KR20140072673A

KR20140072673A - 경구용 위장질환 치료를 위한 정제

Info

Publication number: KR20140072673A
Application number: KR1020120140456A
Authority: KR
Inventors: 김학형; 신종만; 김선이; 김기환; 이진숙
Original assignee: (주)한국파비스제약
Priority date: 2012-12-05
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2014-06-13

Abstract

본 발명은 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 유효성분으로 포함하는 정제에 관한 것으로서, 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 핵정과 비스마스 서브스트레이트와 수크랄페이트을 함유하는 외부층으로 이루어진 유핵정에 있어서, 핵정의 피막 파열시간이 5 내지 10분이고, 대한약전 용출시험법 중 패들법(50 rpm/분)을 이용하고 용출매질로 900 ml의 정제수를 사용하여 시험할 때 30분째의 라니티딘 용출률이 75% 이상인 것을 특징으로 하는 유핵정을 제공한다. 본 발명에 따른 정제는 라니티딘의 변색 방지 등 안정성이 확보되고, 라니티딘의 생체 내 흡수가 저하되지 않을 뿐만 아니라, 라니티딘의 생체 내 흡수가 지연되지 않으며, 제조시간을 포함하는 제조비용 측면에서 바람직하고, 생산 배치간 흡수 편차가 상대적으로 줄어들 수 있다는 장점이 있다.

Description

경구용 위장질환 치료를 위한 정제{Oral tablet for treatment of gastrointestinal disease}

본 발명은 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 포함하는 정제에 관한 것이다. 특히, 변색 방지 등 안정성이 확보되고, 라니티딘의 생체 내 흡수가 저하되지 않을 뿐만 아니라, 라니티딘의 생체 내 흡수가 지연되지 않는 정제에 관한 것이다.

라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트로 이루어진 3성분 복합제는 단독요법이 아닌 복합제로 투여되었을 때 위장질환 치료에 효과가 높다는 것은 잘 알려져 있다.

그런데, 라니티딘을 비스마스 서브시트레이트와 혼합하게 될 경우 비스마스 서브시트레이트에 의하여 라니티딘의 안정성이 영향을 받았다. 따라서 특허공보 공고번호 제1997-0006083호에서는 이러한 문제점을 해소하기 위하여, 즉, 라니티딘을 비스마스 서브시트레이트와 분리하기 위하여 먼저 라니티딘을 통상적인 방법으로 타정한 후 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 코팅기제로 코팅하여 비스마스 서브시트레이트와의 접촉을 방지하였으며, 코팅된 라니티딘 핵정을 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트와 혼합하여 이중정으로 제조하였다.

한편, 등록특허 등록번호 제10-0453179호에서는 상기 특허공보 공고번호 제1997-0006083호의 이중정에 반드시 해결해야하는 문제점이 있다고 기재하고 있다. 즉, 라니티딘은 주로 소장 상부에서 생체 내로 흡수된 후 혈액을 따라 위로 이동하여 위산분비를 억제함으로써 위장질환을 치료하는 반면 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트는 위 내에서 직접 작용을 하는데, 특히 수크랄페이트는 산성의 위액에서 점성 물질로 변화한 후 위벽을 도포함으로써 위산 등의 공격인자가 위벽을 공격하는 것으로부터 위벽을 보호한다. 이와 같이 수크랄페이트는 위액의 산성조건하에서 높은 점성을 나타내기 때문에 라니티딘과 수크랄페이트를 동시에 복용하게 되면 수크랄페이트의 높은 점성으로 인하여 라니티딘이 수크랄페이트에 의하여 흡착되게 된다. 따라서 라니티딘이 소장 상부로 이동하는 것이 저해되어 라니티딘의 흡수율이 20-30% 정도 저하되어 위궤양의 경우 치료율이 55-65% 정도로 저조하게 나타나게 되었다. 상기 등록특허 등록번호 제10-0453179호에서는 이를 해소하기 위하여 코팅된 라니티딘의 피막 파열시간이 20-90분(바람직하게는 30-70분)이 되도록 하여 라니티딘의 방출을 조절함으로써 이러한 문제점을 해소할 수 있다고 개시하고 있다.

그러나, 이러한 피막 파열시간을 달성하기 위한 과도한 코팅 및/또는 장용성 피막물질의 사용은 약물의 붕해 및 용출에 있어 일정하지 않은 패턴을 나타내어 개체간 및 개체내의 흡수(효과) 편차를 크게 야기할 수 있으며, 또한 복용 후 20-90분이 지난 후에 붕해 및 용출되기 시작하여 오랜 시간이 흐른 후에야 약효가 나타나게 됨으로써 치료하고자 하는 질병의 특성상 필요한 신속한 약효발현을 위해 바람직하지 않다. 게다가 이러한 과도한 피막 파열시간은 제조시간과 제조비용을 상승시킨다는 큰 단점이 있다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 유효성분으로 포함하는 정제에 있어, 라니티딘의 변색 방지 등 안정성이 확보되고, 라니티딘의 생체 내 흡수가 저하되지 않을 뿐만 아니라, 라니티딘의 생체 내 흡수가 지연되지 않는 새로운 정제를 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 라니티딘 염산염)을 포함하는 핵정과 비스마스 서브스트레이트와 수크랄페이트을 함유하는 외부층으로 이루어진 유핵정에 있어서, 유핵정에서의 라니티딘을 함유하는 핵정 피막 파열시간이 5 내지 10분이고, 대한약전 용출시험법 중 패들법(50 rpm/분)을 이용하고 용출매질로 900 ml의 정제수를 사용하여 시험할 때 30분째의 라니티딘 용출률이 75% 이상인 것을 특징으로 하는 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 비스마스 서브스트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 유핵정을 제공한다.

바람직하게, 본 발명에 따른 유핵정에 있어 상기 30분째의 라니티딘 용출률은 90% 이상이다.

제제의 물리화학적 안정성을 확보하고, 신속하고 일정한 약효발현을 위하여 본 발명자들이 오랫동안 연구한 결과, 라니티딘이 피막된 핵정을 함유하는 유핵정에서 라니티딘의 성상 변화가 발생하지 않으면서 수크랄페이트의 흡수방해를 받지 않은 제제를 개발하고자, 라니티딘이 함유된 핵정의 피막 파열시간을 적절하게 조절하고 용출 속도를 조절함으로써 신속하게 약효를 나타내고, 또 일정한 약물 흡수가 될 수 있음을 발견하게 되었다. 따라서 라니티딘 복용 후 수크랄페이트에 영향을 받지 않고 체내에 신속하게 흡수되어 효능을 발휘할 수 있도록 용출되는 시간을 조절하는 제형을 개발하였고, 한편 라니티딘 변색 등과 같은 물리화학적인 안정성 확보를 위한 최적의 피막량을 사용하여 피막파열시간이 조절된, 궁극적으로 라니티딘이 피복된 핵정으로 존재하는 정제를 개발하였다.

본 발명에 있어 "피막 파열시간"은 피복된 라니티딘 핵정을 함유하는 유핵정을 37℃에서 0.07M 염산을 넣은 비이커에 넣은 때부터 파열된 피막을 통하여 라니티딘이 육안으로 처음 보이게 되기까지 경과한 시간을 말한다.

바람직하게, 본 발명의 유핵정에 있어서 상기 핵정을 코팅하는 피막물질은 히프로멜로스2910, 폴리비닐알코올 또는 이들의 조합이며, 더욱 바람직하게는 폴리비닐알코올이다. 원인은 명확하지 않으나, 상기 피막물질로 폴리비닐알코올을 사용할 경우 본 발명에 따른 피막 파열시간 및 라니티딘 용출 조건을 맞추기가 매우 용이하였다.

본 발명에 있어, 핵정을 코팅하는 피막물질은 코팅된 핵정 총 중량 대비 약 1-4 중량%인 것이 바람직하며, 1.5-3.5 중량%인 것이 더욱 바람직하다.

바람직하게, 본 발명의 라니티딘 핵정은 본 발명에 따른 바람직한 용출률을 달성하기 위하여 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨을 포함하며, 더욱 바람직하게 크로스카멜로오스나트륨의 함량은 피막물질로 코팅된 핵정 총 중량 대비 1 내지 5 중량%이다.

본 발명에 따른 핵정 및 핵정을 포함하는 유핵정은 충전제로 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 무수유당, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 결합제(binder)로는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물(바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스)을 포함할 수 있으나, 본 발명은 이러한 충전제 및 결합제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 핵정을 포함하는 유핵정은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 수용성 피막물질로 코팅될 수 있다. 이러한 수용성 피막물질로는 폴리비릴알코올, 히프로멜로스2910, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 피막물질의 코팅량은 코팅된 유핵정 총 중량 대비 약 1-5 중량%인 것이 바람직하며, 2-3 중량%인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따른 바람직한 이중정은 상기 언급한 조건들을 만족함으로써 한국 식품의약품안전청에서 규정하는 생물학적동등성시험의 피험자가 될 수 있는 평균 체중을 가진 남성 성인에게 단 회 경구투여로 2정이 투여될 경우 20명 평균 값으로 AUC가 800~3,000 nghr/mL (바람직하게는 1,700~3,000 nghr/mL, 더욱 바람직하게는 2,000~2,600 nghr/mL)이고, Cmax가 300~550 ng/mL (바람직하게는 350~550 ng/mL, 더욱 바람직하게는 410~510 ng/mL)이며, Tmax가 1.5~3.3 hr (바람직하게는 1.8~3.0 hr, 더욱 바람직하게는 2.0~2.8 hr)이다.

본 발명은 라니티딘의 변색 방지 등 안정성이 확보되고, 라니티딘의 생체 내 흡수가 저하되지 않을 뿐만 아니라, 라니티딘의 생체 내 흡수가 지연되지 않으며, 제조시간을 포함하는 제조비용 측면에서 바람직하고, 생산 배치간 흡수 편차가 상대적으로 줄어들 수 있는, 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 유효성분으로 포함하는 유핵정을 제공한다.

도 1은 본 발명에 따른 바람직한 일 실시예인 3성분 함유 유핵정(실시예 4)에서의 라니티딘 용출률을 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 바람직한 일 예인 실시예 4의 건강한 성인 남성 단회 경구 복용 후 나타나는 혈중농도를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 바람직한 일 예인 실시예 4의 단기가속안정성시험 평가 결과를 보여주는 사진이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<라니티딘 핵정의 제조>

하기 표 1의 성분과 함량으로 라디니틴 함유 핵정을 제조하였다. 구체적으로, 라니티딘염산염과 미결정셀룰로오스를 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 용해하여 만든 결합액을 사용하여 통상의 제제학적 기술로 과립을 제조하였다. 제조된 과립물에 붕해제인 크로스카멜로오스나트륨과 활택제인 스테아르산마그네슘을 별도 혼합 후 타정하여 코팅되지 않은 나정을 제조하였다. 나정의 제조 시 1정당 라니티딘염산염의 함량이 84 mg(라니티딘으로서 75mg)이 되도록 제조하였다.

그 다음, 에탄올과 물 혼합액에 폴리비닐알코올 또는 히프로멜로오스2910, 탤크, 산화티탄, 및 폴리에틸렌글리콜을 녹인 액을 코팅액으로 이용하여 필름코팅정을 제조하였다.

성 분 명	실시예 1	실시예 2	실시예 3
라니티딘염산염	82.4 %	82.4 %	82.4 %
미결정셀룰로오스	7.1 %	7.3 %	7.3 %
히드록시프로필셀룰로오스	4.9 %	4.9 %	3.9 %
크로스카멜로오스나트륨	2.0 %	2.0 %	3.0 %
스테아르산마그네슘	0.4 %	0.4 %	0.4 %
폴리비닐 알코올	2.4 %	-	-
히프로멜로오스2910	-	2.4 %	2.4 %
폴리에틸렌글리콜	0.2 %	0.2 %	0.2 %
탤크	0.2 %	0.2 %	0.2 %
산화티탄	0.2 %	0.2 %	0.2 %
합계	100.0 %	100.0 %	100.0 %

<유핵정의 제조>

따로 수크랄페이트, 비스머스 서브시트레이트, 미결정셀룰로오스, 및 유당수화물을 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올과 정제수의 혼합액에 용해하여 제조한 결합액을 이용하여 통상의 제제학적 기술로 과립을 제조하였다. 제조된 과립물에 붕해제인 크로스카멜로오스나트륨과 활택제인 스테아르산마그네슘을 별도 혼합 후 상기 표 1의 필름코팅정을 내핵정으로 하는 유핵정을 제조하였다. 여기에 에탄올 및 정제수의 혼합액에 히프로멜로오스2910, 탤크, 산화티탄, 및 폴리에틸렌글리콜을 용해시켜 제조한 필름코팅액을 이용하여 하기 표 2의 필름코팅된 유핵정을 제조하였다.

<비교예인 단일혼합정의 제조>

라니티딘, 수크랄페이트, 비스머스 서브시트레이트, 미결정셀룰로오스, 및 유당수화물을 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올과 정제수의 혼합액에 용해시켜 제조한 결합액을 사용하여 통상의 제제학적 기술로 과립을 제조하였다. 제조된 과립물에 붕해제인 크로스카멜로오스나트륨과 활택제인 스테아르산마그네슘을 별도 혼합 후 정제을 제조하였다. 여기에 에탄올 및 정제수의 혼합액에 히프로멜로오스2910, 탤크, 산화티탄, 및 폴리에틸렌글리콜을 용해시켜 제조한 필름코팅액으로 코팅하여 필름코팅정을 제조하였다.

성 분 명	실시예 4	실시예 5	실시예 6	비교예
수크랄페이트수화물	42.6 %	42.6 %	42.6 %	42.6 %
비스머스 서브시트레이트	14.2 %	14.2 %	14.2 %	14.2 %
염산라니티딘	-	-	-	11.9 %
미결정셀룰로오스	15.6 %	14.2 %	15.6 %	17.2 %
유당수화물	4.3 %	4.7 %	3.3 %	4.2 %
히드록시프로필셀룰로오스	2.8 %	4.2 %	4.2 %	4.3 %
크로스카멜로오스나트륨	1.8 %	1.4 %	1.4 %	1.4 %
스테아르산마그네슘	0.7 %	0.7 %	0.7 %	0.7 %
표 1의 필름코팅정	14.5 % (실시예 1)	14.5 % (실시예 2)	14.5 % (실시예 3)	-
히프로멜로오스2910	2.6 %	2.6 %	2.6 %	2.6 %
폴리에틸렌글리콜	0.3 %	0.3 %	0.3 %	0.3 %
탤크	0.3 %	0.3 %	0.3 %	0.3 %
산화티탄	0.3 %	0.3 %	0.3 %	0.3 %
합계	100.0 %	100.0 %	100.0 %	100.0 %

<용출시험>

용출시험은 대한약전 제9개정 중 일반시험법의 용출시험법을 근거로 시험하였다. 실시예 4의 정제를 하기 표 3의 방법에 따라 용출시험을 한 뒤 하기 표 4의 방법에 따라 라니티딘을 분석하여 시간에 따른 용출률을 확인하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.

용출시험 조건

용출장치	패들법
패들회전속도	50rpm/분
시험액	물, 900mL
온도	37±0.5℃

분석 조건

분석기기	HPLC
검출파장	322nm
이동상	0.1%아세트산암모늄 : 메탄올 = 65:35
컬럼	옥타데실실릴화 칼럼
컬럼온도	40℃
유속	1.2 mL/분

도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 바람직한 유핵정인 실시예 4에 있어서 라니티딘은 용출시험 시작 5분에는 실질적으로 검출되지 않았으며, 10분째의 용출률이 약 12%로 본 발명에 따른 유핵정에서 라니티딘의 피막 파열시간이 5-10분 사이임을 확인할 수 있었고, 30분째의 용출률이 약 98%로 본 발명의 목적을 달성하기 위한 75% 이상, 바람직하게는 90% 이상임을 확인할 수 있었다.

<생체 내 라니티딘 흡수 평가>

실시예 4의 정제 2정을 성인 남자에게 단 회 경구투여하였다. 그 후 혈액을 샘플링하여 혈중 라니티딘의 농도를 분석하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 또, 하기 표 5에 본 발명에 따른 유핵정의 복용시 나타나는 혈액 내 AUC, Cmax 및 Tmax을 나타내었다. 본 실험에 있어 피험자 수는 20명이었다.

항목	도 2의 결과
AUC	2344.4 ± 654.7 (nghr/mL)
Cmax	464.6 ± 165.0 (ng/mL)
Tmax	2.4 ± 0.9 (hr)

도 2 및 표 5에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 바람직한 일 예인 실시예 4의 성인 남성 단 회 경구투여 후 나타나는 생체이용률은 전체적으로 매우 양호하였다.

<제조된 시험약들의 단기가속안정성시험>

실시예 4에서 제조된 시험약과 비교예의 비교약를 40℃, 상대습도 75%의 개방된 포장조건에서 1개월 동안 보관하였다. 그 후 정제의 성상의 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 4의 경우 성상의 변화가 거의 없었으나, 비교예의 경우 상당히 변색하여 안정하지 않음을 알 수 있었다.

Claims

라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 핵정과 비스마스 서브스트레이트와 수크랄페이트을 함유하는 외부층으로 이루어진 유핵정에 있어서,
핵정의 피막 파열시간이 5 내지 10분이고, 대한약전 용출시험법 중 패들법(50 rpm/분)을 이용하고 용출매질로 900 ml의 정제수를 사용하여 시험할 때 30분째의 라니티딘 용출률이 75% 이상인 것을 특징으로 하는 라니티딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 비스마스 서브스트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 유핵정제.
제1항에 있어서, 상기 라니티딘 용출률이 30분째에 90% 이상인 것을 특징으로 하는 유핵정제.
제1항에 있어서, 상기 유핵정제는 성인 남성에게 단회 경구투여로 2정이 투여될 경우 AUC가 800~3,000 nghr/mL이고, Cmax가 300~550 ng/mL이며, Tmax가 1.5~3.3 hr인 것을 특징으로 하는 유핵정제.
제1항에 있어서, 상기 핵정의 피막물질은 히프로멜로스2910, 폴리비닐알코올 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 유핵정제.
제4항에 있어서, 상기 피막물질은 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 유핵정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵정은 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 유핵정제.
제6항에 있어서, 상기 크로스카멜로오스나트륨의 함량은 피막물질로 코팅된 핵정 총 중량 대비 1 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는 유핵정제.