CN105476970B - 一种黄杨宁分散片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种黄杨宁分散片及其制备方法，它是先将原料使用超临界里流体方法进行纳米化，再将环维黄杨星D采用等量递增法，与大豆软磷脂、PEG4000、微晶纤维素、羟丙纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦、用60％乙醇制粒，干燥，压制成片；本发明与市售黄杨宁比较，具有溶解度和溶解速率高、吸收快、生物利用度高等特点；能够更好的提高分散片的质量，有利于药品的开发。

Description

一种黄杨宁分散片及其制备方法
技术领域
本发明属于一种黄杨宁分散片及其制备方法，属于药品制剂领域。
背景技术
黄杨宁分散片由环维黄杨星D为活性成分与辅料加工而成，其中环维黄杨星D从黄
杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取精制所得，分子式C26H46N2O，分子量:402.66，结构式如下：
目前市售的黄杨宁分散片主要采用了粒径较大的环维黄杨星D及微晶纤维素、预胶化淀粉等辅料进行常规的制粒和压片。所存在的弊端主要有：
(1)所用环维黄杨星D粒径较大，制粒均匀度差，溶解度和溶解性差，生物利用度相应也会偏低。
(1)不同的制剂工艺对于分散片的质量效果影响很大，因此需要进一步优化分散片制剂工艺。
目前已上市的分散片有近十个品种。遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，简称分散片。英国药典对分散片制订了质量标准通则，即分散片是可在水中均匀分散的非包衣片；它除应符合非包衣片剂的质量标准外，还应在19～21℃水中于3分钟之内崩解；2片放入100ml水中搅拌至完全分散后形成的均匀分散体可通过710μm孔径的筛网。与普通片剂胶囊剂比较，由于分散片能在19℃～21℃水中3分钟内完全崩解，因 而大大提高了药物的溶出度。
分散片处方的特点是片剂遇水后在尽可能短的时间(一般在3分钟内)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，分散片药物具有溶出速度快、吸收快、生物利用率高、不良反应小等优点。但是药物的溶出度与其采用的药物辅料、颗粒的粒径大小有关，辅料佐配合理并且粒径越小，药物溶出越快，针对不同的药物，二者的关系也是有很大差异的。所以将一种常规药物作成分散片需要大量的试验和探索，包括原料药的粒度确定、辅剂(例如填充剂、崩解剂)的选择等。已经发现，不同的药，如果辅剂的选择不当，药物的溶出速度可能达不到预期效果，而其达到分散片要求的粒径规格也可能有很大差别(尽管都属于分散片的粒径范围)。所以，将药物品种改良为分散片剂型除了生产成本相对较高外，其质量的要求更高，质量标准的控制难度也很大，工业上往往难以实现，这些无疑增加了分散片生产工艺操作难度，根据已有文献报道，将普通片剂成功地改良为分散片只局限于镇静药、抗炎药和抗溃疡药等少数几个品种中，控制颗粒粒径的环维黄杨宁D分散片尚未见报道。
现代医药发展要求药物粒子制备无溶剂残留、消毒杀菌和低温加工等特点，而超临界流体制粒技术(Particles from Supercritical Fluids,PSF)正是在这种要求下在近几十年内得到了迅速的发展，使用超临界反应装置，以CO2等气体作为超临界流体。对不同药物进行不同溶剂的溶解，在不同压力和温度下进行原料膨胀，从不同口径的喷嘴口出料，得到不同粒径的原料。关键的机器参数分别有：预膨胀压力、预膨胀温度以及喷嘴的口径，这三种参数都对生产出来微粉化的原料的粒径起到至关重要的作用，尚未有对环维黄杨星D进行超临界流体制粒的研究。专利申请人对于环维黄杨星D进行多因素正交试验，总结出微粉化环维黄杨星D的最优参数组，同时开展制剂的研究，开发出质量稳定、生物利用度高的黄杨宁分散片的制剂工艺。
发明内容
本发明提供了一种黄杨宁分散片，其中，以制备1000片计，所述分散片由以下用量的原料组成：环维黄杨星D 0.5-2g，大豆卵磷脂1-2.5g，PEG4000 5-15g，微晶纤维素15-25g，羟丙纤维素50-70g，微粉硅胶20-30g，阿司帕坦1-3g。
本发明所述的环维黄杨星D的微粉颗粒至少有90％的粒径优选不超过0.3微米。
本发明还提供了一种黄杨宁分散片，其中，以制备1000片计，所述分散片由以下用量的原料组成：环维黄杨星D 0.75-1.2g，大豆卵磷脂1.5-2g，PEG4000 5-7g，微晶纤维素18-23g，羟丙纤维素55-65g，微粉硅胶24-26g，阿司帕坦1.5-2.5g。
上述环维黄杨星D微粉颗粒优选至少有90％的粒径不超过0.25微米。
本发明还提供了一种黄杨宁分散片，其中，以制备1000片计，所述分散片由以下用量的原料组成：环维黄杨星D 0.9-1.1g，大豆卵磷脂1.75-1.9g，PEG4000 5.5-6.5g，微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g。
在本发明的优选实施例中，所述环维黄杨宁D的颗粒优选在0.1-0.3微米，更优选0.2-0.25微米，该环维黄杨宁D微粉颗粒是经过超临界反应装置进行微粉化得到的。
本发明经过大量试验发现，选择适当的药物辅剂，并优选使环维黄杨宁D的微粉颗粒有原来的粒径(大约50微米)利用超临界反应装置进行微粉化到至少90％以上的粒径小于0.3微米，然后利用该组合物进行制片，可得到治疗效果显著提高的分散片。上述辅剂中辅料均属常用药物辅剂，本发明对其配比晶型了筛选，通过各组分的协同作用，更可最大限度发挥黄杨宁特有疗效，使治疗有效率从普通黄杨宁片剂或者不限定颗粒粒径的黄杨宁分散片的60-80％提高到95％以上，且服用次数也大大减少，例如，从1片/次，3次/日，减少到1片/次/日。
制备该分散片，除了进行必要的原料粒径微粉化外，还要对于制剂技术进行优化，分别对于制剂每一个步骤进行优化：
1)磷脂复合物固体分散体的制备方法
磷脂复合物的制备
反应溶剂的选择
溶剂法制备磷脂复合物多选用甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮等做溶剂。考虑到甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃毒性较大，丙酮是磷脂的不良溶剂，选择乙醇和乙酸乙酯作为溶剂。
一般来说，原料与大豆卵磷脂的摩尔比为1:1时，可形成稳定的复合物。根据此数量计算，取环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g共两份，分别置于锥形瓶中，以乙醇、乙酸乙酯各200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，取出，计算磷脂复合物得率，选择合适的溶剂。
结果：乙醇溶剂，得率为73.29％；乙酸乙酯溶剂，得率为64.21％。
因此选择乙醇为反应溶剂。
反应温度选择：以乙醇为溶剂，按照1：1.85的比例投料。参照如上的制备方法，考察45、50、55、60℃条件下磷脂复合物的得率。
结果：45℃，得率47.85％；50℃时，得率53.69％；55℃时，得率76.85％；60℃时，得率83.36％。
因此选择60℃为反应温度。
反应时间的选择
以乙醇为溶剂，按1:1.85的比例投料，在60℃条件下加热搅拌，500r/min，参照如上的制备方法，分别反应0.5h、1h、1.5h。
结果：0.5h，得率86.74％；1h，83.25％；1.5h，85.29。
因此选择0.5h作为反应时间
确定的磷脂复合物制备方法
反应溶剂：乙醇
环维黄杨星D和大豆卵磷脂比例：1:1.85
加热温度：60℃
转速500r/min
反应时间0.5h
干燥温度60℃
真空干燥1h
2)磷脂复合物固体分散体的制备
方法选择
由于卵磷脂热不稳定性差，而溶剂法、溶剂-熔融法等需要大量溶剂溶解磷脂复合物，因此采用研磨法制备磷脂复合物固体分散体。
载体选择
将磷脂复合物和下列亲水性基质按照1:2的质量比混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛。(见表1-2)
表1 上述固体分散体按不同时间点测定溶出度
因此，选择PEG4000(聚乙二醇4000)作为载体。
载体用量
表2 不同比例的磷脂复合物和PEG4000进行混合的溶解度
基质 5min 10min 15min 30min 60min
1:1 21.39 48.77 58.45 65.24 74.28
1:1.5 37.58 54.69 64.65 71.36 77.95
1:2 42.66 59.74 69.21 73.11 76.68
1:2.5 49.36 65.28 78.69 97.58 98.64
1:3 48.87 67.82 77.99 98.47 98.97
因此，选择载体用量比为1:2.5
3)确定的磷脂复合物固体分散体的制备方法
将磷脂复合物和PEG4000按照1:2.5的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛。
1)分散片的制备
按此条件可制备出磷脂复合物固体分散体原料，并按照以下方法制成分散片：
取上述磷脂复合物固体分散体7g，与下列条件的羟丙纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦2g混合均匀，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，并测定崩解时间，筛选最佳工艺条件。(见表3-5)
表3 正交试验影响因素
表4 正交实验组
试验号 微晶纤维素g 羟丙纤维素g 微粉硅胶 误差 崩解时间(s)
1 1 1 1 1 390
2 1 2 2 2 160
3 1 3 3 3 140
4 2 1 3 2 170
5 2 2 1 3 70
6 2 3 2 1 150
7 3 1 2 3 200
8 3 2 1 2 220
9 3 3 3 1 60
K1 230 253.3 253.3 173.3
K2 130 150 130 170
K3 160 116.7 136.7 176.7
极差 100 136.7 123.3 6.7
表5 平均粒径方差分析结果
因素 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 显著性
1 15800 2 237 19.00 *
2 30467 2 457 19.00 *
3 28867 2 433 19.00 *
4 66.7 2 1.000 19.00
误差 66.7 2
因此选择的条件是：
磷脂复合物固体分散体7g，加入微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片。
根据上述优化条件，本发明优选了一种黄杨宁分散片，其中，以制备1000片计，所述分散片由以下用量的原料制备而成：环维黄杨星D 1g，采用等量递增法，大豆卵磷脂1.85g，PEG4000 6g，微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g。
本发明还提供了一种所述的黄杨宁分散片的制备方法，其中，包括以下步骤：
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力20-40MPA，预膨胀温度250-450K，喷嘴口径0.05-0.5mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为450-550r/min，反应0.5-1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2-3的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体，加入微晶纤维素，羟丙纤维素，微粉硅胶，阿司帕坦，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片，得到所述黄杨宁分散片。
本发明还提供了一种所述的黄杨宁分散片的制备方法，其中，包括以下步骤：
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力25MPA，预膨胀温度320K，喷嘴口径0.1mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D与大豆卵磷脂置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应0.5h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2.5的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体，加入微晶纤维素，羟丙纤维素，微粉硅胶，阿司帕坦，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片，得到所述黄杨宁分散片。
除了对制剂比例进行了新的优化外，更重要的是活性成分的环维黄杨星D进行微粉化探索研究，这也是黄杨宁分散片研究中的重中之重。
试验如下：
设备：超临界反应装置(江苏南通华安超临界萃取有限公司)
样品制备：将5g原料溶解于200ml乙醇中
方法：将样品溶液注入萃取器,打开循环水及加热水阀门,打开进气阀门,开启压缩机加压。将压力、温度等指标分别控制设定值稳定一段时间。打开沉降槽阀门,使CO2流体缓缓喷入沉降槽,即可制得原料微粉。(见表6-9)
表6 原料纳米化：正交试验
表7 正交试验组
试验号 预膨胀压力 预膨胀温度 喷嘴口径
1 1 1 1
2 1 2 2
3 1 3 3
4 2 1 3
5 2 2 1
6 2 3 2
7 3 1 2
8 3 2 1
9 3 3 3
表8 微粉化原料的平均粒径分析
表9 平均粒径方差分析
因素 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 显著性
1 47681 2 20.52 19.0 *
2 8622 2 3.71 19.0
3 26201 2 11.27 19.0
4 2324 2 1.00 19.0
误差 2324 2
结果表明：预膨胀压力对粒子的粒径有显著性影响
预膨胀压力越大，原料在超临界CO2中的溶解度增大，产生更大过饱和度，使得临界晶核尺寸减小，成核速率增大，这跟经典的结晶理论一致。而预膨胀温度与喷嘴口径，对粒径没有显著性影响。
我们可以选择较低的温度和喷嘴口径作为原料的最佳试验条件：预膨胀压力(MPA)：25，预膨胀温度(K)：320，喷嘴口径(mm)：0.1mm。
因此根据上述的优化结果，本发明还进一步提供了一种黄杨宁分散片的制备方法，其中，包括以下步骤：
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力25MPA，预膨胀温度320K，喷嘴口径0.1mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2.5的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体7g，加入微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片，得到所述黄杨宁分散片。
本发明还提供了一种黄杨宁分散片在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明与市售黄杨宁分散片的质量比较如下：
普通分散片的制备方法：
取环维黄杨星D 1g，采用等量递增法与羟丙纤维素50g、微晶纤维素20g，阿司帕坦2g，淀粉27g混合均匀，用60％乙醇制粒，干燥，压制成1000片。
2.鉴别
方法：取两种分散片，研细，取粉末适量(约相当于环维黄杨星D 10mg)置分液漏斗中，加水和氢氧化钠试液各2ml，摇匀后，加三氯甲烷10ml，振摇提取10min，静置，分取三氯甲烷层，滤过，滤液作为供试品溶液。领取环维黄杨星D对照品，加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别电泳同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-二乙胺(25：20:2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。
结果：两种分散片的供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显示相同颜色的斑点。3.含量均匀度
方法：取两种分散片各30片，分别置100ml量瓶中，各加0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲溶液至刻度，80℃水浴恒温1.5h后取出，冷却至室温，摇匀，离心6分钟(每分钟转速为3000转)，分别取上清液作为供试品溶液，照含量测定项下(1)的测定方法测定含量。每片的含量与平均含量相比较，差异大于±15％的不得多于1片，并不得超过±25％。
结果：见表10
表10 含量均匀度
结论：上述实验结果表明，新工艺的黄杨宁分散片含量更均匀，30片的标准差(1.53)小于传统市售工艺(4.77)。这是因为环维黄杨星D制成固体分散体后，原料均匀分散在固体分散体内，新工艺的含量均匀度明显优于原有市售工艺。
溶出曲线
方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液100ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2.5min、5min、7.5min、10min、15min、20min、30min、45min分别取溶液过滤，取续滤液作为供试品溶液，精密称取经105℃干燥至恒重的环维黄杨星D对照品18mg，置250ml量瓶中，家甲醇70ml使溶解，用0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，用0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(每1ml含环维黄杨星D7.2ug)，照含量测定项下方法依法测定，计算溶出量。
结果：见表11
表11 溶出度比较
结论：上述溶出曲线可以看出，新工艺制成的分散片，在2.5min时释放度达到90％以上，明显优于原有市售工艺产品(7.5min)。环维黄杨星D属于难溶性药物，通过制备成固体分散体，将原料均匀分散于载体中，其溶解度及溶出速率大大提高，从而改善药物的吸收及生物利用度。
分散性
方法：取两种工艺的分散片各2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃的水中。
结果：3分钟内应全部崩解并通过2号筛。
稳定性研究-加速试验
将三批新工艺产品置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，按以下时间点取样，并按质量标准进行测定。结果如下：见表12-14
表12 批号：A
检验项目 0月 1月 2月 3月
鉴别 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
含量均匀度 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
溶出度 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
分散均匀性 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
微生物限度检查 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
含量测定 99.4％ 98.9％ 99.3％ 99.5％
表13 批号：B
表14 批号：C
检验项目 0月 1月 2月 3月
鉴别 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
含量均匀度 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
溶出度 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
分散均匀性 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
微生物限度检查 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
含量测定 99.9％ 99.9％ 100.3％ 99.7％
由此可知，新工艺的黄杨宁分散片与市售分散片相比，具有如下优点：含量更均匀、溶出速度更快、溶解度更高、长期质量稳定、生物利用度高的优点，具有很好的创新性。
具体实施方式
下面实验例用于进一步说明本发明但不限于本发明。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明范围。
实施例1
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力25MPA，预膨胀温度320K，喷嘴口径0.1mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2.5的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体10g，加入微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片,得到所述黄杨宁分散片。
实施例2
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力25MPA，预膨胀温度370K，喷嘴口径0.2mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体10g，加入微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶30g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片,得到所述黄杨宁分散片。
实施例3
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力35MPA，预膨胀温度420K，喷嘴口径0.5mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:3的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体10g，加入微晶纤维素15g，羟丙纤维素40g，微粉硅胶20g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片,得到所述黄杨宁分散片。
实施例4
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力25MPA，预膨胀温度420K，喷嘴口径0.1mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml 为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体10g，加入微晶纤维素25g，羟丙纤维素40g，微粉硅胶30g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片,得到所述黄杨宁分散片。
实施例5
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力35MPA，预膨胀温度320K，喷嘴口径0.2mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:3的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体10g，加入微晶纤维素15g，羟丙纤维素50g，微粉硅胶20g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片,得到所述黄杨宁分散片。
实施例6
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力25MPA，预膨胀温度420K，喷嘴口径0.5mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅 速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体10g，加入微晶纤维素25g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶30g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片,得到所述黄杨宁分散片。

Claims (7)

1.一种黄杨宁分散片，其特征在于，以制备1000片计，所述分散片由以下用量的原料组成：环维黄杨星D 0.9-1.1g，大豆卵磷脂1.75-1.9g，PEG4000 5.5-6.5g，微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g，将所述环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，得到环维黄杨星D微粉颗粒，所述环维黄杨星D微粉颗粒至少有90％的粒径不超过0.3微米。
2.根据权利要求1所述的黄杨宁分散片，其特征在于，以制备1000片计，所述分散片由以下用量的原料组成：环维黄杨星D 1g，大豆卵磷脂1.85g，PEG4000 6g，微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g。
3.根据权利要求1所述的黄杨宁分散片，其特征在于，其特征在于，所述环维黄杨星D微粉颗粒至少有90％的粒径不超过0.25微米。
4.一种黄杨宁分散片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中预膨胀压力20-35MPA，预膨胀温度320-420K，喷嘴口径0.05-0.5mm，得到微粉化的环维黄杨星D；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为450-550r/min，反应0.5-1h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:1.5-3的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体，加入微晶纤维素，羟丙纤维素，微粉硅胶，阿司帕坦，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片，得到所述黄杨宁分散片。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中机器参数：预膨胀压力25MPA，预膨胀温度320K，喷嘴口径0.1mm，得到微粉化的环维黄杨星D，所述环维黄杨星D微粉颗粒至少有90％的粒径不超过0.3微米；
2)将微粉化的环维黄杨星D与大豆卵磷脂置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应0.5h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2.5的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体，加入微晶纤维素，羟丙纤维素，微粉硅胶，阿司帕坦，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片，得到所述黄杨宁分散片。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将环维黄杨星D使用超临界反应装置进行微粉化，其中预膨胀压力25MPA，预膨胀温度320K，喷嘴口径0.1mm，得到微粉化的环维黄杨星D，所述环维黄杨星D微粉颗粒至少有90％的粒径不超过0.25微米；
2)将微粉化的环维黄杨星D 2g与大豆卵磷脂3.7g置于锥形瓶中，以乙醇200ml为反应溶剂，加热搅拌至55℃，转速为500r/min，反应0.5h，取反应液在60℃条件下旋转蒸发去除反应溶剂，取固体物真空干燥1h，得到磷脂复合物；
3)磷脂复合物和PEG4000按照1:2.5的比例混合，充分研磨均匀后，喷入少量无水乙醇，继续研磨成均匀稠膏状，60℃真空干燥3h，转移至-20℃条件下固化24h，取出后迅速粉碎，过80目筛，得到磷脂复合物分散体；
4)取步骤3)所述的磷脂复合物固体分散体10g，加入微晶纤维素20g，羟丙纤维素60g，微粉硅胶25g，阿司帕坦2g，用60％乙醇制粒，干燥，压制成片，制成1000片，得到所述黄杨宁分散片。
7.权利要求1所述的黄杨宁分散片在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
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