CN100345532C - 在固体颗粒中分散流体的方法 - Google Patents

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Abstract

一种在固体颗粒中分散一种流体的方法，其包括以下步骤，(a)将一种气体和一种流体组合物接触以制备泡沫，以聚合物(i)和液体释稀剂(ii)的总重量计，该流体组合物包括(i)0.01-30wt%的聚合物和(ii)99.99-70wt%的液体释稀剂，和(b)将制备的泡沫与平均颗粒大小小于2500微米固体颗粒接触，泡沫与固体颗粒的重量比从1∶20到1∶0.2。当流体组合物包括粘合剂时，制备得到能够挤压成片剂的粒状材料。

Description

在固体颗粒中分散流体的方法
发明背景
本发明涉及到在固体颗粒比如粉末中分散流体的方法，和制备片剂的方法。
人们很早就了解到在固体颗粒中分散流体的方法，这类方法典型地用于用包括该流体的组分涂布固体颗粒或用于使粉末粒化。在制药工业里，成粒作为颗粒尺寸增大方法而被广泛运用。成粒的优点包括改善了干燥粒化颗粒的流动性，清除了有害粉尘和显著降低了随后必须处理的材料体积。根据众所周知的一种方法，粘合剂是溶解在液体里然后应用于粉末，另一种方法是将干燥的粘合剂与要粒化的粉末混合然后加入液体，例如水，它能激活粘合剂。不幸的是，这些方法存在着液体在粉末里不能均匀分散的危险。具有太多液体的局部粉末会导致大块团的形成，反之具有不足量的液体的局部粉末则不会形成合适的附聚物。因此，需要精密的装置用于成粒。通常要粒化的粉末需要剧烈搅拌，比如高剪切粒化机，通过喷嘴或粉化装置将液体连续地喷在搅拌的粉末上。但是这种方法难以限定、难以控制并偶尔会出现批量失败。加入太多的液体会导致粉末太湿；加入不足量的液体会导致差的粒化质量。在2000年冬，第3卷第4期≤美国制药综述≥33-36页中的一文，“固体药剂形式发展中的粒化和按比例增加的问题”(American Pharmaceutical Review，Volume 3，Issue 4，Winter 2000，pages 33-36，“granulation and scale-up issues in solid dosage formdevelopment”)，在这篇文章中Tony Hlinak认为由于允许从组分的测定和束缚溶液的性质来预定粒化次数的基本模型不存在，迫使工业上用试算法来发展粒化方法。
专利号为3,725,556的美国专利公布了一种片剂制作方法，它优于挤压以前进行的传统粒化方法。这种方法的第一步包括喷雾干燥，惰性气体发泡以后，A)1-20wt％的精细分离的硅氧化物或氧化铝和B)60-98wt％的细粒状基本不溶于水的米淀粉、玉米淀粉或碱土金属的磷酸盐在C)含有1-20wt％的水溶性粘合剂的水溶液中形成悬浮液。在第二步和第三步中将活性成分加入到得到的喷雾干燥的未粒化片剂预混物中，将得到组合物与活化剂、一种片剂润滑剂一起压制成药片。得到的这种药片易于崩解。
不幸的是，专利号为3,725,556的美国专利并没有解决上面讨论的问题，即难以对广泛应用的粒化方法进行控制。
提供一种改善方法控制的粒化方法仍然是非常必要的。
本发明的一个目的是提供一种在固体颗粒中分散流体的新方法。本发明的优选目的是提供一种在固体颗粒中分散流体的新方法，而不需要使用粉化装置。本发明的另一优选目的是一种新的粒化方法。本发明的又另一个优选目的是提供了一种新的粒化方法，其中粘合剂的加入是易于控制的。本发明的还另一个优选目的是提供了一种新的粒化方法，其中粉尘的危害能够降到最小。本发明的又另一个优选目的是提供了一种新的粒化方法，其中与传统的方法相比，粘合剂的利用效率增加了。
发明概述
本发明的一方面是一种在固体颗粒中分散流体的方法，它包括下列步骤
a)将一种气体与一种流体组合物接触以制备泡沫，该流体组合物包括i)0.01-30wt％的聚合物和ii)99.99-70wt％的液体稀释剂，以聚合物i)和液体稀释剂ii)的总重量计，和b)将制备的泡沫与平均颗粒大小小于2500微米的固体颗粒接触，泡沫和固体颗粒的重量比为从1∶20到1∶0.2。
本发明的另一方面是一种片剂制备方法，其中按照上述方法制备粒化料，并将其压制成片剂。
附图简述
图1展示了在本发明方法步骤a)中制备泡沫的泡沫发生装置。
图2展示了根据本发明和根据传统技术制备的片剂的药物释放。
图3展示了根据本发明和根据传统技术制备的另一种类型片剂的药物释放。
图4展示了根据本发明制备的又另一种类型片剂的药物释放。
发明详述
本发明涉及到在固体颗粒中分散流体的方法，该方法包括以下a)和b)两步。术语“在固体颗粒中分散流体”意思是流体在大量的固体颗粒里分散。用在此处该术语包括各种各样的分散方式。例如，流体可以留在各个固体颗粒的表面而不渗透到各个固体颗粒里；或者流体可部分渗透到固体颗粒里；或流体渗透到一部分固体颗粒里而停留在另一部分固体颗粒的表面；或者固体颗粒能够吸收流体以使得泡沫渗透到固体颗粒中。
作为本发明方法步骤a)的初始原料，制备的流体组合物包括i)一种聚合物ii)一种液体稀释剂。这种流体组合物可以包括一种或多种不同的聚合物。可用聚合物的范围很广。优选地是亲水型聚合物。天然聚合物的例子包括阿拉伯树胶、黄原酸胶、刺梧桐树胶、黄蓍树胶、印度胶、瓜耳胶、渗出物胶(exudate gums)、海藻胶、种子胶(seed gums)、微生物胶、角叉菜聚糖、葡聚糖、明胶、藻酸盐、果胶、淀粉、例如纤维素醚或纤维素酯的多糖，淀粉衍生物、瓜耳胶衍生物或黄原酸胶衍生物。淀粉衍生物、瓜耳胶衍生物或黄原酸胶衍生物在专利号为EP0 504 870 B的欧洲专利的第3页第25-26行和第4页第1-30行有更详细的描述。可用的淀粉衍生物例如是淀粉醚，比如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉。可用的瓜耳胶衍生物比如有羧甲基瓜耳胶、羟丙基瓜耳胶、羧甲基羟丙基瓜耳胶或阳离子瓜耳胶。优选的羟丙基瓜耳胶及其制备在专利号为4,645,812的美国专利的第4-6栏中有描述。
另外一些可用的聚合物实例是哌嗪；不饱和酸，比如丙烯酸或其盐；不饱和酰胺，比如丙烯酰胺；乙烯基聚合物，比如乙烯醇、一种乙烯酯，比如乙烯基乙酸盐、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、亚乙基二磺酸、乙烯胺、乙烯吡啶；烷基二醇；聚环氧烷，例如聚环氧乙烷或氧化乙烯烷基醚(oxyethylene alkylether)。
优选的聚合物是纤维素酯或纤维素醚。而优选的纤维素酯是羧基-C1-C3-烷基纤维素，如羧甲基纤维素，或羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羧甲基羟乙基纤维素。优选的纤维素醚是C1-C3烷基纤维素，如甲基纤维素；C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；混合的羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羟乙基羟丙基纤维素或烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，烷氧基是含有2-8个碳原子的直链或支链。最优选流体组合物包括水溶性的纤维素醚，例如甲基纤维素，其中甲基摩尔取代量DS甲氧基为从0.5到3.0，优选1到2.5，或是DS甲氧基为0.5到3.0之间羟丙基甲基纤维素，优选DS甲氧基从1到2.5，并且MS羟基丙氧基从0.05到2.0，优选0.1-1.5。纤维素醚的粘度一般从1到100,000mPa.s，优选3-10,000mPa.s，更优选3-5,000mPa.s，最优选5-200mPa.s，粘度是用Ubbelohde粘度计在20℃下在2-wt％水溶液中测定的。
优选地，聚合物是非交联的。优选如果聚合物i)在不稀释的情况下会形成一种自支持的粘附薄膜。
聚合物i)的重均分子量一般地至少是10,000，优选地至少是12,000，更优选地至少是15,000，最优选地至少是18,000。优选重均分子量的上限很大程度上由聚合物的种类决定。聚合物i)的重均分子量一般一直到5,000,000，优选一直到500,000，更优选一直到100,000，最优选地，纤维素醚的重均分子量一直到25,000。
术语“液体稀释剂”是指在25℃和常压下为液体的一种稀释剂。液体稀释剂优选地是一种单体化合物或分子量一直到500的低聚化合物，优选地是一直到300。可用的有机液体是醇，优选单官能醇，如乙醇，烯烃，烷烃，卤代烯烃，卤代烷烃，醚，酯或油类，如石蜡油，动物油，或植物油。最优选液体释稀剂是水。在本发明步骤a)中使用的流体组合物包括0.01-30％，优选0.1-20％，更优选0.5-15％，最优选1-5％的聚合物i)和99.99-70％，优选99.9-80％，更优选99.5-85％，最优选99-95％的液体稀释剂ii)，以聚合物i)和液体稀释剂ii)的总重量计。一般选用的聚合物i)具有表面活性。上面提及的聚合物，尤其是水溶性纤维素醚，在本发明方法步骤a)使用的水基流体组合物里用作表面活性剂。优选地，流体组合物中除了聚合物i)不包括量的其它表面活性剂。这意味着流体组合物优选除了聚合物i)外不含有足以在流体组合物与气体接触时产生泡沫的量的其它表面活性剂。更优选地，流体组合物除了聚合物i)外不包括任何量的其它表面活性剂。最优选地，流体组合物不包括公知的非离子，阳离子，阴离子或两性表面活性剂，例如专利号为5,026,735的美国专利的第6栏第47-68行和第7栏第1-22行所列。
流体组合物可以含有一种或多种另外的固体或液体成分，例如药物，填料，色素调料或增塑剂。如果存在，它们总量一般一直到75％，优选一直到50％，更优选一直到25％，以流体组合物的总重量计。若流体组合物中包括交联剂，其含量优选不超过3％，更优选不超过1.5％，最优选不超过0.5wt％，以聚合物i)的重量计。最优选流体组合物中不含有交联剂。
一种两相泡沫可以由一种水相和一种气相组成或由一种非水液相和一种气相组成。一种三相泡沫除了水相和气相外还可以包括不溶固体或不混溶的液体。这种三相泡沫也可以在水相或不混溶的液相或这两液相中含有溶解的固体。四相泡沫除了水相和气相，还可以包括不混溶的液体和不溶的固体。在所有的泡沫中，任何不混溶的液相都可以作为一种水包油或油包水的乳状液或简单的分散体存在。
流体组合物和一种气体接触以制备泡沫，这种气体例如是氧气、氮气、二氧化碳，或优选空气。优选制备水基空气泡沫。术语“空气泡沫”在工业术语里意思是通过物理方法将空气混合入流体以产生泡沫，因此这个术语不同于化学泡沫、二氧化碳泡沫或卤化碳吹成的泡沫。泡沫可以通过机械地或物理地在流体组合物中夹带或分散气体这种公知的方法制备，例如将流体体组合物泵送到吸气，泡沫制造设备。一种有用而简单的泡沫产生装置如图1所示。通常气体和流体组合物的接触量是足以制备溢流量为50-10,000％，优选为80-2,000％，更优选为100-1,500％的泡沫。溢流量定义如下。
溢流量(％)＝[(泡沫体积-流体体积)/流体体积]×100
溢流量在25℃和大气压下测定。
产生的泡沫包括不连续的气相和连续的液相组成，优选气相是空气相，优选液相是包括聚合物和束缚流体的水相。由于聚合物的存在，通常气泡的薄片或流体薄膜是粘性的。在流体薄膜包括例如纤维素醚这样的亲水聚合物情况下，气泡的薄片里就会含有水。薄片里液体的排除量是最小的，降低或防止的，这样的泡沫在领域中称为“非穿流泡沫(non-draining foam)”。在步骤a)里制备的泡沫其气泡的平均直径一般在大约1微米到大约2,000微米的范围内，优选在大约5微米到大约1,000微米范围内，更优选地在大约10微米到大约300微米范围内。可以理解由于泡沫的动力学特性，泡沫直径的测量通常不是非常准确的。已经惊奇的发现高质量的泡沫是可以制得的，特别是用于产生泡沫的流体组合物中的聚合物i)是一种纤维素醚时。在大气压和25℃给出了百分数形式的泡沫质量FQ并定义如下：
FQ(％)＝[气体体积/(气体体积+流体体积)×100]
泡沫质量可以通过在大气压和25℃下测量从给定体积液体制备的泡沫体积进行衡量。在本发明方法的步骤a)中制备的泡沫其泡沫质量一般从52-99.9％，优选65-99.9％，更优选85-99％。如此高的泡沫质量对于“非穿流泡沫”是很少见的。优选泡沫密度一直到0.1g/cm3。
在本发明方法的步骤b)里将步骤a)制备的泡沫与固体颗粒接触。泡沫与固体颗粒的重量比为1∶20到1∶0.2，优选1∶10到1∶0.5，更优选1∶5到1∶1。优选地，泡沫和固体颗粒在这样的比率下接触：使上面提及的聚合物i)的重量为0.02-15％，更优选0.1-10％，最优选0.15-8％，以固体颗粒的重量计。
泡沫可以和各种各样的固体颗粒接触。这些颗粒可以是任何形状，例如球形、椭圆形、纤维状。
根据本发明的优选实施方案，固体颗粒的形状是平均颗粒大小小于1000微米的粉末，优选小于750微米，最优选地小于500微米。传统的已经以流体涂布或与流体附聚的任何粉末都是有用的。优选的可用粉末种类是药物颗粒或片剂的组分，用在食品或农业方面的颗粒或片剂组分，用在制陶方法中的粉末或粉化的清洁剂。这方面的例子是药物赋形剂，例如乳糖、磷酸二钙、微晶态纤维素、糖类、矿物质、纤维素粉末、纤维素纤维、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、香料或它们的结合物或药物。泡沫可以和一种或多种粉末状的化合物接触。已经发现粒化过程中当泡沫穿过粉末时泡沫薄片一般会破裂并再形成。
根据本发明的另一个优选实施方案，固体颗粒呈纤维状。已经发现本发明方法对典型地制成纤维状的颗粒附聚物的生产是非常有效的，例如上面提及到的纤维素醚或纤维素酯。通过提供一种有效的附聚成纤维状颗粒的方法，可以使纤维状原料的粉尘含量明显降低。
步骤b)在一混合装置中进行是有利的，例如高剪切混合装置，低剪切混合装置，流化床粒化机，辊柱压缩机或喷雾干燥器。通常在混合装置启动之前加入固体颗粒，但是也可以后来加入。泡沫与固体颗粒接触可以以各种各样的方式进行。
根据方法步骤b)的一个实施方案，混合装置是在将固体颗粒和泡沫加入混合装置后才启动。步骤b)的这个具体表现定义为“分批方法(batch process)”。优选地，将固体颗粒加入混合装置，而泡沫加在固体颗粒的上面，然后启动混合装置。有利地是在混合装置启动前将步骤b)使用的泡沫总量的50％或更多，更优选80％或更多，最优选90％或更多加入到固体颗粒上面，本发明方法的这个具体实施方案是很有好处的，因为在步骤b)的分散过程中它防止了粉尘的扩散。惊奇的是混合装置启动后的很短时间内泡沫在固体颗粒中就得到了均匀的分散，通常小于30秒之内，在大多数情况下甚至小于10秒内，甚至就在混合装置启动的一瞬间整个量的泡沫放于固体颗粒的上面时。这个发现是和一个相应的方法比较的，在相应的方法里相应的流体组合物直接在固体颗粒中分散而没有形成来自流体组合物的泡沫形成。若在固体颗粒上面加入流体，就会形成大的块团，流体也不会在固体颗粒中得到均匀的分散。
根据本发明的另一个具体实施方案，方法步骤b)根据以下几步进行：bi)把固体颗粒和泡沫部分加入混合装置，bii)启动混合装置使这泡沫部分在固体颗粒中分散，biii)停止混合装置运行，biv)向混合装置中加入另外泡沫部分，bv)启动混合装置使这泡沫部分在固体颗粒中分散，bvi)停止混合装置运行，并且重复步骤biv)到步骤bvi)数次。步骤b)的这个具体实施方案称为“阶段性分批方法(stepped-batch process)”。
按照方法步骤b)的另一个具体实施方案，向混合装置加入固体颗粒，而泡沫是在混合装置操作时连续加入或分步加入。步骤b)的这个具体实施方式称为“连续方法(continuous)”。
按照步骤b)方法的另一个具体实施方案，混合装置启动前将一部分泡沫加入固体颗粒中，在混合装置操作时再连续或分部分将一部分泡沫加入到固体颗粒中。
按照本发明方法，聚合物和任选其它泡沫成分都可以在固体颗粒中得到惊人的均匀分散。而且，可以用一种简易的装置将泡沫送到固体颗粒里，例如简单的管子。不需要昂贵复杂的粉化装置，这种粉化装置通常用于向固体颗粒喷射流体的细小液滴。泡沫在固体颗粒里的分散达到的速率与喷射在固体颗粒中的相应液体分散速率相当或更快一些。本发明方法也可以用于在固体颗粒里分散水溶性差的化合物，例如水溶性差的药物。
依据泡沫中聚合物和任选其它组分的种类不同，泡沫组分可以涂布附聚或不附聚的固体颗粒。如果流体组合物不包括用于固体颗粒的粘合剂，该颗粒至少部分涂布有泡沫，但是通常不会发生附聚。这种方法对于涂布粉末特别有用，例如药物赋形剂、药物、着色剂或其它材料，在不需要防固体颗粒附聚的情况下。
本发明方法尤其适用于附聚的固体颗粒和制备粒状物料。如果流体组合物包括粘合剂用于固体颗粒，在泡沫与固体颗粒接触时，颗粒就会附聚。以上列出的聚合物通常都能够作为聚合物粘合剂。优选的聚合物粘合剂是纤维素醚，尤其是水溶性纤维素醚，例如甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。将所制备的粒状材料进行一个或多个公知的复合步骤，例如干燥、研磨，比如湿磨或干磨、筛分、与另外任选的组分例如润滑剂混合、压成片剂或其结合。干燥步骤可以在研磨步骤之前或之后进行。优选将制备的粒状材料干燥并加工成平均颗粒大小从10到10,000微米的物料，优选10-5,000微米。
根据涂布颗粒的组合物或按照本发明方法制备的粒状材料，涂布颗粒或粒状材料可以作为成品使用，例如作为药物胶囊的填料，或进一步加工成需要的产品，例如可以将其压成片剂。
已经发现本发明的方法对于制备药物组合物也是有效的。在本发明的方法中使用包括药物的流体组合物和/或包括药物的固体颗粒制备药物组合物。本发明的方法尤其适合于制备具有可控药物释放的药物组合物。已经惊奇地发现本发明的附聚方法制备的药物组合物与利用传统的将相应的液体喷射到相应的固体颗粒表面上的附聚方法制备的药物组合物具有基本相同的药物释放特征。如图2所示，可以根据本发明的方法制备可控药物释放的组合物，其中药物粉末是通过泡沫连续，阶段性分批或分批的方法进行附聚的。已经惊奇地发现实施本发明附聚方法的不同实施方案，例如连续加入泡沫，一批或几批加入或以不同的速率加入，导致药物组合物与利用传统的将相应的液体喷射到相应的粉末上的附聚方法所制备的药物组合物具有基本相同的药物释放特征。由于本发明，在不牺牲用粉末制备的药物组合物的预定药物释放性能的条件下，解决了流体在固体颗粒中分散这个公知的问题。甚至更惊奇地发现与传统的将相应的液体喷射到相应的粉末上的附聚方法相比，在本发明的粒化方法中基本降低粘合剂水平也可以达到基本相同的药物释放特征。在两种方法中为获得基本相同的药物释放特征，本发明的粒化方法所必须的粘合剂比传统的使用喷射液体的粒化方法所必须的粘合剂一般低至少5倍，典型地甚至至少低10倍。这意味着本发明的方法比传统的使用喷射液体的粒化方法更有效地利用粒化粘合剂。
通过下面的实施例进一步阐述了本发明，这些实施例并不限制本发明的范围。除非特别标明，所有的份数和百分比都是以重量计。下面实施例中的纤维素醚的烷基和羟烷基取代是根据ASTM D3876进行测量和计算的。下面实施例中的表观粘度是用Ubbelohde粘度计在20℃下在2wt％的水溶液进行测量和归一化的。
表1
  名称   说明
  FFL-316   快速流动乳糖，购自DMV International Pharmaand Foremot Farms USA，粉末状成分
  Avicel PH102   微晶纤维素，购自FMC Corporation，粉末状成分
  K4MP   含有19-24％甲氧基取代基，7-12％羟基丙氧基取代基和粘度为约4,000mPa.s的羟丙基甲基纤维素。购自the dow chemical company，商品名METHOCEL K4MP
  K3PLV   含有19-24％甲氧基取代基，7-12％羟基丙氧基取代基和粘度为约3mPa.s的羟丙基甲基纤维素。购自the dow chemical company，商品名METHOCEL K3PLV
  E3P   含有约29％甲氧基取代基，约9％羟基丙氧基取代基和粘度为3mPa.s的羟丙基甲基纤维素。购自the dow chemical company，商品名METHOCEL E3PLV
  E6PLV   含有28-30％甲氧基取代基，7-12％羟基丙氧基取代基和粘度为约6mPa.s的羟丙基甲基纤维素，购自the dow chemical company，商品名METHOCEL E6PLV
  发泡的E6PLV溶液   从1％和5％METHOCEL E6PLV纤维素醚水溶液制备的泡沫，如以下步骤a)所述
  CELLOSIZETMQP3L   MS值约为2的羟乙基纤维素，25C下粘度为215-282mPa.sec。
  SLS   十二烷基硫酸钠表面活性剂
  PVP-K30   聚乙烯基吡咯烷酮K30，USP-NF，分子量约40,000
实施例1-16
a)泡沫的制备
用METHOCEL E6PLV纤维素醚制备含有1％(重量百分比)或5％(重量百分比)粘合剂的水溶液。按图1所示用该水溶液制备泡沫。
空气流经管道31，该管道上装有球阀1，2和5，压力调节器和表3和9，卸压阀4，质流控制器6，压力表7和单向阀8。水溶液从装有卸压阀12，针阀11，空气入口管34和浸渍管33的压力容器10流过管道32。管道32上安装有球阀13，针阀14，椭圆齿轮流量计15，压力表16和单向阀17和供水管28，球阀29和单向阀30。空气流和流体流在包括空气入口19，流体入口20和泡沫出口21的T形管18处会合。空气流通过管线滤器22、24和另外的填充管23在水流中分散，由此产生泡沫并且泡沫产品在三口阀25处通过管道26或27流出。实施例中用于制备泡沫的管线滤器具有90微米的孔径大小，但一般的管线滤器孔径大小为0.5-90微米，更优选对于简单的泡沫，使用15-90微米。对于含有固体或乳状液的泡沫，管线滤器优选用粗滤器元件代替，其作用仅是保持管23中的玻璃珠。这些粗滤器元件优选具有约440微米的公称孔径大小。管线滤器22和24通过管23连接。在实施例中使用的泡沫生产装置中的不锈钢管23大约具有25cm的长度和12.8cm的外径，并填充有直径为3mm的玻璃珠。其它的填充管泡沫发生器在“实验室用机械泡沫发生器(a mechanical foam-generator for use inlaboratories)”一文中有详细描述，J.F.Fry和R.J.French，J.Appl.Chem.，1，425-429(1951)。泡沫发生装置的操作对技术人员是熟知的。
在实施例1中，通入的空气压力或者通过调节供给或通过调节空气压力调节器3和9调整到大约60psig。在实施例1中，流体的流速设为0.23l/min，其值通过椭圆齿轮流量计15显示。对泡沫质量的任何改变可以通过调节空气和/或流体的流速来进行，同时确保压力保持在60psig以下，即卸压阀4和12的设定值。
制备的泡沫称为发泡的E6PLV溶液。
b)粉末粒化
将1200g粉末共混物加入高剪切粒化机里。粉末的平均颗粒大小小于大约150微米。粉末共混物的组成下面表2中列出。高剪切粒化机可以从Glatt Air Techniques Inc.买到，其商品名是POWREX。按照上面步骤a)制备的发泡E6PLV溶液通过外径为12.8mm的管道流入粒化机中。
实施例中给出的泡沫粒化技术的三种截然不同的操作模式在表2中列出。这三种模式是：分批，阶段性分批和连续。
在分批粒化方法中，如表2中实施例3，4，10，和12所示，在高剪切粒化机启动之前将全部数量的泡沫以任何方便的泡沫流速加到粉末的上面。接着运行粒化机使泡沫在粉末中分散，例如，在下面条件下：室温，1800rpm的侧切刀片和300rpm的主刀片。短至5-60秒的时间内，泡沫就均匀地分散在粉末中。
在阶段性分批粒化方法中，如表2中实施例11所示，在高剪切粒化机处于静止的状态下将泡沫的等分部分以100g/秒的泡沫流速在60秒的时间内加到粉末的表面上。在加入每一等分部分后，例如，在室温，1800rpm的侧切刀片和300rpm的主刀片的条件下通过运行粒化机使泡沫在短至5-20秒的时间内均匀地分散在粉末中。用眼睛和手检查粒化过程，以定性地决定湿度和粒化程度。这个过程重复8次，即将泡沫的8等份在60秒内加入，每一等份的流速为100g/min，直到达到可接受的湿度和粒度。在实施例11中与那些高剪切粒化领域中的技术人员熟悉的定性终点在加入总量为800g的泡沫后达到。在表2中的实施例12中，800g相同的泡沫作为一个单批加入到新装入的粉末上，接着进行上面所述的分批粒化方法。通过分批方法制备的粒化产品与表2实施例11中的粒化产品在本质上是难以区别的。从实施例11和12的对比来看，阶段性分批方法可以在配方者首先遇到必须粒化一种不熟悉的的粉末体系时当做一种“学习模式”使用。这意味着阶段性分批模式可以用来决定应该在随后的分批或连续粒化方法中使用相同的配方时所采用的泡沫与粉末的相对比例。
在连续粒化方法中，如表2中的实施例1，2，5-9，和13-16所示，在粒化机运行时将泡沫加入到粉末中，例如，在室温，1800rpm的侧切刀片和300rpm的主刀片的条件下。泡沫在加入的同时就均匀地分散在粉末中。
表2
  实施例   方法类型   粉末组成   E6PLV溶液   泡沫   粒化
  K4MP(％)1   FLL-316(％)1   AvicelPH102(％)1   粘合剂浓度以溶液总量计(％)   加入速率(g/min)   加入时间(秒)   粘合剂水平(％)1
  1   连续   -   80   20   1   230   60   0.19
  2   连续   -   80   20   5   50   540   1.88
  3   分批   -   80   20   1   300   46   0.19
  4   分批   -   80   20   5   100   240   1.67
  5   连续   -   80   20   5   50   540   1.88
  6   连续   -   80   20   5   100   260   1.81
7 连续 - 80 20 5 150 180 1.88
  8   连续   30   50   20   1   300   153   0.64
  9   连续   30   50   20   5   100   750   5.21
  10   分批   30   50   20   1   300   150   0.63
  11   阶段性分批   30   50   20   5   100   480   3.33
12 分批 30 50 20 5 100 480 3.33
  13   连续   30   50   20   1   50   900   0.63
  14   连续   30   50   20   1   100   450   0.63
  15   连续   30   50   20   1   150   300   0.63
  16   连续   30   50   20   1   300   170   0.63
1重量百分比，以粉末的总重量计
在上面表2中列出的所有实施例中，在分批方法，阶段性分批方法和连续方法中都制备了高质量的颗粒。没有观察到大块的附聚粉末或大面积的干燥非附聚粉末。
实施例17-20和对比实施例A
a)泡沫的制备
泡沫按照上面实施例1-16进行制备，不同的是在所有的实施例中制备含有1％(重量百分比)的粘合剂的水溶液和羟丙基甲基纤维素作为聚合物粘合剂使用，该聚合物粘合剂购自the Dow ChemicalCompany，其商品名是METHOCEL E6PLV纤维素醚。
b)粉末粒化
在实施例17-20中，粉末组成如下面表3所示，按照上面实施例1-16所述将其附聚成块。
在对比实施例A中，粉末是根据传统的液体喷射技术进行附聚的，将粉末装入高剪切粒化机中，并搅拌1分钟以得到均匀的无块混合物。将10wt％的METHOCEL E6PLV(商品名)水溶液以75克每分钟的喷射速率向运动的粉末床上喷射大约700秒。
c)片剂挤压
用Manesty Beta旋转压片机将实施例17-20和对比实施例A制备的粒化粉末压成片剂。片剂表现出药物茶碱的可控释放。将所制备片剂的药物释放进行了对比如图2所示。
表3
  对比实施例   17   18   19   20   A
  方法类型   泡沫，阶段性分批2   泡沫，连续   泡沫，连续   泡沫，分批3   喷射液体
  粉末组成平均颗粒大小小于150微米   K4MP(％)1   25.9   25.9   25.9   25.9   25.9
  FFL-316(％)1   22.3   22.3   22.3   22.3   22.3
  Avicel PH102(％)1   10.4   10.4   10.4   10.4   10.4
  茶碱(％)1   41.4   41.4   41.4   41.4   41.4
  E6PLV溶液   粘合剂浓度，以总溶液计(％)   1   1   1   1   10
  添加速率(g/min)   75g/min   75g/min   300g/min   300g/min   75g/min
  添加时间(秒)   480   480   120   120   700
  粘合剂水平(％)1   0.5   0.5   0.5   0.5   7.3
1重量百分数，以粉末的总重量计
2将泡沫分8等份加到粉末中
3在粒化机工作之前将泡沫作为一批加入
在上面表3列出的实施例17-20中，在分批方法，阶段性分批方法和连续方法中都制备了高质量的颗粒。没有观察到大块的附聚粉末或大面积的干燥非附聚粉末。
图2显示了实施本发明附聚方法的不同实施方案的药物释放，例如泡沫的连续加入，单批或几批加入或泡沫以不同的速率加入，可以得到与传统的将相应液体喷射到相应的粉末上的附聚方法基本相同药物释放特征的药物组合物。这是高度期望的，因为它允许制备具有预定药物释放的药物组合物。而且，惊奇地发现本发明的方法比传统的利用喷射液体的方法需要更少的粘合剂就可以达到基本相同的药物释放特征。它是通过粘合剂含量来表示的，以粉末的总重量计。在实施例17-20中，包括1wt％的粘合剂的发泡粘合剂溶液的用量为以粉末的总重量计，粘合剂的含量仅有约0.5％。在对比实施例A中，喷射的液体中包括10wt％的粘合剂。在对比实施例A中，达到与实施例17-20基本相同的药物释放特征所需要的粘合剂含量大约是7.3％，以粉末的总重量计，而在实施例17-20中其含量仅为大约0.5％。
实施例21和对比实施例B
a)泡沫的制备
泡沫按照上面实施例1-16进行制备，不同的是在所有的实施例中制备含有1wt％的聚合物粘合剂的水溶液和羟丙基甲基纤维素作为聚合物粘合剂使用，该聚合物粘合剂购自the Dow Chemical Company，其商品名是METHOCEL K3PLV。
b)粉末粒化
步骤a)中制备的泡沫用于粒化1500g粉末共混物，该粉末共混物含有44％的萘普生(Naproxyn)钠，25.5％的FFL-316乳糖，0.5％的硬脂酸镁和30％的含有19-24％的甲氧基取代基，7-12％的羟基丙氧基取代基，粘度约为4000mpa.s的羟丙基甲基纤维素，它购自the DowChemical Company，商品名为METHOCEL K4MP CR。粒化按照实施例1-16的步骤b)进行。粉末的平均颗粒大小小于约200微米。泡沫以150g/min的速率连续加入到粉末中。添加时间是120秒。METHOCELK3PLV羟丙基甲基纤维素的浓度为0.2％，以粉末的重量计。
c)进一步加工
将得到的粒状材料放在盘子上在烘箱里110(43℃)下干燥。将部分干燥好的粒状材料按照下面的尺寸筛分。将未筛过的和筛过的粒状材料用Manesty Beta旋转压片机压成片剂。
用与上面步骤b)中用作初始原料的对比未粒化粉末相同的模式制备片剂。
制备的片剂的硬度按照Strong-Cobb Units(SCU)测定。SCU在药物领域中是公知的。片剂的硬度，厚度和重量变化在下面的表4中列出。
表4
  (对比)实施例   粒子   硬度   厚度   重量变化
  均值(SCU)   标准偏差   均值(mm)   标准偏差   均值(mg)   标准偏差
  B   未粒化粉末   11.8   2.0   5.18   0.06   495   2.4
  21-1   未筛分粒状材料   17.1   1.0   5.08   0.07   496.7   6.8
  21-2   大的筛分的颗粒1000-1100微米   18.8   3.3   5.19   0.06   508.1   2.6
  21-3   中度尺寸筛分的颗粒425-600微米   19.0   0.8   5.08   0.11   501   10.9
  21-4   小的筛分的颗粒180-260微米   18.9   1.6   5.12   0.07   502   7.7
表4的结果表明用本发明方法制备的粒化粉末制得的片剂比相应的未粒化粉末制得的片剂硬度更大。
图3表示出了所制备片剂的萘普生钠药物释放。图3表明根据本发明的方法制备的片剂与用未附聚粉末制备的片剂相比，药物释放特征基本相同。
实施例22-24
a)泡沫制备
泡沫按照上面实施例1-16进行制备，不同的是在所有的实施例中制备含有2wt％聚合物粘合剂的水溶液和羟丙基甲基纤维素作为聚合物粘合剂使用，该聚合物粘合剂可以购自the Dow Chemical Company，其商品名是METHOCEL K3PLV。
b)粉末粒化
步骤a)中制备的泡沫用以粒化1500g粉末共混物，该粉末共混物含有30.2％的POLYOXTMWater-Soluble Resin Coagulant NF，40.2％的盐酸苯海拉明，15.1％的Avicel PH102微晶纤维素，和14.5％未磨的二水合磷酸二钙。POLYOX Water-Soluble Resin Coagulant NF可以购自theDow Chemical Company的一个子公司Union Carbide Corporation，它具有5,000,000的重均分子量Mw和5,500-7,500mPa.s的粘度，其是在25℃下在1wt％的溶液中测定的。粒化按照实施例1-16步骤b)进行。粉末的平均颗粒大小小于约150微米。下面表5列出了粒化方法的细节。
表5
  实施例   22   23   24
  泡沫添加模式   阶段性分批，分成两个相等步骤，每个30秒   连续过60秒   粒化机工作之前单批加入
  泡沫添加速率(g/min)   150g/min   150g/min   150g/min
  添加到1.5kg粉末中的泡沫数量(g)   150g   150g   150g
  粘合剂含量(％)，以干燥粉末的总重量计   0.2％   0.2％   0.2％
  水含量(％)，以干燥粉末的总重量计   9.8％   9.8％   9.8％
在上面表5中列出的所有实施例中，在分批方法，阶段性方法和连续方法中都制备了高质量的颗粒。没有观察到大块的附聚粉末或大面积的干燥，非附聚粉末。
实施例25-26和对比实施例C和D
a)泡沫制备
泡沫按照上面实施例1-16制备，不同的是制备组成如下表6所示的水溶液并用于泡沫制备。对比实施例C和D使用的是含有0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)表面活性剂的含水组合物。实施例25和26使用的是含有0.5％十二烷基硫酸钠表面活性剂(SLS)和2.0％CELLOSIZETMQP3L羟乙基纤维素的含水组合物。
b)粉末粒化
步骤a)中制备的泡沫用以粒化1200g粉末混合物，该粉末共混物含有38％的十二烷基硫酸钠(SLS)表面活性剂，40％的颗粒大小小于5微米的A型沸石，11％的碳酸钠和11％的重均分子量Mw为70,000的丙烯酸/马来酸的共聚物。粒化按照实施例1-16的步骤b)进行。粉末的平均颗粒大小小于约200微米。下面表6列出了粉末的细节。
表6
  (对比)实施例   C   D   25   26
  用于泡沫制备的溶液   水中含有0.5％的SLS   水中含有0.5％的SLS   水中含有0.5％的SLS和2.0％CELLOSIZETMQP3L   水中含有0.5％的SLS和2.0％CELLOSIZETMQP3L
  泡沫添加模式   阶段性分批，两个相等步骤，每个50秒   连续过95秒   阶段性分批，4个步骤，每步骤60秒，和1步骤5秒   连续过258秒
  添加速率(g/min)   150g/min   150g/min   60g/min   60g/min
  添加到1.2kg粉末中的泡沫数量(g)   250g   238g   245g   258g
  聚合物粘合剂含量1)   0.0％   0.0％   0.4％   0.4％
  水含量1)   20.7％   19.7％   19.9％   21.0％
1)以干燥粉末的总重量计
在上面表6列出的实施例25和26中，在分批方法和连续方法中都制备了高质量的颗粒。没有观察到大块的粘结粉末或大面积的干燥非粘结粉末。
对比实施例C和D质量不充分。它们比实施例25和26的颗粒更脆，并释放显著量的粉尘。
实施例27-33
a)泡沫制备
泡沫按照上面实施例1-16制备，不同的是制备组成如下表7所示的水溶液并用于泡沫制备。
b)粉末粒化
步骤a)中制备泡沫用于粒化1.5kg的粉末共混物，该共混物含有71.7％的药物扑热息痛(60目)，17.7％的FFL-316快速流动乳糖，5.3％的Avicel PH102微晶纤维素和5.3％预胶凝的玉米淀粉，购自Colorcon(West Point，PA，USA)，名称为淀粉1500。
粒化按照实施例1-16步骤b)进行。粉末的平均颗粒大小小于约200微米。下面表7列出了粉末粒化的细节。
c)片剂压制
将实施例27C-33C中的粒化粉末与3.1％的交联甲羧纤维素钠和0.5％的硬脂酸镁混合，以上面实施例27-33步骤b)中使用的干燥粉末共混物计。将制备的混合物用Manesty Beta旋转压片机挤压成片剂。片剂表现出药物扑热息痛的中度释放。将所制备片剂的药物释放进行了比较，并用图4表示出来。
表7
  实施例  方法类型   用于泡沫制备的溶液   泡沫   粒化
 泡沫添加方式   粘合剂类型   粘合剂浓度1)(％)   添加速率(g/min)   添加时间(秒)   泡沫添加量(g)   粘合剂含量3)(％)   水含量3)(％)
  27SB  阶段性分批，5等分阶段每阶段30秒   PVP-K30   10   150   150   375   2.5   22.5
  27C  连续   PVP-K30   10   150   150   375   2.5   22.5
  28SB  阶段性分批，5阶段每阶段30秒，和1阶段15秒   PVP-K30   2   150   165   413   0.6   27.0
  28C  连续   PVP-K30   2   150   165   413   0.6   27.0
  29SB  阶段性分批，5阶段每阶段30秒，和1阶段15秒   PVP-K30+0.1％SLS2)   10   150   165   413   2.8   24.8
  29C  连续   PVP-K30+0.1％SLS2)   10   150   165   413   2.8   24.8
  30SB  阶段性分批，5阶段每阶段30秒，和1阶段15秒   PVP-K30+0.1％SLS2)   2   150   165   413   0.6   27.0
  30C  连续   PVP-K30+0.1％SLS2)   2   150   150   375   0.5   24.5
  31SB  阶段性分批，5阶段每阶段30秒，和1阶段15秒   PVP-K30+2％E3P2)   10   150   165   413   2.8   24.8
  31C  连续   PVP-K30+2％E3P2)   10   150   165   413   2.8   24.8
  32SB  阶段性分批，5阶段每阶段30秒，和1阶段15秒   PVP-K30+10％E3P2)   2   150   165   413   0.6   27.0
  32C  连续   PVP-K30+10％E3P2)   2   150   165   413   0.6   27.0
  33SB  阶段性分批，5阶段每阶段30秒   E3P   2   150   150   375   0.5   24.5
  33C  连续   E3P   2   150   150   375   0.5   24.5
1)重量百分数，以溶液的总重量计
2)重量百分数，以PVP-K30的重量计
3)重量百分数，以粉末的总重量计

Claims (19)

1.一种使流体分散在固体颗粒中的方法，所述方法包括下列步骤：a)将一种气体与一种流体组合物进行接触以制备泡沫，该流体组合物包括i)0.01-30wt％的重均分子量至少为10,000的聚合物，其中所述聚合物是阿拉伯树胶、黄原酸胶、刺梧桐树胶、黄蓍树胶、印度胶、瓜耳胶、渗出物胶、海藻胶、种子胶、微生物胶、角叉菜聚糖、葡聚糖、明胶、藻酸盐、果胶、淀粉、多糖、淀粉衍生物、瓜耳胶衍生物、黄原酸胶衍生物、聚环氧烷、哌嗪的均聚物或共聚物、丙烯酸或其盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、亚乙基二磺酸、乙烯胺、乙烯基吡啶、烷基二醇或氧化乙烯烷基醚、两种或多种上述聚合物的共混物，ii)99.99-70wt％的液体稀释剂，其中所述液体稀释剂在25℃和常压下为液体，是一种单体化合物或分子量一直到500的醇、烯烃、烷烃、卤代烯烃、卤代烷烃、醚、酯或油类，以所述聚合物i)和液体稀释剂ii)的总重量计，和b)将制备的泡沫与平均颗粒大小小于2500微米的固体颗粒接触，所述泡沫与固体颗粒的重量比从1∶20到1∶0.2，其中所述流体组合物包括药物或所述固体颗粒包括药物或所述流体组合物和固体颗粒都包括药物。
2.一种使流体分散在固体颗粒中的方法，所述方法包括下列步骤，a)将一种气体与一种流体组合物接触以制备泡沫，该流体组合物包括i)0.01-30wt％的重均分子量至少为10,000的聚合物，其中所述聚合物是阿拉伯树胶、黄原酸胶、刺梧桐树胶、黄蓍树胶、印度胶、瓜耳胶、渗出物胶、海藻胶、种子胶、微生物胶、角叉菜聚糖、葡聚糖、明胶、藻酸盐、果胶、淀粉、多糖、淀粉衍生物、瓜耳胶衍生物、黄原酸胶衍生物、聚环氧烷、哌嗪的均聚物或共聚物、丙烯酸或其盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、亚乙基二磺酸、乙烯胺、乙烯基吡啶、烷基二醇或氧化乙烯烷基醚、两种或多种上述聚合物的共混物，ii)99.99-70wt％的液体稀释剂，其中所述液体稀释剂在25℃和常压下为液体，是一种单体化合物或分子量一直到500的醇、烯烃、烷烃、卤代烯烃、卤代烷烃、醚、酯或油类，以所述聚合物i)和液体稀释剂ii)的总重量计，和b)将制备的泡沫与平均颗粒大小低于2500微米的固体颗粒接触，所述泡沫与固体颗粒的重量比从1∶20到1∶0.2，其中所述固体颗粒是药物赋形剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤b)中所述固体颗粒至少部分地涂布有所述泡沫。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述固体颗粒是附聚的。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述流体组合物包括用于所述固体颗粒的粘合剂，并且步骤b)中的粒状材料通过将所述泡沫与固体颗粒接触并附聚颗粒来制备。
6.根据权利要求5所述的方法，其中将制备的粒状材料进行干燥，并将其加工成平均颗粒大小为10-10,000微米的材料。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述固体颗粒是平均颗粒大小小于1000微米的粉末。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚合物i)是纤维素醚或纤维素酯。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述气体与含水组合物相接触，该组合物包括0.01-30wt％的水溶性纤维素醚，以纤维素醚和水的总重量计。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述流体组合物和泡沫不包括聚合物i)以外的表面活性剂。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述泡沫是水基空气泡沫。
12.根据权利要求2所述的方法，其中所述药物赋形剂是乳糖、磷酸二钙或微晶纤维素。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)是在混合装置中进行的，该混合装置在所述固体颗粒和泡沫都已加入到混合装置里后进行操作。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将所述固体颗粒加入到所述混合装置，将泡沫放在固体颗粒的上面，然后启动混合装置进行工作。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)是按如下几小步进行的，bi)将所述固体颗粒和泡沫部分加入到混合装置中，bii)启动该混合装置使所述泡沫部分分散在固体颗粒中，biii)停止混合装置运行，biv)将另一泡沫部分加入到该混合装置中，bv)启动混合装置使所述泡沫部分分散在所述固体颗粒中，bvi)停止运行所述混合装置，重复步骤biv)-bvi)数次。
16.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中将所述固体颗粒加入到混合装置中，并在所述混合装置运作的时候将泡沫连续或分批加入到该混合装置中。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)在低剪切混合装置，流化床粒化机，滚柱压缩机或喷雾干燥机中进行。
18.根据权利要求1或2所述的方法，其中制备了具有可控药物释放性能的药物组合物。
19.一种制备片剂的方法，其中粒状材料是根据权利要求1或2所述的方法制备的，并被压缩成片剂。
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