CN101862333A - 左亚叶酸钠稳定的口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种左亚叶酸钠稳定的口服制剂及其制备方法。口服制剂由活性成分左亚叶酸钠加适当的药用辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服溶液剂等多种剂型。其中主药左亚叶酸钠的单剂量含量(以左亚叶酸计)为1-200mg，优选1-75mg；主药与辅料的重量配比为1∶1-1∶100，优选1∶10-1∶60。通过本发明方法制备的左亚叶酸钠口服制剂在放置过程中稳定性好，方便服用，给药安全性更高。
Description
技术领域
本发明是涉及一种含活性成分左亚叶酸钠的稳定的口服制剂及其制备方法，属于医药领域，除用于各种原因引起的巨幼细胞性贫血外，主要用于肿瘤化疗的辅助用药。
背景技术
恶性肿瘤目前已成为我国最常见的疾病之一。随着人口老化、城市人口增长、环境恶化，全国癌症的发生与死亡人数将会继续增加。虽然癌症的死亡率较高，但并非不治之症。随着化疗、放疗等治疗手段的发展，癌症患者的五年生存率逐年提高。当前，化疗是肿瘤综合治疗的主要手段之一，随着新型化疗药和辅助化疗药的不断涌现，如何合理选择和搭配各种抗肿瘤的药物资源，对于提高治愈率，延长患者的生存期，提高其生存质量具有重要的意义。其中活性成分左亚叶酸为较好抗巨幼细胞贫血和肿瘤化疗的辅助用药。
左亚叶酸是亚叶酸具有生物学活性的左旋异构体，也是抗肿瘤剂治疗的解毒剂。亚叶酸是四氢叶酸的甲酰衍生物，即叶酸的活性形式，和各种代谢过程有关：包括喋呤的合成、嘧啶核苷酸的合成和氨基酸的代谢。研究发现亚叶酸几乎所有的药理学活性都存在于L-光学异构体。左亚叶酸频繁用于减少叶酸拮抗剂的毒性和抵抗他们的作用，如氨甲喋呤。左亚叶酸和叶酸拮抗剂共同透过细胞膜转运机制，竞争性进入细胞，刺激叶酸拮抗剂流出。它也可以通过充实减少的叶酸库来阻止叶酸拮抗剂的影响，从而保护细胞。通过二氢叶酸还原酶左亚叶酸不需要减少。
左亚叶酸的药理作用与亚叶酸相似，药理活性明显高于亚叶酸，其用药剂量是亚叶酸的1/2。左亚叶酸不以二氢叶酸还原酶作用即可参与一碳集团转移，绕开被甲氨喋呤抑制的二氢叶酸还原酶进入远端叶酸循环，从而阻止了细胞死亡，在大剂量甲氨喋呤化疗后升高细胞内还原性叶酸浓度，恢复依赖于四氢叶酸的大分子合成(包括DNA、RNA、蛋白质等)，从而减少甲氨喋呤的副作用。且左亚叶酸可以主动或被动地通过细胞膜，左亚叶酸基本作用和叶酸相同，但效果优于叶酸，因为叶酸在肝及骨髓中先变为亚叶酸才能起作用，而左亚叶酸为亚叶酸的活性形式，也具有刺激白细胞生长成熟的作用，能改善巨幼细胞性贫血。
国外首先上市了亚叶酸钙，而后左亚叶酸钙的水针剂、冻干针剂由美国惠氏药品公司首先研制成功，94年首先在英国上市，并已在意大利、加拿大、日本、南非、芬兰、冰岛等10多个国家上市。
左亚叶酸钠的性质与左亚叶酸钙有区别。文献报道左亚叶酸钠的药效和安全性优于亚叶酸钠和左亚叶酸钙；并由于溶解度等原因，左亚叶酸钠在制剂学上具有优势。作为注射剂，左亚叶酸钙需要缓慢滴注，以避免血浆中过高的钙离子浓度而引起高血钙的发生，左亚叶酸钠注射剂没有这方面的问题；而作为长期口服制剂，左亚叶酸钠盐和钙盐相比，也不必担心恶性肿瘤患者钙离子浓度过高而带来的副作用。同时，左亚叶酸钠溶解度明显高于左亚叶酸钙，有利于体内吸收；并使制剂体积缩小，和其他溶液相容性也优于左亚叶酸钙。
目前已公开的专利有以下几篇：CN1559412A公开了亚叶酸钠冻干粉针剂及其制备方法。CN1820753的中国专利公开了含有亚叶酸钠的冻干粉针及其制备方法。CN1799546的中国专利公开了亚叶酸钠注射液及其制备方法。CN101229167A的中国专利公开了药物左亚叶酸钠的制备方法和制备治疗肿瘤药物中的应用，通过该方法得到左亚叶酸钠的注射制剂。未见左亚叶酸钠制备口服制剂的报道。
口服给药制剂：是指在胃肠道内崩解完全，释放活性成分的制剂，该制剂适于患者方便地每天服用3-4次，每次1-4个制剂单位，使活性成分在患者体内发挥其应有治疗作用，更方便于患者使用，提高了顺应性和药物的稳定性。
发明内容
在国外上市的亚叶酸钠注射液的说明书中，其贮存条件需低温冷藏。经试验，本申请的发明人也发现左亚叶酸钠制备注射制剂较不稳定，尤其在高温、光照、氧化条件下放置易变色。且作为注射制剂，患者给药不便、顺应性较差。
本发明的一目的是提供一种左亚叶酸钠的稳定的口服制剂，该制剂克服了上述现有技术的缺点和不足，给药方便、储藏稳定，提高了用药安全性。
本发明的另一目的是提供一种左亚叶酸钠的口服制剂，该制剂每单位含有1-200mg(以左亚叶酸计)的左亚叶酸钠，优选1-75mg；其中，主药与辅料的重量配比为1∶1-1∶100，优选1∶10-1∶60。
本发明的再一目的是提供左亚叶酸钠稳定的口服制剂的制备方法，该制剂能快速而完全地释放药物，充分发挥活性成分左亚叶酸的治疗作用，适于患者每天服用1-4次，每次1-4个制剂单位。
本发明的左亚叶酸钠口服制剂，它包括制成的一定形状的紧密混合物或溶液，如片剂、速溶片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片、泡腾片、胶囊、散剂、颗粒或口服溶液，也可以在紧密混合物外层覆盖胃溶性包衣层以改善制剂的外观和稳定性等。本发明左亚叶酸钠口服制剂，是指左亚叶酸钠在人工胃液内(通常的体外试验是制剂在0.1mol/L的盐酸溶液)或肠液(PH6.8磷酸缓冲液)30分钟内崩解释放不少于75％，即表明释放完全。
本发明的口服固体制剂中含有：
左亚叶酸钠：1-95wt％
稀释剂： 1-95wt％
崩解剂： 1-95wt％
粘合剂： 1-30wt％
抗粘着剂： 0.1-10wt％
润滑剂： 0.1-10wt％
矫味剂： 0.01-35wt％
稳定剂： 0.001-3wt％
润湿剂： 至润湿量
本发明的口服液体制剂中含有：
左亚叶酸钠： 1-95wt％
基质： 1-99.9wt％
矫味剂：0.01-35wt％
防腐剂：0.01-0.5wt％
稳定剂：0.001-3wt％
助悬剂：0.05-15wt％
溶剂： 64-99.9wt％
本发明的口服制剂包括含活性成分的左亚叶酸钠和一种或多种可药用惰性赋形剂，所述的口服制剂包括片剂、速溶片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片、泡腾片、颗粒剂、散剂、胶囊剂和口服溶液剂；所述的惰性赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、基质、溶剂、助悬剂、PH值调节剂。所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、木糖醇、糖粉、氯化钠、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物；所述的粘合剂选自海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶、糖浆、聚维酮、醋酸纤维素、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物；所述的崩解剂选自海藻酸、海藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、枸橼酸、富马酸、预胶化淀粉、淀粉、及其混合物；所述的抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉及其混合物；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠、滑石粉、及其混合物；所述的基质选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、异丙醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸、硬脂酸钠、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、硬脂醇、十六醇及其混合物。所述的矫味剂选自山梨醇、甜菊糖甙、甘油、丙二醇、柠檬香精、香橙香精及其混合物。所述的助悬剂选自纤维素类高分子化合物、甲壳素、琼脂、黄原胶、聚维酮及其混合物。所述的防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨醇、山梨酸甲酯。所述的稳定剂选自精氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸、卵磷脂、葡甲胺、泊洛沙姆、卡波姆、焦亚硫酸盐(钠或钾)、亚硫酸盐(钠或钾)、EDTA钠盐、磷酸二氢钠、十二烷基硫酸钠和三羟甲基氨基甲烷。所述的PH值调节剂选自氢氧化钠溶液、盐酸溶液。
将左亚叶酸钠、稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、基质、溶剂、助悬剂的范围控制在上述范围的目的是得到的左亚叶酸钠口服制剂具有很好的崩解释放特性、储存稳定性和口感。
本发明优选的口服制剂由下述组分组成：
1、片剂、速溶片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片、泡腾片、颗粒剂、散剂和胶囊剂的组成
| 组分 | 重量范围(％) | 优选重量范围(％) |
| 左亚叶酸钠 | 1～95 | 10～80 |
| 稀释剂 | 1～95 | 20～95 |
| 崩解剂 | 1～95 | 2～95 |
| 粘合剂 | 1～30 | 1～20 |
| 抗粘剂 | 0.1～10 | 0.2～5.0 |
| 组分 | 重量范围(％) | 优选重量范围(％) |
| 润滑剂 | 0.1～10 | 0.2～5.0 |
| 矫味剂 | 0.01-35 | 0.01-20 |
| 稳定剂 | 0.001-3 | 0.001-2 |
| 润湿剂 | 至润湿量 | 至润湿量 |
其中润湿剂中乙醇的浓度为5～95％，优选60～90％。
2、软胶囊的组成
| 药液组分 | 重量范围(％) | 优选重量范围(％) |
| 左亚叶酸钠 | 1～95 | 5～60 |
| 基质 | 1～99 | 50～99 |
| 防腐剂 | 0.01-0.5 | 0.01-0.3 |
| 稳定剂 | 0.001-3 | 0.001-2 |
| 助悬剂 | 0.05-15 | 0.1-10 |
| 囊壳组分 | 重量范围(％) | 优选重量范围(％) |
| 明胶 | 65-85 | 70-80 |
| 甘油 | 20-30 | 22-27 |
| 防腐剂 | 适量 | 适量 |
3、口服溶液剂的组成
| 组分 | 重量范围(％) | 优选重量范围(％) |
| 左亚叶酸钠 | 1～95 | 10～80 |
| 矫味剂 | 0.01-35 | 0.01-30 |
| 防腐剂 | 0.01-0.5 | 0.01-0.3 |
| 组分 | 重量范围(％) | 优选重量范围(％) |
| 稳定剂 | 0.001-3 | 0.001-2 |
| 溶剂 | 64-99.9 | 80-99.9 |
本发明的口服制剂优选的稀释剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉；粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、预胶化淀粉；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、碳酸氢钠、枸橼酸、淀粉；抗粘着剂为微粉硅胶、滑石粉；润滑剂为硬脂酸镁；基质为聚乙二醇、丙二醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯。助悬剂为羟丙甲纤维素、黄原胶、聚维酮。矫味剂为山梨醇、丙二醇、柠檬香精。防腐剂为尼泊金甲酯、苯甲酸钠。稳定剂为精氨酸、亚硫酸盐(钠或钾)、磷酸二氢钠或三羟甲基氨基甲烷。
也可以在本发明制剂外层覆盖胃溶性包衣层用于防潮和改善制剂的外观、味觉和稳定性等，本发明也可对上述口服制剂再进行包衣，即取市售的包衣预混剂或羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂适量，用乙醇或水配成溶液，再加入适量增塑剂、色锭和抗粘剂制成无颗粒状的混悬液。在高效包衣机或糖衣锅改造机上进行包衣。包衣增重与本发明制剂的重量比为1～20％，优选1～18％，最佳为2～15％。
上述制备方法的优点是：将左亚叶酸钠制成稳定的口服给药制剂，服用方便，避免了注射给药途径的不便、以及药物注射剂的不稳定性。本发明使用的润湿剂是乙醇水溶液，用量少，且制备工艺简单，适合于国内生产技术和设备条件。
本发明的口服固体制剂制备方法如下：
1、湿法制粒：
将左亚叶酸钠和可选择的稀释剂和内加崩解剂、粘合剂、矫味剂、稳定剂等置混合机中，加适量润湿剂或粘合剂以50-95％乙醇为溶剂配制，制成软材，软材压过适宜的筛网即成湿颗粒，将其立即至于30-50℃干燥，过筛整粒，将外加崩解剂与可选择的润滑剂与所得干颗粒混合均匀，装胶囊或压片即得适宜的制剂。优选的制粒方法是搅拌制粒或者沸腾制粒。
2、干法制粒：
将左亚叶酸钠和可选择的稀释剂、部分崩解剂、粘合剂、稳定剂置混合机中，混合均匀压成大片，粉碎并过筛整粒，加入剩余崩解剂与可选择的润滑剂混合均匀，装胶囊或压片即得适宜的制剂。
3、全粉直接制备
将左亚叶酸钠和可选择的赋形剂混合均匀得干混合物，直接灌装胶囊；或直接压片即得适宜的制剂。
本发明的口服液体制剂制备工艺如下：
1、将左亚叶酸钠和可选择的基质、助悬剂、稳定剂等混合制成溶液或混悬液，注入压膜机预制的胶片内，压膜制成软胶囊。
2、称取左亚叶酸钠，加水适量，按处方量加矫味剂、防腐剂、稳定剂，搅拌使之溶解，调节PH值，再加水至全量，混匀，无菌过滤或60Co灭菌，分装，压盖，即得。
附图说明
图1左亚叶酸钠紫外扫描图
图2-3左亚叶酸钠实施例溶出度测定曲线
具体实施方式
给出下列实施例使该领域的技术人员能更清楚的理解和实施本发明。它们不应被看作限制本发明的范围，而仅是说明性和代表性的例子。
实施例1 2.5mg左亚叶酸钠素片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠2.5g、微晶纤维素100.0g、磷酸氢钙40.0g、微粉硅胶4.0g、亚硫酸钠0.1g混合均匀，以羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液为润湿剂制软材，20目筛制粒，40℃通风干燥4小时，整粒，加入羧甲基纤维素钠5.0g、硬脂酸镁5.0g混匀压片，即得每片含左亚叶酸钠2.5mg的素片。
实施例2 2.5mg左亚叶酸钠薄膜衣片的组成和制备方法
将按增重5％计算的胃溶型OPADRY-85G II薄膜包衣粉均匀撒入水中，充分混匀，搅拌约45分钟，备用。将实施例1压制的素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为30-40℃左右，用喷枪喷入薄膜衣，喷速为5ml/分钟，至薄膜衣喷完，干燥20分钟，检验，包装即可。
将实施例1压制的片以胃溶型OPADRY-85G II包薄膜衣，即得每片含左亚叶酸钠2.5mg的薄膜衣片。
实施例3 5mg左亚叶酸钠分散片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠5.0g、甘露醇20.0g、乳糖80.0g、羧甲基纤维素钠3.0g、微晶纤维素15.0g、聚维酮2.0g、硬脂酸镁3.0g混合均匀后，干法制粒，粉碎过24目以下筛，然后与10.0g交联聚维酮混合均匀，直接压片，控制压力适度，制得每片含左亚叶酸钠5mg。
实施例4 15mg左亚叶酸钠分散片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠15.0g、微晶纤维素40.0g、乳糖100.0g、预胶化淀粉40.0g、交联聚维酮5.0g、精氨酸0.2g混合均匀，以含15％聚维酮的醇水溶液为润湿剂制软材，20目筛制粒，40℃通风干燥3小时，整粒，加入滑石粉3.0g、硬脂酸镁3.0g，混匀压得约1000异型片，每片含左亚叶酸钠15mg，即得分散片。
实施例5 50mg左亚叶酸钠咀嚼片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠50.0g、微晶纤维素50.0g、乳糖100.0g、甘露醇50g、甲基纤维素5.0g，阿斯巴甜1.0g、柠檬香精0.5g混合均匀，以70％乙醇水溶液为润湿剂制软材，18目筛制粒，45℃通风干燥3小时，整粒，加入硬脂酸镁5.0g，混匀压得异型片，每片含左亚叶酸钠50mg，即得咀嚼片。
实施例6 7.5mg左亚叶酸钠胶囊的组成和制备方法
将左亚叶酸钠7.5kg、乳糖50.0kg、甘露醇40.0kg、羧甲淀粉钠8kg置入快速搅拌制粒机KJZ-IO中，喷洒85％乙醇水溶液制粒，40℃通风干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁3.0kg混匀，测定中间体含量，灌装3号明胶硬胶囊，每粒胶囊含左亚叶酸钠7.5mg。
实施例7 75mg左亚叶酸钠颗粒的组成和制备方法
将左亚叶酸钠75.0g，乳糖500.0g、甘露醇400.0g、羟丙甲纤维素5.0g、阿司帕坦5.0g、橘子香精5.0g、EDTA-2Na 0.5g混匀，2％的羟丙甲纤维素醇水溶液制软材，14目制粒，鼓风烘箱干燥3小时，12目筛整粒，测定含量，定量分装在PVC复合铝箔袋中，每袋含左亚叶酸钠75mg。
实施例8 150mg左亚叶酸钠颗粒的组成和制备方法
将左亚叶酸钠150g，乳糖500.0g、木糖醇330.0g、明胶5.0g、阿司帕坦5.0g、橘子香精5.0g混匀，喷洒10％的海藻酸醇水溶液制软材，14目制粒，鼓风烘箱干燥3小时，12目筛整粒，测定含量，定量分装在PVC复合铝箔袋中，每袋含左亚叶酸钠150mg。
实施例9 150mg左亚叶酸钠散剂的组成和制备方法
将左亚叶酸钠150.0g、乳糖500.0g、木糖醇350.0g、阿司帕坦5.0g、橘子香精5.0g、硫代硫酸钠0.5g混匀，定量分装在PVC复合铝箔袋中，每袋含左亚叶酸钠150mg。
实施例10 15mg左亚叶酸钠速溶片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠15.0g、乳糖60.0g、低取代羟丙纤维素钠10.0g、羟丙甲纤维素3g、微晶纤维素15g、富马酸1.0g、阿司巴坦1.5g混合均匀，用50％聚乙二醇6000乙醇制软材，过24目筛，40℃烘箱干燥。干颗粒加微粉硅胶3g、硬脂酸镁5g，混合均匀，压片，控制压力适度，制得每片含左亚叶酸钠15mg。
实施例11 30mg左亚叶酸钠速溶片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠30.0g、甘露醇20.0g、乳糖55.0g、交联聚维酮10.0g、聚维酮3g、微晶纤维素15.0g、微粉硅胶5g、硬脂酸镁5g混合均匀，干法制粒，粉碎过24目筛，再加交联聚维酮5g混合均匀，压片，控制压力适度，制得每片含左亚叶酸钠30mg。
实施例12 5mg左亚叶酸钠口腔崩解片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠5.0g、甘露醇150.0g、羧甲淀粉钠6.0g、羧甲纤维素3.0g、焦亚硫酸钠0.1g、桔子香精1.0g、阿巴斯甜1.0g，乙醇水润湿，过30目筛制软材，35℃鼓风烘箱干燥，干颗粒加微粉硅胶3.0g、硬酯富马酸钠3.0g混合均匀，压片，制得每片含左亚叶酸钠5mg的口腔崩解片。
实施例13 7.5mg左亚叶酸钠口腔崩解片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠7.5g粉碎，用聚维酮K302.0g制粒，乙醇水润湿，过24目筛，45℃烘干，备用；另将微晶纤维素15.0g、木糖醇15.0g、交联聚维酮14.0g、羧甲基纤维素钠6.0g、微粉硅胶3.0g、硬质富马酸钠3.0g、桔子香精6.0g、阿巴斯甜3.0g，分别过40目筛，混合均匀，再加入已制粒的左亚叶酸钠颗粒，混合均匀；压片，制得每片含左亚叶酸钠7.5mg。
实施例14 15mg左亚叶酸钠泡腾片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠15g、碳酸氢钠(细颗粒)120.0g、柠檬酸(细粒)20.0g、富马酸(细粒)20.0g，用平冲的压片机压成大片，粉碎后再过16目筛制粒加入滑石粉并混合均匀，异型冲压片，每片含左亚叶酸钠15mg。
实施例15 75mg左亚叶酸钠泡腾片的组成和制备方法
将左亚叶酸钠75g、碳酸氢钠60.0g分别过80目筛，用95％乙醇制粒，于45℃烘箱干燥，备用。另取酒石酸60.0g、糖粉100.0g、氯化钠5.0g、抗坏血酸0.2g，用单糖糖浆适量制粒，于45℃烘箱干燥，然后与上述干粒混合，压片。每片含左亚叶酸钠75mg。
实施例16 7.5mg左亚叶酸钠软胶囊的组成和制备方法
明胶在搅拌状态下加入适量水，待明胶完全溶解后，加入甘油、适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用。将左亚叶酸钠和PVP(K90)粉碎过筛，取左亚叶酸钠7.5g，PVP(K90)5g，三羟甲基氨基甲烷1.5g混合均匀，在加入聚乙二醇-400 2500ml和丙二醇500ml，研磨至形成均匀混悬液，于软胶囊机上压囊，干燥，即得。每粒软胶囊含主药7.5mg。
实施例17 15mg左亚叶酸钠软胶囊的组成和制备方法
明胶在搅拌状态下加入适量水，待明胶完全溶解后，加入甘油、适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用。将左亚叶酸钠和羟丙甲纤维素粉碎过筛，取左亚叶酸钠15g，羟丙甲纤维素5g，谷胱甘肽3g混合均匀，另将泊洛沙姆10g加入异丙醇500ml和聚乙二醇-400 2500ml的混合液中搅拌使溶解，再将左亚叶酸钠和辅料的固体混合物加入上述混合液中研磨至形成均匀混悬液，于软胶囊机上压囊，干燥，即得。每粒软胶囊含主药15mg。
实施例18 1mg左亚叶酸钠软胶囊的组成和制备方法
明胶在搅拌状态下加入适量水，待明胶完全溶解后，加入甘油、适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用。将左亚叶酸钠和甲壳素粉碎过筛，取左亚叶酸钠1g，甲壳素2g，EDTA-2Na 0.3g混合均匀，再加入聚乙二醇-400 1200ml和甘油200ml，研磨至形成均匀混悬液，于软胶囊机上压囊，干燥，即得。每粒软胶囊含主药1mg。
实施例19 100mg左亚叶酸钠口服溶液剂的组成和制备方法
称取左亚叶酸钠10g，阿司巴坦0.3g，硫代硫酸钠0.4g，山梨酸0.5g，用200mL纯化水溶解，再加纯化水700ml，摇匀，过滤，用稀碱调节pH值为7.5，加纯化水至1000ml，滤膜过滤，摇匀，分装于10ml棕色中性玻璃帆中，压盖，60Co灭菌，即得。
实施例20 200mg左亚叶酸钠口服溶液剂的组成和制备方法
称取左亚叶酸钠20g，甜菊糖甙0.2g，亚硫酸钠0.4g，用200mL纯化水溶解，缓缓加入5％尼泊金乙酯溶液10ml及纯化水700ml，摇匀，过滤，用稀碱调节pH值为7.5，加纯化水至1000ml，滤膜过滤，摇匀，分装于10ml棕色中性玻璃帆中，压盖，60Co灭菌，即得。
实施例21 对上述实施例1、7、9、16、20进行稳定性考察，测定方法如下：
参照中国药典2005年版二部附录Ⅺ XC对原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的方法，将样品分别放置于40℃、25℃、0-8℃、光照条件下，于10天取样测定有关物质。结果见下表：
| 条件 | 40℃ | 25℃ | 0-8℃ | 光照 |
| 实施例1 | 0.52 | 0.49 | 0.44 | 0.47 |
| 实施例7 | 0.49 | 0.46 | 0.47 | 0.48 |
| 实施例9 | 0.53 | 0.40 | 0.43 | 0.48 |
| 实施例16 | 0.55 | 0.45 | 0.44 | 0.40 |
| 实施例20 | 0.66 | 0.51 | 0.48 | 0.61 |
由结果可见，本专利所制样品在不大于40℃范围内及光照条件下稳定性较好，放置10天未见杂质显著增加。而国外上市注射液贮存条件苛刻，需在2-8℃保存。
实施例22 对上述实施例1、4、6、7、9、10、12、15、16进行体外溶出度实验，测定方法如下：
溶出度方法：取本品，依法测定，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC，第一法)，以水1000ml为溶剂，转速75转/分，于每杯中投1片或1粒或1袋，依法操作，经5分，10分，20分，30分，45分，60分(或2分，5分，10分，15分，30分，45分，60分)，用0.8μm的滤膜滤过，取初滤液10ml，弃去5ml，取续滤液用水稀释，作为供试品溶液。另精密称取对照品适量，先加水使之溶解，再加水稀释制成15μg/ml或5μg/ml溶液，作为对照品溶液。照紫外分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在286nm处测定吸收值，按外标法计算每片溶出量。
结果：各实施例30分钟内溶出均超过75％，符合中国药典2005年版的规定，即本发明技术是可行的。
尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种左亚叶酸钠稳定的口服制剂，其特征在于它由活性成分左亚叶酸钠和适当的药用辅料制成，左亚叶酸钠的含量(以左亚叶酸计)为1-200mg，活性成分与辅料的重量配比为1∶1-1∶100。
2.根据权利要求1所述左亚叶酸钠稳定的口服制剂，包括口服固体制剂和口服液体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服溶液剂。
3.根据权利要求1-2所述的左亚叶酸钠稳定的口服制剂，其特征在于活性成分左亚叶酸钠的含量(以左亚叶酸计)为1-75mg。
4.根据权利要求1-2所述左亚叶酸钠稳定的口服制剂，其特征在于活性成分与辅料的重量配比为1∶10-1∶60。
5.根据权利要求1-2所述左亚叶酸钠稳定的口服制剂，其特征在于药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、抗粘剂、润滑剂、基质、助悬剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、溶剂、pH调节剂中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求5所述的稳定的口服制剂，其特征在于所述的稳定剂选自氨基酸类、抗坏血酸、卵磷脂、卡波姆、焦亚硫酸盐、亚硫酸盐、EDTA钠盐、磷酸二氢钠、十二烷基硫酸钠、三羟甲基氨基甲烷及其混合物，优选精氨酸、亚硫酸盐(钠或钾)、磷酸二氢钠或三羟甲基氨基甲烷。
7.根据权利要求5所述的稳定的口服制剂，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、木糖醇、糖粉、氯化钠、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉及其混合物；所述的崩解剂选自海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、枸橼酸、富马酸及其混合物；所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、预胶化淀粉及其混合物；所述的抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉及其混合物；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠及其混合物；所述的基质选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、异丙醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯及其混合物；所述的助悬剂选自纤维素类高分子化合物、甲壳素、黄原胶、聚维酮及其混合物。
8.根据权利要求7所述稳定的口服制剂，其特征在于优选：稀释剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉；粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、碳酸氢钠、枸橼酸；抗粘着剂为微粉硅胶、滑石粉；润滑剂为硬脂酸镁；基质为聚乙二醇、丙二醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、泊洛沙姆；助悬剂为羟丙甲纤维素、黄原胶、聚维酮。
9.一种含左亚叶酸钠稳定的口服制剂的制备方法，其特征在于口服固体制备方法包括湿法制粒和干法制粒或全粉后制得适宜的剂型；其中湿法制粒润湿剂中含乙醇50-95％，干燥温度30-50℃。
10.一种含左亚叶酸钠稳定的口服制剂的制备方法，其特征在于口服液体制备方法中加入稳定剂；灭菌时采用过滤灭菌或60Co灭菌等非加热灭菌方法。
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