CN1283232C - 用于固体颗粒包衣的方法 - Google Patents

Abstract

一种用于包衣固体颗粒的方法，包括下列步骤：a)使一种气体和一种包括i)一种聚合物，和ii)一种液体稀释剂的流体组合物接触生成泡沫，和b)使生成的泡沫与固体颗粒接触并且搅拌所述颗粒以提供一种涂于固体颗粒上的包衣。

Description

用于固体颗粒包衣的方法

技术领域

本发明涉及一种用于包衣固体颗粒的方法，尤其是含有药物的固体颗粒，例如药制的片剂，颗粒和小丸。

背景技术

包衣通常用于固体颗粒，例如药物制剂，以保护各成分不被大气侵蚀，以掩盖令人不愉快的味道和气味，使吞咽变得轻松，除了提供颜色和印花外，还改进颗粒的外观。

甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素长期被用作药物制剂的包衣材料。美国专利No.3,431,138上披露说这种包衣发粘、不均匀，且包衣后需要大规模的磨光。为解决这些问题，该美国专利建议了一种包衣组合物，其包括50-60wt％的乙醇、35-45wt％的氯仿和2-5wt％的低粘度甲基纤维素。由于该美国专利的出版，包衣技术得到了提高，并且能在不使用氯仿的条件下获得高质量的包衣。目前，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素被溶解于水或水和乙醇的混合物中，然后喷洒在经过搅拌的药物制剂团上。所述喷雾技术是一种复杂的过程，要求精确的工艺参数和非常复杂的设备。而且，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素溶液的粘度必需足够低，以便还能够进行喷雾。

美国专利No.3,607,364详细讨论了药物固体制剂喷雾包衣的缺点，例如，使包衣材料充分雾化需要高压。为解决这些问题，美国专利No.3,607,364公布了一种用于包衣药物固体制剂的方法，其中，一种泡沫状粘性糖介质被涂于固体表面，然后将包衣介质推进粘到固体制剂表面使泡沫破灭从而制成一种包衣介质在固体制剂表面上的均匀包衣。不幸的是，这些实施例显示了这种方法需要大量工作和时间。要获得一流的包衣片剂需要15-20次包衣。

美国专利No.4,965,089涉及一种用于明胶对胶囊形片剂进行包衣的方法和仪器。有两种将液态明胶涂于药丸上的基本方法。第一种方法是使药丸或药片处于浸渍过程。不幸的是，由于该工艺具有加工时间长和产品变异性的缺点，需要非常复杂和昂贵的设备提供效率低的浸渍工艺。第二种方法是当药丸鼓转时将包衣材料喷洒到药丸上。

鉴于现有技术提供的方法的不足，本发明的一个目的是提供一种用于包衣固体颗粒的新方法。

发明概述

本发明涉及一种用于包衣固体颗粒的方法，包括下列步骤：

a)使一种气体和一种包括i)一种聚合物和ii)一种液体稀释剂的流体组合物接触生成泡沫，和

b)使生成的泡沫和固体颗粒接触并搅拌所述颗粒以提供一种涂于固体颗粒上的包衣。

附图简要说明

图1举例说明了一种用于制备本发明所述方法的步骤a)中所述泡沫的泡沫发生设备。

本发明具体实施方式

制备了一种作为本发明所述方法的步骤a)中初始材料的流体组合物，其包括i)一种聚合物，ii)一种液体稀释剂和任选的iii)为最终的颗粒提供稳定性或美感的一种或多种添加剂。所述流体组合物可以包括一种或几种不同的聚合物。大范围的聚合物都是有用的。天然生成的聚合物的例子包括阿拉伯树胶、黄原酸胶、刺梧桐树胶、黄芪树胶、印度胶、瓜耳胶、渗出胶、海藻胶、种子胶、微生物胶、卡拉胶、葡聚糖、明胶、藻酸盐、果胶、淀粉、多糖如纤维素醚或纤维素酯、淀粉衍生物、瓜耳胶衍生物或黄原胶衍生物。欧洲专利EP 0504870B第3页25-56行和第4页1-30行更为详细地描述了淀粉衍生物、瓜耳胶衍生物或黄原胶衍生物。有用的淀粉衍生物是例如淀粉醚，如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉。有用的瓜耳胶衍生物是例如羧甲基瓜耳胶、羟丙基瓜耳胶、羧甲基羟丙基瓜耳胶或阳离子化的瓜耳胶。美国专利No.4,645,812第4-6栏描述了最佳的羟丙基瓜耳胶和它们的生产。

有用的聚合物的其它例子是哌嗪的均聚物或共聚物、不饱和酸如丙烯酸或它的盐、不饱和酰胺如丙烯酰胺、乙烯基聚合物如乙烯醇、乙烯基酯如乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、亚乙基二磺酸、乙烯胺、乙烯基吡啶、烷基醇、聚亚烷基的氧化物如聚环氧乙烷、或氧化亚乙基的烷基醚。

优选的聚合物是纤维素酯或纤维素醚。优选的纤维素酯是羧基-C₁-C₃烷基纤维素，例如羧甲基纤维素，或羧基-C₁-C₃烷基羟基-C₁-C₃烷基纤维素，例如羧甲基羟乙基纤维素。优选的纤维素醚是C₁-C₃烷基纤维素，例如甲基纤维素；C₁-C₃烷基羟基C_1-3烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；羟基-C_1-3烷基纤维素，例如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；混和的羟基-C₁-C₃烷基纤维素，例如羟乙基羟丙基纤维素；或烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，所述烷氧基是直链或支化的，包含2-8个碳原子。最优选的，所述流体组合物包括一种水溶性纤维素醚，例如一种甲基纤维素，其甲基摩尔取代度DS_甲氧基是0.5-3.0，优选1-2.5，或一种羟丙基甲基纤维素，其DS_甲氧基是0.5-3.0，优选1-2.5，且M_{S羟基丙氧基}是0.05-2.0，优选0.1-1.5。纤维素醚的粘度一般是1-100,000mPa·S，优选3-10,000mPa·S，更优选3-5,000mPa·S，且最优选是5-200mPa·S，配制成2wt％的水溶液，用乌氏粘度计在20℃条件下测量。

优选地，所述聚合物i)是非交联的。优选的聚合物i)形成自支撑的粘结薄膜，如果所述聚合物i)处于未稀释状态。

所述聚合物i)数均分子量一般至少是10,000，优选至少12,000，更优选至少15,000，最优选至少18,000。重均分子量的最佳上限主要取决于聚合物的类型。通常所述聚合物i)的重均分子量高达5,000,000，优选高达500,000，更优选高达100,000。

术语“液体稀释剂”是指一种在常压和25℃下呈液体的稀释剂，该液体稀释剂优选单体化合物或分子量高达500，优选高达300的低聚化合物。可用的有机液体是醇类，优选单官能团的醇类，例如乙醇；烯类、烷类、卤化的烯类、卤化的烷类、醚、酯或油如石蜡油、动物油或植物油。最优选的液体稀释剂是水。

用于本发明所述步骤a)的流体组合物通常包括0.01-30％，优选0.1-20％，更优选0.5-15％，最优选1-5％的聚合物i)和70-99.99％，优选80-99.9％，更优选85-99.5％，且最优选95-99％的液体稀释剂ii)，基于聚合物i)和液体稀释剂ii)的总重量。

通常聚合物i)选择具有表面活性的那些。上述聚合物，特别是水溶性纤维素醚，被用作本发明所述方法步骤a)中使用的水基流体组合物的表面活性剂。在某些情况下，所述流体组合物除聚合物i)外还包括一种表面活性剂可能会有用。但是，在多数情况下，所述流体组合物除聚合物i)外优选不包括大量的表面活性剂。这是指该流体组合物除聚合物i)外优选不包括在流体组合物与气体接触时足以引发泡沫的量的表面活性剂。更优选地，该流体组合物除聚合物i)外优选不包括任何数量的表面活性剂。最优选地，该流体组合物不包括已知的非离子化、阳离子化、阴离子化或两性的表面活性剂，例如美国专利No.5,026,735，第6栏47-68行和第7栏1-22行所列的那些。

所述流体组合物可以包括一种或多种外加固体或液体成分，例如药物或者一种或多种为最终的颗粒提供稳定性或美观的添加剂，例如填料、颜料、香料或增塑剂。如果存在的话，它们的总量通常高达75％，优选离达50％，更优选高达25％，基于该流体组合物的总重量。如果该流体组合物包括一种交联剂，它的用量优选不多于3％，更优选不多于1.5％，最优选不多于0.5wt％，基于聚合物i)的重量。最优选的，该流体组合物不含有交联剂。

两相泡沫可以由一个水相和一个气相或一个非水液相和一个气相组成。三相泡沫，除水相和气相外，可以包括不溶性固体或不混容的液体。这种三相泡沫也可包括能够溶于水或不混溶液相或这两个液相的固体。四相泡沫可以包括，除水和气相外，还有不混溶的液体和不溶性固体。在所有泡沫中，所有不混溶的液相可以以水包油或油包水的乳状液存在或以简单分散体存在。

该流体组合物与一种气体，例如氧气、氮气、二氧化碳或优选为空气接触以生成一种泡沫。优选生成水基空气泡沫。术语“空气泡沫”，在其工业上可接受的意义上用来指一种通过物理方法将空气混入一种流体而制得的泡沫，并且因此，这个术语区别于化学或二氧化碳泡沫或卤化碳吹起的泡沫。这种泡沫可以用公知的方法制备，通过机械或物理方法使气体进入或分散到流体组合物中，例如，通过将该流体组合物泵入抽气泡沫发生设备。该气体和流体组合物通常以能够产生膨胀量为50-10,000％，优选80-2,000％，更优选100-1,500％的泡沫的量相接触。所述膨胀量定义如下：

膨胀量(％)＝[(泡沫体积-流体体积)/流体体积]×100该膨胀量在25℃和大气压力的条件下测量。

所生成的泡沫包括一个不连续的气相，优选为一个空气相，和一个连续的液相，优选为一个至少包括所述聚合物和结合液体的水相。通常，气体泡的薄膜或流体膜由于所述聚合物的存在具有粘性。如果所述流体膜包括一种亲水聚合物例如纤维素醚，水就被保存在气泡的薄层内。所述液体从薄层的流出性被减少、降低或阻止了；在本领域中，这种泡沫称为“无穿流泡沫”。步骤a)制得的泡沫一般的平均气泡直径范围是大约1微米-大约2,000微米，优选为大约5微米-大约1,000微米，更优选大约10微米-大约300微米。可以理解，鉴于泡沫的动力学性质，泡沫直径的测量通常并不十分精确。已经发现，可以制得令人吃惊的高质量泡沫，特别是如果用于制备泡沫的流体组合物中的聚合物i)是一种纤维素醚。泡沫质量FQ在大气压力和25℃条件下以百分率形式给出，且定义如下：

FQ(％)＝[气体体积/(气体体积+流体体积)×100]泡沫质量能够通过测量由大气压力和25℃条件下给定体积的流体生成的泡沫体积来计算。在本发明所述方法的步骤a)中，一般生成的泡沫的泡沫质量是52-99.9％，优选65-99.9％，更优选85-99％。对于“无穿流泡沫”，这样高的泡沫质量令人惊奇。

该泡沫优选的泡沫密度测量值高达0.1g/cm³。

在本发明所述方法的步骤b)中，步骤a)中产生的泡沫与固体颗粒接触，并且搅拌所述颗粒以制成固体颗粒的包衣。所述固体颗粒优选具有平均粒径0.01-100mm，更优选0.1-30mm，最优选1-25mm。本发明所述的方法专门用于包衣含有药物的固体颗粒，这意味着对于固体药物制剂，优选片剂、颗粒、小丸、胶囊性片剂、胶囊、锭剂，栓剂、阴道药栓和可注入的剂量形状。所述固体颗粒可以包括公知的成分，例如药物赋形剂如乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、糖、矿物质、纤维素粉、崩解剂、粘结剂、润滑剂、着色剂、香料或其混合物。

所述泡沫和固体颗粒的重量比通常是1∶20-1∶0.002，优选1∶10-1∶0.01，更优选1∶5-1∶0.1。本领域技术人员可以根据固体的平均粒径改变此比例。优选地，该泡沫和固体颗粒的接触比例能使上述聚合物i)的数量是0.01-20％，更优选0.05-15％，最优选0.075-10％，基于该固体颗粒的重量。

该固体颗粒被例如鼓转搅拌、浸渍穿过泡沫或另外转入包衣步骤b)。该颗粒可以在颗粒与泡沫接触过程之前、之中或之后开始搅拌。但是，优选在泡沫加入颗粒之前颗粒开始搅拌并且在泡沫加入过程中继续搅拌。更优选，在步骤b)中泡沫加入持续搅拌的固体颗粒中。

步骤b)可以在公知的包衣设备内进行，例如转鼓、多孔的侧面通气包衣盘、插入沃斯特柱的流体床设备、低剪切混和机或具有任何构型的连续包衣设备。优选地，该泡沫连续地或半连续地加入到搅拌的固体颗粒中。该泡沫可以通过一根简单的管子加入固体颗粒中，管子的一端靠近或进入固体颗粒团。

按照本发明所述的方法，能获得固体颗粒上厚令人吃惊的度一定的光滑包衣。通常多达5层包衣，在多数情况下，仅多达3层，典型地，甚至1-2层包衣就足以提供具有恒定厚度和良好光泽的有光泽的光滑包衣。另外，简单的设备就可以用于将泡沫涂于固体颗粒上，例如一根简单的管子。不需要通常用于将液体的小液滴喷雾到固体颗粒上的需要精心保养的昂贵且复杂的雾化设备。

进一步，已经发现本发明所述方法专门用于对机械压力，例如鼓转或包衣设备中其它的运转敏感的固体颗粒。泡沫对于包衣步骤b)过程中的固体颗粒起缓冲作用，且因此而有助于降低包衣步骤中固体颗粒的损坏。

此外，本发明所述的方法具有很多用途并且不被现有技术中的喷雾或粉化技术的包衣方法那样多的工艺参数所限制。例如，本发明所述的方法可用于将非水性和水/非水性混合的包衣材料，例如香料、油或着色剂涂到固体颗粒上。而且，对使用的包衣材料没有粘度上的限制。与已知的喷雾技术相比，按照本发明所述的方法，可以将较高粘度的包衣材料涂到固体颗粒上。而且，在本发明所述方法中，发泡的包衣组合物甚至可以包括固体颗粒粉末，并且可以涂到所述颗粒上形成包衣，而没有阻塞喷嘴的危险。而且，本发明所述方法与现有技术的喷雾或粉化技术相比，能用于更多颗粒形状种类的均匀包衣。而且，通过使用包括不混溶的着色剂混合物的发泡组合物，可以获得多色包衣。

本发明由下列实施例进一步说明，其不应解释为对本发明范围的限制。除非有其它说明，所有的份数和百分数都是指重量的。下列实施例中指出的纤维素醚的烷基和羟基烷基取代，按照ASTM D3876所述的方法测量和计算。下列实施例中出现的表观粘度，是指配制成2wt％的水溶液，在20℃条件下用乌氏粘度计测量。

实施例1

A)用于包衣的片剂制备

安慰剂药片由20wt％从FMC公司购得商标为Avicel PH 102的微晶纤维素，79.5wt％由DMV international Pharma和Foremost FarmsUSA购得名称为FFL-316的高流速乳糖，和0.5wt％的硬脂酸镁制得。该组合物压制成标准的直径为0.5英寸(13mm)的凹面片剂。

B)泡沫的制备

制备一种包括5wt％的粉末组合物和95wt％的水的水溶液分散体。该粉末组合物含有一种羟丙基甲基纤维素，并且可从市场上购得，商标是Opakry Yellow(06K 12172)，由Colorcon(West Point，PA，USA)生产。

由该水溶液制备泡沫，如图1所示

空气流过管子31，该管装有球阀1、2和5、压力调节器和压力表3和9、减压阀4、物流控制器6、压力表7和止回阀8。水溶液由压力容器10流出，该压力容器装有减压阀12、针孔阀11、进气管34和浸渍管33、流经管32。管32装有球阀13、针孔阀14、椭圆形齿轮流量计15、压力表16和止回阀17以及供水线28、球阀29和止回阀30。所述空气流和流体流在T-区18相遇，所述T-区18包括进气口19、流体入口20和泡沫出口21。空气流通过管线内过滤器22和24和另外的填充管道23分散到水流中，这样泡沫就形成了，并按照三通阀25的位置通过管26或27流出该泡沫发生装置。实施例中用于制备泡沫的管线内过滤器的孔径大小是90微米，但是通常管线内过滤器的孔径是0.5-90微米，更优选15-90微米，以用于简单的发泡。对于含有固体或乳液的泡沫，该管线内过滤器优选由过滤元件代替，他的唯一用途是使玻璃微珠保持在管23内。这种过滤元件优选公称孔径大小是大约440微米。管线内过滤器22和24通过管23连接。实施例中使用的泡沫发生器中的不锈钢管23大约25cm长，外径是12.8cm，填充有直径3mm的玻璃微珠。J.F.Fry和R.J.French在《应用化学期刊》第1期，425-429页(1951)的“一种用于实验室的机械泡沫发生器”中详细描述了其它填充管泡沫发生器。熟练的技工都知道泡沫发生器的操作。

在实施例1中，进气调到大约60psig(磅/平方英寸)，通过供气或通过空气压力调节器3和9调节。在实施例1中，流体的流动速率设置为0.23l/min。通过椭圆齿轮流量计15指示。可以通过调节空气和/或流体流动速率来任意改变泡沫质量，但要确保压力保持低于减压阀4和12的给定值60psig。

C)片剂的包衣

用一台Hi-包衣机(Vector公司，Marian，IA，美国)，将步骤B)制成的泡沫涂到步骤A)制得的片剂上。泡沫在鼓转时涂到片剂上直到获得均匀的包衣。获得了一种有光泽的均匀包衣，增重大约1％。

实施例2

如实施例1中步骤A)所述制备安慰剂药片。制备一种于95wt％水中含5wt％粉末组合物的水溶液分散体。该粉末组合物含有一种羟丙基甲基纤维素，并且可从市场上购得，商标是OpadryPink(YS-1-1232)，Colorcon(West Point，PA，美国)生产。由所述水溶液制得泡沫并如实施例1中步骤B)和C)所述涂到药片上。获得了有光泽的均匀包衣，增重大约0.75％。

Claims (10)

1.一种用于包衣固体颗粒的方法，包括下列步骤：

a)使一种气体和一种流体组合物接触生成泡沫，该流体组合物包括i)0.01-30wt％的聚合物，和ii)70-99.99％的作为液体稀释剂的水或乙醇，基于聚合物i)和液体稀释剂ii)的总重量，和

b)使生成的泡沫和固体颗粒接触并搅拌所述颗粒以提供一种涂于固体颗粒上的包衣，其中所述固体颗粒包括一种药物或所述流体组合物包括一种药物或所述固体颗粒和流体组合物都包括一种药物，

其中所述聚合物i)数均分子量至少是10,000且至多为5,000,000，其为纤维素醚、纤维素酯或聚亚烷基的氧化物；

和

其中如果存在其它添加剂，则其它添加剂的量至多为25wt％，基于流体组合物的总重量。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述固体颗粒的平均粒径是1-25mm。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述固体颗粒是片剂、颗粒、小丸、胶囊形片剂、胶囊、锭剂、栓剂、阴道药栓或可注入剂量形状。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述液体组合物包括0.1-20wt％的聚合物i)，和80-99.9％的液体稀释剂ii)，基于聚合物i)和液体稀释剂ii)的总重量。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物i)是C₁-C₃烷基纤维素、C₁-C₃烷基羟基C_1-3烷基纤维素或羟基-C_1-3烷基纤维素。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述聚合物i)是甲基纤维素，其甲基摩尔取代度DS_甲氧基是0.5-3.0，或者是羟丙基甲基纤维素，其DS_{甲 氧基}是0.5-3.0，且MS_{羟基丙氧基}是0.05-2.0。

7.如权利要求1-6任一所述的方法，其中所述流体组合物和泡沫除聚合物i)外不包括表面活性剂。

8.如权利要求1-6任一所述的方法，其中所述泡沫是水基空气泡沫。

9.如权利要求1-6任一所述的方法，其中步骤b)中，颗粒在泡沫加入颗粒之前开始搅拌并在泡沫加入过程中继续搅拌。

10.如权利要求1-6任一所述的方法，其中步骤b)中，将泡沫加入到持续搅拌的固体颗粒中。