br m, 1H), 2.80 (br m, 4H), MS(APCI) (M + H)+ at m/z 470, 472, 474.
  • Beispiel 191
  • (2-Methoxy-5-chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.44 (m, 1H). 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973.
    Analyse berechnet für C22H22ClN3O5S·0,48EtOAc: C 55,44; H 5,03; N 8,11.
    Gefunden: C 54,36; H 4,90; N 8,50.
  • Beispiel 192
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.04 (s, 3H); 3.30–3.40 (m, 1H); 2.50–4.46 (br m, 9H); 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.30–7.62 (m, 6H); 7.87–7.93 (m, 1H); 8.58–8.63 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 484.
    Analyse berechnet für C25H29N3S1O5·0,2H2O: C 61,60; H 6,09; N 8,62.
    Gefunden: C 61,63; H 6,21; N 8,41.
  • Beispiel 193
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethyl-4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.00–1.20 (br m, 6H); 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.04 (s, 3H); 2.76–4.58 (br m, 7H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.94 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 482.
    Analyse berechnet für C26H31N3S1O4·0,3H2O: C 64,13; H 6,54; N 8,63.
    Gefunden: C 64,15; H 6,61; N 8,50.
  • Beispiel 194
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch N-Methyl-5-bromindol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.40–3.80 (m, 8H), 3.86 (s, 3H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H). MS (APCI+) (M + H)– at m/z 454, 456.
  • Beispiel 195
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 195A
  • 6-Mercaptobenzodioxan
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 97A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Ethoxybenzol durch 6-Iodbenzoldioxan ersetzte.
  • Beispiel 195B
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorbenzolthiol durch 6-Mercaptobenzoldioxan ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.41–3.80 (m, 8H), 4.28–4.38 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.10 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + N)+ at m/z 470.
    Analyse berechnet für C23H23N3O6S·0,17H2O: C 58,46; H 4,98; N 8,89.
    Gefunden: C 58,47; H 4,88; N 8,78.
  • Beispiel 196
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl-amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorbenzolthiol durch 6-Mercaptobenzoldioxan und 1-Acetylpiperazin durch 3-Aminopropyl-1-pyrrolidin-2-on ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.64 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38–3.46 (überlappendes t,
    J = 7.8 Hz, 2H), 4.27–4.37 (m, 4H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI–) (M + H)– at m/z 484.
    Analyse berechnet für C24H25N3O6S·0,51CH2Cl2·0,24MeOH: C 55,61; H 5,09; N 7,86.
    Gefunden: C 55,39; H 5,48; N 8,26.
  • Beispiel 197
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 196 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Ethylnipecotat ersetzte, was einen gelben Feststoff ergab, Schmp. 73–75°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.74 (br, 1H), 1.78 (br, 1H), 210 (br, 1H), 2.54 (br, 1H), 2.95–3.70 (br, 2H), 3.90–4.10 (br, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30–4.40 (m, 4H), 4.65 (br, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, 1 = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40–7.50 (m, 1H), 7.58 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C25H26N2O7S: C 60,23; H 5,26; N 5,62.
    Gefunden: C 60,09; H 5,43; N 5,47.
  • Beispiel 198
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 196 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Ethylisonipecotat ersetzte, was einen gelben Feststoff ergab, Schmp. 78–88°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.80–3.50 (br, 2H), 4.15 (br, 1H), 4.16 (q, J = 7.0, 2H), 4.34 (m, 4H), 4.54 (br, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, 1 = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (br, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 8.40 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 499 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C25H26N2O7S·0,03H2O: C 60,16; H 5,26; N 5,61.
    Gefunden: C 60,15; H 5,65; N 5,40.
  • Beispiel 199
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 199A
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(Z-((4-carbomethoxyethenyl)phenyl]sulfid
  • Bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonat (1,20 g, 3,77 mmol) und 18-Krone-6 (3,56 g, 13,48 mmol) wurden in 22 ml trockenem THF gelöst. Das Gemisch wurde auf –78°C gekühlt, und KN(SiMe3)2 (0,5 M in THF, 4,04 mmol) wurde hinzugefügt, und es wurde 30 min lang gerührt. (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-formylphenyl]sulfid (1,10 g, 3,77 mmol, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1) in 13 ml THF wurde über eine Kanüle hinzugefügt. Nach 1 h bei dieser Temperatur wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Gesättigte NH4Cl-Lösung wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie auf Silicagel gereinigt, was 772 mg (60% Ausbeute) des cis-Isomers (Jolefinisch = 12,5 Hz) zusammen mit 322 mg (25% Ausbeute) des trans-Isomers (Jolefinisch = 12,5 HZ) ergab.
  • Beispiel 199B
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 199A wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 in das entsprechende Amid umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 7.32–7.4 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44–3.54 (m, 4H), 2.11 and 2.05 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI)s m/z 479, 501.
  • Beispiel 200
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((6-methylpyrid-2-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.78 (s, 1H, J = 1.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.36–7.42 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.1), 6.99 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.99 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI)s m/z 459, 481.
    Analyse berechnet für C24H21F3N2O2S·1,1H2O: C 60,27; H 4,89; N 5,86.
    Gefunden: C 60,28; H 5,05; N 5,94.
  • Beispiel 201
  • (2-Methyl-3-chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.46 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.63–3.78 (m, 6H), 3.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 460, 482, 919.
    Analyse berechnet für C22H22Cl1N3O4S: C 57,45; H 4,82; N 9,14.
    Gefunden: C 75,54; H 5,08; N 8,82.
  • Beispiel 202
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxamidopiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 196 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Nipecotamid ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab, Schmp. 243–245°C.
    1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.38–1.50 (m, 2H), 1.77–2.00 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.28–4.30 (m, 2H), 4.32–4.36 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04–7.16 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H23N3O6S·0,37H2O: C 58,01; H 5,03; N 8,82.
    Gefunden: C 58,02; H 5,13; N 8,61.
  • Beispiel 203
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-carboethoxypiperidin-1-yl-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 196 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Ethylpipecolinat ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab, Schmp. 74–75°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32–1.55 (m, 2H), 1.60–1.82 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 5.45 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.0–7.10 (m, 3H), 7.44, (d, H = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C25H26N2O7S·0,11H2O: C 59,99; H 5,28; N 5,60.
    Gefunden: C 59,98; H 5,42; N 5,91.
  • Beispiel 204
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-((4-carboxamidopiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 196 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Isonipecotamid ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab, Schmp. > 230°C.
    1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.35 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H, 7.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H23N3O6S·0,13H2O: C 58,55; H 4,97; N 8,91.
    Gefunden: C 58,41; H 5,14; N 9,30.
  • Beispiel 205
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 196 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Boc-Piperazin ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab, Schmp. 165–167°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 3.50 (m, 4H), 3.65 (br, m, 4H), 4.32 (m, 4H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H). MS (APCI) M/z 528 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H29N3O7S: C 59,19; H 5,54; N 7,96.
    Gefunden: C 58,85; H 5,69; N 8,20.
  • Beispiel 206
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((syn-3,5-dimethylmorpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10–1.18 (m, 12H); 2.29–2.39 (m, 1H); 2.67–2.78 (m, 1H); 3.30–3.53 (m, 3H); 4.17–4.38 (m, 2H); 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H); 8.66 (d, 1 = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 441.
    Analyse berechnet für C24H28N2S1O4: C 65,43; H 6,41; N 6,36.
    Gefunden: C 65,69; H 6,70; N 6,17.
  • Beispiel 207
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((anti-3,5-dimethylmorpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07–1.12 (m, 6H); 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 3.32–3.48 (m, 3H); 3.60–3.83 (br m, 2H); 3.87–3.98 (m, 2H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.93 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 441.
  • Beispiel 208
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.08–1.26 (m, 3H); 2.52– 3.16 (br m, 4H); 3.25–3.40 (m, 1H); 3.41–4.26 (br m, 5H); 6.61–6.67 (br m, 1H); 7.30–7.62 (m, 6H); 7.87–7.93 (br m, 1H); 8.58–8.64 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 484.
    Analyse berechnet für C25H29N3S1O5: C 62,09; H 6,04; N 8,69.
    Gefunden: C 61,96; H 6,28; N 8,49.
  • Beispiel 209
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-isopropoxycarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07-1.21 ( br m, 6H); 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.52–3.16 (br m, 4H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.41–4.24 (br m, 3H); 4.81–4.97 (m, 1H); 6.61–6.68 (br m, 1H); 7.32–7.63 (m, 6H); 7.87–7.94 (br m, 1H); 8.60–8.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 498.
    Analyse berechnet für C26H31N3S1O5: C 62,76; H 6,28; N 8,44.
    Gefunden: C 62,51; H 6,52; N 8,14.
  • Beispiel 210
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminocarbonyl)-4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.14 (s, 3H); 2.82, 2.84 (s, s, 3H); 3.12 (s, 3H); 2.12–4.24 ( br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.62 (m, 6H); 7.87–7.94 (br m, 1H); 8.60–8.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 497.
    Analyse berechnet für C26H32N4S1O4·0,42H2O: C 61,94; H 6,56; N 11,11.
    Gefunden: C 62,00; H 6,78; N 10,89.
  • Beispiel 211
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.59–1.75 (br m, 2H); 2.50–3.14 (br m, 1H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.60, 3.61 (s, s, 3H); 4.01–4.44 (br m, 4H); 5.05–5.10 ( br m, 1H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34–7.62 (m, 6H); 7.87–7.94 (br m, 1H); 8.60–8.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 485.
  • Beispiel 212
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.49–1.90 (br m, 2H); 2.75–3.14 (br m, 1H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.40–4.23 (br m, 5H); 4.38–4.52 (m, 1H); 4.60–4.73 (m, 1H); 6.61–6.66 (m, 1H); 7.27–7.61 (m, 6H); 7.84–7.93 (br m, 1H); 8.54–8.63 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 457.
    Analyse berechnet für C24H28N2S1O5·0,47H2O: C 61,97; H 6,27; N 6,02.
    Gefunden: C 62,02; H 6,49; N 5,90.
  • Beispiel 213
  • (2-Ethoxvphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-(methoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 71 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.90 (m, 2H), 5.34 (br s, 1H), 4.66 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 3H). MS (ESI) m/z 553, 575.
  • Beispiel 214
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 71 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.4–7.35 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.87–7.91 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 3.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (m, 1H); 2.19 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531.
  • Beispiel 215
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboxy-4-(methoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 71 hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.65 (br s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.00 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.57 (s, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z –537, –569.
  • Beispiel 216
  • (Indol-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei man 5-Iodindol durch 6-Bromindol ersetzte, hergestellt und als weißer Feststoff isoliert.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.03 (s, 3H), 3.40–3.77 (m, 8H), 6.52–6.55 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 440, 442.
  • Beispiel 217
  • (1-Ethyl-3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei man 5-Iodindol durch 7-Brom-3-N,N-dimethylmethyl-N-ethylindol ersetzte, hergestellt und als hellbrauner Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.93–3.05 (m, 2H), 3.47–3.55 (m, 2H), 3.55–3.87 (m, 6H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)– at m/z 525, 527.
  • Beispiel 218
  • (5-Ethoxybenzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei man 5-Iodindol durch 6-Brom-5-ethoxybenzodioxan ersetzte, als weißer Feststoff hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 3.60–3.88 (m, 6H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H0, 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 503, 505.
  • Beispiel 219
  • (2-Ethyl-4-bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 32 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.40–7.48 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.63–3.77 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz). MS (ESI) m/z 518, 520, 542, 627.
    Analyse berechnet für C23H24Br1N3O4S: C 53,08; H 4,60; N 7,93.
    Gefunden: C 53,29; H 4,67; N 8,11.
  • Beispiel 220
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 203 unter basischen Bedingungen (wässrige NaOH/EtOH) hergestellt, was einen hellgelben Feststoff ergab, Schmp. 165°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.15–1.52 (m, 3H), 1.46–1.62 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.45(br, 1/2H), 4.00 (br, 1/2H), 4.44 (br, 1/2H), 4.800 (br, 1/2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, = 2.0, 14.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.52 (m, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M – H)+, 471 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H21N2O7SNa·NaOH·2,7H2O: C 47,54; H 4,75; N 4,82.
    Gefunden: C 47,18; H 4,36; N 4,89.
  • Beispiel 221
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxymethyliperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch Entfernung der Schutzgruppen von Verbindung 33 mit TFA in CH2Cl2 hergestellt. Das resultierende freie Amin wurde bei Raumtemperatur mit tert-Butylbromacetat und TEA in Acetonitril behandelt, und anschließend erfolgte eine Entfernung der Schutzgruppen mit TFA in CH2Cl2, was einen hellen Feststoff ergab, Schmp. 120°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.20–3.45 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.50–3.80 (m, 4H), 4.28–4.46 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.56 (d, 3 = 15.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M – H)+, 486 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H21N3O7S·1,19CF3COOH·1,34H2O: C 47,63; H 4,11; N 6,89.
    Gefunden: C 47,93; H 4,51; N 6,49.
  • Beispiel 222
  • (3-Morpholinophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 62 hergestellt, wobei man die Verbindung von Beispiel 103 als Ausgangsstoff verwendete.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.63–3.79 (m, 6H), 3.50–3.55 (m, 2H), 3.18 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 520, 542, 1061.
  • Beispiel 223
  • (5-Ethoxybenzodioxan-8-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch 8-Brom-5-ethoxybenzodioxan ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.48–3.59 (m, 2H), 3.59–3.85 (m, 6H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22–4.30 (m, 2H), 4.30–4.40 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 503, 505.
  • Beispiel 224
  • (5-Chlor-8-ethoxychinolin-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)- carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch 5-Chlor-8-ethoxy-7-iodchinolin ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.41–3.82 (m, 8H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 1.8, 3.9 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 530, 532, 534.
  • Beispiel 225
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 225A
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(carboxy)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einem Gemisch von 4-Chlor-3-nitrozimtsäure (500 mg, 2,2 mmol) in 5 ml wasserfreiem DMF mit K2CO3 (911 mg, 6,6 mmol) wurde unter Rühren tropfenweise 2-Isopropylbenzolthiol (372 ml, 2,2 mmol) in 1 ml DMF gegeben. Dann wurde das resultierende Gemisch über Nacht unter Stickstoffatmosphäre auf 70°C erhitzt. Wasser (25 ml) wurde dann hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde mit 3 N HCl auf pH = 4 angesäuert. Das trübe Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als viskoses hellgelbes Öl ergab, das nach weiterer Reinigung zur Kopplung verwendet wurde.
  • Beispiel 225B
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 92 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Benzoesäure durch die Zimtsäure von 225A und Ammoniumchlorid durch Ethylnipecotat ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69–1.82 (m, 1H), 1.82–1.99 (m, 1H), 1.99–2.20 (m, 1H), 2.45–2.62 (m, 2H), 3.45 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56–3.80 (m, 1H), 3.80–4.10 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65–4.81 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.42 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (überlappendes d, 2H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 483.
  • Beispiel 226
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 225B und KOH durch NaOH ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30–1.50 (m, 1H), 1.50–1.80 (m, 2H), 1.88–2.04 (m, 2H), 2.95–3.17 (m, 1H), 3.94–4.06 (m, 1H), 4.06–4.22 (m, 2H), 4.40–4.52 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33–7.53 (m, 3H), 7.56–7.68 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 455.
  • Beispiel 227
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-ethansulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung der freien Säure (50 mg, 0,11 mmol) von Beispiel 226 in 1 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren nacheinander Ethylsulfonamid (18 mg, 0,17 mmol), EDAC (25 mg, 0,13 mmol) und DAMP (2,7 mg, 0,022 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel auf einem Rotavap unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf einem Alltech-sep-pak gereinigt, wobei man mit 1% MeOH in EtOAc eluierte, was 30 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.61–1.74 (m, 2H), 1.84–2.04 (m, 1H), 2.13–2.35 (m, 1H), 2.60–2.75 (m, 2H), 3.44 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 3.53–3.66 (m, 1H), 3.66–3.85 (m, 2H), 4.00–4.18 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 546.
  • Beispiel 228
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-methylpiperazin)sulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 228 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylsulfonamid durch N-Methylpiperazinsulfonamid ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.40–2.10 (m, 9H), 2.60 (s, 3H), 2.60–2.76 (m, 4H), 2.90 (br s, 3H), 3.44 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 3.52–4.08 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.43–7.57 (m, 4H), 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 616.
    Analyse berechnet für C29H37N5O6S2·1,13H2O: C 54,76; H 6,22; N 11,01.
    Gefunden: C 54,78; H 6,11; N 10,87.
  • Beispiel 229
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-({(3-p-toluolsulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 228 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylsulfonamid durch p-Toluolsulfonamid ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.75–1.94 (m, 2H), 2.05–2.24 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.48–2.60 (m, 2H), 3.45 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 3.50–3.85 (m, 3H), 3.85–4.12 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.27–7.34 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (überlappendes d, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 608.
  • Beispiel 230
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-methyl-4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94–1.18 (m, 3H); 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.98–2.08 (br m, 3H); 2.69–3.74 (br m, 4H); 4.02–4.65 (br m, 4H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.31–7.63 (m, 6H); 7.88–7.96 (br m, 1H); 8.65 (br s, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 468.
    Analyse berechnet für C25H29N3S1O4·0,1H2O: C 63,91; H 6,70; N 8,94.
    Gefunden: C 63,54; H 6,41; N 8,67.
  • Beispiel 231
  • (2-Hydroxyphenyl)[2-chlor-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 157–158°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.60–3.76 (m, 8H), 6.42 (s, 1H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.99–7.04 (m, 1H), 7.10–7.20 (m, 2H), 7.42–7.55 (m, 4H).
    Analyse berechnet für C19H18ClNO3S: C 60,71; H 4,83; N 3,73.
    Gefunden: C 60,48; H 5,05; N 3,69.
  • Beispiel 232
  • (1-Carboxymethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung der Indolverbindung von Beispiel 85 (35 mg, 0,080 mmol) in 1 ml wasserfreiem DMSO wurde unter Rühren zerstoßenes KOH (18 mg, 0,32 mmol) gegeben. Nach 45 min wurde t-Butylbromacetat (23,5 ml, 0,16 mmol) hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 10 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde Wasser hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde mit 3 N HCl auf pH = 3 angesäuert. Die Titelverbindung (25 mg, 63%) wurde durch Filtration isoliert und im Vakuumofen getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, 3H), 3.38–3.80 (m, 8H), 4.59 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.3 8 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H). MS (ESI+) (M – H)+ at m/z 496, 498.
  • Beispiel 233
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Bromthiophenol durch 6-Mercaptobenzoldioxan ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 3.46–3.89 (m, 8H), 4.30 (dd, J = 2.1, 6.0 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 493 (M + H)+.
  • Beispiel 234
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)prop-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergibt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 1.58–1.68 (m, 2H); 1.85–1.97 (m, 2H); 2.18–2.24 (m,2H); 3.10–3.22 (m, 4H); 3.30–3.39 (m, 3H); 6.65–6.72 (m, 2H); 7.32–7.45 (m, 2H); 7.57–7.62 (m, 3H); 7.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H); 8.11–8.17 (m, 1H); 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 468.
    Analyse berechnet für C25H29N3S1O4·0,26CH3COOCH2CH3: C 63,77; H 6,39; N 8,57.
    Gefunden: C 63,46; H 6,37; N 8,90.
  • Beispiel 235
  • (3-(2-Morpholinoethylamino)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 62 hergestellt, wobei man die Verbindung von Beispiel 103 als Ausgangsstoff einsetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.82 (m, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 6.66 (m, 1H), 3.72 (m, 10H), 3.51–3.55 (m, 2H), 3.16 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.50 (m, 4H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 563.
  • Beispiel 236
  • (2-Pyrrolidin-1-ylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 62 hergestellt, wobei man die Verbindung von Beispiel 103 als Ausgangsstoff einsetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.40 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 3.61–3.79 (m, 6H), 3.51–3.54 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (m, 4H). MS (ESI) m/z 504.
  • Beispiel 239
  • (2-(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch ein Gemisch von 2-Hydroxymethyl-6-brombenzodioxan und 2-Hydroxymethyl-7-brombenzodioxan ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Gemisch von 3:2-Regioisomeren) δ 2.15 (s, 3H), 3.46–3.83 (m, 8H), 3.83–4.01 (m, 2H), 4.10–4.42 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), [6.95 (d), 6.98 (d), J = 4.8 Hz, 1H insgesamt], [7.04 (t), 7.07 (t), J = 1.5 Hz, 1H insgesamt], [7.10 (d), 7.11 (d), 7 = 2.4 Hz, 1H insgesamt], 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M + H)+ at m/z 489.
  • Beispiel 240
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 233 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 1-Acetylpiperazin durch 3-Aminopropyl-1-pyrrolidin-2-on ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.69–1.80 (m, 2H), 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.27–3.48 (m, 6H), 4.24–4.34 (m, 4H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 507.
  • Beispiel 241
  • (3-Dimethylaminomethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 217 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man das Indol von 186 durch das Indol von 85 ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 3.47–3.85 (m, 8H), 4.05 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 497, 499.
    Analyse berechnet für C26H29N4O2S·0,46TFA·1,72MeOH: C 56,89; H 6,06; N 9,27.
    Gefunden: C 56,83; H 6,15; N 9,46.
  • Beispiel 242
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 225 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylnipecotat durch Ethylpipecolinat ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.34–1.62 (m, 2H), 1.62–1.84 (m, 3H), 2.32 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.33–3.54 (m, 1H), 3.45 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 5.46 (br s, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.25–7.34 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46–7.60 (m, 3H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 483.
  • Beispiel 243
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 226 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 225 durch den Ethylester von Beispiel 242 ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.40–1.89 (m, 5H), 2.34 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.31–3.51 (m, 1H), 3.44 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45–7.58 (m, 3H), 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 455.
    Analyse berechnet für C24H26N2O5S·0,08H2O: C 63,22; H 5,78; N 6,14.
    Gefunden: C 63,21; H 5,65; N 6,00.
  • Beispiel 244
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 225 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylnipecotat durch Ethylisonipecotat ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64–1.86 (m, 2H), 1.94–2.09 (m, 2H), 2.90–3.15 (m, 1H), 3.15–3.39 (m, 1H), 3.44 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95–4.14 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.40–4.63 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46–7.60 (m, 3H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 483.
  • Beispiel 245
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 226 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 225 durch den Ethylester von Beispiel 244 ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.65–1.89 (m, 2H), 1.97–2.14 (m, 2H), 2.59–2.74 (m, 1H), 2.93–3.20 (m, 1H), 3.20–3.42 (m, 1H), 3.44 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97–4.18 (m, 1H), 4.40–4.65 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.3 0 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46–7.65 (m, 3H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 455.
  • Beispiel 246
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-p-toluolsulfonylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 229 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Säure von Beispiel 226 durch die Säure von Beispiel 245 ersetzte; hellgelber Feststoff;
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18–1.39 (m, 2H), 1.67–1.79 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.60–2.75 (m, 1H), 2.96–3.14 (m, 1H), 3.26–3.42 (m, 1H), 3.34 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10–4.42 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32–7.43 (m, 4H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 606.
    Analyse berechnet für C31H33N3O6S2·0,26H2O: C 60,80; H 5,52; N 6,86.
    Gefunden: C 60,85; H 5,84; N 6,61.
  • Beispiel 247
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxy-4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.53–1.70 (br m, 2H); 2.92–3.52 (br m, 1H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.98–4.44 (br m, 4H); 4.90–5.20 ( br m, 1H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34–7.62 (m, 6H); 7.87–7.94 (br m, 1H); 8.58–8.64 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 471.
    Analyse berechnet für C24H26N2S1O6: C 61,26; H 5,57; N 5,95.
    Gefunden: C 61,05; H 5,85; N 5,73.
  • Beispiel 248
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Ethylnipecotat ersetzte, was einen weißen hygroskopischen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.65–1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.92–3.40 (m, 2H), 3.60–4.10 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25–4.32 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 15.0 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0, 1H), 7.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H26F3NO5S: C 59,88; H 5,02; N 2,69.
    Gefunden: C 59,92; H 5,39; N 2,56.
  • Beispiel 249
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Ethylpipecolinat ersetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35–1.54 (m, 2H), 1.64–1.82 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26–4.34 (m, 4H), 5.48 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H26F3NO5S: C 59,88; H 5,02; N 2,69.
    Gefunden: C 60,25; H 5,12; N 2,55.
  • Beispiel 250
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Hydrolyse von Verbindung 198 unter basischen Bedingungen (wässrige NaOH/EtOH) hergestellt und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.44 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 4.02–4.20 (m, 2H), 4.4.20-4.35 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (br, 1H), 7,44 (m 1H), 7.60 (br, 1H), 8.40 (s, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M – 1)–.
  • Beispiel 251
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 15.0 Hz) 7.40 (br, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.96–7.02 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.30 (m, 5H), 3.99 (br, 2H), 3.29 (br, 2H), 2.60 (br, 2H), 1.85 (br, 2H). MS (ESI) m/z –492.
  • Beispiel 252
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch Ethylisonipecotat ersetzte, was einen weißen klebrigen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68–1.80 (m, 2H), 1.98–2.10 (, 2H), 2.54–2.70 (m, 2H), 3.00–3.30 (br, 2H), 4.15 (m, 3H), 4.26–4.34 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.75 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H22F3NO5S·0,1H2O: C 58,20; H 4,52; N 2,83.
    Gefunden: C 58,14; H 4,69; N 2,76.
  • Beispiel 253
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon durch 1-Boc-3-carbomethoxypiperazin ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 85–87°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.90–3.00 (m, 2H), 3.08–3.20 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.25–4.34 (m, 4H), 4.58–4.66 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.76 (s, 1H). MS (APCI) m/z 609 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C29H31F3N2O7S: C 57,23; H 5,13; N 4,60.
    Gefunden: C 57,09; H 5,25; N 4,37.
  • Beispiel 254
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem man die Verbindung von Beispiel 255 bei Raumtemperatur mit Methylchlorformiat und Pyridin in CH2Cl2 behandelte, was einen weißen Schaum ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.00 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (br, 1H), 4.28–4.34 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 567 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H25F3N2O7S: C 55,12; H 4,45; N 4,94.
    Gefunden: C 55,18; H 4,70; N 4,68.
  • Beispiel 255
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-carbomethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch Entfernung der Schutzgruppen von Verbindung 253 mit TFA in CH2Cl2 hergestellt, was einen hellgelben Feststoff ergab, Schmp. 70–72°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.90 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4 00 (m, 1H), 4.25–4.34 (m, 4H), 4,70 (br, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96–7.04 (m, 2H), 7.06 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 509 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H23F3N2O5S·1,55H2O: C 53,74; H 4,90; N 5,22.
    Gefunden: C 54,04; H 4,59; N 4,82.
  • Beispiel 256
  • (2-Methyl-3-(carboethoxymethyl)indol-5-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 256A
  • (4-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Das Bromid wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Bromthiophenol durch 4-Bromthiophenol und 3,4-Dichlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd ersetzte.
  • Beispiel 256B
  • (4-Hydrazinophenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid-Benzophenonhydrazon
  • Zu einer Lösung des oben beschriebenen Bromids (1,0 g, 2,12 mmol) in 10 ml Toluol mit Pd(OAc)2 (9,5 mg, 0,04 mmol), BINAP (40 mg, 0,06 mmol) und Benzophenonhydrazon (437 mg, 2,12 mmol) wurde unter Rühren NaOt-Bu (285 mg, 2,97 mmol) gegeben. Man ließ 2 min lang N2 durch das Reaktionsgemisch perlen, bevor es 4 h lang auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Ether wurde dann hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Celite filtriert und mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch SiO2-Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man mit 10–30% EtOAc/Hexanen eluierte, was 170 mg (13%) der Titelverbindung als hellbraunen schaumartigen Feststoff ergab.
  • Beispiel 256C
  • (2-Methyl-3-(carboethoxymethyl)indol-5-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Hydrazon (90 mg, 0,15 mmol) in 2 ml Ethanol wurden Lävulinsäure (24 ml, 23 mmol) und p-TsOH (146 mg, 0,75 mmol) gegeben. Dann wurde das Gemisch 2 Tage lang am Rückfluss gehalten. Nachdem es auf Umgebungstemperatur abgekühlt worden war, wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und gesättigtem NaHCO3 ausgeschüttelt. Dann wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dann wurde der Rückstand mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was 6,0 mg (7%) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.55–3.83 (br m, 8H), 3.67 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 6. 79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23–7.31 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 533.
  • Beispiel 257
  • (1-(2-Methoxyethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 232 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man tert-Butylbromacetat durch Bromethylmethylether ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.14 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.46–3.56 (m, 2H), 3.56–3.80 (m, 6H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 11.7 Hz, 1H), 7.26 (überlappendes d, 1H), 7.36 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI–) (M + H)– at m/z 498, 500.
  • Beispiel 258
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.51–1.90 (br m, 2H); 1.92–2.06 (m, 3H); 2.50–3.21 (br m, 2H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.40–4.44 (br m, 5H); 4.88–4.97 (br m, 1H); b.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.31–7.62 (m, 6H); 7.87–7.94 (br m, 1H); 8.58–8.64 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 499.
    Analyse berechnet für C26H30N2S1O6·0,29H2O: C 61,98; H 6,12; N 5,56.
    Gefunden: C 62,00; H 6,35; N 5,55.
  • Beispiel 259
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E((3-dimethylaminocarbonyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.54–1.75 (br m, 2H); 2.81, 2.82 (br s, br s, 3H); 3.00, 3.04 (br s, br s, 3H); 2.75–3.60 (br m, 3H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.90–4.28 (br m, 2H); 4.95–5.28 ( br m, 1H); 6.61–6.66 (m, 1H); 7.34–7.62 (m, 6H); 7.87–7.94 (br m, 1H); 8.58–8.63 (br m, 1H). MS (ESI) (M + H)– at m/z 498.
    Analyse berechnet für C26H31N3S1O5·0,34H2O: C 61,99; H 6,34; N 8,34.
    Gefunden: C 61,96; H 6,37; N 8,56.
  • Beispiel 260
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-cyanmorpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.30–4.16 (br m, 5H); 4.20–4.29 (br m, 1H); 5.07 (t, J = 3.5 Hz, 1H); 6.65(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.32–7.44 (m, 2H); 7.54–7.62 (m, 4H); 7.91 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H); 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 438.
    Analyse berechnet für C23H23N3S1O4·0,25C6H14: C 64,11; H 5,82; N 9,15.
    Gefunden: C 63,99; H 6,00; N 9,12.
  • Beispiel 261
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxymorpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.12–1.27 (m, 3H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.15–4.33 (br m, 9H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.42 (m, 2H); 7.50–7.62 (m, 4H); 7.88–7.9b (br m, 1H); 8.65 (br s, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 485.
    Analyse berechnet für C25H28N2S1O6: C 61,97; H 5,82; N 5,78.
    Gefunden: C 61,83; H 6,07; N 5,74.
  • Beispiel 262
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 260 (160 mg, 0,336 mmol), Natriumazid (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl und THF wurden in einem Reaktionsröhrchen miteinander gemischt, mit Stickstoff gespült und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und 1 N HCl wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet. Das Gemisch wurde über einen kurzen Pfropf aus Silicagel filtriert, was 96 mg (56% Ausbeute) des gewünschten Materials ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.96–4.62 (br m, 7H); 4.77 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H); 6.58–6.67 (m, 1H); 7.32–7.62 (m, 6H); 7.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H); 8.62–8.67 (br m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 481.
    Analyse berechnet für C23H24N6S1O4·1,2H2O: C 54,93; H 5,31; N 16,71.
    Gefunden: C 54,97; H 5,12; N 16,50.
  • Beispiel 263
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 252 unter basischen Bedingungen (wässrige NaOH/EtOH) hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 88°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.35 (m, 4H); 7.00 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 12.30 (s, 1H). MS (APCI) m/z 494 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H22F3NO5S·0,1H2O: C 58,20; H 4,52; N 2,83.
    Gefunden: C 58,14; H 4,69; N 2,76.
  • Beispiel 264
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 249 unter basischen Bedingungen (wässrige NaOH/EtOH) hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 90°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.15–1.50 (m, 2H), 1.50–1.70 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.32 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.30–7.52 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (s, 1H). MS (APCI) m/z 494 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H22F3NO5·0,3H2O: C 57,78; H 4,57; N 2,81.
    Gefunden: C 57,87; H 4,57; N 2,76.
  • Beispiel 265
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyrl-4-(E-((4-carbomethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.6 Hz) 7.06 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.98–7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.31 (m, 4H), 4.18 (q, 2H, J = 7. l Hz), 3.68 (br, 4H), 3. 54 (br s, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ESI) m/z 523, 545, 1045, 1067.
  • Beispiel 266
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5.4]decan-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 15.4 Hz) 7.38 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.98–7.06 (m, 4H), 4.30 (m, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.74 (br, 2H), 2.62 (br, 2H), 1.63 (br, 4H). MS (ESI) m/z 508, 1015.
  • Beispiel 267
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(benzimidazolon-1-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.0–7.12 (m, 6H), 6.94 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 4.98 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.20 (m, 5H), 3.31 (br, 1H), 2.83 (br, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 582, 604, 1163, 1185.
  • Beispiel 268
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(methylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 15.4 Hz) 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.96–7.02 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.28 (m, 4H), 3.95 (br, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (br, 1H), 1.88 (br, 1H), 1.73 (br, 2H). MS (ESI) m/z 507, 529, 1035.
  • Beispiel 269
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carbomethoxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidon durch 2-Carbomethoxy-1-methoxycarbonylpiperazin ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab, Schmp. 56°C (Zers.).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.70–3.50 (br, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.76 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.50–5.00 (br, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92–7.02 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (s, 1H). MS (APCI) m/z 567 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H25F3N2O7S: C 55,12; H 4,45; N 4,94.
    Gefunden: C 55,33; H 4,74; N 4,76.
  • Beispiel 270
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxymorpholin-1-yl) carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.08–4.33 (br m, 7H); 3.30–3.40 (m, 1H); 6.58–6.68 (m, 1H); 7.32–7.66 (m, 6H); 7.87–7.94 (m, 1H); 8.53–8.65 (m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 457.
    Analyse berechnet für C23H24N2S1O6: C 60,51; H 5,30; N 6,14.
    Gefunden: C 60,33; H 5,54; N 5,80.
  • Beispiel 271
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem man die Verbindung von Beispiel 255 bei Raumtemperatur mit Methylchlorformiat und Pyridin in CH2Cl2 behandel te und anschließend unter basischen Bedingungen (wässrige NaOH/EtOH) hydrolysierte, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 102°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.85 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.29 (s, 4H), 4.35 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.90–7.10 (m, 3H), 7.30 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.15 (m, 1H). MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C25H23F3N2O7S·0,25H2O: C 53,91; H 4,25; N 5,03.
    Gefunden: C 53,91; H 4,35; N 5,05.
  • Beispiel 272
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.98–7.03 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.30 (m, 4H), 3.65–3.74 (br m, 8H). MS (ESI) m/z 452, 474, 925.
  • Beispiel 273
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E((4-pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.4, 8.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98–7.02 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.68 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.58 (br, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.64 (m, 1H). MS (ESI) m/z 519, 1037.
  • Beispiel 274
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5.4]decan-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.50–7.62 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (m, 1H), 6.96 (br d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.00 (s, 4H), 3.75 (br m, 4H), 3.44 (m, 1H), 1.75 (br s, 4H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 439, 937.
  • Beispiel 275
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(dimethylaminomethyl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.40 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.50–7.58 (m,4H), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 1.9, 7.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.10 (br, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.44 (quintet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.20 (m, 1H), 2.26–2.50 (m, 7H), 1.62–1.85 (m, 7H), 1.48 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 468.
  • Beispiel 276
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.47–7.51 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.37 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.81–1.89 (m, 2H), 1.62–1.77 (m, 4H), 1.19 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 426, 851.
  • Beispiel 277
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 269 unter basischen Bedingungen (wässrige NaOH/EtOH) hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.60–3.30 (m, 3H), 3.40–3.50 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H),3.80 (m, 1H), 4.25–4.35 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.00–7.06 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.10 (m, 1H). MS (APCI) m/z 553 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H23F3N2O5·1,55H2O: C 54,35; H 4,20; N 5,07.
    Gefunden: C 54,16; H 4,19; N 4,96.
  • Beispiel 278
  • (2-(Dimethylaminocarbonyl)benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Iodindol durch 2-N,N-Dimethylcarboxamid-6-brombenzoldioxan und 3-N,N-Dimethylcarboxamid-6-brombenzoldioxan ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz, Gemisch von Regioisomeren) δ 1.93 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 3.53 (br s, 2H), 3.59–3.90 (br m, 8H), 4.86–5.01 (m, 1H), 6.74–6.81 (m, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, CDCl3, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.16–7.25 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + Na)+ at m/z 552, 554.
  • Beispiel 279
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 225 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylnipecotat durch 3-N-Methoxymethyltetrazolylpiperidin ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.62–1.80 (br m, 2H), 1.80–2.20 (br m, 2H), 2.20–2.39 (br m, 2H), 3.12–3.38 (br m, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.11 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17–4.34 (br m, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35–7.68 (m, 5H), 8.42 (br s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 523.
  • Beispiel 280
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-methoxymethyl)tetrazol-5-yl}piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 279 beschriebenen Verfahren hergestellt und durch SiO2-Flash-Säulenchromatographie aus demselben Reaktionsgemisch abgetrennt, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.62–1.80 (br m, 2H), 1.80–2.20 (br m, 2H), 2.20–2.39 (br m, 2H), 3.12–3.38 (br m, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.11 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17–4.34 (br m, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35–7.68 (m, 5H), 8.42 (br s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 523.
  • Beispiel 281
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)-propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 281A
  • Triisopropylsilyl(1-methylindol-5-yl)sulfid
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-N-methylindol (300 mg, 1,43 mmol) in 5 ml Benzol in einem verschlossenen Röhrchen wurden unter Rühren Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,072 mmol) und anschließend KSTIPS (326 mg, 1,43 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde mit N2 gespült, das Röhrchen mit einem Deckel verschlossen, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluss gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und zwischen Et2O und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer SiO2-Flash-Chromatographiesäule gereinigt, wobei man mit 5% EtOAc/Hexanen eluierte, was 400 mg (88%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
  • Beispiel 281B
  • 3-Chlor-4-((1-methylindol-5-yl)thio)benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von Thiolsilylether (1,0 g, 3,13 mmol) in 5 ml DMF mit 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (500 mg, 3,13 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren CsF (5,7 mg, 0,38 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, bevor es in Wasser gegossen und mit Et2O (2 × 25 ml) extrahiert wurde. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer SiO2-Flash-Chromatographiesäule gereinigt, wobei man mit 5–10% EtOAc/Hexanen eluierte, was 650 mg (71%) der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
  • Beispiel 281C
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)-propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 92 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Benzoesäure durch Zimtsäure, die aus dem oben beschriebenen Aldehyd hergestellt wurde, und Ammonium durch 3-Aminopropyl-1-pyrrolidin-2-on ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.74 (br m, 2H), 2.07 (br m, 2H), 2.44 (br m, 2H), 3.32 (br m, 2H), 3.40 (br m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 468, 470.
    Analyse berechnet für C25H26ClN3O2S·1,37H2O: C 60,95; H 5,88; N 8,53.
    Gefunden: C 60,97; H 5,98; N 8,46.
  • Beispiel 282
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 279 (75 mg, 0,14 mmol) wurde in 1 ml unverdünntem TFA gelöst und über Nacht bei Umgebungstemperatur belassen. Dann wurde das Reagens im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zweimal mit Benzol abgedampft. Das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was die Titelverbindung als hellgelben Feststoff ergab (50 mg, 72%);
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.25–1.39 (m, 1H), 1.69–1.81 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 2.14–2.30 (m, 1H), 2.57–2.71 (m, 1H), 3.35–3.66 (m, 3H), 3.90–4.03 (m, 1H), 4.66–4.78 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.47–7.57 (m, 3H), 7.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 479.
    Analyse berechnet für C24H26N6O3S·0,28H2O: C 59,61; H 5,54; N 17,38.
    Gefunden: C 59,71; H 5,44; N 16,99.
  • Beispiel 283
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 281C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Aminopropylpyrrolidinon durch Ethylnipecotat ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65–1.96 (m, 2H), 2.00–2.20 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.54 (br m, 1H), 3.12–3.34 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92–4.07 (m, 1H), 4.07–4.20 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65–4.90 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.5 l (s, 1H), 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 483, 485.
  • Beispiel 284
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 283 und KOH durch NaOH ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45–1.69 (m, 1H), 1.69–1.98 (m, 2H), 1.98–2.22 (m, 1H), 2.51–2.70 (m, 1H), 3.05–3.47 (m, 1H), 3.80–4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.47–4.68 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H). MS (ESI+) (M – H + H)+ at m/z 453, 455.
  • Beisel 285
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 281C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Aminopropylpyrrolidinon durch Ethylisonipecotat ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64–1.83 (m, 2H), 1.88–2.08 (m, 2H), 2.48–2.67 (m, 1H), 2.86–3.40 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.89–4.24 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.24–4.65 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 483, 485.
  • Beispiel 286
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 285 und KOH durch NaOH ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.60–1.90 (m, 2H), 1.90–2.10 (m, 2H), 2.57–2.72 (m, 1H), 2.80–3.40 (m, 2H), 3.85 (s, 3H, 3.91–4.20 (m, 1H), 4.30–4.68 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 455, 457.
    Analyse berechnet für C24H23ClN2O3S·0,42H2O: C 62,32; H 5,20; N 6,06.
    Gefunden: C 62,35; H 5,30; N 5,87.
  • Beispiel 287
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.50–7.58 (m, 3H), 7.43 (DD, 1H, J = 1.84, 8.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.2, 6.8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.00 (m, 5H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 454, 490.
  • Beispiel 288
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl]phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.51–7.55 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H, J = 1.84, 8.8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.70 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.44 (pent, 1H, J = 6.8 Hz), 3.16 (m, 1H), 2.80 (br, 4H), 2.55 (br, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 480, 959.
  • Beispiel 289
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-((4-sulfopiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.63 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.60 (m, 3H), 7.47 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.45 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.14 (d, 6H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 981.
  • Beispiel 290
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.50–7.62 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.85 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 427, 449, 853, 875.
  • Beispiel 291
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((ethansulfonylamino)-carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 227 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.95 (br, 1/2H), 2.20 (br, 1/2H), 2.68 (br, 1H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.50–4.60 (br, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98–7.04 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (s, 1H). MS (APCI) m/z 585 (M + H)–.
  • Beispiel 292
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((p-toluolsulfonylamino)-carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 229 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.70–2.25 (br, 1H), 2.41 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.55 (br, 1H), 3.50–3.80 (br, 2H), 4.20–4.35 (m, 4H), 4.68–4.75 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00–7.10 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H). MS (Cl/NH3) m/z 647 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C31H29F3N2O6S2·0,5H2O: C 56,78; H 4,61; N 4,27.
    Gefunden: C 56,86; H 4,69; N 4,35.
  • Beispiel 293
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-((ethansulfonylamino)-carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 227 beschriebenen Verfahren hergestellt, was einen weißen Schaum ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.35–1.40 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.50–3.20 (br, 1H), 3.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40–3.55 (m, 2H), 4.25–4.32 (m, 4H), 4.52 (br, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98–7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.22 (br, 1H). MS (APCI) m/z 585 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H27F3N2O6S2·0,8 H2O: C 52,13; H 4,81; N 4,68.
    Gefunden: C 52,14; H 4,80; N 4,66.
  • Beispiel 294
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Das entsprechende Nitril (160 mg, 0,336 mmol, hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 1), Natriumazid (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl und THF wurden in einem Reaktionsröhrchen miteinander gemischt, mit Stickstoff gespült und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und 1 N HCl wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet. Das Gemisch wurde über einen kurzen Pfropf aus Silicagel filtriert, was 96 mg (56% Ausbeute) des gewünschten Materials ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 100°C) δ 7.99 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.50 (d, 1H, 3 = 15.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.96 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.92 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H, J = 3.0, 9.8 Hz), 4.50 (br d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.26 (m, 5H), 4.17 (m, 1H), 4.00 (dt, 1H, J = 3.2, 11.6 Hz), 3.72 (td, 1H, J = 3.0, 11.0 Hz), 3.43 (br m, 1H), 3.29 (br m, 1H). MS (ESI) m/z –518.
    Analyse berechnet für C23H20F3N5O4S·1,83HOAc: C 50,88; H 4,38; N 11,13.
    Gefunden: C 50,61; H 4,46; N 11,4.
  • Beispiel 295
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 295A
  • 2-Butyl-5-cyanmorpholin
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 260A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethanolamin durch 2-Aminohexanol ersetzte.
  • Beispiel 295B
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-cyanmorpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 260B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man das Morpholin von Beispiel 260A durch die Verbindung von Beispiel 295A ersetzte.
  • Beispiel 295C
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 262 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Nitrilverbindung von Beispiel 260 durch die Verbindung von Beispiel 295B ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 3:2-Gemisch von Diastereomeren) δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.01 (br m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.23–1.43 (m, 4H), 1.68–1.84 (m, 1H), 3.10–3.61 (m, 2H), 3.83–4.17 (m, 2H), 4.40–5.26 (m, 2H), 6.67–6.77 (m, 1H), [6.91 (d), 7.02 (d), J = 15.3 Hz, 1H in total], 7.25–7.37 (m, 2H), 7.44–7.60 (m, 3H), [7.67 (d), 7.79 (d), J = 15.3 Hz, 1H in total], 8.43–8.50 (m, 1H). MS (ESI+) (M – H)+ at m/z 535.
  • Beispiel 296
  • (2-(und 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 296A
  • Triisopropylsilyl(2-(und 3-)hydroxymethylbenzodioxan-6-yl)sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 281A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Brom-N-methylindol durch ein Gemisch von 6-Brom-2-hydroxymethylbenzoldioxan und 6-Brom-3-hydroxymethylbenzoldioxan ersetzte.
  • Beispiel 296B
  • (2-(und 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)(2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 281B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd durch 4-Chlor-3-nitrocinnamid ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 3:2-Gemisch von Diastereomeren)
    δ [2.11 (s), 2.15 (s), 3H in total], 3.48–3.83 (m, 8H), 3.83–4.04 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 8.4, 11.4 Hz, 1H), 4.26–4.44 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H ), 6.97–7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = l 5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 500.
  • Beispiel 297
  • (2-(und 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 296B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man das Acetylpiperazin-4-chlor-3-nitrocinnamid durch 3-Aminopropyl-1-pyrrolidin-3-on-4-chlor-3-nitrocinnamid ersetzte, was einen hellgelben Feststoff ergab. 1N-NMR (CDCl3, 300 MHz, 3:2-Gemisch von Diastereomeren)
    δ 1.75 (br m, 2H), 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.27–3.48 (m, 6H), 3.82–4.03 (m, 2H), 4.13–4.44 (m, 3H), 6.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), [6.99 (d), 7.01 (d), J = 8.4 Hz, 1H in total], [7.06 (dd), 7.08 (dd), J = 1.5, 2.4 Hz, 1H in total], [7.13 (d), 7.14 (d), J = 2.4 Hz, 1H in total], 7.17 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 514.
  • Beispiel 298
  • (2-(und 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 281 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Thiolsilylindol durch den in Beispiel 296A beschriebenen Thiolsilylether und 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 3:2-Gemisch von Diastereomeren) δ 1.75 (br m, 2H), 2.09 (br m, 2H), 2.45 (br m, 2H), 3.25–3.60 (m, 6H), 3.80–4.43 (m, 5H), 6.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), [6.92 (d), 6.95 (d), J = 6.8 Hz, 1H in total], [7.03 (d), 7.04 (d), J = 8.1 Hz, 1H in total], 7.06–7.10 (m, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 537.
  • Beispiel 299
  • (3-Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)-prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 299A
  • 3-(Hydroxymethyl)-6-brombenzodioxan
  • Zu einer Lösung von 5-Bromsalicylaldehyd (5,0 g, 24,9 mmol) und Epichlorhydrin (5,6 ml, 72,1 mmol) in 20 ml DMF wurde bei 80°C unter Rühren langsam portionsweise K2CO3 gegeben. Dann wurde das resultierende Gemisch 3 h lang auf 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde dann abgebrochen, Wasser wurde hinzugefügt, und es wurde mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch SiO2-Flash-Säulenchromato graphie gereinigt, wobei man mit 15–30% EtOAc/Hexanen eluierte, was 2,82 g (44%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
  • Zu einer Lösung des Aldehyds (2,82 g, 11 mmol) in 35 ml CHCl3 wurde unter Rühren mCPBA (2,27 g, 13 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 2 h lang auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Reaktion mit wässrigem Na2S2O5 abgelöscht und mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, was 2,92 g rohes Produkt ergab, das ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung des oben beschriebenen rohen Formiats (2,92 g) in 5 ml THF wurde unter Rühren 3 N wässrige NaOH (3,9 ml, 11,7 mmol) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 4 h lang auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Dann wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, was 2,50 g (93% über zwei Stufen) der Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 299B
  • Triisopropyl(3-(hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 281A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 5-Brom-N-methylindol durch das Bromid von Beispiel 299A ersetzte.
  • Beispiel 299C
  • (3-Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)-prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 297 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man das Gemisch der Thiolsilylether von Beispiel 296A durch die Verbindung von Beispiel 299B ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.74 (br m, 2H), 2.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25–3.53 (m, 6H), 3.88 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H), 4.26–4.36 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 2.4, 12.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 0.9, 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 514.
    Analyse berechnet für C25H27N3O7S·0,82H2O: C 56,83; H 5,46; N 7,95.
    Gefunden: C 56,84; H 5,18; N 7,74.
  • Beispiel 300
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 263 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.64–1.88 (br m, 2H), 1.95–2.09 (br m, 2H), 2.57–2.73 (m, 1H), 2.90–3.17 (m, 1H), 3.17–3.50 (m, 1H), 3.90–4.19 (m, 1H), 4.25–4.36 (m, 4H), 4.39–4.66 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 460, 462.
  • Beispiel 301
  • (2-(und 3-)(Aminomethyl)benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 301A
  • (2-(und 3-)(Mesyloxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung des Alkohols von Beispiel 298 (200 mg, 0,37 mmol) in 2 ml Methylenchlorid mit Et3N (104 ml, 0,74 mmol) wurde unter Rühren tropfenweise Methansulfonylchlorid (35 ml, 0,56 mmol) gegeben. Dann wurde das Gemisch eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 3 N HCl gegossen und mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, was 275 mg rohes Produkt ergab, das ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Beispiel 301B
  • (2-(und 3-)(Azidomethyl)benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösungssuspension von NaN3 (44 mg, 0,68 mmol) in 1 ml DMSO wurde unter Rühren Mesylat (275 mg) in 0,5 ml DMSO-Lösung gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h lang auf 70°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser wurde hinzugefügt, und es wurde mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch SiO2-Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man mit 5–10% MeOH/EtOAc eluierte, was 35 mg (17%, zwei Stufen) der Titelverbindung als hellbraunes Öl ergab.
  • Beispiel 301C
  • (2-(und 3-)(Aminomethyl)benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • sZu einer Lösung von Azid (230 mg, 0,41 mmol) in 1 ml THF wurden PPh3 (118 mg, 0,45 mmol) und anschließend ein Tropfen Wasser gegeben. Dann wurde das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das flüchtige Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde mit Gilson Preparative HPLC gereinigt, wie es in Beispiel 38B beschrieben ist, was 25 mg (11%) der Titelverbindung ergab. Hellbraunes Öl; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 3:2-Gemisch von Diastereomeren) δ 1.74 (br m, 2H), 1.96–2.16 (m, 2H), 2.35–2.50 (m, 2H), 3.23–3.47 (m, 6H), 3.92–4.63 (m, 5H), 6.41–6.55 (m, 1H), 6.83–7.10 (m, 3H), 7.36–7.58 (m, 3H), 7.67–7.67 (m, 2H). MS (ESI+) (M + H)– at m/z 536.
    Analyse berechnet für C26H28F3N3O4S·0H2O: C 58,31; H 5,27; N 7,85.
    Gefunden: C 58,34; H 5,48; N 7,78.
  • Beispiel 302
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(methylaminocarbonyl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 3.14–4.62 (br m, 7H); 3.30–3.40 (m, 1H); 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.32–7.62 (m, 6H); 7.80–7.97 (m, 2H); 8.66(d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 470.
    Analyse berechnet für C24H27N3S1O5·0,8H2O: C 59,58; H 5,96; N 8,68.
    Gefunden: C 59,57; H 5,94; N 8,72.
  • Beispiel 303
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymethyl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.70–3.51 (br m, 5H); 3.30–3.40 (m, 1H); 3.83–3.93 (m, 1H); 4.03–4.47 (br m, 2H); 4.74–4.82 (m, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30–7.62 (m, 6H); 7.86–7.94 (m, 1H); 8.59–8.65 (m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 443.
    Analyse berechnet für C23H26N2S1O5: C 62,43; H 5,92; N 6,33.
    Gefunden: C 62,12; H 6,20; N 6,06.
  • Beispiel 304
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymethyl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 2.04 (s, 3H); 3.30–3.40 (m, 1H); 2.58–4.41 (br m, 9H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30–7.62 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.59–8.65 (m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 485.
    Analyse berechnet für C25H28N2S1O6: C 61,97; H 5,82; N 5,78.
    Gefunden: C 61,85; H 5,84; N 5,68.
  • Beispiel 305
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminomethyl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 2.49–3.60 (br m, 5H); 3.82–3.93 (m, 1H); 4.13–4.45 (m, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.62 (m, 6H); 7.88–7.95 (m, 1H); 8.59–8.67(m, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 442.
    Analyse berechnet für C23H27N3S1O4·0,4H2O: C 61,55; H 6,25; N 9,36.
    Gefunden: C 61,60; H 6,25; N 9,00.
  • Beispiel 306
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidomethyl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.82 (s, 3H); 2.70–3.50 (br m, 7H); 3.85–3.94 (m, 1H); 4.13–4.40 (m, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32–7.62 (m, 6H); 7.88–8.06 (m, 1H); 8.59–8.67(m, 1H). MS (APCI) (M + H)– at m/z 484.
    Analyse berechnet für C25H29N3S1O5·0,27H2O: C 61,47; H 6,10; N 8,60.
    Gefunden: C 61,50; H 6,34; N 8,53.
  • Beispiel 307
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 300 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylisonipecotat durch N-(3'-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon ersetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.75 (br s, 2H), 2.02–2.34 (m, 2H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.30–3.50 (m, 6H), 4.28–4.33 (m, 4H), 6.40 (br, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 473 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H25ClN2O4S·0,5H2O: C 59,81; H 5,44; N 5,81.
    Gefunden: C 59,76; H 5,80; N 5,43.
  • Beispiel 308
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 300 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylisonipecotat durch Ethylnipecotat ersetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60–1.90 (br, 2H), 2.10 (br, 1H), 2.52 (br, 1H), 3.00–3.50 (br, 2H), 3.80 (br, 1H), 4.10–4.20 (m, 4H), 4.28–4.35 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.50–7.03 (m, 3H). MS (ESI) m/z 488 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C25H26ClNO5SNa·0,5H2O: C 60,42; H 5,48; N 2,82.
    Gefunden: C 60,61; H 5,51; N 2,42.
  • Beispiel 309
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((2-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 300 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylisonipecotat durch Ethylpipecolinat ersetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30–1.50 (br,3H), 1.55–1.85 (br, 3H), 2.30 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 5.44 (br, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10–7.20 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 488 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C25H26ClNO5S: C 61,53; H 5,37; N 2,87.
    Gefunden: C 61,86; H 5,63; N 2,56.
  • Beispiel 310
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 310A
  • 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzaldehyd
  • 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (9,10 g, J. Med. Chem. 19 (4), 534, 1994) wurde bei Raumtemperatur in 45 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in ein Eisbad gestellt, und unmittelbar danach wurden 15,63 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid langsam hinzugefügt. [Man beachte: Wenn die Pyridinlösung vor der Zugabe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid auf 0°C abgekühlt wird, kristallisiert der Aldehyd aus, und das Gemisch kann nicht gerührt werden.] Nachdem die Zugabe beendet ist, wurde das dunkle Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es unter Rühren in ein Gemisch aus Eiswasser, 100 ml konzentriertes HCl und Ether gegossen. [Man beachte: Nicht alles ist in diesem Gemisch löslich.] Die Etherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Warmes Heptan wurde zu diesem Rückstand gegeben, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Die Lösung wurde konzentriert, was 8,74 g (57% Ausbeute) Produkt als orangefarbenes Öl ergab, das im Kühlschrank erstarrte.
  • Beispiel 310B
  • 2,3-Dichlor-4-(2-methoxyphenylthio)benzaldehyd
  • 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzaldehyd (2,50 g) wurde in 6 ml Acetonitril gelöst. 2-Methoxybenzolthiol (2,55 g 70% reines Material, 50% Überschuss) wurde hinzugefügt. Unter Kühlung wurden langsam 2,50 g Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde aus dem Eisbad entnommen, woraufhin sich ein Feststoff bildete. Die Lösung wurde 5 Minuten lang in einem Wasserbad von 50°C erwärmt. Weiteres Acetonitril (5 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde in Eis gekühlt und dann filtriert, wobei man 2,047 g Produkt erhielt, Schmp. 137–139°C.
  • Beispiel 310C
  • 2,3-Dichlor-4-(2-methoxyphenylthio)zimtsäure
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dichlor-4-(2-methoxyphenylthio)benzaldehyd (2,03 g), 1,44 g Malonsäure, 5 ml Pyridin und 0,100 g Piperidin wurde 1,5 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und Eis und HCl wurden hinzugefügt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt, und Ether wurde hinzugefügt, was 1,733 g Produkt ergab, Schmp. 187–188°C.
  • Beispiel 310D
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • sDie Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Zimtsäure von Beispiel 310C verwendete, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 161–162°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.83 (s, 3H), 6.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.70 (broad d, J = 15 Hz, 1H), 6.99–7.05 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.43–7.50 (m, 2H), 8.07 (broad d, J = 15 Hz, 1H)
    Analyse berechnet für C20H19Cl2NO3S: C 56,61; H 4,51; N 3,30.
    Gefunden: C 56,75; H 4,57; N 2,61.
  • Beispiel 311
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dimethyl-4-(E-[(morpholin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 310 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.60–3.80 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 6.69 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.82–6.94 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9Hz, 1H), 7.20–7.30 (m, 2H), 8.O6 (d, J = 15 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C22H25NO3S: C 68,91; H 6,57; N 3,65.
    Gefunden: C 68,75; H 6,67; N 3,24.
  • Beispiel 312
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.04 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.53–6.63 (m, 4H 7.39 (m, 1H), 7.25–7.35 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.40 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 458, 480, 915.
    Analyse berechnet für C26N23N3O3S·0,22H2O: C 67,67; H 5,12; N 9,10.
    Gefunden: C 67,68; H 5,19; N 9,08.
  • Beispiel 313
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 308 unter basischen Bedingungen (wässrige NaOH/EtOH) hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10–1.40 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.76–1.96 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.92 (m, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H21ClNO5SNa: C 55,76; H 4,58; N 2,83.
    Gefunden: C 55,76; H 4,78; N 2,63.
  • Beispiel 314
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 282 beschriebenen Verfahren hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.66–1.80 (m, 2H), 2.10–2.30 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.30–4.36 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, d = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H22ClN5O3S·0,38H2O: C 56,28; H 4,67; N 14,27.
    Gefunden: C 56,46; H 4,58; N 13,94.
  • Beispiel 315
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 300 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethylisonipecotat durch 1-Boc-Piperazin ersetzte.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (s, 9H), 3.50 (br, s 4H), 3.70 (br, 4H), 4.28–4.35 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.58 (m, 1H). MS (ESI) m/z 517 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H29ClN2O5S·0,1H2O: C 60,19; H 5,67; N 5,40.
    Gefunden: C 60,20; H 5,97; N 5,11.
  • Beispiel 316
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 309 unter basischen Bedingungen (wässrige NaOH/EtOH) hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10–1.40 (m, 3H), 1.45–1.60 (m, 2H), 2.25–2.45 (m, 2H), 2.55–2.80 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H),7.10 (m, 1H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 15.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H21ClNO5SNa·1,3H2O: C 54,69; H 4,73; N 2,45.
    Gefunden: C 54,67; H 4,71; N 2,77.
  • Beispiel 317
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 262 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50–1.70 (m, 2H), 3.15 (br, 1H), 3.70–3.90 (m, 2H), 4.25–4.35 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 5.04 (br, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20–7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H). MS (ESI) m/z 486 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C22H20ClN5O4S·H2O: C 52,43; H 4,40; N 13,90.
    Gefunden: C 52,34; H 4,35; N 13,62.
  • Beispiel 318
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch Entfernung der Schutzgruppen von der Verbindung von Beispiel 315 unter Verwendung von wasserfreiem TFA in Dichlormethan und anschließende Behandlung mit Methylisocyanat hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.88 (s, 3H), 3.50 (br, 4H), 3.72 (br, 4H), 4.30 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 474 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H24ClN3O4S: C 57,63; H 5,17; N 8,77.
    Gefunden: C 57,53; H 5,02; N 8,58.
  • Beispiel 319
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 310 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.66–1.83 (m, 2H), 1.95–2.09 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.94–3.08 (m, 1), 3.15–3.31 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.90–4.05 (m, 1H), 4.41–4.55 (m, 1H), 6.5 S (d, J = 9Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15Hz, 1H), 7.00–7.05 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44–7.50 (m, 2H), 7.92 (d, J = 15 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C22H21Cl2NO4S: C 56,66; H 4,54; N 3,00.
    Gefunden: C 56,89; H 4,84; N 2,64.
  • Beispiel 320
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 314 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3-(Tetrazol-5-yl)piperidin durch 4-(Tetrazol-5-yl)piperidin ersetzte. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.22 (m, 1H), 1.55–1.75 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 4.30 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.25–7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
  • Beispiel 321
  • (2-Methoxyphenyl)[3-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 124–125°C.
    1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3.60–3.80 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 6.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.95–7.01 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35–7.48 (m, 3H), 7.75 (d, J = 15 Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C20H20ClNO3S: C 61,61; H 5,17; N 3,59.
    Gefunden: C 61,43; H 5,30; N 3,73.
  • Beispiel 322
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.50–7.57 (m, 3H), 7.42(br d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.02 (br, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (br s, 4H), 3.44 (quintet, 1H, J = 6.8 Hz), 2.56 (br m, 4H), 1.18 (d, 6H, J = 7.1 Hz). MS (ESI) m/z 425, 457.
    Analyse berechnet für C23H24N2O4S: C 65,07; H 5,70; N 6,60.
    Gefunden: C 64,92; H 5,67; N 6,62.
  • Beispiel 323
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 248 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Ethyl(±)nipecotat durch Ethylnipecotattartrat ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46–1.67 (m, 1H), 1.67–1.98 (m, 2H), 1.98–2.23 (m, 1H), 2.46–2.63 (m, 1H), 3.10–3.42 (m, 1H), 3.53–4.13 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.25–4.40 (m, 4H), 4.60–4.88 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.97–7.05 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)– at m/z 522.
  • Beispiel 324
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 251 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 248 durch den Ethylester von Beispiel 323 ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48–1.71 (m, 1H), 1.71–2.01 (m, 2H), 2.01–2.20 (m, 1H), 2.53–2.70 (m, 1H), 3.18–3.54 (m, 1H), 3.86–4.20 (m, 2H), 4.20–4.33 (m, 4H), 4.45–4.75 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95–7.04 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35–7.45 (br m, 1H), 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 494.
  • Beispiel 325
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd durch 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.71–1.82 (m, 2H), 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.2603.50 (m, 6H), 4.23–4.36 (m, 4H), 6.36 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 507, 509, 511.
    Analyse berechnet für C24H24Cl2N2O4S·1,87H2O: C 53,27; H 5,17; N 5,18.
    Gefunden: C 53,30; H 5,17; N 4,83.
  • Beispiel 326
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 325 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Aminopropylpyrrolidinon durch 1-Acetylpiperazin ersetzte; weißer Feststoff;
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 3.50–3.94 (m, 8H), 4.26–4.40 (m, 4H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + Na)+ at m/z 515, 517, 519.
    Analyse berechnet für C23H22Cl2N2O4S·0,52CH2Cl2: C 52,55; H 4,32; N 5,21.
    Gefunden: C 52,63; H 4,16; N 4,82.
  • Beispiel 327
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 325 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Aminopropylpyrrolidinon durch Ethylnipecotat ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.66–1.96 (m, 2H), 1.96–2.21 (m, 1H), 2.44–2.60 (m, 1H), 2.85–3.40 (m, 2H), 3.50–3.70 (m, 1H), 3.80–4.10 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26–4.40 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25–7.3 8 (m, 1H), 7.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + Na)+ at m/z 544, 546, 548.
  • Beispiel 328
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 325 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Aminopropylpyrrolidinon durch Ethylisonipecotat ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H), 1.82–2.05 (m, 2H), 2.50–2.63 (m, 1H), 2.84–3.31 (m, 2H), 3.81–4.06 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24–4.34 (m, 4H), 4.34–4.59 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6. 74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 522, 524, 526.
    Analyse berechnet für C25H25Cl2NO5S: C 57,48; H 4,82; N 2,68.
    Gefunden: C 57,82; H 4,96; N 2,28.
  • Beispiel 329
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 327 und KOH durch NaOH ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.70–2.0 (m, 2H), 2.0–2.20 (m, 1H), 2.54–2.68 (m, 1H), 3.03–3.46 (m, 2H), 3.80–4.11 (m, 2H), 4.27–4.40 (m, 4H), 4.50–4.70 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+)(M – 2H)– at m/z 492, 494, 496.
    Analyse berechnet für C23H21Cl2NO5S·0,73H2O: C 54,43; H 4,46; N 2,76.
    Gefunden: C 54,43; H 4,39; N 2,49.
  • Beispiel 330
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 328 und KOH durch NaOH ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.33–1.55 (m, 2H), 1.62–1.78 (m, 2H), 1.93–2.07 (m, 1H), 2.90 (brt, J = 10.5 Hz, 1H), 3.16 (brt, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.09 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.26–4.42 (m, 4H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04–7.08 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 516, 518, 520.
    Analyse berechnet für C23H20Cl2N1NaO5S·0,36Et2O: C 54,06; H 4,38; N 2,58.
    Gefunden: C 53,99; H 4,37; N 2,22.
  • Beispiel 331
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 325 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Mercaptobenzodioxan durch 2-Isopropylbenzolthiol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.76 (p, J = 5.8 Hz, 2H), 2.08 (p, J = 7.65 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36–3.51 (m, 5H), 6.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (brt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20–7.30 (m, 2H), 7.42–7.53 (m, 2H), 7.94 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 491, 493, 495.
    Analyse berechnet für C25H28Cl2N2O2S·0,7CH2Cl2: C 56,03; H 5,38; N 5,08.
    Gefunden: C 56,06; H 5,22; N 5,01.
  • Beispiel 332
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 326 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Mercaptobenzodioxan durch 2-Isopropylbenzolthiol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.46 (septet, J = 7.2 Hz, 1H), 3.50–3.90 (m, 8H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.21–7.35 (m, 2H), 7.44–7.57 (m, 3H), 7.99 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 477, 479, 481.
    Analyse berechnet für C24H26Cl2N2O2S·0,32CH2Cl2: C 57,89; H 5,32; N 5,55.
    Gefunden: C 57,85; H 5,25; N 5,74.
  • Beispiel 333
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 327 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Mercaptobenzodioxan durch 2-Isopropylbenzolthiol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20–1.35 (m, 5H), 1.65–1.93 (m, 1H), 1.93–2.16 (m, 1H), 2.43–2.58 (m, 1H), 3.06–3.35 (m, 1H), 3.47 (septet, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77–4.23 (m, 4H), 4.50–4.77 (m, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.18–7.32 (m, 2H), 7.40–7.55 (m, 2H), 7.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 506, 508, 510.
  • Beispiel 334
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 328 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Mercaptobenzodioxan durch 2-Isopropylbenzolthiol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.69 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H), 1.88–2.06 (m, 2H), 2.50–2.63 (m, 1H), 2.84–3.08 (m, 1H), 3.08–3.32 (m, 1H), 3.47 (septet, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86–4.06 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 4.37–4.61 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.22–7.35 (m, 2H), 7.44–7.57 (m, 3H), 7.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 506, 508, 510.
    Analyse berechnet für C26H29Cl2NO3S·0,01H2O: C 61,64;, H 5,77; N 2,76.
    Gefunden: C 61,64; H 5,90; N 2,70.
  • Beispiel 335
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 329 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Mercaptobenzodioxan durch 2-Isopropylbenzolthiol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.43–1.67 (m, 1H), 1.67–1.97 (m, 2H), 1.97–2.19 (m, 1H), 2.52–2.64 (m, 1H), 3.04–3.38 (m, 1H), 3.47 (septet, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75–4.10 (m, 2H), 4.44–4.70 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.18–7.29 (m, 2H), 7.41–7.53 (m, 3H), 7.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 478, 480, 482.
    Analyse berechnet für C24H25Cl2NO3S·0,05H2O·0,01EtOH:
    C 60,13; H 5,29; N 2,92.
    Gefunden: C 60,14; H 5,11; N 2,52.
  • Beispiel 336
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 330 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 6-Mercaptobenzodioxan durch 2-Isopropylbenzolthiol ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.33–1.53 (m, 2H), 1.64–1.78 (m, 2H), 1.97–2.10 (m, 1H), 2.88 (brt, J = 10.5 Hz, 1H), 3.15 (brt, J = 10.5 Hz, 1H), 3.97 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.11 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31–7.42 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56–7.64 (m, 2H), 7.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 478, 480, 482.
    Analyse berechnet für C24H24Cl2NNaO3S·0,95H2O: C 55,70; H 5,04; N 2,71.
    Gefunden: C 55,69; H 4,90; N 2,57.
  • Beispiel 337
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 283 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Fluor-3-chlorbenzaldehyd durch 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46–1.67 (m, 1H), 1.67–1.95 (m, 2H), 1.95–2.17 (m, 1H), 2.43–2.60 (m, 1H), 3.02–3.42 (m, 1H), 3.67–3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.59–4.80 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 517, 519, 521.
  • Beispiel 338
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 337 und KOH durch NaOH ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.29–1.45 (m, 1H), 1.45–1.78 (m, 2H), 1.78–2.02 (m, 1H), 2.20–2.40 (m, 1H), 2.82 (brt, J = 10.5 Hz, 1H), 3.08 (brt, J = 10.5 Hz, 1H), 3.80–4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.38–4.50 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67–7.77 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 489, 491, 493.
    Analyse berechnet für C24N22Cl2N2O3S·0,56CH2Cl2: C 54,94; H 4,34; N 5,22.
    Gefunden: C 54,89; H 4,44; N 5,32.
  • Beispiel 339
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 285 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Fluor-3-chlorbenzaldehyd durch 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62–1.79 (m, 2H), 1.87–2.04 (m, 2H), 2.41–2.63 (m, 1H), 2.85–3.41 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87–4.10 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32–4.60 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.3 6 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/t 517, 519, 521.
    Analyse berechnet für C26N26Cl2N2O3S·0,12H2O: C 60,10; H 5,09; N 5,39.
    Gefunden: C 60,09; H 5,21; N 5,54.
  • Beispiel 340
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 339 und KOH durch NaOH ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.31–1.53 (m, 2H), 1.62–1.76 (m, 2H), 1.94–2.09 (m, 1H), 2.88 (brt, J = 10.5 Hz, 1H), 3.13 (brt, J = 10.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 0.9, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M + H)+ at m/z 489, 491, 493.
    Analyse berechnet für C24H21Cl2N2NaO3S·0H2O: C 56,37; H 4,14; N 5,48.
    Gefunden: C 56,44; H 4,38; N 5,20.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Beispiel 340, ist im Folgenden angegeben.
  • Figure 02590001
  • Beispiel 340A
  • 1-Methyl-5-iodindol
  • Zu einer Lösung von 5-Iodindol (75 g, 0,31 mol) in trockenem THF (750 ml) von –78°C wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 14,85 g, 0,37 mol) auf einmal hinzugefügt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, und danach wurde Iodmethan (28,8 ml, 0,46 mol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter langsamer Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur (es wurde kein Trockeneis mehr hinzugefügt) gerührt. Ether (600 ml) und Hexan (1,2 l) wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung (1,6 l) und Wasser (1,5 l) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde konzentriert, und der restliche braune Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung (66 g) ergab. Die verunreinigte Fraktion aus der Mutterlauge wurde einer Flash-Chromatographie unterzogen (8% EtOAc in Hexan, was eine zusätzliche Menge des gewünschten Produkts ergab (12,5 g, kombinierte Ausbeute 99%). MS (DCI/NH3) m/e 258 (M + H)+.
  • Figure 02590002
  • Beispiel 340B
  • 1-Methyl-S-triisopropylsilyl-5-indolthiol
  • Kaliumhydrid (35% in Mineralöl, 12,03 g, 0,105 mol) wurde in einen 250-ml-Rundkolben gegeben und mit trockenem THF (2 × 50 ml) gewaschen. Dann wurde das resultierende KH-Pulver in trockenem THF (75 ml) suspendiert und auf 5°C abgekühlt. Triisopropylsilylthiol (20,0 g, 0,105 mol) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten langsam mit einer Spritze hinzugefügt. Bei der Zugabe des Thiols wurde eine kräftige Entwicklung von Wasserstoffgas beobachtet. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt und wurde homogen. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde diese Lösung mit einer Kanüle zu einer THF-Lösung (100 ml) gegeben, die Beispiel 340A (24,5 g, 95,5 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,2 g, 1,91 mmol) enthielt. Die gelbe Suspension wurde 1 Stunde lang bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Ether und Hexan hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das restliche Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 3% EtOAc in Hexan) gereinigt, was die Titelverbindung (26,7 g, 88%) ergab. MS (DCI/NH3) m/e 320 (M + H)+.
  • Figure 02600001
  • Beispiel 340C
  • 4-Brom-2,3-dichlorphenol
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dichlorphenol (200 g, 1,227 mol) in Dichlormethan (800 ml) von 0°C wurde Brom (196,1 g, 1,227 mol) aus einem Tropftrichter innerhalb von 1 Stunde getropft. Die rote Lösung wurde über Nacht gerührt (0°C bis RT) und mit 10% NaHSO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der restliche weiße Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, was Beispiel 340C in Form von weißen Nadeln ergab (207 g, 70%). MS (DCI/NH3) m/e 241 (M + H)+.
  • Figure 02610001
  • Beispiel 340D
  • Methyl-2,3-dichlor-4-hydroxyphenylacrylat
  • Ein 1-Liter-Rundkolben wurde mit Beispiel 340C (48,4 g, 0,2 mol), Pd2(dba)3 (4,6 g, 5 mmol) und (Tol)3P (4,66 g, 15,2 mmol) gefüllt und mit Stickstoff gespült. Dann wurden trockenes DMF (300 ml), Methylacrylat (51,66 g, 0,6 mol) und Triethylamin (84 ml, 0,6 mol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff gespült und 16 Stunden lang bei 100°C (Ölbad) gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich viel weißes kristallines Material. Ethylacetat (500 ml) und Kochsalzlösung (ungesättigt, 800 ml) wurden hinzugefügt, und es wurde gerührt. Das weiße kristalline Material löste sich auf. Ein wenig unlöslicher schwarzer Feststoff (Pd) wurde abfiltriert. Zu der Lösung wurden dann unter Rühren gesättigte NaCl-Lösung (2 l) und Hexan (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Der gebildete gelbliche Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (400 ml), Acetonitril (50 ml) und 1:1 Ethylacetat/Hexan (500 ml) gewaschen und getrocknet, was die reine gewünschte Verbindung (44,99 g, 91%) ergab. MS (DCI/NH3) m/e 247 (M + H)+.
  • Figure 02610002
  • Beispiel 340E
  • Methyl-2,3-dichlor-4-trifluormethansulfonyloxyacrylat
  • Zu einer Suspension von Beispiel 340D (18,62 g, 75,4 mmol) in Pyridin (150 ml) von 5°C wurde sehr langsam Trifluormethylsulfonylanhydrid (25,53 g, 90 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt und wurde homogen. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 5°C und 20 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten. Ether (700 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit 10% HCl (700 ml)/Kochsalzlösung (300 ml), 10% HCl (100 ml)/Kochsalzlösung (900 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, was die Titelverbindung (24,86 g, 87%) ergab. MS (DCI/NH3) m/e 379 (M + H)+.
  • Figure 02620001
  • Beispiel 340E
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(carboxyethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 340B (38,5 g, 0,12 mol) und Beispiel 340E (30,3 g, 0,08 mol) in trockenem N-Methylpyrrolidinon (300 ml) wurde bei 5°C unter Stickstoffatmosphäre CsF (18,2 g, 0,12 mol) gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei derselben Temperatur wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (800 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und konzentriert. Das restliche Öl wurde durch Flash-Chromatographie (20% EtOAc/Hexan) abgetrennt, was einen gelben Feststoff (30 g) ergab.
  • Dieser gelbe Feststoff wurde in THF (150 ml) gelöst und zu einer Lösung von LiOH (4,0 g, 0,16 mol) in H2O (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und weiteres Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt, wobei sich eine transparente Lösung bildete. Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf etwa 100 ml konzentriert. Das gebildete feste Material wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (200 ml), Acetonitril (30 ml), 1:1 Ether/Hexan gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung (22,3 g, insgesamt 74%) ergab. MS (DCI/NH3) m/e 378 (M + H)+.
  • Figure 02630001
  • Beispiel 340G
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carbomethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 340E (9,5 g, 25,1 mmol) und Methylisonipecotat (7,19 g, 50,2 mmol) in DMF (70 ml) wurden EDC (9,64 g, 50,2 mmol), HOBt (6,78 g, 50,2 mmol) und Triethylamin (7,0 ml, 50,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (800 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (60% EtOAc in Hexan) gereinigt, was Beispiel 340G als weißes Pulver (10,86 g, 94%) ergab. MS (ESI+) m/z 503 (M + H)+.
  • Figure 02630002
  • Beispiel 340
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid, Natriumsalz
  • Zu einer Suspension von Beispiel 340G (11,8 g, 23,6 mmol) in THF (150 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (1,98 g, 47,2 mmol) in H2O (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (120 ml) wurde hinzugefügt, und die gebildete transparente Lösung wurde eine weitere Stunde lang gerührt, bevor 10% HCl (30 ml) hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf etwa 120 ml konzentriert. Das gebildete feste Material wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser und Acetonitril gewaschen und getrocknet, was einen weißen Feststoff (11,0 g) ergab.
  • 10,50 g des Feststoffs wurden in Methanol (60 ml) suspendiert und mit einer NaOH-Lösung (0,859 g) in Methanol (20 ml) behandelt. Nachdem das gesamte Material in Lösung gegangen war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das restliche gelbe Öl wurde mit Ether verrieben und getrocknet, was die Titelverbindung als gelbes Pulver (11,33 g, 95%) ergab.
  • Beispiel 341
  • (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 310 hergestellt, wobei man das nach den Verfahren von Beispiel 97A hergestellte 2-Ethoxybenzolthiol verwendete.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) Kaliumsalz δ 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.55–1.72 (m, 2H), 1.88–1.98 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.88 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.48, (d, J = 12 Hz, 1H), 6.64 9d, J = 9Hz, 1H), 7.00–7.15 (m, 3H), 7.44–7.50 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15 Hz, 1H)
    Analyse berechnet für C23H22KCl2NO4S·0,5H2O: C 52,37; H 4,39; N 2,66.
    Gefunden: C 52,23; H 4,56; N 2,49.
  • Beispiel 342
  • (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 310 hergestellt, wobei man das nach den Verfahren von Beispiel 97A hergestellte 2-Ethoxybenzolthiol verwendete.
    1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.55–3.80 (m, 8H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.95–7.03 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.39–7.50 (m, 2H), 7.99 (d, J = 15 Hz, 1H)
    Analyse berechnet für C21H21Cl2NO3S: C 57,54; H 4,82; N 3,20.
    Gefunden: C 57,55; H 4,77; N 3,14.
  • Beispiel 343
  • (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 310 hergestellt, wobei man das nach den Verfahren von Beispiel 97A hergestellte 2-Ethoxy benzolthiol verwendete.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei 1.4–1.95, 2.0–2.14, 2.22–2.35, 2.75–3.134.10–4.34, 4.69–4.76, 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.45–7.50 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15 Hz, 1H).
  • Die Säure (303 mg, 0,63 mmol) wurde in 3 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von KOH (0,60 mmol) in 1 ml Methanol wurde hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde 5 min lang gerührt und im Vakuum konzentriert. Ether (5 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Das resultierende Pulver wurde durch Filtration isoliert und im Vakuum bei 60°C getrocknet, was 307 mg eines festen, wasserlöslichen Produkts ergab.
    Analyse berechnet für C23H22KCl2NO4S·0,5H2O: C 52,37; H 4,39; N 2,66.
    Gefunden: C 52,20; H 4,65; N 3,04.
  • Beispiel 344
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl}phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.92–2.30 (m, 2H); 3.10–4.01 (m, 6H); 4.06-4.17 (m, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.06–7.17 (m, 1H), 7.34–7.62 (m, 5H); 7.88–7.96 (m, 1H); 8.62 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 469.
    Analyse berechnet für C25H28N2S1O5: C 64,08; H 6,02; N 5,98.
    Gefunden: C 64,12; H 5,98; N 5,89.
  • Beispiel 345
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.92–2.24 (m, 2H); 3.01–3.92 (m, 6H); 6.64 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H); 7.04–7.16 (m, 1H), 7.33–7.61 (m, 5H); 7.87–7.95 (m, 1H); 8.61 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 441.
    Analyse berechnet für C23H24N2S1O5: C 62,71; H 5,49; N 6,36.
    Gefunden: C 62,47; H 5,39; N 6,09.
  • Beispiel 346
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.10–1.22 (m, 3H); 1.30–2.07( br m, 4H); 2.50–3.45 (br m, 3H); 3.55–4.47 (br m, 5H); 6.62–6.72 (m, 1H); 7.23–7.73 (m, 7H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 474.
  • Beispiel 347
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.30–2.03 ( br m, 4H); 2.25–3.50 (br m, 4H); 3.87–4.51 (br m, 2H); 6.62–6.72 (m, 1H); 7.23–7.73 (m, 7H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 446.
  • Beispiel 348
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.30–1.91 ( br m, 4H); 2.50–3.50 (br m, 4H); 4.02–4.34 (br m, 2H); 6.62–6.72 (m, 1H); 7.23–7.73 (m, 7H). MS (APCI) (M + H)+ at m/z 446.
  • Beispiel 349
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 15.4 Hz) 7.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.98–7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 3.3, 15.3 Hz), 4.30 (m, 4H), 4.19 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.56–3.92 (m, 4H), 3.06–3.24 (m, 1H), 2.10–2.35 (m, 2H), 1.28 and 1.29 (two t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ESI) m/z 508, 1015.
  • Beispiel 350
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 349 nach Standardverfahren hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.97–7.06 (m, 4H), 4.30 (m, 4H), 3.50 (br, überlappt mit Wasserrestpeak), 3.00 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H). MS (ESI) m/z –478, –957.
  • Beispiel 351
  • (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 351A
  • 3-Chlor-4-hydroxy-2-(trifluormethyl)benzaldehyd
  • Chloroform (6,7 g, 2,0 Äqu.) wurde bei 60–70°C im Verlaufe von 2 h unter Rühren zu einem Gemisch von Ca(OH)2 (8,95 g, 120 mmol), K2CO3 (13,5 g, 98 mmol), 2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenol (5,0 g, 22 mmol) und H2O (50 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, das rohe Produkt wurde abgetrennt und über eine Kieselsäuresäule gereinigt, wobei man mit Hexan und EtOAc (3:2) eluierte, was 580 mg (10%) der Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 351B
  • (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-carboxyethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 310 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Verbindung von Beispiel 351A anstelle von 4-Hydroxy-2,3-dichlorbenzaldehyd verwendete.
  • Beispiel 351C
  • (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu dem Acylchlorid (37 mg, 0,1 mmol), das aus der Verbindung von Beispiel 351B hergestellt wurde, als Lösung in CH2Cl2 wurden 1,2 Äqu. Ethylisonipecotat und 1,2 Äqu. Hunig-Base gegeben. Das Gemisch wurde 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt, ca. 90% des Lösungsmittels wurden im Vakuum entfernt, und die resultierende Lösung wurde auf eine Siliciumoxidsäule aufgeladen, und es wurde mit Hexan und EtOAc (3:2) eluiert, was 51 mg (98%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65–1.78 (m, 2H), 1.92–2.02 (br, 2H), 2.51–2.60 (m, 1H), 2.93–3.24 (br, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.88–3.96 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.40–4.50 (br, 1H), 6.48 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (qq, J = 4.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 528 (M + H)+.
  • Beispiel 352
  • (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethopiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 351 wurde bei RT mit wässriger NaOH in EtOH hydrolysiert, was 90% Ausbeute der Titelverbindung ergab).
    1H NMR(DMSO, 300 MHz) δ 1.37–1.52 (br. 2H), 1.78–1.86 (br. 2H), 2.45–2.55 (m, 1H), 2.83 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (qq, J = 4.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 500 (M + H)+.
  • Beispiel 353
  • (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 351, was 50 mg (91%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.56–3.62 (br m, 2H), 3.67–3.77 (br m, 6H), 3.85 (s, 3H), 6.45 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.93 (qq, J = 6 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 458 (M + H)+.
  • Beispiel 354
  • (Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)naphthyl]sulfid
  • Die Verfahren von Beispiel 310 und 311 wurden verwendet, um 4-Hydroxy-2-naphthaldehyd und 6-Benzodioxanthiol in das gewünschte Produkt als gelben Feststoff umzuwandeln.
    1H NMR (DMS-d6, 300 MHz) δ 1.50 (br s, 2H), 1.83–1.92 (m, 2H), 2.5–2.6 (m, 1H), 2.85–2.95 (m, 1H), 3.18–3.29 (m, 1H), 4.22 (br s, 5H), 4.30–4.38 (m, 1H), 6.87–6.92 (m, 3H), 7.38 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64–7.70 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20–8.45 (m, J = 3H). MS(ESI+) m/z 476 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C27H25NO5S·0,67H2O: C 66,50; H 5,44; N 2,87.
    Gefunden: C 66,56; H 5,81; N 2,49.
  • Figure 02720001
  • Beispiel 355
  • (2-Methoxvphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-Lspirohydantoin-5-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 310C hergestellt, wobei man die in Beispiel 340 beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch Piperadin-4-spiro-5'-hydantoin ersetzte, das nach einem Literaturverfahren hergestellt worden war (Wysong, C., et al., J. Org. Chem. 1996, 7650).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.56 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.73(s, 1H). MS (ESI–) m/z 504 (M – H)–.
  • Figure 02730001
  • Beispiel 356
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 310C nach den in Beispiel 340 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]piperazin ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 545 (M – H)–.
  • Figure 02730002
  • Beispiel 357
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 310C nach den in Beispiel 340 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch 1-Ethylpiperazin ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 451 (M + H)+.
  • Figure 02740001
  • Beispiel 358
  • (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy}ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Cinnamidsäure von Beispiel 331 hergestellt, wobei man die in Beispiel 340 beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]piperazin ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, 6H), 3.0 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 10H), 3.80 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). MS (ESI–) m/z 523 (M + H)+.
  • Beispiel 359
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 359A
  • 1-Methyl-2,3-bis(trifluormethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien
  • Hexafluor-2-butin (21,0 g, 0,13 mol) wurde in einen Reaktionskolben übergeführt und mit 2-Methylfuran (12,86 g, 0,157 mol) versetzt. Dieser Kolben mit dem resultierenden Gemisch wurde verschlossen und 15 h lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige 2-Methylfuran bei Raumtemperatur im Vakuum in einem Rotationsverdampfer abgedampft, was das rohe Titelprodukt (29 g, 92%) ergab, das direkt verwendet wurde.
  • Beispiel 359B
  • 4-Methyl-2,3-bis(trifluormethyl)phenol
  • Ein Gemisch von Beispiel 359A (12,0 g, 0,05 mol) und Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (150 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit 20%igem wässrigem Kaliumcarbonat neutralisiert, und dann wurde das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, was 10,4 g (85%) der Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 359C
  • 4-[4-Brombenzolsulfonyloxy-2,3-bis(trifluormethyl)]benzylbromid
  • Die Phenolverbindung von Beispiel 359B (10 g, 0,04 mol) wurde mit 4-Brombenzolsulfonylchlorid (11,0 g, 0,043 mol) und Hunig-Base (5,56 g, 0,043 mol) in CH2Cl2 (150 ml) behandelt. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurden N-Bromsuccinimid (7,3 g, 0,04 mol) und Benzoylperoxid (200 mg) hinzugefügt, und das Gemisch wurde in CCl4 (100 ml) suspendiert. Das resultierende Gemisch wurde 13 h lang am Rückfluss gehalten. Als die Reaktion abgekühlt war, wurde der weiße Feststoff abfiltriert und mit CCl4 gewaschen, was die rohe Titelverbindung ergab. Dieses rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Beispiel 359D
  • 4-Hydroxy-2,3-bis(trifluormethyl)benzaldehyd
  • Das Rohprodukt von Beispiel 359C wurde in 60 ml DMSO und 20 ml CH2Cl2 gelöst, und 12 g Trimethylamin-N-oxid wurden hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine eiskalte 50%ige gesättigte wässrige NaCl-Lösung (200 ml) gegossen und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan:EtOAc (3:2) eluiert wurde, was 3,0 g der Titelverbindung plus 4,0 g zurückgewonnenes 4-[4-Brombenzolsulfonyloxy-2,3-bis(trifluormethyl)]toluol ergab.
  • Beispiel 359E
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-carboethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren hergestellt, die in Beispiel 330 beschrieben sind, wobei die Verbindung von Beispiel 359D anstelle von 4-Hydroxy-2,3-dichlorbenzaldehyd verwendet wurde.
  • Beispiel 359E
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 359E nach den in Beispiel 330 beschriebenen Verfahren hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.65(br s, 2H),1.93–2.04 (m, 2H), 2.57–2.65 (m, 1H), 2.95–3.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 6.92–7.03 (m, 4H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72–7.81 (m, 1H). MS (ESI) m/e 562 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C25H21NO5F6S: C 53,48; H 3,77; N 2,49.
    Gefunden: C 53,42; H 3,69; N 2,25.
  • Figure 02770001
  • Beispiel 360 (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carboxymethylamino)carbonylpiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 02770002
  • Beispiel 360A
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(methylaminomethylcarboxylat)-carbonylpiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 363 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Glycinmethylester als Kopplungssubstrat verwendete. HPLC (Supelco-C-18-Säule, Wasser:Acetonitril 50:90–90:50, 9 Minuten Elution, Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min): Retentionszeit = 6,11 min.
    MS (APCI) m/e 537 (M + H)+;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46(m, 3H), 1.78(br d, 2H), 2.79(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.83(d, 2H), 4.20(m, 1H), 4.40(m, 1H), 6.58(d, 1H), 7.09(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.28(t, 1H).
    Analyse berechnet für C25H26Cl2N2O5S·1,3H2O: C 53,54; H 5,14; N 4,99.
    Gefunden: C 53,49; H 4,88; N 4,75.
  • Figure 02780001
  • Beispiel 360B
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carboxymethylamino)carbonylpiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde hydrolysiert, wie es in Beispiel 340H beschrieben ist. HPLC (Supelco-C-18-Säule, Wasser:Acetonitril 90:0–0:90, 30 Minuten Elution, Fließgeschwindigkeit 0,8 ml/min): Retentionszeit = 26,14 min.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.09 (dt, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.11 (m, 1H). MS (APCI) m/e 523 (M + H)+.
  • Beispiel 361
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(carboxymethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 22 hergestellt, wobei man die Verbindung von Beispiel 359D als Ausgangsmaterial verwendete, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.07–3.12 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.89 (br s, 4H), 6.99–7.18 (m, 4H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.78–7.88 (m, 1H). MS (ESI) m/z 549 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H26F6N2O4S·0,9HAc: C 51,43; H 4,28; N 4,65.
    Gefunden: C 51,48; H 4,12; N 4,45.
  • Beispiel 362
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 356 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Verbindung von Beispiel 359D als Ausgangsmaterial verwendete, was ein Öl ergab.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.68 (br s, 6H), 3.71 (br s, 4H), 3.80 (br s, 5H), 6.55 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.93–7.02 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.41–7.50 (m, 2H), 7.82 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 535 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H24F6N2O3S·HCl: C 50,49; H 4,41; N 4,91.
    Gefunden: C 50,72; H 4,70; N 4,55.
  • Beispiel 363
  • 1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carbo-2,3-dihydroxypropylamino)-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 340H (100 mg, 0,2 mmol) und 3-Amino-1,2-propandiol (37,4 mg, 0,41 mmol) in DMF (3 ml) wurden EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (55 mg, 0,41 mmol) und Triethylamin (0,057 ml, 0,41 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (60 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10% MeOH in Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zur Trockne eingedampft. Das restliche Material wurde mit Wasser verrieben, filtriert, mit Wasser, Acetonitril und Ethylacetat gewaschen und getrocknet, was Beispiel 363 (92 mg, 80%) ergab.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.70 (t, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.18 (br d, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.88 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 562 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C27H29Cl2N3SO4·0,25H2O: C 57,19; H 5,24; N 7,41.
    Gefunden: C 57,07; H 5,22; N 7,13.
  • Figure 02800001
  • Beispiel 364 (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 02810001
  • Beispiel 364A
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Piperazin ersetzte. MS (DCI/NH3) m/e 423 (M + H)+.
  • Figure 02810002
  • Beispiel 364B
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 340 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Beispiel 364A und Beispiel 340G durch DL-Glycerinsäure-Ca-Salz ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.2–3.8 (m, 12H), 4.38 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 511 (M + H)+.
  • Figure 02820001
  • Beispiel 365
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-carboxypropionyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 340 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Beispiel 364A und Beispiel 340G durch meso-Weinsäure ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70 (m, 8H), 4.33 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.00 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 555 (M + H)+.
  • Figure 02820002
  • Beispiel 366
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carboxymethylamino)carbonylpiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 363 beschriebenen Verfahren, wobei man 3-Amino-1,2-propandiol durch Glycinmethylester-Hydrochlorid ersetzte, und anschließende Hydrolyse hergestellt.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (m, 2H), 175 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.18 (br d, 1H), 4.40 (br d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.18 (t, 1). MS (ESI+) m/z 546 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H25N3Cl2SO4: C 57,15; H 4,61; N 7,69.
    Gefunden: C 57,17; H 4,64; N 7,39.
  • Figure 02830001
  • Beispiel 367
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfopiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren aus Beispiel 340E hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Piperazin-4-sulfonsäure ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 4.42 (br d, 1H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz). MS (ESI+) m/z 525 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C23H22N2Cl2S2O4·0,8TFA: C 47,91; H 3,73; N 4,54.
    Gefunden: C 47,71; H 3,84; N 4,73.
  • Figure 02840001
  • Beispiel 368
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-methylhomopiperazin-1-yl-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch N-Methylhomopiperazin ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.55 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 474 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C26H26N3Cl2SF3O3·0,75TFA: C 49,01; H 4,00; N 6,23.
    Gefunden: C 48,71; H 4,09; N 6,13.
  • Figure 02850001
  • Beispiel 369
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-tetrahydrofuroylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch 1-Tetrahydrofuroylpiperazin ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.50 (m, 8H), 3.75 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.68 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.75 (d, 1), 7.87 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 544 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C27H27N3Cl2SO3: C 59,56; H 4,99; N 7,71.
    Gefunden: C 59,40; H 4,94; N 7,61.
  • Figure 02850002
  • Beispiel 370
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-(benzodioxan-6-thioxy)-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 370A
  • (E)-Morpholino-2,4-difluorcinnamid
  • Die Titelverbindung wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 1C beschrieben ist, wobei man Morpholin (1,04 ml, 11,9 mmol) anstelle des Amins und trans-2,4-Difluorzimtsäure (1,00 g, 5,4 mmol) anstelle der Carbonsäure verwendete. Die Titelverbindung wurde als schmutzigweißer Schaum erhalten (1,4 g, 100%).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.04 (dd, J = 15.26, 8.82 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.91 Hz, 1H), 7.38–7.30 (m, 1H), 3.61–3.48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 254 (M + H)+.
  • Beispiel 370B
  • Morpholinyl-(E)-2,4-bis(1,4-benzodioxan-6-mercaptan)cinnamid
  • Beispiel 370A (233 mg, 1,00 mmol) wurde mit Cäsiumcarbonat (652 mg, 2,00 mmol), 1,4-Benzodioxan-6-thiol (370 mg, 2,20 mmol) und DMF (5 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 1A beschrieben ist, was die Titelverbindung (220 mg, 40%) als weißen Schaum ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.83 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87–6.75 (m, 6H), 6.48 (s, 1H), 4.33–4.25 (m, 8H), 3.61–3.48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 550 (M + H)+.
  • Figure 02870001
  • Beispiel 371
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-amino-4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Suspension von Beispiel 355 (700 mg, 1,4 mmol) in DME (10 ml) gab man eine Lösung von (BOC)2O (1,51 g, 6,9 mmol) in DME (5 ml), Triethylamin (0,23 ml, 1,7 mmol) und DMAP (9 mg, 0,07 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Triethylamin (0,23 ml) und DMAP (30 mg) wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das rohe Produkt in DME (5 ml) und Wasser (5 ml), das 200 mg NaOH enthielt, suspendiert. Die Suspension wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und durch HPLC aufgetrennt, was die Titelverbindung ergab (300 mg, 45%).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.50 (br s, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C22H22N2Cl2SO4·0,75H2O: C 47,34; H 4,06; N 4,60.
    Gefunden: C 47,31; H 4,05; N 4,43.
  • Figure 02870002
  • Beispiel 372
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-((4-furoylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 364A (100 mg, 0,24 mmol) und 2-Furfural (30 mg, 0,24 mmol) in Dichlorethan (2 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre NaBH(OAc)3 (142 mg, 0,67 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (20 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit 5% NaHCO3 und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Phase wurde abgetrennt und konzentriert. Der feste Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (5% MeOH/CH2Cl2) chromatographiert, und die gewünschten Fraktionen wurden miteinander kombiniert, konzentriert und getrocknet, was die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff ergab (84 mg, 69%). HPLC (Supelco-C-18-Säule, Wasser:Acetonitril 100:0–0:100, 15 Minuten Elution, Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min): Retentionszeit = 11,90 min.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.29 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). MS (ESI) m/e 503 (M + H)+.
  • Figure 02880001
  • Beispiel 373
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(carbo-3-sulfopropylamino)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 363 beschriebenen Verfahren aus Beispiel 340H hergestellt, wobei man 3-Amino-1,2-propandiol durch 3-Amino-1-propansulfonsäure ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.18 (br d, 1H), 4.40 (br d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (d, 1H). MS (ESI+) m/m 610 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C27N29N3Cl2S2O5·1,5TFA: C 46,10; H 3,93; N 5,38.
    Gefunden: C 46,52; H 4,03; N 5,66.
  • Figure 02890001
  • Beispiel 374
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-acetylamino-4-carboxypiperidin-1-yl-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Suspension von Beispiel 371 (90 mg, 0,187 mmol) und Triethylamin (0,08 ml, 0,57 mmol) in DMF (3 ml) gab man bei Raumtemperatur Acetylchlorid (0,1 ml). Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Ethylacetat (60 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC (C-18, CH3CN/H2O) aufgetrennt, was Beispiel 374 ergab (56 mg, 57%).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 3.3 8 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (br d, 1H), 4.12 (br d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.18 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 523 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H24N2Cl2SO5·0,35TFA: C 52,80; H 4,40; N 5,05.
    Gefunden: C 52,74; H 4,42; N 5,11.
  • Beispiel 375
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 352 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Verbindung von Beispiel 359D einsetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1.65 (br s, 2H), 1.94–2.03 (m, 2H), 2.57–2.67 (m, 1H), 2.95–3.05 ( m, 1H), 3.23–3.32 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.03–7.20 (m, 3H), 7.47–7.53 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 534 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H21NF6O4S: C 54,03; H 3,97; N 2,63.
    Gefunden: C 54,11; H 4,04; N 1,76.
  • Beispiel 376
  • (2-Methoxyphenyl)-5-[8-(E-((4-(aminocarbonyl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)chinolinyl]sulfid
  • Beispiel 376A
  • 5-Chlor-8-(trifluormethansulfonyloxy)chinolin
  • 5-Chlor-8-hydroxychinolin wurde so behandelt, wie es in Beispiel 340E beschrieben ist, was die Titelverbindung ergab.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.59 (7.5 Hz, 1H), 7.65–7.69 (m, 2H), 8.63 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 9.21 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI-NH3) m/e 312, 314 (M + H)+.
  • Beispiel 376B
  • 5-Chlor-8-[E-(methoxycarbonyl)ethenyl]chinolin
  • Das Verfahren von Beispiel 340D wurde verwendet, wobei man das Produkt von Beispiel 376A anstelle von Beispiel 340C verwendete. 5o wurde Beispiel 376A (6,23 g, 20,0 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt (2,22 g, 45%).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.78 (s, 3H), 6.98 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.78–7.83 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 9.12 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI-NH3) m/e 248, 250 (M + H)+.
  • Beispiel 376C
  • (2-Methoxyphenyl)-5-[8-(E-(methoxycarbonyl)ethenyl)chinolinyl]sulfid
  • Das Verfahren von Beispiel 340E wurde verwendet, wobei man das Produkt von Beispiel 376B anstelle von Beispiel 340E verwendete. So wurde Beispiel 376B (2,19 g, 8,84 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt (1,07 g, 36%).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.83 (s, 3H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.86–6.99 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.33–7.38 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67–7.72 (m, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 9.07 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 1.5 Hz), 12.48 (s, 1H). MS (APCI-NH3) m/e 338 (M + H)+.
  • Beispiel 376C
  • (2-Methoxyphenyl)-5-[8-(E-((4-(aminocarbonyl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)chinolinyl]sulfid
  • Das Verfahren von Beispiel 340G wurde verwendet, wobei man das Produkt von Beispiel 376B anstelle von Beispiel 340E und 4-Piperidincarboxamid anstelle von Methylisonipecotat verwendete.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71–2.82 (m, 2H), 2.96–2.03 (m, 2H), 2.44–2.52 (m, 1H), 2.81–2.94 and 3.16–3.30 (m, 1H), 3.37–3.54 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.17–4.34 and 4.60–4.80 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 6.82 (t, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 0.75 Hz, 1H), 6.93 (d, 6 Hz, 1H), 7.23–7.28 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47–7.50 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 0.75 Hz, 1H), 9.00 (m, 1H).
  • Beispiel 377 (2-Methoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 02930001
  • Beispiel 377A
  • 2-Trifluormethyl-4-(thiobenzodioxan-6-yl)zimtsäure
  • Eine Lösung von kommerziell erhältlichem 4-Fluor-2-(trifluormethyl)zimtsäure (5 g, 21,4 mmol) in Ethylacetat (200 ml) unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Diethylether behandelt, bis die gelbe Farbe nicht mehr verschwand, weitere zehn Minuten gerührt und dann durch Zutropfen von Eisessig abgelöscht. Die resultierende klare Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über einen Pfropf aus Kieselsäure filtriert, mit Ethylacetat gespült und konzentriert, was 5,4 g eines gelben Öls ergab. Eine Lösung dieses Methylesters (2,5 g, 10 mmol) und 6-Mercaptobenzodioxan (1,9 g, 11 mmol) in 40 ml Dimethylformamid wurde mit Cäsiumcarbonat (3,9 g, 12 mmol) behandelt und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende orangefarbene heterogene Lösung wurde mit Diethylether und Wasser verdünnt, mit 1 M NaOH, destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), über einen Pfropf aus Kieselsäure filtriert, konzentriert und dann einer Flash-Chromatographie mit 20% Ethylacetat/Hexan und anschließend 33% Ethylacetat/Hexan unterzogen, was 2,8 g eines hellgelben Sirups ergab. Eine Lösung dieses Diarylsulfidesters (2,8 g, 7,1 mmol) in TNF (21 ml) und destilliertem Wasser (7 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-Hydrat (450 mg, 10,7 mmol) behandelt und 67 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit destilliertem Wasser verdünnt, mit Diethylether gewaschen, mit 3 M H2SO4 auf pH 1–2 angsäuert, mit Diethylether extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrock net (MgSO4) und konzentriert, was 2,7 g (7,1 mmol) der Titelverbindung als schmutzigweißes Pulver (71%) ergab.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.97 (d, 1H), 7.72 (dq, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 4.3 (m, 4H). MS (APCI-NH3) m/e 383 (M + H)+, 400 (M + NH4)+.
  • Figure 02940001
  • Beispiel 377B
  • (Benzodioxan-6-yl)[3-trifluormethyl-4-(E-((2-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 377A (382 mg, 1 mmol) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 340G mit (d,l)-Ethylpipicolinat gekoppelt. Der davon abgeleitete Ethylester wurde mit Hilfe des Verfahrens von Beispiel 340H hydrolysiert, was 280 mg der Titelverbindung als hellgelben Schaum (84%) ergab. Analytische HPLC: 4,6 × 250 mm C18-Säule, 0,8 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O mit 0,1% TFA, 0:100 (0 min), linearer Gradient zu 90:10 (0–10 min), 90:10 (10–18 min), linearer Gradient zu 0:100 (18–20 min), Retentionszeit 11,29 min (98,2 Flächenprozent).
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.07 (t, 1H), 7.65 (dq, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.03 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.3 (m, 2H). MS (APCI-NH3) m/e 494 (M + H)+, 511 (M + NH4)+.
  • Figure 02950001
  • Beispiel 378
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(((1S,4S)-5-tert-butyloxycarbonyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 340 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch t-Butyl-(1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 558 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C28H29N3Cl2SO3: C 60,21; H 5,23; N 7,52.
    Gefunden: C 60,23; H 5,36; N 7,41.
  • Figure 02950002
  • Beispiel 379
  • 1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E/Z-((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-ylcarbonyl)ethenyl)-2,3-dichlorphenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 378 (820 mg, 1,47 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben. Die gelbe Lösung wurde 2 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Weiteres CH2Cl2 (50 ml) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde in Wasser (100 ml), das NaHCO3 (4,5 g) enthielt, gegossen. Das unlösliche Material wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser und Methanol gewaschen. Die CH2Cl2-Lösung wurde konzentriert, und der feste Rückstand wurde abfiltriert und mit Wasser, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Die kombinierten Feststoffe wurden getrocknet, was die Titelverbindung (650 mg, 95%) ergab.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 458 (M + H)+.
  • Figure 02960001
  • Beispiel 380
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-hydroxy-3-carboxypiperazin-1-yl-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Suspension von Beispiel 340G (300 mg, 0,794 mmol) und Methyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat-Hydrochlorid (307 mg, 1,59 mmol) in DMF (10 ml) wurden EDC (305 mg, 1,59 mmol), HOBt (215 mg, 1,59 mmol) und Triethylamin (0,443 ml, 1,59 mmol) gegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann konzentriert. Der ölige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (60% EtOAc in Hexan) aufgetrennt, was einen weißen Feststoff ergab (220 mg).
  • 180 mg dieses Feststoffs wurden in THF (10 ml) gelöst. Eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (29 mg, 0,68 mmol) in Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde NaBH4 (50 mg) hinzugefügt. Nach 4 Stunden Rühren wurde die Lösung angesäuert und auf 5 ml konzentriert. Der gebildete weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Acetonitril gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung ergab (92 mg).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.85 (1H, 4.05 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.6–7.8 (m, 3H), 7.90 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 505 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C24H22N2Cl2SO4: C 57,03; H 4,38; N 5,54.
    Gefunden: C 56,77; H 4,17; N 5,34.
  • Figure 02970001
  • Beispiel 381
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(S-oxothiomorpholin-1-yl-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 340 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Thiomorpholin-S-oxid ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.98 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 479 (M + H)+.
  • Figure 02980001
  • Beispiel 382
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfophenylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 1B durch (2-Methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-(2-carboxyethenyl)phenyl]sulfid und 6-Amino-1-hexanol durch Sulfanilsäure ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5–7.7 (m, 7H), 7.85 (d, 1H), 10.40 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 510 (M + H)+.
    Analyse berechnet für C22H17Cl2NS2O5·0,65TFA: C 50,80; H 3,25; N 2,55.
    Gefunden: C 50,75; H 3,43; N 2,65.
  • Figure 02980002
  • Beispiel 383
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxyphenylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 1B durch (2-Methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-(2-carboxyethenyl)phenyl]sulfid und 6-Amino-1-hexanol durch 4-Aminobenzoesäure ersetzte.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.82 (t, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.65 (s, 1H), 12.75 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 474 (M + H)+.
  • Beispiel 384 [(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid Beispiel 384A [3-Bromphenyl][2,3-dichlor-4-(E-[methoxycarbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 02990001
  • Beispiel 384A
  • Zu einer Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 340E (12,0 g, 31,7 mmol) in N-Methylpiperidinon (63 ml) bei 0°C (unter trockenem N2) wurden 3-Bromthiophenol (4,0 ml, 7,3 g, 38,8 mmol) und eine Lösung von Lithium-tert-butoxid (3,1 g, 38,8 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 3 h lang bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde mit 500 ml EtOAc verdünnt und nacheinander mit 100 ml Wasser, 3 × 60 ml 1 N Natronlauge und dann 2 × 100 ml Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was die rohe Titelverbindung ergab (9,2 g).
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.75 (s, 3H), 6.67 (d, 15 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.46–7.59 (m, 2H), 7.72–7.76 (m, 2H), 7.80 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 15 Hz, 1H). MS (APCI) m/e 419 (M + H)+.
  • Figure 03000001
  • Beispiel 384B
  • [3-(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[methoxycarbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid
  • Das Verfahren von D. W. Old, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722–9723, wurde angepasst. Zu einer Lösung von Beispiel 384A (200 mg, 0,479 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (1 ml) mit 1-(N,N-Dimethylamino)-1'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (14 mg, 7,5 Mol-%), Pd2(dba)3 (11 mg, 2,5 Mol-%) und Morpholin (0,05 ml, 0,574 mmol) wurde unter Rühren pulverisiertes K3PO4 (142 mg, 0,67 mmol) gegeben. Man ließ 5 min lang N2 durch das Reaktionsgemisch perlen und erhitzte es dann 18 h lang in einem verschlossenen Röhrchen auf 90°C. Es wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 × 3 ml) gewaschen. Die getrocknete (Na2SO4) organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei man das rohe Produkt (260 mg) erhielt.
  • Die Titelverbindung (80 mg, 39%) wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel isoliert, wobei man mit 7,5% Aceton-Hexan eluierte.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.04–3.07 (m, 2H), 3.13–3.14 (m, 2H), 3.69–3.78, m, 7H), 6.60–6.70 (m, 2H), 6.96–7.01 (m, 1H), 7.11–7.21 (m, 2H), 7.36–7.44 (m, 1H), 7.78–7-94 (m, 2H). MS (ESI) m/e 424, 426 (M + H)+.
  • Figure 03010001
  • Beispiel 384C
  • [3-(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[carboxy]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (42 mg, 55%) wurde durch die Behandlung von Beispiel 384B (80 mg, 0,189 mmol) mit LiOH (27 mg, 0,566 mmol) hergestellt, wie es für Beispiel 340H beschrieben ist.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.04–3.08 (m, 2H), 3.13–3.19 (m, 2H), 3.70–3.78 (m, 4H), 6.53 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.10–7.20 (m, 2H), 7.77–7.91 (m, 3H). MS (ESI) m/e 410, 412 (M + H)+.
  • Figure 03010002
  • Beispiel 384D
  • [3-(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 384C (40 mg, 0,098 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml), die HOBt·H2O (23 mg, 0,146 mmol), N-Methylmorpholin (0,032 ml, 0,293 mmol) und Ethylisonipecotat (0,018 ml, 0,117 mmol) enthielt, wurde bei 0°C EDCI (28 mg, 0,146 mmol) gegeben, und es wurde 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (15 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (2 × 6 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Titelverbindung (40 mg, 78%) wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel erhalten, wobei man mit 20% Aceton-Hexan eluierte.
    1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.18 (m, 3H), 1.40–1.53 (m, 2H), 1.82–1.93 (m, 2H), 2.60–2.68 (m, 1H), 2.82–2.91 (2H), 3.05 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.02–4.10 (m, 2H), 4.12–4.35 (m, 2H), 6.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.10–7.27 (m, 2H), 7.3 8 (m, 1H), 7.73–7.80 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H).
  • Figure 03020001
  • Beispiel 384E
  • [3-(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 340H wird Beispiel 384D zur Titelverbindung hydrolysiert.
  • Verbindungen, die die Wechselwirkung zwischen ICAM-1 und LFA-1 antagonisieren, können identifiziert und ihre Aktivitäten quantifiziert werden, wobei man sowohl biochemische als auch auf Zellen basierende Adhäsionsassays verwendet. Ein primärer biochemischer Assay misst die Fähigkeit der in Frage stehenden Verbindung, die Wechselwirkung zwischen dem Integrin LFA-1 und seinem Adhäsionspartner ICAM-1 zu blockieren, wie es im Folgenden beschrieben ist: Assay zur biochemischen Wechselwirkung zwischen ICAM-1/LFA-1 Im biochemischen Assay werden 100 μl Anti-LFA-1-Antikörper (ICOS Corporation) in einer Konzentration von 5 μg/ml in Dulbeccos phosphatgepufferter Kochsalzlösung (D-PBS) verwendet, um Näpfe einer 96-Napf-Mikrotiterplatte über Nacht bei 4°C zu beschichten. Die Näpfe werden dann zweimal mit Waschpuffer (D-PBS ohne Ca2+ oder Mg2+, 0,05% Tween 20) gewaschen und durch Zugabe von 200 μl D-PBS, 5% Fischhautgelatine, blockiert. Dann wird rekombinantes LFA-1 (100 μl, 0,7 μg/ml, ICOS Corporation) in D-PBS in jeden Napf gegeben. Die Inkubation wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, und die Näpfe werden zweimal mit Waschpuffer gewaschen. Als 10 mM Stammlösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellte Verdünnungsreihen von Verbindungen, die sich im Assay als ICAM-1/LFA-1-Antagonisten herausstellten, werden in D-PBS, 2 mM MgCl2, 1% Fischhautgelatine, verdünnt, und 50 μl jeder Verdünnung wurden jeweils in zwei Parallelansätzen in Näpfe gegeben. Es folgt die Zugabe von 50 μl 0,8 μg/ml biotinyliertes rekombinantes ICAM-1/Ig (ICOS Corporation) zu den Näpfen, und die Platten werden 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert. Dann werden die Näpfe zweimal mit Waschpuffer gewaschen, und 100 μl europiummarkiertes Streptavidin (Wallac Oy), 1:100 in Delfia-Assaypuffer (Wallac Oy) verdünnt, werden zu den Näpfen gegeben. Die Inkubation erfolgt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Die Näpfe werden achtmal mit Waschpuffer gewaschen, und 100 μl Verstärkungslösung (Wallac Oy, Kat.-Nr. 1244–105) werden in jeden Napf gegeben. Die Inkubation erfolgt 5 Minuten lang unter ständigem Mischen. Zeitaufgelöste Fluorimetrie-Messungen werden unter Verwendung des Victor 1420 Multilabel Counter (Wallac Oy) durchgeführt, und die prozentuale Hemmung jeder in Frage kommenden Verbindung wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 03040001
    wobei sich "Hintergrund" auf Näpfe bezieht, die nicht mit Anti-LFA-1-Antikörper beschichtet sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen im obigen Assay die folgende inhibitorische Aktivität auf:
  • Figure 03050001
  • Figure 03060001
  • Figure 03070001
  • Figure 03080001
  • Figure 03090001
  • Figure 03100001
  • Figure 03110001
  • Figure 03120001
  • Figure 03130001
  • Figure 03140001
  • Figure 03150001
  • Figure 03160001
  • Figure 03170001
  • Figure 03180001
  • Figure 03190001
  • Figure 03200001
  • Figure 03210001
  • Figure 03220001
  • Figure 03230001
  • Figure 03240001
  • Eine biologisch relevante Aktivität der Verbindungen in dieser Erfindung wird unter Verwendung eines auf Zellen basierenden Adhäsionsassays bestätigt, der ihre Fähigkeit misst, die Adhärenz von JY-8-Zellen (eine humane EBV-transformierte B-Zelllinie, die LFA-1 auf ihrer Oberfläche exprimiert) an immobilisiertem ICAM-1 zu blockieren, und zwar wie folgt:
  • ICAM-1/JY-8-Zelladhäsionsassay
  • Zur Messung der inhibitorischen Aktivität im auf Zellen basierenden Adhäsionsassay werden 96-Napf-Mikrotiterplatten über Nacht bei 4°C mit 70 μl rekombinantem ICAM-1/Ig (ICOS Corporation) in einer Konzentration von 5 μg/ml in D-PBS ohne Ca2+ oder Mg2+ beschichtet. Dann werden die Näpfe zweimal mit D-PBS gewaschen und durch Zugabe von 200 μl D-PBS, 5% Fischhautgelatine, und 1 Stunde Inkubation bei Raumtemperatur blockiert. Fluoreszenzmarkierte JY-8-Zellen (eine humane EBV-transformierte B-Zelllinie, die LFA-1 auf ihrer Oberfläche exprimiert; 50 μl mit 2 × 106 Zellen/ml in RPMI 1640/1% fetales Rinderserum) werden zu den Näpfen gegeben. Für die Fluoreszenzmarkierung von JY-8-Zellen werden 5 × 106 Zellen, die einmal in RPMI 1640 gewaschen wurden, in 1 ml RPMI 1640, das 2 μM Calcein AM (Molecular Probes) enthielt, resuspendiert, 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert und einmal mit RPMI 1640/1% fetalem Rinderserum gewaschen. Verdünnungen von Verbindungen, die auf ICAM-1/LFA-1-antagonistische Aktivität getestet werden sollen, werden in RPMI-1640/1% fetalem Rinderserum aus 10 mM Stammlösungen in DMSO hergestellt, und 50 μl werden zu Näpfen in zwei Parallelansätzen gegeben. Mikrotiterplatten werden 45 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, und die Näpfe werden vorsichtig einmal mit RPMI-1640/1% fetalem Rinderserum gewaschen. Die Fluoreszenzintensität wird mit einem Fluoreszenzplattenlesegerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 530 nm gemessen. Die prozentuale Hemmung einer in Frage kommenden Verbindung wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 03250001
    und diese Konzentrations/Hemmungs-Daten werden verwendet, um Dosis-Wirkungs-Kurven zu erzeugen, von denen IC50-Werte abgeleitet sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen im obigen Assay die folgende blockierende Aktivität auf:
  • Figure 03260001
  • Figure 03270001
  • Figure 03280001
  • Figure 03290001
  • Figure 03300001
  • Figure 03310001
  • Figure 03320001
  • Es wurde nachgewiesen, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung über die Wechselwirkung mit dem Integrin LFA-1 wirken, insbesondere durch Bindung an die Wechselwirkungsdomäne (I-Domäne), die bekanntermaßen für die Haftung von LFA-1 an einer Vielzahl von Zelladhäsionsmolekülen entscheidend ist. Es wird erwartet, dass diese Verbindungen als solche die Wechselwirkung von LFA-1 mit anderen CAMs blockieren sollten. Dies wurde für den Fall von ICAM-3 tatsächlich nachgewiesen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Bezug auf ihre Fähigkeit bewertet werden, die Haftung von JY-8-Zellen (eine humane EBV-transformierte B-Zelllinie, die LFA-1 auf ihrer Oberfläche exprimiert) an immobilisiertem ICAM-3 zu blockieren, und zwar wie folgt:
  • ICAM-3/JY-8-Zelladhäsionsassay
  • Zur Messung der inhibitorischen Aktivität im auf Zellen basierenden Adhäsionsassay werden 96-Napf-Mikrotiterplatten über Nacht bei 4°C mit 50 μl rekombinantem ICAM-3/Ig (ICOS Corporation) in einer Konzentration von 10 μg/ml in D-PBS ohne Ca2+ oder Mg2+ beschichtet. Dann werden die Näpfe zweimal mit D-PBS gewaschen, durch Zugabe von 100 μl D-PBS, 1% Rinderserumalbumin (BSA), und 1 Stunde Inkubation bei Raumtemperatur blockiert und einmal mit RPMI 1640/5% hitzeinaktiviertem fetalem Rinderserum (Adhäsionspuffer) gewaschen. Verdünnungen von Verbindungen, die auf ICAM-3/LFA-1-antagonistische Aktivität getestet werden sollen, werden in Adhäsionspuffer aus 10 mM Stammlösungen in DMSO hergestellt, und 100 μl werden zu Näpfen in zwei Parallelansätzen gegeben. Dann werden JY-8-Zellen (eine humane EBV-transformierte B-Zelllinie, die LFA-1 auf ihrer Oberfläche exprimiert; 100 μl mit 0,75 × 106 Zellen/ml in Adhäsionspuffer) zu den Näpfen gegeben. Mikrotiterplatten werden 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, und dann werden die adhärenten Zellen mit 50 μl 14%igem Glutaraldehyd/D-PBS fixiert und weitere 90 Minuten lang inkubiert. Die Näpfe werden vorsichtig mit dH2O gewaschen, 50 μl dH2O und anschließend 50 μl 1%iges Kristallviolett werden hinzugefügt. Nach 5 Minuten werden die Platten 3 × mit dH2O gewaschen, und 75 μl dH2O und 225 μl 95%iges EtOH werden zu jedem Napf gegeben, um das Kristallviolett aus den Zellen zu extrahieren. Die Extinktion wird in einem ELISA-Plattenlesegerät bei 570 nm gemessen. Die prozentuale Hemmung einer in Frage kommenden Verbindung wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
  • Figure 03340001
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen im obigen Assay die folgende blockierende Aktivität auf:
  • Figure 03350001
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Arthritis lässt sich in einem Mäusemodell der collageninduzierten Arthritis gemäß dem Verfahren von Kakimoto et al., Cell Immunol 142: 326–337, 1992, in einem Rattenmodell der collageninduzierten Arthritis gemäß dem Verfahren von Knoerzer et al., Toxicol Pathol 25: 13–19, 1997, in einem Rattenmodell der Adjuvans-Arthritis gemäß dem Verfahren von Halloran et al., Arthritis Rheum 39: 810–819, 1996, in einem Rattenmodell der Streptokokkenzellwand induzierten Arthritis gemäß dem Verfahren von Schimmer et al., J Immunol 160: 1466–1477, 1998, oder in einem SCID-Mausmodell der humanen rheumatoiden Arthritis gemäß dem Verfahren von Oppenheimer-Marks et al., J Clin Invest 101: 1261–1272, 1998, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Lyme-Arthritis lässt sich gemäß dem Verfahren von Gross et al., Science 281, 703–706, 1998, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Asthma lässt sich in einem Mäusemodell von allergischem Asthma gemäß dem Verfahren von Wegner et al., Science 247: 456–459, 1990, oder in einem Mäusemodell von nichtallergischem Asthma gemäß dem Verfahren von Bloemen et al., Am J Respir Crit Care Med 153: 521–529, 1996, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von inflammatorischer Lungenschädigung lässt sich in einem Mäusemodell der sauerstoffinduzierten Lungenschädigung gemäß dem Verfahren von Wegner et al., Lung 170: 267–279, 1992, in einem Mäusemodell der immunkomplexinduzierten Lungenschädigung gemäß dem Verfahren von Mulligan et al., J Immunol 154: 1350–1363, 1995, oder in einem Mäusemodell der säureinduzierten Lungenschädigung gemäß dem Verfahren von Nagase et al., Am J Respir Crit Care Med 154: 504–510, 1996, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von inflammatorischer Darmkrankheit lässt sich in einem Kaninchenmodell der chemisch induzierten Colitis gemäß dem Verfahren von Bennet et al., J Pharmacol Exp Ther 280: 988–1000, 1997, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Autoimmun-Diabetes lässt sich in einem NOD-Mäusemodell gemäß dem Verfahren von Hasagawa et al., Int Immunol 6: 831–838, 1994, oder in einem Mäusemodell der Streptozotocin-induzierten Diabetes gemäß dem Verfahren von Herrold et al., Cell Immunol 157: 489–500, 1994, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von inflammatorischer Leberschädigung lässt sich in einem Mäusemodell der Leberschädigung gemäß dem Verfahren von Tanaka et al., J Immunol 151: 5088–5095, 1993, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von inflammatorischer glomerulärer Schädigung lässt sich in einem Rattenmodell der nephrotoxischen Serum-Nephritis gemäß dem Verfahren von Kawasaki et al., J Immunol 150: 1074–1083, 1993, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von strahleninduzierter Enteritis lässt sich in einem Rattenmodell der abdominalen Bestrahlung gemäß dem Verfahren von Panes et al., Gastroenterology 108: 1761–1769, 1995, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Strahlungspneumonie lässt sich in einem Mäusemodell der Lungenbestrahlung gemäß dem Verfahren von Hallahan et al., Proc Natl Acad Sci USA 94: 6432–6437, 1997, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Reperfusionsschädigung lässt sich am isolierten Rattenherzen gemäß dem Verfahren von Tamiya et al., Immunopharmacology 29(1): 53–63, 1995, oder am anästhetisierten Hund gemäß dem Modell von Hartman et al., Cardiovasc Res 30(1): 47–54, 1995, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Lungen-Reperfusionsschädigung lässt sich in einem Rattenmodell der Lungen-Allograft-Reperfusion gemäß dem Verfahren von DeMeester et al., Transplantation 62(10): 1477–1485, 1996, oder in einem Kaninchenmodell des Lungenödems gemäß dem Verfahren von Horgan et al., Am J Physiol 261(5): H1578–H1584, 1991, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung eines Schlaganfalls lässt sich in einem Kaninchenmodell von Hirnembolie-Schlaganfall gemäß dem Verfahren von Bowes et al., Exp Neurol 119(2): 215–219, 1993, in einem Rattenmodell der Ischämie-Reperfusion der mittleren Hirnarterie gemäß dem Verfahren von Chopp et al., Stroke 25(4): 869–875, 1994, oder in einem Kaninchenmodell der reversiblen Ischämie des Rückenmarks gemäß dem Verfahren von Clark et al., Neurosurg 75(4): 623–627, 1991, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von peripherer Arterienokklusion lässt sich in einem Rattenmodell der Ischämie/Reperfusion von Skelettmuskeln gemäß dem Verfahren von Gute et al., Mol Cell Biochem 179: 169–187, 1998, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Transplantatsabstoßung lässt sich in einem Mäusemodell der Herz-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von Isobe et al., Science 255: 1125–1127, 1992, in einem Mäusemodell der Schilddrüse-Nierenkapsel gemäß dem Verfahren von Talento et al., Transplantation 55: 418–422, 1993, in einem Javaneraffenmodell der Nieren-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von Cosimi et al., J Immunol 144: 4604–4612, 1990, in einem Rattenmodell der Nerven-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von Nakao et al., Muscle Nerve 18: 93–102, 1995, in einem Mäusemodell der Haut-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von Gorczynski and Wojcik, J Immunol 152: 2011–2019, 1994, in einem Mäusemodell der Cornea-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von He et al., Opthalmol Vis Sci 35: 3218–3225, 1994, oder in einem xenogenischen Modell der Pankreas-Inselzell-Transplantation gemäß dem Verfahren von Zeng et al., Transplantation 58: 681–689, 1994, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Graftversus-Host-Disease (GVHD) lässt sich in einem Mäusemodell der letalen GVHD gemäß dem Verfahren von Haming et al., Transplantation 52: 842–845, 1991, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Krebs lässt sich in einem humanen Modell der Lymphommetastase (in Mäusen) gemäß dem Verfahren von Aoudjit et al., J Immunol 161: 2333–2338, 1998, nachweisen.

Claims (22)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 03400001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus a. Wasserstoff; b. Halogen; c. Alkyl; d. Halogenalkyl; e. Alkoxy; f. Cyano; g. Nitro; h. Carboxaldehyd; mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R1 bis R3 ein "cis-Cinnamid" oder ein "trans-Cinnamid" ist, die definiert sind als
    Figure 03400002
    wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus a. Wasserstoff; b. Alkyl; c. Carboxyalkyl; d. Alkylaminocarbonylalkyl; und e. Dialkylaminocarbonylalkyl; und R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus a. Wasserstoff; b. Alkyl; c. Cycloalkyl; d. Alkoxycarbonylalkyl; e. Hydroxyalkyl; f. Heterocyclyl, das einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring darstellt, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und der mit einem oder zwei Ringen kondensiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus einem Arylring, wie er unten definiert ist, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring oder einem anderen monocyclischen heterocyclischen Ring; g. Heterocyclylalkyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; h. Heterocyclylamino, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; i. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben unter f. definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und Alkoxy ausgewählt sind; j. einer Heterocyclylalkylgruppe, wie sie oben unter g. definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und Alkoxy ausgewählt sind; oder wobei NR10R11 eine Heterocyclyl- oder substituierte Heterocyclylgruppe ist, wobei die Heterocyclylgruppe wie oben unter f. definiert ist und die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus 1) Alkyl; 2) Alkoxy; 3) Alkoxyalkyl; 4) Cycloalkyl; 5) einer Arylgruppe, bei der es sich um ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem handelt, das einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, die mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können; 6) einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist; 7) Heterocyclylcarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; 8) Heterocyclylalkylaminocarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; 9) Hydroxy; 10) Hydroxyalkyl; 11) Hydroxyalkoxyalkyl; 12) Carboxy; 13) Carboxyalkyl; 14) Carboxycarbonyl; 15) Carboxaldehyd; 16) Alkoxycarbonyl; 17) Arylalkoxycarbonyl, wobei das Aryl wie oben definiert ist; 18) Aminoalkyl; 19) Aminoalkanoyl; 20) Carboxamido; 21) Alkoxycarbonylalkyl; 22) Carboxamidoalkyl; 23) Cyano; 24) Tetrazolyl; 25) substituiertes Tetrazolyl; 26) Alkanoyl; 27) Hydroxyalkanoyl; 28) Alkanoyloxy; 29) Alkanoylamino; 30) Alkanoyloxyalkyl; 31) Alkanoylaminoalkyl; 32) Sulfonat; 33) Alkylsulfonyl; 34) Alkylsulfonylaminocarbonyl; 35) Arylsulfonylaminocarbonyl, wobei das Aryl wie oben definiert ist; und 36) Heterocyclylsulfonylaminocarbonyl, wobei die Heterocyclylgruppe wie oben definiert ist; und wobei Ar eine substituierte Aryl- oder substituierte Heteroarylgruppe ist, die einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, welche mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können, wobei Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: a. Wasserstoff; b. Halogen; c. Alkyl; d. einer Arylgruppe, wie sie oben definiert ist; e. Halogenalkyl; f. Hydroxy; g. Alkoxy; h. Alkoxyalkyl; i. Alkoxycarbonyl; j. Alkoxyalkoxy; k. Hydroxyalkyl; l. Aminoalkyl; m. Aminocarbonyl; n. Alkyl(alkoxycarbonylalkyl)aminoalkyl; o. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist; p. einer Heterocyclylalkylgruppe, wie sie oben definiert ist; q. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und Alkoxy ausgewählt sind; r. Carboxaldehyd; s. Carboxaldehydhydrazon; t. Carboxamid; u. Alkoxycarbonylalkyl; v. Carboxy; w. Carboxyalkyl; x. Hydroxycarbonylalkyl(carboxyalkyl); y. Hydroxyalkylaminocarbonyl; z.Cyano; aa. Amino; bb. Heterocyclylalkylamino, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; cc. Heterocyclylaminocarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; und dd. "trans-Cinnamid"; mit den folgenden Maßgaben: (i) wenn Ar Phenyl ist und R1, R2, R4 und R5 gleichzeitig Wasserstoff sind, dann ist R3 kein cis-Cinnamid oder trans-Cinnamid, bei dem R8 Methyl ist, R9 Wasserstoff ist und R10 und R11 gleichzeitig -C2H5 sind; und (ii) wenn Ar Pyridyl oder C1-3-alkylsubstituiertes Pyridyl ist und R1, R2, R4 und R5 gleichzeitig Wasserstoff sind, dann ist R3 kein cis-Cinnamid oder trans-Cinnamid, bei dem R8 Wasserstoff ist, R9 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist und R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein "cis-Cinnamid" oder "trans-Cinnamid" ist und R3 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein "cis-Cinnamid" oder "trans-Cinnamid" ist und R1 Wasserstoff ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein "cis-Cinnamid" oder "trans-Cinnamid" ist und R1, R8 und R9 Wasserstoff sind.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R3 ein "cis-Cinnamid" ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R3 ein "trans-Cinnamid" ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein "cis-Cinnamid" oder "trans-Cinnamid" ist, R1, R2 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und R5 aus Halogen, Halogenalkyl und Nitro ausgewählt ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei Ar Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt sind.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei NR10R11 Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei Ar aus substituiertem Phenyl, 1,3-Benzimidazol-2-on, 1,4-Benzodioxan, 1,3-Benzodioxol, 1-Benzopyr-2-en-4-on, Indol, Isatin, 1,3-Chinazolin-4-on und Chinolin ausgewählt ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((3-(1-imidazolyl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-hydroxyethylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((bis(2-hydroxyethyl)amino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;. (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(Hydroxymethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethoxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-acetamidopyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl)sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)(2-chlor-4-(E-((piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((thiomorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(1-benzimidazol-2-onyl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((2-tetrahydroisochinolinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-(1-morpholinyl)ethylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methylphenyl)(2-trifluormethyl-4-(E-((4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methylphenyl)(2-trifluormethyl-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclopropylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl)sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,3-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (4-Bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (4-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylcarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(methansulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminocarbonylmethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;, (2,4-Dichlorphenyt)[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonylmethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(carboxycarbonyl)piperazin-1-yl])-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(carboxymethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Hydroxymethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-tert-Butylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Chlorphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl))-2-propenyl)phenyl]sulfid; (2-(1-Morpholinylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(4-(1,3-Benzodioxolyl-5-methyl)piperazin-1-ylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(4-(Isopropylaminocarbonylmethyl)piperazin-1-ylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-((N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl)aminomethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid; (2-(4-Formylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(E-((1-Morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Formylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid-N,N-dimethylhydrazon; (2-((3-(1-Morpholinyl)propyl)-1-amino)phenyl)[2-chlor-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-brom-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,4-Dichlorphenyl)[2-formyl-4-(E-((1-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Chlor-6-formylphenyl)(2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Cyanophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-cyano-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl)[2-chlor-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxamido-4-carbobenzoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxy-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[Z-nitro-4-(E-((2-carboxy-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclobutylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyclopentylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((5-hydroxypent-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Biphenyl)[2-chlor-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid; (3,4-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (5-Indolyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (5-Benzodioxolyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,3-Dimethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid;. (2-Fluorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-Carboxamidophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (3-(Hydroxymethyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; Phenyl[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]-sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(Azetidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(Piperidin-1-yl)phenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-Chlor-2-formylphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Trifluormethylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-Bromphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (3,5-Dimethylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-(pyridin-4-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)(2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-morpholinocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimethylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(55-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)-prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-(N-methyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-[2-Methoxy]ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morpholinocarbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridin-4-carbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminocarbonyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-2-methylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (4-Hydroxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3,5-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-acetoxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)-prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-methoxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(4R-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-1-yl)-prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; Phenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid; (2-Dimethylaminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (3-((2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-((3-(1-Imidazolyl)propyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-((2-(1-Morpholinyl)ethyl)aminocarbonyl)phenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymethyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; (3-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (4-Aminophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2,4-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2,5-Dimethylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (4-Methoxyphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-Chlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Chlor-4,5-diaminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3,4-Diaminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl] (6-Chlorbenzimidazol-2-on-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Hydroxy-4-aminophenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(4-pyridin-2-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-3-carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carbomethoxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((2-carboxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl])[2-chlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4(E-[(2-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-3-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(2-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(ethoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(2-furylcarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isopropoxycarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isobutoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-((1-propen-2-oxy)carbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-carboxamidopiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylaminocarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazin-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-carboxypyrrol-3-in-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-carboxypyrrol-3-in-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyclopropylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxamidopiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxy-4-oxopiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Ethylindol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-[2-Methoxy]ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-((4,4'-S-dioxythiomorpholin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Bromphenyl)[2-chlor-4-(E-(N-carbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; 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(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)(2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-difluor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)(2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((morpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-naphthyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carboxymethylamino)carbonyl-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxymethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl)sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-carboxypropionyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol]-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carboxymethylamino)carbonyl-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfopiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-methylhomopiperazin-1-ylcarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-tetrahydrofuroylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-amino-4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-((4-furoylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(carbo-3-sulfopropylamino)piperadin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-acetylamino-4-carboxypiperidin-1-ylcarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)-5-[8-(E-((4-(aminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)chinolinyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E/Z-((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]-heptan-2-ylcarbonyl)ethenyl)-2,3-dichlorphenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-hydroxy-3-carboxypiperadin-1-ylcarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(5-oxothiomorpholin-1-ylcarbonyl) ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfophenylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxyphenylamino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; und [3-(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E'-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: (2-Formylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4(E-[(morpholin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]-sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminocarbonyl-4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethoxyphenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carboxy-4-(methoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Ethyl-4-bromphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (3-Morpholinophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-carboxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxy-4-methoxycarbonylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-carbomethoxypiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(methylaminocarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)(2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboethoxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Isopropylphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(carboxymethylamino)carbonylpiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxymethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; und (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methoxyphenyl und Isopropylphenyl besteht.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar Benzodioxan oder substituiertes Benzodioxan ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein "trans-Cinnamid" ist und Ar aus 1,3-Benzimidazol-2-on, 1,4-Benzodioxan, 1,3-Benzodioxol, 1-Benzopyr-2-en-4-on, Indol, Isatin, Phenyl, 1,3-Chinazolin-4-on und Chinolin ausgewählt ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R10 und R11 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt sind.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei NR10R11 Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Entzündungshemmung bei einem Säuger.
  21. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung der Immunantwort bei einem Säuger.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren das Aktivieren der Säuregruppe in einer Verbindung der Formel
    Figure 03720001
    und das anschließende Umsetzen der aktivierten Verbindung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel NR10R11 umfasst, wobei alle Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind.
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