EA032385B1 - Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта Download PDF

Info

Publication number
EA032385B1
EA032385B1 EA201791458A EA201791458A EA032385B1 EA 032385 B1 EA032385 B1 EA 032385B1 EA 201791458 A EA201791458 A EA 201791458A EA 201791458 A EA201791458 A EA 201791458A EA 032385 B1 EA032385 B1 EA 032385B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
microns
particle size
pharmaceutical composition
sucralfate
bismuth subcitrate
Prior art date
Application number
EA201791458A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791458A1 (ru
EA032385B9 (ru
Inventor
Ён Хо Джо
Джун Воо Лее
Original Assignee
Дэвон Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55169799&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032385(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дэвон Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Дэвон Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201791458A1 publication Critical patent/EA201791458A1/ru
Publication of EA032385B1 publication Critical patent/EA032385B1/ru
Publication of EA032385B9 publication Critical patent/EA032385B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, содержащая ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута в качестве активных ингредиентов и удовлетворяющая следующим условиям: (а) сукральфат имеет средний размер частиц от 1 до 25 мкм, (б) субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 5 до 90 мкм. Согласно настоящему изобретению при получении комбинированного препарата ранитидина, сукральфата и субцитрата висмута возможно решить проблему, связанную с гигроскопичностью ранитидина, и повысить стабильность лекарственной формы и биодоступность лекарственных средств за счет регулирования размеров частиц сукральфата и субцитрата висмута.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний желудочно-кишечного трата, содержащей ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута в качестве активных ингредиентов.
Предшествующий уровень техники
Ранитидин представляет собой лекарственное средство, подавляющее выработку желудочного сока посредством блокирования рецептора Н2 и применяемое для лечения язвы желудка и рефлюксэзофагита. Тот факт, что при совместном введении ранитидина с субцитратом висмута и сукральфатом в качестве комбинированной терапии показан превосходный терапевтический эффект в отношении язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки, известен (патент Кореи № 1997-006083, патентный документ 1). Таким образом, комбинированный препарат, содержащий эти три лекарственных средства в качестве активных ингредиентов, в настоящее время имеется в продаже.
Однако ранитидин обладает сильной гигроскопичностью, вызывает поглощение влаги при хранении и вызывает изменение массы и свойств таблетки (ΡΌΆ 1. Рйагт. Зег Теей. 2009 Мау1ии:63(3):223-33). Таким образом, проблема состоит в том, что изменяется время распадаемости таблетки.
При смешивании ранитидина с субцитратом висмута проблема также состоит в том, что физические свойства ранитидина изменяются из-за субцитрата висмута.
Таким образом, в патентном документе 1 раскрыт способ, при котором ранитидин готовят в виде сердцевины таблетки, а субцитрат висмута и сукральфат смешивают с получением таблетки внутри таблетки, содержащей сердцевину таблетки. В патентном документе 2 (патент Кореи № 10-0453179) также раскрыт способ, при котором была определена проблема, состоящая в том, что при высвобождении ранитидина в желудке ранитидин адсорбируется на сукральфате, и скорость абсорбции ранитидина снижается; соответственно, сердцевину таблетки, содержащую ранитидин, покрывают пленкообразующей композицией, а затем смешивают с субцитратом висмута и сукральфатом с получением таблетки внутри таблетки. Однако существует проблема, состоящая в том, что при покрытии пленкой сердцевины таблетки, содержащей ранитидин, с получением таблетки внутри таблетки процесс получения усложняется, и возрастает стоимость ее получения. Также, поскольку таблетка внутри таблетки имеет больший размер таблетки, чем матричная таблетка, содержащая такую же дозу, при увеличении дозы лекарственного средства размер таблетки слишком увеличивается, и она становится менее удобной для проглатывания пациентом.
Таким образом, необходимо получить комбинированный лекарственный препарат, позволяющий решить следующие проблемы: 1) проблему гигроскопичности самого ранитидина, 2) проблему снижения стабильности ранитидина при смешивании с субцитратом висмута и 3) проблему снижения скорости абсорбции лекарственного средства за счет смешивания трех лекарственных средств при получении комбинированного препарата ранитидина, субцитрата висмута и сукральфата. Кроме того, необходимо получить комбинированный препарат, который характеризуется простым способом получения, обеспечивает больший комфорт для пациента при его проглатывании и обладает превосходной биодоступностью.
Патентные документы
Патентный документ 1: патент Кореи № 1997-006083.
Патентный документ 2: патент Кореи № 10-0453179.
Непатентные документы.
Непатентный документ 1: ΡΌΆ 1. Рйагт. Зег Теей. 2009 Мау-1ии: 63(3):223-33.
Описание изобретения
Техническая задача.
В настоящем изобретении предложен комбинированный препарат, позволяющий решить проблемы, касающиеся стабильности лекарственной формы и биодоступности в комбинированном препарате ранитидина, субцитрата висмута и сукральфата, характеризующийся простым способом получения и более удобный для проглатывания пациентом.
Техническое решение.
В соответствии с результатами исследования авторов изобретения был установлен тот факт, что контроль частиц по размерам субцитрата висмута и сукральфата при получении комбинированного препарата ранитидина, субцитрата висмута и сукральфата приводит к подавлению поглощения влаги ранитидином, в результате чего достигается стабильность лекарственной формы, предотвращению физического взаимодействия между лекарственными средствами, в результате чего достигается биодоступность лекарственных средств без получения таблетки внутри таблетки.
В частности, в приведенных ниже примерах для сортировки сукральфата и субцитрата висмута по каждому размеру частиц использовали измельчитель или сито для каждого типа, измеряли размер частиц, использовали сукральфат и субцитрат висмута, сортированные по каждому размеру, и смешивали с ранитидином, а затем наблюдали содержание влаги, стабильность лекарственной формы и биодоступность ранитидина. В результате подтвердили, что содержание влаги в ранитидине подавлялось
- 1 032385 при определенном диапазоне частиц по размерам сукральфата и субцитрата висмута, стабильность лекарственной формы сохранялась, и биодоступность лекарственного средства была превосходной. Таким образом, был выбран размер в качестве оптимального частиц по размерам.
Таким образом, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного трата, содержащая ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута в качестве активных ингредиентов и удовлетворяющая следующим условиям:
(а) сукральфат имеет средний размер частиц от 1 до 25 мкм и (б) субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 5 до 90 мкм,
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению сукральфат имеет средний размер частиц от 1 до 25 мкм, например от 1 до 20 мкм, от 2 до 25 мкм, от 2 до 20 мкм, от 2 до 15 мкм, от 3 до 15 мкм, от 2 до 10 мкм, от 3 до 10 мкм, от 3 до 8 мкм, от 4 до 10 мкм или от 4 до 8 мкм.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 5 до 90 мкм, например от 5 до 80 мкм, от 5 до 75 мкм, от 5 до 70 мкм, от 10 до 75 мкм, от 10 до 60 мкм, от 10 до 50 мкм, от 15 до 75 мкм, от 20 до 75 мкм, от 25 до 70 мкм, от 25 до 65 мкм, от 25 до 60 мкм, от 25 до 55 мкм или от 25 до 50 мкм.
В одном воплощении изобретения сукральфат может иметь средний размер частиц от 2 до 25 мкм или от 2 до 10 мкм.
В одном воплощении изобретения субцитрат висмута может иметь средний размер частиц от 5 до 75 мкм, от 25 до 70 мкм или от 25 до 50 мкм.
В другом воплощении изобретения сукральфат может иметь средний размер частиц от 2 до 25 мкм, и субцитрат висмута может иметь средний размер частиц от 5 до 75 мкм.
Еще в одном другом воплощении изобретения сукральфат может иметь средний размер частиц от 2 до 10 мкм, а субцитрат висмута может иметь средний размер частиц от 25 до 70 мкм.
Хотя это не указано в качестве конкретных примеров, при комбинировании и использовании сукральфата и субцитрата висмута, имеющих средний размер частиц в пределах диапазона, пример которого приведен выше, возможно получить фармацевтическую композицию, которая является объектом настоящего изобретения.
В настоящем описании средний размер частиц представляет собой среднее значение объема или массы и относится к арифметически взвешенному по объему среднему значению ϋ[4,3] по отношению к массе распределения.
При необходимости микронизации частиц лекарственного средства можно использовать обычную мельницу, способную к микронизации частиц, такую как Ζ-мельница, молотковая мельница, шаровая мельница, струйная мельница или тому подобное. При использовании способа просеивания, который выполняют с использованием способа просеивания или сортировки по размеру, такого как сортировка в воздушной струе, также возможно дополнительно разделить по размеру частицы лекарственного средства. Способ регулирования желаемого частиц по размерам хорошо известен в соответствующей области техники. Ссылка на него приведена, например, в следующем документе: Рйаттасеибса1 бокаде Гогпъ: νοί. 2, 2пб ебйюп, Еб.: Н.А. ЫеЬеттап, Ь. Ьасйтап, ТВ. 8с11\\аг1х (СНар1ег 3: 8ΙΖΕ ΚΕΌυϋΤΙΟΝ).
В данном описании размер частиц лекарственного средства может быть представлен на основании распределения частиц по размерам, такого как б(Х) = Υ (в данном случае X и Υ представляют собой положительные числа). б(Х) = Υ относится к тому факту, что распределение частиц лекарственного средства по размерам, полученного путем измерения диаметра частиц определенного лекарственного средства в лекарственной форме, в виде кумулятивной кривой, в точке, аккумулирующей количество частиц в возрастающем порядке размера, и результат достигает Х% (% вычисляют на основании числа, объема или массы), диаметр частицы равен Υ. Например, б(10) представляет собой диаметр частицы в точке, аккумулирующей количество частиц лекарственного средства в возрастающем порядке размера, и результат достигает 10%. б(50) представляет собой диаметр частицы в точке, аккумулирующей количество частиц лекарственного средства в возрастающем порядке размера, и результат достигает 50%. б(90) представляет собой диаметр частицы в точке, аккумулирующей количество частиц лекарственного средства в возрастающем порядке размера, и результат достигает 90%.
В данном описании б(Х) альтернативно представляют в виде б(0,Х), и б(Х) и б(0,Х) являются взаимозаменяемыми. Например, б(50) представляют в виде б(0,5), и б(10) и б(90) представляют в виде б(0,1) и б(0,9) соответственно.
Число, объем или масса, используемые в качестве стандарта при представлении распределения частиц по размерам б(Х) в виде процента по отношению к общему аккумулируемому количеству частиц, изменяются в зависимости от способа, используемого для измерения распределения частиц по размерам. Способ измерения распределения частиц по размерам и тип относящегося к нему % значения известны в соответствующей области техники. Например, при использовании для измерения распределения частиц по размерам хорошо известного способа лазерной дифракции значение Х в б(Х) представляет собой процентное значение, рассчитанное в соответствии со средним значением объема. Специалистам в данной области техники на основании опыта проведения различных экспериментов хорошо известно, что результат измерения распределения частиц по размерам, полученный определенным способом, может
- 2 032385 обладать корреляцией с результатами, полученными другими методами. Например, при способе лазерной дифракции получают среднеобъемный размер частицы, соответствующий объему частицы, который соответствует среднемассовому размеру частицы, если плотность является постоянной.
В настоящем изобретении с целью измерения среднего частиц по размерам и распределения частиц субцитрата висмута и сукральфата по размерам можно использовать имеющееся в продаже устройство, в котором применяется способ лазерной дифракции и светорассеяния, основанный на теории Ми. Например, для измерения можно использовать имеющееся в продаже устройство, такое как устройство для лазерной дифракции МаЧегахег от компании Макет 1п51гнтсп15. Это устройство используют для получения распределения частиц по диаметру таким образом, что испускание по направлению к частицам гелиево-неонового лазерного луча или испускание по направлению к частицам света от диода, излучающего синий свет, вызывает рассеяние, характер светорассеяния отображается на детекторе, и данный характер светорассеяния анализируют в соответствии с теорией Ми. В качестве способа измерения можно использовать любой из сухого и влажного способов, но в приведенных ниже примерах представлены результаты, измеренные влажным способом.
В одном воплощении изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь распределение частиц сукральфата по размерам, которое дополнительно удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:
1) 6(10) составляет от 1 до 10 мкм,
2) 6(50) составляет от 3 до 25 мкм,
3) 6(90) составляет от 5 до 50 мкм,
В одном воплощении изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь распределение частиц субцитрата висмута по размерам, которое дополнительно удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:
1) 6(10) составляет от 5 до 17 мкм,
2) 6(50) составляет от 20 до 70 мкм,
3) 6(90) составляет от 40 до 130 мкм.
В другом воплощении изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь распределение частиц сукральфата по размерам, которое дополнительно удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:
1) 6(10) составляет от 1 до 10 мкм,
2) 6(50) составляет от 3 до 25 мкм,
3) 6(90) составляет от 5 до 50 мкм; и распределение частиц субцитрата висмута по размерам может удовлетворять по меньшей мере одному из следующих условий:
1) 6(10) составляет от 5 до 17 мкм,
2) 6(50) составляет от 20 до 70 мкм,
3) 6(90) составляет от 40 до 130 мкм.
В отличие от сукральфата и субцитрата висмута, чьи средние размеры частиц или распределения частиц по размерам предпочтительно находятся в пределах определенного диапазона, размер частиц ранитидина, включенного в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, конкретно не ограничен.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, в которой средний размер частиц или распределение частиц сукральфата и субцитрата висмута по размерам находятся в пределах указанного выше диапазона, и сукральфат характеризуется скоростью растворения, уровень которой эквивалентен скорости растворения сукральфата таблетки Л1Ы8™. В данном случае, чтобы определить, проявляет ли скорость растворения эквивалентный уровень, можно использовать руководство по контролю над тестированием эквивалентности лекарственных средств.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, в которой средний размер частиц или распределение частиц сукральфата и субцитрата висмута по размерам находится в пределах указанного выше диапазона, а ранитидин и субцитрат висмута характеризуются площадью под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (ЛИС) и максимальной наблюдаемой концентрации в плазме крови (Стах) на уровне биоэквивалентности по сравнению с таблеткой Л1Ы§™, содержащей такую же дозу активного ингредиента. В данном случае, чтобы определить, характеризуют ли значения площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (ЛИС) и максимальной наблюдаемой концентрации в плазме крови (Стах) уровень биоэквивалентности, можно использовать критерии эквивалентности лекарственных средств. Например, при логарифмическом преобразовании значений площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (ЛИС) и максимальной наблюдаемой концентрации в плазме крови (Стах) препарата сравнения и тестируемого препарата и статистической обработке этих значений в соответствии с тестированием биоэквивалентности с использованием критерия тестирования эквивалентности соответствующего закона о лекарственных средствах результат тестирования эквивалентности лекарственных средств считают эквивалентным, когда два показателя находятся в диапазоне от 1од 0,8 до 1од 1,25 при
- 3 032385 доверительном интервале 90% разности логарифмически преобразованных средних значений. Однако согласно руководству по биоэквивалентному исключению препарат определяют как эквивалентный, если удовлетворяются оба условия: 1) если разность логарифмически преобразованных средних значений сравнения оцениваемых показателей препарата сравнения и тестируемого препарата находится в диапазоне от 1од 0,9 до 1од 1,11 и 2) при проведении сравнительного теста на растворимость в соответствии с критериями тестирования на эквивалентность лекарственных средств результаты эквивалентны при всех определенных условиях.
В то же время, для фармакологически эффективного функционирования количество ранитидина, сукральфата и субцитрата висмута, представляющих собой активные ингредиенты фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть включено в композицию в соотношении от 1 до 2 частей по массе ранитидина, от 6 до 12 частей по массе сукральфата и от 2 до 4 частей по массе субцитрата висмута.
В частности, фармацевтическую композицию в виде лекарственной формы по настоящему изобретению предпочтительно готовят так, что она содержит от 50 до 300 мг ранитидина, от 240 до 1200 мг сукральфата и от 80 до 400 мг субцитрата висмута, и особенно предпочтительно готовят так, что она включает от 50 до 150 мг ранитидина, от 240 до 600 мг сукральфата и от 80 до 200 мг субцитрата висмута.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, отличающееся от активных ингредиентов.
Разбавитель увеличивает объем твердой фармацевтической композиции и обеспечивает пациенту и лицу, осуществляющему уход, более простое обращение с фармацевтической дозированной формой, в которую включена композиция. Примеры разбавителей для твердой композиции включают микрокристаллическую целлюлозу (например, Лу1се1®), сверхчистую целлюлозу, лактозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, карбонат кальция, сульфат кальция, сахар, декстрат, декстрин, дестрозу, двузамещённый кальция фосфат дигидрат, трехзамещённый кальция фосфат, каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, полиметакрилат (например, Еибгадй®), хлорид кальция, порошкообразную целлюлозу, хлорид натрия, сорбит и тальк.
Твердая фармацевтическая композиция, прессованная в дозированную форму, такую как таблетка, может содержать вспомогательное вещество, которое помогает активному ингредиенту связаться с другим вспомогательным веществом после прессования. Связующие вещества для твердой фармацевтической композиции включают аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбомер (например, карбопол), карбоксиметилцеллюлозу натрия, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидрогенизированное растительное масло, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, К1исе1®), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, Ме1йосе1®), глюкозный сироп, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилат, повидон (например, КоШбои® и Р1а§боие®), прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия и крахмал.
При добавлении в композицию разрыхлителя можно увеличить скорость растворения прессованной твердой фармацевтической композиции в желудке пациента. Разрыхлитель включает гидроксипропилцеллюлозу, карбоксипропилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия (например, Лс-О1-8о1®, РпшеПоке®), микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, порошкообразную целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, кросповидон (например, КоШбои® и Ро1ур1а§боие®), гуаровую камедь, алюмосиликат магния, полакрилин калия, прежелатинизированный крахмал, альгиновую кислоту, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят (например, Ехр1о!аЬ ®) и крахмал.
При прессовании порошкообразной композиции с получением дозированной формы, такой как таблетка, на композицию оказывают давление пуансон и матрица. Некоторые вспомогательные вещества и активные ингредиенты склонны прилипать к поверхности пуансона и матрицы, что может вызывать точечную коррозию и другую неоднородность поверхности продуктов. Чтобы уменьшить адгезивность и легко извлекать материал продукта из матрицы, в композицию можно добавлять смазывающее вещество. Смазывающее вещество включает соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия и стеарат цинка, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк и тому подобное.
С целью повышения стабильности при хранении можно добавлять вещества, способствующие хранению, и хелатирующие вещества для лекарственных форм, такие как спирт, бензоат натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и этилендиаминтетрауксусную кислоту на уровне, безопасном для приема внутрь.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно готовить в виде таблетки, но не ограничиваясь ею.
В одном воплощении изобретения фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно готовить в виде матричной таблетки. В соответствии с приведенным ниже примером
- 4 032385 фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят не в виде таблетки внутри таблетки, содержащей сердцевину таблетки, а в виде матричной таблетки при контроле размеров частиц сукральфата и субцитрата висмута. Тем не менее, было подтверждено, что все проблемы комбинированной лекарственной формы уровня техники решены.
Таблетка, содержащая фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, может быть дополнительно покрыта покрывающим агентом.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложена таблетка, в которой непокрытая таблетка, содержащая ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута в качестве активного ингредиента, покрыта поливиниловым спиртом.
В приведенном ниже примере было подтверждено, что покрытие выполняют, используя поливиниловый спирт в качестве покрывающего агента, что может обеспечить значительно лучшую стабильность.
Пример способа получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением приведен ниже.
Гранулы получают при соотношении компонентов в смеси: 150:600:200 ранитидина, сукральфата и висмута. В данном случае в качестве связующего вещества можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п., а также другие связующие вещества. В способе получения по настоящему изобретению высушивание также предпочтительно выполняют при температуре от 30 до 60°С так, чтобы содержание влаги в композиции гранул стало равным 11% или менее в расчете на общую массу, и наиболее предпочтительно высушивание выполняют при температуре 50°С.
В настоящем изобретении предложен способ лечения заболеваний желудочно-кишечного трата, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута, имеющие размер частиц в диапазоне, пример которого приведен выше, в качестве активных ингредиентов, нуждающемуся в этом субъекту, и применение композиции, содержащей ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута в качестве активных ингредиентов, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного трата.
В настоящем изобретении термин заболевания желудочно-кишечного трата включает все симптомы заболеваний, такие как воспаление и язва, которые возникают в органе пищеварения. Например, заболевания желудочно-кишечного трата включают без ограничений язву желудка, гастрит, язву двенадцатиперстной кишки, синдром Золлингера-Эллисона, рефлюкс-эзофагит, премедикацию перед анестезией (профилактику синдрома Мендельсона), послеоперационную язву и язву двенадцатиперстной кишки, вызванную приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП).
В настоящем изобретении термин субъект относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, страдающему определенными заболеваниями, расстройствами или состояниями, и включает без ограничений, например, человека, орангутанга, шимпанзе, мышь, крысу, собаку, корову, курицу, свинью, козу, овцу и тому подобное.
В настоящем изобретении термин лечение или лечащий включает облегчение симптомов, временное или постоянное устранение причин симптомов, профилактику или замедление возникновения симптомов и прогрессирования заболеваний, расстройств или недомоганий, но настоящее изобретение не ограничено ими.
Эффективная доза активного ингредиента фармацевтической композиции по настоящему изобретению относится к количеству, необходимому для лечения заболеваний. Таким образом, эффективную дозу можно регулировать в зависимости от различных факторов, таких как тип заболевания, тяжесть заболевания, тип и содержание активного ингредиента и других компонентов, содержащихся в композиции, типов дозированных форм, возраста пациента, массы тела, общего состояния здоровья, а также пола, режима питания, времени введения, пути введения, скорости высвобождения композиции, периода лечения и одновременно применяемого лекарственного средства. Например, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить от одного до трех раз в день, и дозу, основанную на дозе ранитидина от 50 до 150 мг, можно вводить один раз в день, но настоящее изобретение не ограничено этим.
Полезные эффекты изобретения
В соответствии с настоящим изобретением возможно получение комбинированного препарата, который позволяет решить проблемы, связанные с гигроскопичностью ранитидина и стабильностью лекарственной формы, и характеризуется простым способом получения и превосходной биодоступностью за счет контроля размеров частиц сукральфата и субцитрата висмута при получении комбинированного препарата ранитидина, сукральфата и субцитрата висмута.
Описание графических материалов
На фиг. 1 и 2 показано изменение средней концентрации субцитрата висмута в плазме крови субъектов, которым вводят таблетки согласно примерам получения 12, 15 и 16 и примерам получения 14 и 17. На фиг. 2 показано увеличенное изображение фиг. 1.
- 5 032385
На фиг. 3-5 показано изменение средней концентрации ранитидина в плазме крови субъектов, которым вводят таблетки согласно примерам получения 12, 15 и 16.
Способы осуществления изобретения
Преимущества и признаки настоящего изобретения и способы их осуществления будут четко поняты при ссылке на приведенные ниже подробные примеры. Однако изобретение не ограничено описанными ниже примерами, но может применяться на практике в различных формах. Примеры приведены с целью полного объяснения настоящего изобретения и полного объяснения объема настоящего изобретения специалистам в данной области техники. Объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.
Примеры
Пример 1. Регулирование частиц по размерам сукральфата и субцитрата висмута.
Для экспериментов использовали ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута, имеющие размер частиц сырьевого материала до микронизации, указанный в табл. 1.
Таблица 1
Размер частиц сырьевого материала до микронизации
Распределение частиц по размерам Ранитидин Сукральфат Субцитрат висмута
Д(10) 2,59 мкм 21,172 мкм 18,565 мкм
Д(50) 8,55 мкм 75,135 мкм 72,380 мкм
Д(90) 20,74 мкм 176,62 мкм 195,559 мкм
Среднее 10,54 мкм 89,154 мкм 95,563 мкм
Размер частиц сырьевого материала измеряли с использованием устройства для измерения частиц по размерам (Макет МаНегП/ег 2000/НуДто 8) в соответствии с влажным способом в описанных ниже условиях.
Условия измерения распределения частиц по размерам.
Устройство: устройство Макет МаНегП/ег 2000/НуДто 8 (Макет) для измерения распределения частиц по размерам способом лазерной дифракции.
Блок увлажнения: НуДто 20008.
Количество используемого образца: 1 г.
Индекс рефракции образца: 1,520.
Время измерения образца: 10 с.
Время измерения фона: 10 с.
Модель анализа: общее назначение.
Чувствительность расчета: нормальная.
Форма частицы: неправильная.
Диапазон анализа: 0,020-2000 мкм.
Таким образом, ранитидин использовали в экспериментах без регулирования определенного частиц по размерам.
Сукральфат и субцитрат висмута микронизировали с помощью Ζ-мельницы и измельчителя или с использованием сита для регулирования размеров частиц.
После микронизации, в соответствии со средним размером частиц и распределением частиц по размерам, сырьевые материалы сукральфата и субцитрата висмута сортировали как сукральфаты 1-6 и субцитраты висмута 1-5, как описано в приведенных ниже табл. 2 и 3.
Таблица 2
Распределение частиц сукральфата по размерам до и после микронизации
Распределение частиц по размерам Сукральфат 1 (до микронизации) Сукральфат 2 Сукральфат 3 Сукральфат 4 Сукральфат 5 Сукральфат 6
Д(10) 21,172 мкм 12,355 мкм 10,302 мкм 6,052 мкм 3,269 мкм 1,727 мкм
Д(50) 75,135 мкм 32,169 мкм 29,961 мкм 20,339 мкм 9,275 мкм 3,901 мкм
Д(90) 176,62 мкм 63,957 мкм 54,248 мкм 39,574 мкм 19,441 мкм 8,116 мкм
Среднее 89,154 мкм 35,395 мкм 29,122 мкм 23,657 мкм 12,664 мкм 4,517 мкм
- 6 032385
Таблица 3
Распределение частиц субцитрата висмута по размерам до и после микронизации
Распределение частиц по размерам Субцитрат висмута 1 (до микронизации) Субцитрат висмута 2 Субцитрат висмута 3 Субцитрат висмута 4 Субцитрат висмута 5
Д(10) 18,565 мкм 14,533 мкм 12,269 мкм 11,582 мкм 0,786 мкм
Д(50) 72,380 мкм 67,703 мкм 39,756 мкм 26,387 мкм 4,264 мкм
Д(90) 195,559 мкм 122,137 мкм 77,674 мкм 48,833 мкм 9,547 мкм
Среднее 95,563 мкм 68,068 мкм 42,698 мкм 28,455 мкм 4,824 мкм
Готовили лекарственную форму, содержащую ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута, имеющую различные комбинации размеров частиц сырьевого материала, чтобы выбрать размер частиц лекарственного средства, который может обеспечить стабильность лекарственной формы и приемлемую скорость растворения и биодоступность лекарственного средства.
Таким образом, в приведенных ниже экспериментальных примерах использовали сырьевые материалы, имеющие различные комбинации частиц по размерам, и включали в препарат в соответствии с композициями, приведенными в табл. 4, после чего выполняли эксперименты.
Таблица 4
Композиция (мас.%) таблетки, содержащая ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута
Сортировка Содержание
Ранитидин 12,2
Сукральфат 49,0
Субцитрат висмута 16,3
Микрокристаллическая целлюлоза 13,0
Г идроксипропилцеллюлоза 2,0
Кроскармеллоза натрия 5,0
Стеарат магния 2,5
Всего 100,0
Экспериментальный пример 1. Регулирование частиц по размерам сукральфата.
Чтобы определить изменение скорости растворения сукральфата в соответствии с регулированием частиц по размерам сукральфата, как показано в табл. 5, использовали сырьевые материалы, имеющие комбинацию размеров частиц, в которой изменялся только размер частиц сукральфата, при этом размеры частиц ранитидина и субцитрата висмута были фиксированными, и включали в препарат в соответствии с композициями, представленными в табл. 4, после чего выполняли эксперименты.
Таблица 5 Комбинация размеров частиц ранитидина, сукральфата и субцитрата висмута
Сортировка Ранитидин Сукральфат Субцитрат висмута
Пример получения 1 Немикронизированный ранитидин сукральфат 1 субцитрат висмута 3
Пример получения 2 сукральфат 2
Пример получения 3 сукральфат 3
Пример получения 4 сукральфат 4
Пример получения 5 сукральфат 5
Пример получения 6 сукральфат 6
В соответствии с такой же композицией, как описано в табл. 4, за исключением того, что сырьевые материалы имели различные размеры частиц, готовили сухие гранулы или влажные гранулы в соответствии с общим способом, используя очищенную воду (или смешанный растворитель из очищенной воды и этанола), высушивали при 50°С, а затем формировали на сите 18 меш. Затем подготовленные гранулы прессовали в таблетки и наносили покрытие с получением матричной таблетки. Покрытие выполняли с 3% ПВС. В итоге, были получены желтовато-зеленые прямоугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки согласно примерам получения 1-6 использовали для выполнения сравнительного теста на растворение сукральфата. Поскольку сукральфат не абсорбируется ίη νίνο, тест на биоэквивалентность не проводили, но взамен использовали результат сравнения растворения. В качестве препарата сравнения использовали таблетки Л1Ь18™ (имеющиеся в продаже от компании Эае^оопд рйагтасеиДса1 Со., ЫД.). Сравнительный тест на растворение выполняли в соответствии со статьей 3, раздел 1, № 1 (руководство по контролю над тестированием эквивалентности лекарственных средств). Для растворения
- 7 032385 использовали раствор, имеющий рН 1,2. В соответствии с руководством Корейской Фармакопеи по тестированию растворения (второй способ (способ с использованием лопастной мешалки)) способ высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) выполняли при температуре раствора для растворения 37±0,5°С и 50 об./мин в течение 2 ч.
Устройство для растворения: производитель: νΑΚΙΑΝ; название модели: νΚ7025 νΚ8000.
Способ анализа ВЭЖХ:
оборудование для ВЭЖХ: \Уа1сг5;
аналитическая колонка: аминопропилсилилированный силикагель (4,6x250 мм, 5 мкм);
подвижная фаза: буферный раствор:ацетонитрил = 9:(фильтровали с использованием мембранного фильтра 0,45 мкм) (буферный раствор: получали 79,3 г сульфата аммония, вводили 1000 мл воды, а затем регулировали рН до 3,5 фосфорной кислотой);
температура колонки: 25°С;
скорость потока: 1,0 мл/мин;
детектор: дифференциальный рефрактометр;
объем ввода пробы: 50 мкл.
Таблица 6
Результаты сравнительного теста на растворение сукральфата
Сортировка/время (мин) Скорость растворения (%)
5 10 15 30 45 60 90 120
Препарат сравнения 3,4±2,1 31,2±4,2 45,2±3,8 64,2±3,2 72,3±3,0 79,6±2,4 86,2±2,1 91,2±1,0
Пример получения 1 0,8±0,1 5,4±1,1 11,3±1,2 30,1±1,8 43,1±1,2 55,7±0,8 62,4±0,6 68,4±0,4
Пример получения 2 1,1±0,2 12,1±1,0 25,3±0,6 42,6±1,9 55,2±1,5 66,5±0,9 72,4±1,7 76,1±1,2
Пример получения 3 1,5±1,2 13,9±0,6 28,3±1,1 47,2±1,6 59,4±1,0 70,2±0,6 74,9±1,2 79,7±0,8
Пример получения 4 2,0±1,4 21,2±0,9 35,4±0,5 53,7±1,6 67,5±1,1 76,0±1,0 81,4±1,5 85,6±0,7
Пример получения 5 2,6±0,9 26,4±0,8 42,5±0,7 57,0±1,1 70,3±1,0 80,1±1,2 85,4±1,8 90,0±0,9
Пример получения 6 2,1±1,0 33,4±0,8 48,2±1,1 63,4±1,2 75,2±0,8 83,2±0,1 88,3±1,1 92,4±0,7
Сравнительный тест на растворение выполняли, как описано выше. В результате, как показано в табл. 6, подтвердили, что таблетки согласно примерам получения 4-6, в которых использовали сукральфаты, имеющие размеры частиц, представленные как сукральфаты 4-6, показали скорость растворения сукральфата, эквивалентную скорости растворения для препарата сравнения. В соответствии с критериями определения эквивалентности при проведении сравнения в соответствии со статьей 21, раздел 1 (руководство по контролю над тестированием эквивалентности лекарственных средств), если средняя скорость растворения препарата сравнения составляет 85% или более в пределах заданного времени тестирования, и средняя скорость растворения тестируемого препарата для двух моментов времени, в которых средняя скорость растворения препарата сравнения составляет около 40% и 85%, находится в пределах ±15% от средней скорости растворения препарата сравнения, препарат определяют как эквивалентный.
Экспериментальный пример 2. Регулирование частиц по размерам субцитрата висмута.
На основании результатов экспериментального примера 1 определили, что в качестве сукральфата были предпочтительно использованы сырьевые материалы, имеющие размеры частиц, представленные как сукральфаты 4-6 в табл. 2. Таким образом, размер частиц сукральфата был зафиксирован как размер частиц сукральфат 6, и впоследствии регулировали размер частиц субцитрата висмута с оценкой стабильности таблетки в зависимости от частиц по размерам висмута.
Использовали сырьевые материалы, имеющие комбинации размеров частиц, представленные в табл. 7, и включали в препарат в соответствии с композициями, представленными в табл. 4, после чего выполняли эксперименты.
- 8 032385
Таблица 7 Комбинация размеров частиц ранитидина, сукральфата и субцитрата висмута
Сортировка Ранитидин Сукральфат Субцитрат висмута
Пример получения 7 Немикронизированный ранитидин в соответствии с табл. 1 сукральфат 6 субцитрат висмута 1
Пример получения 8 субцитрат висмута 2
Пример получения 9 субцитрат висмута 3
Пример получения 10 субцитрат висмута 4
Пример получения 11 субцитрат висмута 5
В соответствии с такой же композицией, как описана в табл. 4, за исключением того, что сырьевые материалы имели различные размеры частиц, готовили сухие гранулы или влажные гранулы ранитидина, сукральфата и субцитрата висмута в соответствии с общим способом, используя очищенную воду (или смешанный растворитель из очищенной воды и этанола), высушивали при 50°С, а затем формировали на сите 18 меш. Затем подготовленные гранулы прессовали в таблетки и готовили в виде матричной таблетки и оценивали стабильность при комнатной температуре.
В результате, как показано в табл. 8, подтвердили, что свойства и содержание влаги были удовлетворительными при конкретных размерах частиц в соответствии с примерами получения 8, 9 и 10. Это означает решение проблемы, состоящей в том, что физические свойства ранитидина изменяются изза субцитрата висмута при смешивании ранитидина с субцитратом висмута, которую считают связанной с тем фактом, что физическое взаимодействие между лекарственными средствами подавляется при определенном размере частиц.
Таблица 8
Результаты теста на стабильность при комнатной температуре комбинированного лекарственного средства ранитидина, сукральфата и субцитрата висмута
Тестируемый препарат Сортировка Критерии Исходный Стабильность при комнатной температуре
1 месяц 3 месяца 6 месяцев
Свойства Пример получения 7 прямоугольная таблетка без покрытия соответствует соответствует соответствует не соответствует
Пример получения 8 соответствует соответствует соответствует соответствует
Пример получения 9 соответствует соответствует соответствует соответствует
Пример получения 10 соответствует соответствует соответствует соответствует
Пример получения 11 соответствует соответствует соответствует не соответствует
Содержание влаги Пример получения 7 11% или менее 9,11% 11,44% 14,22% -
Пример получения 8 9,31% 9,92% 10,47% 10,90%
Пример получения 9 8,91% 9,32% 10,07% 10,84%
Пример получения 10 9,12% 9,72% 10,26% 10,74%
Пример получения 11 8,55% 10,90% 13,22% -
Наблюдали, что комбинации размеров частиц лекарственных форм согласно примерам получения 8, 9 и 10 позволяют решить проблемы, состоящие в изменении физических свойств ранитидина из-за субцитрата висмута. Затем были проведены эксперименты с целью дополнительной проверки соответствия комбинаций в аспектах стабильности лекарственной формы, абсорбции влаги и биодоступности.
Экспериментальный пример 3. Сравнительный тест на стабильность для выбора покрывающего агента.
На основе таблетки без покрытия согласно примеру получения 9, чтобы предотвратить избыточное содержание влаги ранитидина, проводили тест для выбора покрывающего агента. Не содержащую покрытия таблетку согласно примеру получения 9 покрывали поливиниловым спиртом (ПВС) (пример получения 12) и ГПМЦ (пример получения 13) (3 мас.% таблетки без покрытия). Затем проводили тест
- 9 032385 на стабильность таблеток с покрытием при комнатной температуре. В результате подтвердили, что оба образца обладают приемлемыми свойствами, но таблетка согласно примеру получения 12, содержащая покрытие ПВС, характеризовалась отсутствием значительного изменения в тесте на содержание влаги и проявляла превосходный эффект влагостойкости.
Таблица 9
Результаты сравнительного теста на стабильность для выбора покрывающего агента
Тестируемый препарат Сортировка Критерии Исходный Стабильность при комнатной температуре
1 месяц 3 месяцев 6 месяцев
Свойства Пример получения 12 прямоугольная таблетка, покрытая пленочной оболочкой соответствует соответствует соответствует соответствует
Пример получения 13 соответствует соответствует соответствует соответствует
Содержание влаги Пример получения 12 11% или менее 9,30% 9,45% 9,44% 9,51%
Пример получения 13 9,44% 11,19% 14,14% 16,92%
На основании теста, выполненного, как описано выше, в качестве покрывающего агента был выбран ПВС, и таблетки без покрытия согласно примерам получения 7, 8, 10 и 11 покрывали 3 мас.% ПВС с получением таблеток с покрытием согласно примерам получения 14, 15, 16 и 17. Затем эти таблетки с покрытием использовали для выполнения описанных ниже экспериментальных примеров.
Экспериментальный пример 4. Оценка стабильности лекарственной формы.
На таблетках с покрытием согласно примерам получения 12, 14, 15, 16 и 17 выполняли тест на стабильность при комнатной температуре/ускоренный тест на стабильность. Результаты представлены в таблице 10. Наблюдали, что результаты, полученные при тестировании свойств, содержания и распадения таблеток согласно примерам получения 12, 15 и 16, соответствуют целевым критериям. В примерах получения 14 и 17 свойства были неприемлемыми, и поэтому последующие тесты на содержание и растворение были прекращены.
Таблица 10 Результаты теста на стабильность при комнатной температуре/ускоренного, теста на стабильность
Тестируемый препарат Сортировка Критерии Исходный 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
ускоренный комнатная температура ускоренный комнатная температура ускоренный
Свойства Пример получения 12 желтоватозеленая таблетка, покрытая пленочной оболочкой соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует
Пример получения 14 соответствует соответствует соответствует не соответствует не соответствует не соответствует
Пример получения 15 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует
Пример получения 16 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует
Пример получения 17 соответствует соответствует соответствует соответствует не соответствует не соответствует
Ранитидин Пример получения 12 90,0-110,0% 100,20% 100,47% 100,54% 100,06% 100,72% 99,50%
Пример получения 14 100,80% 99,45% 99,70% - - -
Пример получения 15 100,47% 100,20% 100,26% 100,34% 99,80% 99,94%
Пример получения 16 99,28% 100,41% 99,20% 99,45% 99,52% 99,64%
Пример получения 17 99,10% 99,81% 98,50% 99,48% - -
Сукральфат Пример получения 12 90,0-110,0% 101,40% 101,22% 101,52% 101,70% 101,20% 100,19%
Пример получения 14 100,10% 101,59% 101,82% - - -
—Пример— --99,87%-- —99,94%— —100,10% --99,93%— ---100,31%--- ---99,91%---
- 10 032385
получения 15
Пример получения 16 102,33% 101,50% 101,76% 101,80% 101,24% 101,92%
Пример получения 17 100,22% 100,86% 100,30% 100,90% - -
Висмут Пример получения 12 90,0-110,0% 99,90% 98,50% 99,93% 99,56% 99,13% 99,72%
Пример получения 14 99,10% 97,84% 99,77% - - -
Пример получения 15 101,38% 100,99% 100,84% 100,68% 100,44% 100,38%
Пример получения 16 100,80% 100,37% 100,58% 99,80% 99,76% 99,84%
Пример получения 17 100,20% 98,85% 98,86% 99,33% - -
Тест на распадаемость Пример получения 12 В пределах 30 мин 9 мин 9 мин 10 мин 9 мин 9 мин 9 мин
Пример получения 14 10 мин 10 мин 10 мин - - -
Пример получения 15 9 мин 9 мин 10 мин 9 мин 10 мин 9 мин
Пример получения 16 9 мин 9 мин 9 мин 10 мин 9 мин 9 мин
Пример получения 17 8 мин 8 мин 8 мин 9 мин - -
Экспериментальный пример 5. Изменение содержания влаги в лекарственной форме в зависимости от частиц по размерам лекарственного средства.
Таблетки с покрытием согласно примерам получения 12, 14, 15, 16 и 17 использовали для выполнения теста на содержание влаги, как описано ниже. Тест выполняли при комнатной температуре в течение 6 месяцев. Для измерения содержания влаги среди общих способов тестирования, в соответствии с руководством Корейской Фармакопеи, в качестве способа измерения содержания влаги использовали способ Карла Фишера. Используя тот факт, что вода количественно взаимодействует с йодом и диоксидом серы в присутствии низкой концентрации спирта, такого как метанол, и органического основания, такого как пиридин, в качестве реагента, используемого в способе измерения содержания влаги, для измерения содержания влаги использовали метанол. Образец получали путем измельчения таблеток, и около 200 мг использовали для теста.
Таблица 11
Результаты теста на содержание влаги таблеток с покрытием
Тестируемый препарат Сортировка Критерии Исходный Стабильность при комнатной температуре
1 месяц 3 месяца 6 месяцев
Содержание влаги Пример получения 12 11% или менее 9,16% 9,11% 9,23% 9,30%
Пример получения 14 9,17% 10,05% 10,92% -
Пример получения 15 10,22% 9,80% 9,97% 10,11%
Пример получения 16 8,49% 8,88% 8,67% 8,90%
Пример получения 17 9,35% 10,01% 10,75% -
Как видно из результатов табл. 11, таблетки согласно примерам получения 12, 15 и 16 соответствовали критериям содержания влаги. Однако таблетки согласно примерам получения 14 и 17 обладали неприемлемыми свойствами в тесте на стабильность при комнатной температуре в течение 6
- 11 032385 месяцев, и поэтому дополнительный тест на содержание влаги не проводили. На основании этих результатов подтвердили, что содержание влаги ранитидина было снижено из-за размеров частиц сукральфата и субцитрата висмута, и может быть подтверждена более высокая стабильность продукта при покрытии ПВС.
Экспериментальный пример 6. Результаты фармакокинетического анализа в зависимости от различия размеров частиц.
Таблетки с покрытием согласно примерам получения 12, 14, 15, 16 и 17 использовали для выполнения фармакокинетического (ФК) анализа с участием здоровых субъектов. В отношении логарифмически преобразованных значений оцениваемых показателей АиС и Стах был выполнен дисперсионный анализ с субцитратом висмута и ранитидином.
В соответствии с критериями эквивалентности лекарственных средств при логарифмическом преобразовании значений площади под кривой зависимости концентрации от времени (АиС) и максимальной наблюдаемой концентрации в плазме крови (Стах) сравнительного препарата и тестируемого препарата и статистической обработке этих значений в соответствии с анализом биоэквивалентности с использованием критерия тестирования на эквивалентность соответствующего закона о лекарственных средствах, результат тестирования эквивалентности препарата считают эквивалентным, когда два показателя находятся в диапазоне от 1од 0,8 до 1од 1,25 при доверительном интервале 90% разности логарифмически преобразованных средних значений. Однако, согласно руководству по исключению биоэквивалентности, препарат определяют как эквивалентный, если удовлетворяются оба условия: 1) если разность логарифмически преобразованных средних значений сравнения оцениваемых показателей препарата сравнения и тестируемого препарата находится в диапазоне от 1од 0,9 до 1од 1,11 и 2) результаты эквивалентны при всех определенных условиях при проведении сравнительного теста на растворимость в соответствии с критериями тестирования на эквивалентность лекарственных средств.
В качестве препарата сравнения использовали таблетки А1Ь18™ (имеющиеся в продаже от компании Эае\\оопд рйагтасеибса1 Со., Ыб.).
На фиг. 1 и 2 представлены исчерпывающие графики, показывающие статистические параметры биодоступности, представляющие собой площадь под кривой зависимости концентрации от времени (АиС) и максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме крови (Стах) субцитрата висмута, полученные на основании данных концентрации лекарственного средства в крови субъектов, которым вводили таблетки согласно примерам получения 12, 14, 15, 16 и 17. На фиг. 3 и 5 представлены графики, показывающие статистические параметры биодоступности, представляющие собой площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (АиС) и максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме крови (Стах) ранитидина, полученные на основании данных концентрации лекарственного средства в крови субъектов, которым вводили таблетки согласно примерам получения 12, 15 и 16. В таблетках согласно примерам получения 12, 15 и 16 и таблетках согласно примерам получения 14 и 17 размеры частиц ранитидина и сукральфата были одинаковыми, размеры частиц вспомогательного вещества и покрывающего агента также были одинаковыми, но различался только размер частиц субцитрата висмута. На основании результатов ФК теста, представленных на фиг. 1 и 2, можно подтвердить, что биодоступность различается в зависимости от размера частиц субцитрата висмута. Таким образом, можно определить весь интервал размеров частиц, в пределах которого субцитрат висмута обладает приемлемой биодоступностью, и можно подтвердить, что дополнительно протестированная биодоступность ранитидина также была эквивалентной.
Результаты ФК теста таблетки согласно примеру получения 12 были сравнимы с результатами ФК теста препарата сравнения. В результате для субцитрата висмута АиС составляла от 0,8749 до 1,1967, а Стах составляла от 0,8681 до 1,12342. Таким образом, подтвердили, что ФК является эквивалентной. Для ранитидина АиС составляла от 0,9282 до 1,1213, Стах составляла от 0,9282 до 1,1539 и, следовательно, была также эквивалентна.
На основании результатов ФК теста таблетки согласно примеру получения 15 для субцитрата висмута АиС составляла от 0,7672 до 1,1624, а Стах составляла от 0,7717 до 1,1633. Поскольку нижняя граница была неприемлемой, ФК была не эквивалентна. Однако эквивалентность была подтверждена в соответствии с руководством по исключению эквивалентности. Для ранитидина АиС составляла от 0,9029 до 1,0108, Стах составляла от 0,8151 до 1,0280 и, следовательно, была эквивалентна.
На основании результатов ФК теста таблетки согласно примеру получения 16 для субцитрата висмута АиС составляла от 1,1058 до 1,2785, а Стах составляла от 1,0545 до 1,3188. Верхняя граница была неприемлемой, и, следовательно, ФК была не эквивалентна. Однако эквивалентность была подтверждена в соответствии с руководством по исключению эквивалентности. Для ранитидина АиС составляла от 0,9085 до 1,0084, Стах составляла от 0,8912 до 1,0411 и, следовательно, была эквивалентна.
При этом на основании результатов ФК теста таблетки согласно примеру получения 14 для субцитрата висмута АиС составляла от 0,5906 до 0,7805, а Стах составляла от 0,4538 до 0,6794. Поскольку нижняя граница была неприемлемой, ФК была не эквивалентна.
- 12 032385
При этом на основании результатов ФК теста таблетки согласно примеру получения 17 для субцитрата висмута ЛИС составляла от 1,8565 до 2,7649, а Стах составляла от 2,0868 до 3,1544. Поскольку верхняя граница была неприемлемой, ФК была не эквивалентна.
В результате подтвердили, что в таблетках согласно примерам получения 12, 15 и 16 содержание влаги в ранитидине подавлялось в результате соответствующего регулирования частиц сукральфата и субцитрата висмута по размерам, и их можно применять в качестве комбинированного препарата, подавляющего изменение физических свойств из-за смешивания лекарственных средств и обеспечивающего превосходную стабильность.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного трата, содержащая ранитидин, сукральфат и субцитрат висмута в качестве активных ингредиентов и удовлетворяющая следующим условиям:
    (а) сукральфат имеет средний размер частиц от 1 до 25 мкм, (б) субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 5 до 90 мкм.
    2. Фармацевтическая композиция по п.1, где сукральфат имеет средний размер частиц от 2 до 25 мкм.
    3. Фармацевтическая композиция по п.1, где сукральфат имеет средний размер частиц от 2 до 10 мкм.
    4. Фармацевтическая композиция по п.1, где субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 5 до 75 мкм.
    5. Фармацевтическая композиция по п.1, где субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 25 до 70 мкм.
    6. Фармацевтическая композиция по п.1, где субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 25 до 50 мкм.
    7. Фармацевтическая композиция по п.1, где сукральфат имеет средний размер частиц от 2 до 25 мкм и субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 5 до 75 мкм.
    8. Фармацевтическая композиция по п.1, где сукральфат имеет средний размер частиц от 2 до 10 мкм и субцитрат висмута имеет средний размер частиц от 25 до 70 мкм.
    9. Фармацевтическая композиция по п.1, где сукральфат имеет распределение частиц по размерам, которое удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:
    1) 6(10) составляет от 1 до 10 мкм,
  2. 2) 6(50) составляет от 3 до 25 мкм,
  3. 3) 6(90) составляет от 5 до 50 мкм.
    10. Фармацевтическая композиция по п.1, где субцитрат висмута имеет распределение частиц по размерам, которое удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:
    1) 6(10) составляет от 5 до 17 мкм,
    2) 6(50) составляет от 20 до 70 мкм,
    3) 6(90) составляет от 40 до 130 мкм.
    11. Фармацевтическая композиция по п.1, где сукральфат имеет распределение частиц по размерам, которое удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:
    1) 6(10) составляет от 1 до 10 мкм,
    2) 6(50) составляет от 3 до 25 мкм,
    3) 6(90) составляет от 5 до 50 мкм; и где субцитрат висмута имеет распределение частиц по размерам, которое удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих условий:
    1) 6(10) составляет от 5 до 17 мкм,
    2) 6(50) составляет от 20 до 70 мкм,
    3) 6(90) составляет от 40 до 130 мкм.
    12. Фармацевтическая композиция по п.1, где сукральфат обладает скоростью растворения, уровень которой эквивалентен скорости растворения сукральфата таблетки А1Ь18™.
    13. Фармацевтическая композиция по п.1, где ранитидин и субцитрат висмута в фармацевтической композиции характеризуются площадью под кривой зависимости концентрации от времени (АИС) и максимальной наблюдаемой концентрации в плазме крови (Стах) на уровне биоэквивалентности по сравнению с таблеткой А1Ь18™, содержащей такую же дозу активного ингредиента.
    14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13 в виде лекарственной формы, содержащей от 50 до 300 мг ранитидина, от 240 до 1200 мг сукральфата и от 80 до 400 мг субцитрата висмута.
    15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, выполненная в лекарственной форме таблетки.
    16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, выполненная в лекарственной форме матричной таблетки.
    - 13 032385
    17. Фармацевтическая композиция по п.16, где таблетка покрыта покрывающим агентом.
    18. Фармацевтическая композиция по п.17, где покрывающий агент представляет собой поливиниловый спирт.
    Изменение средней концентрации висмута в плазме крови по времени для препарата сравнения и тестируемого препарата (среднее арифметическое±8В)
    Изменение средней концентрации висмута в плазме крови по времени для препарата сравнения и тестируемого препарата (среднее арифметическое±8В)
    - 14 032385
    Изменение средней концентрации ранитидина в плазме крови по времени для препарата сравнения и с э £
    ГО
    X
    5 ЕГ £ X х го о.
    к
    X го о.
    I— х ф х
    тестируемого препарата
    Время (часы)
EA201791458A 2015-01-30 2016-01-28 Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта EA032385B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150015339 2015-01-30
KR1020150147513A KR101583452B1 (ko) 2015-01-30 2015-10-22 위장질환 치료용 의약 조성물
PCT/KR2016/000935 WO2016122226A2 (en) 2015-01-30 2016-01-28 A pharmaceutical composition for treating gastrointestinal diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201791458A1 EA201791458A1 (ru) 2017-11-30
EA032385B1 true EA032385B1 (ru) 2019-05-31
EA032385B9 EA032385B9 (ru) 2019-07-31

Family

ID=55169799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791458A EA032385B9 (ru) 2015-01-30 2016-01-28 Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP3250199A4 (ru)
JP (1) JP6419347B2 (ru)
KR (2) KR101583452B1 (ru)
CN (1) CN107205947B (ru)
AR (1) AR105413A1 (ru)
CL (1) CL2017001680A1 (ru)
CO (1) CO2017006222A2 (ru)
EA (1) EA032385B9 (ru)
EC (1) ECSP17038599A (ru)
GE (1) GEP20196941B (ru)
MA (1) MA41432A (ru)
MX (1) MX2017007567A (ru)
MY (1) MY195824A (ru)
PE (1) PE20171340A1 (ru)
PH (1) PH12017550051A1 (ru)
SA (1) SA517382016B1 (ru)
TW (1) TWI635859B (ru)
UA (1) UA116517C2 (ru)
WO (1) WO2016122226A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101988479B1 (ko) 2017-10-11 2019-09-24 (주)휴럼 리트세노라이드를 유효성분으로 하는 헬리코박터 파이로리 균주로부터 유래되는 위장질환 예방 및 치료용 약학 조성물
KR102286499B1 (ko) * 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4990610A (en) * 1988-08-25 1991-02-05 Applied Analytical Industries, Inc. Method for preparing high potency sucralfate
KR970006083B1 (ko) * 1992-01-22 1997-04-23 주식회사 대웅제약 위장질환 치료용 의약 조성물
KR100453179B1 (ko) * 1999-06-21 2004-10-15 주식회사 대웅 피복된 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및수크랄페이트를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제조성물
JP2006076956A (ja) * 2004-09-10 2006-03-23 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 胃炎の治療・予防用配合剤
KR20110105223A (ko) * 2010-03-18 2011-09-26 일양약품주식회사 일라프라졸 및 수크랄페이트와 비스무스 제제의 혼합물을 함유하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282132B1 (en) * 1987-03-09 1992-09-30 The Procter & Gamble Company Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders
EP0403048A3 (en) * 1989-06-14 1991-01-30 Warner-Lambert Company Medicated compositions containing sucralfate and processes for their production
BR9507533A (pt) * 1994-04-26 1997-09-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Preparações de sucralfato granulado fundido e um processo para sua produção
JPH0879097A (ja) * 1994-09-01 1996-03-22 Matsushita Electric Ind Co Ltd 携帯無線機
KR970006083A (ko) 1995-07-06 1997-02-19 한승준 자동차용 카울부의 와이어 고정장치 취부구조
WO1999010000A1 (en) * 1997-08-25 1999-03-04 The Procter & Gamble Company Combined preparations for treating upper gastrointestinal tract distress
JP5516401B2 (ja) * 2008-07-01 2014-06-11 ライオン株式会社 固形内服製剤
KR20140072673A (ko) * 2012-12-05 2014-06-13 (주)한국파비스제약 경구용 위장질환 치료를 위한 정제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4990610A (en) * 1988-08-25 1991-02-05 Applied Analytical Industries, Inc. Method for preparing high potency sucralfate
KR970006083B1 (ko) * 1992-01-22 1997-04-23 주식회사 대웅제약 위장질환 치료용 의약 조성물
KR100453179B1 (ko) * 1999-06-21 2004-10-15 주식회사 대웅 피복된 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및수크랄페이트를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제조성물
JP2006076956A (ja) * 2004-09-10 2006-03-23 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 胃炎の治療・予防用配合剤
KR20110105223A (ko) * 2010-03-18 2011-09-26 일양약품주식회사 일라프라졸 및 수크랄페이트와 비스무스 제제의 혼합물을 함유하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
AR105413A1 (es) 2017-10-04
JP6419347B2 (ja) 2018-11-07
EA201791458A1 (ru) 2017-11-30
CN107205947B (zh) 2020-05-22
KR101583452B1 (ko) 2016-01-11
JP2018503672A (ja) 2018-02-08
UA116517C2 (uk) 2018-03-26
MA41432A (fr) 2017-12-05
TW201639559A (zh) 2016-11-16
MX2017007567A (es) 2017-10-19
MY195824A (en) 2023-02-22
BR112017013857A2 (pt) 2018-02-27
KR101583452B9 (ko) 2022-05-02
CO2017006222A2 (es) 2017-09-20
GEP20196941B (en) 2019-01-10
SA517382016B1 (ar) 2021-03-18
EP3250199A2 (en) 2017-12-06
PH12017550051A1 (en) 2018-01-29
KR20160094268A (ko) 2016-08-09
CN107205947A (zh) 2017-09-26
ECSP17038599A (es) 2017-09-29
EA032385B9 (ru) 2019-07-31
PE20171340A1 (es) 2017-09-13
WO2016122226A2 (en) 2016-08-04
CL2017001680A1 (es) 2018-01-12
EP3250199A4 (en) 2018-08-08
TWI635859B (zh) 2018-09-21
WO2016122226A3 (en) 2016-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201815384A (zh) 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
JP4633469B2 (ja) 経口固形医薬
JP6220485B2 (ja) コロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤及びその製造方法
KR20110126747A (ko) 고용량의 가바펜틴 프로드러그를 갖는 경구 투여 제형
CA2813781A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a dgat1 inhibitor
AU2014257719B2 (en) Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan
RU2716025C1 (ru) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С УЛУЧШЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ pH-ЗАВИСИМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ
JP4805234B2 (ja) 経口固形医薬
TWI418370B (zh) 溶出安定性製劑
WO2022162513A1 (en) Pharmaceutical composition
EA032385B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта
AU2014219726A1 (en) Enteric coated tablet
Mannur et al. Formulation and characterization of ranitidine hydrochloride fast disintegrating tablets
Dhiman et al. Formulation and In-Vitro evaluation of fast dissolving tablets of telmisartan.
Rajeswari et al. Formulation and evaluation of Famotidine fast dissolving tablets using synthetic superdisintegrants
RU2441651C1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция
CN104069080B (zh) 一种琥珀酸普芦卡必利片剂组合物
ABDELMONEM et al. Development and evaluation of taste masked oro-disintegrating tablets of itopride hcl using different co-processed excipients: pharmacokinetics study on rabbits
Patel Design, Development, Evaluation and Optimization of Antiulcer Delayed Release Tablets
Nandhini et al. Formulation development and evaluation of methylprednisolone dispersible tablets
Roy Formulation and design of extended release matrix tablets of zidovudine hydrochloride: A study on effect of various grades of ethocel and hpmc
Patel et al. Formulation and evaluation of sublingual tablets containing Esomeprazole sodium
Kumar et al. Formulation Development and Evaluation of Oral Disintegrating Tablet of Candesartan Cilexetil
Trambadiya et al. FORMULATION AND EVALUATION OF FAST DISINTEGRATING METOPROLOL SUCCINATE SUBLINGUAL TABLETS.
Narkuti Formulation and in-vitro Evaluation of Press Coated Tablets of Valsartan: Effect of Concentration of Polymers on Lag Time and Drug Release

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM