CZ296726B6 - Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid, zpusob jeho prípravy pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi - Google Patents

Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid, zpusob jeho prípravy pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ296726B6
CZ296726B6 CZ20012412A CZ20012412A CZ296726B6 CZ 296726 B6 CZ296726 B6 CZ 296726B6 CZ 20012412 A CZ20012412 A CZ 20012412A CZ 20012412 A CZ20012412 A CZ 20012412A CZ 296726 B6 CZ296726 B6 CZ 296726B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
ethenyl
sulfide
nitro
Prior art date
Application number
CZ20012412A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012412A3 (cs
Inventor
Link@James
Liu@Gang
Pei@Zhonghua
Geldern@Tom Von
Winn@Martin
Xin@Zhili
A. Boyd@Steven
Jae@Hwan-Soo
K. Lynch@John
Zhu@Gui-Dong
C. Freeman@Jennifer
W. Gunawardana@Indrani
A. Staeger@Michael
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20012412A3 publication Critical patent/CZ20012412A3/cs
Publication of CZ296726B6 publication Critical patent/CZ296726B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

Predlozené resení se týká urcitých aryl - nebo heteroarylthiofenylcinnamidu, tedy sloucenin na báziamidu kyseliny skoricové, obec. vzorce I, kde alespon jedna ze skupin R.sub.1.n. nebo R.sub.3.n. jsou cis-cinnamid vzorce a nebo trans-cinnamid vzorce b, které jsou vhodné pro lécení zánetlivých a imunních onemocnení, farmaceutických prostredku obsahujících tyto slouceniny. Dále se týká zpusobu výroby techto sloucenin a jejich pouzití pro výrobu léciv.

Description

Předložené řešení se týká určitých aryl - nebo heteroarylthiofenylcinnamidů, tedy sloučenin na bázi amidů kyseliny skořicové, obec, vzorce I, kde alespoň jedna ze skupin R) nebo R3 jsou cis-cinnamid vzorce a nebo transcinnamid vzorce b, které jsou vhodné pro léčení zánětlivých a imunních onemocnění, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Dále se týká způsobu výroby těchto sloučenin ajejich použití pro výrobu léčiv.
Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid, způsob jeho přípravy použití a farmaceutický prostředek na jeho bázi
Oblast techniky
Předložený vynález se týká aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamidů, ktěréjsou vhodné pro léčení zánětlivých a imunních onemocnění, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva pro inhibici zánětu nebo potlačování imunní odezvy u savců.
Dosavadní stav techniky
Záněty jsou důsledkem řady případů, které zahrnují vasodilataci doplněnou zvýšenou vaskulámí permeabilitou a eksudací tekutiny a proteinů z plazmy. Tato disrupce vaskulární integrity předchází nebo se překrývá s infiltrací zánětlivých buněk. Zánětlivé mediátory generované na místě původního poškození slouží k doplnění zánětlivých buněk na místě poranění. Tyto mediátory (chemokiny, jako je IL-8, MCP-1, MIP-1 a RANTES, doplněk fragmentů a tukových mediátorů) mají chemotaktickou aktivitu pro leukocyty a přitahují zánětlivé buňky na zanícenou lézí. Tyto chemotaktické mediátory, které způsobují, že se cirkulující leukocyty lokalizují na místě zánětu, vyžadují, aby buňky křížily vaskulámí endotel na přesné lokalizaci. Toto získávání leukocytů je spojeno s procesem označovaným buněčná adheze.
Buněčná adheze probíhá prostřednictvím koordinovaně regulované řady kroků, které umožňují leukocytům nejprve přilnout ke specifické oblasti vaskulárního endotelu a potom křížit endotelovou bariéru, aby putovala k zanícené tkáni (Spronger, T. A., 1994, Traffíc Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76: 301-314; Lawrence, Μ. B., and Springer, T. A., 1991, Leukocytes'Roll on Selection at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins, Cell. 65: 859-873; von Adrian, U., Chambers, J. D., McEnvoy. L. M., Bargatze, R. F., Arfos, K. E., and Butcher, E. C., 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88: 7538-7542; Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C., Singer, M. S., Lásky, L. H. and Rosen, S. D., 1991, Lectin-Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555). Tyto kroky jsou zprostředkovány rodinou adhezních molekul, jako jsou integriny, členy rodiny supergenů Ig, a selektiny, ktěréjsou exprimovány na povrchu cirkulujících leukocytů a na vaskulámích endotelových buňkách. První krok sestává z otáčení leukocytů podél vaskulámí endotelové buněčné výstelky v oblasti zánětu. Krok otáčení (vlnění) je zprostředkován interakcí mezi oligosacharidovým povrchem leukocytů, jako je Sialylovaný Lewis-X antigen (Sle*), a molekulou selektinu exprimovanou na povrchu endotelové buňky v oblasti zánětu. Molekula selektinu není normálně exprimovaná na povrchu endotelových buněk, ale spíše je indukovaná akcí zánětových mediátorů jako je TNF-α a mterleukin-1. Stáčení snižuje rychlost cirkulujícího leukocytu v oblasti zánětu a umožňuje buňkám pevněji přilnout k endotelové buňce. Pevnosti adheze je dosaženo interakcí integrinových molekul, které jsou přítomny na povrchu otáčivých leukocytů a jejich protireceptorů (molekuly superrodiny Ig) na povrchu endotelové buňky. Molekuly superrodiny Ig nebo CAMs (Cell Adhesion Molecules, molekuly buněčné adheze) buď nejsou exprimovány, nebo jsou exprimovány v nízkých hladinách na normálních vaskulámích endotelových buňkách. Molekuly CAM, jako selektiny, jsou indukovány působením zánětových mediátorů jako je TNF-alfa a IL-1. Výsledkem procesu adheze je extravazace leukocytů přes endotelovou buněčnou barieru a jejich migrace podél chemotaktického gradientu na místě zánětu. Tato transmigrace je zprostředkována konverzí leukocytového integrinu z nízkého stavu avidity do vyššího stavu avitidy. Proces adheze spoléhá na indukovanou expresi selektinů a molekul CAM na povrchu vaskulámích endotelových buněk, aby se zajistilo otáčení a pevná adheze leukocytů na vaskulámí endotel.
-1 CZ 296726 B6
Interakce intercelulámí adhezní molekuly ICAM-1 (cd54) na endotelových buňkách s integrinem LFA-1 na leukocytech hraje důležitou roli v kontaktu endotel-leukocyt. Leukocyty nesoucí vysoce afinitní LFA-1 přilnou kendotelovým buňkám prostřednictvím interakce s ICAM-1, iniciující proces extravazace z vaskulatury do okolní tkáně. Proto látka, která blokuje interakci ICAM-l/LFA-1, potlačuje tyto první kroky zánětlivé odezvy. V souladu s tímto stávajícím stavem má vyloučení ICAM-1 u myší v jejich zánětových odezvách řadu abnormalit.
Předložený vynález popisuje sloučeniny, které se vážou na interakční doménu (I-doménu) LFA-1, čímž se přeruší adheze endotelové buňky-leukocyty blokováním interakce LFA-1 s ICAM-1, ICAM-3 a dalšími adhezními molekulami. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení nebo prevenci onemocnění, v nichž hraje roli směrování leukocytů, zvláště významně akutních chronických zánětlivých onemocnění, nemocí autoimunity, tumorových metastáz, odmítání aloimplantátu a reperfúzních zranění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou diarylsulfidy, které jsou substituované cinnamidovou částí. Cinnamidová funkce může být vložena bud’ ortho-, nebo para ke spojovacímu atomu síry, nicméně para-substituce je preferována. Příslušná substituce obou aromatických kruhů je tolerována, a může být použita pro modulaci řady biochemických, fyzikálně-chemických a farmakokinetických vlastností. Konkrétně amidová část je snadno modifikovaná; řada ze sekundárních a terciárních amidů je aktivních, a alternativně může být heterocyklický kruh navázán v této pozici. Modifikace této amidové funkčnosti jsou zvláště výhodné při úpravě fyzikálně-chemických a farmakokinetických vlastnostech.
Podobné cinnamidové sloučeniny jsou známé z dosavadního stavu techniky (například A. Franke et al., Helv. Chimica Acta, sv. 58(1), č. 32, 263 až 278 (1975) a GB-A-2 117 760). Jsou však popsány jako sloučeniny vhodné pro odlišné účely.
Heterocyklické sloučeniny, které jsou vhodné pro léčení autoimunitních chorob a zánětlivých poruch, jsou známé z WO 98/54 207, EP-A-835 867, EP-A-887 340 a JP-A-62 012 757.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je aryl-nebo heteroarylthiofenylcinnamid obecného vzorce I
kde Rb R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku,
b. halogenu,
c. alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
d. halogenalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
e. alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
f. kyanoskupiny,
g. nitroskupiny,
h. karboxaldehydu, a s tou podmínkou, že alespoň jedna ze skupin Ri nebo R3 je „cA-cinnamid“ nebo „trans-cinnamid“, definované jako
-2CZ 296726 B6
Ra O “trcns-cinnamid ”, kde Rs a R9 jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku, a
b. alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
c. karboxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
d. alkylaminokarbonylalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, a
e. dialkylaminokarbonylalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, a R10 a Rn jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku,
b. alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
c. cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku,
d. alkoxykarbonylalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
e. hydroxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
f. heterocyklylu odvozeného od 4-, 5-, 6- nebo 7členného kruhu obsahujícího 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, které mohou být kondenzovány k jednomu nebo dvěma kruhům nezávisle zvoleným z arylového kruhu definovaného dále, cyklohexanového kruhu, cyklohexenového kruhu, cyklopentanového kruhu, cyklopentenového kruhu nebo jiného monocyklického heterocyklického kruhu,
g. heterocyklylalkylu, v němž heterocyklyl je definován výše,
h. heterocyklylaminoskupiny, v níž heterocyklyl je definován výše,
i. heterocyklylu definovaného v odstavci f, který obsahuje substituenty nezávisle zvolené z alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, a
j. heterocyklylalkylu, který je definován v odstavci g a který obsahuje substituenty nezávisle zvolené z alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
nebo kde NRioRn je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, kde heterocyklyl je definován v odstavci j výše a substituenty jsou nezávisle zvoleny z
1) alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
2) alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
3) alkoxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
4) cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku,
5) arylskupiny, kterou je mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém obsahující jedno nebo dvě aromatická jádra, která mohou být kondenzována k cyklohexanovému, cyklohexenovému, cyklopentanovému nebo cyklopentenovému kruhu,
6) heterocyklylu, který je definován výše,
-3CZ 296726 B6
7) heterocyklylkarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše,
8) heterocyklylalkylaminokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše a alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku,
9) hydroxyskupiny,
10) hydroxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
11) hydroxyalkoxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
12) karboxyskupiny,
13) karboxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
14) karboxykarbonylu,
15) karboxaldehydu,
16) alkoxykarbonylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části,
17) arylalkoxykarbonylu, kde aryl má výše uvedený význam a alkoxyskupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku,
18) aminoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
19) aminoalkanoylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
20) karboxamidoskupiny,
21) alkoxykarbonylaikylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
22) karboxamidoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
23) kyanoskupiny,
24) tetrazolylu,
25) substituovaného tetrazolylu,
26) alkanoylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
27) hydroxyalkanoylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
28) alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
29) alkanoylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
30) alkanoyloxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
31) alkanoylaminoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
32) sulfonátu,
33) alkylsulfonylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
34) alkylsulfonylaminokarbonylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
35) arylsulfonylaminokarbonylu, kde aryl je definován výše, a
36) heterocyklylsulfonylaminokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše, a kde Ar je substituovaná arylová nebo substituovaná heteroarylová skupina obsahující jedno nebo dvě aromatická jádra, která mohou být kondenzována k cyklohexanovému, cyklohexenovému, cyklopentanovému nebo cyklopentenovému kruhu a kde substituenty jsou nezávisle vybrány z
a. vodíku,
b. halogenu,
-4CZ 296726 B6
c. alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
d. arylu definovaného výše,
e. halogenalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
f. hydroxyskupiny,
g. alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
h. alkoxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
i. alkoxykarbonylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části,
j. alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí,
k. hydroxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
l. aminoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
m. aminokarbonylu,
n. alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku vkaždé z alifatických částí,
o. heterocyklylu, který j e definován výše,
p. heterocyklylalkylu, který je definován výše,
q. heterocyklylalkylu definovaného výše obsahujícího substituenty nezávisle zvolené z alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
r. karboxaldehydu,
s. karboxaldehyd-hydrazonu,
t. karboxamidu,
u. alkoxykarbonylalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku vkaždé z alifatických částí,
v. karboxyskupiny,
w. karboxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
x. hydroxykarbonylalkyl(karboxyalkylu) s 1 až 10 atomy uhlíku vkaždé z alifatických částí,
y. hydroxyalkylaminokarbonylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
z. kyanoskupiny, aa. aminoskupiny, bb. heterocyklylalkylaminoskupiny, kde heterocyklyl je definován výše a alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, cc. heterocyklylaminokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše a dd. „Zraws-cinnamidu“;
přičemž platí, že
a. když Ar znamená fenylskupinu a Rb R2, R4 a R5 současně představují vodík, potom R3 nepředstavuje cA-cinnamid nebo Zraws-cinnamid, kde Rg představuje methylskupinu, R9 představuje vodík a R]0 a Rn představují současně skupinu -C2H5, a
b. když Ar představuje pyridylskupinu nebo pyridylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a Rb R2, R4 a R5 představují současně vodík, potom R3 nepředstavuje m-cinnamid nebo Zrans-cinnamid, kde Rs představuje vodík, R9 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a Rw a Rn představují nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-5CZ 296726 B6
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid definovaný výše ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
Předmětem vynálezu je dále také použití aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamidu definovaného výše pro výrobu léčiva pro inhibici zánětu nebo pro potlačování imunitní odezvy u savce.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob přípravy aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamidu podle nároku 1, jehož podstata spočívá vtom, že se aktivuje skupina karboxylové kyseliny ve sloučenině obecného vzorce 3
kde Ar a Rn mají význam uvedený výše a potom se získaná aktivovaná sloučenina nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce
NRioRn, kde Rio a Rn mají význam uvedený výše.
Cinnamamid je triviálně amid kyseliny skořicové, tedy syst. amid 3-fenyl-2-propenové kyseliny, 3-fenyl-2-propenamid.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Termín „alkanoyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „alkanoylaminoalkyl“, jak se zde používá, označuje alkanoylaminovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupinu.
Termín „alkanoyloxyskupina“, jak se zde používá, označuje alkanoylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes kyslíkový radikál.
Termín „alkanoyloxyalkyl“, jak se zde používá, označuje alkanoyloxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupinu.
Termín „alkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes atom kyslíku.
Termín „alkoxyalkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje alkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkoxyskupinu.
Termín „alkoxyalkyl“, jak se zde používá, označuje alkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje alkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonylalkyl“, jak se zde používá, označuje alkoxykarbonylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
-6CZ 296726 B6
Termín „alkyl“, jak se zde používá, označuje skupinu nasyceného přímého nebo větveného řetězce s 1 až 10 atomy uhlíku, odvozenou od alkanu odstraněním jednoho atomu vodíku.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu substituovanou jednou alkylovou skupinou a jednou alkoxykarbonylalkylovou skupinou.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyl“, jak se zde používá, označuje alkyl(alkoxykarbonylalkyljaminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupinu.
Termín „alkylen“, jak se zde používá, označuje dvojvaznou skupinu 1 až 10 atomů uhlíku odvozenou z přímého nebo větveného řetězce alkanu odstraněním dvou vodíkových atomů.
Termín „alkylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje alkylový radikál navázaná na mateřskou skupinu přes -SO2-skupinu.
Termín „alkylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje alkylsulfonylskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „aminoskupina“, jak se zde používá, označuje radikál formy -NR18Ri9, nebo radikál formy -NR]8-, kde R18 a R)9 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylu nebo cykloalkylu.
Termín „aminoalkanoyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkanoylovou skupinu.
Termín „aminoalkyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „aminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „aryl“, jak se zde používá, označuje mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém mající jeden nebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina může být rovněž kondenzována na cyklohexanový, cyklohexenový, cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh. Arylové skupiny z tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány alkylem, halogenem, hydroxy- nebo alkoxysubstituenty.
Termín „arylalkoxyskupína“, jak se zde používá, označuje arylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkoxyskupinu.
Termín „arylalkoxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje arylalkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „arylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje arylová radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes -SO2- skupinu.
Termín „arylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje arylsulfonylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „karboxaldehyd“, jak se zde používá, označuje radikál-CHO.
Termín „karboxaldehyd-hydrazon“, jak se zde používá, označuje radikál -CH-N-NR20R2i, kde R20 a R2) jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylu nebo cykloalkylu.
Termín „karboxamid“ nebo „karboxamidoskupina“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
-7CZ 296726 B6
Termín „karboxamidoalkyl“, jak se zde používá, označuje karboxamidoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „karboxy“, jak se zde používá, označuje radikál-COOH.
Termín „karboxyalkyl“, jak se zde používá, označuje karboxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu .
Termín „karboxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje karboxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „kyano-“, jak se zde používá, označuje radikál-CN.
Termín „cykloalkyl“, jak se zde používá, označuje jednovaznou nasycenou cyklickou nebo bicyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 12 atomech uhlíku, odvozenou od cykloalkanu odstraněním jediného vodíkového atomu. Cykloalkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány alkylem, alkoxy-, halogenem nebo hydroxysubstituenty.
Termín „halogen“, jak se zde používá, označuje F, Cl, Br nebo I.
Termín „halogenalkyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu.
Termín „heterocyklus“ nebo „heterocyklyl“ reprezentuje 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry. 4- a 5-členné kruhy mají nulu až dvě dvojné vazby a 6- a 7-členné kruhy mají nulu až tři dvojné vazby. Termín „heterocyklus“ nebo „heterocyklický“, jak se zde používá, dále označuje bicyklickou, tricyklickou a tetracyklickou skupinu, v níž je některý z výše uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s jedním nebo dvěma kruhy nezávisle zvolenými zarylového kruhu, cyklohexanového kruhu, cyklohexenového kruhu, cyklopentanového kruhu, cyklopentenového kruhu nebo jiného monocyklického heterocyklického kruhu. Heterocykly zahrnují akridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dithiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyl, izochinolyl, izothiazolidinyl, izothiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, pyrrolidin-2-onyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinolinyl, chinoxazolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl, a podobné.
Heterocykly také zahrnují můstkové bicyklické skupiny, kde monocyklická heterocyklická skupina je spojena můstkem alkylenovou skupinou, jako je a podobné.
Heterocykly také zahrnují sloučeniny vzorce kde X* a Z* jsou nezávisle zvoleny z -CH2, -CH2NH- -CH2O-, -NH- a -0-, s tou podmínkou, že alespoň jedna z X* a Z* není -CH2, a Y* je zvoleno z -C(O)- a -(C(R)2)V-, kde R je vodík nebo alkyl s jedním nebo čtyřmi uhlíky, a v je 1-3. Tyto heterocykly zahrnují 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzimidazol-2-on a podobné. Heterocyklické skupiny z tohoto vynálezu mohou být výhodně substituovány alkylem, halogenem, hydroxy- nebo alkoxysubstituenty.
Termín „heterocyklylalkyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklickou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „heterocyklylalkylaminoskupina“, jak se zde používá, označuje heterocyklylalkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminoskupinu.
Termín „heterocyklylalkylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylalkylaminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „heterocyklylaminoskupina“, jak se zde používá, označuje heterocyklylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminoskupinu.
Termín „heterocyklylkarbonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylový radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes-SO2- skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylsulfonylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skuphu.
Termín „hydroxyalkanoyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyradikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes alkanoylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje hydroxyradikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes alkoxyskupinu.
Termín „hydroxyalkoxyalkyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyalkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyradikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyalkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „perfluoralkyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu, v níž jsou všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru.
Termín „fenyl“, jak se zde používá, označuje monocyklický karbocyklický kruhový systém mající aromatický kruh. Fenylová skupina může také být kondenzována s cyklohexanovým nebo cyklopentanovým kruhem. Fenylové skupiny z tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány alkylovým, halogenovým, hydroxy- nebo alkoxysubstituenty.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak se zde používá, označuje ta proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou, v rozsahu rozumného lékařského názoru, vyhovující pro užití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů s nepřiměřenou toxicitou, podrážděním, alergickou odezvou a podobnými; odpovídající přiměřenému poměru výhoda/riziko, a jsou efektivní
-9CZ 296726 B6 ve svém předpokládaném užití, stejně jako zwitteriontové formy, kde jsou vhodné, sloučenin podle vynálezu.
Termín „proléčivo“, jak se zde používá, označuje sloučeniny, které jsou urychleně transformovány in vivo na mateřskou sloučeninu výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Důkladná diskuze je uvedena v „T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series“, a „Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987“, kdy obě diskuze jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Termín „sulfonát“, jak se zde používá, označuje radikál -SO3H.
Termín „tetrazol“, jak se zde používá, označuje heterocyklický radikál -CN4H.
Termín „thioalkoxy“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes atom síry.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako stereoizomery, kde jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra. Tyto sloučeniny jsou označovány symboly „R“ nebo „S“, v závislosti na konfiguraci substituentů kolem chirálního uhlíkového atomu. Předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery a jejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereomery, a směsi enantiomerů nebo diastereomerů jsou označeny (±). Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích materiálů, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemických směsí, následovanou štěpením enantiomerů, odborníkům stavu techniky dobře známým. Tyto metody štěpení jsou příkladovány (1) navázáním směsi enantiomerů do chirálního pomocného prostředí, rozdělením získané směsi diastereomerů rekrystalizací nebo chromatografíi a uvolněním opticky čistého produktu z pomocného prostředí, (2) vytvořením soli použitím opticky aktivního štěpícího činidla, nebo (3) přímou separací směsi optických enantiomerů na chirální chromatografícké koloně.
Geometrické izomery mohou rovněž existovat ve sloučeninách podle předloženého vynálezu. Předložený vynález předpokládá různé geometrické izomery a jejich směsi vyplývající z uspořádání substituentů okolo dvojné vazby uhlík-uhlík, nebo uspořádání substituentů kolem karbocyklického kruhu. Substituenty kolem dvojné vazby uhlík-uhlík jsou označovány jako existující v Z nebo E konfiguraci, přičemž termín „Z“ označuje substituenty na stejné straně dvojné vazby uhlík-uhlík, a termín „E“ reprezentuje substituenty na protějších stranách dvojné vazby uhlíkuhlík. Uspořádání substituentů kolem karbocyklického kruhu jsou označeny jako cis nebo trans, přičemž termín „cis“ reprezentuje substituenty na stejné straně roviny kruhu a termín „trans“ reprezentuje substituenty na opačných stranách roviny kruhu. Směsi sloučeniny, kde jsou substituenty uloženy na stejných a nebo protějších stranách roviny kruhu, jsou označovány cis/trans.
Jak je zřejmé z výše uvedeného popisu, sloučeniny vzorce I jsou vhodné v řadě forem, například s různými substituenty, jak bylo definováno.
Příklady zvláště vhodných sloučenin jsou poměrně rozmanité, a mnoho z nich zde bylo zmíněno. Jsou zahrnuty sloučeniny, v nichž Rj je „m-cinnamid“ nebo „/rarcs-cinnamid“, a R3 je vodík; nebo kde R3 je „cfr-cmnamid“ nebo „/rauv-cinnamid“ a Rj je vodík, nebo Rj, R2 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo alkyl, a R3 je halogen, halogenalkyl nebo nitroskupina. Další výhodné sloučeniny zahrnují ty, jak jsou uvedeny výše, kde RI0 a Rj 1 jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl nebo heterocyklylalkyl, nebo kde NR10R11 je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, a kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl.
-10CZ 296726 B6
Sloučeniny z předloženého vynálezu zahrnují: (2,4-Dichlorfenyl)-[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4—Dichlorfenyl)-[2-(E-((3-(l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-hydroxyethylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((bis-(2-hydroxyethyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2~chlor-4- (E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4—(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-(Hydroxymethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolmyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4—(2-hydroxyethoxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(hydroxymethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-(hydroxymethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-acetamidopyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,4—Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4- (E-((4-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((thiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-onyl)piperidin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4—(E-((2-(l-morfolinyl)ethylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl—4-(E-((4—fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyM—(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-11 CZ 296726 B6 (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-mtro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2,3-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E--((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(4-Bromfenyl)-[2-nitro~4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(4-Methylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4- (E-((4-(methansulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-diethylaminokarbonylmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(diethylanrinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4- (karboxymethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfonamid;
(2-Chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Aminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Hydroxymethylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((4- acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Zerc-Butylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Chlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)-2-propenyl)fenyl]sulfid;
(2-(l-Morfolinylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(4-(l,3-Benzodioxolyl-5-methyl)piperazin-l-ylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(4-(.s'e/c-Propylammokarbonylmethyl)piperazm-l-ylmeťhyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-((JV-Ethoxykarbonylmethyl-?/-methyl)aminomethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(4-Formylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
-12CZ 296726 B6 (2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Formylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-(( l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid, Λζ/V-dimethylhydrazon;
(2-((3-(l-Morfolinyl)propyl)-l-amino)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-brom-4-(E-((3-(l-pyrrolidm-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)-[2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Chlor-6-formylfenyl)-[2-chlor-4- (E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Kyanfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetyIpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-kyano-4—(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Pyrrolidin-l-yl)fenyl)-[2-chlor~4~(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-A-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-s'e£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-karboxamido-4—karbobenzoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2—$’e/c-Propylfenyl)-[2-nitro—4- (E-((2-karbomethoxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-frifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-.ve/:-Propylfenyl)-[2-”trifluormethyl-4-(E-((morfolm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-s'e/c-Propylfenyi)-[2-trifluormethyW-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-A-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-5e/c-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklopentylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((5-hydroxypent-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-$'<?/í-Propylfenyl)-[2-mtro-4- (E-((3-karbomethoxy-A-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bifenyl)-[2-chlor-A-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3,4-Dimethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Bromfenyl)-[2-trifluomiethyD4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (5-Indolyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(5-Benzodioxolyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-xeA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboniethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,3-Dimethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin--l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
-13CZ 296726 B6 (2-Fluorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-trifluomiethyl-4-(E-((4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(Pyrrolidin-l-yl)fenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-Karboxamidofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-4)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (3-(Hydroxymethyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
Fenyl-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eÁ:-Propylfenyl)[2-trifluorniethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ó'eU-propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3~(pyndin-4-methylaminokarbonyl)-4--terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-Methoxyfenyl)-[2-nitro—4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Azetidin-l-yl)fenyl)-[2-trifluormethyM-(E-((4-(fórc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(Piperidin-l-yl)fenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4~(Zerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-Chlor-2-formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Trifluormethylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-Bromfenyl)-[2-trifluonnethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (3,5-Dimethylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eA:-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-(pyridin-4-karbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-.se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-karbomethoxypiperazin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2--s'e/c~Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-diniethylaminokarbonyl-4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2--s'e/c~Propylfenyl)-[2-mtro-A-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)M—Zerc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nifro-4—(E-((3-(pyridin-4-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-5eÁ?-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((3-dimethylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-fórc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s'e/t-Propylfenyl)-[2--intro-4-(E-((3-(dimethylammokarbonyl)-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-14CZ 296726 B6 (2-Bromfenyl)-[2-chlor—4-(E-((3-(5S-hydroxymethylpyrrolidin-2-on--l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-(N-methyl-N-(3--(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-yl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-[2-Methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chlor-^4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-xeA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-Zerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-$'e/í-Propylfenyl)-[2-nitro-4~(E~((4-methoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s'e4-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-(4—(pyridin-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s'eZr-Propylfenyl)-[2-nitro-~4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminokarbonyl)-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-s’eÁ--Propylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((3-(pyridin-2-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ye/c~Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(4-Hydroxyfenyl)-[2-nitro-4-(E~((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (3,5-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(5S-acetoxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(5S-methoxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-^l-(E-((3-(4R-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
Fenyl-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Dimethylaminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-((2-Hydroxymethyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-((3-(l-Imidazolylpropyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-((2-(l-Morfolinyl)ethyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-seŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydiOxyrnethyl-4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-1s'e/f“Propylfenyl)-[2-nitro~4-(E-((2-hydroxymethyl-4-tórc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chloiM(E-[3-ethoxykarbonylpiperidm-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
- 15CZ 296726 B6 (3-Aminofenyl)-[2-mtro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (4-Aminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (2,4-Dimethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,5-Dimethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (4-Methoxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l--yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (3-Chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Chlor-4,5-diaminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3,4Diaminofenyl)-[2-chlor--4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; (6-Chlorbenzimidazol-2-on-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-7-yl)-[2-chlor-A—(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Hydroxy—4-aminofenyl)-[2-chlor-A-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-sé7c--Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-A—(E-((4-(pyridin-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-3-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karbornethoxy-4-rnethoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-$· β/c-Propyl fenyl )-[2-ni tro-4-(E-((2-karboxy-4-niethoxy karbony lpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-karbomethoxy-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(2-ethoxykarbonylpiperidm-]--yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((l-(íerc-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-3-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-A-(E-[(2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l~yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(ethoxykarbonyl)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-A(E-[(3-ethoxykarbonylpiperidin)-l-yl)karbonyl)eťhenyl)fenyl]sulfid;
-16CZ 296726 B6 (2-Ethoxyfenyl)-[2~chlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-chIor-4(E-((4--acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se^-Propylfenyl)-[2-nitroM—(E-((4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-s,eÁ:--Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-5eA:-propoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-izobutoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s'e/<-Propylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((4-((l-propen-2-oxy)karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methylaminokarbonyl-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((4—hydroxyacetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-pyrazin-2-karbonyl)piperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eA:-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-íeÁ:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxyacetylpiperazin-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-trifluormethylM—(E-(((2-karboxypynOl-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-íeA:-Propylfenyl)-[2-trifluormethylM-(E-(((2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4— (E-((3-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se/c-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-.s'e/c-Propyifeny l)-[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-1 -yl)karbonyl)etheny l)fenyl] sulfid; (l-Ethylindol-7-yl)-[2-nitro-4-(E-((3,5-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(3-[2-Methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4—(E-((4,4'-S“dioxythiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-(N-karbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-S-oxythiomorfolin-l-yl)-2-pyrrolidinon)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
- 17CZ 296726 B6 (2-Methoxy-5-chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se^-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4—(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yljprop-1 -ylaminojkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((6-methylpiridin-2-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methyl-3-chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxaminopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4- (E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxammopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-terc-butoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((syn-3,5-dimethylmorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid;
(2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-A-(E-((anti-3,5-dimethylmorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid (2-seic-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperazm-l-yl)karbonyl)etheny])fenyl]sulfid;
(2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-se£-propoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-s'ek-Propylfenyl)-[2-nitro-A~(E-((3-(dimethylammokarbonyI)-4-methylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-A-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl)^-(E-((2-karbomethoxy-A-(methoxykarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-18CZ 296726 B6 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl)-4-(E-((2-karbomethoxy—4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl)-4-(E-((2-karboxy-4-(methoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Indol-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((2-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (l-Ethyl-3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Ethoxybenzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4—acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethyl-4-bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; (2-Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4—(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-Morfolinofenyl)-[2-nifro-A-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (5-Ethoxybenzodioxan-8-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(5-chlor-8-ethoxychinolin-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-xeŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l~yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-seŘ-Propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((3-ethansulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((3-(4—methylpiperazin)sulfonylaminokarbonyl)piperidinl-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nifro-4—(E-(((3-/2-toluensulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-methyl^—acetylpiperazm-l--yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Hydroxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Karboxymethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-4- (E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-yeZ:-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)prop-l--ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-(2-Morfolinoethylamino)fenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Pyrrolidin-l-ylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-Bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3~karboethoxypyrrolidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-Bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypyrrolidin--l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-19CZ 296726 B6 (2-(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3--(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-(Dimethylaminomethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-(('4- acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eA?-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-seŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4~karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-s,eÁ;-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((4-karboxypiperídin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro--4—(E-(((4-/?-toluenesulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4“(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboethoxypynOlidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4- (E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-tórc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazinl-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methyl-3-(karboethoxymethyl)indol-5-yl)-[2-frifluormethyl-4-(E-((rnorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -(2-Methoxyethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-seŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-seŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-seŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-kyanomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eA:-Propylfenyl)-[2-nitro-A-(E-((3-karboethoxymorfolm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-20CZ 296726 B6 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyW-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5.4]dekan-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(methylarninokarbonyl)-piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluorrnethyl-4—(E-((4—(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-seA-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5.4]dekan-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-(dimethylaminomethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((piperidin-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxy-A-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(Dimethylaminokarbonyl)benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-A'e£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(2-(metlioxyrnethyl)tetrazol-5-yl)piperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5e^-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)-propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4—(E-((3-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-21 CZ 296726 B6 (2-seŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-seA-Propylfenyl)-[2-nitro^4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4— (E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((ethansulfonylamino)karbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)--[2-trifluormcthyl-4- (E-((3-((p-toluensulfonylamino)karbonyl)piperidin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl^l- (E-((4-((ethansulfonylamino)karbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)“[2-tnfluormethyl-4-(E-((2-(tetrazol“5-yl)morfolm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-X-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-pynOlidin-2-on-lyl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-Etydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-pyiTolidm-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl];
(2-(a 3-)(Aminomethyl)benzodioxan-6-yl [2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(methylaminokarbonyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxyrnethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(aminomethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidomethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-A-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(rnorfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
-22CZ 296726 B6 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dimethyl-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-A-(E-((3(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4—(E-((4-(íerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-~((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-~chlor-A-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor--4(E-[(4-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl)] ethenyl)fenyl] sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[3-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-se£-PropylfenyI)-[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4—(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylainino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor—4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfíd;
(Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor—4- (E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-(l-pyrcolidin-2-onyl)propylarnino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2,3--dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2“.s'e/C”Propylfenyl)-[2,3”dichlor-4-(E-((3-~karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eÁ:-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-^l-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
-23CZ 296726 B6 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-ó'e/c-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((3-karboethoxypipendm--1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l--yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-Propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4”(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2~-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)naftyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-se&-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-24CZ 296726 B6 (1 -Methy lindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-1 yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2“Methoxyfenyl)“[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin~l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4—(2,3-dihydroxy-3-karboxypropionyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—(methylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-tetrahydrofuroylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-furoylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-^4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-karboxypipendm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[8-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-Methoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol~-5--yl)-[2,3-dichlor-^l~(E/Z-((lS,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-ylkarbonyl)ethenyl)-2,3-dichlorfenyl]sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-(S-oxothiomorfolin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—sulfofenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; a [3-(4-Morfolino)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4—karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid.
Farmaceutické prostředky a způsoby léčení
Předložený vynález dále popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu formulované společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické prostředky mohou být zvláště formulované pro orální podávání v pevné nebo kapalné formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální podávání.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, topicky
-25CZ 296726 B6 (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo jako ústní nebo nosní sprej. Termín „parenterální“ podávání, jak se zde používá označuje typy podávání, které zahrnují intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intrastemální, subkutánní a intraartikulámí injekce a infuse.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro parenterální injekce zahrnují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné a nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, stejně jako sterilní prášky pro vytvoření sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobné) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injikovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Vlastní fluidita může být udržována například použitím potahových materiálů, jako je lecitin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzní a použitím povrchově aktivních látek.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační látky, zvlhčovadla, emulgátory a dispergační prostředky. Prevence proti působení mikroorganizmů může být zajištěna zavedením různých antibakteriálních a protiplísňových činidel, např. jako je paraben, chlorbutanol, fenolsorbová kyselina a podobné. Rovněž může být žádoucí zahrnout do prostředků izotonická činidla jako jsou cukry, chlorid sodný a podobné. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena začleněním látek, které zpožďují absorpci, jako je aluminium-monostearát a želatina.
V některých případech, aby se prodloužil účinek léčiva, je vhodné zpomalit absorpci léčiva ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce. To může být doplněno použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se slabou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léčiva potom bude záviset na jeho rychlosti rozpouštění, které, naopak, může záviset na velikosti krystalu a na krystalické formě. Alternativně je prodloužené absorpce parenterálně podávané formy léčiva dosaženo rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.
Injekční depotní formy jsou vyrobeny vytvořením mikroopouzdřených matric léčiva vbiodegradovatelných polymerech, jako je polylaktid-polyglykolid. V závislosti na použitém poměru léčiva k polymeru a povaze konkrétního polymeru může být regulována rychlost uvolňovaného léčiva. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a polyanhydridy. Depotní injekční prostředky jsou také připraveny zachycením léčiva v liposomech nebo mikroemulzích, ktěréjsou kompatibilní s tělesnou tkání.
Injekční prostředky mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachytávající bakterie nebo vnesením sterilizujících látek ve formě sterilní pevné kompozice, která může být rozpuštěna nebo dispergována ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním médiu těsně před použitím.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilule, prášky a granule.
V těchto pevných dávkových formách je účinná sloučenina smísena s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, jako je citrát sodný nebo fosforečnan vápenatý, a/nebo plniva nebo nastavovadla jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, (b) pojivá, jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a arabská guma, (c) zvlhčovadla, jako je glycerol, (d) dezintegrační prostředky, jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé silikáty a uhličitan sodný, (e) látky pro zpožděné rozpouštění, jako je parafín, (f) urychlovače absorpce, jako jsou kvarterní amonné sloučeniny, (g) zvlhčovadla, jako je například cetylalkohol a glycerol-monostearát, (h) absorbenty, jako je kaolin a bentonitová hlína, a (1) mazadla, jako je talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný, a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou také dávkové formy obsahovat pufrovací činidla.
-26CZ 296726 B6
Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako plniva v měkkých a tvrdých plněných želatinových kapslích, použitím takových excipientů, jako je laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako vysokomolekulárních polyethylenglykolů apodobných.
Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s povlaky a pouzdry, jako jsou enterické povlaky a jiné povlaky, dobře známé ze stavu techniky týkajícího se farmaceutických formulací. Mohou popřípadě obsahovat zakalující látky a rovněž mohou být z prostředků, které uvolňují pouze účinnou složku (složky), nebo výhodně v určité části trávicího traktu, popřípadě ve formě zpožděného uvolňování. Příklady zapouzdřujících substancí, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.
Účinné sloučeniny mohou také být v mikro—zapouzdřené formě, pokud je to vhodné, s jedním nebo více z výše zmíněných excipientů.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Spolu s aktivními sloučeninami mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná ve stavu techniky, jako jsou například voda a jiná rozpouštědla, solubilizační látky a emulgátory jako je ethylalkohol, .ve/r-propylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzyl-benzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně z bavlníkových semen, podzemnice olejné, kukuřičný olej, olej z klíčků, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu, a jejich směsi.
Kromě inertních ředidel mohou také orální kompozice zahrnovat adjuvans, jako jsou zvlhčovadla, emulgátory a suspendační činidla, sladidla, ochucovadla a parfemační látky.
Suspenze, spolu s účinnými sloučeninami, mohou obsahovat suspendační činidla, jako jsou například ethoxylované izostearylalkoholy, polyethylensorbitol a sorbitanové estery, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant, a jejich směsi.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou přednostně čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou pevné při teplotě místnosti ale kapalné při tělesné teplotě a tudíž tajou v rektální nebo děložní dutině a uvolňují účinnou sloučeninu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také podávány ve formě líposomů. Jak je známo ze stavu techniky, liposomy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových substancí. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multilamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném prostředí. Použit může být jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný tvorby líposomů. Předložené prostředky v liposomové formě mohou obsahovat, spolu se sloučeninou podle předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační prostředky, excipienty a podobné. Preferovanými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidyl-choliny (lecitiny), jak v přírodní tak syntetické formě.
Metody tvoření líposomů jsou ze stavu techniky známé. Viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y. (1976), str. 33 a dále.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených z anorganických nebo organických kyselin. „Farmaceuticky přijatelnými solemi“ jsou míněny ty soli, které jsou v rozsahu znění medicínských nařízení vhodné pro použití v kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů bez vzniku toxicity, podráždění, alergické odezvy a podobně a jsou spojeny s výhodným poměrem výhody/zisku. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známé ze stavu techniky. Například S. M. Berge, a kol., popisují farmaceuticky přijatelné soli v detailech vJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 a dále. Soli
-27CZ 296726 B6 mohou být připraveny in sítu v průběhu konečné izolace a purifikace sloučenin podle vynálezu nebo samostatně reakcí funkce volné báze s vhodnou kyselinou. Příkladné soli adičních solí kyselin zahrnují acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartemizovány s takovými látkami, jako jsou halogenidy nižších alkylů jako methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhými řetězci jako decyl-, lauryl-, myristyl-nebo stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy jako benzyl- a fenethylbromidy a další. Jsou tedy získány produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyselin, které mohou být použity pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zahrnují takové anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a takové organické kyseliny, jako je kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová.
Bazické adiční soli mohou být připraveny in šitu v průběhu konečné izolace a purifikace sloučenin podle vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo s amoniem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli zahrnují kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité a podobně, a netoxické kvartemí amonné a aminové kationty včetně amonia, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu, ethylaminu a podobně. Další organické aminy vhodné pro vytvoření adičních solí s bázemi zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin a podobné.
Dávkové formy pro topické podávání sloučenin podle vynálezu zahrnují prášky, spreje, mastě a inhalační přípravky. Účinná sloučenina je smísena za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a potřebnými konzervačními prostředky, pufry nebo propelanty, které lze vyžadovat. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztokyjsou také uvažovány do rozsahu tohoto vynálezu.
Skutečná dávkovaná množství účinných složek ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu se mohou měnit tak, aby se získalo množství účinné sloučeniny (sloučenin), které je účinné pro dosažení požadované terapeutické odezvy pro konkrétního pacienta, prostředky a typ podávání. Zvolená dávka bude záviset na účinnosti konkrétní sloučeniny, cestě podávání, závažnosti stavu, který se má léčit, a na stavu a předchozí léčbě pacienta, který má být léčen. Nicméně je to na odborníkovi znalém stavu techniky zahájit s dávkami sloučeniny v množstvích nižších než je požadováno pro dosažení požadovaného léčebného účinku a postupně zvyšovat dávku až do dosažení požadovaného účinku.
Obecně jsou hladiny dávek od asi 0,1 do asi 50 mg, výhodněji asi 5 až asi 20 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti na den podávány orálně nebo intravenózně pacientům-savcům. Pokud je to potřebné, mohou být účinné denní dávky rozděleny na několik dávek za účelem podávání, jako např. na dvě až čtyři samostatné dávky na den.
Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny a postupy podle předloženého vynálezu budou lépe srozumitelné v souvislosti s následujícími schématy syntézy, které ilustrují metody, pomocí nichž jsou sloučeniny podle vynálezu připraveny.
-28CZ 296726 B6
Schéma 1
X cnn Báze
ArSH - ----------->
(1) rozpouštědlo (cocm31 .P (2) „ekvivalent acetátu“ báze, rozpouštědlo (připadni hydrolýza)
Ars CH.ch,)
Α^γ-A^CQOH «Η (3)
1. aktivace
---------->
2.R,R2NH
ArS z-X^Y^^CONR^j (4)
Schéma 1 popisuje syntézu typického cinnamidem substituovaného diarylsulfidu 4 přes aldehydový meziprodukt 2. Aldehyd 2 je připraven reakcí thiofenolu (například 2,4-dichlorthiofenolu, 2-bromthiofenolu nebo podobných) s derivátem benzaldehydu 1 substituovaným halogenem (jako je 2-chlorbenzaldehyd, 3-chlor-4-fluorbenzaldehyd nebo podobné) za přítomnosti báze (jako je uhličitan sodný, triethylamin a podobné) a polárního rozpouštědla (jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid a nebo podobné). Aldehydová skupina je homologována na odpovídající cinnamovou (skořicovou) kyselinu 3 za použití acetátového ekvivalentu (např. kyseliny malonové, triethoxyfosfonacetátu nebo podobných) za přítomnosti příslušné báze a rozpouštědla. V některých případech může být nezbytné hydrolyzovat meziprodukt ester (například použitím hydroxidu sodného v alkoholu). Kyselá skupina je aktivována (například použitím thionylchloridu nebo dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu, nebo podobných) a reaguje s primárním nebo sekundárním aminem (například 6-aminohexanolem, pyrrolidonem nebo podobnými) za získání požadovaného analogu 4. V jedné variantě halogen-acetofenon může nahradit benzaldehyd 2; výsledné cinnamidy 4 jsou substituovány methylovou skupinou na 3-pozici.
Schéma 2
1. aktivace
-
2. R!R2NH
„ekvivalent acetátu“
-------—y báze, rozpouštědlo
(7)
Alternativně může být pořadí těchto kuplovacích kroků obráceno (Schéma 2). Substituovaná halogenskořicová kyselina 5 (jako 3-chlor-2-nitrocinnamová kyselina nebo podobně) může být kuplována s primárním nebo sekundárním aminem (jako je N-acetylpiperazin nebo podobné), jak bylo popsáno výše za získání odpovídajícího amidu 6. Halogenová skupina potom může být nahrazena substituovaným thiofenolem za přítomnosti báze za získání produktu 7.
-29CZ 296726 B6
Schéma 3
Aktivace
Alkoholu
Řada sloučenin zde popsaných může být připravena z meziproduktu benzylalkoholů jako je 8 (Schéma 3). Aktivace alkoholové části (například s použitím bromidu fosforečného nebo methansulfonylchloridu a halogenidu lithného v dimethylformamidu) a nahrazení primárním nebo sekundárním aminem (jako je morfolin, N-formylpiperazin nebo podobné) poskytuje analogy se strukturami podobnými 9. Alternativně může být alkohol oxidován (například použitím TPAP nebo PCC nebo podobnými) za získání aldehydu 10.
Schéma 4
(12) •s^CONRjR.
Pd(0)
Cinnamidy (amidy kyseliny skořicové) jako je 13 mohou být připraveny z derivátů substituovaných halogenem 11 sloučením zprostředkovaným palladiem [např. použitím tetrakis(o-tolylfosfm)paladia (0), Pd2(dba)3, nebo podobnými] s deriváty akrylamidu 12 (Schéma 4). Podobným způsobem mohou být připraveny anilinocinnamidy jako 16 sloučením aminů 15 shalogencinnamidy 14 za pomoci paladia.
Schéma 5
RONO
M+X-
V některých případech mohou být funkční skupiny na aromatických kruzích modifikovány pro výrobu nových analogů (Schéma 5). Například nitroskupina ve sloučeninách jako je 17 může být redukována (například s chloridem cínatým nebo katalytickou hydrogenací nebo podobně) na odpovídající amin 18. Tento amin potom může být sám o sobě konvertován na halogen, například diazotací použitím kyseliny dusité nebo terc-butyldusitanu za přítomnosti kovové soli halogenidu, jako je bromid měďnatý, za poskytnutí analogu 19.
-30CZ 296726 B6
Schéma 6
ROOC3 ·>«» (20) x
X
pjneboŇi” ka(a/yz.
(23)
Je také možné vytvořit cinnamidem substituované diarylsulfidy v obráceném smyslu (Schéma 6). Takto například sloučenina 20, připravená jak je popsáno ve schématu 1, může být zbavena chránící skupiny zpracováním s bází (jako je terc-butoxid draselný nebo podobně) za získání thiolátového aniontu 21, který může reagovat s aktivovaným halogenarenem (jako je 2,3-dichlorbenzaldehyd, 3-chlor-4-fluorbenzaldehyd nebo podobné) za získání odpovídajícího produktu 22. Alternativně může být stejný thiolátový anion kuplován s neaktivovanými arylhalogenidy (jako je arylbromid nebo aryljodidy) použitím kovem katalyzovaného kuplovacího Ullman-postupu (například použitím paladiového nebo niklového katalyzátoru) za získání produktu 23.
Další metoda přípravy diarylsulfíd cinnamidů je znázorněna ve schématu 7, kde je diarylsulfíd vytvořen přes kuplování vhodně chráněného arylthiolu 28 na aktivovaný ester cinnamát 27. Substituovaný fenol 24 může být brómován za získání bromfenolu 25. Heck-typ kuplování bromidu 25 s vhodným olefínickým substrátem, například methylakrylátem, je účinný s paladiovým katalyzátorem, vede k esteru cinnamátu 26. Potom je fenol aktivován směrem k další reakci, například konverzí odpovídajícího trifluormethansulfonátu (triflátu) 27 za standardních podmínek. Požadovaný chráněný thiol 28 může být připraven postupem XXX (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221-3224), kuplováním arylhalogenidu nebo trifluormethansulfonátu s triizopropylsilylthiolem za katalýzy paladiem. Dvě sloučeniny 27 a 28 potom reagují za přítomnosti zdroje fluoridů, například fluoridu česného, za získání diarylsulfid-cinnamátu 29. Hydrolýza je spojena s bazickým médiem, jako hydroxid lithný nebo sodný ve vodě-THF, a vzniklá kyselina 30 je kuplována na aminy za standardních podmínek vzniku amidové vazby (například EDC/HOBt) za vzniku amidů 31.
Schéma 7
(24)
TfrO pyridin o°c
TÍPS-SH. kh
PdíPPhaWTHF
Pdj(dba}3.{Tol)3P
(28)
CsF (27)
ArBr. Arl . ArOTř
base . Ar-S.JL.R2 schémal bydrolysol
O (30)
-31 CZ 296726 B6
Způsob přípravy cinnamidů nesoucích dvě arylthioskupiny je znázorněn ve schématu 8. Komerčně dostupná difluor-cinnamová (skořicová) kyselina 32 byla kuplována s aminem za použití standardních podmínek, a tento odvozený amid 33 reagoval s přebytkem arylthiolu za získání bis-sulfidu 34.
Schéma 8
1. (COCIfe, DMF
2. R2NH
(33)
ArSH ------>. CsjCOj
(34)
Sloučeniny, které obsahují trifluormethylové skupiny na cinnamidové části inhibitorů, byly vyrobeny postupem znázorněným ve schématu 9. Podle postupu XXX (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221-3224) vede Diels-Alderova reakce mezi l,l,l,4,4,4-hexafluor-2-butynem a 2-methylfuranem k bícyklickému etheru 35, který byl přeskupen Lewisovou kyselinou (například bor-trifluorid-etherátem) na fenol 36. Methylová skupina je potom konvertována na odpovídající aldehyd 37 brominací následovanou reakcí s dimethylsulfoxidem. Použitím analogických postupů popsaných pro schéma 1 výše byl fenol aktivován a kondenzován s thioly za bazických podmínek za získání diarylsulfidaldehydů 38, a dále byl konvertován na cinnamid 39 dříve popsanými postupy.
Schéma 9
ch3
FjC-S-CFj
1. NBS
2. ÓMŠO
(38)
1. T!2o; PhlW2
2. ArSH. Cs2CO3 schéma I
------—►
Cinnamidy nesoucí komplexnější substituované piperidinamidy mohou být produkovány metodami znázorněnými ve schématech 10 a 11. Cinnamové (skořicové) kyseliny 40 jsou kuplovány na spirohydantoin piperidin 41a odvozený amid 41 nejprve reaguje s aktivačním činidlem (například di-terc-butyl dikarbonátem) a potom je hydrolyzován na aminokyselinu 43. Odvozená aminoskupina může potom reagovat dále, například sanhydridy kyselin nebo chloridy kyselin, za vzniku amidů 44.
-32CZ 296726 B6
Schéma 10
Další deriváty piperidinamidů mohou být získány kuplováním piperidinonu 45 s cinnamovými 5 kyselinami 40, jak je znázorněno ve schématu 11. Standardní kopulační podmínky vedou k amidu 46, který je nejprve redukován na odpovídající alkohol, potom je hydrolyzován za získání hydroxykyseliny 47.
Schéma 11
Kuplovánl amidu
o
COjCH3 (46)
i) UOH/THF/H20 -----------------------------------------------;
ií) NaBH4
a OH
COaH
V tomto vynálezu jsou také zahrnuty sloučeniny odvozené z kuplování aminů, nebo deriváty aminokyselin (jako jsou α-aminoestery) na karboxylovou skupinu cinnamidů 48 použitím standardních kopulačních metod a hydrolýzních postupů, jak je znázorněno ve schématu 12. Amidy 15 49 jsou tedy produkovány přímo z kopulačních reakcí aminů. Estery aminokyselin jsou kopulovány na 48 a odvozené estery jsou hydrolyzovány na odpovídající kyseliny 50.
-33CZ 296726 B6
(48)
RNH,
Kopulace amidu
----------->
R ’ HjN V°H’
Inhibitory nesoucí substituované piperazin-(nebo homopiperazin) cinnamidy mohou být produkovány metodami popsanými ve schématu 13. Popsané metody mohou být využity pro výrobu piperazinamidu 51. Sekundární amin 51 potom slouží jako edukt pro přípravu amidů 52 standardními kopulačními reakcemi. Alternativně může být 51 konvertován na terciální aminy 53 standardními redukčními alkylačními metodami (například kondenzací s aldehydem za přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxyborhydrid sodný).
r~NH
RCOOH, kopulace ------------------? nebo RCOC1
RCHO
NaBH(0Ac)3
Způsob přípravy analogů s amino-substitucemi arylové části sulfidů je doložen ve schématu 14. Meziprodukt trifluormethansulfonát (triflát) 27 reaguje s halogenem-substituovánými thiofenoly 54 (X = Br, Cl, OTf.OTs) za zásadité katalýzy, aby se získal sulfidový derivát 55. Halogen nebo aktivovaný hydroxyl je potom substituován aminem použitím metody Buchwalda (Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723). Mohou být aplikovány podobné reakce katalyzované přechodovými kovy, například metoda Hartwiga (Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369-7370). Skupina NR3R4 může tvořit cyklickou nebo acyklickou skupinu, popřípadě substituovanou dalšími funkcemi, které mohou zvýšit aktivity sloučenin, a mohou být použity další syntetické transformace dobře známé odborníkovi znalému stavu techniky. Například esterové skupiny mohou být hydrolyzovány na odpovídající
-34CZ 296726 B6 karboxylové kyseliny nebo amidy. Odvozené anilinosulfidy potom mohou být zpracovány, jak je popsáno výše, pro produkci cinnamidů 56.
Schéma 14
Bazická katalýza
hnr3r4
-Pd(O) katalyzátor
jako ve schématu 1
--------------->
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny a postupy z předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady provedení, které jsou uvažovány pro ilustraci a nikoliv jako omezení rozsahu vynálezu.
Příklad 1 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 1A
2-[(2,4-Dichlorfenyl)thio]benzaldehyd
Do míchaného roztoku 2,4-dichlorthiofenolu (2,0 g, 11,2 mmol) ve 25 ml bezvodého DMF byl přidán uhličitan draselný (3,09 g, 22,4 mmol), následovaný 2-chlorbenzaldehydem (1,26 ml, 11,3 mmol). Potom byla směs zahřívána pod atmosférou dusíku při 70 °C po 5 hodin. Reakční směs potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla rozdělena mezi ether a vodu. Vodná vrstva byla extrahována etherem a spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad síranem sodným a kondenzována ve vakuu. Surový produkt byl purifíkován mžikovou chromatografíí přes silikagel promýváním s 5 až 10 % etheru/hexanu, za získání 2,62 g (9,25 mmol, 83%) požadovaného aldehydu jako bezbarvého oleje, který pomalu trhnul při ponechání při teplotě místnosti.
Příklad IB /ra«s-2-[(2,4-Dichlorfenyl)thio] skořicová kyselina
-35CZ 296726 B6
Směs aldehydu (1,50 g, 5,3 mmol) z příkladu 1A, kyseliny malonové (1,21 g, 11,6 mmol), píperidinu (78,6 μΐ, 0,80 mmol) v 8,0 ml bezvodého pyridinu byla zahřívána při 110 °C po 2 hodiny. Vývin plynu ustal během tohoto období. Potom byl pyridin odebrán pod vakuem. Potom byla přidána voda a 3N vodný HC1 za míchání. Požadovaná kyselina skořicová (cinnamová) byla shromážděna filtrací, promyta studenou vodou a sušena ve vakuové sušičce přes noc za získání 1,56 g (4,8 mmol, 91%) bílé pevné látky.
Příklad 1C (2,4-Dichlorfenyl)-[2-(E-((6-hydroxyhexylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Suspenze kyseliny (284 mg, 0,87 mmol) z příkladu 1B v 5 ml methylenchloridu byla míchána s (COC1)2 (84 μΐ, 0,97 mmol) a jednou kapkou DMF pod atmosférou dusíku po 90 minut. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno pod vakuem. Zbytek (COC1)2 byl odebrán s benzenem (2x) ve vakuu. Do samostatné baňky předtím naplněné 6-amino-l-hexanolem (12 g, 0,10 mmol), Hunigsovou bází (22,8 μΐ, 0,13 mmol) a DMAP (1,1 mg, 0,008 mmol) ve 2,0 ml CH2C12 byl potom chlorid kyseliny (30 mg, 0,087 mmol) v 1,0 ml CH2C12 přidáván pomalu po kapkách. Po 30 minutách byla reakční směs nalita do 3N HC1 a extrahována s ethylacetátem (EtOAc). Organická vrstva byla promyta solankou, sušena s Na2SO4, kondenzována za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován preparativní TLC za získání 21,0 mg (90%) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,31 - 1,48 (m, 4H), 1,48 - 1,70 (m, 4H), 3,37 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,63 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,49 (m, 4H), 7,65 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15,9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)· při m/z 441, 443,445.
Příklad 2 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-(E-((3-(l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1C s náhradou 6-amino-l-hexanolu l-(3-aminopropyl)imidazolem. Bílý prášek;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,88 (p, J= 7,7 Hz, 2H), 3,11 (q, J= 7,7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,7 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,65 (m, 4H), 7,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
MS (DCI/NH3) (M+H)“ m/z 448, 450, 452. Analýzou vypočteno pro C2iH19N3OiC12S1 . 0,87 H2O: C, 56,30; H, 4,67; N, 9,38. Nalezeno: C, 56,30; H, 4,56; N, 9,27.
Příklad 3 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-hydroxyethylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu ethanolaminem. Bezbarvý olej;
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3,57 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 6,06 (br s, 1H), 6,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 4H), 7,49 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)’ při m/z 402, 404, 406,408.
Analýzou vypočteno pro Ci7H14NiO2Cl3Si . 0,25 H2O: C, 50,14; H, 3,59; N, 3,44. Nalezeno: C, 50,16; H, 3,62; N, 3,29.
-36CZ 296726 B6
Příklad 4 (2,4—Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, Bezbarvý olej;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,42 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 3,40 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,65 (br m, 2H), 5,60 (brt, 1H), 6,35 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 4H), 7,49 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)“ při m/z 458, 460, 462, 464.
Analýzou vypočteno pro C2iH22N]O2Cl3Si . 0,27 H2O: C, 54,39; H, 4,90; N, 3,02. Nalezeno: C, 54,40; H, 4,58; N, 2,71.
Příklad 5 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((bis-(2-hydroxyethyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu diethanolaminem. Bezbarvý olej;
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,99 (br s, 2H), 3,67 (br m, 4H), 3,88 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 3H), 7,50 7,54 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)’ při m/z 446,448, 450, 452.
Analýzou vypočteno pro Ci9Hi8NiO3Cl3Si . 1,09 H2O: C, 48,93; H, 4,36; N, 3,00. Nalezeno: C, 48,88; H, 4,00; N, 3,01.
Příklad 6 (2,4—Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4—fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu l-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonem. Bezbarvý olej;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,74 (qu, J= 6,0 Hz, 2H), 2,09 (qu, J= 7,5, 2H), 2,45 (t, J = 8,25 Hz, 2H), 3,33 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 8,25 Hz, 4H), 6,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,23 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/z 483, 485, 487, 489.
Analýzou vypočteno pro C22H2]N2O2Cl3Si . 0,57 H2O: C, 53,48; H, 4,52; N, 5,67. Nalezeno: C, 53,49; H, 4,60; N, 5,65.
Příklad 7 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolmyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor—4—fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu morfolinem. Bílá pevná látka;
-37CZ 296726 B6
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,59 - 3,80 (m, 8H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,32 (m, 3H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/z 428, 430, 432, 434.
Analýzou vypočteno pro C19H16N1O2CI3S1 . 0,46 H2O: C, 52,22; H, 3,90; N, 3,20. Nalezeno: C, 52,20; H, 3,76; N, 3,12.
Příklad 8 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 1-methylpiperazinem. Bezbarvý olej;
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 2,51 (brm, 4H), 3,63 - 3,87 (br m, 4H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)~ při m/z 441, 443,445, 447.
Analýzou vypočteno pro C20H19N2O1CI3S1 . 0,45 H2O: C, 53,39; H, 4,46; N, 6,25. Nalezeno: C, 53,37; H, 4,46; N, 6,07.
Příklad 9 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-A—fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 1-acetylpiperazinem. Bílá pevná látka;
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,50 - 3,58 (m, 2H), 3,58- 3,85 (m, 6H), 6,85 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,36 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)“ při m/z 486,488, 490,492.
Analýzou vypočteno pro C21H19N2O2CI3S1 . 0,85 H2O: C, 51,99; H, 4,30; N, 5,77. Nalezeno: C, 52,03; H, 4,27; N, 5,67.
Příklad 10 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-A—fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu l-(2-pyridyl)piperazinem. Bílá pevná látka;
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3,59 (br m, 2H), 3,69 (br m, 2H), 3,78 (br m, 2H), 3,86 (brm, 2H), 6,64 - 6,72 (m, 2H), 6,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,24 (m, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/z 504, 506, 508, 510.
Analýzou vypočteno pro C24H20N3O1CI3S1 : C, 57,10; H, 3,99; N, 8,32. Nalezeno: C, 57,12; H, 4,06; N, 8,29.
Příklad 11 (2-(Hydroxymethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
-38CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-merkaptobenzylalkoholem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu morfolinem. Bílá pevná látka;
*H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3,50 - 3,62 (br m, 6H), 3,65 - 3,74 (br m, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,42 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 2,1 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,1 7,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 1,5 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)~ při m/z 390, 392.
Analýzou vypočteno pro C20H20N1O3CI1S1 . 0,09 H2O: C, 61,35; H, 5,20; N, 3,58. Nalezeno: C, 61,37; H, 5,48; N, 3,81.
Příklad 12 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu morfolinem. Bílá pevná látka;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,50- 3,66 (br m, 6H), 3,66- 3,79 (br m, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,1 8,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,8 12,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,8 6,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,1 8,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,8 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H) při m/z 483,440, 442.
Příklad 13 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 1-hydroxyethylpiperazinem. Bezbarvý olej;
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,85 - 3,20 (br m, 6H), 3,84 - 4,19 (m, 6H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 3H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,62 (m, 1H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H) při m/z 471, 475, 477.
Příklad 14 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethoxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4—íluor-benzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu l-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazinem. Bezbarvý olej;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,73 (br m, 6H), 3,58 - 3,68 (m, 2H), 3,68 - 4,00 (m, 8H), 6,84 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,34 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,58- 7,65 (překrytí d, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H) při m/z 515, 517, 519, 521.
-39CZ 296726 B6
Příklad 15 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4—(E-((3-(hydroxymethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 3-hydroxymethylpiperidinem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,40 (br m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 7,7 1,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,01, 2,9 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,16 (br m, 2H), 1,2 - 1,8 (m, 8H). HRMS vypočteno pro C2iH2iNiO2SiBriCli: 466,0243. Pozorováno: 466,0247.
Příklad 16 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4—fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 2-hydroxymethylpiperidinem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,50 (m, 6H). HRMS vypočteno pro C2iH2iNiO2SiBriCli: 466,0243. Pozorováno: 466,0247.
Příklad 17 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-Y|-(E-((3-acetamidopyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 3-acetamidopyrrolidinem.
’H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 8,14 (m, 1H), 8,07 (dd, J= 9,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,47 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,1 1,7 Hz, 1H), 3,45- 4,34 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,81 (ap d, J = 1,4 Hz, 1H). HRMS vypočteno pro C2iH2oN202SiBriCli: 479,0196. Pozorováno: 479,0183.
Příklad 18 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4—hydroxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor—4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 4—hydroxypiperidinem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (ap dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H), 7,40 (ap d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 2H). HRMS vypočteno pro C2oH19Ni02SiBriCli: 452,0087. Pozorováno: 452,0076.
Příklad 19 (2-Bromfenyl)-[2-chloro-4—(E-((piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-40CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu piperidinem.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (ap dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (ap d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,5, 1,6 1H), 7,24 (dd, J = 7,5, 1,7 1H), 7,05 (d, J = 8,lHz, 1H), 3,65 (br m, 2H), 3,53 (brm, 2H), 1,62 (brm, 2H), 1,50 (br m, 4H). HRMS vypočteno pro C2aHi9NiOiSiBriCli: 436,0130. Pozorováno: 436,0122.
Příklad 20 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu kyselinou hexahydropyridin-4-karboxylovou (kyselina nipekotinová). Bezbarvý olej;
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,44- 1,68 (br m, 1H), 1,68 - 2,00 (brm, 2H), 2,51 - 2,67 (brm, 1H), 3,13 - 3,37 (brm, 1H), 3,80 - 4,12 (br m, 1H), 4,30 - 5,00 (br m, 3H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16- 7,24 (m, 2H), 7,29 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (br d, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 470, 472, 474, 476.
Příklad 21 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-karboxypiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu kyselinou zzohexahydropyridin-4—karboxylovou (kyselina izo-nipekotinová). Bezbarvý olej;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,68 - 1,85 (m, 2H), 1,98 - 2,09 (m, 2H), 2,60 - 2,72 (m, 1H), 2,90-3,13 (br m, 1H), 3,17, 3,38 (br m, 1H), 3,93 - 4,12 (br m, 1H), 4,38 - 4,59 (brm, 1H), 6,86 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,28 (dd, J= 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 470, 472,474, 476.
Příklad 22 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4—dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 4-acetylhomopiperazinem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,24- 7,51 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 3,39 - 3,77 (m, 8H), 1,97 (m, 3H), 1,68 (m, 2H). HRMS vypočteno pro C22H22N2O2SiBriCli: 493,0352. Pozorováno: 493,0352.
Příklad 23 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((thiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4—dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu thiomorfolinem.
-41 CZ 296726 B6
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,48 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H). HRMS vypočteno pro CigHnNjOiSžBrjCli: 455,9681. Pozorováno: 455,9676.
Příklad 24 (2-Bromfenyl)-[2-chloro-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-onyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-M-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu4-(l-benzimidazol-2-onyl)piperidinem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (ap s, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 7,7, 1,8 1H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (ap d, J = 2,6, 3H), 4,64 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,78 (m, 2H). HRMS vypočteno pro C27H23N3O2SiBriCli: 568,0461. Pozorováno: 568,0477.
Příklad 25 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu tetrahydroizochinolinem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,95 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 3,7 Hz, 1H). HRMS vypočteno pro C24Hi9NiO2SiBriCli: 484,0138. Pozorováno: 484,0128.
Příklad 26 (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 1-acetylpiperazinem.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,83 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 6H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919 (2M+Na)”, 897 (2M+H)+, 471 (M+Na)+, 449 (M+H).
Příklad 27 (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 4-fhior-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu morfolinem.
-42CZ 296726 B6
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,73 (br s, 8H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 837 (2M+Na)+, 815 (2M+H)~, 408 (M+H)+.
Příklad 28 (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-(l-morfolinyl)ethylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 2-(l-morfolinyl)ethylaminem.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,79 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,51 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,55 - 2,48 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 923 (2M+Na)’, 473 (M+Na)“, 451 (M+H)“.
Příklad 29 (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 4-fenylpiperazinem.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,40 - 7,27 (m, 6H), 6,98 - 6,90 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,88 (br s, 4H), 2,23 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 987 (2M+Na)“, 965 (2M+H)’ 505 (M+Na)“, 483 (M+H), 451.
Příklad 30 (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyM—(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 4-fhior-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu (l-pyrrolidin-2-onyl)propylaminem.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,41 (m,4H), 3,32 (q, 6,1 Hz, 2H), 2,43 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (m, 2H),
1,75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 947 (2M+Na), 925 (2M+H), 485 (M+Na)+, 463 (M+H)+.
Příklad 31 (2-Methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu cyklopropylaminem.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,57 (m, 2H). MS (ESI) m/z 777 (2M+Na)“, 755 (2M+H)+, 400 (M+Na)+, 378 (M+H)“.
-43 CZ 296726 B6
Příklad 32 (2,4~Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 32A l-chlor-2-nitro—4-(E-((E-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)benzen
Do míchaného roztoku /ra«5-4-chlor-3-nitrocinnamové kyseliny (1,50 g, 6,59 mmol) a 1-acetylpiperazinu (0,89 g, 6,94 mmol) ve 20 ml DMF při teplotě místnosti byl přidán EDAC (1,4 g, 7,30 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. TLC indikovala úplné spotřebování kyseliny. Potom byla přidána voda do zchlazení reakce a vysrážení produktu. Potom byl cinnamid shromážděn pomocí filtrace a promyt chladnou vodou. Světle žlutý produkt byl sušen ve vakuové sušičce přes noc při 40 °C za získání 2,04 g (6,03 mmol, 91,6 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 32B (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do míchaného roztoku 4-chlor-3-nitro-cinnamidu (275 mg, 0,814 mmol) z příkladu 32A v 1,0 ml DMF byl přidán uhličitan draselný (169 mg, 1,22 mmol), následovaný přidáváním po kapkách 2,4-dichlorthiofenolu (146 mg, 0,815 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 60 minut. Ukončení reakce bylo indikováno TLC. Potom byla do vysráženého produktu přidána voda. Filtrací, promýváním studenou vodou a sušením ve vakuové sušičce se získalo 350 mg (0,728 mmol, 89%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,42 - 3,50 (br m, 4H), 3,50 - 3,64 (br m, 2H),
3,64 - 3,79 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz. 1H), 8,69 (d, J= 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/z 497, 499, 501. Analyticky vypočteno pro C2iH19N3O4C12Si . 0,82 H2O: 50,94; H, 4,20; N, 8,49. Nalezeno: C, 50,91; H, 4,21; N, 8,69.
Příklad 33 (2,4—Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 1-acetylpiperazinu l-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,64 (p, J= 7,1 Hz, 2H), 1,91 (p, J= 7,5 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,15 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 9,9 17,7 Hz, 2H), 3,32 (překrytí t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 2,4 8,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)~ při m/z 494, 496.
Příklad 34 (2,3-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32B s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 2,3-dichlorthiofenolem. Světle žlutý prášek;
-44CZ 296726 B6
Ή NMR (d -DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,42 - 3,50 (br m, 4H), 3,50 - 3,64 (br m, 2H),
3,64 - 3,79 (br m, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,8 8,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,8 8,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,7 9,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)“ při m/z 497,499, 501.
Příklad 35 (4-Bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu 4-bromthiofenolem. Světle žlutý prášek;
*H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (brm, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,74 (br m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)’ při m/z 507, 509.
Příklad 36 (4-Methylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu p-thiokresolem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,47 (brm, 4H), 3,52 (brm, 1H),
3,60 (brm, 1H), 3,68 (br m, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,00 Hz, 2H), 7,54 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 2,1 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+NH4)+ při m/z 443.
Příklad 37 (2,4—Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 1-acetylpiperazinu íerc-butylpiperazinkarboxylátem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 3,36 (překrytí m, 4H), 3,55 (br m, 2H), 3,70 (brm, 2H), 6,83 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 538, 540, 542.
Příklad 38 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-mtro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 38A (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((piperazin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid sůl kyseliny trifluoroctové
Sloučenina (100 g, 0,186 mmol) z příkladu 37 byla rozpuštěna v 0,5 ml čisté kyseliny trifluoroctové (TFA). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu. Potom byla TFA odstraněna pod vakuem za získání sloučeniny uvedené vnázvu (105 g) jako žluté pevné látky.
-45CZ 296726 B6
Příklad 38B (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Do míchané roztoku TFA soli piperazinu (35 mg, 0,067 mmol) z příkladu 38A ve 2,0 ml CH2C12 byl přidán Et3N (23 μΐ, 0,17 mmol), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (1,0 mg, 0,0082 mmol) a furylchlorid (8,0 μΐ, 0,080 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 30 minut předtím, než bylo rozpouštědlo odstraněno. Surový produkt byl purifíkován Gilson HPLC systémem, na YMC C-18 koloně, 75x30 mm ID, S-5 μΜ, 120 Á, a průtokové rychlosti 25 ml/min, λ = 214,245 nm; mobilní fáze A, 0,05 M NH4Oac, a B, CH3CN; lineární gradient 20 až 100% B ve 20 minutách za získání sloučeniny uvedené v názvu (24 mg, 67%) jako světle žlutého prášku;
’H NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,62 - 3,87 (br m, 8H), 6,66 (q, J= 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 12,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)“ při m/z 532, 534, 536.
Příklad 39 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(methansulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 1-acetylpiperazinu tórc-butylpiperazinkarboxylátem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 3,36 (překrytí m, 4H), 3,55 (brm, 2H), 3,70 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 538, 540, 542.
Příklad 40 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4—(E((4-diethylaminokarbonylmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38B s náhradou furoylchloridu 2-chlor-N,N-diethylacetamidem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,01 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,46 (br m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (br m, 2H), 3,69 (brm, 2H), 6,83 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,82 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI) (M+NRj) při m/z 573, 575, 577.
Příklad 41 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 3 8B s náhradou furoylchloridu Ν,Ν-diethylkarbamoylchloridem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 3,12 (br m, 4H), 3,15 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 3,58 (br m, 2H), 3,72 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,56 (brm, 2H), 3,69 (br m, 2H), 6,83 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d,
-46CZ 296726 B6
J = 15,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)~ při m/z 537, 539, 541.
Příklad 42 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(terc-butoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38B s náhradou CH2C12 s CH3CN jako rozpouštědlem, a furoylchloridu s /erc-butyl-bromacetátem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,47 (s, 9H), 2,70 (br m, 4H), 3,21 (s, 2H), 3,74 (brm, 2H), 3,82 (br m, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,43 (br d, 1H). MS (ACPI) (M+H)“ při m/z 552, 554, 556.
Příklad 43 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Příklad 43A (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(karbethoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38B stím, že se nahradí furoylchlorid ethyloxalylchloridem.
Příklad 43B (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E“((4~(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Do míchaného roztoku ethylesteru (40 mg, 0,074 mmol) z příkladu 43A ve 2 ml ethanolu byl přidán nasycený LiOH (0,25 ml). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Potom se do reakční směsi přidá voda (2 ml) a okyselí se koncentrovanou HCI na pH = 2. Sraženiny byly spojeny filtrací, promyty chladnou vodou, sušeny pod vakuem za získání sloučeniny uvedené v názvu (30 mg, 79 %) jak světle žluté pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,52 (br m, 4H), 3,62 (br m, 2H), 3,76 (br m, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,70 (br d, 1H). MS (ACPI) (M-COO)+ při m/z 466, 468,470.
Příklad 44 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38A s náhradou sloučeniny z příkladu 37 za sloučeninu z příkladu 42. Světle žlutý prášek;
’H NMR (ďMDMSO, 300 MHz) δ 3,14 (s, 2H), 3,40 (překrytí br m, 4H), 3,44 (brm, 1H), 3,51 (br m, 1H), 3,57 (br m, 1H), 3,71 (br m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,52 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd,
-47CZ 296726 B6
J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H) při m/z 496, 498, 500.
Příklad 45 (2-Methylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s o-thiokresolem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,47 (brm, 4H), 3,53 (brm, 1H),
3,60 (br m, 1H), 6,67 (br m, 1H), 3,83 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,46 - 7,57 (m, 3H), 7,63 (d, J - 6,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 426.
Příklad 46 (2-Chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-chlorthiofenolem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (brm, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)“ při m/z 446,448,450.
Příklad 47 (2-Aminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-aminothiofenolem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (brm, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (brm, 1H), 3,68 (brm, 1H), 3,74 (brm, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,65 (td, J= 1,5, 15,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H),
8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 427.
Příklad 48 (2-Hydroxymethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-merkaptobenzylalkoholem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (brm, 1H), 3,60 (brm, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,3, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+NH4)“ při m/z 459.
Příklad 49 (2-Ethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
-48CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-ethylthiofenolem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,01 (t, J = 7,65 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,69 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,47 (brm, 4H), 3,52 (brm, 1H), 3,59 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50- 7,61 (m, 3H),
7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+Cl)“ při m/z 474, 476.
Příklad 50 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-s'e£-propylthiofenolem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,05 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 2,04 (s, 1H), 3,47 (brm, 4H), 3,52 (brm, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,72 (brm, 1H), 6,64 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,39 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56- 7,73 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+NH4f při m/z 471.
Analýzou vypočteno pro C24H27N3O4S1 . 0,21 H2O: C, 63,03; H, 5,96; N, 9,13.; Zjištěno: C, 63,03; H, 6,04; N, 9,19.
Příklad 51 (2-/erc-Butylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-terc-butylthiofenolem. Světle žlutý prášek;
Ή NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H),
3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,45- 7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J= 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+NH4)+ při m/z 485.
Příklad 52 (2-Chlorfenyl)-[2-chlor-4—(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)-2-propenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 52A
3'-Chlor-4'-[(2-chlorfenyl)thio]acetofenon
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1A s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-chlorthiofenolem, a 2-chlorbenzaldehydu s 4'-fluor-3'-chloracetofenonem.
Příklad 52B (2-Chlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-(l-ethoxykarbonyl)2-propenyl)fenyl]sulfíd
Do míchané suspenze NaH (60% v minerálním oleji, 121 mg, 3,03 mmol) ve 20 ml bezvodého THF pod atmosférou dusíku byl přidán po kapkách triethyl-fosfonacetát. Po 20 minutách byl acetofenon (600 mg, 2,02 mmol) z příkladu 52A v THF (5 ml) přidán v jediné dávce. Získaný čirý roztok byl potom míchán při teplotě místnosti po 7 hodin. Reakce potom byla zastavena,
-49CZ 296726 B6 většina rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (2 x 20 ml) a vodu. Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl purifikován použitím mžikové chromatografie přes silikagel s promýváním 5 až 10% Et2O v hexanu za získání (E)-izomeru cinnamátu (500 mg, 68%) jako bílé pevné 5 látky.
Příklad 52C (2-Chlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-(l-karboxy)2-propenyl)fenyl]sulfíd
Směs cinnamátu (500 mg, 1,37 mmol) z příkladu 52B v 5 ml EtOH/THF (4:1) byla míchána s nasyc. roztokem LiOH (0,50 ml) při 50 °C po 2 hodiny. Potom byla směs okyselena s 3N HC1 a extrahována s CH2C12 (3x10 ml). Spojená organická vrstva byla sušena nad MgSO4, koncentrována za sníženého tlaku za získání sloučeniny uvedené v názvu (450 mg, 97 %) jako bílé pevné látky.
Příklad 52D (2-Chlorfenyl)-[2-chlor-4—(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl))-2-propenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena s použitím cinnamové (skořicové) kyseliny 20 z příkladu 52C postupy popsanými v příkladu 1C náhradou 6-amino-l-hexanolu 1-acetylpiperazinem. Bílá pevná látka;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,10 - 2,20 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,40 - 3,80 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,19- 7,36 (m, 4H), 7,46- 7,56 (m, 2H). MS (ACPI) (M+NH4)· při m/z 466,468, 470.
Příklad 53 (2-(l-Morfolinylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 53A (2-(l-Brommethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Do míchaného roztoku benzylalkoholu (195 mg, 0,32 mmol) z příkladu 11 ve 2,0 ml bezvodého DMF byl přidán LÍBr (48 mg, 0,35 mmol). Směs potom byla ochlazena v ledové lázni a po kap35 kách byl pomalu přidáván PBr3 (60 μΐ, 0,40 mmol). Potom byla ledová lázeň odstraněna a směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu. Potom byla přidána voda, směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodný NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována jednou EtOAc. Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována na rotační odparce. Surový bromid (230 mg) byl použit přímo pro alkylaci bez purifíkace.
Příklad 53B (2-(l-Morfolinylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku morfolinu (10 μΐ, 0,11 mmol) v 0,5 ml CH3CN byla přidána Hunigova 45 báze (23,7 μΐ, 0,14 mmol), následovaná bromidem (40 mg, 0,091 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Potom bylo rozpouštědlo odpařeno a surový produkt byl purifikován Gilson preparativní HPLC, jako je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,33 (br t, 4H), 3,45 (br t, 4H), 3,50 - 3,65 (m, 6H), 3,56 50 (s, 2H), 3,65 - 3,80 (br m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/z 459, 461.
-50CZ 296726 B6
Příklad 54 (2-(4-( 1,3-Benzodioxolyl-5-methyl)piperazin-l-ylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4- (E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 53B s náhradou morfolinu 1-piperonylpiperazinem. Bílá pevná látka;
Ή NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 2,13 - 2,40 (brm, 8H), 3,28 (s, 2H), 3,49- 3,64 (brm, 6H),
3,54 (s, 2H), 3,70 (br m, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,38 (m,2H), 7,38 - 7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)“ při m/z 592, 594.
Příklad 55 (2-(4-(.ve/c-Propylaminokarbonylmethyl)piperazin-1 -ylmethyl)fenyl) [2-chlor-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 53B s náhradou morfolinu N-se^-propyl-l-piperazinacetamidem. Bílá pevná látka;
’HNMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 2,20 -2,42 (br m, 8H), 2,78 (s, 2H), 3,47 - 3,64 (br m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,64 - 3,76 (br m, 2H), 3,85 (qd, J = 6,3, 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,43 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 2,7, 6,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)’ při m/z 557, 559.
Příklad 56 (2-((N-Ethoxykarbonylmethyl-N-methyl)aminomethyl)fenyl)[2-chlor^4- (E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 53B s náhradou morfolinu ethyl-sarkosinát hydrochloridem. Bílá pevná látka;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,51 - 3,66 (br m, 6H), 3,66 - 3,75 (br m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)’ při m/z 489,491.
Příklad 57 (2-Formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku alkoholu (368 mg, 0,94 mmol) z příkladu 11 v 5 ml bezvodého acetonitrilu byla přidána aktivovaná 4Á molekulární síta, TPAP (3,3 mg, 0,0094 mmol) a NMO (110 mg, 1,03 mmol). Směs potom byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny. Potom byla reakční směs zchlazena dimethylsulfídem (100 μΐ). Surový produkt byl zfíltrován přes celit, promyt acetonitrilem, kondenzoval ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu byla purifikována chromatografií na koloně přes silikagel za získání bílé pevné látky (216 mg, 59%).
Ή NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 3,60 (brm, 6H), 3,73 (br m, 2H), 7,00 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,52 (td,
-51 CZ 296726 B6
J= 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,61 (td, J= 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)” při m/z 388, 390.
Příklad 58 (2-(4-Formylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 53B s náhradou morfolinu s 1-formylpiperazinem. Bílá pevná látka.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,20 - 2,32 (m, 6H), 2,74 (br m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,59 (m, 6H), 3,70 (br m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 3H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/z 468, 488.
Příklad 59 (2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Směs bromidu (80mg, 0,18mmol) zpříkladu 12, akryloylmorfolinu (33 mg, 0,23 mmol), Pd(OAc)2 (2,0 mg, 0,009 mmol), P(o-tolyl)3 (17 mg, 0,056 mmol), Et3N (39 μΐ, 0,27 mmol) a bezvodého DMF (1,0 ml) v tlakové trubici byla proplachována dusíkem po 5 minut před uzavřením a zahříváním na 110 °C přes noc. TLC indikovala ukončení spotřebování výchozího bromidu. Potom byla reakční směs ponechávána ochladit zpět na teplotu místnosti a byla rozdělena mezi EtOAc a vodu. Vodná vrstva byla extrahována s EtOAc. Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena přes Na2SO4, kondenzovala za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifíkován Gilson preparativní HPLC jako je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé pevné látky (35 mg, 39%); *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,43 - 3,88 (m, 6H), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,64 (m, 4H), 7,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 7,5 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+NH4)+ při m/z 516, 518. Analýzou vypočteno pro C^N^CliSi . 0,46H2O: C, 61,56; H, 5,55; N, 5,21. Nalezeno: C, 61,56; H, 5,50; N, 5,43.
Příklad 60 (2-Formylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 57 s náhradou sloučeniny z příkladu 11 sloučeninou z příkladu 48. Žlutá pevná látka;
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (brm, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (brm, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,74 (br m, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 9,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 2,4, 7,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H). MS (ACPI) (M+Cl) při m/z 474, 476.
Příklad 61 (2-Formylfenyl)-[2-chlor-A-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd, N,N-dimethylhydrazon
Směs aldehydu (20 mg, 0,052 mmol) zpříkladu 57, 1,1-dimethylhydrazinu (3,9 μΐ, 0,052 mmol) v 0,5 ml EtOH s malinkým množstvím AcOH byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Potom
-52CZ 296726 B6 bylo rozpouštědlo odstraněno a produkt byl purifíkován preparativní TLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (20 mg, 90 %) jako bílé pevné látky.
'H NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 2,91 (s, 6H), 3,55 - 3,82 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,26 (td, J= 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t,J = 7,8 Hz, 1H), 7,47- 7,57 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 8,04 (dd, J= 1,8, 8,7 Hz, 1H). MS (DCl/NHj) (M+H)’ při m/z 430, 432, 434, 436.
Příklad 62 (2-((3-(l-Morfolinyl)propyl)-l-amino)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Směs bromidu (60 mg, 0,14 mmol) z příkladu 12, aminopropylmorfolinu (24 μΐ, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (1,2 mg, 0,0013 mmol), BINAP (2,5 mg, 0,004 mmol), NaOterc.Bu (19 mg, 0,20 mmol), 18-crown-6 (50 mg, 0,20 mmol) a bezvodého toluenu (1 ml) v tlakové trubce byla promývána dusíkem po 3 minuty před uzavřením a zahříváním přes noc na 80 °C. Potom byla reakce zastavena a ponechána ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, a vodná vrstva byla extrahována jednou s EtOAc. Spojená organická vrstva byla potom promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, a kondenzovala za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifíkován s Gilson Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědého oleje (30 mg, 44 %).
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,62 (kvintet, J= 6,5 Hz, 2H), 2,15 - 2,26 (m, 8H), 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,22 - 3,76 (m, 12H), 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)-při m/z 502, 504.
Příklad 63 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-brom-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Příklad 63A (2,4-Dichlorfenyl)-[2-amino-4-(E-((3-(l-pyrrolidm-2-onyl)propylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Směs nitrosloučeniny (780 mg, 1,58 mmol) z příkladu 33, SnCl2 (1,50 g, 7,91 mmol) ve 25 ml bezvodého EtOH byla refluxována pod atmosférou dusíku po 90 minut. Potom byla reakce ponechána ochladit zpět na teplotu místnosti, byla zchlazena nasyceným NaHCO3, extrahována s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organická vrstva byla promyta s vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, kondenzovala ve vakuu za získání surového anilinu jako žluto-hnědé pevné látky, která byla konvertována na bromid bez purifíkace.
Příklad 63B (2,4-Dichlorfenyl)-[2-brom-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do míchaného roztoku tórc-butylnitrilu (57 μΐ, 0,48 mmol), CuBr2 (87 mg, 0,39 mmol) ve 2,0 ml CH3CN při teplotě místnosti byl přidán roztok anilinu z příkladu 63A (150 mg, 0,323 mmol) v 1,0 ml CH3CN. Tmavě zelený roztok byl potom ohříván na 65 °C pod atmosférou dusíku po 90 minut. Reakční směs byla potom ponechána zpět ochladit na teplotu místnosti, byla rozdělena mezi EtOAc a 3N HC1. Organická vrstva byla potom promyta solankou, sušena nad Na2SO4, a kondenzovala ve vakuu. Surový produkt byl purifíkován s Gilson Preparativní HPLC, jak je
-53 CZ 296726 B6 popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé pevné látky (50 mg, 29 %). Bezbarvý olej;
‘H NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,63 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,91 (kvintet, J = 8,4 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,09 - 3,47 (m, 6H), 6,67 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 527, 529, 531, 533.
Příklad 64 (2,4-Dichlorfenyl)-[2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 64A l-Fluor-2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)benzen
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 59 náhradou bromidu z příkladu 12 za 2-fluor-5-brombenzaldehyd.
Příklad 64B (2,4—Dichlorfenyl)-[2-formyl^4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 4-chlor-3-nitrocinnamidu sloučeninou z příkladu 64A. Bílá pevná látka;
*H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,60 (br m, 6H), 3,71 (br m, 2H), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/z 422, 424, 426, 428.
Příklad 65 (2-Chlor-6-formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 65A (2-Chlor-6-formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s náhradou
2,4—dichlorthiofenolu za methyl 3-merkaptopropionát, a 6-amino-l-hexanolu za 1-acetylpiperazin.
Příklad 65B (2-Karbomethoxyethyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku sloučeniny (105 mg, 0,26 mmol) z příkladu 65A ve 2 ml THF pod atmosférou dusíku při 0 °C byl přidán roztok terc.BuOK (1,0 M, 281 μΐ, 0,29 mmol). Světle oranžová sraženina se objevila bezprostředně. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu před odstraněním rozpouštědla na rotační odparce za sníženého tlaku.
Žlutý thiolát, takto získaný, byl rozpuštěn v 0,5 ml DMF a potom byl přidán 2,3-dichlorbenzaldehyd. Potom byla směs zahřívána na 80 °C pod dusíkem po 2 hodiny. Potom byla reakce zastavena a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl purifikován s Gilson
-54CZ 296726 B6
Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (25 mg, 21 %).
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,48 - 3,58 (m, 2H), 3,58 - 3,84 (m, 6H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,62 (m, 2H), 7,60 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+NH4)+ při m/z 480, 482,484.
Příklad 66 (2-Kyanfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 65B s náhradou 2,3-dichlorbenzaldehydu s 2-fluorbenzonitrilem za získání bílé pevné látky.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,48- 3,57 (m, 2H), 3,59-3,84 (m, 6H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ při m/z 443.
Příklad 67 (2-5eA:-Propylfenyl)-[2-kyan-Á-(E-((morfolm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 67A (2-.s'<?7c-Propylfenyl)-[2-brom-2-kyanfenyl)sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1A s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s se^-propylthiofenolem, a 2 chlorbenzaldehydu s 2-fluorbenzonitrilem.
Příklad 67B (2Se/c-Propylfenyl)-[2-kyan-4-(E“((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 59 s náhradou bromidu z příkladu 12 bromidem z příkladu 67A, za získání bílé pevné látky.
*H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,49 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,58 - 3,87 (m, 8H), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 1,8, 6,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ při m/z 393.
Příklad 68 (2-Bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32B s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem za získání světle žluté pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40 - 3,65 (m, 8H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 15,6 Hz, 2H), 7,55 (t,J = 2,l Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J= 2,4, 7,8 Hz, 1H), 7,92 (td, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCr) (M+Clf při m/z 524, 526, 528.
Příklad 69 (2-(Pyrrolidin-l-yl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-55 CZ 296726 B6
Do míchaného roztoku bromidu (75 mg, 0,17 mmol) z příkladu 12 v toluenu v utěsněné zkumavce byl postupně přidáván pyrrolidin (18,4 ml, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (3,0 mg, 0,0034 mmol), BINAP (6,0 mg, 0,010 mmol), následoval NaO/erc-Bu (26 mg, 0,27 mmol). Potom byla získaná směs promývána bezvodým dusíkem po 2 minuty před uzavřením a zahříváním přes noc na 90 °C. Potom byla reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla rozdělena mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva byla potom sušena nad Na2SO4, filtrována a kondenzovala ve vakuu. Surový produkt byl purifíkován s Gilson Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (40 mg, 55 % výtěžek).
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,83 (br s, 4H), 3,40 (br s, 4H), 3,56- 3,80 (m, 8H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,81 (br t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (br s, 1H), 7,15 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,18- 7,27 (m, 1H), 7,32 (td, J= 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 429, 431.
Příklad 70 (2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1 za získání bílé pevné látky. T.t. 162 až 164 °C.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,60- 3,78 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 6,72 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,40 - 7,46 (, 2H), 7,55 (d, J - 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C20H20ClNO3S: C, 61,61; H, 5,17; N, 3,59. Nalezeno: C, 61,53; H, 5,22; N, 3,50.
Příklad 71 (2-veÁ:-Propylfenyl)-[2-nitro-4“(E-((3-karbomethoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 71A
1- terc-Butyloxykarbonyl-2-karbomethoxypiperazm
2- Karbomethoxypiperazin byl zpracován s benzyl-chlorformiátem (1,0 ekviv.) ve vodném roztoku NaHCO3 za získání l-benzyloxykarbonyl-3-karbomethoxypiperazinu. Tento materiál byl zpracován s di-tórc-butyldikarbonátem (1,1 ekv.) a triethylaminem (1,0 ekv.) vTHF za získání l-íerc-butyoxykarbonyl-4-benzyloxykarbonyl-2-karbomethoxypiperazinu. Hydrogenací této sloučeniny v methanolu použitím 10% Pd-C se získala sloučenina uvedená v názvu po filtraci a odstranění rozpouštědla.
Příklad 71B (2-se/í-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxypiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Směs (2-seÁ:-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-(karboxyethenyl)fenyl]sulfidu (připravený podle postupu v příkladu 32), aminu z příkladu 71A (1,0 ekv.), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborátu (1,0 ekv.) a di-ve/í-propylethylammu (2,0 ekv.) v DMF byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny. Byl přidán ethylacetát a směs byla promyta postupně IN HC1, hydrogenuhličitanem a solankou. Získaná žlutá pevná látka byla zpracována s 1:1 TFA/dichlormethanem při teplotě místnosti za získání sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky.
-56CZ 296726 B6
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52 - 3,16 (br m, 4H), 3,25 - 3,47 (m, 1H), 3,60 - 3,65 (br d, 3H), 3,60, 3,66 (br s, 3H), 6,61 - 6,67 (br m, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,88 - 7,93 (br m, 1H), 8,58 - 8,65 (br m, 1H). MS (ACPI) (M+H) při m/z 470.
Anal. vypočteno pro C24H27N3SiO3: C, 61,39; H, 5,80; N, 8,95. Nalezeno: C, 61,51; H, 5,87; N, 8,68.
Příklad 72 (2-Methylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4—karbobenzoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,80 - 4,80 (br m, 7H), 5,05 - 5,15 (br m, 2H), 6,61 - 6,67 (br m, 1H), 7,02 - 7,64 (m, 13H), 7,80 - 7,90 (br m, 1H), 8,56 - 8,65 (br m, 6H). MS (ACPI) (M+H)- při m/z 561.
Anal. vypočteno pro C29H28N4S1O6.0,42 CH3COOCH2CH3: C, 61,66; H, 5,29; N, 3,98. Nalezeno: C, 61,41; H, 5,28; N, 9,53.
Příklad 73 (2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karbomethoxy-A- fórc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,13 (d, J= 6,6 Hz, 6H); 1,40, 1,41 (s, s, 9H), 2,72 - 3,08 (brm, 1H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,30- 3,40 (m, 1H), 3,68 (br s, 3H), 3,79 - 4,51 (brm, 4H), 5,06, 5,36 (br s, br s, 1H), 6,61 - 6,67 (m, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,85-7,93 (brm, 1H), 8,64-8,69 (brm, 1H).
MS (ACPI) (M+H)“ při m/z 570.
Anal. vypočteno pro C29H35N3S1O7.0,15 C6HI4: C, 61,66; H, 6,43; N, 7,21. Nalezeno: C, 61,69; H, 6,35; N, 7,02.
Příklad 74 (2-5,ek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,72 - 4,75 (br m, 6H), 3,38 - 3,49 (m, 1H), 5,78 (br s, 1H), 6,68, 6,72 (s, s, 1H), 6,88, 6,94 (br s, br s, ÍH), 7,26 - 7,71 (m, 6H), 8,44 (br s, 1H).
MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 554.
Anal. vypočteno pro C28H33N3SiO7: C, 60,53; H, 5,99; N, 7,56. Nalezeno: C, 60,42; H, 6,21; N, 7,31.
Příklad 75 (2-.s'e7-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl--4-(E-((4“acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
-57CZ 296726 B6
Ή NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J= 15,5 Hz), 6,82 (fd, 1H, J= 8,5 Hz), 3,63 - 3,77 (m, 6H), 3,45 - 3,55 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) (M+H)“ při m/z 477, 975, 953.
Anal. vypočteno pro C25H27F3N2SO2.0,5 EtOAc: C, 62,29; H, 6,00; N, 5,38. Nalezeno: C, 62,40; H, 6,21; N, 3,53.
Příklad 76 (2-se&-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((morfolin--l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,62 (br, 1H), 7,33 - 7,48 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,73 (br, 8H), 3,49 (dq, 1H, Ji=J2= 6,9 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
MS (ESI) m/z 436, 871,893.
Anal. vypočteno pro C23H24F3NiO2S: C, 63,43; H, 5,55; N, 3,22. Nalezeno: C, 63,12; H, 5,81; N, 3,10.
Příklad 77 (2-se£-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidm-2-on-l-yI)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,43 - 7,51 (m, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,10 (br, 1H), 6,80 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,49 (dq, 1H, Jj=J2= 6,9 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,31 (dd, 2H, J = 5,7 Hz, J2 = 12,0 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,08 (tt, 2H, Jj=J2= 7,5 Hz), 1,74 m, 2H), 1,18 (d, 6H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 531, 981, 1003.
Anal. vypočteno pro C26H29F3N2O2S: C, 63,66; H, 5,96; N, 5,71. Nalezeno: C, 64,00; H, 6,12; N, 5,68.
Příklad 78 (2-se&-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,72 (br, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,49 (dq, 1H, Jj = J2 = 6,9 Hz), 2,40 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
Anal. vypočteno pro C23H24F3NiOiS: C, 65,85; H, 5,77; N, 3,34. Nalezeno: C, 65,53; H, 5,83; N, 3,21.
Příklad 79 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklopentylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
-58CZ 296726 B6
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,43 - 7,48 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J= 15,5 Hz), 5,54 (d, J = 7,7Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,49 (dq, 1H, Jj=J2= 6,9 Hz), 2,05 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
MS (ESI) m/z 434, 867, 889.
Anal. vypočteno pro C24H26F3NiOiS: C, 66,49; H, 6,04; N, 3,23. Nalezeno: C, 66,24; H, 6,14; N, 3,06.
Příklad 80 (2-seŘ-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4— (E-((5-hydroxypent-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,67 (br, 1H), 3,67 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,49 (dq, 1H, J,=J2=6,9 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45 - 1,62 (m, 6H), 1,17 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
MS (ESI) m/z 452, 474, 903, 925.
Anal. vypočteno pro C24H2sF3NO2S . 0,56 EtOAc: C, 62,92; H, 6,54; N, 2,80. Nalezeno: C, 62,86; H, 6,53; N, 2,96.
Příklad 81 (2-seŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karbornethoxy-4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)eťhenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,14 (d, 6H, J= 6,6 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,75 - 3,80 (br m, 4H), 3,39- 3,50 (m, 1H), 3,70, 3,77 (brs, br s, 3H), 4,49- 4,75 (br m, 2H), 5,39 (br s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,91 - 7,04 (br m, 1H), 7,25 - 7,64 (m, 6H), 8,42 (br m, 1H).
MS (APCI) (M+H)+ při m/z 512.
Anal. vypočteno pro C26H29F3N3SjO6 : C, 61,04; H, 5,71; N, 8,21. Nalezeno: C, 61,40; H, 6,05; N, 7,88.
Příklad 82 (2-Bifenyl)-[2-chlor-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku z příkladu 12 (60 mg, 0,14 mmol) v 1 ml toluenu bylo přidáno 0,5 ml nasyc. Na2CO3, Pd(PPh3)4 (8 mg, 0,007 mmol), kyselina fenylboritá (17 mg, 0,14 mmol). Směs byla propláchnuta dusíkem a ohřívána na 100 °C po 3 hodiny. Potom byla reakční směs ponechána ochladit zpět na teplotu místnosti a byla rozdělena mezi ethylacetát a solanku. Potom byla organická vrstva sušena s Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl purifikován použitím Gilson preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje (40 mg, výtěžek 67%);
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,58 - 3,86 (m, 8H), 6,77 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,29- 7,40 (m, 3H), 7,40- 7,48 (m, 6H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J - 1,8 Hz, 1H).
MS (APď) (M+H)’ při m/z 436, 438.
-59CZ 296726 B6
Příklad 83 (3,4-Dimethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku sloučeniny z příkladu 32A (40 mg, 0,12 mmol) v 2,5 ml dimethylformamidu byl přidán 3,4 dimethylthiofenol (17 mg, 0,12 mmol), následovaný práškovým uhličitanem vápenatým (20 mg, 0,14 mmol). Směs byla ohřívána na 100 °C po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno použitím průtoku plynného dusíku. Potom byla do zbytku přidána voda (5 ml) a získaná sraženina byla spojena filtrací, promyta studenou vodou a sušena vzduchem za získání sloučeniny uvedené v názvu (42 mg, 81%) jako světle žluté pevné látky.
Ή NMR (CDClj, 400 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (br m, 2H), 3,63 (br m, 6H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, J = 19 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 19 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 4, 19 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,34 (d, J = 21 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 39 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H).
MS (APCI) (M+H)- při m/z 440.
FAB vysoce rezoluční MS vypočteno pro C23H26N3O4S (M+H): 440,1644. Pozorováno m/z 440,1646.
Příklad 84 (2-Bromfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 9 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu za 2-bromthiofenol, a 3,4-dichlorbenzaldehydu za 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 - 3,80 (m, 8H), 7,21 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 2,1, 7,65 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 1,8, 7,65 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
MS (APCI+) (M+NH4)~ při m/z 530, 532, 534.
Příklad 85 (5-Indolyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Do míchaného roztoku 5-jodindolu (255 mg, 1,05 mmol) v 0,5 ml bezvodého DMF byl přidán thiolát draselný (457 mg, 1,26 mmol) z příkladu 65B, následovaný K2CO3 (174 mg, 1,26 mmol) a jodidem měďnatým (20 mg, 0,11 mmol). Získaná směs potom byla ohřívána na 120 °C přes noc. Reakční směs potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a nalita do vody. Vodná směs byla extrahována dvakrát 25 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva potom byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, filtrována, koncentrována na rotační odparce za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován použitím Gilson preparativní HPLC, jako je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu (115 mg, 25% vztaženo na jodid) jako světle hnědé pevné látky.
*H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,40- 3,78 (m, 8H), 6,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
MS (APCr) (M+NH4)- při m/z 440, 442.
Anal. Vypočteno pro C23H22C1N3O2S . 0,53 CH2C12: C, 58,28; H, 4,79; N, 8,66. Nalezeno: C, 58,31; H, 4,93; N, 8,65.
-60CZ 296726 B6
Příklad 86 (5-Benzodioxolyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu s l-jod-3,4-methylendioxybenzenem, za získání bílé pevné látky.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,84 (m, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H).
MS (APCf) (M+NH4)“ při m/z 445, 447.
Příklad 87 (2-.s’e/c-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((2-karbomethoxypiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52 - 2,91 (br m, 5H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,68, 3,69 (s, s, 3H), 4,10- 4,25 (brm, 1H), 5,00- 5,21 (br m, 1H), 6,60- 6,65 (m, 1H), 7,29 - 7,62 (m, 6H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,64 - 8,68 (m, 1H).
MS (APCI) (M+H)“ při m/z 470.
Příklad 88 (2,3-Dimethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1 za získání bílé pevné látky, t.t. 148 až 150 °C.
‘H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 3,60 - 3,78 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,86 - 6,98 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 16 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C21H22CINCLS: C, 60,06; H, 5,28; N, 3,33. Nalezeno: C, 59,72; H, 5,34; N, 2,97.
Příklad 89 (2-Fluorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 83 s náhradou
3.4- dimethylthiofenolu s 2-fluorthiofenolem. Žlutá pevná látka (40 mg, 78%);
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 3,56 (br m, 2H), 3,77 (br m, 6H), 6,88 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3,19 Hz, 1H), 7,49 (br d, J = 20 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,46 (d, J = 4 Hz, 1H).
MS (APCI+) (M+H)“ při m/z 430. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C2iH2iN3O4FS (M+H): 430,1237. Pozorováno m/z 430,1246.
Příklad 90 (2-Bromfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s náhradou
2.4- dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu s 4-fluor-3-trifluormethyl
-61 CZ 296726 B6 benzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu s terc-butyl 1-piperazinkarboxylátem, za získání bílé pevné látky.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,49 (br s, 4H), 3,56- 3,78 (m, 4H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,35 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H).
MS (APCI+) (M+C1)~ při m/z 605, 609. Anal. Vypočteno pro C25H26N2O3BrF3S . 0,03 H2O; C, 52,50; H, 4,59; N, 4,90. Nalezeno: C, 52,54; H, 4,71; N, 4,68.
Příklad 91 (2—(Pyrrolidin—1—yl)fenyl)— [2—trifluormethyl-4—(E—((4—(terč—butoxykarbonyl)piperazin—1—yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 69 s náhradou bromidu z příkladu 12 bromidem z příkladu 90, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,85 (s, 9H), 1,85 (br s, 4H), 3,32 - 3,55 (m, 8H), 3,55-3,78 (m,4H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,45 (m, 5H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H). MS (APCT) (M+H) při m/z 562.
Příklad 92 (3-Karboxamidofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 92A (3-Karboxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32B s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 3-merkaptobenzoovou kyselinou.
Příklad 92B (3-Karboxamidofenyl)-[2-nitro-4—(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do míchaného roztoku benzoové kyseliny z příkladu 92A (40 mg, 0,088 mmol) v 1 ml bezvodého DMF s HOBT (15 mg, 0,097 mmol) byl přidán EDAC (19 mg, 0,097 mmol), následovaný chloridem amonným (velký přebytek). pH roztoku bylo upraveno na 6 přídavkem triethylaminu. Potom byla získaná směs míchána při teplotě místnosti po 6 hodin. Voda byla přidána do zchlazení reakce. Produkt se vysrážel po míchání 30 minut a byl izolován filtrací a sušen ve vakuové peci za získání světle žluté pevné látky (25 g, 63% výtěžek).
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 - 3,82 (m, 8H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,65, 1H), 8,06 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
MS (ESI) (M+Na)+ při m/z 477.
Příklad 93 (3-(Hydroxymethyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku benzoové kyseliny z příkladu 92A (255 mg, 0,56 mmol) v 5 ml bezvodého THF při 0 °C byl přidán Et3N (102 ml, 0,73 mmol) a ethylchloroformiát (70 ml, 0,73 mmol). Po 60 minutách byla reakční směs filtrována přes zátku z celitu do míchaného roztoku NaBH4 ve vodě při 0 °C. Výsledná reakční směs byla míchána při 0 °C po 2 hodiny předtím, než byla extra
-62CZ 296726 B6 hována EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 3NHC1, solankou, sušeny nad Na2SO4, filtrovány, koncentrovány za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován s použitím Gilson preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu (80 mg, 32% výtěžek) jako světle žluté pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40 - 3,79 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 5,38 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (br s, 3H), 7,57 (br s, 2H), 7,91 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
MS (APCI) (M+NH4)· při m/z 459.
Příklad 94
Fenyl-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(íerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako redukční vedlejší produkt z reakční směsi popsané v příkladu 91 jako bezbarvý olej.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,49 (s, 9H), 3,43 - 3,56 (br s, 4H), 3,56- 3,82 (m, 4H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,50 (m, 4H), 7,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H).
MS (APCI+) (M+Cl) při m/z 527.
Příklad 95 (2-5eA:-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,86 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 (br, 1H), 4,62 (br d, 2H, J = 14,0 Hz), 3,89 (brm, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6,9 Hz), 3,12 (m, 2H), 2,94 (br, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) m/z -591,-627, -677.
Příklad 96 (2-seA-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-(pyridin-4—methylaminokarbonyl)-4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven postupem podle příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,83 - 3,85 (br m, 5H), 4,09 - 4,51 (br m, 4H), 4,91-5,09 (brm, 5H), 6,64 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,62 (m, 8H), 7,82 - 7,96 (m, 1H), 8,26 - 8,48 (m, 2H), 8,63 - 8,75 (m, 2H).
MS (APCI) (M+H)+ při m/z 646. Anal. Vypočteno pro Ca^pNsS^g; C, 63,24; H, 6,09; N, 10,84. Nalezeno: C, 63,07; H, 6,43; N, 10,54.
Příklad 97 (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)íěnyl]sulfid
-63CZ 296726 B6
Příklad 97A
2-Ethoxybenzenthiol
Do 7,82 g ethoxybenzenu a 7,41 g tetramethylendiaminu v 75 ml etheru, ochlazeného v ledové lázni, byl přidáván po kapkách roztok 25,6 ml 2,5 M roztoku w-butyllithia v hexanu pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti a potom byla ochlazena na 65 °C. Po částech byla přidávána síra (2,28 g). Směs byla míchána po 3 hodiny při teplotě místnosti a potom byla ochlazena v ledu. Byl přidán LiAlH4 (0,6 g) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs byla opět ochlazena v ledu, přičemž bylo přidáváno po kapkách 5 ml vody, následovala 15% HC1 ve vodě do získání soli. Vodná fáze byla oddělena a promyta etherem. Spojené etherové vrstvy byly promyty HC1, potom vodou. Po usušení s Na2SO4 byl ether odpařen za získání 9,66 g produktu. NMR analýza ukázala 70% čistý materiál s 30% nečistotou diarylsulfidem. Tato směs byla přivedena do dalšího kroku.
Příklad 97B (2-Ethoxyfenyl)-[2—chlor-4—(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1, s náhradou thiolem z příkladu 97A, za získání bílé pevné látky, t.t. 125 až 127 °C.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,60 - 3,78 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 7,16 - (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15 Hz, 1H).
Anal. vypočteno pro C2iH22C1NO3S: C, 62,44; H, 5,49; N, 3,47. Nalezeno: C, 62,14; H, 5,71; N, 3,22.
Příklad 98 (2-Methoxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 38, s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s 2-methoxythiofenolem, za získání žluté pevné látky, (40mg, 77%).
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,54 (br m, 2H), 3,68 (br m, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,81 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 21 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,41 (br d, J = 21 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H).
MS (APCI) (M+H)+ při m/z 442.
Příklad 99 (2-(Azetidin-l-yl)fenyl)-[2-tnfluormethyl-4-(E-((4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 69, s náhradou pyrrolidinu azetidin hydrochloridem, a bromidu z příkladu 12 bromidem z příkladu 90, za získání bílé pevné látky.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,18 (penten, J = 7,43 Hz, 2H), 3,40 - 3,53 (m, 4H), 3,40 - 3,53 (m, 4H), 3,53 - 3,77 (m, 4H), 4,02 (t, J = 7,43 Hz, 4H), 6,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (tt, J = 1,5, 7,35 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,42 (m, 3H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H).
MS (APCI) (M+H)+ při m/z 548.
-64CZ 296726 B6
Příklad 100 (2-(Piperidin-l-yl)fenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 69, s náhradou pyrrolidinu piperidinem, a bromidu z příkladu 12 bromidem z příkladu 90, a izolována jako bílá pevná látka.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,54 (br s, 6H), 2,96 (br s, 4H), 3,48 (br s, 4H), 3,55 - 3,78 (m, 4H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,25 (br m, 1H), 7,31 (td, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCTj (M+H)+ při m/z 576.
Příklad 101 (3-Chlor-2-formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 65B, s náhradou 2,3-dichlorbenzaldehydu s 2,6-dichlorbenzaldehydem, izolovaná jako bílá pevná látka.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,56 (br s, 2H), 3,61 - 3,68 (m, 6H), 6,68 (q, J = 3,0Hz, 1H), 6,93 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 463, 465,467.
Příklad 102 (2-Trifluormethylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,66 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,62 - 3,80 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 503, 525, 1027.
Příklad 103 (3-Bromfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,57 (t, 1H, J = 1,9 Hz),
7,49 (m, 2H), 7,36 (dt, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,62 - 3,82 (m, 6H), 3,54 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 514, 515, 535, 537.
Příklad 104 (3,5-Dimethylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
-65CZ 296726 B6
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) 6b 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,49 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,84 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,62 - 3,82 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463, 485, 925, 947.
Příklad 105 (2-5,eŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-(pyridin-4-karbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 2,50- 3,83 (br m, 10H), 4,04-4,66 (brm, 3H), 5,32- 5,43 (brm, 1H), 6,60- 6,69 (m, 1H), 7,15- 7,64 (m, 8H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,59 - 8,72 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)“ při m/z 588. Anal. vypočteno pro C31H33N5SiO5.0,67 H2O: C, 62,07; H, 5,77; N, 11,68. Nalezeno: C, 62,12; H, 6,01; N, 11,48.
Příklad 106 (2-s’<?/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4—karbomethoxypiperazin-1yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 2,50- 3,83 (br m, 14H), 4,16-4,63 (br m, 2H), 4,98 (br s, 1H), 6,60- 6,69 (m, 1H), 7,20 - 7,61 (m, 6H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,59 - 8,65 (m, 1H).
MS (APCI) (M+H) při m/z 541.
Příklad 107 (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,88, 2,04 (s, s, 3H), 2,50-3,83 (br m, 11H), 4,16-4,59 (brm, 2H), 5,04 - 5,25 (br m, 1H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,21 - 7,62 (m, 6H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,58 - 8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)“ při m/z 525. Anal. vypočteno pro C27H32N4SiO5: C, 61,81; H, 6,15; N, 10,68. Nalezeno: C, 61,93; H, 6,75; N, 9,67.
Příklad 108 (2-s'e/f-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)-4-7erc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,11- 1,16 (brm, 6H), 1,35, 1,40 (brs, brs, 9H); 2,67-5,0 (br m, 16H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,28 - 7,62 (m, 6H), 7,87 - 7,92 (m, 1H),
-66CZ 296726 B6
8,63 - 8,67 (brm, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z625. Anal. vypočteno pro C^H^N^C^: C, 61,52; H, 6,45; N, 8,97. Nalezeno: C, 61,10; H, 6,65; N, 8,60.
Příklad 109 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50 - 4,46 (br m, 10 H), 6,63 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,64 (m, 8H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,43 - 8,65 (m, 4H). MS (APCI) (M+H) při m/z 546. Anal. vypočteno pro C^HnNjS^ . 0,46 CH3COOCH2CH3: C, 63,20; H, 5,96; N, 11,95. Nalezeno: C, 63,29; H, 6,27; N, 11,97.
Příklad 110 (2-s'eÁ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((3-dimethylaminokarbonyl)piperazin--l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50 - 3,20 (br m, 4H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,26 - 3,49 (m, 1H) 3,52 - 3,59 (m, 1H), 4,08 - 4,47 (br m, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,62 (m, 6H), 7,86 - 7,92 (m, 1H), 8,61 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 483. Anal. vypočteno pro C25H3oN4S104.0,39 CH3COOCH2CH3: C, 61,71; H, 6,46; N, 10,84. Nalezeno: C, 61,96; H, 6,69; N, 10,73.
Příklad 111 (2-s’e/c-Propylfenyl)~[2-nitro-4-(E~((3“(benzylaminokarbonyl)-4“/erc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
‘H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,31, 1,42 (br s, br s, 9H), 2,75 - 4,77 (br m, 10H), 6,50 - 6,66 (br m, 1H), 7,02 - 7,94 (br m, 12H), 8,47 - 8,67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 645.
Příklad 112 (2-s'e/í-Propylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((3-)dimethylaminokarbonyl)-4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
ΉNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,35, 1,40 (br s, br s, 9H), 2,50-4,99 (brm, 14H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,21- 7,62 (m, 6H), 7,86 -7,92 (m, 1H), 8,59 - 8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 583. Anal. vypočteno pro C30H38N4SiO6.0,21 C6H14: C, 62,50; H, 6,87; N, 9,32. Nalezeno: C, 62,28; H, 7,15; N, 9,11.
-67CZ 296726 B6
Příklad 113 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(5S-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(2-karboxy-E-ethenyl)fenyl]sulfíd byl připraven postupy popsanými v příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu s 3,4-dichlorbenzaldehydem. 1 -(3-Aminopropyl)-5-((S)-thexyldimethylsilyloxymethyl)-2pyrrolidinon (0,2818 g, 0,8959 mmol) byl přidán do roztoku kyseliny cinnamové (0,3312 g, 0,8959 mmol), l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu hydrochloridu (0,3435 g,
1,79 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu hydrátu (0,1816 g, 1,34 mmol) v DMF (4,0 ml). Po míchání po 12 hodin byla reakční směs zředěna s EtOAc (250 ml), extrahována nasyc. NH4C1 (1 x 75 ml), extrahována s H2O (2 x 75 ml), promyta solankou (75 ml) a sušena nad Na2SO4. Vzniklý thexyldimethylsilylalkohol byl purifikován mžikovou chromatografíí (EtOAc) na silikagelu (0,4974 g, 83%). Tetrabutylamonium fluorid (68ml, 1,0 M roztok v THF) byl přidáván po kapkách do roztoku tohoto chráněného alkoholu (0,4544 g, 0,682 mmol) v THF (1,7 ml). Po 2 hodinách byla reakční směs zředěna EtCAc (50 ml) a extrahována nasyc. NH4C1 (1 x 25 ml), extrahována H2O (3 x 25 ml), promyta solankou (25 ml) a sušena nad Na2SO4. Mžiková chromatografie (EtOAc —> 9:1 CH2C12 : MeOH) na silikagelu poskytla sloučeninu uvedenou v názvu (,3144 g, 88%).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,63, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (dt, 1H, J = 7,7, 1,8), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,28 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 2,94 - 3,62 (m, 8H), 1,54 - 2,29 (m, 6H).
MS (APCI) (M+H) při m/z 523, 525, 527, 529.
Příklad 114 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4—(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu s 3,4-dichlorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu s l-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonem.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (dt, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,02 (t, J = .7 Hz, 1H), 3,29-3,35 (m, 2H), 3,11 - 3,25 (m, 4H), 2,21 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 493, 495, 497, 499.
Příklad 115 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-(N-methyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-1 -yl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1 s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu s 3,4—dichlorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu s l-(3-methylaminopropyl)-2-pyrrolidinonem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,46 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 3,14-5,30 (m, 6H), 3,1 (s, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z SVÍ, 509, 511,513.
-68CZ 296726 B6
Příklad 116 (2-[2-Methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,29 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,60 - 3,78 (m, 8H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9H, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15 Hz, 1H).
Anal. vypočteno pro C22H24CINO4S: C, 60,85; H, 5,57; N, 3,22. Nalezeno: C, 60,65; H, 5,59; N, 3,12.
Příklad 117 (2-s,ek-Propylfenyl)-[2-nitro-^4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,50 - 3,40 (br m, 6H); 3,42 - 3,64 (br m, 8H); 4,07 - 4,44 (br m, 2H); 4,08 - 4,47 (br m, 2H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,31 - 7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,92 (m, 1H); 8,61 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 525.
Anal. vypočteno pro C27H32N4S1O5 1,57 H2O; C, 58,64; H, 6,41; N, 10,13. Nalezeno: C, 58,69; H, 6,36; N, 9,78.
Příklad 118 (2-s'e/c~Propylfenyl)-[2~mtro-(E-((4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,14 (s, 9H); 3,30 - 3,40 (m, 1H);
3,50 - 3,72 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,34 - 7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,92 (d, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H); 8,65 (d, J=l,5Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 512. Anal. vypočteno při C^^SjOj: C, 63,38; H, 6,50; N, 8,21. Nalezeno: C, 63,69; H, 6,62; N, 7,87.
Příklad 119 (2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 3,62 (s, 3H); 3,30 - 3,38 (m, 1H); 3,38 - 3,72 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,34 - 7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H); 8,64 (d, J= 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 470. Anal. vypočteno při C^SA: 0,34 C6H14: C, 62,77; H, 6,27; N, 8,44. Nalezeno: C, 62,70; H, 6,33; N, 8,27.
Příklad 120 (2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(4-(pyridin-4-karbonyl)piperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
-69CZ 296726 B6 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,52 - 3,86 (br m, 8H); 6,61 - 6,66 (br m, 1H); 7,30 - 7,62 (m, 8H); 7,83 - 7,96 (br m, 1H); 8,60 - 8,71 (m, 3H). MS (APCI) (M+H) při m/z 517. Anal. vypočteno při C28H28N4SiO4: 0,38 CH3COOCH2CH3; C, 64,46; H, 5,69; N, 10,19. Nalezeno: C, 64,52; H, 5,94; Ν, 10,21.
Příklad 121 (2-S(?£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylarninokarbonyl)-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Žlutá pevná látka;
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,31 - 1,46 (br m, 9H), 3,30 - 3,41 (m, 1H), 3,15 - 4,75 (brm, 9H), 6,61 - 6,67 (brm, 1H), 7,05- 7,95 (brm, 9H), 8,20 - 8,65 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 646.
Anal. vypočteno při C34H39N5S]O6: 0,13 H2O: C, 62,97; H, 6,49; N, 10,79. Nalezeno: C, 62,66; H, 6,26; N, 10,60.
Příklad 122 (2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-2-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 3,30 - 3,41 (m, 1H); 2,50 - 4,46 (br m, 9H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,21 - 7,93 (br m, 10H); 8,45 - 8,65 (br m, 3H). MS (APCI) (M+H) při m/z 546.
Příklad 123 (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,50 - 4,41 (br m, 10H); 6,61 - 6,67 (br m, 1H); 7,26 - 7,70 (br m, 8H); 7,86 - 7,94 (br m, 1H); 8,40 - 8,67 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H) při m/z 546.
Příklad 124 (4-Hydroxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83, s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s 4-hydroxythiofenolem. Žlutá pevná látka. (23 mg, 45 %);
ΉNMR(Pyridin-d5, 500 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 3,42 (br m, 2H), 3,76 (brm, 6H), 7,01 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (d, J = 31 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 8,02 (d, J = 31 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 428. FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C21H22N3O5S (M+H): 428,1280. Pozorováno m/z·. 428,1296.
Příklad 125 (3,5-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-70CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83, s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s 3,5-dimethylthiofenolem. Žlutá pevná látka (12 mg, 21 %);
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 (br m, 2H), 3,62 (br m, 6H), 6,82 (d, J = 22 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 38 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 480. FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C2iH2oN304S (M+H): 480,0552. Pozorováno m/z\ 480,0553.
Příklad 126 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(5S-acetoxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)-fenyl] sulfid
Do roztoku sloučeniny z příkladu 113 (0,0466 g, 0,0889 mmol) vCH2Cl2 (0,5 ml) byl přidán triethylamin (0,024 ml, 0,18 mmol) a acetanhydrid (0,0088 ml, 0,0933 mmol). Po 12 hodinách byla reakční směs zředěna MeOH (1,5 ml) a purifíkována preparativní HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (0,0458 g, 91%).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (t, J= 5,7 Hz, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,53 (dd, J = 8,5,
1.5 Hz, 1H); 7,45 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 7,7, 1,8 1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,29 (dd, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11,8, 3,7 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,8, 4,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,95 (m, 2H), 2,00- 2,48 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,51 - 1,82 (m, 2H). MS (APCI) (M+H) při m/z 565, 567, 569, 571.
Příklad 127 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(5S-methoxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Hydrid sodný (0,0088 g, 0,22 mmol, 60% disperze) byl přidán do roztoku sloučeniny z příkladu 113 (0,0524 g, 0,1 mmol) v DMF (0,5 ml). Po 15 min byl přidán jodmethan 0,025 ml, 0,4 mmol) a reakční směs byla míchána po 12 hodin. Reakční směs byla zředěna EtOAc (7 ml) a extrahována nasyceným NH4C1 (1 x 2,5 ml), extrahována H2O (2 x 2,5 ml), promyta solankou (2,5 ml), sušena přes Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Surové produkty byly zředěny MeOH (1,5 ml) a purifíkovány preparativní HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (0,0408 g, 74 %).
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (2, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 8,3,
1.6 Hz, 1H), 7,23 - 7,46 (m, 5H); 7,04 (d, J = 8,1, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,4 - 3,52 (m, 6H), 3,27 (s, 1,5 H), 3,22 (s, 1,5 H), 3,14 (s, 1,5 H), 2,91 (s, 1,5 H), 1,5 - 2,3 (m, 6H). MS (APCI) (M+H) při m/z 551, 553, 555.
Příklad 128 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(4R-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 113, s náhradou l-(3-aminopropyl)-5-((S)-thexyldimethylsilyloxymethyl)-2-pyrrolidinu s l-(3-aminopropyl)~ 4—((R)-thexyldimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinonem.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,13 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,44 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,10 - 3,62 (m, 8H), 2,06 (dd, 1H), 1,63 (m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 509, 511, 513.
-71 CZ 296726 B6
Příklad 129
Fenyl“[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83, s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s thiofenolem. Žlutá pevná látka (36 mg, 73 %); *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 3,59 (brm, 2H), 3,78 (brm, 6H), 6,92 (d, J= 21 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,49 (br d, J = 21 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,69 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 412. FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C21H22N3O4S (M+H)+: 412,1331. Pozorováno m/r. 412,1342.
Příklad 130 (2-Dimethylaminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku anilinu z příkladu 47 (21 mg, 0,049 mmol) v 1 ml ethanolu byl přidán Me2SO4 (14,0 ml, 0,15 mmol), následoval nasyc. Na2CO3 (25 ml). Potom byla směs refluxována po dobu jednoho dne. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, filtrována, koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl potom purifikován Gilson Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu (10 mg, 45% výtěžek) jako světle žluté pevné látky.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,32 (br s, 3H), 3,47 - 3,85 (m, 8H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,51 (m, 3H), 7,64 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 1,8 Hz, 1H). MS (APCÚ) (M+H)' při m/z 454.
Příklad 131 (3-((2-Hydroxyethyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 92B, s náhradou chloridu amonného ethanolaminem, za získání světle žluté pevné látky.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,30 - 3,79 (m, 12H), 4,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J= 2,1, 8,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,62 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+Cl) při m/z 533, 535.
Příklad 132 (3-((3-(l-Imidazolyl)propyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4—(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 92B, s náhradou chloridu amonného 3-aminopropyl-l-imidazolem, za získání světle žluté pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,96 (kvintet, J =6,98 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,24 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 3,35 - 3,95 (m, 8H), 4,02 (t, J = 6,98 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,41 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+Cl) při m/z 597, 599.
-72CZ 296726 B6
Příklad 133 (3-((2-(l-Morfolinyl)ethyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 92B, s náhradou chloridu amonného 2-aminoethyl-l-morfolinem, za získání světle žluté pevné látky.
*HNMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 3,20 - 3,80 (m, 16H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,686 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 568.
Příklad 134 (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-A~/er<?-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,41 (s, 9H); 2,62 - 3,20 (br m, 4H);
3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,72 - 4,44 (br m, 4H); 4,72 - 4,98 (br m, 1H); 6,62 - 6,66 (r m, 1H); 7,25 - 7,63 (m, 6H); 7,83 - 7,93 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 542. Anal. vypočteno pro C28H35N3SiO6.0,21 C6Hi4: C, 62,78; H, 6,83; N, 7,51. Nalezeno: C, 62,65; H, 6,99; N, 7,36.
Příklad 135 (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J= 7,1 Hz, 6H); 3,30 - 3,38 (m, 1H); 3,38-3,77 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,34 - 7,62 (m, 6H); 7,88 - 7,92 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 440. Anal. vypočteno pro CzjHzjNACV C, 62,85; H, 5,73; N, 9,56. Nalezeno: C, 63,05; H, 5,98; N, 9,47.
Příklad 136 (2-s'e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymethyl-4-/erc-butoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,41 (s, 9H); 2,72 - 3,50 (br m, 4H);
3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,85 - 4,52 (br m, 4H); 4,74 - 4,91 (br m, 1H); 6,62 - 6,66 (brm, 1H); 7,28- 7,62 (m, 6H); 7,81 - 7,91 (br m, 1H); 8,57- 8,66 (brm, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 542. Anal. vypočteno pro C28H35N3SIO6.0,17 C6H]4: C, 62,65; H, 6,77; N, 7,55. Nalezeno: C, 62,54; H, 6,83; N, 7,33.
Příklad 137 (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[3-ethoxykarbonylpiperidin-1 -yl)karbonyl] ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 97.
]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké píky úhrnně s 9 protony při 1,50 1,62, 1,65 - 1,92, 2,01 - 2,15, 2,45 - 2,55, 2,95 - 3,05, 3,13 - 3,30, 3,55 - 3,68, 3,90 - 4,10, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 - 6,95 (široké, 1H), 6,94
-73CZ 296726 B6
6,99 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C25H28CINO4S: C, 63,35; H, 5,95; N, 2,95. Nalezeno: C, 63,17; H, 6,02; N, 26,02; N, 2,81.
Příklad 138 (3-Aminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s 3-aminothiofenolem. Žlutá pevná látka (2,9 mg, 5,6%);
Ή NMR (CDCh, 500 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 3,60 (br, m, 2H), 3,77 (br m, 6H), 4,03 (br, s, 2H), 6,85 (dd, J = 4,16 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 31 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 427. FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C21H23N4O4S (M+H)+: 427,1440. Pozorováno m/z: 427,1440.
Příklad 139 (4-Aminofenyl)-[2-nitro-4—(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s 4-aminothiofenolem, žlutá pevná látka (2,5 mg, 4,9 %);
’H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 2,19 (s, 3H), 3,58 (br, m, 2H), 3,76 (br m, 6H), 4,03 (br, s, 2H),
6,80 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,46 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 31 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 3 Hz, 1H) MS (APCI) (M+H)” při m/z 427. FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C2iH23N4O4S (M+H)“: 427,1440. Pozorováno m/z: 427,1441.
Příklad 140 (2,4-Dimethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou
3,4—dimethylthiofenolu s 2,4—dimethylthiofenolem. Žlutá pevná látka (40 mg, 76 %);
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,54 (br, s, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,53 (br, m, 2H), 3,71 (br, m, 6H), 6,58 (d, J= 21 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 38 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (br, d, J= 19 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 20 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 440. FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C23H26N3O4S (M+H)“: 440,1644. Pozorováno m/z 440,1656.
Příklad 141 (2,5-Dimethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s 2,5-dimethylthiofenolem. Žlutá pevná látka (34 mg, 64 %);
*H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,46 (br, m, 2H), 3,64 (br, m, 6H), 6,65 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,56 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)” při m/z 440. FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C23H26N3O4S (M+H)+: 440,1644. Pozorováno m/z: 440,1656.
Příklad 142 (4-Methoxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
-74CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s 4-methoxythiofenolem. Žlutá pevná látka (44 mg, 83 %);
Ή NMR (CDClj, 400 MHz) δ 2,09 (s, 3H), 3,48 (br, m, 2H), 3,66 (br, m, 6H), 3,83 (s, 3H), 6,79 (d, J = 22 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 40 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,37 (br, d, J = 20 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)“ při m/z 442. FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C22H24N3O5S (M+H)+: 442,1437. Pozorováno m/zi 442,1434.
Příklad 143 (3-Chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou
3,4-dimethylthiofenolu s 3-chlorthiofenolem. Žlutá pevná látka (43 mg, 80 %);
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,23 (s, 3H), 3,62 (br, m, 2H), 3,80 (br, m, 6H), 6,97 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 19 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,675 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 39 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4 Hz, 1H). FAB vysoce rezoluční MS vypočteno m/z pro C2IH21N3O4C1S (M+H)+: 446,0941. Pozorováno m/z·. 446,0953.
Příklad 144 (2-Chlor-4,5-diaminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 144 A (2-Chlor-4-nitro-5-aminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 65B s náhradou 2,3-dichlorbenzaldehydu s 4,5-dichlor-2-nitroanilinem.
Příklad 144B (2-Chlor-4,5-diaminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku nitrobenzenu z příkladu 144A (170 mg, 0,34 mmol) ve 2 ml EtOH byl přidán SnCl2 (325 mg, 1,72 mmol). Potom byla směs refluxována pod atmosférou dusíku po 2 hodiny. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, byla zchlazena nasyc. NaHCO3, extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Spojená organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Potom byl zbytek purifikován Gilsonovou preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu (70 mg, 44% výtěžek) jako světle žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSON6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,42 - 3,80 (m, 8H), 4,84 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,4, 2H); 7,26 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCr) (M+H)“ při m/z 465, 467, 469, 471.
Příklad 145 (3,4-Diaminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-75 CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 144, s náhradou
4,5-dichlomitroanilinu s 5-chlomitroanilinem, za získání světle hnědé pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,31 - 3,80 (m, 8H), 4,75 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,61 (t, J = 4,2 Hz, 3H); 6,68 (s, 1H); 7,26 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (APCT) (M+H)’ při m/z 431, 433.
Příklad 146 (6-Chlorbenzimidazol-2-on-5-yl)-[2-chlor-A-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Směs dianilinu z příkladu 144 (35 mg, 0,075 mmol) a CDI (13 mg, 0,075 mmol) v THF byla míchána při teplotě okolí po dobu jednoho dne. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Potom byl surový produkt purifikován Gilsonovou preparativní HPLC jak je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu (12 mg, 32 % výtěžek) jako bílé pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40 - 3,80 (m, 8H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 2,4, 4H); 7,12 (s, 1H); 7,23 (s, 1H), 7,32 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (br s, 1H). MS (APCT) (M-CO+H)+ při m/z 465,467.
Příklad 147 (l-Methylindol-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu s N-methyl-7-bromindolem, za získání světle hnědé pevné látky.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,47- 3,56 (m, 2H), 3,56- 3,83 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 6,55 (d, J= 3,6, 1H); 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 0,9, 7,5 Hz, 1H). MS (APCT) (M+H)+ při m/z 454,456.
Příklad 148 (2-Hydroxy-4-aminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 144, s náhradou
4,5-dichlomitroanilinu s 5-chlornitrofenolem, za získání světle hnědé pevné látky.
Ή NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,41 - 3,80 (m, 8H), 5,09 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 7,08 Hz, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,80 (dd, J = 2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 432,434.
Příklad 149 (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H; 2,19 (s, 3H), 2,25 - 2,36 (br m, 4H),
3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,51 - 3,72 (br, m, 4H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,24-7,63 (m, 6H); 7,88 7,92 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H); 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 426. Anal.
-76CZ 296726 B6 vypočteno pro C23H27N3SIO3.0,26 H2O: C, 64,19; H, 6,45; N, 9,76. Nalezeno: C, 64,21; H, 6,59; N, 9,70.
Příklad 150 (2-$'e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4- (pyridin-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,51 - 3,83 (br, m, 8H), 6,61 - 6,66 (br m, 1H); 7,30 - 7,65 (m, 8H); 7,83 - 7,97 (m, 2H); 8,57 - 8,67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)” při m/z 517. Anal. vypočteno pro C28H28N4S1O4 . 0,45 H2O: C, 64,07; H, 50,53; N, 10,67. Nalezeno: C, 64,04; H, 5,77; N, 10,70.
Příklad 151 (2-5eA-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-3-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,52 - 3,87 (br, m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,30 - 7,64 (m, 7H); 7,83 - 7,95 (m, 2H); 8,61 - 8,70 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 517. Anal. vypočteno pro C28H28N4SiO4 . 0,42 H2O: C, 64,16; H, 5,55; N, 10,69. Nalezeno: C, 64,18; H, 6,64; N, 10,59.
Příklad 152 (2-s’e/:-Propylfenyl)-[2-nitro~4-(E-((2-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H); 2,70 - 3,95 (br m, 4H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,6, 3,61 (s, s, 3H); 3,65, 3,67 (s, s, 3H), 4,16 - 4,50 (br m, 2H); 5,08 - 5,39 (br m, 1H); 6,64 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H); 7,30 - 7,63 (m, 6H); 7,83 - 7,94 (m, 1H); 8,62 - 8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)“ při m/z 528. Anal. vypočteno pro C26H29N3SiO7.0,19 C6H14: C, 59,94; H, 5,87; N, 7,72. Nalezeno: C, 59,87; H, 5,94; N, 7,59.
Příklad 153 (2-s,eA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,70 - 3,95 (br m, 4H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,61, 3,61 (s, s, 3H); 4,16-4,51 (br m, 2H); 5,01 - 5,28 (br m, 1H); 6,61 - 6,66 (m, 1H); 7,30 - 7,63 (m, 6H); 7,83 - 7,94 (m, 1H); 8,66 (br s, 1H). MS (APCI) (M-H)~ při m/z 512.
Příklad 154 (2-seÁ:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
-77CZ 296726 B6
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 2,25, 2,26 (s, s, 3H); 2,20- 3,98 (br m, 8H), 3,57, 3,63 (s, s, 3H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,30 - 7,63 (m, 6H); 7,91 (dd, J = 8,5,
1,5 Hz, 1H); 8,60 - 8,68 (br m, 1H). MS (APCI) (M-H)+ při m/z 484.
Příklad 155 (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina z příkladu 137 byla hydrolyzována za použití přebytku vodného 10% NaOH v methanolu, za míchání přes noc. Reakční směs koncentrovala ve vakuu, byla přidána voda a roztok byl extrahován s etherem za získání bílé pevné látky, t.t. 166 až 171 °C.
]HNMR(DMSO, 300 MHz) δ 1,17 (t, J= 7,0 Hz, 3H); široké píky úhrnně 9 protonů při 1,32- 1,48, 1,51 - 1,78, 1,90 - 2,04, 2,25 - 2,50, 2,80 - 2,90, 2,95 - 3,17, 3,45- 3,51, 3,95 - 4,19, 4,41 - 4,51, 4,06 (q, J = 7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C23H24CINO4S: C, 61,94; H, 5,42; N, 3,14. Nalezeno: C, 61,75; H, 5,63; N, 3,15. Získaná kyselina (303 mg, 0,631 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml MeOH. Byl přidán roztok KOH (38 mg, 0,595 mmol 87,6 % KOH) v 1 ml MeOH. Získaný roztok byl koncentrován ve vakuu a bylo přidáno 5 ml etheru. Směs byla míchána po 1 hodinu za získání prášku, který byl filtrován ve vakuu v peci při 60 °C za získání 307 mg pevného, ve vodě rozpustného produktu.
Příklad 156 (2-Ethoxyfenyl))-[-chlor-4-(E-[(2-ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 97.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), široké píky úhrnně 9 protonů při 1,35 - 1,55, 1,65 - 1,80, 2,25 - 2,38, 3,33 - 3,45, 3,95 - 4,05, 4,15 - 4,28, 4,60 4,80, 5,44 - 5,50, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,80 - 6,98 (m, 4H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 7,50 - 7,58 (m, 2H). Anal. vypočteno pro C25H28C1NO4S: C, 63,35; H, 5,95; N, 2,95. Nalezeno: C, 63,51; H, 6,22; N, 2,61.
Příklad 157 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((l-(tórc-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-3-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 15,1 Hz); 7,46 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,38 (m, 2H); 7,01 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 4,30 (br, 2H), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,87 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,33 (br, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) při m/z -551, -1103. Anal. vypočteno pro C27H3iF3N2O5S . 0,6 EtOAc: C, 58,32; H, 5,96; N, 4,62. Nalezeno: C, 58,07; H, 5,88; N, 4,76.
Příklad 158 (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina z příkladu 156 byla hydrolyzována a byla vytvořena sůl podle postupu z příkladu 155. t.t. 170 až 171 °C.
-78CZ 296726 B6 'Η NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); široké píky úhrnně 9 protonů při 1,20 1,49, 1,51 - 1,75, 2,10 - 2,27, 2,55 - 2,65, 3,10 - 3,21, 4,20 - 4,29,4,35 - 4,45, 5,13 - 5,25, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 - 7,07 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29 - 7,57 (m, 5H), 8,02 (s, 1H). Anal vypočteno pro C23H24CINO4S: C, 61,94; H, 5,42; N, 3,14. Nalezeno: C, 61,91; H, 5,48; N, 2,90.
Příklad 159 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle postupu z příkladu 1.
‘HNMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,81 (s, 1H); 7,68 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 1,3, 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,94 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,47 (br, 2H), 4,38 (br, 2H), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
Příklad 160 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluonnethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
‘HNMR (CDCI3, 300MHz) δ 7,78 (s, 1H); 7,54 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, 1H, J= 1,7,
7,5 Hz), 7,34- 7,39 (m, 2H), 7,13 (br, 1H), 7,03 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, 1H, J= 1,1, 7,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,46 (d, 1H, 15,8 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,43 (m, 4H), 3,34 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 493, 515, 985, 1007.
Příklad 161 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4—(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
'HNMR (CDCI3, 300MHz) δ 7,79 (s, 1H); 7,62 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, 1H, J= 1,7,
7,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1), 6,97 (dd, J = 1,4, 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,63 - 78, (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,14 (s, 3 H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501, 957, 979.
Příklad 162 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4—(E-((4-(ethoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71.
‘H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,79 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, 15,3 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,68 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,19 (t, 3H, J= 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531, 1017, 1039.
-79CZ 296726 B6
Příklad 163 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,52 (s, 1H),
7,45 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 1,1, 7,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 1,6, 3,5 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,73 - 3,90 (m, 8 H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 531, 553, 1061, 1083.
Příklad 164 (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(3-ethoxykarbonylpiperidin)-1 -yl)karbonyl] ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 97.
’HNMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J= 7 Hz, 6H), široké píky úhrnně 9 protonů při 1,65 1,80, 1,95 - 2,04, 2,51 - 2,63, 2,90 - 3,00, 3,15 - 3,30, 2,95 - 4,05, 4,42 - 4,55, 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,63 - 6,99 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C25H28CINO4S: C, 63,35; H, 5,95; N, 2,95. Nalezeno: C, 63,09; H, 6,24; N, 2,77.
Příklad 165 (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina z příkladu 164 byla hydrolyzována a byla vytvořena sůl podle postupu z příkladu 155, t.t. 165 až 166 °C.
’H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,35 - 1,58 (m, 2H), 1,80 - 1,95 (m, 2H),
2,50 - 2,60 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H), 3,13 - 3,24 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,12 - 4,35 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 - 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 - 7,48 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2 Hz).
Příklad 166 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu za 6-jodbenzendioxan za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,44 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,86 (m, 6H), 4,25 - 4,35 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,118 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (Α0ΡΓ) (M+H) při m/z 459, 461.
Příklad 167 (2-s,e/í-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
-80CZ 296726 B6
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,73 (br m, 8H); 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 484. Anal. vypočteno pro C25H29N3S1O5: C, 62,04; H, 6,04; N, 8,69. Nalezeno: C, 61,89; H, 6,13; N, 8,51.
Příklad 168 (2-5'e/r-Propylfenyl)-[2-nitro-4-mtro-4-(E-((4-.ye/c-propoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,32 - 3,73 (br m, 8H); 4,79 (hept, J = 6,1 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H), 7,89 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 498. Anal. vypočteno pro C26H31N3S1O5: C, 62,76; H, 6,28; N, 8,44. Nalezeno: C, 62,57; H, 6,43; N, 8,33.
Příklad 169 (2-ó,e£--Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—izobutoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,88 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,73 (br m, 8H); 3,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,32- 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 512. Anal. vypočteno pro C27H33N3S1O5: C, 63,38; H, 6,50; N, 8,21. Nalezeno: C, 63,15; H, 6,55; N, 8,13.
Příklad 170 (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-((l-propen-2-oxy)karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,88 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,78 (br m, 8H); 4,65 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ při m/z 513. Anal. vypočteno pro C26H29N3S1O5: C, 63,01; H, 5,90; N, 8,48. Nalezeno: C, 62,98; H, 6,06; N, 8,27.
Příklad 171 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,35 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,41 - 3,76 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J= 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4) při m/z 485. Anal. vypočteno pro C25H29N3S1O4: C, 64,22; H, 6,25; N, 8,99. Nalezeno: C, 64,04; H, 6,44; N, 8,80.
-81 CZ 296726 B6
Příklad 172 (2-s-e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E--((4-karboxamidopiperazm-l-yl)karbonyl)cthenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,73 (br m, 8H); 6,10 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J=l,8Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH2)+ při m/z 470. Anal. vypočteno pro C23H26N4SiO4.0,26 CH3COOCH2CH3: C, 60,48; H, 5,93; N, 11,73. Nalezeno: C, 60,10; H, 5,84; N, 11,90.
Příklad 173 (2-.s'e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methylaminokarbonyl-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,58 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,28 - 3,70 (br m, 8H); 6,52 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4) při m/z 486. Anal. vypočteno pro C^gN^A . 0,36 CH3COOCH2CH3: C, 61,07; H, 6,22; N, 11,19. Nalezeno: C, 61,14; H, 6,41; N, 11,19.
Příklad 174 (2-s,eŘ-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,28 - 3,85 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,63 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 8,67 (d, J = 1,8 Hz). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 490. Anal. vypočteno pro Cz^NsSjOj: C, 63,78; H, 5,56; N, 14,30. Nalezeno: C, 63,83; H, 5,54; N, 14,11.
Příklad 175 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—hydroxyacetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,28 - 3,78 (brm, 8H); 4,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,61 - 4,69 (br m, 1H), 6,64 (d, J= 8,15 Hz, 1H), 7,33 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 470. Anal. vypočteno pro C24H27N3SiO5 . 0,38 CH3COOCH2CH3: C, 60,93; H, 6,02; N, 8,35. Nalezeno: C, 60,95; H, 6,06; N, 8,35.
Příklad 176 (2-s'eic-Propylfényl)-[2-nitro-4-(E-((4-pyrazin-2-karbonyl)piperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
-82CZ 296726 B6 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30- 3,40 (m, 1H), 3,28 - 3,88 (br m, 1H); 7,31 - 7,63 (m, 6H), 7,85 - 7,96 (br m, 1H), 8,61 - 8,92 (m, 4H). MS (APCI) (M+H) při m/z 518. Anal. vypočteno pro C27H27N5S1O4.0,24 CH3COOCH2CH3: C, 62,23; H, 5,50; N, 13,01. Nalezeno: C, 62,23; H, 5,50; N, 13,10.
Příklad 177 (2-.?e/c-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-karboxymethylpyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,04 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,50 (m, 1H), 1,22 (d, 6H, J= 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Anal. vypočteno pro C24H24F3NO3S . 0,38 EtOAc: C, 62,58; H, 5,35; N, 2,75. Nalezeno: C, 62,53; H, 5,27; N, 2,76.
Příklad 178 (2-.s'e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd .
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82 - 4,63 (br m, 9H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 6,62 - 6,66 (br m, 1H), 7,25 - 7,63 (m, 6H), 7,86 - 7,92 (br m, 1H), 8,57 - 8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 456.
Příklad 179 (2-5eA-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,34 - 7,46 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,00 (br, 2H), 4,48 (br, 1H), 4,51 (br, 2H), 3,48 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z -460, 492,-921.
Příklad 180 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)karbonyI)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,4 Hz),
7,45 (m,2H), 7,38 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J - 15,4 Hz), 5,82 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,18 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (d, 1H, J= 11,5 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 1,19 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 450, 472, 921.
-83CZ 296726 B6
Příklad 181 (2-se/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,60 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,50 - 4,45 (br m, 7H); 3,30-3,40 (m, 1H), 6,62 - 6,66 (br m, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 1H), 7,81 - 7,92 (m, 2H); 8,59 - 8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 469.
Příklad 182 (2-ó'eA-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,40 - 0,62 (br m, 4H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,50 - 4,41 (brm, 8H), 3,30-3,40 (m, 1H); 6,62 - 6,67 (brm, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,87- 7,92 (m, 2H), 8,59 - 8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 495.
Příklad 183 (2-s,eŘ-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,50 - 4,42 (br m, 7H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 6,62-6,67 (brm, 1H), 7,12-7,62 (m, 8H), 7,87- 7,92 (m, 1H), 8,60 - 8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 455.
Příklad 184 (2-s-e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-A—oxopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,32 - 2,55 (br m, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,64, 3,76 (s, s, 3H), 3,68 - 4,58 (br m, 5H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,32 - 7,63 (m, 6H); 7,88 - 7,96 (m, 1H); 8,60 - 8,68 (m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 483.
Anal. vypočteno pro C25H26N2SO6. 0,17 C6Hi4: C, 62,86; H, 5,75; N, 5,63. Nalezeno: C, 62,81; H, 5,83; N, 5,60.
Příklad 185 (2-ve/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,96 - 1,06 (m, 6H), 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 6H), 2,07 -4,39 (br m, 7H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,30 - 7,63 (m, 6H); 7,92 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 440. Anal. vypočteno pro C26H29N3SO3: C, 65,58; H, 6,65; N, 9,56. Nalezeno: C, 65,36; H, 6,87; N, 9,27.
-84CZ 296726 B6
Příklad 186 (l-Ethylindol-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 85, s náhradou 5-indolu za N-ethyl-7-bromindol. Bílá pevná látka.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,52 (br s, 2H); 3,58 - 3,84 (m, 6H); 4,42 (q, J = 7,05, 2H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 468; 470.
Příklad 187 (3-[2-Methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3,45 (s, 3H), 3,65 - 3,80 (m, 10H), 4,09-4,13 (m, 2H), 6,82 (široký d, J = 15,1 H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (široký d, J = 15,1 H).
Příklad 188 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4,4'-S-dioxythiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
4-Methylmorfolin N-oxid (0,0935 g, 0,798 mmol) a 4Á molekulová síta (0,0333 g) byly přidány do roztoku (2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((thiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfidu (0,1230 g, 0,27 mmol; připravený podle postupu popsaného v příkladu 1). Po 15 minutách byl přidán tetrapropylamonium perruthenát (0,0058 g, 0,0166 mmol) a po uplynutí 4 hodin byl výchozí materiál spotřebován TLC a surové produkty byly protlačeny přes zátku ze siliky s 5:2 hexanem:ethylacetátem —> 9:1 CH2C12: MeOH. Směs byla purifíkována preparativní HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (0,0138 g, 10%).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,3, 2H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 7,27 - 7,53 (m, 4H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (br s, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,26 (br s, 2H), 3,19 (br s, 2H), 1,54 - 2,29 (m, 6H). MS (APCI) (M+H)“ při m/z 486, 488,490.
Příklad 189 (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-(N-karbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-lyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 189A
N-Karbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-l -yl)amin
Methylbromacetát (1,35 ml, 14,3 mmol) byl přidán po kapkách do roztoku 3-aminopropyl-2pyrrolidinonu (2,0 ml, 14,3 mmol) a diizopropylethylaminu (2,7 ml) v CH2C12. Reakční směs byla míchána po 12 hodin a potom byla koncentrována ve vakuu a dále zpracována bez další purifikace.
-85CZ 296726 B6
Příklad 189B (2-Bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-(N-karbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-1 yl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 113, s náhradou
2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu s 3,4-dichlorbenzaldehydem, a l-(3-aminopropyl)-5-((S)-hydroxymethyl)-2-pyrrolidinonu se sloučeninou z příkladu 189A.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,24- 7,49 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,13 - 3,43 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). MS (APCI) (M+H) při m/z 565, 567, 569.
Příklad 190 (2-Bromfenyl)“[2-chlor-4-(E-((4-S-oxythiomorfolin-l-yl)-2-pyrrolidmon)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu (0,0178 g, 14%) byla izolována ze stejné reakční směsi, jak bylo popsáno v příkladu 188.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,48 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,29 (br m, 2H), 3,97 (brm, 1H), 3,61 (br m, 1H), 2,80 (brm, 4H). MS (APCI) (M+H) při m/z 470, 472,474.
Příklad 191 (2-Methoxy-5-chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDCls, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,44 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,70 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Anal. vypočteno pro C22H22CIN3O5S . 0,48 EtOAc: C, 55,44; H, 5,03; N, 8,11. Nalezeno: C, 54,36; H, 4,90; N, 8,50.
Příklad 192 (2-5eA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H); 3,30 - 3,40 (m, 1H);
2,50 - 4,46 (br m, 9H); 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,30 - 7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,93 (m, 1H); 8,58 8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 484 Anal. vypočteno pro C25H29N3SO5.0,2 H2O: C, 61,60; H, 6,09; N, 8,62. Nalezeno: C, 61,63; H, 6,21; N, 8,41.
Příklad 193 (2-íeA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
-86CZ 296726 B6
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,00 - 1,20 (br m, 6H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H); 2,76 - 4,58 (br m, 7H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,32 - 7,63 (m, 6H); 7,94 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H); 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 482. Anal. vypočteno pro C26H3)N3SO4 . 0,3 H2O: C,64,13; H, 6,54; N, 8,63. Nalezeno: C, 64,15; H, 6,61; N, 8,50.
Příklad 194 (l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85, s náhradou 5-indolu za N-methyl-5-bromindol, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40 - 3,80 (m, 8H), 3,86 (s, 3H); 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (br s, 1H). MS (APCI*) (M+H) při m/z 454, 456.
Příklad 195 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 195 A
6-Merkaptobenzodioxan
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 97A, s náhradou 2-ethoxybenzenu s 6-jodbenzendioxanem.
Příklad 195B (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4—(E-((4~acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32, s náhradou
2,4-dichlorbenzenthiolu s 6-merkaptobenzendioxanem, za získání světle žluté pevné látky;
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,41 - 3,80 (m, 8H), 4,28 - 4,38 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J=l,8Hz, 1H). MS (APCI“) (M+H) při m/z 470. Anal. vypočteno pro C23H23N3O6S . 0,17 H2O: C, 58,46; H, 4,98; N, 8,89. Nalezeno: C, 58,47; H, 4,88; N, 8,78.
Příklad 196 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32, s náhradou
2,4-dichlorbenzenthiolu s 6-merkaptobenzendioxanem, a 1-acetylpiperazinu s 3-aminopropyll-pyrrolidin-2-onem, za získání světle žluté pevné látky;
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,64 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 7,8 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 - 3,46 (překrytí t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,27 - 7,37 (m, 4H), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI“) (M+H) při
-87CZ 296726 B6 m/z 484. Anal. vypočteno pro C24H25N3O6S . 0,51 CH2C12 . 0,24 (MeOH: C, 55,61; H, 5,09; N, 7,86. Nalezeno: C, 55,39; H, 5,48; N, 8,26.
Příklad 197 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196, s náhradou N-(3'-ammopropyl)-2-pyrrolidinu s ethylnipekotátem, za získání žluté pevné látky, t.t. 73 až 75 °C;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,74 (br, 1H), 1,78 (br, 1H), 2,10 (br, 1H), 2,54 (br, 1H), 2,95- 3,70 (br, 2H), 3,90- 4,10 (br, 2H), 4,15 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,30-4,40 (m, 4H), 4,65 (br, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 7,58 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C25H26N2O7S: C, 60,23; H, 5,26; N, 5,62. Nalezeno: C, 60,09; H, 5,43; N, 5,47.
Příklad 198 (Benzodioxan-6-yl)-[2_nitro-4-(E-((4—karboeťhoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinu ethyl-izonipekotátem, za získání žluté pevné látky, t.t. 78 až 88 °C;
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,80 - 3,50 (br, 2H), 4,15 (br, 1H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,34 (m, 4H), 4,54 (br, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (br, 1H), 7,44 ((d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (br, 1H), 8,40 (s, 1H). MS (C1/NH3) m/z 499 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C25H26N2O7S . 0,03 H2O: C, 60,16; H, 5,26; N, 5,61. Nalezeno: C, 60,15; H, 5,65; N, 5,40.
Příklad 199 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4- (Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Příklad 199A (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethylX—(Z-((4-karbomethoxyethenyl)fenyl]sulfid
Bis-(2,2,2-trifluorethyl)-(methoxykarbonylmethyl)fosfonát (1,20 g, 3,77 mmol) a 18-crown-6 (3,56 g, 13,48 mmol) byly rozpuštěny ve 22 ml suchého THF. Směs byla ochlazena na -78 °C a byl přidán KN(SiMe3)2 (0,5 M v THF, 4,04 mmol) a míchán po 30 minut. (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-formylfenyl]sulfid (1,10 g, 3,77 mmol, připravený podle postupu z příkladu 1) ve 13 ml THF byl přidán přes kanylu. Po jedné hodině při této teplotě byla chladicí lázeň odstraněna a směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Nasycený roztok NHjCl byl přidán a směs byla třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny přes síran sodný, koncentrovány ve vakuu a purifikovány střednětlakou chromatografíí na silikagelu za získání 772 mg (60% výtěžek) cA-izomeru (Joiefinický= 12,5 Hz) spolu s 322 mg (25% výtěžek) trans-izomeru (Jolefínický ~ 12,5 Hz).
-88CZ 296726 B6
Příklad 199B (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina z příkladu 199A konvertovala na odpovídající amid postupem podle příkladu 1.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,64 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,4 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 3,98 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 3,68 (m,2H), 3,62 (m, 2H), 3,44- 3,54 (m, 4H), 2,11 a 2,05 (s, 2H), 1,20 (t, 3H, J= 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501.
Příklad 200 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((6-methylpyrid-2-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H, J = 1,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,92 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,99 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 459, 481. Anal. vypočteno pro C24H21F3N2O2S . 1,1 H2O; C, 60,27; H, 4,89; N, 5,86; Nalezeno C, 60,28; H, 5,05; N, 5,94.
Příklad 201 (2-Methyl-3-chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
*H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,63 - 3,78 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 460, 482, 919. Anal. vypočteno pro C22H22C1N3O4S: C, 57,45; H, 4,82; N, 9,14. Nalezeno: C, 75,54; H, 5,08; N, 8,82.
Příklad 202 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxaminopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinu nipekotamidem, za získání světle žluté pevné látky, t.t. 243 až 245 °C;
Ή NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1,38 - 1,50 (m, 2H), 1,77 - 2,00 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,28 - 4,30 (m, 2H), 4,32 - 4,36 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M+H). Anal. vypočteno pro C23H23N3O6S . 0,37 H2O: C, 58,01; H, 5,03; N, 8,82. Nalezeno: C, 58,02; H, 5,13; N, 8,61.
Příklad 203 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-89CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinu ethylpipekolinátem, za získání světle žluté pevné látky, t.t. 74 až 75 °C;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 - 1,55 (m, 2H), 1,60 - 1,82 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,23 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,0 Hz, 4H), 5,45 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,0 - 7,10 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J =15,0 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M+H)“. Anal. vypočteno pro C25H26N2O7S . 0,11 H2O: C, 59,99; H, 5,28; N, 5,60. Nalezeno: C, 59,98; H, 5,42; N, 5,91.
Příklad 204 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3 -aminopropyl)-2-pyrrolidinu izonipekotamidem, za získání světle žluté pevné látky, t.t. > 230 °C;
Ή NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,35 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,37 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M+H)'. Anal. vypočteno pro C23H23N3O6S . 0,13 H2O: C, 58,55; H, 4,97; N, 8,91. Nalezeno: C, 58,41; H, 5,14; N, 9,30.
Příklad 205 (Benzodioxan-6-yl)-[2-mtro-4-(E-((4-íerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinu s Boc-piperazinem, za získání světle žluté pevné látky, t.t. 165 až 167 °C;
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,50 (m, 4H), 3,65 (br, m, 4H), 4,32 (m, 4H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,63 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 8,40 (m, 1H). MS (APCI) m/z 528 (M+H)+ Anal. vypočteno pro C26H29N3O7S: C, 59,19; H, 5,54; N, 7,96. Nalezeno: C, 58,85; H, 5,96; N, 8,20.
Příklad 206 (2-íe/:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((syn-3,5-dimethylmorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,10 - 1,18 (m, 12H), 2,29 - 2,39 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 1H); 3,30 - 3,53 (m, 3H); 4,17 - 4,38 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,32 - 7,63 (m, 6H); 7,92 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H); 8,66 (d, J= 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 441. Anal. vypočteno pro C24H28N2SO4: C, 65,43; H, 6,41; N, 6,36. Nalezeno: C, 65,59; H, 6,70; N, 6,17.
-90CZ 296726 B6
Příklad 207 (2-íeA:-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((anti-3,5-dimethylmorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 - 1,12 (m, 6H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,32 - 3,48 (m, 3H); 3,60 - 3,83 (br m, 2H), 3,87 - 3,96 (m, 2H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,32 - 7,63 (m, 6H); 7,93 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H); 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 441.
Příklad 208 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 6H); 1,08 - 1,26 (m, 3H), 2,52- 3,16 (br m, 4H); 3,25 - 3,40 (m, 1H); 3,41 - 4,26 (br m, 5H); 6,61 - 6,67 (br m, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,87 - 7,93 (br m, 6H), 7,87 - 7,93 (br m, 1H), 8,58 - 8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 484. Anal. vypočteno pro C25H29N3SO5: C, 62,09; H, 6,04; N, 8,59. Nalezeno: C, 61,96; H, 6,28; N, 8,49.
Příklad 209 (2-s'e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-.$’eZ:-propoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 - 1,21 (br m, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,52 - 3,16 (br m, 4H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,41 - 4,24 (br m, 3H), 4,81 - 4,97 (m, 1H); 6,61 - 6,68 (br m, 1H); 7,32 - 7,63 (m, 6H); 7,87 - 7,94 (br m, 1H), 8,60 - 8,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 498. Anal. vypočteno pro C26H31N3SO5: C, 62,76; H, 6,28; N, 8,44. Nalezeno: C, 62,51; H, 6,52; N, 8,14.
Příklad 210 (2-ve/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylammokarbonyl)-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,14 (s, 3H); 2,82, 2,84 (s, s, 3H), 3,12 (s, 3H); 2,12 - 4,24 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,32 - 7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,94 (brm, 1H); 8,60-8,66 (brm, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 497. Anal. vypočteno pro C26H32N4SO4.0,42 H2O: C, 61,94; H, 6,56; N, 11,11. Nalezeno: C, 62,00; H, 6,78; N, 10,89.
Příklad 211 (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
-91 CZ 296726 B6
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,59 - 1,75 (br m, 2H), 2,50 3,14 (br m, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,60, 3,61 (s, s, 3H); 4,01 - 4,44 (br m, 4H); 5,05 - 5,10 (br m, 1H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,34 - 7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,94 (br m, 1H); 8,60 - 8,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 485.
Příklad 212 (2~se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,49 - 1,90 (br m, 2H), 2,75 - 3,14 (brm, 1H); 3,30-3,40 (m, 1H), 3,40 - 4,23 (br m, 5H); 4,38 - 4,52 (m, 1H); 4,60 - 4,73 (m, 1H); 6,61 - 6,66 (m, 1H); 7,27 - 7,61 (m, 6H); 7,84 - 7,93 (br m, 1H); 8,54 - 8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 457. Anal. vypočteno pro C24H28N2SO5: C, 61,97; H, 6,27; N, 6,02. Nalezeno: C, 62,02; H, 6,49; N, 5,90.
Příklad 213 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4- (E-((2-karbomethoxy-A-(methoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, J = 15,4 Hz), 7,45 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H);
7,78 (m, 2H); 7,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,90 (m, 2H), 5,34 (br s, 1H), 4,66 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,00 (m, 3H). MS (ESI) m/z 553, 575.
Příklad 214 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4—methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71.
H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, J = 15,3 Hz), 7,45 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz); 7,4 7,35 (m, 2H); 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,87 - 7,91 (m, 2H), 5,36 (br s, 1H), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,18 (t, 3H, J= 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531.
Příklad 215 (2-Ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboxy-4-(methoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,42 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 7,20 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,65 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,57 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z -537, 569.
Příklad 216 (2-Indol-6-yl)-[2-chlor-A—(E-((2-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-92CZ 296726 B6
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu
6- bromindolem, izolovaná jako bílá pevná látka.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,40 - 3,77 (m, 8H), 6,52 - 6,55 (m, 1H); 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI’) (M+H)+ při m/z 440, 442.
Příklad 217 (l-Ethyl-3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl)-[2-chlor-X(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu
7- brom-3-N,N-dimethylmethyl-N-ethylindolem, izolovaná jako světle hnědá pevná látka.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,93 - 3,05 (m, 2H), 3,47 - 3,55 (m, 2H), 3,55 - 3,87 (m, 6H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H). MS (EST) (M+H) m/z 525, 527.
Příklad 218 (5-Ethoxybenzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu 6-brom-5-ethoxybenzodioxanem, jako bílou pevnou látkou.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,54 (br s, 2H), 3,60 - 3,88 (m, 6H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,33 (s, 4H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,78 (d, 1H, J = 15,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)’ při m/z 503, 505.
Příklad 219 (2-Ethyl-4-bromfenyl)-[2-mtro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 32.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 3,77 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,72 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 518, 520, 542, 627. Anal. vypočteno pro C23H24BrN3O4S: C, 53,08; H, 4,60; N, 7,93. Nalezeno: C, 53,29; H, 4,67; N, 8,11.
Příklad 220 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 203 za bazických podmínek (vod. NaOH/EtOH), za získání světle žluté pevné látky; t.t. 165 °C.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 - 1,52 (m, 3H), 1,46 - 1,62 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,45 (br, 1/2H); 4,00 (br, 1/2H), 4,44 (br, 1/2H), 4,80 (br, 1/2H), 6,83 (d, J - 8,0 Hz,
-93 CZ 296726 B6
1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,52 (m, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H2iN2O7SNa . NaOH . 2,7 H2O: C, 47,54; H, 4,75; N, 4,82. Nalezeno: C, 47,18; H, 4,36; N, 4,89.
Příklad 221 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxymethylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena odstraněním chrámci skupiny ze sloučeniny 33 s TFA v CH2C12. Získaný volný amin byl zpracován s terc-butylbromacetátem a TEA v acetonitrilu při teplotě místnosti, a následovalo odstranění chránící skupiny s TFA v CH2C12, za získání světlé pevné látky, t.t. 120 °C.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,20 - 3,45 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,50 - 3,80 (m, 4H), 4,28 4,46 (m, 4H), 6,86 ((d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 8,63 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M-H)+. Vypočteno anal. pro C23H21N3O7S .1,19 CF3COOH . 1,34 H2O: 47,63; H, 4,11; N, 6,89. Nalezeno: C, 47,93; H, 4,51; N, 6,49.
Příklad 222 (3-Morfolinofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 62, s použitím sloučeniny z příkladu 103 jako výchozího materiálu.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,32 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,63 -
3,79 (m, 6H), 3,50 - 3,55 (m, 2H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 520, 542, 1061.
Příklad 223 (5-Ethoxybenzodioxan-8-yl)-[2-chlor—4-(E-((4—acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu s 8-brom-5-ethoxybenzodioxanem, za získání bílé pevné látky.
*H NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,48 - 3,59 (m, 2H), 3,59 3,85 (m, 6H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22 - 4,30 (m, 2H), 4,30 - 4,40 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,1 Hz; 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCT) (M+H)+ při m/z 503, 505.
Příklad 224 (5-chlor-8-ethoxychinolin-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu s 5-chlor-8-ethoxy-7-jodchinolinem, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,41 - 3,82 (m, 8H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,51 (d,
-94CZ 296726 B6
J = 15,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,8; 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 3,9; 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 1,8; 8,4 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 1,8 ; 3,9 Hz, 1H). MS (APCÚ) (M+H)+ při m/z 530, 532, 534.
Příklad 225 (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 225A (2-s,e/c-Propylfenyl)-[2~nitro-4-(E-(karboxy)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchané směsi 4-chlor-3-nitrocinnamové kyseliny (500 mg, 2,2 mmol) v 5 ml bezvodého DMF s K2CO3 (911 mg, 6,6 mmol) byl přidáván po kapkách 2-se&-propylbenzenthiol (372 ml, 2,2 ml) v 1 ml DMF. Výsledná směs potom byla zahřívána při 70 °C pod atmosférou dusíku přes noc. Potom byla přidána voda (25 ml) a reakční směs byla okyselena na pH = 4 s 3N HC1. Matná směs byla extrahována s EtOAc (2 x 20 ml). Spojená organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu jako viskózního světle žlutého oleje, který byl použit pro slučování bez další purifíkace.
Příklad 225B (2-5eA-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 92, s náhradou kyseliny benzoové kyselinou cinnamovou z příkladu 225A, a chloridu amonného s ethyl-nipekotátem, za získání světle žluté pevné látky.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 - 1,82 (m, 1H), 1,82 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 2,20 (m, 1H), 2,45 - 2,62 (m, 2H), 3,45 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,56 - 3,80 (m, 1H), 3,80 - 4,10 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,65 - 4,81 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,31 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 7,42 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (překrytí d, 2H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (APCf) (M+H)+ při m/z 483.
Příklad 226 (2-seÁ:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 225B, a KOH s NaOH, za získání světle žluté pevné látky.
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30- 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,80 (m, 2H), 1,88 - 2,04 (m, 2H), 2,95 - 3,17 (m, 1H), 3,94 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 4,22 (m, 2H), 4,40 4,52 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,53 (m, 3H), 7,56 - 7,68 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 1,8; 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS (APCf) (M+H)+ při m/z 455.
Příklad 227 (2-s'é,/í-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((3-ethansulfonylammokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku volné kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) z příkladu 226 v 1 ml methylenchloridu byl postupně přidáván ethylsulfonamid (15 mg, 0,17 mmol), EDAC (25 mg, 0,13 mmol), a
-95 CZ 296726 B6
DAMP (2,7 mg, 0,022 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno na rotační odparce za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován na Alltech sep-paku, promýváním s 1% MeOH v EtOAc za získání 30 mg (50% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,84- 2,04 (m, 1H), 2,13 - 2,35 (m, 1H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 3,44 (p, J= 7,5 Hz, 2H), 3,53 - 3,66 (m, 1H), 3,66 - 3,85 (m, 2H), 4,00-4,18 (m, 1H), 6,71 (d, J = 1,8; 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (EST) (M+H)+ m/z 546.
Příklad 228 (2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((3-(4-methylpiperazin)sulfonylaminokarbonyl)piperidin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 228, s náhradou ethylsulfonamidu s N-methylpiperazinsulfonamidem, za získání světle žluté pevné látky.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,40-2,10 (m, 9H), 2,60 (s, 2H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,90 (br s, 3H), 3,44 (septet J= 6,5 Hz, 1H), 3,52 - 4,08 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,34 - 7,54 (m, 4H), 7,64 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (EST) (M+H)+ m/z 616. Anal. vypočteno pro C29H37N5O6S2.0,13 H2O; C, 54,76; H, 6,22; N, 11,01. Nalezeno: C, 54,756; H, 6,11; N, 10,87.
Příklad 229 (2-s’ek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluensulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 228, s náhradou ethylsulfonamidu za /7-toluensulfonamid, za získání světle žluté pevné látky.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,94 (m, 2H), 2,05 - 2,24 (m, 1H),
2,40 (s, 3H), 2,48 - 2,60 (m, 2H), 3,45 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,85 (m, 3H), 3,85 - 4,12 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (překrytí d, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 608.
Příklad 230 (2-5ek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-methyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,94 - 1,18 (m, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,98 - 2,08 (br m, 3H), 2,69 - 3,74 (br m, 4H), 4,02 - 4,65 (br m, 4H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,63 (m, 6H), 7,88 - 7,96 (br m, 1H); 8,65 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 468. Anal. vypočteno pro C25H29N3SO4.0,1 H2O: C, 63,91; H, 6,70; N, 8,94. Nalezeno: C, 63,54; H, 6,41; N, 8,67.
Příklad 231 (2-Hydroxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1 za získání bílé pevné látky.
-96CZ 296726 B6
Ή NMR (CDCb, 300 MHz) δ 3,60 - 3,76 (m, 8H), 6,42 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,99 - 7,04 (m, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,42 - 7,55 (m, 4H). Anal. vypočteno pro C19H18C1NO3S: C, 60,71; H, 4,83; N, 3,73. Nalezeno: C, 60,48; H, 5,05; N, 3,69.
Příklad 232 (l-(Karboxymethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do míchaného roztoku indolové sloučeniny z příkladu 85 (35 mg, 0,080 mmol) v 1 ml bezvodého DMSO byl přidán rozdrcený KOH (18 mg, 0,32 mmol). Po 45 minutách byl přidán tercbutyl-bromacetát (23,5 ml, 0,16 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po 10 hodin. Potom byla přidána voda a reakční směs byla okyselena 3N HC1 na pH = 3. Sloučenina uvedená v názvu (25 mg, 63%) byla shromážděna filtrací a sušena ve vakuové peci za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,38 - 3,80 (m, 8H), 4,59 (s, 2H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J - 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H). MS (ESf) (M-H) při m/z 496,498.
Příklad 233 (2-Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 84, s náhradou 2-bromthiofenolu za 6-merkaptobenzendioxan, bílá pevná látka;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,46 - 3,89 (m, 8H), 4,30 (dd, J = 2,1, 6,0 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 - 7,10 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI) m/z při 493 (M+H)+.
Příklad 234 (2-s’e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H); 1,58 - 1,68 (m, 2H), 1,85 - 1,97 (m, 2H), 2,18 - 2,24 (m, 2H), 3,10 - 3,22 (m, 4H); 3,30 - 3,39 (m, 3H); 6,65 - 6,72 (m, 2H); 7,32 7,45 (m, 2H); 7,57 - 7,62 (m, 3H); 7,76 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H); 8,11 - 8,17 (m, 1H); 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 468. Anal. vypočteno pro C25H29N3SiO4 . 0,26 CH3COOCH2CH3; C, 63,77; H, 6,39; N, 8,57. Nalezeno: C, 63,46; H, 6,37; N, 8,90.
Příklad 235 (3-(2-Morfolinoethylamino)fenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 62 za použití sloučeniny z příkladu 103 jako výchozího materiálu.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,82 (m,
-97CZ 296726 B6
1H), 6,76 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,66 (m, 1H), 3,72 (m, 10H), 3,51 - 3,55 (m, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,50 (m, 4H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 563.
Příklad 236 (2-Pyrrolidin-1 -yl fenyl)-[2-nitro^—(E-((4—acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 62 za použití sloučeniny z příkladu 103 jako výchozího materiálu.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H); 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4, 8,1 Hz), 3,61 - 3,79 (m, 6H), 3,51 - 3,54 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (m, 4H). MS (ESI) m/z 504.
Příklad 237 (3-Bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,75 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,00 (br, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,99 (br, 2H), 3,70 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 3,00 (br, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,86 (br, 1H), 1,85 (br, 1H), 1,27 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 519, 521. Anal. vypočteno pro C23H23BrN2O5S . 0,19 H2O: C, 52,84; H, 4,51; N, 5,36. Nalezeno: C, 52,85; H, 4,55; N, 5,28.
Příklad 238 (3-Bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,41 (s, 1H); 7,75 (m, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,98 (br, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,64 - 3,78 (br, 4H), 3,55 (br, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 520, 522.
Příklad 239 (2-(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu směsí 2-hydroxymethyl-6-brombenzendioxanu a 2-hydroxymethyl-7-brombenzendioxanu, za získání bílé pevné látky.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz, směs 3:2 regioizomerů), δ 2,15 (s, 3H); 3,46 - 3,83 (m, 8H), 3,83 4,01 (m, 2H), 4,10 - 4,42 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), [6,95 (d), 6,98 (d), J = 4,8 Hz, 1H celkově], [7,04 (t), J = 1,5 Hz, 1H celkově], [7,10 (d), 7,11 (d), J = 2,8 Hz, 1H celkově], 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J =15,6 Hz, 1H). MS (APCI4) (M+H)+ při 489.
Příklad 240 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4- (E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-98CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 233, s náhradou 1-acetylpiperazinu za 3-aminopropyl-l-pyrrolidin-2-on, za získání bílé pevné látky;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,69 - 1,80 (m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 3,27 - 3,48 (m, 6H), 4,24 - 4,34 (m, 4H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H),
7,40 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+. při m/z 507.
Příklad 241 (3-(Dimeťhylaminomethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-«4-(E-((4-acetyl-piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 217, s náhradou indolu z příkladu 186 za indol z příkladu 85, za získání bílé pevné látky;
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,54 (s, 6H), 3,47 - 3,85 (m, 8H), 4,05 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,27 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 497, 499. Anal. vypočteno pro C26H29C1N4O2S . 0,46 TFA. 1,72 MeOH: C, 56,89; H, 6,06; N, 9,27. Nalezeno: C, 56,83; H, 6,15; N, 9,46.
Příklad 242 (2-s'e/c-Propylfenyl)-[2-mtro-4- (E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 225, s náhradou ethyl-nipekotátu za ethyl-pipekolinát, za získání světle žluté pevné látky;
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,34 - 1,62 (m, 2H), 1,62 - 1,84 (m, 3H), 2,32 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,33 - 3,54 (m, 1H), 3,45 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,99 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,35 Hz, 2H), 5,46 (br s, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (EST) (M+H)+ při m/z 483.
Příklad 243 (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 226, s náhradou ethylesteru z příkladu 225 ethylesterem z příkladu 242, za získání světle žluté pevné látky;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,40 - 1,89 (m, 5H), 2,34 (brd, J= 11,7 Hz, 1H), 3,31 - 3,51 (m, 1H), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (br d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,58 (m, 3H), 7,64 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 455. Anal. vypočteno pro C24H26N2O5S . 0,08 H2O: C, 63,22; H, 5,78; N, 6,14. Nalezeno: C, 63,21; H, 5,65; N, 6,00.
Příklad 244 (2-5eYPropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-99CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 225, s náhradou ethyl-nipekotátu za ethyl-izonipekotát, za získání světle žluté pevné látky;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,64 - 1,86 (m, 2H), 1,94 - 2,09 (m, 2H), 2,90 - 3,15 (m, 1H), 3,15 - 3,39 (m, 1H), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,95 - 4,14 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,40 - 4,63 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 483.
Příklad 245 (2-5eA-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 226, s náhradou ethylesteru u příkladu 225 za ethylester z příkladu 224, za získání světle žluté pevné látky;
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,65 - 1,89 (m, 2H), 2,59 - 2,74 (m, 1H), 2,93 - 3,20 (m, 1H), 3,20 - 3,40 (m, 1H), 3,44 (septet, J= 6,9 Hz, 1H), 3,97-4,18 (m, 1H),
4,40 - 4,65 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,65 (m, 3H), 7,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 455.
Příklad 246 (2-s'e£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((4-p-toluensulfonylaminokarbonyl)piperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 229, s náhradou kyseliny z příkladu 226 kyselinou z příkladu 245, za získání světle žluté pevné látky;
Ή NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,18 - 1,39 (m, 2H), 1,67 - 1,79 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,60 - 2,75 (m, 1H), 2,96 - 3,14 (m, 1H), 3,26 - 3,42 (m, 1H), 3,34 (septet, J= 15,6 Hz, 1H), 4,10 - 4,42 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,43 (m, 4H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 2,7 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 606. Anal. vypočteno pro C3iH33N3O6S2.0,26 H2O: C, 60,80; H, 5,52; N, 6,68. Nalezeno: C, 60,85; H, 5,84; N, 6,61.
Příklad 247 (2-s,e£-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
ΪΙ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,53 - 1,70 (br m, 2H); 2,92 - 3,52 (brm, 1H); 3,30-3,40 (m, 1H); 3,98- 4,44 (br m, 4H); 4,90 - 5,20 (br m, 1H); 6,63 (d, J =
8,5 Hz, 1H); 7,34-7,62 (m, 6H); 7,87- 7,94 (br m, 1H); 8,58 - 8,64 (brm, 1H), MS (APCI) (M+H) při m/z 471. Anal. vypočteno pro C24H26N2SiO6: C, 61,26; H, 5,57; N, 5,95. Nalezeno: C, 61,05; H, 5,85; N, 5,73.
Příklad 248 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinu za ethylnipekotát, za získání bílé hygroskopické pevné látky;
- 100CZ 296726 B6 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,65 - 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,92 - 3,40 (m, 2H), 3,60 - 4,10 (m, 2H), 4,14 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,25 - 4,32 (m, 4H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0, 15,0 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (C1/NH3) m/z 522 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H26F3NO5S: C, 59,88; H, 5,02; N, 2,69. Nalezeno: C, 59,92; H, 5,39; N, 2,56.
Příklad 249 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinu za ethylpipekolinát.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 - 1,54 (m, 2H), 1,64 - 1,82 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,34 (m, 4H), 5,48 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+ Anal. vypočteno pro C26H26F3NO5S: C, 59,88; H, 5,02; N, 2,69. Nalezeno: C, 60,25; H, 5,12; N, 2,55.
Příklad 250 (Benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny 198 za bazických podmínek (vod. NaOH/EtOH), a purifíkovaná HPLC s reverzní fází.
’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,44 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 2H), 4,4,20 - 4,35 (m, 4H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (br, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,60 (br, 1H),
8,40 (s, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M-l).
Příklad 251 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-A-(E-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,40 (br, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,96 - 7,02 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,30 (m, 5H), 3,99 (br, 2H), 3,29 (br, 2H), 2,60 (br, 2H), 1,85 (br, 2H). MS (ESI) m/z - 492.
Příklad 252 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinu za ethylizonipekotát, za získání bílé lepivé pevné látky.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,68 - 1,80 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,54 - 2,70 (m, 2H), 3,00 - 3,30 (br, 2H), 4,15 (m, 3H), 4,26 - 4,34 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,75 (s,
-101 CZ 296726 B6
1H), MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H22F3NO5S . 0,1 H2O: C, 58,20; H, 4,52; N, 2,83. Nalezeno: C, 58,14; H, 4,69; N, 2,76.
Příklad 253 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinu za l-Boc-3-karbomethoxypiperazin, za získání bílé pevné látky, t.t. 85 až 87 °C.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,08 - 3,20 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,25 - 4,34 (m, 4H), 4,58 - 4,66 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,62 (br, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (APCI) m/z 609 (M+H).). Anal. vypočteno pro C29H31F3N2O7S: C, 57,23; H, 5,13; N, 4,60. Nalezeno: C, 57,09; H, 5,25; N, 4,37.
Příklad 254 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4—terc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zpracováním sloučeniny z příkladu 244 s methylchlorformiátem a pyridinem v CH2C12 při teplotě místnosti, za získání bílé pěny.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,00 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (br, 1H), 4,28 - 4,34 (m, 4H), 4,64 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,85 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 567 (M+H)+.). Anal. vypočteno pro C26H25F3N2O7S: C, 55,12; H, 4,45; N, 4,94. Nalezeno: C, 55,18; H, 4,70; N, 4,68.
Příklad 255 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena deprotekcí sloučeniny 253 s TFA v CH2C12 za získání světle žluté pevné látky, t.t. 70 až 72 °C.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,90 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,25 - 4,34 (m, 4H), 4,70 (br, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,84 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 509 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H23F3N2O5S . 1,55 H2O: C, 53,74; H, 4,90; N, 5,22. Nalezeno: C, 54,04; H, 4,59; N, 4,82.
Příklad 256 (2-Methyl“3-(karboethoxymethyl)indol-5-yl)-[2-trifluormethyl—4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 256A (4-Bromfenyl)-[2-trifluorrnethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-102CZ 296726 B6
Bromid byl připraven postupem popsaným v příkladu 12, s náhradou 2-bromthiofenolu za 4-bromthiofenol, a 3,4-dichlorbenzaldehydu za 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd.
Příklad 256B (4-Hydrazinofenyl)”[2-trifluormethyl^—(E-((morfolin-l--yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd, benzofenon hydrazon
Do míchaného roztoku výše popsaného bromidu (1,0 g, 1,12 mmol) v 10 ml toluenu s Pd(Oac)2 (9,5 mg, 0,04 mmol), BINAP (40 mg, 0,06 mmol), a benzofenon hydrazonu (437 mg, 2,12 mmol) byl přidán NaO/erc-Bu (285 mg, 2,97 mmol). Reakční směs byla probublávána s N2 po 2 min předtím, než byla zahřívána na 80 °C po 4 hodiny. Potom byla reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. Potom byl přidán ether a směs byla filtrována přes celit, promyta diethyletherem. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifíkován na SiO2 mžikovou chromatografií na koloně, promýváním s 10 až 30% EtOAc/hexanem za získání 170 mg (13%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé pěnové pevné látky.
Příklad 256C (2-Methyl-3-(karboethoxymethyl)indol-5-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do míchaného roztoku hydrazonu (90 mg, 0,15 mmol) ve 2 ml ethanolu byla přidána kyselina levulová (24 ml, 23 mmol) a p-TsOH (146 mg, 0,75 mmol). Potom byla směs refluxována po 2 dny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc a nasyc. NaHCO3. Organická vrstva potom byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Zbytek byl potom purifíkován Gilsonovou preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B za získání 6,0 mg (7%) sloučeniny uvedené v názvu, světle hnědé pevné látky.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,55 - 3,83 (br m, 8H), 3,67 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 533.
Příklad 257 (l-(2-Methoxyethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 232, s náhradou terc-butylbromacetátu s bromethylmethyletherem, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,14 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,46 - 3,56 (m, 2H), 3,56 - 3,80 (m, 6H), 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,54 d, J = 3,3 Hz), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 11,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESL) (M+H)+ při m/z 498, 500.
Příklad 258 (2-se£-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((3-acetoxymethyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,51 - 1,90 (br m, 2H); 1,92 - 2,06 (m, 3H), 2,50 - 3,21 (br m, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,40 - 4,44 (br m, 5H), 4,88 - 4,97 (br m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,62 (m, 6H), 7,87- 7,94 (br m, 1H), 8,58 - 8,64 (brm,
-103 CZ 296726 B6
1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 499. Anal. vypočteno pro C26H30N2O6S . 0,29 H2O: C, 61,98; H, 6,12; N, 5,56. Nalezeno: C, 62,00; H, 6,35; N, 5,55.
Příklad 259 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 6H); 1,54 - 1,75 (brm, 2H); 2,81, 2,82 (br s, br s, 3H), 3,00, 3,04 (br s, br s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,98 - 4,28 (br s, 2H), 4,95 - 5,28 (br m, 1H), 6,61 - 6,66 (m, 1H), 7,34 - 7,62 (m, 6H), 7,87 - 7,94 (br m, 1H), 8,58 - 8,63 (br m, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 498. Anal. vypočteno pro C26H3iN3O5S . 0,34 H2O: C, 61,99; H, 6,34; N, 8,34. Nalezeno: C, 61,96; H, 6,37; N, 8,56.
Příklad 260 (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-kyanrnorfblin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 6H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 4,16 (br m, 5H), 4,20 - 4,29 (br m, 1H), 5,07 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,44 (m, 2H), 7,54 - 7,62 (m, 4H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 438. Anal. vypočteno pro C23H23N3O4S . 0,25 C6H]4: C, 64,11; H, 5,82; N, 9,15. Nalezeno: C, 63,99; H, 6,00; N, 9,12.
Příklad 261 (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxymorfblin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,12 - 1,27 (m, 3H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,15 - 4,33 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,50 - 7,62 (m, 4H), 7,88- 7,96 (brm, 1H), 8,65 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při wz485. Anal. vypočteno pro C25H28N2O6S: C, 61,97; H, 5,82; N, 5,78. Nalezeno: C, 61,83; H, 6,07; N, 5,74.
Příklad 262 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfblin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina z příkladu 260 (160 mg, 0,336), azid sodný (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl a THF byly smíseny v reakční zkumavce, propláchnuty dusíkem a zahřívány pod refluxem přes noc. Směs potom byla ochlazena na teplotu okolí a byl přidán IN HC1 roztok. Směs byla extrahována ethylacetátem třikrát a spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSO4. Směs byla filtrována přes krátkou silikagelovou zátku za získání 96 mg (56 % výtěžek) požadovaného materiálu.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,96 - 4,62 (br m, 7H); 4,77 (dd, J =
10,5 Hz, 1H), 6,58 - 6,67 (m, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,62 8,67 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 481. Anal. vypočteno pro C23H24N6O4S 1,2 H2O: C, 54,93; H, 5,31; N, 16,71. Nalezeno: C, 54,97; H, 5,12; N, 16,50.
-104CZ 296726 B6
Příklad 263 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl^4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 252 za bazických podmínek (vodn. NaOH/EtOH), za získání bílé pevné látky, t.t. 88 °C.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,95 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,35 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 12,30 (s, 1H). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H22F3NOsS. 0,1 H2O: C, 58,20; H, 4,52; N, 2,83. Nalezeno: C, 58,14; H, 4,69; N, 2,76.
Příklad 264 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 249 za bazických podmínek (vodn. NaOH/EtOH), za získání bílé pevné látky, t.t. 90 °C.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 - 1,50 (m, 2H); 1,50 - 1,70 (m, 2H), 2,16 (m, 1H); 2,56 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,30 (s, 4H), 4,32 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,30 - 7,52 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (s, 1H). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H22F3NO5.0,3 H2O: C, 57,78; H, 4,57; N, 2,81. Nalezeno: C, 57,87; H, 4,57; N, 2,76.
Příklad 265 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 1.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,31 (m,4H), 4,18 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 3,68 (br, 4H), 3,54 (br s, 4H), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz). MS (ESI) m/z 523, 545, 1045, 1067.
Příklad 266 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5.4]dekan-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 1.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,13 (s, 1H); 7,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,98 - 7,06 (m, 4H), 3,74 (br, 2H), 2,62 (br, 2H), 1,63 (br, 4H). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Příklad 267 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 1.
-105CZ 296726 B6
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,32 (s, 1H); 7,79 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,0 - 7,12 (m, 6H), 6,94 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,98 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,20 (m, 5H), 3,31 (br, 1H), 2,83 (br, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 582, 604, 1163,1185.
Příklad 268 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)piperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 1.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H); 7,67 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,95 (br, 2H), 3,50 (m, 1 H), 2,82 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,15 (br, 1H), 1,88 (br, 1H), 1,73 (br, 2H). MS (ESI) m/z 507, 595, 1035.
Příklad 269 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 240 s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinonu za 2-karbomethoxy-l-methoxykarbonylpiperazin za získání světle žluté pevné látky, t.t 56 °C.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,70 - 3,50 (br, 4H), 3,70 (s, 3H); 3,76 (d, 3H, J = 9,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 4,20(m, 4H), 4,50 - 5,00 (br, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 - 7,02 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (s, 1H). MS (APCI) m/z 567 (M+H). Anal. vypočteno pro C26H25F3N2O7S: C, 55,12; H, 4,45; N, 4,94. Nalezeno: C, 55,33; H, 4,74; N, 4,76.
Příklad 270 (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-karboxymorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 3,08 - 4,33 (br m, 7H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,58 - 6,68 (m, 1H), 7,32 - 7,66 (m, 6H), 7,87 - 7,94 (m, 1H), 8,53 - 8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 457. Anal. vypočteno pro C23H24N2O6S: C, 60,51; H, 5,30; N, 6,14. Nalezeno: C, 60,33; H, 5,54; N, 5,80.
Příklad 271 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluonnethyl-4-(E-((3-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zpracováním sloučeniny z příkladu 255 s methylchlorformiátem a pyridinem v CH2C12 při teplotě místnosti, a následovala hydrolýzaza bazických podmínek (vodný NaOH/EtOH), za získání bílé pevné látky, t.t. 102 °C.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,58 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,29 (s, 4H), 4,35 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 7,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 533. Anal. vypočteno pro C25H23F3N2O7S . 0,25 H2O: C, 53,91; H, 4,25; N, 5,03. Nalezeno: C, 53,91; H, 4,35; N, 5,05.
-106CZ 296726 B6
Příklad 272 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluorrnethyl-4—(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 3,65 - 3,74 (br m, 8H). MS (ESI) m/z 452, 474, 925.
Příklad 273 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(pynOlidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H); 7,65 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 - 7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,68 (m, 4H), 4,20 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,58 (br, 1H), 2,02 (s, 4H), 1,88 (s, 4H), 1,64 (m, 1H). MS (ESI) m/z 519, 1037.
Příklad 274 (2-.s’<?/€-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5.4]dekan-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H); 7,50 - 7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (m, 1H), 6,96 (br d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,75 (br m, 4H), 3,44 (m, 1H), 1,75 (br s, 4H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 439, 937.
Příklad 275 (2-sek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-(dirnethylarninomethylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,50 - 7,58 (m, 4H), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,10 (br, 1H), 3,92 (br, 1H), 3,44 (kvintet, 1H, J = 6,9 Hz), 3,20 (m, 1H), 2,26 - 2,50 (m, 7H), 1,62 - 1,85 (m, 7H), 1,48 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 468.
Příklad 276 (2-5ek-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((piperidin-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,44 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 16,2), 7,55 (d, 1H, J - 7,4 Hz), 7,47 - 7,51 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,37 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,81 - 1,89 (m, 2H), 1,62 - 1,77 (m, 4H), 1,19 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 426, 851.
-107CZ 296726 B6
Příklad 277 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazm-l-y])karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 269 za bazických podmínek (vodn. NaOH/EtOH).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,60 - 3,30 (m, 3H), 3,40 - 3,50 (m, 1H), 3,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,25 - 4,35 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,0 (m, 1H). MS (SPCI) m/z 533 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H23F3N2O5. 1,55 H2O: C, 54,35; H, 4,20; N, 5,07. Nalezeno: C, 56,14; H, 4,19; N, 4,96.
Příklad 278 (2-(Dimethylaminokarbonyl)benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-^l-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu za 2-N,N-dimethylkarboxamid-6-brombenzendioxan a 3-N,N-dimethylkarboxamid-6-brombenzendioxan, za získání bílé pevné látky.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz, směs regioizomerů) δ 1,93 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 3,53 (br s, 2H), 3,59 - 3,90 (br m, 8H), 4,86 - 5,01 (m, 1H), 6,74 - 6,81 (m, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, CDCI3 1,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESf) (M+Na) při m/z 552, 554.
Příklad 279 (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(2-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 225 s náhradou ethyl-nipekotetátu za 3-N-N-methoxymethyltetrazolylpiperidin, za získání světle žluté pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,62 - 1,82 (br m, 2H), 1,80-2,20 (br m, 2H), 2,20 - 2,39 (br m, 2H), 3,12 - 3,38 (br m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,14 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,34 (br m, 1H), 5,79 (s, 2H), 6,70 (br s, 1H), 7,05 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,68 (m, 5H), 8,42 (br s, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 523.
Příklad 280 (2-s,e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 279 a separována ze stejné reakční směsi SiO2 mžikovou chromatografíi na koloně, za získání světle žluté pevné látky. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,62 - 1,80 (brm, 2H), 1,80-2,20 (br m, 2H), 2,20 - 2,39 (br m, 2H), 3,12 - 3,38 (br m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,11 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,34 (brm, 1H), 5,79 (s, 2H), 6,70 (br s, 1H), 7,05 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,68 (m, 5H), 8,42 (br s, 1H). MS (ESf) (M+H) při m/z 523.
-108CZ 296726 B6
Příklad 281 (l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-A-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 281A
Tri-se/c-propylsilyl(l-methylindol-5-yl)sulfid
Do míchaného roztoku 5-brom-N-methylindolu (300 mg, 1,43 mmol) v 5 ml benzenu vtěsněné zkumavce byl dodán Ph(PPh3)4 (82 mg, 0,072 mmol), následoval KSTIPS (326 mg, 1,43 mmol). Směs byla propláchnuta N2, zkumavka byla zakryta a reakční směs byla refluxována po 2 hodiny. Reakční směs potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, byla rozdělena mezi H2O a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifíkován na SiO2 koloně mžikovou chromatografií za promývání 5% EtOAc/hexanem za získání 400 mg (88%) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje.
Příklad 281B
3-Chlor-4-(( 1 -methylindol-5-yl)thio)benzaldehyd
Do míchaného roztoku thiolsilyletheru (1,0 g, 3,13 mmol) v 5 ml DMF s 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem (500 mg, 3,13 mmol) při teplotě místnosti byl přidán CsF (5,7 mg, 0,38 mmol). Směs byla míchána přes noc předtím, než byla nalita do vody a extrahována s Et2O (2 x 25 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifíkován na SiO2 mžikovou chromatografií na koloně promýváním s 5 až 10% EtOAc/hexanem za získání 650 mg (71%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
Příklad 281C (1 -Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 92, s náhradou kyseliny benzoové kyselinou cinnamovou připravenou zvýše popsaného aldehydu, a amonia s 3-aminopropyl-l-pyrrolidin-2-onem, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCIs, 300 MHz) δ 1,74 (br m, 2H), 2,07 (br m, 2H), 2,44 (br m, 2H), 3,32 (br m, 2H), 3,40 (br m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,36 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 468, 470. Anal. vypočteno pro C25H26C1N3O2S . 1,37 H2O: C, 60,95; H, 5,88; N, 8,53. Nalezeno: C, 60,97; H, 5,98; N, 8,46.
Příklad 282 (2-5eÁ:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina z příkladu 279 (75 mg, 0,14 mmol) byla rozpuštěna v 1 ml čistého THF a ponechána při teplotě místnosti přes noc. Potom byly reakční složky odstraněny ve vakuu a zbytek byl odpařen dvakrát s benzenem. Surový produkt byl purifíkován Gilsonovou preparativní chromatografií HPLC, jak je popsána v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky. (50 mg, 72%).
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,25 - 1,39 (m, 1H), 1,69 - 1,81 (m, 1H), 2,09 (br s, 1H), 2,14 - 2,30 (m, 1H), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 3,35 - 3,66 (m, 3H), 3,90 - 4,03 (m, 1H), 4,66 - 4,78 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1,
-109CZ 296726 B6
6,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,l Hz, 1H). MS (ESI1·) (M+H)+ při m/z 479. Anal. vypočteno pro C24H26N6O3S . 0,28 H2O: C, 59,61; H, 5,54; N, 17,38. Nalezeno: C, 59,71; H, 5,44; N, 16,99.
Příklad 283 (l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281C, s náhradou aminopropylpyrrolidinu za ethylnipekotát, za získání bílé pevné látky.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65 - 1,96 (m, 2H), 2,00 - 2,20 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 2,54 (br m, 1H), 3,12 - 3,34 (m, 1H), 3,12 - 3,34 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,92 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 4,20 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,65 - 4,90 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 483,485.
Příklad 284 (l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-A—(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 283, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,45 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,98 (m, 2H), 1,98 - 2,22 (m, 1H), 2,51 - 2,70 (m, 1H), 3,05 - 3,47 (m, 1H), 3,80 - 4,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,47 - 4,68 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 15,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H). MS (ESÚ) (M-H+H)+ při m/z 453,455.
Příklad 285 (1 -Methylindol-5-yl)-[2-chlorM-(E-((4-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281C, s náhradou aminopropylpyrrolidmonu za ethylnipekotát, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,64 - 1,83 (m, 2H), 1,88 - 2,08 (m, 2H), 2,48 - 2,67 (m, 1H), 2,86 - 3,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,89 - 4,24 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24 - 4,65 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 483, 485.
Příklad 286 (l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 285, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,60- 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,10 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 1H), 2,80 - 3,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,91 - 4,20 (m, 1H), 4,30 - 4,68 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz,
-110CZ 296726 B6
1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 455, 457. Anal. vypočteno pro C24H23C1N2O3S . 0,42 H2O: C, 62,32; H, 5,20; N, 6,06. Nalezeno: C, 62,35; H, 5,30; N, 5,87.
Příklad 287 (2-íeA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
‘H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,50 - 7,58 (m, 3H), 7,43 (DD, J = 1,84, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,00 (m, 5H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) při m/z 454, 490.
Příklad 288 (2-s'e/í-propylfenyl)-[2-nitro-4~(E-((4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,51 - 7,55 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 1,84, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 2,4, 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, 1H, J= 15,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,70 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,44 (pent, 1H, J = 6,8 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,80 (br, 4H), 2,55 (br, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) při m/z 480, 959.
Příklad 289 (2-5'e/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,60 (m, 3H), 7,47 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,45 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,14 (d, 6H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) při m/z 491, 981.
Příklad 290 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43 (s, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) při m/z 427, 449, 853, 875.
Příklad 291 (Benzodioxan-6--yl)--[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((ethansulfbnylamino)karbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-111 CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 227. Produkt byl purifíkován HPLC s reverzní fází. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,95 (br, 1/2H), 2,20 (br, 1/2H), 2,68 (br, 1H), 3,14 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,50 - 4,60 (br, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98- 7,04 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (s, 1H). MS (APCI) m/z 585 (M+H).
Příklad 292 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((/2-toluensulfonylamino)karbonyl)piperidin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena stejným postupem, jako v příkladu 229.
Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 1,25 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,70 - 2,25 (br, 1H), 2,41 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 2,55 (br, 1H), 3,50 - 3,80 (br, 2H), 4,20 - 4,35 (m, 4H), 4,68 - 4,75 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H). MS (Cl/NHj) m/z 647 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C31H29F3N2O6S2.0,5 H2O: C, 56,78; H, 4,61; N, 4,27. Nalezeno: C, 56,86; H, 4,69; N, 4,35.
Příklad 293 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-A-(E-((4—((ethansulfonylamino)karbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena stejným postupem jako v příkladu 227, za získání bílé pěny.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,35 - 1,40 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 (m, ÍH), 2,0 (m, 1H), 2,50 - 3,20 (br, 1H), 3,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 2H), 4,25 - 4,32 (m, 4H), 4,52 (br, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,98 - 7,05 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,22 (br, 1H). MS (APCI) m/z 585 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H27F3N2O5S2. 0,8 H2O: C, 52,13; H, 4,81; N, 4,68. Nalezeno: C, 52,14; H, 4,80; N, 4,66.
Příklad 294 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Odpovídající nitril (160 mg, 0,336 mmol, připravený postupem z příkladu 1), azid sodný (56,6 mg, 0,872 mmol), »-Bu3SnCl a THF byly smíseny v reakční zkumavce, propláchnuty dusíkem a zahřívány pod refluxem přes noc. Směs potom byla ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán IN HC1. Směs byla extrahována ethylacetátem třikrát a spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSO4. Směs byla filtrována přes krátkou silikagelovou zátku za získání 96 mg (56% výtěžek) požadovaného materiálu.
Ή NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 100 °C) δ 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,96 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,92 (m, 1H), 4,60 (dd, 1H, J= 3,0, 9,8 Hz), 4,50 (br d, 1H, J= 12,2 Hz), 4,26 (m, 5H), 4,17 (m, 1H), 4,00 (dt, 1H, J = 3,2, 11,6 Hz), 3,72 (td, 1H, J = 3,0, 11,0 Hz), 3,43 (br m, 1H), 3,29 (br m, 1H). MS (ESI) m/z -518. Anal. vypočteno pro C23H20F3N5O4S . 1,83 HOAc: C, 50,88; H, 4,38; N, 11,13. Nalezeno: C, 50,61; H, 4,46; N, 11,4.
-112CZ 296726 B6
Příklad 295 (2-5eA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 295A
2-Butyl-5-kyanmorfolin
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 260A, s náhradou ethanolaminu za 2-aminohexanol.
Příklad 295B (2-5eÁ:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-kyanmorfolm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 260B, s náhradou morfolinu z příkladu 260A za sloučeninu z příkladu 295A.
Příklad 295C (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena stejným postupem, jako v příkladu 262, s náhradou nitrilové sloučeniny z příkladu 260 za sloučeninu z příkladu 295B, za získání světle žluté pevné látky.
*H NMR (CDCfi, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,01 (br m, 1H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,23 - 1,43 (m, 4H), 1,68 - 1,84 (m, 1H), 3,10 - 3,61 (m, 2H), 3,83 4,17 (m, 2H), 4,40 - 5,26 (m, 2H), 6,67 - 6,77 (m, 1H), [6,91 (d), 7,02 (d), J= 15,3 Hz, 1H celkově], 7,25 - 7,37 (m, 2H), 7,44 - 7,60 (m, 3H), [7,67 (d), 7,79 (d), J = 15,3 Hz, 1H celkově], 8,43 - 8,50 (m, 1H). MS (ESť) (M-H)+ při m/z 535.
Příklad 296 (2-(a 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 296A
Tri-seA:-propylsilyl (2-(a 3-)hydroxymethylbenzodioxan-6-yl)sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281 A, s náhradou 5-brom-N-methylindolu za směs 6-brom-2-hydroxymethylbenzendioxanu a 6-brom-3-hydroxymethylbenzendioxanu.
Příklad 296B (2-(a 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4~acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 281 B, s náhradou
3-chlor-4-fluorbenzaldehydu za 4-chlor-3-nitrocinnamid, za získání světle žluté pevné látky.
*HNMR (CDCfi, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ [2,11 (s), 2,15 (s), 3H celkově], 3,48 - 3,83 (m, 8H), 3,83 - 4,04 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 8,4, 11,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,44 (m, 2H),
-113CZ 296726 B6
6,89 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,97 - 7,11 (m, 1H), 7,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)“ při m/z 500.
Příklad 297 (2-(a 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 296B, s náhradou acetylpiperazin-4-chlor-3-nitrocinnamidu za 3-aminopropyl“l-pyrrolidin-3-on-4-chlor-3nitrocinnamid, za získání světle žluté pevné látky.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ 1,75 (br m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27 - 3,48 (m, 6H), 3,82 - 4,03 (m, 2H), 4,13 - 4,44 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H, [6,99 (d), 7,01 (d), J = 8,4 Hz, 1H celkově], [7,06 (dd), 7,08 (dd), J = 1,5, 2,4 Hz, 1H celkově], [7,13 (d), 7,14 (d), J - 2,4 Hz, 1H celkově], 7,17 (br s, 1H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 1,5 Hz, 1H). MS (EST) (M+H)+ při m/z 514.
Příklad 298 (2-(a 3-)(Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281, s náhradou 6-thiolsilylindolu za thiolsilylether popsaný v příkladu 296A, a 3-chlor-4—fluorbenzaldehydu za
4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ 1,75 (br m, 2H), 2,09 (br m, 2H), 2,45 (br m, 2H), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,80 - 4,43 (m, 5H), 6,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), [6,92 (d), 6,95 (d), J = 6,8 Hz, 1H celkově], [7,03 (d), 7,04 (d), J = 8,1 Hz, 1H celkově], 7,06 - 7,10 (br s, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (EST) (M+H)+ při m/z 537.
Příklad 299 (3-Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 299A (3-Hydroxymethyl)-6-brombenzodioxan
Do míchaného roztoku 5-bromsalicylaldehydu (5,0 g, 24,9 mmol) a epichlorhydrinu (5,6 ml, 72,1 mmol) ve 20 ml DMF při 80 °C byl pomalu po částech přidáván K2CO3. Získaná směs potom byla zahřívána při 90 °C po 3 hodiny. Potom byla reakce zastavena, byla přidána voda, a směs byla extrahována diethyletherem. Organické extrakty byly promyty vodou, solankou, sušeny nad Na2SO4, koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl purifíkován na SiO2 mžikovou chromatografií na koloně promýváním 15 až 30% EtOAc/hexanem za získání 2,82 g (44%) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje.
Do míchaného roztoku aldehydu (2,82 g, 11 mmol) v 35 ml CHC13 byl přidán mCPBA (2,27 g, 13 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut a potom byla zahřívána při 50 °C po 2 hodiny. Potom byla reakce zchlazena vodným Na2S2O5, extrahována Et2O (2 x 50 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodným NaHCO3, solankou, sušena nad Na2SO4, koncentro
-114CZ 296726 B6 vána ve vakuu za získání surového produktu, který byl postoupen do dalšího kroku bez purifíkace.
Do míchaného roztoku výše popsaného surového formiátu (2,92 g) v 5 ml THF byl přidán 3N vodný NaOH (3,9 ml, 11,7 mmol). Reakční směs potom byla zahřívána při 70 °C po 4 hodiny. Potom byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva potom byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu za získání 2,50 g (93 % po dvou krocích) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 299B
Tri-seÁ:-propyl-(3-hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281 A, s náhradou
5-brom-N-methylindolu za bromid z příkladu 299A.
Příklad 299C (3-Hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4—(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 297, s náhradou směsi thiosilyletherů z příkladu 296A za sloučeninu z příkladu 299B, za získání bílé pevné látky. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,74 (br m, 2H), 2,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 - 3,53 (m, 6H), 3,88 (dd, 1H, J = 4,8, 16,8 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 4,8, 16,8 Hz), 4,21 (dd, 1H, J= 3,1, 12,6 Hz), 4,26 - 4,36 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H, J = 2,4, 12,9 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,46 (dd, J = 0,9, 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H). MS (ESI) m/z 514. Anal. vypočteno pro C25H27F3N3O7S . 0,82 H2O: C, 56,83; H, 5,46; N, 7,95. Nalezeno: C, 56,84; H, 5,18; N, 7,74.
Příklad 300 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 263, s náhradou
4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu za 3-chlor-A-fluorbenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
'H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1,64- 1,88 (br m, 2H), 1,95- 2,09 (brm, 2H), 2,57- 2,73 (m, 1H), 2,90-3,17 (m, 1H), 3,17 - 3,50 (m, 1H), 3,90-4,19 (m, 1H), 4,25 - 4,36 (m, 4H), 4,39 - 4,66 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,03 (dd, J= 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, 1H, J= 8,4 Hz, 1Hz), 7,51 (s, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 460, 462.
Příklad 301 (2-a 3-)(Aminomethyl)benzodioxan-6-yl[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 301A (2-a 3-)(Mesyloxymethyl)benzodioxan-6-yl[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidm-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-115CZ 296726 B6
Do míchaného roztoku alkoholu z příkladu 298 (200 mg, 0,37 mmol) ve 2 ml methylenchloridu sEt3N (104 ml, 0,74 mmol) byl přidán methansulfonylchlorid (35 ml, 0,56 mmol) po kapkách. Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po jednu hodinu. Reakční směs potom byla nalita do 3N HC1, byla extrahována s EtOAc (2x10 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodným NaHCO3, solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu za získání 275 mg surového produktu, který byl zpracován v dalším kroku bez purifikace.
Příklad 301B (2- a 3-)(Azidomethyl)benzodioxan-6-yl[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Do míchaného roztoku suspenze NaN3 (44 mg, 0,68 mmol) v 1 ml DMSO byl přidán mesylát (275 mg) v 0,5 ml roztoku DMSO. Reakční směs potom byla zahřívána při 70 °C po 2 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti, byla přidána voda, extrahována s EtOAc (2 x 10 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodou, solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifíkován na SiO2 koloně mžikovou chromatografií promýváním s 5-10% MeOH/EtOAc za získání 35 (17 %, dva kroky) mg sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědého oleje.
Příklad 301C (2-a 3-)(Arninomethyl)benzodioxan-6-yl[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Do míchaného roztoku azidu (230 mg, 0,41 mmol) v 1 ml THF byl přidán PPh3 (118 mg, 0,45 mmol), následovaný jednou kapkou vody. Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po jednu hodinu. Potom bylo těkavé rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl purifíkován použitím Gilsonovy preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B za získání 25 mg (11%) sloučeniny uvedené v názvu. Světle hnědý olej;
’H NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ 1,74 (br m, 2H), 1,96- 2,16 (m, 2H), 2,35 - 2,50 (m, 2H), 3,23 - 3,47 (m, 6H), 3,92 - 4,63 (m, 5H), 6,41 - 6,55 (m, 1H), 6,83 - 7,10 (m, 3H), 7,36 - 7,58 (m, 3H), 7,67 - 7,67 (m, 2H). MS (ESf) (M+H) při m/z 536. Anal. vypočteno pro C26H28F3N3O4S . 0 H2O: C, 58,31; H, 5,27; N, 7,85. Nalezeno: C, 58,34; H, 5,48; N, 7,78.
Příklad 302 (2-ye/c-Propylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((3-(methylaminokarbonyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,14 - 4,62 (br m, 7H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,80 - 7,97 (m, 2H), 8,66 (d, J=l,5Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 470. Anal. vypočteno: pro C24H27N3O5S . 0,8 H2O: C, 59,58; H, 5,98; N, 8,68. Nalezeno: C, 59,57, H, 5,94; N, 8,72.
Příklad 303 (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymethyl)morfolm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
-116CZ 296726 B6
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,70 - 3,51 (br m, 5H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 4,03 - 4,47 (br m, 2H), 4,74 - 4,82 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,86 - 7,94 (m, 1H), 8,59 - 8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 443. Anal. vypočteno pro C23H26N2O5S: C, 62,43; H, 5,92; N, 6,33. Nalezeno: C, 62,12; H, 6,20; N, 6,06.
Příklad 304 (2-se&-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymethyl)rnorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J= 7,1 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 2,58 - 4,41 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,59 - 8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 485. Anal. vypočteno pro C25H28N2O6S: C, 61, 97; H, 5,82; N, 5,78. Nalezeno: C, 62,85; H, 5,84; N, 5,68.
Příklad 305 (2-ó-e/c-Propylfenyl)-[2-mtro-4~(E-((3-(aminomethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyI]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,49 - 3,60 (br m, 5H), 3,82 - 3,93 (m, 1H), 4,13 - 4,45 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,88 - 7,95 (m, 1H), 8,59 - 8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 442. Anal. vypočteno pro C23H27N3O4S . 0,4 H2O: C, 61,55; H, 6,25; N, 9,36. Nalezeno: C, 61,60; H, 6,25; N, 9,00.
Příklad 306 (2-.s’e/c-Propylfenyl)-[2-nitro~4-(E-((3-(acetamidomethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82 (s, 3H), 2,70 - 3,50 (br m, 7H), 3,85 - 3,94 (m, 1H), 4,13 - 4,40 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,88 8,06 (m, 1H), 8,59 - 8,67 (m, 1H). MS (APCI) M+H)+ při m/z 484. Anal. vypočteno pro C25H29N3O5S . 0,27 H2O: C, 61,47; H, 6,10; N, 8,60. Nalezeno: C, 61,50; H, 6,34; N, 8,53.
Příklad 307 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 300 s náhradou ethyl-izonipekotátu za N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinon.
'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,75 (br s, 2H), 2,02 - 2,34 (m, 2H), 2,40 - 2,50 (m, 2H), 3,30 3,50 (m, 6H), 4,28 - 4,33 (m, 4H), 6,40 (br, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 473 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H25C1N2O4S . 0,5 H2O: C, 59,18; H, 5,44; N, 5,81. Nalezeno: C, 59,76; H, 5,80; N, 5,43.
-117CZ 296726 B6
Příklad 308 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor—4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 300 s náhradou ethyl-izonipekotátu za ethyl-nipekotát.
Ή NMR (CDCls, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60 - 1,90 (br, 2H), 2,10 (br, 1H), 2,52 (br, 1H), 3,00 - 3,50 (br, 2H), 3,80 (br, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 4H), 4,28 - 4,35 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,50- 7,03 (m, 3H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C25H26ClNO5SNa . 0,5 H2O: C, 60,42; H, 5,48; N, 2,82. Nalezeno: C, 60,61; H, 5,51; N, 2,42.
Příklad 309 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 300 s náhradou ethyl-izonipekotátu za ethyl-pipekolinát.
Ή NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 - 1,50 (br, 3H), 1,55 - 1,85 (br, 3H), 2,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 5,44 (br, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C25H26C1NO5S: C, 61,53; H, 5,37; N, 2,87. Nalezeno: C, 61,86; H, 5,63; N, 2,56.
Příklad 310 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 310A
2.3- Dichlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzaldehyd
2.3- Dichlor-4—hydroxybenzaldehyd (9,10 g, J. Med. Chem. 19(4), 534, 1994) byl rozpuštěn v 45 ml pyridinu při teplotě místnosti. Roztok byl vnesen do ledové lázně a okamžitě bylo pomalu přidáno 15,63 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. [Poznámka: Jestliže je roztok pyridinu ochlazen na nulu před přidáním anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, aldehyd vykrystalizuje a směs nelze míchat.] Po ukončení přidávání je tmavá směs míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom byla nalita do míchané směsi ledové vody, 100 ml, koncentrované HC1 a etheru. [Poznámka: Ne vše je rozpustné v této směsi.] Etherová vrstva byla oddělena, sušena nad síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno. Teplý heptan byl přidán do tohoto zbytku a veškerý nerozpustný materiál byl zfiltrován. Roztok koncentroval za získání 8,74 g (57% výtěžek) produktu jako oranžového oleje, který v chladničce ztuhnul.
Příklad 31 OB
2.3- Dichlor-4-(2-methoxyfenylthio)benzaldehyd
2.3- Dichlor-4-trifluormethansulfonyloxy-benzaldehyd (2,50 g) byl rozpuštěn v 6 ml acetonitrilu. Byl přidán 2-methoxybenzenthiol (2,55 g, 70 % čistého materiálu, 50% přebytek). Za chlazení bylo pomalu přidáno 2,50 g di-ye/<-propylethylaminu. Roztok byl odstraněn z ledové lázně, přičemž se vytvořila pevná látka. Roztok byl ohříván v 50 °C vodní lázni po 5 minut. Další acetonitril (5 ml) byl přidán a směs byla chlazena v ledu a potom byla filtrována za získání 2,047 g produktu, t.t. 137 až 139 °C.
-118CZ 296726 B6
Příklad 310C
2,3-Dichlor-4-(2-methoxyfenylthio)cinnamová kyselina
Směs 2,3~dichlor-4-(2-methoxyfenylthio)benzaldehydu (2,03 g), 1,44 g malonové kyseliny, 5 ml pyridinu a 0,100 g piperidinu bylo zahříváno na 115 °C po 1,5 hodiny. Směs byla ochlazena a byly přidány led a HC1. Výsledná pevná látka byla filtrována, promyta vodou a rozpuštěna v tetrahydrofuranu. Tento roztok byl sušen nad síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno a byl přidán ether za získání 1,733 g produktu, t.t. 187 až 188 °C.
Příklad 31 OD (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 1 s náhradou kyseliny cinnamové z příkladu 310C, za získání bílé pevné látky, t.t. 161 až 162 °C.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,83 (s, 3H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,70 (široké d, J = 15 Hz, 1H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 8,07 (široké d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C2oH19C12N03S: C, 56,61; H, 4,51; N, 3,30. Nalezeno: C, 56,75; H, 4,57; N, 2,61.
Příklad 311 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dimethyl-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 310.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,60 - 3,80 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 6,69 (d, J= 15 Hz, 1H), 6,82 - 6,94 (m, 3H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 8,06 (d, J=15Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C22H25NO3S: C, 68,91; H, 6,57; N, 3,65. Nalezeno: C, 68,75; H, 6,67; N, 3,24.
Příklad 312 (2-.s'e/c-Propylfenyl)-[2-mtro-4-(E~((mdol-5-ylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,04 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,53 - 6,63 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 6,94 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 1,16 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 458, 480, 915. Anal. vypočteno pro C26H23N3O3S . 0,22 H2O: C, 67,67; H, 5,21; N, 9,10. Nalezeno: C, 67,68; H, 5,19; N, 9,08.
Příklad 313 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 308 za bazických podmínek (vodn. NaOH/EtOH).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,10, 1,40 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,76 - 1,96 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,92 (m, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H21ClNO3SNa: C, 55,76; H, 4,58; N, 2,83. Nalezeno: C, 55,76; H, 4,78; N, 2,63.
-119CZ 296726 B6
Příklad 314 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 282, za získání bílé pevné látky.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,66 - 1,80 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,30 - 4,36 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 3,0; 12,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C20H19Cl2NO3S: C, 56,61; H, 4,51; N, 3,30. Nalezeno: C, 56,75; H, 4,57; N, 2,61.
Příklad 315 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-(íerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 300 s náhradou ethylizonipekotátu za 1-Boc-piperazin.
lH NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 3,50 (br s, 4H), 3,70 (br, 4H), 4,23 - 4,35 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,58 (m, 1H). MS (ESI) m/z 517 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H29C1N2O5S . 0,0 H2O: C, 60,19; H, 5,67; N, 5,40. Nalezeno: C, 60,20; H, 5,97; N, 5,11.
Příklad 316 (Benzodioxan-6-yl)~-[2-chlor-4- (E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 309 za bazických podmínek (vod. NaOH/EtOH).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,10 - 1,40 (m, 3H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 2,25 - 2,45 (m, 2H),
2,55 - 2,80 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,0; 15,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H21ClNO5SNa . 1,3 H2O: C, 54,59; H, 4,73; N, 2,45. Nalezeno: C, 54,67; H, 4,71; N, 2,77.
Příklad 317 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 262.
*H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 1,50 - 1,70 (m, 2H), 3,15 (br, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 2H), 4,25 4,35 (m,4H), 4,55 (m, 1H), 5,04 (br, 1H), 6,72 (d, J= 8,0 Hz, 14H), 6,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J - 2,0; 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H). MS (ESI) m/z 486 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C22H20ClN2O4S . H2O: C, 52,43; H, 4,40; N, 13,90. Nalezeno: C, 52,34; H, 4,35; N, 13,62.
-120CZ 296726 B6
Příklad 318 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4—(methylaminolkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena deprotekcí sloučeniny z příkladu 315 použitím bezvodého THF v dichlormethanu, následované zpracováním s methylizokyanátem.
’H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H), 3,50 (br, 4H), 3,72 (br, 4H), 4,30 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 474 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H24CIN3O4S: C, 57,63; H, 5,17; N, 8,77. Nalezeno: C, 57,53; H, 5,02; N, 8,58.
Příklad 319 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl)] ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 310.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,66 - 1,83 (m, 2H), 1,95 - 2,09 (m, 2H), 2,57 - 2,69 (m, 1H), 2,94 - 3,08 (m, 1H), 3,15 - 3,31 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,90 - 4,05 (m, 1H), 4,41 - 4,55 (m, 1H),
6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 15 Hz, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,92 (d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C22H21CI2NO4S: C, 56,66; H, 4,54; N, 3,00. Nalezeno: C, 56,89; H, 4,84; N, 2,64.
Příklad 320 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-A-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 314 s náhradou 3-(tetrazol-5-yl)piperidinu za 4—(tetrazol-5-yl)piperidin. Surový reakční produkt byl purifikován HPLC s reverzní fází.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,22 (m, 1H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 4,22 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
Příklad 321 (2-Methoxyfenyl)-[3-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyI]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,60 - 3,80 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,95 7,01 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C20H20CINO3S: C, 61,61; H, 5,17; N, 3,59. Nalezeno: C, 61,43; H, 5,30; N, 3,73.
Příklad 322 (2-5,eÁ-Propylenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
- 121 CZ 296726 B6
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,45 (s, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 3H), 7,42 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,02 (br, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,01 (br s, 4H), 3,44 (quintet, 1H, J = 6,8 Hz),
2,56 (brm, 4H), 1,18 (d, 6H, J= 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 425, 457. Anal. vypočteno pro C23H24N2O4S: C, 65,07; H, 5,70; N, 6,60. Nalezeno: C, 64,92; H, 5,67; N, 6,62.
Příklad 323 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 248, s náhradou ethyl(±)nipekotátu za ethyl-nipekotáttartarát, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,98 (m, 2H), 1,98 - 2,23 (m, 1H), 2,46 - 2,63 (m, 1H), 3,10 - 3,42 (m, 1H), 3,53 - 4,13 (m, 2H), 4,16 (q, J =
7,4 Hz, 2H), 4,25 - 4,40 (m, 4H), 4,60 - 4,88 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 522.
Příklad 324 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 251, s náhradou ethylesteru z příkladu 248 za ethylester z příkladu 323, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 2,01 (m, 2H), 2,01 - 2,20 (m, 1H), 2,53 - 2,70 (m, 1H), 3,18 - 3,54 (m, 1H), 3,86 - 4,20 (m, 2H), 4,20 - 4,33 (m, 4H), 4,45 - 4,75 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,45 (br m, 1H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H). MS (ESI) (M+H) at m/z 494.
Příklad 325 (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu za 2,3-dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
]H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,71 - 1,82 (m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 3,2603,50 (m, 6H), 4,23 - 4,36 (m, 4H), 6,36 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI)+ (M+H)+ při m/z 507, 509, 511. Anal. vypočteno pro C20H24Cl2N2O4S . 1,87 H2O: C, 53,27; H, 5,17; N, 5,18. Nalezeno: C, 53,30; H, 5,17; N, 4,83.
Příklad 326 (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325 s náhradou aminopropyl-pyrrolidinonu za 1-acetylpiperazin, bílá pevná látka.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 3,50 - 3,94 (m, 8H), 4,26 - 4,40 (m, 4H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4; 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESf) (M+Na)+
-122CZ 296726 B6 při m/z 515, 517, 519. Anal. vypočteno pro C23H22CI2N2O4S . 0,52 CH2C12: C, 52,55; H, 4,32; N, 5,21. Nalezeno: C, 52,63; H, 4,16; N, 4,82.
Příklad 327 (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-A-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325, s náhradou aminopropyl-pyrrolidinonu za ethyl-nipekotát, za získání bílé pevné látky.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 2,21 (m, 1H),
2,44 - 2,60 (m, 1H), 2,85 - 3,40 (m, 2H), 3,50 - 3,70 (m, 1H), 3,80 - 4,10 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,40 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4; 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 1H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI) (M+Na) at m/z 544, 546, 548.
Příklad 328 (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325, s náhradou aminopropylpyrrolidinu za ethyl-izonipekotát, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 (td, J = 3,9; 10,8 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 3,9; 10,8 Hz, 1H), 1,82 - 2,05 (m, 2H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,84 - 3,31 (m, 2H), 3,81 - 4,06 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24 - 4,34 (m, 4H), 4,34 - 4,59 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7; 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H) at m/z 522, 524, 526. Anal. vypočteno pro C25H25CI2NO5S: C, 57,48; H, 4,82; N, 2,68. Nalezeno: C, 57,82; H, 4,96; N, 2,28.
Příklad 329 (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 327, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,70 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,20 (m, 1H), 2,54 - 2,68 (m, 1H), 3,03 - 3,46 (m, 2H), 3,80 - 4,11 (m, 2H), 4,27 - 4,40 (m, 4H), 4,50 - 4,70 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,1; 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI) (M-2H) at m/z 492, 494, 496. Anal. vypočteno pro C23H2iC12NO5S. 0,73 H2O: C, 54,43; H, 4,46; N, 2,76. Nalezeno: C, 54,43; H, 4,39; N, 2,49.
Příklad 330 (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-123 CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 328, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,33 - 1,55 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,93 - 2,07 (m, 1H), 2,90 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,16 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,96 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,42 (m, 4H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,13 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 516, 518, 520. Anal. vypočteno pro C23H2oCl2NNa05S . 0,36 Et2O: C, 54,06; H, 4,38; N, 2,58. Nalezeno: C, 53,99; H, 4,37; N, 2,22.
Příklad 331 (2-s,eÁ:-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325, s náhradou
6-merkaptobenzodioxanu za 2-.se/c~propylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J= 7,2 Hz, 6H), 1,76 (p, J= 5,8 Hz, 2H), 2,08 (p, J = 7,65 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,36 - 3,51 (m, 5H), 6,35 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (brt, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,62- 7,53 (m, 2H), 7,94 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 491, 493, 495. Anal. vypočteno pro C25H28C12N2O2S. 0,76 CH2C12: C, 56,03; H, 5,38; N, 5,00. Nalezeno: C, 56,06; H, 5,22; N, 5,01.
Příklad 332 (2-.s'e/c-Propylfenyl)-[2,3-dichlor~4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 326, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-sTe/c-Propylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,46 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,90 (m, 8H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 2H),
7,44 - 7,57 (m, 3H), 7,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 477, 479, 481. Anal. vypočteno pro C24H26C12N2O2S . 0,32 CH2C12: C, 57,89; H, 5,32; N, 5,55. Nalezeno: C, 57,85; H, 5,25; N, 5,74.
Příklad 333 (2-s'e/c-Propylfenyl)~[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 327, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-s'e/:-Propylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,20 - 1,35 (m, 5H), 1,65 - 1,93 (m, 1H), 1,93-2,16 (m, 1H), 2,43 - 2,58 (m, 1H), 3,06- 3,35 (m, 1H), 3,47 (septet, J= 7,2 Hz, 1H), 3,77-4,23 (m, 4H), 4,50-4,77 (m, 1H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,18- 7,32 (m,2H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H) při m/z 506, 508, 510.
Příklad 334 (2-.se/c-Propylfenyl)-[2,3-dichlor~4-(E-((4-karboethoxypiperidin~l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
- 124CZ 296726 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 328, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-seŘ-Propylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 1,19 (d, J= 7,2 Hz, 6H), 1,26 (t, J= 7,05 Hz, 3H), 1,69 (td, J = 3,9; 10,8 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 3,9; 10,8 Hz, 1H), 1,88 - 2,06 (m, 2H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 1H), 3,08 - 3,32 (m, 1H), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86-4,06 (m, 1H), 3,08 - 3,32 (m, 1H), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86 - 4,06 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 4,37 - 4,61 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H) při m/z 506, 508, 510. Anal. vypočteno pro C26H29CI2NO3S . 0,01 H2O: C, 61,64; H, 5,77; N, 2,76. Nalezeno: C, 61,64; H, 5,90; N, 2,70.
Příklad 335 (2-s’<?/c-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 329, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-sefc-Propylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,43 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,97 (m, 2H), 1,97-2,19 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 3,04- 3,38 (m, 1H), 3,47 (septet, J= 7,2 Hz, 1H), 3,75 - 4,10 (m, 2H), 4,44 - 4,70 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,41 - 7,53 (m, 3H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 478, 480, 482. Anal. vypočteno pro C24H25C12NO3S . 0,05 H2O . 0,01 EtOH: C, 60,13; H, 5,29; N, 2,92. Nalezeno: C, 60,14; H, 5,11; N, 2,52.
Příklad 336 (2-seA:-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 330, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-veAPropylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,33 - 1,53 (m, 2H), 1,64 - 1,78 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 1H), 2,88 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,15 (brt, J= 10,5 Hz, 1H), 3,97 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,11 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,42 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,64 (m, 2H), 7,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 478, 480, 482. Anal. vypočteno pro C24H24Cl2NNaO3S . 0,95 H2O: C, 55,70; H, 5,04; N, 2,71. Nalezeno: C, 55,69; H, 4,90; N, 2,57.
Příklad 337 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 283, s náhradou 4-fluor-3-chlorbenzaldehydu za 2,3-dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,65 (m, 2H), 1,95-2,17 (m, 1H), 2,43 - 2,60 (m, 1H), 3,02 - 3,42 (m, 1H), 3,67 - 3,92 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,59 - 4,80 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 517,519,521.
-125CZ 296726 B6
Příklad 338 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4—(E-((3-karboxypiperidin~l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 337, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,29 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,78 (m, 2H, 1,78 - 2,02 (m, 1H), 2,20 - 2,40 (m, 1H), 2,82 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,08 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,80 - 4,07 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,38 - 4,50 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,8; 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 489, 491, 493. Anal. vypočteno pro C24H22C12N2O3S . 0,56 CH2C12: C, 54,94; H, 4,34; N, 5,22. Nalezeno: C, 54,89; H, 4,44; N, 5,32.
Příklad 339 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 285, s náhradou 4-fluor-3-chlorbenzaldehydu za 2,3-dichlor-4—trifluormethansulfoxybenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 Hz), 1,62 - 1,79 (m, 2H), 1,87 - 2,04 (m, 2H), 2,41 - 2,63 (m, 1H), 2,85 - 3,41 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,87 - 4,10 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,32 - 4,60 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 14H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,4; 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 517, 519, 521. Anal. vypočteno pro C26H26C12N2O3S . 0,12 H2O: C, 60,10; H, 5,09; N, 5,39. Nalezeno: C, 60,09; H, 5,21; N, 5,54.
Příklad 340 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4—(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 339, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (d-DMSO, 300 MHz) δ 1,31 - 1,53 (m, 2H), 1,62 - 1,76 (m, 2H), 1,94 - 2,09 (m, 1H), 2,88 (br t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,13 (br t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,93 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,9, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1; 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESf) (M+H)+ při m/z 489, 491, 493. Anal. vypočteno pro C24H21Cl2N2NaO3S . 0 H2O: C, 56,37; H, 4,14; N, 5,48. Nalezeno: C, 56,44; H, 4,38; N, 5,20.
Alternativní metoda přípravy příkladu 340 je uvedena dále.
i
-126CZ 296726 B6
Příklad 340A
-Methyl-5-j odindol
Do roztoku 5-indolu (75 g, 0,31 mol) v suchém THF (750 ml), při -78 °C, byl přidán hydrid sodný (60 % v minerálním oleji, 14,85 g, 0,37 mol) v jedné dávce. Suspenze byla míchána při -78 °C po 1 hodinu, potom byl přidán jodmethan (28,8 ml, 0,46 mol). Reakční směs byla míchána přes noc s pomalým zvyšováním teploty na teplotu místnosti (dále nebyl přidáván žádný suchý led). Byl přidán ether (600 ml) a hexan (1,2 litru) a směs byla promyta solankou (1,6 1) a vodou (1,5 1), sušena nad Na2SO4 a filtrována. Roztok byl koncentrován a zbytková hnědá pevná látka rekrystalizovala z hexanu za získání sloučeniny uvedené v názvu (66 g). Nečistá frakce z matečné kapaliny byla podrobena mžikové chromatografíi (8% EtOAc v hexanu) za získání dalšího množství požadovaného produktu (12,5 g, spojený výtěžek 99 %). MS (DC1/NH3) m/z (M+H)+.
i
Příklad 340B l-Methyl-S-tri-ye/í-propylsilyl-5-indolethiol
Hydrid draselný (35 % v minerálním oleji, 12,03 g, 0,105 mol) byl vnesen do 250ml baňky s kruhovým dnem a byl promyt suchým THF (2 x 50 ml). Získaný KH prášek potom byl suspendován v suchém THF (75 ml) a ochlazen na 5 °C. Tri-ye^-propylsilylthiol (20,0 g, 0,105 mol) byl pomalu přidáván injekčně po dobu 15 minut. Intenzivní vývin plynného vodíku byl pozorován s přídavkem thiolu. Suspenze byla míchána při 5 °C po 1 hodinu a stala se homogenní. Po další hodině míchání při teplotě místnosti byl tento roztok převeden kanylou do THF roztoku (100 ml) obsahujícího sl. příkladu 340A (24,5 g, 95,5 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)palladium (0) (2,2 g, 1,91 mmol). Žlutá suspenze byla míchána při 70 °C po 1 hodinu. Po ochlazení byly přidány ether a hexan, a směs byla promyta solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Zbytkový olej byl purifíkován mžikovou chromatografíi (silikagel, 3% EtOAc v hexanu) za získání sloučeniny uvedené v názvu (26,7 g, 88%). MS (DC1/NH3) m/e 320 (M+H)+.
Cl
Příklad 340C
4-Brom-2,3-dichlorfenol
Do roztoku 2,3-dichlorfenolu (200 g, 1,227 mol) v dichlormethanu (800 ml) při 0 °C byl přidáván po kapkách brom (196,1 g, 1,227 mol) z kapačky 1 hodinu. Červený roztok byl míchán přes noc (0 °C - teplota místnosti) a promyt 10% NaHSO3. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována. Zbytková bílá pevná látka rekrystalizovala z hexanu za získání příkladu 340C jako bílých nudliček (207 g, 70 %). MS (DCl/3) m/z 241 (M+H)+.
Příklad 340D
Methyl 2,3-dichlor-Á-hydroxyfenylakrylát
-127CZ 296726 B6
Jednolitrová baňka s kruhovým dnem byla naplněna sloučeninou z příkladu 340C (48,4 g, 0,2 mol), Pd2(dba)3 (4,6 g, 5 mmol), (Tol)3P (4,66 g, 15,2 mmol) a naplněna dusíkem. Suchý DMF (300 ml), methylakrylát (51,66 g, 0,6 mol) a triethylamin (84 ml, 0,6 mol) potom byly přidány. Reakční směs byla naplněna dusíkem a míchána při 100 °C (olejová lázeň) po 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořil bílý krystalický materiál. Byly přidány ethylacetát (500 ml) a solanka (nenasycená, 800 ml) a vše bylo mícháno. Bílý krystalický materiál byl rozpuštěn. Malé množství nerozpustné černé pevné látky (Pd) bylo odfiltrováno. Do roztoku byl potom přidán, za míchání, nasycený roztok NaCl (2 litry) a hexan (500 ml). Směs byla míchána po 1 hodinu. Vzniklá nažloutlá pevná látka byla spojena filtrací, promyta vodou (400 ml), acetonitrilem (500 ml) a 1:1 ethylacetátem/hexanem (500 ml), a sušena za získání čisté požadované sloučeniny (44,99 g, 91%). MS (DC1/NH3) m/z 247 (M+H)+.
Příklad 340E
Methyl 2,3-dichlor-4-trifluormethansulfonyloxyfenylakrylát
Do suspenze z příkladu 340D (18,62 g, 75,4 mmol) v pyridinu (150 ml) při 5 °C byl velmi pomalu přidáván trifluormethylsulfonylanhydrid (25,53 g, 90 mmol). Suspenze byla míchána při 5 °C po 1 hodinu a stala se homogenní. Roztok byl uchováván při 5 °C po 2 hodiny a při teplotě místnosti po 20 minut. Ether (700 ml) byl přidán a směs byla promyta 10%> HC1 (700 ml)/solankou (300 ml), 10% HC1 (100 ml)/solankou (900 ml), a solankou (500 ml). Organická fáze byla sušena (Na2SO4) a koncentrována za získání sloučeniny uvedené v názvu (24,86 g, 87 %). MS (DC1/NH3) m/z 379 (M+H)+.
Příklad 340F (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4—(E-(4-karboxyethenyl)fenyl] sulfid
Do roztoku z příkladu 340B (38,5 g, 0,12 mol) a příkladu 340E (30,3 g, 0,08 mol) v suchém N-methylpyrrolidinonu (300 ml) byl přidán CsF (18,2 g, 0,12 mol) při 5 °C pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině míchání při stejné teplotě byla chladicí lázeň odstraněna a směs byla míchána při teplotě místnosti po 0,5 hodiny. Byl přidán ethylacetát (800 ml) a směs byla promyta solankou a vodou a koncentrována. Zbytkový olej byl oddělen mžikovou chromatografií (20% EtOAc/hexan) za získání žluté pevné látky. (30 g).
Tato žlutá pevná látka byla rozpuštěna v THF (150 ml) a byl přidán roztok LiOH (4,0 g, 0,16 mol) vH2O (50 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu a další voda (100 ml) byla přidána za získání transparentního roztoku. Po míchání přes noc byl roztok okyselen 10% vodným HC1. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku na asi 100 ml. Vytvořený pevný materiál byl spojen filtrací, promyt vodou (200 ml), acetonitrilem (30 ml), 1:1 ether/hexanem a sušen za získání sloučeniny uvedené v názvu (22,3 g, celkově 74¾). MS (DC1/NH3) m/z 378 (M+H)+.
-128CZ 296726 B6
Příklad 340G (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karbomethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do roztoku zpříkladu 340F (9,5 g, 25,1 mmol) a methyl-izonipekotátu (7,19 g, 50,2 mmol) vDMF (70 ml) byl přidán EDC (9,64 g, 50,2 mmol), HOBt (6,78 g, 50,2 mmol) a triethylamin (7,0 ml, 50,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Byl přidán ethylacetát (800 ml) a směs byla promyta solankou a koncentrována. Zbytek byl purifíkován mžikovou chromatografíí (60% EtOAc v hexanu) za získání příkladu 340G jako bílého prášku (10,86 g, 94%). MS (ESf) m/z 503 (M+H)+.
Příklad 340
Sodná sůl (l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfídu
Do suspenze příkladu 340g (11,8 g, 23,6 mmol) vTHF (150 ml) byl přidán roztok hydroxidu lithného monohydrátu (1,98 g, 47,2 mmol) vH2O (30 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byla přidána voda (120 ml) a vytvořený transparentní roztok byl míchán po další hodinu předtím, než byl přidán 10% HC1 (30 ml). Směs koncentrovala za sníženého tlaku na asi 120 ml. Vytvořený pevný materiál byl spojen filtrací, promyt vodou, acetonitrilem a sušen za získání bílé pevné látky (11,0 g).
10,50 g pevné látky bylo suspendováno v methanolu (60 ml) a bylo zpracováno roztokem NaOH (0,859 g) v methanolu (20 ml). Když všechen pevný materiál přešel do roztoku, bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytkový žlutý olej byl triturován etherem a sušen za získám sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku (11,3 g, 95%).
Příklad 341 (2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 310, s náhradou
2-ethoxybenzenthiolu připraveného podle postupu z příkladu 97A.
’H NMR (CD3OD, 300 MHz) Draselná sůl δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,55 - 1,72 (m, 2H), 1,88 1,98 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,88 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2 Hz), 4,14 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 3H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C23H22KC1NO4S . 0,5 H2O: C, 52,37; H, 4,39; N, 2,66. Nalezeno: C, 52,23; H, 4,56; N, 2,49.
Příklad 342 (2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 310, s náhradou 2-ethoxybenzenthiolu připraveného podle postupu z příkladu 97A.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,55 - 3,80 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H),
6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39
-129CZ 296726 B6
- 7,50 (m, 2H), 7,99 (d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C2]H2iCl2NO3S: C, 57,54; H, 4,82;
N, 3,20. Nalezeno: C, 57,55; H, 4,77; N, 3,14.
Příklad 343 (2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 310, s náhradou 2-ethoxybenzenthiolu připraveného podle postupu z příkladu 97A.
]H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), široké píky mající 9 protonů na 1,4 - 1,95, 2,0 - 2,14, 2,22 - 2,35, 2,75 - 3,134, 10 - 4,34, 4,69 - 4,76, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 15 Hz, 1H). Kyselina (303 mg, 0,63 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml methanolu. Byl přidán roztok KOH (0,60 mmol) v 1 ml methanolu. Získaný roztok byl míchán po 5 minut a koncentrován ve vakuu. Ether (5 ml) byl přidán, a směs byla míchána po 1 hodinu. Výsledný prášek byl spojen filtrací a sušen pod vakuem při 60 °C za získání 307 g pevného, ve vodě rozpustného produktu. Anal. vypočteno pro C23H22KC12NO4S .
O, 5 H2O: C, 52,37; H, 4,39; N, 2,66. Nalezeno: C, 52,50; H, 4,65; N, 3,04.
Příklad 344 (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,92 - 2,30 (m, 2H); 3,10 - 4,01 (m, 6H); 4,06-4,17 (m, 2H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,06-7,17 (m, 1H), 7,34 - 7,62 (m, 5H); 7,88 - 7,96 (m, 1H); 8,62 (dd, J = 1,5; 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 469. Anal. vypočteno pro C25H28N2SO5: C, 64,08; H, 6,02; N, 5,98. Nalezeno: C, 64,12; H, 5,98; N, 5,89.
Příklad 345 (2-s'e/:-Propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,92 - 2,24 (m, 2H); 3,01 - 3,92 (m, 6H); 6,64 (dd, J = 1,7; 8,5 Hz, 1H); 7,04 - 7,16 (m, 1H), 7,33 - 7,61 (m, 5H); 7,87- 7,95 (m, 1H); 8,61 (dd, J= 1,7; 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 441. Anal. vypočteno pro C23H24N2SO5: C, 62,71; H, 5,49; N, 6,36. Nalezeno: C, 62,47; H, 5,39; N, 6,09.
Příklad 346 (2-.s'é7c-Propylfényl)-[2,3-difluor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Připraven postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,10 - 1,22 (m, 3H); 1,30 - 2,07 (br m, 4H); 2,50 - 3,45 (br m, 3H); 3,55 - 4,47 (br m, 5H); 6,62 - 6,72 (m, 1H), 7,23 - 7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 474.
-130CZ 296726 B6
Příklad 347 (2-5'e^-Propylfenyl)-[2,3-difluor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven postupem podle příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,30 - 2,03 (br m, 4H); 2,25 - 3,50 (brm, 4H); 3,87- 4,51 (brm, 2H); 6,62 - 6,72 (m, 1H); 7,23 - 7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 446.
Příklad 348 (2-s'e/t-Propylfenyl)-[2,3-difluor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Připraven postupem podle příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,30 - 1,91 (br m, 4H); 2,50 - 3,50 (br m, 4H); 4,02 - 4,34 (br m, 2H); 6,62 - 6,72 (m, 1H); 7,23 - 7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H) při m/z 446.
Příklad 349 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.
Ή NMR (CDCfi, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98- 7,04 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,68 (dd, 1H, J= 3,3; 15,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 4,19 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,56 - 6,92 (m, 4H), 3,06 - 3,24 (m, 1H), 2,10 2,35 (m, 2H), 1,28 a 1,29 (dvě t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Příklad 350 (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 349 podle standardních postupů.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 15,3 Hz), 6,97 - 7,06 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 3,50 (br, překrytí s pikem zbytkové vody), 3,00 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). MS (ESI) m/z -478, -957.
Příklad 351 (2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypipendm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 351A
3-Chlor-4-hydroxy-2-(trifluormethyl)benzaldehyd
Chloroform (6,7 g, 2,0 ekv.) byl přidáván po kapkách do míchané směsi Ca(OH)2 (8,95 g, 120 mmol), K2CO3 (13,5 g, 98 mmol), 2-chlor-3-(trifluormethyl)fenolu (5,0 g, 22 mmol) a H2O
-131 CZ 296726 B6 (50 ml) při 60 až 70 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena a okyselena konc. HC1. Produkt byl extrahován do EtOAc a sušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno, surový produkt byl oddělen a purifikován přes silikagel na koloně promýváním s hexanem a EtOAc (3:2) za získání 580 mg (10%) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 351B (2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-karboxyethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 310, s náhradou sloučeniny z příkladu 351A za 4-hydroxy-2,3-dichlorbenzaldehyd.
Příklad 351C (2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do acylchloridu (37 mg, 0,1 mmol) připraveného ze sloučeniny z příkladu 351B, jako roztoku vCH2Cl2, bylo přidáno 1,2 ekv. ethyl-izonipekotátu a 1,2 ekv. Hunigovy báze. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 20 minut, asi 90 % rozpouštědla bylo odstraněno ve vakuu a získaný roztok byl nanesen na kolonu ze siliky pro promývání hexanem a EtOAc (3:2) za získání 51 mg (98%) sloučeniny uvedené v názvu.
‘H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,92 - 2,02 (br, 2H), 2,51 - 2,60 (m, 1H), 2,93 - 3,24 (br, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88 - 3,96 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (qq, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) m/z 528 (M+H)+.
Příklad 352 (2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina z příkladu 351 byla hydro lyžována vodn. NaOH v EtOH při teplotě místnosti za získání 90% výtěžku sloučeniny uvedené v názvu.
'H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,37 - 1,52 (br, 32H), 1,78 - 1,86 (br, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,83 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (qq, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 500 (M+H)+.
Příklad 353 (2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 351 za získání 50 mg (91%) sloučeniny uvedené v názvu.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,56 - 3,62 (br m, 2H), 3,67 - 3,77 (br m, 6H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,93 (qq, J = 6 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+.
Příklad 354 (Benzodioxan-6-yl)-[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-132CZ 296726 B6
Metody z příkladu 310 a 311 byly použity pro konvertování 4-hydroxy-2-naftaldehydu a 6-benzodioxanthiolu na požadovaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Ή NMR (DMS-d6, 300 MHz) δ 1,50 (br s, 2H), 1,83 - 1,92 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, 1H), 2,85 2,95 (m, 1H), 3,18 - 3,29 (m, 1H), 4,22 (br s, 5H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 6,87 - 6,92 (m, 3H), 7,38 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,70 (m, 2H), 7,93 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 8,20 8,45 (m, J = 3 H). MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H25NO5S . 0,6 H2O: C, 66,50; H, 5,44; N, 2,87. Nalezeno: C, 66,56; H, 5,81; N, 2,49.
Příklad 355 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—(spirohydantoin-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 310C, použitím postupů popsaných v příkladu 340 a náhradou methyl-izonipekotátu za piperidin-4-spiro-5'-hydantoin, který byl připraven podle metody z literatury (Wysong, C., a kol., J. Org. Chem. 1996, 7650).
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 6,56 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0 Hz; 1,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,73 (s, 1H). MS (ESI) m/z 504 (M-H)'.
Příklad 356 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 310C, postupem popsaným v příkladu 340 a náhradou methyl-izonipekotátu za N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8; 1,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 545 (M-H)’.
NJ
Příklad 357 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 310C, postupem popsaným v příkladu 340 a náhradou methyl-izonipekotátu za 1-ethylpiperazin.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,02
-133CZ 296726 B6 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,94 (d, J = 15,5 Hz, 1H). MS (ESf) m/z 451 (M+H)+.
Příklad 358 (2-se£-Propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zcinnamidu z příkladu 331 použitím postupu popsaného v příkladu 340 a náhradou methyl-izonipekotátu za N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyljpiperazin.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (d, 6H), 3,0 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 10H), 3,80 (m, 2H), 4,50 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
Příklad 359 (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 359A l-Methyl-2,3-bis(trifluormethyl-7-oxabicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien
Hexafluor-2-butyn (21,0 g, 0,13 mol) byl přenesen do reakční baňky a byl přidán 2-methylfuran (12,86 g, 0,157 mol). Baňka se získanou směsí byla utěsněna a zahřívána po 15 hodin při 120 °C. Po ochlazení byl přebytek 2-methylfuranu rotačně odpařen ve vakuu při teplotě místnosti za získání surového produktu uvedeného v názvu (29 g, 92 %), který byl použit přímo.
Příklad 359B
4—Methyl-2,3-bis(trifluormethyl)fenol
Směs z příkladu 359A (12,0 g, 0,05 mol) a komplex trifluoridu boritého-diethyletheru (150 ml) byly míchány při teplotě místnosti přes noc, potom byly opatrně neutralizovány 20% vodným uhličitanem draselným, potom byla směs extrahována etherem. Etherová vrstva byla sušena nad MgSO4 a odpařena za sníženého tlaku za získání 10,4 g (85%) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 359C 4-[4-Brombenzensulfonyloxy-2,3-bis(trifluormethyl)]benzylbromid
Fenolová sloučenina z příkladu 359B (10 g, 0,04 mol) byla zpracována s 4-brombenzensulfonylchloridem (11,0 g, 0,043 mol) a Hunigovou bází (5,56 g, 0,043 mol) v CH2C12 (150 ml). Roztok byl promyt vodou, solankou a sušen nad MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl přidán N-bromsukcinimid (7,3 g, 0,04 mol) a benzoylperoxid (200 mg) a směs byla suspendována v CC14 (100 ml). Získaná směs byla refluxována po 13 hodin. Když byla reakční směs ochlazena, bílá pevná látka byla filtrována a promyta s CC14 za získání surové sloučeniny uvedené v názvu. Surový produkt byl použit pro další krok bez další purifikace.
-134CZ 296726 B6
Příklad 359D
4-Hydroxy-2,3-bis(trifluormethyl)benzaldehyd
Surový produkt z příkladu 359C byl rozpuštěn v 60 ml DMSO a 20 ml CH2C12 a bylo přidáno 12 g trimethylamin N-oxidu. Získaná směs byla míchána při teplotě místnosti po 2,5 hodiny. Reakční směs byla nalita do ledově chladného 50% nasyceného vodného roztoku NaCl (200 ml) a extrahována etherem (3 x 100 ml). Spojená organická vrstva byla promyta solankou a sušena nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt purifíkován chromatografii na koloně, promýván hexanem : EtOAc (3:2) za získání 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, plus 4,0 g regenerovaného 4-[4-brombenzensulfonyloxy-2,3-bis(trifluormethyl)]toluenu.
Příklad 359E (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-karboethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 330, s náhradou sloučeniny z příkladu 359D za 4—hydroxy-2,3-dichlorbenzaldehyd.
Příklad 359F (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 359E postupem popsaným v příkladu 330 za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 1,65 (br s, 2H), 1,93 - 2,04 (m, 2H), 2,57 - 2,65 (m, 1H), 2,95 3,05 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,41 (m, 1H), 6,92 - 7,03 (m, 4H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 - 7,81 (m, 1H). MS (ESI) m/z 562 (M+H)+.). Anal. vypočteno pro C25H21NOsF6S: C, 53,48; H, 3,77; N, 2,49. Nalezeno: C, 53,42; H, 3,69; N, 2,25.
XO Cl o
II o
Příklad 360 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid ''o ci o
o
Příklad 360A (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-A-(E-((4-(methylaminomethylkarboxylát)karbonylpiperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 363 použitím methylesterglycinu jako kopulačního substrátu. HPLC (Supelco C-18 kolona, voda:acetonitril 50:90 - 90:50, 9 min promývání, průtoková rychlost 1,5 ml/min, teplota místnosti = 6,11 min.
MS (APCI) m/e 537 (M+H)+; Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,46 (m, 3H), 1,78 (br d, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,72 (d, 1H),
-135 CZ 296726 B6
7,81 (d, 1H), 8,28 (t, 1H). Anal. vypočteno pro C25H26CI2N2O5S . 1,3 H2O: C, 53,54; H, 5,14; N, 4,99. Nalezeno: C, 53,49; H, 4,88; N, 4,75.
Příklad 360B (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla hydrolyzována, jak je popsáno v příkladu 340H. HPLC (Supelco C-18 kolona, voda:acetonitril 90:0 - 0:90, 30 min promývání, průtoková rychlost 0,8 ml/min) teplota místnosti = 26,4 min.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz)) δ 1,46 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,09 (dt, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,11 (m, 1H). MS (ACPI) m/z 523 (M+H)+.
Příklad 361 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4—(E-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 22 použitím sloučenin z příkladu 359D jako výchozího materiálu, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (CD3OD, 300 MHz)) δ 3,07 - 3,12 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,89 (br s, 4H), 6,99-7,18 (m, 4H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78- 7,88 (m, 1H). MS (ESI) m/z 549 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H6F6N2O4S . 0,9 HAc: C, 51,43; H, 4,28; N, 4,65. Nalezeno: C, 51,48; H, 4,12; N, 4,45.
Příklad 362 (2-Methoxyfenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)^l—(E-((4—N-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 356 použitím sloučenin z příkladu 359D jako výchozího materiálu, za získání oleje.
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,68 (br s, 6H), 3,71 (br s, 4H), 3,80 (br s, 5H), 6,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,93 - 7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41 - 7,50 (m, 2H), 7,82 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 535 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H24F6N2O3S . HC1: C, 50,49; H, 4,41; N, 4,91. Nalezeno: C, 50,72; H, 4,70; N, 4,55.
Příklad 363 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do roztoku z příkladu 340H (100 mg, 0,2 mmol) a 3-amino-l,2-propandiolu (37,4 mg, 0,41 mmol) vDMF (3 ml) byl přidán EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (55 mg, 0,41 mmol) a triethylamin (0,057 ml, 0,41 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Byl přidán ethylacetát (60 ml) a směs byla promyta solankou. Vodná fáze byla extra
-136CZ 296726 B6 ho váná 10% MeOH v methylenchloridu. Spojené organické fáze byly koncentrovány dosucha. Zbytkový materiál byl rozmělněn s vodou,filtrován, promyt vodou, acetonitrilem a ethylacetátem a sušen za získání příkladu 363 (92 mg, 80%).
Ή NMR (DMSO-dé, 300 MHz)) δ 1,44 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,70 (t, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,40 (d, 1H(, 6,58 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,88 (s, 1H). MS (ESÚ) m/z 562 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H29C12N3SO4.0,25 H2O: C, 57,19; H, 5,24; N, 7,41. Nalezeno: C, 57,07; H, 5,22; N, 7,13.
Cl
O
OH n
Příklad 364 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
I^NH
O
Příklad 364A (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340G s náhradou methyl-izonipekotátu za piperazin. MS (DC1/NH3) m/z 423 (M+H)+.
ch3o Cl o (VyV' (/ΧΝ'\^ΟΗ
UGyNj OH
O
Přiklad 364B (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340 s náhradou methyl-izonipekotátu příkladem 364A a náhradou příkladu 340G Ca-solí DL-glycerové kyseliny.
!H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)) δ 3,22 - 3,8 (m, 12H), 4,38 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,83 (d, 1H). MS (ESÚ) m/z 511 (M+H)+.
Cl O OH STíV' r',AM5“
OH O o
Příklad 365 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-karboxypropionyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340 s náhradou methyl-izonipektotátu příkladem 364A a náhradou příkladu 340G meso-vinnou kyselinou.
-137CZ 296726 B6
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,70 (m, 8H), 4,33 (br s, 1H), 4,72 (br s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,00 (d, 1H). MS (ESÚ) m/z 555 (M+H)+.
O
Příklad 366 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-^l-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonylpiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 363 s náhradou 3-amino-l,2-propandiolu methylesterem glycinu, hydrochloridem s následnou hydrolýzou.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,72 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,57 (d, 1H),
7.18 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,88 (s, 1H),
8.18 (t, 1H). MS (ESf) m/z 546 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H25C12N3SO4: C, 57,15; H, 4,61; N, 7,69. Nalezeno: C, 57,17; H, 4,64; N, 7,39.
Příklad 367 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 340F, postupem popsaným v příkladu 340G s náhradou methyl-izonipekotátu s piperidin-5-sulfonovou kyselinou.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 30,3 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 4,42 (br d, 1H), 6,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz). MS (ESI“) m/z 525 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H22C12N2S2O4.0,8 TFA: C, 47,91; H, 3,73; N, 4,54. Nalezeno: C, 47,71; H, 3,84; N, 4,73.
Příklad 368 (l-Methylmdol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-methylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340G s náhradou methyl-izonipekotátu s N-methylhomopiperazinem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,06 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (ESf)
- 138CZ 296726 B6 m/z 474 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H26C12N3SF3O3.0,75 TFA: C, 49,01; H, 4,00; N, 6,23. Nalezeno: C, 48,71; H, 4,09; N, 6,13.
Příklad 369 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4—(E-((4-tetrahydrofuroylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340G s náhradou methyl-izonipekotátu s 1-tetrahydrofuroylpiperazinem.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,80 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,50 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,68 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). MS (ESI) m/z 544 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H27N3C12SO3: C, 59,56; H, 4,99; N, 7,71. Nalezeno: C, 59,40; H, 4,94; N, 7,61.
Příklad 370 (Benzodioxan-6-yl)-[2-(benzodioxan-6-thioxy)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 3 70A (E)-Morfolino-2,4—difluorcinnamid
Sloučenina uvedená v názvu byla zpracována, jak je uvedeno v příkladu IC, náhradou morfolinu (1,04 ml, 11,9 mmol) za amin a /ran.s'-2,4-difluorcinnamové kyseliny (1,00 g, 5,4 mmol) za karboxylovou kyselinu. Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako téměř bílá pěna (1,4 g, 100 %).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,04 (dd, J = 15,26, 8,82 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 14,91 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 254 (M+H)+.
Příklad 370B
Morfolinyl-(E)-2,4—bis(l,4-benzodioxan-6-merkaptan)cinnamová kyselina
Příklad 370A (233 mg, 1,00 mmol) byl spojen a uhličitanem česným (652 mg, 2,00 mmol), l,4-benzodioxan-6-thiolem (370 mg, 2,20 mmol) a DMF (5 ml). Směs byla zpracována, jak je uvedeno v příkladu 1A za získání sloučeniny uvedené v názvu (220 mg, 40%) jako bílé pěny.
‘HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,83 (d, J= 15,20, 1H), 7,80 (d, J= 8,20Hz, 1H), 7,17 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,78 - 6,75 (m, 6H), 6,48 (s, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 8H), 3,61 - 3,48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 550 (M+H)+.
-139CZ 296726 B6
Příklad 371 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-ammo-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do suspenze z příkladu 355 (700 mg, 1,4 mmol) v DME (10 ml) byl přidán roztok (BOC)2O (1,51 g, 6,9 mmol) v DMF (5 ml), triethylamin (0,23 ml, 1,7 mmol) a DMAP (9 mg, 0,07 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byl přidán další triethanolamin (0,23 ml) a DMAP (30 mg) a směs byla zahřívána na 60 °C po 6 hodin. Po zpracování vodou byl surový produkt suspendován v DME (5 ml) a vodě (5 ml) obsahující 200 mg NaOH. Suspenze byla míchána po 5 hodin při teplotě místnosti a separována HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (300 mg, 45 %).
'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,50 (br s, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C22H22N2C12SO4.0,75 H2O: C, 47,34; H, 4,06; N, 4,60. Nalezeno: C, 47,31; H, 4,05; N, 4,43.
Příklad 372 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-((4—furoylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z příkladu 364A (100 mg, 0,24 mmol) a 2-furfuralu (30 mg, 0,24 mmol) v dichlorethanu (2 ml) byl přidán NaBH (OAc)3 (142 mg, 0,67 mmol) pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána po 16 hodin při teplotě místnosti. Dichlormethan (20 ml) byl přidán a směs byla promyta 5% NaHCO3, potom solankou, a organická fáze byla oddělena a koncentrována. Zbytková pevná látka byla podrobena mžikové chromatografii (5% MeOH/CH2Cl2) a požadované frakce byly spojeny koncentrováním a sušeny za získání sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílé pevné látky (84 mg, 69%). HPLC (kolona Supelco C-18, voda:acetonitril 100:0-0-100, 15 minut promývání, průtoková rychlost 1,5 ml/min) teplota místnosti, 11,90 min.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,39 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,29 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,08 (dt, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI) m/e 503 (M+H)+.
Příklad 373 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 340H postupem popsaným v příkladu 363 s náhradou 3-amino-l,2-propandiolu za 3-amino-l-propansulfonovou kyselinu.
-140CZ 296726 B6 ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H29N3C12S2O5. 1,5 TFA: C, 46,10; H, 3,93; N, 5,38. Nalezeno: C, 46,52; H, 4,03; N, 5,66.
O
Příklad 374 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do suspenze z příkladu 371 (90 mg, 0,187 mmol) a triethylaminu (0,08 ml, 0,57 mmol) v DMF (3 ml) byl přidán acetylchlorid (0,1 ml při teplotě místnosti. Směs byla míchána po 3 hodiny. Byl přidán ethylacetát (60 ml) a směs byla promyta solankou. Organická fáze byla sušena, filtrována a koncentrována. Zbytek byl oddělen HPLC (C-l 8, CH3CN/H2O) za získání příkladu 374 (56 mg, 57%).
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,78 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,05 (t, 1H), 3,38 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (br d, 1H), 4,12 (br d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,18 (s, 1H). MS (ESf) m/z 523 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H24N2C12SO5.0,35 TFA: C, 52,80; H, 4,40; N, 5,05. Nalezeno: C, 52,74; H, 4,42; N,5,ll.
Příklad 375 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 352, použitím sloučeniny z příkladu 359D za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,65 (br s, 2H), 1,94 - 2,03 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,95 3,05 (m, 1H), 3,23 - 3,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,12 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 7,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,03 - 7,20 (m, 3H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 524 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H2iNF6O4S: C, 54,03; H, 3,97; N, 2,63. Nalezeno: C, 54,11; H, 4,04; N, 1,76.
Příklad 376 (2-Methoxyfenyl)-5-[8-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)eťhenyl)chinolinyl]sulfid
Příklad 376A
5-Chlor-8-(trifluormethansulfonyloxy)chinolin
5-Chlor-8-hydroxychinolin byl zpracován, jak je popsáno v příkladu 340E za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (7,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,69 (m, 2H), 8,63 (dd, Jj = 9 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 9,21 (dd, J, = 6 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI-NH3) m/z 312, 314 (M+H)+.
- 141 CZ 296726 B6
Příklad 376B
5-Chlor-8-[E-(methoxykarbonyl)ethenyl]chinolin
Byla použita metoda z příkladu 340D, s náhradou produktu z příkladu 376A pro příklad 340C. Takto byl příklad 376A (6,23 g, 20,0 mmol) konvertován na sloučeninu uvedenou v názvu (2,22 g, 45%).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 9,12 (dd, J, = 4,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI - NH3) m/e 248, 250 (M+H)+.
Příklad 376C (2-Methoxyfenyl)-5-[8-(E-(methoxykarbonyl)ethenyl)chinolinyl]sulfid
Byla použita metoda z příkladu 340F, s náhradou produktu z příkladu 376B pro příklad 340E. Takto byl příklad 376B (2,19 g, 8,84 mmol) konvertován na sloučeninu uvedenou v názvu (1,07 g, 36%).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H), 6,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,86 - 6,99 (m, 2H), 7,16 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 9,07 (dd, Ji = 6 Hz, J2 = 1,5 Hz), 12,48 (s, 1H). MS (APCI-NH3) m/e 338 (M+H)+.
Příklad 376D (2-Methoxyfenyl)-5-[8-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)chinolin]sulfíd
Byla použita metoda z příkladu 340G, s náhradou produktu z příkladu 376B pro příklad 340F, a s náhradou 4-piperidinkarboxamidu za methyl-izonipekotát.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 - 2,82 (m, 2H), 2,96 - 2,03 (m, 2H), 2,44 - 2,52 (m, 1H), 2,81 - 2,94 a 3,16 - 3,30 (m, 1H), 3,73 - 3,54 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,17 - 4,34 a 4,60 - 4,80 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 6,82 (t, 4,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, Jj = 4,5 Hz, J2 = 0,75 Hz, 1H), 6,93 (d, 6 Hz, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,74 (dd, J, = 4,5 Hz, J2 = 0,75 Hz, 1H), 9,00 (m, 1H).
Příklad 377 (2-Methoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
O
Příklad 377A
2-Trifluormethyl-4-(thiobenzodioxan-6-yl)cinnamová kyselina
Roztok komerčně dostupné kyseliny 4—fluor-2-(trifluormethyl)cinnamové (5 g, 21,4 mmol) v ethylacetátu (200 ml) pod dusíkem byl při teplotě místnosti zpracován s roztokem diazomethanu v diethyletheru na stálou žlutou barvu, míchán dalších deset minut, potom zchlazen přidáváním po kapkách ledové kyseliny octové. Výsledný čirý roztok byl promyt nasyceným NaHCO3, solankou, sušen (MgSO4), filtrován přes zátku ze siliky, promyt ethylacetátem a koncentrován za získání 5,4 gramů žlutého oleje. Roztok tohoto methylesteru (2,5 g, 10 mmol) a 6-merkaptoben
-142CZ 296726 B6 zodioxanu (1,9 g, 11 mmol) ve 40 ml dimethylformamidu byl zpracován s uhličitanem česným (3,9 g, 12 mmol) a míchán při teplotě místnosti po 20 hodin. Získaný oranžový heterogenní roztok byl zředěn s diethyletherem a vodou, promyt 1 M NaOH, destilovanou vodou, solankou, sušen (MgSO4), filtrován přes zátku ze siliky, koncentrován a potom zpracován mžikovou chromatografií s 20% ethylacetátem/hexanem, následně 33% ethylacetátem/hexanem za získání 2,8 g světle žlutého sirupu. Roztok tohoto diaiylsulfidového esteru (2,8 g, 7,1 mmol) v THF (21 ml) a destilované vodě (7 ml) byl zpracován s hydroxidem lithným, hydrátem, (450 mg, 10,7 mmol) a míchán 67 hodin při teplotě okolí. Výsledný roztok byl zředěn destilovanou vodou, promyt diethyletherem, okyselen na pH 1-2 s 3 M H2SO4, extrahován diethyletherem, promyt solankou, sušen (MgSO4) a koncentrován za získání 2,7 g (7,1 mmol) sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílého prášku (71%).
‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, 1H), 7,72 (dq, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 4,3 (m, 4H). MS (APCI-NH3) m/z 383 (M+H)+, 400 (M+NH4)+.
o co2h
Příklad 377B (Benzodioxan-6-yl)-[3-trifluormethyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 377A (382 g), 1 mmol) byl kopulován s (d, l)-ethylpipekolinátem podle postupu z příkladu 340G. Odvozený ethylester byl hydrolyzován použitím postupu z příkladu 340H za získání 280 mg sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pěny (84%). Analytická HPLC: 4,6x250 mm C18 kolona, 0,8 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O s 0,1% TFA, 0:100 (0 min), rampa na 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), rampa na 0:100 (18-20 min), teplota místnosti 11,29 min (98,2 % plochy).
‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (t, 1H), 7,65 (dq, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,03 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,3 (m, 2H). MS (APCI-NH3) m/e 494 (M+H)+, 511 (M+NH4)+.
Příklad 378 (l-Methylmdol-5-yl)-[2,3-dichlor-N-(E-(((lS,4S)-5-terc'-butyloxykarbonyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptan-2-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340 s náhradou methyl-izonipekotátu za t.butyl (lS,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptan-2-karboxylát.
‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,92 (br s, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESf) m/z 558 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C28H29N3C12SO2: C,60,21; H, 5,23; N, 7,52. Nalezeno: C, 60,23; H, 5,36 N, 7,41.
-143 CZ 296726 B6
Příklad 379 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4—(E/Z-((lS,4S)-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptan-2-ylkarbonyl)ethenyl)-2,3-dichlorfenyl]sulfid
Do roztoku z příkladu 378 (820 mg, 1,47 mmol) vCH2C12 (20 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml) při 0 °C. Žlutý roztok byl míchán při stejné teplotě po 2 hodiny. Další CH2C12 (50 ml) byl přidán a roztok byl nalit do vody (100 ml) obsahující NaHCO3 (4,5 g). Nerozpustný materiál byl spojen filtrací, promyt vodou a methanolem. Roztok CH2C12 byl koncentrován a zbytková pevná látka byla filtrována, promyta vodou a methanolem, a CH2C12. Spojená pevná látka byla sušena za získání sloučeniny uvedené v názvu (650 mg, 95%).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
Příklad 380 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-^l-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do suspenze z příkladu 340G (300 mg, 0,794 mmol) a methyl 4-oxo-3-piperadinkarboxylátu hydrochloridu (307 mg, 1,59 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán EDC (305 mg, 1,59 mmol), HPBt (215 mg, 1,59 mmol) a triethylamin (0,443 ml, 1,59 mmol). Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta solankou, vodou a byla koncentrována. Zbytkový olej byl oddělen mžikovou chromatografií (60% EtOAc v hexanu za získání bílé pevné látky (220 mg).
180 mg této pevné látky bylo rozpuštěno v THF (10 ml). Byl přidán roztok hydroxidu lithného monohydrátu (29 mg, 0,68 mmol) ve vodě (10 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny, potom byl přidán NaBH4 (50 mg). Po 4 hodinách míchání byl roztok okyselen a koncentrován na 5 ml. Vzniklá bílá pevná látka byla spojena filtrací, promyta vodou, acetonitrilem a sušena za získání sloučeniny uvedené v názvu (92 mg).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 (srn, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,85 (1H), 4,05 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 3H), 7,90 (s, 1H). MS (ESf) m/z 505 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H22N2C12SO4: C, 57,03; H, 4,38; N, 5,54. Nalezeno: C, 56,77; H, 4,17; N, 5,34.
Příklad 381 (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-(S-oxothiomorfolin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340 s náhradou ethyl-izonipekotátu za thiomorfolin 3-oxid.
- 144CZ 296726 B6 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,70 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (d,lH), 7,38 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,98 (d, 1H). MS (ESU) m/z 479 (M+H)+.
Příklad 3 82 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1C s náhradou příkladu IB s (2-methoxy)-[2,3-dichlor-4-(E-(2-karboxyethenyl)fenyl] sulfidem a s náhradou 6-amino-l-hexanolu s kyselinou sulfanilovou.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 10,40 (s, 1H). MS (ESU) m/z 510 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C22H17NC12S2O5.0,65 TFA: C, 50,80; H, 3,25; N, 2,55. Nalezeno: C, 50,75; H, 3,43; N, 2,65.
Příklad 383 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1C s náhradou příkladu IB s (2-methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-(2-karboxyethenyl)fenyl]sulfidem a s náhradou 6-amino-l-hexanolu s kyselinou 4-aminobenzoovou. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,82 (t, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,75 (s, 1H). MS (ESf) w/z474 (M+H)+.
Příklad 384 [3-(4-Morfolino)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-[(4—karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 3 84A [3-Bromfenyl)-[2,3-dichlor—4- (E-[methoxykarbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd
Do roztoku sloučeniny získané z příkladu 340E (12,0 g, 31,7 mmol) v N-methylpiperidinonu (63 ml) při 0 °C (pod suchým N2) byl přidán 3-bromthiofenol (4,0 ml, 7,3 g, 38,8 mmol) a roztok terc-butoxidu lithného (3,1 g, 38,8 mmol), a získaný roztok byl míchán po 3 hodiny při 0 °C. Reakční směs byla zředěna s 500 ml EtOAc a postupně extrahována se 100 ml vody, 3 x 60 ml
-145 CZ 296726 B6
IN vodn. NaOH, potom 2 x 100 ml solanky. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu (9,2 g).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (s, 3H), 6,67 (d, 15 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46 - 7,59 (m, 2H), 7,72 - 7,76 (m, 2H), 7,80 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 15 Hz, 1H). MS (APCI) m/e 419 (M+H)+.
Příklad 384B [3-(4-Morfolino)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-[methoxykarbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Byl upraven postup Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723. Do míchaného roztoku z příkladu 384A (200 mg, 0,479 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (1 ml) s l-(N,N-dimethylamino)-l'-(dicyklohexylfosfino)bifenylem (14 mg, 7,5 % mol), Pd2(dba)3 (11 mg, 2,5 % mol) a morfolinem byl přidán práškový K3PO4 (142 mg, 0,67 mmol). Reakční směs byla probublávána s N2 po dobu 5 minut a zahřívána na 90 °C v utěsněné zkumavce po 18 hodin. Ta byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem (5 ml) a promyta solankou (2x3 ml). Usušená (Na2SO4) organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku za získání surového produktu (260 mg). Sloučenina uvedená v názvu (80 mg, 39 %) byla izolována mžikovou chromatografíí na silikagelu promýváním s 7,5 % acetonhexanu.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,04 - 3,07 (m, 2H), 3,13 - 3,14 (m, 2H), 3,69 - 3,78 (m, 7H), 6,60 - 6,70 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,11 - 7,21 (m, 2H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,78 - 7,94 (m, 2H). MS (ESI) m/e 424,426 (M+H)+.
Příklad 384C [3-(4-Morfolino)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-[karboxy]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (42 mg, 55 %) byla připravena zpracováním příkladu 384B (80 mg, 0,189 mmol) s LiOH (27 mg, 0,566 mmol), jak je popsáno pro příklad 340H.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,04 - 3,08 (m, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 3,70 - 3,78 (m, 4H), 6,53 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,67 (d, J - 8,25 Hz, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,77 - 7,91 (m, 3H). MS (ESI) m/e 410, 412 (M+H)+.
Příklad 384D [3-(4-Morfolino)fenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-[(4-ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid
-146CZ 296726 B6
Do míchaného roztoku z příkladu 384C (40 mg, 0,096 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) obsahujícího HOBt.H2O (23 mg, 0,146 mmol), N-methylmorfolinu (0,032 ml, 0,293 mmol) a ethyl-izonipekotátu (0,018 ml, 0,117 mmol) byl přidán EDC1 (28 mg, 0,146 mmol) při 0 °C a míchán při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (15 ml), promyta solankou (2x6 ml), sušena (Na2SO4) a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu (40 mg, 78 %) byla získána mžikovou chromatografíí na silikagelu promýváním 20% acetonhexanem.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (m, 3H), 1,40 - 1,53 (m, 2H), 1,82 - 1,93 (m, 2H), 2,60 2,68 (m, 1H), 2,82 - 2,91 (2H), 3,05 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,02 - 4,10 (m, 2H), 4,12 - 4,35 (m, 2H), 6,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,10 - 7,27 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,96 (d,J= 10 Hz, 1H).
Příklad 384E [3-(4-Morfolino)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Použitím postupu zpříkladu 340H, příklad 384D je hydrolyzován na sloučeninu uvedenou v názvu.
Sloučeniny, které antagonizují interakci mezi ICAM-1 a LFA-1, mohou být identifikovány a jejich aktivity kvantifikovány použitím biochemických testů i testů adheze na bázi buněk. Primární biochemický test měří schopnost sloučeniny v otázce blokování interakce mezi integrinem LFA-1 a jako adhezivním partnerem ICAM-1, jak je popsáno dále.
Test biochemické interakce ICAM-l/LFA-1
V biochemickém testu se použije 100 μΐ anti-LFA-1 protilátky (ICOS Corporation) při koncentraci 5 pg/ml v Dulbeccově fosfátovém pufrovacím roztoku (D-PBS) k potažení misek 96miskové mikrotitrační desky přes noc při 4 °C. Potom byly misky promyty dvakrát promývacím pufrem (D-PBS hm./obj. Ca++ nebo Mg++, 0,05 % Tween 20) a blokovány přidáním 200 μΐ D-PBS, 5% želatiny z rybí kůže. Potom je do každé misky přidán rekombinantní LFA-1 (100 pg/ml, ICOS Corporation) v D-PBS. Inkubace pokračuje po 1 hodinu při teplotě místnosti a misky jsou promyty dvakrát promývacím pufrem. Postupné zřeďování sloučenin je zkoumáno jako ICAM-l/LFA-1 antagonisty, připravené jako lOmM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu (DMSO), jsou zředěné v D-PBS, 2 mM MgCl2, 1 % rybí želatině a 50 μΐ každého zředění přidaného do misek duplicitně. Potom následuje přidávání 50 μΐ 0,8 % μg/ml biotinylovaného rekombinantního ICAM-l/Ig (ICOS corporation) do misek a desky byly inkubovány při teplotě místnosti po 1 hodinu. Potom byly misky promyty dvakrát vodným pufrem a 100 μΐ europiem značeného Streptavidinu (Wallac Oy) zředěného 1:100 v Dekfía testovacím pufru (Wallac Oy)je přidáno do misek. Inkubace probíhala po 1 hodinu při teplotě místnosti. Misky byly promyty osmkrát vodným pufrem a do každé misky bylo přidáno 100 μΐ zesilujícího roztoku (Wallac Oy, kat. č. 1244-105). Inkubace probíhala po 5 minut za konstantního míchání. Časově rozložená fluorimetrická měření byla prováděna použitím Victor 1420 víceznačkového čítače (Wallac Oy) a procentuální inhibice každé uvedené sloučeniny je vypočtena použitím následující rovnice:
- 147CZ 296726 B6
Průměr OD hm ./sloučeniny minus základ % inhibice = 100 x { 1------------------------------------ } , průměr OD hm./obj. sloučeniny minus základ kde „základ“ označuje misku, která není potažena protilátkou antř-LFA-1.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují podle výše uvedeného testu následující inhibiční aktivitu:
Sloučenina % inhibice
z příkladu při 4μΜ
1 75
2 73
3 75
4 72
5 73
6 85
7 87
8 74
9 93
10 79
11 87
12 90
13 79
14 82
15 88
16 86
17 84
-148CZ 296726 B6
18 86
19 93
20 82
21 80
22 90
23 90
24 80
25 82
26 94
27 94
28 87
29 84
30 93
31 92
32 92
33 91
34 91
35 89
36 90
37 91
-149CZ 296726 B6
38 91
39 86
40 90
41 83
42 56
43 82
44 78
45 88
46 87
47 82
48 89
49 93
50 94
51 84
52 86
53 87
54 86
55 82
56 83
57 90
-150CZ 296726 B6
58 80
59 92
60 95
61 88
62 92
63 82
64 81
65 86
66 82
67 84
68 92
69 92
70 92
71 95
72 88
73 89
74 92
75 91
76 92
77 92
- 151 CZ 296726 B6
78 92
79 90
80 90
81 92
82 86
83 92
84 92
85 65
86 92
87
88 86
89 90
90 90
91 90
92 82
93 82
94 90
95 88
96 90
97 94
-152CZ 296726 B6
98 90
99 95
ιοο 92
101 86
102 92
103 93
104 92
105 88
106 86
107 96
108 29
109 90
110 94
111 84
112 93
113 88
114 89
115 86
116 92
117 94
-153 CZ 296726 B6
118 94
119 ας ✓
120 94
121 94
122 94
123 94
124 91
125 94
126 90
127 89
128 84
129 92
130 91
131 84
132 81
133 83
134 94
135 95
136 94
137 94
-154CZ 296726 B6
138 88
139 ΛΑ VjÓ
140 94
141 93
142 94
143 92
144 92
145 92
146 81
147 94
148 92
149 93
150 94
151 92
152 94
153 92
154 94
155 93
156 94
157 90
-155CZ 296726 B6
158 92
159
160 94
161 94
162 95
163 94
164 92
165 92
166 95
167 94
168 93
169 92
170 93
171 94
172 94
173 94
174 92
175 94
176 94
177 90
-156CZ 296726 B6
178 93
179 93
180 88
181 93
182 92
183 92
184 94
185 93
186 83
187 86
188 81
189 76
190 86
191 93
192 95
193 92
194 86
195 90
196 92
197 94
-157CZ 296726 B6
198 93
uíiS—m>mi1 i WBíim·—ίι—^ιί**hífI 199 87
200 83
201 92
202 90
203 92
204 92
205 94
206 94
207 94
208 93
209 92
210 93
211 94
212 94
213 94
214 92
215 98
216 86
217 94
-158CZ 296726 B6
218 94
219 98
220 91
221 90
222 98
223 96
224 86
225 98
226 96
227 96
228 96
229 96
230 92
231 88
232 90
233 93
234 98
235 92
236 90
237 92
- 159CZ 296726 B6
238 97
239 98
240 97
241 91
242 58
243 95
244 96
245 96
246 97
247 93
248 96
249 96
250 92
251 98
252 97
253 96
254 98
255 97
256 94
257 94
-160CZ 296726 B6
258 96
259 96
260 92
261 96
262 96
263 94
264 94
265 96
266 86
267 94
268 96
269 94
270 95
271 95
272 94
273 93
274 96
275 94
276 86
277 94
-161 CZ 296726 B6
278 88
279 94
280 94
281 96
282 96
283 95
284 94
285 94
286 96
287 92
288 92
289 95
290 90
291 96
292 96
293 96
294 96
295 94
296 94
297 94
-162CZ 296726 B6
298 94
299 92
300 92
301 91
302 92
303 94
304 94
305 92
306 93
307 93
308 94
309 94
310 92
311 92
312 86
313 90
314 96
315 96
316 94
317 92
- 163CZ 296726 B6
318 λ 98
319 98
320 89
32i 94
322 96
323 98
324 96
325 98
326 98
327 98
328 98
329 98
330 98
331 97
332 98
333 98
334 94
335 98
336 98
337 93
-164CZ 296726 B6
338 93
339 92
340 93
341 94
342 94
343 94
344 93
345 92
346 90
347 92
348 90
349 92
350 91
351 94
352 94
353 92
354 91
355 96
356 96
357 97
-165CZ 296726 B6
358 97
359 96
360 98
361 98
362 98
363 96
364 96
365 96
366 96
367 97
368 93
369 96
370 73
371 93
372 93
373 97
374 96
376 40
377 96
378 97
- 166CZ 296726 B6
379 95
380 97
381 99
382 97
383 97
Biologicky odpovídající aktivita sloučeniny podle tohoto vynálezu je potvrzena použitím testu adheze na bázi buněk, který měří jejich schopnost blokovat přilnavost JY-8 buněk (lidské EBV-transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu) k imobilizovaným ICAM-1, a to následujícím postupem:
Test adheze ICAM-l/JY-8 buněk
Pro měření inhibiční aktivity v testu adheze na bázi buněk jsou 96-miskové mikrotitrační desky potaženy 70 pL rekombinantního ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) při koncentraci 5 pg/ml v D-/PBS hm/o Ca++ nebo Mg++ přes noc při 4 °C. Potom jsou misky promyty dvakrát s D-PBS a blokovány přidáním 200 pl D-PBS, 5% rybí želatinou inkubací po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Fluorescenčně značené JY-8 buňky (lidská EBV - transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu; 50 pl při 2 x 106 buněk/ml vRPMI 1640/1% fetálního bovinního séra) jsou vloženy do misek. Pro fluorescenční označení JY-8 buněk je 5 x 106 buněk promytých jedenkrát vRPMI 1640 resuspendováno v 1 ml RPMI 1640 obsahujícím 2 pM Calceium AM (Molekulární sonda), dále jsou inkubovány při 37 °C po dobu 30 minut a promyty jedenkrát s RPMI-1640/1% fetálním bovinním sérem. Zředění sloučenin, které mají být testovány na ICAM-l/LFA-1 antagonistickou aktivitou, jsou připravena v RPMI-1640/1% fetální bovinní sérum z 10 mM zásobních roztoků v DMSO, a 50 pl je přidáno duplicitně do misek. Mikrotitrační desky jsou inkubovány po 45 minut při teplotě místnosti a misky jsou jedenkrát jemně promyty s RPMI - 1640/1% fetálním bovinním sérem. Fluorescenční intenzita je měřena v odečítači fluorescenční desky s excitací vlnové délky při 485 nm a vlnovou délkou emise při 530 nm. Procentická inhibice zkoumané sloučeniny při dané koncentraci je vypočtena použitím následující rovnice:
průměr OD hm/sloučeninu % inhibice = 100 x {1--} průměr OD hm/o sloučeniny a tato data koncentrace/inhibice jsou použita pro vytvoření odpovídajících křivek, z nichž jsou odvozeny hodnoty IC50.
-167CZ 296726 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu blokování ve výše uvedeném testu následně:
Sloučenina % inhibice
z příkladu při 4 μΜ
1 17
2 49
3 67
4 69
5 54
6 77
7 69
8 62
9 72
10 60
11 75
12 72
13 63
14 67
15 72
16 67
17 72
18 62
19 84
20 61
21 55
22 78
23 70
24 38
25 45
-168CZ 296726 B6
26 80
27 80
28 75
29 64
30 80
31 82
32 80
33 67
34 76
35 71
36 72
37 78
38 73
39 82
40 87
41 79
42 80
43 66
44 69
45 62
46 61
47 57
48 78
49 80
50 84
51 80
52 70
53 74
54 76
55 73
56 70
57 84
-169CZ 296726 B6
58 64
59 65
60 77
61 82
62 74
63 69
65 84
66 65
67 71
68 66
70 67
71 70
74 78
75 80
76 75
77 83
78 81
79 75
80 85
81 60
82 67
84 81
86 71
88 69
89 70
90 71
91 72
92 73
93 69
94 73
95 71
96 82
-170CZ 296726 B6
97 60
98 68
99 60
100 62
101 66
102 77
103 71
104 74
105 63
106 64
107 62
108 59
109 75
110 72
111 64
112 77
116 65
117 36
118 71
119 82
120 72
121 74
122 79
123 54
134 83
135 74
136 85
137 75
140 65
142 76
144 63
147 77
-171 CZ 296726 B6
150 70
151 76
152 74
154 68
155 69
158 66
159 76
161 84
162 82
163 83
165 74
166 72
167 78
168 75
170 78
171 72
172 66
173 68
174 67
175 63
176 66
184 74
191 65
192 73
193 74
194 76
197 76
204 74
205 74
206 60
207 60
208 65
-172CZ 296726 B6
209 64
210 55
211 62
212 60
215 58
218 74
219 68
222 60
225 74
226 54
227 68
228 67
229 73
230 78
233 68
234 80
235 74
238 74
239 78
240 69
243 76
244 78
245 70
247 65
248 75
251 72
252 66
253 76
254 75
255 72
257 75
258 81
-173 CZ 296726 B6
259 74
261 74
262 74
263 61
264 65
265 72
266 69
268 63
270 64
271 66
272 68
274 55
279 51
281 58
284 54
286 41
289 8
290 77
319 62
325 78
326 61
327 73
329 75
330 79
332 82
333 70
334 81
335 66
*»·,/· 77
340 83
341 88
352 81
U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo doloženo, že působí prostřednictvím interakce s integrinem LFA-1, konkrétně vázáním na interakční doménu (I-doména), o které je známo, že je podstatná pro adhezi LFA-1 na řadu buněčných adhezních molekul. Očekává se, že tyto sloučeniny by mohly blokovat interakci LFA-1 s dalšími CAM. To bylo ve skutečnosti demonstro
- 174CZ 296726 B6 váno v případě ICAM-3. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být zhodnoceny pro jejich schopnost blokovat adhezi buněk JY-8 (lidská EBV - transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu) k imobilizovaným ICAM-3, a to následujícím postupem:
Test adheze ICAM-3/JY-8 buněk
Pro měření inhibiční aktivity v testu adheze na bázi buněk jsou 96-miskové mikrotitrační desky potaženy 50 pL rekombinantního ICAM-3/Ig (ICOS Corporation) při koncentraci 10 pg/ml v D-/PBS hm/o Ca++ nebo Mg++ přes noc při 4 °C. Potom jsou misky promyty dvakrát s D-PBS a blokovány přidáním 100 μΐ D-PBS, 1 % albuminu bovinního séra (BSA) inkubací po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a promytím jedenkrát s RPMI-1640/5% tepelně inaktivovaným fetálním bovinním sérem (adhezní pufr). Zředění sloučenin, které mají být testovány na ICAM-3/LFA-1 antagonistickou aktivitu, jsou připraveny v adhezním pufru z 10 mM zásobních roztoků v DMSO, a 100 μΐ je přidáno duplicitně do misek. JY-8 buňky (lidská EBV - transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu; 100 μΐ při 0,75 x 106 buněk/ml v adhezním pufru) jsou potom vloženy do misek. Mikrotitrační desky jsou inkubovány po 30 minut při teplotě místnosti; buňky, které přilnuly, jsou potom fixovány 50 μΐ 14% glutaraldehydu/D-PBS a inkubovány po dalších 90 minut. Misky byly jemně promyty dH2O; bylo přidáno 50 μΐ dH2O, následovalo 50 μΐ 1% krystalické violeti. Po 5 minutách byly desky promyty 3x H2O; do každé misky bylo přidáno 75 μΐ dH2 a 225 μΐ 95 % EtOH, aby se z buněk extrahovala krystalická violeť. Absorbance je měřena při 570 nm v deskovém čítači ELISA. Procentická inhibice zkoumané sloučeniny je vypočtena použitím následující rovnice:
průměr OD hm/sloučeninu % inhibice = 100 x { 1--} .
průměr OD hm/o sloučeniny
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu blokování ve výše uvedeném testu následně:
-175CZ 296726 B6
Sloučenina % inhibice
z příkladu při 0,6 pl
9 100
12 100
15 100
16 100
17 100
18 100
26 100
27 100
30 100
32 100
34 100
35 100
41 100
45 100
46 100
49 100
50 100
54 100
59 100
60 100
62 100
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu léčit artritidu může být doložena na myším modelu s kolagenem indukovanou artritidou podle postupu Kakimoto, a kol., Cell Immunol 142: 326-337, 1992, na krysím modelu s kolagenem indukovanou artritidou podle postupu Knoerzer, a kol., Toxicol Pathol 25: 13-19, 1997, na krysím modelu adjuvans artritidy podle metody Halloran, a kol., Arthitis Rheum 39, 810-819, 1996, na krysím modelu s artritidou indukovanou streptokokovými buněčnými stěnami podle metody Schimmer, a kol., J. Immunol 160: 1466-1477, 1998, nebo na modelu SCDD-myši lidské revmatické artritidy podle metody Oppenhiemer-Marks a kol., J Clin Invest 101: 1261-1272, 1998.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit astma může být demonstrována na myším modelu alergického astma podle metody Wegner a kol., Science 247: 459—459, 1990, nebo na myším modelu nealergického astma podle metody Bloemen a kol., Am J.Respir Crit Care Med 153: 521—529, 1996.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé plicní onemocnění může být doložena na myším modelu kyslíkem indukovaného plicního poškození podle metody Wegner a kol., Lung 170: 267-279, 1992, na myším modelu splicním poškozením indukovaným imunním komplexem
-176CZ 296726 B6 podle metody Mullingham a kol., J. Immunol 154: 1350-1363, 1995, nebo na myším modelu plicního poškození indukovaného kyselinou podle metody Nagase, a kol., Am J. Respir Crit Care Med 154: 504-510, 1996.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé onemocnění střev může být doložena na krysím modelu chemicky indukované kolitidy podle metody Bennet a kol., J Pharmacol Exp T/rer 280: 988-1000, 1997.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit autoimunní diabetes může být doložena na myším modelu podle metody Hasagawa a kol., Int Immunol 6: 831-838, 1994, nebo na myším modelu diabetes indukovaného streptozotocinem podle metody Herrold a kol. Cell Immunol 157: 489-500, 1994.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé onemocnění jater může být doložena na myším modelu poškození jater podle metody Tanaka a kol., JImmunol 151: 5088-5095, 1993.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé glomerulámí poranění může být doložena na krysím modelu nefrotické sérové nefritidy podle metody Kawasaki, a kol., J Immunol 150: 1047-1083, 1993.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ozářením indukovanou enteritidu může být doložena na krysím modelu abdominálního ozáření podle metody Panes a kol., Gastroenterology 108: 1761-1769, 1995.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit pneumonitidu z ozáření může být doložena na myším modelu plicního ozáření podle metody Hallahan a kol., Proč Nati Acad Sci USA 94: 6432-6437, 1997.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit reperfusní onemocnění může být doložena na izolovaném krysím srdci podle metody Tamiya a kol., Immunopharmacology 29(1): 53-63, 1995, nebo na psu pod anesterzí podle metodu Hartman a kol., Cardiovasc Res 30(1): 47-54, 1995.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit plicní reperfusní onemocnění může být doložena na krysím modelu aloimplantátového reperfusního poškození podle metody DeMeester a kol., Transplantation 62(10).· 1477-1485, 1996, nebo na krysím modelu plicního edemu podle metody Horgan a kol.. Am JPhysiol 261(5): H1578-H1584.1991.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit mrtvici může být doložena na krysím modelu mrtvice-cerebrální embolie podle metody Bowes a kol, Exp Neurol 119(2): 215-219, 1993, na krysím modelu s ischemií-reperfusí střední cerebrální arterie podle metody Chopp a kol., Stroke 25(4): 869-875, 1994, nebo na králičím modelu reversibilní ischemie míchy podle metody Clark a kol.. Neurosurg 75(4): 623-627, 1991.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit okluzi periferní arterie může být doložena na krysím modelu skeletní svalové ischemie/reperfuse podle metody Gute a kol., Mol Cell Biochem 179: 169-187, 1998.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit odmítnutí štěpu může být doložena na myším modelu odmítnutí srdečního aloimplantátu podle metody Isobe a kol., Science 255: 1125-1127, 1992, na myším modelu ledvinové kapsle štítné žlázy podle metody Talento a kol. Transplantation 55: 418-422, 1993, na modelu opice cynomolgus s renálním aloimplantátem podle metody Cosimi a kol., J Immunol 144: 4604-4612, 1990, na krysím modelu nervového aloimplantátu podle metody Nakao a kol., Muncle Nerve 18: 93-102, 1995, na myším modelu s kožním aloimplantátem podle metody Gorczynski a Wojcik, J. Immunol 152: 2011-2019, 1994, na myším modelu aloimplantátu rohovky podle metody He a kol, Opthalmol Vis Sci 35: 3218-3225, 1994, nebo
-177CZ 296726 B6 modelu transplantace xenogenních buněk pankreatického ostrůvku podle metody Zeng a kol., Transplantation 58: 681—689, 1994.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit onemocnění štěp-vs.hostitel (GVHD) může být doložena na myším letálním GVHD modelu podle metody Harving a kol., Transplantation, 52: 842845, 1991.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit rakovinu může být doložena na modelu lidské metastázy lymfomu (v myši) podle metody Aoudjit a kol., JImmunol 161: 2332-2338, 1998.

Claims (36)

1. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid obecného vzorce I (I), kde Rj, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, halogenu, alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, a
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g·
h.
s tou podmínkou, že alespoň jedna ze „trans-cinnamid“, definované jako skupin R] nebo R3 je „czó-cmnamid“ nebo “cA-cirmamid' ” “traz2.5--cinn.am.id ”, kde R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, a alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonylalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, a dialkylaminokarbony laiky lu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
a.
b.
c.
d.
e.
-178CZ 296726 B6 a Rio a R] j jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku,
b. alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
c. cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku,
d. alkoxykarbonylalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
e. hydroxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
f. heterocyklylu odvozeného od 4-, 5-, 6- nebo 7členného kruhu obsahujícího 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, které mohou být kondenzovány k jednomu nebo dvěma kruhům nezávisle zvoleným zarylového kruhu definovaného dále, cyklohexanového kruhu, cyklohexenového kruhu, cyklopentanového kruhu, cyklopentenového kruhu nebo jiného monocyklického heterocyklického kruhu,
g. heterocyklylalkylu, v němž heterocyklyl je definován výše,
h. heterocyklylaminoskupiny, v níž heterocyklyl je definován výše,
i. heterocyklylu definovaného v odstavci f, který obsahuje substituenty nezávisle zvolené z alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, a
j. heterocyklylalkylu, který je definován v odstavci g a který obsahuje substituenty nezávisle zvolené z alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
nebo kde NR10Rn je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, kde heterocyklyl je definován v odstavci j výše a substituenty jsou nezávisle zvoleny z
1) alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
2) alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
3) alkoxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
4) cykloalkylu se 3 až 12 atomy uhlíku,
5) arylskupiny, kterou je mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém obsahující jedno nebo dvě aromatická jádra, která mohou být kondenzována k cyklohexanovému, cyklohexenovému, cyklopentanovému nebo cyklopentenovému kruhu,
6) heterocyklylu, který je definován výše,
7) heterocyklylkarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše,
8) heterocyklylalkylaminokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše a alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku,
9) hydroxyskupiny,
10) hydroxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
11) hydroxyalkoxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
12) karboxyskupiny,
13) karboxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
14) karboxykarbonylu,
-179CZ 296726 B6
15) karboxaldehydu,
16) alkoxykarbonylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části,
17) arylalkoxykarbonylu, kde aryl má výše uvedený význam a alkoxyskupina obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku,
18) aminoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
19) aminoalkanoylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
20) karboxamidoskupiny,
21) alkoxykarbonylaikylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
22) karboxamidoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
23) kyanoskupiny,
24) tetrazolylu,
25) substituovaného tetrazolylu,
26) alkanoylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
27) hydroxyalkanoylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
28) alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
29) alkanoylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
30) alkanoyloxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
31) alkanoylaminoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
32) sulfonátu,
33) alkylsulfonylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
34) alkylsulfonylaminokarbonylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
35) arylsulfonylaminokarbonylu, kde aryl je definován výše, a
36) heterocyklylsulfonylaminokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše, a kde Ar je substituovaná arylová nebo substituovaná heteroarylová skupina obsahující jedno nebo dvě aromatická jádra, která mohou být kondenzována k cyklohexanovému, cyklohexenovému, cyklopentanovému nebo cyklopentenovému kruhu a kde substituenty jsou nezávisle vybrány z
a. vodíku,
b. halogenu,
c. alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
d. arylu definovaného výše,
e. halogenalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
f. hydroxyskupiny,
g. alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
h. alkoxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
i. alkoxykarbonylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části,
j. alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí,
k. hydroxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
-180CZ 296726 B6
l. aminoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
m. aminokarbonylu,
n. alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
o. heterocyklylu, který je definován výše,
p. heterocyklylalkylu, který je definován výše,
q. heterocyklylalkylu definovaného 'výše obsahujícího substituenty nezávisle zvolené z alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
r. karboxaldehydu,
s. karboxaldehyd-hydrazonu,
t. karboxamidu,
u. alkoxykarbonylalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
v. karboxyskupiny,
w. karboxyalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
x. hydroxykarbonylalkyl(karboxyalkylu) s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alifatických částí,
y. hydroxyalkylaminokarbonylu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
z. kyanoskupiny, aa. aminoskupiny, bb. heterocyklylalkylaminoskupiny, kde heterocyklyl je definován výše a alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, cc. heterocyklylaminokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše a dd. „íraws-cmnamidu“;
přičemž platí, že
i) když Ar znamená fenylskupinu a Rb R2, R* a R5 současně představují vodík, potom R3 nepředstavuje czs-cinnamid nebo trazis-cinnamid, kde R8 představuje methylskupinu, R9 představuje vodík a R|0 a Rn představují současně skupinu -C2H5, a ii) když Ar představuje pyridylskupinu nebo pyridylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a Rl; R2, R4 a Rs představují současně vodík, potom R3 nepředstavuje czx-cinnamid nebo Zrazzs-cinnamid, kde R8 představuje vodík, R9 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a R]0 a Rn představují nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R, je „czs-cinnamid“ nebo ,,/razzs-cinnamid“, tedy triviálně amid kyseliny skořicové, a R3 je vodík.
3. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je „czs-cmnamid“ nebo ,,/rans-cinnamid“, tedy triviálně amid kyseliny skořicové, a R je vodík.
-181 CZ 296726 B6
4. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je „czs-cinnamid“ nebo „íraws-cinnamid“, tedy triviálně amid kyseliny skořicové, a Rb R8 a R9 jsou vodík.
5. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3 je „čA-cinnamid“.
6. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3 je „traws-cinnamid“.
7. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je „cA-cinnamid“ nebo „Aaras-cinnamid“, tedy triviálně amid kyseliny skořicové, Rb R2 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku; a R5 je vybrán z halogenu, halogenalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku a nitroskupiny.
8. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené zbytky jsou definovány v nároku 1.
9. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R]0 a Rn jsou každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, a heterocyklylalkylu, přičemž uvedené zbytky jsou definovány vnároku 1.
10. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde NRi0Rn je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, přičemž uvedené zbytky jsou definovány v nároku 1.
11. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 8 obecného vzorce I, kde Ar je zvolen ze substituovaného fenylu, l,3-benzimidazol-2-onu, 1,4-benzodioxanu, 1,3-benzodioxolu, l-benzopyr-2-en-A-onu, indolu, izatinu, l,3-chinazolin-4-onu, a chinolinu, přičemž substituenty jsou definovány v nároku 1.
12. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1, zvolený ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
(2,4-dichlorfenyl)-[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-(E-((3-(l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-hydroxyethylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((bis-(2-hydroxyethyl)ammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-A-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4—dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4—(2-pyridyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(hydroxymethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4—(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
-182CZ 296726 B6 (2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethoxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-(hydroxymethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-acetamidopyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor—4-(E-((thiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-onyl)piperidin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-methylfenyl)-[2-trifluormethyl—4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-(l-morfolinyl)ethylamino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-methylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methylfenyl)-[2-tnfluormethyl-4-(E-((cyklopropylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; (2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylaniino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2,3-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (4-bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(4-methylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(methansulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-diethylaminokarbonylmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
-183CZ 296726 B6 (2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-mtro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazm-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfonamid; (2-chlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-aminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd; (2-hydroxymethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-seA-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-/erc-butylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-chlorfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)-2-propenyl)fenyl] sulfid; (2-(l-morfolinylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-(4-( 1,3-benzodioxolyl-5-methyl)piperazin-l-ylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-(( 1-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(4-(se&-propylaminokarbonylmethyl)piperazin-l-ylmethyl)fenyl)-[2-chlor-A-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-((V-ethoxykarbonylmethyl-AL-methyl)aminomethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-(4-formylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-formylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid, Afi/V-dimethylhydrazon;
(2-((3-( 1 -morfolinyl)propyl)-1 -amino)fenyl)-[2-chlor—4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-brom-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)- * fenyl] sulfid;
(2,4-dichlorfenyl)-[2-formyl-4-(E-((l-morfolmyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-chlor-6-formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-kyanfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-5eA-propylfenyl)-[2-kyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-(pyrrolidm-l-yl)fenyl)-[2-chlor-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-methoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
-184CZ 296726 B6 (2-5ek-propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s'e/c-propylfenyl)-[2--nitro-4-(E-((2-karbomethoxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eA:-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-tórc-butoxykarbonylpiperizan-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-.$’e7c-propylfenyl)-[2-tnfluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eA:-propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-se£-propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s’e/c-propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-se&-propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklopentylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ó'eÁ-propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((5“hydroxypent-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboniethoxy-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-bifenyl)-[2-chlor-4--(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3,4—dimethyl fenyl )-[2-nitro-4— (E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-trifluormethyl—4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (5-indolyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(5-benzodioxolyl)-[2-chlor-4—(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((2-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,3-dimethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-fluorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-trifluormethyl-4—(E—((4—(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(pyrrolidin-1 -yl)fenyl)-[2-trifluormethy l-4-(E-((4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-karboxamidofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-4)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (3-(hydroxymethyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
fenyl-[2-trifluormethyl-4-(E-((4—(Zerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)[2-frifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5,ek-propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminokarbonyl)-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
-185CZ 296726 B6 (2-methoxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2“(azetidin-l-yl)fenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-(piperidin-l-yl)fenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-chlor-2-formylfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-trifluormethylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(3-bromfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (3,5-dimethylfenyl)-[2-trifluormethyl^4-(E-((4-acetylpiperazin~l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-ó'e/c-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl^4- (pyridin-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-s,eú-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-karbomethoxypiperazin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eA:-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ó’e£-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)^4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl j sulfid;
(2-se/c-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(((3-dimethylaminokarbonyl)piperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-mfro-4~(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-s'e/c-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylammokarbonyl)-4-íerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(5S-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl j sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-^-(E-(N-methyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-yl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-[2-methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-se/C“propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3“(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-.s'eA-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4- terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s’eA-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-íeÁ:-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-(4-(pyridin-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
-186CZ 296726 B6 (2-se/í-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3~-(pyridm-3-methylaminokarbonyl)-4-tera-biitoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ó,eŘ-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-2-metliylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eŘ-propylfenyl)-[2-nitro-^-(E-((3-(pyridin-3-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(4-hydroxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (3,5-dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(5S-acetoxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-Yfy(E-((3-(5S-methoxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((3-(4R-hydroxymethylpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
fenyl-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-dimethylaminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(3-((2-hydroxymethyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-((3-(l-imidazolylpropyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4- (E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-((2-(l-morfolinyl)ethyl)aminokarbonyl)fenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eŘ-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl—4—terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5e£-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-veÁ/~propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymethyl-4-/erc-butoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-chlor—4(E-[3-ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (3-aminofenyl)-[2-mtro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(4-aminofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2,4-dimethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4- acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,5-dimethylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (4-methoxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-chlorfenyl)-[2-mtro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-chlor-4,5-diaminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3,4-diaminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(6-chlorbenzimidazol-2-on-5-yl)-[2-chlor-A-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-methylindol-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-hydroxy-4-aminofenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazm-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
-187CZ 296726 B6 (2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-.ve/<-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-2-karbonyl)piperazin-l~yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-seA-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-3-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2--s'e/c-propylfenyl)-[2~nitro-4- (E-((2-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin--l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s'e/c-propylfenyl)-[2-mtro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-methylpiperazin~l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(2-ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluonnethyl-4-(E-((l-(íerc-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-3-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyM-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(ethoxykarbonyl)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(3-ethoxykarbonylpiperidin)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s’eÁ“propylfenyl)-[2-nitro-4-(E“((4-ethoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-s'eÁ;-~propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-s'e/c-propoxykarbonylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s,eŘ-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-izobutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ó,eŘ-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-((l-propen-2-oxy)karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5eŘ-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-5eA:-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-188CZ 296726 B6 (2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methylaminokarbonyl-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-s’e/C“propylfenyl)-[2~nitro-4-(E-((4-(pynmidm-~2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s,ek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-pyrazin-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-trifluormethyl^4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((3-hydroxymethyM—methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5,ek-propylfenyl)-[2-trifluonnethyl-4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5ek-propylfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-hydroxymethylpynOlidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-seA-propylfenyl)“[2-nitro-4-(E-((3-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-(((3-cyklopropylarninokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s,ek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5,ek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-ethylindol-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((3,5-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (3-[2-methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chlor-^f-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4,4'-S-dioxythiomorfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-(N-karbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-bromfenyl)-[2-chlor-4-(E-((4-S-oxythiomorfolin-l-yl)-2-pyrrolidinon)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxy-5-chlorfenyl)-[2-nitro-4~(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5ek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2~sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-methylmdol-5-yl)~[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4—(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-189CZ 296726 B6 (benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethylM- (E-((6-methylpiridin-2-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methyl-3-chlorfenyl)-[2-nitroM-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxaminopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxaminopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-íerc-butoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((syn-3,5-dimethylmorfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((anti-3,5-diniethylniorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid (2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nitroM-(E-((3-se£-propoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se/c-propylfenyl)-[2-nitro-4- (E-((3-(dimethylaminokarbonyl)-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-s'e/c~propylfenyl)-[2“-nitro-4-(E“((3-karbomethoxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-,ye£--propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl)-4-(E-((2-karbomethoxy-M-(methoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl)-+k(E-((2-karbomethoxy-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl)-4-(E-((2-karboxy-4-(methoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-indol-6-yl)-[2-chlor-M- (E-((2-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(1 -ethyl-3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-ethoxybenzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethyl-4-bromfenyl)-[2-mtro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-190CZ 296726 B6 (2-benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-morfolinofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(5-ethoxybenzodioxan-8-yl)-[2-chlor-4—(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfíd;
(5-chlor-8-ethoxychinolin-7-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eÁ:-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-í-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-5e^-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-ethansulfonylammokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-(((3-(4-methylpiperazin)sulfonylaminokarbonyl)piperidm1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-(((3-)9-toluensulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-methyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-hydroxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(karboxymethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-onyl)prop“ 1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-(2-morfolinoethylamino)fenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-pyrrolidín-l-ylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonylethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-(dimethylaminomethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ye/<-propylfenyl)-[2”nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-xeA:-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2“karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se/c-j»ropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-191 CZ 296726 B6 (2-s<?/í-propylfenyl)“[2-nitro-4-(E~(((4-p”toIuenesulfonylaminokarbonyl)piperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-seŘ-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-A-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-frifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-A-fórc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-tnfluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-tnfluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methyl-3-(karboethoxymethyl)indol-5-yl)-[2-trifluomiethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(1 -(2-methoxyethyl)indol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-5e£-propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((3-acetoxymethyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eŘ-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nitro-4~(E-((3-kyanomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-xeA-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxymorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ve/c-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl^4-(E-((2-karboxypipendm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluorniethyl-4-(E-((4-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5.4]dekan-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)pipendin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-frifluormethyl-4-(E-((4-(methylarninokarbonyl)-piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-192CZ 296726 B6 (benzodioxan-6-yl)-[2-tnfluormethyl-4-(E-((3-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazinl-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (bcnzodioxan-6--yl)-[2-tnfluormethyl-4- (E-((3-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluonnethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro [5.4] děkan-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((2-(dimethylaminomethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((piperidin-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(dimethylaminokarbonyl)benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-M-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-.s'e/c-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(2-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)piperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eú-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-onyl)-propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-s'eA-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2-chlor-4—(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (l-methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4—karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(l-methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-se&-propylfenyl)-[2-nifro^4~(E-((2-(l-methylpyriOlidin-2-yl)ethylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s<?A:-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-seA-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (benzodioxan-6-yl)-[2-trifluorrnethyl-4-(E-((3-((ethansulfonylamino)karbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((p-toluensulfonylamino)karbonyl)piperidin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-((ethansulfonylamino)karbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-193 CZ 296726 B6 (benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4—(E-((2-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nifro-4-(E-((2-butyl,5-(tetrazol-5--yl)rnorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(a 3-)(hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-frifluorrnethyl-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-lyl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-[2-mtro-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-(a 3-)(aminomethyl)benzodioxan-6-yl[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(methylaminokarbonyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymethyl)morfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(aminomethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidomethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-methoxyfenyl)-[2,3-dimethyl-4(E-[(inorfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid; (2-izopropylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-karboxypipendin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((3(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4—(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor—4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4- (E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-194CZ 296726 B6 (benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-A(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyl]sulfid; (benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfíd;
(2-methoxyfenyl)-[3-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2--$'e/<-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4“Oxopiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)feny]]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-A—(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-seÁ:-propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylaniino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5^-propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se/c-propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ó’eYpropylfenyl)-[2,3--dichlor-A-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5e^-propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-A(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ethoxy fenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(morfolin-1 -yl)karbonyl] ethenyl)fenyl] sulfid;
-195CZ 296726 B6 (2-ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se£-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2”Se/c-propylfenyl)-[2,3-difluor-4- (E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-se/í-propylfenyl)-[2,3-difluor-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-5eAr-propylfenyl)-[2,3-difluor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenylJsulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)naftyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)~[2,3-dichlor-4—(E-((4- (spiro-hydantoin-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor—4- (E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—ethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-vJ-propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(2--(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—(karboxymethylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
E-(4—acetylamino-4-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluonnethyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
-196CZ 296726 B6 (2-methoxyfenyl)-[8-(E-((4—(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-A-(E/Z-((lS,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-ylkarbonyl)ethenyl)-2,3-dichlorfenyl]sulfíd;
(l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-A-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-(S-oxothiomorfolin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; a [3-(4-morfolmo)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid.
13. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 zvolený ze skupiny sestávající ze sloučenin:
(2-formylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-ethoxyfenyl)-[2-chlor-4—(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulíid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ve/í-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ethoxyfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboxy-4-(methoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-ethyl-4-bromfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (3-morfolinofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-sek-propylfenyl)-[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-(hydroxymethyl)benzodioxan-6-yl)-~[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyljfenyljsulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyM-(E-((2-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyljfenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2-chlor-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-197CZ 296726 B6 (benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor—4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylarnino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor—4—(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor—4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4~(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-ó'e£-propylfenyl)-[2,3-dichlor-A—(E-((4-acetylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2,3-dichlor--4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-s’e/c-propylfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypipendin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-se&-propylfenyl)-[2,3-dichlor-+k(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4- (E-((4-N-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid.
14. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar je zvolen ze skupiny sestávající z methoxyfenylu a xe/c-propylfenylu.
15. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar je benzodioxan nebo substituovaný benzodioxan, přičemž substituenty jsou definovány v nároku 1.
16. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je „Zraw.v-cinnamid“ a Ar je vybrán z l,3-benzimidazol-2-onu, 1,4—benzodioxanu, 1,3-benzo-dioxolu, l-benzopyr-2-en-4-onu, indolu, isatinu, fenylu, l,3-chinazolin-4~onu a chinolinu.
17. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R10 a Rn jsou každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, a heterocyklylaikylu, přičemž uvedené zbytky jsou definovány v nároku 1.
18. Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde NRi0Rn je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, přičemž uvedené zbytky jsou definovány v nároku 1.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje aryl-nebo heteroarylthiofenylcinnamid podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
-198CZ 296726 B6
20. Použití aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamidu definovaného v nároku 1 nebo 12 pro výrobu léčiva pro inhibici zánětu u savce.
21. Použití aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamidu definovaného v nároku 1 nebo 12 pro výrobu léčiva pro potlačování imunitní odezvy u savce.
22. Způsob přípravy aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamidu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se aktivuje skupina karboxylové kyseliny ve sloučenině obecného vzorce 3
Ars kde Ar a Rn mají význam uvedený v nároku 1 a potom se získaná aktivovaná sloučenina nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce
NRioRn, kde Rio a Ri i mají význam uvedený v nároku 1.
CZ20012412A 1998-12-29 1999-12-29 Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid, zpusob jeho prípravy pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi CZ296726B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/222,491 US6110922A (en) 1998-12-29 1998-12-29 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012412A3 CZ20012412A3 (cs) 2002-04-17
CZ296726B6 true CZ296726B6 (cs) 2006-05-17

Family

ID=22832440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012412A CZ296726B6 (cs) 1998-12-29 1999-12-29 Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid, zpusob jeho prípravy pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6110922A (cs)
EP (1) EP1140814B1 (cs)
JP (1) JP4057244B2 (cs)
KR (1) KR100640984B1 (cs)
CN (3) CN1680338A (cs)
AT (1) ATE296283T1 (cs)
AU (1) AU771126B2 (cs)
BG (1) BG65177B1 (cs)
BR (1) BR9916638A (cs)
CA (1) CA2356320C (cs)
CZ (1) CZ296726B6 (cs)
DE (1) DE69925508T2 (cs)
EA (1) EA005207B1 (cs)
EE (1) EE200100355A (cs)
GE (1) GEP20043383B (cs)
HK (1) HK1041476B (cs)
HR (1) HRP20010512B1 (cs)
HU (1) HUP0200222A3 (cs)
IL (1) IL143968A0 (cs)
IS (1) IS5985A (cs)
MX (1) MXPA01006636A (cs)
NO (1) NO20013241L (cs)
NZ (1) NZ512687A (cs)
PL (1) PL195605B1 (cs)
SK (1) SK9402001A3 (cs)
UA (1) UA72909C2 (cs)
WO (1) WO2000039081A2 (cs)
YU (1) YU46701A (cs)
ZA (1) ZA200105344B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878700B1 (en) * 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) * 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
IL145528A0 (en) * 1999-04-02 2002-06-30 Icos Corp INHIBITORS OF LFA-1 BINDING TO ICAMs AND USES THEREOF
AU4192000A (en) * 1999-04-02 2000-10-23 Abbott Laboratories Lfa-1 regulatory binding site and uses thereof
NZ523445A (en) * 2000-06-29 2004-10-29 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
WO2002002522A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP1347968A1 (en) 2000-11-28 2003-10-01 Genentech, Inc. Lfa-1 antagonist compounds
US7101898B2 (en) * 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
ES2292931T3 (es) * 2002-02-01 2008-03-16 Novo Nordisk A/S Amidas de azetidinas, pirrolidinas, piperidinas y azepanos aminoalquilo sustituidos.
WO2004007444A2 (en) 2002-07-11 2004-01-22 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
DK1546088T3 (en) * 2002-10-03 2015-03-30 Novaremed Ltd RELATIONSHIPS FOR USING THE TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASES, IMMUNOALLERGIC DISEASES AND ORGAN OR TISSUE TRANSPLANT AID
US6974815B2 (en) 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
DE10258168B4 (de) * 2002-12-12 2005-07-07 Infineon Technologies Ag Integrierter DRAM-Halbleiterspeicher und Verfahren zum Betrieb desselben
JP4575920B2 (ja) * 2003-05-19 2010-11-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
JP2007186422A (ja) * 2004-01-28 2007-07-26 Astellas Pharma Inc アリールスルフィド誘導体
US20080234271A1 (en) * 2004-04-28 2008-09-25 Icos Corporation Arylphenylamino- and Arylphenylether-Sulfide Derivatives, Useful For the Treatment of Inflammatory and Immune Diseases, and Pharmaceutical Compositions Containing Them
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
JP6847799B2 (ja) * 2017-09-21 2021-03-24 株式会社東芝 二酸化炭素吸収剤及び二酸化炭素除去装置

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1348142A (en) 1970-05-14 1974-03-13 Sandoz Ltd Derivatives of alpha-cyanacrylic acid their production and use as stabilizers for organic materials
JPS58146566A (ja) * 1982-02-24 1983-09-01 Maruko Seiyaku Kk ピリジン誘導体
JPS6212757A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体
ES2061432T3 (es) 1985-10-09 1994-12-16 Shell Int Research Nuevas amidas de acido acrilico.
US4973599A (en) 1989-03-14 1990-11-27 Hoffman-La Roche Inc. Phenylthioheterocyclic derivatives
US5028629A (en) 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
US5208253A (en) 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
HUT73813A (en) 1993-06-30 1996-09-30 Wellcome Found Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them
DE4405830C2 (de) 1994-02-23 1995-11-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Zimtsäure-Derivaten
US5883106A (en) 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
DE19527305A1 (de) 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
KR19990082330A (ko) 1996-02-06 1999-11-25 미즈노 마사루 신규 화합물 및 이의 의약 용도
US5912266A (en) 1996-08-21 1999-06-15 American Home Products Corporation Beta2 integrin cell adhesion molecule inhibitors
AU4557397A (en) 1996-09-26 1998-04-17 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
AU6541898A (en) 1997-03-03 1998-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
WO1998054207A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
PT1007033E (pt) 1997-08-28 2008-07-22 Novartis Ag Antagonistas do antigénio-1 da função de linfócitos
AU9802198A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
WO1999020618A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Thiadiazoles amides useful as antiinflammatory agents
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL343555A1 (en) 1998-03-27 2001-08-27 Genentech Inc Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
JP2000072766A (ja) 1998-08-27 2000-03-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体
AU5648699A (en) 1998-09-11 2000-04-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Malonic diester derivatives and process for producing the same
WO2000015645A1 (fr) 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
CO5140104A1 (es) 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US6365615B1 (en) 1999-07-21 2002-04-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
CA2378369C (en) 1999-07-21 2007-10-02 Terence Alfred Kelly Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
ECSP003707A (es) 1999-10-13 2002-05-23 Novartis Ag Diazepanes

Also Published As

Publication number Publication date
JP4057244B2 (ja) 2008-03-05
EP1140814B1 (en) 2005-05-25
HK1041476B (zh) 2006-01-06
DE69925508D1 (de) 2005-06-30
CN1192018C (zh) 2005-03-09
PL350786A1 (en) 2003-02-10
AU2220300A (en) 2000-07-31
US6110922A (en) 2000-08-29
EP1140814A2 (en) 2001-10-10
IL143968A0 (en) 2002-04-21
NZ512687A (en) 2003-12-19
HUP0200222A2 (en) 2002-06-29
NO20013241D0 (no) 2001-06-28
KR100640984B1 (ko) 2006-11-03
KR20010094742A (ko) 2001-11-01
NO20013241L (no) 2001-08-28
HRP20010512B1 (en) 2006-02-28
CA2356320A1 (en) 2000-07-06
EE200100355A (et) 2002-10-15
EA200100732A1 (ru) 2002-02-28
SK9402001A3 (en) 2002-01-07
BG65177B1 (bg) 2007-05-31
USRE39197E1 (en) 2006-07-18
PL195605B1 (pl) 2007-10-31
WO2000039081A2 (en) 2000-07-06
WO2000039081A3 (en) 2001-05-25
GEP20043383B (en) 2004-07-12
HUP0200222A3 (en) 2003-01-28
CN1350520A (zh) 2002-05-22
EA005207B1 (ru) 2004-12-30
HK1041476A1 (en) 2002-07-12
HRP20010512A2 (en) 2002-08-31
ZA200105344B (en) 2003-09-16
JP2002533434A (ja) 2002-10-08
CN1955164A (zh) 2007-05-02
BR9916638A (pt) 2004-08-10
UA72909C2 (en) 2005-05-16
BG105732A (en) 2002-02-28
ATE296283T1 (de) 2005-06-15
CZ20012412A3 (cs) 2002-04-17
CA2356320C (en) 2006-07-18
MXPA01006636A (es) 2002-07-22
IS5985A (is) 2001-06-28
AU771126B2 (en) 2004-03-11
CN1680338A (zh) 2005-10-12
YU46701A (sh) 2004-05-12
DE69925508T2 (de) 2006-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296726B6 (cs) Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid, zpusob jeho prípravy pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi
KR100678999B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
US20020156314A1 (en) Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
AU2001268724B2 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6878700B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU2001268724A1 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AU2004202565B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081229