SK9402001A3 - Cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive compounds - Google Patents

Cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive compounds Download PDF

Info

Publication number
SK9402001A3
SK9402001A3 SK940-2001A SK9402001A SK9402001A3 SK 9402001 A3 SK9402001 A3 SK 9402001A3 SK 9402001 A SK9402001 A SK 9402001A SK 9402001 A3 SK9402001 A3 SK 9402001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbonyl
ethenyl
sulfide
phenyl
nitro
Prior art date
Application number
SK940-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
James Link
Gang Liu
Zhonghua Pei
Geldern Tom Von
Martin Winn
Zhili Xin
Steven A Boyd
Hwan-Soo Jae
John K Lynch
Gui-Dong Zhu
Jennifer C Freeman
Indrani W Gunawardana
Michael A Staeger
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of SK9402001A3 publication Critical patent/SK9402001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú využiteľné pri liečbe zápalových a imunitných ochorení, ďalej sa predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov inhibície zápalu alebo supresívnej imunitnej odpovede u živočíchov.
Doterajší stav techniky
Zápal prebieha v postupných krokoch, pričom zahrnuje vazodilatáciu, ktorá je sprevádzaná zvýšenou vaskulárnou priepustnosťou a exudáciou tekutiny a plazmových proteínov. Toto narušenie vaskulárnej integrity predchádza alebo sa zhoduje s infiltráciou zápalových buniek. Zápalové mediátory tvorené pri mieste počiatočnej lézie slúžia na zosilnenie zápalových buniek na mieste poranenia. Tieto mediátory (chemokíny také ako IL-8, MCP-1, MIP-1 a RANTES, doplnkové fragmenty a lipidové mediátory) majú chemotaktický účinok na leukocyty a priťahujú zápalové bunky ku zapálenej lézii. Tieto chemotaktické mediátory, ktoré spôsobujú cirkulovanie leukocytov na miesto zápalu si vyžadujú bunky, ktoré prestupujú vaskulárny endotel v presnej polohe. Toto leukocytové zosilnenie je sprevádzané procesom nazývaným bunková adhézia.
Bunková adhézia nastáva prostredníctvom koordinovane regulovanej série krokov, ktoré umožňujú leukocytom najprv sa adherovať na špecifickú oblasť vaskulárneho endotelu a potom prejsť cez endotelovú bariéru, aby sa dostali ku zapálenému tkanivu (Springer, T. A., 1994, Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Celí 76: 301314; Lawrence, M. B., a Springer. T. A., 1991, Leukocytes' Roll on Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Thro2 ugh Integrins, Celí. 65: 859-873: von Adrián, U., Chambers, J. D., McEnvoy, L. M., Bargatze, R. F., Arfos, K. E., a Butcher, E. C., 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Celí Interactions in Inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7538-7542; a Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C., Singer, M. S., Lásky, L. H. a Rosen, S. D., 1991, Lectin-Like Celí Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555). Tieto kroky sú sprostredkované rodinami adhéznych molekúl takými ako integríny, Ig supergénové rodinné členy a selektíny, ktoré sú exprimované na povrch cirkulujúcich leukocytov a na vaskulárne endotelové bunky. Prvý krok obsahuje leukocyty rolujúce pozdĺž vaskulárnych endotelových buniek výstielky v oblasti zápalu. Rolujúci krok je sprostredkovaný interakciou medzi leukocytovým povrchom oligosacharidov, takých ako Sialylatový Lewisov-X antigén (SLex) a molekulou selektínu exprimovaného na povrch endotelovej bunky v oblasti zápalu. Molekula selektínu nie je normálne exprimovaná na povrch endotelových buniek ale je indukovaná účinkom zápalových mediátorov takých ako TNF-α a interleukín1. Rolovanie znižuje rýchlosť cirkulujúcich leukocytov v oblasti zápalu a umožňuje bunkám pevnejšie sa adherovať na endotelovú bunku. Pevná adhézia je sprevádzaná interakciou integrínových molekúl, ktoré sú prítomné na povrchu rolujúcich leukocytov a ich receptorov (Ig superrodinné molekuly) na povrchu endotelovej bunky. Ig superrodinné molekuly alebo CAM (molekuly bunkovej adhézie) sú buď neexprimované alebo sú exprimované v nízkych hladinách na normálne vaskulárne endotelové bunky. CAM podobne ako selektíny sú indukované účinkom zápalových mediátorov podobných ako TNF-alfa a IL-1. Konečným krokom v procese adhézie je extravazácia leukocytov cez endotelovú bunkovú bariéru a ich migrácia pozdĺž chemotaktického gradientu na miesto zápalu. Táto transmigrácia je sprostredkovaná konverziou leukocytového integrínu zo stavu nízkej avidity do stavu vysokej avidity. Adhézny proces si vyžaduje indukovanú expresiu selektínov a CAM na povrchu vaskulárnych endotelových buniek na sprostredkovanie rolovania a pevnej adhézie leukocytov na vaskulárny endotel.
Interakcia intercelulárnej adhéznej molekuly ICAM-1 (cd54) na endotelových bunkách s integrínom LFA-1 na leukocytoch zohráva dôležitú úlohu v • · • · ·· · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· · ·· · · · · • · · • ···· · • · ···· · · kontakte endotel-leukocyt. Leukocyty nesúce vysoko afinitné LFA-1 sa adherujú na endotelové bunky prostredníctvom interakcie s ICAM-1, iniciujú proces extravazácie z vaskulatúry do susedných tkanív. Teda, činidlo, ktoré blokuje ICAM-l/LFA-1 interakciu suprimuje tieto skoré kroky v zápalovej odpovedi. V súlade s doterajším stavom techniky, ICAM-1 paralyzovanej myši má viaceré abnormality v jej zápalových reakciách. Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny, ktoré sa viažu na interakčnú doménu (I-doména) LFA-1, teda prerušujú adhéziu endotelovej bunky-leukocytu blokovaním interakcie LFA-1 s ICAM-1, ICAM-3 a inými adhéznymi molekulami. Tieto zlúčeniny sú využiteľné pri liečbe alebo profylaxii ochorení, v ktorých leukocytový signál zohráva dôležitú úlohu, konkrétne pri akútnych a chronických zápalových ochoreniach, autoimunitných ochoreniach, tumorových metastázach, odmietnutí aloštepu a reperfúznom zápale. Zlúčeniny podľa vynálezu sú diaryl sulfidy, ktoré sú substituované cinnamidovou skupinou. Cinnamidovú funkčná skupina môže byť umiestnená buď v orto alebo v para polohe vzhľadom na atóm síry, aj keď para substitúcia je výhodnejšia. Vhodná substitúcia obidvoch aromatických kruhov je tolerovaná a môže byť použitá na modulovanie rôznych biochemických, fyzikálnochemických a farmakokinetických vlastností. Najmä amidová skupina je ochotne modifikovaná; rôzne sekundárne a terciárne amidy sú aktívne, a alternatívne v tejto polohe môže byť pripojený heterocyklický kruh. Modifikácie amidovej funkčnej skupiny sú vhodne využiteľné pri modulácii fyzikálnochemických a farmakokinetických vlastností.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca I, uvedené nižšie
r2 r3 alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo proliečivo, pričom Ri, R2, R3, R4 a R5 sú nezávisle vybrané z
a) vodíka,
b) halogénu,
c) alkylu,
d) halogénalkylu,
e) alkoxy skupiny,
f) kyano skupiny,
g) nitro skupiny,
h) karboxyaldehydu a za predpokladu, že aspoň jeden z Ri alebo R3 je „cis-cinnamid“ alebo „trans cinnamid“ definovaný ako
“c/5-cinnamid ” “/ram-cinnamid pričom Rg a R9 sú nezávisle vybrané z
a) vodíka a
b) alkylu
c) karboxyalkylu
d) alkylaminokarbonyl alkylu a
e) dialkylaminokarbonyl alkylu, a Rio a Rh sú nezávisle vybrané z
a) vodíka,
b) alkylu,
c) cykloalkylu
d) alkoxykarbonylalkylu,
e) hydroxyalkylu,
f) heterocyklu,
g) heterocyklylalkylu,
h) heterocyklylamino skupiny,
i) substituovaného heterocyklylu a
j) substituovaného heterocyklylalkylu, alebo kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl, kde substituenty sú nezávisle vybrané z
1) alkylu
2) alkoxy skupiny
3) alkoxyalkylu
4) cykloalkylu
5) arylu
6) heterocyklylu
7) heterocyklylkarbonylu
8) heterocyklylalkylaminokarbonylu
9) hydroxy
10) hydroxyalkylu
11) hydroxyalkoxyalkylu
12) karboxy skupiny
13) karboxyalkylu,
14) karboxykarbonylu,
15) karboxaldehydu
16) alkoxykarbonylu
17) arylalkoxykarbonylu
18) aminoalkylu
19) aminoalkanoylu
20) karboxamido skupiny
21) alkoxykarbonylalkylu
22) karboxamidoalkylu
23) kyano skupiny
24) tetrazolylu
25) substituovaného tetrazolylu
26) alkanoylu
27) hydroxyalkanoylu
28) alkanoyloxy skupiny
29) alkanoylamino skupiny
30) alkanoyloxyalkylu
31) alkanoylaminoalkylu
·· • · • · • · · • · ·· ···
32) sulfonátu
33) alkylsulfonylu
34) alkylsulfonylaminokarbonylu
35) arylsulfonylaminokarbonylu a
36) heterocyklylsulfonylaminokarbonylu a pričom Ar je substituovaný aryl alebo substituovaná heteroarylová skupina, kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej
a) vodík
b) halogén
c) alkyl
d) aryl
e) halogénalkyl
f) hydroxy skupinu
g) alkoxy skupinu
h) alkoxyalkyl
i) alkoxykarbonyl
j) alkoxyalkoxy
k) hydroxyalkyl
l) aminoalkyl
m) aminokarbonyl
n) alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyl
o) heterocyklyl
p) heterocyklylalkyl
q) substituovaný heterocyklylalkyl
r) karboxaldehyd
s) karboxaldehyd hydrazón
t) karboxamid
u) alkoxykarbonylalkyl
v) karboxy
w) karboxyalkyl
x) hydroxykarbonylalkyl (karboxyalkyl)
y) hydroxyalkylaminokarbonyl
z) kyano skupinu aa) amino skupinu bb) heterocyklylalkylamino skupinu cc) heterocyklylalkylaminokarbonyl a dd) „trans-cinnamid“
Obzvlášť, predkladaný vynález poskytuje spôsoby liečby alebo profylaxie, v ktorej je žiaduca inhibícia zápalu alebo potlačenie imunitnej odpovede, zahrnujúce podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I
Ešte ďalej predkladaný vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny vzorca I.
Podrobný opis
Termín „alkanoyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „alkanoylamino“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkanoylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez amino skupinu.
Termín „alkanoylaminoalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkanoylamino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
99·
9 • · · • 9999 9
99999
99 99 9
9 9 99 99
9 9 9 99
9 9 9 9 99
9 9 9 9· ··· ·· ··999
Termín „alkanoyloxy“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkanoyl skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez kyslíkový radikál.
Termín „alkanoyloxyalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkanoyloxy skupine pripojenej na rodičovskú molekulovú skupinu cez alkylovú skupinu.
Termín „alkoxy“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkoxy skupinu.
Termín „alkoxyalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkoxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „alkoxykarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkoxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „alkoxykarbonylalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkoxykarbonylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „alkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá nasýtenej rozvetvenej alebo nerozvetvenej reťazovej skupine s 1 až 10 uhlíkovými atómami odvodenej z alkánu odstránením jedného vodíkového atómu.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)amino“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine substituovanej jednou alkylovou skupinou a jednou alkoxykarbonylalkylovou skupinou.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkyl(alkoxykarbonylalkyl)amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „alkylén“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá divalentnej skupine s 1 až 10 uhlíkovými atómami odvodenej z rozvetveného alebo nerozvetveného reťazcu alkánu odstránením dvoch vodíkových atómov.
Termín „alkylsulfonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylovému radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez -SO2- skupinu.
• · * ·· ·· ·· · ·· • · t · ·é ······ · • · · · ·· ··· ·· ·· ···
Termín „alkylsulfonylaminokarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylsulfonylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez aminokarbonylovú skupinu.
Termín „amino“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu formy -NR18R19 alebo radikálu formy -NRíg-, kde Rjg a Rj9 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu alebo cykloalkylu.
Termín „aminoalkanoyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkanoylovú skupinu.
Termín „aminoalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „aminokarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „aryl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá mono- alebo bicyklickému karbocyklickému kruhovému systému majúcemu jeden alebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina môže byť kondenzovaná s cyklohexánovým, cyklohexénovým, cyklopentánovým alebo cyklopenténovým kruhom. Arylové skupiny podľa tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované alkylom, halogénom, hydroxy alebo alkoxy substituentami.
Termín „arylalkoxy“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá arylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkoxy skupinu.
Termín „arylalkoxykarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá arylalkoxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „arylsulfonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá arylovému radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez -SO2- skupinu.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · tt • · ·· ·
Termín „arylsulfonylaminokarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá arylsulfonylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez aminokarbonylovú skupinu.
Termín „karboxaldehyd“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu -CHO.
Termín „karboxaldehyd hydrazón“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu -CH=N-NR2oR2i, kde R20 a R21 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl alebo cykloalkyl.
Termín „karboxamid“ alebo „karboxamido“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „karboxamidoalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá karboxamido skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „karboxy“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu COOH.
Termín „karboxyalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá karboxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „karboxykarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá karboxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „kyano“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu -CN.
Termín „cykloalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá monovalentnej nasýtenej cyklickej alebo bicyklickej uhľovodíkovej skupine s 3 až 12 uhlíkovými atómami odvodenej od cykloalkánu odstránením jednotlivého vodíkového atómu. Cykloalkylová skupiny môžu byť prípadne substituované alkyl, alkoxy, halogén alebo hydroxy substituentami.
Termín „halo“ alebo „halogén“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá F, Cl. Br alebo I.
• · · • · · • · · · • · · • · · ·· · • · · ·· • ···· • · ···· · ··· · ·· • · · • · ··
Termín „halogénalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylovej skupine substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami.
Termín „heterocyklus“ alebo „heterocyklyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá 4-, 5-, 6- alebo 7- člennému kruhu obsahujúcemu jeden, dva alebo tri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru. 4- a 5- členné kruhy majú 0 až 2 dvojnásobné väzby a 6- a 7- členné kruhy majú 0 až 3 dvojnásobné väzby.
Termín „heterocyklus“ alebo heterocyklický“ ako je používaný v tomto texte ďalej zodpovedá bicyklickým, tricyklickým a tetracyklickým skupinám, pričom určitý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný na jeden alebo dva kruhy nezávisle vybraných zo skupiny zahrnujúcej arylový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklopentánový kruh, cyklopenténový kruh alebo iný monocyklický heterocyklický kruh. Heterocykly zahrnujú akridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, ditiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyl, izochinolyl, izotiazolidinyl, izotiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolyl, morfolinyl, oxadizolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrolidinyl, pyrolidin-2-onyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinolinyl, chinoxaloyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, tiazolyl, tienyl, tiomorfolinyl, triazolyl a podobne.
Heterocykly tiež zahrnujú premostené bicyklické skupiny, kde monocyklická heterocyklická skupina je premostená pomocou alkylénovej skupiny takej ako a podobne.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · ···
Heterocykly tiež zahrnujú zlúčeniny vzorca , kde X* a Z* sú nezávisle vybrané z -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -NH- a -0-, za predpokladu, že aspoň jeden z X* a Z* nie je -CH2- a Y* je vybrané z -C(0)- a -(C(R“)2)v, pri čom R“ je vodík alebo alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a v je 1 až
3. Tieto heterocykly zahrnujú 1,3-benzodioxoIyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3 benzimidazol-2-ón a podobne. Heterocyklické skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované alkylom, halogénom, hydroxy alebo alkoxy substituen tami.
Termín „heterocyklylalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá heterocyklickej skupine pripojenej na rodičovskú molekulovú skupinu cez alkylovú skupinu.
Termín „heterocyklylalkylamino“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylalkylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez amino skupinu.
Termín „heterocyklylalkylaminokarbonyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylalkylamino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „heterocyklylamino“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez amino skupinu.
Termín „heterocyklylkarbonyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylovej skupine pripojenej ku rodičovskej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylovému radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez -SO2skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonylaminokarbonyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylsulfonylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez aminokarbonylovú skupinu.
·· ·· · · ·· ··· ···, _ _ _ _ • · · · · · ··· • ···· · ······ · • · ······
.......... ·· ··*
Termín „hydroxyalkanoyl“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxy radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkanoylovú skupinu.
Termín „ hydroxyalkoxy“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxy radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkoxy skupinu.
Termín „hydroxyalkoxyalkyl“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxyalkoxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „hydroxyalkyl“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxy radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „hydroxyalkylaminokarbonyl“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxyalkylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez aminokarbonylovú skupinu.
Termín „perfluóralkyl“ ako je používaný tu zodpovedá alkylovej skupine, v ktorej všetky vodíkové atómy majú byť nahradené fluoridovými atómami.
Termín „fenyl“ ako je používaný tu, zodpovedá monocyklickému karbocyklickému kruhovému systému majúcemu jeden aromatický kruh. Fenylová skupina tohto vynálezu môže byť prípadne substituovaná alkylom, halogénom, hydroxy alebo alkoxy substituentami.
Termín „farmaceutický prijateľné prekurzory liečiv“ ako je používaný tu, predstavuje prekurzory liečiv zlúčenín predkladaného vynálezu, ktoré sú, v rámci medicínskych skúseností, vhodné na použitie v kontakte s ľudskými tkanivami a tkanivami nižších živočíchov bez nevhodnej toxicity, podráždenia, alergickej reakcie a podobne, s ohľadom na rozumný pomer riziko/prospešnosť a účinné na ich zamýšľané použitie, tak ako aj zwiteriónové formy, ak je to možné, zlúčenín vynálezu.
Termín „proliečivo“ ako je používaný tu sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú rýchlo transformované in vivo na východiskovú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad, hydrolýzou v krvi. Podrobný rozbor je poskytnutý v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, • t··· ·· · · ·· · • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ··· ·· ··· ·· · • · · • · · • ···· · • · ··· · ·
Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 obidva sú v tomto texte zahrnuté ako odkazy.
Termín „sulfonát“ ako je používaný tu sa vzťahuje na radikál -SO3H.
Termín „tetrazol“ alebo „tetrazolyl“ ako je používaný tu sa vzťahuje na heterocyklický radikál -CN4H.
Termín „tioalkoxy“ ako je používaný tu sa vzťahuje na alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez atóm síry.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry s asymetrickými alebo chirálnymi centrami. Tieto zlúčeniny sú označované symbolmi „R“ alebo „S“ v závislosti na konfigurácii substituentov okolo chirálneho uhlíkového atómu. Predkladaný vynález zahŕňa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a zmesi enantiomérov alebo diastereomérov sú označené (±). Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predkladaného vynálezu môžu byť pripravené synteticky z komerčne dostupných východiskových materiálov, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá alebo pomocou prípravy racemických zmesí nasledovanou rezolúciou dobre známou odborníkom v odbore. Tieto metódy rezolúcie sú dokladované pomocou (1) pripojenia zmesi enantiomérov na chirálne pomocné centrum, separácie výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a vylúčením opticky čistého produktu z pomocného chirálneho centra, (2) tvorby soli využívajúcej opticky aktívne rozlišovacie činidlo alebo (3) smerovanej separácie zmesi optických enaniomérov na chirálnych chromatografických kolónach.
Geometrické izoméry môžu tiež existovať v zlúčeninách predkladaného vynálezu. Predkladaný vynález zahŕňa rôzne geometrické izoméry a ich zmesi ako výsledok rozmiestnenia substituentov okolo uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby alebo rozmiestnenia substituentov okolo karbocyklického kruhu. Substituenty okolo uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby sú označené ako Z alebo E konfigurácia, pričom termín „Z“ predstavuje substituenty na tej istej strane uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby a termín „E“ predstavuje substituenty na opačnej strane uhlíkuhlík dvojnásobnej väzby. Rozmiestnenie substituentov okolo karbocyklického kruhu je označované ako cis alebo trans, pričom termín „cis“ predstavuje sub16 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · t ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· stituenty na tej istej strane roviny kruhu a termín „trans“ predstavuje substituenty na opačnej stranách roviny kruhu. Zmesi zlúčenín, kde substituenty sú rozložené na obidvoch, rovnakých a opačných, stranách kruhu sú označené ako cis/trans.
Ako vyplýva z vyššie uvedeného opisu, zlúčeniny vzorca I sú použiteľné v rôznych formách napríklad s rôznymi substituentami. Príklady vhodných žiaducich zlúčenín sú celkom rozmanité a niektoré sú uvedené v tomto texte. Sú zahrnuté zlúčeniny, v ktorých Ri je „cis-cinnamid“ alebo „trans-cinnamid“ a R3 je vodík; alebo kde R3 je „cis-cinnamid“ alebo „trans-cinnamid“ a R] je vodík alebo Rj, R2 a R4 sú každé nezávisle vodík alebo alkyl a R5 je halogén, halogénalkyl alebo nitro skupina. Ďalej preferované zlúčeniny zahrnujú tie vyššie uvedené zlúčeniny, v ktorých Rio a R11 sú každé nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl alebo heterocyklylalkyl alebo kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl a kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu zahrnujú: (2,4-Dichlórfenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; (2,4-Dichlórfenyl)[2-((3-(l-imidazolyl)propyIamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-hydroxyetylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((bis-(2-hydroxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrolidín-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · · (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-(HydroxymetyI)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]suIfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyetoxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-(hydroxymetyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-acetamidopyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-hyroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyI)fenyljsulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
• · · (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((tiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenylJsulfid; (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-only)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-(l-morfolinyl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)etenyI)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,3-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(4-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenylJ sulfid;
·· · « · · • · · • ···· · • · ···· · (4-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(íerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(metánsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonylmety!)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-íerc-butoxykarbonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyI)fenyl]sulfid;
(2-Hydroxymetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · (2-izo-Propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-/erc-Butylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Chlorofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl))2-propenyl)fenyl]sulfid;
(2-(l-Morfolinylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-(4-( 1,3-Benzodioxolyl-5-metyl)piperazin-l -ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-(( 1morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(4-(izo-Propylaminokarbonylmetyl)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E((1 -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-((N-Etoxykarbonylmetyl-N-metyl)aminometyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((lmorfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid·, (2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(4-Formylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Formylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
Ν,Ν-dimetyl hydrazón;
(2-((3-( l-Morfolinyl)propyl)-l-amino)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfd;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-bromo-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
• · · (2,4-Dichlórfenyl)[2-formyl-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Chloro-6-formyIfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Kyanofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]suifid; (2-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Pyrolidin-1 -yl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyI]etenyl)fenyl]sulfid; (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-ferc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-IzopropyIfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · • ···· · • · ··· · · ···· • · ·· · • · ·· • · · ·· • · ·· ·· ··· (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopentylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((5-hyroxypent-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bifenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Indolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Benzodioxolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,3-Dimetoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sul fid (2-Fluórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sul fid (2-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(rerr-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/erí-butoxykarbonyl)piperazin-l-yi)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Hydroxymetyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · · ·· · • · · • · · • ···· • · ···· · • ·· ·· · • · • · · • · · ··· ··
99· • · ·
9 9
999
FenyI[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(íer/-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(ŕerŕ-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-pyridín-4-metylaminokarbonyl)-4-rer/butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-(Azetidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/ez7-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Piperidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(íer/-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Chloro-2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Trifluórmetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetyIpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3,5-Dimetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-(pyridin-4karbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-karbometoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyi)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · • · · ·· ·· · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)-4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimetylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-íerŕ-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-hydroxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chIoro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-(N-metyl-N-(3-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-[2-Metoxy]etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-/erZ-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metoxykarbonyIpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridín-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-pyridín’3-metyiaminokarbonyl)-4-/er/butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfide;
• ·· ·· · ·· · · 9 9 99 • · I · ·9 • · · · · ·9
9 9 9 99
999 99 99999 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-2-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-3-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(4-Hydroxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(3,5-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-acetoxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-metoxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(4R-hydroxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
Fenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Dimetylaminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-((2-Hydroxyetyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-((3-(1-Imidazolyl)propyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-((2-( l-MorfoIinyl)etyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-rer/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
·· · • · · • · · • ···· · • · ··· · · • ·· ·· · ··· · · ··· • · · · ·9 • · · · · ·· • · · 9 99
999 99 99999 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymetyl-4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(4-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,5-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(4-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(3-Chlorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Chloro,4,5-diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)etenyl)fenyljsulfid;
(3,4-Diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(6-ChlorobenzimidazoI-2-ón-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Hydroxy,4-aminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
·· ·· • · · • ···· • · ···· · ·· · • · · • ·· · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridín-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-pyridín-3-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-mtoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(2-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((l-(íerí-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrolidin-3-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-EtoxyfenyI)[2-trifIuorometyl-4-(E-(((pyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((3-(pyroiidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyllsulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-(etoxykarbonyl)piperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· • · • · • · · • · • ·· ·· · • · · • · · • ···· · • e • ·· · · • é •·
9· •· •« ·· (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-IzopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izobutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-((l-propén-2-oxy)karbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylaminokarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazin-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
999 ·· · • · · • e · • ···· · • · ···· · • · •· •9 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-hydroxymetylpyrolidin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-lzopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Etylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-[2-Metoxy]etoxyfenyl-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chIoro-4-(E-((4,4'-S-dioxytiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-(N-karbometoxymetyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-S-oxytiomorfolin-l-yl)-2-pyrolidinón)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· • • ·· ··
• · • ·· · · • · • ·
• • · • · · • •
• ···· · • · · · • •
• • • t · • ·
···· • ··· ·· ·· ···
(2-Metoxy-5-chIorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-IzopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((6-metylpyrid-2-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metyl-3-chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· • • ·· ·· •
• · • ·· · · • • • ·
• • · • e · • • •
• ···· « • · · · • • •
• • • · · • • •
··· · • ··· ·· ·· ···
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((s>,rt-3,5-dimetylmorfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro4-(E-((ann-3,5-dimetylmorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-IzopropylfenyI)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-hydroxypiperidin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-(metoxykarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Indol-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Etyl,3-(dimetylaminometyl)indol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Etoxybenzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · ·· e · I • ···· • · ··· · · ·· •· · •· •· •♦ ·· · (2-Etyl-4-brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyi)etenyl)fenyljsulfid;
(5-Etoxybenzodioxan-8-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Chloro-8-etoxychinolin-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-etánsulfonylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-metylpiperazín)sulfonylaminokarbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toIuénsulfonylaminokarbonyl)piperadinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Hydroxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (l-(Karboxymetyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · • · · • · · • ···· • · ·· · · · • · • «· ·· · • · · • · · ··· ·· (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-(2-Morfolinoetylamino)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Pyrolidin-l -ylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-(Dimetylaminometyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((4-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperidinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · · ···· ··· ···· ··· • · · ····· • ···· · ······ • · · · ·· · ···· · ··· ·· ·· · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypirolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-íer/-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metyl-3-(karboetoxymetyl)indol-5-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-(2-Metoxyetyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-kyanomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
• · · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]dekan-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yI)[2-trifluór-4-(E-((4-(benzimidazoIon-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-metylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluorometyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]decan-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-dimetylaminometyI)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin-l-ylamino)karbonyl)etenyI)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Dimetylaminokarbonyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etcnyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yI)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · • · · (2-Izopropylfenyl) [2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((p-toluénsulfonylamino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-IzopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)eteny)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin2-on-l-yI)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yI)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-1 -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(Aminometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifIuórmetyl-4-(E-((3-(pyroIidin-2on-l-yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(metylaminokarbonyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]suIfid;
(2-Metoxyfenyl)-[2,3-dimetyl-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(rerŕ-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · • · · • · · • ···· · • · ·· · · ·
• ·· ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(metylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[3-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyI)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboxypiperidin-l-yI)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-IzopropyIfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yI)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichIór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· ·· ·· · • · · • · e • ···· · • · ···· · ·· ·· · (2-IzopropylfenyI)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-difiuór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-etoxykarbonylpyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]su!fid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)naftyljsulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)-piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-etylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · ·· ·· • · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· ·· ·· · (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyi)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonyl-piperidinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-karboxypropionyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-metylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-tetrohydrofuroylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxy fenyl) [2,3-dichlór-4-((4-furoylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperadin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
·· · • · · • · · · ·
• · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· · (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)5-[8-(E-((4-aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)chinolinyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E/Z-((lS,4S)-2,5-diazabycyklo(2,2,l)heptan2-ylkarbonyl)etenyl)-2,3-dichlórfenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperadin-l ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(S-oxotiomorfolin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; a [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid.
·· · • · · • · · • ···· • · ···· ·
Farmaceutické kompozície a spôsoby liečby
Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny predkladaného vynálezu formulované spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické kompozície môžu byť špeciálne formulované na orálne podanie v tuhej alebo kvapalnej forme, na parenterálnu injekciu alebo na rektálne podanie.
Farmaceutické kompozície tohto vynálezu môžu byť podané ľuďom a iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, topicky (ako prášky, masti alebo kvapky), bukálne alebo ako orálny alebo nazálny sprej. Termín „parenterálne“ podanie ako je používaný v tomto texte sa vzťahuje na módy podania, ktoré zahrnujú vnútrožilové, vnútrosvalové, intraperitoneálne, intrasternálne, podkožné a intraartikulárne injekcie a infúzie.
Farmaceutické kompozície tohto vynálezu na parenterálnu injekciu obsahujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie rovnako ako sterilné prášky na rekonštitúciu na sterilné injikovateľné roztoky alebo disperzie práve vhodné na použitie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyóly (také ako glycerol, propylén glykol, polyetylén glykol a podobne) a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (také ako olivový olej) a injikovateľné organické estery také ako etyl oleát. Náležitá priechodnosť môže byť udržiavaná napríklad, použitím povlakových materiálov, takých ako lecitín, udržiavaním žiaducej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych látok.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať adjuvanty také ako konzervačné, zvlhčujúce činidlá, emulgačné činidlá a dispergačné činidlá. Zamedzenie účinku mikroorganizmov môže byť zaistené zaradením rôznych antibakteriálnych a antifungicídnych činidiel, napríklad, parabén, chlórbutanol, kyselina fenolsorbová, a podobne. Taktiež môže byť žiaduce začleniť izotonické činidlá také ako cukor, chlorid sodný a podobne. Dlhotrvajúca absorpcia injektovateľnej farmace• ·· ·· ·· · · · · · • · 9 99 • 9 9 9 9 99
9 9 99
999 99 999 • · ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · utickej formy môže byť zabezpečená pomocou zaradenia činidiel, ktoré oneskorujú absorpciu také ako alumínium monostearát a želatína.
V určitých prípadoch, za účelom predĺženia účinku liečiva je žiadúca pomalá absorpcia liečivovej formy podkožnou alebo vnútrosvalovou injekciou. Toto sa môže dosiahnuť použitím kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu so slabou rozpustnosťou. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí na rýchlosti rozpustenie, alebo obrátene, závisí na kryštálovej veľkosti a kryštalickej forme. Alternatívne, oneskorená absorpcia parenterálne podanej liečivovej formy je možné dosiahnuť rozpustením alebo suspendáciou liečiva v olejovom vehikulu.
Injektovateľné depotné formy sú získané formovaním mikrokapsulovej matrice liečiva v biologicky odbúrateľných polyméroch takých ako polylaktidpolyglykolid. V závislosti na pomere liečiva ku polyméru a povahe konkrétneho použitého polyméru môže byť kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania liečivá. Príklady iných biologicky odbúrateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompaktibilné s telesnými tkanivami.
Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad, filtráciou cez filter zadržujúci baktérie alebo začlenením sterilizačných činidiel vo forme sterilných tuhých kompozícií, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu práve pred použitím.
Pevné dávkové formy na orálne podanie zahrnujú kapsule, tablety, pilulky, prášky a granule. V takýchto tuhých dávkových formách, účinná zlúčenina je zmiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom takým ako citrát sodný alebo fosfát divápenatý a/alebo (a) plnivami takými ako škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina silicilová, (b) spojivami takými ako, napríklad, karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a agátová guma, (c) zvlhčovače také ako glycerol, (d) dezintegrujúce činidlá také ako agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný, ·· · • · · · • · · • ···· · ·
···· · · (e) roztok spomaľujúci činidlá také ako parafín, (f) urýchlovače absorpcie také ako kvartérne amóniové zlúčeniny, (g) zvlhčujúce činidlá také ako, napríklad, cetylalkohol a glycerolmonostearát, (h) absorbenty také ako kaolín a bentonitová hlina a (I) lubrikanty také ako mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, tuhé polyetylénové glykoly, lauryl sulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek, dávková forma môže taktiež obsahovať pufrujúce činidlá.
Tuhé kompozície podobného typu môžu byť tiež využité ako plnivá v mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsulách s použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor rovnako ako polyetylénové glykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Tuhé dávkové formy ako sú tablety, pastilky, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s poťahom a škrupinou, takou ako črevné poťahy a iné poťahy dobre známe v oblasti farmaceutických formulácii a môžu prípadne obsahovať zakaľujúce činidlá a tiež môžu byť kompozíciami, ktoré uvoľňujú len účinnú zložku (zložky) alebo prednostne, v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne v oneskorovacom spôsobe. Príklady na kotviace kompozície, ktoré môžu byť použité zahrnujú polymérne látky a vosky.
f
Účinné zlúčeniny môžu tiež byť v mikro-kapsulovanej forme, ak je to vhodné s jedným alebo viacerými vyššie spomínanými excipientami.
Kvapalné dávkové formy na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem účinných zlúčenín, kvapalné dávkové formy môžu obsahovať inertné riedidlá bežne používané v doterajšom stave techniky také ako, napríklad, voda alebo iné rozpúšťadlá, rozpúšťajúce činidlá a emulgátory také ako etylalkohol, izopropyl, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzyl benzoát, propylén glykol, 1,3-butylén glykol, dimetyl formamid, oleje (konkrétne bavlníkové semeno, podzemnica olejná, kukuričný olej, zárodočný olej, olivový olej a sezámové oleje), glycerol, tetrahydrofurfuryl alkohol, polyetylén glykoly a estery sorbitanu mastných kyselín a ich zmesi.
·· · · ·· ·· · • ·· ···· ···· ··· · t · · · · ······ · · · · · · * • · ······ ···· · ··· ·· ·· ··· 47
Okrem inertných riedidiel, orálne kompozície môžu zahrnovať adjuvanty také ako zvhčujúce činidlá, emulzifikátory a suspendačné činidlá, sladidlo, farbivo a parfumačné činidlá.
Suspenzie, okrem účinných zlúčenín môžu obsahovať suspenzačné činidlá také ako, napríklad, etoxylátové izostearyl alkoholy, polyoxyetylén sorbitol a sorbitan estery, mikrokryštalická celulóza, alumínum metahydroxid, bentonit, agar-agar a traganth a ich zmesi.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú vhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi takými ako kakaové maslo, polyetylén glykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú tuhé pri izbovej teplote ale kvapalné pri teplote tela a potom sa rozpustia v rekte alebo vaginálnej kavite a uvoľňujú účinnú zlúčeninu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané vo forme lipozómov. Ako je známe v doterajšom stave techniky, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových substancií. Lipozómy sú vytvorené mono- alebo multi-vrtevnatými hydratovanými kvapalnými kryštálmi, ktoré sú rozptýlené vo vodnom médiu. Môžu sa použiť určité netoxické, fyziologicky prijateľné a metabolizovateľné lipidy schopné vytvárať lipozómy. Predkladané kompozície v lipozómovej forme môžu obsahovať, okrem zlúčeniny predkladaného vynálezu, stabilizátory, konzervačné prostriedky, excipienty a podobne. Preferované lipidy sú fosfolipidy a fosfatidyl cholíny (lecitíny) prírodné aj syntetické.
Spôsoby na vytvorenie lipozómov sú známe v stave techniky. Pozri, napríklad, Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených z anorganických alebo organických kyselín.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená tie soli, ktoré sú s ohľadom na medicínsku prax, vhodné na použitie v kontakte s ľudskými tkanivami a tkanivami nižších živočíchov bez prílišnej toxicity, podráždenia, alergickej odpovedi ·· · · ·· ·· ·· ···· · · ··· ··· · · • ···· · · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· a podobne a pomer riziko a prospešnosť je porovnateľný. Farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe v stave techniky. Napríklad, S. M. Berge a kol. opisujú farmaceutický prijateľné soli podrobnejšie v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1. Soli môžu byť pripravené in situ v priebehu konečnej izolácie a čistenia zlúčenín vynálezu alebo separátne reakciou voľnej bázickej funkčnej skupiny s vhodnou kyselinou. Reprezentatívne adičné soli zahrnujú acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gafrát, gáforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenyIpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydorgenuhličitan, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež, bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvarternizované takými činidlami ako nižšie alkylové halogemdy také ako metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty také ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom také ako decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkyl halogenidy také ako benzyl a fenetyl bromidy a iné. Potom sú získané vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty. Príklady kyselín, ktoré sa môžu využiť na vytvorenie farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zahrnujú anorganické kyseliny také ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a organické kyseliny také ako kyselina oxalová, kyselina maleínová, kyselina sukcínová a kyselina citrónová.
Bázické adičné soli môžu byť pripravené in situ v priebehu finálnej izolácie a čistenia zlúčenín tohto vynálezu reakciou skupiny obsahujúcej karboxylovú kyselinu s vhodnou bázou takou ako hydroxid, uhličitan, hydrogenuhličitan farmaceutický prijateľného kovového katiónu alebo s amoniakom alebo organickým primárnym, sekundárnym alebo terciárnym amínom. Farmaceutický prijateľné bázické adičné soli zahrnujú katióny založené na alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín také ako lítiové, sodíkové, draslíkové, vápnikové, horčíkové a hliníkové soli a podobne a netoxické kvartérne amónne a amínové katióny zahrnujúce amoniak, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, ··· ····::
• ···· · ······ · • ····· ·· · ··· ·· ·· ··· dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, dietylamín, etylamín a podobne. Iné reprezentatívne organické amíny užitočné na tvorbu bázických adičných solí zahrnujú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín a podobne. Dávkové formy na topické podanie zlúčeniny tohto vynálezu zahrnujú prášky, spreje, masti a inhalanty. Účinná zlúčenina je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a určitými potrebnými konzervačnými látkami, puframi alebo pohonnými látkami. Oftalmologické formulácie, očné masti, prášky a roztoky sú tiež brané do úvahy ak je to v súlade s predmetom vynálezu.
Aktuálne dávkové hladiny účinných zložiek v farmaceutických kompozíciách tohto vynálezu môžu byť rôzne v závislosti od obsahu účinných zlúčenín, ktoré sú účinné na dosiahnutie terapeutickej odozvy u konkrétneho pacienta, kompozície a módu podania. Vybraná dávková hladina bude závisieť od účinnosti konkrétnej zlúčeniny, cesty podania, vážnosti stavu, ktorý je liečený a zdravotného stavu pacienta, ktorý by mal byť liečený. Avšak bežne sa používa v praxi, že na začiatku sa určí dávka zlúčeniny nižšia než je žiaduca na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku a postupne sa dávka zvyšuje až do kým sa nedostaví požadovaný účinok.
Vo všeobecnosti dávkové hladiny sú asi 0,1 až asi 50 mg, výhodnejšie asi 5 až 20 mg účinnej zlúčeniny na kilogram telesnej váhy na deň a sú podávané orálne alebo vnútrožilovo. Ak je žiaduce, účinná denná dávka môže byť rozdelená do viacerých dávok za účelom podania, napríklad dva až štyri krát za deň.
Príprava zlúčenín vynálezu
Zlúčeniny a postupy predkladaného vynálezu môžu byť lepšie pochopené v spojitosti s nasledujúcimi schémami syntéz, ktoré znázorňujú spôsoby prípravy zlúčenín.
·· • · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · • ·· ·· ···
Schéma 1 «· · • · · · • · · • ···· β • · ···· · · ·· „acetátový ekvivalent“ (CDCHj) ^CHO báza a^choa« atsh ♦ ILJ — I * , rozpúštadlo ”· * báza, rozp., ’ (volit. hydrolýza)
1. aktivácia
COOH
Schéma 1 opisuje syntézu typického cinnamidom substituovaného diaryl sulfidu 4 cez aldehydový medziprodukt 2. Aldehyd 2 je pripravený reakciou tiofenolu (napríklad 2,4-dichlórtiofenol, 2-brómtiofenol alebo podobne) s halogénom substituovaným benzaldehydovým derivátom 1 (napríklad 2chlórbenzaldehyd, 3-chlór,4-fluórbenzaldehyd alebo podobne) v prítomnosti bázy (napríklad uhličitan sodný, trietylamín alebo podobne) a polárneho rozpúšťadla (napríklad dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo podobne). Aldehydová skupina je homologovaná na zodpovedajúcu kyselinu škoricovú 3 použitím acetátového ekvivalentu (napríklad malónová kyseliny, trietoxyfosfónacetát alebo podobne) v prítomnosti vhodnej bázy a rozpúšťadla. V určitých prípadoch môže byť nevyhnutná hydrolýza medziproduktového esteru (napríklad použitím hydroxidu sodného v alkohole). Kyslá skupina je aktivovaná (napríklad použitím tionyl chloridu alebo dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcínimidu alebo podobne) a reaguje s primárnym alebo sekundárnym amínom (napríklad 6aminohexanol, pyrolidón-3-propylamín alebo podobne) za vzniku žiaduceho analógu 4. V jednom variante, halogén acetofenón môže byť nahradený benzaldehydom 2; výsledné cinnamidy 4 sú substituované metylovou skupinou v polohe
3.
Schéma 2
j. aktivácia RZ·^ 2 RtRjNH «^CONRiRa
RtRjNH báza, rozp.
IX — s
Alternatívne, poradie týchto väzbových krokov môže byť obrátené (schéma 2). Substituovaná kyselina halogéncinnámová 5 (napríklad 3-chlór-2nitrocinnámová alebo podobne) sa môže viazať s primárnym alebo sekundárnym amínom (napríklad N-acetylpiperazín alebo podobne) ako je opísané vyššie na poskytnutie zodpovedajúceho amidu 6. Halogénová skupina môže byť potom nahradená substituovaným tiofenolom v prítomnosti bázy za vzniku produktu 7.
Schéma 3
CONR|R2
Množstvo zlúčenín opísané v tomto texte môže byť pripravené z medziproduktových benzylových alkoholov 8 (schéma 3). Aktivácia alkoholovej skupiny (napríklad použitím tribromidu fosforu alebo metánsulfonyl chloridu a halogenidu Iítneho v dimetylformamide) a nahradenie primárnym alebo sekundárnym amínom poskytuje analógy so štruktúrami týkajúcimi sa 9. Alternatívne môže byť alkohol oxidovaný (napríklad použitím TPAP alebo PCC alebo podobne) za vzniku aldehydu 10.
·· • 9 · · 99
• · • ·· · · 9 9 9
• • · • · · 9 9
• ···· · • · · 9 9 9
• • • · · 9 9
···· 9 ··· ·· 99 9
Schéma 4
4^'CONRjR*
P<WO)
conr,r2
HNRsRe
PcHO)
Cinnamidy podobné 13 môžu byť pripravené z derivátov substituovaných halogenidom 11 pomocou väzby sprostredkovanej paládiom [napríklad použitím tetrakis (o-tolyl fosfín)paládium (0), Pd2(dba)3 alebo podobne] s akrylamidovými derivátmi 12 (schéma 4). Podobným spôsobom anilino-cinnamidy podobné 16 môžu byť pripravené väzbou amínov 15 sprostredkovanou paládiom s halogén cinnamidmi 14.
Schéma 5
V iných prípadoch, funkčné skupiny na aromatických kruhoch môžu byť modifikované za vzniku nových analógov (schéma 5). Napríklad, nitro skupina v zlúčeninách podobných 17 môže byť redukovaná (napríklad s cín(II)chlorid alebo pomocou katalytickou hydrogenáciou alebo podobne) na zodpovedajúci amín 18. Tento amín môže byť potom konvertovaný na halogén, napríklad po53 mocou diazotizácie použitím kyseliny dusičnej alebo t-butyl nitridu v prítomnosti soli kovového halogenidu takého ako bromid med’ný čo poskytne analóg 19.
Schéma 6
báza
Taktiež je možné usporiadať diaryl sulfidy substituované cinnamidom v opačnom zmysle (schéma 6). Teda, napríklad, zlúčenina 20 pripravená ako je opísané v schéme 1 môže byť zbavená ochrany použitím bázy (napríklad tbutoxid draselný alebo podobne) za vzniku tiolátového aniónu 21, ktorý môže reagovať s aktivovaným halogenarénom (napríklad 2,3-dichlórbenzaldehyd, 3chlór, 4-fluórbenzaldehyd alebo podobne) za vzniku zodpovedajúceho produktu
22. Alternatívne, tento istý tiolátový anión sa môže viazať s nereaktívnymi aryl halogenidmi (napríklad aryl bromid alebo aryl jodidy) použitím Ullmanovej reakcie katalyzovanej kovom (napríklad použitím paládia alebo niklu ako katalyzátora) za vzniku produktu 23.
Ďalší spôsob prípravy diarylsulfid cinnamidov je znázornený v schéme 7, pričom diaryl sulfid sa tvorí prostredníctvom väzby vhodne chráneného aryl tiolu 28 na aktivovaný cinnamát ester 27. Substituovaný fenol 24 môže byť brominovaný za vzniku brómfenolu 25. Hečkov typ väzby bromidu 25 s prijateľným olefinickým substrátom, napríklad metyl akrylátom podporovaný katalyzátorom paládiom vedie ku cinnamátovom esteru 26. Fenol je potom aktivovaný smerom k ďalšej reakcii, napríklad ku konverzii na zodpovedajúci triflát 27 za štandardných podmienok. Požadovaný chránený tiol 28 môže byť pripravený spôsobom XXX (Tetrahedron Lett 1994, 35, 3221-3224), pomocou väzby aryl ·· ·· · • · · · ··
9 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 ··
99 99 999 ·
• · · · • · · • ···· · • · ···· · · halidu alebo triflátu s triizopropylsilyl tiolom za katalýzy paládiom. Dvaja partnery 27 a 28 potom reagujú v prítomnosti zdroja fluoridu, napríklad fluoridu cézneho, za vzniku diarylsulfid cinnamatu 29. Hydrolýza je sprevádzaná bázickým médiom, takým ako lítium alebo hydroxid sodný vo vode-THF a výsledná kyselina 30 je kuplovaná na amíny za štandardných podmienok pri ktorých vzniká amidová väzba (napríklad, EDC/HOBt) čím vznikajú amidy 31.
Schéma 7
TIPS-SH. KK
Pd(PPb3UTHF
ArBr,
ArI alebo ArOTf
CsF
Spôsob prípravy cinnamidov zavedením dvoch aryltio skupín je znázornený v schéme 8. Komerčné dostupná difluór 3-fenyI-2-propénová kyselina 32 bola kuplovaná amínom za štandardných podmienok a tento získaný amid 33 reagoval s nadbytkom aryltiolu za vzniku bis-sulfidu 34.
• · • · · · • · · • ···· · •· ···· ·· ·· ·· • · · · · • · ·t • · · ·· • · ·· • ·· ···
Schéma 8
1. (COQjj.DMF ’V*' R
2. RjNH R 0
ArSH ------bCsjCOj *rr* *
O
Zlúčeniny, ktoré obsahujú trifluórmetylová skupiny na cinnamidovej časti inhibítorov boli pripravené spôsobom znázorneným v schéme 9. V súlade so spôsobom XXX (Ref), Diels-Alderova reakcia medzi 1,1,1,4,4,4-hexafluór-2butínom a 2-metylfuránom vedie ku vzniku bicyklického éteru 35, ktorý bol preskupený Lewisovou kyselinou (napríklad boron trifluorid eterátom) na fenol 36. Metylová skupina je potom konvertovaná na zodpovedajúci aldehyd 37 bromináciou po ktorej nasleduje reakcia s dimetylsulfoxicom. Použitím analogických postupov v schéme 1 uvedenej vyššie bol fenol aktivovaný a kondenzovaný s tiolmi za bázických podmienok za vzniku diarylsulfid aldehydov 38 a ďalej konvertovaný na cinnamidy 39 pomocou skôr opísaných postupov.
Schéma 9
1. NBS^
2. DMSO teplo
t. Tf2O PhNT12
2. ArSH, Cs2COj ako v schéme 1
FjC-SS-CF,
Cinnamidy nesúce komplex substituovaný piperidín amidmi môžu byť pripravené pomocou spôsobov opísaných v schéme 10 a 11. Kyseliny škoricové sú kuplované na spiro-hydantoin piperidín 41 a vzniknutý amid 42 ako prvý reaguje s aktivačným reagentom (napríklad di-terc-butyl dikarbonátom) a potom • · ·· · • · · « · · • ···· · • · • · · · · ·· :
··· hydrolyzuje na aminokyselinu 43. Získaná amino skupina môže potom ďalej reagovať, napríklad, s anhydridmy kyselín a chloridmi kyselín za vzniku amidov 44.
Schéma 10
Ďalej deriváty piperidín amidov môžu byť získané kuplovaním piperidinónu 45 s kyselinami škoricovými 40 ako je znázornené v schéme 11. Štandartné kuplovacie podmienky vedú ku amidu 46, ktorý je prvý redukovaný na zodpovedajúci alkohol, hydrolyzovaný za vzniku hydroxy kyseliny 47.
Schéma 11 φ ·· ·· · ·· · · · ··· t « · 4 4· • · · · · ·· • · · 9 ·· • ·· ·· ·····
Vo vynálezy sú takisto zahrnuté zlúčeniny získané kuplovaním amínov alebo aminokyselinových derivátov (také ako a-amino estery) na karboxylovú skupinu cinnamidov 48 za štandarného kuplovacích a hydrolyzačných metód ako je uvedené v schéme 12. Teda, amidy 49 sú pripravené priamo amínovými kuplovacími reakciami. Estery aminokyselín sú kuplované na 48 a získané estery sú hydrolyzované na zodpovedajúce kyseliny 50.
Schéma 12
R, Ar'SvA<R2 X w |í T 1 T amidový kapling Rt Ar'S>ArR2 < O •‘y'^NHR
M
o n o
48 40
R
0 R
o amidový kapling .Rz
2. NaOH O
• ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • ······ · • e · · · · ··· ·· ·· ···
Inhibítory nesúce substituované cinnamidy piperazínom (alebo homopiperazínom) môžu byť pripravené metódami opísanými v schéme 13. Uvedené metódy môžu byť použité na prípravu piperazín amidu 51. Sekundárny amín 51 potom slúži ako edukt na prípravu amidov 52 pomocou štandardných kuplovacích reakcií. Alternatívne, 51 môže byť konvertovaná na terciárne amíny 53 pomocou štandardných redukčných alkylačných metód (napríklad, kondenzácie s aldehydom v prítomnosti redukujúceho činidla takého ako triacetoxyborohydrid sodný).
Schéma 13
O
RCHO -—-—►
NaBH(OAc)j
RCOZH, kapling alebo RCOC1
Spôsob prípravy analógov s amino substitáciami arylovej časti sulfidov je znázornené v schéme 14. Medziproduktový triflát 27 reaguje s tiofenolmi 54 substituovanými halogénom (X = Br, Cl, OTf, OTs) za bázickej katalýzy za vzniku sulfidového derivátu 55. Halogén alebo aktivovaný hydroxyl je potom substituovaný amínom využitím metódy Buchwalda (Old, D. W.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1998 120, 9722-9723). Môžu byť aplikované úodobné prechodným kovom katalyzované reakcie, napríklad, spôsob podľa Hartwiga (Hamann, B.C.; Hartwig, J.F. J.Am. Chem.Soc. 1998, 120, 73697370). NR3R4 skupina môže vytvárať cyklickú alebo acyklickú skupinu vhodne substituovanú prídavnými funkčnými skupinami, ktoré môžu zvýšiť aktivity zlúčenín a ktoré ďalej môžu byť aplikované ako syntetické transformácie dobre známe v odbore. Napríklad, esterové skupiny môžu byť hydrolyzované za vzniku zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo amidov. Získané anilino sulfidy sa môžu potom pripraviť ako je to opísané vyššie pri príprave cinnamidov
56.
Schéma 14
· • · · • · · • ···· · • · ···· ·
ako v schéme 1
99 · • · · · ··
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 99 999 ·· · • · · · • · · • ···· · • · ···· · 9
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny a postupy predkladaného vynálezu slúžia na lepšie pochopenie v spojitosti s nasledujúcim príkladmi, ktoré sú určené na ilustráciu a nie na limitovanie predmetu vynálezu.
Príklad 1 (2,4-Dichlórfenyl)[2-E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 1A
2-[(2,4-Dichlórfenyl)tio]benzaldehyd
Ku miešanému roztoku 2,4-dichlórtiofenolu (2,0 g, 11,2 mmol) v 25 ml bezvodého DMF sa pridal uhličitan draselný (3,09 g, 22,4 mmol) potom nasledoval 2-chlórbenzaldehyd (1,26 ml, 11,3 mmol). Zmes sa zahrievala v dusíkovej atmosfére pri 70 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechala vychladiť na izbovú teplotu a delila sa medzi éterom a vodou. Vodná vrstva sa jeden krát extrahovala éterom a spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez síran sodný a kondenzovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagély eluovanom 5 - 10% zmesou éteru a hexánov, čo poskytlo 2,62 g (9,25 mmol, 83%) požadovaný aldehyd ako farebný olej, ktorý pomaly tuhol pri státí a izbovej teplote.
Príklad 1B trans-2-[(2,4-Dichlórfenyl)tio]škoricová kyselina
Zmes aldehydu (1,50 g, 5,3 mmol) z príkladu 1A, malónovej kyseliny (1,21 g, 11,6 mmol), piperidínu (78,6 μΐ, 0,80 mmol) v 8,0 ml bezvodého pyridínu sa zahrievala pri 110 °C počas dvoch hodín. Počas tohto času sa prestal uvoľňovať plyn. Pyridín sa odstránil pod vákuom. Voda a 3N aq. HC1 sa potom pridali za miešania. Požadovaná kyselina škoricová sa potom získala
·· • • ·· ·· ·
• · • ·· · · • · • ·
• • · • · · • · •
• ···· · • · · • · · •
• • • · · • · •
···· • ··· ·· ·· ···
filtráciou, premyla studenou vodou a vysušila vo vákuu počas noci za vzniku
1,56 g (4,8 mmol, 91 %) bielej pevnej látky.
Príklad 1C (2,4-Dichlórfenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Suspenzia kyseliny (284 mg, 0,87 mmol) z príkladu IB v 5 ml metylén chloride sa miešala s (COC1)2 (84 μΐ, 0,97 mmol) a jednou kvapkou DMF v dusíkovej atmosfére počas 90 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod vákuom. Zvyšok (COC1)2 sa odstránil benzénom (2x) vo vákuu. Do oddelenej nádoby, predtým naplnenej 6-amino-l-hexanoIom (12 mg, 0,10 mmol) sa po kvapkách pomaly pridala Hunigsová báza (22,8 μΐ, 0,13 mmol) a DMAP (1,1 mg, 0,008 mmol) v 2,0 ml CH2CI2, chlorid kyseliny (30 mg, 0,087 mmol) v 1,0 ml CH2CI2. Po 30 minútach, reakčná zmes sa naliala do 3N HCI a extrahovala sa etylacetátom (EtOAc). Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila síranom sodným, kondenzovala za zníženého tlaku. Surový produkt sa Čistil preparatívnou TLC za vzniku 21,0 mg (90%) titulnej zlúčeniny vo forme farebného oleja. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,31-1,48 (m, 4H), 1,48-1,70 (m, 4H), 3,37 (q, J=6,7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,63 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,31-7,49 (m, 4H), 7,65 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15,9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+NH4)· pri m/z 441, 443, 445.
Príklad 2 (2,4-Dichlórfenyl)[2-(E-((3-(l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila pomocou postupov opísaných v príklade 1C substitúciou 6-amino-l-hexanolu 1 -(3-aminopropyl)imidazolom. Biely prášok; ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,88 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 3,11 (q, J =
7.7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,7,
8.7 Hz, 1H), 7,46-7,65 (m, 4H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15,9 Hz, • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ···
1Η), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 5,9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)' pri m/z 448, 450, 452. Analýza vypočítaná pre C21H19N3OCI2S 0,87 H2O: C 56,30; H 4,67; N 9,38. Nájdené: C 56,30; H 4,56; N 9,27.
Príklad 3 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-hydroxyetylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu etanolamínom. Farebný olej; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,57(q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 6,06 (br s, 1H), 6,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 4H), 7,49-7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)' pri m/z 402, 404, 408. Analýza vypočítaná pre C17H14NO2CI3S . 0,25H2O: C 50,14; H 3,59; N 3,44. Nájdené: C 50,16; H 3,62; N 3,29.
Príklad 4 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom. Farebný olej; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,42 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 3,40 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,65 (br m, 2H), 5,60 (br t, 1H), 6,35 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,49-7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 458, 460, 462, 464. Analýza vypočítaná pre C21H22NO2C13S . 0,27H2O: C 54,39; H 4,90; N 3,02. Nájdené: C 54,40; H 4,85; N 2,71.
··· ······ ······ ·· ··· · · • ······ ·· · ··· ·· ·· ···
Príklad 5 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((bis-(2-hydroxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina bola pripravená postupmi opísanými v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 2-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu dietanolamínom. Farebný olej; *H NMR (CDClj) δ 2,99 (br s, 2H), 3,67 (br m, 4H), 3,88 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (APCI)(M+N)' pri m/z 446, 448, 450, 452. Analýza vypočítaná pre C19HigNChCljS . l,09H2O: C 48,93; H 4,36; N 3,00. Nájdené: C 48,88; H 4,00; N 3,01.
Príklad 6 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila pomocou postupov opísaných v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1 -(3-aminopropyl)-2-pyrolidinónom. Farebný olej; *H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,74 (qu, J = 6,0 Hz, 2H), 2,09 (qu, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,25 Hz, 2H), 3,33 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 8,25 Hz, 4H), 6,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4,
8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 483, 485, 487, 489. Analýza vypočítaná pre C22H21N2O2CI3S . 0,57 H2O: C 53,48, H 4,52, N 5,67. Nájdené: C 53,49, H 4,60, N 5,65.
Príklad 7 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina bola pripravená pomocou postupov opísaných v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom,
·· • • ·· ·· 9
• · • ·· · · • · 9 9
• • · • · · • 9 9
• ···· · • · · 9 9 9 9
• • • · · 9 9 9
···· • ··· ·· 99 99 9
6-amino-1-hexanolu morfolínom. Biela pevná látka; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,59-3,80 (m, 8H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 3H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (DCI/NHj)(M+H)+ pri m/z 428, 430, 432, 434. Analýza vypočítaná pre C|9Hi6NO2S . 0,46H2O: C 52,22; H 3,90; N 3,20. Nájdené: C 52,20; H 3,76, N 3,12.
Príklad 8 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1 -metylpiperazínom. Farebný olej; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 2,51 (br m, 4H), 3,63-3,87 (br m, 4H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 441, 443, 445, 447. Analýza vypočítaná pre C20H19N2OCI3S . 0,45H2O: C 53,39; H 4,46; N 6,23. Nájdené: C 53,37; H 4,46; N 6,07.
Príklad 9 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1-acetylpiperazínom. Biela tuhá látka; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,58-3,85 (m, 6H), 6,85 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 486, 488. 490, 492. Analýza vypočítaná pre C2iH19N2O2CI3S . 0,85H2O: C 51,99; H 4,30; N 5.77. Nájdené: C 52,03; H 4,27; N 5,67.
Príklad 10 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-pipridyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1-(2-pyridyl)piperazínom. Biela tuhá látka; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,59 (br m, 2H), 3,69 (br m, 2H), 3,78 (br m, 2H), 3,86 (br m, 2H), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,227,25 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 504, 506, 508, 510. Analýza vypočítaná pre C22H20N3O2CI3S: C 57,10; H 3,99; N 8,32. Nájdené: C 57,12; H 4,06; N 8,29.
Príklad 11 (2-(Hydroxymetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2 merkaptobenzylalkolohom, 2chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu morfolínom. Biela tuhá látka; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,50-3,62 (br m, 6H), 3,65-3,74 (br m, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 390, 392. Analýza vypočítaná pre C20H20NO3CIS . 0,09HZ0: C 61,35; H 5,20 N 3,58. Nájdené: C 61,37; H 5,48; N 3,81.
Príklad 12 (2-Bromofenyl)[2-chlór-4-(E-(( 1 -morfolinyll)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid · · · ·· ·· ··· ···· ··· .·· ··· ·· ,· ···· · ···· · ··· ·· ·· ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu morfolínom. Biela tuhá látka; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,50-3,66 (br m, 6H), 3,66-3,79 (br m, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,8, 12,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,8, 6,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 438, 440, 442.
Príklad 13 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1-hydroxyetylpiperazínom. Farebný olej; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,85-3,20 (br m, 6H), 3,84-4,19 (m, 6H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 471, 473, 475, 477.
Príklad 14 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-(2-hydroxyetoxyetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1 -[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazínom. Farebný olej; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,73 (br m, 6H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,68-4,00 (m, 8H), 6,84 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,34 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,58-7,65 (presahuje d, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 515, 517, 519, 521.
• · ·· ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
Príklad 15 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(hydroxymetyl)piperdin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómfiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 3-hydroxymetylpiperidínom. Farebný olej; *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,07 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,40 (br s, 2H), 7,35 (m 1H), 7,25 (dd 7,7, 1,5, 1H), 7,06 (dd, J = 8,1, 2,9, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,16 (br m, 2H), 1,2-1,8 (m, 8H). HRMS vypočítané pre C2iH2iNO2SBrCl : 466,0243. Pozorované: 466.0247.
Príklad 16 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((2-(hydroxymetyl)piperdin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 2-hydroxymetylpiperidínom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,50 (m, 6H). HRMS vypočítané pre C21H21NO2SBRCI : 466,0243. Nájdené: 466,0247.
Príklad 17 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(acetamidopyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluórbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 3-acetamidopyrolidínom. *H
NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,14 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 9,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 ·· · • · · • · · • ···· •· ····· •· · • · ·· • ·· • ·· • ·· ····· ·· • · · • · • ·· •· ·· · (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,25-7,47 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, IH), 3,45-4,34 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,81 (ap d, J = 1,4 Hz, 1H). HRMS vypočítané pre CziHzoNjCbSBrCl : 479,0196. Pozorované: 479,0183.
Príklad 18 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 4-hydroxypiperidínom. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (ap dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H), 7,40 (ap d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 2H). HRMS vypočítané pre CzoHigNChSBrCl : 452,0087. Vypočítané: 452,0076.
Príklad 19 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((piperidin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu piperidínom. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (ap dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (ap d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,65 (br m, 2H), 3,53 (br m, 2H), 1,62 (br m, 2H), 1,50 (br m, 4H). HRMS vypočítané pre C2oHigNOSBrCl : 436,0130. Pozorované: 436,0122.
·· « · ···· • · · · · · · ···· · ······ • · · · · · • ····· 99 9
Príklad 20 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu kyselinou nipekotínovou. Farebný olej; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ l, 44-1,68 (br m, 1H), 1,68-2,00 (br m, 2H), 2,51-2,67 (br m, 1H), 3,13-3,37 (br m, 1H), 3,80-4,12 (br m, 1H), 4,30-5,00 (br m, 3H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,55 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (br d, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 470, 472, 474, 476.
Príklad 21 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu kyselinou izonipekotínovou. Farebný olej; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,68-1,85 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,90-3,13 (br m, 1H), 3,17-3,38 (br m, 1H), 3,93-4,12 (br m, 1H), 4,38-4,59 (br m, 1H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J =
1,8 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 470, 472, 474, 476.
Príklad 22 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)feny 1 ] sul fid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-bcnzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 4-acetyIhomopiperazínom.
‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,10 (m, IH), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,64 (m, IH), 7,24-7,51 (m, 5H), 7,05 (m, IH), 3,39-3,77 (m, 8H), 1,97 (m, 3H), 1,68 (m, 2H). HRMS vypočítané pre C22H22N2C>2SBrCl : 493,0352. Pozorované: 493,0352.
Príklad 23 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((tiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu tiomorfolínom. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,10 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 7,31-7,48 (m, 4H), 7,36 (m, IH), 7,26 (dd, J = 8,1,
1,8 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, IH), 3,96 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H). HRMS vypočítané pre C|9H|7NOS2BrCl 455,9681. Pozorované: 455,9676.
Príklad 24 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-only)piperidin-1 yl)karbonyl)ete- nyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 4-(l-benzimidazol-2only)piperidínom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, IH), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, IH), 7,48 (ap s, 2H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, IH), 7,26 (dd, J = 7,7,
1,8 Hz, IH), 7,22 (m, IH), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,97 (ap d, J = 2,6 Hz, 3H), 4,64 (m, IH), 4,48 (m,2H), 2,79 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,78 (m, 2H). HRMS vypočítané pre C27H23N3O2SBrCl : 568,0461. Pozorované: 568,0477.
• ·
Príklad 25 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1 substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu tetrahydroizochinolínom. ‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 1.3 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, 7,7 Hz, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,95 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 3,7 Hz, 1H). HRMS vypočítané pre C24H|9NO2SBrCl : 484,0138. Pozorované: 484, 0128.
Príklad 26 (2-Metyl fenyl) [2-trifl uórmetyl-4-( E-((4-ace ty lpiperazin-l-yl )karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 1-acetylpiperazínom. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,83 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80-3,60 (m, 6H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919 (2M+Na)', 897 (2M+H)+, 449 (M+H)+.
Príklad 27 (2-Metylfenyl) [2-tr i fluórmetyl-4-(E-(( 1 -mor folinyl)karbony l)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu morfolínom. 'H ··
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,73 (br s, 8H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 837 (2M+Na)+, 815 (2M+H)', 408 (M+H)+.
Príklad 28 (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-(l -morfolinyl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-1-hexanolu 2-(l-morfolinyl)etylamínom. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,79 (d, J =
15,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,51 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,55-2,48 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 923 (2M+Na)+, 473 (M+Na)’, 451 (M+H)'.
Príklad 29 (2-MetyIfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-1-hexanolu 4-fenylpiperazínom. lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 6H), 6,98-6,90 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,88 (br s, 4H), 2,23 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 987 (2M+Na)+, 965 (2M+H)\ 505 (M+Na)+, 483 (M+H)', 451.
• · ··
Príklad 30 (2-Metyl fény l)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propy lamí no)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaIdehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 1-pyrolidin-2only)propylamínom. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,53 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,32 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 947 (2M+Na)+, 925 (2M+H)‘, 485 (M+Na)+, 463 (M+H)+.
Príklad 31 (2-Metyl fény l)[2-tri fl uórmetyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu cyklopropylamínom. 'H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,57 (m, 2H). MS (ESI) m/z 777 (2M+Na)’, 755 (2M+H)+, 400 (M+Na)+, 378 (M+H)+.
Príklad 32 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Príklad 32A
-Chlór-2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl )karbonyl)etenyl)benzén
Ku miešanému roztoku trans-4-chlór-3-nitrocinnámovej kyseliny (1,50 g, 6,59 mmol) a 1-acetylpiperazínu (0,89 g, 6,94 mmol) v 20 ml DMF sa pri izbovej teplote pridal EDAC (1,4 g, 7,30 mmol). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote počas 2 hodín. TLC potvrdila úplnú spotrebu kyseliny. Ku chladenej reakcii sa potom pridala voda a vypadol produkt. Cinnamid sa potom získal pomocou filtrácie a premyl sa studenou vodou. Svetlo žltý produkt sa vysušil vo vákuu cez noc pri teplote 40 °C, čo poskytlo 2,04 g (6,03 mmol,
91,6 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 32B (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)feny ljsul fid
Ku miešanému roztoku 4-chlór-3-nitro-cinnamidu (275 mg, 0,814 mmol) z príkladu 32A v 1,0 ml DMF sa pridal uhličitan draselný (169 mg, 1,22 mmol) potom sa po kvapkách pridal 2,4-dichlórtiofenol (146 mg, 0,815 mmol). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote 60 minút. Úplný priebeh reakcie potvrdila TLC. Ku vyzrážanému produktu sa potom pridala voda. Filtrácia, premytie studenou vodou a vysušenie vo vákuovej peci poskytlo 350 mg (0,728 mmol, 89%) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltej tuhej látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,42-3,50 (br m, 4H), 3,50-3,64 (br m, 2H), 3,64-3,79 (br m. 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 497, 499, 501. Analýza vypočítaná pre
C2iH19N3O4C12S . 0,8 H2O: C 50,94, H 4,20, N 8,49. Nájdené: C 50,91, H 4,21, N 8,69.
Príklad 33 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-( 1 -pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl )eteny 1) fény l]sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 1-acetylpiperazínu 1-(3-aminopropyl)-2-pyrolidinónom. Svetlo žltý prášok. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,64 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,91 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,15 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 9,9, 17,7 Hz, 2H), 3,32 (presahuje t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz,
1H), 7,79 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 8,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)' pri m/z 494, 496.
Príklad 34 (2,3-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32B, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2,3-dichlórtiofenolom. Svetlo žltý prášok, *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,42-3,50 (br m, 4H), 3,50-3,64 (br m, 2H), 3,64-3,79 (br m, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)· pri m/z 497, 499, 501.
Príklad 35 (4-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)feny 1 ]sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 4-brómtiofenolom. Svetlo žltý prášok. *H
NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H),
3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,74 (br m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,43 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz,
1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pre m/z 507, 509.
·· • • ·· ·· •
• 0 • • 1 · · • · • ·
• • · 0 0 0 • 0 0
• ···· · • · · • · 0 0
• • · · e 0 0
0000 • ··· ·· 00 0 0 0
Príklad 36 (4-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu p-tiokresolom. Svetlo žltý prášok. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+NH4)+ pri m/z 443.
Príklad 37 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 1-acetylpiperazínu /erc-butyl piperazín karboxylátom. Svetlo žltý prášok. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 3,36 (presahuje m, 4H), 3,55 (br m, 2H), 3,70 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)’ pri m/z 538, 540, 542.
Príklad 38 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbony l)eteny 1) fény IJsul fid
Príklad 38A (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid soľ trifluóroctovej kyseliny
Zlúčenina (100 mg, 0,186 mmol) z príkladu 37 sa rozpustila v 0,5 ml trifluóroctovej kyseline (TFA). Zmes sa miešala pri izbovej teplote jednu hodinu. TFA sa potom odstránila pod vákuom, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (105 mg) vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 38B (2,4-DichIórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanému roztoku soli piperazínu TFA (35 mg, 0,067 mmol) z príkladu 38A v 2,0 ml CH2CI2 sa pridal EtjN (23 μΐ, 0,17 mmol), 4dimetylaminopyridín (DMAP) (1,0 mg, 0,0082 mmol) a furyl chlorid (8,0 μΐ, 0,080 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 30 minút pred odstránením rozpúšťadla. Surový produkt sa čistil Gilsonovým HPLC systémom na YMC C18 kolóne, 75 x 30 mm I.D., S-5 μΜ, 120 Ĺ a rýchlost toku 25 ml/min, λ = 214,245 nm; mobilná fáza A, 0,05 M NH4Oac, a B, CH3CN; lineárny gradient 20-100% B v 20 minútach, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (24 mg, 67%) vo forme svetlo žltého prášku; ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,62-3,87 (br m, 8H), 6,66 (q, J = 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1, 12,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 532, 534, 536.
Príklad 39 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(metánsulfonyl)piperazin-l-yI)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou furoyl chloridu metánsulfonyl chloridom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,90 (s, 3H), 3,25 (br m, 4H), 3,68 (br m, 2H), 3,83 (br m, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)' pri m/z 516, 518, 520.
• · · · · · · · ···· · ··· ·· ·· ···
Príklad 40 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokrabonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyi)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou furoyl chloridu 2-chlór-N,N-dietylacetamidom. Svetlo žltý prášok; 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,46 (br m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (br m, 2H), 3,69 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J =15,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI)(M+NH4)' pri m/z 573, 575, 577.
Príklad 41 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou furoyl chloridu Ν,Ν-dietylkarbamyl chloridom. Svetlo žltý prášok, 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 3,12 (br m, 4H), 3,15 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 3,58 (br m, 2H), 3,72 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)f pri m/z 537, 539, 541.
Príklad 42 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(rerc-butoxykarbonylmetyl)piperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou CH2CI2 s CH3CN ako rozpúšťadla a furoyl chloridu Zerc-butyl brómacetátom. Svetlo žltý prášok, *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,47 (s, 9H),
2,70 (br m, 4H), 3,21 (s, 211), 3,74 (br m, 2H), 3,82 (br m, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 ··· ··· ·· ···· · ····· • · · · · · · · ··· ·· ·*
Hz, 1H), 6,92 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,43 (br d, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 552, 554, 556.
Príklad 43 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 43A (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karbetoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou furoyl chloridu etyl oxalyl chloridom.
Príklad 43B (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanému roztoku etyl esteru (40 mg, 0,074 mmol) z príkladu 43A v 2 ml etanole sa pridal nasýtený hydroxid lítny (0,25 ml). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote dve hodiny. Voda (2 ml) sa potom pridala do reakčnej zmesi, ktorá sa okyslili na pH = 2 pomocou koncentrovanej HCI. Precipitáty sa zachytili filtráciou, premyli sa studenou vodou, vysušili sa za vákua, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (30 mg, 79%) vo forme svetlo žltej tuhej látky. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,52 (br m, 4H), 3,62 (br m, 2H), 3,76 (br m, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,70 (br d, 1H). MS (APCI) (MCOO)+ pri m/z 466, 468, 470.
·· • · • • • • • · ···· · • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · • • · • •
• ···· • • • · · · · ··· ·· ·· * ···
Príklad 44 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 38A, substitúciou zlúčeniny z príkladu 37 zlúčeninou z príkladu 42. Svetlo žltý prášok, 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,14 (s, 2H), 3,40 (presahuje br m, 4H), 3,44 (br m, 1H), 3,51 (br m, 1H), 3,57 (br m, 1H), 3,71 (br m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd. J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 496, 498, 500.
Príklad 45 (2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu o-tiokrezolom. Svetlo žltý prášok; ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,53 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,83 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 426.
Príklad 46 (2-Chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-chlórtiofenolom. Svetlo žltý prášok; *H
NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H). 3,52 (br m. 1H),
3,60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H). 3,73 (br m, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ···· ·· · · ·· · • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ··· ·· ···
7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)· pri m/z 446, 448, 450.
Príklad 47 (2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-aminotiofenolom. Svetlo žltý prášok; ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,74 (br m, 1H), 5,58. (s, 2H), 6,65 (td, J = 1,5, 15,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 427.
Príklad 48 (2-Hydroxymetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-merkaptobenzyl alkoholom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, IH), 4,53 (d, J = 5,7 Hz,
1H), 5,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,3 Hz,
1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1
Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ pri m/z 459.
• · • • ·· ··
• · • ·· · · • · ·
• • · • · · • ·
• ···· · • · · • · ·
• • • · · • ·
··· · • ··· ·· ·· ·
Príklad 49 (2-Etylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-etyltiofenolom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,01 (t, J = 7,65 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,69 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,59 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50-7,61 (m, 3H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+Cl)' pri m/z 474, 476.
Príklad 50 (2-izo-Propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-izopropyltiofenolom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,72 (br m, 1H), 6,64 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56-7,73 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)' pri m/z 471. Analýza vypočítaná pre C24H27N3O4S . 0,21 H2O: C 63,03, H 5,96, N 9,13. Nájdené: C 63,03, H 6,04, N 9,19.
Príklad 51 (2-/erc-Butylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)feny 1] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-/er/-butyltiofenolom. Svetlo žltý prášok; '11
·· • • ·· ·· ·
• · • ·· · · · · • o
• • · • · · · · •
• ···· · • · · · · · •
• • • · · · · •
···· • ··· ·· ·· • ··
NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, IH), 3,67 (br m, IH), 3,73 (br m, IH), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,45-7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, IH). MS (APCI) (M+NH4)+ pri m/z 485.
Príklad 52 (2-Chlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl))2-propenyl)fenyl]sulfid
Príklad 52A
3'-Chlór-4'-[2-chlorofenyl)tiol]acetofenón
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1A, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-chlórtiofenolom a 2-chlórbenzaldehydu 4'fluór-3'-chlóracetofenónom.
Príklad 52B (2-Chlórfenyl)[2-chloro-4-(E-( 1 -etoxykarbonyl)2-propenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanej suspenzii NaH (60% v minerálnom oleji, 121 mg, 3,03 mmol) v 20 ml bezvodého THF sa pridal po kvapkách pod dusíkovou atmosférou trietyl fosfónacetát. Po 20 minútach sa pridal v jednom diely acetofenón (600 mg, 2,02 mmol) z príkladu 52A v THF. Výsledný číry roztok sa potom miešal pri izbovej teplote 7 hodín. Reakcia sa potom zastavila, väčšina rozpúšťadla sa odparila a zvyšok sa delil medzi EtOAc (2 x 20 ml) a vodu. Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez Na2SO4 a koncentrovala sa vo vákuu. Surový produkt sa čistil použitím silikágélu rýchlou kolónovou chromatografiou eluovaného 5-10% Et2O v hexánoch, čo poskytlo (E)-izomér cinnamátu (500 mg, 68%) vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 52C (2-Chlórfenyl)[2-chloro-4-(E-(l-karboxy)2-propenyl)fenyl]sulfid
Zmes cinnamátu (500 mg, 1,37 mmol) z príkladu 52B v 5 ml EtOH/THF (4 : 1) sa miešala s nasýteným roztokom LiOH (0,50 ml) pri 50 °C dve hodiny. Zmes sa potom okyslila 3N HCI a estrahovala CH2CI2 (3 x 10 ml). Spojená organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý, koncentrovala za redukovaného tlaku, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (450 mg, 97%) vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 52D (2-Chlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl))2propenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila použitím kyseliny škoricovej z príkladu 52C a podľa postupov opísaných v príklade IC, substitúciou 6-amino-lhexanolu 1-acetylpiperazínom. Biela tuhá látka; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,10-2,20 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 8H), 6,28 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19-7,36 (m, 4H), 7,46-7,56 (m, 2H). MS (APCI) (M+NH4)+ pri m/z 466, 468, 470.
Príklad 53 (2-(l-Morfolinylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 53A (2-( 1 -BrómmetyI)fenyl)[2-chloro-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanému roztoku benzyl alkoholu (195 mg, 0,32 mmol) z príkladu v 2,0 ml bezvodého DMF sa pridal LiBr (48 mg, 0,35 mmol). Zmes sa potom chladila v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pomaly pridal ΡΒγ3. Ľadový kúpeľ sa potom odstránil a zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 hodinu. Potom sa ·· · · ·· ·· ··· ···· ·· ··« · ·· ·· • ····· · ···· · • · · ·· · · ···· · ··· ···· pridala voda, zmes sa delila medzi EtOAc a vodný roztok NaHCC>3. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc jeden krát. Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez Na2SO4, koncentrovala sa rotačnej odparovačke. Surový bromid (230 mg) sa použil priamo na alkyláciu bez čistenia.
Príklad 53B (2-( 1 -Morfolinylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku morfolínu (10 μΐ, 0,11 mmol) v 0,5 ml CH3CN sa pridala Hunigova báza (23,7 μΐ, 0,14 mmol) potom nasledoval bromid (40 mg, 0,091 mmol). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote dve hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový produkt sa čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,33 (br t, 4H), 3,45 (br t, 4H), 3,50-3,65 (m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,65-3,80 (br m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,46 (td, J = 2,4, 8,1 Hz, IH), 7,52 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, IH), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 459, 461.
Príklad 54 (2-(4-(1,3-Benzodioxol y 1-5-mety l)piperazin-l-yl mety l)fenyl)[2-chIoro-4-(E((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 53B, substitúciou morfolínu 1-piperonylpiperazínom. Biela tuhá látka; *H NMR (d6DMSO, 300 MHz) δ 2,13-2,40 (br m, 8H), 3,28 (s, 2H), 3,49-3,64 (br m, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,70 (br m, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, IH), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)’ pri m/z 592, 594.
··· ···· · · · •·· ··· ·· • ···· · · · · · · · • · · · · · · ···· · ··· ·· ·· ·
Príklad 55 (2-(4-(izo-Propylaminokarbonylmetyl)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 53B, substitúciou morfolínu N-izopropyl-l-piperazínacetamidom. Biela tuhá látka; 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 2,20-2,42 (br m, 8H), 2,78 (s, 2H), 3,47-3,64 (br m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,64-3,76 (br m, 2H), 3,85 (qd, J = 6,3, 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 2,7, 6,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)' pri m/z 557.
Príklad 56 (2-((N-Etoxykarbonylmetyl-N-metyl)aminometyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((lmorfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 53B, substitúciou morfolínu etyl sarkozinát hydrochloridom. Biela tuhá látka; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,51-3,66 (br m, 6H), 3,66-3,75 (br m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H). 7,30 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 489, 491.
Príklad 57 (2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku alkoholu (368 mg, 0,94 mmol) z príkladu 11 v 5 ml bezvodého acetonitrilu sa pridali aktivované 4Ĺ molekulové sitá, TPAP (3,3 mg, 0,0094 mmol) a NMO (110 mg, 1,03 mmol). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila dimetyl sulfidom ·· · • · · · · · • ···· · • · 9999 9 9 (100 μΐ). Surový produkt sa filtroval cez celit, premyl acetonitrilom, kondenzoval vo vákuu. Titulná zlúčenina sa čistila chromatografiou na silikagélovej kolóne, čo poskytlo bielu tuhú látku (216 mg, 59 %). ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,60 (br m, 6H), 3,73 (br m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J - 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 338, 390.
Príklad 58 (2-(4-Formylpiperazin-l -ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbony l)eteny 1) fenyl ]sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 53B, substitúciou morfolínu 1-formylpiperazínom. Biela tuhá látka; ‘H NMR (d6DMSO, 300 MHz) δ 2,20-2,32 (m, 6H), 2,74 (bt m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,59 (m, 6H), 3,70 (br m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,357,41 (m, 2H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 486, 488.
Príklad 59 (2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)etenyl) fenyl) [2-chloro-4-(E-((l-mor folinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zmes bromidu (80 mg, 0,18 mmol) z príkladu 12, akryloylmorfolínu (33 mg, 0,23 mmol), Pd (OAc)2 (2,0 mg, 0,009 mmol), P(o-tolyl)3 (17 mg, 0,056 mmol), Et3N (39 μΐ, 0,27 mmol) a bezvodého DMF (1,0 ml) v tlakovej skúmavke sa prepiáchla dusíkom 5 minút pred zakrytím a potom sa zahrievala pri teplote 110 °C cez noc. TLC naznačila takmer úplnú spotrebu východiskového bromidu. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu, rozdelila sa medzi EtOAc a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala jeden krát EtOAc. Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa cez síran sodný, kondenzovala za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil • · · · · · · ···· · ··· ·· ·· ·
Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedej pevnej látky (35 mg, 39%). lH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,43-3,88 (m, 16H), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,47-7,64 (m, 4H), 7,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H). MS (DCI/NHj) (M+NH^4- pri m/z 516, 518. Analýza vypočítaná pre C26H27N2O4CIS . 0.46H2O: C 61,56, H 5,55, N 5,21. Nájdené: C 61,56, H 5,50, N 5,43.
Príklad 60 (2-Formylfenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 57 substitúciou zlúčeniny z príkladu 11 zlúčeninou z príkladu 48. Žltá pevná látka; ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,74 (br m, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H). MS (APCI) (M+Cl)' pri m/z 474, 476.
Príklad 61 (2-Formy 1 fény 1 [2-chloro-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid N,Ndimetyl hydrazón
Roztok aldehydu (20 mg, 0,052 mmol) z príkladu 57, 1,1dimetylhydrazín (3,9 μΐ, 0,052 mmol) v 0,5 ml EtOH s troškou AcOH sa miešal pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo a produkt sa čistil preparatívnou TLC za vzniku titulnej zlúčeniny (20 mg, 90%) ako bielej pevnej látky. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,91 (s, 6H), 3,55-3,82 (br m, 8H), 6,64 (d, .1 = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 430, 432, 434, 436.
Príklad 62 (2-((3-Morfoi iny l)propy 1)-1 -amino)fenyl[2-chloro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zmes bromidu (60 mg, 0,14 mmol) z príkladu 12, aminopropylmorfolín (24 μΙ, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (1,2 mg, 0,0013 mmol), BINAP (2,5 mg, 0,004 mmol), NaOt-Bu (19 mg, 0,20 mmol), 18-koruna-6 (50 mg, 0,20 mmol) a bezvodého toluénu (1 ml) v tlakovej skúmavke sa preplachla dusíkom 3 minúty pred jej zakrytím a potom sa skúmavka zahriala na 80 °C cez noc. Reakcia sa potom zastavila a nechala vychladnúť na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa delila medzi EtOAc a vodu a vodná vrstva sa extrahovala jeden krát EtOAc. Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez síran sodný, kondenzovala sa za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny ako svetlo hnedého oleja (30 mg, 44%). ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,62 (kvintet, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15-2,26 (m, 8H), 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,22-3,76 (m, 12H), 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H),
6,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J =15,6 Hz, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H/ pri m/z 502, 504.
Príklad 63 (2,4-Dichlórfeny)[2-bromo-4-(E-((3-( l-pyrolidin-2only)propylamino)karbonyl)ete- nyl)fenyl]sulfid • ·
Príklad 63A (2,4-Dichlórfenyl)[2-amino-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zmes nitro zlúčeniny (780 mg, 1,58 mmol) z príkladu 33, SnC12 (1,50 g, 7,91 mmol) v 25 ml bezvodého EtOH sa refluxovala pod dusíkovou atmosférou 90 minút. Reakcia sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu pomocou nasýteného hydrogénuhličitanu sodného, extrahovala sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa cez síran sodný, kondenzovala sa vo vákuu, čo poskytlo surový anilín vo forme svetlo hnedej tuhej látky, ktorý sa konvertoval na bromid bez čistenia.
Príklad 63B (2,4-DichIórfenyl[2-bromo-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2only)propylamino)karbonyl)ete- nyl)fenyl]sulfid
Ku zmiešanému roztoku t-butyl nitridu (57 μΙ, 0,48 mmol), CuBr2 (87 mg, 0,39 mmol) v 2,0 ml CH3CN pri izbovej teplote sa pridal roztok anilínu z príkladu 63A (150 mg, 0,323 mmol) v 1,0 ml CH3CN. Tmavo zelený roztok sa zahrieval pri 65 °C pod dusíkovou atmosférou 90 minút. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, rozdelila sa medzi EtOAc a 3N HCI. Organická vrstva sa potom premyla soľankou, vysušila cez síran sodný, kondenzovala vo vákuu. Surový produkt sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme svetlo hnedej tuhej látky (50 mg, 29%). Farebný olej; ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,63 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,91 (kvintet, J =
8.4 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,09-3,47 (m, 6H), 6,67 (d, J = 15,3 Hz, 1H). 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ pri m/z 527, 529, 531, 533.
·· · · ·· ·· · ··· ···· · · ·· • · · ··· · · · • ···· · ······ · • · ······ ···· · ··· ·· ·· ···
Príklad 64 (2,4-Dichlórfenyl)[2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 64A [l-fluoro-2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)benzén
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 59, substitúciou bromidu z príkladu 12 2-fluór-5-brómbenzaldehydom.
Príklad 64B (2,4-Dichlórfenyl)[2-formyl-4-(E-(( 1-morfol iny l)karbony l)eteny 1) fény ljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 4-chlór-3-nitro-cinnamidu zlúčeninou z príkladu 64A. Biela tuhá látka; 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,60 (br m, 6H), 3,71 (br m, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 422, 424, 426, 428.
Príklad 65 (2-Chlór-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 yl)karbonyl)etenyl)fe- nyljsulfid
Príklad 65A (2-Karbometoxyetyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fe-nyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu metyl 3-merkaptopropionátom a 6-amino-lhexanolu 1-acetyl piperazínom.
φ φφ ·· · φφ φ φ · · ·· • φ · · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · ·
Φ·Φ φφ φφ φφφ ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· φ
Príklad 65Β (2-Chlór-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetyIpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fe-nyl]sulfid
Ku miešanému roztoku zlúčeniny (105 mg, 0,26 mmol) z príkladu 65A v 2 ml THF pod dusíkovou atmosférou pri 0 °C sa pridal roztok t-BuOK (1,0 M, 281 μΐ, 0,29 mmol). Svetlo oranžové precipitáty vypadávali okamžite. Po poslednom pridaní sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote 1 hodinu pred tým ako sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparovačke za zníženého tlaku.
Žltý tiolát sa teda získal rozpustením v 0,5 ml DMF a potom sa pridal 2,3-dichlórbenzaldehyd. Zmes sa potom zahrieval pri 80 °C pod dusíkovou atmosférou dve hodiny. Reakcia sa potom zastavila a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Surový produkt sa čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38 B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme bielej tuhej látky (25 mg, 21%). lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,58-3,84 (m, 6H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H). MS (APCI)(M+NH4)+ pri m/z 480, 482, 484.
Príklad 66 (2-Kyano fény l)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 65B, substitúciou 2,3-dichlórbenzaldehydu 2-fluórbenzonitrilom za vzniku bielej tuhej látky. *H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H),
3,59-3,84 (m, 6H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d. J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1 H),
7,75 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H). MS (DCI/NHj) (M+NH4)+ pri m/z 443.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
Príklad 67 (2-Izopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyI]sulfid
Príklad 67A (2-Izopropylfenyl)[4-bromo-2-kyanofenyl)sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade IA, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu izopropyltiofenolom a 2-chlórbenzaldehydu 2-fluórbenzonitrilom.
Príklad 67B (2-Izopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 59, substitúciou bromidu z príkladu 12 bromidom z príkladu 67A za vzniku bielej tuhej látky. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,49 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,58-3,87 (m, 8H),6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 1,8, 6,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI)+ (M+H)+ pri m/z 393.
Príklad 68 (2-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32B, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom za vzniku svetlo žltej tuhej látky; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40-3,65 (m, 8H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 7,92 (td, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J =
2,4 Hz, 1H). MS (APCE) (M+Cl)’ pri m/z 524, 526, 528.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ···
Príklad 69 (2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl |sul fid
Ku miešanému roztoku bromidu (75 mg, 0,17 mmol) z príkladu 12 v toluéne v uzavretej skúmavke sa pridal pyrolidín (18,4 ml, 0,22 mmol), PÚ2(dba)3 (3,0 mg, 0,0034 mmol), BINAP (6,0 mg, 0,010 mmol) po ňom nasledoval NaOt-Bu (26 mg, 0,27 mmol). Výsledná zmes sa potom prepláchla bezvodým N2 dve minúty pred tým ako bola zakrytá a zahrievaná pri 90 °C 24 hodín. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu a rozdelila sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa potom vysušila síranom sodným, prefiltrovala sa vo vákuu. Surový produkt sa čistil použitím Gilsonovej preparatívnej HPLC ako je opísané v príklade 38B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (40 mg, 55% výťažok) vo forme bielej tuhej látky; *H NMR (CDCh, 300 MHz) Ô 1,83 (br s, 4H), 3,40 (br s, 4H), 3,56-3,80 (m, 8H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,81 (br t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (br s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 1H), 7,32 (td, J = 1,8,
8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 429, 431.
Príklad 70 (2-Metoxyfenyl)[2-chloro-4-(E-[(morfolin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1 za vzniku bielej tuhej látky, t. t. 162-164 °C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,603,78 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 6,72 (d, J = 9Hz, 1H), 6,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,40-7,46 (2H), 7,55 (d, J = 2H. 1H), 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H). Analyticky vypočítané pre C20H20CINO3S: C 61,61, H 5,17, N 3,59. Nájdené: C 61,53, H 5,22, N 3,50.
Príklad 71 (2-lzopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxyperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)ťenyl]sulfid
Príklad 71A ··
-/<?rc-Butoxykarbonyl-2-karbometoxypiperazín
2-Karbometoxypiperazín sa spracoval benzyl chloroformátom (1,0 ek.) vo vodnom hydrogenuhličitane sodnom, čo poskytlo l-benzyloxykarbonyl-3karbometoxypiperazín. Tento materiál sa spracoval s di-rerc-butyldikarbonátom (1,1 ek.) a trietylamínom (1,0 ek) v THF, čo poskytlo 1 -/erc-butyoxykarbonyl4-benzyloxykarbonyl-2-karbometoxypiperazín. Hydrogenácia tejto zlúčeniny v metanole použitím 10% Pd-C poskytla titulnú zlúčeninu po filtrácii a odstránení rozpúšťadla.
Príklad 71B (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zmes (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(karboxyetenyl)fenyl]sulfidu (pripravená podľa postupov z príkladu 32), amínu z príkladu 71A (1,0 ek), 2(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium tetrafluórborátu (1,0 ek) a diizopropyletylamínu (2,0 ek) v DMF sa miešala pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Pridal sa etylacetát a zmes sa premyla IN HCI, hydrogenuhličitanom a soľankou. Výsledná žltá tuhá látka sa spracovala zmesou 1 1
TFA/dichlórmetánu pri laboratórnej teplote, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltej tuhej látky. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52-3,16 (br m, 4H), 3,25-3,47 (m, 1H), 3,60-3,65 (br d, 3H), 3,60, 3,66 (br s, br s, 3H), 6,61-6,67 (br m, 1H), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,88-7,93 (br m, 1H), 8,58-8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470. Vypočítané pre C24H27N3SO5 : C 61,39, H 5,80, N 8,95. Nájdené: C 61,51, H 5,87, N 8,68.
Príklad 72 (2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin -1 yl)karbo-nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (DMSO-dĎ, 300 MHz) δ 2,30 (s. 3H), 2,80-4,80 (br m, 7H), 5,05-5,15 (br m.
·· · • · · · • · · • ···· · • · ···· · · • ··
2Η), 6,61-6,67 (br m, 1H), 7,02-7,64 (m, 13H), 7,80-7,90 (br m, 1H), 8,56-8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 561. Analyticky vypočítané pre C29H28N4SO6 . 0,42CH3COOCH2CH3 : C 61,66, H 5,29, N 9,38. Nájdené: C
61,41, H 5,28, N 9,53.
Príklad 73 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,40 (s, s, 9H), 2,72-3,08 (br m, 1H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,68 (br s, 3H), 3,79-4,51 (br m, 4H), 5,06, 5,36 (br s, br s, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,857,93 (br m, 1H), 8,64-8,69 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 570. Analyticky vypočítané pre C29H35N3SO7 . 0,15C6Hi4: C 61,66, H 6,43, N 7,21. Nájdené: C 61,69, H 6,35, N 7,02.
Príklad 74 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,72-4,75 (br m, 6H), 3,38-3,49 (m, 1H), 5,78 (br s, 1H), 6,68, 6,72 (s, s 1H); 6,88, 6,94 (br s, br s, 1H), 7,26-7,71 (m, 6H), 8,44 (br s, 1H). MS (APCI) (M-H)+ pri m/z 554. Analyticky vypočítané pre C28H33N3SO7: C 60,53, H 5,99, N 7,56. Nájdené: C
60,42, H 6,21, N 7,31.
Príklad 75 (2-Izopropylfenyl)[2-trifIuórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,63-3,77 (m, 6H), 3,45-3,55 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 477, 499, 975, 953. Analyticky vypočítané pre C25H27F3N2O2S . 0,5EtOAc: C 62,29, H 6,00, N 5,38. Nájdené: C 62,40, H 6,21, N 5,35.
Príklad 76 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. 'H NMR (CDCh, 300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,62 (br, 1H), 7,33-7,48 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,73 (br, 8H), 3,49 (dq, 1H, J, = J2 = 6,9 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 436, 871, 893. Analyticky vypočítané pre C23H24F3NO2S: C 63,43, H 5,55, N 3,22. Nájdené: C
63,43, H 5,55, N 3,22. Nájdené: C 63,12, H 5,81, N 3,10.
Príklad 77 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-1ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. ‘H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz). 7,22 (m, 1H), 7,10 (br, 1H), 6,80 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,49 (dq, 1H, J, = J2 = 6,9 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,31 (dd, 2H), Ji = 5,7 Hz, J2 = 12,0 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,08 (tt, 2H, Jj = J2 = 7,5 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 513, 981, 1003. Analyticky vypočítané pre C26H29F3N2O2S: C 63,66, H 5,96, N 5,71. Nájdené: C 64,00, H 6,12, N 5,68.
• 99 999
9 9 9 999
9 9 9 99
9 9 9 9 9· • 9 · · ·· ··· ·· 99999
Príklad 78 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,72 (br, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6,9 Hz), 2,40 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 420, 861. Analyticky vypočítané pre C23H24F3NOS: C 65,85, H 5,77, N 3,34. Nájdené: C 65,53, H 5,83, N 3,21.
Príklad 79 (2-Izopropyl fenyl )[2-trifluórmety l-4-(E-((cyklopentylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. 'H NMR (CDC13> 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,49 (dq, 1H, J! = J2 = 6,9 Hz), 2,05 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 434, 867, 889. Analyticky vypočítané pre C24H26F3NOS: C 66,49, H 6,04, N 3,23. Nájdené: C 66,24, H 6,14, N 3,06.
Príklad 80 (2-Izopropy 1 fény l)[2-trifluórmety 1-4-( E-((5-hydroxypent-l -y lamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1.
'H NMR (CDC13. 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,67 (br, 1H), 3,67 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,49 (dq, 1H, J, =
J2 = 6,9 Hz), 3,49 (dq, 1H, J, = J2 = 6,9 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45- • e · • · · · • · · • ···· · • · ···· · ·
1,62 (m, 6H), 1,17 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 452, 474, 903, 925. Analyticky vypočítané pre C24H28F3NO2S . 0,56 EtOAc: C 62,92, H 6,54, N 2,80. Nájdené: C 62,86, H 6,53, N 2,96.
Príklad 81 (2-ízopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,75-3,80 (br m, 4H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,70, 3,77 (br s, br s, 3H), 4,49-4,75 (br m, 2H), 5,39 (br s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,91-7,04 (br m, 1H), 7,25-7,64 (m, 6H), 8,42 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 512. Analyticky vypočítané pre C26H29N3SO6: C 61,04, H 5,71, N 8,21. Nájdené: C 61,40, H 6,05, N 7,88.
·· ·· • · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ···
Príklad 82 (2-Bifenyl)[2-Chloro-4-(E-((morfolin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku bromidu z príkladu 12 (60 mg, 0,14 mmol) v 1 ml toluénu sa pridalo 0,5 ml nasýteného uhličitanu sodného, Pd(PPhj)4 (8 mg, 0,007 mmol), fenylborónová kyselina (17 mg, 0,14 mmol). Zmes sa prepláchla dusíkom a zahrievala pri 100 °C tri hodiny. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu a rozdelila sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa potom vysušila síranom sodným, filtrovala sa a koncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil použitím Gilsonovej preparatívnej HPLC ako je opísané v príklade 38B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme farebného oleja (40 mg, 67% výťažok); ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,58-3,86 (m, 8H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,40-7,48 (m, 6H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCC) (M+H)+ pri m/z 436, 438.
100
Príklad 83 (3,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetyIpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
K roztoku zlúčeniny z príkladu 32A (40 mg, 0,12 mmol) v 2,5 ml dimetylformamidu sa pridal 3,4-diemtyltiofenol (17 mg, 0,12 mmol) po čom nasledoval prášok uhličitanu draselného (20 mg, 0,14 mmol). Zmes sa zahrievala pri 100 °C dvadsať hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo použitím N2. Voda (5 ml) sa pridala ku zvyšku, výsledný precipitát sa zachytil filtráciou, premyl studenou vodou a vysušil vzduchom. Vznikla titulná zlúčenina (42 mg, 81%) vo forme žltej tuhej látky. ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (br m, 2H), 3,63 (br m, 6H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, J = 19 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 19 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 4, 19 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,34 (d, J = 21 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 39 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440. FAB vysoko rozlišovacia MS, vypočítané m/z pre C23H26N3O4S (M+H)+: 440,1644. Vypočítané m/z: 440,1646.
Príklad 84 (2-Brómfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 9, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 3,4-dichlórbenzaldehydu 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom, čo poskytlo bielu tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43-3,80 (m, 8H), 7,21 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 2,1, 7,65 Hz, 1H), 7,42 (td. J = 2,1, 7,65 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 1,8, 7,65 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,78 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+NH4)+ pri m/z 530, 532, 534.
Príklad 85 (2-IndolyI)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl |sulfid ··· ·· · · · · · ··· · · · · · • ···· · · · · · · ·
101
K miešanému roztoku 5-jódindolu (255 mg, 1,05 mmol) v 5,0 ml bezvodého DMF sa pridal tiolát draselný (457 mg, 1,26 mmol) z príkladu 65B potom sa pridal uhličitan draselný (174 mg, 1,26 mmol) a jodid meďný (20 mg, 0,1 ml). Výsledná zmes sa potom zahrievala pri 120 °C cez noc. Reakčná zmes sa potom ochladila na izbovú teplotu a vliala sa do vody. Vodná zmes sa extrahovala dva krát 25 ml etylacetátu. Spojená organická vrstva sa potom premyla vodou a soľankou, vysušila cez síran sodný, filtrovala sa, koncentrovala na rotačnej odparovačke za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil využitím Gilsonovej preparatívnej HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (115 mg, 25 % založené najodide) vo forme svetlo hnedej tuhej látky. ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,40-3,78 (m, 8H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,53 (s, IH), 7,23 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,49 (t, J = 2,7 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCľ) (M+NH4)' pri m/z 440, 442. Analyticky vypočítané pre C23H22C1N3O2S. 0,53CH2Cl2 : C 58,28, H 4,79, N 8,66. Nájdené: C 58,31, H 4,93, N 8,65.
Príklad 86 (5-Benzodioxolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 1-jód-3,4-metyléndioxybenzénom, čo poskytlo bielu tuhú látku. 'H NMR (CDC13. 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,48-3,60 (m, 2H), 3,603,84 (m, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,08 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,19 (d, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, IH). MS (APCľ) (M+NH4)· pri m/z 445, 447.
102
Príklad 87 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52-2,91 (br m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,68, 3,69 (s, s, 3H), 4,10-4,25 (br m, 1H), 5,005,21 (br m, 1H), 6,60-6,65 (m, 1H). 7,29-7,62 (m, 6H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,64-8,68 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470.
Príklad 88 (2,3-Dimetoxyfenyl)-[2-chloro-4-(E-[(morfolin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. Vznikla biela tuhá látka, t. t. 148-150 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,603,78 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,86-6,98 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H). Analyticky vypočítané pre C21H22CINO4S: C 60,06, H 5,28, N 3,33. Nájdené: C 59,72, H 5,34, N 2,97.
Príklad 89 (2-Fluórfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetylfiofenolu 2-fluórtiofenolom. Žltá tuhá látka (40 mg, 78%); 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 3,56 (br m, 2H), 3,77 (br m, 6H), 6,88 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3,19 Hz, 1H), 7,49 (br d, J = 20 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,46 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)* pri m/z 430. FAB vysoko rozlišovacia MS, vypočítané m/z pre C21H21N3O4FS (M+H)’: 430, 1237. Pozorované m/z: 430,1246.
103 ·· · • · · · • · · • ···· · * · ···· · · ·· ·· · • · · · ·· • · · · · t· · · · · • · · · • ·· ·· ···
Príklad 90 (2-Brómfenyl)-[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-/er/-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu t-butyl 1piperazínkarboxylátom, čo poskytlo bielu tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1,48 (s, 9H), 3,49 (br s, 4H), 3,56-3,78 (m, 4H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,35 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H). MS (APCľ ) (M+Cl)' pri m/z 605, 607, 609. Analyticky vypočítané pre (Z^sHjô^ChBrFsS . 0,03H20: C 52,50, H 4,59, N 4,90. Nájdené: C 52,54, H 4,71, N 4,68.
Príklad 91 (2-(Pyrolidin-1 -yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-terr-butoxykarbonyl)piperazin- 1-y l)karbonyl)et enyl )fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 69 substitúciou bromidu z príkladu 12 bromidom z príkladu 90 za vzniku bielej tuhej látky. ‘H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,85 (s, 9H), 1,85 (br s, 4H), 3,323,55 (m, 8H), 3,55-3,78 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 5H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H). MS (APCI+) (M+H)' pri m/z 562.
Príklad 92 (3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
104 » · · ·· ·· • · ·· · · ··· •·· · · · · · • ···· · ······ • · ·'-’··· ··· · ··· ·· ·· ·
Príklad 92A (3-Karboxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny 1 ] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32B, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 3-merkaptobenzoovou kyselinou.
Príklad 92B (3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku kyseliny benzoovej z príkladu 92A (40 mg, 0,088 mmol) v lml bezvodého DMF s HOBT (15 mg, 0,097 mmol) sa pridala EDAC (19 mg, 0,097 mmol), potom nasledoval chlorid amónny (veľký nadbytok). Hodnota pH roztoku sa upravila na 6 pomocou prídavku trietylamínu. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 6 hodín. Voda sa pridala na ochladenie reakcie. Produkt sa vyzrážal po miešaní po 30 minútach a potom sa izoloval filtráciou a vysušil vo vákuu za vzniku svetlo žltej tuhej látky (25 mg, 63 % výťažok). ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43-3,82 (m, 8H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+Na)+ pri m/z 477.
Príklad 93 (3-(Hydroxymetyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku kyseliny benzoovej z príkladu 92A (255 mg, 0,56 mmol) v 5 ml bezvodého THF pri 0 °C sa pridal za miešania Et3N (102 ml, 0,73 mmol) a etyl chlórformát (70 ml, 0,73 mmol). Po 60 minútach sa reakčná zmes filtrovala cez celitový štupeľ do miešaného roztoku NaBH4 vo vode pri 0 °C.
Výsledná reakčná zmes sa miešala pri 0 °C dve hodiny skôr ako bola extrahovaná EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli 3N HCI,
105 soľankou, vysušili cez síran sodný, prefiltrovali sa, koncentrovali za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil použitím Gilsonovej preparatívnej HPLC ako je opísaná v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (80 mg, 32 % výťažok) vo forme svetlo žltej tuhej látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40-3,79 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 5,38 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (br s, 3H), 7,57 (br s, 2H), 7,91 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+NH4)+ pri m/z 459.
Príklad 94 fenyl[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa získala ako vedľajší produkt z reakčnej zmesi opísanej v príklade 91 vo forme farebného oleja. *H NMR (CDCI3. 300 MHz) δ 1,49 (s, 9H), 3,43-3,56 (br s, 4H), 3,56-3,82 (m, 4H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,50 (m, 4H), 7,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H). MS (APCI)’ pri m/z 527.
Príklad 95 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(2-karbometoxy-4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,30 (br, 1H), 4,62 (br d, 2H, J = 14,0 Hz), 3,89 (br m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6,9 Hz), 3,12 (m, 2H), 2,94 (br, IH), 1,46 (s, 9H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) pri m/z -591, 627, -677.
·· • · • · ι : · • ··
106
Príklad 96 (2-Izopropyl fenyl )[2-nitro-4-(E-((3-(pyr idín-4-mety lamí nokarbonyl)-4-/ercbutoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,83-3,85 (br m, 5H), 4,09-4,51 (br m, 4H), 4,91-5,09 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-
7,62 (m, 8H), 7,82-7,96 (m, 1H), 8,26-8,48 (m, 2H), 8,63-8,75 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 646. Analyticky vypočítané pre C34H39N5SO6: C 63,24; H 6,09, N 10,84. Nájdené: C 63,07, H 6,43, N 10,54.
Príklad 97 (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 97A
2-Etoxybenzéntiol
Ku 7,82g etoxybenzénu a 7,41 g tetrametyletyléndiamínu v 75 ml éteru, chladenému v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridal roztok 25,6 ml 2,5 M nbutyllítia v hexáne pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa ochladila na -65 stupňov. Síra (2,28 g) sa pridala po častiach. Zmes sa miešala tri hodiny pri izbovej teplote a potom sa ochladila v ľade. Pridalo sa L1AIH4 (0,6 g) a zmes sa miešala jednu hodinu pri izbovú teplotu. Zmes sa znova ochladila v ľade zatiaľ čo sa pridávala po kvapkách voda, potom nasledovala 15% HCI vo vode. Vodná fáza sa separovala a premyla éterom. Spojené éterové vrstvy sa premyli HCI a potom vodou. Po vysušení pomocou síranu sodného a odparení éteru vzniklo 9,66 g produktu. NMR analýza potvrdila 70% čistotu materiálu s 30% diaryl sulfidom ako nečistotou. Táto zmes sa pripravovala na nasledujúci krok.
Príklad 97 B (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
107
• • ·· ·· ·
• · • 99 · · · • · ·
• • · • · · · 9 ·
• ···· · • · · · · • ·
• •
···· • ·»· ·· ·· ··
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1, substitúciou tiolu z príkladu 97A čo poskytlo bielu tuhá látku, 1.1. 125-127 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,60-3,78 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 15 Hz, IH), 6,82 (d, J = 9H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2 Hz, IH), 7,58 (d, J = 15 Hz, IH). Analyticky vypočítané pre C21H22CINO3S: C 62,44, H 5,49, N 3,47. Nájdené: C 62,14, H 5,70, N 3,22.
Príklad 98 (2-Metoxyfenyl)[2-nitro-4(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 2-metoxytiofenolom, čo poskytlo žltú tuhú látku (40 mg, 77%). *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,14 (s, 3H), δ 3,54 (br, m, 2H), δ 3,68 (br, m, 6H), δ 3,79 (s, 3H), δ 6,81 (d, J = 21 Hz, IH), δ 6,89 (d, J = 39 Hz, IH), δ 7,03 (d, J = 21 Hz, IH), δ 7,08 (m, IH), δ 7,41 (br, d, J = 21 Hz, IH), δ 7,53 (m, IH), δ 7,60 (m, IH), δ 7,65 (br, s, IH), δ 8,42 (br, s, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 442.
Príklad 99 (2-(Azetidin-l-yl)fenyl[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/erZbutoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 69, substitúciou pyrolidínu azetidín hydrochloridom a bromidu z príkladu 12 bromidom z príkladu 90. Vznikla biela tuhá látka. ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,18 (pentet, J = 7,43 Hz, 2H), 3,40-3,53 (m, 4H), 3,53-3,77 (m, 4H), 4,02 (t, J = 7,43 Hz, 4H), 6,54 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,78 (tt, J = 1,5, 7,35 Hz, IH), 6,81 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,75 (br s, IH). MS (APCÍ+) (M+H)+ pri m/z 548.
108 ·· · · ·· ·· · • ·· ···· ···· • · · ··· · · · ······ · · ··· · ♦ • · ·♦···· «··· · ··· ·· ·· ···
Príklad 100 (2-(Piperidin-l-yl)fenyl[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(íer/-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 69, substitúciou pyrolidínu piperidínom a bromidu z príkladu 12 bromidom z príkladu 90 a izolovala sa biela tuhá látka. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,54 (br s, 6H), 2,96 (br s, 4H), 3,48 (br s, 4H), 3,55-3,78 (m, 4H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 7,19 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,25 (br m, 1H), 7,31 (td, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCľ) (M+H)+ pri m/z 576.
Príklad 101 (3-Chloro-2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 65 B, substitúciou 2,3-dichlórbenzaldehydu 2,6-dichlórbenzaldehydom a izolovala sa ako biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,56 (br s, 2H), 3,61-3,86 (m, 6H), 7,45 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)' pri m/z 463, 465, 467.
Príklad 102 (2-Trifluórmety!fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa nasledujúcich postupov z príkladu
1. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J =
15,4 Hz), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H). 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J =
15,4 Hz), 3,62-3.80 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 503,
525, 1027.
• ·
109
99· • 999 : :t
99 ··999
Príklad 103 (3-Brómfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,36 (dt, 1H, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,62-3,82 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 514, 515, 535, 537.
Príklad 104 (3,5-Dimetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,62-3,82 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463, 485, 925, 947.
Príklad 105 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-(pyridín-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-3,83 (br m, 10H), 4,04-4,66 (br m, 3H), 5,32-5,43 (br m, 1H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,157,64 (m, 8H), 7,85-7,93 (m, 1H), 8,59-8,72 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 588. Analyticky vypočítané pre C3iHjjN5SO5 . 0,67H2O: C 62,07, H 5,77,
N 1 1,68. Nájdené: C 62,13, H 6,01, N 1 1,48.
110 ·· · · ·· ·· · ··· ···· · · ·· • · · · f · ··· • ···· · ·4···· • · ·*···· ···· · ··· ·· ·· ···
Príklad 106 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetyIaminokarbonyl-4-karbometoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhá látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-3,83 (br m, 14H), 4,16-
4,63 (br m, 2H), 4,98 (br s, 1H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,20-7,61 (m, 6H), 7,857,93 (m, 1H), 8,59-8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)’ pri m/z 541.
Príklad 107 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetyIaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-lyl) karbony l)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhá látku. 'H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,88, 2,04 (s, s, 3H), 2,503,83 (br m, 11H), 4,16-4,59 (br m, 2H), 5,04-5,25 (br m, 1H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,21-7,62 (m, 6H), 7,85-7,93 (m, 1H), 8,58-8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 525. Analyticky vypočítané pre C27H32N4SO5: C 61,81, H 6,15, N 1068. Nájdené: C 61,93, H 6,75, N 9,67.
Príklad 108 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l -morfolinokarbonyl-4-rercbutoxykarbonylpi- perazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,11-1,16 (br m, 6H), 1,35, 1,40 (br s, br s, 9H), 2,675,0 (br m, 16H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,28-7,62 (m, 6H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,63-8,67 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 625. Analyticky vypočítané pre C32H40N4SO7: C 61,52, H 6,45, N 8,97. Nájdené: C 61,10, H 6,65, N 8,60.
Príklad 109 (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-4-metylaminokarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl) fenyl ] sul fid • ·
111 ·· •· •· •· · •· • ··
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-4,46 (br m, 10H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20-7,64 (m, 8H), 7,85-7,93 (m, 1H), 8,43-8,65 (m, 4H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 546. Analyticky vypočítané pre C29H31N5SO4 .
I, 46CH3COOCH2CH3: C 63,20, H 5,96, N 11,95. Nájdené: C 63,29, H 6,27, N
II, 97.
Príklad 110 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimetylaminokarbonyl)piperazin-1 yl)karbo nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dň, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-3,20 (br m, 4H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,26-3,49 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,08-4,47 (br m 2H),
6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,62 (m, 6H), 7,86-7,92 (m, 1H), 8,61 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)‘ pri m/z 483. Analyticky vypočítané pre C25H30N4SO4. 0,39CH3COOCH2CH3: C 61,71, H 6,46, N 10,84. Nájdené: C 61,96, H 6,69, N 10,73.
Príklad 111 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-rerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33, 1,42 (br s, br s, 9H), 2,75-4,77 (br m, 10H), 6,60-6,66 (br m, 1H), 7,02-7,94 (br m, 12H), 8,47-8,67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 645.
Príklad 112 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimetylaminokarbonyl)-4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
112
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,35, 1,40 (br s, br s, 9H), 2,50-4,99 (br m, 14H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,21-7,62 (m, 6H), 7,86-7,92 (m, 1H), 8,59-8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)’ pri m/z 583. Analyticky vypočítané pre C30H38SO6 . 0,21C6H14: C 62,50, H 6,87, N 9,32. Nájdené: C 62,28, H 7,15, N 9,11.
Príklad 113 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(5S-hydroxymetyl-pyrolidin-2-on-1 -yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(2-karboxy-E-etenyl)fenyl]sulfid sa pripravil podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3,4-dichIórbenzaldehydom. l-(3aminopropyl)-5-((S)-texyldimetylsilyloxymetyl)-2-pyrolidinón (0,28 g, 0,8959 mmol) sa pridal do roztoku kyseliny škoricovej (0,3312 g, 0,8959 mmol), l-[3(dimetylamino)propyl]-3-etyl karbodimid hydrochlorid (0,3435, 1,79 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol hydrát (0,1816 g, 1,34 mmol) v DMF (4,0 ml). Po 12 hodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedila EtOAc (250 ml), extrahovala nasýteným NH4CI (1 x 75 ml), extrahovala sa vodou (2 x 75 ml), vypláchla soľankou (75 ml), a vysušila sa cez síran sodný. Výsledný texyldimetylsilyl alkohol sa čistil rýchlou chromatografiou (EtOAc) na silikagély (0,4974 g, 83%). Tetrabutylamónium fluorid (0,68 ml 1,0 M roztok v THF) sa po kvapkách pridal do roztoku tohto chráneného alkoholu (0,4544 g, 0,682 mmol) v THF (1,7 ml). Po 2 hodinách sa reakcia zriedila EtOAc (50 ml) a extrahovala sa nasýteným NH4CI (1 x 25 ml), extrahovala vodou (2 x 25 ml), vypláchla soľankou (25 ml) a vysušila cez síran sodný. Rýchla chromatografia (EtOAc->9:l CHjChiMeOH) na silikagély poskytla výťažok titulnej zlúčeniny (0,3144 g, 88%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, III), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,1
113 ··· ···· ··· ··· · · · ·· • ···· · ······ • · · · · · · ···· · ··· ·· ·· ·
Hz, IH), 2,94-3,62 (m, 8H), 1,54-2,29 (m, 6H). MS (APCI) (M+H)* pri m/z 523, 525, 527, 529.
Príklad 114 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l -yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3,4dichlórbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu l-(3-aminopropyl)-2pyrolidinónom. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (t, J = 5,9 Hz, IH), 7,81 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, IH), 7,34 (dt, J = 7,5, 2,0 Hz, IH), 7,39 (d, J = 15,8 Hz, IH), 7,28 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, IH), 4,02 (d, J = 0,7 Hz, IH), 3,29-3,35 (m, 2H), 3,11-3,25 (m, 4H), 2,21 (t, J = 8,1 Hz, IH), 1,94 (m, 2H),
1,64 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 493, 495, 497, 499.
Príklad 115 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-(N-metyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-l -yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3,4dichlórbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu l-(3-metylaminopropyl)-2pyrolidinónom. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,06 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,80 (dd, J = 7,7, 1,1 Ηζ,ΙΗ), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, IH), 7,25-7,46 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,1, 1,1 Hz, IH), 3,14-5,30 (m, 6H), 3,14 (s, IH), 2,91 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 507, 509, 51 1, 513.
114 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
Príklad 116 (2-[2-Metoxy]etoxyfenyl)-[2-chlór-4-(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl]etenyl)feny ljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 97, substitúciou 2-metoxyetoxybenzénu, pričom vznikla biela tuhá látka. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 3,29 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7Hz, 2H), 3,60-3,78 (m, 8H), 4,12 (t, J = 7Hz, 2H), 6,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9H, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9Hz, 2 Hz, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15 Hz, 1H). Analyticky vypočítané pre C22H24CINO4S: C 60,85, H 5,57, N 3,22. Nájdené: C 60,65, H 5,59, N 3,12.
Príklad 117 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 2,50-3,40 (br m, 6H), 3,42-3,64 (br m, 8H), 4,07-4,44 (br m, 2H), 4,08-4,47 (br m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,62 (m, 6H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,61 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)’ pri m/z 525. Analyticky vypočítané pre C27H32N4SO5 . 1,57H2O: C 58,64, H 6,41, N 10,13. Nájdené: C 58,69, H 6,36, N 9,78.
Príklad 118 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-rerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl) fény ljsulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 3,30-3,40 (m,
1H), 3,50-3,72 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,877.92 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H). 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 512. Analyticky vypočítané pre C27H33N3SO5 : C 63,38. H 6,50, N 8,21.
Nájdené: C 63,69, H 6,62, N 7,87.
• ·
115 ·· · • · · • · · • ···· · ···· ·· •· •· •· •· • ·· ·· ··
Príklad 119 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metoxykarbonylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,62 (s, 3H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,38-3,72 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,877,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470. Analyticky vypočítané pre C24H27N3SO5 . 0,34CôH)4 : C 62,77, H 6,27, N 8,44. Nájdené: C 62,70, H 6,33, N 8,27.
Príklad 120 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridín-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,52-3,86 (br m, 8H), 6,61-6,66 (br m, 1H), 7,30-7,62 (m, 8H), 7,83-7,96 (br m, 1H), 8,60-8,71 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)‘ pri m/z 517. Analýza vypočítaná pre C28H28N4SO4 . 0,38CH3COOCH2CH3: C 65,46, H 5,69, N 10,19. Nájdené: C 64,52, H 5,94, N 10,21.
Príklad 121 (2-Izoprenyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(pyr idín-3-metylami nokarbonyl )-4-/ercbutoxy- karbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Žltá tuhá látka; ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz,
6H), 1,31-1,46 (br m, 9H), 3,30-3,41 (m, 1 H), 3,15-4,78 (br m, 9H), 6,61-6,67 (br m, 1H), 7,05-7,95 (br m, 9H), 8,20-8,65 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 646. Analýza vypočítaná pre C34H39N5SO6 . 0,13H2O: C 62,97, H 6,49, N
10,79. Nájdené: C 62,66, H 6,26, N 10,60.
116
Príklad 122 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-2-metylaminokarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,30-3,41 (m, 1H), 2,50-4,46 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21-7,93 (br m, 10H), 8,45-8,65 (br m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 546.
Príklad 123 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-2-metylaminokarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-4,41 (br m, 10H), 6,61-6,67 (br m, IH), 7,26-7,70 (br m, 8H), 7,86-7,94 (br m, 1H), 8,40-8,67 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 546.
Príklad 124 (4-Hydroxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 4-hydroxytiofenolom. Žltá tuhá látka (23 mg, 45%); ‘H NMR (Pyridín-d6, 500 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 3,42 (br m, 2H), 3,76 (br m, 6H), 7,01 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (d, J = 31 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 8,02 (d, J = 31 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 428. FAB Vysoko rozlišovacia MS vypočítaná pre m/z pre C21H22N3O5S (M+H)+: 428,1280. Pozorované m/z: 428,1296.
Príklad 125 (3,5-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
117 ·· · • · · · • · · • ···· · • · ···· · · ·· ·· · • · · · · · • · · ·· • · · · ·· • · · ·· • ·· ·····
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 3,5-dichlórtiofenolom. Žltá tuhá látka (12 mg, 21%); 'H NMR (Pyridín-d6, 500 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 (br, m 2H), 3,62 (br, m, 6H), 6,82 (d, J = 22 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 38 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 480. FAB Vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C21H20N3O4CI2S (M+H)+: 480,0552. Pozorované m/z: 480,0553.
Príklad 126 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(5S-acetoxymetyl-pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 1 13 (0,0466g, 0,0889 mmol) v CH2CI2 sa pridal trietylamín (0,024 ml, 0,18 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (0,0088 ml, 0,0933 mmol). Po 12 hodinách sa reakcia zriedila MeOH (1,5 ml) a čistenie preparatívnou HPLC poskytlo titulnú zlúčeninu (0,0458 g, 91 %). *H NMR (DMSO-de, 500 MHz) δ 8,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 7,7, 1,5, 1H), 7,35 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11,8, 3,7 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,8, 4,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,00-2,48 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,51-1,82 (m, 2H), MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 565, 567, 569, 571.
Príklad 127 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(5S-metoxymetyl-pyrolidin-2-on-1 -yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Hydrid sodný (0,0088 g, 0,22 mmol, 60% disperzia) sa pridal do roztoku zlúčeniny príkladu 1 13 (0,0524 g, 0,1 mmol) v DMF (0,5 ml). Po 15 minútach sa pridal jódmetán (0.025 ml, 0,4 mmol) a reakcia sa miešala počas 12 hodín.
Reakcia sa zriedila EtOAc (7 ml) a extrahovala nasýteným NH4CI ( 1 x 2,5 ml),
118 •t · • · · • · · • ···· · •· ····· extrahovala sa vodou (2 x 2,5 ml), vypláchla soľankou (2,5 ml), vysušila cez síran sodný, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu. Surové produkty sa zriedili MeOH (1,5 ml) a čistili preparatívnou HPLC za vzniku titulnej zlúčeniny (0,0408 g, 74%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (2, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,46 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,1, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,4-3,52 (m, 6H), 3,27 (s, 1,5H), 3,22 (s, 1,5H), 3,14 (s, 1,5H), 2,91 (s, 1,5H), 1,5-2,3 (m, 6H), MS(APCI) (M+H)* pri m/z 551, 553, 555.
Príklad 128 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(4R-hydroxymetyl-pyrolidin-2-on-1 -yl)prop-l y I ami no)karbonyl )etenyl) fény 1] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 113, substitúciou 1 -(3-aminopropyl)-5-((S)-texyldimetylsilyloxymetyl)-2-pyrolidinónu l-(3-aminopropyl)-4-((R)-texyldimetylsilyloxy)-2-pyrolidinónom. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,13 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,44 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,10-3,62 (m, 8H), 2,06 (dd, 1H), 1,63 (m, 1H), MS (APCI) (M+H)* pri m/z 509, 51 1, 51 3.
Príklad 129
Fenyl [2-ni tro-4-(E-((4-acety lpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu tiofenolom. Žitá tuhá látka (36 mg, 73%): ‘H
NMR (CDClj, 400 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 3,59 (br m, 2H), 3,78 (br m, 6H), 6,92 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,49 (br d, J = 21 Hz, 1H), 7,56 (m,
3H), 7,65 (m, 2H), 7,69 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)* pri m/z 412. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre
C2iH22N;O4S (M+H)*: 412.1331. Pozorované m/z: 412,1342.
• ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · » · • · · · · · ··· ·· ·· ···
119 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
Príklad 130 (2-Dimetylaminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku anilínu z príkladu 47 (21 mg, 0,049 mmol) v l ml etanolu sa pridal Me2SO4 (14,0 ml, 0,15 mmol) potom sa pridal nasýtený uhličitan sodný (25 ml). Zmes sa potom refluxovala počas jedného dňa. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, rozdelila sa medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila sa cez síran sodný, prefiltrovala, koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (10 mg, 45% výťažok) vo forme žltej tuhej látky. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,32 (r s, 3H), 3,47-3,85 (m, 8H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 454.
Príklad 131 (3-((2-Hydroxyetyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fe nyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaného v príklade 92B, substitúciou chloridu amónneho etanolamínom za vzniku svetlo žltej tuhej látky. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,30-3,79 (m, 12H), 4,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). 8,62 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+Cl)' pri m/z 533, 535.
Príklad 132 (3-((3-(l-Imidazolyl)propyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
120 • · · · · · · · • ···· · ······ • · · · · · · ··· · ····· ··
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 92B, substitúciou chloridu amónneho 3-aminopropyl-l-imidazolom vo forme svetlo žltej tuhej látky. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,96 (kvintet, J = 6.98 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,24 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 3,35-3,95 (m, 8H), 4,02 (t, J = 6,98 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,88 (s, IH), 7,19 (s, IH), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,64 (s, IH), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,79 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, IH), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, IH), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, IH), 8,09 (t, J = 1,8 Hz, IH), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCľ) (M+Cl)' pri m/z 597, 599.
Príklad 133 (3-((2-( l-Morfolinyl)etyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 92B, substitúciou chloridu amónneho 2-aminoetyl- 1-morfolínom; vo forme svetlo žltej tuhej látky. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 3,20-3,80 (m, 16H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,91 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,07 (s, IH), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (APCÚ) (M+H)+ pri m/z 568.
Príklad 134 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-rerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yí)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 2,62-3,20 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,72-4,44 (br m, 4H), 4,72-4,98 (br m, IH), 6,62-6,66 (br m, IH), 7.25-7,63 (m, 6H), 7,83-7,93 (br m, IH), 8,578,66 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 542. Analýza vypočítaná pre C28H35N3SO6 . 0,21C6H14: C 62,78, H 6,83, N 7,51. Nájdené: C 62,65; H 6.99, N 7,36.
121 ·· · • · · • · · • ···· · ···· · ··
Príklad 135 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,38-3,77 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,88-7,92 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440. Analýza vypočítaná pre C73H25N3SO4 : C 62,85, H 5,73, N 9,56. Nájdené: C 63,05, H 5,98, N 9,47.
Príklad 136 (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxy metyl-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 2,72-3,50 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,85-4,52 (br m, 4H), 4,74-4,91 (br m, 1H), 6,62-6,66 (br m, 1H), 7,28-7,62 (m, 6H), 7,81-7,91 (br m, 1H), 8,578,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 542. Vypočítané pre C28H35N3SO6 . 0,17C6H,4: C 62,65, H 6,77, N 7,55. Nájdené: C 62,54, H 6,83, N 7,33.
Príklad 137 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 97. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké piky zaznamenali 9 protónov pri 1,50-1,62, 1,65-1,92, 2,01-2,15, 2,45-2,55, 2,95-3,05, 3,13-3,30, 3,55-3,68, 3,90-4,10, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80-6,95 (široký, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 2Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2Hz, 1H). Analyticky • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • » · · · · · • · · · · · • ·· ·· ·· ··· ·· · • · • · · • ···· · • · c··· ·
122 vypočítané pre C25H28CINO4S: C 63,35, H 5,95, N 2,95. Nájdené: C 63,17, H
6,02, N 26,02, N 2,81.
Príklad 138 (2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 3-aminotiofenolom. Žltá tuhá látka (2,9 mg, 5,6%); *H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 3,60 (br m, 2H), 3,77 (br m, 6H), 4,03 (br s, 2H), 6,85 (dd, J = 4,16 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 31 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 427. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C21H23N4O4S (M+H)+: 427,1440.
Pozorované m/z: 427,1440.
Príklad 139 (2-Aminofeny!)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 4-aminotiofenolom. Žltá tuhá látka (2,5 mg, 4,9 %), *H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 2,19 (s, 3H), 3,58 (br m, 2H), 3,76 (br m, 6H), 4,03 (br s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,46 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 31 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 427. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C21H23N4O4S (M+H)+: 427,1440. Pozorované m/z: 427, 1441.
Príklad 140 (2,4-Dimetyífenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y 1) karbonyl )etenyl)fenyl Jsulfid
123 ·· · ·· ·· · • · · · · ··· • · · · e· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 2,4-dimetyltiofenolom. Žltá tuhá látka (40 mg, 76%); 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,54 (br s, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,53 (br m, 2H), 3,71 (br m, 6H), 6,58 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 38 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (br d, J = 19 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 20 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)4- pri m/z 440. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C23H26N3O4S (M+H)+:
440,1644. Pozorované m/z: 440,1656.
Príklad 141 (2,5-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 2,5-dimetyltiofenolom. Žltá tuhá látka (34 mg, 64%); 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,4 (br m, 2H), 3,64 (br m, 6H), 6,65 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,56 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440. FAB Vysoko rozlišovacia MS vypočítaný m/z pre C23H26N3O4S (M+H)+: 440,1644. Pozorované m/z: 440,1656.
Príklad 142 (4-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 4-metoxytiofenolom. Žltá tuhá látka (44 mg, 83%); *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,09 (s, 3H), 3,48 (br m, 2H), 3,66 (br m, 6H), 3,83 (s, 3H), 6,79 (d, J = 22 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 40 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,37 (br d, J = 20 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, J = 18 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 442. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C22H24N3O5S (M+H)4-: 442,1437. Pozorované m/z: 442,1434.
124
Príklad 143 (3-Chlór fenyl )[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 3-chlórtiofenolom. Žltá tuhá látka (43 mg, 80%); lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,23 (s, 3H), 3,62 (br m, 2H), 3,80 (br m, 6H), 6,97 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 19 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,675 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 39 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4 Hz, 1H). FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C2iH2iN3O4ClS (M+H)+: 446,0941. Pozorované m/z: 446,0953.
Príklad 144 (2-Chlór,4,5-diaminofenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 144A (2-Chlór,4-nitro,5-aminofenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 65B, substitúciou 2,3-dichlórbenzaldehydu 4,5-dichlór-2-nitroaniIínom.
Príklad 144B (2-Chlór,4,5-diaminofenyl)[2-chIór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku nitrobenzénu z príkladu 144A (170 mg, 0,34 mmol) v 2 ml EtOH sa pridal SnCl2 (325 mg, 1,72 mmol). Zmes sa potom refluxovala pod dusíkovou atmosférou dve hodiny. Reakcia sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, ochladila sa nasýteným NaHCO3, extrahovala sa EtOAc (2 x 20 ml).
Spojená organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila sa cez Na2SO4, koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou
125 ·· ·« • · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ··· ·
• · · · • · · • ···· · • · • · · · · ·
HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (70 mg, 44% výťažok) vo forme svetlo žltej tuhej látky. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,42-3,80 (m, 8H), 4,84 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCľ) (M+H)' pri m/z 465, 467, 469, 471.
Príklad 145 (3,4-Diaminofenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 144, substitúciou 4,5-dichlórnitroanilínu 5-chlórnitroanilínom, ktorá poskytla svetlo hnedú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,31-3,80 (m, 8H), 4,75 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,61 (t, J = 4,2 Hz, 3H), 6,68 (s, IH), 7,26 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, ,1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,94 (s, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 434, 433.
Príklad 146 (6-Chlórbenzimidazol-2-on-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zmes dianilínu z príkladu 144 (35 mg, 0,075 mmol) a CDI (13 mg, 0,075 mmol) v THF sa miešala pri izbovej teplote jeden deň. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (12 mg, 32% výťažok) vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 8H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,12 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,32 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,03 (br s, IH). MS (APCľ) (MCO+H)+ pri m/z 465, 467.
·· ·
126
Príklad 147 (1-Mety I indol-7-y l)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-y l)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu N-metyl-7-brómindolom, ktorá poskytla svetlo hnedú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,56-3,83 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 454, 456.
Príklad 148 (2-Hydroxy,4-aminofenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 144, substitúciou 4,5-dichlórnitroanilínu 5-chlórnitrofenolom, ktorá poskytla svetlo hnedú tuhá látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,41-3,80 (m, 8H), 5,09 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 432, 434.
Príklad 149 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylpiperazin-l -yl)karbonyi)etenyl)fenyljsul fid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d. J = 7,0 Hz, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,25-2,36 (br m,
4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,51-3,72 (br m, 4H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,247,63 (m, 6H), 7,88-7,92 (dd, J = 8.8, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS
127 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · * ··· ·· ·· ··· (APCI) (M+H)+ pri m/z 426. Vypočítané pre C23H27N3SO3 . 0,26H2O: C 64,19, H 6,45, N 9,76. Nájdené: C 64,21, H 6,59, N 9,70.
Príklad 150 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridín-2-karbonyl)piperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,51-3,83 (br m, 8H), 6,61-6,66 (br m, 1H), 7,30-7,65 (m, 8H), 7,83-7,97 (m, 2H), 8,57-8,67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 517. Analýza vypočítaná pre C28H28N4SO4 . 0.45H2O: C 64,07, H 5,53, N 10,67. Nájdené: C 64,04, H 5,77, N 10,97.
Príklad 151 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridín-3-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,52-3,87 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,64 (m, 7H), 7,83-7,95 (m, 2H), 8,61-8,70 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 517. Analýza vypočítaná pre C28H28N4SO4 . 0,42H2O: C 64,16, H 5,55, N 10,69. Nájdené: C 64,18, H 5,64, N 10,59.
Príklad 152 (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,70-3,95 (br m, 411), 3,303,40 (m, 1 H), 3.61, 3,61 (s, s, 311), 3,65-3,67 (s, s, 3H), 4,16-4,50 (br m, 2H), ··
128 • ·· ·· · · · ··· • · · · ·· ······ · • · · · ·· • ·· ·· ·· ···
5,08-5,39 (br m, 1H), 6,64 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 7,30-7,63 (m, 6H), 7,837,94 (m, 1H), 8,62-8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 528. Analýza vypočítaná pre C26H29N3SO7 . 0,19CôH|4: C 59,94, H 5,87, N 7,72. Nájdené: C 59,87, H 5,94, N 7,59.
Príklad 153 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. lH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,70-3,95 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,61-3,61 (s, s, 3H), 4,16-4,51 (br m, 2H), 5,015,28 (br m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,30-7,63 (m, 6H), 7,83-7,94 (m, 1H), 8,66 (br s, 1H). MS (APCI) (M-H)’ pri m/z 512.
Príklad 154 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-metylpiperazin-1 yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,25, 2,26 (s, s, 3H), 2,203,98 (br m, 8H), 3,57, 3,63 (s, s, 3H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,63 (m, 6H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,60-8,68 (br m, 1H). MS (APCI) (M-H)* pri m/z 484.
Príklad 155 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(3-karboxypiperidin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Zlúčenina z príkladu 137 sa hydrolyzovala použitím nadbytku vodného
10% hydroxidu sodného v metanole a miešala cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, pridala sa voda a roztok sa extrahoval éterom. Zmes sa okyslila; výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou a vysušila cez noc vo
129 ·· f • 9 9
99
99999
9· ···· · vákuovej peci, pričom vznikla biela tuhá látka, 1.1. 166-171 °C. 'H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), široké piky zodpovedajú 9 protónom pri 1,32-1,48, 1,51-1,78, 1,90-2,04, 2,25-2,50, 2,80-2,90, 2,95-3,17, 3,45-3,51, 3,95-4,19, 4,41-4,51, 4,06 (q, J = 7Hz, IH), 6,80 (d, J = 9Hz, IH), 7,01 (t, J = 7Hz, IH), 7,15 (d, J = 8Hz, IH), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, IH), 7,51 (dd, J = 9Hz, 2Hz, IH), 7,99 (d, J = 9 Hz, IH). Analýza pre C23H24C1NO4S: C 61,94, H 5,42, N 3,14. Nájdené: C 61,75, H 5,65, N 3,15. Výsledná kyselina (303 mg, 0,631 mmol) sa rozpustila v 3 ml MeOH. Pridal sa KOH roztok (38 mg, 0,595 mmol 87,6% KOH) v 1 ml MeOH. Výsledný roztok sa koncentroval vo vákuu a pridal sa 5 ml éteru. Zmes sa miešala jednu hodinu na vytvorenie prášku, ktorý sa filtroval a vysušil vo vákuovej peci pri 60 °C za výťažku 307 mg pevnej látky vo vode rozpustného produktu.
Príklad 155 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(3-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 137 sa hydrolyzovala použitím nadbytku vodného 10% NaOH v metanole, miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, pridala sa voda a roztok sa extrahoval éterom za vzniku bielej tuhej látky, 1.1. 166-171 °C. 'H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), široké piky zodpovedajúce 9 protónom pri 1,32-1,48, 1,51-1,78, 1,90-2,04,
2.25- 2,50, 2,80-2,90, 2,95-3,17, 3,45-3,51, 3,95-4,19, 4,41-4,51, 4,06 (q, J = 7Hz, IH), 6,80 (d, J = 9Hz, IH), 7,01 (t, J = 7 Hz, IH), 7,15 (d, J = 8 Hz, IH),
7.26- 7,40 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, IH), 7,51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7,99 (d, J = 9 Hz, IH). Analýza vypočítaná pre C23H24C1NO4S: C 61,94, H 5,42, N 3,14. Nájdené: C 61,75, H 5,65, N 3,15. Výsledná kyselina (303 mg, 0,631 mmol) sa rozpustila v 3 ml MeOH. Pridal sa KOH roztok (38 mg, 0,595 mmol 87,6 % KOH) v l ml MeOH. Výsledný roztok sa koncentroval vo vákuu a pridalo sa 5 ml éteru. Zmes sa miešala jednu hodinu na vytvorenie prášku, ktorý sa filtroval a vysušil vo vákuovej peci pri 60 °C za výťažku 307 mg pevnej látky vo vode rozpustného produktu.
·· ι • · 9
9 ·
130
99 99
9^ 9 9 9 99 • · · é·
9 9 9 99 • 9 9 99
999 99 999
Príklad 156 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(2-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny 1J sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 97. *H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7Hz, 3H), široké piky zodpovedajúce 9 protónom pri 1,35-1,55, 1,65-1,80, 2,25-2,38, 3,33-3,45, 3,954,05, 4,15-4,28, 4,60-4,80, 5,44-5,50, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,80-6,98 (m, 4H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C25H28CINO4S: C 63,35, H 5,95, N 2,95. Nájdené: C 63,51, H 6,22, N 2,61.
Príklad 157 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((l-(rerc-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrolidin-3-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 7,46 (dd, 1H, J =
1,7, 7,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 4,30 (br, 2H), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,87 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,33 (br, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z -551, -1 103. Analyticky vypočítané pre CztHjiFjNzOsS . 0,61EtOAc: C 58,32, H 5,96, N 4,62. Nájdené: C 58,07, H 5,88, N 4,76.
Príklad 158 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid
Zlúčenina z príkladu 156 sa hydrolyzovala a vytvorila sa soľ v súlade s postupmi z príkladu 155, t.t. 170-171 °C. 'H NMR (DMSO 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), široké piky zodpovedajúce 9 protónom pri 1,20-1,49, 1,511,75, 2,10-2,27, 2,55-2,65, 3,10-3,21, 4,20-4,29, 4,35-4,45, 5,13-5,25, 4,05 (q.
·· · • · · • ···· · • · ···· ·
131 • ·· ·· · ·· · · · e ·· • · · · ·e • · · · · ·é • · · · ·· ··· ·· ·····
J = 7Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9Hz, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,29-7,57 (m, 5H), 8,02 (s, 1H). Analyticky vypočítané pre C23H24CINO4S: C 61,94, H 5,42, N 3,14. Nájdené: C 61,91, H 5,48, N 2,90.
Príklad 159 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-(((pyrol-3-in- l-yl)karbonyl)etenyl)feny 1] sulfi d
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu l. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,35-7,47 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 1,3, 7,5 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,94 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,47 (br, 2H), 4,38 (br, 2H), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
Príklad 160 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-1 ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J =
1,7, 7,5 Hz), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,13 (br, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,5), 6,97 (dd, 1H, J = 1,1, 7,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,43 (m, 4H), 3,34 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 493, 515, 985, 1007.
Príklad 161 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
132
·· • • ·· ··
• · • ·· · · • · ·
• • • ···· • · ···· · • • • · · • · · · • · · • •e ·· • · • · • · ·· ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,44 (dd, 1H, J =
1,7, 7,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,63-78 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501, 957, 979.
Príklad 162 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-etoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,79 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 15,3 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,38 (m. 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,68 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531, 1017, 1039.
Príklad 163 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl) fenyl] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (d, IH, J = 1,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 4,0 Hz),
7,04 (d, 1H, J = 8,1), 6,98 (dd, 1H, J = 1,1, 7,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
6,88 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,52 (dd, IH, J = 1,6, 3,5 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0
Hz), 3,73-3,90 (m, 8H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 531, 553, 1061,
1083.
133
·· • • ·· ·· •
• · • ·· · · • · ··
• • · • · · • • •
• ···· · • · · · • • •
• • • · · • • •
• ··· ·· ·· ···
Príklad 164 (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin- l-yl)karbonyl]eteny I) fenyljsul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 97. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké piky zodpovedajúce 9 protónom pri 1,65-1,80, 1,95-2,04, 2,51-2,63, 2,90-3,00, 3,15-3,30, 2,954,05, 4,42-4,55, 4,14 (q, J = 7Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7Hz, 2H), 6,82 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H). Analyticky vypočítané pre C25H28CINO4S: C 63,35, H 5,95, N 2,95. Nájdené: C 63,09, H 6,24, N 2,77.
Príklad 165 (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid
Zlúčenina z príkladu 164 sa hydrolyzovala a vytvorila sa soľ v súlade s postupmi z príkladu 155. T.t. 165-166 °C. *H NMR (DMSO 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,35-1,58 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H), 3,13-3,24 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,12-4,35 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96-7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28-7,48 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2Hz).
Príklad 166 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetyIpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 6-jódbenzéndioxánom, ktorá poskytla bielu tuhú látku.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,57-3,86 (m,
6H), 4,25-4,35 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz. 1H), 6,78 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd. J = 2,1. 8.4 Hz, 1H), 7,08 (d. J = 2,1 Hz.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
134 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · e e e· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
1H), 7,18 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)' pri m/z 459, 461.
Príklad 167 (2-Izopropyl fenyl )[2-nitro-4-(E-((4-etoxykarbonyl pi perazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,303,40 (m, 1H), 3,30-3,73 (br m, 8H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)’ pri m/z 484. Analyticky vypočítané pre C25H29N3SO5: C 62,09, H 6,04, N 8,69. Nájdené: C 61,89, H 6,13, N 8,51.
Príklad 168 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
3,30-3,40 (m, 1H), 3,32-3,73 (br m, 8H), 4,79 (hept, J = 6,1 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,89 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 498. Analyticky vypočítané pre C26H31N3SO5: C 62,76, H 6,28, N 8,44. Nájdené: C 62,57, H 6,43, N 8,33.
Príklad 169 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izobutoxykarbonylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,88 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,30-3,73 (br m, 8H), 3,81 (d, J =
135
·· • • ·· ··
• · • ·· · · • · 9
• • · • · · • ·
• ···· · • · · · • ·
• • • · · • ·
···· • ··· ·· ·· 9
6,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, IH), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 512. Analýza vypočítaná pre C27H33N3SO5: C 63,38, H 6,50, N 8,21. Nájdené: C 63,15, H 6,55, N 8,13.
Príklad 170 (2-Izopropyl fenyl )[2-nitro-4-(E-((4-((l-propen-2-oxy)karbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,88 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,30-3,78 (br m, 8H), 4,65 (s, IH), 4,69 (m, IH), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, IH), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, IH). MS (APCI) (M+NH4)+ pri m/z 513. Analýza vypočítaná pre C26H29N3SO5: C 63,01, H 5,90, N 8,48. Nájdené: C 62,98, H 6,06, N 8.27.
Príklad 171 (2-Izopropy 1 fenyl) [2-nit ro-4-(E-((4-propiony lpiperazin-1 -zl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,41-3,76 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, IH), 8,64 (d, J = 1,5 Hz, IH). MS (APCI) (M+NH4)' pri m/z 485. Analýza vypočítaná pre C2sH29N3SO4: C 64, 22, H 6,25, N 8,99. Nájdené: C 64,04, H 6,44, N 8,80.
Príklad 172 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin -1 -yl)karbonyl)eteny l)fenyl]sul fid
136 ·· · • · · · • · · • ···· · • · ···· · · ·· ·· · • · · · ·· • · t ·· • · · · ·e • · · ·· • ·· ·····
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,30-3,73 (br m, 8H), 6,10 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, IH), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+NH2)+ pri m/z 470. Analýza vypočítané pre C23H26N4SO4 . 0,26CH3COOCH2CH3: C 60,48, H 5,93, N 11,73. Nájdené: C 60,40, H 5,84, N 11,90.
Príklad 173 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylaminokarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71, poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,58 (d, J = 4,4 Hz, 3H),
3,30-3,40 (m, IH), 3,28-3,70 (br m, 8H), 6,52 (q, J = 4,4 Hz, IH), 6.64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, IH), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+NH4) pri m/z 486. Analýza vypočítaná pre C24H28N4SO4 . 0,36CH3COOCH2CH3: C 61,07, H 6,22, N 11,19. Nájdené: C 61,14, H 6,41, N 11,19.
Príklad 174 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,28-3,85 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6.68 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,33-7,63 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, IH), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 490. Analýza vypočítaná pre C26H27N5SO3: C 63,78, H 5,56, N 14,30. Nájdené: C 63,83, H 5,54, N 14,11.
·· · · ·· ·· • · · ···· · · ··· ·· · • ···· · ······ • · · · ·· · ···· · ··· ····
137
Príklad 175 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytuje žltú tuhú látku. lH NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,28-3,78 (br m, 8H), 4,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,61-4,69 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470. Analýza vypočítaná pre C24H27N3SO5 . 0,38CH3COOCH2CH3: C 60,93, H 6,02, N 8,35. Nájdené: C 60,95, H 6,06, N 8,35.
Príklad 176 (2-ízopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazín-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,28-3,88 (br m, 8H), 6,61-6,66 (br m, 1H), 7,31-7,63 (m, 6H), 7,85-7,96 (br m, 1H), 8,61-8,92 (m, 4H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 518. Analýza vypočítaná pre C27H27N5SO4.0,24CH3COOCH2CH3: C 62,34, H 5,41, N 13,01. Nájdené: C 62,23, H 5,50, N 13,10.
Príklad 177 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyI-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yi)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J =
7.4 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J =
8.5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,04 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,31 (m, 1H),
4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Analýza vypočítaná pre
138
·· • • · 99 •
• · • 99 · · 9 9 • ·
• • · • e · 9 • •
• ···· · • · · 9 9 • •
• • • · · 9 • •
• · · · • 999 99 99 ···
C25H24F3NO3S.0,38 EtOAc: C 62,58, H 5,35, N 2,75. Nájdené: C 62,53, H 5,27,
N 2,76.
Príklad 178 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-metylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,82-4,63 (br m, 9H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,62-6,66 (br m, 1H), 7,25-7,63 (m, 6H), 7,86-7,92 (br m, 1H), 8,57-8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 456.
Príklad 179 (2-Izopropyl fény l)[2-trifluórmetyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-1 -yl) kar bony l)etenyl)feny ljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,36-7,46 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,00 (br, 2H), 4,48 (br, 1H), 4,51 (br, 2H), 3,48 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z -460, -492, -921.
Príklad 180 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-(((2-hydroxymetylpyrolidin-1yl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J =
7.4 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,23 (m. 1H), 6,80 (d, 1H, J =
8.5 Hz). 6,70 (d. 1H, J = 15,4 Hz), 5,82 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,18 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,01 (t,
139
·· • • ·· ·· ·
• · • ·· · • • · ··
• • · • · • • · •
• ···· · • · • · • · •
• • • · • • · •
···· • ··· ·· ·· ···
2Η, J = 7,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 450, 472, 921.
Príklad 181 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,60 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,50-4,45 (br m, 7H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,62-6,66 (br m, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,81-7,92 (m, 2H), 8,59-8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 469.
Príklad 182 (2-lzopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,40-0,62 (br m, 4H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,504,41 (br m, 8H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,62-6,67 (br m, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,59-8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)* pri m/z 495.
Príklad 183 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,50-4,42 (br m, 7H), 3,303,40 (m, 1H), 6,62-6,67 (br m, 1H), 7,12-7,62 (m, 8H), 7,87-7,92 (m, 1H),
8,60-8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)’ pri m/z 455.
140
Príklad 184 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-oxopiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,32-2,55 (br m, 2H), 3,303,40 (m, 1H), 3,64-3,76 (s, s, 3H), 3,68-4,58 (br m, 5H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,60-8,68 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)4 pri m/z 483. Analýza vypočítaná pre C25H26N2SO6. OJľCeHu: C 62,86, H 5,75, N 5,63. Nájdené: C 62,81, H 5,83, N 5,60.
Príklad 185 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,96-1,06 (m, 6H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,07-4,39 (br m, 7H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,63 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440. Analýza vypočítaná pre C26H29N3SO3: C 65,58, H 6,65, N 9,56. Nájdené: C 65,36, H 6,87, N 9,27.
Príklad 186 (1 -Etylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 85, substitúciou 5-jódindolu N-etyl-7-brómindolom. Biela tuhá látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,52 (br s, 2H),
3,58-3,84 (m, 6H), 4,42 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, ·· ·
141
J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 468, 470.
Príklad 187 (3-[2-Metoxy]etoxyfenyl)[2-chloro-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 85. ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 3,45 (s, 3H), 3,65-3,80 (m, 10H), 4,09-4,13 (m, 2H), 6,82 (široký d, J = 15Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (široký d, J = 15 Hz, 1H).
Príklad 188 (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4,4'-S-dioxytiomorfolin- 1-y l)kar bony l)etenyl)fenyl]sulfid
4-Metylmorfolín-N-oxid (0,0935 g, 0,798 mmol) a 4Ĺ molekulové sitá (0,0333g) sa pridali do roztoku (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((tiomorfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfidu (0,1230 g, 0,27 mmol; pripravený podľa postupov opísaných v príklade 1). Po 15 minútach sa pridal tetrapropylamónium perutenát (0,0058 g, 0,0166 mmol) a po 4 hodinách sa spotreboval východiskový materiál pomocou TLC a surové produkty prešli cez silikagél premývaný 5 : 2 hexán : etylacetát —> 9 : 1 CH2CI2 : MeOH. Zmes sa potom čistila preparatívnou HPLC za vzniku titulnej zlúčeniny (0,0138 g, 10%). ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,3Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,277,53 (m, 4H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (br s, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,26 (br s, 2H), 3,19 (br s, 2H), 1,54-2,29 (m, 6H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 486, 488, 490.
9
142
Príklad 189 (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-(N-karbometoxymetyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l - yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 189A
N-Karbometoxymetyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-yl)amín
Metyl brómacetát (1,35 ml, 14,3 mmol) sa po kvapkách pridal do roztoku 3-aminopropyl-2-pyrolidinónu (2,0 ml, 14,3 mmol) a diizopropyletylamínu (2,7 ml) v CH2CI2. Reakcia sa miešala 12 hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu a pokračovala bez ďalšieho čistenia.
Príklad 189B (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-(N-karbometoxymetyI-N-(3-(pyrolidin-2-on-l yl)prop-l -yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 113, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3,4dichlórbenzaldehydom a l-(3-aminopropyl)-5-((S)-hydroxymetyl)-2-pyrolidinónu zlúčeninou z príkladu 189A. ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,24-7,49 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,133,43 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 565, 567, 569.
Príklad 190 (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-S-oxytiomorfblin-l-yl)-2-pyrolidinón)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (0,0178 g, 14%) sa izolovala z tej istej reakčnej zmesi ako je opísaná v príklade 188. 1 lí NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 1,8
Hz, III), 7,81 (dd, J = 7,9, 1.3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3. 1,7 Hz, 1 H), 7,46 (d,
143 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· e · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ···
J = 7,4 Hz, 1H), 7,26-7,48 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,29 (br m, 2H),
3,97 (br m, 1H), 3,61 (br m, 1H), 2,80 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470, 472, 474.
Príklad 191 (2-Metoxy-5-chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,44 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6.92 (d, 1H, J - 15,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,70 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Analýza vypočítaná pre C22H22ClN3O5S.0,48 EtOAc: C 55,44, H 5,03, N 8,11. Nájdené: C 54,36, H 4,90, N 8,50.
Príklad 192 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 2,50-4,46 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,87-
7.93 (m, 1H), 8,58-8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 484. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO5 - 0,2H2O: Cól,60, H 6,09, N 8,62. Nájdená: C 61,63, H 6,21, N 8,41.
Príklad 193 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetyl-4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
144 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ·····> · • * · · · · ··· ·· ·· ···
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,00-1,20 (br m, 6H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,76-4,58 (br m, 7H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,94 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, IH), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 482. Analýza vypočítaná pre C26H31N3SO4. 0,3H2O: C 64,13, H 6,54, N 8,63. Nájdené: C 64,15, H 6,61, N 8,50.
Príklad 194 (1 -Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu N-metyl-5-brómindolom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,52 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,99 (br s, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 454, 456.
Príklad 195 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 195A
6-Merkaptobenzodioxán
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 97A, substitúciou 2-etoxybenzénu 6-jódbenzéndioxánom.
145 ·· · • · · · • · · • ···· · ·
···· · · ·· ·· · • · · · ·· • · · · · • · · · ·· • · · ·· • ·· ·····
Príklad 195B (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 32, substitúciou 2,4-dichlórbenzéntiolu 6-merkaptobenzéndioxánom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,41-3,80 (m, 8H), 4,28-4,38 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCľ) (M+H)+ pri m/z 470. Analýza vypočítaná pre C23H23N3O6S . 0,17H2O: C 58,46, H 4,98, N 8,89. Nájdené: C 58, 47, H 4,88, N 8,78.
Príklad 196 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórbenzéntiolu 6-merkaptobenzéndioxánom a 1acetylpiperazínu 3-aminopropyl-l-pyrolidin-2-ónom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,64 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 7,8 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38-3,46 (presahujúce t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,27-4,37 (m, 4H), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCľ) (M+H)' pri m/z 484. Analýza vypočítaná pre C24H24N3O6S. 0,51CH2Cl2 . 0,24MeOH: C 55,61, H 5,09, N 7,86. Nájdené: C 55,39, H 5,48, N 8,26.
··
146
Príklad 197 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etylnipekotátom, ktorá poskytla žltú tuhú látku, 1.1. 73-75 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,74 (br, 1H), 1,78 (br, 1H), 210 (br, 1H), 2,54 (br, 1H), 2,953,70 (br, 2H), 3,90-4,10 (br, 2H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,30-4,40 (m, 4H), 4,65 (br, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,58 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26N2O7S: C 60,23, H 5,26, N 5,62. Nájdené: C 60,09, H 5,43, N 5,47.
Príklad 198 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl izonipekotátom, ktorá poskytla žltú tuhú látku, 1.1. 78-88 °C. ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,80-3,50 (br, 2H), 4,15 (br, 1H), 4,16 (q, J = 7,0Hz, 2H), 4,34 (m, 4H), 4,54 (br, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (br, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 8,40 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 499 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26N2O7S . 0,03H20: C 60,16, H 5,26, N 5,61. Nájdené: C 60,15, H 5,65, N 5,40.
Príklad 199 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
147 • ·· ·· ·· · · · · · • φ · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
Príklad 199Α (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z-((4-karbometoxyetenyl)fenyl]sulfid
Bis-(2,2,2-trifluóretyl)(metoxykarbonylmetyl)fosfonát (1,20 g, 3,77 mmol) a 19-crown-6 (3,56 g, 13,48 mmol) sa rozpustili v 22 ml suchého THF. Zmes sa ochladila na -78 °C potom sa pridal KN(SiMej)2 (0,5 M v THF, 4,04 mmol) a zmes sa miešala 30 minút. (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4formylfenyljsulfid (1,10 g, 3,77 mmol, pripravený podľa postupov z príkladul) v 13 ml THF sa pridal cez kanylu. Po 1 hodine sa odstránil chladiaci kúpeľ a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Pridal sa nasýtený NH4CI a zmes sa extrahovala etylacetátom tri krát. Spojené organické vrstvy sa vysušili cez síran sodný, koncentrovali sa vo vákuu a čistili chromatografiou na silikagély. Vzniklo 772 mg (60% výťažok) cis-izoméru (Jolefinická = 12,5 Hz) spolu s 322 mg (25% výťažok) trans-izoméru (Joieľinické = 12,5 Hz).
Príklad 199B (2-Etoxy fény 1)[2-tri fluórmety l-4-(Z-((4-acety lpiperazin- 1-yl )karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 199A sa konvertovala na zodpovedajúci amid v súlade s postupmi z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 7,32-7,4 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 4H), 2,11 a 2,05 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI)s m/z 479, 501.
Príklad 200 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((6-metylpyrid-2-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,78 (s, 1H, J = 1,7 Hz), 7,70 (d,
1H, J = 15,6 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,36·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
148
7,42 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,92 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,99 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI)s m/z 459, 481. Analýza vypočítaná pre C24H21F3N2O2S. 1,1H2O: C 60,27, H 4,89, N 5,86. Nájdené: C 60,28, H 5,05, N 5,94.
Príklad 201 (2-MetyI-3-chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,46 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,63-3,78 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 460, 482, 919. Analýza vypočítaná pre C22H22CIN3O4S: C 57,45, H 4,82, N 9,14. Nájdené: C 75, 54, H 5,08, N 8,82.
Príklad 202 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperidin-l -yl)karbonyl)eteny 1 )fenyl ] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu nipekotamidom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. 243-245 °C. *H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,38-1,50 (m, 2H), 1,77-2,00 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,28-4,30 (m, 2H), 4,32-4,36 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,58 (s. 1H). MS (APCI) m/z 470 (M+H)*·. Analýza vypočítaná pre C23H23N3O6S ·0,37Η2Θ: C 58,01, H 5,03, N 8,82. Nájdené: C 58,02, H 5,13, N 8,61.
·· · * · · · • · · • ···· · • · ···· · ·
149 ·· ·· · • · · · ·· • · · ·· • · · · ·· • · · ·· • ·· ·····
Príklad 203 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl pipekolinátom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. 74-75 °C. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32-1,55 (m, 2H), 1,60-1,82 (m, 3H), 2,33 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,98 (m, IH), 4,23 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,0 Hz, 4H), 5,45 (m, IH), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,0-7,10 (m, 3H), 7,44 (d, H = 7,5 Hz, IH), 7,60 (d, J = 15,0 Hz, IH), 8,38 (m, IH). MS (APCI) m/z 499 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26N2O7S · 0,11Η2θ: c 59,99, H 5,28, N 5,60. Nájdené: C 59,98, H 5,42, N 5,91.
Príklad 204 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu izonipekotamidom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. > 230 °C. ‘H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,35 (m, IH), 1,60 (m, IH), 1,72 (m, IH), 1,68 (m, IH). 2.20 (m, IH), 2,75 (m, IH), 3,04 (m, IH), 3,20 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,32 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, IH), 7,26 (s, IH), 7,37 (d, J = 16,0 Hz, IH), 7,47 (d, J = 16,0 Hz, IH), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, IH). MS (APCI) m/z 470 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H23N3O6S ·0,13Η2θ: C 58,55, H 4,97, N 8,91. Nájdené: C 58,41, H 5,14, N 9,30.
Príklad 205 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-1yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
150 ·· · ·· ·· • · ······ ··· · · · · · • ···· · · é · · · ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu Boc-piperazínom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. 165-167 °C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,50 (m, 4H), 3,65 (br m, 4H), 4,32 (m, 4H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, IH), 6,92 (m, IH), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, IH), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,45 (m, IH), 7,63 (d, J = 15,5 Hz, IH), 8,40 (m, IH). MS (APCI) M/z 528 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H29N3O7S: C 59,19, H 5,54, N 7,96. Nájdené: C 58,85, H 5,69, N 8,20.
Príklad 206 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((5yw-3,5-dimetylmorfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. lH NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,10-1,18 (m, 12H), 2,29-2,39 (m, IH), 2,67-2,78 (m, IH), 3,30-3,53 (m, 3H), 4,17-4,38 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, IH), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 441. Analýza vypočítaná pre C24H28N2SO4: C 65,43, H 6,41, N 6,36. Nájdené: C 65,69, H 6,70, N 6,17.
Príklad 207 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((a«rz-3,5-dimetylmorfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,07-1,12 (m, 6H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,32-3,48 (m, 3H), 3,60-3,83 (br m, 2H), 3,87-3,98 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, IH),
7,32-7,63 (m, 6H), 7,93 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, IH), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 441.
151
Príklad 208 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,08-1,26 (m, 3H), 2,52-3,16 (br m, 4H), 3,25-3,40 (m, IH), 3,41-4,26 (br m, 5H), 6,61-6,67 (br m, IH), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,87-7,93 (br m, IH), 8,58-8,64 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)* pri m/z 484. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO5: C 62,09, H 6,04, N 8,69. Nájdené: C 61,96, H 6,28, N 8,49.
Príklad 209 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,07-1,21 (br m, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,523,16 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,41-4,24 (br m, 3H), 4,81-4,97 (m, IH), 6,61-6,68 (br m, IH), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, IH), 8,60-8,66 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 498. Analýza vypočítaná pre C26H3]N3SO5: C 62,76, H 6,28, N 8,44. Nájdené: C 62,51, H 6,52, N 8,14.
Príklad 210 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimetylaminokarbonyl)-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,82, 2,84 (s, s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,12-4,24 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, IH), 8,60-8,66 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 497. Analýza vypočítaná pre C26H32N4SO4· 0,42H2O: C 61,94, H 6,56, N 11,11. Nájdené: C 62,00, H 6,78, N 10,89.
152
·· • • ·· ·· •
• · • ·· · · • • ··
• • · • · · • • •
• ···· · • · · • · • •
• • 9 9 · • • •
···· • ··· ·· ·· ···
Príklad 211 (2-Izopropyl fény l)[2-n i tro-4-(E-((3-karbometoxy-4-hydroxypiperidi n-1yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,59-1,75 (br m, 2H), 2,503,14 (br m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,60, 3,61 (s, s, 3H), 4,01-4,44 (br m, 4H), 5,05-5,10 (br m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,60-8,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 485.
Príklad 212 (2-IzopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,49-1,90 (br m, 2H), 2,753,14 (br m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,40-4,23 (br m, 5H), 4,38-4,52 (m, 1H), 4,60-4,73 (m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,27-7,61 (m, 6H), 7,84-7,93 (br m, 1H), 8,54-8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 457. Analýza vypočítaná pre C24H28N2SO5 . 0,47H2O: C 61,97, H 6,27, N 6,02. Nájdené: C 62,02, H 6,49, N 5,90.
Príklad 213 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,90 (m, 2H), 5,34 (br s, 1H), 4,66 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,00 (m, 3H). MS (ESI) m/z 553, 575.
153 ·· · • · • · · • ···· «··· • ·· ·· ·· · · · · · • B · ··
B · B · BB
B B B BB • BI ·· ···
Príklad 214 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,4-7,35 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,87-7,91 (m, 2H), 5,36 (br s, 1H), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,18 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531.
Príklad 215 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,10 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,65 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,57 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z -537, -569.
Príklad 216 (Indol-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 6-brómindolom a vyizolovala sa vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,40-3,77 (m, 8H), 6,526,55 (m. 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). MS (APCI+) (M+H)4 pri m/z 440, 442.
154
99 9 9 99 99 9
9 9 9 99 9 9 9 9 99
9 9 9 • · · 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9
999 9 9 999 99 99 999
Príklad 217 (1 -Etyl,3-(dimetylaminometyl)indol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-ly l)kar-bonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 7-bromo-3-N,N-dimetylmetyl-N-etylindolom a izolovala sa svetlo hnedá tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,55-3,87 (m, 6H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)’ pri m/z 525, 527.
Príklad 218 (5-Etoxybenzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 6-bromo-5-etoxybenzodioxánom, vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,54 (br s, 2H), 3,60-3,88 (m, 6H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,33 (s, 4H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 503, 505.
Príklad 219 (2-Etyl-4-brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)feny 1 ] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 32. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7,40-7,48 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 6,90 (d. 1H, J
155 ·· · · ·· ·· • · ······ ··· ··· ·· • ···· · · · · · · · = 8,5 Hz), 3,63-3,77 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,72 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz). MS (ESI) m/z 518, 520, 542, 627. Analýza vypočítaná pre C23H24BrN3O4S: C 53,08, H 4,60, N 7,93. Nájdené: C 53,29, H 4,67, N 8,11.
Príklad 220 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 203 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH) pričom vznikla žltá tuhá látka, 1.1. 165 °C (rozkl.). lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15-1,52 (m, 3H), 1,46-1,62 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,45 (br, 1/2H), 4,00 (br, 1/2H), 4,44 (br, 1/2H), 4,800 (br, 1/2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,35 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,52 (m, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M+H)+, 471 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H2iN2C>7SNa · NaOH · 2,7H2O: C 47,54 H 4,75, N 4,82. Nájdené: C 47,18, H 4,36, N 4,89.
Príklad 221 (Benzodioxan-6-y l)[2-ni tro-4-(E-((4-karboxy mety lpiperazin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zbavením ochrany zlúčeniny 33 pomocou TFA v CH2CI2. Výsledný voľný amín sa spracoval s íerc-butyl brómacetátom a TFA v acetonitrile pri izbovej teplote počom nasledovalo zbavenie ochrany pomocou TFA v CH2CI2 za vzniku svetlej tuhej látky, 1.1. 120 °C (rozkl.) *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,20-3,45 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,28-4,46 (m, 4H), 6,86 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, lH)m 7,04 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 8,63 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M-H)”, 486 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H21N3O7S · 1,19 CF3COOH · 1,34 HZO: C 47,63, H 4,11, N 6,89. Nájdené: C 47,93, H 4,51, N 6,49.
156 ·· · · ·· ·· · ··· ·· · · · · ·· ··· · · · · · · • ···· · ······ · • · ······ ···· · v·· ·· ·· ···
Príklad 221 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zbavením ochrany zlúčeniny 33 TFA v CH2CI2. Výsledný voľný amín sa spracoval /erc-butyl brómacetátom a TEA v acetonitrile pri izbovej teplote a následné zbavenie ochrany pomocou TFA v CH2C12 poskytlo svetlú tuhú látku, 1.1. 120 °C (rozkl.). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 3,20-3,45 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,28-4,46 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,04 (m, J =8,0 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,56 (d, J = 15,0 hz, IH), 7,90 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, IH), 8,63 (m, IH). MS (ES 1) m/z (M-H)+. Vypočítané pre C23H21N3O7S · 1,19CF3COOH · 1,34H2O: C 47,63 H 4,11, N 6,89. Nájdené: C 47,93, H 4,51, N 6,49.
Príklad 222 (3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 62, použitím zlúčeniny z príkladu 103 ako východiskového materiálu. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (s, IH), 7,64 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,43 (m, IH), 7,32 (t, IH, J = 8,1 Hz), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,84 (d, IH, J = 15,4 Hz), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,63-3,79 (m, 6H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 520, 542, 1061.
Príklad 223 (5-Etoxybenzodioxan-8-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 8-bróm-5-etoxybenzodioxánom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), φ φφ φφ φ •Φ φ φ β φ φφ φ · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ · · · φφφ φφ φφ φφφ
157
ΦΦ φ
3,48-3,59 (m, 2Η), 3,59-3,85 (m, 6Η), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22-4,30 (m, 2H), 4,30-4,40 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ pri m/z 503, 505.
Príklad 224 (5-Chlór-8-etoxychinolin-7-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 5-chlór-8-etoxy-7-jódchinolínom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,41-3,82 (m, 8H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 3,9, 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 1,8, 3,9 Hz, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ pri m/z 530, 532, 534.
Príklad 225 (2-Izopropyl fenyl) [2-n i tro-4-(E-((3-karboetoxy piperidín-l-yl)karbony l)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 225A (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-(E-(karboxy)etenyl) fény ljsulfid
Do miešajúcej sa zmesi 4-chlór-3-nitroškoricovej kyseliny (500 mg, 2,2 mmol) v 5 ml bezvodého DMF s K.2CO3 (911 mg, 6,6 mmol) sa pridal po kvapkách 2-izopropylbenzéntiol (372 ml, 2,2 mmol) v 1 ml DMF. Výsledná zmes sa potom cez noc zahrievala pri 70 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridala voda (25 ml) a reakčná zmes sa okyslila na pH = 4 pomocou 3N HCI.
Zakalená zmes sa extrahovala EtOAc (2 x 20 ml). Spojená organická vrstva sa
158 ·· · · ·· ·· • · ······ ··· · · · ·· • ···· · · · · · ·· • · · · · ·· ··· · ··· ·· ·· premyla soľankou, vysušila cez síran sodný, koncentrovala sa vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho svetlo žltého oleja, ktorý sa použil kuplovanie s ďalším čistením.
Príklad 225B (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 92, substitúciou kyseliny benzoovej s kyselinou škoricovou z 225A a substitúciou chloridu amónneho s etyl nipekotátom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69-1,82 (m, 1H), 1,82-1,99 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 2H), 3,45 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,56-3,80 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,65-4,81 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,31 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 7,42 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (presahuje d, 2H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ pri m/z 483.
Príklad 226 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 225B a substitúciou KOH s NaOH, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (d6DMSO, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30-1,50 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 2H), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,95-3,17 (m, 1H), 3,94-4,06 (m, 1H), 4,06-4,22 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,53 (m, 3H), 7,56-7,68 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS (APCT)(M+H)+ pri m/z 455.
159 ·· ·· · • · · • · · • · · · · · • · ···· ·
Príklad 227 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-etánsulfonylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid
Do miešaného roztoku voľnej kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) z príkladu 226 v 1 ml metylén chloridu sa pridal etyl sulfónamid (18 mg, 0,17 mmol), EDAC (25 mg, 0,13 mmol) a následne DAMP (2,7 mg, 0,022 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo na rotačnej odparovačke za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil na „Alltech sep-pak“. Ako elučné činidlo sa použil 1% MeOH v EtOAc. Vzniklo 30 mg (50% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltej tuhej látky. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 1H), 2,13-2,35 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,44 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 3,53-3,66 (m, 1H), 3,66-3,85 (m, 2H), 4,00-4,18 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI+)(M+H)+ pri m/z 546.
Príklad 228 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-metylpiperazín)sulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 228, substitúciou etyl sulfónamidu N-metylpiperazín sulfónamidom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,40-2,10 (m, 9H), 2,60 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,90 (br s, 3H), 3,44 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 3,52-4,08 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,57 (m, 4H), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (ESI^)(M+H)+ pri m/z 616. Vypočítané pre C29H37N5O6S2 . 1,13H2O: C 54,76, H 6,22, N 11,01. Nájdené: C 54,78, H 6,11, N 10,87.
160
Príklad 229 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperidin1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 228, substitúciou etylsulfónamidu p-toluénsulfónamidom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. 'H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,75-7,94 (m, 2H), 2,05-2,24 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,48-2,60 (m, 2H), 3,45 (septet, J =
6,5 Hz, 1H), 3,50-3,85 (m, 3H), 3,85-4,12 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz,1H),
6,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz,1H),
7,50 (presahujúce d, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz,1H),
7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H). MS (ESÍ+)(M+H)+ pri m/z 608.
Príklad 230 (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-mety 1-4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,94-1,18 (m, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,98-2,08 (br m, 3H), 2,69-3,74 (br m, 4H), 4,02-4,65 (br m, 4H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,63 (m, 6H), 7,88-7,96 (br m, 1H), 8,65 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 468. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO4 . 0,1Η2θ: C 63,91, H 6,70, N 8,94. Nájdené: C 63,54, H 6,41, N 8,67.
Príklad 231 (2-Hydroxy fenyl)-[2-ch lór-4( E-[(mor folin-1-yl)karbonyl]etenyl) fenyl J sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1 vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 157-158 °C. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3,60-3,76 (m,
8H), 6,42 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 4H). Analýza vypočítaná pre
C19H18C1NO3S: C 60,71, H 4,83, N 3,73. Nájdené: C 60,48, H 5,05, N 3,69.
·· e • · · • · · • ···· * • · ···· ·
161 • ·· ··4 ··· · ···· • · · B ·· ······ · • · · ·· · ··· ·· ·· ···
Príklad 232 (l-(Karboxymetyl)indol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku indolovej zlúčeniny z príkladu 85 (35 mg, 0,080 mmol) v 1 ml bezvodého DMSO sa pridal rozdrvený ΚΌΗ (18 mg, 0,32 mmol). Po 45 minútach sa pridal t-butyl brómacetát (23,5 ml, 0,16 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín. Potom sa pridala voda a reakčná zmes sa okyslila 3 N HCI na pH = 3. Titulná zlúčenina (25 mg, 63%) sa zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuovej peci. Získala sa biela tuhá látka. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,38-3,80 (m, 8H), 4,59 (s, 2H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H). MS (ESI+)(M-H)+ pri m/z 496, 498.
Príklad 233 (Benzodioxan-6-y l)[2-trifluórmety 1-4-( E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 84, substitúciou 2-brómtiofenolu 6-merkaptobenzéndioxánom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,46-3,89 (m, 8H), 4,30 (dd, J = 2,1, 6,0 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,977,10 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
Príklad 234 (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-( 1 -pyrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,85-1,97 ·· ·
162 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 4H), 3,30-3,39 (m, 3H), 6,65-6,72 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 3H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,11-8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 468. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO4 . 0,26CH3COOCH2CH3: C 63,77, H 6,39, N 8,57. Nájdené: C 63,46, H 6,37, N 8,90.
Príklad 235 (3-(2-Morfolinoetylamino)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl) fény l] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 62 použitím zlúčeniny z príkladu 103 ako východiskového materiálu. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,82 (m, 1H), 6,76 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,66 (m, 1H), 3,72 (m, 10H), 3,5 13,55 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 5,9Hz), 2,64 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,50 (m, 4H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 563.
Príklad 236 (2-Pyrolidin-l -ylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 62 použitím zlúčeniny z príkladu 103 ako východiskového materiálu. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4, 8,1 Hz), 3,61-3,79 (m, 6H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (m, 4H). MS (ESI) m/z 504.
163
Príklad 237 (3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,40 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,00 (br, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,99 (br, 2H), 3,70 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 3,00 (br, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,89 (br, 1H), 1,85 (br, 1H), 1,27 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 519, 521. Analýza vypočítaná pre C23H23BrN2O5S . 0,19 H2O: C 52,84, H 4,51, N 5,36. Nájdené: C 52,85, H 4,55, N 5,28.
Príklad 238 (3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypyrolidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,41 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,98 (br, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,64-3,78 (br, 4H), 3,55 (br, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 520, 522.
Príklad 239 (2-(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindoIu s zmesou 2-hydroxymetyl-6-brómbenzodioxánu a 2hydroxymetyl-7-brómbenzodioxánu, ktorá poskytla bielu tuhú látku. 'H NMR (CDCI3, zmes 3 : 2 regioizomérov) δ 2,15 (s, 3H), 3,46-3,83 (m, 8H), 3,83-4,01 (m, 2H). 4,10-4,42 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), [6,95 (d), 6,98 (d), J = 4,8 Hz, 1H celkovo], [7,04 (t), 7,07 (t), J = 1,5 Hz, 1H
164 ·· · • · · • ·· • · · · · · •· ····· celkovo], [7,10 (d), 7,11 (d), J = 2,4 Hz, 1H celkovo], 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)' pri m/z 489.
Príklad 240 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyI-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 233, substitúciou 1-acetylpiperazínu 3-aminopropyl-l-pyrolidin-2-ónom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDCÍ3, 300 MHz) δ 1,69-1,80 (m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27-3,48 (m, 6H), 4,24-4,34 (m, 4H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H),
7,40 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz,
1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 507.
Príklad 241 (3-(Dimetylaminometyl)indol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 217, substitúciou indolu z príkladu 186 indolom z príkladu 86, výsledkom je biela tuhá látka. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,54 (s, 6H), 3,47-3,85 (m, 8H), 4,05 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,27 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 497, 499. Analýza vypočítaná pre CzeHigClN^S . 0,46TFA . 1,72 MeOH: C 56,89, H 6.06. N 9,27. Nájdené: C 56,83, H 6,15, N 9,46.
Príklad 242 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
165 ·· · · ···· • · ·· · · · · ··· ····· ······ · · ···9 • · · · ·· · ··· · ·······
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 225, substitúciou etyl nipekotátu etyl pipekolinátom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,34-1,62 (m, 2H), 1,62-1,84 (m, 3H), 2,32 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,33-3,54 (m, 1H), 3,45 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,99 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,35 Hz, 2H), 5,46 (br s, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 483.
Príklad 243 (2-Izopropy fenyl) [2-ni tro-4-(E-((2-karboxy pi peridin- 1-y l)karbony l)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 226, substitúciou etyl esteru z príkladu 225 etyl esterom z príkladu 242, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,40-1,89 (m, 5H), 2,34 (br d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,31-3,51 (m, 1H), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (br d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 455. Analýza vypočítaná pre C24H26N2O5S . 0,08H20: C 63,22, H 5,78, N 6,14. Nájdené: C 63,21, H 5,65, N 6,00.
Príklad 244 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 225, substitúciou etyl nipekotátu etyl izonipekotátom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,27 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 1,64-1,86 (m, 2H), 1,94-2,09 (m, 2H), 2,90-3,15 (m, 1H), 3,153,39 (m, 1H), 3.44 (septet. J = 6,9 Hz, 1H), 3,95-4,14 (m. 1H), 4,16 (q, J = 7,5
Hz. 2H), 4,40-4,63 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J --= 15,6 Hz, 111).
166 ·· · · ·· ·· ·· ···· ·· ··· · · · ·· • ····· · · · · ·· • · · · · ·· ··· · ··· ·· ··
7,29 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, IH), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,46-7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, IH), 8,43 (s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 483.
Príklad 245 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných z príkladu 226, substitúciou etyl esteru z príkladu 225 etyl esterom z príkladu 244, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,65-1,89 (m, 2H), 1,97-2,14 (m, 2H), 2,59-2,74 (m, IH), 2,93-3,20 (m, IH), 3,20-3,42 (m, IH), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, IH), 3,97-4,18 (m, IH), 4,40-4,65 (m, IH), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,97 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,30 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, IH), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,46-7,65 (m, 3H), 7,60 (d, J = 15,6 Hz, IH), 8,43 (s, IH). MS (ESI+)(M+H)+ pri m/z 455.
Príklad 246 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)peridin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 229, substitúciou kyseliny z príkladu 226 kyselinou z príkladu 245. Svetlo žltá tuhá látka; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,18-1,39 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, IH), 2,96-3,14 (m, IH), 3,26-3,42 (m, IH), 3,34 (septet, J = 6,9 Hz, IH), 4,10-4,42 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, IH), 8,60 (d, J = 2,7 Hz, IH). MS (ESI*) (M+H)* pri m/z 606. Analýza vypočítaná pre C31H33N3O6S2 . 0,26H2O: C 60,80, H 5,52, N 6,86. Nájdené: C 60,85, H 5,84, N 6,61.
• ·
167 ·· •· · •· •9 •· ·· ·
Príklad 247 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,53-1,70 (br m, 2H), 2,923,52 (br m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,98-4,44 (br m, 4H), 4,90-5,20 (br m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,58-8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 471. Analýza vypočítaná pre C24H26N2SO6: C 61,26, H 5,57, N 5,95. Nájdené: C 61,05, H 5,85, N 5,73.
Príklad 248 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240 substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl nipekotátom, ktorá poskytla bielu hygroskopickú látku. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,92-3,40 (m, 2H), 3,60-4,10 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25-4,32 (m, 4H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0, 15,0 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0, 1H), 7,56 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H26F3NO5S: C 59,88, H 5,02, N 2,69. Nájdené: C 59,92, H 5,39, N 2,56.
Príklad 249 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240.
substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl pipekolinátom. *H NMR (CDC13) 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35-1,54 (m, 2H), 1,64-1,82 (m,
3H), 2,30 (m, 1H), 3,40 (m, Hl), 4,00 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 211), 4,26·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·
168
4,34 (m, 4H), 5,48 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H26F3NO5S: C 59,88, H 5,02, N 2,69. Nájdené: C 60,25, H 5,12, N 2,55.
Príklad 250 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny 198 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH) a čistením reverznou fázou HPLC. *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,44 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (br, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,60 (br, 1H), 8,40 (s, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M-1)'.
Príklad 251 (Benzodioxan-6-yl) [2-tr i fluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl) karbony l)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1 H), 7,60 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,40 (br, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,96-7,02 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,30 (m, 5H), 3,99 (br, 2H), 3,29 (br, 2H), 2,60 (br, 2H), 1,85 (br, 2H). MS (ESI) m/z -492.
Príklad 252 (Benzodioxan-6-y l)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperid i n-1 -y 1) karbony l)etenyl) fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl izonipekotátom, ktorá poskytla biely lepkavý roztok. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0
169 ·· · · ·· ·· • · ······ ··· · · · ·· • ···· · · · · · ·· • · · · · ·· ··· · ··· ·· ··
Hz, 3H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,98-2,10 (2H), 2,54-2,70 (m, 2H), 3,00-3,30 (br, 2H), 4,15 (m, 3H), 4,26-4,34 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,75 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H22F3NO5S . 0,lH2O: C 58,20, H 4,52, N 2,83. Nájdené: C 58,14, H 4,69, N 2,76.
Príklad 253 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu 1 -Boc-3-karbometoxypiperazínom, ktorá poskytla bielu tuhú látku, t.t. 85-87 °C. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,25-4,34 (m, 4H), 4,58-4,66 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,62 (br, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (APCI) m/z 609 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C29H3iF3N2O7S: C 57,23, H 5,13, N 4,60. Nájdené: C 57,09, H 5,25, N 4,37.
Príklad 254 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-íerc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila spracovaním zlúčeniny z príkladu 255 s metyl chloroformátom a pyridínom v CH2CI2 pri izbovej teplote, vznikla biela pena. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,00 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (br, 1H), 4,28-4,34 (m, 4H), 4,64 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,85 (d, J = 15,5 Hz, III), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd. J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 567 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H25F3N2O7S: C 55,12, H 4,45, N 4,94. Nájdené: C 55,18, H 4,70. N 4,68.
170 e ·· ·· · ·· · · · · ·· • e · · ·e • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
Príklad 255 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zbavením ochrany zlúčeniny 253 pomocou TFA v CH2CI2 a vznikla svetlo žltá tuhá látka, 1.1. 70-72 °C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,90 (m, IH), 3,05 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,68 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 4,00 (m, IH), 4,25-4,34 (m, 4H), 4,70 (br, IH), 5,46 (m, IH), 6,84 (d, J =
15,5 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,06 (m, IH), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,65 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,77 (s, IH). MS (CI/NH3) m/z 509 (M+H)+. Analýza vypočítané pre C24H23F3N2O5S . 1,55H2O: C 53,74, H 4,90, N 5,22. Nájdené: C 54,04, H 4,59, N 4,82.
Príklad 256 (2-Metyl-3-(karboetoxymetyl)indol-5-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-I yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 256A (4-Brómfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Bromid sa pripravil podľa postupu opísaného v príklade 12, substitúciou 2-brómtiofenolu 4-brómtiofenolom a 3,4-dichlórbenzaldehydu 4-fluór-3trifluórmetylbenzaldehydom.
Príklad 256B (4-Hydrazinofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid, benzofenón hydrazón
Do miešaného roztoku vyššie uvedeného bromidu (1,0 g, 2,12 mmol) v 10 ml toluénu s Pd(OAc)2 (9,5 mg, 0,04 mmol), BINAP (40 mg, 0,06 mmol) a benzofenón hydrazónu (437 mg, 2,12 mmol) sa pridal NaOt-Bu (285 mg, 2,97 mmol). Reakčná zmes sa prebublávala dusíkom dve minúty predtým sa ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
171 zahrievala pri 80 °C štyri hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu. Potom sa pridal éter a zmes sa filtrovala cez celit, premyla sa dietyl éterom. Filtrát sa koncentroval vo vákuu a zvyšok sa čistil na S1O2 rýchlou kolónovou chromatografiou. Ako elučné činidlo sa použili 10-30% EtOAc/hexány. Vzniklo 170 mg (13%) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedej tuhej peny.
Príklad 256C (2-Metyl-3-(karboetoxymetyl)indol-5-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku hydrazónu (90 mg, 0,15 mmol) v 2 ml etanolu sa pridala kyselina levunilová (24 ml, 23 mmol) a p-TsOH (146 mg, 0,75 mmol). Zmes sa potom refluxovala dva dni. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc a nasýtený NaHCOj. Organická vrstva sa potom premyla soľankou, vysušila cez síran sodný, koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku 6,0 mg (7%) titulnej zlúčeniny. Svetlo hnedá tuhá látka. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,55-3,83 (br m, 8H), 3,67 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MS (ESI+)(M+H)+ pri m/z 533.
Príklad 257 (l-(2-Metoxyetyl)indol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetyipiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 232, substitúciou t-butyl brómacetátu brómetylmetyl éterom. Biela tuhá látka; 'H
NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,14 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,563,80 (m, 6H), 3,75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,54 (d. J = 3,3
Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, ·· · • · · · • · · • ···· 9 ·
···· ··
172 ·· ·· • · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ···
11,7 Hz, 1H). 7,26 (presah d, 1H), 7,36 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J =
1,5 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ pri m/z 498, 500.
Príklad 258 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl-4-hydroxypiperidin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,51-1,90 (br m, 2H), 1,922,06 (m, 3H), 2,50-3,21 (br m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,40-4,44 (br m, 5H), 4,88-4,97 (br m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,58-8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 499. Analýza vypočítaná pre C26H30N2SO6 . 0,29H2O: C 61,98, H 6,12 N 5,56. Nájdené: C 62,00, H 6,35, N 5,55.
Príklad 259 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,54-1,75 (br m, 2H), 2,812,82 (br s, br s, 3H), 3,00, 3,04 (br s, br s, 3H), 2,75-3,60 (br m, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,90-4,28 (br m, 2H), 4,95-5,28 (br m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,347,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,58-8,63 (br m, 1H). MS (ESI) (M+H)+ pri m/z 498. Analýza vypočítaná pre C26H31N3SO5 . 0,34H2O: C 61,99, H 6,34, N 8,34. Nájdené: C 61,96, H 6,37, N 8,56.
Príklad 260 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-kyanomorfolin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
173 ·· · • · · • · · • ···· · • · • ΦΦΦ φ
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,30-4,16 (br m, 5H), 4,20-4,29 (br m, 1H), 5,07 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J= 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 438. Analýza vypočítaná pre C23H23N3SO4 . 0,25C6H|4: C 64,11, H 5,82, N 9,15. Nájdené: C 63,99, H 6,00, N 9,12.
Príklad 261 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxymorfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,12-1,27 (m, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,15-4,33 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 4H), 7,88-7,96 (br m, 1H), 8,65 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pre m/z 485. Analýza vypočítaná pre C25H28N2SO3: C 61,97 H 5,82, N 5,78. Nájdené: C 61,83, H 6,07, N 5,74.
Príklad 262 (2-lzopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 260 (160 mg, 0,336), azid sodný (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl a THF sa miešali v reakčnej skúmavke, prepláchli sa dusíkom a cez noc zahrievali pod refluxom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a pridala sa IN HC1. Zmes sa extrahovala etyl acetátom tri krát a spojené organické vrstvy sa vysušili cez síran horečnatý. Zmes sa filtrovala cez krátku zátku so silikagélu a vzniklo 96 mg (56 % výťažok) požadovaného materiálu. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,96-4,62 (br m, 7H), 4,77 (dd, J = 10,5, 2,7 Hz, IH), 6,58-6,67 (m, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,62-8,67 (br m, 1H). MS
174 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ····· (APCI) (M+H)+ pre m/z 481. Analýza vypočítaná pre C23H24N6SO4 . 1,2H2O: C
54,93, H 5,31, N 16,71. Nájdené: C 54,97, H 5,12, N 16,50.
Príklad 263 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 252 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH), ktorá poskytla bielu tuhú látku, 1.1. 88 °C (rozkl.). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,45 (m, IH), 4,20 (m, 2H), 4,35 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,90 (m, IH), 8,20 (m, IH), 12,30 (s, IH). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H22F3NO5S . 0,lH2O: C 58,20, H 4,52, N 2,83. Nájdené: C 58,14, H 4,69, N 2,76.
Príklad 264 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 249 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH), ktorá poskytla bielu tuhú látku, 1.1. 90 °C (rozkl.). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15-1,50 (m, 2H), 2,16 (m, IH), 2,56 (m, IH), 3,15 (m, IH), 4,30 (s, 4H), 4,32 (m, IH), 5,20 (m, IH), 7,02 (m, 4H), 7,30-7,52 (m, 2H), 7,84 (m, IH), 8,15 (s, IH). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H22F3NO5 . 0,3H2O: C 57,78, H 4,57, N 2,81. Nájdené: C 57,87, H 4,57, N 2,76.
Príklad 265 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karbometoxypiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3. 300 MHz) δ 7,76 (s, IH). 7.62 (d, IH. J = 15,0 Hz), 7,40 (d, IH, J =
175 ·· · • · · • · · • ···· · • · • 99 · ·
8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98-7,04 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
6,84 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,31 (m, 4H), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,68 (br, 4H),
3,54 (br s, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z 523, 545, 1045, 1067.
Príklad 266 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]dekan-lyl)karbonyl)etenyl) fenyl ] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,98-7,06 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 3,92 (s, 4H), 3,74 (br, 2H), 2,62 (br, 2H), 1,63 (br, 4H). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Príklad 267 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluór-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,32 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,0-7,12 (m, 6H), 6,94 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 4,98 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,20 (m, 5H), 3,31 (br, 1H), 2,83 (br, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 582, 604, 1 163, 1 185.
Príklad 268 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(metylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl) fenyl] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J =
8,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,96-7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
4,28 (m,4H), 3,95 (br, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,15 (br,
1H), 1,88 (br, 1H), 1,73 (br, 2H). MS (ESI) m/z 507, 529, 1035.
176
·· • • ·· ·· •
• · • ·· · · * • ··
• • · • · · • • •
e ···· · • · · • · • •
• • • · · • • •
···· • ··· ·· ·· ···
Príklad 269 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-1-y l)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 240, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu 2-karbometoxy-1 -metoxykarbonylpiperazínom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. 56°C (rozkl.). *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,70-3,50 (br, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,76 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,50-5,00 (br, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (s, 1H). MS (APCI) m/z 567 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H25F3N2O7S: C 55,12, H 4,45, N 4,94. Nájdené: C 55,33, H 4,74, N 4,76.
Príklad 270 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny 1 ] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,08-4,33 (br m, 7H), 3,303,40 (m, 1H), 6,58-6,68 (m, 1H), 7,32-7,66 (m, 6H), 7,87-7,94 (m, 1H), 8,538,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pre m/z 457. Analýza vypočítaná pre C23H24N2SO6: C 60,51, H 5,30, N 6,14. Nájdené: C 60,33, H 5,54, N 5,80.
Príklad 271 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin- 1-y l)karbonyl )etenyl) fény ljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila spracovaním zlúčeniny z príkladu 255 s metyl chloroformátom a pyridínom v CH2CI2 pri izbovej teplote a následnou hydrolýzou za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH). Vznikla biela tuhá látka, 1.1. 102 °C (rozkl.). ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,85 (m, III), 3.02 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, IH), 3,62 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,29 (s, 4H),
4,35 (m, 1H). 5,15 (m, 1H), 6.90-7,10 (m, 3H). 7,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H). 7,40
177 ·· · · ·· ·· • · ···· · · · ··· · · · · · ······ ·· · · · · (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 1H). MS (ESI) m/z 553 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H23F3N2O7S . 0,25H2O: C 53,91, H 4,25, N 5,03. Nájdené: 53,91, H 4,35, N 5,05.
Príklad 272 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolinyl-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98-7,03 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 3,65-3,74 (br m, 8H). MS (ESI) m/z 452, 474, 925.
Príklad 273 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-pyrolidin-l-yl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98-7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,68 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,58 (br, 1H), 2,02 (s, 4H), 1,88 (s, 4H), 1,64 (m, 1H). MS (ESI) m/z 519, 1037.
Príklad 274 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5,4]dekan-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 7,50-7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,30 (m, 1H), 6,96 (br d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,00 (s, ·· · • · · • · · • · · · · • · ··· · ·
178
4Η), 3,75 (br m, 4H), 3,44 (m, 1H), 1,75 (br s, 4H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 439, 937.
Príklad 275 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(dimetylaminometyl)piperidin-I-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,50-7,58 (m, 4H), 7,42 (d, 1H, J = .8,1 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,9, 7,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,10 (br, 1H), 3,44 (kvintet, 1H, J = 6,9 Hz), 3,20 (m, 1H), 2,26-2,50 (m, 7H), 1,62-1,85 (m, 7H), 1,48 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 468.
Príklad 276 (2-Izopropyl fenyl) [2-n i tro-4-(E-((piperidin-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,37 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 4H), 1,19 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 426, 851.
Príklad 277 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 269 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
2,60-3.30 (m, 3H), 3,40-3.50 (m, 1H), 3,62 (d, J = 12,0 Hz, IH), 3,80 (m, 1H),
4,25-4,35 (m, 4H), 4,55 (m. 1H), 7,00 (s, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,25 (m, 2H),
7,5 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,10 (m, 1H). MS (APCI) m/z 553 (M+H)+. Analýza
179 vypočítaná pre C24H23F3N2O5 . 1.55H2O: C 54,35, H 4,20, N 5,07. Nájdené: C
54,16, H 4,19, N 4,96.
Príklad 278 (2-(Dimetylaminokarbonyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 85, substitúciou 5-jódindolu 2-N,N-dimetylkarboxamid-6-brómbenzéndioxánom a 3-N,N-dimetylkarboxamid-6-brómbenzéndioxánom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz, zmes regioizomérov) δ 1,93 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 3,53 (br s, 2H), 3,59-3,90 (br m, 8H), 4,86-5,01 (m, 1H), 6,74-6,81 (m, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, CDCI3, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+Na)+ pri m/z 552, 554.
Príklad 279 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-(metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 225, substitúciou etyl nipekotátu 3-N-metoxymetyltetrazolylpiperidínom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,62-1,80 (br m, 2H), 1,80-2,20 (br m, 2H), 2,20-2,39 (br m, 2H), 3,12-3,38 (br m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,11 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17-4,34 (br m, 1H), 5,79 (s, 2H), 6,70 (br s, 1H), 7,05 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,68 (m, 5H), 8,42 (br s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 523.
Príklad 280 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-( 1 -(metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-1 yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ·· · • · · • · · · ·
180 • ·· • · ·· · · •· • · · ·· ·· ·· ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 279 a vylúčila sa z tej istej reakčnej zmesi cez S1O2 kolónovú chromatografiu. Vznikla svetlo žltá tuhá látka. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d. J = 6,9 Hz, 6H), 1,62-1,80 (br m, 2H), 1,80-2,20 (br m, 2H), 2,20-2,39 (br m, 2H), 3,12-3,38 (br m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,11 (septet, J = 6,9 Hz, IH), 4,17-4,34 (br m, IH), 5,79 (s, 2H), 6,70 (br s, IH), 7,05 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,35-7,68 (m, 5H), 8,42 (br s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 523.
Príklad 281 (1 -Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 281A
Triizopropylsilyl(l -metylindol-5-yl)sulfid
Do miešaného roztoku 5-bromo-N-metyl indolu (300 mg, 1,43 mmol) v 5 ml benzénu v uzatvorenej skúmavke naplnenej Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,072 mmol) sa pridal KSTIPS (326 mg, 1,43 mmol). Zmes sa prepláchla dusíkom, skúmavka sa zakryla a reakčná zmes sa refluxovala dve hodiny. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť, rozdelila sa medzi Et2O a vodu. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila sa cez síran sodný a koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil na S1O2 rýchlou kolonovou chromatografiou ako elučné činidlo sa použili 5% EtOAc/hexány. Vzniklo 400 mg (88%) titulnej zlúčeniny vo forme farebného oleja.
Príklad 281B
3-Chlór-4-((l -metylindol-5-yl)tio)benzaldehyd
Do miešaného roztoku tiosilyl éteru (1,0 g, 3,13 mmol) v 5 ml DMF s 3chlór-4-fluórbenzaldehydom (500 mg, 3,13 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridal CsF (5,7 mg, 0,38 mmol). Zmes sa miešala cez noc predtým ako sa vliala do vody a extrahovala sa Et20 (2 x 25 ml). Spojená organická vrstva sa ·· · · ·· ·· ··· ·· · · · · · ··· ··· ·· • ····· · · · · · · • · · · · · · ···· · ··· ·· ·· ·
181 premyla vodou a soľankou, vysušila sa cez síran sodný, koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil cez SiO2 rýchlou kolónovou chromatografiou s elučným činidlom 5 - 10% EtOAc/hexány. Vzniklo 650 mg (71%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 281C (1 -Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 92, substitúciou kyseliny benzoovej kyselinou škoricovou pripravenou z vyššie uvedeného aldehydu a substitúciou amoniaku 3-aminopropyl-l-pyrolidin-2ónom, čo poskytlo bielu tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,74 (br m, 2H), 2,07 (br m, 2H), 2,44 (br m, 2H), 3,32 (br m, 2H), 3,40 (br m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,36 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 468, 470. Analýza vypočítaná pre C2sH26CIN3O2S . 1,37H2O: C 60,95, H 5,88, N 8,53. Nájdené: C 60,97, H 5,98, N 8,46.
Príklad 282 (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-( E-((3-(te trazol-5-yl )pi peridin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 279 (75 mg, 0,14 mmol) sa rozpustila v 1 ml čistého TFA a nechala sa pri laboratórnej teplote stáť cez noc. Reagent sa potom odstránil vo vákuu a zvyšok sa odparil s benzénom. Surový produkt sa čistil použitím Gilson Preparatívnej HPLC ako je opísaná v príklade 38B. Vznikla titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej tuhej látky (50 mg, 72 %); 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,25-1,39 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H), 2,09 (br s, 1H), 2,14-2,30 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 3,35-3,66 (m, 3H), 3,90-4,03 (m, 1H), 4,66-4,78 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H). 8,46 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS
182 • · ······ ··· · · ··· • ···· · · · · · · · • · · · ·· · ··· · ··· ···· (ESI+) (M+H)* pri m/z 479. Analýza vypočítaná pre C24H26N6O3S . 0.28H2O: C 59,61, H 5,54, N 17,38. Nájdené: C 59,71, H 5,44, N 16,99.
Príklad 283 (l-Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281C, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu etyl nipekotátom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,651,96 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, IH), 2,04 (s, IH), 2,54 (br m, IH), 3,12-3,34 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,92-4,07 (m, IH), 4,07-4,20 (m, IH), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,65-4,90 (m, IH), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, IH), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,85 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, IH), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, IH). MS (ESI*) (M+H)* pri m/z 483, 485.
Príklad 284 (1 -Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etylesteru z príkladu 137 etylesterom z príkladu 283 a substitúciou ΚΌΗ s NaOH, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,45-1,69 (m,lH), 1,69-1,98 (m, 2H), 1,98-2,22 (m, IH), 2,51-2,70 (m, IH), 3,05-3,47 (m, IH), 3,80-4,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,47-4,68 (m, IH), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, IH), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,87 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,89 (br s, IH). MS (ESI*) (M-H+H)* pri m/z 453, 455.
183
Príklad 285 (l-Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 281C, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu etyl izonipekotátom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,641,83 (m, 2H), 1,88-2,08 (m, 2H), 2,48-2,67 (m, 1H), 2,86-3,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,89-4,24 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24-4,65 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 483, 485.
Príklad 286 (1 -Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 285 a substitúciou KOH s NaOH, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,60-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 1H), 2,803,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,91-4,20 (m, 1H), 4,30-4,68 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 455, 457. Analýza vypočítaná pre C24H23CIN2O3S . 0,42H2O: C 62,32, H 5,20, N 6,06. Nájdené: C 62,35, H 5,30, N 5,87.
Príklad 287 (2-lzopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-( 1 -metylpyrolidin-2-yl)etylamino)karbonyl)etenyl) fenyl ] sul fid
184 ·· · • · · • · · • ···· ·
B ···· · • ·· ·· ·
BB B B B B ··
B · 9 9B
B B B B B B9
9 9 9 99
999 99 99999
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,507,58 (m, 3H), 7,43 (DD, 1H, J = 1,84, 8,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,2, 6,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,00 (m, 5H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 454, 490.
Príklad 288 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDC13, 300 MHz) Ô 8,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,517,55 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J = 1,84, 8,8 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,4, 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,70 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,44 (pent, 1H, J = 6,8 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,80 (br, 4H), 2,55 (br, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 480, 959.
Príklad 289 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny 1] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,63 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,60 (m, 3H), 7,47 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,45 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,14 (d, 6H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 981.
Príklad 290 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • · • · • · • · • · ·
185
99
9· •9
999
1. 'H NMR ·· · • · · • · · • ···· 9 • · ···· ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu (CDC13, 300 MHz) δ 8,43 (s, 1H), 7,50-7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 1H,
6,97 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 427, 449, 853, 875.
Príklad 291 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 227. Produkt sa čistil HPLC s reverznou fázou. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95 (br, 1/2H), 2,20 (br, 1/2H), 2,68 (br, 1H), 3,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,50-4,60 (br, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (s, 1H). MS (APCI) m/z 585 (M+H)+.
Príklad 292 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((p-toluénsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa toho istého postupu ako je opísaný v príklade 229. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,702,25 (br, 1H), 2,41 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 2,55 (br, 1H), 3,50-3,80 (br, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H), 4,68-4,75 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H). MS (CI/NH3) m/z 647 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C3]H29F3N2O6S2 . 0,5H2O: C 56,78, H 4,61, N 4,27. Nájdené: C 56,86, H 4,69, N 4,35.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
186 • ·· ·· · ·· · · · ··· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
Príklad 293 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 227. Vznikla biela pena. ’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,35-1,40 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,50-3,20 (br, 1H), 3,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,25-4,32 (m, 4H), 4,52 (br, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-7,05 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,22 (br, 1H). MS (APCI) m/z 585 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H27F3N2O6S2 - 0,8H2O: C 52,13, H 4,81, N 4,68. Nájdené: C 52,14, H 4,80, N 4,66.
Príklad 294 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zodpovedajúci nitril (160 mg, 0,336 mmol, pripravený podľa postupov z príkladu 1), azid sodný (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl a THF sa zmiešali v reakčnej skúmavke, premyli sa dusíkom a zahrievali cez noc s refluxom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a pridala sa IN HCI. Zmes sa extrahovala etylacetátom tri krát a spojené organické vrstvy sa vysušili cez síran horečnatý. Zmes sa filtrovala cez krátku zátku zo silikagélu. Vzniklo 96 mg (56% výťažok) požadovaného materiálu. ’H NMR (DMSO-dĎ, 500 MHz, 100 °C) δ 7,99 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,96 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,92 (m, 1H), 4,60 (dd, 1H, J - 3,0, 9,8 Hz), 4,50 (br d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,92 (m, 1H), 4,60 (dd, 1H, J = 3,0, 9,8 Hz), 4,50 (br d, 1H, J = 12,2 Hz), 4,26 (m, 5H), 4,17 (m, 1H), 4,00 (dt, 1H, J = 3,2, 11,6 Hz), 3,72 (td, 1H, J = 3,0. 11,0 Hz), 3,43 (br m. 1H), 3,29 (br m. 1H). MS (ESI) m/z 518. Analýza vypočítaná pre C23H2oF3N504S . l,83HOAc: C 50,88, H 4,38, N 11,13. Nájdené: C 50,61, H 4,46, N 11,4.
«· ·· · • · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · t · • ·· ·· ··· ·· · • · · · • · · • ···· · • · ···· · ·
187
Príklad 295 (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-tetrazol-5-y l)morfol in-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl Jsulfid
Príklad 295A
2-Butyl-5-kyanomorfoIín
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 260A, substitúciou etanolamínu 2-aminohexanolom.
Príklad 295B (2-Izopropyl fenyl )[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-kyanomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 260B, substitúciou morfolínu z príkladu 260A zlúčeninou z príkladu 295A.
Príklad 295C (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 262, substitúciou nitrilovej zlúčeniny z príkladu 260 zlúčeninou z príkladu 295B. Vznikla svetlo žltá tuhá látka. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,01 (br m, 1H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,23-1,43 (m, 4H), 1,68-1,84 (m, 1H), 3,10-3,61 (m, 2H), 3,83-4,17 (m, 2H), 4,40-5,26 (m, 2H), 6.67-6,77 (m, 1H), [6,91 (d), 7,02 (d), J = 15,3 Hz, 1H celkovo], 7,25-7,37 (m, 2H), 7,44-7,60 (m, 3H), [7,67 (d), 7,79 (d), J = 15,3 Hz, 1H celkovo], 8,43-8,50 (m, 1H). MS (ESI*) (M-H)+ pri m/z 535.
·· ·· • · · · • e * · • · · · · • · · · ·· ··
188
Príklad 296 (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 296A
Triizopropylsilyl(2-(a 3-)hydroxymetylbenzodioxan-6-yl)sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281 A, substitúciou 5-bromo-N-metyl indolu zmesou 6-bromo-2hydroxymetylbenzéndioxánu a 6-bromo-3-hydroxymetylbenzéndioxánu.
Príklad 296B (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281 B, substitúciou 3-chlór-4-fluórbenzaldehydu 4-chlór-3-nitrocinnamidom. Vznikla svetlo žltá tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ [2,11 (s), 2,15 (s), 3H celkovo], 3,48-3,83 (m, 8H), 3,834,04 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 8,4, 11,4 Hz, 1H), 4,26-4,44 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,97-7,11 (m, 1H), 7,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 500.
Príklad 297 (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade
296B, substitúciou acetylpiperazínu 4-chlór-3-nitrocinnamidu 3-aminopropyll-pyrolidin-3-ón-4-chlór-3-nitrocinnamidom. Vznikla svetlo žltá tuhá látka. ’H
NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ 1.75 (br m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,5 Hz. 2H), 3,27-3.48 (m, 6H), 3,82-4,03 (m, 2H), • · • ·
189
9 t :
I ·· ··· ·· • · · • ···· .:.. :
4,13-4,44 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), [6,99 (d), 7,01 (d), J = 8,4 Hz, 1H celkovo], [7,06 (dd), 7,08 (dd), J = 1,5, 2,4 Hz, 1H celkovo], [7,13 (d), 7,14 (d), J = 2,4 Hz, 1H celkovo], 7,17 (br s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 514.
Príklad 298 (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281, substitúciou 6-tiolsily 1 indolu tiosilyl éterom opísaným v príklade 296A a substitúciou 3-chlór-4-fluórbenzaldehydu 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDClj, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ 1,75 (br m, 2H), 2,09 (br m, 2H), 2,45 (br m, 2H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,80-4,43 (m, 5H), 6,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), [6,92 (d), 6,95 (d), J = 6,8 Hz, 1H celkovo], [7,03 (d), 7,04 (d), J = 8,1 Hz, 1H celkovo], 7,06-7,10 (m, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 537.
Príklad 299 (3-Hydroxymetyi)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-onl-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 299A
3-(Hydroxymetyl)-6-bromo-benzodioxán
Do miešaného roztoku 5-brómsalicylaldehydu (5,0 g, 24,9 mmol) a epichlórhydrínu (5,6 ml, 72,1 mmol) v 20 ml DMF sa pridal pomaly po častiach pri 80 °C K2CO3. Výsledná zmes sa potom zahrievala pri 90 °C tri hodiny.
Reakcia sa potom zastavila, pridala sa voda, extrahovala sa dietyl éterom.
Organické extrakty sa premyli vodou, soľankou a vysušili cez síran sodný.
190 ·· · · ·· ·· · • · · ···· ···· • · · · · · ··· • ···· · ······ • · ······ ···· · ··· ·· ·· ··· koncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa potom čistil na S1O2 kolónovou chromatografiou s elučným činidlom 15-30% EtOAc/hexány. Vzniklo 2,82 g (44%) titulnej zlúčeniny vo forme farebného oleja.
Do miešaného roztoku aldehydu (2,82 g, 11 mmol) v 35 ml CHCI3 sa pridal mCPBA (2,27 g, 13 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 minút, potom sa zahrievala pri 50 °C dve hodiny. Reakcia sa potom ochladila vod. Na2S2C>5, extrahovala sa Et20 (2x50 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vod. NaHCO3, soľankou, vysušila sa cez síran sodný, koncentrovala sa vo vákuu. Vzniklo 2,92 g surového produktu, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez čistenia.
Do miešaného roztoku vyššie uvedeného surového formátu (2,92 g) v 5 ml THF sa pridal 3N vod. NaOH (3,9 ml, 11,7 mmol). Reakčná zmes sa potom zahrievala pri 70 °C počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa potom rozdelila medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa potom premyla soľankou, vysušila cez Na2SO4, koncentrovala sa vo vákuu. Vzniklo 2,50 g (93% v dvoch krokoch) titulnej zlúčeniny.
Príklad 299B
Triizopropyl(3-hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281A, substitúciou 5-bromo-N-metyl indolu bromidom z príkladu 299A.
Príklad 299C (3-Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 297, substitúciou zmesi tiolsilyi esterov z príkladu 296A zlúčeninou z príkladu
299B. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,74 (br m, 2H),
2,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25-3,53 (m, 6H), 3,88 (dd, J = 4,8, 16,8 Hz, 1 H). 4,21 (dd, J = 3,1, 12,9, 1H). 4,26-4,36 (m, 1H). 4,40 (dd, J ·· · ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · ··· • ···· · · · ·· · • · · · ·· · ···· · ··· ···· ·
191 = 2,4, 12,9 Hz, IH), 6,49 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,20 (br s, IH), 7,46 (dd, J = 0,9, 8,7 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, IH), 8,36 (s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 514. Analýza vypočítaná pre C25H27N3O7S . 0,82H2O: C 56,83, H 5,46, N 7,95. Nájdené:C 56,84, H 5,18, N 7,74.
Príklad 300 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 263, substitúciou 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydu 3-chlór-4-fluórbenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,64-1,88 (br m, 2H), 1,95-2,09 (br m, 2H), 2,57-2,73 (m, IH), 2,90-3,17 (m, IH), 3,17-3,50 (m, IH), 3,90-4,19 (m, IH), 4,25-4,36 (m,4H), 4,39-4,66 (m, IH), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,84 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,57 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 460, 462.
Príklad 301 (2-(a 3-)(Aminometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin2-on-l -yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 301A (2-(a 3-)(Mesyloxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-1 -yl)prop- l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku alkoholu z príkladu 298 (200 mg, 0,37 mmol) v 2 ml metylén chloridu s Et3N (104 ml, 0,74 mmol) sa po kvapkách pridal metánsulfonyl chlorid (35 ml, 0,56 mmol). Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom vliala do 3N HC1, extrahovala EtOAc (2x10 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vod.
192
NaHCOj, soľankou, vysušila sa cez síran sodný, koncetrovala sa vo vákuu.
Vzniklo 275 mg surového produktu, ktorý sa použil do nasledujúceho kroku bez čistenia.
Príklad 301B (2-(a 3-)(Azidometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2on-l-yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku suspenzie NaN3 (44 mg, 0,68 mmol) v 1 ml DMSO sa pridal mesylát (275 mg) v 0,5 ml roztoku DMSO. Reakčná zmes sa potom zahrievala pri 70 °C dve hodiny, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, pridala sa voda, extrahovala sa EtOAc (2 x 10 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, vysušila sa cez síran sodný, koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil na S1O2 kolonovou chromatografiou s elučným činidlom 5-10% MeOH/EtOAc. Vzniklo 35 mg (17%, dva kroky) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedý olej.
Príklad 301C (2-(a 3-)(Aminometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin2-on-l -yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku azidu (230 mg, 0,41 mmol) v 1 ml THF sa pridal PPh3 (118 mg, 0,45 mmol), potom sa pridala po kvapkách voda. Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Prchavé rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu a surový produkt sa čistil použitím Gilson preparatívnej HPLC ako je opísané v príklade 38B. Vzniklo 25 mg (11%) titulnej zlúčeniny. Svetlo hnedý olej; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ 1,74 (br m, 2H), 1,96-2,16 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 3,23-3,47 (m, 6H), 3,92-4,63 (m, 5H), 6,41-6,55 (m, 1H), 6,83-7,10 (m, 3H), 7,36-7,58 (m, 3H), 7,67-7,67 (m, 2H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 536. Analýza vypočítaná pre CzóHígFjN^S . H2O: C 58,31, H 5,27, N 7,85. Nájdené: C 58,34, H 5,48, N 7,78.
• ·
193
Príklad 302 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(metylaminokarbonyl)morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,14-4,62 (br m, 7H), 3,30-3,40 (m, IH), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,80-7,97 (m, 2H), 8,66 (d, J = 1,5 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470. Analýza vypočítaná pre C24H27N3SO5 . 0,8H2O: C 59,58, H 5,96, N 8,68. Nájdené: C 59,57, H 5,94, N 8,72.
Príklad 303 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku, ’h NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,70-3,51 (br m, 5H), 3,303,40 (m, IH), 3,83-3,93 (m, IH), 4,03-4,47 (br m, 2H), 4,74-4,82 (m, IH), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,86-7,94 (m, IH), 8,59-8,65 (m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 443. Analýza vypočítaná pre C23H26N2SO5: C 62,43, H 5,92, N 6,33. Nájdené: C 62,12, H 6,20, N 6,06.
Príklad 304 (2-Izopropy 1 fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymety l)morfol in-l-yl)karbony l)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,30-3,40 (m,
IH), 2,58-4,41 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,59-8,65 (m, IH). MS (APCI) (M+H) pri m/z 485.
Analýza vypočítaná pre C25H28N2SO6: C 61,97, H 5,82, N 5,78. Nájdené: C
61,85, H 5,84, N 5,68.
• ·
194 ·· · · · ·
Ζ· · ·· • · · ·· • · · ·· ··· ·· ··
Príklad 305 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,49-3,60 (br m, 5H), 3,82-3,93 (m, 1H), 4,13-4,45 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,88-7,95 (m, 1H), 8,59-8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 442. Analýza vypočítaná pre C23H27N3SO4 . 0,4H2O: C 61,55, H 6,25, N 9,36. Nájdené: C 61,60, H 6,25, N 9,00.
Príklad 306 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82 (s, 3H), 2,70-3,50 (br m, 7H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,13-4,40 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,88-8,06 (m, 1H), 8,59-8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pre m/z 484. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO5 . 0,27H2O: C 61,47, H 6,10, N 8,60. Nájdené: C 61,50, H 6,34, N 8,53.
Príklad 307 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 300, substitúciou etyl izonipekotátu N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónom. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,75 (br s, 2H), 2,02-2,34 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 6H), 4,28-4,33 (m, 4H), 6,40 (br, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 473
195 • •f · ·· φφ • · · ·· φ φ · φ ·Φ ··· i·· · φ φ • φφφφ · Ιφφφφφ · • · · Φ 9 Φ Φ Φ ···· Φ ΦΦΦ φφ φ· φφφ (Μ+Η)+. Analýza vypočítaná pre C24H25CIN2O4S . 0,5Η2θ: C 59,81, Η 5,44, N 5,81. Nájdené: C 59,76, H 5,80, N 5,43.
Príklad 308 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 300, substitúciou etyl izonipekotátu etyl nipekotátom. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60-1,90 (br, 2H), 2,10 (br, 1H), 2,52 (br, 1H), 3,003,50 (br, 2H), 3,80 (br, 1H), 4,10-4,20 (m, 4H), 4,28-4,35 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,50-7,03 (m, 3H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26ClNO5SNa . 0,5H2O: C 60,42, H 5,48, N 2,82. Nájdené: C 60,61, H 5,51, N 2,42.
Príklad 309 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila tým istým postupom ako v príklade 300, substitúciou etyl izonipekotátu etyl pipekolinátom. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30-1,50 (br, 3H), 1,55-1,85 (br, 3H), 2,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 5,44 (br, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26CINO5S: C 61,53, H 5,37, N 2,87. Nájdené: C 61,86, H 5,63, N 2,56.
Príklad 310 (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · * ······ • · · · · i ·· · ·· ·· ···
196
Príklad 310A
2,3-Dichlór-4-trifluórmetánsulfonyloxy-benzaldehyd
2,3-Dichlór-4-hydroxy-benzaldehyd (9,10 g, J.Med.Chem. 19(4), 534, 1994) sa rozpustil v 45 ml pyridínu pri izbovej teplote. Roztok sa vložil do ľadového kúpeľa a hneď sa po kvapkách pridalo 15,63 g anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny. [Poznámka: Ak sa pyridínový roztok ochladil na nula stupňov pred tým ako sa pridal anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny vykryštalizoval aldehyd a zmes sa nemohla miešať.]
Po pridaní sa získala tmavá zmes, ktorá sa miešala jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa do miešanej zmesi ľadová voda, 100 ml koncentrovanej HCI a éteru. [Poznámka: Nie všetko sa rozpúšťa v tejto zmesi].
f
Eterová vrstva sa oddelila, vysušila cez sulfát sodný a odstránilo sa rozpúšťadlo. Do tohto zvyšku sa pridal teplý heptán a nerozpustný materiál sa odfiltroval. Roztok sa koncentroval za vzniku 8,74 g (57% výťažok) produktu vo forme oranžového oleja, ktorý tuhol v chladničke.
Príklad 310B
2,3-Dichlór-4-(2-metoxyfenyltio)-benzaldehyd
2,3-Dichlór-4-trifluórmetánsulfonyloxy-benzaldehyd (2,50 g) sa rozpustil v 6 ml acetonitrilu. Pridal sa 2-metoxybenzéntiol (2,55 g 70 % čistý materiál, 50% nadbytok). Pomaly za chladenia sa pridalo 2,50 g diizopropyletylamínu. Roztok sa odstránil z ľadového kúpeľa, v ktorom sa vytvorila tuhú látka. Roztok sa zahrieval na 50 °C vodnou kúpeli päť minút. Pridalo sa viac acetonitrilu (5 ml) a zmes sa ochladila v ľade a prefiltrovala sa. Získalo sa 2,047 g produktu, 1.1. 137-139 °C.
Príklad 310C
2,3-Dichlór-4-(2-metoxyfenytio)-škoricová kyselina
Zmes 2,3-dichlór-4-(2-metoxyfenyltio)-benzaldehydu (2,03 g), 1,44 g kyseliny malónovej, 5 ml pyridínu a 0,1 g piperidínu sa zahrievala na 115 °C ·· · • · · • · ·
I « ·
197 • · · · • · · ·· ·· · ··· ·· počas 1,5 hodiny. Zmes sa ochladila a pridala sa voda a ľad. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala, premyla vodou a rozpustila sa v tetrahydrofuráne. Roztok sa vysušil cez síran sodný, odstránilo sa rozpúšťadlo a pridal sa éter za vzniku 1,733 g produktu, t.t. 187-188 °C.
Príklad 310D (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupu z príkladu 1, substitúciou kyseliny škoricovej z príkladu 310C, ktorá poskytla bielu tuhú látku, t.t. 161162 °C. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,83 (s, 3H), 6,55 (d, J = 9 Hz, IH), 6,70 (široké d, J = 15 Hz, IH), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, IH), 7,43-7,50 (m, 2H), 8,07 (široký d, J = 15 Hz, IH). Analýza vypočítaná pre C20H19C12NO3S: C 56,61, H 4,51, N 3,30. Nájdené: C 56,75, H 4,57, N 2,61.
Príklad 311 (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dimetyI-4(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310. *H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,60-3,80 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 6,69 (d, J = 15 Hz, IH), 6,82-6.94 (m, 3H), 7,05 (d, J = 9 Hz, IH), 7,207,30 (m, 2H), 8,06 (d, J = 15 Hz, IH). Analýza vypočítaná pre C22H25NO3S: C 68,91, H 6,57, N 3,65. Nájdené: C 68, 75, H 6,67, N 3,24.
Príklad 312 (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)etenyl) fény ljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,04 (s, IH), 10,10 (s, IH), 8,52 (d, IH, J = 1,5 Hz), 8,02 (s, IH), 7,81 (dd, IH, J = 1,8, 8,5 Hz), 7,53-6,63 (m, 4H), 7,39 (m, IH), 7,25-7,35 (m, 3H), 6,94 (d, IH, J = 15,8 Hz), 7,72 (d, IH, J = 8,5 Hz), 6,40 (m, III), 3,33 (m, IH), 1,16 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 458, 480, 915.
198
·· • • ·· ·· ·
• · • ·· · • • · • ·
• • · • · • • · 9
• ···· · • · • · • · 9
• •
···· • «·· ·· ·· 9 99
Analýza vypočítaná pre C26H23N3O3S . 0,22H2O: C 67,67, H 5,12, N 9,10.
Nájdené: C 67,68, H 5,19, N 9,08.
Príklad 313 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 308 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH). ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
1,10-1,40 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,76-7,96 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,92 (m, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H2iClNOsSNa: C 55,76, H 4,58, N 2,83. Nájdené: C 55,76, H 4,78, N 2,63.
Príklad 314 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)ete- nyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 282, za vzniku bielej tuhej látky. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,66-1,80 (m, 2H),
2,10-2,30 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,30-4,36 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, d = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H22CIN5O3S . 0,38H2O: C 56,28, H 4,67, N 14,27. Nájdené: C 56,46, H 4,58, N 13,94.
Príklad 315 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((4-(rerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yi)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
199 ·· · • · · • · · • ··»· · • · ···· · • ·· ·· ·
9 9 9 9 99 • · · 9 99
9 9 9 9 ·9
9 9 9 99
999 «· ··«··
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 300, substitúciou etyl izonipekotátu 1-Boc-piperazínom. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 3,50 (br, s 4H), 3,70 (br, 4H), 4,28-4,35 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,58 (m, 1H). MS (ESI) m/z 517 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H29CIN2O5S . 0,lH2O: C 60,19, H 5,67, N 5,40. Nájdené: C 60,20, H 5,97, N 5,11.
Príklad 316 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((2-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 309 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
1,10-1,40 (m, 3H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0, 15,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H2iC!NO5SNa . 1,3H2O: C 54,69, H 4,73, N 2,45. Nájdené: C 54,67, H 4,71, N 2,77.
Príklad 317 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 262.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,50-1,70 (m, 2H), 3,15 (br, 1H), 3,70-3,90 (m,
2H), 4,25-4,35 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 5,04 (br, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ),
6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H). 7,07 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H). MS (ESI) m/z 486 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C22H20CIN5O4S . H2O: C 52,43, H 4,40, N
13,90. Nájdené: C 52.34, H 4,35, N 13,62.
• ·
200 ·· · · ·· • 99 99 9 9 • · 9 9 9· • ···· · I ·a • ·· · · ···· · ··· ·· • · ·· ·
Príklad 318 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((4-(metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zbavením ochrany zlúčeniny z príkladu 315 použitím bezvodého TFA v dichlórmetáne. Potom nasledovalo spracovanie metyl izokyanátom. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H), 3,50 (br, 4H), 3,72 (br, 4H), 4,30 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 474 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H24CIN3O4S: C 57,63, H 5,17, N 8,77. Nájdené: C 57,53, H 5,02, N 8,58.
Príklad 319 (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310. *H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,66-1,83 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,57-2,69 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 3,15-3,31 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,414,55 (m, 1H), 6,55 (d, J = 9Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,92 (d, J = 15Hz, 1H). Analýza vypočítaná pre C22H21CI2NO4S: C 56,66, H 4,54, N 3,00. Nájdené:C 56,89, H 4,84, N 2,64.
Príklad 320 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlór-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 314, substitúciou 3-(tetrazol-5-yl)piperidínu 4-(tetrazol-5-yl)piperidínom. Surový reakčný produkt sa čistil reverznou fázou HPLC. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,22 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 4,22 (m, ··
201
4Η), 4,30 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,50 (m,lH). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
Príklad 321 (2-Metoxyfenyl)-[3-chlór-4(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. Vznikla biela tuhá látka, 1.1. 124-125 °C. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,60-3,80 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2Hz, 1H), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15 Hz, 1H). Analýza vypočítaná pre C20H20CINO3S: C 61,61, H 5,17, N 3,59. Nájdené: C 61,43, H 5,30, N 3,73.
Príklad 322 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,45 (s, 1H), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,42 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,02 (br, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,01 (br s, 4H), 3,44 (kvintet, 1H, J = 6,8 Hz), 2,56 (br m, 4H), 1,18 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 425, 457. Analýza vypočítaná pre C23H24N2O4S: C 65,07, H 5,70, N 6,60. Nájdené: C 64,92, H 5,67, N 6,62.
Príklad 323 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 248, substitúciou etyl(±)nipekotátu etyl nipekotát tartrátom. Vznikla biela tuhá látka. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46-1,67 (m,
1H), 1,67-1,98 (m, 2H), 1,98-2,23 (m, 1H), 2,46-2,63 (m, 1H), 3,10-3,42 (m,
1H), 3.53-4,13 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,25-4,40 (m, 4H), 4,60-4,88 • · ••f ··· • ·· ·» ·· • · · í ·f • ···· · I ·i • ·· · · ···· · ··· ·· ·· ···
202 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 522.
Príklad 324 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 251, substitúciou etyl esteru z príkladu 248 etyl esterom z príkladu 323. Vznikla biela tuhá látka. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48-1,71 (m, 1H), 1,71-2,01 (m, 2H), 2,01-2,20 (m, 1H), 2,53-2,70 (m, 1H), 3,18-3,54 (m, 1H), 3,86-4,20 (m, 2H), 4,20-4,33 (m, 4H), 4,45-4,75 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,957,04 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35-7,45 (br m, 1H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 494.
Príklad 325 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240, substitúciou 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydu 2,3-dichlór-4-trifluórmetánsulfoxybenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,71-1,82 (m, 2H), 2,82 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,26-3,50 (m, 6H), 4,23-4,36 (m, 4H), 6,36 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI*) (M+H)+ pri m/z 507, 509, 51 1. Analýza vypočítaná pre C24H24CI2N2O4S . 1,87H2O: C 53,27, H 5,17, N 5,18. Nájdené: C 53,30, H 5,17, N 4,83.
I ··
203
Príklad 326 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 325, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu 1-acetylpiperazínom. Biela tuhá látka. 'H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 3,50-3,94 (m, 8H), 4,26-4,40 (m, 4H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+Na)+ pri m/z 515, 517, 519. Analýza vypočítaná pre C23H22CI2N2O4S . 0,52CH2C12: C 52,55, H 4,32, N 5,21. Nájdené: C 52,63, H 4,16, N 4,82.
Príklad 327 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 325, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu etyl nipekotátom. Vznikla biela tuhá látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66-1,96 (m, 2H), 1,96-2,21 (m, 1H), 2,44-2,60 (m, 1H), 2,85-3,40 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26-4,40 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 1H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+Na)+ pre m/z 544, 546, 548.
Príklad 328 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 325, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu etyl izonipekotátom. Vznikla biela tuhá látka. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 311), 1,69 (td, J = 3,9,
204
10,8 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 3,9, 10,8 Hz, 1H), 1,82-2,05 (m, 2H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,84-3,31 (m, 2H), 3,81-4,06 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24-4,34 (m, 4H), 4,34-4,59 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 522, 524, 526. Analýza vypočítaná pre C25H25CI2NO5S: C 57,48, H 4,82, N 2,68. Nájdené: C 57,82, H 4,96, N 2,28.
Príklad 329 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklad 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 327 a substitúciou KOH s NaOH. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,70-2,0 (m, 2H), 2,0-2,20 (m, 1H), 2,54-2,68 (m, 1H), 3,03-3,46 (m, 2H), 3,80-4,11 (m, 2H), 4,27-4,40 (m, 4H), 4,50-4,70 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,1,
8.5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M-2H)' pri m/z 492, 494, 496. Analýza vypočítaná pre C23H21CI2NO5S . 0,73H2O: C 54,43, H 4,46, N 2,76. Nájdené: C 54,43, H 4,39, N 2,49.
Príklad 330 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 328 a substitúciou KOH s NaOH. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (dĎ-DMSO, 300 MHz) δ 1,33-1,55 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 2H), 1,93-2,07 (m, 1H), 2,90 (brt, J =
10.5 Hz, 1H), 3,16 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,96 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 4.26-4,42 (m, 4H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, ·· · · ·· ·· • · * ·· · · · ··· ··· · • ···· · ······ * 9 · ······ ···· · ··· ·· ·· ··· 205
2Η), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,70 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 516, 518, 520. Analýza vypočítaná pre C23H2oC12NNaI05S . 0,36Et2O: C 54,06, H 4,38, N 2,58. Nájdené: C 53,99, H 4,37, N 2,22.
Príklad 331 (2-Izopropyl fenyl) [2,3-d ichlór-4-(E-((3-( 1-pyrol idin-2-ony l)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 325, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,76 (p, J =
5,8 Hz, 2H), 2,08 (p, J = 7,65 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 3,32 (q, J =
5,8 Hz, 2H), 3,36-3,51 (m, 5H), 6,35 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,10 (brt, J = 7,5 Hz, IH), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 2H), 7,94 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 491, 493, 495. Analýza vypočítaná pre C25H28CI2N2O2S . 0,7 CH2C12: C 56,03, H 5,38, N 5,08. Nájdené: C 56,06, H 5,22, N 5,01.
Príklad 332 (2-Izopropy 1 fenyl) [2,3-dichlór-4-(E-((4-acety lpiperazin-1-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 326, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,46 (septet, J = 7,2 Hz, IH), 3,50-3,90 (m, 8H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,21-7,35 (m, 2H), 7,44-7,57 (m, 3H), 7,99 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 477, 479, 481. Analýza vypočítaná pre C^HzôChNzChS . 0,32CH2Cl2: C 57,89, H 5,32, N 5,55. Nájdené: C 57,85, H 5,25, N 5,74.
206 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
Príklad 333 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 327, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,20-1,35 (m, 5H), 1,65-1,93 (m, 1H), 1,93-2,16 (m, 1H), 2,43-2,58 (m, 1H), 3,06-3,35 (m, 1H), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77-4,23 (m, 4H), 4,50-4,77 (m, 1H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 2H), 7,407,55 (m, 2H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 506, 508, 510.
Príklad 334 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 328, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,69 (td, J = 3,9, 10,8 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 3,9, 10,8 Hz, 1H), 1,88-2,06 (m, 2H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 1H), 3,08-3,32 (m, 1H), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86-4,06 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 4,37-4,61 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,227,35 (m, 2H), 7,44-7,57 (m, 3H), 7,92 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 506, 508, 510. Analýza vypočítaná pre C26H29CI2NO3S . 0,01 H2O: C 61,64, H 5,77, N 2,76. Nájdené: C 61,64, H 5,90, N 2,70.
Príklad 335 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yi)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ·· · • · · • · · • ···· · • B ···· B
207
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 329, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,43-1,67 (m, 1H), 1,67-1,97 (m, 2H), 1,97-2,19 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 1H), 3,04-3,38 (m, 1H), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,75-4,10 (m, 2H), 4,44-4,70 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,417,53 (m, 3H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 478, 480, 482. Analýza vypočítaná pre C24H25CI2NO3S . 0,05 H2O . 0,01EtOH: C 60,13, H 5,29, N 2,92. Nájdené: C 60,14, H 5,11, N 2,52.
Príklad 336 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 330, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,33-1,53 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 1H), 2,88 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,15 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,97 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,11 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,31-7,42 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 478, 480, 482. Analýza vypočítaná pre C24H24Cl2NNaO3S . 0,95 H2O: C 55,70, H 5,04, N 2,71. Nájdené: C 55,69, H 4,90, N 2,57.
Príklad 337 (2-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 283, substitúciou 4-fluór-3-chlórbenzaldehydu 2,3-dichlór-4-trifluórmetánsulfoxybenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. lH NMR (CDC13. 300 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46-1,67 (m, 1H), 1,67-1,95 (m, 2H), 1,95-2,17 (m, 1H),
208
·· • • ·· ·· ·
• · • ·· · · • · • ·
• • · • · · • · •
• ···· · • · · · • · •
• •
···· • ··· ·· ·· ···
2,43-2,60 (m, 1H), 3,02-3,42 (m, 1H), 3,67-3,92 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,59-4,80 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 517, 519, 521.
Príklad 338 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 337 a substitúciou KOH s NaOH. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,29-1,45 (m, 1H), 1,45-1,78 (m, 2H), 1,78-2,02 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,82 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,08 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,80-4,07 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,38-4,50 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 489, 491, 493. Analýza vypočítaná pre C24H22C12N2O3S . 0,56 CH2C12: C 54,94, H 4,34, N 5,22. Nájdené: C 54,89, H 4,44, N 5,32.
Príklad 339 (1 -Metyl índol-5-y 1)(2,3-d ichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 285, substitúciou 4-fluór-3-chlórbenzaldehydu 2,3-dichlór-4-trifluórmetánsulfoxybenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,62-1,79 (m, 2H), 1,87-2,04 (m, 2H), 2,41-2,63 (m, 1H), 2,85-3,41 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,87-4,10 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,32-4,60 (m, IH), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J =
209
·· • • ·· ·· •
• · • ·· · · • • • ·
• • · • · · • • •
• ···· · • · · · • · •
• • • · · • • •
··· · • ··· ·· ·· ···
2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 517, 519, 521. Analýza vypočítaná pre C26H26C12N2O3S . 0,12 H2O: C 60,10, H 5,09, N 5,39. Nájdené: C 60,09, H 5,21, N 5,54.
Príklad 340 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 339 a substitúciou KOH s NaOH. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,31-1,53 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,94-2,09 (m, 1H), 2,88 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,13 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,93 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,9, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)’ pri m/z 489, 491, 493. Analýza vypočítaná pre C24H2iC12N2NaO3S . H2O: C 56,37, H 4,14, N 5,48. Nájdené: C 56,44, H 4,38, N 5,20. Nájdené: C 56,44, H 4,38, N 5,20.
Alternatívna metóda prípravy príkladu 340 je uvedená nižšie.
I
Príklad 340A
-Metyl-5-jódindol
Do roztoku 5-jódindolu (75 g, 0,31 mol) v suchom THF (750 ml) sa pri teplote -78 °C pridal hydrid sodný (60% v minerálnom oleji, 14,85 g, 0,37 mol) v jednom diele. Suspenzia sa miešala pri -78 °C jednu hodinu, potom sa pridal jódmetán (28,8 ml, 0,46 mol). Reakčná zmes sa miešala cez noc s pomalým zvyšovaním teploty až na laboratórnu teplotu (nepridával sa viac
210 ·« · • · · • · · • ···· · • · ··· · · suchý ľad). Pridali sa éter (600 ml) a hexán (1,2 1) a zmes sa premyla soľankou (1,6 1) a vodou (1,5 1), vysušila sa cez síran sodný a filtrovala sa. Roztok sa koncentroval a zvyšková hnedá tuhá látka sa rekryštalizovala z hexánu. Vznikla titulná zlúčenina (66g). Znečistená frakcia z materského destilátu sa chromatografovala (8% EtOAc v hexáne) a získalo sa ďalšie množstvo požadovaného produktu (12,5 g, spojený výťažok 99%). MS (DCI/NH3) m/e 258 (M+H)+.
f
Príklad 340B
-Metyl-S-triizopropylsilyl-5-indoletiol
Hydrid draselný (35 % v minerálnom oleji, 12,03 g, 0,105 mol) sa pridal k 250 ml RBF a premyl sa suchým THF (2 x 50 ml). Výsledný KH prášok sa potom suspendoval v suchom THF (75 ml) a ochladil na 5 °C.
Triizopropylsilyltiol (20,0 g, 0,105 mol) sa pomaly pridal cez striekačku počas 15 minút. Pozoroval sa mohutný únik vodíka a pridal sa tiol. Suspenzia sa miešala pri 5 °C jednu hodinu, aby sa stala homogénnou. Po ďalšej hodine miešania pri laboratórnej teplote sa tento roztok zavádzal kanylou do THF roztoku (100 ml) obsahujúceho zlúčeninu z príkladu 340 A (24,5 g, 95,5 mmol) a tetrakis(trifenylfosín)paládium(0) (2,2 g, 1,91 mmol). Žltá suspenzia sa miešala pri 70 °C jednu hodinu. Po ochladení sa pridal éter a hexán a zmes sa premyla soľankou, vysušila (síran sodný) a koncentrovala. Zvyškový olej sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, 3% EtOAc v hexáne) za vzniku titulnej zlúčeniny (26,7 g, 88%). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)f.
211
·· · · ·· ·· • · · ···· «·· • · · ··· ·· • ···· · ······ • · · · · i · ···· · ··· ·· ·· ·
Príklad 340C
4-Bróm-2,3-dichlórfenol
Do roztoku 2,3-dichlórfenolu (200 g, 1,227 mol) v dichlórmetáne (800 ml) pri 0°C sa pridal po kvapkách bromín (196,1 g, 1,227 mol) pomocou lievika s kohútikom počas jednej hodiny. Červený roztok sa miešal cez noc (0°C -lab.tep.) a premyl sa 10% NaHSCh. Organická fáza sa vysušila cez síran sodný a koncentrovala sa. Zvyšková biela tuhá látka sa rekryštalizovala z hexánu za vzniku zlúčeniny z príkladu 340C vo forme bielych ihličiek (207 g, 70%). MS (DCI/NH3) m/e 241 (M+H)+.
OCHj
Príklad 340D
Metyl 2,3-dichlór-4-hydroxyfenylakrylát
1 RBF z príkladu 340C (48,4 g, 0,2 mol), Pd2(dba)3 (4,6 g, 5 mmol), (Tol)3P (4,66 g, 15,2 mmol) sa prepláchli dusíkom. Potom sa pridal suchý DMF (300 ml), metyl akrylát (51,66 g, 0,6 mol) a trietylamín (84 ml, 0,6 mol). Reakčná zmes sa prepláchla dusíkom a miešala pri 100 °C (olejový kúpeľ) 16 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa vytvorilo veľa bieleho kryštalického materiálu. Pridali sa etyl acetát (500 ml) a soľanka (nie nasýtená, 800 ml) a miešali sa. Biely kryštalický materiál sa rozpustil. Prefiltrovala sa nerozpustná čierna tuhá látka (Pd). Do roztoku sa potom pridal, za miešania, roztok nasýteného chloridu sodného (2 1) a hexán (500 ml). Zmes sa miešala jednu
212
·· • • ·· ·· •
• · • ·· · • • • • ·
• • · • · • · •
• ···· · • · • · • · •
• • • · • • • •
···· • ··· ·· ·· ··«
hodinu. Vytvorená žltkastá tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla vodou (400 ml), acetonitrilom (50 ml) a 1:1 etyl acetát/hexánom (500 ml), vysušila sa za vzniku čistej požadovanej zlúčeniny (44,99g, 91%). MS (DCI/NH3) m/e 247 (M+H)+.
OCHj
Príklad 340E
Metyl 2,3-dichlór-4-trifluórmetán sulfonyloxyfenylakrylát
Do suspenzie z príkladu 340 D (18,62g, 75,4 mmol) v pyridíne (150 ml) pri 5 °C sa veľmi pomaly pridal trifluórmetylsulfonyl anhydrid (25,53 g, 90 mmol). Suspenzia sa miešala pri 5 °C jednu hodinu a stala sa homogénnou. Roztok sa udržiaval pri 5 °C dve hodiny a pri laboratórnej teplote 20 minút. Pridal sa éter a zmes sa premyla 10%HCl (700 ml)/soľankou (300 ml), 10% HCI (100 ml)/soľankou (900 ml) a soľankou (500 ml). Organická fáza sa vysušila (síran sodný) a koncentrovala sa za vzniku titulnej zlúčeniny (24,86 g, 87%). MS (DCI/NH3) m/e 379 (M+H)+.
Príklad 340F (1 - Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(karboxyetenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 340B (38,5 g, 0,12 mol) a príklad 340E (30,3 g, 0,08 mol) v suchom N-metylpyrolidinóne (300 ml) sa pridal CsF (18,2 g, 0,12 mol) pri 5 °C za dusíkovej atmosfére. Po jednej hodine miešania pri tej istej ·· · ·· ·· • · · · ·
213 • · · • ···· · • · ···· · ···· teplote sa odstránil chladiaci kúpeľ a zmes sa miešala pri izbovej teplote 0,5 hodiny. Pridal sa etylacetát (800 ml) a zmes sa premyla soľankou a vodou a koncentrovala sa. Zvyškový olej sa oddelil rýchlou chromatografiou (20% EtOAc/hexán) za vzniku žltej tuhej látky (30 g).
Žltá tuhá látka sa rozpustila THF (150 ml) a pridala sa do roztoku LiOH (4,0 g, 0,16 mol) v H2O (50 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas jednej hodiny a pridalo sa viac vody (100 ml), aby sa vytvoril priehľadný roztok. Po miešaní cez noc sa roztok okyslil 10% vod. HC1. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku na asi 100 ml. Vytvorená tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla sa vodou (200 ml), acetonitrilom (30 ml), 1:1 éter/hexánom a vysušila sa za vzniku titulnej zlúčeniny (22,3 g, celkovo 74%). MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)*.
Príklad 340G (1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karbometoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 340F (9,5 g, 25,1 mmol) a metyl izonipekotátu (7,19 g, 50,2 mmol) v DMF (70 ml) sa pridalo EDC (9,64 g, 50,2 mmol), HOBt (6,78 g, 50,2 mmol) a trietylamínu (7,0 ml, 50,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 15 hodín. Pridal sa etylacetát (800 ml) a zmes sa premyla soľankou a koncentrovala. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (60% EtOAc v hexáne) za vzniku zlúčeniny z príkladu 340G vo forme biele prášku (10,86 g, 94%). MS (ESI*) m/z 503 (M+H)*.
214
Príklad 340 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid, sodná soľ
Do suspenzie z príkladu 340 G (11,8 g, 23,6 mmol) v THF (150 ml) s pridal roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (1,98 g, 47,2 mmol) v H2O (30 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Pridala sa voda (120 ml) a vytvorený priehľadný roztok sa miešal ďalšiu hodinu predtým ako sa pridala 10% HCI (30 ml). Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku na asi 120 ml. Vytvorený tuhý materiál sa zachytil filtráciou, premyl vodou, acetonitrilom a vysušil sa za vzniku bielej tuhej látky (11,0 g). 10,50 gramov tuhej látky sa suspendovalo v metanole (60 ml) a spracovalo sa s roztokom NaOH (0,859 g) v metanole (20 ml). Po tom ako všetok tuhý materiál prešiel do roztoku sa odstránilo rozpúšťadlo za zníženého tlaku. Zvyškový žltý olej sa trituroval éterom a vysušil za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme žltého prášku (11,33 g, 95%).
Príklad 341 (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310, substitúciou 2-etoxybenzéntiolu pripraveného podľa postupov z príkladu 97A.
‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) Draselná soľ δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,55-1,72 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,88 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,20 (t, J =
Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12 Hz,
1H), 6,64 (9d, J = 9Hz, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J =
215
Hz, IH), 7,90 (d, J = 15 Hz, IH). Analýza vypočítaná pre C23H22KC12NO4S .
0,5H2O: C 52,37, H 4,39, N 2,66. Nájdené: C 52,23, H 4,56, N 2,49.
Príklad 342 (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310, substitúciou 2-etoxybenzéntiolu pripraveného podľa postupov z príkladu 97A. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,55-3,80 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 9 Hz, IH), 6,71 (d, J = 15 Hz, IH), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, IH), 7,39-7,50 (m, 2H), 7,99 (d, J = 15 Hz, IH). Analýza vypočítaná pre C21H21CI2NO3S: C 57,54, H 4,82, N 3,20. Nájdené: C 57,55, H 4,77, N 3,14.
Príklad 343 (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310, substitúciou 2-etoxybenzéntiolu pripraveného podľa postupov z príkladu 97A. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), široké piky celkovo 9 protónov pri 1,4-1,95, 2,0-2,14, 2,22-2,35, 2,75-3,13, 4,10-4,34, 4,69-4,76, 4,05 (q, J = 7Hz, 2H), 6,64 (d, J = 9 Hz, IH), 7,03 (t, J = 8 Hz, IH), 7,10 (d, J = 9 Hz, IH), 7,22 (d, J = 15 Hz, IH), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, IH), 7,80 (d, J = 15 Hz, IH). Kyselina (303 mg, 0,63 mmol) sa rozpustila v 3 ml metanolu. Pridal sa roztok KOH (0,60 mmol) v 1 ml metanolu. Výsledný roztok sa miešal 5 minút a koncentroval sa vo vákuu. Pridal sa éter (5 ml) a zmes sa miešala jednu hodinu. Výsledný prášok sa zachytil filtráciou a vysušil vo vákuu pri 60 °C za vzniku 307 mg tuhej látky, vo vode rozpustného produktu. Analýza vypočítaná pre C23H22KC12NO4S . 0,5 H2O; C 52,37, H 4,39, N 2,66. Nájdené: C 52,20, H 4,65, N 3,04.
216
Príklad 344 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,922,30 (m, 2H), 3,10-4,01 (m, 6H), 4,06-4,17 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06-7,17 (m, 1H), 7,34-7,62 (m, 5H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 469. Analýza vypočítaná pre C25H28N2SO5: C 64,08, H 6,02, N 5,98. Nájdené: C 64,12, H 5,98, N 5,89.
Príklad 345 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyroIidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,92-2,24 (m, 2H), 3,01-3,92 (m, 6H), 6,64 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,04-7,16 (m, 1H), 7,33-7,61 (m, 5H), 7,87-7,95 (m, 1H), 8,61 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 441. Analýza vypočítaná pre C23H24N2SO5: C 62,71, H 5,49, N 6,36. Nájdené: C 62,47, H 5,39, N 6,09.
Príklad 346 (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,10-1,22 (m, 3H), 1,30-2,07 (br m, 4H), 2,50-3,45 (br m, 3H), 3,55-4,47 (br m, 5H), 6,62-6,72 (m, 1H),
7,23-7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 474.
·· · • · · · • · · • ···· · •· ···· ··
217 ·· ·· • · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ···
Príklad 347 (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,30-2,03 (br m, 4H), 2,253,50 (br m, 4H), 3,87-4,51 (br m, 2H), 6,62-6,72 (m, 1H), 7,23-7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 446.
Príklad 348 (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,30-1,91 (br m, 4H), 2,503,50 (br m, 4H), 4,02-4,34 (br m, 2H), 6,62-6,72 (m, 1H), 7,23-7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 446.
Príklad 349 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-etoxykarbonylpyrolidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98-7,04 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 3,3, 15,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 4,19 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,563,92 (m, 4H), 3,06-3,24 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 2H), 1,28 a (dve t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Príklad 350 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fcnyl]sulfid • ·
218
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 349 podľa štandartných postupov. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 8,10 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,97-7,06 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 3,50 (br, prekrývajúce sa s píkmi od zvyškovej vody), 3,00 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). MS (ESI) m/z 478, -957.
Príklad 351 (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)kar-bonyl)etenyl)fenyl Jsulfid
Príklad 351A
3-Chlór-4-hydroxy-2-(trifluórmetyl)benzaldehyd
Chloroform (6,7 g, 2,0 ek.) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku Ca(OH)2 (8,95 g, 120 mmol), K2CO3 (13,5 g, 98 mmol), 2-chlór-3(trifluórmetyl)fenolu (5,0 g, 22 mmol) a vody (50 ml) pri 60 -70 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa ochladila a okyslila koncentrovanou HCI. Produkt sa extrahoval do EtOAc a vysušil cez síran sodný. Rozpúšťadlo sa odparilo, surový produkt sa oddelil a čistil cez silikogélovú kolónu eluovanú hexánom a EtOAc (3 : 2) za vzniku 580 mg (10 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 351B (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-karboxyetenyl)fenyl Jsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 310, substitúciou zlúčeniny z príkladu 351 A 4-hydroxy-2,3-dichlórbenzaldehydom.
Príklad 351C (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l yl)kar-bonyl)etenyl)fenyl Jsulfid
219 ·· · · ·· ·· · ··· ···· 9 · ·· ··· ······ • ···· · ······ · • · ······ ···· · ··· ·· ·· ···
Do acyl chloridu (37 mg, 0,1 mmol) pripraveného zo zlúčeniny z príkladu 351B vo forme roztoku v CH2C12 sa pridalo 1,2 ek. etyl izonipekotátu a 1,2 ek. Hunigovej bázy. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 20 minút, približne 90% rozpúšťadla sa odstránilo vo vákuu a výsledný roztok sa vložil na silikagélovú kolónu eluovanú hexánom a EtOAc (3 : 2) za vzniku 51 mg (98%) titulnej zlúčeniny. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,651,78 (m, 2H), 1,92-2,02 (br, 2H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,93-3,24 (br, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,40-4,50 (br, 1H), 6,48 (d. J = 15 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (qq, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 528 (M+H)+.
Príklad 352 (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)kar-bonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 351 sa hydrolyzovala vod. NaOH v EtOH pri lab. teplote za vzniku 90% výťažku titulnej zlúčeniny. lH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,37-1,52 (br, 2H), 1,78-1,86 (br, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,83 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J = 12 Hz, IH), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (qq, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 500 (M+H)+.
220
Príklad 353 (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 351 poskytla 50 mg (91%) titulnej zlúčeniny. ’H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,56-3,62 (br m, 2H), 3,67-3,77 (br m, 6H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,93 (qq, J = 6 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)‘.
Príklad 354 (Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)naftyljsulfid
Metódy z príkladu 310 a 311 sa použili na konverziu 4-hydroxy-2naftaldehydu a 6-benzodioxanetiolu na požadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky. ’H NMR (DMS-d6, 300 MHz) δ 1,50 (br s, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,18-3,29 (m, 1H), 4,22 (br s, 5H), 4,30-4,38 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 3H), 7,38 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64-7,70 (m, 2H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20-8,45 (m, J = 3H). MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H25NO5S . 0,67H2O: C 66,50, H 5,44, N 2,87. Nájdené: C 66,56, H 5,81, N 2,49.
Príklad 355 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)-piperidin-lyl)karbo- nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z príkladu 310C použitím postupov
221 ·· opísaných v príklade 340 a substitúciou metyl izonipekotátu piperadín-4spiro-5'-hydantoínom, ktorý sa pripravil podľa literatúrnej metódy (Wysong, C., a kol., J. Org. Chem. 1996, 7650). *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 6,56 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,73 (s, 1H). MS (ESI*) m/z 504 (M-H)’.
Príklad 356 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbo- nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z príkladu 310C podľa postupov opísaných v príklade 340 a substitúciou metyl izonipekotátu N-[2-(2hydroxyetoxy)etyl]piperazínom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 545 (M-H)*.
O
222
• · • • ·· • · •
• · • ·· · · • • • ·
• • · • · · • • •
• ···· · • · · • · • •
• • • · · • • •
···· • ··· ·· • 9 • · ·
Príklad 358 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z kyseliny škoricovej z príkladu 331 použitím postupov opísaných v príklade 340 a substitúciou metyl izonipekotátu N-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazínom. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,18 (d, 6H), 3,0 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 10H), 3,80 (m, 2H), 4,50 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESľ) m/z 523 (M+H)+.
Príklad 359 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 359A l-Metyl-2,3-bis(trifluórmetyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hepta-2,5-dién
Hexafluór-2-butín (21,0 g, 0,13 mol) sa preniesol do reakčnej flaše a pridal sa 2-metylfurán (12,86 g, 0,157 mol). Výsledná zmes vo flaši sa uzavrela a zahrievala počas 15 hodín pri teplote 120 °C. Po ochladení sa odparil nadbytok 2-metylfuránu na rotačnej odparovačke vo vákuu a pri izbovej teplote. Získal sa surový titulný produkt (29 g, 92%), ktorý sa použil priamo.
Príklad 359B
4-Metyl-2,3-bis(trifluórmetyl)fenol
Zmes z príkladu 359A (12,0 g, 0,05 mol) a boron trifluorid-dietyl éterový komplex (150 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, potom sa opatrne neutralizovala 20% vodným uhličitanom draselným, potom sa zmes extrahovala éterom. Éterová vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
223 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· odparovala sa za zníženého tlaku na 10,4 g (85%) titulnej zlúčeniny.
Príklad 359C
4-[4-Brómbenzén sulfonyloxy-2,3-bis(trifluórmetyl)]benzylbromid
Fenolová zlúčenina z príkladu 359B (10 g, 0,04 mol) sa spracovala 4brómbenzénsulfonyl chloridom (11,0 g, 0,043 mol) a Hunigovou bázou (5,56 g, 0,043 mol) v CH2CI2 (150 ml). Roztok sa premyl vodou, soľankou a vysušil s cez síran horečnatý. Po odparovní rozpúšťadla sa pridali N-brómsukcínimid (7,3 g, 0,04 mol) a benzoyl peroxid (200 mg) a zmes sa suspendovala v CCI4 (100 ml). Výsledná zmes sa refluxovala 13 hodín. Keď sa reakcia ochladila, biela tuhá látka sa filtrovala a premyla CCI4 za vzniku surovej titulnej zlúčeniny. Tento surový produkt sa použil do nasledujúceho kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 359D
4-Hydroxy-2,3-bis(trifluórmetyl)benzaldehyd
Surový produkt z príkladu 359C sa rozpustil v 60 ml DMSO a 20 ml v CH2CI2 a pridal sa 12 g trimetylamín N-oxidu. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa preniesla do ľadovo studeného 50% nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (200 ml) a extrahovala sa éterom (3 x 100 ml). Spojená organická vrstva sa premyla soľankou a vysušila sa cez síran sodný. Po odparení rozpúšťadla sa produkt čistil koiónovou chromatografiou, eluoval sa hexán:EtOAc (3:2) za vzniku 3,0 g titulnej zlúčeniny plus 4,0 g [4-brómbenzénsulfonyloxy-2,3bis(trifluórmetyl)]toluénu.
Príklad 359E (Benzodioxan-6-yl-[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-karboetenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 330. substitúciou zlúčeniny z príkladu 359D 4-hydroxy-2,3224 ·· · • · · · • ·· • · · · · · •· ····· · ·· ·· • * · · · • · ·· • · · ·· • ·· ·· ··· dichlórbenzaldehydom.
Príklad 359F (Benzodioxan-6-yl-[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]suifid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 359E podľa postupov opísaných v príklade 330 g a vznikla biela tuhá látka. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,65 (br s, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, IH), 2,95-3,05 (m, IH), 3,25 (m, IH), 4,12 (m, IH), 4,28 (m, 4H), 4,41 (m, IH), 6,92-7,03 (m, 4H), 7,25 (d, J — 9 Hz, IH), 7,72 (d, J = 9 Hz, IH), 7,72-7,81 (m, IH). MS (ESI) m/e 562 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H21NO5F6S : C 53,48, H 3,77, N 2,49. Nájdené: C 53,42, H 3,69, N 2,25.
Príklad 360 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 360A (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(metylaminometylkarboxylát)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 363
225 použitím glycín metyl esteru ako substrátu na kuplovanie. HPLC (Supeco C18 kolóna, voda:acetonitril 50:90 - 90:50, 9 minútová elúcia, prietoková rýchlosť 1,5 ml/min, rč = 6,11 min. MS (APCI) m/e 537 (M+H)+; *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,46 (m, 3H), 1,78 (br d, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,28 (t, 1H). Analýza vypočítaná pre C25H26CI2N2O5S . 1,3H2O: C 53,54, H 5,14, N 4,99. Nájdené: C 53,49, H 4,88, N 4,75.
Príklad 360B (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa hydrolyzovala ako je opísané v príklade 340H. HPLC (Supelco C-18 kolóna, voda.acetonitril 90:0 - 0:90, 30 minútová elúcia, prietoková rýchlosť 0,8 ml/min) rč 26,14 min. 'H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,46 (m,2H), 1,75 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,09 (dt, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,11 (m, 1H). MS (APCI) m/e 523 (M+H)+.
Príklad 361 (2-Metoxy fenyl) [2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-lyl)karbo- nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 22, využitím zlúčeniny z príkladu 359D ako východiskového materiálu. Vznikla biela tuhá
226 ·· · · ·· ·· • · ···· · · • 9 · · · ··· • ···· · · · · ·· · • · · · ·· · ··· · ····· ·· látka. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,07-3,12 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,89 (br s, 4H), 6,99-7,18 (m, 4H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78-7,88 (m, 1H). MS (ESI) m/z 549 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H26F6N2O4S . 0,9HAc: C 51,43, H 4,28, N 4,65. Nájdené: C 51,48, H 4,12, N 4,45.
Príklad 362 (2-MetoxyfenyI)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyetyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 356 použitím zlúčeniny z príkladu 359D ako východiskového materiálu. Vznikol olej. ‘H NMR (CDC12, 300 MHz) δ 2,68 (br s, 6H), 3,71 (br s, 4H), 3,80 (br s, 5H), 6,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,82 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 535 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H24F6N2O3S . HCI: C 50,49, H 4,41, N 4,91. Nájdené: C 50,72, H 4,70, N 4,55.
Príklad 363 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichIór-4-(E-((4-(karbo-2,3dihydroxypropylamino)piperi- din-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 340H (100 mg, 0,2 mmol) a 3-amino-l,2propándiolu (37,4 mg, 0,41 mmol) v DMF (3 ml) sa pridal EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (55 mg, 0,41 mmol) a trietylamín (0,057 ml, 0,41 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 15 hodín. Pridal sa etylacetát (60 ml) a zmes sa premyla soľankou. Vodná fáza sa extrahovala 10% MeOH v metylén chloride. Spojené organické fázy sa koncentrovali do sucha. Zvyšný materiál sa trituroval vodou, filtroval, premyl vodou, acetonitrilom a etylacetátnom a vysušil sa za vzniku zlúčeniny z príkladu 363 (92 mg, 80%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,44 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,70 (t, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,77 (d, 1H), • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
227
6,40 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,88 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H29CI2N3SO4 . 0,25 H2O: C 57,19, H 5,24, N 7,41. Nájdené: C 57,07, H 5,22, N 7,13.
CH3O
Čr
O
OH
Príklad 364 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
<nh
Príklad 364A (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340G substitúciou metyl izonipekotátu piperazínom. MS (DCI/NH3) m/e 423 (M+H)+.
o
OH
O ·· · • · · · ·
228 ·· • ···· 9
9
9999 9
99 99 9
Príklad 364B (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-lyl)karbo- nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340, substitúciou metyl izonipekotátu z príkladu 364A a substitúciou zlúčeniny z príkladu 340G DL-glycerínovou kyslou Ca soľou. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 3,2-3,8 (m, 12H), 4,38 (t, IH), 6,58 (d, IH), 7,10 (t, IH), 7,27 (d, IH), 7,28 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,60 (t, IH), 7,79 (d, IH), 7,83 (d, IH). MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+.
Cl ,OH
Príklad 365 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3karboxypropionyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340 substitúciou metyl izonipekotátu z príkladu 364A a substitúciou zlúčeniny z príkladu 340G mezo-tartarovou kyselinou. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,70 (m, 8H), 4,33 (br s, IH), 4,72 (br s, IH), 6,58 (d, IH), 6,77 (d, IH), 7,03 (m, 2H), 7,25 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,52 (d, IH), 8,00 (d, IH). MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
OH
Príklad 366 (1 -MetyIindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade
229
363, substitúciou 3-amino-l,2-propándiolu glycín metyl ester hydrochloridom. Potom nasledovala hydrolýza. ‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,72 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (t, 1H). MS (ESI+) m/z 546 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H25N3C12SO4: C 57,15, H 4,61, N 7,69. Nájdené: C 57,17, H 4,64, N 7,39.
Cl
Príklad 367 (1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfopiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fe- nyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z príkladu 340F podľa postupov opísaných v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu piperadín-4sulfónovou kyselinou. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 4,42 (br d, 1H), 6,40 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 6,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,7
Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,2
Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz). MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H22N2C12S2O4 . 0,8 TFA: C 47,91 H 3,73, N 4,54. Nájdené: C 47,71, H 3,84, N 4,73.
o
230
Príklad 368 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-metylhomopiperazin-l ylkarbonyl)etenyl)feny ljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340G substitúciou metyl izonipekotátu N-metyl homopiperazínom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,06 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H26N3S12SF3O3 . 0,75TFA: C 49,01, H 4,00, N 6,23. Nájdené: C 48,71, H 4,09, N 6,13.
Príklad 369 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-tetrahydrofuroylpiperazin-l yl)karbonyl)ete- nyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340G substitúciou metyl izonipekotátu l-tetrahydrofuroylpiperazínom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,80 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,50 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,68 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H27N3CI2SO3: C 59,56, H 4,99, N 7,71. Nájdené: C 59,40, H 4,94, N 7,61.
231
Príklad 370 (Benzodioxan-6-yl)[2-(benzodioxan-6-tioxy)-4-(E-((4morfolino)karbonyl)ete- nyl)fenyl]sulfid
Príklad 370A (E)-Morfolino 2,4-difluórcinnamid
Titulná zlúčenina sa pripravila ako je opísané v príklade 1C substitúciou morfolínu (1,04 ml, 11,9 mmol) amínom a substitúciou trans-2,4difluór škoricovej kyseliny (1,00 g, 5,4 mmol) kyselinou karboxylovou. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bielej peny (1,4 g, 100 %). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,04 (dd, J = 15,26, 8,82 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 14,91 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 254 (M+H)+.
Príklad 370B
Amid morfolinyl-(E)-2,4-bis(l ,4-benzodioxán-6-merkaptan)škoricovej kyseliny
Zlúčenina z príkladu 370A (233 mg, 1,00 mmol) sa spojila s uhličitanom céznym (652 mg, 2,00 mmol), 1,4-benzodioxán-6-tiolom (370 mg, 2,20 mmol) a DMF (5 ml). Zmes sa pripravila podľa postupu z príkladu 1A za vzniku titulnej zlúčeniny (220 mg, 40%) vo forme bielej peny. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,83 (d, J = 15,20 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,87-6,75 (m, 6H), 6,48 (s, 1H), 4,33-4,25 (m,8H), 3,61-3,48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 550 (M+H)+.
·· · • · · • · · • ···· ·
9
9 9 ·
232 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ··
9 9 9 99
999 99 99999
Príklad 371 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Do suspenzie z príkladu 355 (700 mg, 1,4 mmol) v DME (10 ml) sa pridal roztok (BOC)2O (1,51 g, 6,9 mmol) v DME (5 ml), trietylamín (0,23 ml, 1,7 mmol) a DMAP (9 mg, 0,07 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridali sa ďalší trietylamín (0,23 ml) a DMAP (30 mg), zmes sa zahrievala pri 60 °C šesť hodín. Surový produkt sa suspendovala v DME (5 ml) a vode (5 ml) obsahujúcej 200 mg NaOH. Suspenzia sa miešala počas piatich hodín pri laboratórnej teplote a separovala sa pomocou HPLC za vzniku titulnej zlúčeniny (300 mg, 45%). lH NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,50 (br s, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C22H22N2C12SO4 . 0,75H2O: C 47.34, H 4,06, N 4,60. Nájdené: C 47,31, H 4,05, N 4,43.
'''O Cl
o
Príklad 372 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-furoylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 364A (100 mg, 0,24 mmol) a 2-furfuralu (30 mg, 0,24 mmol) v dichlóretáne (2 ml) sa pridal NaBH(OAc)3 (142 mg, 0.67 mmol)
233 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ····· za dusíkovej atmosféry. Zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa dichlórmetán (20 ml) a zmes sa premyla 5% NaHCO3, potom soľankou a organická fáza sa separovala a koncentrovala. Zvyšná tuhá látka sa chromatografovala pomocou rýchlej chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2) a požadované frakcie sa spojili, koncentrovali a vysušili. Získala sa titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (84 mg, 69%). HPLC (Supelco C-18 kolóna, voda:acetonitril 100:0 - 0:100, 15 minútová elúcia, prietoková rýchlosť 1,5 ml/min) rč. 11,90 min. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,39 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,29 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,08 (dt, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI) m/e 503 (M+H)+.
Príklad 373 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperadin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina pripravená z príkladu 340H podľa postupov opísaných v príklade 363, substitúciou 3-amino-l,2-propándiolu 3-amino-lpropánsulfónovou kyselinou. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H). MS (ESI') m/z 610 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H29N3C12S2O5 . 1,5 TFA: C 46,10, H 3,93, N 5,38. Nájdené: C 46,52, H 4,30, N 5,66.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
234 • ·· ·· · ·· · · · ··· • e · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
Príklad 374 (2-Metoxy fenyl) [2,3-dichlór-4-(E-(4-acety lamino-4-karboxy)piperidin-1y l)karbony l)etenyl) fény ljsul fid
Do suspenzie z príkladu 371 (90 mg, 0,187 mmol) a trietylamínu (0,08 ml, 0,57 mmol) v DMF (3 ml) sa pridal acetyl chlorid (0,1 ml) pri laboratórnej teplote. Zmes sa miešala tri hodiny. Pridal sa etylacetát (60 ml) a zmes sa premyla soľankou. Organická fáza sa vysušila, prefiltrovala a koncentrovala. Zvyšok sa oddelil pomocou HPLC (C-18, CH3CN/H2O) za vzniku titulnej zlúčeniny (56 mg, 57%). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,05 (t, 1H), 3,38 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (br d, 1H), 4,12 (br d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,18 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H24N2CI2SO5 . 0,35TFA: C 52,80, H 4,40, N 5,05. Nájdené: C 52,74, H 4,42, N 5,11.
Príklad 375 (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)feny ljsul fid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 352, využitím zlúčeniny z príkladu 359D. Získala sa biela tuhá látka. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,65 (br s, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,12 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 7,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9 Hz. 1H), 7,77 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 534 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H21NF6O4S: C 54,03, H 3,97, N 2.63. Nájdené: C
ΦΦ · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
235 • ·· ·· · ·· · · φ φ φφ • · · · · · ····· φ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ
54,11, Η 4,04, N 1,76.
Príklad 376 (2-Metoxyfenyl)5-[8-(E-((4-aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)chinolinyl]sulfid
Príklad 376A
5-Chlór-8-(trifluórmetánsulfonyloxy)chinolín
5-Chlór-8-hydroxychinolín sa spracoval ako je opísané v príklade 340E. Získala sa titulná zlúčenina. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 7,59 (7,5 Hz, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 8,63 (dd, J, = 9Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 9,21 (dd, J, = 6 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI-NH3) m/e 312, 314 (M+H)+.
Príklad 376B
5-Chlór-8-[E-(metoxykarbonyl)etenyl]chinolín
Použila sa metóda z príkladu 340D a to substitúcia produktu z príkladu 376A produktom z príkladu 340C. Teda zlúčenina z príkladu 376A (6,23 g, 20,0 mmol) sa konvertovala na titulnú zlúčeninu (2,22 g, 45%). *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,65 (dd, Ji = 4,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 9,12 (dd, J! = 4,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI-NH3) m/e 248, 250 (M+H)+.
Príklad 376C (2-Metoxyfenyl) 5-[8-(E-(metoxykarbonyl)etenyl)chinolinyl]sulfid
Použila sa metóda z príkladu 340F a to substitúcia produktu z príklade
376B produktom z príkladu 340E. Teda produkt z príkladu 376B (2,19 g, 8,84 mmol) sa konvertoval na titulnú zlúčeninu (1,07 g, 36%). ’H NMR (DMSO-dô,
300 MHz) δ 3,83 (s, 3H), 6,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,86-6,99 (m, 2H), 7,16 ·· · • · · • · · • ···· • · ···· ·
236 • ·· ·· · • · • · · • · · ··· ·· ·· · • ··· • ·· • ·· • ·· ····· (d, J = 6 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 9,07 (dd, J| = 6 Hz, J2 = 1,5 Hz), 12,48 (s, 1H). MS (APCINH3) m/e 338 (M+H)+.
Príklad 376D (2-Metoxyfenyl)5-[8-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)chinolinyljsulfid
Použila sa metóda z príkladu 340G a substitúcia produktu z príkladu 376B produktom z príkladu 340F a substitúcia 4-piperidínkarboxamidu metyl izonipekotátom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,71-2,82 (m, 2H), 2,962,03 (m, 2H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,81-2,94 a 3,16-3,30 (m, 1H), 3,37-3,54 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,17-4,34 a 4,60-4,80 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 6,82 (t, 4,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, Ji = 4,5 Hz, J2 = 0,75 Hz, 1H), 6,93 (d, 6 Hz, 1H), 7,237,28 (m, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,51 (d, J =6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,74 (dd, Ji = 4,5 Hz, J2 = 0,75 Hz, 1H), 9,00 (m, 1H).
Príklad 377 (2-Metoxyfenyl)[2-triíluórmetyl-4-E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 377A
2-Trifluórmetyl-4-(tiobenzodioxan-6-yl)škoricová kyselina
Roztok komerčne dostupnej 4-fluór-2-(trifluórmetyl)škoricovej kyseliny » ·· BB · ·· · B B B BB • · · B B B
B B B B B B B
B B B B B B
BBB BB BB BBB
237 ·· B • · ·
BBB • ΒΒΒΒ · • B ···· B (5 g, 21,4 mmol) v etylacetáte (200 ml) za dusíkovej atmosféry a pri laboratórnej teplote sa spracoval roztokom diazometánu v dietylétery až do získania žltej farby, miešal sa ďalších desať minút, potom sa ochladil pridávaním po kvapkách ľadovej kyseliny octovej. Získal sa číry roztok, ktorý sa premyl nasýteným NaHCCh, soľankou, vysušil sa síranom horečnatým, prefiltroval sa cez zátku zo silikagélu, opláchol etylacetátom a koncentroval sa za vzniku 5,4 gramov žltého oleja. Roztok tohto metylesteru (2,5 g, 10 mmol) a 6-merkaptobenzodioxánu (1,9 g, 11 mmol) v 40 ml dimetylformamidu sa spracoval uhličitanom céznym (3,9 g, 12 mmol) a miešal pri laboratórnej teplote 20 hodín. Výsledný oranžový heterogénny roztok sa zriedil dietyléterom a vodou, premyl sa IM NaOH, destilovanou vodou, soľankou, vysušil sa síranom horečnatým, prefiltroval cez zátku silikagélu, koncentroval sa a potom chromatografoval 20% etylacetátom/hexánom, po ktorom nasledoval 33% etylacetát/hexán. Získalo sa 2,8 g svetlo žltého sirupu. Roztok tohto diaryl sulfid esteru (2,8 g, 7,1 mmol) v THF (21 ml) a destilovanej vode (7 ml) sa spracoval hydratovaným hydroxidom lítnym (450 mg, 10,7 mmol) a miešal sa 67 hodín pri laboratórnej teplote. Výsledný roztok sa zriedil destilovanou vodou, premyl sa dietyléterom, okyslil sa na pH 1-2 s 3M H2SO4, extrahoval sa dietyléterom, premyl sa soľankou, vysušil cez síran horečnatý a koncentroval sa za vzniku 2,7 g (7,1 mmol) titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku (71%). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 7,97 (d, IH), 7,72 (dq, IH), 7,47 (d, IH), 7,31 (dd, IH), 7,05 (m, 3H), 6,58 (d, IH), 4,3 (m, 4H). MS (APCI-NH3) m/e 383 (M+H)+, 400 (M+NH4)+.
Príklad 377B (Benzodioxan-6-yl)[3-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l -y!)karbony l)etenyl) fény l]sul fid ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ···
238
Zlúčenina z príkladu 377A (382 mg, 1 mmol) sa kuplovala (d,l)-etyl pipikolinátom v súlade s postupom z príkladu 340G. Získaný etylester sa hydrolyzoval použitím metódy z príkladu 340H za vzniku 280 mg titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltej peny (84%). Analytická HPLC: 4,6 x 250 mm C18 kolóna, 0,8 ml/min, 254 nm, CHjCN : H2O s 0,1% TFA, 0:100 (0 min) do 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), do 0:100 (18-20 min), rč. 11,29 min (98,2 plocha%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (t, IH), 7,65 (dq, IH), 7,38 (m, 3H), 7,03 (m, 3H), 5,15 (m, IH), 4,4 (m, IH), 4,29 (m, 4H), 4,1 (m,lH), 3,2 (m, IH), 2,2 (m, IH), 1,68 (m, 2H), 1,3 (m, 2H). MS (APCI-NH3) m/e 494 (M+H)+, 511 (M+NH4)+.
Príklad 378 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(((lS,4S)-5-terc-butyloxykarbonyl-2,5diazabicyklo(2,2,l)heptan-2-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340 substitúciou metyl izonipekotátu t-butyl (1 S,4S)-(-)2,5diazabicyklo(2,2,l)heptán-2-karboxylátom. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 3,17 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, IH), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 4,40 (m, IH), 4,75 (br s, IH), 4,92 (br s, IH), 6,42 (dd, IH), 6,58 (d, IH), 6,75 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,35 (d, IH), 4,50 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,68 (d, IH), 7,78 (t, IH), 7,77 (s, IH). MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C28H29N3CI2SO3: C 60,21, H 5,23, N 7,52. Nájdené: C 60,23, H 5,36, N 7,41.
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
239 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ·· · ·· ·····
Príklad 379 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E/Z-((lS,4S)-2,5diazabicyklo(2,2,l)heptan-2-ylkarbonyl)etenyl)-2,3-dichlórfenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 378 (820 mg, 1,47 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (2 ml) pri 0 °C. Žltý roztok sa miešal pri tej istej teplote počas dvoch hodín. Pridalo sa viac CH2CI2 (50 ml) a roztok sa vlial do vody (100 ml) obsahujúcej hydrogénuhličitan sodný (4,5 g). Nerozpustný materiál sa zachytil filtráciou, premyl vodou a metanolom. CH2CI2 roztok sa koncentroval a zvyšná tuhá látka sa filtrovala, premyla vodou, metanolom a CH2CI2. Spojená tuhá látka sa vysušila za vzniku titulnej zlúčeniny (650 mg, 95%). 'H NMR (DMSO-dĎ, 300 MHz) δ 1,70 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
Príklad 380 (1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperadin-lylkarbonyl)etenyl) fenyl Jsulfid
Do suspenzia z príkladu 340G (300 mg, 0,794 mmol) a metyl 4-oxo-3t· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
240 piperadín karboxylát hydrochloridu (307 mg, 1,59 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal EDC (305 mg, 1,59 mmol), HOBt (215 mg, 1,59 mmol) a trietylamín (0,443 ml, 1,59 mmol). Suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridal sa etylacetát (100 ml) a zmes sa premyla soľankou, vodou a koncentrovala. Zvyšný olej sa separoval rýchlou chromatografiou (60% EtOAc v hexáne) za vzniku bielej tuhej látky (220 mg).
180 mg tejto tuhej látky sa rozpustilo v THF (10 ml). Pridal sa roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (29 mg, 0,68 mmol) vo vode (10 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote dve hodiny, potom sa pridal NaBH4 (50 mg). Po štyroch hodinách miešania sa roztok okyslil a koncentroval na 5 ml. Vytvorená biela tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla sa vodou, acetonitrilom a vysušila sa za vzniku titulnej zlúčeniny (92 mg). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,60 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,85 (1H) 4,05 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,00 (m, 1 H), 6,42 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,90 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H22N2CI2SO4: C 57,03, H 4,38, N 5,54. Nájdené: C 56,77, H 4,17, N 5,34.
Príklad 381 (1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(S-oxotiomorfolin-l -ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340, substitúciou metyl izonipekotátu tiomorfolín S-oxidom. ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 2,70 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,55 (d, 1 H), 6,70 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,98 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+.
• • ·· ·· •
« · • ·· · · • · ··
• • • • · · • · •
• ···· · • · · · • · •
• • • · •
···· • ··· ·· ·· ···
Príklad 382 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1C, substitúciou zlúčeniny z príkladu 1B (2-metoxy)[2,3-dichlór-4-(E-(2karboxyetenyl)fenyljsulfidom a substitúciou 6-amino-l-hexanolu kyselinou sulfanilovou. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,82 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5-7,7 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 10,40 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C22H17CI2NS2O5 . 0,65 TFA: C 50,80, H 3,25, N 2,55. Nájdené: C 50,75, H 3,43, N 2,65.
Príklad 383 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1C substitúciou zlúčeniny príkladu 1B (2-metoxy)[2,3-dichlór-4-(E-(2karboxyetenyl)fenyl]sulfidom a substitúciou 6-amino-l-hexanolu 4aminobenzoovou kyselinou. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,82 (s, 3H),
6,65 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,82 (t,
3H), 7,90 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,75 (s, 1H). MS (ESI+) m/z
242
474 (Μ+Η)+.
Príklad 384 [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 384A (3-Brómfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-[metoxykarbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 384A
Do roztoku výslednej zlúčeniny z príkladu 340D (12,0 g, 31,7 mmol) v N-metylpiperidinóne (63 ml) pri 0 °C (za suchého dusíka) sa pridal 3brómtiofenol (4,0 ml, 7,3 g, 38,8 mmol) a roztok terc-butoxidu lítneho (3,1 g, 38,8 mmol) a výsledný roztok sa miešal tri hodiny pri 0 °C. Reakcia sa zriedila 500 ml EtOAc a extrahovala sa následne 100 ml vody, 3 x 60 ml 1 N vod. NaOH, potom 2 x 100 ml soľanky. Organická fáza sa vysušila cez síran sodný, prefiltrovala sa, koncentrovala vo vákuu za vzniku surovej titulnej zlúčeniny (9,2 g). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,75 (s, 3H), 6,67 (d, 15 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 2H), 7,72-7,76 (m, 2H), 7,80 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 15 Hz, 1H). MS (APCI) m/e 419 (M+H)+.
243
Príklad 384B [3-(4-Morfblino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[metoxykarbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Použil sa postup od Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723. Do miešaného roztoku z príkladu 384A (200 mg, 0,479 mmol) v etylénglykol dimetylétere (1 ml) s 1-(N,Ndimetylamino)-ľ-(dicyklohexylfosfino)bifenylom (14 mg, 7,5 mol%), Pd2(dba)3 (11 mg, 2,5 mol%), a morfolínom (0,05 ml, 0,574 mmol) sa pridal práškový K3PO4 (142 mg, 0,67 mmol). Reakčná zmes sa nechala prebublávať dusíkom počas 5 minút a zahrievala sa pri 90 °C v uzavretej skúmavke osemnásť hodín. Potom sa nechala reakčná zmes ochladiť na laboratórnu teplotu, zriedila sa etylacetátom (5 ml) a premyla sa soľankou (2x3 ml), vysušila cez síran sodný. Organická vrstva sa odparila za zníženého tlaku a získal sa surový produkt (260 mg). Titulná zlúčenina (80 mg, 39%) sa izolovala rýchlou chromatografiou na silikagély eluovanom 7,5% acetón hexánom. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,04-3,07 (m, 2H), 3,13-3,14 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 7H), 6,60-6,70 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,78-7,94 (m, 2H). MS (ESI) m/e 424, 426 (M+H)+.
O
244
Príklad 384C [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[karboxy]etenyl)feny ljsulfid
Titulná zlúčenina (42 mg, 55%) sa pripravila spracovaním zlúčeniny z príkladu 384B (80 mg, 0,189 mmol) s LiOH (27 mg, 0,566 mmol) ako je opísané v príklade 340H. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 3,04-3,08 (m, 2H), 3,13-3,19 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 4H), 6,53 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,77-7,91 (m, 3H). MS (ESI) m/e 410, 412 (M+H)+.
Príklad 384D [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-etoxykarbonylpiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)feny ljsulfid
Do miešaného roztoku z príkladu 384C (40 mg, 0,098 mmol) v N,Ndimetylformamide (1 ml) obsahujúcom HOBtHjO (23 mg, 0,146 mmol), Nmetylmorfolín (0,032 ml, 0,293 mmol) a etyl izonipekotát (0,018 ml, 0,117 mmol) sa pridal EDCI (28 mg, 0,146 mmol) pri 0 °C. Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (15 ml), premyla sa soľankou (2x6 ml), vysušila cez síran sodný a odparila sa do sucha za zníženého tlaku. Titulná zlúčenina (40 mg, 78%) sa získala rýchlou chromatografiou na silikagély eluovanom 20% acetón hexánom. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,18 (m, 3H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,82-2,91 (2H), 3,05 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,02-4,10 (m, 2H), 4,124,35 (m, 2H), 6,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,10-7,27 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10 Hz, 1H).
245
Príklad 384E [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid
Použitím postupu z príkladu 340H, zlúčenina z príkladu 384D je hydrolyzovaný na titulnú zlúčeninu.
Zlúčeniny, ktoré antagonizujú interakciu medzi ICAM-1 a LFA-1 boli identifikované a ich aktivity kvantifikované použitím biochemického a na bunkovej adhézie založeného testu. Primárny biochemický test meria schopnosť zlúčeniny v otázke blokovania interakcie medzi integrínom LFA-1 a jeho adhéznym partnerom ICAM-1, ako je uvedené v nasledujúcom texte:
ICAM-l/LFA-1 Biochemický interakčný test
V biochemickom teste, 100 μΐ anti-LFA-1 protilátka (ICOS Corporation) v koncentrácii 5 pg/ml vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom od firmy Dulbecco (D-PBS) sa použila na prekrytie jamiek 96 jamkovej mikrotitrovej platne cez noc pri 4 °C. Jamky sú potom premyté dvakrát premývacím pufrom (D-PBS w/o Ca++ alebo Mg++, 0,05% Tween 20) a blokované pridaním 200 μΐ D-PBS, 5% želatínou z rybej kože. Potom sa pridala rekombinantná LFA-1- (100 μΐ 0,7 μg/ml, ICOS Corporation) v D-PBS do každej jamky. Inkubácia pokračovala hodinu pri laboratórnej teplote a jamky sa premyli dvakrát premývacím pufrom. Mnohonásobné zriedenia zlúčenín testované ako ICAM-l/LFA-1 antagonisti sa pripravili ako 10 mM zásobné roztoky v dimetyl sulfoxide (DMSO), sú zriedené v D-PBS, 2 mM MgCl2, 1% želatíne z rybej kože a 50 μΐ z každého zriedenia sa pridalo do
246 zdvojených jamiek. Potom sa pridalo 50 μΐ 0,8 μg/ml biotinylovanej rekombinantnej ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) do jamiek a platne sa inkubovali pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Jamky sú potom dva krát premyté premývacím pufrom a 100 μΐ Streptavidínu, ktorý je označený európiom (Wallac Oy), zriedený 1:100 v Delfia testovacom pufre (Wallac Oy) sa pridal do jamiek. Inkubačné procesy prebiehali jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Jamky sa premyli osem krát premývacím pufrom a 100 μΐ vylepšeného roztoku (Wallac Oy, kat. č. 1244-105) sa pridalo do každej jamky. Inkubačný proces trval päť minút pri konštantnom miešaní. Fluórometrické merania sa vykonávali použitím Vietor 1420 mnoho úrovňovým počítačom (Wallac Oy) a vypočítalo sa percento inhibície každej zlúčeniny použitím nasledujúcej rovnice:
% inhibície = 100 x l-{priemerná OD/w zlúčeniny mínus základ / priemerná OD/w/o zlúčeniny mínus základ} kde „základ“ zodpovedá jamkám, ktoré neboli prekryté anti-LFA-1 protilátkou.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu majú inhibičný účinok vo vyššie uvedenom teste, ako je zrejmé z nasledujúcej tabuľky:
247 ·· ♦ · ·· ·· • · · ···· ··· • · ♦ ··· φ v ····« ·· ··· « • · · · · · · «··· · ····· ·· ·
Zlúčenina z príkladu % inhibícia @ 4μΜ
1 75
2 73
n O 75
4 72
5 73
6 85
7 87
8 74
9 93
10 79
11 87
12 90
13 79
14 82
15 88
16 86
17 84
248
18 86
19 93
20 82
21 80
22 90
23 90
24 80
25 82
26 94
27 94
28 87
29 84
30 93
31 92
32 92
33 91
34 91
35 89
36 90
37 91
249
38 91
39 86
40 90
41 83
42 56
43 82
44 78
45 88
46 87
47 82
48 89
49 93
50 94
51 84
52 86
53 87
54 86
55 82
56 83
57 90
250
58 80
59 92
60 95
61 88
62 92
63 82
64 81
65 86
66 82
67 84
68 92
69 92
70 92
71 95
72 88
73 89
74 92
75 91
76 92
77 92
φφ φφ φ φ · φ · φ · φ φ • φ φ · φ φ · φ φ φ φφ ·Φ ·
251
ΦΦ φ « · · · • · φ • ···· · • φ • · · · · φ
78 92
79 90
80 90
81 92
82 86
83 92
84 92
85 65
86 92
87
88 86
89 90
90 90
91 90
92 82
93 82
94 90
95 88
96 90
97 94
*» · • · · • · · • · · · · · • ·
252 • ·· ·· ·· · · · • · · 9· • · · · · • · · 9· • · · ····
98 90
99 95
100 92
101 86
102 92
103 93
104 92
105 88
106 86
107 96
108 29
109 90
110 94
111 84
112 93
113 88
114 89
115 86
116 92
117 94
9
9 9
253
118 94
119 95
120 94
121 94
122 94
123 94
124 91
125 94
126 90
127 89
128 84
129 92
130 91
131 84
132 81
133 83
134 94
135 95
136 94
137 94
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
254 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · ι · « • · · · · · • · · 4 · · ··· ·· ·· ···
138 88
139 92
140 94
141 93
142 94
143 92
144 92
145 92
146 81
147 94
148 92
149 93
150 94
151 92
152 94
153 92
154 94
155 93
156 94
157 90
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · ·
255 ··· ·· ·· ···
158 92
159 95
160 94
161 94
162 95
163 94
164 92
165 92
166 95
167 94
168 93
169 92
170 93
171 94
172 94
173 94
174 92
175 94
176 94
177 90
256
178 93
179 93
180 88
181 93
182 92
183 92
184 94
185 93
186 83
187 86
188 81
189 76
190 86
191 93
192 95
193 92
194 86
195 90
196 92
197 94
257
198 93
199 87
200 83
201 92
202 90
203 92
204 92
205 94
206 94
207 94
208 93
209 92
210 93
211 94
212 94
213 94
214 92
215 98
216 86
217 94
258
·· • • ·· BB
• · • ·· · · • · ·
• • · • · · • B
• ···· Β • e B e • ·
• • • · · • B
ese e • ··· ·· ee e
218 94
219 98
220 91
221 90
222 98
223 96
224 86
225 98
226 96
227 96
228 96
229 96
230 92
231 88
232 90
233 93
234 98
235 92
236 90
237 92
• ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ···
259
238 97
239 98
240 97
241 91
242 58
243 95
244 96
245 96
246 97
247 93
248 96
249 96
250 92
251 98
252 97
253 96
254 98
255 97
256 94
257 94
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ··
260 ···
258 96
259 96
260 92
261 96
262 96
263 94
264 94
265 96
266 86
267 94
268 96
269 94
270 95
271 95
272 94
273 93
274 96
275 94
276 86
277 94
• ·
261
278 88
279 94
280 94
281 96
282 96
283 95
284 94
285 94
286 96
287 92
288 92
289 95
290 90
291 96
292 96
293 96
294 96
295 94
296 94
297 94
262
• • ·· • e t
• · • ·· · · • • ··
• • · • · · • • •
* ···· · • · · · • • •
t • • · · • · •
··· · • ··· ·· • · ···
298 94
299 92
300 92
301 91
302 92
303 94
304 94
305 92
306 93
307 93
308 94
309 94
310 92
311 92
312 86
313 90
314 96
315 96
316 94
317 92
263
·· • • ·· ··
• · • ·· · · • • •
• • · • · · « •
• ···· · • · · · • ·
9 • • · · • •
···· • ··· ·· ·· •
318 98 ~~
319 98
320 89
321 94
322 96
323 98
324 96
325 98
326 98
327 98
328 98
329 98
330 98
331 97
332 98
333 98
334 94
335 98
336 98
337 93
264 ··· · • · · · · • · ·· ···· ·· • ·· ···· ···· ·· 99 · • · · · · ·
9 9 99
9 9 9 9· • · · · ·· ·····
338 93
339 92
340 93
341 94
342 94
343 94
344 93
345 92
346 90
347 92
348 90
349 92
350 91
351 94
352 94
353 92
354 91
355 96
356 96
357 97
265 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · ♦ ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
358 97
359 96
360 98
361 98
362 98
363 96
364 96
365 96
366 96
367 97
368 93
369 96
370 73
371 93
372 93
373 97
374 96
376 40
377 96
378 97
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
266 ·· ·· • · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • ····
379 95
380 97
381 99
382 97
383 97
267 ··
Biologicky relevantná účinnosť zlúčenín v tomto vynáleze je potvrdená použitím testu založenom na bunkovej adhézii, v ktorom sa meria schopnosť blokovať adherenciu JY-8 buniek (ľudská EBV-transformovaná B bunková línia exprimujúca LFA-1 na jeho povrch) na imobilizované ICAM-1 ako je uvedené v nasledujúcom:
ICAM-l/JY-8 na bunkovej adhézii založený test
Na meranie inhibičnej účinnosti v teste založenom na bunkovej adhézii sa 96 jamkové mikrotitrové platne prekryli 70 μΐ rekombinantných ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) v koncentrácii 5 pg/ml v D-PBS w/o Ca++ alebo Mg++ cez noc pri 4 °C. Jamky sa potom premyli dva krát D-PBS a blokovali sa pridaním 200 μΐ D-PBS, 5% želatíny z rybej kože a inkubáciou pri izbovej teplote v priebehu jednej hodiny. Fluorescenčné označené JY-8 bunky (ľudská EBV transformovaná B bunková línia exprimujúca LFA-1 na jej povrchu; 50 μΐ pri 2 x 106 buniek/ml v RPMI 1640/1%/plodového hovädzieho séra) sa pridali do jamiek. Fluorescenčné označené JY-8 bunky, 5 x 106 buniek, sa premyli jeden krát v RPMI 1640 a resuspendovali sa v 1 ml RPMI 1640 obsahujúcom 2 μΜ Calceiun AM (Molekulárne vzorky), inkubovali sa pri 37 °C počas 30 minút a premyli sa jeden krát RPMI-1640/1% plodovým hovädzím sérom. Zriedenia zlúčenín na testovanie ICAM-l/LFA-1 antagonistickej aktivity sa pripravili v RPMI-1640/1% plodovom hovädzom sére z 10 mM zásobných roztokov v DMSO a pridali sa do zdvojených jamiek. Mikrotitrové platne sa inkubovali 45 minút pri izbovej teplote a jamky sa jemne premyli jeden krát RPMI1640/1% plodovým fetálnym sérom. Fluorescenčná intenzita sa merala na fluorescenčnom platňovom počítači s excitačnou vlnovou dĺžkou 485 nM a r
s emisnou vlnovou dĺžkou 530 nM. Percentuálne inhibícia kandidujúcich zlúčenín v určitej koncentrácii sa vypočítala použitím nasledujúceho vzorca.
% inhibície = 100 x l-{priemerná OD/w zlúčenina / priemerná OD/w/o zlúčenina} a ich údaje koncentrácia/inhibícia sú použité na zhotovenie kriviek odoziev na dávku, z ktorých sa určili IC50 hodnoty. Zlúčeniny predkladaného vynálezu • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · ·· · • · · • · · • ···· · • · • · · · ·
268 vykazujú blokovanie účinnosti vo vyššie uvedenom teste podľa nasledujúcej tabuľky.
Zlúčenina z ’ % inhibícia
príkladu @ 4 μΜ
1 17
i 2 49
! 3 67
4 69
A u 54 j
6 77
7 69
8 62
9 72
10 60
ll 75
12 / ~
13 63 1
14 61 i
15 72
16 67
17 . 72
18 62
19 84
20 61
21 55
22 78
23 70
24 38
25 45
269
26 80
27 80
28 75
29 64
30 80
31 82
32 80
33 67
34 76
35 71
36 72
37 78
38 73
39 82
40 87
41 79
42 80
43 66
44 69
45 62
46 61
47 57
48 78
49 80
50 84
51 80
52 70
53 74
54 76
55 73
56 70
57 84
• · ···· ·
270 ···· • ·· ·· · ··· · · ··· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
58 1 64
1 59 65
60 77
6í 82
62 74
63 69
65 84
66 65
67 71
68 66
70 1 67
71 70
74 78
75 80
76 75
77 83
78 BI
79 75
80 8S
81 60
82 67
84 81
86 71
88 69
89 70
90 71
91 72
92 73
93 69
94 73
95 71
96 82
·· ·
271 • · · • ·· • · · · · · •· ··· ·· • · · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·· ···
97 60
98 68 |
99 60 !
100 62
1ÍH 66 1
102 i i
103 71
104 74
105 63
106 64
107 62
108 59
109 75
110 72
111 64
112 77
116 65
117 36
118 71
119 82
120 72
121 74
122 79
123 54
134 83
135 74
136 85
137 75
140 65
142 76
144 63
147 77
• · ···· ·
272 • · • · • · ···· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ·· • · · e ·· ··· ·· ·····
150 70
151 76
ΐ 152 74 j
! 154 68
155 69
158 66
159 76
161 84
162 82
163 83
165 74
166 72
167 78
168 75
170 78
171 72
172 66
173 Γ- 68
174 67
175 63
176 66 !
184 74
191 65
192 73
193 74
194 76
197 76
204 74
205 74
206 60
2G7 60
208 65
• · · ···· ·
273 • · ···· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
209 64
210 55
21] 62
212 60
215 58
218 74 r
219 68
222 60
225 74
226 54
227 68
228 67
229 73
230 78
233 68
234 80
235 74
238 74
239 78
240 69
243 76
344 1 78
245 70
247 65
248 75
251 72
252 66
253 76
25-1 75 J
25S 72
257 75
258 81
/
274 ·· B • B B • · a • ···· B
B B
BBBB B • ·· BBB ·· · · B BBB • B B · «· • · B B B BB • · · B BB ··· ·· BB BBB
259 74
261 74
262 74
263 61
264 65
265 72
266 69
268 63
270 64
271 66
272 68
274 55
279 51
281 58
284 54
286 4 Ϊ
·. 289 8
290 77
319 62
325 78
326 61
327 73
329 75
330 79
332 82
333 70
334 81
335 66
336 77
' 340 83
341 i 88
352 8)
·· · • · · • ···· · • · ···· ·
275 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·B • · · · · ·φ • · · · ·· ··· ·· ·· ···
Zlúčeniny predkladaného vynálezu demonštrujú pôsobnosť cez interakciu s integrínom LFA-1, konkrétne pomocou väzby na interakčnú doménu (I-doména), ktorá je známa, že je rozhodujúca pre adhéziu LFA-1 na rôzne molekuly bunkovej adhézie. Ako sa teda očakáva, tieto zlúčeniny by mali blokovať interakciu LFA-1 s inými CAM. Tento fakt bol demonštrovaný na príprade ICAM-3. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť hodnotené na základe ich schopnosti blokovať adhéziu JY-8 buniek (ľudské EBVtransformovaná B bunková línia exprimujúca LFA-1 na jej povrchu) na imobilizované ICAM-3, podľa nasledujúceho:
ICAM-3/JY - 8 test bunkovej adhézie
Na meranie inhibičnej účinnosti v teste založenom na bunkovej adhézii sa 96 jamkové mikrotitrové platne prekryli 50 μΐ rekombinatnej ICAM-3/Ig (ICOS Corporation) v koncentrácii 10 μg/ml v D-PBS w/o Ca++ alebo Mg++ cez noc pri 4 °C. Bunky sa potom premyli dva krát D-PBS, blokovali sa pridaním 100 μΐ D-PBS, 1% hovädzieho sérového albumínu (BSA), inkubáciou počas jednej hodiny pri izbovej teplote a premyli sa jeden krát RPMI-1640 / 5% teplo zahrievaným hovädzím sérom (adhézny pufer). Zriedenia zlúčenín testované na ICAM-3/LFA-1 antagonistickú aktivitu sa pripravili v adhéznom pufry z 10 mM zásobných roztokov v DMSO a 100 μΐ sa pridalo do zdvojených jamiek. JY-8 bunky (ľudské EBV-transformovaná B bunková línia exprimujúca LFA-1 na jej povrchu; 100 μΐ pri 0,75 x 106 buniek/ml v adhéznom pufry) sa potom pridali do jamiek. Mikrotitrové platne sa inkubovali 30 minút pri izbovej teplote; adherentné bunky sa potom fixovali 50 μΙ 14% glutaraldehydom/D-PBS a inkubovali sa ďalších 90 minút. Jamky sa jemne premyli dH2O; pridalo sa 50 μΐ dH2O; a potom 50 μΐ 1% kryštalickej violete. Po piatich minútach sa platne premyli 3 x dH2O; 75 μΐ dH2O a 225 μΐ 95% EtOH sa pridalo do každej jamky na extrahovanie kryštalickej violete z buniek. Absorbancia sa merala pri 570 nM v ELISA platňovom počítači. Percento inhibície kandidujúcej zlúčeniny sa vypočítalo použitím nasledujúcej rovnice:
276 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · ·· ·· • · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ··· % inhibície = 100 x { 1-priemer OD w/ zlúčeniny/priemer OD w/o zlúčeniny}
Zlúčeniny predkladaného vynálezu vykazujú blokačnú aktivitu vo vyššie uvedenom teste v súlade s nasledujúcim:
Zlúčenina z príkladu % inhibícia @ 0,6 μΜ
9 100
12 400
15 100
16 100
17 100
1S ioo |
j 26 100
27 100
30 100
32 100
34 10O
35 100
41 100
45 100
46 100
49 100
50 100
54 100
59 i 00
60 •00
62 100
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu liečiť artritídu môže byť • *
277 demonštrovaná na artritídovom modely vyvolanom myším kolagénom v súlade s metódou podľa Kakimoto a kol., Celí Immunol 142: 326-337, 1992, na artridívovom modely vyvolanom krysím kolagénom v súlade s metódou podľa Knoerzer a kol., Toxicol Pathol 25: 13-19, 1997 a na krysom artridívom modely v súlade s metódou podľa Halloran a kol., Arthritis Rheum 39: 810819, 1996 a na artritídovom modely vyvolanom streptokokovými bunkovými stenami v súlade s metódou podľa Schimmer a kol., J. Immunol 160: 14661477, 1998 alebo v na SCID-myšom ľudskom reumatoidnom artritídovom modely v súlade s metódou Oppenheimer-Marks a kol., J. Clin Invest 101: 1261-1272, 1998.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu pri liečbe Lymovej artritídy môže byť demonštrovaná v súlade s metódou Gross a kol., Science 281, 703-706, 1998.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu pri liečbe astmy môže byť demonštrovaná v myšom alergickom astmovom modely v súlade s metódou Wegner a kol., Science 247: 456-459, 1990 alebo v myšom nealergickom astmovou modely v súlade s metódou Bloemen a kol., Am J Respir Crit Čare Med 153: 521-529, 1996.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu pri liečbe zápalu pľúc môže byť demonštrovaná na myšom modely zápalu pľúc vyvolanom kyslíkom v súlade s metódou Wegner a kol., Lung 170: 267-279, 1992, na myšom modely zápalu pľúc vyvolanom imunovým komplexom v súlade s metódou podľa Mulligan a kol., J Immunol 154: 1350-1363, 1995 alebo na myšom modely zápalu pľúc vyvolanom kyselinou v súlade s metódou podľa Nagasa a kol., Am J Respir Crit Čare Med 154: 504-510, 1996.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť zápalové črevné ochorenie môže byť demonštrovaná na zajačom modely kolitídy vyvolanom chemicky v súlade s metódou podľa Bennet a kol., J. Pharmacol Exp Ther 280: 9881000, 1997.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť autoimunitný diabetes môže byť demonštrovaná na NOD myšom modely v súlade s metódou podľa
Hasagawa a kol., Int Immunol 6: 831-838, 1994 alebo na myšom modely ·· • · · • · · • · · ·
278 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • · • ·· diabetes vyvolanom streptozotocínom v súlade s metódou podľa Herrold a kol., Celí Immunol 157: 489-500, 1994.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť zápalové ochorenie pečene môže byť demonštrovaná na myšom modely zápalu pečene v súlade s metódou podľa Tanaka a kol., J Immunol 151: 5088-5095, 1993.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť zápalové kĺbové ochorenie môže byť demonštrovaná na krysom modely nefritídy vyvolanom nefrotoxínovým sérom v súlade s metódou podľa Kawasaki a kol., J Immunol 150: 1074-1083, 1993.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť enteritídu vyvolanú radiáciou môže byť demonštrovaná na krysom abdominálnom modely vyvolanom ožiarením v súlade s metódou Panes a kol., Gastroenterology 108: 1761-1769, 1995.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť pneumonitídu vyvolanú ožiarením môže byť demonštrovaná na myšom pulmonárnom modely vyvolanom ožiarením v súlade s metódou podľa Hallahan a kol., Proc Natl AcadSci USA 94: 6432-6437, 1997.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť reperfúzne ochorenie môže byť demonštrovaná na izolovanom krysom srdci v súlade s metódou podľa Tamiya a kol., Immunopharmacology 29(1): 53-63, 1995 alebo na psovi pod anestézou v súlade s metódou podľa Hartman a kol., Cardiovasc Res 30(1): 47-54, 1995.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť pulmonárne reperfúzne ochorenie môže byť demonštrovaná na krysom modely pľúcneho aloštepového reperfúzneho ochorenia v súlade s metódou podľa DeMeester a kol., Transplantation 62(10): 1477-1485, 1996 alebo na zajačom modely pľúcneho edému v súlade s metódou podľa Horgan a kol., Am J Physiol 261(5): H1578H1584, 1991.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť mozgovú porážku môže byť demonštrovaná na zajačom modely cerebrálnej mozgovej porážky v súlade ·· ·
279 • · ·
99999
99999 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · 9 9 9 • ······ · • · · · · · ··· ·· 99 999 s metódou podľa Bowes a kol., Exp Neurol 1 19(2): 215-219, 1993 a na krysom modely ischémie strednej cerebrálnej artérie v súlade s metódou podľa Chopp a kol., Stroke 25(4): 869-875, 1994 alebo na zajačom modely ischémie spinálnej chordy v súlade s metódou podľa Clark a kol., Neurosurg 75(4): 623-627, 1991.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť uzavretie periférnej artérie môže byť demonštrovaná na kysom modely ischémie skeletového svalstva / reperfúznom modely v súlade s metódou podľa Gute a kol., Moli Celí Biochem 179: 169-187, 1998.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť odmietnutie štepu môže byť demonštrovaná na myšom modely odmietnutia aloštepu v súlade s metódou podľa Isobe a kol., Science 255: 1 125-1127, 1992 a na myšom modely štítnej žľazy a žľazy nadobličiek v súlade s metódou podľa Talento a kol., Transplantation 55: 418-422, 1993, a na opičom modely renálneho aloštepu v súlade s metódou podľa Cosimi a kol., J Immunol 144: 4604-4612, 1990 a na krysom modely nervového aloštepu v súlade s metódou podľa Nakao a kol., Muscle Nerve 18: 93-102, 1995 a na myšom modely kožného aloštepu v súlade s metódou podľa Gorczynski a Wojcik, J Immunol 152: 201 1-2019, 1994 a na myšom medeiy korneálneho aloštepu v súlade s metódou podľa He a kol., Opthalmol Vis Sci 35: 3218-3225, 1994 alebo na modely xenogénových buniek ostrovčeka pankreasu v súlade s metódou podľa Zeng a kol., Transplantation 58: 681-689, 1994.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť ochorenie hostiteľ versus štep (GVHD) môže byť demonštrovaná na myšom model letálneho GVHD v súlade s metódou podľa Harning a kol., Transplantation 52: 842-845, 1991.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť rakovinové nádory môže byť demonštrovaná na ľudskom modely lymfatických metastáz (v myši) v súlade s metódou podľa Aoudjit a kol., J Immunol 161: 2333-2338, 1998.

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    R2
    Rs alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo proliečivo, pričom Ri, R2, R3, R4 a R5 sú nezávisle vybrané z
    a) vodíka,
    b) halogénu,
    c) alkylu,
    d) halogénalkylu,
    e) alkoxy skupiny,
    f) kyano skupiny,
    g) nitro skupiny,
    h) karboxyaldehydu a za predpokladu, že aspoň jeden z Ri alebo R3 je „cis-cinnamid“ alebo „trans-cinnamid“ definovaný ako
    281 Rg Rio Re^ŕvN'R” R9 R-io Re O “ds-cinnamid ” “/rans-cinnamid
    pričom Rg a R9 sú nezávisle vybrané z
    a) vodíka a
    b) alkylu
    c) karboxyalkylu
    d) alkylaminokarbonyl alkylu a
    e) dialkylaminokarbonyl alkylu, a Rio a Rn sú nezávisle vybrané z
    a) vodíka,
    b) alkylu,
    c) cykloalkylu
    d) alkoxykarbonylalkylu,
    e) hydroxyalkylu,
    f) heterocyklu,
    g) heterocyklylalkylu,
    h) heterocyklylamino skupiny,
    i) substituovaného heterocyklylu a
    j) substituovaného heterocyklylalkylu, ·· · • · ·· • ···· • · ··· · ···· ·· ·· ·
    282 alebo kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl, kde substituenty sú nezávisle vybrané z
    1) alkylu
  2. 2) alkoxy skupiny
  3. 3) alkoxyalkylu
  4. 4) cykloalkylu
  5. 5) arylu
  6. 6) heterocyklylu
  7. 7) heterocyklylkarbonylu
  8. 8) heterocyklylalkylaminokarbonylu
  9. 9) hydroxy
  10. 10) hydroxyalkylu
  11. 11) hydroxyalkoxyalkylu
  12. 12) karboxy skupiny
  13. 13) karboxyalkylu,
  14. 14) karboxykarbonylu,
  15. 15) karboxaldehydu
  16. 16) alkoxykarbonylu
  17. 17) arylalkoxykarbonylu
  18. 18) aminoalkylu
  19. 19) aminoalkanoylu
  20. 20) karboxamido skupiny
  21. 21) alkoxykarbonylalkylu
  22. 22) karboxamidoalkylu
    283
  23. 23) kyano skupiny
  24. 24) tetrazolylu
  25. 25) substituovaného tetrazolylu
  26. 26) alkanoylu
  27. 27) hydroxyalkanoylu
  28. 28) alkanoyloxy skupiny
  29. 29) alkanoylamino skupiny
  30. 30) alkanoyloxyalkylu
  31. 31) alkanoylaminoalkylu
  32. 32) sulfonátu
  33. 33) alkylsulfonylu
  34. 34) alkylsulfonylaminokarbonylu
  35. 35) arylsulfonylaminokarbonylu a
  36. 36) heterocyklylsulfonylaminokarbonylu a pričom Ar je substituovaný aryl alebo substituovaná heteroarylová skupina, kde substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej
    a) vodík
    b) halogén
    c) alkyl
    d) aryl
    e) halogénalkyl
    f) hydroxy skupinu
    g) alkoxy skupinu
    h) alkoxyalkyl
    284
    i) alkoxykarbonyl
    j) alkoxyalkoxy
    k) hydroxyalkyl
    l) aminoalkyl
    m) aminokarbonyl
    n) alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyl
    o) heterocyklyl
    p) heterocyklylalkyl
    q) substituovaný heterocyklylalkyl
    r) karboxaldehyd
    s) karboxaldehyd hydrazón
    t) karboxamid
    u) alkoxykarbonylalkyl
    v) karboxy
    w) karboxyalkyl
    x) hydroxykarbonylalkyl (karboxyalkyl)
    y) hydroxyalkylaminokarbonyl
    z) kyano skupinu aa) amino skupinu bb) heterocyklylalkylamino skupinu cc) heterocyklylalkylaminokarbonyl a dd) „trans-cinnamid“ a ich farmaceutický prijateľná soľ alebo proliečivo.
    285
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri je „czs-cinnamid“ alebo „frízws-cinnamid“ a R3 je vodík.
    3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je „czs-cinnamid“ alebo „rraws-cinnamid“, Ri je vodík.
    4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je „czs-cinnamid“ alebo „ŕrans-cinnamid“, a Ri, Rg a R9 sú vodík.
    5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R3 je „czs-cinnamid“.
    6. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R3 je ,,/rozis-cinnamid“.
    7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je „czs-cinnamid“ alebo „ŕrans-cinnamid“,
    R], R2 a R4 sú každé nezávisle vodík alebo alkyl a R5 je vybraný z halogénu, halogénalkylu a nitro skupiny.
    8. Zlúčenina podľa nároku 4, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl.
    9. Zlúčenina podľa nároku 4, kde Rio a Rn sú každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu a heterocyklylalkylu.
    10. Zlúčenina podľa nároku 4, kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl.
    ·· · • · · • · · • ···
    286 • · ···· ·
    11. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Ar je vybraný zo substituovaného fenylu, 1,3-benzimidazol-2-ónu, 1,4-benzodioxánu, 1,3-benzodioxolu, 1-benzopyr2-én-4-ónu, indolu, izatínu, 1,3-chinazolín-4-ónu a chinolínu.
    12. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-((3-(l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sul fid (2,4-DichlórfenyI)[2-chloro-4-(E-((2-hydroxyetylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((bis-(2-hydroxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsul fid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Hydroxymetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    287 (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyetoxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl) [2-chloro-4-(E-((3-(hydroxy metyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-(hydroxymetyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-acetamidopyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-hyroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sul fid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((tiomorfolÍn-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-only)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)etenyl)feny l]sul fid;
    288 (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-(l-morfolinyl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny 1 ]sul fid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,3-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (4-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (4-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acety!piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(íerí;-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbony 1 )eteny 1) fény ljsul fid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbony l)etenyl) fény l]sul fid;
    289 ·· · · ·· ·· · • · · ·· · · · · ·· • · · ··· ··· • ···· · ······ · • · ·····» ···· · ··· ·· ·· ··· (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(metánsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-/erc-butoxykarbonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-DichIórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetyIpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Hydroxymetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-izo-Propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-terc-Butyl fény l)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl] sul fid;
    290
    ·· • 9 99 9 9 • • • • 99 9 9 9 9 • · • · 9 9 9 • · • • ···· · 9 9 9 • · 9 • • • 9 9 9 • 9 • ··· • • 999 99 ·· • •e
    (2-Chlorofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl))2-propenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(l-Morfolinylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-(4-(1,3-Benzodioxolyl-5-metyl)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((lmorfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(4-(izo-Propylaminokarbonylmetyl)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-((N-Etoxykarbonylmetyl-N-metyl)aminometyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenylJsulfid;
    (2-(4-Formylpiperazin-l -ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfoIinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-FormylfenyI)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; Ν,Ν-dimetyl hydrazón;
    (2-((3-(l-MorfolinyI)propyl)-l-amino)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfd;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-bromo-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fe nyljsulfid;
    ·· ·
    291 (2-Chloro-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Kyanofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid; (2-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid; (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxypiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-rerc-butoxykarbonylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)eteny l)feny 1] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsul fid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ·· ·
    292 (2-IzopropyIfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopentylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((5-hyroxypent-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bifenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (3,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (5-Indolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (5-Benzodioxolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,3-Dimetoxy fény l)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-y l)karbonyl]etenyl) fenyl Jsulfid; (2-Fluórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenylJsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/er/-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/erí-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    ·· ·· ·· ·
    293 • ···· • · ···· · (3-Hydroxymetyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    Fenyl[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(ŕerr-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(rerr-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-pyridín-4-metylaminokarbonyl)-4-/er/butoxykarbony lpiperazin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Azetidin-l -yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/erí-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Piperidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/er7-butoxykarbonyl)piperazin-1 -y l)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (3-Chloro-2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Trifluórmetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3,5-Dimetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimety laminokarbonyl-4-(py r idin-4karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • · ·
    294 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-karbometoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)-4-rer/-butoxykarbonylpiperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimetylaminokarbonyl)piperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-/erf-butoxykarbony lpiperazin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-íerr-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-hydroxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-(N-metyl-N-(3-pyrolidin-2-on-l -yl)prop-lyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-[2-Metoxy]etoxy fenyl )-[2-chloro-4(E-[(morfolin-1-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-rer7-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ·· · • · • · · • · ·
    295 • ···· • · ··· · ·· ·· • · · · • · ·· • · · ·· • · ·· (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metoxykarbonylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyi)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridín-4-karbonyl)piperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-pyridín-3-metylaminokarbonyl)-4-ŕer/butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfide;
    (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-2-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-3-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (4-Hydroxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (3,5-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-acetoxymetyl-pyrolidin-2-ón-l -yl)prop-l ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-metoxymetyl-pyrolidin-2-ón-l -yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(4R-hydroxymetyI-pyrolidin-2-ón-l -yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    Fenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Dimetylaminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-((2-Hydroxyetyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ·· ·
    296 ·· • ···· · ·· · · • · · ·· (3-((3-(l-Imidazolyl)propyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-((2-( l-Morfolinyl)etyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpi-perazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-ŕerí-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymetyl-4-íer/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (3 - Amino fény 1) [2-nitro-4-(E-((4-acety Ipiperazin-1-yl )karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (4-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,5-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (4-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (3-Chlorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Chlór,4,5-diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)etenyl)fenyljsulfid;
    297 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· (3,4-Diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (6-ChlórbenzimidazoI-2-ón-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Metylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Hydroxy,4-aminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-(E-((4-metylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridín-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-(E-((4-pyr idí n-3-karbonyl)piperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-mtoxykarbonylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropyl fenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yI)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(2-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
    298 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((l-(/er/-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrolidin-3-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((pyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-(etoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl J sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l -yl)karbonyljetenyl)fenyljsulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl J sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izobutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid;
    Φ· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
    299 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-((l-propén-2-oxy)karbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropy 1 fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-1-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylaminokarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazin-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl'4-(E-(((2-hydroxymetylpyrolidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metylaminokarbonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid·,
    300 ·· · • · · • · · • ···· · • · ·· · · · (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Etylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-[2-Metoxy]etoxyfenyl-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4,4'-S-dioxytiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-(N-karbometoxymetyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-l yl)prop-l-yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-S-oxytiomorfolin-l -yl)-2-pyrolidinon)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Metoxy-5-chlorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (1 -Metylindol-5-yl)[2-chioro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny 1 ] sul fid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ·· · • · · • · · • ···· · • ·
    9999 · • · · ·· • · • ·· • · • · • · ·· 9
    301 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((6-metylpyrid-2-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metyl-3-chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-/erf-butoxykarbonylpiperazin-l-yi)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropy Ifeny l)[2-nitro-4-(E-((5j/w-3,5-dimety lmorfol in-l-yl)k arbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropy Ifeny l)[2-nitro-4-( E-((anti-3,5-dimety lmorfol in-l-yl)karbony l)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropy Ifeny l)[2-ni tro-4-(E-((3-karboetoxypiperazin- 1-y l)kar bony l)etenyl)fenyl]sulfid;
    ·· • • ·· ·· • • · • ·· · · • · ·· • • • • · · • • 9 • ··· · • · · · • · • • • • · · • • • ···· • ··· ·· ·· ···
    302 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxy fenyl) [2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Indol-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sul-fid; (l-Etyl,3-(dimetylaminometyl)indol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (5-Etoxybenzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sul fid;
    (2-Etyl-4-brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-y!)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l -yi)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-l-yi)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    303 (3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)feny 1 Jsulfid;
    (5-Etoxybenzodioxan-8-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (5-Chloro-8-etoxychinolin-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-etánsulfonylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-metylpiperazín)sulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperadin-l y l)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metyl-4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Hydroxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonylJetenyl) fenyl Jsulfid (l-(Karboxymetyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    • · ·
    304 (3-(2-Morfolinoetylamino)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Pyrolidin-l-ylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-(Dimetylaminometyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyi)[2-nitro-4-(E-(((4-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    305 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypirolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-/erŕ-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxypiperazin- l-yl)karbony l)etenyl)fenyl]sul fid;
    (2-Metyl-3-(karboetoxymetyl)indol-5-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-(2-Metoxyetyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-IzopropylfenyI)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-(E-((3-di mety laminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfcnyl)[2-nitro-4-(E-((3-kyanomorfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    • · · • · · ·· · • ·
    306 • · · • ···· · • · ···· ·· (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karbometoxypiperazin-l-yI)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]dekan-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluór-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-metylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluorometyl-4-(E-((morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    • ·
    307 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]decan-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-dimetylaminometyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin- l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Dimetylaminokarbonyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-IzopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Metyl i ndol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-1-yl )karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • · • · · • ···· · • ·
    308 ·· · ·· ···· (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(l-metylpyroIidin-2-yl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yI)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((p-toluénsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-IzopropylfenyI)[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)eteny)fenyl]sulfid;
    (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2on-l-yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop1-y lamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    • · · ·· · • · • · · • ···· • · ··· · • ·
    309 ···· • ·· (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(a 3-)(Aminometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(metylaminokarbonyl)morfolin-l -yl)karbony l)etenyl)fenyl]sul fid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-IzopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(acetamidometyl)morfol in-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l -yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)eteny l)fenyl] sul fid; (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dimetyl-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid; (2-Izopropyl fenyl )[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)etenyl) fenyl] sul fid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    310 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(/erf-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(metylaminokarbonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)-[3-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyI)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l -yl)prop- 1-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • · ·
    311 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l -yl) karbony l)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sul fid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    312 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · (1-Mety lindol-5-y 1)(2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-y l)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1-Mety lindol-5-yl) [2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropy 1 fény 1)(2,3-difluór-4-(E-((3-karboxypiperidi n-l-yl)karbony I)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropy 1 fény 1)(2,3-di fluór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-etoxykarbonylpyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    ·· ·
    313 • · · • · · • ···· • · ···· · ·· ·· • · · ·· · (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Met.oxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-1-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)nafty ljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)-piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-l yl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-etylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l yl)karbonyl)etenyl) fény ljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonyl-piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)feny ljsulfid;
    ·· · • · ·
    9 9 9
    9 9999 9
    9 9
    9999 9
    314 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-karboxypropionyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpipe-ridinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-MetylindoI-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-metylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-tetrohydrofuroylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl Jsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-((4-furoylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperadin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)5-[8-(E-((4-aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)chinolinyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E/Z-((lS,4S)-2,5-diazabycyklo(2,2,l)heptan-2y!karbonyl)etenyl)-2,3-dichlórfenyl Jsulfid;
    ·· • • ·· 99 • · • ·· · · 9 9 9 9 • • · • · · 9 9 • ···· · • · · · 9 9 • • • · · 9 9 ···· • ··· 99 99 999
    315 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperadin-lylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(S-oxotiomorfolin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; a [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid.
    13. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
    (2-Formy 1 fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acety Ipiperazin-l-yl )karbony l)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropyl fény l)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etyl-4-brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl jsulfid;
    (3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsul fid;
    316
    ·· • • ·· ·· • · • ·· · · • · · • • · • · · • · • ···· · • · · • · · • • • · · • · ··· • ··· ·· ·· e
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metoxykarbony lpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-metylaminokarbonyl)piperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4(E-[(4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l -yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-y 1) [2,3-dichlór-4-(E-((4-acety lpiperazin-1 -y l)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· ·
    317 (Benzodioxan-6-y 1)(2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbony l)etenyl)fenyl]sulfid (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropyl fény 1)(2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxy fény 1)(2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonyl-piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmety!)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ·· · • · · • f · • ···· · • · ···· ·
    318
    14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar je vybrané zo skupiny zahrnujúcej metoxyfenyl a izopropylfenyl.
    15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar je benzodioxán alebo substituovaný benzodioxán.
    16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je „rrans-cinnamid“ a Ar je vybrané zo 1,3-benzimidazol-2-ónu, 1,4-benzodioxánu, 1,3-benzodioxolu, 1-benzopyr2-én-4-ónu, indolu, izatínu, fenylu, 1,3-chinazolin-4-ónu a chinolínu.
    17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rio a Rn sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu a heterocyklylalkylu.
    18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl.
    19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
    20. Spôsob inhibície zápalu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie zlúčeniny nároku 1 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    ·· • • ·· 99 9 • · • ·· · • 9 • ·· • • · • · • 9 • 9 • ···· · • · • · 9 • 9 • • • 9 • 9 • 9 ···· • ··· ·· ·· 999
    319
    21. Spôsob inhibicie zápalu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie kompozície podľa nároku 12 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    22. Spôsob potlačenia imunitnej reakcie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    23. Spôsob potlačenia imunitnej reakcie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie kompozície podľa nároku 12 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    24. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1.
SK940-2001A 1998-12-29 1999-12-29 Cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive compounds SK9402001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/222,491 US6110922A (en) 1998-12-29 1998-12-29 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
PCT/US1999/031162 WO2000039081A2 (en) 1998-12-29 1999-12-29 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9402001A3 true SK9402001A3 (en) 2002-01-07

Family

ID=22832440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK940-2001A SK9402001A3 (en) 1998-12-29 1999-12-29 Cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive compounds

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6110922A (sk)
EP (1) EP1140814B1 (sk)
JP (1) JP4057244B2 (sk)
KR (1) KR100640984B1 (sk)
CN (3) CN1680338A (sk)
AT (1) ATE296283T1 (sk)
AU (1) AU771126B2 (sk)
BG (1) BG65177B1 (sk)
BR (1) BR9916638A (sk)
CA (1) CA2356320C (sk)
CZ (1) CZ296726B6 (sk)
DE (1) DE69925508T2 (sk)
EA (1) EA005207B1 (sk)
EE (1) EE200100355A (sk)
GE (1) GEP20043383B (sk)
HK (1) HK1041476B (sk)
HR (1) HRP20010512B1 (sk)
HU (1) HUP0200222A3 (sk)
IL (1) IL143968A0 (sk)
IS (1) IS5985A (sk)
MX (1) MXPA01006636A (sk)
NO (1) NO20013241L (sk)
NZ (1) NZ512687A (sk)
PL (1) PL195605B1 (sk)
SK (1) SK9402001A3 (sk)
UA (1) UA72909C2 (sk)
WO (1) WO2000039081A2 (sk)
YU (1) YU46701A (sk)
ZA (1) ZA200105344B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878700B1 (en) * 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) * 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
CN1721401A (zh) * 1999-04-02 2006-01-18 伊科斯公司 白细胞功能相关抗原与细胞间粘着分子结合的抑制剂及其用途
EP1175615A2 (en) * 1999-04-02 2002-01-30 Icos Corporation Lfa-1 regulatory binding site and uses thereof
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
NZ523445A (en) 2000-06-29 2004-10-29 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
JP2004502672A (ja) * 2000-06-29 2004-01-29 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症剤および免疫抑制剤としてのアリールフェニルシクロプロピルスルフィド誘導体およびその使用
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
CZ20031380A3 (cs) 2000-11-28 2003-10-15 Genentech, Inc. LFA-1 Antagonistické sloučeniny
US7101898B2 (en) * 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
CN1625554A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 诺沃挪第克公司 氨基烷基－取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺
JP4617449B2 (ja) 2002-07-11 2011-01-26 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
US7642290B2 (en) * 2002-10-03 2010-01-05 Novaremed Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
US6974815B2 (en) 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
DE10258168B4 (de) * 2002-12-12 2005-07-07 Infineon Technologies Ag Integrierter DRAM-Halbleiterspeicher und Verfahren zum Betrieb desselben
EP1638551B1 (en) * 2003-05-19 2011-12-21 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2007186422A (ja) * 2004-01-28 2007-07-26 Astellas Pharma Inc アリールスルフィド誘導体
WO2005105766A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Icos Corporation Arylphenylamino-and arylphenylether-sulfide derivatives, useful for the treatment of inflammatory and immune diseases, and pharmaceutical compositions containing them
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
JP6847799B2 (ja) * 2017-09-21 2021-03-24 株式会社東芝 二酸化炭素吸収剤及び二酸化炭素除去装置

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1348142A (en) 1970-05-14 1974-03-13 Sandoz Ltd Derivatives of alpha-cyanacrylic acid their production and use as stabilizers for organic materials
JPS58146566A (ja) * 1982-02-24 1983-09-01 Maruko Seiyaku Kk ピリジン誘導体
JPS6212757A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体
DE3689506D1 (de) 1985-10-09 1994-02-17 Shell Int Research Neue Acrylsäureamide.
US4973599A (en) 1989-03-14 1990-11-27 Hoffman-La Roche Inc. Phenylthioheterocyclic derivatives
US5028629A (en) 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
US5208253A (en) 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
IL110159A0 (en) 1993-06-30 1994-10-07 Wellcome Found Diaryl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4405830C2 (de) 1994-02-23 1995-11-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Zimtsäure-Derivaten
US5883106A (en) 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
DE19527305A1 (de) 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
KR19990082330A (ko) 1996-02-06 1999-11-25 미즈노 마사루 신규 화합물 및 이의 의약 용도
US5912266A (en) 1996-08-21 1999-06-15 American Home Products Corporation Beta2 integrin cell adhesion molecule inhibitors
WO1998013347A1 (en) 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
DE69811867T2 (de) 1997-03-03 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kleine moleküle anwendbar in der behandlung von entzündgskrankheiten
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
DE69839399T2 (de) 1997-08-28 2009-05-20 Novartis Ag Lymphozyten funktion antigen-1 antagonisten
WO1999020618A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Thiadiazoles amides useful as antiinflammatory agents
AU9802198A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL138297A0 (en) 1998-03-27 2001-10-31 Genentech Inc Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
JP2000072766A (ja) 1998-08-27 2000-03-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体
WO2000015604A1 (fr) 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diesters maloniques et leur procede d'obtention
WO2000015645A1 (fr) 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
CO5140104A1 (es) 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
WO2001007052A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6414153B1 (en) 1999-07-21 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-phenylpydrrolidin-2-ones and -thiones and 1-(4-pyridyl)pydrrolidin-2-ones and -thiones which are useful in the treatment of inflammatory disease
ECSP003707A (es) 1999-10-13 2002-05-23 Novartis Ag Diazepanes

Also Published As

Publication number Publication date
EE200100355A (et) 2002-10-15
KR20010094742A (ko) 2001-11-01
HK1041476B (zh) 2006-01-06
IL143968A0 (en) 2002-04-21
BG65177B1 (bg) 2007-05-31
WO2000039081A3 (en) 2001-05-25
DE69925508T2 (de) 2006-05-04
CZ296726B6 (cs) 2006-05-17
AU771126B2 (en) 2004-03-11
CN1680338A (zh) 2005-10-12
BR9916638A (pt) 2004-08-10
USRE39197E1 (en) 2006-07-18
UA72909C2 (en) 2005-05-16
EP1140814A2 (en) 2001-10-10
HUP0200222A2 (en) 2002-06-29
EA005207B1 (ru) 2004-12-30
IS5985A (is) 2001-06-28
ATE296283T1 (de) 2005-06-15
HK1041476A1 (en) 2002-07-12
CN1192018C (zh) 2005-03-09
PL350786A1 (en) 2003-02-10
HRP20010512B1 (en) 2006-02-28
CZ20012412A3 (cs) 2002-04-17
KR100640984B1 (ko) 2006-11-03
JP2002533434A (ja) 2002-10-08
CN1955164A (zh) 2007-05-02
NO20013241L (no) 2001-08-28
CA2356320C (en) 2006-07-18
NZ512687A (en) 2003-12-19
MXPA01006636A (es) 2002-07-22
HUP0200222A3 (en) 2003-01-28
CA2356320A1 (en) 2000-07-06
AU2220300A (en) 2000-07-31
US6110922A (en) 2000-08-29
PL195605B1 (pl) 2007-10-31
ZA200105344B (en) 2003-09-16
HRP20010512A2 (en) 2002-08-31
JP4057244B2 (ja) 2008-03-05
BG105732A (en) 2002-02-28
GEP20043383B (en) 2004-07-12
CN1350520A (zh) 2002-05-22
EP1140814B1 (en) 2005-05-25
NO20013241D0 (no) 2001-06-28
WO2000039081A2 (en) 2000-07-06
EA200100732A1 (ru) 2002-02-28
DE69925508D1 (de) 2005-06-30
YU46701A (sh) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1140814B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
SK14012001A3 (sk) Protizápalové látky inhibujúce bunkovú adhéziu a imunosupresívne zlúčeniny
NZ523445A (en) Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6878700B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU2001268724A1 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AU2004202565B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds