TWI635859B - 治療腸胃道疾病之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於治療腸胃道疾病的醫藥組合物及其製備方法，該醫藥組合物包含作為活性成分的雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍。根據本發明，當製備雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍的組合藥物時，其可藉由控制斯克拉非及次枸櫞酸鉍的粒子尺寸而解決雷尼替丁的吸濕性問題及增加製劑穩定性及藥物生物可利用性。

Description

治療腸胃道疾病之醫藥組合物
本發明係關於一種用於治療腸胃道疾病之醫藥組合物，其包含作為活性成分之雷尼替丁(ranitidine)、斯克拉非(sucralfate)及次枸櫞酸鉍(bismuth subcitrate)。
雷尼替丁為一種經由H2受體阻斷而抑制胃酸的產生的藥物，且其用於治療胃潰瘍或逆流性食道炎。事實上，當雷尼替丁與次枸櫞酸鉍及斯克拉非一起服用作為混合治療時，已知對於胃潰瘍及十二指腸潰瘍顯示有優異的治療效果(專利文獻1：韓國專利公開號1997-006083(Korean Laid-open Patent No.))。因此，目前市面上可購得包含作為活性成分的該三種藥物之組合藥物。
然而，雷尼替丁具有強烈的吸濕性，因而在保存時致使濕氣吸收，且導致錠劑的重量及特性的改變(PDA J.Pharm.Sci.Tech.2009 May-Jun：63(3)：223-33)。因此，其具有改變錠劑的崩散時間的問題。
並且，當雷尼替丁與次枸櫞酸鉍混合時，其具有由於次枸櫞酸鉍而改變雷尼替丁的物性的問題。
因此，專利文獻1揭露了將雷尼替丁製備作為核心錠劑，且混合次枸櫞酸鉍及斯克拉非以製備含有核心錠劑之錠劑中的錠劑(tablet-within-a-tablet)。同樣的，專利文獻2(韓國專利號10-0453179)揭露一種方法，其中已知當雷尼替丁在胃中釋出時，具有雷尼替丁被斯克拉非吸附而降低雷尼替丁的吸收率的問題，因而將含有雷尼替丁的核心錠劑以膜形成組合物作包覆，且接著與次枸櫞酸鉍及斯克拉非混合以製備錠劑中的錠劑。然而，其具有當含有雷尼替丁的核心錠劑包覆膜以製備錠劑中的錠劑時，製備製程變得複雜且增加製備成本的問題。再者，由於錠劑中的錠劑具有比具有相同劑量的基質錠劑(matrix tablet)還大的錠劑尺寸，若藥劑量增加，則錠劑尺寸會過度地增加且對於患者吞嚥而言較不舒適。
因此，需要製備一種可解決下列問題的組合藥物：1)雷尼替丁本身的吸濕性問題；2)由於與次枸櫞酸鉍混合而降低雷尼替丁的穩定性問題；以及3)當製備雷尼替丁、次枸櫞酸鉍及斯克拉非的組合藥物時，由於混合三種藥物而降低藥物吸收率的問題。進一步地，製備組合藥物需要具有簡單的製備製程、使病患吞嚥更舒適以及具有優異的生物可利用性。
[專利文獻]
(專利文獻1)韓國專利公開號1997-006083
(專利文獻2)韓國專利號10-0453179
[非專利文獻]
(非專利文獻1)PDA J. Pharm. Sci. Tech. 2009 May-Jun:63(3):223-33
本發明提供一種組合藥物，其能夠解決關於雷尼替丁、次枸櫞酸鉍及斯克拉非的組合藥物在製劑穩定性及生物可利用性上的問題，且具有簡單的製備製程並使病患吞嚥更加舒適。
根據本發明的研究結果，事實上，當製備雷尼替丁、次枸櫞酸鉍及斯克拉非的組合藥物時，若控制次枸櫞酸鉍及斯克拉非的粒子尺寸，則確知可抑制雷尼替丁的濕氣吸收以達到製劑穩定性，且在沒有製備錠劑中的錠劑下仍可避免藥物之間的物理交互作用以達到藥物生物可利用性。
具體而言，在下列例示中，各類型的研磨器或篩孔係用於對各粒子尺寸的斯克拉非及次枸櫞酸鉍分類、測量粒子尺寸，使用以各尺寸分類的斯克拉非及次枸櫞酸鉍而與雷尼替丁混合，接著觀察雷尼替丁的含水量、製劑穩定性及生物可利用性。如結果所示，可確認雷尼替丁的含水量在斯克拉非及次枸櫞酸鉍的特定粒子尺寸範圍中被抑制，並維持製劑穩定性，且藥物生物可利用性佳。接著，選擇尺寸作為較佳的粒子尺寸。
因此，本發明提供一種用於治療腸胃道疾病的醫藥組合物，其包含雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍作為活性成分，且滿足下列條件中的至少一個：(a)斯克拉非具有1至25μm的平均粒子尺寸，(b)次枸櫞酸鉍具有5至90μm的平均粒子尺寸。
在本發明的醫藥組合物中，斯克拉非可具有1至25μm的平均粒子尺寸，例如1至20μm、2至25μm、2至20μm、2至15μm、3至15μm、2至10μm、3至10μm、3至8μm、4至10μm或4至8μm。
在本發明的醫藥組合物中，次枸櫞酸鉍可具有5至90μm的平均粒子尺寸，例如5至80μm、5至75μm、5至70μm、10至75μm、10至60μm、10至50μm、15至75μm、20至75μm、25至70μm、25至65μm、25至60μm、25至55μm或25至50μm。
在特定例示中，斯克拉非可具有2至25μm或2至10μm的平均粒子尺寸。
在特定例示中，次枸櫞酸鉍可具有5至75μm、25至70μm或25至50μm的平均粒子尺寸。
在特定例示中，斯克拉非可具有1至25μm的平均粒子尺寸，且次枸櫞酸鉍可具有5至90μm的平均粒子尺寸。
在另一特定例示中，斯克拉非可具有2至25μm的平均粒子尺寸，且次枸櫞酸鉍可具有5至75μm的平均粒子尺寸。
在更一特定例示中，斯克拉非可具有2至10μm的平均粒子尺寸，且次枸櫞酸鉍可具有25至70μm的平均粒子尺寸。
雖然沒有指定作為特定例示，當結合及使用具有在上述列舉範圍中的平均粒子尺寸之斯克拉非及次枸櫞酸鉍時，可得到本發明標的之醫藥組合物。
在此說明書中，平均粒子尺寸為體積或質量的平均，且係指相對於重量分布的體積加權平均D[4,3]值(volume weighted Mean D[4,3]value)。
當藥物的粒子尺寸需要被微粒化時，可使用用於研磨之可微粒化粒子的通常研磨機，例如Z研磨機(Z-mill)、錘擊研磨機、球磨機、流體能量研磨機等。再者，當利用篩子進行之篩選法或使用例如氣流分類之尺寸分類法時， 其可細分藥物的粒子尺寸。調整期望的粒子尺寸之方法在該相關領域中係為已知。例如，參考下述文獻：醫藥劑型：第2冊，第2版，編著：H.A.Lieberman、L.Lachman、J.B.Schwartz(第3章：粒度減細)[Pharmaceutical dosage forms：volume 2,2nd edition,Ed.：H.A.Lieberman,L.Lachman,J.B.Schwartz(Chapter 3：SIZE REDUCTION)]。
在此說明書中，藥物的粒子尺寸可基於如d(X)=Y(在此，X及Y為正數)的粒子尺寸分布表示。d(X)=Y係指實際上當藉由測量在製劑中的部分藥物的粒子直徑所得到之藥物的粒子尺寸分布係表示為累積曲線時，以升序累積的粒子尺寸且其結果達到X%(%係基於數量、體積或重量計算)的點具有Y的粒子直徑。例如，d(10)表示粒子直徑在升序累積的藥物的粒子尺寸且其結果到達10%的點。d(50)表示粒子直徑在升序累積的藥物的粒子尺寸且其結果到達50%的點。d(90)表示粒子直徑在升序累積的藥物的粒子尺寸且其結果到達90%的點。
在此說明書中，d(X)可替代地表示為d(0.X)，且d(X)及d(0.X)可互換。例如，d(50)表示為d(0.5)，且d(10)及]d(90)分別表示為d(0.1)以及d(0.9)。
當根據使用於測量粒子尺寸分布的方法而改變表示相對於總累積粒子的百分比之粒子尺寸分布d(X)時，數量、體積或重量係使用作為參考。測量粒子尺寸分布之方法及相對之類型%在該相關領域中係為已知。例如，當已知的雷射繞射法用於測量粒子尺寸分布時，d(X)的X值表示根據體積平均計算的百分比。所屬技術領域具有通常知識者已知的是，基於通過通常實驗的經驗藉由特定方法所得到之粒子尺寸分布測量結果可具有與自其他技術得到的結果之相關性。例如在雷射繞射法中，當密度為恆定時，提供體積平均粒子尺寸與對應於重量平均粒子尺寸的粒子的體積相對應。
在本發明中，為了測量次枸櫞酸鉍及斯克拉非的粒子的平均粒子尺寸及粒子尺寸分布，可使用以基於Mie理論的雷射繞射及散射法之市售裝置。例如，可使用像是Malvern儀器的Mastersizer雷射繞射裝置之市售裝置以測量。此裝置係用以得到粒子直徑分布，使得當氦氖雷射光(helium-neon laser beam)向粒子發射或藍色發光二極體發出光向粒子發射時，引起散射，光散射圖樣顯示於偵測器，且根據Mie理論分析此光散射圖樣。可使用乾式法或濕式法中的任一種作為測量方法，但藉由濕式法測量的結果顯示於下列例示中。
在特定例示中，本發明的醫藥組合物可具有額外地滿足下列條件中的至少一種之斯克拉非的粒子尺寸分布：1)d(10)係為1至10μm，2)d(50)係為3至25μm，3)d(90)係為5至50μm。
在特定例示中，本發明的醫藥組合物可具有額外地滿足下列條件中的至少一種之次枸櫞酸鉍的粒子尺寸分布：1)d(10)係為5至17μm，2)d(50)係為20至70μm，3)d(90)係為40至130μm。
在另一特定例示中，本發明的醫藥組合物可具有額外地滿足下列條件中的至少一種之斯克拉非的粒子尺寸分布：1)d(10)係為1至10μm，2)d(50)係為3至25μm，3)d(90)係為5至50μm；以及 可滿足下列條件中的至少一種之次枸櫞酸鉍的粒子尺寸分布：1)d(10)係為5至17μm，2)d(50)係為20至70μm，3)d(90)係為40至130μm。
不同於斯克拉非及次枸櫞酸鉍的平均粒子尺寸或粒子尺寸分布較佳地在特定範圍中，本發明之包含在醫藥組合物的雷尼替丁的粒子尺寸並無特定限制。
本發明亦提供醫藥組合物，其中斯克拉非及次枸櫞酸鉍的平均粒子尺寸或粒子尺寸分布係在上述範圍中，且斯克拉非與AlbisTM錠劑的斯克拉非的溶解率具有等效水平之溶解率。在此，藥物等效試驗控制指南可用於定義溶解率是否顯示等效水平。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其中斯克拉非及次枸櫞酸鉍的平均粒子尺寸或粒子尺寸分布係在上述範圍中，且雷尼替丁及次枸櫞酸鉍顯示與具有相同活性成分劑量的AlbisTM錠劑相媲美之生體相等性水平的濃度-時間曲線(AUC)之下的面積及觀察到的血漿濃度最大值(Cmax)。在此，藥物等效標準可用於定義濃度-時間曲線(AUC)之下的面積及觀察到的血漿濃度最大值(Cmax)是否顯示生體相等性水平。例如，當參考藥物及測試藥物的濃度-時間曲線(AUC)之下的面積及觀察到的血漿濃度最大值(Cmax)根據藥物相關法規的藥物等效測試標準的生體相等性測試進行對數轉換(log-transformed)及統計處理時，若兩個項目係在對數轉換的平均值差異的90%信賴區間中的log 0.8至log 1.25，其定義藥物等效測試為等效。然而，作為用於生體相等性例外的指南，當1)當參考藥物及測試藥物的比較評價項目值的對數轉換的平均值差異係在log 0.9至log 1.11之 中，以及2)當根據藥物等效測試標準執行比較溶解試驗的兩個條件滿足時定義為等效，在所有定義條件之下的結果為等效。
同時，為本發明的醫藥組合物的活性成分之雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍的成分可被包含為1至2重量份的雷尼替丁、6至12重量份的斯克拉非及2至4重量份的次枸櫞酸鉍之組成比，以有效藥理地作用。
具體而言，本發明的醫藥組合物較佳地製備以包含50至300mg的雷尼替丁、240至1200mg的斯克拉非及80至400mg的次枸櫞酸鉍，且特佳地製備以包含50至150mg的雷尼替丁、240至600mg的斯克拉非及80至200mg的次枸櫞酸鉍。
本發明的醫藥組合物包含活性成分之外的至少一種賦形劑。
稀釋劑增加固體的醫藥組合物的量，且可為對於病患及照護者而言更容易處理之包含組合物的藥物劑量形式。用於固體組合物之例示性稀釋劑包含微晶纖維素(microcrystalline cellulose)(例如，Avicel ®)、微細纖維素(microfine cellulose)、乳糖、澱粉、預糊化澱粉(pregelatinized starch)、碳酸鈣(calcium carbonate)、硫酸鈣(calcium sulfate)、糖、葡萄糖結合劑(dextrate)、糊精(dextrin)、右旋糖(dextrose)、磷酸氫鈣二水合物(dibasic calcium phosphate dehydrate)、磷酸三鈣(tribasic calcium phosphate)、高嶺土(kaolin)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、氧化鎂(magnesium oxide)、麥芽糊精(maltodextrin)、甘露醇(mannitol)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethacrylate)(例如，Eudragit ®)、氯化鈣(calcium chloride)、粉狀纖維素、氯化鈉(sodium chloride)、山梨醇(sorbitol)及滑石(talc)。
壓縮成例如錠劑之劑型的固體醫藥組合物可包含賦形劑，其有助於在壓縮之後活性成分結合至另一賦形劑。用於固體醫藥組合物之黏合劑包含阿拉伯膠(acacia)、海藻酸(alginic acid)、卡波姆(carbomer)(例如，卡波普(carbopol))、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)、糊精(dextrin)、乙基纖維素(ethylcellulose)、明膠(gelatin)、關華豆膠(guar gum)、氫化植物油(hydrogenated vegetable oil)、羥乙基纖維素(hydroxy ethylcellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)(例如，Klucel®)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)(例如，Methocel®)、液態葡萄糖(liquid glucose)、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)、麥芽糊精(maltodextrin)、甲基纖維素(methylcellulose)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethacrylate)、聚維酮(povidone)(例如，Kollidon®及Plasdone®)、預糊化澱粉、海藻酸鈉(sodium alginate)及澱粉。
當崩解劑添加至組合物時，其可增加在病患的胃中壓縮固體醫藥組合物的溶解率。崩解劑包含羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣(carboxymethylcellulose calcium)、羧甲基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol®及Primellose®)、微晶纖維素、甲基纖維素、粉狀纖維素、膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)(例如，Kollidon ®及Polyplasdone ®)、關華豆膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、預糊化澱粉、海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)(例如，Explotab ®)及澱粉。
當壓縮粉狀組合物以製備如錠劑的劑型時，組合物接收自衝壓器(punch)及染料的壓力。部分賦形劑及活性成分傾向黏著至衝壓器及染料的表面，其可能造成產物的孔蝕(pitting)及其他表面不規則性。為了降低黏著性及自 染料容易地萃取產物材料，可將潤滑劑加入至組合物。潤滑劑包含例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鋁(aluminum stearate)及硬脂酸鋅(zinc stearate)、單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil)、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇(polyethylene glycol)、苯甲酸鈉(sodium benzoate)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、硬脂醯富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、滑石等之硬脂酸鹽。
為了增加儲存穩定性，在安全攝取水平內可加入如乙醇、苯甲酸鈉、二丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene)、丁基羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisole)及乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)的儲存及螯合製劑。
本發明的醫藥組合物不限於此，但可配製成錠劑。
在實施例中，本發明的醫藥組合物可配製成基質錠劑。根據下列例示，本發明的醫藥組合物不配製成含有核心錠劑之錠劑中的錠劑，但可在控制斯克拉非及次枸櫞酸鉍的粒子尺寸之後配製成基質錠劑。然而，可確認的是，已解決在相關領域中組合製劑的所有問題。
根據本發明包含醫藥組合物的錠劑可額外地包覆包覆劑。
本發明的實施例提供一種錠劑，其中包含作為活性成分的雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍之未包覆錠劑係以聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)包覆。
在下列例示中，可確定的是，利用作為包覆劑的聚乙烯醇進行包覆，可確保更佳的穩定性。
根據本發明之醫藥組合物的製劑製程將如下例示。
雷尼替丁、斯克拉非及鉍依150：600：200的混合比例下製備顆粒。在此，作為黏合劑，可使用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)等作為其他黏合劑。再者，在本發明的製備方法中，乾燥較佳地在30至60℃的溫度下進行，使顆粒組合物的含水量相對於總重為11%或以下，且乾燥最佳係在50℃的溫度下進行。
本發明提供一種治療腸胃道疾病之方法，其包含：將包含作為活性成分之具有上述例示的粒子尺寸範圍之雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍的醫藥組合物投予至其所需的個體(subject)、及一種包含作為活性成分的雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍之組合物在製備用於治療腸胃道疾病的藥物的用途。
在本發明中，用語「腸胃道疾病(gastrointestinal diseases)」包含例如發生在消化器官中的發炎及潰瘍之症狀或疾病。例如，腸胃道疾病包含胃潰瘍、胃炎、十二指腸潰瘍、佐林格-埃利森症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、逆流性食道炎、麻醉前的藥物治療(避免Mendelson’s症候群)、術後潰瘍(post-op ulcer)及非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)引起的胃十二指腸潰瘍，但本發明不限於此。
在本發明中，用語「個體(subject)」係指溫血動物，例如患有特定疾病、失調或疾病的哺乳動物，且包含例如人類、人猿(orangutan)、黑猩猩(chimpanzee)、小鼠、大鼠、犬、牛、雞、豬、山羊、羊等，但本發明不限於此。
在本發明中，用語「治療(treatment)」或「治療(treating)」包含緩解症狀、暫時或永久性移除症狀的原因、避免或減緩症狀的發生及疾病、失調或不適的進展，但本發明不限於此。
本發明的醫藥組合物的活性成分的有效劑量係指治療疾病所需的量。因此，有效劑量可根據各種因子，例如疾病類型、疾病嚴重度、活性成分的類型及含量及包含在組合物中的其他成分、劑型的類型、病患的年紀、體重、通常的健康狀況及性別、飲食、給予時間、給予途徑、成分的釋出率、治療週期及同時使用的藥物而調整。例如，本發明的醫藥組合物可一天一次至一天三次給予，且一次可給予基於雷尼替丁的50至150mg的劑量，但本發明不限於此。
根據本發明，當製備雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍的組合藥物時，其可製備一種藉由控制斯克拉非及次枸櫞酸鉍的粒子尺寸而解決雷尼替丁的吸濕性及製劑穩定性的問題，且具有簡單的製備製程及優良生物可利用性的組合藥物。
第1圖及第2圖顯示給予製備例12、15及16與製備例14及17的錠劑之個體血漿中的次枸櫞酸鉍的平均濃度的改變。第2圖顯示第1圖的放大。
第3圖至第5圖顯示給予製備例12、15及16的錠劑之個體血漿中的雷尼替丁的平均濃度的改變。
本發明的優點及特徵與其實踐方法將參照下列詳細例示而清楚地理解。然而，本發明不限於下列揭露之例示，而是可以各種不同形式實施。 提供的例示是用於對所屬技術領域中具有通常知識者充分地解釋本發明且充分地解釋本發明的範疇。本發明的範疇是以所附申請專利範圍所定義。
[例示]
例示1：斯克拉非及次枸櫞酸鉍的粒子尺寸的調整
表1的微粒化前具有的原料粒子尺寸之雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍係被用於實驗。
利用粒子尺寸測量裝置(Malvern Mastersizer 2000/Hydro S)根據下列條件下的濕式法測量原料粒子尺寸。
<粒子尺寸分布測量條件>
裝置：雷射繞射粒子尺寸分布測量裝置Malvern Mastersizer 2000/Hydro S
(Malvern)
濕式單元：Hydro 2000S
使用樣品量：1g
樣品折射係數：1.520
樣品測量時間：10秒
背景測量時間：10秒
分析模式：一般用途
計算靈敏度：正常
粒子形狀：不規則
分析範圍：0.020至2000μm
雷尼替丁在沒有特定的粒子尺寸規範下直接用於實驗。
斯克拉非及次枸櫞酸鉍為了調整粒子尺寸而利用Z研磨及研磨器或利用篩孔微粒化。
根據平均粒子尺寸及粒子尺寸分布進行微粒化之後，斯克拉非及次枸櫞酸鉍的原料分類成斯克拉非1至6及次枸櫞酸鉍1至5，且在下列表2及表3中描述。
【表3】
製備包含具有不同原料粒子尺寸組合的雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍之配方，以選擇可確保製劑穩定性、適當的藥物溶解率及生物可利用性之藥物的粒子尺寸。
因此，在下列實驗例中，根據表4的組成使用及配製具有不同粒子尺寸組合的原料且接著進行實驗。
實驗例1：斯克拉非的粒子尺寸的調整
為了根據斯克拉非的粒子尺寸調整來辨識斯克拉非的溶解率改變，如表5所示，根據表4的組成使用及配製具有粒子尺寸組合的原料，其中僅改變斯克拉非的粒子尺寸，同時雷尼替丁及次枸櫞酸鉍的粒子尺寸固定，且接著進行實驗。
除了原料具有不同的粒子尺寸之外，根據如表4所示的相同組成，根據通常方法利用純水(或純水及乙醇的混合溶劑)、在50℃下乾燥且接著以18篩孔確立的方式製備乾式顆粒或濕式顆粒。接著，製備的顆粒進行製錠及包覆以製備基質錠劑。以3% PVA進行包覆。最後，得到黃綠色矩形膜包覆錠劑。
製備例1至6的錠劑用於進行斯克拉非的比較溶解測試。由於斯克拉非在體內(in vivo)不被吸收，因此不進行生體相等性測試，但替代地使用比較溶解結果。使用AlbisTM錠劑作為參考藥物(自Daewoong pharmaceutical Co.,Ltd購得)。根據第1部第1節第3條(藥物等效試驗控制指南)(Article 3,Section 1,No 1 (the guidelines for drug equivalence test control))進行比較溶解測試。使用具有pH 1.2的溶解溶液。根據韓國藥物指南(Korean Pharmacopeia Guideline)的溶解測試(第二方法(槳式溶離法(paddle method)))，HPLC方法是在37±0.5℃的溫度及50rpm的溶解溶液下進行2小時。
溶解裝置
-製造商：VARIAN
-型號名稱：VK7025 Vk8000
HPLC分析法
-HPLC設備：沃特斯(Waters)
-分析管柱：氨基丙基甲矽烷矽膠(Aminopropylsilyl silica gel)(4.6 x 250mm,5μm)
-移動相：緩衝溶液：乙腈(acetonitrile)=9：(利用0.45μm的薄膜過濾的過濾器)
(緩衝溶液：得到79.3g的硫酸銨(ammonium sulfate)、輸入1000mL的水且接著以磷酸(phosphoric acid)調整pH至3.5)
-管柱溫度：25℃
-流速：1.0ml/分鐘
-偵測器：差示折射計
-注入體積：50μl
【表6】斯克拉非的比較溶解測試結果
如上所述進行比較溶解測試。結果如表6所示，其可確定的是製備例4至6的錠劑，其中使用具有如斯克拉非4至6表示的粒子尺寸之斯克拉非，顯示出斯克拉非的溶解率等效於參考藥物的溶解率。作為等效定義標準，當根據第1節第21條(藥物等效測試控制指南)進行比較時，若參考藥物的平均溶解率在定義測試時間之內為85%或以上，且在參考藥物的平均溶解率為約40%及85%的兩個時間點的測試藥物的平均溶解率為參考藥物的平均溶解率的±15%之內時，則定義為等效。
實驗例2：次枸櫞酸鉍的粒子尺寸的調整
基於實驗例1的結果，其定義具有由表2的斯克拉非4至6表示的粒子尺寸之原料係較佳地使用作為斯克拉非。因此，斯克拉非的粒子尺寸固定成「斯克拉非6」的粒子尺寸，且接著調整次枸櫞酸鉍的粒子尺寸以根據鉍的粒子尺寸評價錠劑的穩定性。
使用具有表7的粒子尺寸組合之原料且根據表4的組成配製，且接著進行實驗。
除了原料具有不同的粒子尺寸之外，根據如表4所示的相同組成，根據通常方法利用純水(或純水及乙醇的混合溶劑)、在50℃下乾燥且接著以18篩孔確立將雷尼替丁、斯克拉非及次枸櫞酸鉍製備成乾式顆粒或濕式顆粒。接著，製備的顆粒進行製錠且製備為基質錠劑且評估室溫穩定性。
結果如表8所示，其可確定的是，在作為製備例8、9及10的特定粒子尺寸下具有滿意的特性及含水量。這表示當雷尼替丁與次枸櫞酸鉍混合時，由於次枸櫞酸鉍改變雷尼替丁的物理特性的問題被解決，其被認為是藉由以特定粒子尺寸來抑制藥物之間的物理交互作用的原因而達成。
據觀察，製備例8、9及10的製劑的粒子尺寸組合解決由於次枸櫞酸鉍改變雷尼替丁的物理特性的問題。為了另外確認該組合在製劑穩定性、濕氣吸收及生物可利用性的方面是否適宜，接著進行實驗。
實驗例3：選擇包覆劑的比較穩定性測試
基於製備例9的未包覆錠劑，為了避免雷尼替丁的額外含水量，進行用於選擇包覆劑的測試。製備例9的未包覆錠劑以聚乙烯醇(PVA)(製備例12)及HPMC(製備例13)(3wt%用於未包覆錠劑)包覆。接著，進行包覆錠劑的室溫穩定性測試。如結果所示，其可確定兩個樣品具有較佳的特性，但以PVA包覆的製備例12的錠劑在含水量測試上無顯著變化而顯示優異之防潮效果。
基於上述進行的測試，選擇PVA作為包覆劑，且製備例7、8、10及11的未包覆錠劑以3wt% PVA包覆，以製備製備例14、15、16及17的包覆錠劑。接著，該包覆錠劑用於進行下列實驗例。
實驗例4：製劑穩定性的評價
將製備例12、14、15、16及17的包覆錠劑進行室溫/加速的穩定性測試。結果顯示於表10。據觀察，製備例12、15及16的錠劑的特性及含量、崩解測試相對於標準具有較佳的結果。在製備例14及17中，特性為不佳，且因此中止接續的含量及崩解測試。
實驗例5：根據藥物的粒子尺寸在製劑中含水量的改變
使用製備例12、14、15、16及17的包覆錠劑以進行如下的含水量測試。測試在室溫下進行6個月。為了測量含水量，使用根據韓國藥物指南的通常測試方法中的卡爾費雪法(Karl Fisher method)作為水分測定法。實際上利用是將水與碘(iodine)及二氧化硫(sulfur dioxide)在例如甲醇(methanol)的低級醇類與 例如吡啶(pyridine)的有機鹼的存在下進行定量地反應，使用用於水分測定的甲醇作為用於水分測定法的試劑。藉由研磨錠劑得到樣品且將其約200mg用於測試。
如表11的結果所示，製備例12、15及16的錠劑對於含水量標準為較佳。然而，製備例14及17的錠劑在6個月的室溫穩定性測試下具有不佳的特性，且因此不進行另外的水分測試。基於此結果，其可確定的是，由斯克拉非及次枸櫞酸鉍的粒子尺寸抑制雷尼替丁的含水量，且通過PVA包覆可確保產物更佳的穩定性。
實驗例6：根據粒子尺寸的差異之PK測試結果
製備例12、14、15、16及17的包覆錠劑用於進行健康個體的PK測試。相對於兩個比較評價項目的AUC及Cmax的對數轉換值，以次枸櫞酸鉍及雷尼替丁進行變異數的分析。
作為藥物等效標準，當參考藥物及測試藥物的濃度-時間曲線(AUC)之下的面積及觀察到的血漿濃度最大值(Cmax)係根據藥物相關法規的藥物等效測試標準的生體相等性測試進行對數轉換及統計處理時，若兩個項目係在對數轉換的平均值差異的90%信賴區間中的log 0.8至log 1.25，其定義藥物等效測試為等效。然而，作為用於生體相等性例外的指南，當1)當參考藥物及測試藥物的比較評價項目值的對數轉換的平均值差異係在log 0.9至log 1.11之中，以及2)當根據藥物等效測試標準執行比較溶解試驗的兩個條件被滿足時定義為等效，在所有定義條件之下的結果為等效。
使用AlbiSTM錠劑(自Daewoong pharmaceutical Co.,Ltd購得)作為參考藥物。
第1圖及第2圖係為綜合圖表，其統計顯示得自給予製備例12、14、15、16及17的錠劑之個體的血中藥物濃度數據之次枸櫞酸鉍的濃度-時間曲線(AUC)之下的面積及觀察到的血漿濃度最大值(Cmax)的生物可利用性參數。第3圖至第5圖係為圖表，其統計顯示得自給予製備例12、15及16的錠劑之個體的血中藥物濃度數據之雷尼替丁的濃度-時間曲線(AUC)之下的面積及觀察到的血漿濃度最大值(Cmax)的生物可利用性參數。在製備例12、15及16的錠劑及製備例14及17的錠劑中，雷尼替丁及斯克拉非的粒子尺寸為相同，賦形劑及包覆劑亦相同，但僅次枸櫞酸鉍的粒子尺寸不同。基於第1圖及第2圖的PK測試結果，其可確定的是，根據次枸櫞酸鉍的粒子尺寸的生物可利用性不同。亦即，其可確定其中次枸櫞酸鉍具有較佳的生物可利用性的粒子尺寸區間，且其可確認另外測試的雷尼替丁的生物可利用性亦為等效。
製備例12的錠劑的PK測試結果與參考藥物的PK測試結果相比。如結果所示，在次枸櫞酸鉍中，AUC為0.8749至1.1967，且Cmax為0.8681至1.12342。因此，其可確定PK為等效。在雷尼替丁中，AUC為0.9282至1.1213，Cmax為0.9282至1.1539，因此其亦為等效。
基於製備例15的錠劑的PK測試結果，在次枸櫞酸鉍中，AUC為0.7672至1.1624且Cmax為0.7717至1.1633。由於下限為不佳，因此PK為非等效。然而，根據用於等效例外的指南確認等效性。在雷尼替丁中，AUC為0.9029至1.0108，Cmax為0.8151至1.0280，因此其為等效。
基於製備例16的錠劑的PK測試結果，在次枸櫞酸鉍中，AUC為1.1058至1.2785且Cmax為1.0545至1.3188。由於上限為不佳，因此PK為非等效。然而，根據用於生體相等性例外的指南確認等效性。在雷尼替丁中，AUC為0.9085至1.0084，Cmax為0.8912至1.0411，因此其為等效。
同時，基於製備例14的錠劑的PK測試結果，在次枸櫞酸鉍中，AUC為0.5906至0.7805，且Cmax為0.4538至0.6794。由於下限為不佳，因此PK為非等效。
同時，基於製備例17的錠劑的PK測試結果，在次枸櫞酸鉍中，AUC為1.8565至2.7649，且Cmax為2.0868至3.1544。由於上限為不佳，因此PK為非等效。
如結果所示，可確定的是，製備例12、15及16的錠劑藉由適當地調整斯克拉非及次枸櫞酸鉍的粒子尺寸而抑制雷尼替丁的含水量，且可用於作為抑制因藥物混合而於物理特性上改變的組合藥物，而提供優良生物可利用性。

Claims (12)

  1. 一種用於治療腸胃道疾病之醫藥組合物，其包含作為活性成分的一雷尼替丁、一斯克拉非及一次枸櫞酸鉍，且滿足下列條件：(a)該斯克拉非具有2至25μm的平均粒子尺寸；以及(b)該次枸櫞酸鉍具有25至70μm的平均粒子尺寸；其中該斯克拉非具有等效於AlbisTM錠劑的斯克拉非的溶解率之水平的溶解率；以及該醫藥組合物中的該雷尼替丁及該次枸櫞酸鉍顯示與具有相同活性成分劑量的AlbisTM錠劑相等之生體相等性水平的濃度-時間曲線(AUC)之下的面積及觀察到的血漿濃度最大值(Cmax)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該斯克拉非具有2至10μm的平均粒子尺寸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該次枸櫞酸鉍具有25至70μm的平均粒子尺寸。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該次枸櫞酸鉍具有25至50μm的平均粒子尺寸。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該斯克拉非具有滿足下列條件中的至少一個之粒子尺寸分布：1)d(10)係為1至10μm，2)d(50)係為3至25μm，3)d(90)係為5至50μm。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該次枸櫞酸鉍具有滿足下列條件中的至少一個之粒子尺寸分布：1)d(10)係為5至17μm，2)d(50)係為20至70μm，3)d(90)係為40至130μm。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該斯克拉非具有滿足下列條件中的至少一個之粒子尺寸分布：1)d(10)係為1至10μm，2)d(50)係為3至25μm，3)d(90)係為5至50μm，以及其中該次枸櫞酸鉍具有滿足下列條件中的至少一個之粒子尺寸分布：1)d(10)係為5至17μm，2)d(50)係為20至70μm，3)d(90)係為40至130μm。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中的任一項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係包含50至300mg的該雷尼替丁、240至1200mg的該斯克拉非及80至400mg的該次枸櫞酸鉍。
  9. 如申請專利範圍第1項至第7項中的任一項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係配製成一錠劑之形式。
  10. 如申請專利範圍第1項至第7項中的任一項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係配製成一基質錠劑之形式。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組合物，其中該基質錠劑係以一包覆劑作包覆。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中該包覆劑係為聚乙烯醇。
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