MX2011002950A - Excipiente para tableteado a base de lactosa y celulosa. - Google Patents

Excipiente para tableteado a base de lactosa y celulosa.

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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para producir un granulado a base de lactosa y celulosa (derivado), un granulado que se obtiene por el proceso y su uso como un excipiente para tableteado.

Description

EXCIPIENTE PARA TABLETEADO A BASE DE LACTOSA Y CELULOSA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para producir un granulado a base de lactosa y celulosa (derivado) , un granulado que se puede obtener por el proceso y su uso como un excipiente para tableteado.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las tabletas se definen a partir de una perspectiva tecnológica comó formas de dosificación individual sólida de farmacéuticos los cuales son producidos por compresión de polvos o gránulos en varias formas. La composición para tabletas puede ser extremadamente variada y debe ser individualmente desarrollada para cada ingrediente activo, para cada uso propuesto y para cada tecnología de manufacturación .
Las formulaciones para tabletas típicas contienen, además del componente farmacéuticamente activo, así llamados excipientes para tableteado tales como por ejemplo, rellenadores (lactosa, polvo de celulosa, difosfato de calcio, celulosa microcristalina, alcoholes de azúcar, por ejemplo, manitol, sorbitol y almidón), desintegrantes (almidón (derivados) , croscarmelosa, PVP reticulada, carboximetilcelulosa, lubricantes (ácido esteárico, estearato de magnesio) , deslizantes (dióxido de silicio (aerosil) ) o mezclas de los mismos. Los excipientes para tableteado son aditivos los · cuales permiten a las tabletas. ser manufacturadas en todos en una manera práctica y tienen un efecto importante en la procesabilidad de la formulación para tableta y en las propiedades de la tableta terminada. Los excipientes para tableteado son seleccionados dependiendo de la forma de dosificación y de los componentes activos que son usados.
Usualmente los componentes farmacéuticamente activos son procesados en conjunto con los excipientes para tableteado respectivos para formar un granulado con la ayuda de un solvente, la tableta es presionada en una etapa subsecuente para formar una tableta.
La forma más simple y más económica para producir tabletas es, sin embargo, tableteado directo, es decir, tableteado sin granulación previa de un componente activo o componentes activos y excipientes para tableteado. Las formulaciones para tabletas las cuales son adecuadas para tableteado directo deben tener buenas propiedades de flujo y deformabilidad plástica suficiente y no deben exhibir alguna tendencia a la segregación. Es extremadamente difícil manejar estos tres requerimientos por lo que hasta ahora ha sido previamente solamente rara vez posible llevar a cabo el tableteado directo (K. Bauer, "Pharmazeutische Tecnologie", 1993, editor Georg Thieme, Stuttgart) .
En el caso de formulaciones para tabletas que pueden ser directamente comprimidas, el tamaño de partícula del componente farmacéuticamente activo y el directo (excipiente para tableteado) debe ser entre 10 y 1000 pm para minimizar la segregación de los componentes en la formulación para tableta. Diferentes distribuciones de tamaño de partícula de componentes farmacéuticamente activos, excipientes para tableteado directo y opcionalmente adicionalmente de sustancias auxiliares son especialmente críticos cuando la formulación para tableta consiste de al menos tres componentes.
Sin embargo, además de la efectividad de costo, otra ventaja del tableteado directo es que no es necesaria la granulación del componente farmacéuticamente activo y de este modo, los componentes sensibles al solvente también pueden ser fácilmente procesados.
Por lo tanto, existe una mayor demanda de excipientes para tableteado los cuales puedan ser simplemente mezclados con el componente farmacéuticamente activo y opcionalmente con excipientes para tableteado opcionales y subsecuentemente ser directamente comprimidos (excipiente para tableteado directo) .
El perfil de propiedad de formulaciones para tableta directamente comprimibles descrito anteriormente en muchos casos no se logra mezclando simplemente componentes individuales comercialmente disponibles de una formulación para tableta (mezclado físico) . Los granulados mezclados que comprenden diferentes excipientes para tableteado son por lo tanto a menudo usados.
Tales granulados mezclados son especialmente adecuados para uso como un excipiente para tableteado directo pero también son ventajosos como excipientes para tableteado para la producción convencional de tabletas.
El documento US 6,770,368 describe un granulado que consiste de almidón y lactosa como excipientes para tableteado directo. Para esto, una solución o suspensión de los dos componentes se seca en un proceso de secado por atomización .
El documento US 4,639,750 describe un excipiente para tableteado directo el cual está esencialmente compuesto de lactosa y celulosa. Para esto el polvo de celulosa y lactosa se mezclan en agua caliente y subsecuentemente se secan por atomización. El polvo que se obtiene se caracteriza por sus propiedades de flujo y, en una forma presionada, por su dureza de tableta.
El documento EP 0 948,321 describe la producción de una preparación de lactosa/acetil celulosa en la cual los dos componentes son dispersados en agua con la ayuda de un agitador y son subsecuentemente atomizadas en una torre atomizadora de laboratorio. Un aglomerado fácilmente fluible atomizado se obtiene y se usa entre otros como un excipiente para tableteado directo.
Se usa lactosa (azúcar de leche) hoy en día a gran escala como un excipiente para tableteado entre otros en farmacéuticos, en alimentos y también en la industria técnica. La lactosa pertenece al grupo de disacáridos y consiste de las dos moléculas ß-D-lactosa y a/ß-D-glucosa las cuales están ligadas en conjunto por un enlace ß-1,4-glicosidico.
Una ventaja de la lactosa como excipiente para tableteado es su baja higroscopocidad, su precio es favorable, su buena solubilidad acuosa y sus inercia hacia la mayoría de los componentes farmacéuticamente activos.
La lactosa es variable en el mercado en dos modificaciones, es decir, como lactosa anhidra y como monohidrato de lactosa. El monohidrato de lactosa es preferido puesto que es menos higroscópico comparado con lactosa anhidra y de este modo es más adecuado en composiciones las cuales contienen componentes farmacéuticamente activos sensibles al agua.
La celulosa es un polisacárido el cual está compuesto de un gran número de moléculas de ß-D-glucosa las cuales están ligadas por un enlace 1, -^-glicosídico. Los grupos hidroxilo presentes en el polisacárido pueden ser químicamente convertidos en una variedad de formas. De este modo, los grupos hidroxilo de celulosa pueden independientemente de entre sí, ser al menos parcialmente alquilados, hidroxialquilados, sulfonados, nitrados, carboxialquilados y/o xantogenados bajo ciertas condiciones de reacción.
Las celulosas modificadas obtenidas de esta manera son derivadas de celulosa cuyo perfil de propiedades por ejemplo, con respecto a la solubilidad del agua y compatibilidad de sustancia activa pueden ser personalizadas para la aplicación respectiva.
La celulosa y derivados de celulosa y en particular hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) ) , ftalato de hipromelosa, hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa (HEC) , carboximetil celulosa (CMC) , carboxietil celulosa (CEC) , etil celulosa (EC) , así como también sales de los mismos son excipientes adecuados en la formulación para tableta.
Para producir núcleos de tableta de liberación sostenida, es deseable incrementar el contenido de derivados de celulosa con al menos 15%, preferiblemente al menos 20%. Sin embargo, a esta concentración las propiedades de flujo de la formulación son a menudo muy limitadas y es difícil o aún imposible procesar la formulación para hacer tabletas especialmente por medio de presión directa.
Con respecto a la técnica anterior, es por lo tanto deseable proporcionar excipientes para tableteado y en particular excipientes para tableteado directo por medio del cual el perfil de propiedades de formulaciones para tabletas con respecto al comportamiento de flujo y/o compresibilidad y el perfil de propiedades de las tabletas producidas a partir de estas, es además mejorado con respecto a la dureza de la tableta, resistencia a la abrasión, perfil de liberación y/o perfil de dureza-fuerza de compresión.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso para producir un granulado que comprende las etapas i) suspender y/o al menos parcialmente disolver la lactosa y opcionalmente al menos un componente que consiste de celulosa y/o derivado de celulosa en al menos un liquido, y ii) atomizar la solución o suspensión obtenida en i) en un ambiente arriba de la temperatura en la presencia de partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente partículas de lactosa durante las cuales el líquido es al menos parcialmente eliminado.
Se encontró que las propiedades de flujo y los tamaños de partícula de los gránulos de conformidad con la invención pueden ser fácilmente ajustadas en la etapa ii) de manera que pueden permitir un tableteado directo simple el cual no es posible con una mezcla física de los componentes correspondientes. Además, las tabletas cuya resistencia a la abrasión y dureza de tableta son significantemente incrementadas a la misma presión de compactación comparadas con una tableta en la cual se usa una mezcla física de los componentes del gránulo, pueden obtenerse de manera sorprendente en el proceso para tableteado directo usando el granulado de conformidad con la invención que consiste de lactosa y celulosa (derivado) .
La lactosa puede ser usada en forma anhidra o como monohidrato de lactosa para el proceso de conformidad con la invención. El monohidrato de lactosa es preferiblemente usado debido a su higroscopicidad inferior ya mencionada comparado con la lactosa anhidra.
La celulosa y/o derivados de celulosa usados en la etapa ii) y opcionalmente en la etapa i) , pueden ser seleccionados independientemente de entre sí y son los mismos o diferentes.
La celulosa se obtiene preferiblemente de fuentes naturales y es opcionalmente purificada en etapas subsecuentes.
Los derivados de celulosa son celulosas químicamente modificadas en las cuales los grupos hidroxilo son al menos parcialmente alquilados, hidroxialquilados, sulfonados, nitrados, carboxialquilados y/o xantogenados, independientemente de entre si.
En particular, la celulosa natural y/o derivados de celulosa o mezclas de los mismos en las cuales los grupos hidroxilo de la celulosa son independientemente de entre si al menos parcialmente alquilado, hidroxialquilado, sulfonado, carboxialquilado y/o xantogenado, se usan en el proceso de conformidad con la invención. Los derivados de celulosa en los cuales los grupos hidroxilo de la celulosa son independientemente de entre si al menos parcialmente metilado, etilado, hidroxipropilado, hidroxipropilmetilado, hidroxietilado, carboximetilado y/o carboxietilado, son particularmente preferiblemente usados en el proceso de conformidad con la invención.
Los éteres de celulosa son preferiblemente usados como derivados de celulosa debido a su buena compresibilidad. Ejemplos de estos son hipromelosa (hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , ftalato de hipromelosa, hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa (HEC) , carboximetil celulosa (CMC) , carboxietil celulosa (CEC) , etil celulosa (EC) , asi como también sales de los mismos (sales de sodio y/o calcio) .
La hipromelosa (HPMC) , hidroxipropil celulosa (HPC) e hidroxietil celulosa (HEC) , y en particular hipromelosa (HPMC), son particularmente preferiblemente usadas.
El peso de la molécula de la celulosa (derivado) puede variar dentro de amplios intervalos y está preferiblemente entre 1 x 103 y 2 x 106 g/mol y más preferiblemente entre 5 x 105 y 1.5 x 106 g/mol (Mn) .
La lactosa y opcionalmente al menos un componente que consiste de celulosa y/o derivado de celulosa, son suspendidos y/o al menos parcialmente disueltos en al menos un líquido. Cualquier medio el cual está presente en un estado de agregado líquido bajo ciertas condiciones de temperatura y presión y es inerte hacia los materiales de partida que son usados (lactosa y opcionalmente celulosa (derivado) ) puede ser usado como el líquido.
Solventes orgánicos o acuosos pueden por ejemplo, ser usados como el líquido. Los solventes orgánicos adecuados son por ejemplo, metanol, etanol o acetona. Las mezclas de líquidos pueden también ser usadas en otra modalidad.
Agua, etanol y mezclas de los mismos son preferiblemente usadas como el líquido en la etapa 1) . El agua es un líquido particularmente preferido.
Para producir una solución y/o suspensión, los materiales de partica (lactosa y opcionalmente celulosa (derivado) ) se incorporan en al menos un líquido por ejemplo, mientras se agita mecánicamente. Los dispositivos de agitación mecánicos son usados para la incorporación.
Para acelerar la disolución de los materiales de partida, el líquido puede ser calentado de 30°C a 90°C, preferiblemente de 40°C a 70°C durante la etapa de incorporación .
La relación en peso entre la lactosa y celulosa (derivado) en la etapa i) es por ejemplo entre 100/0 a 5/95, preferiblemente entre 100/0 a 10/90, particularmente preferiblemente entre 100/0 a 30/70 y más preferiblemente de 100/0 a 60/40.
En una modalidad particularmente preferida la relación entre lactosa y celulosa (derivado) en la etapa i) es 100/0, es decir, solamente la lactosa es al menos particularmente disuelta y/o suspendida en al menos un líquido.
La incorporación en peso de lactosa y opcionalmente celulosa (derivado) en el líquido está en un intervalo de aproximadamente 2 a 80% en peso, preferiblemente entre 5 y 70% en peso y particularmente preferiblemente entre 10 y 60% en peso.
En la etapa i) también es preferido que al menos 5% en peso, preferiblemente al menos 20% en peso, más preferiblemente al menos 80% en peso y más preferiblemente al menos 100% en peso con base en el contenido total de lactosa, está presente en una forma disuelta en el líquido.
El tamaño de partícula promedio de una suspensión obtenida en i) debe estar en el intervalo entre 0.1 m y aproximadamente 100 pm, preferiblemente entre 1 pm y 500 pm, particularmente preferiblemente entre 2 pm y 200 pm.
La solución y/o suspensión obtenida en la etapa i) la cual puede tener una temperatura de 20 a 90 °C, preferiblemente de 20 a 70°C, más preferiblemente de 40 a 70 °C es subsecuentemente atomizado en la etapa ii) por ejemplo, por medio de una boquilla en gotitas con un diámetro promedio de 15 pm a 1250 pm, preferiblemente de 20 pm a 1000 pm, particularmente preferiblemente de 40 pm a 750 pm, en un ambiente con una temperatura de aproximadamente 30 a 250 °C, preferiblemente de aproximadamente 40 a 170°C.
La presión en el ambiente en el cual las gotitas son introducidas está en un intervalo de aproximadamente 0 a 1.0 bar, preferiblemente de 0.003 a 0.7 bar y particularmente preferiblemente de 0.005 a 0.5 bar.
Las boquillas atomizantes adecuadas son por ejemplo, boquillas de presión de un material, dos materiales o materiales múltiples tales como por ejemplo, boquillas de turbulencia, de chorro plano, de cono hueco o de rebote, boquillas neumáticas y también boquillas ultrasónicas de 20 a 250 bar, preferiblemente de 20 a 200 bar y boquillas de dos o múltiples materiales son operadas a una presión de boquilla de 0.1 a 10 bar, preferiblemente de 0.3 a 5 bar.
Atomizar un liquido y/o suspensión en un ambiente que tiene una temperatura elevada y opcionalmente presión reducida, tiene el efecto de que el liquido es al menos parcialmente eliminado de las gotitas. Este proceso es técnicamente conocido como secado por atomización.
La solución y/o suspensión obtenida en la etapa i) es preferiblemente atomizada en la presencia de partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente partículas de lactosa, preferiblemente en partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente partículas de lactosa. Las partículas de celulosa (derivado) y las partículas de lactosa que tienen un diámetro promedio de aproximadamente 1 µp? a aproximadamente 500 um, preferiblemente de 2 µp? a 300 µp?, y particularmente preferiblemente de 5 µp? a 200 µp?.
Una relación en peso preferida de partículas de celulosa (derivado) a partículas de celulosa en la etapa ii) está en un intervalo de 100/0 a 5/95, particularmente preferiblemente de aproximadamente 100/0 a aproximadamente 50/50. En una modalidad preferida la suspensión y/o solución obtenida en i) es solamente atomizada en partículas de celulosa (derivado) (partículas de celulosa (derivado) /partículas de lactosa es 100/0).
En una modalidad las partículas de celulosa (derivado) y/o partículas de lactosa pueden estar en un mezclador adecuado mientras la solución y/o suspensión obtenida en la etapa 1) es atomizada en esta. El líquido es al menos parcialmente eliminado de las gotitas por procesos de secado adecuado bajo las condiciones mencionadas anteriormente de granulación húmeda.
En otra modalidad, la suspensión y/o solución obtenida en la etapa i) es atomizada en las partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente partículas de lactosa mientras la totalidad de partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente partículas de lactosa están presentes en un lecho de flujo o lecho fluidizado.
El lecho fluidizado es un relleno de partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente partículas de lactosa las cuales son fluidizadas por un flujo directo de un gas.
Cuando la suspensión y/o solución obtenida en la etapa i) es atomizada sobre un lecho fluidizado (proceso de granulación de lecho fluidizado) , las partículas de celulosa individuales (derivado) y/o partículas de lactosa están presentes esencialmente separadas de entre sí, de manera que la solución y/o suspensión obtenida en la etapa i) puede ser homogéneamente y completamente distribuida en la superficie de las partículas de celulosa fluidizadas (derivado) y opcionalmente en las partículas de lactosa. El líquido es al menos parcialmente eliminado durante el proceso de granulación de lecho fluidizado.
En otra modalidad, la suspensión y/o solución obtenida en la etapa i) es atomizada en las partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente en las partículas de lactosa las cuales están en una corriente de aire. En este proceso, la cantidad de material fino en las partículas puede ser reducido para lograr una aglomeración adicional de las partículas. El líquido es al menos parcialmente eliminado durante este proceso.
El proceso de granulación de lecho fluidizado es preferido en la presente invención.
El proceso de granulación en húmedo es preferido en otra modalidad.
Usualmente la presión y temperatura en el ambiente son ajustados de manera que las gotitas no son ya completamente secas antes de su impacto en las partículas de celulosa (derivado) y/o opcionalmente en las partículas de lactosa. Esto resulta en una dispersión homogénea de la solución y/o suspensión usada en la etapa i) en las partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente en las partículas de lactosa.
Después de la atomización de la solución y/o suspensión obtenida en la etapa i) en las partículas de celulosa (derivado) y/o partículas de lactosa, el líquido puede continuar siendo eliminado del producto obtenido bajo las condiciones ambientales hasta que el contenido del líquido libre en el granulado es <8% en peso, preferiblemente <6% en peso y particularmente preferiblemente <4% en peso, con base en la masa total del granulado.
El granulado obtenido tiene una relación de lactosa a celulosa (derivado) de aproximadamente 95/5 a 1/99, preferiblemente 90/10 a 5/95 y más preferiblemente entre 60/40 y 40/60.
Las partículas granuladas obtenidas son preferiblemente esféricas o esferoides. Tal morfología es ventajosa para las propiedades de flujo del granulado. Las partículas granuladas tienen una distribución de tamaño de partícula dso de 25 a750 µp?, preferiblemente de 30 a 500 pm, más preferiblemente de 40 a 350 µ??. Una persona experta en la técnica está consciente de que el tamaño de partícula del granulado puede ser ajustado dentro de amplios intervalos por los parámetros del proceso (condiciones ambientales, velocidad de atomización, tamaño de partícula en la suspensión, tamaño de partícula de las partículas de celulosa (derivado) y partículas de lactosa, etc.).
El proceso de conformidad con la invención permite a un granulado de celulosa (derivado) y lactosa, ser preparado con una alta proporción de celulosa (derivado) .
Se encontró que la capacidad de flujo del granulado de conformidad con la invención es considerablemente mejorado comparado con la capacidad de flujo de la mezcla física.
Otra materia objeto de la invención es un granulado el cual se puede obtener por el proceso descrito anteriormente.
Además, la presente invención se refiere a una composición la cual comprende el granulado de conformidad con la invención, al menos un componente farmacéuticamente activo y opcionalmente excipientes adicionales.
La relación en peso del granulado a componente farmacéuticamente activo puede variar dentro de cualquiera de los intervalos y preferiblemente entre 99.9 y 5, más preferiblemente entre 99 y 30 (cociente de relación en peso) . En otra modalidad, la relación en peso del granulado a componente farmacéuticamente activo es 99.9 a 0.1 y 20 a 80.
La relación en peso de granulado a excipientes puede variar en cualquiera de los intervalos y es preferiblemente por ejemplo entre 100 y 0.5, preferiblemente entre 100 y 5 (cociente de relación en peso) . En otra modalidad la relación en peso de gránulo a excipientes es 100 a 0 y 21 a 79.
Los excipientes adecuados pueden por ejemplo, ser lubricantes o deslizantes tales como por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio o talco, fibras tales como por ejemplo, lactosa, polvo de celulosa, celulosa microcristalina, compuestos de celulosa adicional (derivado) , preferiblemente hidroxipropil celulosa o difosfato de calcio, agentes de regulación de flujo, tales como por ejemplo, dióxido de silicio (Aerosil®) , agentes antistáticos tales como por ejemplo, óxido de aluminio, PEG, solubilizadores tales como por ejemplo, saponinas y humectantes tales como por ejemplo, glicerol o PEG.
El granulado de conformidad con la invención puede ser usado como un excipiente para tableteado. En este caso el gránulo de conformidad con la invención puede, por un lado, ser granulado junto con el componente farmacéuticamente activo y opcionalmente excipientes para tableteado adicionales, por el otro lado, el granulado de conformidad con la invención puede ser mezclado con un granulado que contiene el componente farmacéuticamente activo antes que se presione la formulación.
En particular el granulado de conformidad con la invención, puede ser usado cono un excipiente para tableteado directo. Para este propósito, el componente farmacéuticamente activo y opcionalmente excipientes para tableteado adicionales son simplemente mezclados con el granulado de conformidad con la invención y directamente presionado. - Ha resultado que un gránulo se obtiene por el proceso de conformidad con la invención, el cual puede ser usado para incrementar el contenido de celulosa (derivado) en la formulación para tableta sin influenciar significantemente la capacidad de flujo de la formulación para tableta.
Esto se puede explicar entre otros, por el hecho que la superficie de las partículas de lactosa y/o partículas de celulosa se modifica por el proceso de conformidad con la invención como un resultado del cual la tendencia de las partículas para aglomerarse es mayormente reducida y de manera correspondiente el comportamiento del flujo del granulado o la formulación para tableta se mejora.
Ha resultado que el uso del gránulo de conformidad con la invención como un excipiente para tableteado (directo) en formulaciones para tabletas estándares, resulta en un mejoramiento significante de la dureza de la tableta y la resistencia a la abrasión comparado con tabletas en las cuales los componentes del gránulo de conformidad con la invención han sido usados como componentes individuales en su producción .
De este modo, la dureza de las tabletas a una fuerza de compresión comparable es usualmente incrementada por al menos 20%, preferiblemente al menos 50% en tabletas que contienen gránulo comparada con tabletas en las cuales los componentes granulados están presentes como una mezcla física .
De este modo, las tabletas que contienen gránulo son usualmente reducidas por al menos 20%, preferiblemente por al menos 50% a una fuerza de compresión comparable, comparada con tabletas en las cuales los componentes granulados están presentes como una mezcla física.
El perfil de dureza de fuerza de compresión así como también el perfil de resistencia a la abrasión-fuerza de compresión, puede ser ajustado a la aplicación respectiva por el uso del granulado de conformidad a la invención como un excipiente para tableteado y en particular como un excipiente para tableteado directo.
Además, ha resultado que el uso del granulado de conformidad con la invención como un excipiente para tableteado (directo) permite un control del perfil de liberación del componente farmacéuticamente activo.
La proporción de celulosa (derivado) en la formulación es en particular responsable (véase anteriormente) , por una liberación retardada del componente farmacéuticamente activo. Debido al hecho de que el contenido de celulosa (derivado) puede ser ajustado sobre un amplio intervalo en el granulado y de manera correspondiente en la formulación de tableta, es posible ajusfar la liberación de un componente farmacéuticamente activo sin una formulación para tableta de mal flujo haciendo un proceso para tableteado directo imposible. En particular, el granulado de conformidad con la invención es adecuado para uso en formulaciones de liberación sostenida.
La Figura 1 muestra el efecto de fuerza de compresión en la dureza de la tableta en los ejemplos A y B.
La Figura 2 muestra el efecto de fuerza de compresión en abrasión en los ejemplos A y B.
La Figura 3 muestra el efecto de fuerza de compresión en la dureza de la tableta en los ejemplos C y D.
La Figura 4 muestra el efecto de fuerza de compresión en abrasión en los ejemplos C y D.
La Figura 5 muestra el efecto de fuerza de compresión en la dureza de la tableta en los ejemplos W1- 3.
La Figura 6 muestra la liberación de teofilina de las tabletas 1-W3 como una función de tiempo.
La Figura 7a muestra una micrografia de electrón de exploración (REM) de la mezcla física BO.
La Figura 7b muestra una micrografia REM del granulado Bl .
La Figura 8 muestra la distribución de tamaño de partícula del granulado Bl.
La Figura 9 muestra el comportamiento de flujo del granulado Bl (modelo de embudo Ericksen 321, 6 mm de apertura de embudo) .
La Figura 10 muestra la liberación de HC1 de metformina de las tabletas M1-M3 como una función de tiempo en HC1 de M 0.1.
La Figura 11 muestra la liberación de HC1 de Metformina de las tabletas M1-M3 como una función de tiempo en amortiguador de acetato (pH 4.5) USP.
La Figura 12 muestra la liberación de HC1 de Metformina de las tabletas M1-M3 como una función de tiempo en amortiguador de fosfato 0.05 M (pH 6.8) USP.
Ejemplos Métodos de medición Los tamaños de partícula declarados se determinaron de conformidad con la Farmacopea Europea usando sacudida de tamiz .
El índice Carr se calcula por la fórmula C = 100 [ (VB-VT) /VB] , en donde VB es el volumen a granel y VT es el volumen apisonado y es una medida para la compresibilidad.
Si no se declara de . otro modo, la capacidad de flujo de las formulaciones, la resistencia a la abrasión de las tabletas, la dureza de las tabletas, el volumen a granel y la densidad de apisonado se determina con base en la Farmacopea Europea (PH Eur) .
La liberación se determina usando el aparato II (Er eka, Alemania DT 808 LH) . Las pruebas toman lugar en 1000 mi de HCL 0.01 0.05M de amortiguador de fosfato (pH 6.8 [producidas de conformidad con la Convención de Farmacopea Estadounidense (USP)] o amortiguador de acetato (pH 4.5) [USP] a una velocidad de rotación de 50 rpm. La medición cuantitativa de la sustancia activa liberada se lleva a cabo por medio de espectroscopia UV.
Los tamaños de partícula (distribuciones) son medidos con un Sympatec Helios (H1511) en el intervalo de medición R50, 5/4.5...875 µp? usando un sistema de dispersión Sympatec Rhodos. La presión de dispersión es 0.5 bar. Una unidad de vibración VIBRI (altura de embudo 2.5 mm, energía 60%) se usa para la alimentación. 1. Preparación del granulado Ejemplo A (Granulac 70:HPMC = 50:50) 62.5 g de una solución acuosa de lactosa al 40% (25 g de lactosa; Granulac 70, Meggle, Wasserburg) , se atomizaron en un granulador de lecho fluidizado de Hüttlin Mycrolab sobre 50 g de partículas de HPMC (Benecel K 4M Pharm CR, Hercules) y 25 g de lactosa (Granulac 70, Meggle, Wasserburg) . Las condiciones de granulación se muestran en la Tabla 1. La muestra de referencia en la cual los componentes granulados correspondientes están presentes como una mezcla física es referida como la muestra No. A0. Las condiciones de granulación se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Parámetros de Granulación Ejemplo B (Granulac 140: HPMC = 50:50) 62.5 g de una solución acuosa de lactosa al 40% (25 g de lactosa; Granulac 140, Meggle, Wasserburg) , se atomizan en un granulador de lecho fluidizado de Hüttlin Mycrolab sobre 50 g de partículas de HPMC (Benecel K 4M Pharm CR, Hercules) y 25 g de lactosa (Granulac 140, Meggle, Wasserburg) . Las condiciones de granulación se muestran en la Tabla 1. La muestra de referencia en la cual los componentes granulados correspondientes están presentes como una mezcla física es referida como la muestra No. B0. Las condiciones de granulación se resumen en la Tabla 1.
Ejemplo C (Granulac 70: HPMC = 40:60) 62.5 g de una solución acuosa de lactosa al 40% (25 g de lactosa; Granulac 70, Meggle, Wasserburg) , se atomizan en un granulador de lecho fluidizado de Hüttlin Mycrolab sobre 60 g de partículas de HPMC (Benecel K 4M Pharm CR, Hercules) y 15 g de lactosa (Granulac 70, Meggle, Wasserburg) . Las condiciones de granulación se muestran en la Tabla 1. La muestra de referencia en la cual los componentes granulados correspondientes están presentes como una mezcla física es referida como la muestra No. C0. Las condiciones de granulación se resumen en la Tabla 1.
Ejemplo D (Granulac 140: HPMC = 40:60) 62.5 g de una solución acuosa de lactosa al 40% (25 g de lactosa; Granulac 140, Meggle, Wasserburg) , se atomizan en un granulador de lecho fluidizado de Hüttlin Mycrolab sobre 60 g de partículas de HPMC (Benecel K 4M Pharm CR, Hercules) y 15 g de lactosa (Granulac 140, Meggle, Wasserburg) . Las condiciones de granulación se muestran en la Tabla 1. La muestra de referencia en la cual los componentes granulados correspondientes están presentes como una mezcla física es referida como la muestra No. DO. Las condiciones de granulación se resumen en la Tabla 1.
Las propiedades de los granulados obtenidos y de los materiales de partida se listan en la Tabla 2.
Tabla 2: Propiedades de granulado y polvo n/a ...no aplicable Ejemplo E (Granulac 200:HPMC = 60:40) 90 1 de agua se calentaron en un recipiente mezclador a 80°C +/- 10°C y subsecuentemente 60 kg de lactosa (por ejemplo, Granulac 200) se disuelven ahí. 100 kg de Benecel ( 4 M Pharm Cr. Hercules) y 90 kg lactosa (Granulac 200) se mezclaron por aproximadamente 5„min en un granulador (por ejemplo, Fielder Aeromatic) por soplado en aire. Posteriormente la solución de lactosa se atomizó a un promedio de 90 1/h (presión del aire atomizante 3 bar) a una temperatura de toma de aire de 120 +/-. Después de la terminación de la etapa de granulación, el granulado se seca a una temperatura de toma de aire de 130 +/- 10 °G. Se seca hasta que el agotamiento de la temperatura del aire alcanza al menos 85°C. 3. Preparación de las tabletas 3.1 Tabletas sin una sustancia activa 3.1.1 Formulación con granulado Los granulados obtenidos (ejemplo A hasta E) se mezclaron en un, mezclador tubular (Bachofen Co. WAB T2F) por 5 minutos. Se agregó subsecuentemente estearato de magnesio en una relación en peso de 99.5:0.05 y se mezcló por un minuto adicional. La mezcla obtenida es entonces tableteada. 3.1.2 Formulación con una mezcla física Los componentes listados en la Tabla 3 (excepto para el estearato de magnesio) , se mezclaron en conjunto por 5 minutos en la relación en peso respectiva en un mezclador Turbula (Bachofen Company WAB T2F) . Se agregó subsecuentemente estearato de magnesio y se mezcló nuevamente por un minuto. La formulación obtenida es subsecuentemente tableteada.
Tabla 3. Composición de las tabletas sin sustancia activa (mezcla física) 3.2 Tabletas que contienen la sustancia activa teofilina Los componentes listados en la Tabla 4 (excepto para estearato de magnesio) se mezclaron por 5 minutos en la relación en peso respectiva en un mezclador Trubula (Bachofen Company WAB T2F) . Se agregó subsecuentemente estearato de magnesio y se mezcló nuevamente por un minuto. La mezcla obtenida es subsecuentemente tableteada.
Tableta 4: Formulación de tableta que contiene la sustancia activa teofilina Las propiedades de flujo de las formulaciones que contienen la sustancia activa teofilina se resumen en la Tabla 5.
Solamente las dos formulaciones que contienen el gránulo W2 y W3 de conformidad con la invención, cubren completamente el' requerimiento para formulaciones directamente comprimibles con respecto a las propiedades de flujo.
Tabla 5: Propiedades de flujo de las formulaciones que contienen la sustancia activa teofilina. -*la formulación no fluye a través del embudo 3.3 Tabletas que contienen la sustancia activa HC1 de Me formina Los componentes listados en las muestras MI y M3 (Tabla 6) (sin estearato de magnesio) se mezclan por 5 minutos en las relaciones en peso respectivos en un mezclador Turbula. Se agrega estearato de magnesio y se mezcla nuevamente por un minuto.
La mezcla obtenida es subsecuentemente directamente presionada a la presión de compresión declarada en la tabla 6.
Como una comparación la mezcla física que consiste de HPMC (Benecel) , Granulac 200 (material estándar para granulación en húmedo) y la sustancia activa se sometieron a granulación en húmedo en la muestra M2 antes de que el granulado obtenido sea mezclado con estearato de magnesio y presionado en tabletas. Las durezas de las tabletas respectivas se declaran en la Tabla 6.
Tabla 6 Como se muestra en la Tabla 6, las tabletas directamente comprimidas MI tienen aproximadamente la misma dureza de tableta como las tabletas M2 de la mezcla física la cual tiene que ser preparada vía la etapa intermediaria de granulación en húmedo. Un tableteado directo de la mezcla física M2 no es posible.
Además, un incremento considerable en la dureza de la tableta (y por lo tanto la resistencia a la abrasión) comparada con MI o M2 se puede lograr por sustitución parcial del granulado Bl por el excipiente adicional Klucel EXF (hidroxipropil celulosa) y Aerosil. La formulación M3 puede ser directamente presionada sin problemas. 3.4 Tableteado El tableteado toma lugar en Korsh EK 0, Alemania (punzón de tableta: oblongo 22 x 11 mm de peso de tableta 1000 mg) . 3.5 Resultados La dureza de la tableta de los ejemplos A a D se traza en las Figuras 1 y 3 contra la fuerza de compresión. Todos los ejemplos en los cuales el granulado de conformidad con la invención se usa como un excipiente para tableteado directo en el proceso para tableteado, tienen una dureza de tableta mayor comparada con tabletas las cuales se prepararon bajo las mismas condiciones pero usando una mezcla física de los componentes granulados.
La resistencia a la abrasión de las tabletas A a D se traza en las Figuras 2 y 4 contra la fuerza de compresión. Todos los ejemplos en los cuales el granulado de conformidad con la invención se usa como un excipiente para tableteado directo en el proceso para tableteado, exhiben menos abrasión comparada con tabletas las cuales se prepararon bajo las mismas condiciones pero usando una mezcla física de los componentes granulados.
La dureza de la tableta de los ejemplos Wl a E3 se traza en la Figura 5 como una función de la fuerza de compresión. El rendimiento de dureza mayor se obtiene con el granulado E en la formulación de la sustancia activa. La dureza se puede modificar agregando lactosa secada por atomización ( 3) .
La liberación de teofilina de las tabletas Wl a W3 con respecto al tiempo se muestra en la Figura 6. Para esto las tabletas se agregaron a 0.05 molar de solución amortiguada de fosfato que tiene un pH de 6.8. La Figura 6 muestra que los gránulos resultan en una liberación retardada de la sustancia activa comparada con la mezcla física. El perfil de liberación puede ser modificado agregando excipientes adicionales tales como por ejemplo, lactosa secada por atomización (W3) .
La Figura 7 muestra micrografías de REM de la mezcla física B0 (Figura 7a) comparada con el granulado Bl de conformidad con la invención (Figura7b) . Las imágenes muestran que los materiales de partida finamente divididos de la mezcla física se forman en partículas de gránulo esferoide grandes por el proceso de conformidad con la invención.
La distribución del tamaño de partícula en el granulado Bl se muestra en la Figura 8. Esto proporciona un valor d5o de aproximadamente 200 µp?.
La Figura 9 muestra la propiedad de flujo del granulado Bl. La cantidad de granulado que fluye del embudo se traza contra el tiempo. La composición física correspondiente BO no puede ser medida debido a que la formulación bloquea completamente el embudo.
Los resultados de los experimentos de liberación de Metformina de las tabletas MI a M3 se muestran gráficamente en las Figuras 10 a 12. Los experimentos de liberación fueron llevados a cabo cada uno en 0.1 M de HC1 así como también en amortiguador de acetato o fosfato. Como se muestra por las gráficas, las tabletas Mi a M3 exhiben un perfil de liberación comparable. Las diferencias en el perfil de liberación entre la compresión directa (MI, M3) y la muestra M2 preparada por el proceso de granulación en húmedo no se observan .

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para producir un granulado caracterizado porque comprende las etapas i) suspender y/o al menos parcialmente disolver la lactosa y opcionalmente al menos un componente que consiste de celulosa y/o derivado de celulosa en al menos un liquido/ y ii) atomizar la solución o suspensión obtenida en i) en un ambiente arriba de la temperatura en la presencia de partículas de celulosa (derivado) y opcionalmente partículas de lactosa durante las cuales el líquido es al menos parcialmente eliminado.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la lactosa se selecciona del grupo que consiste de monohidrato de lactosa y lactosa anhidra, en particular monohidrato de lactosa.
3. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste de celulosa cuyos grupos hidroxilo son independientemente de entre sí al menos parcialmente alquilado, hidroxialquilado sulfonado, carboxialquilado y/o xantogenado.
4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste de hipromelosa (HP C) , ftalato de hipromelosa, hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa, etil celulosa (EC) , carboximetil celulosa (CMC) , carboxietil celulosa (CEC) , y/o sales de calcio y/o sodio de los mismos.
5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el liquido se selecciona del grupo que consiste de agua o un solvente orgánico .
6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la relación en peso de lactosa/derivado de celulosa en la etapa i) es entre aproximadamente 100/0 y 5/95.
7. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque al menos 5% en peso con base en el contenido total de lactosa está presente en una forma disuelta en la etapa i) .
8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el tamaño de partícula promedio de una suspensión obtenida en la etapa i) está en un intervalo de 0.1 µp? hasta aproximadamente 1000 µ??.
9. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la solución o suspensión es atomizada en la etapa ii) por una boquilla para formar gotitas que tienen un diámetro promedio de 15 a 1250 µ??.
10. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la solución o suspensión es atomizada en un ambiente a una temperatura de aproximadamente 30 a 250 °C, preferiblemente de aproximadamente 40-170°C.
11. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque una presión de aproximadamente 0-1.0 bar, preferiblemente de 0.003-0.7 bar está presente en el ambiente .
12. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la solución o suspensión es atomizada sobre partículas derivadas de celulosa y/o partículas de lactosa que tienen un diámetro promedio de aproximadamente 1 µ?t? hasta aproximadamente 500
13. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la reacción de partículas derivadas de celulosa a partículas de lactosa en la etapa ii) están en un intervalo de aproximadamente 100/0 hasta aproximadamente 5/95.
14. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el líquido es al menos parcialmente removido por un proceso de secado por atomización .
15. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la totalidad de partículas derivadas de celulosa y opcionalmente partículas de lactosa está presente en un lecho de flujo o lecho fluidizado.
16. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y 15, caracterizado porque el líquido es al menos parcialmente eliminado en un proceso de granulación de lecho fluidizado.
17. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el líquido es al menos parcialmente eliminado en un proceso de granulación en húmedo.
18. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el contenido del líquido libre en el granulado es <8% en peso con base en la masa total del granulado.
19. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el granulado obtenido tiene una relación de lactosa/derivado de celulosa de entre aproximadamente 95/5 y 1/99, preferiblemente 90/10 y 5/95.
20. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el granulado tiene una morfología esferoide o esférica.
21. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque las partículas granuladas tienen una distribución de tamaño de partícula d50 de 25-750 um.
22. Granulado caracterizado porque se obtiene por un proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21.
23. Composición caracterizada porque comprende un granulado de conformidad con la reivindicación 22, al menos un componente farmacéuticamente activo y opcionalmente excipientes adicionales.
24. Composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque los excipientes se seleccionan del grupo que consiste de lubricantes, rellenadores, aglutinantes, deslizantes, agentes de regulación de flujo, agentes antistáticos, solubilizadores y humectantes .
25. Uso del granulado de conformidad con la reivindicación 22, como un excipiente para tableteado.
26. Uso del granulado de conformidad con la reivindicación 22, como un excipiente para tableteado directo .
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