CN118021743A - 药用复合辅料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种药用复合辅料及其制备方法和应用。本发明所述药用复合辅料由特定比例的乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、共聚维酮及低熔点辅料等成分，经离心喷雾干燥工艺制得，产品具有均匀的粒径和良好孔隙度，水分含量低，具有特定pH缓冲能力范围，具有弱酸或碱性微环境保持能力，特别适用于酸碱、易水解药物和水分敏感药物的的连续生产；由于其孔隙率和硬度构造，可增加可塑性和可压性，也适用于晶型在压力条件下不稳定产品的连续生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种药用复合辅料及其制备方法和应用。
背景技术
随着科学技术的不断进步，人们对于药品质量的要求也越来越高，需要安全、有效和高质量的药品来满足人们日益增长的健康需求。基于在线监测及设备技术进步，连续制造成为降本增效的主要方向。药品的连续制造，基于过程分析技术实时监测，并基于质量设计来控制原材料、中间产品和最终药品的关键过程参数和关键质量属性，同时借助前馈、反馈系统在线监控以及调整中间体和成品的质量，使药品生产迅速且产品质量一致性高，可实现实时放行测试。
在诸多实现要素中，优良的适用于连续制造的高性能辅料开发尤为重要。共处理辅料(co-processed excipients)是将两种及两种以上的单一辅料按一定比例，经一定的生产工艺共同处理，均匀混合在一起，成为一种具有特定功能且表观均一的新辅料。共处理辅料可以满足一般性质稳定的，制剂相关性能较好的活性成分的制剂生产。但是，对于活性成分不稳定，制剂制造环节相关物理性能欠佳的活性成分而言，尚未开发出符合预期的高性能辅料。已知有很多药品活性成分对酸碱度敏感，只能在特定的弱酸性或弱碱性环境下稳定。目前急需能满足此类药品稳定性的适于连续生产的辅料产品。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种药用复合辅料及其制备方法和应用。具体地，本发明提供的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种药用复合辅料，按质量份计，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖350-600份、微晶纤维素150-250份、磷酸氢钙40-250份、共聚维酮100-200份、低熔点辅料40-60份；所述低熔点辅料选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和十八醇中的至少一种。
在本发明中，乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙，各组分按特定比例与低熔点辅料混合，在共聚维酮的粘合作用下，获得的共处理辅料具有均匀的粒径和良好孔隙度，能满足混合均匀性及生产流动性的要求；同时，基于其优秀的孔隙率和硬度构造，本发明提供的药用复合辅料有助于提升药物活性成分的可塑性和可压性，与小规格药物混合时，具有更好的混合均匀度，压片后也具有更好的重量差异和含量均匀度，同时也适用于晶型在压力条件下不稳定(压力过大会造成活性物质结晶性变差)的产品的生产。
优选地，本发明所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖400-550份、微晶纤维素175-225份、磷酸氢钙50-200份、共聚维酮125-175份、低熔点辅料45-55份。
在本发明较为具体的一种可选实施方式中，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖490-510份、微晶纤维素215-235份、磷酸氢钙40-60份、共聚维酮165-185份、硬脂酸45-55份。
优选地，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖500份、微晶纤维素225份、磷酸氢钙50份、共聚维酮175份、硬脂酸50份。
在本发明较为具体的另一种可选实施方式中，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖540-560份、微晶纤维素165-185份、磷酸氢钙90-110份、共聚维酮115-135份、山嵛酸甘油酯45-55份。
优选地，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖550份、微晶纤维素175份、磷酸氢钙100份、共聚维酮125份、山嵛酸甘油酯50份。
在本发明较为具体的又一种可选实施方式中，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖390-410份、微晶纤维素190-210份、磷酸氢钙190-210份、共聚维酮140-160份、氢化蓖麻油45-55份。
优选地，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖400份、微晶纤维素200份、磷酸氢钙200份、共聚维酮150份、氢化蓖麻油50份。
进一步地，本发明所述药用复合辅料的组成成分优选还包括pH缓冲调节辅料。
更进一步的，本发明所述药用复合辅料的粒径D50优选为80-100μm；所述药用复合辅料的酸碱度优选为6.0-7.5；所述药用复合辅料的干燥失重优选≤3％。
由于本发明所述药用复合辅料中水分含量较低，配方中配合适量的pH缓冲调节辅料，有助于提升共处理辅料对弱酸或弱碱性微环境的保持能力，进而使产品特别适用于小规格酸/碱性易水解药物和水分敏感药物的的连续生产。
在本发明中，所述pH缓冲调节辅料优选为枸橼酸或枸橼酸钠。
本发明对所述乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、共聚维酮、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、十八醇、枸橼酸或枸橼酸钠的具体来源不作特别限定，本领域常规市售产品均可。
第二方面，本发明提供了所述药用复合辅料的制备方法，包括如下步骤：将共聚维酮溶解于水中，加入乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙，制成15％-25％固含量的混悬液；向混悬液中加入pH缓冲调节辅料，调节混悬液的pH值为6.0-7.5；将混悬液离心喷雾干燥后与低熔点辅料混合，得到所述药用复合辅料。
优选地，所述离心喷雾干燥的进风温度为200-250℃，出风温度为110-130℃，离心转速为15000-20000rpm。
优选地，混悬液离心喷雾干燥后，先过筛，再与低熔点辅料混合。
在本发明提供的较为具体的实施方式中，所述药用复合辅料的制备方法，包括如下步骤：
(1)打浆：在打浆罐中加入适量的水，先加入共聚维酮，搅拌使溶解、再加入乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙，搅拌均匀，制成15％-25％固含量的混悬液，加入枸橼酸或枸橼酸钠调节pH至6.0-7.5，高速搅拌，制成均匀混悬液。
(2)离心喷雾干燥：设置进风温度在200-250℃范围内，出风温度110-130℃，离心转速15000-20000rpm，将打浆后的物料离心喷雾干燥，收集喷干后物料。
(3)整粒：将喷雾干燥后物料过60-80目筛网整粒，再加入低熔点辅料，混合均匀，即得。
本发明提供的制备方法采用离心喷雾干燥工艺，其操作简单，制备的复配辅料化合物具有均匀的粒径和良好孔隙度，满足混合均匀性及生产流动性要求；同时，获得的产品具有特定pH缓冲能力范围，具有弱酸或碱性微环境保持能力，水分含量低，特别适用于小规格酸/碱性易水解药物和水分敏感药物的的连续生产；另外，由于其孔隙率和硬度构造，可增加可塑性和可压性，也适用于晶型在压力条件下不稳定产品的生产。
第三方面，本发明提供了所述药用复合辅料或者所述制备方法制备得到的药用辅料混合物在药物制剂中的应用，所述药物选自苯磺酸氨氯地平、富马酸左氨氯地平、富马酸比索洛尔、富马酸喹硫平、尼麦角林、佐匹克隆和硫酸氢氯吡格雷中的至少一种。
本发明所述应用适于25mg以下的小规格制剂或主药占比小于50％的制剂。本发明所述应用适于粉末直压工艺生产；尤其适于需要弱酸或弱碱性环境的药物制剂。
有益效果：
本发明提供了一种药用复合辅料及其制备方法和应用，所述药用复合辅料由特定比例的乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、共聚维酮及低熔点辅料组成，采用离心喷雾干燥工艺制得，产品具有均匀的粒径和良好孔隙度，水分含量低，具有特定pH缓冲能力范围，具有弱酸或碱性微环境保持能力，特别适用于酸碱、易水解药物和水分敏感药物的的连续生产；由于其孔隙率和硬度构造，可增加可塑性和可压性，也适用于晶型在压力条件下不稳定产品的连续生产。另外，将本发明提供的药用复合辅料用于药物生产，有助于提高药物稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。若未特别指明，实施例中所使用的实验方法均为常规方法；所用的材料、试剂等均可从商业途径得到。
实施例1
本实施例提供一种高性能辅料，每1000g高性能辅料的配方组成如表1所示：
表1
| 配方 | 用量g |
| 乳糖 | 500 |
| 磷酸氢钙 | 50 |
| 微晶纤维素 | 225 |
| 共聚维酮 | 175 |
| 硬脂酸 | 50 |
| 制成 | 1000g |
本实施例还提供了所述高性能辅料的制备方法，具体如下：
(1)称量：称取配方量的乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、共聚维酮、硬脂酸；
(2)打浆：在打浆罐中加入适量的水，先加入共聚维酮，搅拌使溶解、再加入乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素，搅拌均匀，制成25％固含量的混悬液，加入枸橼酸调节pH至7.2，高速搅拌，制成均匀混悬液。
(3)离心喷雾干燥：设置进风温度在240℃，出风温度130℃，离心转速19000rpm，将打浆后的物料离心喷雾干燥，收集喷干后物料。
(4)整粒：将喷雾干燥后物料过80目筛网整粒，再加入硬脂酸，混合均匀，既得。
实施例2
本实施例提供一种高性能辅料，每1000g高性能辅料的配方组成如表2所示：
表2
| 配方 | 用量g |
| 乳糖 | 550 |
| 磷酸氢钙 | 100 |
| 微晶纤维素 | 175 |
| 共聚维酮 | 125 |
| 山嵛酸甘油酯 | 50 |
| 制成 | 1000g |
本实施例还提供了所述高性能辅料的制备方法，具体如下：
(1)称量：称取配方量的乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、共聚维酮、山嵛酸甘油酯；
(2)打浆：在打浆罐中加入适量的水，先加入共聚维酮，搅拌使溶解、再加入乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素，搅拌均匀，制成20％固含量的混悬液，加入枸橼酸调节pH至7.2，高速搅拌，制成均匀混悬液。
(3)离心喷雾干燥：设置进风温度在225℃，出风温度110℃，离心转速18000rpm，将打浆后的物料离心喷雾干燥，收集喷干后物料。
(4)整粒：将喷雾干燥后物料过60目筛网整粒，再加入山嵛酸甘油酯，混合均匀，即得。
实施例3
本实施例提供一种高性能辅料，每1000g高性能辅料的配方组成如表3所示：
表3
| 配方 | 用量g |
| 乳糖 | 400 |
| 磷酸氢钙 | 200 |
| 微晶纤维素 | 200 |
| 共聚维酮 | 150 |
| 氢化蓖麻油 | 50 |
| 制成 | 1000g |
本实施例还提供了所述高性能辅料的制备方法，具体如下：
(1)称量：称取配方量的乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、共聚维酮、氢化蓖麻油；
(2)打浆：在打浆罐中加入适量的水，先加入共聚维酮，搅拌使溶解、再加入乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素，搅拌均匀，制成20％固含量的混悬液，加入枸橼酸钠调节pH至7.2，高速搅拌，制成均匀混悬液。
(3)离心喷雾干燥：设置进风温度在225℃，出风温度120℃，离心转速18000rpm，将打浆后的物料离心喷雾干燥，收集喷干后物料。
(4)整粒：将喷雾干燥后物料过60目筛网整粒，再加入氢化蓖麻油混合均匀，即得。
对比例1
和实施例3相比，区别仅在于：配方中不含有共聚维酮和氢化蓖麻油。
对比例2
和实施例3相比，区别仅在于：配方中不含有共聚维酮。
对比例3
和实施例3相比，区别仅在于：制备时不加枸橼酸钠调节pH。
对比例4
和实施例3相比，区别仅在于：制备时采用物理混合的方式制备样品。
实验例1
本实验例以实施例1-3制备的高性能辅料及对比例1-4制备的共处理辅料作为待测样品，检测其粒径，干燥失重和酸碱度，结果如表4所示：
粒度测定法：取本品适量，照粒度和粒度分布测定法测定中国药典2020年版四部(通则0982)，第三法，激光散射法中干法测定。
干燥失重：取本品适量，照干燥失重测定法中国药典2020年版四部(通则0831)。
孔隙度：采用AutoPore全自动压汞法孔径分析仪测定。
酸碱度：取本品5g，加水50ml，搅拌均匀，照pH值测定法中国药典2020年版四部(通则0631)。
苯磺酸氨氯地平含量均度：参照中国药典2020年版二部苯磺酸氨氯地平片质量标准中含量测定方法。
富马酸比索洛尔片含量均匀度：参照中国药典2020年版二部富马酸比索洛尔片质量标准中含量测定方法。
富马酸喹硫平片含量均匀度：参照中国药典2020年版二部富马酸喹硫平片质量标准中含量测定方法。
苯磺酸氨氯地平有关物质：参照中国药典2020年版二部苯磺酸氨氯地平片质量标准中有关物质测定方法。
富马酸比索洛尔片有关物质：参照中国药典2020年版二部富马酸比索洛尔片质量标准中有关物质测定方法。
富马酸喹硫平片有关物质：参照中国药典2020年版二部富马酸喹硫平片质量标准中有关物质测定方法。
表4实施例1-3和对比例1-4检测结果
| 组别 | 粒径(D50μm) | 干燥失重 | 酸碱度 | 孔隙度 |
| 实施例1 | 85.2 | 1.5％ | 7.2 | 32.5％ |
| 实施例2 | 90.5 | 1.7％ | 7.1 | 34.2％ |
| 实施例3 | 87.6 | 1.4％ | 7.2 | 35.1％ |
| 对比例1 | 40.2 | 2.2％ | 7.2 | 23.1％ |
| 对比例2 | 42.0 | 2.5％ | 7.2 | 22.0％ |
| 对比例3 | 88.5 | 1.8％ | 6.6 | 31.3％ |
| 对比例4 | 42.4 | 4.5％ | 6.5 | 15.3％ |
实验例2
本实验例采用实施例1-3制备的高性能辅料及对比例1-4制备的共处理辅料，分别按下表5所示处方制备模型药物。
表5
| 模型药物 | 苯磺酸氨氯地平 | 富马酸比索洛尔 | 富马酸喹硫平 |
| 主药 | 5g | 5g | 25g |
| 辅料 | 195g | 195g | 175g |
| 制成 | 1000片 | 1000片 | 1000片 |
制备方法：将模型药物的主药和辅料加入至料斗混合机中，设置混合转速10rpm，混合20min。
考察各组别模型药物的混合均匀度RSD(n＝11)，结果如表6所示：
表6模型药物混合均匀度结果
| 混合均匀度RSD | 苯磺酸氨氯地平 | 富马酸比索洛尔 | 富马酸喹硫平 |
| 实施例1 | 1.2％ | 1.4％ | 1.0％ |
| 实施例2 | 1.5％ | 1.5％ | 1.2％ |
| 实施例3 | 1.0％ | 1.6％ | 0.8％ |
| 对比例1 | 3.5％ | 4.2％ | 3.0％ |
| 对比例2 | 2.9％ | 2.8％ | 3.3％ |
| 对比例3 | 1.3％ | 1.5％ | 1.7％ |
| 对比例4 | 5.6％ | 6.0％ | 5.2％ |
结论：实施例1-3混合均匀度优于对比例1、2、4。
实验例3
本实验例按照药典标准将实验例2中的实施例1-3、对比例3、对比例4的模型药物压制成片，考察0月、加速3月和加速6月有关物质稳定性，并与市售制剂进行稳定性对比。
加速试验条件为：温度40℃±2℃，相对湿度75％RH±5％RH。结果见表7、表8和表9。
表7模型药物苯磺酸氨氯地平有关物质考察结果
表8模型药物富马酸比索洛尔有关物质考察结果
表9模型药物富马酸喹硫平有关物质考察结果
实施例1-3，对比例3、对比例4的模型药物和上市制剂0月、加速3月和加速6月的有关物质稳定性结果说明：实施例1-3的稳定性优于对比例3、对比例4和市售制剂。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.药用复合辅料，其特征在于，按质量份计，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖350-600份、微晶纤维素150-250份、磷酸氢钙40-250份、共聚维酮100-200份、低熔点辅料40-60份；所述低熔点辅料选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和十八醇中的至少一种。
2.根据权利要求1所述药用复合辅料，其特征在于，按质量份计，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖400-550份、微晶纤维素175-225份、磷酸氢钙50-200份、共聚维酮125-175份、低熔点辅料45-55份。
3.根据权利要求1所述药用复合辅料，其特征在于，按质量份计，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖490-510份、微晶纤维素215-235份、磷酸氢钙40-60份、共聚维酮165-185份、硬脂酸45-55份。
4.根据权利要求1所述药用复合辅料，其特征在于，按质量份计，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖540-560份、微晶纤维素165-185份、磷酸氢钙90-110份、共聚维酮115-135份、山嵛酸甘油酯45-55份。
5.根据权利要求1所述药用复合辅料，其特征在于，按质量份计，所述药用复合辅料的组成成分包括：乳糖390-410份、微晶纤维素190-210份、磷酸氢钙190-210份、共聚维酮140-160份、氢化蓖麻油45-55份。
6.根据权利要求1-5任意一项所述药用复合辅料，其特征在于，所述药用复合辅料的组成成分还包括pH缓冲调节辅料；优选地，所述pH缓冲调节辅料为枸橼酸或枸橼酸钠。
7.根据权利要求6所述药用复合辅料，其特征在于，所述药用复合辅料的粒径D50为80-100μm；和/或，所述药用复合辅料的酸碱度为6.0-7.5；和/或，所述药用复合辅料的干燥失重≤3％。
8.权利要求1-7任意一项所述药用复合辅料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将共聚维酮溶解于水中，加入乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙，制成15％-25％固含量的混悬液；向混悬液中加入pH缓冲调节辅料，调节混悬液的pH值为6.0-7.5；将混悬液离心喷雾干燥后与低熔点辅料混合。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述离心喷雾干燥的进风温度为200-250℃，出风温度为110-130℃，离心转速为15000-20000rpm。
10.权利要求1-7任意一项所述药用复合辅料或者权利要求8-9任意一项所述制备方法制备得到的药用辅料混合物在药物制剂中的应用，其特征在于，所述药物选自苯磺酸氨氯地平、富马酸左氨氯地平、富马酸比索洛尔、富马酸喹硫平、尼麦角林、佐匹克隆和硫酸氢氯吡格雷中的至少一种。
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